Notícias Diárias de Hematologia - 17 de novembro de 2017

Notícias Diárias 2017

19.ª Reunião Anual da Sociedade Portuguesa de Hematologia (SPH) | www.sph.org.pt | Publicação de distribuição gratuita

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16 a 18 de novembro

Avanços no conhecimento genómico revolucionam terapêutica da LMA O crescente conhecimento sobre o perfil molecular da leucemia mieloide aguda (LMA) tem revolucionado o diagnóstico, o tratamento e o prognóstico destes doentes. Os avanços ao nível da genómica estão a permitir encontrar novas respostas terapêuticas. Por exemplo, as mutações no gene FTL3 são das mais frequentes na LMA, sendo encontradas em cerca de 30% dos doentes. Esse conhecimento foi essencial no desenvolvimento de uma nova classe terapêutica: os inibidores de FTL3. São estes aspetos que o Dr. Jordi Esteve, diretor do Serviço de Hematologia do Hospital Clínic de Barcelona, vai desenvolver hoje, na Lição Francisco Parreira (pág. 3).

O programa científico deste segundo dia da Reunião Anual da SPH também abarca o estado da arte em diversas outras doenças hemato-oncológicas (pág.4 e 5) e benignas (pág.6 a 10) PUB

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novembro 6.ª feira

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HOJE

«O conhecimento genómico permite-nos definir novos alvos no tratamento da LMA» Subordinada ao tema «Perfil molecular em LMA [leucemia mieloide aguda]: implicações terapêuticas», a Lição Francisco Parreira, agendada para hoje, entre as 10h00 e as 11h00, será proferida pelo Dr. Jordi Esteve, diretor do Serviço de Hematologia do Hospital Clínic de Barcelona. Assinalando «as importantes aprendizagens» que este tipo de conhecimento genómico tem permitido coligir do ponto de vista diagnóstico e prognóstico, em entrevista, este hematologista aponta, em particular, para «as novas portas» que se abrem a nível terapêutico. por Ana Rita Lúcio

O que diz o perfil molecular sobre a LMA? Esta é uma área muito importante, porque nos tem permitido obter um conhecimento teórico vastíssimo sobre o comportamento da LMA. O perfil molecular até agora traçado diz-nos que esta é uma doença muito heterogénea, com diversos subtipos que requerem uma abordagem específica e dirigida. Do mesmo modo, a comunidade hematológica está atualmente convencida de que este tipo de conhecimento genómico nos dá ferramentas que permitem definir novos alvos terapêuticos.

Mas, antes de olharmos para as implicações do tratamento, como o tema da conferência sugere, importa rever o que aprendemos, nos últimos anos, sobre as alterações genéticas que estão na origem da LMA. O perfil molecular dá-nos também informação diagnóstica e prognóstica muito útil.

Qual o papel das alterações genéticas nesta leucemia?

Sabemos hoje que cada caso de LMA deve-se ao surgimento de mutações genéticas. A maioria das mutações que hoje se conhecem está localizada num conjunto de genes relativamente limitado: cerca de 30. A percentagem de doentes cujas mutações se concentram nesse conjunto de 30 genes ronda os 90%. E estas mutações podem ser ainda agrupadas em categoriais funcionais. Algumas delas envolvem fatores de transcrição da maquinaria mieloide; outras envolvem o funcionamento epigenético da célula (por exemplo, muitos doentes com LMA são alvo de mutações em genes que codificam as proteínas envolvidas na metilação do ADN); outras atingem genes envolvidos na remodelação da cromatina; outras ainda afetam a sinalização celular – e por aí em diante.

Que ilações terapêuticas é possível retirar do conhecimento genómico?

O conhecimento genómico já disponível está

ajudar-nos a refinar o tratamento e, inclusive, a encontrar novas respostas terapêuticas. Dou um exemplo: as mutações no gene FTL3 são, provavelmente, das mais frequentes no âmbito da LMA, sendo encontradas em cerca de 30% dos doentes. Esse conhecimento foi essencial no desenvolvimento de uma nova classe terapêutica: os inibidores de FTL3.

E que novas possibilidades terapêuticas trazem os inibidores de FTL3?

O perfil molecular permite-nos identificar doentes com mutações ao nível do gene FTL3, que vão beneficiar com a administração de um inibidor de FTL3. Falo concretamente da midostaurina, cuja aprovação para uso clínico aconteceu recentemente, mas há outros fármacos desta classe em desenvolvimento. A midostaurina é um inibidor de largo espectro, não específico apenas do gene FTL3, mas, provavelmente, inibidor de outras tirosinas-cinases. Este fármaco já alcançou o seu proof-of-concept: a evidência diz-nos que a associação de midostaurina com quimioterapia [QT] beneficia os doentes em terapêutica de primeira linha, como foi demonstrado no estudo RATIFY1.

Neste estudo, metade dos doentes recebeu a terapêutica standard de primeira linha para a LMA e a outra metade uma combinação de QT com midostaurina. Os resultados demostraram que o grupo que recebeu a associação de QT com midostaurina atingiu melhores taxas de sobrevivência, com uma diferença de cerca de 7%, sendo também estes os doentes que entraram menos em recidiva. Este benefício estendeu-se a todos os doentes com alterações no gene FTL3, independentemente do tipo de alteração e – muito importante – de os doentes terem sido alvo previamente, ou não, de transplante alogénico de progenitores hematopoiéticos. Por outro lado, o perfil de toxicidade deste fármaco também se mostrou

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favorável: a única diferença relativamente aos doentes não tratados com a associação de QT/midostaurina foi uma maior incidência de toxicidade cutânea.

Que outras novidades se podem dos desenvolvimentos na genómica?

O conhecimento genómico continuará a abrir-nos novas portas no âmbito da LMA, como acontece noutras doenças, nomeadamente ao nível das terapêuticas dirigidas. Neste momento, estão também em fase de ensaios clínicos outros fármacos novos, como é o caso dos inibidores dos genes IDH1 e IDH2. ND 1. Stone, Richard M et al. Midostaurin plus Chemotherapy for Acute Myeloid Leukemia with a FLT3 Mutation. The New England Journal of Medicine. 2017; 377:454-464.

17 de novembro de 2017

HOJE Programa Educacional – Hemato-oncologia

OPINIÃO

LLA Philadelphia-like: da biologia ao tratamento Dr.ª Joana Caldas •H ematologista no Centro Hospitalar de Lisboa Central/Hospital de Santo António dos Capuchos •O radora no Programa Educacional de Hemato-Oncologia, com o tema «LLA Phi-like», entre as 9h00 e as 9h30

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leucemia linfoblástica aguda (LLA) é a neoplasia mais comum na infância, permanecendo a principal causa de morte entre crianças e adultos jovens, apesar de representar uma história de sucesso no campo da Oncologia pediátrica. Na última década, a análise por sequenciação (next generation sequencing) de de partes ou de todo o genoma e várias outras técnicas, como a citometria de fluxo (fosfoflow) de grandes coortes com LLA, permitiu aprofundar o conhecimento da base genética da patologia, revolucionando a anterior estratificação em grupos de risco.

Estes estudos identificaram novos subtipos da doença, cada um caracterizado por constelações de alterações estruturais e de sequência que perturbam vias celulares chave, incluindo o desenvolvimento linfoide, a regulação do ciclo celular, a supressão de tumor, recetores de citocinas, sinalização Ras e modificação da cromatina (alterações epigenéticas). Apesar do genoma relativamente silencioso, comparando com outros tipos de tumor, a LLA é caracterizada por alterações genéticas recorrentes com significado prognóstico.

A identificação de um subtipo particular de LLA B, a LLA cromossoma Philadelphia-like (Phi-like), que constitui uma leucemia de alto risco em crianças, adolescentes e adultos jovens, é caracterizada por um perfil de expressão de genes idêntico ao observado na LLA Phi positiva (ou BCR-ABL1 positiva), mas sem presença subjacente do produto de fusão BCR-ABL1. Apesar da sua complexidade, a característica comum da LLA Phi-like é uma assinatura de alterações genéticas que ativam genes recetores de citocinas e vias de sinalização de cinases da tirosina, envolvidas na proliferação, maturação linfoide B, su-

pressão do crescimento celular e regulação epigenética, cujas alterações estão na base do racional para o uso de terapêuticas-alvo neste subtipo de leucemia.

Na sua vasta paisagem genética, estas alterações podem ser divididas em pelo menos cinco subgrupos baseados no tipo de recetor de citosina ou cinase de fusão presente: rearranjos do CRLF2 [cytokine receptor like factor 2]; rearranjos do gene de classe ABL [Abelson murine leucemia viral oncogene homolog]; rearranjos de JAK2 [Janus kinase 2] e EPOR [erythropoietin receptor]; mutações sequenciais ou deleções ativadoras de vias de sinalização JAK-STAT [signal transducers and activators of transcription] ou MAPK [mitogen activated protein kinases], entre outras alterações de cinases raras.

Evolução clínica Quase sempre, os doentes com LLA Phi-like exibem características clínicas associadas a mau prognóstico. De um modo geral, apresentam elevadas contagens de leucócitos ao diagnóstico e elevada doença residual mínima no fim da indução, bem como maior falência na indução, em comparação com doentes com LLA não Phi-like.

Em análise multivariada, a presença de grupos de expressão genética LLA Phi-like

constitui um fator prognóstico independente negativo. Este facto é corroborado pelo prognóstico inferior destes doentes em relação a outros com subtipos de alto risco, incluindo LLA Phi positivo, com inferior sobrevida livre de eventos, independentemente do tratamento aplicado aos primeiros, como demonstrado no estudo aleatorizado do Children’s Oncology Group (COG).

Dada a alta prevalência de lesões ativadoras de cinases alvejáveis em doentes com LLA Phi-like, há provas convincentes de observação em modelos clínicos e experimentais para o uso de importantes combinações de quimioterapia com inibidores de tirosina-cinase.

Apesar de a LLA Phi-like ser mais frequente do que a LLA Phi positiva, a sua heterogeneidade genética representa um fator limitante ao desenvolvimento de estudos controlados e aleatorizados bem desenhados e estatisticamente significativos que permitam estabelecer a verdadeira eficácia da terapêutica em cada subgrupo.

Ainda assim, a LLA Phi-like ilustra o novo paradigma de como descobertas genómicas podem traduzir-se em novos caminhos terapêuticos na era da medicina de precisão, oferecendo novas oportunidades para melhorar os resultados em subgrupos de alto risco de LLA B. ND

Incidência

•1 5% é a incidência de LLA Phi-like nas crianças com LLA de alto risco, de acordo com o National Cancer Institute, nos EUA

•2 1% é a incidência deste subtipo em adolescentes, 27% em adultos jovens com LLA B e 24% em adultos entre os 60 e os 85 anos

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«O futuro passará por um tratamento mais individualizado do LNH DGCB» A identificação de subtipos do linfoma não Hodgkin difuso de grandes células B (LNH DGCB) com um maior grau de sofisticação e certeza é um passo fundamental para a utilização de terapêuticas dirigidas a cada mutação específica. Em entrevista, o Dr. José Mário Mariz, diretor do Serviço de Onco-Hematologia do Instituto Português de Oncologia do Porto, antecipa esta e outras ideias que apresentará na sua palestra, entre as 9h30 e as 10h00. por Luís Garcia

Como se caracteriza o LNH DGCB? Trata-se da neoplasia hematológica mais frequente a nível mundial. Representa quase 46% do total de doentes com linfoma que recebemos no IPO do Porto, por exemplo.

Os sintomas mais comuns são o aparecimento de gânglios no pescoço, axilas ou virilhas. Também pode haver sintomas mais sistémicos não específicos, como febre, falta de apetite, perda de peso ou sudorese noturna muito profusa.

Como é feito o diagnóstico?

O único meio de diagnóstico disponível é a biópsia histológica do local afetado (habitualmente um gânglio). Para fazer o estadiamento, ou seja, a avaliação da extensão da doença, temos como opções a tomografia axial computorizada [TAC] ou a tomografia por emissão de positrões [PET].

Quais os fatores de risco para esta doença?

Conhecem-se alguns. Um deles é a extensão da doença, ou seja, o número de órgãos e áreas ganglionares afetadas. Também há marcadores a nível do sangue, nomeadamente uma enzima, a desidrogenase lática, que, estando aumentada, acarreta, geralmente, pior prognóstico. Mas este é um dos grandes problemas: quando falamos de LNH DGCB, parece ser apenas uma doença, mas, como vou frisar nesta palestra, trata-se de um problema muito heterogéneo, que, na prática, inclui várias doenças.

centro-germinativo (também chamado linfoma difuso de grandes células B ativadas ou tipo ABC). Sabemos que o primeiro é o mais frequente e tem melhor prognóstico. O tipo ABC é menos comum e tem um prognóstico mais reservado. No dia a dia, tentamos chegar a esta subclassificação, mas, na maioria dos centros, a técnica disponível para o fazer não é muito fiável, pelo que não podemos ter 100% de certeza de que o nosso doente tenha um subtipo ou outro. No futuro, precisaremos de evoluir para uma técnica que nos garanta que o doente tem um determinado subtipo.

No entanto, talvez apenas isso não seja suficiente porque já sabemos que, mesmo dentro destes grandes subtipos, há ainda muita heterogeneidade. Portanto, vamos ter de os classificar ainda melhor no futuro, com técnicas mais sofisticadas.

Taxas de cura com a terapêutica R-CHOP

O que se conhece hoje sobre a biologia do LNH DGCB e o que falta saber?

Ainda falta saber muito, mas já dispomos de algum conhecimento. Não podemos é pôr em prática tudo o que já sabemos, sobretudo a identificação destes no subtipo de LNH diferentes subtipos moleculares, DGCB centroque é complexa e não está ainda -germinativo disponível para ser utilizada no dia a dia. Esta palestra vai chamar a atenção para esse aspeto: provavelmente, vamos ter de fazer esforços para trazer esta tecnologia no subtipo mais avançada na identificação de LNH DGCB não centrodos subtipos moleculares. Talvez, -germinativo no futuro, cheguemos mesmo ao ponto de selecionar um tratamento Que diferentes manifestações de específico consoante a alteração moleLNH DGCB existem? cular do doente e não adotar um tratamento Consideramos dois grandes subtipos: LNH standard para quase todos os doentes, como DGCB centro-germinativo e LNH DGCB não fazemos hoje.

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Que tratamento standard é esse? É o R-CHOP (rituximab, ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina e prednisolona). A associação do rituximab, um anticorpo monoclonal anti-CD20, à quimioterapia convencional foi um avanço muito significativo que ocorreu há cerca de dez anos. Também existem algumas moléculas mais específicas, as chamadas terapêuticas-alvo, que já são utilizadas noutras patologias e atuam nas células dos doentes com uma determinada alteração genética.

Quais as principais limitações da terapêutica atual e os desafios futuros do combate a este linfoma?

A principal limitação é que, tratando-se de uma doença tão heterogénea, uma terapêutica standard não consegue curar todos os doentes. Muitos casos não respondem ao R-CHOP. O nosso desafio futuro é fazer uma medicina de precisão, ou seja, perante a identificação de uma determinada mutação, conseguirmos utilizar um fármaco que a bloqueie especificamente, obtendo um melhor prognóstico.

O futuro passará por um tratamento mais individualizado – só não sabemos quando. É necessário procurar ferramentas que ajudem a identificar o tipo de patologia e, em função disso, tentar utilizar mais racionalmente os novos fármacos, que também são dispendiosos.

No entanto, vai ser muito interessante utilizarmos estas moléculas específicas nos doentes em que saibamos, de antemão, que existe uma grande probabilidade de serem eficazes. ND 17 de novembro de 2017

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HOJE Programa Educacional – Doenças hematológicas benignas

OPINIÃO

Atualização sobre HPN Prof. António Almeida •H ematologista no Instituto Português de Oncologia de Lisboa •O rador no Programa Educacional de Doenças Hematológicas Benignas, com o tema «HPN, da biologia à terapêutica», entre as 11h30 e as 12h00

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hemoglobinúria paroxística noturna (HPN) é uma doença relativamente rara, com uma incidência de 1 a 2 casos por milhão de habitantes, estimando-se que existam cerca de 20 doentes em Portugal com HPN ativa. O clone HPN, que tem uma incidência superior (5 a 10 pessoas por milhão), é uma alteração genética adquirida, na qual uma população de células tem uma deficiência de uma âncora da membrana, que a torna mais suscetível à destruição por complemento. Este clone surge, predominantemente, no contexto da anemia aplásica, mas também pode aparecer associado a mielodisplasias.

Apesar de a mutação no gene PIG-A do cromossoma X poder ocorrer na população em geral, os clones HPN apenas vingam num contexto de doença hematológica e ataque imunitário à medula. Nos últimos anos, têm sido dissecadas as causas moleculares e as mutações do gene PIG-A no âmbito do ataque autoimune que permite a estes clones sobreviver. Também se têm percebido melhor o papel do complemento na HPN e a forma como o bloqueio do complemento permite reverter algumas das características clínicas da doença.

O diagnóstico é feito através da identificação das células deficientes por citometria de fluxo, que se tornou o teste-padrão. Esta téc-

nica permite identificar as células deficientes e quantificar a proporção de células afetadas, devendo ser realizada em todos os doentes com suspeita de HPN, nomeadamente: doentes com anemia hemolítica sem evidência de ser autoimune; com aplasia medular ou mielodisplasia de baixo risco com evidência de hemólise; com desidrogenase lática (LDH) persistentemente elevada sem outras causas identificadas; ou com sintomas constitucionais típicos de HPN (espasmos musculares, disfunção erétil, insuficiência renal) associados a dados laboratoriais, como LDH elevada e hemólise.

Complicações e tratamento As complicações principais da HPN são a hemólise e os fenómenos trombóticos, porque o ataque do complemento aos glóbulos vermelhos e às plaquetas dispõe de substâncias trombogénicas, levando, portanto, a um aumento de tromboses que podem ser fatais.

Mas a hemólise persistente também origina outros problemas, como a depleção do óxido nítrico, que leva à vasoconstrição e a espasmos musculares (sobretudo de músculo liso), problemas pulmonares (em especial hipertensão pulmonar), disfunção erétil e fadiga crónica.

Já a deposição de hemoglobina nos rins pode causar insuficiência renal.

Principais desafios

• I dentificação dos doentes e diagnóstico: como todas as doenças raras, a HPN requer que se esteja alerta para a sua existência e se peça o teste de diagnóstico específico – a citometria de fluxo.

•A cesso ao tratamento: apesar de o eculizumab estar aprovado pela

European Medicines Agency e formalmente disponível em Portugal, ainda não está totalmente inserido no nosso mercado e tem de ser adquirido através de autorização de uso especial.

«Os recentes inibidores da RNA polimerase representam uma promessa para o futuro, mas ainda não estão a ser usados na prática clínica» Até há cerca de 10/15 anos, o tratamento da HPN disponível era essencialmente de suporte: anticoagulação e transfusões nos doentes com anemia sintomática. Os doentes com evidência de doença mais grave, sobretudo os que apresentavam fenómenos trombóticos, eram – e continuam a ser, em alguns casos – candidatos a transplante de medula.

Hoje, existe um anticorpo que trava a destruição dos glóbulos vermelhos pelo complemento, que é típica da HPN. Este medicamento, o eculizumab, tem grande sucesso não só na redução da anemia e da dependência transfusional, mas também na diminuição das complicações trombóticas, renais e pulmonares, e até no aumento da sobrevivência dos doentes com HPN. Este fármaco curativo e vitalício tornou-se, por isso, a terapêutica-padrão para casos de HPN com características de gravidade clínica em quase todos os países europeus.

O problema principal é o seu custo elevado, que torna o acesso difícil em muitos países, incluindo o nosso.

Atualmente em desenvolvimento estão muitos outros tratamentos contra o complemento, outros anticorpos e também outras modalidades terapêuticas, como os recentes inibidores da RNA polimerase, que representam uma promessa para o futuro, mas ainda não estão a ser usados na prática clínica. ND

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HOJE Programa Educacional – Doenças hematológicas benignas

OPINIÃO

Patologia com muito por desbravar Dr.ª Anabela Morais •C oordenadora da Unidade de Hematologia Pediátrica do Centro Hospitalar Lisboa Norte/ /Hospital de Santa Maria •O radora no Programa Educacional de Doenças Hematológicas Benignas, com o tema «Terapêutica da drepanocitose», entre as 12h00 e as 12h30

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s progressos no tratamento da drepanocitose foram muito significativos nos últimos anos e não há dúvida de que a Pediatria foi a principal responsável por esta melhoria, graças ao rastreio neonatal universal, à implementação da profilaxia da infeção (que era a principal causa de morte nestes doentes e deixou de o ser), à generalização e ao desenvolvimento de protocolos específicos sempre que uma criança tem febre, bem como ao reconhecimento e tratamento precoces, sobretudo de duas complicações agudas que são as principais causas de morte neste momento – a síndrome torácica aguda e o acidente vascular cerebral (AVC).

No entanto, apesar da procura de indicadores genéticos preditivos da gravidade clínica, ainda não conseguimos antecipar esta patologia. A simplicidade de uma mutação genética muito pontual condiciona um mecanismo fisiopatológico complexo e não estão completamente esclarecidos todos os determinantes que conduzem a estas manifestações. Por exemplo, não é possível estratificar grupos de risco com a perspetiva de dirigir esquemas terapêuticos específicos, mas é inquestionável o efeito protetor de um biomarcador (a hemoglobina fetal – Hb F), o único que está consistentemente associado a melhor prognóstico.

Terapêuticas disponíveis Até ao momento, e embora estejamos numa era promissora, permanecem desconhecidas as terapêuticas que sejam eficazes a longo prazo e que consigam alterar a evolução natural da drepanocitose. Assim, estamos cingidos a três tipos de tratamento: o regime transfusional regular, a hidroxicarbamida e o transplante de células progenitoras hematopoiéticas.

O regime transfusional regular tem sido a terapêutica mais utilizada ao longo da história da drepanocitose, mas não é uma boa opção a longo prazo, pelos riscos inerentes, além de não prevenir a progressão da patologia.

«A drepanocitose continua a associar-se a morbilidade significativa e não há dúvida de que, apesar do aumento da sobrevida e da melhoria na qualidade de vida dos doentes, ainda não se consegue ultrapassar o tempo médio de vida de 50 anos» A hidroxicarbamida, embora seja um agente citotóxico e mielossupressor, é o único fármaco modificador da doença que está aprovado para o seu tratamento (em adultos pela Food and Drug Administration e como medicamento órfão em adultos e crianças com idade superior a 2 anos pela European Medicines Agency).

Os resultados de ensaios clínicos recentes, que demonstraram aumento significativo da sobrevida com a hidroxiureia, suscitaram a sua inclusão em guidelines internacionais que recomendam a utilização off-label para prevenir as complicações da drepanocitose em todos os doentes acima dos 9 meses de idade, independentemente da gravidade clínica.

No que diz respeito ao transplante de células progenitoras hematopoiéticas, de facto, é o único tratamento potencialmente curativo, que conduz à estabilização do processo de

demência, à melhoria das funções pulmonar e neurológica, proporcionando o normal crescimento da criança. A taxa global de sobrevida e livre de doença é cerca de 90% após o transplante de células progenitoras hematopoiéticas de um irmão HLA compatível. Claro que este é um tratamento que implica riscos, mas os melhores resultados foram obtidos quando o transplante ocorreu numa fase precoce da doença.

Desafios futuros Colocam-se atualmente diversas questões: perante uma doença que tem expressão fenotípica variável e que é imprevisível, quando transplantar? Por outro lado, dada a atual experiência com a hidroxicarbamida, será que o transplante só está reservado aos casos refratários a este fármaco? A verdade é que o transplante está muito limitado porque só cerca de 10 a 20% dos doentes com drepanocitose têm um irmão totalmente HLA compatível. Por outro lado, a transplantação também tem complicações a longo prazo, nomeadamente a infertilidade, um cenário que também está previsto com a administração de hidroxicarbamida, ainda que, neste caso, seja reversível na maioria das vezes.

Concluindo, a drepanocitose continua a associar-se a morbilidade significativa e não há dúvida de que, apesar do aumento da sobrevida e da melhoria na qualidade de vida dos doentes, ainda não se consegue ultrapassar o tempo médio de vida de 50 anos. Ou seja, comparativamente à população em geral, há uma redução da esperança média de vida em cerca de 30 anos e isto acontece, inclusive, nos doentes que têm acesso ao tratamento médico adequado. Por isso, esta doença é considerada um problema de saúde pública global, mesmo nos países mais desenvolvidos. ND

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Programa Educacional – Doenças hematológicas benignas

OPINIÃO

Particularidades da trombofilia congénita Dr.ª Sara Morais • I muno-hemoterapeuta no Serviço de Hematologia Clínica do Centro Hospitalar do Porto/ /Hospital de Santo António •O radora no Programa Educacional de Doenças Hematológicas Benignas, com o tema «Trombofilia hereditária: risco e profilaxia», entre as 12h30 e as 13h00

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doença tromboembólica venosa envolve a interação de elementos que podem ser congénitos ou adquiridos e que apresentam diferentes intensidades de risco, sendo que muitos dos fatores adquiridos podem apresentar um risco substancialmente superior de trombose em relação aos congénitos. Individualmente, estes fatores têm pouco efeito, mas, com a combinação de dois ou mais, o risco de trombose aumenta de forma considerável.

A trombofilia não é uma doença per se, mas antes um fator de risco, uma suscetibilidade para doença, não implicando a necessidade absoluta de tratamento, até porque a grande maioria das pessoas com este problema não desenvolve trombose.

Assim, a trombofilia deve ser considerada no contexto de outros fatores de risco para trombose ou preditores de recorrência de trombose. A trombofilia é reconhecida quando mais do que uma alteração herdada se encontra concomitantemente presente, o que se compreende pelo facto de muitas das alterações encontradas serem relativamente frequentes na população caucasiana.

A influência dos genes A conexão entre trombofilia e hereditariedade para trombose venosa foi estabelecida, pela primeira vez, em 1965, pela descrição de uma família norueguesa com trombose venosa e deficiência de antitrombina. Posteriormente, já nos anos de 1980, esta associação também foi estabelecida para as deficiências de PC e PS. No entanto, foi nos anos de 1990, após a descrição de dois polimorfismos genéticos muito comuns na população caucasiana (fator V Leiden e FII 20210), que se assistiu ao crescimento do entusiasmo pelos estudos de trombofilia.

Deficiências de antitrombina (AT), PC e PS, no seu conjunto, são detetadas em menos de 1% da população, havendo, no entanto, centenas de mutações responsáveis pelo gene mutado. Como estas deficiências são muito raras, a maior parte das referências ao risco são obtidas a partir de estudos familiares, nos quais foi observado que estas deficiências podem levar a um fenótipo altamente penetrante, com aumento do risco de trombose superior a 10 vezes nos portadores heterozigóticos.

«Avaliações recentes sugerem que membros de famílias heterozigotas para esta mutação não têm risco aumentado de trombose» O V Leiden é o fator de risco herdado mais comum para tromboembolismo venoso (TEV), com uma prevalência de cerca de 5% nas populações de origem europeia. Estima-se que contribua para cerca de 25% das tromboses atribuídas a causas genéticas. No entanto, menos de 5% dos portadores desenvolvem trombose ao longo da vida. A FII 20210A é também frequente e quase que exclusivamente encontrada em caucasianos. Portadores heterozigotos apresentam um risco de trombose venosa duas a três vezes superior e esta variante é encontrada em cerca de 6% dos doentes com TEV. No entanto, avaliações recentes sugerem que membros de famílias

heterozigotas para esta mutação não têm risco aumentado de trombose.

Utilidade controversa dos estudos Com a generalização dos estudos de trombofilia e da procura generalizada de predisposições genéticas para a trombose através de estudos populacionais alargados, detetou-se um grande número de fatores de risco fracos para trombose venosa, mas de utilidade clínica nula e, portanto, sem recomendação para a sua avaliação. Assim, na trombofilia congénita, ainda atualmente, apenas seis alterações se associam de forma inequívoca a trombose venosa: deficiências de antitrombina, de proteína C (PC) e proteína S (PS), de fator V Leiden, de protrombina 20210A e de disfibrinogenemia.

Depois de anos de entusiasmo com os estudos de trombofilia, sucedem-se as questões sobre a sua utilidade e indicação, havendo a ideia crescente de que foram introduzidos prematuramente na prática clínica. Cada vez mais se pensa que a decisão de os efetuar não deve ser generalizada, mas antes depender da probabilidade de o resultado dos testes influenciar as decisões terapêuticas, ou seja, apresentar utilidade clínica. No entanto, até ao momento, a capacidade de os estudos de trombofilia congénita influenciarem ou melhorarem o outcome clínico ainda não foi convincentemente demonstrada.

As raras situações em que estes estudos podem ajudar são os doentes com trombose venosa não provocada (se se planear interromper a hipocoagulação), com história familiar significativa de trombose venosa ou os familiares assintomáticos em primeiro grau de indivíduos com trombofilia de risco elevado (AT, PC e PS). ND

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HOJE – Programa de Enfermagem

Desafios no acompanhamento do doente hemato-oncológico

O primeiro dia do Programa de Enfermagem é dedicado à abordagem holística que as patologias hemato-oncológicas exigem. A saúde mental, a gestão das intercorrências, a capacitação dos doentes e cuidadores, a prestação de cuidados com segurança e a sexualidade e a fertilidade destes doentes serão os assuntos em destaque. por Sandra Diogo situações clínicas mais frequentes nos doentes hemato-oncológicos: enterocolite neutropénica, choque sético e trombose venosa profunda, problemas que, pela sua gravidade, condicionam o esquema normal de tratamentos, podendo mesmo levar à interrupção dos mesmos. «Estes casos constituem preocupações sempre presentes na prática dos enfermeiros e devem ser despistadas o mais precocemente possível, permitindo uma atuação mais atempada e eficaz», alerta Anabela Proença, enfermeira no Serviço de Hematologia e Transplantação de Medula do CHLN/ /HSM e moderadora da segunda sessão. A rápida atuação dos enfermeiros «é premente», dado que estas «são situações que causam mais sofrimento aos doentes, aumentando o seu risco de vida e prolongando o tempo de internamento».

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Enf.os Paula Branco e João Pedrosa

Programa de Enfermagem arranca com a sessão subordinada ao tema da saúde mental dos doentes hemato-oncológicos.

«O diagnóstico deste tipo de patologias tem uma carga emocional associada muito forte, pelo que são frequentes os casos de depressão e ansiedade», refere Paula Branco, moderadora desta sessão e enfermeira na Unidade de Transplante de Medula Óssea (UTMO) do

Centro Hospitalar Lisboa Norte/Hospital de Santa Maria (CHLN/HSM). Face a esse cenário, «o enfermeiro deve estar capacitado com estratégias que lhe permitam desmistificar e classificar estas ocorrências, nomeadamente através da utilização de ferramentas como a Escala de Hamilton, contribuindo para a recuperação emocional do doente», defende.

A seguir, serão analisadas as ocorrências e intercorrências, com enfoque em três das

Capacitação dos doentes e cuidadores

Resposta adequada às particularidades do doente Uma vez que os doentes hemato-oncológicos têm particularidades muito próprias, visto estarem sujeitos a uma variada tipologia de riscos, nomeadamente infeções, quedas, extravasamentos e outras complicações, as questões relacionadas com a segurança serão debatidas.

Neste contexto, «a prevenção e a formação

A capacitação da pessoa com doença hemato-oncológica e do seu cuidador na otimização da qualidade de vida estará em análise na sessão moderada por Cristina Santos, enfermeira no Hospital de Dia de Hematologia do CHLN/HSM. Neste âmbito, serão abordados dois «pontos fulcrais»: a experiência de um hospital de dia no controlo de sintomas e eventos adversos/implementação de um programa educacional em ambulatório e a implementação de um programa educacional num serviço de internamento. Relativamente ao primeiro tópico, «será possível perceber como as evidências existentes demonstram que o cuidado centrado na pessoa e a educação para a saúde no controlo dos sintomas promovem o autocuidado, melhorando os resultados, nomeadamente com menos eventos adversos e menor grau de severidade», salienta Cristina Santos.

Quanto aos programas educacionais nos serviços de internamento, «tem sido possível perceber que os enfermeiros desempenham um papel preponderante no seu desenvolvimento e na sua implementação». Por isso, nesta sessão, «será apresentada a sistematização dos conhecimentos a transmitir a doentes e cuidadores e a tentativa de uniformização da linguagem utilizada durante o internamento, no sentido de capacitar o doente e a família para lidar com os desafios da fase de transição da saúde para a doença», avança Cristina Santos.

2017 contínua são as estratégias de intervenção primária que implicam um enorme desafio aos enfermeiros, com atualizações permanentes e vigilância/monitorização da pessoa com doença hemato-oncológica», menciona Rosa Romão, enfermeira-chefe, coordenadora da área hemato-oncológica do Centro Hospitalar de Lisboa Central/Hospital de Santo António dos Capuchos e moderadora desta mesa. É neste contexto que haverá ainda um momento de discussão sobre a dotação segura nesta área. «Para podermos trabalhar em segurança, temos que adequar o nosso rácio enfermeiro/doente às necessidades do doente e da família», lembra Roma Romão, salientando que urge uma reformulação destes critérios para assegurar as boas práticas em Enfermagem.

Antes da apresentação e discussão de pósteres, o primeiro dia do Programa de Enfermagem terminará com a mesa-redonda dedicada aos problemas da sexualidade e da fertilidade dos doentes hemato-oncológicos, um tema que, na opinião de João Pedrosa, moderador e enfermeiro na UTMO do CHLN/HSM, «é ainda um pouco tabu ou menos prioritário». Assim, o objetivo desta sessão é promover a reflexão

Enf.as Rosa Romão, Cristina Santos e Anabela Proença

através de pontos de vista multidisciplinares, nomeadamente de uma ginecologista, um urologista e uma especialista em fertilidade.

«Aquando do diagnóstico, há a preocupação de abordar o assunto com o doente para que possam ser tomadas medidas de preserva-

ção da fertilidade, nomeadamente através da recolha de gâmetas, mas, depois disso, nem sempre se fala do impacto dos tratamentos na vida sexual, nomeadamente a quimioterapia, a radioterapia e o próprio transplante», enfatiza João Pedrosa. ND

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Novos rumos com a imunoterapia Promover a atualização de saberes e perspetivar por onde passa o futuro de um dos caminhos terapêuticos cujos avanços mais têm entusiasmado a comunidade hematológica nos últimos anos foram os objetivos do Workshop de Imunoterapia, que foi conduzido por hematologistas e investigadores. por Ana Rita Lúcio

N 16

o arranque da Reunião Anual da Sociedade Portuguesa de Hematologia 2017, este workshop começou por abordar os princípios da imuno-oncologia, pela voz do Prof.

Bruno Silva-Santos, vice-diretor do Instituto de Medicina Molecular (IMM) da Faculdade de Medicina da Universidade de Lisboa.

Ao orador e coorganizador desta sessão coube «descrever a complexa interação entre as células imunitárias e tumorais», revelando como se podem conceber «estratégias que manipulem essa interação, de forma a favorecer os linfócitos, nomeadamente os que são dotados de citotoxicidade».

Este investigador discorreu também sobre «os mecanismos de ação dos anticorpos ou das células T usados em imunoterapia», detalhando «o que está por detrás da via inibitória PD-1 [programmed death] e PD-L1 [programmed death-ligand] na sua manipulação do microambiente tumoral». E aludiu ainda ao papel das células DOT (delta one T), que, segundo descobertas da sua equipa no IMM, «podem ser diferenciadas em células com maior atividade antitumoral» (ver caixa abaixo).

A intervenção da Dr.ª Eva Domingo-Domenech, hematologista no Institut Català

FORMADORES: Dr.ª Eva Domingo-Domenech e Profs. Bruno Silva-Santos, Maria Gomes da Silva, Haakan Norell e Enrique Ocio

d’Oncologia do Hospital Duran I Reynals, em Barcelona, incidiu sobre a inibição de checkpoints imunológicos no combate ao linfoma, estratégia «bastante inovadora e promissora», sobretudo para o linfoma de Hodgkin. Implicando uma «mudança de paradigma» no tratamento desta doença, esta linha terapêutica assenta, sobretudo, em dois inibidores de checkpoints imunológicos: o nivolumab e o pembrolizumab, anticorpos monoclonais «com uma taxa de resposta de 70 a 75% e remissões completas de 20%», destacou a oradora.

Aprovados para o tratamento de primeira linha do linfoma de Hodgkin, estes inibidores de checkpoints imunológicos têm aberto novos horizontes aos «doentes que, de outro modo, receberiam apenas cuidados paliativos», sustentou Eva Domingo-Domenech.

Não obstante os resultados favoráveis destes fármacos em monoterapia, a hematologista chamou a atenção para o seu «desempenho até superior» em combinação com outros anticorpos monoclonais, como acontece com

Células DOT no tratamento de leucemias

Um dos principais focos de investigação da equipa liderada por Bruno Silva-Santos no IMM são as células DOT, um novo subtipo de linfócitos T que «ainda nunca tinha sido testado clinicamente». No processo entretanto patenteado, «estes linfócitos adquirem novos recetores moleculares que lhes permitem reconhecer e alvejar mais eficazmente as células tumorais», explicou o preletor. Tendo obtido já o «proof-of-concept» de eficácia em modelos experimentais de leucemia mieloide aguda e leucemia linfocítica crónica, o produto celular está agora em fase de desenvolvimento clínico.

a associação de nivolumab com rituximab, outra via terapêutica que está a ser alvo de ensaios clínicos.

O potencial das células CAR-T Convidado a dissecar o papel da imunoterapia na resposta ao mieloma múltiplo, o Prof.

Enrique Ocio, hematologista no Hospital Universitario de Salamanca, lembrou que esta é «uma doença com um status imunodeficiente», o que a torna «especialmente indicada para terapêuticas que visem o fortalecimento do sistema imunitário». Havendo um vasto armamentário a concorrer para este propósito, o investigador destacou os anticorpos monoclonais (como rituximab, daratumumab, ofatumumab ou elotuzumab) e o «grande potencial» das células CAR-T (acrónimo inglês para recetor de antígeno quimérico).

A atuação das células CAR-T, desta feita no tratamento da leucemia, presidiu, finalmente, à comunicação do Prof. Haakan Norell, investigador no IMM, que procurou elucidar «como as células T autólogas estão a ser manipuladas em terapias personalizadas extremamente eficazes». Salientando que estas respostas terapêuticas experimentais «estão a revolucionar a forma como lidamos com neoplasias de células B refratárias à quimioterapia e recidivantes», o orador e coorganizador deste workshop advertiu ainda para a necessidade de ultrapassar os obstáculos que persistem: «a maior toxicidade, as recaídas e a falta de aplicabilidade geral que, por vezes, acomete as terapias celulares individualizadas». ND

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Marcadores genéticos na LLC As indicações preditivas e prognósticas conferidas pelos marcadores genéticos com maior relevância na leucemia linfocítica crónica (LLC) deram o mote ao curso que decorreu ontem, com o patrocínio da Gilead. Esta sessão formativa visou dar orientações práticas sobre quando e como realizar os diferentes estudos e que ilações terapêuticas retirar dessas mesmas pistas genéticas. por Ana Rita Lúcio

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om um leque multidisciplinar de preletores, o curso moderado pelo Dr. José Mário Mariz, diretor do Serviço de Onco-Hematologia do Instituto Português de Oncologia (IPO) do Porto, foi inaugurado com a intervenção deste hematologista, que salientou o papel do gene TP53, ao qual, «em condições normais», é reconhecida «uma ação protetora contra o desenvolvimento de neoplasias». Quando este gene é alvo de mutações ou deleções, «o efeito protetor perde-se», levando a que os tumores «evoluam de forma mais agressiva».

Uma das alterações que afetam esse gene supressor tumoral TP53 é a deleção do braço curto do cromossoma 17 (17p), por sua vez «associada a mau prognóstico e a doença quimiorrefratária», expôs, em seguida, a Dr.ª Susana Lisboa, responsável pela área de Citogenética Molecular Hematológica do Laboratório de Citogenética do IPO do Porto. «O gene TP53 codifica uma proteína com função crucial na reparação de danos no ADN, fazendo com que as células com alterações neste gene não sofram a apoptose induzida pela quimioterapia convencional», explicou a oradora.

Por outro lado, «as populações celulares com alterações no gene TP53 têm, frequentemente, um crescimento preferencial na recaída após terapêutica». Para Susana Lisboa, a pesquisa

SABIA QUE…

FORMADORES: Dr.ª Daniela Alves, Prof.ª Maria Luís Amorim, Dr.ª Susana Lisboa, Prof.ª Blanca Espinet e Drs. José Mário Mariz, Paula Gameiro e José Pedro Carda

da deleção 17p justifica-se, por isso, «ao diagnóstico e sempre que for tomada qualquer decisão terapêutica». Essa investigação pode ser realizada pela técnica FISH (sigla inglesa para hibridização fluorescente in situ), «uma metodologia já bem estabelecida e reprodutível».

Deleção 17p e inativação do gene TP53 Exemplificar a translação destes conceitos para a prática clínica diária coube à Dr.ª Daniela Alves, hematologista no Centro Hospitalar Lisboa Norte/Hospital de Santa Maria. Esta especialista trouxe para a discussão o caso de uma doente jovem com LLC, a quem foi administrada a terapêutica de primeira linha com fludarabina, ciclofosfamida e rituximab, «o protocolo convencional para doentes fit», que apresenta agora um quadro de recidiva.

«Com a progressão da doença, identificámos uma evolução clonal para a deleção 17p.

Sabemos que isso pode acontecer com doentes submetidos a imunoquimioterapia inicial», reconheceu a oradora, lembrando que a evolução para a deleção 17p exige «uma resposta terapêutica diferenciada», visto associar-se «a refratariedade à quimioterapia».

…segundo a Dr.ª Susana Lisboa, a deleção 17p pode ser detetada em cerca de 7% dos novos casos de LLC e revelar-se mais frequente com a progressão da doença?

Além da deleção 17p, a inativação do gene TP53 pode também ocorrer por mutação neste mesmo gene, sendo essa situação responsável «por 30% das alterações registadas», revelou a Prof.ª Maria Luís Amorim, responsável pela Biologia Molecular do Laboratório de Hematologia Clínica do Centro Hospitalar de São João, no Porto. Estas mutações isoladas, ressalvou, «devem ser pesquisadas sempre que o resultado da deleção 17p por FISH seja negativa». À semelhança da deleção 17p, este é «um marcador independente de prognóstico adverso e preditivo de resistência à imunoquimioterapia», frisou a especialista, acrescentando que «a sua pesquisa é determinante para uma escolha terapêutica adequada nos doentes com mutação no gene TP53». Embora o gold standard para essa pesquisa seja a sequenciação de Sanger, esta técnica tem como «principal limitação o baixo limite de sensibilidade», que a impossibilita de detetar «mutações abaixo dos 15-20%».

Maria Luís Amorim explicou, então, que a deteção dos chamados subclones só é possível recorrendo a técnicas de sequenciação «de elevada sensibilidade, como a ultra-deep NGS [next generation sequencing]». A implementação da mesma como «técnica de rotina para a deteção das mutações no gene TP53» depende, no entanto, «da harmonização a nível internacional de diferentes aspetos inerentes à técnica, mas sobretudo da definição de um valor de cut-off para a identificação e validação clínica dos subclones com mutação», precisou.

2017 Outros marcadores a ter em conta Já a preleção da Dr.ª Paula Gameiro, responsável pela Secção de Biologia Molecular do Laboratório de Hemato-Oncologia do IPO de Lisboa, centrou-se no estudo mutacional dos genes da região variável da cadeia pesada de imunoglobulina (IGHV). A identificação destes genes está associada a um «prognóstico favorável», indicou esta especialista. E acrescentou: «A literatura demonstra que os doentes com LLC que têm cadeias de IGHV hipermutadas atingem uma taxa de sobrevivência significativamente superior em relação aos casos não mutados. Esta alteração está associada ao desenvolvimento normal do linfócito B e não à sua transformação leucémica. Permanecendo estável durante o percurso da doença, a hipermutação IGHV pode ser avaliada em qualquer altura da terapêutica.»

Segundo Paula Gameiro, estudos recentes demonstraram que, além do estado mutacional dos genes IGHV, o estereótipo do rearranjo também pode estar associado à evolução clínica. «Em alguns casos o impacto prognóstico do estereótipo pode sobrepor-se ao do estado mutacional e, por isso, a sua avaliação foi recen-

temente incluída nas recomendações do grupo ERIC [European Research Initiative on CLL], relativas ao estudo dos genes IGHV em LLC.» O curso incidiu ainda sobre o estudo do cariótipo por técnicas de citogenética convencional, um procedimento que, segundo a Prof.ª Blanca Espinet, responsável pelo Laboratório de Citogenética Molecular do Serviço de Patologia do Hospital del Mar, em Barcelona, «permite a análise integral do genoma em baixa resolução». Trata-se do «gold standard para detetar grandes reorganizações cromossómicas», clarificou a oradora, sublinhando que, «no passado, esta técnica foi essencial para identificar importantes anomalias cromossómicas em neoplasias hematológicas e a sua realização ainda é amplamente recomendada aquando do diagnóstico e no prognóstico de várias dessas doenças», incluindo a LLC. Por fim, as implicações terapêuticas da deteção destes marcadores prognósticos foram esmiuçadas pelo Dr. José Pedro Carda, hematologista no Centro Hospitalar e Universitário de Coimbra. Detendo-se sobre o algoritmo de tratamento da LLC de alto risco em 2017, este orador asseverou que o primeiro passo

para traçar a estratégia terapêutica consiste em «determinar o perfil de comorbilidades do doente». Assim, em primeira linha, os esquemas terapêuticos contemplam «um anticorpo monoclonal combinado com um ou dois agentes de quimioterapia eleitos em função da idade do doente e do perfil de comorbilidades». À luz da evidência científica mais recente, a essa equação, deve somar-se uma terceira variável – o perfil genético do doente.

«As alterações genéticas que abordámos nesta sessão, nomeadamente a del17p, a mutação TP53 e o estado mutacional IGHV, implicam que os esquemas terapêuticos standard sejam habitualmente menos eficazes», frisou José Pedro Carda. Por conseguinte, nessas situações, a opção de tratamento deve recair, «em primeira linha, sobre o ibrutinib, um inibidor da tirosina-cinase de Bruton». Já em segunda linha e daí em diante, «o retratamento dependerá da duração da resposta inicial: se longa, pode repetir-se a mesma terapêutica; na presença de uma resposta curta ou doença refratária, poderá considerar-se a terapêutica com ibrutinib ou a combinação de rituximab com idelalisib». ND

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Pegaspargase no tratamento da LLA

A evidência que aponta para a pegaspargase como uma alternativa terapêutica com menor toxicidade, comparativamente à L-asparaginase não peguilada nativa, para a leucemia linfoblástica aguda (LLA), tanto em doentes pediátricos como em jovens adultos e adultos, esteve em discussão no almoço-simpósio promovido ontem pela Shire. por Ana Rita Lúcio

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Drs. Joaquín Duarte e Renato Bassan

ustapor e confrontar estratégias terapêuticas diferenciadas no combate à LLA, em função do perfil também ele díspar dos doentes-alvo, ora em idade pediátrica, ora na juventude e idade adulta, foi o mote deste simpósio. Analisando o papel desempenhado pela pegaspargase no tratamento desta neoplasia hematológica, a sessão cotejou a experiência de dois centros de referência internacional na aplicação de protocolos de quimioterapia alicerçados nesta molécula.

Versando sobre a experiência da sua equipa com a pegaspargase em contexto pediátrico, o Dr. Joaquín Duarte, pediatra no Instituto Português de Oncologia (IPO) de Lisboa, começou por traçar a evolução do tratamento da LLA, realçando «os fatores que contribuíram para que se estabelecessem regimes terapêuticos distintos e adequados a diferentes subgrupos de doentes». Um dos aspetos que se revelou «importante para a melhoria dos resultados alcançados, juntamente com as medidas de suporte e uma melhor seleção dos grupos de risco, foi a aprendizagem que permitiu conhecer melhor e otimizar a utilização da L-asparaginase».

Apesar da «eficácia demonstrada» no tratamento da LLA, a L-asparaginase «apresenta alguma toxicidade associada, sendo que a mais frequente é a ocorrência de reações alérgicas, que, além de, por vezes, poderem condicionar

um quadro de anafilaxia, inativam o medicamento, que perde a sua eficácia», o que obrigou «à procura de outras formulações com menor handicap a este nível», referiu Joaquín Duarte.

Derivada desta enzima nativa, a pegaspargase consiste numa formulação peguilada da L-asparaginase, à qual se reconhece «uma menor incidência de reações alérgicas». O pediatra destacou ainda o interesse de monitorizar a atividade da asparaginase «para identificar os casos de inativação silenciosa, em que, na ausência de um quadro clínico de hipersensibilidade, se produz inativação da asparaginase e perda do efeito terapêutico esperado».

No final da sua apresentação, Joaquín Duarte discutiu os próximos desafios no tratamento da LLA pediátrica que, necessariamente, terão de ser abordados no âmbito de grupos cooperativos internacionais «como o protocolo que, na atualidade, está a desenvolver o consórcio ALLTogether, em que participam todos os centros portugueses que tratam LLA pediátrica».

Máximo benefício, toxicidade mínima Em doentes adultos e jovens adultos, o racional terapêutico subjacente ao recurso à pegaspargase comunga do «mesmo princípio»: constituir-se como «uma alternativa à L-asparaginase nativa», como sustentou o Dr. Renato Bassan, diretor do Serviço de He-

matologia dos Hospitais dell’Angelo Mestre e Ss. Giovanni e Paolo, em Veneza, Itália, na segunda parte deste simpósio.

Relatando a sua experiência com este fármaco, principiada em 2014, no âmbito do estudo GIMEMA (Gruppo Italiano Malattie EMatologiche dell’Adulto) LLA (Leucemia Linfoblastica Acuta) 1913, este hematologista salientou que «os resultados replicaram os do estudo NILG [Northern Italy Leukemia Group] 10/07, que utilizou a L-asparaginase – «a sobrevivência ao fim de cinco anos nos doentes adultos com idades compreendidas entre os 18 e os 65 anos aumentou para 55%».

A introdução da pegaspargase no tratamento de primeira linha da LLA mostrou-se «viável, ainda que com algumas limitações», designadamente no que toca a níveis aumentados de toxicidade hepática. «O que não era totalmente inesperado, pelo perfil de atuação da própria molécula, administrada em combinação com outros agentes potencialmente hepatotóxicos, como a dexametasona, a ciclofosfamida e antraciclina», clarificou Renato Bassan.

Comparativamente aos doentes em idade pediátrica, nos adultos e jovens adultos, é evidente «um maior risco de toxicidade», afirmou o orador italiano. Não obstante, esta primeira experiência possibilitou a identificação dos doentes que «incorrem em riscos mais elevados» quando submetidos a quimioterapia com pegaspargase. «Doentes mais velhos, obesos e com patologia hepática pré-existente estão sujeitos a mais efeitos adversos com a dosagem máxima deste fármaco», elucidou.

Para contrariar esse obstáculo, um novo estudo que, segundo Renato Bassan, «terá início brevemente», estipula novas «regras específicas de abordagem aos doentes com fatores de risco de toxicidade hepática e metabólica, avançando com um algoritmo que estabelece a dose “aceitável” de pegaspargase» nestes casos. Em suma, «apesar de esta não ser uma molécula de administração fácil nos adultos, é altamente eficaz», pelo que importa envidar esforços «para criar protocolos que permitam maximizar os benefícios, minimizando a toxicidade», rematou Roberto Bassan. ND

2017

Obinutuzumab: avanço no combate ao linfoma folicular Sob o tema «Inovação no tratamento do linfoma folicular», o simpósio-satélite promovido ontem pela Roche deteve-se, em particular, nas mais-valias do obinutuzumab versus o rituximab, em associação à quimioterapia, quer na terapêutica de indução quer na de manutenção. Num estudo de terapêutica de primeira linha, os doentes tratados com o obinutuzumab obtiveram uma sobrevivência livre de progressão mais prolongada do que os doentes tratados com o rituximab.

A

por Ana Rita Lúcio

nticorpo monoclonal «com provas dadas» no tratamento da leucemia linfocítica crónica, mais recentemente, o obinutuzumab tem vindo a trilhar «um caminho muito interessante» no combate ao linfoma folicular, enquadrou o Dr. José Mário Mariz, diretor do Serviço de Onco-Hematologia do Instituto Português de Oncologia (IPO) do Porto, na qualidade de moderador deste simpósio.

Na nota introdutória com que inaugurou a sessão, este hematologista recordou que, até agora, este fármaco tem permitido «fazer a diferença», sobretudo como «alternativa para os doentes refratários à terapêutica com o rituximab». A esse propósito, chamou a atenção para o estudo GADOLIN1, que demonstra «a eficácia do obinutuzumab no tratamento dos linfomas indolentes em quadro de recaída, em associação com a bendamustina».

Em seguida, coube à Prof.ª Maria Gomes da Silva, diretora do Serviço de Hematologia do IPO de Lisboa, traçar o estado da arte do tratamento do linfoma folicular de primeira linha em 2017. Trata-se de «uma entidade heterogénea, quer em termos biológicos quer clínicos», começou por explicitar a oradora, ressalvando que o simpósio se centraria, nomeadamente, «nos linfomas foliculares em estádio avançado e que necessitam de ser tratados, porque revelam elevada massa tumoral ou provocam sintomas».

Neste subgrupo de doentes, «o tratamento standard continua a ser a imunoquimioterapia, isto é, a combinação de um anticorpo mono-

Dr. José Mário Mariz e Prof.ª Maria Gomes da Silva

clonal contra o antigénio CD20 à superfície dessas células com um regime de quimioterapia, seguido muitas vezes de tratamento de manutenção com o anticorpo», referiu Maria Gomes da Silva. E acrescentou: «O que se discute atualmente, com base no conhecimento científico mais recente, é qual o anticorpo monoclonal que poderá apresentar vantagem acrescida em determinadas circunstâncias.»

Novas perspetivas em primeira linha Evocando o estudo multicêntrico «Obinutuzumab for the first-line treatment of folicular lymphoma», publicado este ano, no New England Journal of Medicine, que comparou «o obinutuzumab versus o rituximab, em associação à quimioterapia, quer na terapêutica de indução quer na de manutenção», Maria Gomes da Silva lembrou ter sido a evidência recolhida no decurso do mesmo a conduzir à aprovação do obinutuzumab para tratamento de primeira linha na Europa e nos Estados Unidos.

Quanto aos resultados alcançados, de acordo com esta hematologista, as taxas de resposta e de resposta completa «não parecem ser substancialmente diferentes entre os dois fármacos». O que merece destaque, sublinhou a oradora, «é a percentagem de doentes que atingiram níveis mais satisfatórios de doença residual mínima». Neste estudo, «os doentes tratados com o obinutuzumab obtiveram uma sobrevivência livre de progressão e um controlo do linfoma folicular mais prolongado do que os doentes tratados com o rituximab».

Por outro lado, em termos de perfil de segurança, «o obinutuzumab associou-se a mais toxicidade do que o rituximab», alertou Maria Gomes da Silva, esclarecendo que o acréscimo de efeitos adversos se prendeu, sobretudo, com «reações infusionais e diminuição da contagem de neutrófilos». Todavia, a especialista questionou se este poderá ser um trade-off inerente a uma opção terapêutica mais aguerrida. «Talvez seja algo que tenhamos de vir a considerar – que os anticorpos mais eficazes sejam, possivelmente, mais complexos de administrar do que os anticorpos um pouco menos eficazes», concluiu.

Não obstante a ênfase colocada no papel do obinutuzumab, Maria Gomes da Silva apontou ainda para as possibilidades terapêuticas deixadas em aberto por «uma pletora de novas moléculas» que se perfilam no tratamento do linfoma folicular. «Alguns destes medicamentos estão já a ser utilizados em contexto de doença refratária e encontram-se em fase de teste para linhas mais precoces», adiantou.

Em causa estão classes farmacológicas como «os inibidores da tirosina-cinase de Bruton, os inibidores da PI-3 cinase e os inibidores da BCL-2, bem como algumas estratégias de imunoterapia», elencou a preletora. ND Sehn LH et al. Obinutuzumab plus bendamustine versus bendamustine monotherapy in patients with rituximab-refractory indolent non-Hodgkin lymphoma (GADOLIN): a randomised, controlled, open-label, multicentre, phase 3 trial. Lancet Oncol.

2016;17(8):1081-1093.

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Biomarcadores essenciais no estudo do mieloma múltiplo Subordinado ao tema «Biomarcadores essenciais para o estudo das discrasias de plasmócitos: da pré-malignidade ao mieloma múltiplo ativo», o simpósio-satélite organizado ontem pela Binding Site foi moderado pelo Dr. Tiago Pais, medical science liaison sénior da Binding Site Iberia. Segue-se a síntese dos dois oradores sobre o que abordaram na sessão.

22 Dr. Rui Bergantim, Dr. Tiago Pais e Prof. Paulo Lúcio

Mieloma indolente de alto risco: identificação de biomarcadores de rápida progressão e abordagem terapêutica

«A

introdução de novos fármacos e de protocolos terapêuticos com eficácia crescente na abordagem do mieloma múltiplo (MM) modificou profundamente o prognóstico e a estratégia de tratamento dos doentes. Estas melhorias levaram, por sua vez, à necessidade de definir novos métodos de diagnóstico e de monitorização da resposta ao tratamento, uma estratificação do risco mais precisa e, sobretudo, a definição de novos critérios de tratamento que questionam o princípio clássico de que o MM só deve ser tratado quando se documenta lesão de órgão-alvo.

Esta mudança de paradigma está formalmente materializada nas novas normas de tratamento do International Myeloma Working Group (IMWG), que definem como novos critérios para início da terapêutica a infiltração medular por > 60% de plasmócitos, a presença de duas ou mais lesões focais na ressonância magnética de corpo inteiro ou uma relação de cadeias leves livres k/lambda superior a 100. O racional subjacente a estes critérios é a constatação de que qualquer

biomarcador associado a uma probabilidade de progressão para MM superior a 80%, no espaço de dois anos, deve ser critério para iniciar o tratamento.

Além destes citérios, outros também poderão vir a ser indicadores para o tratamento, como a presença de plasmócitos no sangue periférico, um aumento do pico clonal superior a 10% no espaço de seis meses ou critérios imunofenotípicos e/ou moleculares que definam MM indolente com elevado risco de progressão. Com base em critérios imunofenotípicos, foi demonstrado, pelo grupo cooperativo PETHEMA (Programa Español de Tratamientos en Hematología), que o tratamento dos doentes com MM indolente de alto risco de progressão com lenalidomida e dexametasona se traduz num benefício significativo em termos de tempo até progressão e sobrevivência global, sem comprometer a eficácia das terapêuticas posteriores.

Estes resultados suportaram o desenvolvimento de novos ensaios clínicos em MM indolente com lenalidomida, mas também com siltuximab, elotuzumab ou carfilzomib,

«O racional subjacente aos novos critérios de tratamento é a constatação de que qualquer biomarcador associado a uma probabilidade de progressão para mieloma múltiplo superior a 80%, no espaço de dois anos, deve ser critério para iniciar o tratamento» para citar alguns exemplos. É expectável que os resultados destes e de outros estudos em MM indolente venham a modificar, num futuro próximo, o paradigma do diagnóstico e do tratamento precoce desta neoplasia.» Prof. Paulo Lúcio, hematologista no Centro Clínico da Fundação Champalimaud, em Lisboa

2017

Desafios no seguimento dos doentes com MM – contributo dos biomarcadores séricos de alta sensibilidade

«A

monitorização do doente de mieloma múltiplo (MM) é uma constante ao longo da sua vida, quer durante o período de tratamento quer durante o tempo em que está em remissão.

O seguimento preciso dos doentes desempenha um papel fundamental na identificação precoce da recaída, na identificação do risco de dano orgânico e na avaliação da duração e da profundidade de resposta. Todos estes fatores integram o algoritmo de decisão clínica que levará à escolha da melhor estratégia terapêutica a aplicar após cada visita do doente.

Nesta segunda palestra do simpósio, abordou-se a importância de dois biomarcadores séricos de alta sensibilidade – o Freelite® e o Hevylite® – no apoio às decisões clínicas sobre o doente com MM. Apesar dos seus mais de 15 anos de existência, as aplicações do teste Freelite® continuam a atualizar-se, sendo disso exemplo a sua introdução na recente defini-

ção dos critérios de diagnóstico do MM ativo mesmo na ausência de sintomas (guidelines de 2014 do IMWG). No seguimento da doença, o teste Freelite® destaca-se pela sua elevada sensibilidade na deteção precoce de recidivas por escape de cadeias leves livres (CLL), normalmente mais agressivas, pela rápida identificação de doentes com fraca resposta ao regime terapêutico e pela capacidade de permitir o seguimento dos doentes com MM não secretor.

Por sua vez, o Hevylite®, que é mais recente, mas conta com várias publicações que envolvem mais de 1 200 doentes com MM, é já reconhecido pelo IMWG (guidelines de 2016) como uma análise útil para melhorar os resultados fornecidos pelas técnicas tradicionais, como a eletroforese e a imunofixação. No entanto, o seu maior contributo poderá ser a quantificação da imunoparesia isotipo-específica, ou seja, a diminuição das imunoglobulinas do

mesmo isotipo tumoral, mas da cadeia leve alternativa, por exemplo, imunoparesia de IgAk num MM-IgAλ. Estudos independentes mostram que este parâmetro pode ser um marcador altamente específico da recuperação imune, proporcionando uma melhoria significativa na sensibilidade de avaliação da profundidade de resposta ao tratamento, bem como na identificação de possíveis recidivas.

Por último, em alguns estudos, a utilização conjunta de Hevylite® + Freelite® parece mostrar que a normalização conjunta destes testes correlaciona-se melhor com a evolução do doente depois do tratamento, quando comparado com os critérios atuais de resposta, podendo também ajudar na definição do momento ideal para a realização de outras técnicas de alta sensibilidade, nomeadamente na deteção da doença residual mínima.»

Dr. Rui Bergantim, hematologista no Centro Hospitalar de São João, no Porto ND

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Virar a página na terapêutica do mieloma múltiplo com daratumumab A evidência que aponta para o daratumumab como uma arma terapêutica capaz de marcar a abertura de novos capítulos no combate ao mieloma múltiplo foi partilhada ontem no primeiro simpósio-satélite promovido pela Janssen. por Ana Rita Lúcio

M 24

oderado pela Dr.ª Graça Esteves, hematologista no Centro Hospitalar Lisboa Norte/Hospital de Santa Maria, o simpósio-satélite intitulado «Darzalex®: lidera a nova era no tratamento do mieloma múltiplo» procurou saber se, em Portugal, a experiência com este anticorpo monoclonal corrobora a evidência científica recentemente divulgada. Para o efeito, dois hematologistas de diferentes hospitais partilharam os resultados alcançados com a inclusão do daratumumab no arsenal terapêutico da sua prática clínica, designadamente em associação tripla.

Alegando que «a evidência já havia demonstrado a eficácia do daratumumab, quer em monoterapia quer em associação, no tratamento do mieloma múltiplo», a Dr.ª Carolina Viveiros, hematologista no Hospital do Divino Espírito Santo de Ponta Delgada, nos Açores, debruçou-se, sobretudo, sobre o estudo CASTOR1. «Os resultados são excelentes numa doença tão particular como o mieloma múltiplo – 69% de redução do risco de progressão e 9,6 meses de aumento da sobrevivência livre de progressão nos doentes que receberam a combinação de daratumumab, bortezomib e dexametasona – e demonstram a superioridade deste tratamento», sublinhou.

Para comprovar que, neste caso, «a experiência valida a evidência», Carolina Viveiros apresentou o caso clínico de um doente de alto risco citogenético que, apesar de ter sido submetido a linhas prévias de tratamento que incluíram inibidores do proteossoma, imunomoduladores e dois transplantes autólogos de células progenitoras de sangue periférico, tinha mieloma múltiplo em recaída. Foi então decidido tratar este doente segundo o esquema do estudo CASTOR (daratumumab em combinação com bortezomib e dexametasona). «Após dois ciclos de tratamento, o doente já apresentava resposta parcial e, atualmente, depois de completar oito ciclos, tem uma excelente resposta e sem toxicidade relevante», revela a hematologista.

Drs. Manuel Neves, Graça Esteves e Carolina Viveiros

Terapêutica inovadora Primeiro anticorpo monoclonal anti-CD38 «com atividade direta e indireta contra o mieloma», o daratumumab «é uma terapêutica inovadora, que marcará, sem dúvida, a história do tratamento do mieloma múltiplo, principalmente quando associado a outras armas terapêuticas com princípios de ação diferentes, como é o caso dos inibidores do proteossoma e dos imunomoduladores».

Carolina Viveiros sustentou ainda que, graças a esta molécula, «podem-se esperar taxas de resposta globais superiores e uma sobrevivência livre de progressão mais duradora, parâmetro fundamental nesta doença classicamente sem cura e caracterizada por recaídas frequentes».

Na mesma perspetiva,o Dr. Manuel Neves, hematologista na Unidade de Hemato-Oncologia do Centro Clínico Champalimaud, mostrou-se convicto de que «o daratumumab, pela sua eficácia e perfil de segurança, vai impor-se como uma nova arma terapêutica em várias combinações» no combate ao mieloma múltiplo. «Este fármaco está atualmente indicado para o tratamento de doentes em recaída ou com doença refratária, mas acredito que vai passar a afirmar-se como uma opção terapêutica transversal, mudando o paradigma do tratamento do mieloma múltiplo», sustentou.

«Verificamos e confirmamos a superioridade das associações terapêuticas com daratumumab no tratamento do mieloma múltiplo» Dr.ª Carolina Viveiros «A terapêutica tripla com daratumumab aumenta a sobrevivência livre de progressão em relação à terapêutica dupla, com benefícios inequívocos», afirmou Manuel Neves, frisando que estas combinações triplas «são eficazes e têm um perfil de segurança e tolerabilidade favorável».

No que concerne à translação dos resultados dos estudos para a prática clínica, Manuel Neves adiantou que «já é possível constatar no mundo real o que a evidência revela em largos números».

E Carolina Viveiros concretizou: «Verificamos e confirmamos a superioridade das associações terapêuticas com daratumumab no tratamento do mieloma múltiplo.» ND 1. Palumbo A et al. Daratumumab, Bortezomib, and Dexamethasone for Multiple Myeloma. The New England Journal of Medicine. 2016; 375:754-66.

2017

Ibrutinib traz novas perspetivas para o tratamento da LLC Para elencar as necessidades clínicas que continuam por preencher no tratamento da leucemia linfocítica crónica (LLC), o segundo simpósio-satélite promovidos pela Janssen debateu os benefícios do ibrutinib, nomeadamente em doentes idosos e de alto risco.

F

por Ana Rita Lúcio

azendo jus ao tema – «Imbruvica®: dois países, um objetivo comum» –, este simpósio permitiu conhecer a experiência de dois hematologistas de países diferentes (Portugal e EUA), com o mesmo propósito: discutir as metas terapêuticas ainda por atingir e as abordagens inovadoras que se perfilam atualmente no tratamento da LLC. O primeiro orador a tomar a palavra foi o Dr. Paul Barr, diretor do Departamento de Ensaios Clínicos do Wilmot Cancer Institute, University of Rochester Medical Center, em Nova Iorque, que abordou as controvérsias atuais mais relevantes no tratamento da LLC. Para lá de encontrar uma cura, «o principal desafio» que se coloca «continua a ser o controlo da doença».

Paralelamente, «erradicar complicações, como é o cado das infeções, é outro dos desafios que perduram», ressalvou este hematologista.

Com vista a responder à questão colocada no segundo momento da sessão – «Como gerir doentes com necessidades terapêuticas não preenchidas?» –, Paul Barr apresentou a relevância do papel do ibrutinib enquanto alternativa terapêutica. «Com um mecânismo de ação distinto, esta é uma opção que se revela mais eficaz e segura, quando comparado com outras terapêuticas», salientou. Graças à sua «ação não-imunossupressora», este fármaco não está associado ao «aumento do risco de infeção».

Embora possa apresentar efeitos secundários,

Dr.ª Marília Gomes, Dr.ª Sofia Ramos (moderadora e medical affairs manager de Hematologian na Janssen) e Dr. Paul Barr

estes tendem a ser, «na sua maioria, de grau 1-2». Tratando-se de um inibidor dirigido da tirosina-cinase de Bruton (BTK) e atuando essencialmente em linfócitos B, «o ibrutinib apresenta um perfil de segurança favorável, quando comparado com a quimioterapia», explicou o hematologista norte-americano.

Na prática clínica de Paul Barr, o ibrutinib é «a terapêutica de primeira linha e de eleição» em doentes com idade superior a 65 anos.

«A evidência disponível até à data sugere que a relação de benefício/risco pode ser superior por comparação à quimioterapia», enfatizou este especialista. Contudo, «são necessários estudos aleatorizados para o confirmar».

Para realçar que o ibrutinib «é eficaz no tratamento dos doentes com LLC», Paul Barr acrescentou que, no âmbito geral dos estudos realizados, «as taxas de resposta a longo prazo rondam os 90%, com taxas de respostas globais e completas a aumentar ao longo do tratamento» (ver caixa abaixo). Neste sentido, o especialista focou os benefícios deste fármaco para o tratamento da LLC em doentes de alto risco, como na presença da deleção do braço curto do cromossoma 17 (del17p) ou mutação no gene TP53, nos quais a sobrevivência livre de progressão da doença ronda os dois anos.

Durabilidade de resposta «considerável»

O Dr. Paul Barr assinalou a «considerável durabilidade de resposta» alcançada pelo ibrutinib, chamando a atenção para as taxas de sobrevivência livre de progressão verificadas nos seguintes estudos: • RESONATE2: mais de 50% dos doentes, a 3,5 anos; • RESONATE-23: mais de 80% dos doentes, a 2 anos; • PCYC-11024: 92% dos doentes, a 5 anos.

O mesmo ponto de vista foi partilhado pela Dr.ª Marília Gomes, hematologista no Centro Hospitalar e Universitário de Coimbra, que destacou igualmente «o papel terapêutico muito relevante do ibrutinib no tratamento de doentes com LLC de alto risco», nos quais este fármaco tem demonstrado taxas de resposta globais e de sobrevivência livre de progressão «muito significativas». «No estudo RESONATE-171, que motivou a aprovação do ibrutinib para a LLC com deleção 17p, em primeira linha e em recidiva, as taxas de resposta global e de sobrevivência livre de progressão, a 24 meses, foram de 83% e 63%, respetivamente.»

Somado ao «impacto significativo» que este inibidor da BTK tem na LLC de alto risco, a oradora apontou ainda a sua relevância enquanto opção terapêutica para «os doentes com recidivas precoces e respostas à terapêutica prévia inferiores a 24-36 meses». Em suma, o ibrutinib demonstra ser «um fármaco eficaz, com taxas de sobrevivência livre de progressão e de sobrevivência global sustentadas e um perfil de segurança aceitável». Contudo, Marília Gomes indicou a investigação clínica adicional para otimizar os algoritmos terapêuticos como «uma necessidade atual». ND 1. O’Brien, S et al. Ibrutinib for patients with relapsed or refractory chronic lymphocytic leukaemia with 17p deletion (RESONATE-17): a phase 2, open-label, multicentre study. Lancet Oncol. 2016 Oct;17(10):1409-1418; 2. Bird, John C et al. Ibrutinib versus Ofatumumab in Previously Treated Chronic Lymphoid Leukemia. The New England Journal of Medicine. 2014; 371:213-223; 3. Burger, Jan A et al. Ibrutinib as Initial Therapy for Patients with Chronic Lymphocytic Leukemia (RESONATE-2). The New England Journal of Medicine. 2015; 373:2425-2437; 4. Coutré SE et al. Extended Treatment with Single-Agent Ibrutinib at the 420 mg Dose Leads to Durable Responses in Chronic Lymphocytic Leukemia/Small Lymphocytic Lymphoma.

Clinical Cancer Research. 2017; 23(5):1149-1155.

17 de novembro de 2017

25

ONTEM

Instantes

of Ph+ leucemias» foi o tema do simpósio«Ponatinib. A new perspective in the treatment João Forjaz de Lacerda (Centro Hospitalar Prof. pelo rado mode e Incyte pela -satélite organizado Ottmann (Hospital Universitário de Oliver Prof.

O ).

Maria Santa Lisboa Norte/Hospital de Steegman (Hospital Universitário Luis Juan Dr. o e a, Cardiff, no País de Gales), à direit res. orado os La Princesa, em Madrid), à esquerda, foram

26 nica A Dr.ª Marina Borges, téc superior do Gabinete de to Apoio à Gestão do Institu a, foi a Português de Oncologi icado formadora do curso ded ia à farmacoeconom em Hemato-Oncologia, eda. que teve o apoio da Tak

Kastritis a Takeda, o Dr. Stathis satélite promovido pel inibição ioda pós el sim pap o o u und rdo seg abo No nas, na Grécia), à direita, Ate de do Prof. o rio açã sitá der ver mo Uni (Hospital múltiplo, sob tamento do mieloma Lisboa). em , aud do proteassoma no tra alim mp Cha ico da Fundação Paulo Lúcio (Centro Clín

O primeiro simpósio-satélite organizado pela Takeda teve com o protagonistas o Dr. Bastian von Tresckow (Hospital Universitário de Colónia, na Alemanha), o Prof .

João Forjaz de Lacerda (modera dor) e o Dr. Adam Gib (The Christie NHS Foundation Trust da Universid ade de Manchester, no Reino Unid o) – da esquerda para direita. «Ho w can we raise the bar in the managem ent of transplant eligible patients with Hodgkin lymphoma?» foi a que stão que presidiu à sessão.

No simpósio-satélite organiza do pela Jazz Pharmaceuticals, o Prof Clínic de Barcelona), à direita, e o Prof. Manuel Abecasis (Institut . Enric Carreras (Hospital o Português de Oncologia de Lisboa), à esquerda, discutiram as complicações endoteliais da transplantação de progenitores hematopoiéticos, com a moderaç ão do Prof. João Forjaz de Lace rda.

ado eloma

2017 ionais de saúde comparecem em força neste Mais uma vez, médicos, enfermeiros e outros profiss inscritos (264 médicos, 154 profissionais os 527 já eram , ontem de dia do final Ao congresso. os de saúde). técnic ou eiros enferm 109 e dos expositores ou staff Distribuído ontem, o Notícias Prévias permitiu aos congress istas inteirarem-se dos destaqu do programa da Reunião Anual es da SPH 2017. Hoje e amanhã pod em conhecer, com maior deta os temas em discussão, nas dua lhe, s edições do Notícias Diárias.

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Na exposição técnica, 18 empresas da indústria farmacêutica e de equipamentos apresentam as suas novidades, algumas das quais debat idas também nos nove simpósios-satélite que marcaram o dia de ontem.

foram afixando pósteres selecionados , os autores dos 119 er conhecer a dia pod iro me vão pri tas do ssis go Ao lon da Reunião, os congre al fin apresentação ao à r Até isti . ass hos e os seus trabal ios centros nacionais vár dos s ega col dos produção científica is. de 20 comunicações ora

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17 de novembro de 2017

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