Cannabis2016

Effet du cannabis sur le cerveau: de la physiologie à la pathologie

Christian Lüscher

Université de Genève, Suisse

Cannabis Haschisch “Huile�

Marijuana

lipophile poumons THC, dronabinol

estomac

Δ9-Tetrahydrocannabinol

Raffael Mechoulam 1964

CB1: la cible moleculaire THC

2012.igem.org

Effet sur la transmission

THC

Diminution de libĂŠration de GABA et glutamate

Endo cannabinoĂŻdes THC

Raffael Mechoulam 1990

2-Arachidonylglycerol (2-AG)

N-Arachidonylethanolamid (AEA)

Šphytec

Messager rĂŠtrograde

2-AG

Rachel Wilson 2001

modified from LĂźscher in [Katzung] 2016

Effets sur la transmission synaptique

Glutamate

CB1 GABA

2-AG

Dopamine

PlasticitĂŠ

Plasticité synaptique

Mécanisme cellulaire de l’apprentissage et mémoire.

Occlusion de la plasticitĂŠ par THC Aigu

Chronique

Chen, Cell 2013

CB1Rs sont partout P14 Cortex

Cervelet

Hippocampe

Aire tegmental ventrale (VTA)

Allen Brain Atlas

Système dopaminergique Cortex préfrontal (PFC)

Ncl. accumbens (NAc)

Dopamine 80% GABA 20%

Ventral tegmental area (VTA)

Lüscher Ann Rev Neurosci 2016

Mechanistic classification

VTA

THC Opioids GHB Benzodiazepines

Cocaine Amphetamines Ecstasy

DA GABA Nicotine

LĂźscher & Ungless, Plos Med 2006

Addiction Sevrage Utilisation compulsive

en dépit des

consequences négatives

Initiation

Consomation

Abstinence

contrôlée

Contexte

« Plaisir »

Automatisation

Rechute

Addiction vs. consommation récréative Cumulative probability (%) (%) Cumulative proability Probabilité cumulative (%)

100

80

80%

60

40

Cocaïne

20

Cannabis

0 0

10

20

30

40

Years since firstconsommation use Années depuis première Wagner & Anthony, Neuropsychopharmacology, 2002

Définitions

• Addiction: consommation compulsive en dépit de toutes conséquences négatives

• Dépendance: survenu d’un syndrome de sevrage à l’arrêt brusque de la drogue

Addiction Cocaine Nicotine

Heroin

Dopamine mésolimbique

Nucleus accumbens

Ventral tegmental area

Addiction Lüscher, Ann. Rev. Neurosci. 2016

Optogénétique Wikipedia

Hegemann & Nagel, 2013

Channelrhodopsin

Light-activated DA neurons Virus with floxed ChR2

DAT Cre

Dopamine

GABA

VTA DAT = dopamine transporter

Light-activated DA neurons

Pascoli et al., Neuron 2015

DA = signal d’apprentissage

Modifié après Keiflin & Janak, Neuron 2015

R

CS drogue

Valeur CS

apprentissage

CS

temps [s]

CS: stimulus conditionné R: récompense

apprentissage

Addiction Cocaine Nicotine

Heroin

Dopamine mésolimbique

Nucleus accumbens

Ventral tegmental area

Effet sur plasticité synaptique Fonction altérée

Addiction Lüscher, Ann. Rev. Neurosci. 2016

Lien de causalité Synapse

normal

Comportement

normal

potentialisée

pathologique

normal

normal

modifié après Wolf, Nature 2015

THC, mémoire & addiction •THC principe actif •Interférence avec système endogène •Effet sur plasticité synaptique •THC augmente libération de dopamine •Signal d’apprentissage inapproprié •Trace de mémoire •Comportement compulsif •Addiction: côté obscure de l’apprentissage