Notícias Prévias de Hematologia 2019

Notícias Prévias 21.ª Reunião Anual da Sociedade Portuguesa de Hematologia (SPH) | www.sph.org.pt | 0,01 €

Reunião Anual

2019

SPH

Novembro de 2019

14 a 16 de novembro ALTICE FÓRUM BRAGA ACEDA À VERSÃO DIGITAL

Linfomas destacam-se em programa que privilegia temas menos abordados Em entrevista ao Notícias Prévias (pág.8), o Dr. Jorge Coutinho, diretor do Serviço de Hematologia Clínica do Centro Hospitalar Universitário do Porto/ /Hospital de Santo António, que organiza a Reunião Anual da Sociedade Portuguesa de Hematologia (SPH) 2019, revela que a prioridade na definição do programa educacional foi privilegiar temas menos abordados em edições anteriores. Este ano, o linfoma assume particular protagonismo, com a abordagem dos mais recentes desenvolvimentos na área da genómica (pág.28), do estado da arte do tratamento do linfoma folicular, do papel do transplante de células estaminais no linfoma não Hodgkin, ou da importância da multidisciplinaridade no âmbito dos linfomas cutâneos (pág.22). No entanto, a variedade temática não foi descurada e haverá sessões dedicadas ao que existe de mais recente nos âmbitos da leucemia mieloide crónica (pág.20), das doenças plaquetárias congénitas (pág.24), das leucemias agudas (pág.14 e 26), das síndromes de falência medular, do transplante alogénico não mieloablativo (pág.27), da avaliação da doença residual mínima em hemopatias malignas, da radioterapia (pág.30) ou da regulação do metabolismo do ferro (pág.31) EQUIPA MÉDICA DO SERVIÇO ORGANIZADOR (da esq. para a dta.): Fila da frente – Dr.ª Cristina Gonçalves, Dr.ª Marika Bini, Prof.ª Eugénia Cruz, Dr.ª Bianca Castro, Dr.ª Rita Peixeiro, Dr.ª Luciana Xavier, Dr.ª Luísa Regadas e Dr.ª Sara Morais.

Fila do meio – Prof.ª Rita Coutinho, Dr.ª Filipa Santos, Dr.ª Rita Oliveira, Dr.ª Margarida Amil, Dr.ª Renata Cabral, Dr.ª Cláudia Pedrosa, Dr.ª Sara Ferreira e Dr.ª Catarina Lau. Fila de trás – Prof.ª Graça Porto, Dr. Marco Sampaio, Dr. Marco Dias, Dr. Jorge Coutinho (diretor) e Dr.ª Alexandra Mota. Ausentes na fotografia – Dr.ª Cláudia Casais, Dr.ª Fernanda Leite, Prof.ª Margarida Lima, Dr.ª Maria Coutinho Ferrão, Dr.ª Maria dos Anjos Teixeira, Dr.ª Maria João Mendes e Dr.ª Patrícia Seabra PUB

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EDITORIAL

Hematologia portuguesa em crescente dinamismo

SUMÁRIO

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REPORTAGEM | Visita ao Serviço de

Hematologia Clínica do Centro Hospitalar Universitário do Porto/Hospital de Santo António

8

ENTREVISTA | O Dr. Jorge Coutinho,

presidente da Comissão Organizadora da Reunião Anual da SPH 2019, comenta o programa científico

10 12

COMISSÃO CIENTÍFICA | Perspetivas sobre os temas desta edição 14 DE NOVEMBRO | Workshop «Células

CAR-T: importância da abordagem focada no doente», promovido pela Gilead

14

Workshop sobre leucemia mieloide aguda, organizado pelo Grupo Português de Leucemias Agudas

15

Tratamento do linfoma difuso de grandes células B em foco no simpósio promovido pela Roche

16

Avanços no tratamento do mieloma múltiplo em discussão no simpósio organizado pela Celgene

20 22 24 26 27

15 DE NOVEMBRO | Leucemia mieloide crónica: do diagnóstico à cura operacional Importância da multidisciplinaridade

na abordagem dos linfomas cutâneos

Quando e como diagnosticar as doenças plaquetárias congénitas

Papel do nicho das células estaminais hematopoiéticas nas leucemias agudas

Diagnóstico e tratamento da anemia aplásica. Biologia, procedimentos e resultados do transplante alogénico não mieloablativo

28 30 31

16 DE NOVEMBRO | Estado atual da genómica do linfoma na prática clínica

Evolução técnica da radioterapia Novidades na regulação do metabolismo do ferro

Ficha Técnica

O

programa da Reunião Anual da SPH 2019, a realizar em Braga, irá decerto atrair os mais de 500 participantes a que nos habituámos nos últimos anos, entre hematologistas, médicos de especialidades afins, farmacêuticos, técnicos superiores e enfermeiros, estes últimos com um programa paralelo autónomo que se tornou tradição.

Organizada pelo Serviço de Hematologia Clínica do Centro Hospitalar Universitário do Porto/Hospital de Santo António, dirigido pelo Dr. Jorge Coutinho, a edição deste ano mantém o formato que temos vindo a afinar, começando com uma quinta-feira recheada de atracções, desde os três cursos da manhã (que implicam inscrição antecipada) até aos nove simpósios-satélite da indústria farmacêutica, cuja presença e colaboração é indispensável para a própria realização do congresso.

No programa científico propriamente dito, teremos conferências e sessões educacionais sobre temas variados, entre os quais sobressaem os linfomas, mas que focam também outras patologias malignas e benignas que têm sido menos abordadas ou com informação científica nova.

De um modo geral, os prelectores são peritos na sua área, prometendo excelentes palestras. Não quero deixar de salientar a oportunidade de ouvirmos a Prof.ª Clara Camaschella a falar sobre o metabolismo do ferro. Uma tarde inteira é dedicada às comunicações livres, orais ou em póster, tendo sido submetidos à Comissão Científica mais de 150 resumos.

Entendemos que estas comunicações originais, espelho da actividade científica dos serviços, devem ser incentivadas, razão da atribuição de prémios a alguns dos melhores trabalhos.

Apelo à participação activa dos sócios na Assembleia-Geral da SPH de sexta-feira, 15 de novembro.

Nela serão relatadas as iniciativas da Direcção do último ano, desde a colaboração com outras entidades nacionais até à realização do bem-sucedido 1.º Exame Europeu de Hematologia em Portugal, passando pelas sessões de casos clínicos por videoconferência, nas quais a interacção entre serviços

3 tem ultrapassado as expectativas. O patrocínio científico de bolsas em colaboração com a Associação Portuguesa Contra as Leucemias (APCL) e a indústria farmacêutica; a atribuição de outras bolsas pela própria SPH (algumas das quais terão os seus vencedores anunciados nesta Assembleia); a edição de um livro sobre leucemia aguda, cujas receitas servirão para financiar fees de submissão de artigos a revistas internacionais pelos sócios da SPH; o relato das actividades dos Grupos; ou a ratificação da criação de novos Grupos são razões de sobra para todos comparecerem e intervirem nos trabalhos desse fim de dia, como amuse-bouche para o jantar do congresso.

Aida Botelho de Sousa

Presidente da Sociedade Portuguesa de Hematologia

Nota: A autora deste texto escreve segundo as regras do anterior Acordo Ortográfico.

EDIÇÃO:

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PATROCINADORES DESTA EDIÇÃO:

Publicação isenta de registo na ERC, ao abrigo do Decreto Regulamentar n.º 8/99, de 6 de junho, artigo 12.º, 1.ª alínea

Novembro 2019

REPORTAGEM

Dispondo de um Laboratório de Trombose e Hemóstase (na fotografia) e uma Unidade de Diagnóstico Hematológico (que integra os Laboratórios de Citometria, Genética e Citogenética), o Serviço de Hematologia Clínica do CHUP/HSA é autónomo a nível laboratorial, acelerando processos, reduzindo o número de análises desnecessárias e aumentando a eficiência

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Abordagem clínica e laboratorial integrada A integração de imuno-hemoterapeutas e hematologistas na mesma equipa, a autonomia a nível laboratorial e a forte aposta no ambulatório, com grande envolvimento das enfermeiras e dos técnicos de análises clínicas, são os principais traços distintivos do Serviço de Hematologia Clínica do Centro Hospitalar Universitário do Porto/Hospital de Santo António (CHUP/HSA). Apesar de manter a filosofia de que todos os médicos devem estar preparados para tratar qualquer doença hematológica, este Serviço é altamente diferenciado em várias patologias, sendo centro de referência para coagulopatias congénitas, hemacromatose, linfomas cutâneos e mastocitoses. por Luís Garcia

À

primeira vista, as modestas instalações do Hospital de Dia Polivalente (HDP) partilhado pelos Serviços de Hematologia Clínica e Oncologia Médica do CHUP/ /HSA, com duas salas relativamente exíguas equipadas com 12 cadeirões e 12 camas, estão longe de indiciar como é comum que, em apenas um dia, ali recebam tratamento cerca de 100 doentes.

Porém, da mesma forma que um livro não deve ser julgado pela capa, não se devem tirar conclusões precipitadas sem conhecer o funcionamento do HDP. E basta falar com os profissionais de saúde para perceber como se desenrola esta intensa atividade.

Tentar que os doentes permaneçam no internamento o mínimo de tempo possível é uma filosofia do próprio CHUP/HSA. «Para o movimento que tem, o Hospital de Santo António é bastante pequeno e tem relativamente poucas camas. Todas as especialidades têm consultas muito grandes e aquelas que necessitam têm um hospital de dia muito forte, como é o nosso caso», explica o diretor do Serviço

de Hematologia Clínica, Dr. Jorge Coutinho. A receita para o bom funcionamento do HDP assenta em «muita disciplina e organização». A começar pelo horário, das 8h00 às 20h00, de segunda a sexta-feira.

«Muitos hospitais de dia fecham às 16h00, o que significa que, a seguir ao almoço, os doentes já não começam tratamento, porque não há tempo para acabar. No nosso caso, não é assim. No entanto, a organização ainda não é a ideal, porque a farmácia não tem profissionais suficientes para fazer turnos e fecha às 16h00. Esperamos que esta questão seja solucionada em breve», explica o diretor.

Contributo crucial da Enfermagem O HDP é uma unidade clínica transversal e autónoma, dotada de espaço físico próprio, onde se concentram meios técnicos e humanos qualificados, que prestam cuidados de saúde de modo programado e em regime de ambulatório, nomeadamente a doentes hematológicos e hemato-oncológicos, em alternativa à hospita-

lização clássica, por um período não superior a 12 horas. Esta unidade funciona de segunda a sexta-feira, das 8h00 às 20h00, dispondo de um hematologista em presença física diariamente.

A equipa de Enfermagem do HDP é composta por 18 enfermeiras. De acordo com Eulália Sousa, enfermeira-chefe, «é fundamental que tudo funcione em harmonia, de forma a maximizar o número de doentes tratados, sem prejuízo da segurança e da qualidade dos cuidados prestados».

E explica: «O enfermeiro é o profissional de saúde que mais tempo dispensa na escuta ativa junto do doente e da família, pelo que se estabelecem ligações estreitas que levam a grande desgaste emocional. Por isso, é de salientar as exigências formativas e pessoais desta equipa, de forma a responder às necessidades dos utentes com um excelente desempenho técnico.»

Antes de iniciar os tratamentos no HDP, o doente tem acesso a uma consulta de Enfermagem, em espaço e com agendamento próprios,

PRODUÇÃO EM 2018 N.º de análises N.º de análises, com ponderação

Unidade de Diagnóstico Hematológico

Setor de Trombose e Hemóstase

Citometria

Genética

Citogenética

10 438

5 749

2 017

692 304

235 723

96 206

26 014

548 251

na qual é informado (com o seu cuidador) sobre as possíveis complicações, os sinais de alerta e as formas de gerir intercorrências que podem surgir ao longo do plano de tratamento. Segue-se a programação dos procedimentos terapêuticos ou de diagnóstico para a unidade de camas (total de 12) ou de cadeirões (total também de 12), em função do tipo de tratamento, da sua duração e das condições físicas do doente.

«Aos doentes que vão ser alvo de procedimentos no HDP, é feita uma avaliação inicial pela equipa de Enfermagem, para identificação de sintomas ou efeitos secundários que tenham ocorrido no domicílio. Mediante os resultados analíticos e a avaliação do doente, se tudo estiver dentro dos parâmetros protocolados, é solicitada à farmácia, pela enfermeira, a preparação do tratamento», descreve Eulália Sousa. Caso haja alguma alteração nos parâmetros estabelecidos, é pedida a intervenção do hematologista que se encontra em presença física durante todo o horário de funcionamento do HDP. Com o propósito de reduzir as perdas de tempo, salienta-se ainda a inclusão da farmácia dentro do próprio HDP e a comunicação direta

e presencial com o laboratório, «o que permite ao utente, numa só punção, a colheita de sangue no dia e local de tratamento, com resultados de hemograma disponíveis apenas dez minutos depois». A experiência dos enfermeiros e a manutenção da equipa ao longo dos anos são pontos fortes do Serviço de Hematologia Clínica, dado o amplo espectro de fármacos manuseados no âmbito da Hemato-oncologia. Além disso, o HDP encontra-se certificado pela Norma NP ISO 9001/2015, desde logo porque «tem como prioridade garantir serviços de qualidade e centrados no doente», sublinha a enfermeira-chefe.

Hematologia Clínica e Imuno-hemoterapia no mesmo Serviço O internamento do Serviço de Hematologia Clínica, que é partilhado com o Serviço de Nefrologia, tem como enfermeiro-chefe Anselmo Madureira e conta com oito camas dedicadas à Hematologia e dois quartos com pressão positiva. Segundo Jorge Coutinho, além da aposta na consulta externa e no Hospital de Dia, a reduzida dimensão do internamento resulta do facto de os doentes com patologia hematológica que têm

EQUIPA DE ENFERMAGEM DO HOSPITAL DE DIA POLIVALENTE (da esq. para a dta.): Na fila da frente: Enfermeiras Rosária Pinho, Joana Costa, Eulália Sousa e Isabel Alves. Na fila de trás: Enfermeiras Cecília Borges, Elsa Freitas, Marta Moreda, Assunção Costa, Ana Melo, Ida Gaifém e Teresa Ribeirinho. Ausentes na fotografia: Enfermeiras Justina Teixeira, Isaura Malta, Maria João Barros, Luísa Teixeira, Carla Ramos, Joana Mafalda e Manuela Duarte

Números 20 médicos especialistas (10 hematologistas e 10 imuno-hemoterapeutas)

10 médicos internos (2 de cada ano do internato)

800 000 habitantes na área de referenciação do CHUP/HSA

40% dos doentes atendidos no Serviço de Hematologia Clínica vêm de fora da área da referenciação

25 000 consultas de Hematologia, das quais 1 810 primeiras consultas*

6 800 sessões em hospital de dia* 8 camas para internamento 2 quartos com pressão positiva 85% de ocupação do internamento* *Em 2018

problemas agudos de outro âmbito serem, por norma, internados nas respetivas especialidades.

No que respeita à consulta, além da hematologia oncológica e da hematologia geral não oncológica, estão instituídas consultas especializadas de linfomas cutâneos, mastocitoses, coagulopatias congénitas, trombofilias e hipocoagulação. Criada em 2003 e de teor multidisciplinar, a consulta de linfomas cutâneos e mastocitoses é certificada pela norma ISO 9001:2015 e envolve uma imuno-hemoterapeuta (Prof.ª Margarida Lima, fundadora da consulta e sua responsável), uma hematologista (Dr.ª Renata Cabral) e uma dermatologista (Dr.ª Iolanda Fernandes), que contam com a colaboração dos restantes médicos dos Serviços de Hematologia e Dermatologia, bem como de psiquiatras, a psicóloga e a nutricionista que dão apoio à área oncológica.

Uma das maiores particularidades do Serviço de Hematologia Clínica do CHUP/HSA é o facto de integrar duas especialidades afins: a Hematologia Clínica e a Imuno-hemoterapia.

Oficialmente, a equipa é composta por dez hematologistas e dez imuno-hemoterapeutas, aos quais se somam, por norma, dez internos (dois por cada ano de internato). As técnicas de Imuno-hemoterapia são coordenadas pela Dr.ª Margarida Amil, responsável pela área de medicina transfusional, ao passo que o Setor de Trombose e Hemóstase (que integra o laboratório e a consulta de trombose e hemóstase, bem como o Centro de Referência de Coagulopatias Congénitas) é coordenado pela Dr.ª Sara Morais. A Unidade de Diagnóstico Hematológico (que integra os Laboratórios de Citometria, Genética e Citogenética) é da responsabilidade da Prof.ª Margarida Lima. Já a área de hemocromatose é coordenada pela Prof.ª Graça Porto.

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REPORTAGEM

Com 12 camas e 12 cadeirões, o Hospital de Dia Polivalente (partilhado entre a Hematologia Clínica e a Oncologia Médica) recebe para tratamentos cerca de 100 doentes por dia. O horário prolongado, das 8h00 às 20h00, é essencial para esta produtividade

Autonomia laboratorial é mais-valia

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A área de trombose e hemóstase, que integra as consultas de coagulopatias congénitas, trombofilias e hipocoagulação, inclui também o Centro de Referência de Coagulopatias Congénitas, um dos cinco definidos a nível nacional. «As pessoas com hemofilia constituem uma população muito específica, que assume um grande peso, não em número de doentes, mas sim por esta ser uma doença hemorrágica incapacitante e grave, que requer um atendimento multidisciplinar, no âmbito do qual se salientam a Imuno-Hemoterapia, a Hematologia, a Ortopedia, a Fisiatria, etc. A coordenação de todo esse trabalho entre especialidades é assegurada pelo Centro de Referência de Coagulopatias Congénitas», explica Sara Morais. Além das análises específicas de apoio às doenças hemorrágicas congénitas e da trombofilia, o Laboratório de Hemóstase presta também apoio de rotina a todo o hospital.

Para Sara Morais, outra grande «imagem de marca» do Serviço de Hematologia Clínica do CHUP/HSA é a integração da clínica com o laboratório. «Somos perfeitamente autónomos. Recebemos o doente, observamo-lo, orientamos o estudo laboratorial, que é feito à medida de cada caso e conseguimos fazer o

Patologias mais frequentes

• Mieloma múltiplo (16%)

• Síndromes mieloproliferativas (15%) • Leucemia linfocítica crónica (13%)

• Linfomas não Hodgkin indolentes (12%) • Síndromes mielodisplásicas (12%)

• Linfomas não Hodgkin agressivos (11%) • Anemias (11%)

• Leucemias agudas (5%)

• Linfomas Hodgkin (4%) • Outras (1%)

diagnóstico em tempo útil.» A Prof.ª Margarida Lima não podia estar mais de acordo. «A interpretação dos resultados no contexto clínico faz uma diferença enorme. Noutros centros, o médico pede uma citometria a um laboratório, o estudo genético a outro, recebe os vários resultados e tenta cruzá-los para fazer o diagnóstico. Aqui, estando tudo reunido no mesmo local, os resultados não costumam sair sem que sejam interpretados em conjunto», especifica a especialista. Esta concentração no mesmo espaço resulta numa «maior apetência dos médicos para pensarem em hipóteses alternativas de diagnóstico».

Segundo Margarida Lima, outra vantagem da autonomia laboratorial é a possibilidade de poupar recursos. «Começamos por fazer um rastreio da patologia ou patologias mais prováveis e vamos avançando na direção que os resultados vão apontando.

Não precisamos de fazer tudo em tempo único, desperdiçando recursos com estudos que têm grande probabilidade de dar resultados negativos», refere.

E Jorge Coutinho corrobora: «Por vezes, na área diagnóstica, há pedidos redundantes e gasta-se dinheiro em exames laboratoriais que não são absolutamente necessários para uma correta abordagem do doente.

No nosso Serviço, procuramos que isso não aconteça, ou aconteça o menos possível.»

A maior parte do trabalho da Unidade de Diagnóstico Hematológico, criada em outubro de 2018 pela junção de três laboratórios pré-existentes, consiste no estudo de patologias hematológicas malignas, embora as doenças plaquetárias também representem uma fatia importante. Já o volume da patologia do eritrócito é inferior. Inserido nesta Unidade, o Laboratório de Citometria é certificado desde 2005 e é reconhecido a nível nacional e até europeu no âmbito de algumas patologias. «Somos conhecidos como um laboratório de referência para o estudo de leucemias e linfomas com origem nas células T e nas células NK, que são patologias raras. Por isso, frequentemente, o nosso apoio é solicitado por médicos de outros hospitais que pretendem uma segunda opinião», explica Margarida Lima. Outra característica importante da Unidade de Diagnóstico Hematológico é o facto de os serviços prestados para fora do CHUP/HSA representarem 65% da sua atividade. «Começámos a fazê-lo há muitos anos

e, neste momento, prestamos serviços a unidades públicas e privadas de toda a região norte», especifica a responsável. Apesar do elevado grau de especialização de alguns médicos do Serviço de Hematologia Clínica do CHUP/HSA em determinadas patologias, Jorge Coutinho tem mantido um princípio: «Todos os médicos observam doentes com todo o tipo de patologias.» De acordo com o diretor, uma vez que a Hematologia lida, sobretudo, com doenças raras, demasiada especialização pode fazer com que o médico seja diferenciado numa patologia com poucos casos e fique menos apto a abordar todas as outras.

Além disso, o custo crescente dos tratamentos e o enfoque em terapêuticas cada vez mais dirigidas a determinados biomarcadores comuns a diversas patologias oncológicas transportam «a ameaça de que os fármacos sejam geridos por profissionais organizados em função desses marcadores e não da patologia», o que, na opinião de Jorge Coutinho, «seria desastroso».

Elevada atividade assistencial Mantendo uma ligação umbilical ao Instituto de Ciências Biomédicas Abel Salazar (ICBAS) da Universidade do Porto, a equipa de Hematologia do CHUP/HSA desenvolve investigação em várias patologias e, recentemente, participou em ensaios clínicos internacionais promovidos pela indústria farmacêutica nas áreas dos linfomas não Hodgkin e do mieloma múltiplo, da hemofilia e dos novos anticoagulantes orais. Além do já citado Centro de Referência Nacional de Coagulopatias Congénitas, este Serviço faz parte da Rede Europeia de Referência das Doenças Hematológicas Raras (ERN-EuroBloodNet) para a hemocromatose, os linfomas cutâneos e as mastocitoses. Outra aposta é a participação nas atividades de registo dos grupos de estudo da Sociedade Portuguesa de Hematologia e no Registo Oncológico Nacional.

Em termos clínicos, o Serviço de Hematologia do CHUP/HSA assegura todo o tipo de procedimentos, embora os transplantes de medula óssea sejam realizados no IPO do Porto. «Trabalhamos há mais de 20 anos com o IPO, que nos tem dado uma resposta cabal nesta área. Por isso, não tencionamos mudar: não fazemos transplante no nosso hospital, mas os nossos doentes têm acesso a essa resposta. É o que importa», frisa o diretor.

O CHUP/HSA tem uma das maiores áreas de referenciação do país, com quase 800 mil habitantes.

No entanto, esse não é único fator a pressionar a atividade assistencial do Serviço de Hematologia Clínica, uma vez que, em 2018, cerca de 40% dos doentes atendidos eram provenientes de outras zonas do país. «Estes doentes são-nos encaminhados porque os médicos que os seguem verificam que a nossa resposta é rápida. Mas a verdade é que isto não faz sentido, até porque é possível marcar consultas em dois hospitais ao mesmo tempo, que não são desmarcadas, criando perdas organizacionais no sistema. Felizmente, apesar destas dificuldades, conseguimos dar uma resposta muito boa na área hematológica e praticamente não temos lista de espera», conclui Jorge Coutinho. NP

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Novembro 2019

ENTREVISTA

Explicações sobre a escolha dos temas da Reunião SPH 2019

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Numa tentativa de evitar as doenças mais abordadas em edições anteriores, a Reunião Anual da Sociedade Portuguesa de Hematologia (SPH) 2019 dedicará uma manhã, quase em exclusivo, a diferentes aspetos do diagnóstico, do tratamento e da investigação na área do linfoma. Em entrevista, o Dr. Jorge Coutinho, diretor do Serviço de Hematologia Clínica do Centro Hospitalar Universitário do Porto/Hospital de Santo António (CHUP/HSA), que organiza esta edição, adianta o que esperar de cada sessão de um programa científico que contempla temas tão variados como a leucemia mieloide crónica (LMC), o transplante alogénico não mieloablativo, as doenças plaquetárias congénitas, as síndromes de falência medular ou a regulação do metabolismo do ferro. por Luís Garcia

Quais as principais linhas orientadoras do programa científico da Reunião Anual da SPH 2019?

Em termos de estrutura, seguimos o figurino habitual. A quinta-feira será dedicada aos cursos, na parte da manhã, e aos simpósios da indústria farmacêutica, na parte da tarde.

Depois, temos duas manhãs (sexta-feira e sábado) para o programa educacional e a tarde de sexta-feira dedicada às comunicações livres e à assembleia-geral da SPH. Tentámos não repetir os temas mais abordados nos últimos anos, como o mieloma múltiplo e as leucemias agudas. Este ano, vamos abordar o linfoma nas suas várias vertentes, tocando aspetos como a NGS [next-generation sequencing], o papel da doença residual mínima, a transplantação adaptada e a revisão da terapêutica, dedicando-lhe quase toda a manhã de sábado. Também se vai falar sobre ferro, plaquetas, linfomas cutâneos, LMC, falências medulares e o nicho da célula hematopoiética.

Mais uma vez, a Reunião Anual da SPH dá um horário nobre e extenso às comunicações livres e à discussão dos pósteres.

O estímulo à produção científica continua a ser uma prioridade?

Sim, mas a falta de tempo no programa é um problema. Foram submetidas cerca de 170 comunicações. Mesmo que não sejam todas aceites, o mais provável é que tenhamos 140 ou 150 selecionadas.

E a Comissão Científica vai ter de escolher apenas 30 para apresentação oral, remetendo as restantes para póster. Tentámos rentabilizar o tempo disponível ao máximo, com duas salas em simultâneo durante toda a tarde, acoplando temas com alguma similitude.

Mergulhando no programa educacional, a primeira palestra será sobre LMC. O que se pode esperar da intervenção do Prof. António Almeida?

O que lhe pedimos foi que nos apresentasse o que se sabe atualmente sobre a LMC, o que se especula e aquilo que a investigação pode vir ajudar

a perceber no futuro. Há 15 anos, esta doença era mortal para praticamente todos os doentes. Hoje, a sua sobrevivência é semelhante à da população geral. Ainda assim, continuam por esclarecer alguns aspetos. Por exemplo: quem cumpre o tratamento responde à terapêutica, quase sempre, e há doentes que, depois de estarem bem controlados durante alguns anos, podem parar o tratamento. Cerca de metade destes doentes em cura operacional nunca mais precisa de retomar tratamento. Isto leva-nos pensar que algo faz com que o clone maligno não se consiga multiplicar e ter novamente a vantagem que apresentava no início. Algo se passa a nível do clone ou da sua comunicação com o microambiente que conseguimos mudar, ao longo dos anos do tratamento, apenas em metade dos doentes. É preciso tentar perceber o quê, porque pode-nos dar lições para outros tipos de neoplasias malignas. A ideia de que, para tratar um cancro, é necessário acabar de vez com todas as células cancerosas, provavelmente, não está certa – temos é de tirar-lhes a capacidade de se multiplicarem.

O que pode adiantar sobre a segunda sessão, intitulada «Linfomas cutâneos: importância da multidisciplinaridade»?

O objetivo será partilhar a experiência da consulta multidisciplinar de linfomas cutâneos e mastocitose do CHUP/HSA, que é um dos centros de referenciação do nosso Serviço. Nesta sessão, vamos contar com a participação de três elementos desta consulta: duas hematologistas (a Prof.ª Margarida Lima, que a fundou, e a Dr.ª Renata Cabral) e uma dermatologista (a Dr.ª Iolanda Fernandes). Em geral, há pouca multidisciplinaridade: os dermatologistas e os hematologistas falam-se muito pouco. Procurámos contrariar essa realidade com uma consulta que exige grande sinergia e muito empenho.

O que vai abordar o Prof. Manuel Abecasis na sua comunicação, ainda na manhã de sexta-feira?

Pedi-lhe para fazer uma revisão sobre uma modalidade de transplante muito usada, sobretudo nas pessoas mais velhas: o transplante não mieloablativo.

Muita gente fala sobre transplante, mas desconhece como se faz, quais os cuidados a ter, as etapas do procedimento e a evolução fisiopatológica. O Prof.

Manuel Abecasis, que dedicou a maior parte da sua carreira à transplantação e por quem tenho uma consideração especial, vai falar de tudo isso e também dos resultados que se podem esperar, dado que, por vezes, as expectativas não são ajustadas à realidade.

O que destaca do restante programa educacional de sexta-feira?

A Dr.ª Sara Morais, responsável pela área de trombose e hemóstase do Serviço de Hematologia Clínica do CHUP/HSA, vai falar sobre o diagnóstico de doenças plaquetárias congénitas, que é uma das nossas áreas fortes. Para a junior lecture, convidámos o Prof. Delfim Duarte, interno do primeiro ano de Hematologia no IPO do Porto, que vai apresentar um resumo da sua investigação intitulada «Uncoding the hematopoietic stem cell niche in acute leukemias». Achámos que seria interessante tê-lo como orador na Reunião, até como estímulo à investigação que pode ter impacto clínico.

A manhã de sexta-feira termina com a intervenção da Prof.ª Anita Hill, hematologista no St. James University Hospital, em Leeds (Reino Unido).

Sobre o que vai falar esta preletora?

Vai fazer uma revisão sobre as síndromes de falência medular, que será muito interessante. Há várias patologias deste tipo sobre as quais se sabe muito mais hoje do que se sabia há cinco ou seis anos, por causa da genética molecular associada. A identificação de vários marcadores genéticos tem ajudado a diagnosticar e a explorar terapêuticas.

Como será composto o programa de sábado?

Partimos de um tema base, os linfomas, e convidámos pessoas com ligação a esta área, quer a nível clínico quer laboratorial. A Prof.ª Jessica Okosun, hematologista que se dedica à next-generation sequencing [NGS], no Barts Cancer Institute, em Londres, vai falar sobre a genómica dos linfomas.

Será que estamos em condições de lidar com a NGS e o seu impacto na prática clínica? Esta vai ser a pergunta central da sua comunicação.

Em que vertente da abordagem dos linfomas se vai centrar o Prof. Ramón García Sanz, diretor da Unidade de Histocompatibilidade e Hematologia Molecular do Hospital Universitário de Salamanca?

Muita gente não sabe que Salamanca, tão perto de Portugal, tem um núcleo de excelência em investigação em Hematologia. Temos muito boas relações com eles e fizemos questão de os convidar a participar nesta Reunião Anual. O Prof.

Ramón García Sanz vai falar sobre a utilidade na prática clínica da doença residual mínima [DRM] em hemopatias malignas. Fala-se muito de DRM, mas é sobretudo do ponto de vista investigacional e laboratorial – na prática clínica, não sabemos muito bem o que fazer com este critério de resposta.

Que aporte dará a Radioncologia, através do Dr. Ângelo Oliveira, do IPO do Porto?

Em geral, os hematologistas têm uma ideia um tanto ultrapassada sobre a radioterapia. Acham que é muito tóxica, o que não corresponde à verdade, pois sofreu uma enorme evolução técnica. Com os esquemas de 3D e recurso à tomografia por emissão de positrões [PET], é possível hoje fazer radioterapia muito dirigida, quase apenas ao tumor. O Dr. Ângelo Oliveira vai desmistificar algumas ideias relativas à radioterapia, que é adjuvante em muitos tratamentos do linfoma e, em alguns casos, é a única terapêutica disponível.

O que será discutido nas outras duas comunicações sobre linfomas que marcam o programa de sábado?

O Dr. Armando López-Guillermo, do Hospital Clínic de Barcelona, vai apresentar uma revisão sobre linfomas foliculares, aos quais tem dedicado a maior parte da sua carreira. Por sua vez, a Dr.ª Sílvia Montoto, hematologista no Barts Health NHS Trust, em Londres, e presidente do Lymphoma Working Party da European Society for Blood and Marrow Transplantation, vai falar-nos sobre o papel do transplante de células estaminais nos linfomas não Hodgkin de um modo prático: o que se faz nesta área, onde se faz, o que é preciso ter nos centros que se dedicam a esta atividade, como preparar o transplante, etc.

Mas, no sábado, há uma palestra sobre um tema diferente…

Sim, a Prof.ª Clara Camaschella, que trabalha no Instituto Científico San Raffaele, em Milão, vai falar sobre a regulação do metabolismo do ferro. A investigação deste âmbito tem sido muito interessante ao longo de décadas e conhecemos hoje vários mediadores e proteínas de transporte, absorção e controlo, como a hepcidina e a ferroportina. No entanto, é muito mais aquilo que desconhecemos: qual a verdadeira interferência do ferro num cancro ou numa doença crónica? Além disso, a deficiência de ferro é epidémica em várias partes do mundo. Em Portugal, também há vários nichos da população com défice deste composto, apesar de o assunto não ser muito falado. NP

Aumento da produção científica coloca desafios Perante o crescente número de trabalhos submetidos para apresentação na Reunião Anual da SPH, o Dr. Jorge Coutinho considera que, em breve, será necessário tomar uma decisão: encurtar o programa educacional ou prolongar a reunião para a tarde de sábado, de modo a incluir mais comunicações livres. «Um congresso anual serve precisamente para as pessoas apresentarem o seu trabalho, não apenas para ouvirem palestras», defende o diretor do serviço organizador. E avança uma solução alternativa: «Organizar uma segunda reunião da SPH por ano, temática, com programa educacional e comunicações livres sobre a patologia em causa. Isto permitiria aliviar o programa da Reunião Anual.»

Novembro 2019

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COMISSÃO CIENTÍFICA

Comissão Científica salienta equilíbrio entre troca de experiências e atualização científica

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Dr.ª Fátima Ferreira

Centro Hospitalar Universitário de São João, no Porto

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encontro entre colegas da mesma especialidade, mas também outros profissionais, como técnicos superiores e pessoas ligadas à biologia molecular, é muito importante para a melhoria da prática clínica em Hematologia. A esta vertente, a Reunião Anual da SPH junta o facto de mostrar o estado da arte da especialidade a nível nacional. Podemos orgulhar-nos por, em muitas áreas, estarmos equiparados ao que de melhor se faz na Europa e nos EUA. Este ano, o programa tem algumas particularidades que me agradam bastante. Além de os linfomas, que representam uma fatia importante da minha prática clínica, serem contemplados em várias comunicações, a hematologia benigna também está bem representada, nomeadamente através do estudo das trombocitopatias e das síndromes de falência medular. Estas últimas interessam-me particularmente, uma vez que trabalho em Hematologia Pediátrica. A análise destes temas será uma mais-valia para todos, mas em particular para os internos, dado que as patologias benignas têm grande peso na atividade dos hospitais a nível nacional.

Também me parece relevante a inclusão de comunicações sobre o transplante alogénico não mieloablativo e a avaliação da doença residual mínima (DRM) nas patologias malignas. É crucial sistematizar práticas, para que possamos comparar dados de diferentes centros nacionais e internacionais, de modo a verificar se tem interesse estudar a DRM na prática clínica diária ou se, em algumas doenças, ela deve ficar confinada aos ensaios clínicos. O metabolismo do ferro é outro tema muito relevante, sobre o qual tem havido alguns avanços e espero que sejam apresentadas novidades.

A Junior Lecture, sobre a interação do ambiente das células estaminais com a patogénese das leucemias agudas, será também de grande atualidade e interesse. Já na palestra sobre síndromes de falência medular tenho esperança de ouvir falar sobre novas formas facilitadoras do diagnóstico, com recurso ao estudo genético. Uma referência final aos mais de 150 trabalhos submetidos, sinal de que as pessoas ligadas à Hematologia estão mais participativas e empenhadas. É muito bom verificar que a Hematologia portuguesa está a crescer cientificamente, não apenas em quantidade, mas também em qualidade.»

«A Prof.ª Isabel Oliveira

Instituto Português de Oncologia do Porto

Reunião Anual da SPH 2019, tal como as anteriores, prima por promover a partilha de experiências, resultados e conhecimentos que são tão importantes na formação e atualização dos hematologistas, quer sejam especialistas ou internos em formação. O programa científico deste ano é abrangente e muito interessante, abordando áreas como investigação básica, técnicas laboratoriais, área clínica e terapêuticas dirigidas, com importância relevante no tratamento de diversas patologias hematológicas. Os temas discutidos por palestrantes nacionais e internacionais vão desde o metabolismo do ferro, as trombocitopatias e as síndromes de falência medular à leucemia mieloide crónica, aos linfomas e ao papel do transplante e da radioterapia no tratamento de algumas doenças hematológicas. Destaco a inclusão de uma Junior Lecture permitindo a um jovem investigador/hematologista nacional a apresentação da sua investigação em leucemias agudas. A abordagem dos linfomas cutâneos e do linfoma folicular, bem como o papel da transplantação e da radioterapia são temas em cujas apresentações tenho particular expectativa e interesse. Uma nota ainda para as sessões das comunicações orais e de pósteres que, sendo o espaço privilegiado de partilha de experiências dos Serviços de Hematologia nacionais, espero que sejam proveitosas e participadas e que culminem com o reconhecimento do mérito através da entrega de prémios para os melhores trabalhos apresentados.»

«A

Prof.ª Luísa Regadas

Centro Hospitalar Universitário do Porto/Hospital de Santo António

Reunião Anual da SPH tem duas componentes fundamentais. Uma delas é proporcionar o contacto entre os diversos Serviços de Hematologia, para que cada um partilhe a sua prática e os seus resultados. Esta é uma das marcas distintivas do congresso português relativamente às reuniões internacionais e constitui um aspeto crucial, dado que, no dia-a-dia, temos poucas oportunidades para a troca de experiências. A outra vertente, não menos importante, é o contributo para a atualização científica. Este ano, o programa revela a preocupação de abarcar tópicos que têm sido um pouco esquecidos e que têm registado avanços recentes, bem como técnicas e abordagens que estão em grande desenvolvimento em Portugal e no mundo.

Embora os temas mais clássicos também tenham todo o interesse, estou particularmente curiosa com os assuntos mais inovadores e sobre os quais não temos tanta oportunidade de ouvir falar. São os casos do metabolismo do ferro e da next-generation sequencing (NGS), técnica de que não dispomos no nosso Serviço e que tenho muito interesse em conhecer. Destaco ainda o workshop sobre leucemias mieloblásticas agudas, organizado pelo Grupo Português de Leucemias Agudas, ao qual pertenço. Penso que será um momento formativo de grande utilidade, sobretudo para os internos.»

«A

Dr.ª Alexandra Mota Centro Hospitalar Universitário do Porto/Hospital de Santo António

ntes de mais, destaco as comunicações orais e os pósteres, que, mérito das anteriores Comissões Científicas, têm vindo a ocupar um espaço muito digno no programa científico. Este ano, recebemos mais de 150 abstracts, entre os quais casuísticas em diferentes patologias, estudos prospetivos e até alguns projetos inovadores. Os trabalhos selecionados para comunicação oral serão apresentados em sete minutos com mais três de discussão. Haverá também um momento de visita aos pósteres, na tarde de dia 15 de novembro, para incentivar a que estes trabalhos sejam realmente vistos, dada a sua pertinência e o esforço dos autores. Estes momentos são essenciais para troca de experiências entre profissionais de diferentes grupos, pelo que se tem optado por lhes dedicar um horário nobre, sem outras sessões em simultâneo.

Quanto ao programa educacional deste ano, houve uma preocupação de tocar temas muito importantes no nosso dia-a-dia, mas que, por vezes, são esquecidos. É o caso da radioterapia, que envolve especificidades que não conhecemos, pelo que o aporte científico do Dr. Ângelo Oliveira, um radioncologista, será muito importante. A componente laboratorial, tão presente em Hematologia, também terá destaque. As novas tecnologias estão integradas na nossa prática clínica, mas a sua utilização implica o domínio de uma linguagem por vezes um pouco hermética e beneficia com a desconstrução de alguns mitos. A tecnologia está ao nosso dispor, mas não deve ser usada indiscriminadamente.

O programa reflete também uma visão global da Hematologia. Na área da patologia oncológica, à qual muitos de nós dedicamos a maior parte do tempo, serão discutidos vários temas interessantes, como o papel da DRM. Mas há muitas outras alterações, que, embora ditas benignas, têm pouco de benigno e merecem a nossa atenção, como é o caso do metabolismo do ferro.»

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«M Dr.ª Paula Rocha

Centro Hospitalar Tondela-Viseu/ /Hospital de São Teotónio

ais do que a componente educacional, a especificidade da Reunião Anual da SPH é a oportunidade para trocar experiências, esclarecer dúvidas e estabelecer laços entre colegas de vários centros. A apresentação de trabalhos tem cada vez maior procura e uma qualidade crescente. Dedicar uma tarde para a apresentação de comunicações orais e pósteres é muito importante para os internos, os hematologistas e mesmo os profissionais da área laboratorial. O programa educacional está repleto de sessões interessantes, das quais destaco os temas que são mais relevantes para a minha prática clínica, como a leucemia mieloide crónica, os linfomas cutâneos, a radioterapia, o linfoma folicular e o transplante nos doentes com linfoma não Hodgkin.

Embora não espere grandes surpresas nestas palestras, creio que serão muito úteis para relembrar e sistematizar alguns conhecimentos. No âmbito dos linfomas cutâneos refratários, está na ordem do dia a nova terapêutica recentemente aprovada e comparticipada. Na sessão do transplante, acredito que a Dr.ª Silvia Montoto, por trabalhar em Londres, possa trazer alguma novidade que nos ajude a orientar os doentes de outra forma. Há sempre um ou outro tema que cada um de nós gostaria que fosse incluído, mas, até tendo em conta que o tempo está limitado a duas manhãs, penso que o programa deste ano é muito equilibrado e diversificado.»

«A Dr.ª Joana Azevedo

Centro Hospitalar e Universitário de Coimbra

Reunião Anual da SPH constitui um pilar importante na vida dos hematologistas portugueses: é o momento de reencontro, de conhecer os novos colegas, de apresentar, partilhar e discutir a Hematologia em Portugal, assim como o que se faz no mundo. O programa científico deste ano prima pela abrangência e pela diversidade dos temas que serão discutidos nas diferentes sessões educacionais. Será, portanto, um espaço privilegiado de atualização, dando-nos a oportunidade de aprender com a experiência e o trabalho de clínicos e cientistas nacionais, assim como de convidados estrangeiros que se destacam nas respetivas áreas.

Teremos, então, oportunidade de discutir várias áreas da Hematologia, desde doenças linfoproliferativas e mieloproliferativas, patologia benigna e entidades raras a estratégias de terapêutica, sem descurar a aplicação da tecnologia à prática clínica. Aguardo assim, com grande expectativa, as diferentes sessões educacionais que nos são propostas este ano. Não posso deixar de salientar a apresentação dos trabalhos selecionados, tanto nas comunicações livres como sob a forma de póster. No dia 15 de novembro, após uma manhã que se prevê intensa e enriquecedora, teremos oportunidade de discutir com os pares a nossa prática, numa tarde de partilha que espero frutífera.»

Novembro 2019

COMISSÃO CIENTÍFICA

«T Dr.ª Filipa Moita

Instituto Português de Oncologia de Lisboa

emos assistido a um avanço sem precedentes na compreensão e na caracterização das diferentes patologias hematológicas, traduzindo-se numa melhor definição de cada entidade, no reconhecimento de novos fatores de estratificação prognóstica e no aparecimento de novos fármacos e estratégias terapêuticas. Torna-se assim difícil acompanhar o influxo contínuo de informação. É neste contexto que a Reunião Anual da SPH se estabelece como uma oportunidade única para atualizar conhecimentos e partilhar experiências entre hematologistas de diferentes centros nacionais e em fases distintas da sua especialização. O programa deste ano é abrangente, incluindo a patologia hematológica benigna e a oncológica, desde a patofisiologia à terapêutica. Destaco, por ser a minha área de interesse, a sessão dedicada à genómica dos linfomas, cujos avanços recentes têm contribuído para a compreensão da grande heterogeneidade clínica de cada subtipo de linfoma e a possibilidade de ajustar as estratégias terapêuticas às alterações genómicas subjacentes. Saliento também a sessão sobre o papel do transplante de precursores hematopoiéticos em linfoma não Hodgkin, uma questão cada vez mais pertinente, face ao aparecimento de novas terapêuticas dirigidas a alvos moleculares específicos e da terapia celular, recentemente introduzida em centros nacionais. É ainda de ressaltar o equilíbrio entre os períodos dedicados às comunicações livres e às sessões educacionais, para permitir a divulgação da atividade científica dos diferentes centros, assim como a apresentação dos resultados de vários grupos cooperativos.»

«A

Dr.ª Paula Sousa e Santos Centro Hospitalar Universitário de Lisboa Central/Hospital de Santo António dos Capuchos

Reunião Anual da SPH é um evento de eleição, no qual profissionais dedicados à Hematologia, de norte a sul do país, se reúnem para participar ativamente em sessões científicas e educacionais, que têm o potencial de auxiliar a prática clínica, dado o nível de excelência dos palestrantes. Aos hematologistas e internos de Hematologia, juntam-se profissionais cujas áreas de atuação são de extrema importância para esta especialidade.

O programa científico deste ano está muito equilibrado na abordagem da patologia benigna e maligna, com temas que são um desafio na prática clínica e que, por isso, vale a pena revisitar. Tenho particular interesse pelas apresentações sobre a DRM e as síndromes de falência medular. A maior parte dos trabalhos submetidos este ano é, mais uma vez, de elevada qualidade, refletindo a evolução científica dos últimos anos. A colaboração entre diferentes Serviços de Hematologia é ainda pouco visível nos trabalhos, pelo que deve-se investir mais nessa ideia para futuras publicações de casuísticas com impacto nacional e internacional. Entre os cursos pré-congresso deste ano, destaco o Workshop de Leucemia Mieloblástica Aguda, cuja organização está a cargo do recém-formado Grupo Português de Leucemias Agudas.

Aproveito esta oportunidade para desejar a todos uma ótima reunião!»

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14 DE NOVEMBRO

Quem, quando e como tratar com células CAR-T?

A

s respostas a estas questões serão dadas no workshop «Células CAR-T: importância da abordagem focada no doente», organizado pela Gilead, que decorrerá no dia 14 de novembro, entre as 9h30 e as 13h00. A sessão será moderada pelo Dr. José Mário Mariz, diretor da Clínica de Onco-Hematologia do Instituto Português de Oncologia (IPO) do Porto, o primeiro centro nacional a utilizar a única terapêutica com células CAR-T (acrónimo inglês para recetor antigénico quimérico) dis-

ponível em Portugal, o axicabtagene ciloleucel (Yescarta®), desde o passado mês de maio.

O primeiro formador a intervir será o Dr. Armando Lopez-Guillermo, hematologista no Hospital Clínic, em Barcelona, que tem «uma experiência significativa» com os tratamentos à base de células CAR-T. Este especialista vai falar sobre as necessidades médicas não satisfeitas no âmbito do linfoma difuso de grandes células B (LDGCB) e do linfoma primário do mediastino. A este propósito, José Mário Mariz explica que «o tratamento com células CAR-T, que, neste momento, está indicado em terceira linha, traz a possibilidade de resgatar uma parte significativa dos cerca de 40 a 50% dos doentes com estes dois tipos de linfoma que são resistentes ou recaem à primeira ou à segunda linha terapêutica».

Segundo o hematologista, os ensaios clínicos, cujos resultados estão a ser corroborados pelos primeiros dados de vida real, mostram que «cerca de 80% dos doentes respondem ao tratamento com CAR-T e 50% apresentam resposta completa [RC] muito precocemente (entre um a três meses)». Acresce que, «ao fim de dois anos, 39% destes doentes continuam com RC ao tratamento1» e a mediana de sobrevivência global não está ainda atingida2. Estes serão alguns dos

dados de eficácia a apresentar pelo Dr. João Raposo, diretor do Serviço de Hematologia Clínica e Transplantação de Medula do Centro Hospitalar Universitário Lisboa Norte/Hospital de Santa Maria.

Dado o risco de toxicidade do tratamento com células CAR-T, a correta seleção do doente é crucial.

A este propósito, a Prof.ª Maria Gomes da Silva, diretora do Serviço de Hematologia do IPO de Lisboa (onde também já se utiliza o axicabtagene ciloleucel), vai explicar quais os fatores a ter em consideração e quando é recomendado identificar e, se for o caso, referenciar os doentes para esta terapêutica. Por sua vez, os Drs. José Pedro Carda e Sérgio Chacim, hematologistas, respetivamente, no Centro Hospitalar e Universitário de Coimbra e no IPO do Porto, vão abordar o perfil do doente elegível, dando exemplos de forma dinâmica e interativa. «Um máximo de quatro linhas de tratamento prévias, idade abaixo dos 65 anos e ausência de disfunção renal, cardíaca ou pulmonar são alguns dos critérios de inclusão que constam numa ficha de referenciação estabelecida em conjunto pelos IPO do Porto e de Lisboa», refere José Mário Mariz.

Ref.: 1. Locke FL, et al. Long-term safety and activity of axicabtagene ciloleucel in refractory large B-cell lymphoma (ZUMA-1): a single-arm, multicentre, phase 1–2 trial. Lancet Oncol. 2019;20(1):31-42. 2. RCM de Yescarta®, disponível no site da European Medicines Agency.

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14 DE NOVEMBRO

Formação abrangente sobre LMA Do diagnóstico à gestão de complicações, a abordagem da leucemia mieloblástica aguda (LMA) será revista em toda a sua extensão no workshop organizado no dia 14 de novembro, entre as 9h30 e as 13h00, pelo recém-criado Grupo Português de Leucemias Agudas. Dirigida a internos e especialistas de Hematologia que se dedicam a estas neoplasias, a formação vai aliar a apresentação de casos clínicos a discussões teórico-práticas. por Luís Garcia

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D

e acordo com a coordenadora deste workshop, Dr.ª Aida Botelho de Sousa, duas grandes mudanças na abordagem das LMA vão constituir a base desta formação. Por um lado, o maior conhecimento das mutações genéticas envolvidas nos vários subtipos de LMA deixa claro que «não se trata de uma doença, mas de várias com características e prognósticos muito diferentes». A outra alteração significativa consiste na introdução na prática clínica de terapêuticas dirigidas a alvos moleculares, abrindo a porta

a uma mudança de paradigma relativamente à quimioterapia intensiva, que tem elevada toxicidade e é idêntica para todos os subtipos de LMA. Num formato que se pretende muito interativo, o curso será estruturado em torno de quatro temas, com a apresentação de casos clínicos, seguindo-se uma discussão teórico-prática.

O diagnóstico e a classificação das LMA serão os primeiros assuntos debatidos. «Utilizamos hoje uma classificação proposta pela Organização Mundial da Saúde há três anos e uma estratificação prognóstica proposta pela European LeukemiaNet há dois. No entanto, ambas têm uma série de pequenas dificuldades que nem sempre são fáceis de ultrapassar, mesmo em centros muito treinados», explica Aida Botelho de Sousa, também diretora do Serviço de Hematologia Clínica do Centro Hospitalar Universitário de Lisboa Central/Hospital de Santo António dos Capuchos.

De seguida, abordar-se-á a caracterização genética destas doenças. «Será que continuamos a precisar da citogenética clássica ou que vamos passar para formas mais profundas de caracterização genética, como a next-generation sequencing [NGS]? E vamos mudar a nossa definição de resposta, passando a utilizar uma definição submicroscópica de remissão completa?» Estas são algumas das questão a que se procurará responder nesta parte do workshop, de acordo com a coordenadora.

O terceiro capítulo será dedicado às decisões de tratamento de primeira linha nos doentes mais velhos. Segundo a também presidente da Sociedade Portuguesa de Hematologia (SPH), «o dilema que se coloca a este nível é a opção pela quimioterapia clássica (3+7) – a única de

«Utilizamos hoje uma classificação proposta pela Organização Mundial da Saúde há três anos e uma estratificação prognóstica proposta pela European LeukemiaNet há dois.

No entanto, ambas têm uma série de pequenas dificuldades que nem sempre são fáceis de ultrapassar» intento curativo, mas com grande toxicidade potencial, eventualmente fatal – ou por uma estratégia baseada em hipometilantes, que, não sendo curativos, prolongam a sobrevivência e têm menor toxicidade». A este panorama junta-se uma panóplia de novos citotóxicos e anticorpos, como os anti-FLT3, anti-IDH1, anti-IDH2, anti-CD33 e anti-BCL2.

Finalmente, será discutida a pneumonia no doente neutropénico, uma das complicações mais comuns e graves em doentes profundamente imunodeprimidos, como os que estão em aplasia. «A pneumonia ocupa grande parte do tempo dos hematologistas que tratam LMA e pode ser de diagnóstico difícil, porque tem múltiplas causas (com tratamentos distintos) e porque o doente tem, com frequência, contraindicações para as manobras diagnósticas necessárias», esclarece Aida Botelho de Sousa. NP

Grupo Português de Leucemias Agudas em «velocidade de cruzeiro»

Criado oficialmente no verão passado, o Grupo Português de Leucemias Agudas (GPLA) poderá passar a ser um grupo de estudo da Sociedade Portuguesa de Hematologia já nesta Reunião Anual, caso essa decisão seja ratificada na assembleia-geral que vai decorrer no dia 15 de novembro, como início às 18h30. Segundo a Dr.ª Aida Botelho de Sousa, que coordena este novo grupo com a Dr.ª Ana Isabel Espada (hematologista no Centro Hospitalar e Universitário de Coimbra) e o Prof. José Eduardo Guimarães (ex-diretor do Serviço de Hematologia Clínica do Centro Hospitalar e Universitário de São João), esta iniciativa «nasce de um desejo há muito existente de fomentar a colaboração entre os centros de hematologia intensiva em Portugal».

Das atividades já desenvolvidas pelo GPLA, que se iniciaram ainda antes da sua constituição oficial, destaca-se a realização de dois estudos retrospetivos comuns aos sete centros que tratam LMA em Portugal. Os resultados do primeiro, sobre leucemia promielocítica aguda, foram apresentados na Reunião Anual da SPH 2018. Os resultados do segundo estudo, sobre leucemia linfoblástica aguda Filadélfia-positiva, foram aceites para comunicação oral nesta edição. Também nesta Reunião Anual será distribuído um livro sobre leucemias agudas, cujos autores são membros do GPLA, que conta com o patrocínio científico da SPH e o apoio da Pfizer.

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Evolução no tratamento do LDGCB

O

presente e o futuro do linfoma difuso de grandes células B (LDGCB) será discutido no simpósio promovido pela Roche, no dia 14 de novembro, entre as 15h00 e as 16h00. Tendo como oradores o Dr. Armando Lopez-Guillermo, hematologista no Hospital Clínic, em Barcelona, e o Prof. Matthew Matasar, hematologista e oncologista no Memorial Sloan Kettering Cancer Center, em Nova Iorque, a sessão será moderada pela Prof.ª Maria Gomes da Silva, diretora do Serviço de Hematologia do IPO de Lisboa.

Para a moderadora, nos últimos anos, pouco mudou nas opções terapêuticas de primeira linha, embora a caracterização biológica do LDGCB tenha progredido muito. «Nos doentes razoavelmente fit, o tratamento consensual é o regime R-CHOP [rituximab, ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina e prednisona], que permite obter remissões completas em cerca de 70-75% dos casos e cura em cerca de 60-65%. Alternativas como a intensificação da quimioterapia [QT], a tentativa de consolidação das respostas com QT de alta dose e transplante ou as terapêuticas infusionais não demonstraram benefício em relação ao R-CHOP. Infelizmente, também nenhum dos numerosos ensaios que têm testado novas moléculas em combinação ou após a imunoquimioterapia convencional mostrou, até à data, modificar os resultados obtidos com R-CHOP», refere Maria Gomes da Silva.

Para os doentes que obtêm apenas remissão parcial, que não têm qualquer remissão ou que progridem sob R-CHOP, as dúvidas são maiores. «Infelizmente, estes casos, que representam 30-35% dos doentes com LDGCB, são muito difíceis de curar», explica a hematologista, acrescentando que «novos medicamentos têm sido testados neste contexto, incluindo inibidores de vias de sinalização ativadas e de proteínas mutadas, anticorpos monoclonais, anticorpos conjugados com drogas ou toxinas e estratégias de imunoterapia». Entre os anticorpos monoclonais testados nos doentes com LDGCB em recaída/refratários, incluem-se «anticorpos contra antigénios de superfície que não o CD20 (ex. anti-CD19), anticorpos que interferem no checkpoint imune e anticorpos conjugados com drogas».

O polatuzumab vedotina é um anticorpo anti-CD79b conjugado com monometilauristatina que obteve a aprovação da FDA em associação com rituximab.

«Este anticorpo foi testado como monoterapia e em combinação com rituximab em doentes com LDGCB em recaída/refratários e, mais recentemente, num ensaio clínico aleatorizado de fase II, que comparou a associação de polatuzumab vedotina a um regime de rituximab+bendamustina versus a combinação de rituximab e bendamustina apenas1. As taxas de resposta no grupo do polatuzumab vedotina foram cerca do dobro das do comparador e as taxas de resposta completa também foram mais elevadas, verificando-se ainda um prolongamento da sobrevivência livre de progressão e da sobrevivência global», resume Maria Gomes da Silva. A moderadora conclui que este fármaco «pode ser uma mais-valia para os doentes com LDGCB em recidiva ou refratários que não são candidatos a terapêuticas mais agressivas». NP

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Ref.:1. Sehn LH, et al. Randomized phase 2 trial of polatuzumab vedotin (pola) with bendamustine and rituximab (BR) in relapsed/refractory (r/r) FL and DLBCL. J Clin Oncol. 2018;36(15):7507.

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14 DE NOVEMBRO

Avanços no tratamento do mieloma múltiplo O tratamento do MM evoluiu significativamente nos últimos cinco anos. Na sua opinião, quais são os principais contributos desta mudança?

O aparecimento de alternativas terapêuticas para a doença avançada, como os inibidores de proteossoma [IP] de segunda geração, os anticorpos monoclonais e a pomalidomida, permitiram prolongar a sobrevivência destes doentes, principalmente dos que são duplamente refratários a bortezomib e lenalidomida, que tinham uma evolução muito má.

Esta revolução terapêutica é o corolário do acúmulo de conhecimentos sobre a biologia dos plasmócitos malignos e, principalmente, da caracterização genómica desenvolvida nos últimos anos.

Apesar dos avanços, existe necessidade de novos tratamentos que consigam obter respostas ainda mais profundas e prolongadas no tempo?

Dr.ª Graça Esteves

Hematologista no Centro Hospitalar Universitário Lisboa Norte/Hospital de Santa Maria

Os regimes atualmente disponíveis e utilizados como terapêutica inicial, pelo menos na Europa, incluem bortezomib e/ /ou um agente imunomodulador [IMiD] associados a dexametasona. Permanece como questão por resolver a terapêutica continuada versus a fixa. Defendo uma terapêutica continuada para prolongar a resposta inicial, embora correndo o risco de seleção de clones, porque já há confirmação científica do prolongamento da sobrevivência global. Será a duração da resposta inicial que condicionará toda a terapêutica futura. A evolução dos doentes com MM está bem melhor que há cinco anos, mas, neste momento, aguardemos pelo consolidar dos resultados dos novos regimes que associam novíssimas drogas com as antigas em primeira linha. Os resultados já divulgados, quer no doente elegível para transplante quer nos não elegíveis, são muito promissores. Se conseguirmos definir perfis moleculares e clínicos, quer no diagnóstico quer na recaída, poderemos dirigir terapêuticas e melhorar ainda mais a evolução do MM.

A abordagem do MM deve ser diferente nos distintos grupos de doentes?

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Sim. Atualmente, diferenciamos os doentes com MM em elegíveis para transplante (geralmente com idade igual ou inferior a 70 anos) e não elegíveis (com idade superior a 70 anos ou com comorbilidades que contraindiquem o transplante). Neste sentido, aos doentes mais jovens, após uma boa resposta à terapêutica de indução, realiza-se consolidação com quimioterapia de alta dose (melfalano 200mg/m2) e depois transplante autólogo de progenitores hematopoiéticos. Segue-se uma terapêutica de manutenção para manter e aprofundar a qualidade da resposta alcançada. Os doentes não candidatos a transplante autólogo efetuam uma terapêutica de indução, que poderá ser seguida por uma manutenção com o mesmo objetivo já mencionado. O tratamento de manutenção deve ser realizado até progressão da doença.

Prof.ª Catarina Geraldes Hematologista no Centro Hospitalar e Universitário de Coimbra

Então considera que é necessário realizar um tratamento contínuo?

O MM é uma doença incurável, que cursa com recidivas frequentes alternadas por períodos de remissão. Nos estudos, os doentes tratados com terapêutica contínua até progressão da doença apresentaram melhor prognóstico, comparativamente aos doentes tratados com terapêuticas de duração fixa. Independentemente do tratamento, a persistência de clones residuais é frequente, o que torna a estratégia de terapêutica continuada eficaz, já que evita o desenvolvimento destes subclones e estimula o sistema imune no seu efeito antitumoral.

Como interpreta a evolução do tratamento para o MM? A terapêutica do MM está a evoluir para novas estratégias de combinação de medicamentos com diferentes mecanismos de ação que melhorarão os resultados dos nossos doentes. A complexidade da fisiopatologia do MM requer combinações de vários fármacos durante um tempo prolongado, incluindo tratamentos com ação tumoricida e ativadora do sistema imunológico, que é fundamental nesta doença. Portanto, é necessário um tratamento baseado na imunomodulação.

Quanto às combinações de fármacos, que sinergias baseadas na imunomodulação são relevantes?

Pelos resultados de investigações laboratoriais, constatamos que a combinação de IMiD com IP estabelece uma clara sinergia, aumentando o efeito tumoricida de ambos os agentes e, ao mesmo tempo, mantendo o efeito estimulador do sistema imunológico do IMiD. Na prática clínica, essa sinergia traduz-se em respostas profundas que, posteriormente, beneficiam da manutenção com IMiD, que preserva a pressão sobre o clone residual.

Dr. Albert Oriol

Hematologista no Instituto Catalão de Oncologia, em Badalona

Que evidência existe sobre a sinergia entre fármacos na prática clínica?

Temos, por exemplo, o estudo norte-americano SWOG 0777, com não candidatos a transplante, do qual resultou a aprovação pela European Medicines Agency [EMA] de um esquema baseado na indução com o esquema lenalidomida, bortezomib e dexametasona seguido de lenalidomida e dexametasona até a progressão. Este é outro exemplo da sinergia entre um IMiD e um IP, alcançando um aumento na sobrevivência livre de progressão e na sobrevivência global, comparativamente aos estudos com bortezomib ou lenalidomida usados separadamente. ​​

Apesar dos avanços significativos registados nos últimos anos no campo do tratamento do mieloma múltiplo (MM), a investigação continua no sentido de encontrar respostas para as necessidades não preenchidas. Uma dessas novas respostas é a pomalidomida, um imunomodulador de terceira geração que demonstrou a capacidade de resgatar os doentes que recaem sob lenalidomida. Em jeito de antevisão sobre os tópicos que serão discutidos no simpósio organizado pela Celgene no dia 14 de novembro, com início às 19h15, a moderadora (Dr.ª Graça Esteves) e os três oradores respondem a algumas questões-chave.

Que características valoriza mais na hora de escolher um tratamento de resgate para o MM? É primordial ter em conta os dados de eficácia. No entanto, tratando-se, normalmente, de doentes com idade avançada e outras comorbilidades, aos quais se pede para realizar numerosas visitas ao hospital, o que é complicado, a decisão deve recair sobre um tratamento que seja bem tolerado, cómodo e que, portanto, preserve a qualidade de vida do doente.

Apesar de a lenalidomida ser cada vez mais utilizada no tratamento do MM, ainda existem necessidades não satisfeitas no âmbito do tratamento de resgate?

É cada vez mais frequente que a lenalidomida esteja incluída nas combinações terapêuticas do MM. Não obstante, os estudos atuais sobre o MM em recaída e refratário não foram desenhados para avaliar especificamente a população de doentes que se tornou refratária à lenalidomida, que é cada vez maior. Portanto, sim, considero que é necessário dispormos de opções terapêuticas que tenham demonstrado eficácia em ensaios clínicos fase III no resgate de doentes que progrediram sob lenalidomida.

Hematologista no Centro Clínico da Fundação Champalimaud, em Lisboa

Resgataria com outro IMiD um doente que progrediu sob lenalidomida?

Os imunomoduladores, como os inibidores de proteossoma, revolucionaram o tratamento do MM. Em particular, a pomalidomida é um IMiD de terceira geração que, já desde os estudos in vitro, demonstrou a capacidade de resgatar os doentes após lenalidomida. Essa capacidade foi replicada em ensaios clínicos, como o estudo MM-003, responsável pela aprovação desta indicação da pomalidomida. Neste estudo, 100% dos doentes tinham recebido previamente lenalidomida e bortezomib. Este benefício também se verificou no OPTIMISMM, um ensaio clínico de fase III, que incluiu uma população 100% exposta a lenalidomida, com um número elevado de doentes refratários a este fármaco (71%) e com uma mediana de duas linhas de tratamento prévias. Os resultados robustos deste estudo, com uma sobrevivência livre de progressão mediana de 20,73 meses quando esta população de doentes refratários faz o esquema pomalidomida+bortezomib+ dexametasona em 2.ª linha, permitem-nos adiantar o recurso à pomalidomida para imediatamente após a lenalidomida.

As combinações de lenalidomida, bortezomib e dexametasona e de pomalidomida, bortezomib e dexametasona encontram-se pendentes de avaliação prévia pelo INFARMED. PUB

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NP-PT-NA-0003

Prof.ª Cristina João

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cidade

15 DE NOVEMBRO

«Poder interromper a terapêutica sem progressão da doença é um grande avanço no tratamento da LMC»

O desenvolvimento dos inibidores da tirosina-cinase (TKI, na sigla em inglês) revolucionou o tratamento da leucemia mieloide crónica (LMC), proporcionando aos doentes uma esperança de vida semelhante à da população geral e até, em muitos casos, de interromper a terapêutica. No entanto, para o Prof. António Almeida, diretor do Serviço de Hematologia Clínica do Hospital da Luz Lisboa e palestrante na sessão «LMC: do diagnóstico à cura operacional» (15 de novembro, entre as 9h00 e as 9h40), há ainda vários aspetos a melhorar na abordagem desta patologia, sobretudo para ultrapassar as resistências à terapêutica e perceber porque alguns doentes progridem. por Luís Garcia

modificar a eficácia dos fármacos, induzindo resistência aos inibidores. Finalmente, vou falar sobre o papel da mutação BCR-ABL na monitorização da resposta à terapêutica e na probabilidade de sobrevivência dos doentes.

A cura operacional da LMC é um caso de sucesso na Medicina. Como evoluiu o tratamento desta doença?

Na LMC, passámos de uma esperança de vida de cinco anos, no final do século XX, para uma esperança de vida que pode ser considerada normal. Com os inibidores específicos do BCR-ABL, conseguimos curar doentes sem necessidade de transplante. A possibilidade de interromper a terapêutica sem que haja progressão da doença é um grande avanço no tratamento da LMC, permitindo que os doentes tenham melhor prognóstico, sem os efeitos colaterais da medicação.

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Como comenta a alteração dos objetivos terapêuticas ao longo dos anos?

Qual o principal avanço no âmbito do diagnóstico da LMC? O principal aspeto a ter em conta é o papel fisiopatológico da mutação BCR-ABL no desenvolvimento de LMC. Esta foi a primeira patologia na qual identificámos uma alteração citogenética e molecular específica que está no centro do diagnóstico. Não podemos dizer que um doente tem LMC se não tiver a mutação BCR-ABL, mesmo que reúna as características clínicas da doença.

Que impacto teve a descoberta do papel fisiopatológico da mutação BCR-ABL na abordagem da LMC? Foi com base nesse avanço que sustentámos todo o tratamento da LMC, desenvolvendo e utilizando inibidores específicos desta proteína oncogénica.

E não recorremos à mutação BCR-ABL apenas para o tratamento, mas também para monitorizar a doença. Na minha comunicação, vou abordar precisamente o modo como usamos o BCR-ABL no diagnóstico; como utilizamos os vários mecanismos de inibição na terapêutica; que alterações podem surgir no BCR-ABL e a forma como podem

No passado, o objetivo principal do tratamento da LMC era o controlo da doença com o maior tempo possível de sobrevivência, o que implicava manter o tratamento durante toda a vida. Contudo, o conceito de remissão livre de tratamento tornou-se um objetivo importante na prática clínica. Vários estudos de descontinuação de TKI mostraram que perto de 50% dos doentes com uma resposta molecular profunda duradoura, além da resposta molecular major, interrompem o tratamento com TKI com sucesso durante pelo menos três anos sem perda da resposta molecular.

Apesar da evidência existente, as condições concretas para tentar a remissão livre de tratamento são ainda pouco conhecidas. Mais especificamente, ainda não existe consenso quanto à duração recomendada da terapêutica com TKI e à resposta molecular apropriada antes de tentar a remissão livre de tratamento.

O que há ainda a melhorar na abordagem desta doença?

Seria bom obtermos dados mais robustos sobre como e por que razão alguns doentes (cerca de 10%) progridem. Também precisamos de perceber

como vamos tratar os doentes em progressão e em transformação para crise blástica. Em casos de múltiplas resistências, falta-nos perceber quais as melhores abordagens terapêuticas e como evitar o aparecimento dessas resistências. Por fim, precisamos de descobrir como aprofundar a resposta em mais doentes, de modo a que possamos proporcionar-lhes a interrupção terapêutica.

São expectáveis novas terapêuticas nesta área?

Além dos inibidores do BCR-ABL convencionais, existem novos fármacos que atuam de modo diferente nesta molécula. Também começamos a ter novas estratégias de combinação. Estão a terminar ensaios clínicos com alguns destes fármacos, que também decorreram em Portugal, e deveremos dispor de novas terapêuticas em breve. Temos esperança no que aí vem, mas esta ainda é uma área com muito por explorar.

Que cenário perspetiva para os próximos anos em termos de tratamento da LMC? Cada vez menos doentes a apresentarem progressão da doença e um número crescente de doentes a alcançarem uma cura operacional e a fazerem a interrupção terapêutica. NP

Números

100 novos doentes com LMC são diagnosticados em Portugal, por ano 50 a 65 anos é a faixa etária da maioria dos doentes à data do diagnóstico 5

anos era a esperança média de vida dos doentes com LMC antes do aparecimento dos TKI (agora é semelhante à da população geral)

10% dos doentes progridem após tratamento com TKI

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Novembro 2019

15 DE NOVEMBRO

Abordagem multidisciplinar de linfomas cutâneos e mastocitoses As médicas da Consulta Multidisciplinar de Linfomas Cutâneos e Mastocitoses do Centro Hospitalar Universitário do Porto/ /Hospital de Santo António (CHUP/HSA) vão partilhar a experiência de 16 anos deste atendimento especializado, no dia 15 de novembro, entre as 9h40 e as 10h10. Em entrevista, a Prof.ª Margarida Lima (imuno-hemoterapeuta, fundadora desta consulta e responsável pela mesma), a Dr.ª Renata Cabral (hematologista) e a Dr.ª Iolanda Fernandes (dermatologista) avançam algumas das informações que vão transmitir sobre a abordagem multidisciplinar dos linfomas cutâneos. por Luís Garcia

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Dr.ª Iolanda Fernandes, Prof.ª Margarida Lima e Dr.ª Renata Cabral – da esquerda para a direita

Em que consiste a Consulta Multidisciplinar de Linfomas Cutâneos e Mastocitoses do CHUP/HSA? Prof.ª Margarida Lima (ML): É uma consulta diferenciada e multidisciplinar, vocacionada para o estudo de linfomas cutâneos e de mastocitoses, que funciona sob a alçada dos Serviços de Hematologia Clínica e de Dermatologia. Observamos doentes adultos com lesões cutâneas suspeitas de linfoma cutâneo ou mastocitose, para diagnóstico, classificação, estadiamento, tratamento e seguimento. Por vezes, atendemos doentes com patologias hematológicas malignas que apresentam infiltração secundária da pele.

Além disso, prestamos consultadoria a médicos de outros hospitais que seguem doentes com linfoma cutâneos ou com mastocitoses nas suas consultas.

Quando e como foi criada a Consulta?

ML: Os primórdios desta consulta remontam a 2002, ano em que eu e uma colega dermatologista, Rosário Alves, começámos, por

necessidade, a ver em conjunto os (poucos) doentes com linfoma cutâneo que frequentavam as nossas consultas. Constatámos que havia pouco conhecimento na área, dispersão de doentes, duplicação de consultas, análises e medicação, e verificámos que as perspetivas e os conhecimentos que tínhamos eram distintos e complementares. A experiência foi tão positiva que decidimos propor a criação de uma consulta multidisciplinar, o que viria a acontecer em 2003. Dois anos mais tarde, foi certificada e formalmente reconhecida pelo Conselho de Administração do CHUP/HSA. Manteve-se certificada desde então, atualmente pela norma ISO 9001:2015, foi crescendo e começou a receber doentes do exterior.

Ao longo dos anos, desenvolvemos várias iniciativas para dinamizar a área dos linfomas cutâneos e das mastocitoses e divulgámos a consulta em congressos médicos. Infelizmente, no início de 2014, a Dr.ª Rosário Alves deixou de trabalhar no CHUP/HSA. Os anos de 2014 e 2015 foram difíceis. A consulta abrandou o ritmo

e o Grupo Português de Linfomas Cutâneos foi extinto, porque nunca chegou a ser criada a rede nacional de referenciação nesta área, mas também porque as duas únicas consultas multidisciplinares existentes tinham carência de recursos humanos. Em 2015 e 2016, com a integração de duas novas médicas, Renata Cabral, hematologista, e Iolanda Fernandes, dermatologista, a consulta adquiriu nova dinâmica, aumentando a capacidade de atendimento. Em 2016, apresentámos candidatura a centro de referência europeu nas áreas dos linfomas cutâneos e das mastocitoses, integrada na EuroBloodNet. Desde 2017, somos reconhecidos como centro de referência europeu, no entanto, não temos esse estatuto a nível nacional.

Como está organizada a consulta?

ML: A Consulta é realizada às quintas-feiras, nas instalações da consulta de Hematologia Clínica, com o apoio do respetivo secretariado. Funciona com dois consultórios em paralelo e com a presença física das três médicas.

A referenciação de doentes provenientes do exterior é feita através dos meios previstos pelo Serviço Nacional de Saúde, existindo, com frequência, contacto direto. Os doentes do CHUP são referenciados através do pedido de consulta interna no SClínico®. O tempo médio para agendamento das primeiras consultas é de três semanas e os casos urgentes são observados na mesma semana ou na seguinte.

Na maioria dos casos, o tratamento é feito em regime de ambulatório, em ambiente de consulta externa, no Hospital de Dia de Hematologia ou no Setor de Fototerapia do Serviço de Dermatologia.

Para a radioterapia e para a fotoferese extracorporal, o CHUP tem protocolo com o Instituto Português de Oncologia do Porto. Se necessário, os doentes são internados nas enfermarias de Hematologia, Dermatologia ou Medicina Interna, conforme a situação clínica.

Quais os principais desafios no diagnóstico e no tratamento dos linfomas cutâneos e de que modo esta consulta é uma mais-valia neste contexto?

Dr.ª Renata Cabral (RC): São linfomas raros e muito heterogéneos na sua forma de apresentação e evolução, tendo o diagnóstico de assentar numa larga experiência clínica aliada a ferramentas diagnósticas bem estruturadas.

Considero fundamental a multidisciplinaridade para a correta abordagem destes doentes, evitando os erros de diagnóstico e as terapêuticas inapropriadas (quer a agressividade nas formas indolentes, quer a atitude expectante em formas agressivas e de mau prognóstico).

Dr.ª Iolanda Fernandes (IF): Os ensaios clínicos nesta área são escassos e muitos dos tratamentos preconizados não são suportados pela evidência científica que seria desejável.

O diagnóstico e o tratamento exigem a interação organizada entre várias áreas clínicas e laboratoriais. Esta consulta tem ao dispor todos os meios necessários para o diagnóstico, incluindo histologia/imuno-histoquímica, citologia/citoquímica, citometria de fluxo, citogenética e biologia molecular. O seguimento e os tratamentos encontram-se devidamente protocolados e as abordagens terapêuticas não protocoladas são discutidas nas reuniões de grupo de Hematologia Clínica e Oncologia.

ML: A consulta é uma mais-valia porque permite: o diagnóstico mais assertivo e mais célere; instituir as terapêuticas mais adequadas, nos momentos mais oportunos; rentabilizar os recursos humanos e os meios técnicos disponíveis; e poupar recursos, evitando a duplicação de consultas e análises. Ao mesmo tempo, é facilitadora para os doentes, reduzindo o número de vezes que estes têm de se deslocar ao hospital.

Ao reunir um grande número de casos, são também criadas condições para acolher estudos de investigação e ensaios clínicos. Estes permitem

o desenvolvimento de novos medicamentos, tão necessários nesta área, e são, simultaneamente, a única oportunidade para doentes resistentes às terapêuticas disponíveis. Esta é uma área em que queremos investir nos próximos anos.

Pela experiência acumulada, a consulta oferece também oportunidades formativas, facultando estágios a profissionais de saúde.

Quais as principais dificuldades para criar e manter uma consulta deste género?

ML: Uma das condições essenciais para criar e manter uma consulta deste género é o interesse pela área e a curiosidade científica. Outra é o espírito de equipa e a partilha de conhecimentos entre os profissionais envolvidos, com respeito pelas especificidades de cada uma das especialidades. A isto acresce muito trabalho de âmbito organizativo e de gestão, para manter a consulta certificada e a funcionar com parâmetros de qualidade.

As maiores dificuldades prendem-se com a inexistência, a nível nacional, de centros de referência nas áreas de influência da consulta.

Acrescem os constrangimentos económico-financeiros que têm impedido que esta consulta seja dotada de alguns recursos humanos e das infraestruturas necessárias. Finalmente, temos os custos acrescidos para hospitais que se dedicam a patologias raras, já que os novos tratamentos são dispendiosos e não existe financiamento específico.

IF: Aliar diferentes serviços num objetivo comum pode ser desafiante, uma vez que é necessário definir objetivos comuns a serviços diferentes, com estruturas e organizações distintas. Mas

NÚMEROS

16 anos de atividade da Consulta

Multidisciplinar de Linfomas Cutâneos e Mastocitoses do CHUP/HSA

3 médicas em presença física, com

a colaboração de diversos Serviços (Hematologia Clínica, Dermatologia, Anatomia Patológica, Hematologia Laboratorial, Imunologia, Radiologia e Medicina Nuclear)

6 065 consultas realizadas entre 2003 e 2018 (478 das quais primeiras consultas) 40 estágios facultados neste período (36 internos de especialidade e 4 enfermeiras)

90% dos doentes são da região norte 100 novos casos por ano é a

incidência estimada dos linfomas cutâneos em Portugal

é um esforço que tem vindo a ser trabalhado desde há muitos anos e cujo resultado é uma consulta multidisciplinar de referência.

Qual o papel da Dermatologia nesta Consulta?

IF: Os linfomas cutâneos têm importantes especificidades do ponto de vista do diagnóstico, da monitorização e da terapêutica, exigindo uma intervenção multidisciplinar. A Dermatologia tem um papel fundamental na abordagem inicial do doente, contribuindo para o diagnóstico correto com base na avaliação das lesões cutâneas e na execução de procedimentos essenciais, nomeadamente a biópsia cutânea. A Dermatologia também tem um papel essencial na decisão das modalidades terapêuticas dirigidas à pele, assim como no tratamento de dermatoses secundárias que podem surgir nestes doentes.

Este modelo poderia e deveria ser replicado noutros hospitais do país?

ML: Poderia, mas, na minha opinião, não deveria. Os linfomas cutâneos são raros e Portugal é um país pequeno e com recursos escassos.

Como tal, a replicação deste tipo de consultas em diversos hospitais não faz sentido, pois, além do desperdício de recursos, nenhum centro poderia adquirir a experiência suficiente. Dada a dimensão do nosso país, faz sentido existir um número limitado (máximo três) de centros de referência na área dos linfomas cutâneos.

RC: Pela raridade e especificidade deste tipo de linfomas, não acredito que replicar este tipo de consulta em vários locais seja uma mais-valia.

Acredito antes que a solução passa pela referenciação e pela consultadoria, conforme os casos.

O que se pode esperar da sessão que vão dinamizar na Reunião da SPH? ML: Vamos abordar dois tópicos principais: as particularidades dos linfomas cutâneos e aquilo que os distingue dos linfomas ganglionares; e a importância da multidisciplinaridade na prestação de cuidados de saúde a estes doentes, quer do ponto de vista de diagnóstico quer do ponto de vista de abordagem clínica. Daremos como exemplo a Consulta Multidisciplinar de Linfomas Cutâneos e Mastocitoses do CHUP/HSA. RC: Tentarei sumarizar os princípios fundamentais da abordagem terapêutica deste tipo tão particular de linfomas na perspetiva do hematologista, desde os tratamentos mais convencionais aos resultados com novos agentes, salientando a importância da abordagem multidisciplinar.

IF: Enquanto dermatologista, vou destacar as diferentes manifestações clínicas dos linfomas cutâneos, os diagnósticos diferenciais a considerar e as modalidades terapêuticas dirigidas à pele. NP Novembro 2019

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OPINIÃO

Desafios nas doenças plaquetárias congénitas Dr.ª Sara Morais • Imuno-hemoterapeuta no Centro Hospitalar Universitário do Porto/Hospital de Santo António •O radora da preleção «Doenças plaquetárias congénitas» (15 de novembro, das 11h20 às 12h00)

A 24

s doenças plaquetárias congénitas (DPC) são um grupo heterogéneo de patologias raras, tendo sido identificadas, até ao momento, variantes em mais de 50 genes diferentes. As DPC podem ser classificadas em alterações qualitativas das plaquetas (disfunções plaquetárias) – entre as quais se destaca a trombastenia de Glanzmann, uma doença grave e rara, mas bem caracterizada –, e em alterações quantitativas das plaquetas (trombocitopenias hereditárias – TH). Estas últimas, que podem ou não apresentar disfunção plaquetária, contribuem em cerca de 80% para as DPC e têm uma prevalência crescente. Isto porque as TH, que eram subdiagnosticadas no passado, tornaram-se de identificação mais comum pela utilização rotineira dos contadores hematológicos. No entanto, a verdadeira prevalência das TH ainda é desconhecida, embora se saiba que varia consideravelmente entre cada doença individual.

A importância da caracterização das TH deve-se ao reconhecimento de que algumas destas trombocitopenias podem erradamente ser classificadas como imunes e a correta identificação permite evitar terapêuticas não indicadas ou deletérias (imunossupressão ou esplenectomia). Esta situação é particularmente importante na mulher durante a gestação e o parto, altura em que a acentuação da trombocitopenia quase sempre leva a medicações desnecessárias. De igual modo, as TH podem associar-se a patologias graves, incluindo risco aumentado de malignidade, ou a doenças sindrómicas,

«Apesar dos grandes progressos verificados nos últimos anos, muitas das doenças plaquetárias congénitas mantêm-se sem diagnóstico preciso»

pelo que o diagnóstico preciso não só permite a correta orientação terapêutica, como pode ter valor prognóstico. Variantes em alguns dos genes que causam TH levam a que estas rapidamente evoluam para aplasia medular, predisposição para neoplasias mieloides e leucemias agudas («neoplasias mieloides com mutações da linha germinativa e transtornos plaquetários preexistentes» – classificação da Organização Mundial da Saúde revista em 2016) ou fibrose medular. Outras DPC associam-se a alterações sindrómicas, que podem ter maior impacto na vida dos doentes do que a própria hemorragia.

Estas alterações podem incluir, entre outras, deformidades esqueléticas, alterações cognitivas, malformações no sistema nervoso ou cardíacas, imunodeficiência, doença renal, surdez ou alterações visuais. Recentemente, tem surgido a classificação das TH em três subgrupos: trombocitopenias isoladas, formas predisponentes de trombocitopenia ou trombocitopenias sindrómicas. Também útil é a classificação de acordo com o principal mecanismo patogénico: trombocitopenias associadas a defeitos na diferenciação dos megacariócitos, defeitos na maturação dos megacariócitos, defeitos na formação de pró-plaquetas e produção de plaquetas, ou defeitos na clearance das plaquetas.

Dificuldades no diagnóstico O grande espectro das DPC, o facto de algumas serem extremamente raras e a complexidade da sua avaliação tornam o diagnóstico destas patologias um desafio para qualquer laboratório. Apesar dos grandes progressos verificados nos últimos anos, muitas das DPC mantêm-se sem diagnóstico preciso. A avaliação inicial passa pela caracterização clínica (em que se avalia a hemorragia), subjetiva e variável, o que leva, cada vez mais, à aplicação de scores hemorrágicos que permitem quantificar a hemorragia. Na caracterização clínica, é também fundamental o despiste de doenças associadas (quadros sindrómicos) e da história familiar (padrão de hereditariedade).

«Variantes em alguns dos genes que causam trombocitopenias hereditárias levam a que estas rapidamente evoluam para aplasia medular, predisposição para neoplasias mieloides e leucemias agudas ou fibrose medular» A avaliação laboratorial subsequente passa pelos estudos quantitativos, morfológico e funcionais plaquetários. De acordo com a caracterização prévia, o estudo molecular é orientado para sequenciação por Sanger e/ou sequenciação massiva (next-generation sequencing). Esta estratégia permitiu chegar ao diagnóstico num número elevado de casos.

O reconhecimento e a identificação de um número crescente de genes potencialmente envolvidos nas DPC têm permitido o diagnóstico específico num número cada vez mais significativo de doentes, o que tem sido possível devido à implementação e à generalização de técnicas de sequenciação massiva que permitem a avaliação simultânea de múltiplos genes.

A orientação seguida no nosso Centro de Coagulopatias Congénitas no estudo das DPC permitiu identificar a base molecular em 87% das famílias estudadas. Essa identificação ajuda na escolha de uma terapêutica dirigida e adequada à doença plaquetária específica, tem valor prognóstico nos quadros sindrómicos e nas trombocitopenias com predisposição para neoplasias hematológicas, permite aconselhamento genético e diagnóstico pré-natal em casos selecionados, e contribui para um maior conhecimento das doenças plaquetárias. NP

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Novembro 2019

15 DE NOVEMBRO

«A utilização do nicho hematopoiético como alvo terapêutico terá a vantagem de afetar diferentes clones malignos»

Na Junior Lecture, que decorrerá no dia 15 de novembro, entre as 12h00 e as 12h40, o Prof. Delfim Duarte, investigador no i3S – Instituto de Investigação e Inovação em Saúde e interno de Hematologia no Instituto Português de Oncologia (IPO) do Porto, vai apresentar uma síntese do seu trabalho de investigação intitulado «Uncoding the hematopoietic stem cell niche in acute leukemias». Nesta entrevista, o palestrante comenta alguns dos principais resultados da sua investigação e o contributo que poderá ser transposto para a prática clínica. por Luís Garcia comportamento agnóstico relativamente a estes nichos. Para nossa surpresa, observámos também que as células de LLA-T quimiorresistentes são extremamente migratórias e que o seu movimento é dependente do recetor de quimiocinas CXCR4.

Demonstrámos que esta proteína pode ser um interessante alvo terapêutico na LLA-T. Relativamente ao modelo de LMA, verificámos que existe uma destruição seletiva do microambiente do endósteo, nomeadamente de osteoblastos e vasos do endósteo. Curiosamente, esta destruição dos nichos foi acompanhada de perda de células estaminais não malignas nestas áreas. Um aspeto interessante do estudo foi verificar que a proteção do microambiente vascular do endósteo protegia indiretamente a hematopoiese normal e aumentava a entrega dos fármacos de quimioterapia convencional a estas áreas, atrasando assim a recidiva.

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Em que consistiu a investigação desenvolvida no âmbito do seu doutoramento?

A minha investigação de doutoramento foi desenvolvida no laboratório da Dr.ª Cristina Lo Celso, no Imperial College, em Londres. O projeto teve como objetivo estudar o nicho ou microambiente hematopoiético no contexto de leucemia aguda, utilizando modelos pré-clínicos (em ratinhos) de leucemia linfoblástica aguda T [LLA-T] e leucemia mieloide aguda [LMA] que replicavam características fundamentais da doença humana. Especificamente, utilizámos uma técnica de microscopia intravital que nos permite estudar, em tempo real, os comportamentos celulares e as interações entre a leucemia e o estroma da medula óssea no seu contexto natural [ver figura].

A visualização direta do microambiente foi feita através do uso de animais mutantes que expressam proteínas fluorescentes em nichos específicos responsáveis pela manutenção de células estaminais hematopoiéticas (vasos sanguíneos, osteoblastos e células estaminais mesenquimatosas).

Qual a importância de descodificar esse nicho de células estaminais hematopoiéticas para a abordagem das leucemias agudas?

Uma hipótese central que nos interessa explorar é a da existência de um potencial nicho hematopoiético que é aproveitado pelas células estaminais malignas para promover a sua quimiorresistência.

Explorámos também como é que a alteração do nicho pela leucemia afeta a hematopoiese não maligna. O nosso trabalho demonstra que é pos-

sível modelar o nicho nestas duas vertentes com potenciais vantagens terapêuticas. Outro aspeto importante é o do potencial impacto na melhoria do enxerto de progenitores no contexto do transplante de medula óssea. Observámos que a proteção do microambiente que é alterado pela LMA tem um impacto positivo no número de progenitores que povoam a medula.

Que impacto poderão vir a ter esses dados na prática clínica?

As opções terapêuticas atuais são focadas em alterações intrínsecas das próprias células de leucemia e no aproveitamento engenhoso de alterações genéticas que estas apresentam.

No entanto, os tratamentos continuam a ser ineficazes numa grande proporção de casos. Entendemos que a melhor compreensão do papel dos diferentes componentes do microambiente na fisiopatologia da LMA pode evidenciar oportunidades terapêuticas. A utilização do nicho hematopoiético como alvo terapêutico terá a vantagem de afetar diferentes clones malignos de forma transversal e de eliminar a doença residual mensurável. Os nossos estudos são pré-clínicos e de translação, mas o objetivo é motivar a realização de ensaios clínicos por nós e por outros, sobretudo em grupos de doentes com opções limitadas em termos de tratamento intensivo. NP

Que principais resultados obteve?

Observámos que a expansão inicial e avançada da doença e que a recidiva da LLA-T são independentes de nichos específicos. As células de LLA-T têm um

A microscopia intravital com alta resolução temporal e espacial combina microscopia confocal e multifotão para estudar os comportamentos celulares in vivo na medula óssea do calvário do murganho.

DR

OPINIÃO

Diagnóstico e tratamento da anemia aplásica

P

erante um doente com pancitopenia e hipocelularidade medular, devem ser consideradas as seguintes doenças: anemia aplásica adquirida, síndromes hereditárias de falência medular (por exemplo, anemia de Fanconi ou disqueratose congénita), mielodisplasia hipoplásica ou hipocelular, leucemia mieloide aguda (LMA), leucemia linfoblástica aguda ou outros linfomas. Naturalmente, devem também ser excluídas causas secundárias. Em alguns doentes, tem sido difícil distinguir entre a mielodisplasia hipoplásica e a anemia aplásica. Um artigo publicado este ano na Leukemia, por Bono et al, propôs um sistema de classificação para ajudar a identificar os doentes com maior risco de progressão para leucemia. A next-generation sequencing

Prof.ª Anita Hill • Hematologista no St. James University Hospital, em Leeds (Reino Unido) • Oradora da palestra «Síndromes de falência medular» (15 de novembro, das 12h40 às 13h30)

(NGS) está a tornar-se mais comum no diagnóstico dos doentes com suspeita de anemia aplásica.

Na minha comunicação, apresentarei algumas das investigações emergentes nesta área, bem como uma atualização sobre o tratamento com miméticos da trombopoietina (TPO). Uma vez estabelecido o diagnóstico de anemia aplásica adquirida, a abordagem inicial deve ser de suporte, com transfusões e profilaxia microbiana. O passo seguinte é a realização de um transplante de células estaminais hematopoiéticas ou a instituição de terapêutica imunossupressora. No âmbito desta segunda opção, discutirei a fisiopatologia imunitária da anemia aplásica e os possíveis marcadores para predizer a resposta à terapêutica com globulina antitimócito.

No caso dos doentes candidatos a transplante, deve

ser feita tipagem HLA (human leukocyte antigens).

Apesar de, atualmente, o limite de idade se situar nos 50 anos, a idade biológica é mais relevante.

Na Europa, a terapêutica imunossupressora standard é globulina antitimócito de cavalo com ciclosporina.

No entanto, o tratamento com eltrompobag está a emergir e vou apresentar o seu modo de ação e os dados disponíveis. Este fármaco está aprovado para a anemia aplásica refratária grave e tem obtido taxas de resposta na ordem dos 40 a 50%. Estamos também a aguardar os resultados de um estudo aleatorizado e prospetivo da European Society for Blood and Marrow Transplantation (EBMT), o RACE, com globulina antitimócito de cavalo e ciclosporina, com e sem eltrompobag, cujo recrutamento foi concluído recentemente. NP

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OPINIÃO

Protocolos de intensidade reduzida na transplantação de progenitores hematopoiéticos

O

s regimes de condicionamento, que precedem a infusão dos progenitores hematopoiéticos, são um componente essencial da transplantação autóloga e alogénica de células hematopoiéticas. Tradicionalmente, no campo da transplantação alogénica, estes regimes têm dois objectivos: imunossuprimir profundamente o receptor, permitindo a aceitação do enxerto, e reduzir substancialmente as células malignas, para facilitar a eliminação da doença neoplásica.

Com base nestes dois princípios, foram desenvolvidos dois regimes de condicionamento mieloablativos, essencialmente pelos grupos de Seattle (irradiação corporal total [TBI] associada a ciclofosfamida) e Baltimore (bussulfano associado a ciclofosfamida).

A toxicidade destes protocolos não é despicienda

e, por si só, limita a aplicação do procedimento a indivíduos «saudáveis» (sem outras co-morbilidades além da doença hematológica) e relativamente jovens (idade inferior a 50 anos). No decorrer dos anos de 1990, com a melhoria das medidas de suporte e, sobretudo, com a compreensão do papel do sistema imunitário do dador no efeito antitumoral do procedimento, foram-se implantando os conceitos da redução da intensidade do condicionamento e da exploração do efeito imunológico associado ao alotransplante. O objectivo era possibilitar a sua aplicação a doentes mais idosos e/ou com co-morbilidades, que anteriormente não eram considerados candidatos a transplante alogénico. Iniciou-se, então, o desenvolvimento de protocolos de condicionamento de menor intensidade, com numerosas variantes.

Numa tentativa de classificação destes protocolos, um painel de peritos internacionais, reunidos em 2006 e 2009, considerou três grupos: condicionamentos mieloablativos (causadores de aplasia medular profunda, letal, só recuperável pela infusão de células do dador), condicionamentos não mieloablativos (que originam uma depressão dos valores hematológicos, com potencial de recuperação autóloga), e condicionamentos de intensidade reduzida (responsáveis por aplasia prolongada, mas passível de ser encurtada pela infusão de progenitores hematopoiéticos de origem alogénica). Estes dois últimos grupos surgiram com o objectivo de alargar o âmbito de aplicação da transplantação alogénica e, de facto, têm permitido ampliar o número de candidatos, graças à sua menor toxicidade e à melhor tolerância. NP Novembro 2019

NOTA: O autor escreve segundo as regras do anterior Acordo Ortográfico.

Prof. Manuel Abecasis • Diretor do Departamento de Hematologia do Instituto Português de Oncologia de Lisboa • Orador da palestra «Transplante alogénico não mieloablativo: biologia, procedimentos e resultados» (15 de novembro, das 10h10 às 10h50)

16 DE NOVEMBRO

A genómica dos linfomas está a chegar à prática clínica?

O crescente conhecimento da genómica dos linfomas levanta pistas importantes para o diagnóstico e o prognóstico, sobretudo nos subtipos mais comuns. Mas, com base no conhecimento atual, estarão já os estudos genómicos prontos para aplicação na prática clínica? Esta é a questão a que vai procurar responder a Prof.ª Jessica Okosun, hematologista e investigadora no Barts Cancer Institute, em Londres, na palestra que vai proferir no dia 16 de novembro, entre as 9h00 e as 9h40. por Luís Garcia

«Há ensaios clínicos em curso que sugerem que, se o doente com a mutação do gene EZH2 for tratado com terapêutica dirigida, consegue-se um melhor prognóstico»

DR

Uma «enciclopédia» por explorar 28

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e acordo com a preletora, «o acesso a tecnologias como a next-generation sequencing [NGS] permitiu conhecer a genómica da maioria dos mais de 60 subtipos de linfoma identificados, ou seja, quais os genes frequentemente alterados». No entanto, este tipo de estudo não é realizado, por rotina, na prática clínica. «Todo este conhecimento vem de projetos de investigação, porque ainda não é prática standard estudar a genética de todos os doentes com linfoma.»

Para que o estudo do genoma seja adotado de forma mais generalizada, «a genómica tem de representar um apoio ao diagnóstico e/ou à seleção da terapêutica em função de determinados marcadores genéticos». «Estes preditores podem permitir-nos dizer que, se o doente tem a mutação

A, deve ser tratado com o fármaco X; se tem a mutação B, é melhor tratá-lo com a terapêutica Y», exemplifica Jessica Okosun.

Por outro lado, «a informação genómica pode ser prognóstica, ajudando a classificar os doentes em alto ou baixo risco, consoante as suas mutações genéticas». Jessica Okosun considera, no entanto, que ainda não se chegou esta fase, pelo menos na maioria dos linfomas. «Temos a informação, mas não sabemos como utilizá-la», diz. Ainda assim, a compreensão destes dados é maior em alguns subtipos, em geral nos mais comuns, como o linfoma difuso de grandes células B. «Há vários ensaios clínicos em curso que usam esta informação genómica e que nos vão ajudar a perceber se podemos utilizar estes dados para decidir como tratar os doentes», afirma a especialista.

Importância da custo-efetividade

Como em qualquer prática em Medicina, a questão da custo-efetividade não pode ficar de fora dos estudos genéticos. Na sua palestra, a Prof.ª Jessica Okosun vai destacar que este é um dos motivos pelos quais a genómica ainda não está totalmente implementada na prática clínica. «A menos que haja uma implicação para o doente bem demonstrada, não há motivo para fazer um teste dispendioso que acabará por não ser utilizado», explica. No entanto, a preletora vai apresentar alguns exemplos da utilização da genómica em Oncologia nos EUA, onde a monitorização genética é já uma prática adotada em alguns dos centros de investigação mais avançados.

Jessica Okosun recorre a uma metáfora para explicar o motivo pelo qual será mais difícil estudar e dar aplicabilidade prática ao genoma de subtipos de linfoma mais raros. «A genómica é como uma enciclopédia. Dispomos agora de um catálogo com todas estas mutações, mas não compreendemos em que medida o primeiro capítulo da enciclopédia é mais importante do que o segundo. Não sabemos isso em alguns dos linfomas mais raros porque não os estudámos o suficiente. É preciso ter acesso a um maior número de casos para perceber quando determinada informação genómica está associada a alto ou baixo risco.» Num futuro próximo, a informação genómica poderá até permitir classificar alguns subtipos de linfomas que não tem sido possível categorizar corretamente. Por outro lado, já está em estudo a seleção de terapêutica em função da informação genómica.

«Um exemplo é a mutação do gene EZH2, que está presente em alguns linfomas e pode ser revertida por determinados fármacos. Há ensaios clínicos em curso que sugerem que, se o doente tiver essa mutação e for tratado com terapêutica dirigida, consegue-se um melhor prognóstico. Com base na informação genética, vamos poder selecionar a terapêutica de forma mais personalizada», sublinha Jessica Okosun.

Outra aplicação da informação genómica poderá ser a análise do ADN tumoral circulante, acompanhando a forte tendência que se tem verificado nos cancros sólidos. «Com a biópsia líquida, podemos verificar se há impressões genéticas do cancro no sangue, com um método pouco invasivo. Se conseguirmos identificar esta“pegada”, podemos monitorizá-la ao longo do tratamento. Se desaparecer, é porque a terapêutica está a resultar; se permanecer, é porque o linfoma é resistente àquele tratamento», explicita a investigadora.NP

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16 DE NOVEMBRO

OPINIÃO

Melhorar a utilização de radioterapia em Hematologia Dr. Ângelo Oliveira • Radioncologista no Instituto Português de Oncologia do Porto •O rador da palestra «Radioterapia: evoluções técnicas e utilização em Hematologia» (16 de novembro, das 10h10 às 10h50)

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m meados do século passado, o fabrico de equipamentos de megavoltagem e a utilização de volumes extensos de tratamento permitiram que a radioterapia constituísse a primeira modalidade terapêutica com potencial curativo para alguns tipos de linfomas. Foi classicamente descrita como «a modalidade isolada mais efetiva no tratamento dos linfomas». Pela necessidade de utilizar doses elevadas em grandes volumes, com equipamentos e tecnologia ainda numa fase inicial de desenvolvimento, a resposta terapêutica sustentada e duradoura obtida foi acompanhada de significativa toxicidade aguda, mas sobretudo tardia.

Nas últimas décadas, verificou-se uma tendência para a redução da utilização, da dose e do volume da radioterapia – e até para a sua omissão. Na base desta mudança estiveram, por um lado, os avanços nos tratamentos sistémicos de quimioterapia e imunoterapia, com elevada eficácia no combate aos linfomas. Por outro lado, verificou-se um significativo esforço de desenvolvimento e introdução de novos agentes farmacológicos por uma enérgica indústria farmacêutica, que se aliou à preocupação com a toxicidade tardia da radioterapia conhecida após longos períodos de seguimento. Esta tendência para a redução do papel da radioterapia condiciona um risco acrescido de os oncologistas não identificarem as situações clínicas nas quais a radioterapia mantém um importante

papel terapêutico, facto que poderá afetar negativamente o controlo local e, eventualmente, comprometer o sucesso terapêutico.

Os avanços da tecnologia relacionada com a radioterapia e do conhecimento biológico da integração e da sequência da radioterapia combinada com a quimioterapia mantêm a terapêutica com radiações como um componente importante no tratamento dos linfomas. Esta modalidade pode ser utilizada como tratamento primário, como parte de uma estratégia combinada para maximizar o controlo local, como elemento de terapêutica de salvação em situações refratárias ou recidivantes, ou mesmo com intuito paliativo sintomático.

Vantagens da Radioncologia contemporânea A palestra para a qual fui convidado visa, em primeiro lugar, permitir uma «visita guiada» à radioncologia contemporânea, desfazendo alguns mitos que limitam a sua utilização. Técnicas de radioterapia guiada pela imagem, novos conceitos de volume-alvo, o standard atual de radioterapia do local envolvido, avanços na planimetria, utilização de ferramentas como a modulação de intensidade do feixe (intensity modulated radiation therapy [IMRT] e volumetry modulated arc therapy [VMAT]), monitorização ótica da superfície do doente e a possibilidade de radioterapia em inspiração profunda sustentada estão atualmente ao nosso dispor. Serão

«Mais importante do que um maior recurso à radioterapia em Hematologia, será desejável uma melhor utilização. A fórmula para tal? Promover a comunicação e a interação entre a Hematologia e a Radioncologia»

apresentados casos exemplificativos destas novas opções terapêuticas que nos permitem maior rigor e segurança, resultando numa menor irradiação dos órgãos em risco (tecidos normais).

Serão também abordadas algumas situações e entidades clínicas e apresentada uma revisão do papel da radioterapia do ponto de vista do radioncologista, relembrando a importância dos elementos clínicos imagiológicos iniciais.

Estes são indispensáveis para a radioterapia de precisão que irá ser planeada sequencialmente à terapêutica sistémica, muitas vezes já com desaparecimento do alvo que constitui o volume tumoral inicial. Apresentarei também técnicas de radioterapia ainda não disponíveis em Portugal.

Conhecendo o mapa nacional dos Serviços de Radioncologia, reafirma-se a necessidade de um modelo corretamente definido de referenciação, permitindo que os doentes dos Serviços de Hematologia sem recursos de Radioncologia não sejam privados da comunicação entre especialidades. Mais importante do que um maior recurso à radioterapia em Hematologia, será desejável uma melhor utilização. A fórmula para tal? Promover a comunicação e a interação entre a Hematologia e a Radioncologia: • Na formação, incluindo estágios com aprendizagem recíproca em ambos os programas de formação específica, conhecendo assim a realidade dos parceiros da equipa multidisciplinar e estimulando o progresso científico; • Na clínica, com interação e envolvimento de ambas as especialidades na elaboração de protocolos terapêuticos comuns; • No dia-a-dia, transformando as consultas multidisciplinares existentes em mais do que a mera apresentação de casos clínicos sem resposta pretendida às terapêuticas sistémicas e permitindo que a Radioncologia possa transmitir uma opinião e oferecer alternativas tão ou mais efetivas, com menor custo e, eventualmente, com menos toxicidade. NP

Metabolismo do ferro: conhecimento em expansão

Se já muito se conhece sobre o modo como funciona o metabolismo do ferro, a verdade é que também muito falta saber.

Com uma longa carreira dedicada maioritariamente a esta área, a Prof.ª Clara Camaschella, hematologista e docente no Instituto Científico San Raffaele, em Milão, vai apresentar os mais recentes desenvolvimentos neste campo, no dia 16 de novembro, entre as 12h40 e as 13h30. por Luís Garcia

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os últimos 20 anos, o conhecimento sobre o metabolismo do ferro e a sua regulação evoluíram muito.

«Já sabíamos que o ferro era um elemento essencial, mas tóxico quando presente em excesso. Porém, compreendemos agora bastante melhor todo o metabolismo envolvido no bloqueio do excesso. Sabemos que a regulação do ferro se dá a nível sistémico (através da hepcidina e da ferroportina), celular e, provavelmente, dos tecidos», explica Clara Camaschella.

No entanto, falta ainda conhecer muitos outros aspetos associados ao metabolismo do ferro.

Desde logo, o cruzamento entre a regulação celular e a regulação sistémica: «Conhecemos bem a absorção do ferro não heme no intestino, mas não a do ferro heme. Como médicos, dizemos aos doentes com deficiência deste nutriente para comerem carne, porque tem ferro heme, mas não sabemos exatamente como é absorvido.»

«A regulação do ferro dá-se a nível sistémico (através da hepcidina e da ferroportina), celular e, provavelmente, dos tecidos» Na sua comunicação, Clara Camaschella dará especial atenção ao papel da hepcidina na regulação do ferro e no modo como este processo está alterado na deficiência e na sobrecarga de ferro, explicando como a manipulação da via da hepcidina poderá ser útil no tratamento destas alterações. O papel fisiológico desta proteína consiste em bloquear a entrada do ferro e em diminuir a sua quantidade na circulação sanguínea, ao impedir a reciclagem deste nutriente nos macrófagos.

«Quando há um problema na resposta fisiológica, como acontece, por exemplo, na hemocromatose hereditária, o papel de regulação homeostática da hepcidina é afetado, originando uma sobrecarga de ferro. Da mesma forma, quando a eritropoiese está limitada, o que sucede em doenças como a talassemia,

a anemia diseritropoiética e a anemia sideroblástica, a hepcidina não pode ser ativada, mesmo que haja muito ferro no corpo. O mecanismo é diferente, mas o resultado é semelhante ao da hemocromatose», exemplifica a preletora.

Um nível excessivo de hepcidina também é problemático. «A anemia ferropriva refratária ao ferro, apesar de rara, constitui um bom modelo de estudo. Estes doentes têm hepcidina constitucionalmente demasiado elevada, o que bloqueia a entrada de ferro no corpo e torna ineficaz a toma de ferro oral. Consequentemente, estes casos apresentam anemia por deficiência de ferro», descreve Clara Camaschella.

Bem mais comum é a anemia inflamatória, que se associa a diversas patologias, desde infeções a doenças oncológicas, passando pela obesidade, a diabetes e as doenças autoimunes.

«A hepcidina responde ao ferro, mas também às citoquinas inflamatórias. Por isso, em caso de inflamação, a hepcidina fica aumentada e sequestra ferro nos macrófagos», justifica a oradora.

Terapêuticas em estudo Segundo Clara Camaschella, têm sido feitas várias tentativas no sentido de desenvolver novos fármacos para o tratamento dos desequilíbrios do ferro, sendo que alguns estão já em ensaio clínico. A manipulação da via da hepcidina tem sido a opção mais experimentada, embora também estejam em curso experiências de modulação da atividade da ferroportina. No caso da deficiência de ferro, está já em ensaio clínico de fase III um antiativador da hepcidina (anti-Bmp6) dedicado à anemia inflamatória, por exemplo. Também em estudo estão terapêuticas que visam aumentar a atividade da ferroportina que, na deficiência de ferro, está bloqueada pela hepcidina. Para os doentes com sobrecarga

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de ferro também estão a ser estudados vários tratamentos, como os análogos da hepcidina.

Além disso, «encontram-se em ensaios clínicos de fases I e II moléculas que bloqueiam a ferroportina, sendo dirigidas, sobretudo, à anemia e não tanto à hemocromatose, embora também se espere que resultem nesta patologia, que é grave e tem uma maior necessidade clínica de terapêuticas, além da quelação e do transplante de medula óssea», avança Clara Camaschella.

Em conclusão, esta especialista refere que «o progresso na investigação básica e nos estudos clínicos vai certamente aumentar as oportunidades de tratamento». «Num futuro próximo, deveremos saber como individualizar a terapêutica com ferro (isoladamente ou em combinação), de acordo com as condições patológicas específicas do doente e aspetos como a idade, o género e as comorbilidades», remata. NP

Sabia que…

…a anemia por deficiência de ferro afeta mais de 1,2 mil milhões de pessoas em todo o mundo?

Segundo a Prof.ª Clara Camaschella, a deficiência de ferro sem presença de anemia é ainda mais frequente o seu diagnóstico, em geral, é simples, exceto quando o problema está «mascarado» por condições inflamatórias.

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