Notícias Diárias de Hematologia - 18 de novembro de 2017

Notícias Diárias 2017

19.ª Reunião Anual da Sociedade Portuguesa de Hematologia (SPH) | www.sph.org.pt | Publicação de distribuição gratuita

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16 a 18 de novembro

Desafios futuros da medicina de precisão A medicina de precisão está num processo de afirmação crescente, sobretudo no âmbito da Oncologia, e vai colocar em causa o conceito de indicação terapêutica em função do tipo de cancro, que poderá ser substituído por uma indicação em função do alvo molecular, independentemente do órgão atingido. Esta é uma das ideias que a Prof.ª Maria do Carmo Fonseca, presidente do Instituto de Medicina Molecular da Faculdade de Medicina da Universidade de Lisboa, vai aprofundar hoje, na Lição Ducla Soares (pág.14).

No último dia da Reunião Anual da SPH 2017, estão também em debate a imunoterapia, nomeadamente os inibidores de checkpoint imunológicos (pág.3); a terapêutica com células T modificadas (pág.6); e o transplante de progenitores hematopoiéticos, com particular enfoque no doente idoso (pág.8 e 12) PUB

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novembro sábado

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HOJE Programa Educacional – Novas Terapêuticas Celulares

«As novas moléculas de imunoterapia fortalecem os linfócitos T na luta contra as células tumorais» No âmbito do Programa Educacional de Novas Terapêuticas Celulares, entre as 9h00 e as 9h30, o Dr. Fernando Príncipe, hematologista no Centro Hospitalar de São João, no Porto, vai falar sobre os inibidores de checkpoint imunológicos em hemato-oncologia. Em entrevista, o orador levanta o véu sobre os principais aspetos que vai abordar, nomeadamente o modo de atuação, os resultados já conhecidos e os desafios desta nova classe terapêutica que está a entusiasmar os médicos que lidam com as neoplasias. por Luís Garcia e Sandra Diogo

Que papel assumem atualmente as moléculas de imunoterapia? À medida que se vai conhecendo melhor as células e a resposta imunológica do organismo, podem ser desenvolvidos anticorpos monoclonais específicos para certos determinantes antigénicos das células tumorais. Em função da resposta imunológica e da apresentação que o antigénio tumoral tem face à célula T, muitas vezes, a célula tumoral consegue adormecer a resposta imunológica do linfócito T ou fazer com que esta não seja eficaz, porque o excesso de produção dos ligandos PD-L1 e PD-L2 da célula tumoral bloqueia o recetor PD-1. Portanto, hoje em dia, com as novas moléculas de imunoterapia, fundamentalmente alguns anticorpos monoclonais específicos, consegue-se restabelecer a resposta imunológica dos linfócitos T contra as células tumorais.

O que já se sabe sobre a aplicação dos inibidores de checkpoint imunológicos em hemato-oncologia?

Nos últimos dois anos, a Food and Drug Administration [FDA] e a European Medines Agency [EMA] aprovaram os inibidores de checkpoint imunológicos para o tratamento de algumas doenças oncológicas. Entre as neoplasias hematológicas, a aprovação está centralizada no tratamento do linfoma de Hodgkin refratário ou recidivante após autotransplantação e tratamento com brentuximab vedotina ou que não são elegíveis para transplante e falharam brentuximab vedotina. Com estes novos medicamentos da classe dos inibidores de checkpoint imunológicos, nomeadamente o nivolumab e o pembrolizumab, é possível definir uma escalada terapêutica após as resistências à autotransplantação e a brentuximab vedotina. Ou seja, consegue-se obter

respostas, aumentar a sobrevida e, muitas vezes, fazer a ligação com a fase seguinte – a alotransplantação. Ainda é cedo para fazer grandes reflexões, mas os resultados clínicos dos inibidores de checkpoint imunológicos nos doentes com linfoma de Hodgkin em recaída/ /refratário são de um entusiasmo crescente, com aumento duradouro de respostas e da sobrevida livre de doença.

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Além dos linfomas de Hodgkin, estes novos inibidores poderão combater outros tumores hematológicos?

Começam a aparecer alguns ensaios clínicos para perceber o comportamento dos inibidores de checkpoint imunológicos no combate a outras neoplasias hematológicas, mas incluem um reduzido número de doentes e a eficácia terapêutica ainda está a ser discutida. Até ao momento, só há um estudo com resultados objetivos, relativo ao linfoma primário do mediastino, que, curiosamente, é muito semelhante ao linfoma de Hodgkin. Aparentemente, têm em comum uma alteração genética no cromossoma 9p24, que tem a expressão do PD-1. Será sobre estes avanços que vou falar na minha apresentação, assim como sobre as implicações que têm nas decisões médicas e nos custos do tratamento. Também vou abordar os desafios que estes novos medicamentos enfrentam em recaída pós-alotransplante e como ponte para alotransplante.

Estes novos fármacos já estão a ser utilizados na prática clínica em Portugal?

Os critérios de aprovação do Infarmed [Autoridade Nacional do Medicamento e Produtos de Saúde] são os mesmos da EMA, portanto, temos acesso aos novos medicamentos de imunoterapia, até porque há uma evidência

real da sua eficácia e da sua relação custo-benefício. Ainda assim, não deixa de ser verdade que há uma seleção de doentes para este tipo de tratamento.

Os inibidores de checkpoint imunológicos colocam desafios na abordagem das doenças hemato-oncológicas?

Os grandes desafios estão relacionados com as sequências terapêuticas, uma vez que utilizamos os fármacos em função da evolução da patologia e da definição das doenças refratárias e resistentes. Começámos a explorar a área da onco-imunologia há pouco tempo, mas já sabemos que um dos desafios passa pelos efeitos secundários destes medicamentos, que não são aqueles a que estávamos habituados (náuseas, vómitos e toxicidades hematológicas).

Essencialmente, são efeitos secundários próprios das doenças imunológicas, porque esta medicação vai alterar o padrão da imunologia.

Ou seja, da mesma maneira que alteramos a imunologia de uma célula T que vai responder a uma célula tumoral, também interferimos sobre a imunologia natural ao induzir alterações de algumas doenças autoimunes. ND 18 de novembro de 2017

HOJE Programa Educacional – Novas Terapêuticas Celulares

«A terapêutica com células CAR-T parece muito promissora e entusiasmante» Convidado a discorrer sobre o papel das células CAR-T (acrónimo inglês para recetor de antígeno quimérico) em hemato-oncologia, na sua preleção incluída no Programa Educacional de Novas Terapêuticas Celulares», entre as 9h30 e as 10h00, o Dr. Carlos Ramos, professor associado no Baylor College of Medicine, em Houston, vai abordar os resultados obtidos com este tratamento inovador. Em entrevista, o hematologista português radicado nos EUA dá conta da experiência da sua equipa com as células CAR-T e de alguns dos principais rumos futuros da terapêutica celular no âmbito das neoplasias hematológicas. por Ana Rita Lúcio nestas subpopulações. De qualquer modo, o número de doentes até agora tratados com este tipo de abordagem é ainda algo limitado, pelo que falta perceber o que o futuro nos reserva. Não obstante, esta terapêutica celular parece muito promissora e a comunidade hematológica, em particular, está entusiasmada com os resultados disponíveis até à data.

Que resultados justificam esse entusiasmo?

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O papel das células CAR-T no tratamento de diferentes neoplasias hematológicas tem vindo a ser alvo de ampla discussão.

O que já se sabe sobre esse tema?

Atualmente, há pelo menos dois tipos de neoplasia hematológica em cujo tratamento as células CAR-T demonstram ter um papel relevante a desempenhar: na leucemia linfoblástica aguda [LLA] e no linfoma difuso de grandes células B [LDGCB]. Os resultados dos ensaios clínicos até agora realizados parecem muito promissores, nomeadamente quando comparados com o que estávamos habituados a ver em termos de resposta terapêutica

No caso da LLA, a terapêutica celular tem sido administrada a doentes em recidiva, nos quais, na sua maioria, já foram esgotadas todos os tratamentos standard. Com esta terapêutica inovadora, a taxa de remissão ronda os 90%, uma percentagem muito mais elevada do que seria de esperar com o tratamento convencional de quimioterapia [QT], por exemplo, cujos resultados, geralmente, também não se revelam duradouros – mesmo que a doença entre em remissão, acaba por haver recorrência. Pelo contrário, segundo a evidência disponível até agora, uma número significativo dos doentes tratados com células CAR-T continuam em remissão prolongada, alguns mais de quatro anos. No que toca ao LDGCB, importa notar que boa parte dos doentes sofrem recidivas após o tratamento standard com QT e que, em alguns dos casos, é difícil conseguir-se a remissão da doença com recurso exclusivo à QT. No entanto, os resultados mais recentes da terapêutica com células CAR-T mostram que cerca de metade dos doentes obtêm remissão com resposta completa.

O que mostra a experiência da sua equipa de investigação com as células CAR-T? Comparados com os resultados de outros centros, os nossos não foram tão espetaculares, inicialmente, mas isso ensinou-nos

algumas lições. A mais relevante prende-se com a administração prévia de QT aos doentes. Regra geral, a terapêutica celular pressupõe a submissão dos doentes a QT imediatamente antes da administração das células CAR-T. No nosso centro [Baylor College of Medicine], por uma série de razões, não o fazíamos. Mas uma das conclusões a que chegámos, depois de investigarmos por que razão os nossos resultados iniciais não foram tão bons, é que o recurso à QT é importante.

Ao observarmos o comportamento das células CAR-T, o que a evidência revela é que a expansão das células é mais de mil vezes superior quando administrada a QT prévia e que, por sua vez, a expansão das células está associada a uma resposta antitumoral mais eficaz. Desta forma, estamos a «criar espaço» no organismo do doente para que as células CAR-T se possam expandir e exercer a sua atividade antitumoral.

Que outras possibilidades despontam no horizonte da terapêutica celular aplicada à hemato-oncologia?

Neste momento, estão a ser estudados outros antígenos como alvos potenciais para tratamento de outras neoplasias hematológicas com esta tecnologia, sendo estes, na sua maioria, também dirigidos a neoplasias de células B. É o caso do BCMA [acrónimo inglês para antígeno de maturação de célula B], que é expresso, em particular, por células malignas do mieloma múltiplo. Outros antígenos em análise incluem, por exemplo, a cadeia leve kappa, expressa pelos linfomas de células B; ou o CD30, habitualmente expresso pelo linfoma de Hodgkin ou, em alguns tipos de linfomas de células T. Por outro lado, há também interesse em estudar antígenos específicos de neoplasias mieloides, como o CD-33 ou o CD-123. ND

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HOJE Programa Educacional – Novas Terapêuticas Celulares

OPINIÃO

Células T no combate à LMA: uma alternativa com futuro Prof.ª Emma Morris • P rofessora de Terapia Genética e Celular no Institute of Immunity and Transplantation da University College London •O radora no Programa Educacional de Novas Terapêuticas Celulares, com a preleção «Células T modificadas com TCR em LMA», entre as 10h00 e as 10h30

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últiplas opções de imunoterapia aplicadas ao tratamento de diferentes tipos de neoplasias, infeções e doenças autoimunes encontram-se, neste momento, em fase inicial de teste em ensaios clínicos por toda a Europa e Estados Unidos. A modificação genética das células T pode alterar a especificidade e/ou a função destas células, o que é possível graças à introdução dos recetores de antígeno quimérico (CAR, no acrónimo inglês) ou dos recetores de células T (TCR), usando vetores retro ou lentivirais.

Os CAR são fragmentos modificados de anticorpo de cadeia única que reconhecem os antígenos tumorais à superfície das células e não estão limitados pela restrição do complexo major de histocompatibilidade (MHC, no acrónimo inglês). As células CAR-T específicas para o antígeno CD19 foram recentemente aprovadas nos Estados Unidos, pela Food and Drug Administration (FDA) para o tratamento das neoplasias de células B CD19+ refratárias à terapêutica anterior ou em recidiva.

No entanto, as células CAR-T são incapazes de reconhecer proteínas intracelulares,

«Dado que a maioria dos antígenos tumorais derivam de proteínas intracelulares, há uma necessidade urgente de estudar e testar células T geneticamente modificadas»

que estão presentes na superfície celular no contexto do MHC. São necessários TCR para que as células T elejam estes antígenos como alvos. Nesse sentido, e dado que a maioria dos antígenos tumorais derivam de proteínas intracelulares, há uma necessidade urgente de estudar e testar células T geneticamente modificadas por forma a expressarem antígenos tumorais específicos dos TCR.

Para onde aponta a evidência recente Os ensaios clínicos de fases I e II que a minha equipa tem liderado – WT1-TCR 0011 e WT1-TCR 0022 – procuram estudar o papel das células imunitárias modificadas com TCR específico de WT1 (gene tumoral de Wilms 1) no âmbito da leucemia mieloide aguda (LMA) e da síndrome mielodisplásica. Até à data, estes estudos têm recrutado doentes em remissão completa ou com elevado risco de recidiva. Tratando-se de ensaios clínicos ainda em fases preliminares, temos, até hoje, procurado determinar o que acontece a estas células imunitárias modificadas com TCR, para aferir, designadamente, a sua capacidade de persistir e de se expandir. Tendo já demonstrado isso mesmo, estamos prestes a iniciar o processo de recrutamento de doentes com LMA residual mínima, com vista a determinar a eficácia desta terapêutica na eliminação da carga da doença.

Do ponto de vista da segurança, a modificação de células imunitárias por TCR poderá trazer benefícios. Antes de o doente receber estas células, é necessário que lhe seja administrada quimioterapia, de modo a permitir que as células em causa encontrem espaço para se expandir. Todavia, essa administração pressupõe uma dosagem mais baixa de quimioterapia face à habitualmente utilizada no tratamento

«A principal diferença da terapêutica celular face à quimioterapia em exclusivo é a capacidade de sobrevivência das células imunitárias modificadas, que podem ter uma ação vitalícia na defesa do organismo» da LMA. O facto de se administrarem células modificadas do próprio doente poderá contribuir para reduzir o risco de doença de enxerto contra hospedeiro. Devem, no entanto, ser tidos em conta outros riscos potenciais associados à reação cruzada do TCR, embora, até à data, ainda não tenham ocorrido nos doentes que já foram submetidos a esta terapêutica.

Finalmente, e em suma, uma das principais vantagens desta linha de tratamento é a sua capacidade de persistir e atuar no organismo do doente a longo prazo. A principal diferença entre recorrer a uma terapêutica celular, por comparação à quimioterapia administrada em exclusivo, está na capacidade de sobrevivência das células imunitárias modificadas, que se acredita que tenham uma ação vitalícia na defesa do organismo contra a ameaça das células neoplásicas. ND 1. Morris E et al. WT1-specific T cell receptor gene therapy: improving TCR function in transduced T cells. Blood Cells, Molecules & Diseases. 2008 Jan-Feb;40(1):113-6. 2. Morris E et al. WT1 TCR Gene Therapy for Leukaemia: A Phase I/II Safety and Toxicity Study. UK Clinical Trials Gateway.

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HOJE Programa Educacional – Transplante de Progenitores Hematopoiéticos

OPINIÃO

Avaliar a idade e a aptidão para transplante no mieloma múltiplo Dr.ª Ashley Rosko •H ematologista no The Ohio State University Comprehensive Cancer Center, em Columbus, EUA •O radora no Programa Educacional de Transplante de Progenitores Hematopoiéticos, com a preleção «Transplante autólogo no doente idoso com mieloma múltiplo: abordagem multidisciplinar» (das 11h00 às 11h30)

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O

mieloma múltiplo (MM) é uma neoplasia que afeta, sobretudo, adultos em idades mais avançadas e o transplante autólogo de progenitores hematopoiéticos (TAPH) é considerado o tratamento standard para estes casos. À medida que a população envelhece, há uma percentagem crescente de indivíduos submetidos a este tipo de procedimento: atualmente, 44% dos doentes que são alvo deste transplante têm mais de 60 anos. Mas, embora as terapêuticas inovadoras e o recurso generalizado ao TAPH tenham conduzido a avanços substanciais na sobrevivência dos doentes em geral, são mais modestas as melhorias verificadas ao nível da sobrevivência dos doentes idosos com MM.

«O futuro do transplante nos doentes com mieloma múltiplo passa por incorporar ferramentas de avaliação geriátrica» À medida em que a população com MM envelhece, são necessárias abordagens quantitativas, por forma a avaliar individualmente o estado de saúde de cada doente e reduzir a toxicidade terapêutica e a morbilidade pós-transplante. A evidência tem vindo a demonstrar que orientar a tomada de decisões terapêuticas com base exclusivamente no fator idade não basta. Ao invés, deve privilegiar-se uma abordagem mais ampla, que permita

aferir a aptidão dos doentes para serem submetidos a transplante, segundo um conjunto de parâmetros diversos.

Para melhor determinar essa aptidão, dispomos hoje de um conjunto de ferramentas tomadas de empréstimo ao campo da Geriatria, que visam não só essa avaliação per se, mas procuram também promover a tolerabilidade dos tratamentos e influenciar o outcome da doença. O futuro do transplante nos doentes com MM passa, então, por incorporar ferramentas de avaliação geriátrica, de modo a mensurar a aptidão dos doentes para o transplante e entrar, deste modo, no esquema de cuidados de rotina em resposta ao MM.

A importância da multidisciplinaridade Abordagem multidimensional por excelência, a avaliação geriátrica possibilita uma análise global do estado de saúde dos doentes idosos, de acordo com parâmetros de funcionalidade, historial de quedas, rede de apoio social, estado psicológico e cognitivo, perda sensória, estado nutricional e outras comorbilidades.

Estabelecendo métricas e categorizando limitações nestes domínios geriátricos, esta avaliação permite, igualmente, auscultar o risco de morbilidade e mortalidade, bem como determinar a toxicidade terapêutica e a taxa de sobrevivência global em doentes com cancro, sejam eles do foro hematológico ou não.

Uma das ferramentas de que atualmente dispomos para avaliar a aptidão dos doentes idosos para transplante, de acordo com scores de atividade física, é o protocolo Short Physical Performance Battery (SPPB). Na minha apresentação, explicarei como o SPPB pode ajudar a determinar, por exemplo, a duração do internamento dos doentes com MM. Por

«Uma das ferramentas de que dispomos para avaliar a aptidão dos doentes idosos para transplante, de acordo com scores de atividade física, é o protocolo Short Physical Performance Battery (SPPB)» outro lado, abordarei também como o stresse e vulnerabilidade psicossocial podem estar correlacionados com morbilidade e mortalidade acrescidas pós-transplante. Paralelamente, terei também em conta ferramentas que permitem avaliar o declínio cognitivo, tais como a C-PLACID (Computational PLatform for the Assessment of Cognition In Dementia) e a MoCA (The Montreal Cognitive Assessment).

Finalmente, dada a multiplicidade de domínios da avaliação geriátrica, não é menos importante adotar uma abordagem multidisciplinar aos cuidados de saúde, com vista a abranger o máximo de áreas possível. Nesse sentido, a a preleção dará ainda eco da minha experiência na Cancer Longevity Clinic do The Ohio State University Comprehensive Cancer Center, onde beneficiamos do contributo de especialistas de diferentes campos do saber, nomeadamente: hematologistas, fisioterapeutas, nutricionistas, farmacêuticos, audiologistas, enfermeiros especializados e gestores hospitalares. ND

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HOJE Programa Educacional – Transplante de Progenitores Hematopoiéticos

OPINIÃO

O papel do transplante na população idosa Prof. José Antonio Pérez-Simón •D iretor do Departamento de Hematologia do Hospital Universitario Virgen del Rocío-Virgen Macarena, em Sevilha • R esponsável pela preleção «Transplante alogénico de progenitores hematopoiéticos em doentes idosos» (entre as 11h30 e as 12h00)

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incidência da maioria das neoplasias hematológicas aumenta com a idade. Por exemplo, a incidência da leucemia mieloide aguda (LMA) sofre um incremento de três para mais de 20 casos por 100 mil habitantes, por ano, quando se compara a população de idade compreendida entre os 20 e os 30 anos com a população acima dos 70 anos. No caso do mieloma, anualmente, a incidência aumenta de três para 50 casos por 100 mil habitantes, quando comparada a faixa etária com idade entre os 30 e os 40 anos versus a faixa etária com mais de 70 anos. Independentemente do papel que a transplantação alogénica ou autóloga possa desempenhar, estas noções epidemiológicas devem ser sempre tidas em consideração.

«Num estudo da SFGM-TC1 a mortalidade relacionada com o transplante e a sobrevivência global foram idênticas em doentes com mais ou menos de 65 anos» A base de dados da EBTM (European Society for Blood and Marrow Transplantation) mostra que a indicação mais comum para o transplante alogénico de progenitores hematopoiéticos é a LMA, ao passo que, para o transplante autólogo, é o mieloma múltiplo – duas neoplasias hematológicas com um

padrão claro de incidência aumentada na população idosa. Não surpreende, por isso, que a percentagem de ambos os transplantes em doentes com idade superior a 60 anos tenha aumentado de forma constante ao longo dos anos. De 2007 a 2013, 40% dos transplantes autólogos de progenitores hematopoiéticos foram realizados em doentes com mais de 60 anos, enquanto a percentagem de transplantes alogénicos em doentes na mesma faixa etária foi superior a 20%.

Mas serão os resultados de ambos os procedimentos na população idosa semelhantes aos que se verificam em doentes mais jovens?

Um estudo da SFGM-TC1 (Société Francophone de Greffe de Moelle et de Thérapie Cellulaire) descreve a experiência com a transplantação alogénica em doentes diagnosticados com síndrome mielodisplásica. Neste estudo, a mortalidade relacionada com o transplante e a sobrevivência global foram idênticas em doentes com mais ou menos de 65 anos.

Resultados semelhantes são descritos por outros autores no que toca à LMA e a outras neoplasias.

Idade avançada não é uma limitação Em todos estes estudos, a idade afeta marginal ou significativamente os resultados globais. Não obstante, a idade não é, per se, uma limitação para o transplante, mas antes uma variável a considerar em conjunto com outras incluídas em diferentes índices de comorbilidade. Alguns destes estudos incluem doentes alvo de regimes de intensidade reduzida ou de condicionamento mieloablativo e a intensidade do regime de condicionamento é outra variável importante a ter em conta na população idosa, devendo ser ajustada de acordo com as características do doente.

Nos indivíduos com idade superior a 60 anos, é recomendado o recurso a um regime de intensidade reduzida. Contrariamente, não há acordo sobre o uso de qualquer profilaxia específica para a doença de enxerto contra hospedeiro na população idosa.

Vários índices de comorbilidade têm sido desenvolvidos nos últimos anos, tais como o índice de comorbilidade Sorror, o Disease Risk Index ou o score de risco da EBTM, entre outros. Ainda que estes índices devam ser considerados em todos os doentes submetidos a transplante, são sobretudo importantes para os doentes com mais de 60 anos. Neste subgrupo, a aplicação destes índices permite definir, de forma mais precisa, o risco de mortalidade e identificar os casos que podem beneficiar com a transplantação alogénica, uma vez considerado o risco específico de recaída da doença de base.

Em suma, a decisão de realizar transplante em doentes idosos deve ser tomada tendo em conta não apenas a idade, mas também outros fatores demográficos e clínicos, bem como as características biológicas da doença em causa. Todos estes aspetos devem guiar o processo de decisão, de modo a ajustar o tratamento dos doentes idosos com neoplasias hematológicas, identificando aqueles que poderão beneficiar do transplante alogénico de progenitores hematopoiéticos.

1. El Cheikh J, Sfumato P, Sobh M, et al. Allogeneic hematopoietic stem cell transplantation after reduced intensity conditioning regimen for elderly patients (60 years and older) with hematologic malignancies using unrelated donors: a retrospective study from the French society for stem cell transplantation (SFGM-TC).

Haematologica. 2016; 101:e264.

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HOJE

Afirmação e desafios da medicina de precisão

A identificação de alvos moleculares que possam ser atingidos por terapêuticas dirigidas começa a ser já uma realidade na prática clínica da Oncologia e deverá ser uma tendência crescente. Entre as 12h00 e as 13h00, na Lição Ducla Soares, a Prof.ª Maria do Carmo Fonseca, presidente do Instituto de Medicina Molecular (IMM) da Faculdade de Medicina da Universidade de Lisboa, vai falar sobre os desafios futuros que se colocam a uma maior generalização desta abordagem na atividade médica quotidiana. por Luís Garcia

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partir de 2015, ano em que se tornou uma prioridade nos EUA (ver caixa abaixo), a medicina de precisão entrou, em força, nas discussões sobre saúde em todo o mundo, com particular destaque na área da Oncologia.

Como explica Carmo Fonseca, a medicina de precisão representa uma vertente da medicina personalizada mais centrada nas moléculas.

«Por exemplo, quando “atiramos uma seta”, que é o tratamento, o centro do alvo é uma molécula que, por trás de si, tem uma informação genética. A medicina personalizada centra-se na pessoa, ao passo que a medicina de precisão tem por objetivo escolher terapêuticas que são direcionadas a um alvo molecular específico.»

Segundo a preletora, o impacto deste modelo de abordagem na prática clínica traduz-se num maior enfoque nas análises moleculares em detrimento das análises de Anatomia Patológica. «Neste momento, praticamente todos os tipos de cancro têm de ser caracterizados em termos do seu perfil molecular. Não basta fazer uma caracterização anatomopatológica ou imunocitoquímica; é preciso realizar testes aos genes e perceber quais as mutações que se encontram em cada cancro», frisa Carmo Fonseca.

A este nível, uma das maiores diferenças da prática atual relativamente ao passado está relacionada com as tecnologias de sequenciação de nova geração, que permitem que o primeiro teste genético e molecular seja global.

«Na abordagem tradicional, procurava-se a mutação mais frequente; se esta não estivesse presente, passava-se à segunda mais frequente e por aí diante. Perdia-se muito tempo com essa abordagem», refere a investigadora.

O custo continua a ser o maior obstáculo no acesso a este tipo de tecnologia e também aos tratamentos mais inovadores. «Tudo isto implica testes genéticos que são caros e, muitas

vezes, é preciso solicitar aprovação do Infarmed [Autoridade Nacional do Medicamento e Produtos de Saúde] para fármacos usados off-label, porque, se um doente tem uma certa mutação, então, é passível de ser tratado com um determinado inibidor, mesmo que não esteja ainda aprovado para tratar aquele tipo de cancro», sublinha Carmo Fonseca.

Os inibidores de nova geração são muito caros, porque, sendo recentes, ainda se está a suportar os custos do seu desenvolvimento.

Na ótica da palestrante, o que está em causa, de forma irreversível, é o próprio conceito de indicação por tipo de cancro. «Haverá sempre exceções, mas, para um número muito grande de casos, a indicação será o alvo molecular de tratamento e não o facto de se tratar de cancro do pulmão, da mama ou hematológico», exemplifica.

«Neste momento, praticamente todos os tipos de cancro têm de ser caracterizados em termos do seu perfil molecular. Não basta fazer uma caracterização anatomopatológica ou imunocitoquímica; é preciso realizar testes aos genes e perceber quais as mutações que se encontram em cada cancro»

Evolução sim, revolução não Para Carmo Fonseca, a medicina de precisão veio para ficar, independentemente de manter este nome ou não, dada a naturalidade da sua abordagem. «Praticamente todos os novos medicamentos para o cancro são baseados em pequenas moléculas, anticorpos e inibidores que têm um alvo molecular. E sabemos que só vão funcionar se esse alvo estiver presente.»

A apoiar a medicina de precisão estão os resultados dos primeiros estudos de balanço que, segundo a presidente do IMM, indicam que «esta é uma abordagem claramente a ter em conta». «Não é uma revolução, mas sim uma variante do conceito tradicional de procurar biomarcadores para guiar a decisão terapêutica. Já entrou na rotina, sobretudo

Como surgiu a medicina de precisão?

Nos EUA, tradicionalmente, cada novo diretor dos National Institutes of Health (NIH) escolhe uma prioridade para o seu mandato. O atual diretor, Dr. Francis Collins, é um geneticista que liderou o Projeto do Genoma Humano, marcado por uma visão centrada nos genes como grandes determinantes da função celular. «Ao assumir a direção dos NIH, o Dr. Francis Collins deu, naturalmente, uma grande importância aos perfis genéticos e moleculares das doenças. Em consequência, a medicina de precisão passou a ser uma prioridade nos EUA, a partir de 2015, com grande impacto no desenvolvimento científico na área da Saúde, não apenas naquele país, mas também a nível mundial», explica a Prof.ª Maria do Carmo Fonseca.

2017 nas especialidades oncológicas», afirma. A investigadora não esconde que a medicina de precisão foi sujeita a várias críticas, sobretudo no que se refere à sua relação custo/ /benefício, dada que o conhecimento molecular existente é ainda reduzido. «Sabemos como as moléculas atuam individualmente, mas ainda não dominamos as redes que se estabelecem entre as várias moléculas a nível do organismo», admite Carmo Fonseca. Por isso, defende uma abordagem estribada no bom senso: «Não é preciso fazer mapas completos de todas as moléculas, embora haja algumas que realmente vale a pena procurar, dada a existência de inibidores dessas moléculas que trazem benefício para o doente.»

Uma exceção a esta abordagem é a imunoterapia, que, para a presidente do IMM, é o grande «game-changer» na Oncologia, ao permitir que o sistema imunológico do próprio doente destrua as células cancerosas.

«Os resultados são extremamente promissores e podem ser revolucionários», frisa. Um desses exemplos é a modificação genética das células T do doente, de modo a que estas reconheçam os antigénios do tumor e destruam as células tumorais no quadro do próprio sistema imune.

Carmo Fonseca alerta, no entanto, para os obstáculos que se vão colocando à utilização destas novas terapêuticas, como os problemas de toxicidade que resultaram da utilização do primeiro tratamento com células T modificadas que foi aprovado pela Food and Drug Administration (para a leucemia linfoblástica aguda).

A toxicidade da terapêutica continua, aliás, a ser um dos principais problemas no tratamento do cancro, a par do desenvolvimento de resistências. «Como as células cancerosas têm um grande conjunto de mutações, funcionam como os vírus ou as bactérias perante os antivirais e os antibióticos: sofrem mutações e tornam-se resistentes. A isto acresce a dificuldade de combinar vários medicamentos utilizados para tratar o cancro, porque a toxicidade torna-se quase insuportável», explica a especialista.

Papel das células estaminais Na Lição Ducla Soares, a preletora vai também chamar a atenção para um terceiro aspeto que é necessário juntar à habitual dupla ambiente versus hereditariedade na origem do cancro: os erros que ocorrem espontaneamente durante as divisões das células estaminais. «Cada vez que uma célula estaminal se divide, ocorrem, em média, três mutações que originam um

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acumular de outras mutações. A partir daqui, é uma questão de sorte ou azar, porque as mutações podem acontecer em genes inócuos do ponto de vista da oncogénese, mas também em genes que, uma vez mutados, vão estimular a proliferação ou inibir a diferenciação, sendo desencadeadores da oncogénese.»

Segundo Carmo Fonseca, esta realidade tem sido evidente em diversos estudos, como o do grupo do Dr. Bert Vogelstein, diretor do Ludwig Cancer Research, em Harvard (EUA). Publicado já em 2017 na revista Science, esse trabalho «chama claramente a atenção para o papel inevitável das mutações espontâneas que vão acontecendo nas células estaminais na origem do cancro».

De acordo com a oradora, esta hipótese é «bastante consensual», uma vez que as cé-

lulas estaminais têm a capacidade de se dividir e originar novas populações de células.

«Se as mutações ocorrerem em células que já estão pré-determinadas para se diferenciarem, provavelmente, as mutações não terão tanto impacto e não conseguem originar cancro», refere. É, por isso, decisivo que os tratamentos destruam as células estaminais que foram alvo de mutação – caso contrário, dá-se a possibilidade de ocorrer uma recidiva. «Muitos tratamentos eliminam as células que estão em divisão: não as estaminais, mas as que delas derivam. A partir daí, consegue-se obter uma redução drástica da massa tumoral. Porém, se não se destruírem as células estaminais, estas vão voltar a dividir-se, aos poucos, e o tumor voltará a recidivar», conclui Carmo Fonseca. ND 18 de novembro de 2017

HOJE – Programa de Enfermagem

Estratégias para melhores cuidados de Enfermagem No segundo dia do Programa de Enfermagem, continuam a ser discutidos temas relacionados com os maiores desafios que se colocam, no quotidiano, aos enfermeiros que trabalham com doentes hemato-oncológicos. Abaixo, as moderadoras resumem o que será abordado em cada sessão, nomeadamente a prevenção das infeções, o tratamento do idoso, as questões levantadas pela multiculturalidade e as decisões em fim de vida.

Alguns intervenientes no Programa de Enfermagem: Enf.os Paula Branco, Jenny Pinto, Teresa Moreno, Tiago Rodrigues, Vanessa Cunha, Maria Manuel Loios, Elisabete Pereira e Carla Silva, Dr.ª Filomena Sousa, Enf.os Anabela Proença, Cristina Santos, Filipa Leite, Maria de Lurdes Batoréu, Telma Lopes, Ortélia Dias, João Pedrosa, Patrícia Conceição, Marta Moreno, Cecília Girão e Liliana Braguez

Respeito pelas especificidades culturais 16

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sessão “Cuidar na multiculturalidade” vai ser abordada em três perspetivas. Começaremos por uma contextualização científica, debatendo a importância de o enfermeiro saber um pouco mais sobre as múltiplas culturas para que possa prestar melhores cuidados. Uma vez que o Centro Hospitalar Lisboa Norte/Hospital de Santa Maria (CHLN/HSM) tem protocolos com os Países Africanos de Língua Oficial Portuguesa e, naturalmente, recebe muitos doentes destes países, que têm particularidades culturais muito próprias, seja ao nível das crenças, da alimentação ou da própria relação com o corpo, seguir-se-á uma exposição dedicada aos cuidados a prestar tendo em conta a cultura africana. Por último, será abordada a necessidade de os enfermeiros se preocuparem com cada pessoa que têm à sua frente. Aliás, não nos podemos esquecer das diferenças culturais que existem dentro da cultura europeia e até portuguesa. Neste sentido, é preciso alertar para a relevância de todos os aspetos culturais das pessoas que estamos a cuidar, porque esse respeito demonstrado é essencial para a boa relação enfermeiro/doente e, consequentemente, para o sucesso do tratamento. A verdade é que, por vezes, devido aos mais variados motivos, os enfermeiros podem não ter essa perceção na sua totalidade. A título de exemplo, pode referir-se o facto de cuidarmos de muitos doentes que seguem a religião muçulmana, um grupo que tem muitas especificidades nas questões da exposição do corpo, de quem pode ou não tocar, etc. Concluindo, há todo um conjunto de fatores para os quais os enfermeiros têm de estar sensíveis, para conseguirem prestar cuidados de qualidade.» Liliana Braguez, docente na Escola de Enfermagem da Universidade Católica de Lisboa

O papel dos cuidados paliativos

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prolongamento da vida a qualquer custo solidificou-se com os avanços tecnológicos, a partir do século XX. A prática da obstinação terapêutica tornou-se frequente como instrumento de cura e foi transformada num recurso causador de sofrimento. Em Portugal, a Medicina Paliativa tem vindo a ganhar espaço físico, com o crescente número de equipas dedicadas e algumas unidades, mas também com a consciencialização do indivíduo. Esperamos que o mesmo se passe a nível político, sendo emergente responder com equidade a quem necessita de cuidados paliativos. Com a reflexão bioética e a prática diária do cuidar em fim de vida, as decisões podem ser várias (obstinação terapêutica, distanásia, cuidados paliativos, entre outras). Na tomada de decisão, deve-se envolver o doente, os seus familiares e a equipa de saúde, devendo prevalecer o respeito pela autonomia. Enquanto as medidas de prolongamento da vida podem ser consideradas fúteis, os cuidados paliativos nunca o são. As pessoas com doenças incuráveis podem recear o prolongamento desnecessário da vida ou o sofrimento insuportável, no entanto, o consentimento do doente é um pré-requisito ético do tratamento e o direito de o recusar é cada vez mais reconhecido. As diretivas antecipadas de vontade ou o testamento vital podem aliviar a ansiedade, contribuindo para melhorar a comunicação e a autonomia do indivíduo doente e vulnerável. Descobrir as causas do sofrimento, para atuar em conformidade, capacitando a pessoa no sentido de cuidar e não, especificamente, tratar, deve ser uma atitude a adotar na prática clínica. Só um trabalho interdisciplinar melhora a qualidade dos cuidados de saúde e, em situações de grande vulnerabilidade, como na doença crónica progressiva, a tomada de decisão em equipa é importante para garantia da dignidade em vida. Quer a nível clínico, quer de educação para a cidadania, este exercício de autonomia exige informação autêntica, atempada e realista, de forma a “empoderar” o indivíduo com doença crónica progressiva, seja qual for a fase em se encontre.» Emília Fradique, enfermeira-coordenadora da Unidade de Cuidados Paliativos Pediátricos do CHLN/HSM

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Prevenção das infeções

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sessão sobre a problemática das estirpes multirresistentes terá como objetivo falar sobre a dimensão do problema, não só a nível nacional, mas também europeu, e da particular suscetibilidade dos doentes hematológicos às infeções com estes agentes. A velocidade a que são descobertos novos antibióticos é sempre inferior à velocidade a que as bactérias se tornam resistentes. Os doentes hematológicos, ao mesmo tempo que têm o sistema imunitário mais deprimido, são sujeitos ao uso intensivo destes fármacos que, por um lado, salvam vidas, mas, por outro, contribuem para um aumento de infeções por estes microrganismos.

Entre outros aspetos, este tema será analisado à luz da implementação de precauções básicas, segundo uma estratégia horizontal, ou seja, aquelas que têm de ser tomadas universalmente e de forma estruturada. Trata-se de uma perspetiva de prevenção pró-ativa generalizada. Infelizmente, alguns dos elementos destas precauções são descurados em muitas instituições de saúde por deficiências de ordem comportamental, estrutural e organizacional.» Teresa Amores, enfermeira no Serviço de Hematologia do CHLN/HSM

Particularidades das pessoas idosas

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aralelamente a outras profissões, a evolução da Enfermagem enquanto ciência tem acompanhado as mudanças socioculturais, económicas, políticas e tecnológicas da sociedade. A evolução constante da Medicina e da tecnologia tem permitido o aumento da esperança média de vida na população em geral e também nos doentes crónicos. Para nós, enfermeiros, estas particularidades remetem para constantes desafios a nível moral e técnico, tendo sempre como pedra basilar a pessoa como ser biopsicossociocultural e espiritual único. Será esse o ponto de discussão na sessão sobre as implicações para a enfermagem da mudança de paradigma no tratamento da pessoa idosa com doença hemato-oncológica.

Atualmente, o cancro constitui uma importante causa de mortalidade e morbilidade em países industrializados, numa tendência crescente, muito devido às mudanças de estilo de vida, ao envelhecimento da população e ao aumento da esperança média de vida. Assim, a cronicidade que lhe está inerente remete-nos para novos desafios no cuidar, tendo como premissa a segurança e a qualidade dos cuidados, adaptados a cada indivíduo, não esquecendo o seu background, nomeadamente as comorbilidades associadas. Neste sentido, abordar-se-ão as necessidades inerentes à pessoa idosa com doença hemato-oncológica, para que cada vez se caminhe mais no sentido de analisar a pessoa como um todo, inserida em todas as suas dimensões e permitindo cuidados uniformizados e com elevada excelência.» Cecília Girão, enfermeira no Hospital de Dia do Instituto Português de Oncologia de Lisboa ND

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publicidade 18 de novembro de 2017

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«Passadeira vermelha» para a atividade científica nacional

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s comunicações científicas submetidas para apresentação são um dos pontos altos desta reunião, se não o maior, porque é desta forma que se dá visibilidade à investigação realizada pelas instituições portuguesas na área da Hematologia», sublinha o Prof. João Forjaz de Lacerda, presidente da Comissão Científica da Reunião Anual da SPH 2017 e hematologista no Serviço organizador – do Centro Hospitalar Lisboa Norte/Hospital de Santa Maria. Este ano, a Comissão Científica optou por selecionar apenas 20 trabalhos para apresentação sob a forma de comunicação oral, em duas sessões que decorreram em paralelo na tarde de ontem, sendo os restantes 119 expostos no foyer de pósteres.

Segundo Forjaz de Lacerda, este número reduzido de comunicações orais e «a qualidade global bastante boa» dos trabalhos dificultaram a escolha da Comissão Científica.

«Seguramente, alguns trabalhos remetidos para póster mereceriam estar nas comunicações orais, mas fizemos o melhor para selecionar aqueles que nos pareceram mais

emblemáticos, de uma forma objetiva e baseada numa grelha de avaliação», explica o responsável. No que respeita ao tipo de trabalhos submetidos, o presidente da Comissão Científica regista a prevalência da investigação de resultados clínicos, «com apresentações de uma qualidade crescente, ano após ano».

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18 de novembro de 2017

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