REVISTA GRUPO DE ESTUDIO EPILEPSIA 06

00 primeras paginas

18/7/11

09:44

Página 1

indice N.º 6 • JUNIO 2011

3 - Editorial

29 - Neuromodulación: un concepto del siglo XXI

5 - ¿Qué ha cambiado en la epilepsia durante mi vida profesional?

J. Porta-Etessam

33 - Evolución de las carboxamidas.

De la carbamazepina al acetato de eslicarbazepina

M. Rufo Campos

11 - ¿Cuándo se debe utilizar un tratamiento inmunomodulador en epilepsia?

J. C. Sánchez Álvarez

M. Falip Centellas

17 - ¿Deben inquietar las crisis epilépticas agudas sintomáticas y la epilepsia causadas por las infecciones tropicales y subtropicales al neurólogo español?

F. J. Carod-Artal

23 - ¿Existen razones para emprender un estudio epidemiológico ambicioso sobre epilepsia en España?

43 - Acetato de eslicarbazepina: estudios de evolución a largo plazo J. M. Serratosa Fernández

45 - Acetato de eslicarbazepina: un año de pruebas clínicas con eslicarbazepina J. M. Lopes-Lima, J. Chaves

51 - Noticias del grupo

P. J. Serrano Castro

© 2009-2011, los autores © 2009-2011, Luzán 5, S. A. de Ediciones

COMITÉ EDITORIAL José Ángel Mauri Llerda

Realizado por: Luzán 5, S. A. Pasaje de la Virgen de la Alegría, 14 28027 Madrid http://www.luzan5.es ISSN: 1889-2035 Depósito legal: M. 56027-2008 Imprime: Egraf, S. A. El contenido de esta información refleja las conclusiones y los hallazgos propios de los autores, que no son necesariamente los de los editores, y se presenta como un servicio a la profesión médica. Reservados todos los derechos. Ninguna parte de esta publicación puede ser reproducida ni transmitida en ninguna forma o medio alguno, electrónico o mecánico, incluyendo las grabaciones en cualquier sistema de recuperación de almacenamiento de información, sin el permiso escrito del titular del copyright.

Coordinador del Grupo de Epilepsia de la SEN Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa. Zaragoza

Javier Salas Puig Vocal del Grupo de Epilepsia de la SEN Hospital Vall d´Hebron. Barcelona

Javier López González Secretario del Grupo de Epilepsia de la SEN Hospital Clínico Universitario. Santiago de Compostela

Juan M.ª Mercadé Cerdá Vocal del Grupo de Epilepsia de la SEN Hospital Universitario Carlos Haya. Málaga

00 primeras paginas

18/7/11

09:08

Pรกgina 2

00 primeras paginas

18/7/11

09:08

Página 3

editorial El Grupo de Estudio de Epilepsia, uno de los más activos de la Sociedad Española de Neurología, tiene como órganos de expresión su página web y esta revista de periodicidad cuatrimestral. En la revista se pretende reflejar de una forma divulgativa y amena, sin dejar de lado los aspectos científicos, todos aquellos temas relevantes de actualidad en el ámbito de la epilepsia y relacionados con el Grupo, que puedan resultar atractivos para el colectivo de neurólogos de la SEN. En este sexto número, que he tenido el privilegio de coordinar, hemos pretendido continuar la trayectoria previa. No obstante, dado el éxito de anteriores entregas, se ha incrementado ligeramente su extensión, considerándose diversos temas.

go español, sino que deben servir de acicate para su mayor y mejor conocimiento.

Sin duda alguna, la epilepsia ha cambiado enormemente en diversos aspectos en las últimas décadas, al igual que otras subespecialidades de la Neurología. El Dr. Rufo Campos, desde la óptica de la experiencia en primera persona, nos relata de una forma distendida, pero tras una gran introspección, los cuantiosos cambios que se han producido, resaltando los más relevantes. A pesar de ello, como bien indica en sus reflexiones finales, todavía nos queda un largo recorrido por desarrollar.

Determinados términos que se introducen en Medicina, y por lo tanto en Neurología, pueden resultar ambiguos a personas no adentradas en las diversas patologías neurológicas. Uno de estos términos lo constituye el concepto de neuromodulación. El Dr. Porta-Etessam, destacado y prolífico neurólogoinvestigador en Neurociencia, realiza un análisis pormenorizado del término. En su artículo desarrolla de forma detallada los aspectos implicados que tienen o pueden tener una gran utilidad en la clínica neurológica y las bases fisiopatológicas que los sustentan.

En una anterior entrega de esta revista fue considerado un aspecto novedoso en desarrollo durante los últimos años, la epilepsia de origen autoinmune. En este número, la Dra. Falip Centellas, investigadora y experta en el tema, nos da una visión global desde otro punto de vista: la necesidad de aplicar tratamientos inmunomoduladores en determinadas enfermedades y síndromes epilépticos, y analiza su importancia para el control de las crisis epilépticas en los pacientes afectos por estas patologías.

En las dos últimas décadas ha sido enorme el incremento de desplazamientos masivos de personas por diversas partes del mundo, tanto con fines laborales como turísticos, y esto ha conllevado que numerosas infestaciones autóctonas se hayan expandido más allá de sus sitios de origen. El Dr. Carod Artal, conocedor profundo de las enfermedades neurológicas de las zonas en desarrollo, nos hace un repaso de las patologías más prevalentes causantes de crisis epilépticas.

Como bien argumenta, no deben inquietar al neurólo-

La epidemiología de la epilepsia ha sido analizada en diversos estudios, tanto en su globalidad como en determinadas patologías epilépticas. El Dr. Serrano Castro, concienzudo y motivado neurólogo con especial interés en epilepsia, nos argumenta con seis razones de peso los motivos por los que es necesario un vasto estudio epidemiológico en España. Pero lo más importante es que nos anuncia la puesta en marcha de EPIBERIA, un proyecto faraónico, “pertinente, trasladable y factible”, que analizará la incidencia y prevalencia de la epilepsia en nuestro país.

Recientemente se ha introducido un nuevo fármaco para el tratamiento de la epilepsia en Europa y en nuestro país: el acetato de eslicarbazepina. Aunque fue recopilado en un número previo, el destacado epileptólogo Dr. Lopes Lima, y yo mismo, realizamos en este número de la revista una revisión más extensa de esta nueva molécula perteneciente a la familia de las carboxamidas. Se detallan sus propiedades, sus características diferenciales y su potencial antiepiléptico, tanto en los rígidos estudios aleatorios y cegados, como en la práctica clínica diaria en sus inicios.

Deseamos que la ilusión con la que hemos acometido el desarrollo de este número de la revista se vea compensada con tu interés, tu aprobación y tu disfrute al leerla.

Juan Carlos Sánchez Álvarez Miembro del Grupo de Estudio de Epilepsia de la SEN

00 primeras paginas

18/7/11

09:08

Pรกgina 4

01 epilepsia

18/7/11

09:10

Página 5

¿Qué ha cambiado en la

epilepsia

vida profesional?

durante mi

Miguel Rufo Campos Servicio de Neurología Infantil. Instituto Hispalense de Pediatría. Sevilla

Introducción Decía Arthur Schopenhauer, influenciado ya en el siglo XVIII por las lecturas de Platón, Kant y Aristóteles, en su obra El mundo como voluntad y representación1, uno de sus trabajos filosóficos más importantes en lengua alemana, que “el cambio es la única cosa inmutable”. Y aunque el filósofo se refería a la voluntad, que alcanza en el hombre su grado máximo al adquirir la forma del deseo consciente, la frase puede fácilmente ser aplicada a la ciencia en general, y a los avances en epilepsia en su forma más concreta.

Afortunadamente y de esta forma, en el desarrollo de la enfermedad epiléptica podríamos invertir el enunciado de nuestra pregunta, diciendo: ¿Qué es lo que no ha cambiado en el manejo de la epilepsia?

Los que hemos tenido la suerte de haber podido vivir un largo periodo de nuestras vidas al lado de la epilepsia, percibimos los cambios en el estudio de esta enfermedad como algo diario y casi natural.

Y apenas rememoramos aquellos tiempos en que el fenobarbital y la fenitoína eran los destacados fármacos de uso habitual, ni los frecuentes diagnósticos de epilepsias idiopáticas cuando aún no había nacido la genética en la enfermedad epiléptica, ni se aplicaban los recientes avances en neuroimagen.

Es más, solo unos pocos años antes de nuestra incorporación al mundo de la epilepsia, se hablaba de crisis epilépticas sin un concepto definido, hasta que el verdadero padre de la epilepsia, el neurólogo francés formado en la Universidad de Marsella, Henri Gastaut, intuyó la necesidad de un lenguaje común en epileptología para que todos supiéramos que estábamos hablando de la misma semiología y de los mismos cuadros clínicos, creando la primera clasificación válida de las crisis epilépticas que con posterioridad fue adoptada como suya por la Liga Internacional contra la Epilepsia. Entre la multitud de cambios casi diarios que afectan a la epilepsia, y que aparecen en la práctica totalidad de la comunidad científica, intentaremos abordar algunas de las situaciones que a nuestro modesto entender han sido los cambios más significativos.

Epilepsia y genética Posiblemente sea el avance más espectacular en la búsqueda etiológica de la enfermedad epiléptica. En un pasado no demasiado lejano, se inició la investigación de la posible base genética mendeliana o monogénica de las epilepsias generalizadas idiopáticas (EGI), hoy en día consideradas ya como epilepsias con un claro origen genético. Se han producido unos avances tan importantes en los últimos años, REVISTA DEL GRUPO DE EPILEPSIA DE LA SEN • JUNIO 2011

5

01 epilepsia

18/7/11

09:10

Página 6

à M. Rufo Campos

que han llegado a convertir a este grupo de epilepsias en una nueva categoría, conocidas ahora como trastornos de los canales iónicos. El progreso en la comprensión de las características familiares más comunes en las EGI, quizás excesivamente complejas, se manifiesta con rasgos no mendelianos, algo que es inevitablemente más lento. A pesar de ello, también aquí los últimos avances han sido especialmente llamativos con la implicación de una serie de genes, entre los que se incluyen el BRD2, EFHCI, M2, y el CACNAIH. Entre el grupo de epilepsias de transmisión mendeliana se encuentran las convulsiones neonatales familiares benignas, producidas por las mutaciones del KCNQ2 y KCNQ3, las epilepsias generalizadas con convulsiones febriles plus y la epilepsia mioclónica severa de la infancia, con una mutación en los genes SCN1A, SCN2A, SCN1B y GABRG2. También en la epilepsia mioclónica juvenil autosómica dominante se ha encontrado el gen responsable en la mutación del GABRA1, así como la mutación en el CLCN2 que se asocia con la epilepsia generalizada idiopática.

miento universal de dicha enfermedad. Hemos vivido durante nuestros años profesionales muy diferentes propuestas de sistemas de clasificación, cada una de ellos con aportaciones importantes pero también con claras deficiencias.

De otra parte, las características de aquellas EGI que muestran una forma más compleja de herencia, pueden llevar a la confusión de los análisis genéticos, ya que concretamente puede producirse un solapamiento de las características fenotípicas de cada uno de los síndromes investigados. Esto ocurre, por ejemplo, con el hallazgo de un locus identificado en el cromosoma 18, que parece ser común a varios síndromes en las EGI de inicio en la adolescencia, como la epilepsia mioclónica juvenil, la epilepsia ausencia juvenil, y la epilepsia con crisis generalizadas tónico-clónicas, también de aparición en la adolescencia2.

Tras la primitiva clasificación de las crisis epilépticas elaborada por Gastaut, en 1964, basada en las características clínicas y electroencefalográficas de las mismas, en 1981 se aceptó una propuesta de clasificación encomendada por la ILAE basada también en la semiología de las crisis y el electroencefalograma4. A pesar del paso del tiempo, dicha clasificación continúa vigente en el momento actual, por la facilidad en su comprensión y la sencillez de la misma. Se basa fundamentalmente en la diferenciación entre crisis generalizadas frente a crisis parciales, y entre crisis parcial simple y crisis parcial compleja. En la práctica clínica, esta división en ocasiones es muy difícil de establecer, ya que muchas crisis parciales se generalizan muy rápidamente, tanto clínica como desde el punto de vista electroencefalográfico.

Además, existen crisis parciales simples en las que es imposible hacer una diferenciación clara con las crisis complejas, únicamente por la alteración de la conciencia, como por ejemplo aquellas que cursan con afasia o amnesia. La clasificación de 1981 tampoco tiene en cuenta todas las posibilidades de progresión de las crisis, como que una crisis parcial simple continúe como crisis parcial simple o pase a ser compleja con otra semiología.

No obstante, debe reconocerse que esta clasificación ha ayudado al entendimiento entre los profesionales dedicados a la epilepsia durante más de 20 años, y que se han identificado numerosos trastornos usando la misma.

Un análisis de asociación ha identificado un halotipo en el gen M2 que aumenta el riesgo para las EGI. Esta enzima está implicada en la síntesis neuronal de GABA, lo que sugiere que la alteración de la síntesis de GABA puede predisponer a los adolescentes a sufrir una EGI. Por último, dos estudios recientes han clarificado la arquitectura genética de las EGI, sugiriendo que la epilepsia ausencia infantil y la epilepsia ausencia juvenil guardan una estrecha relación genética con la epilepsia mioclónica juvenil.

Las clasificaciones En el estudio de las epilepsias es muy importante la utilización de términos comunes que permitan una adecuada comunicación y el entendi6

REVISTA DEL GRUPO DE EPILEPSIA DE LA SEN • JUNIO 2011

La historia de las distintas clasificaciones se ha basado, en gran medida, en observaciones directas de la enfermedad y en las opiniones de los expertos. La Comisión de Clasificación y Terminología de la Liga Internacional Contra la Epilepsia publicó por primera vez en 19603 las clasificaciones de la ILAE y la actualizó por última vez oficialmente en 1981, para convulsiones y en 1989 para las epilepsias. Estas clasificaciones se basan en conceptos que, en su mayor parte, son anteriores a las modernas técnicas de neuroimagen, de genómica y a los conceptos de biología molecular. Quizás por ese motivo, los primeros autores ya indicaron que conforme se fuera adquiriendo más información y se fueran desarrollando nuevas tecnologías se realizarían nuevos cambios en la clasificación.

01 epilepsia

18/7/11

09:10

Página 7

¿Qué ha cambiado en la epilepsia durante mi vida profesional? ß

Dos años más tarde, en 1983, la ILAE propuso una nueva clasificación, aceptada en 1985 y modificada cuatro años después5. Se basa en el concepto de síndrome epiléptico, y para realizar un diagnóstico correcto tiene en cuenta el tipo de crisis, la edad de aparición, los factores desencadenantes, el horario de aparición, los hallazgos del electroencefalograma (intercrítico y críticos, en vigilia y durante el sueño), los resultados de la neuroimagen, la respuesta al tratamiento y el pronóstico. Esta clasificación se basa en la diferenciación entre síndromes generalizados, síndromes focales o relacionados con una localización, síndromes indeterminados y síndromes especiales. Además, distingue en cada uno de ellos según sean idiopáticos, criptogénicos o sintomáticos. El punto más criticable es la dificultad de los términos idiopáticos y criptogénicos, ya que algunos síndromes considerados con anterioridad criptogénicos han pasado a ser idiopáticos, como ocurre en la epilepsia frontal nocturna autonómica dominante.

En 2001, la ILAE hizo unas primeras propuestas diagnósticas de clasificación que fueron presentadas en el congreso de Buenos Aires. Esta clasificación incluyó algunas novedades, como la de tener en cuenta las anomalías hemisféricas o multifocales, y además, el que no todas las crisis deberían clasificarse como parciales o generalizadas. Se sustituyen varios términos, como por ejemplo el de “parcial” por “focal”, y el término “convulsión” por el de “crisis”. El término “criptogénico” se sustituye por el más comprensible de “probablemente sintomático”.

Por último, y para facilitar una aproximación clínica que permita determinar el diagnóstico, y a fin de establecer un tratamiento adecuado y específico para las epilepsias, se propuso un esquema diagnóstico, que se ha dividido en cinco niveles o ejes: fenomenología ictal, según el glosario de terminología ictal descriptiva, que permite describir estos hechos con el grado de detalle necesario, tipo de crisis epilépticas (lista de crisis epilépticas), en la que se especificará la localización cerebral y los estímulos que precipitan las crisis; síndromes (lista de síndromes epilépticos), sin olvidar que no siempre es posible un diagnóstico sindrómico; etiología, basada en la clasificación de las enfermedades frecuentemente asociadas a crisis o a síndromes epilépticos, y presencia de daño o deterioro cerebral, opcional aunque útil (parámetro adicional que se obtiene en la International Classification of Functioning, Disability and Health, de la Organización Mundial

de la Salud). En la nueva clasificación se ha aceptado una lista de tipos de crisis epilépticas, incluyendo los estatus epilépticos y los factores precipitantes de las crisis reflejas.

Un grupo, liderado por Lüders, propuso otra clasificación basada en la semiología de las crisis sin tener en cuenta las características del electroencefalograma. Esta clasificación, desarrollada inicialmente en la Cleveland Clinic, se aplica también en otros centros dedicados al tratamiento quirúrgico de las epilepsias. Esta detallada descripción de las crisis tiene un mayor valor localizador, ya que permite establecer una secuencia de fenómenos sucesivos.

Con el objetivo de desarrollar una revisión metodológica, conceptualmente sólida y clínicamente significativa a la clasificación de las epilepsias y convulsiones, la actual Comisión de Clasificación de la ILAE ha trabajado con expertos en genética de la epilepsia, de neuroimagen, de terapia farmacológica, neuropediatras y epileptólogos de adultos, así como especialistas en estadísticas y diseño de la investigación. Se han revisado las clasificaciones actuales, cómo son, y se han realizado cambios en la terminología y en los conceptos. Se piensa que el orden y la organización de la lista de los síndromes reconocidos no tienen por qué ser singulares, limitados o rígidos, sino que deben ser flexibles a fin de reflejar mejor nuestra actual comprensión de la neurobiología, las características clínicas, las implicaciones pronósticas y otras características que son relevantes para la práctica clínica o la investigación. Quizás lo que llama más la atención sea la diferenciación que ahora se pretende hacer entre síndrome y epilepsia, denominaciones utilizadas con anterioridad de forma indistinta. O las causas, que ahora se simplifican de forma básica agrupadas en genéticas, estructurales/metabólicas y desconocidas6.

Cirugía de la epilepsia Actualmente, la cirugía de la epilepsia está considerada como una alternativa terapéutica segura para el tratamiento de las epilepsias refractarias, especialmente en la infancia, y en aquellos pacientes afectos de anomalías estructurales del cerebro.

En la epilepsia, el control médico de las crisis mediante los distintos fármacos antiepilépticos puede llegar hasta el 75% de los pacientes. Para el resto de las personas con crisis epilépticas que se han hecho refractarias a la medicación, una de las grandes esperanzas va a ser la cirugía de la epilep-

REVISTA DEL GRUPO DE EPILEPSIA DE LA SEN • JUNIO 2011

7

01 epilepsia

18/7/11

09:10

Página 8

à M. Rufo Campos

sia. Las crisis prolongadas pueden provocar un daño cerebral permanente, que sería secundario a la epileptogénesis y al deterioro mental, sin contar los efectos adversos de la medicación antiepiléptica. El objetivo de la evaluación prequirúrgica sería identificar la zona del cerebro responsable del inicio de las crisis y demostrar que la intervención quirúrgica puede ofrecer buenos resultados en el control de las crisis sin causar defectos neurológicos inaceptables. De la misma forma, es muy importante detectar las áreas de función cortical normal para descubrir superficies que deben ser preservadas durante la cirugía, con el fin de evitar defectos funcionales postquirúrgicos. La intervención óptima es aquella capaz de eliminar el volumen de tejido cerebral necesario y suficiente para la generación de las crisis epilépticas, pero sin producir alteraciones funcionales.

Los procedimientos que se emplean habitualmente, impensables hace solo unos pocos años, son la resección cortical, como la lesionectomía, la resección del lóbulo temporal, las resecciones neocorticales específicas y la transección subpial múltiple.

Pero pueden realizarse además una hemisferectomía o resecciones multilobares amplias, una extirpación del cuerpo calloso o utilizar técnicas lesivas estereotáxicas. Otros procedimientos que pueden utilizarse son las técnicas de estimulación neuronal (núcleo caudado, centromediano talámico, nervio vago) o el sistema de difusión de fármacos en la propia zona epileptógena.

Los mejores candidatos para el tratamiento quirúrgico son aquellos pacientes que sufren lesiones asociadas a la epilepsia, ya que las causas etiológicas principales de epilepsia que pueden beneficiarse del tratamiento quirúrgico son las lesiones provocadas por tumores de bajo grado, como ocurre con los gangliogliomas. De la misma forma, son susceptibles de tratamiento la esclerosis mesial temporal, las displasias corticales y las malformaciones vasculares7.

Para la localización de la lesión, el vídeo-EEG con electrodos de superficie es el método de referencia de la investigación en cirugía de la epilepsia, aunque también es esencial una evaluación neuropsicológica, aunque esta última dependerá en un alto porcentaje de la edad del niño y de su capacidad de participación en el estudio. Sin embargo, con el perfeccionamiento de los estudios de neuroimagen, cada vez se identifican más epilepsias focales secundarias a una lesión remediable que pueden 8

REVISTA DEL GRUPO DE EPILEPSIA DE LA SEN • JUNIO 2011

beneficiarse de la cirugía. La obtención de imágenes anatómicas del cerebro es un método sencillo, útil y sensible para demostrar anomalías estructurales en pacientes afectos de epilepsias parciales o relacionadas con la localización mediante resonancia magnética, mientras que otras técnicas avanzadas de resonancia, como ocurre con imágenes obtenidas mediante técnicas de difusión y/o perfusión, o la resonancia magnética (RM) por espectroscopia, han supuesto un aumento de la sensibilidad, la seguridad y la precisión en comparación con otras técnicas convencionales.

Métodos de estudio por la imagen Tal vez la utilización de nuevas tecnologías en los estudios de neuroimagen haya sido el pilar más importante de los avances en el diagnóstico, etiología y tratamiento quirúrgico dentro del campo de la epilepsia. Su carrera por la perfección es tan rápida, que solo unos pocos privilegiados pueden resistir el ritmo impuesto por este conjunto de técnicas. Afortunadamente, la mayor disponibilidad de las nuevas tecnologías y las nuevas técnicas de análisis hacen posible su aplicación en la clínica, lo que sin duda beneficiará a todos los aspectos diagnósticos y terapéuticos de la epilepsia. La resonancia magnética se ha convertido en un poderoso instrumento clínico para la evaluación de la anatomía, extendiendo sus aplicaciones a la evaluación de la función cerebral vía al acceso de numerosos parámetros funcionales y metabólicos.

Ya se da por hecho que la imagen estructural con protocolo específico para epilepsia, es decir, con alta resolución espacial y máximo contraste entre sustancia gris y sustancia blanca en T1, T2 y FLAIR, es hoy parte imprescindible en la evaluación del paciente epiléptico, especialmente en aquellos casos con crisis focales refractarias. Por otra parte, la identificación de la zona epileptógena es uno de los principales objetivos en el manejo prequirúrgico, ya que va a determinar la decisión de intervención quirúrgica, así como la extensión de la resección cuando fuera posible. Para ello, será necesario integrar la información clínica y electrofisiológica, que son las que van a guiar la realización de técnicas de imagen estructural. Cuando se produce una afectación de la sustancia blanca, la detección de la patología mediante RM es mucho más evidente, ya que es claramente visible en la mayoría de los casos en las secuencias FLAIR, siempre que se trate de imágenes con gran contraste T2 y buena resolución espacial.

Frecuentemente, la alteración de señal en la sustan-

01 epilepsia

18/7/11

09:10

Página 9

¿Qué ha cambiado en la epilepsia durante mi vida profesional? ß

cia blanca afecta a todo el espesor de la misma entre la corteza y el ventrículo con morfología triangular de vértice orientado hacia el ventrículo, signo que puede ser muy útil en el diagnóstico diferencial entre lesiones tumorales y displasias corticales. Por otro lado, la utilización de imanes de 3 Teslas puede conseguir imágenes de mayor calidad, ya que se ha demostrado que pueden detectar incluso pequeñas alteraciones en el hipocampo en casos de ETM con estudio de 1,5 Teslas negativo8.

Recientemente se ha descrito una novedosa técnica de neuroimagen no invasiva y repetible, la resonancia magnética funcional, que permite el mapeo de funciones cognitivas en sujetos in vivo. Este tipo de resonancia se ha aplicado como herramienta de investigación en el ámbito de la neurociencia cognitiva con excelentes resultados, ya que proporciona una información muy importante mediante el mapeo de funciones cognitivas elocuentes, y aporta datos que pueden predecir la probabilidad de que el paciente sufra un déficit cognitivo secundario a una intervención para controlar las crisis epilépticas.

Es necesario conocer que, aunque no exclusivas para la enfermedad epiléptica, también en la última década se han desarrollado dos técnicas de perfusión en RM que han demostrado ser prácticas en el contexto clínico y útiles para el diagnóstico. Son la RM de susceptibilidad dinámica al contraste, que utiliza un trazador exógeno, y el marcaje del espín arterial, que emplea un trazador endógeno. La RM de perfusión es sensible a cambios fisiológicos que ocurren en el cerebro en periodos ictales (se ha demostrado una hiperperfusión cerebral) e interictales. En los periodos interictales, se puede demostrar una hipoperfusión en la mayoría de los casos. En los pacientes afectos de una epilepsia del lóbulo temporal se han descrito asimetrías en la región temporal mesial superiores a la región contralateral9.

Nuevos fármacos Como no podía ser de otra forma, el arsenal terapéutico contra la epilepsia ha crecido de forma exponencial, al menos con el mismo nivel que el resto de los avances en epilepsia. Y de forma sucesiva, se ha pasado de desarrollar fármacos que controlaran las crisis a otro tipo de sustancias que además de controlar las crisis, no produjeran efectos adversos en los pacientes a los que se les tuvieran que administrar. Finalmente, la última hornada de fármacos antiepilépticos, además de controlar las manifestaciones críticas y de

no producir efectos adversos en los pacientes, pretenden mejorar la calidad de vida del enfermo epiléptico. Y así, como en los albores de la especialidad se comercializaban contados fármacos antiepilépticos (FAE), en los últimos años se han multiplicado el número de FAE que tienden a controlar las crisis epilépticas.

Actualmente hemos comenzado a manejar antiepilépticos de tercera generación, nuevas moléculas que no tienen parecido con los antiepilépticos previos o que son análogos o derivados de los antiepilépticos ya existentes. Dentro de este grupo de fármacos de tercera generación, muchos se han desarrollado en función de un determinado mecanismo de acción, pero otros tantos se han descubierto de forma clásica, de una manera empírica. Este grupo se divide a su vez en dos grandes apartados: los nuevos antiepilépticos que implican nuevas estructuras y/o nuevos mecanismos de acción, y aquellos FAE de nueva creación que son análogos o derivados de algunos antiepilépticos ya existentes. Únicamente comentaremos los últimos de cada grupo que han salido al mercado en nuestro país10.

Dentro de los que se han desarrollado como nueva estructura, encontramos la lacosamida (Vimpat®), que es un aminoácido derivado de la N-acetil-L-alanina-N-benzilamida, que potencia la inactivación lenta de los canales de sodio dependientes de voltaje, sin afectar el mecanismo de inactivación rápida, lo que ocasiona estabilización de las membranas neuronales hiperexcitables sin afectar la excitabilidad neuronal fisiológica. Es un preparado muy próximo ya al fármaco ideal, se absorbe completamente por vía oral, tiene cinética lineal, se liga escasamente a las proteínas plasmáticas, tiene un metabolismo hepático prácticamente nulo, no presenta interacciones y se elimina por el riñón. Su indicación son las crisis parciales refractarias en adultos, aunque la presentación en solución facilita su utilización en la infancia.

En el segundo grupo de fármacos análogos o derivados de algunos ya existentes, el acetato de eslicarbazepina (Zebinix®) es el último fármaco salido al mercado. Es un acetato de S-licarbazepina, un profármaco que se convierte en el organismo en Slicarbazepina, el S-enantiómero de la hidroxicarbazepina, al que se debe la mayor parte de la actividad anticonvulsiva de la oxcarbazepina. Su mecanismo de acción se basa en el bloqueo del canal de sodio dependiente de voltaje mediante la interacción competitiva en el sitio 2 en la fase inactiva del

REVISTA DEL GRUPO DE EPILEPSIA DE LA SEN • JUNIO 2011

9

01 epilepsia

18/7/11

09:10

Página 10

à M. Rufo Campos

canal. Como propiedades añadidas a la CBZ y OXC, este fármaco no interfiere en los receptores GABA, glutamato ni benzodiacepínicos. Su eficacia, como casi todos los fármacos de su grupo, se encuentra en el tratamiento de las crisis parciales, con una buena tolerabilidad.

Conclusiones Decía el magnífico poeta griego Konstantínos Kaváfis, una de las figuras literarias más importantes del siglo XX y uno de los mayores exponentes del renacimiento de la lengua griega moderna, en su magnífica obra literaria Ítaca11, que: “Debes rogar que el viaje sea largo, que sean muchos los

días de verano; que te vean arribar con gozo, alegremente, a puertos que tú antes ignorabas”. Hay que esforzarse en aprender, y aprender de quienes saben. Porque aún siendo importante la meta, lo esencial es el camino. Y recordamos muchas travesías, no siempre relacionadas con la medicina, en que el camino de nuestra particular Ítaca nos ha hecho sentirnos muy felices y realizados. Estoy completamente seguro de que aún estamos en la mitad del camino que nos lleva al conocimiento de la enfermedad epiléptica, y que nos queda aún mucho recorrido hasta llegar a la otra orilla.

Porque, no nos quepa duda, que detrás de la investigación habita el infinito de algo muy superior, y somos demasiado pequeños para llegar a tocarlo.

Bibliografía 1. Schopenhauer A. El mundo como voluntad y representación.

Buenos Aires: Losada; 2009.

2. Gardiner M. Genetics of idiopathic generalized epilepsies.

Epilepsia. 2005; 46 (Suppl. 9): 15-20.

3. Gastaut H. Clinical and electroencephalographical classification of epileptic seizures. Epilepsia. 1970; 11: 102-13.

4. Commission on Classification and Terminology of the International League Against Epilepsy. Proposal for revised clinical and electroencephalographic classification of epileptic seizures. Epilepsia.

1981; 22: 489-501.

5. Commission on Classification and Terminology of the International League Against Epilepsy. Proposal for revised classification of epilepsies and epileptic syndromes. Epilepsia. 1989; 30: 389-99.

6. Berg AT, Berkovic SF, Brodie MJ, Buchhalter J, Cross JH, et al.

Revised terminology and concepts for organization of seizures and epilepsies: report of the ILAE Commission on Classification and Terminology, 2005-2009. Epilepsia. 2010; 51: 676-85.

10

REVISTA DEL GRUPO DE EPILEPSIA DE LA SEN • JUNIO 2011

7. Alexiou GA, Varela M, Sfakianos G, Prodromou N. Benign lesions accompanied by intractable epilepsy in children. Journal of Child Neurology. 2009; 24: 697-700.

8. Álvarez-Linera J. Técnicas avanzadas de RM en las displasias corticales focales. En: Rufo-Campos M (ed.). Las crisis epilépticas en los desórdenes del desarrollo cortical. Madrid: Momento Médico Iberoamericana; 2010. p. 85-108.

9. Arfanakis K, Hermann BP. Diffusion and perfusion MR imaging in seizure disorders. En: Gaillard J, Waldman A, Barker P (eds.).

Clinical MR neuroimaging: diffusion, perffusion and spectroscopy.

Cambridge: Cambridge University Press; 2005. p. 509-16.

10. Herranz JL. El tratamiento farmacológico en las displasias corticales. Perspectivas con el desarrollo de nuevos antiepilépticos y de nuevos fármacos. En: Rufo-Campos M (ed.). Las crisis epilépticas en los desórdenes del desarrollo cortical. Madrid: Momento Médico Iberoamericana; 2010. p. 109-28.

11. Kaváfis K. Ítaca. Barcelona: Seix y Barral; 1994.

02 epilepsia

18/7/11

09:10

Página 11

¿Cuándo se debe utilizar un

tratamiento inmunomulador en epilepsia?

Mercè Falip Centellas Unidad de Epilepsia, Servicio de Neurología. Hospital Universitario de Bellvitge, Hospitalet de Llobregat

Introducción La idea de que las alteraciones en la inmunidad forman parte de la fisiopatogenia de algunas formas de epilepsia no es nueva. Ya en 19801 Aarli sugirió este mecanismo, y desde entonces se han buscado anticuerpos contra diversos antígenos neuronales que fueran patógenos.

Varios fármacos inmunomoduladores y antiinflamatorios han demostrado actividad antiepileptógena.

La corticotropina (ACTH) ha demostrado ser tan eficaz como la vigabatrina en el síndrome de West, y se considera tratamiento de primera línea para esta indicación2; también se ha comprobado que es efectiva en la encefalitis de Rasmussen3. Las inmunoglobulinas también son eficaces en determinados síndromes: síndrome de West, síndrome de LennoxGastaut, síndrome de Landau-Kleffner, encefalitis de Rasmussen y en varios subtipos de encefalitis límbicas, especialmente la asociada a anticuerpos contra la proteína 1 inactivada del glioma rica en leucina (LGI1) y encefalitis con anticuerpos anti-NMDA4-8.

Aunque en determinados síndromes epilépticos los tratamientos inmunomoduladores son eficaces, parece que puede requerirse tratamiento inmunosu-

presor a largo plazo; este es el caso de la encefalitis de Rasmussen (en el que se ha utilizado tacrolimus9), la encefalitis asociada a anticuerpos antiNMDA8 (en la que se recomienda utilizar rituximab en caso de falta de respuesta al tratamiento inmunomodulador) y también la encefalitis límbica asociada a anticuerpos anti-AMPA10 o anti-GAD11. En ambas entidades parece que el tratamiento inmunosupresor mantenido es necesario en la mayoría de los pacientes.

Por todo ello, el conocimiento del uso adecuado de los tratamientos inmunomoduladores e inmunosupresores es cada vez más necesario para el neurólogo con especial interés en epilepsia.

Indicaciones establecidas Síndrome de West/síndrome de Lennox-Gastaut En el síndrome de West existen evidencias claras de la eficacia del tratamiento inmunomodulador.

Aunque la fisiopatología exacta de este síndrome no se conoce todavía, varias observaciones indican que una alteración del sistema inmune forma REVISTA DEL GRUPO DE EPILEPSIA DE LA SEN • JUNIO 2011

11

02 epilepsia

18/7/11

09:10

Página 12

à M. Falip Centellas

parte de esta patología. En un estudio en el que se comparaba pacientes con controles sanos se observó aumento de la interleucina 2 (IL-2), de factor de necrosis tumoral α (TNF-α) y de interferónα (IFN-α)12, y además se ha afirmado que, como en otras enfermedades autoinmunes, una infección viral podría desencadenar la cascada inflamatoria13. También se ha observado en otras ocasiones que una infección vírica produce una importante mejoría en la frecuencia de crisis en epilepsias infantiles farmacorresistentes14.

Como ya se ha comentado, la ACTH es tratamiento de primera línea en esta entidad y también han demostrado ser eficaces las inmunoglobulinas. Al igual que han demostrado su eficacia en el síndrome de Lennox-Gastaut, con una reducción de crisis de hasta el 70% en una serie reducida de pacientes (12 pacientes)4.

Encefalitis de Rasmussen Entidad descrita por Rasmussen en 1959 en tres pacientes. La fisiopatogenia de la encefalitis de Rasmussen (ER) todavía no se conoce, inicialmente se describieron anticuerpos contra el receptor ionotrópico del glutamato (GluR3) en algunos pacientes con ER. Estudios in vivo e in vitro han sugerido que estos anticuerpos producirían una activación excesiva del receptor del glutamato, produciendo lesión por exitotoxicidad. Sin embargo, no se han hallado en todos los pacientes afectos de ER y se han descrito otros anticuerpos en estos pacientes, como los anticuerpos contra la proteína presináptica citosólica munc-8, y se han hallado anticuerpos antiGluR3 en pacientes sin ER. Se cree, por tanto, que todavía tienen que descubrirse otros autoanticuerpos patógenos en la ER.

El tratamiento en la ER está dirigido a controlar las crisis comiciales y a evitar la progresión de los déficits neurológicos.

• Tratamiento inmunológico. Se ha ensayado tratamiento con corticoides15, inmunoglobulinas6, inmunoglobulinas más corticoides16, plasmaféresis17 y tacrolimus9.

• Tratamiento quirúrgico. La mayoría de los autores recomiendan hemisferectomías funcionales o hemisferotomías en pacientes que no presenten respuesta al tratamiento inmunológico.

Encefalitis límbica (Véase la clasificación de las encefalitis límbicas en la tabla I.)

Encefalitis límbicas paraneoplásicas Los anticuerpos onconeuronales (anti-Hu, antiMa2, anti-CV2/CRMP5, anti-anfifisina) presentes en la encefalitis límbica paraneoplásica reconocen antígenos intracelulares neuronales y antígenos de células neoplásicas que han sufrido desdiferenciación. Los anticuerpos onconeuronales se dirigen contra antígenos intracelulares y se cree que no son los responsables de la respuesta inmune, ya que en este caso está mediada por células T. La terapia inmunomoduladora en pacientes con encefalitis límbica asociada a anticuerpos onconeuronales es poco eficaz y aunque son marcadores de la gravedad de la enfermedad, no son marcadores de la respuesta al tratamiento.

Encefalitis límbicas no paraneoplásicas18 La primera descripción de las encefalitis límbicas no paraneoplásicas supuso un cambio en el abor-

Tabla I. Clasificación de las encefalitis límbicas Cáncer

Anticuerpos patógenos

Pulmón Mama Timoma Testículo

Hu, antifisina, CV2, GABABR AMPAR CV2, CASPR2 Ma2

No suele ser eficaz

Encefalitis límbica no paraneoplásica

LGI1, GAD, AMPAR, GABAB

Corticoides, IVIG, plasmaféresis

Encefalitis asociada a teratoma

NMDAR

La plasmaféresis puede no ser eficaz en la fase aguda En algunos casos tratamiento prolongado con rituximab

Epilepsia

GAD

Tratamiento inmunosupresor prolongado

Encefalitis límbica paraneoplásica

12

REVISTA DEL GRUPO DE EPILEPSIA DE LA SEN • JUNIO 2011

Tratamiento inmunomodulador

02 epilepsia

18/7/11

09:10

Página 13

¿Cuándo se debe utilizar un tratamiento inmunomodulador en epilepsia? ß

daje de estos pacientes, porque habitualmente estas encefalitis límbicas responden al tratamiento inmunomodulador. La mayoría de los anticuerpos asociados a encefalitis límbicas no paraneoplásicas están dirigidos a proteínas de membrana que conforman receptores de neurotransmisores o están asociados a ellos. Estos anticuerpos se han englobado con el nombre genérico de anticuerpos antineurópilo porque se expresan predominantemente en el neurópilo del hipocampo.

Encefalitis límbica asociada a anticuerpos LGI1 Entidad descrita por primera vez por el grupo de la Dra. Vincent en el año 200419.

• Fisiopatología. Recientemente se ha descrito que el antígeno de esta entidad no son los canales de potasio Kv1.1 voltaje dependientes, sino una proteína que se segrega a estos canales, la proteína 1 inactivada del glioma rica en leucina (LGI1)20. LGI1 es una proteína presináptica secretada por las neuronas que se expresa en la capa musgosa de la región CA3 del hipocampo y en el cerebelo.

• Tratamiento. Hasta el 90% de los pacientes responden al tratamiento inmunomodulador, sin embargo es habitual que queden con un déficit de memoria inmediata verbal, visual o ambas, dependiendo del lóbulo temporal afecto. Aunque habitualmente presenta un curso monofásico con negativización de los anticuerpos fuera de la fase aguda, se han descrito casos de pacientes que han presentado varios brotes. No requiere tratamiento inmunomodulador a largo plazo. El tratamiento inmunomodulador recomendado es bolo de corticoides asociados o no a inmunoglobulinas.

Encefalitis asociada a anticuerpos anti-receptor NMDA Fue descrita por Dalmau21 en una serie de 100 pacientes. No se considera una encefalitis límbica, ya que produce afectación del sistema límbico, así como de otras regiones cerebrales.

Una de las diferencias importantes con las encefalitis límbicas es que en la encefalitis asociada a anticuerpos anti-NMDA más del 50% de las pacientes descritas por Dalmau tenían un teratoma de ovario y presentaron franca mejoría tras el tratamiento quirúrgico. Otros tumores asociados fueron teratoma testicular y carcinoma de pulmón de células pequeñas.

La presencia de anticuerpos anti-NMDA confirma el diagnóstico, pero también se ha visto que se correlaciona con la actividad de la enfermedad.

Tratamiento. En pacientes con encefalitis asociada a anticuerpos anti-NMDA en los que se encuentre un tumor, el tratamiento es la extirpación del mismo.

En el resto de pacientes el tratamiento inmunosupresor ha demostrado ser eficaz: corticoides, inmunoglobulinas, rituximab, azatioprina. Generalmente la recuperación es lenta, y existen casos de recidiva, especialmente en pacientes sin tumor conocido.

Dado que la recidiva es frecuente se recomienda realizar determinaciones seriadas de anticuerpos antiNMDA para valorar la necesidad de tratamiento prolongado o la reiniciación de este.

Epilepsia asociada a anticuerpos anti-GAD En esta entidad todavía no está clara la eficacia del tratamiento inmunomodulador/inmunosupresor a largo plazo. Se han descrito casos de pacientes que debutaron con estatus epiléptico en los que la plasmaféresis fue eficaz, observándose además una disminución de los niveles de anticuerpos22; contrariamente, en otro paciente con la misma clínica ni la plasmaféresis ni las inmunoglobulinas ni los corticoides fueron eficaces, pero se obtuvo buena respuesta con bolos de ciclofosfamida23. Por el contrario, otro estudio sugiere que pacientes que debutan con encefalitis límbica asociada a anti-GAD no responden a tratamiento inmunomodulador11.

Otras futuras indicaciones Epilepsia asociada a enfermedad autoinmune sistémica Muchas de las enfermedades autoinmunes sistémicas (lupus eritematoso sistémico, síndrome antifosfolípido primario24, síndrome de Sjögren25) pueden presentar crisis comiciales como primera manifestación o estas pueden aparecer durante la evolución de la enfermedad. Varios estudios han demostrado que algunos autoanticuerpos presentes en estas enfermedades (anti-DNA26,27, anticuerpos anticardiolipina28, anti-LA) presentan reactividad contra algunos receptores neuronales (receptor NMDA del glutamato y receptor del GABA28), bloqueando y alterando su función normal. Aparte de los mecanismos ya conocidos (isquemia de pequeño y gran vaso, encefalopatía, trastornos metabólicos, toxicidad a fármacos, etc.), existe un

REVISTA DEL GRUPO DE EPILEPSIA DE LA SEN • JUNIO 2011

13

02 epilepsia

18/7/11

09:11

Página 14

à M. Falip Centellas

mecanismo puramente inmunológico causante de las crisis comiciales en pacientes con enfermedades autoinmunes sistémicas.

Respecto a si deben recibir tratamiento inmunomodulador los pacientes que presenten epilepsia en el contexto de una enfermedad autoinmune, por el momento no existe información ni indicaciones. Se han descrito casos de pacientes con lupus sin afectación sistémica con epilepsia producida por vasculitis aislada del sistema nervioso central (SNC) que han sido tratados con éxito con tratamiento inmunosupresor29. Tampoco existe información sobre si la epilepsia en el contexto de un síndrome antifosfolípido primario o de síndrome de Sjögren puede presentar buena respuesta al tratamiento inmunomodulador.

Epilepsia de causa no conocida asociada a anticuerpos antitiroideos elevados En la actualidad se están publicando series de casos clínicos que sugieren que en algunas perso-

nas adultas o ancianas con epilepsia que ha debutado en la edad adulta asociada a deterioro de memoria sin una etiología clara, es preciso determinar los anticuerpos antitiroideos, y en caso de estar elevados debe iniciarse tratamiento corticoideo30-32. En casos de síndrome de Hashimoto, en los que el tratamiento corticoideo no sea eficaz, se ha ensayado tratamiento con azatioprina, ciclofosfamida o metotrexato33. Los pacientes con hipotirodismo clínico o subclinico deben ser tratados con levotiroxina.

Estatus epiléptico de debut de causa no conocida Varios tipos de encefalitis límbicas, como la asociada a anticuerpos anti-NMDA, anti-GAD o antiGABAB34, pueden debutar con un estatus epiléptico que en muchos casos es resistente al tratamiento antiepiléptico; por ello, y aunque no existe evidencia científica, se está recomendando instaurar tratamiento inmunomodulador en los estatus epilépticos farmacorresistentes de causa no conocida.

Bibliografía 1.

2.

3.

4.

5.

6.

7.

8.

9.

14

Aarli JA. Epilepsy and the immune system. Arch Neurol. 2000; 57: 1689-92.

Riikonen R. Infantile spasms: therapy and outcome. J Child Neurol.

2004; 19: 401-4.

Dravet C, Natale O, Magaudda A, Larrieu JL, Bureau M, Roger J, Tassinari CA . Status epilepticus in the Lennox-Gastaut syndrome. Rev Electroencephalogr Neurophysiol Clin. 1986; 15: 361-8.

Van Engelen BG, Renier WO, Weemaes CM, Strengers PF, Bernsen PJ, Notermans SL. High-dose intravenous immunoglobulin treatment in cryptogenic West and Lennox-Gastaut syndrome; an addon study. Eur J Pediatr. 1994; 153: 762-9.

Mikati MM, Saab R, Fayad MN, Choueiri RN. Efficacy of intravenous immunoglobulin in Landau-Kleffner syndrome. Pediatr Neurol.

2002; 26: 298-300.

Granata T, Fusco L, Gobbi G, Freri E, Ragona F, Broggi G, et al.

Experience with immunomodulatory treatments in Rasmussen’s encephalitis. Neurology. 2003; 61: 1807-10.

Vincent A, Backley C, Schott J, Baker I, Dewar B-K, Detert N, et al.

Potassium channel antibody-associated encephalopathy: a potentially inmmunotherapy-responsive form of limbic encephalitis.

Brain. 2004; 127: 701-12.

Dalmau J, Gleichman A, Hughes E, Rossi J, Peng X, Lai M, et al. AntiNMDA-receptor encephalitis: case series and analysis of the effects of antibodies. Lancet Neurol. 2008; 7: 1091-8.

Bien CG, Gleissner U, Sassen R, Widman G, Urbach H, Elger CE. An open study of tacrolimus therapy in Rasmussen’s encephalitis.

Neurology. 2004; 62: 2106-9.

REVISTA DEL GRUPO DE EPILEPSIA DE LA SEN • JUNIO 2011

10. Lai M, Hughes E, Peng X, Zou L, Gleichman BS, Shu H, et al. AMPA receptor antibodies in limbic encephalitis alter synaptic receptor location. Ann Neurol. 2009; 65: 424-34.

11. Malter M, Helmstaedter C, Urbach H, Vincent A, Bien C. Antibodies to glutamic acid decarboxylase define a form of limbic encephalitis. Ann Neurol. 2010; 67: 470-8.

12. Liu ZS, Wang QW, et al. Serum cytokine levels are altered in patients with West syndrome. Brain Dev. 2001; 7: 548-51.

13. Hattori H. Spontaneous remission of spasms in West syndrome implications of viral infection. Brain Dev. 2001; 23: 705-7.

14. Terada M, Kudo H, Abe T, Naito H, Nihei K. Unexpected improvement of intractable epilepsy following infections. Brain Dev. 1984; 6: 422.

15. Chinchilla D, Dulac O, Robain O, Plouin P, Ponsot G, Pinel JF, et al.

Reappraisal of Rasmussen’s syndrome with special emphasis on treatment with high doses of steroids. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 1994; 57: 1325-33.

16. Hart YM, Cortez M, Andermann F, Hwang P, Fish DR, Dulac O, et al. Medical treatment of Rasmussen’s syndrome (chronic encephalitis and epilepsy): effect of high-dose steroids or immunoglobulins in 19 patients. Neurology. 1994; 44: 1030-6.

17. Andrews PI, Dichter MA, Berkovic SF, Newton MR, McNamara JO. Plasmapheresis in Rasmussen’s encephalitis. Neurology. 1996; 46: 242-6.

18. Graus F, Saiz A. Limbic encephalitis. An expanding concept.

Neurology. 2008; 70: 500-1.

19. Vincent A, Backley C, Schott J, Baker I, Dewar B-K, Detert N, et al.

Potassium channel antibody-associated encephalopathy: a poten-

02 epilepsia

18/7/11

09:11

Página 15

¿Cuándo se debe utilizar un tratamiento inmunomodulador en epilepsia? ß

20.

21.

22.

23.

24.

25.

26.

tially inmmunotherapy-responsive form of limbic encephalitis.

Brain. 2004; 127: 701-12.

Lai M, Huijbers MG, Lancaster E, Graus F, Bataller L, Balice-Gordon R, et al. Investigation of LGI1 as the antigen in limbic encephalitis previously attributed to potassium channels: a case series. Lancet Neurol. 2010 [Epub 28 June 2010].

Dalmau J, Gleichman A, Hughes E, Rossi J, Peng X, Lai M, et al. AntiNMDA-receptor encephalitis: case series and analysis of the effects of antibodies. Lancet Neurol. 2008; 7: 1091-8.

Matà S, Muscas G, Naldi I, Rosati E, Paladini S, Cruciatti B, et al.

Non-paraneoplastic limbic encephalitis associated with anti-glutamic acid decarboxylase antibodies. J of Neuroimmunology.

2008; 199: 155-9.

Kanter I, Huttner HB, Staykov D, Biermann T, Struffert T, Kerling F, et al. Cyclophospmaide for antiGAD antibody positive refractory status epileptic. Epilepsia. 2008; 49: 914-20.

Cimaz R, Meroni PL, Shoenfeld Y. Epilepsy as part of systemic lupus erythematosus and systemic antiphospholipid syndrome (Hughes syndrome). Lupus. 2006; 15: 191-7.

Delalande S, De Seze J, Fauchais AL, Hachulla E, Stojkovic T, Ferriby D, et al. Neurologic manifestations in primary Sjögren syndrome: a study of 82 patients. Medicine (Baltimore). 2004; 83: 280-91.

Kowal C, DeGiorgio LA, Lee JY. Human lupus autoantibodies against NMDA receptors mediate cognitive impairment. Proc Nat Acad Sci USA. 2006; 103: 19854-9.

27. Kang EH, Shen GQ, Morris R, Metzger AS, Lee EY, Lee YJ, et al. Flow cytometric assessment of antineuronal antibodies in central nervous system involvement of systemic lupus erythematosus and other autoimmune diseases. Lupus. 2008; 17: 21-5.

28. Liou HH, Wang CR, Chou HC, Arvanov VL, Chen RC, Chang YC, et al. Anticardiolipin antisera from lupus patients with seizure reduce a GABA receptor mediated chloride current in snail neurons.

Life Sci. 1994; 54: 1119-25.

29. Everett CM, Graves TD, Lad S, Jager HR, Thom M, Isenberg DA, et al. Aggressive CNS lupus vasculitis in the absence of systemic disease activity Rheumatology. 2008; 47: 109-10.

30. Leyhe T, Morawetz C, Zank M, Buchkremer G, Eschweiler G. Epilepsy in an elderly patient caused by Hashimoto´s encephalopathy. Epileptic Disord. 2007; 9: 337-40.

31. Lozsadi DA, Chadwick DW, Larner AJ. Late-onset temporal lobe epilepsy with unilateral mesial temporal clerosis and cognitive decline: A diagnostic dilemma. Seizure. 2008; 17: 473-6.

32. Miró J, Falip M, Aiguabella M, Juncadella M, Fortuny R, Veciana M, et al. Late-onset temporal lobe epilepsy with positive antithyroid antibodies: is it an autoinmune epilepsy? Epilepsia. 2010; 51, s4-13.

33. Marshall GA, Doyle JJ. Long-term treatment of Hashimoto's encephalopathy. The Journal of Neuropsychiatry Clin Neurosci. 2006; 18: 14-20.

34. Lancaster E, Lai M, Peng X, Hughes E, Constantinescu R, Raiser J, et al. Antibodies to the GABAb receptor in limbic encephalitis with seizures: case series and characterisation of the antigen. Lancet Neurol. 2010; 9: 67-76.

REVISTA DEL GRUPO DE EPILEPSIA DE LA SEN • JUNIO 2011

15

02 epilepsia

18/7/11

09:11

Pรกgina 16

03 epilepsia

18/7/11

09:14

Página 17

crisis epilépticas agudas sintomáticas y la epilepsia ¿Deben inquietar las

causadas por las infecciones tropicales y subtropicales al neurólogo español?

Francisco Javier Carod-Artal Servicio de Neurología. Hospital Virgen de la Luz, Cuenca

Introducción La epilepsia representa el 0,5% de la carga global de la enfermedad y afecta a más de 50 millones de personas en el mundo, de los cuales el 80% vive o ha nacido en países en vías de desarrollo. La prevalencia de la epilepsia en regiones tropicales es de alrededor de 50 casos por 1.000 habitantes, es decir, más de diez veces superior a la de los países industrializados. Y la incidencia de crisis en personas en la segunda década de la vida se estima en 190/100.000 habitantes, una cifra entre cuatro y ocho veces superior a la que se encuentra en Europa1.

Este hecho se debe fundamentalmente a tres causas: una gran incidencia de traumatismos craneoencefálicos, una exposición muy elevada a factores de riesgo prenatales y postnatales, y un riesgo mayor de padecer infecciones víricas, bacterianas y parasitarias del sistema nervioso central (SNC) en regiones tropicales2,3. Además, se estima que entre el 60% y el 95% de las personas con epilepsia en los trópicos no reciben un tratamiento farmacológico adecuado o simplemente no lo reciben. De ahí que se haya acuñado el término treatment gap, brecha o agujero terapéutico, y que numerosos pacientes epilépticos recurran a tratamientos alternativos4.

En la última década se ha producido un importante cambio demográfico en España como consecuencia de la emigración. Se estima que al menos 2,8 millones de emigrantes procedentes de áreas tropicales y subtropicales tienen tarjeta de residencia en nuestro país5. Por otro lado, los viajes de turistas occidentales a regiones tropicales han aumentado, y al menos un 25% de los viajeros retorna con un problema de salud adquirido, frecuentemente infeccioso.

Las crisis agudas sintomáticas pueden ser la primera manifestación clínica en muchas infecciones y parasitosis del SNC. En las últimas décadas, diversos estudios epidemiológicos han mostrado que estas pueden ser también un factor de riesgo de epilepsia tardía postinfecciosa. En la práctica clínica, numerosos neurólogos de nuestro país pueden encontrarse con estas patologías, tanto en Urgencias como en las consultas especializadas. En Estados Unidos, país receptor de emigración sudamericana, el 2% de las personas atendidas en Urgencias por una crisis epiléptica tiene una neurocisticercosis6.

En nuestro país no existen datos ni registros disponibles sobre la frecuencia de las patologías tropicales que provocan síntomas neurológicos, ni sobre el riesgo de manifestarse en forma de crisis sintomáticas agudas o como crisis remotas tardías.

REVISTA DEL GRUPO DE EPILEPSIA DE LA SEN • JUNIO 2011

17

03 epilepsia

26/7/11

09:59

Página 18

à F. J. Carod-Artal

Epilepsia y malaria cerebral Cada año suceden más de 500 millones de casos de malaria, y aproximadamente un millón de óbitos, consecuencia de complicaciones clínicas y de la malaria cerebral7. La malaria cerebral se define por la presencia de coma y parasitemia por Plasmodium falciparum, en ausencia de otras causas de coma. La mortalidad se estima en un 15% y se asocia con coma o hipoglucemia prolongada, parasitemia elevada y presencia de estatus epiléptico. El estatus epiléptico y las crisis sintomáticas agudas múltiples y recurrentes se han descrito en al menos el 30% y 50% de los casos de malaria cerebral, respectivamente. Las crisis sintomáticas y la malaria cerebral son más comunes en la infancia. Las secuelas neurológicas –ceguera cortical, epilepsia, ataxia, déficits neurológicos focales, trastornos del lenguaje, conductuales y cognitivos– suceden en al menos un 10% de los niños8.

La malaria cerebral es un factor de riesgo de padecer epilepsia tardía, y las crisis pueden surgir entre dos y cuatro años después. Estudios prospectivos9 (riesgo relativo 14,3) y de casos-control10,11 (odds ratio [OR] 3,9-4,4) han mostrado que el riesgo de padecer crisis es mayor en los niños que sufrieron malaria cerebral en los primeros años de su vida.

Los antecedentes de crisis febriles, epilepsia en la familia y la variante de malaria cerebral que debuta con coma, estatus o crisis epilépticas, son los principales factores asociados con la epilepsia postmalaria cerebral. La presencia de crisis recurrentes en la fase aguda es un factor de riesgo de secuelas neurológicas (OR 1,6) y de epilepsia postmalaria (OR 6,4)12. En cambio, las lesiones epileptogénicas del lóbulo temporal, como la esclerosis mesial, son poco frecuentes.

Los estudios que describen la gravedad de la epilepsia postmalaria cerebral son escasos. En un reciente estudio publicado en Lancet Neurol, un 10% de los supervivientes presentó epilepsia postmalaria cerebral, con frecuencia farmacorresistente, con crisis refractarias que necesitaron de varios fármacos antiepilépticos (FAE)12. Sin embargo, la experiencia clínica local se redujo al empleo de fenobarbital y carbamazepina, en monoterapia o en politerapia.

En España residen legalmente más de un millón de emigrantes africanos, que proceden de más de 30 países donde el paludismo por P. falciparum es 18

REVISTA DEL GRUPO DE EPILEPSIA DE LA SEN • JUNIO 2011

endémico. Por ello, habría que incluir en la anamnesis los antecedentes de malaria en aquellos pacientes con epilepsia criptogénica o idiopática procedentes de estas áreas.

Neurocisticercosis La neurocisticercosis es la principal causa de crisis sintomáticas agudas y de epilepsia focal de inicio en la vida adulta en Sudamérica e India en más del 50% de los sujetos. En España residen legalmente más de 1,5 millones de emigrantes procedentes de Iberoamérica y 300.000 del sureste asiático. Se estima que en Sudamérica al menos medio millón de personas padece neurocisticercosis. El riesgo que tienen de presentar una epilepsia focal es cuatro veces superior a controles sanos13. En California se estima que entre el 6% y el 10% de las crisis epilépticas tratadas en los servicios de urgencias se deben a neurocisticercosis6.

El grado de viabilidad de los parásitos y la intensidad de la respuesta inflamatoria del huésped, además del número y tamaño de los cisticercos, son responsables de las manifestaciones clínicas. La epileptogénesis es compleja, y las crisis pueden suceder tanto en sujetos portadores de cisticercos viables como en aquellos que tienen quistes coloidales, en fase de degeneración, o cisticercos calcificados. Las crisis sintomáticas son más comunes en los quistes transicionales en los que se ha iniciado una respuesta inmune del huésped con su consiguiente degeneración. Sin embargo, en las fases residuales gliótico-calcificadas pueden aparecer crisis sintomáticas remotas debido a la liberación de nuevos antígenos procedentes de los cisticercos en fase de degeneración13.

La influencia del tratamiento cisticida (albendazol, praziquantel) sobre la evolución natural y el control de la epilepsia sintomática en la neurocisticercosis merece una mención. El tratamiento con fármacos cisticidas es eficaz en aquellos pacientes que tienen cisticercos viables parenquimatosos, en los que existe un cierto equilibrio o tolerancia inmune por parte del huésped. Además, el tratamiento cisticida favorece la desaparición más rápida de los quistes en fase de degeneración que captan contraste (figura 1)14. El tratamiento cisticida se asocia con un mejor control clínico de la epilepsia y con una reducción del número de quistes viables. El tratamiento con un ciclo de albendazol o praziquantel disminuye la recurrencia de las crisis en aquellos sujetos con cisticercos que captan contraste14.

03 epilepsia

18/7/11

09:14

Página 19

¿Deben inquietar las crisis epilépticas agudas sintomáticas y la epilepsia…? ß

Sin embargo, la efectividad de un primer tratamiento cisticida es variable, y en ocasiones no todos los quistes degeneran. El riesgo de recurrencia de crisis tardías postratamiento parece estar asociado con la presencia de quistes residuales viables15,16. Y se estima que tan solo la mitad de los pacientes permanece libre de crisis a los dos años y medio del tratamiento cisticida15.

En la última década varios ensayos clínicos incluyeron a niños y adolescentes con un cisticerco único en fase de degeneración (captador de contraste) que fueron tratados con albendazol y corticoides. En ellos se observó que los sujetos tratados tenían una reducción significativa del número de crisis. En el estudio SSCETL (Albendazol Therapy for Single Small Enhancing CT Lesion), solo el 15% de los pacientes presentó recurrencia de las crisis a los dos años de tratamiento17. En una reciente revisión Cochrane, publicada en 201018, se concluye que en adolescentes con neurocisticercosis y lesiones no viables (en fase de degeneración), la recurrencia de las crisis fue menor en quienes recibieron tratamiento con albendazol.

El neurólogo español debería familiarizarse con el empleo de los fármacos cisticidas, sus indicaciones y sus efectos secundarios. En ocasiones, los pacientes relatan náuseas y cefalea, y pueden padecer un aumento transitorio de las crisis coincidiendo con el tratamiento. Además, debe recordarse que existe una interacción farmacológica entre los FAE y los fármacos cisticidas. La concentración plasmática del praziquantel puede verse disminuida en más de un 65% por aquellos FAE que aumentan su metabolismo, como es el caso de la fenitoína y la carbamazepina.

Asimismo, el fenobarbital, la carbamazepina y la fenitoína pueden aumentar el metabolismo del albendazol en un 50%.

Epilepsia y neuroesquistosomiasis La esquistosomiasis es una enfermedad parasitaria en expansión en África, Sudamérica y sudeste asiático, con más de 250 millones de personas infectadas. La esquistosomiasis aguda puede suceder en viajeros occidentales, al exponerse y nadar en lagunas donde habitan varias especies de caracoles de agua dulce, que son huéspedes intermediarios de Schistosoma spp19. En la fase aguda, se ha descrito un síndrome eosinofílico y una vasculitis cerebral que puede causar crisis sintomáticas.

Figura 1. Resonancia magnética del encéfalo, corte coronal, secuencia T1 con gadolinio. Cisticerco en fase de degeneración, con captación de contraste perilesional.

En la neuroesquistosomiasis crónica todas las especies de esquistosoma pueden provocar crisis, aun cuando estas son más comunes en la infección por S. japanicum en el sureste asiático. Los huevos de S. japanicum tienen un menor tamaño, comparado con las demás especies, lo que favorece su embolización al SNC. El depósito de los huevos del parásito y la formación de granulomas inflamatorios necrótico-exudativos pueden provocar crisis tanto en la fase aguda como en la crónica19. En los últimos años se ha descrito una nueva entidad, la neuroesquistosomiasis cerebral pseudotumoral, en la que uno o varios granulomas gigantes, con efecto masa y edema perilesional, pueden causar crisis agudas sintomáticas20.

El tratamiento etiológico es la combinación de praziquantel en dosis elevadas (50 mg/kg, 5 días) y corticoides. De nuevo, conviene recordar las interacciones entre este fármaco y numerosos FAE. En un estudio retrospectivo, se describió la experiencia quirúrgica con 196 pacientes con granulomas por S. japanicum y epilepsia, y se propuso la cirugía de la epilepsia con resección del granuloma para tratar las crisis sintomáticas21. Sin embargo,

REVISTA DEL GRUPO DE EPILEPSIA DE LA SEN • JUNIO 2011

19

03 epilepsia

18/7/11

09:14

Página 20

à F. J. Carod-Artal

debido a la ausencia de un grupo control tratado con praziquantel, la ausencia de aleatorización y doble ciego, y el hecho de tratarse de una enfermedad parasitaria crónica, la resección del granuloma esquistosómico no puede considerarse como una opción terapéutica inicial ni adecuada para tratar las crisis en la neuroesquistosomiasis.

Otras patologías tropicales Los mecanismos de la epileptogénesis en las infecciones parasitarias del SNC distan de estar elucidados. Probablemente, mecanismos inflamatorios, formación de granulomas, presencia de edema perilesional y hemorragias focales en relación con la migración de larva migrans, y lesiones glióticas residuales en el neocórtex pueden explicar las crisis agudas sintomáticas y las crisis remotas tardías.

Varios estudios epidemiológicos llevados a cabo en el sureste asiático y en Bolivia han mostrado una asociación entre epilepsia focal e infección por Toxocara spp (OR 4,7), y entre epilepsia focal de inicio tardío y toxocariasis (OR 18,2)22. En Sudamérica, la tripanosomiasis americana (enfermedad de Chagas) puede causar crisis sintomáticas agudas en la fase de encefalitis aguda y durante su reactivación cerebral en personas con sida con lesiones ocupantes de espacio (chagomas)23. En la fase crónica de la enfermedad de Chagas, la prevalencia de epilepsia vascular en aquellos pacientes chagásicos que sufren un ictus isquémico es del 20%24.

Diversas parasitosis endémicas localizadas geográficamente en el sureste asiático (gnathostomiasis, sparganosis, paragonomiasis), transmitidas por la ingestión de carne semicruda o de pescado, anfibios o pollo apenas cocinados pueden también causar crisis sintomáticas secundarias a la migración de una larva migrans.

Otros fenómenos, como la coinfección e interacción entre infecciones víricas del SNC y helmintiasis tienen su interés7. Por ejemplo, parece existir una interacción entre la cisticercosis y el virus de la encefalitis japonesa. Así, aquellos pacientes que

20

REVISTA DEL GRUPO DE EPILEPSIA DE LA SEN • JUNIO 2011

padecen una encefalitis japonesa presentan lesiones más extensas y más graves en aquel hemisferio cerebral que tiene mayor número de cisticercos. Y en un estudio casos-control, la frecuencia de neurocisticercosis fue mayor en sujetos con encefalitis japonesa que en personas sanas (19,2% versus 1,1%)25. Las manifestaciones clínicas, el riesgo de crisis sintomáticas y de déficit focal es mayor cuando se da la coinfección. Otra interacción similar es la que parece suceder entre la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) y la neuroesquistosomiasis, o entre el sida y la reactivación de la enfermedad de Chagas.

Conclusiones Desde un punto de vista epidemiológico, la epilepsia focal secundaria a neurocisticercosis y la epilepsia postmalaria cerebral pueden aparecer con relativa frecuencia en nuestro país. El impacto epidemiológico de ciertas parasitosis del sureste asiático, como la sparganosis o la paragonomiasis, es desconocido. La epilepsia vascular secundaria a ictus chagásico puede tener un cierto impacto en la práctica clínica, habida cuenta de que al menos 30.000 chagásicos residen en nuestro país, la mayor parte de los cuales son asintomáticos o bien desconocen que padecen la infección por Trypanosoma cruzi.

Respondiendo a la pregunta que encabeza este artículo, las crisis epilépticas sintomáticas y la epilepsia causada por las infecciones tropicales no deben inquietar al neurólogo español, sino que deben ser un motivo para el conocimiento y estudio de las mismas. La formación en Neurología Tropical debería incluirse en los planes formativos de grado, postgrado y de residencia en Neurología en nuestro país. Por ejemplo, otros países europeos han implantado desde hace varias décadas Unidades de Neurología Tropical, así como centros especializados en Medicina Tropical, entre los que destacan el Instituto de Neurología Tropical de Limoges, o la Escuela de Medicina Tropical e Higiene de Londres.

03 epilepsia

18/7/11

09:14

Página 21

¿Deben inquietar las crisis epilépticas agudas sintomáticas y la epilepsia…? ß

Bibliografía 1. WHO. The World Health Report: 2001: Mental Health: New Understanding, new Hope. Geneva: WHO; 2001.

2. Del Brutto OH, Carod-Artal FJ, Román G, Senanayake N. Tropical neurology. In: American Academy of Neurology, ed. Continuum.

Vol. 8. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins; 2002.

3. Carod-Artal FJ, Vargas AP, Mesquita HM. Etiología de las crisis epilépticas en un centro de rehabilitación. Rev Neurol. 2009; 49: 349-53.

4. Carod-Artal FJ, Vázquez-Cabrera CB. An anthropological study about epilepsy in native tribes from Central and South America.

Epilepsia. 2007; 48: 886-93.

5. http://extranjeros.mtin.es/es/InformacionEstadistica.

6. Ong S, Talan DA, Moran GJ, Mower W, Newdow M, Tsang VC, et al.

EMERGEncy ID NET Study Group. Neurocysticercosis in radiographically imaged seizure patients in U.S. emergency departments.

Emerg Infect Dis. 2002; 8: 608-13.

7. Carod-Artal FJ. Introducción a la neurología tropical.

Epidemiología de las enfermedades tropicales. Neurol Supl. 2008; 4: 1-7.

8. Idro R, Ndiritu M, Ogutu B, Mithwani S, Maitland K, Berkley J, et al.

Burden, features, and outcome of neurological involvement in acute falciparum malaria in Kenyan children. JAMA. 2007; 297: 2232-40.

9. Ngoungou EB, Dulac O, Poudiougou B, Druet-Cabanac M, Dicko A, Mamadou Traore A, et al. Epilepsy as a consequence of cerebral malaria in area in which malaria is endemic in Mali, West Africa.

Epilepsia. 2006; 47: 873-9.

10. Ngoungou EB, Koko J, Druet-Cabanac M, Assengone-Zeh-Nguema Y, Launay MN, Engohang E, et al. Cerebral malaria and sequelar epilepsy: first matched case-control study in Gabon. Epilepsia.

2006; 47: 2147-53.

11. Carter JA, Neville BG, White S, Ross AJ, Otieno G, Mturi N, et al.

Increased prevalence of epilepsy associated with severe falciparum malaria in children. Epilepsia. 2004; 45: 978-81.

12. Birbeck GL, Molyneux ME, Kaplan PW, et al. Blantyre Malaria Project Epilepsy Study (BMPES) of neurological outcomes in retinopathy positive paediatric cerebral malaria survivors: a prospective cohort study. Lancet Neurol. 2010; 9: 1173-81.

13. Carod-Artal FJ. Causas tropicales de epilepsia. Rev Neurol. 2009; 49: 475-82.

14. Del Brutto OH, Roos KL, Coffey CS, Garcia HH. Meta-analysis: cysticidal drugs for neurocysticercosis: albendazole and praziquantel.

Ann Intern Med. 2006; 145: 43-51.

15. Carpio A, Allen Hauser W. Prognosis for recurrence in patients with newly diagnosed neurocysticercosis. Neurology. 2002; 59: 1730-4.

16. García HH, Pretell EJ, Gilman RH, Martínez SM, Moulton LH, Del Brutto OH, et al. A trial of antiparasitic treatment to reduce the rate of seizures due to cerebral cysticercosis. N Engl J Med. 2004; 350: 249-58.

17. Thussu A, Chattopadhyay A, Sawhuey IM, Khandeford N. Albendazol therapy for single small enhancing CT lesion (SSECTL) in the brain in epilepsy. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2008; 79: 271-5.

18. Abba K, Ramaratnam S, Ranganathan LN. Anthelmintics for people with neurocysticercosis. Cochrane Database Syst Rev. 2010; (3): CD000215.

19. Carod-Artal FJ. Neurological complications of Schistosoma infection. Trans R Soc Trop Med Hyg. 2008; 102: 107-16.

20. Carod-Artal FJ. Neuroschistosomiasis. Expert Rev Anti Infect Ther.

2010; 8: 1307-18.

21. Lei T, Shu K, Chen X, Li L. Surgical treatment of epilepsy with chronic cerebral granuloma caused by Schistosoma japonicum.

Epilepsia. 2008; 49: 73-9.

22. Nicoletti A, Bartoloni A, Reggio A, Bartalesi F, Roselli M, Sofia V, et al. Epilepsy, cysticercosis, and toxocariasis. A populationbased case-control study in rural Bolivia. Neurology. 2002; 58: 1256-61.

23. Carod-Artal FJ, Gascón J. Chagas disease and stroke. Lancet Neurol. 2010; 9: 533-42.

24. Carod-Artal FJ, Vargas AP, Horan TA, Nunes LG. Chagasic cardiomyopathy is independently associated with ischemic stroke in Chagas disease. Stroke. 2005; 36: 965-70.

25. Handique SK, Das RR, Saharia B, Das P, Buragohain R, Saikia P. Coinfection of Japanese encephalitis with neurocysticercosis: an imaging study. AJNR Am J Neuroradiol. 2008; 29: 170-5.

REVISTA DEL GRUPO DE EPILEPSIA DE LA SEN • JUNIO 2011

21

03 epilepsia

18/7/11

09:14

Pรกgina 22

04 epilepsia

18/7/11

09:15

Página 23

¿Existen razones para emprender un

estudio epidemiológico ambicioso sobre epilepsia en España?

Pedro J. Serrano Castro Unidad de Neurología y Neurofisiología. Hospital Torrecárdenas, Almería Presidente de la Sociedad Andaluza de Epilepsia (SAdE)

Introducción Hay una serie de requisitos que deberían ser exigidos a cualquier proyecto de investigación antes de su puesta en marcha. Estos requisitos pueden ser clasificados en dos grandes grupos. El primer grupo está integrado por los que dependen directamente de las características inherentes al proyecto. Así, es imprescindible contar con objetivos que, de ser alcanzados, respondan a dudas planteadas y aporten algo novedoso al conocimiento científico. Nuestro idioma castellano tiene un vocablo que define magníficamente este concepto: “Pertinencia”.

En el caso de la investigación biomédica, además, deberíamos exigir que los resultados de la investigación que nos proponemos tuvieran una repercusión positiva en nuestra práctica clínica en beneficio de los pacientes. Es decir, la investigación debe tener “aplicabilidad clínica” o, en términos más actuales, debe ser “trasladable” a la práctica clínica en sus diferentes campos, incluida, si es el caso, la gestión sanitaria.

Pero ¿de qué nos sirve un proyecto de investigación pertinente y trasladable si no tenemos los

recursos necesarios para llevarlo a cabo? Por este hilo argumental llegamos al tercer gran ingrediente de la pócima mágica de la investigación científica: la “factibilidad”.

El segundo grupo de requisitos al que nos referíamos es más volátil y depende de cosas tan evanescentes como coyunturas, motivaciones y liderazgos. No debemos, sin embargo, despreciarlos. ¿Cuántos magníficos proyectos pertinentes, trasladables y factibles han fracasado porque no era el momento o porque no había investigadores motivados?

Cuando la Sociedad Andaluza de Epilepsia (SAdE), acabado ya el ingente trabajo que supuso la elaboración de la Guía Andaluza de Epilepsia 2009, buscaba nuevos retos, surgió la posibilidad de poner en marcha un estudio epidemiológico ambicioso en epilepsia en nuestro país. Tras un análisis concienzudo llegamos a la conclusión de que existían varias razones por las que este proyecto reunía los requisitos esbozados. Las reflexiones que llevaron a esta conclusión, estructuradas en seis razones y documentadas adecuadamente, constituyen el cuerpo de este artículo.

REVISTA DEL GRUPO DE EPILEPSIA DE LA SEN • JUNIO 2011

23

04 epilepsia

18/7/11

09:15

Página 24

à P. J. Serrano Castro

Razón 1. Hay escasos datos sobre la epidemiología de la epilepsia en Europa Puede parecer extraño, pero es la realidad. La revisión sistemática publicada por Forsgren et al. en el año 20051 analizó todos los estudios publicados en Europa hasta ese momento. Los resultados de dicha revisión son ilustrativos de la verdadera situación de la epidemiología de la epilepsia en Europa. Si nos referimos solo a estudios de incidencia, se habían publicado hasta ese momento un total de 12 trabajos con una distribución heterogénea2-13 (fig. 1). Así, mientras que la parte del norte de Europa, sobre todo los países escandinavos, estaban relativamente bien estudiados, no ocurría lo mismo con Centroeuropa y, sobre todo con la zona de la cuenca mediterránea, en la que solo se identificó un estudio de calidad, el de Loisseau et al., publicado en el año 19903.

Con posterioridad a la publicación de esta revisión sistemática solo hemos encontrado un estudio de incidencia publicado en España en el año 2007, y referido exclusivamente a edad pediátrica14.

Algo más abundantes son los estudios de prevalencia. En concreto, la revisión de Forsgren encontró 19 estudios de este tipo. Pero nuevamente en este caso, nos encontramos con una gran penuria de estudios en nuestro entorno. De hecho, de los 19 estudios de prevalencia europeos, solo uno de ellos correspondió al territorio de la península Ibérica y fue el publicado por Luengo et al. en 200115. Este estudio ofrece datos bastante parciales referidos a una zona muy limitada en la Sierra Norte de Madrid, y no puede considerarse representativo de todas las áreas geográficas de España.

En los últimos años se ha publicado un estudio más, también de prevalencia, realizado en la provincia de Huesca publicado en el año 200916.

Nuevamente se trata de un estudio parcial, en este caso limitado a adolescentes y referido a una zona muy concreta, probablemente no representativa del total nacional.

En definitiva, hemos de concluir que, a día de hoy, los datos sobre la epidemiología de la epilepsia en España (y, por extensión, en toda la cuenca mediterránea) no existen en el caso de la incidencia, y son muy escasos y parciales en el caso de la prevalencia.

Figura 1. Estudios epidemiológicos de incidencia de epilepsia publicados en Europa.

En fondo negro se muestran los estudios que abarcan todas las edades; en fondo verde, los estudios en edad pediátrica, y en fondo gris, los estudios en edad adulta.

24

REVISTA DEL GRUPO DE EPILEPSIA DE LA SEN • JUNIO 2011

04 epilepsia

18/7/11

09:15

Página 25

¿Existen razones para emprender un estudio epidemiológico ambicioso sobre epilepsia en España? ß

Ante esta situación, es práctica habitual la extrapolación de resultados obtenidos en entornos sociales, sanitarios y geográficos muy diferentes como son los países nórdicos o los Estados Unidos.

Razón 2. No conocemos datos parciales de especial interés en asignación de recursos sanitarios En el momento actual, cada vez más el médico clínico se ve impelido a afrontar una faceta de gestor sanitario siguiendo el paradigma de la Gestión Clínica. Las tasas epidemiológicas deben ser la fuente de la que se nutren los programas de asignación de recursos, de forma que la carencia de datos epidemiológicos nos resta a los clínicos y a las sociedades profesionales argumentos de peso para luchar por conseguir los recursos asistenciales necesarios.

Con esta perspectiva, algunos datos obtenibles exclusivamente de los estudios epidemiológicos pueden tener especial importancia. Así, por poner un ejemplo, resultaría de especial interés disponer de tasas de prevalencia e incidencia de la denominada epilepsia refractaria (ER), por ser este tipo de epilepsia el que más recursos sanitarios consume. No en vano, un estudio colaborativo recientemente dirigido desde la Sociedad Española de Neurología, cifra el coste anual medio para pacientes con ER en España en 6.838 ± 8.100 euros, incluyendo gastos sanitarios y no sanitarios17.

Pero, de nuevo, nos encontramos con que no sabemos cuántos de nuestros epilépticos reúnen criterios de refractariedad. En concreto, en nuestro entorno, solo un estudio realizado en el sur de Francia, en el que se analizaron personas de 16 o más años, investigó expresamente la prevalencia de ER, situándola entre 0,94 a 1,36 casos por cada 1.000 habitantes18. Las razones de esta carencia de datos hay que buscarlas, entre otras, en el hecho de que la propia definición de ER ha estado sometida a debate a lo largo del tiempo y solo recientemente se ha llegado a un consenso. Como postulado general se suele partir de la afirmación de que, según su evolución, las epilepsias se pueden dividir en tres grandes grupos de acuerdo con la categorización propuesta por Kwan y Sander en el año 200419. Pero varias dudas sobrevuelan nuestra mente cuando hacemos el esfuerzo de extrapolar esos datos… ¿y si no fuera así en nuestro medio? ¿y si la nueva definición de ER hubiera modificado estas proporciones? Solo un estudio epidemiológico bien diseñado puede solventar estas cuestiones.

Razón 3. La población europea no es la de hace 20 años En los puntos anteriores hemos mencionado el estudio desarrollado por Loisseau et al.3 como el referente básico de epidemiología de la epilepsia en países de la cuenca mediterránea. Pero lo cierto es que desde que este estudio se publicó han pasado 21 años. Cabe preguntarse qué ha pasado con la población europea, y la española en particular, en este periodo de tiempo. Según los datos del Instituto Nacional de Estadística (INE), a día 1 de enero de 2010 residían en España 6,5 millones de personas nacidas fuera de sus fronteras, casi el 14% de la población total. Este dato refleja un aumento extraordinario tanto del número como del porcentaje de inmigrantes que se produjo, sobre todo, a partir de mediados de la década de 1990, momento en el que los emigrantes en España apenas superaban el millón y su porcentaje rondaba el 2,5% de la población total. A la vista de este cambio sustancial de la composición demográfica y étnica de nuestra sociedad cabe plantear si lo que era cierto a principios de la década de 1990 en cuestiones epidemiológicas sigue siendo cierto en la actualidad.

Además, más de la mitad de esos 6,5 millones de extranjeros proceden de países de America del Sur, Asia y África (fig. 2). La importancia de este dato en la epidemiología de la epilepsia debe ser enfatizada, ya que los estudios epidemiológicos existentes a nivel mundial demuestran la existencia de una llamativa diferencia de las tasas de prevalencia e incidencia de la epilepsia en función de los entornos sanitarios en los que se han desarrollado los estudios. Así, los estudios realizados en Sudamérica, Asia y África, principales fuentes de nuestros flujos migratorios, muestran tasas muy superiores a las de

Figura 2. Distribución de la población extranjera residente en España a fecha 1 de Enero de 2010.

Fuente: Instituto Nacional de Estadística.

REVISTA DEL GRUPO DE EPILEPSIA DE LA SEN • JUNIO 2011

25

04 epilepsia

18/7/11

09:15

Página 26

à P. J. Serrano Castro

los estudios realizados en países desarrollados. Son varias las posibles razones que explican estas diferencias, pero tal vez la más importante de ellas sea la existencia constatada de una mayor tasa de infecciones del sistema nervioso central (SNC) en estos países. Si tradicionalmente la génesis de una epilepsia adquirida depende de una relación bidireccional entre factores dependientes del huésped (sustrato genético) y del agente (potencial epileptogénico), en el caso de las etiologías infecciosas se ha de tener en cuenta, además, la contribución del medio ambiente, sobre todo en cuestiones relacionadas con la salud pública y con el clima, ya que estos factores pueden favorecer la propagación de infecciones del sistema nervioso central con capacidad para generar epilepsia20.

Por poner un ejemplo paradigmático, la seroprevalencia de cisticercosis en zonas rurales de Méjico, Guatemala, Bolivia, Perú y Ecuador oscila entre el 5 y el 24%. En estos países la neurocisticercosis explica el 50% de los nuevos casos de epilepsia en personas mayores de 25 años20. Otras enfermedades parasitarias como la malaria, la esquistosomiasis o las paragonimiasis también se han descrito como factores de riesgo para el desarrollo de epilepsia postinfecciosa y comienzan a verse en la práctica clínica en algunas zonas de España (fig. 3).

Por último, existen datos preliminares que advierten de que algunas de las infecciones con potencial epileptogénico podrían, en virtud del cambio de ambiente epidemiológico, estar en disposición de desarrollar su ciclo vital completo también en nuestro medio, si es que no lo han hecho ya.

La respuesta a todas estas preguntas, nuevamente, debe venir de la mano de un estudio epidemiológico actual.

Razón 4. No entendemos por epilepsia lo mismo que hace 20 años En el año 1993, la International League Against Epilepsy (ILAE) publicó unos criterios uniformes con el objetivo de armonizar todos los estudios epidemiológicos en epilepsia21. En este consenso se estableció la existencia de una definición operativa de epilepsia como una condición consistente en la presencia de crisis epilépticas espontáneas que se producían de forma recurrente (dos o más) y que estaban separadas entre sí por más de 24 horas. Sin embargo, en el año 2005, la ILAE presentó una revisión de la definición de epilepsia en la que se proponía incluir aquellos casos que, a pesar de que solo hayan presentado una crisis aislada, tengan algunos factores asociados que hagan que la posibilidad de recurrencia sea alta22. Esta propuesta no ha estado exenta de polémica, sobre todo por el hecho de que presumiblemente incrementaría de manera notable la prevalencia de la epilepsia. Con posterioridad, se publicó una propuesta de dividir los casos en definitivos (crisis recurrentes no provocadas, similar a la clasificación de 1993), probables (crisis única con alta probabilidad de evolución a epilepsia) y posibles (crisis única con baja probabilidad de evolución a epilepsia)23, que trataba de zanjar esta polémica.

En cualquier caso, existen objeciones a esta propuesta, nuevamente en relación con el sitio de realización de los estudios, ya que es evidente que la posibilidad de que un caso posible sea calificado como probable será mayor en países con mayor acceso a pruebas diagnósticas especiales, lo que tendrá efecto sobre los resultados finales.

Razón 5. España es diferente Si, como hemos visto anteriormente, la epilepsia es el resultado de la interacción de factores dependientes del medio y del sustrato genético del paciente, cabe preguntarse si desde ese punto de vista somos iguales o no a nuestros vecinos del norte de los que extrapolamos los datos epidemiológicos.

Figura 3. Resonancia magnética en un caso de esquistosomiasis cerebral.

Cortesía de la Dra. Josefina Martínez-Simón (Hospital Torrecárdenas.

Almería).

26

REVISTA DEL GRUPO DE EPILEPSIA DE LA SEN • JUNIO 2011

Los estudios de genética poblacional, desde los trabajos clásicos de Cavalli-Sforza24, han demostrado la

04 epilepsia

18/7/11

09:15

Página 27

¿Existen razones para emprender un estudio epidemiológico ambicioso sobre epilepsia en España? ß

existencia de una considerable heterogeneidad en la composición genética de los pueblos europeos, más evidente si consideramos el gradiente norte-sur. De hecho, estos datos se han argumentado como base de las diferencias de incidencia halladas en algunas enfermedades neurológicas en las que los estudios epidemiológicos han tenido un mayor desarrollo (por ejemplo, la esclerosis múltiple). La genética de poblaciones está íntimamente ligada a los movimientos migratorios. Precisamente el mérito de los trabajos de Cavalli-Sforza fue establecer una relación directa entre composición genética y movimientos de población históricos y prehistóricos. Y es evidente que, al menos en este aspecto, España cumple el tópico de ser diferente, al haberse convertido durante siglos en el mayor escenario de tránsito de civilizaciones.

Desde la llegada de los celtas en el primer milenio a. C. han pasado sucesivamente por nuestro territorio los pueblos fenicios, griegos, cartagineses, romanos, vándalos, suevos, alanos, visigodos y árabes. Cada uno de ellos dejó su impronta genética sobre el sustrato de los pueblos autóctonos, dando un resultado que, por mera lógica, debe ser difícilmente repetible.

Nuevamente, apenas hay datos al respecto.

Desconocemos si los grandes síndromes epilépticos con sustrato genético manifiestan diferencias en función de la peculiaridad genética de sus habitantes. Solo un estudio epidemiológico actual y realizado en nuestro ámbito puede responder a esta pregunta.

El análisis de estas cinco razones parece dejar claro que la realización de un estudio epidemiológico en España es pertinente y trasladable.

Nos resta el análisis de la factibilidad y coyunturas.

A este asunto dedicaremos nuestra última reflexión.

Razón 6. Disponemos de recursos materiales, personales y apoyo externo para la realización del estudio En los últimos tiempos se han producido una serie de coyunturas que han creado un marco realmente inmejorable para la génesis de estudios colaborativos de investigación clínica neurológica en nuestro país. Citaremos algunas de estas coyunturas.

Desde hace pocos meses, la Sociedad Española de Neurología ha puesto en marcha una Oficina de promoción de la investigación, ubicada en sus dependencias de la sede de Madrid. Es el objetivo de esta Oficina dar soporte a proyectos de investigación ambiciosos de ámbito nacional, y entre sus cometidos se encuentran el diseño, ubicación y mantenimiento de bases de datos, así como la coordinación de grupos de investigadores ubicados en diferentes localizaciones geográficas a través de gestores de I + D. Esta Oficina, inédita a nivel nacional en el seno de una sociedad científica, está llamada a constituir en el futuro un punto de referencia para la investigación en neurología clínica en nuestro país y constituye el marco idóneo, si no imprescindible, para la realización de un estudio epidemiológico ambicioso como el que constituye el tema del presente artículo.

Pero nada sería posible sin personas interesadas en liderar y llevar adelante el proyecto. En este sentido, no descubro nada nuevo al afirmar que la investigación en epilepsia en España, en los últimos años, ha alcanzado un nivel de excelencia que no se había visto con anterioridad. Existen varios grupos de investigación que han desarrollado trabajos de gran relevancia y han conseguido aumentar el índice de impacto de las publicaciones sobre epilepsia provenientes de nuestro país. Pero el asunto que nos ocupa atañe de forma directa a la investigación clínica, tradicionalmente la cenicienta de la investigación a pesar de su indudable relevancia. Pues bien, también en los últimos años nuestro país ha asistido al desarrollo de varios grupos clínicos que han realizado un ingente trabajo desde esta perspectiva. Hemos de destacar en este punto el Grupo de Estudio de Epilepsia de la Sociedad Española de Neurología, que, entre otras muchas iniciativas, editó la Guía oficial para el diagnóstico y tratamiento de la Epilepsia de 200825, o el de la Sociedad Andaluza de Epilepsia, editora de la Guía Andaluza de Epilepsia 200926, un documento que ha superado los filtros de calidad de Guías de Práctica Clínica impuestos por el repertorio de Guías del Sistema Nacional de Salud Guiasalud (www.guiasalud.es). Precisamente estas dos sociedades científicas, junto con el Grupo de Estudio de Neuroepidemiología de la SEN, grupo también relevante en los últimos años por su actividad científica, han confluido en su valoración como de alto interés la puesta en marcha de un estudio de este tipo en nuestro país y han manifestado su predisposición a liderar, de forma paritaria, este proyecto.

REVISTA DEL GRUPO DE EPILEPSIA DE LA SEN • JUNIO 2011

27

04 epilepsia

18/7/11

09:15

Página 28

à P. J. Serrano Castro

Pero para conseguir factibilidad es necesario, por fin, también apoyo económico, pues las sociedades científicas por definición suelen adolecer de falta de estos recursos. Dos compañías farmacéuticas de la talla de EISAI Farmacéutica y BIAL, en su línea acreditada de apoyo a la investigación en epileptología, han ofrecido el apoyo económico complementario a los recursos aportados por las sociedades científicas para que, finalmente, podamos decir que el proyecto propuesto sea factible.

Es nuestra obligación agradecer desde estas líneas a EISAI Farmacéutica y BIAL su predisposición a participar en esta aventura, demostrando una vez más su compromiso con la investigación en epileptología en España y Portugal.

Esta es la historia de cómo se ha gestado el proyecto EPIBERIA: Estudio epidemiológico de incidencia y prevalencia en epilepsia en España, que se concibe como un gran estudio epidemiológico representativo del total de la realidad nacional capaz de dar respuesta a los interrogantes planteados en el presente artículo bajo los auspicios de las sociedades científicas mencionadas.

Afirmaba Santiago Ramón y Cajal desde las páginas de su libro Los tónicos de la voluntad27 que “toda obra grande, tanto en arte como en ciencia, es el resultado de una gran pasión puesta al servicio de una gran idea”. Es hora de demostrarlo.

Bibliografía 1. Forsgren L, Beghi E, Oun A, Sillanpää M. The epidemiology of epilepsy in Europe: a systematic review. Eur J Neurol. 2005; 12: 24553.

2. Joensen P. Prevalence, incidence, and classification of epilepsy in the Faroes. Acta Neurol Scand. 1986; 74: 150-5.

3. Loiseau J, Loiseau P, Guyot M, Duche B, Dartigues JF, Aublet B. Survey of seizure disorders in French southwest. I. Incidence of epileptic syndromes. Epilepsia. 1990; 31: 391-6.

4. Olafsson E, Hauser WA, Ludvigsson P, Gudmundsson G. Incidence of epilepsy in rural Iceland: a population based study. Epilepsia.

1996; 37: 951-5.

5. Jallon P, Goumaz M, Haenggeli C, Morabia A. Incidence of first epileptic seizures in the canton of Geneva, Switzerland. Epilepsia.

1997; 38: 547-52.

6. MacDonald BK, Cockerell OC, Sander JWAS, Shorvon SD. The incidence and lifetime prevalence of neurological disorders in a prospective community-based study in the UK. Brain. 2000; 123: 665-76.

7. Keränen T, Riekkinen PJ, Sillanpää M. Incidence and prevalence of epilepsy in adults in eastern Finland. Epilepsia. 1989; 30: 413-21.

8. Forsgren L, Bucht G, Eriksson S, Bergmark L. Incidence and clinical characterization of unprovoked seizures in adults: a prospective population-based study. Epilepsia. 1996; 37: 224-9.

9. Oun A, Haldre S, Mägi M. Incidence of adult epilepsy in Estonia.

Acta Neurol Scand. 2003; 108: 245-51.

10. Sillanpää M. Medico-social prognosis of children with epilepsy.

Epidemiological study and analysis of 245 patients. Acta Paediatr Scand Suppl. 1973; 237: 1-104.

11. Blom S, Heijbel J, Bergfors PG. Incidence of epilepsy in children: a follow-up study three years after the first seizure. Epilepsia. 1978; 19: 343-50.

12. Brorson LO, Wranne L. Long-term prognosis in childhood epilepsy: survival and seizure prognosis. Epilepsia. 1987; 28: 324-30.

13. Sidenvall R, Forsgren L, Blomquist HK, Heijbel J. A communitybased prospective incidence study of epileptic seizures in children. Acta Paediatr. 1993; 82: 62-5.

14. Durá-Travé T, Yoldi-Petri ME, Gallinas-Victoriano F. Incidence of epilepsies and epileptic syndromes among children in Navarre, Spain: 2002 through 2005. J Child Neurol. 2008; 23: 878-82.

28

REVISTA DEL GRUPO DE EPILEPSIA DE LA SEN • JUNIO 2011

15. Luengo A, Parra J, Colas J, Ramos F, Carreras T, Fernández-Pozos MJ, Muñoz A, et al. Prevalence of epilepsy in northeast Madrid.

J Neurol. 2001; 248: 762-7.

16. Benavente I, Rubio E, Morales C, Tajada N, Tamargo P. Prevalence of epilepsy amongst adolescents in Huesca, Spain: a communitybased study. Eur J Neurol. 2009; 16: 1138-43.

17. Sancho J, Peña P, Rufo M, Palacios G, Masramon X, Rejas J; LINCE Study Collaborative Group. Health and non-health care resources use in the management of adult outpatients with drugresistant epilepsy in Spain: a cost-of-illness study (LINCE study).

Epilepsy Res. 2008; 81: 176-87.

18. Picot MC, Baldy-Moulinier M, Daurès JP, Dujols P, Crespel A. The prevalence of epilepsy and pharmacoresistant epilepsy in adults: a population-based study in a Western European country.

Epilepsia. 2008; 49: 1230-8.

19. Kwan P, Sander JW. The natural history of epilepsy: an epidemiological view. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2004; 75: 1376-81.

20. Serrano-Castro PJ, de la Peña Mayor P. Infecciones del sistema nervioso central, crisis epilépticas y epilepsia. Particularidades del tratamiento farmacológico específico, antiepiléptico y quirúrgico. En: Diagnóstico y tratamiento de las crisis epilépticas y de la epilepsia en el ámbito de la Neurocirugía. Barcelona: Viguera Editores; 2009.

21. Guidelines for epidemiologic studies on epilepsy. Commission on Epidemiology and Prognosis, International League Against Epilepsy. Epilepsia. 1993; 34: 592-6.

22. Fisher RS, van Emde Boas W, Blume W, Elger C, Genton P, Lee P, Engel J Jr. Epileptic seizures and epilepsy: definitions proposed by the International League Against Epilepsy (ILAE) and the International Bureau for Epilepsy (IBE). Epilepsia. 2005; 46: 470-2.

23. Fisher RS, Leppik I. Debate: When does a seizure imply epilepsy?

Epilepsia. 2008; 49 (Suppl 9): 7-12.

24. Cavalli-Sforza LL, Piazza A. Human genomic diversity in Europe: a summary of recent research and prospects for the future. Eur J Hum Genet. 1993; 1: 3-18.

25. Guía Oficial para el diagnóstico y tratamiento de la Epilepsia 2008.

Sociedad Española de Neurología. Barcelona: Prous Science; 2008.

26. Guía Andaluza de Epilepsia 2009. Sociedad Andaluza de Epilepsia.

Madrid: Emisa Editores; 2009.

27. Ramón y Cajal S. Los tónicos de la voluntad. Madrid: Espasa Calpe; 1944.

05 epilepsia

18/7/11

09:17

Página 29

Neuromodulación: un concepto del siglo XXI

Jesús Porta-Etessam Servicio de Neurología. Hospital Clínico Universitario San Carlos. Madrid

Introducción Desde que el premio Nobel Eric R. Kandel analizara el concepto clásico de los procesos mentales y los postulara en 1998 en cinco principios (tabla I)1 nuestra percepción del cerebro ha cambiado. No debemos ver el cerebro como un elemento estático en el que los cambios son drásticos y sin modificación a largo plazo, sino más bien como una estructura dinámica en la que se pueden realizar modificaciones desde diferentes aproximaciones.

Esta plasticidad va muy acorde con la potencialidad propia del ser humano y refleja claramente nuestras capacidades y como estas se van modificando con el desarrollo. Además, pone en un nivel más cercano las distintas aproximaciones terapéuticas de las que disponemos y nos explica por qué funciona el placebo o las modificaciones a largo plazo que observamos en algunos de nuestros pacientes2.

Principios básicos en neurociencias Aunque el concepto clásico de la actuación de los fármacos en el sistema nervioso se centra fundamentalmente en una idea “receptorista” inhibición/excitación derivada del diseño de los mismos y de la aplicación de muchos de ellos en psiquia-

tría, los principios del funcionamiento cerebral y el aprendizaje en los adultos se centran en otros aspectos (fig. 1).

En el adulto, las ideas de aprendizaje se basan en los principios de habituación, que es una disminución de la respuesta conductual que resulta de la presentación repetida de un estímulo. Lo entenderíamos con el aprender a identificar e ignorar inconscientemente estímulos. Y la sensibilización es el concepto contrario, es el aumento de la respuesta refleja1.

Otro concepto interesante lo hemos observado en los nuevos tratamientos. Hemos vivido que un grupo de antiepilépticos son útiles en el tratamiento de otras patologías del sistema nervioso como la migraña, los trastornos bipolares o el dolor. Que podemos mejorar a nuestros pacientes con cefalea en racimos con verapamilo, topiramato o mediante la estimulación del hipotálamo posterior/mesencéfalo ventral, o que fármacos como la amantadina mejoran aspectos considerados antagónicos en la enfermedad de Parkinson2.

Aspectos fisiopatológicos La sinapsis es por excelencia el elemento dinámico. Dispone de mecanismos para modificar su acti-

REVISTA DEL GRUPO DE EPILEPSIA DE LA SEN • JUNIO 2011

29

05 epilepsia

26/7/11

09:42

Página 30

à J. Porta-Etessam

Tabla I. Los cinco principios de los procesos mentales1 1. Todos los procesos mentales son neuronales.

2. Los genes y las proteínas que codifican condicionan las conexiones neuronales.

3. La experiencia modifica la expresión genética.

4. El aprendizaje cambia las conexiones neuronales.

5. La psicoterapia altera la expresión génetica.

vidad3-5. Esta capacidad se conoce como plasticidad neuronal, y es muy útil en los niños, en los que los experimentos han mostrado una gran potencia prospectiva, que sin embargo en ocasiones es la responsable de la aparición de trastornos asociados a tratamientos crónicos (discinesias en la enfermedad de Parkinson), el desarrollo de epilepsia en los experimentos de Kindling, la distonía o el dolor que observamos en el síndrome del miembro fantasma6-13. También es un recurso en la rehabilitación de enfermos con trastornos neurológicos, y es la base del aprendizaje14-16.

Desde una aproximación clínica el concepto de neuromodulación explicaría hallazgos que observamos en nuestros pacientes de una manera más coherente que los conceptos clásicos de excitación o inhibición17. En principio, lo que vemos es una vuelta a la normalidad que en muchas ocasiones no se justifica por una inactivación de un receptor, sino más bien por su regreso a un funcionamiento normal. Esta normalización terapéutica enlazaría además con los conceptos clásicos de las neurociencias sobre el funcionamiento del sistema nervioso central y las ideas de facilitación y aprendizaje18,19.

Desde una aproximación evolutiva también podría ser más adecuado el término neuromodulación en función de los cambios dinámicos que observamos en algunas enfermedades en relación con el tratamiento, en este caso, la enfermedad de Parkinson sería paradigmática20.

Concepto de neuromodulación El concepto de neuromodulación tiene interés desde una visión en distintos estratos. Es decir, desde una aplicación médica-social hasta un mensaje conceptual más acorde con la manera de actuar de los fármacos2,21.

30

REVISTA DEL GRUPO DE EPILEPSIA DE LA SEN • JUNIO 2011

Figura 1. Ejemplo de mecanismo de acción consistente en potenciar la transmisión sináptica del GABA, disminuyendo su metabolismo, potenciando su acción a través de sus receptores, o como la gabapentina potenciando su liberación presináptica.

Fármacos con mecanismos de acción similares no comparten el mismo grado de eficacia ni las mismas indicaciones.

Desde una visión clínico-terapéutica, la neuromodulación se puede considerar en tratamientos transversales, que han demostrado utilidad en distintos procesos. Esta idea surge fundamentalmente en el ámbito de la cefalea, donde se observa que tratamientos antiepilépticos muestran eficacia en pacientes con migraña, y se adopta este término para denominarlos17. Este concepto parece coherente si partimos de la premisa de que su eficacia está irremediablemente relacionada con el mecanismo de acción del fármaco.

Si nos centramos en aspectos básicos, se denomina neuromodulación a la normalización terapéutica de la actividad del sistema nervioso central mediante distintas terapias con un efecto beneficioso que puede perdurar a largo plazo. Debajo de este concepto entrarían todo tipo de tratamientos, y refleja de una manera clara los conceptos extraídos de las ideas de Kandel1. Este concepto se puede extrapolar a diversas terapias que modifican el funcionamiento del sistema nervioso central permitiendo su normalización.

05 epilepsia

26/7/11

09:37

Página 31

Neuromodulación: un concepto del siglo XXI ß

Partiendo de esta idea entendemos que aunque el producto final del proceso pueda ser distinto, las modificaciones en la función deben ser finitas y compartirse en el funcionamiento del sistema nervioso. Sería la localización del cambio la que implicaría la diferente expresión clínica. Esta aproximación es más compleja y quizá abstracta que los conceptos clásicos, pero explica cambios que observamos en los pacientes con trastornos bipolares, migraña o enfermedad de Parkinson, que no es la expresión simplemente de una inhibición o excitación17,20, sino que podemos “modular” mediante la búsqueda del equilibrio2,20,21. Esta visión va más en la línea de las ideas clásicas de las neurociencias sobre aprendizaje y facilitación.

Si nos centramos en la visión social, también puede ser útil el cambio de la terminología aunque en ocasiones el fármaco no refleje realmente la idea básica de la neuromodulación. Aunque clásicamente en las neurociencias hemos denominado a los fármacos por su función (antidepresivos, antimigrañosos, antiepilépticos, etc.) y no por su grupo farmacológico, este hábito parece inadecuado, e incluso un fármaco que ha sido autorizado inicialmente para una determinada patología, y que posteriormente es útil para otros procesos, no debería denominarse exclusivamente por su función inicial. Dado que actúan en el sistema nervioso y su indicación es más extensa, el término neuromodulador posiblemente sea más correcto en la denominación del grupo.

Sin embargo, también podemos correr riesgos como el transmitir la idea incorrecta de que todo sirve para todo. Está claro que en el sistema nervioso central compartimos neurotransmisores, receptores, funciones, circuitos, pero esto no implica que un fármaco sea útil para todos los procesos. De hecho, basados en el planteamiento que hacemos sobre la modulación, muchos podrían ser perjudiciales por el cambio que producen. Así lo observamos en la clínica habitual, en la que algunos efectos secundarios de este grupo de fármacos son síndromes neurológicos o cuadros psiquiátricos.

Aspectos clínicos Desde una aproximación clínica, la idea de neuromodulación es práctica y nos permite la individualización terapéutica. Actualmente disponemos de un gran número de fármacos para el tratamiento de las enfermedades neurológicas. Muchos de ellos han mostrado utilidad en distintas patologías.

Los ejemplos más habituales son el topiramato y la

zonisamida, que además de estar indicados en la epilepsia, han mostrado en distintos estudios que podrían desempeñar un papel importante en otras patologías. El topiramato está aprobado en el tratamiento de la migraña, y la zonisamida ha mostrado eficacia en varios estudios en pacientes con migraña crónica. Además, pueden ser útiles en el tratamiento del temblor y en el trastorno bipolar.

Esta idea, que es común en un importante número de moléculas, por un lado nos permite la selección del tratamiento en función del perfil médico del paciente, y por otro, plantearse estudios en otras patologías en nuevos fármacos autorizados.

En el campo de la epilepsia disponemos de múltiples ejemplos. Como la carbamazepina, que ha mostrado su utilidad además de en el control de las crisis, en la neuralgia del trigémino, en el dolor neuropático y en el trastorno bipolar; se ha observado asimismo cómo otros fármacos han mostrado su eficacia en enfermedades neurológicas22,23.

Múltiples fármacos diseñados y comercializados inicialmente como antiepilépticos han demostrado ser eficaces en otros cuadros neurológicos y psiquiátricos. Desde el valproato (epilepsia, migraña y trastorno bipolar) al topiramato (epilepsia, migraña, cefalea en racimos, trastorno bipolar, temblor esencial, discinesias, etc.)2,24,25.

Esta capacidad de los fármacos nos permite un diseño terapéutico más adecuado y nos obliga a valorar siempre la comorbilidad a la hora de seleccionar un fármaco. Es evidente que con el aumento de la oferta terapéutica, cada vez podemos instaurar un tratamiento más a medida del paciente, aunque como es obvio el tratamiento primario es el de la causa por la que se consulta, evitando que por el uso de un solo fármaco para dos patologías importantes dejemos de tratar adecuadamente una de ellas, o las dos. Este hecho es relativamente común en el tratamiento de la depresión asociada a la migraña crónica, donde en ocasiones recurrimos a un antidepresivo tricíclico o uno dual para tratar ambos procesos sin mejoría, cuando realmente deberíamos haber seleccionado el preventivo más adecuado para la migraña y el antidepresivo más ajustado al paciente.

Conclusiones Nuestra especialidad ha experimentado un gran número de cambios en los últimos 20 años. Se ha avanzado de manera vertiginosa en el conocimiento de las neurociencias, las nuevas técnicas nos

REVISTA DEL GRUPO DE EPILEPSIA DE LA SEN • JUNIO 2011

31

05 epilepsia

18/7/11

09:17

Página 32

à J. Porta-Etessam

permiten estudiar mejor el sistema nervioso central, las enfermedades y su expresión, y hemos observado la aparición de numerosos fármacos útiles para tratar a nuestros pacientes y con un mejor perfil de efectos secundarios. También hemos vivido un cambio social con la búsqueda del concepto de calidad de vida; el paciente no solo quiere que mejore la enfermedad, sino también evi-

tar los efectos secundarios y poder hacer una actividad normal. Todo esto hace que el neurólogo necesite unos conocimientos extensos y que al enfrentarse a un paciente no solo tenga que mirar el síntoma por el que consulta, analizarlo en su conjunto, sino que debe tener en cuenta todos estos factores para decidir el tratamiento más adecuado.

Bibliografía 1. Insel TR. Un nuevo marco intelectual para la psiquiatría. En: Kandel E (ed.). Psiquiatría, psicoanálisis y la nueva biología de la mente.

Barcelona: Ars Médica; 2007. p. 29-66.

2. Porta-Etessam J, Pérez-Sempere A. Neuromodulación: Temas generales. Madrid: LH; 2009.

3. Aidley DJ. The physiology of excitable cells. Cambridge: Cambrige University Press; 1989.

4. Dudek FE, Spitz M. Hypothetical mechanisms for the cellular and neurophysiologic basis of secundary epileptogenesis: Proposed role of synaptic reorganization. J Clin Neurophysiol. 1997; 14: 90101.

5. Martínez-Salio A. Neuromodulación y dolor. Madrid: LH; 2011.

6. Wilkins DE, Hallet M, Wess MM. Audiogenis startle reflex of man and its relationship to startle syndromes: A review. Brain. 1986; 109: 561-73.

7. Andrew SE, Goldberg YP, Kremer B, et al. Huntington disease without CAG expantion: phenocopies or errers assignment? Am J Hum Genet. 1994; 54: 852-63.

8. Soulson I. Huntington disease. A decade of progress. Neurol Clin.

1984; 2: 515-26.

9. Wu C, Leung LS. Partial hippocampal kindling decreases efficacy of presynaptic GABAB autoreceptors in CA1. J Neurosci. 1997; 17: 9261-9.

10. Della Paschoa OE, Kruk MR, Hamstra R, Voskuyl RA, Danhof M. Seizure patterns in kindling and cortical stimulation models of experimental epilepsy. Brain Res. 1997; 770: 221-7.

11. Rajput AH, Gibb WRG, Zhong XH, et al. Dopa responsive dystonia: Pathological and biochemical observations in a case. Ann Neurol.

1994; 35: 396-402.

12. Hallett M. Dystonia: a sensory and motor disorder of short latency inhibition. Ann Neurol. 2009; 66: 125-7.

13. Gil-Nagel A, García-Morales I. Neuromodulación: Epilepsia.

Madrid: LH; 2009.

32

REVISTA DEL GRUPO DE EPILEPSIA DE LA SEN • JUNIO 2011

14. Novack TA, Dillon MC, Jackson WT. Neurochemical mechanisms in brain injury and treatment: a review. J Clin Exp Neuropsychol.

1996; 18: 685-706.

15. Jafari SS, Maxwell WL, Neilson M, Graham DI. Axonal cytoskeletal changes after non-disruptive axonal injury. J Neurocytol. 1997; 26: 207-21.

16. Thickbroom GW, Mastaglia FL. Plasticity in neurological disorders and challenges for noninvasive brain stimulation (NBS). J Neuroeng Rehabil. 2009; 6: 4.

17. Porta-Etessam J. Neuromodulación y cefaleas. Madrid: LH; 2011.

18. Rajasethupathy P, Fiumara F, Sheridan R, Betel D, Puthanveettil SV, Russo JJ, Sander C, et al. Characterization of small RNAs in aplysia reveals a role for miR-124 in constraining synaptic plasticity through CREB. Neuron. 2009; 63: 803-17.

19. Pittenger C, Kandel ER. In search of general mechanisms for longlasting plasticity: Aplysia and the hippocampus. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 2003; 358: 757-63.

20. Linazasoro G. Neuromodulación y trastornos del movimiento.

Madrid: LH; 2009.

21. Morón Nozaleda L. Neuromoduladores y psiquiatría. Madrid: LH; 2009.

22. Priest BT. Future potential and status of selective sodium channel blockers for the treatment of pain. Curr Opin Drug Discov Devel.

2009; 12: 682-92.

23. Vigo DV, Baldessarini RJ. Anticonvulsants in the treatment of major depressive disorder: an overview. Harv Rev Psychiatry.

2009; 17: 231-41.

24. Vedula SS, Bero L, Scherer RW, Dickersin K. Outcome reporting in industry-sponsored trials of gabapentin for off-label use. N Engl J Med. 2009; 361: 1963-71.

25. Briley M. Drugs to treat fibromyalgia: the transatlantic difference.

Curr Opin Investig Drugs. 2010; 11: 16-8.

06_epilepsia

18/7/11

09:29

Página 33

Evolución de las carboxamidas

De la carbamazepina al acetato de eslicarbazepina A finales de la década de 1980 subsistían diversos fármacos con propiedades antiepilépticas (ácido valproico, carbamazepina, clobazam, clonazepam, etosuximida, fenitoína, fenobarbital y primidona), que, de forma aproximada, lograban controlar las crisis en las dos terceras partes de los pacientes con epilepsia. A lo largo de las dos últimas décadas se han ido sumando de forma paulatina los fármacos antiepilépticos (FAE) de segunda generación (gabapentina, lamotrigina, levetiracetam, oxcarbazepina, pregabalina, tiagabina, topiramato, vigabatrina y zonisamida), que globalmente son mejor tolerados, tienen mejor farmacocinética y menor capacidad de interacción, y han logrado controlar un 15-20% de los pacientes que no respondían al tratamiento con los FAE antiguos.

Juan Carlos Sánchez Álvarez Servicio de Neurología.

Hospital Universitario San Cecilio. Granada

No obstante, en la actualidad en torno a un 25% de pacientes con epilepsia son resistentes a los FAE, por lo que son necesarios FAE adicionales, más eficaces y efectivos. Por dicho motivo, se ha iniciado recientemente la comercialización de los FAE de tercera generación (acetato de eslicarbazepina, lacosamida, rufinamida) y próximamente dispondremos de otros que están en fases avanzadas de desarrollo (brivaracetam, perampanel, retigabina, etc.). Entre los FAE de tercera generación se incluyen algunos con estructura molecular

nueva y otros que son derivados de FAE existentes en los que por modificación de su estructura química, se obtienen moléculas con propiedades biológicas muy mejoradas1.

Dentro de los FAE de tercera generación derivados de otros previos tenemos el acetato de eslicarbazepina (ESL), perteneciente a la familia de las carboxamidas. Tiene una estructura química similar a la carbamazepina (CBZ) y a la oxcarbazepina (OXC). Comparte con ellos un núcleo de dibenzacepina con el sustiREVISTA DEL GRUPO DE EPILEPSIA DE LA SEN • JUNIO 2011

33

06_epilepsia

18/7/11

09:29

Página 34

à J. C. Sánchez Álvarez

paulatinamente en distintos países europeos.

Llegó al mercado español (con el nombre de Trileptal®) y Estados Unidos a comienzos de la década de 2000, y en la actualidad existen numerosos genéricos en España.

Figura 1. Familia de las carboxamidas.

tuyente 5-carboxamida, pero es estructuralmente diferente en la posición 10-11 (fig. 1).

Esta variación molecular tiene como resultado diferencias en el metabolismo de los tres FAE. El metabolito fundamental de la CBZ es la carbamazepina-10,11-epóxido, principal metabolito activo al que se deben gran parte de los efectos adversos y la capacidad de inducción enzimática y autoinducción de la CBZ. Los metabolitos de la OXC son una mezcla racémica de los enantiómeros R-licarbazepina y S-licarbazepina, con una proporción de 1:4, con lo que se reduce la capacidad inductora. El ESL es un profármaco de la eslicarbazepina, el enantiómero S de la licarbazepina, en la que se transforma en más del 90%. Los tres FAE comparten el mismo mecanismo de acción, la inhibición de los canales del sodio dependientes de voltaje2,3.

Historia de las carboxamidas La CBZ fue descubierta en 1953 por el químico Walter Schindler en Basilea trabajando en la empresa farmacéutica Geigy (en la actualidad integrada en el grupo Novartis). Se comercializó en un principio para tratar la neuralgia del trigémino en 1962, logrando consagrarse como el fármaco de referencia para dicha afección, dada su alta efectividad.

Se comenzó a utilizar como FAE en 1965 en el Reino Unido, llegando a España en 1968 con el nombre de Tegretol®. En la actualidad tiene como indicaciones la epilepsia, el trastorno bipolar y enfermedades esquizoafectivas y como fármaco antineurálgico, existiendo varios genéricos del mismo.

La OXC fue sintetizada por Ciba-Geigy en 1966 a partir de CBZ, y no fue comercializada hasta 1990 en Dinamarca, introduciéndose 34

REVISTA DEL GRUPO DE EPILEPSIA DE LA SEN • JUNIO 2011

El ESL fue sintetizado en 1996 en la empresa Bial-Portela, y fue la primera patente farmacéutica portuguesa. Se realizó toda su investigación farmacéutica y clínica a lo largo de la última década. Fue aprobado su uso clínico en Europa en abril de 2009, para el tratamiento de la epilepsia focal y secundariamente generalizada en terapia añadida en pacientes mayores de 18 años. Se comercializó ese mismo año en diversos países europeos, en Portugal en 2010 y en España en febrero de 2011.

Remontándonos a sus orígenes, la CBZ estuvo conviviendo con los barbitúricos y la fenitoína durante más de dos décadas, siendo utilizada habitualmente en politerapia, con numerosas interacciones entre sí y con otros fármacos, dado el fuerte carácter inductor de todos ellos. A comienzos de la década de 1980 comenzó a preconizarse la monoterapia con FAE4, y fue a partir de ese momento cuando comenzaron a practicarse estudios comparativos entre FAE. El primero de ellos comparó de forma aleatorizada y enmascarada la CBZ con fenitoína, fenobarbital y primidona en monoterapia en 622 adultos con epilepsia focal. En este estudio se comprobó que la CBZ fue más eficaz y con menos efectos adversos que el fenobarbital y la primidona en el control de las crisis focales, y fue más efectiva que la fenitoína por tener menos efectos adversos5. Años después, fue comparada la CBZ frente al ácido valproico en 480 adultos con epilepsia focal. Se demostró que fueron similares en el control de las crisis tónico-clónicas secundariamente generalizadas, pero la CBZ fue superior en el control de las crisis focales y tuvo menos efectos adversos a largo plazo, si bien el porcentaje de exantemas ocurrió más a menudo con la CBZ (CBZ 11%; ácido valproico 1%; p < 0,001)6. A partir de ese momento, la CBZ se empezó a considerar como el FAE de referencia en la epilepsia focal.

A inicios de los noventa comenzaron a introducirse los FAE de segunda generación, sien-

06_epilepsia

18/7/11

09:29

Página 35

Evolución de las carboxamidas. De la carbamazepina al acetato de eslicarbazepina ß

do los primeros gabapentina, lamotrigina, oxcarbazepina, vigabatrina y zonisamida.

Este último fue comercializado solo en países orientales y no llegó a Europa hasta bien entrado el presente siglo. Todos se utilizaron inicialmente en terapia añadida, y tras varios años solo algunos fueron aprobados para monoterapia. En el primer estudio realizado con un FAE de segunda generación comparado con la CBZ, se aleatorizaron 235 pacientes a recibir OXC o CBZ. Se comprobó que no hubo diferencias significativas en la frecuencia de crisis, si bien la OXC causó menos efectos secundarios importantes que la CBZ (p = 0,04) y al analizar la tolerabilidad, existía una tendencia favorable hacia la OXC, concluyendo los autores que la OXC era una alternativa valiosa a la CBZ7. Años más tarde, se analizaron 947 pacientes de ocho centros participantes en estudios con OXC, y se comprobó que aunque la incidencia de exantema era inferior a la de la CBZ, apareció en un 6% de los pacientes y la hiponatremia era superior a la de la CBZ, presentándola alrededor de la cuarta parte de los pacientes con OXC8. Este último aspecto fue quizás lo que impidió el desarrollo esperado de este FAE, puesto que es un fenómeno muy frecuente. Fue comprobado en 97 pacientes tratados con OXC y 451 tratados con CBZ, en los que se constató una cifra de sodio en sangre inferior a 135 mEq/l en el 29,9% de los tratados con OXC y en el 13,5% de los tratados con CBZ (p < 0,0001) y por debajo de 129 mEq/l en el 12,4% con OXC y el 2,8% con CBZ (p < 0,001), existiendo una estrecha relación con la edad, puesto que el 62,2% de los pacientes mayores de 40 años desarrollaron hiponatremia9.

El primer FAE de segunda generación introducido en España fue la vigabatrina, y aunque inicialmente resultó muy eficaz en terapia añadida, al compararlo en monoterapia con CBZ en 100 pacientes fue menos eficaz en el control de las crisis focales o generalizadas tónico-clónicas, si bien al tener menos efectos adversos inmediatos, resultó similar en efectividad10. Este hecho fue confirmado en un estudio multicéntrico posterior realizado con mayor número de pacientes, en el que el tiempo a la primera crisis postaleatorización fue significativamente mayor con CBZ que con VGB (p = 0,0001)11. Con la lamotrigina ocurrió algo distinto. En el pri-

mer estudio que comparó la monoterapia con CBZ y lamotrigina en epilepsia focal de nuevo diagnóstico, fueron igual de eficaces en el control de las crisis durante las últimas 24 semanas de tratamiento, pero la CBZ tuvo que ser retirada en más ocasiones por efectos adversos (27% versus 15%), siendo el exantema el más relevante (CBZ 13,2%; LTG 9,2%)12. En la epilepsia del anciano, al ser menos agresiva en cuanto a frecuencia de crisis, tanto la gabapentina como la lamotrigina resultaron ser más efectivas que la CBZ, al tener menos efectos adversos, ser mejor toleradas y tener similar eficacia13. En estudios posteriores se comprobó que efectivamente el tiempo a la retirada del tratamiento fue menor con lamotrigina, pero el tiempo a la primera crisis postaleatorización y el tiempo libre de crisis fueron más favorables con CBZ, sugiriendo que esta puede ser superior en eficacia a la lamotrigina, aunque con mayor incidencia de efectos adversos14.

Estos resultados pudieron comprobarse en el mayor estudio aleatorizado realizado hasta la fecha, con 1.721 pacientes mayores de cuatro años, con epilepsia focal, en el que se compararon CBZ con gabapentina, lamotrigina, OXC y topiramato en monoterapia. En este estudio se analizó el fallo del tratamiento con retirada precoz y el tiempo a la remisión de 12 meses. Pudo comprobarse que la lamotrigina fue significativamente mejor que la CBZ al analizar el fallo de tratamiento, o sea fue más efectiva, siendo la gabapentina y el topiramato inferiores a la CBZ y la OXC similar a la CBZ. Sin embargo, al analizar el tiempo a la remisión de 12 meses, o sea la eficacia, la CBZ fue significativamente mejor que la gabapentina, teniendo una ventaja no significativa sobre la lamotrigina, el topiramato y la OXC. Se concluyó que la lamotrigina era clínicamente mejor que la CBZ en cuanto al fallo de tratamiento, y que era una alternativa costeefectiva para los pacientes con epilepsia focal15. Más o menos sobre esas fechas, 81 neurólogos de 56 centros hospitalarios de nuestro país realizaron un estudio con pacientes adultos con epilepsia, tratados en mono o politerapia en el que se analizaban distintas estrategias para detectar efectos adversos de los FAE en la práctica clínica diaria. En este estudio, uno de cada cuatro pacientes tratados en monoterapia (n = 288) REVISTA DEL GRUPO DE EPILEPSIA DE LA SEN • JUNIO 2011

35

06_epilepsia

18/7/11

09:29

Página 36

à J. C. Sánchez Álvarez

y uno de cada dos pacientes tratados con asociación de FAE (n = 289), tomaban una carboxamida (CBZ u OXC)16.

De los FAE de segunda generación introducidos en los últimos años, solo el levetiracetam se ha comparado con la CBZ en monoterapia.

En este estudio, realizado con 579 adultos con epilepsia de nuevo diagnóstico, tanto con crisis focales como generalizadas tónico-clónicas, fueron aleatorizados a recibir levetiracetam (500 mg dos veces al día) o CBZ de liberación prolongada (200 mg dos veces al día) y si tenían crisis en un inicio, se incrementaba la dosis de forma escalonada hasta 1.500 mg de levetiracetam o 600 mg de CBZR, ambos dos veces al día. Al hacer un análisis por protocolo, el 73% de los pacientes tratados con levetiracetam y el 72,8% con CBZ-R no tuvieron crisis durante seis meses, siendo retirados del estudio por efectos adversos con levetiracetam el 14,4% y con CBZ-R el 19,2%; al realizar el análisis por intención de tratar, permanecieron libres de crisis durante un periodo igual o superior a un año, el 49,8% con levetiracetam y el 53,3% con CBZ-R, no teniendo significación estadística ninguna las diferencias de resultados. Al finalizar el estudio, el 11,9% de los tratados con levetiracetam y el 13,4% de los tratados con CBZ-R fueron clasificados como pacientes con epilepsia sin claro origen focal. Los autores concluyeron que el levetiracetam y la CBZ-R fueron equivalentes en el control de crisis en la epilepsia de nuevo diagnóstico en un estudio que imitaba la práctica clínica diaria, y que muchos pacientes con epilepsia responden a dosis bajas de FAE17. Su eficacia contrastada, su amplio espectro, su excelente farmacocinética y el disponer de una formulación intravenosa, han contribuido al incremento de uso del levetiracetam en estos últimos años.

Por otro lado, en un estudio de observación prospectivo, realizado entre 2008 y 2009 por 68 neurólogos de 54 hospitales españoles con pacientes con epilepsia focal refractaria tratados con dos FAE, en el que se analizaba la influencia del cambio de FAE en la gravedad de las crisis y en la calidad de vida, al comienzo del estudio el 38,5% de 249 pacientes tomaban CBZ y al finalizarlo el 27,6% seguían tomando dicho FAE18. Cabe destacar que estaba diseñado para el cambio de 36

REVISTA DEL GRUPO DE EPILEPSIA DE LA SEN • JUNIO 2011

tratamiento, y existían en ese momento más de 15 FAE comercializados eficaces en epilepsia focal. Como vemos, a pesar de los más de 40 años de uso de la CBZ en España, aún se utiliza frecuentemente en la epilepsia.

Esto, sin duda, se debe a que es uno de los FAE de más elevada eficacia en el tratamiento de la epilepsia focal. Bien es cierto que varios FAE de segunda generación se toleran mejor y tienen una mejor cinética, pero hasta la fecha ningún FAE ha demostrado ser superior globalmente. La OXC es más o menos similar a la CBZ en eficacia, y tiene algunas ventajas en la tolerabilidad, pero su uso en adultos ha quedado limitado por los inconvenientes comentados anteriormente. ¿Y qué ocurrirá con el ESL?: Pues la práctica clínica y el tiempo lo decidirán, aunque en teoría tiene un buen perfil farmacocinético, ha demostrado ser eficaz en la epilepsia focal, es apropiadamente tolerado y tiene una excelente comodidad de uso y posología. Veamos estos aspectos.

Acetato de eslicarbazepina: la nueva carboxamida La composición molecular del ESL es (S)-10acetoxi-10,11-dihidro-5H-dibenz[b,f]azepina5-carboxamida y fue llamado BIA 2-093 en su origen. El aspecto más importante de su metabolismo es que no se forma 10,11-epóxido, que es el responsable de numerosos efectos adversos y de la inducción y autoinducción enzimática de la CBZ. A diferencia de la OXC, que se metaboliza a una mezcla de S- y R-enantiómeros de licarbazepina (en una proporción de 4:1), el ESL se transforma en Slicarbazepina en una proporción de 22:1 con respecto a R-licarbazepina, siendo S-licarbazepina o eslicarbazepina el fármaco activo19.

Su mecanismo de acción preciso y exacto no es conocido. No obstante, se ha comprobado que estabiliza el estado inactivado de los canales del sodio dependientes de voltaje. La eslicarbazepina tiene una elevada afinidad por el estado inactivado del canal de sodio, y es tres veces inferior a la CBZ su afinidad por el mismo durante el estado en reposo. De esta forma, el ESL tiene una selectividad muy marcada por la inhibición de las neuronas epilépticas, y es mucho menor sobre las que tienen una actividad normal, teniendo por lo tanto

06_epilepsia

26/7/11

09:39

Página 37

Evolución de las carboxamidas. De la carbamazepina al acetato de eslicarbazepina ß

menor probabilidad de interferir con el funcionamiento neuronal normal2,3.

Farmacocinética Tras la administración oral del fármaco, el ESL se transforma por medio de las hidrolasas intestinales y hepáticas a eslicarbazepina. Esta constituye en humanos en torno al 95% el metabolito fundamental del ESL. Un porcentaje pequeño se metaboliza a oxcarbazepina y R-licarbazepina. La unión a proteínas plasmáticas es relativamente baja, inferior al 40%. La eslicarbazepina se excreta por la orina en dos terceras partes inalterada, y la otra tercera parte como conjugado glucurónido inactivo, suponiendo el 93% de todos los metabolitos recuperados en orina y el resto como R-licarbazepina, OXC y sus respectivos glucurónidos. La farmacocinética de la eslicarbazepina es totalmente lineal y predecible, dependiente de dosis, tanto en sujetos sanos como en pacientes con epilepsia, en el intervalo de 400 a 2.400 mg, y su distribución tisular es extensa. El pico de concentración plasmático máximo (Cmáx) se alcanza en un tiempo de 2-3 horas postdosis (tmáx) y alcanza una concentración plasmática estable en 4-5 días tras una dosis diaria, lo que indica una vida media efectiva de 20-24 horas. En adultos sanos y adultos con epilepsia la vida media aparente (t1/2) de la eslicarbazepina es de 10-20 horas y 13-20 horas respectivamente. No afecta su propio metabolismo ni aclaramiento. La absorción y metabolismo del ESL no se modifica por la ingesta de alimentos2,20,21.

No se observan variaciones farmacocinéticas dependientes del sexo, ni de la raza ni de la edad, siempre que la función orgánica esté indemne20-23. No existen datos en el embarazo ni en la mujer lactante, por lo que se deben seguir las medidas generales recomendadas en estas situaciones. Los metabolitos del ESL se eliminan fundamentalmente por excreción renal. Un estudio en pacientes con insuficiencia renal, desde leve a grave, mostró que su aclaramiento y por lo tanto su exposición sistémica, es dependiente de la función renal.

Por dicho motivo, es necesario ajustar la dosis en función del aclaramiento de creatinina. Si el aclaramiento de creatinina es superior a 60 ml/min no se requiere ajuste de

dosis. Si está comprendido entre 30 y 60 ml/min, la titulación de ESL debe ser lenta (a días alternos, por ejemplo) y, en términos generales, se debe utilizar la mitad de dosis, aunque puede adaptarse, dependiendo de la respuesta. El ESL no debe administrarse a pacientes con insuficiencia renal grave en el momento actual, por no disponer de datos24.

No se han observado variaciones significativas con respecto a la farmacocinética del ESL, y sus metabolitos en los pacientes con fallo hepático leve o moderado, y por lo tanto no es necesario el ajuste de dosis. No se recomienda el uso de ESL en pacientes con función hepática muy deteriorada, dado que de momento se carece de datos25.

La eslicarbazepina tiene un efecto inductor débil de CYP3A4 y de UDP-glucuronil transferasa e inhibidor de CYP2C19, por lo que modifica el metabolismo de los fármacos que se eliminan principalmente a través de estas vías metabólicas. Al iniciar, interrumpir o modificar las dosis de ESL, puede llevar de 2 a 3 semanas alcanzar el nuevo nivel de actividad enzimática. Esto debe tenerse en cuenta cuando se combine con fármacos metabolizados por estos sistemas enzimáticos. Con respecto a otros FAE, es conocido que el ESL afecta el metabolismo de la fenitoína, incrementando esta en torno a un tercio cuando se administra una dosis diaria de 1.200 mg de ESL, y la exposición a eslicarbazepina disminuye aproximadamente un tercio debido a la inducción de fenitoína, por lo que se recomienda disminuir la dosis de fenitoína e incrementar la de ESL en función de la respuesta individual. Con la CBZ, la exposición a la eslicarbazepina disminuye también un tercio, sin apreciarse modificaciones de la CBZ o su epóxido, por lo que se debe incrementar la dosis de ESL en función de la respuesta individual. No obstante, se debe tener presente que la asociación de ESL con CBZ en ensayos clínicos ha producido una mayor tasa de efectos adversos dosis-dependientes (mareo, diplopía, etc.). No se necesita ajuste de dosis cuando se asocia a ácido valproico, lamotrigina, levetiracetam o topiramato. No se recomienda su uso concomitante con OXC2,22.

Con respecto a otros fármacos de amplio uso, es necesario conocer que interfiere con el metabolismo de los anticonceptivos hormonaREVISTA DEL GRUPO DE EPILEPSIA DE LA SEN • JUNIO 2011

37

06_epilepsia

18/7/11

09:29

Página 38

à J. C. Sánchez Álvarez

Tabla I. Características más relevantes de la farmacocinética del acetato de eslicarbazepina Acetato de eslicarbazepina

Acciones o comentarios

Absorción oral

Hidrólisis intestinal y hepática a eslicarbazepina en más del 90% (S-licarbazepina) No se modifica por la ingesta de alimentos

Metabolismo

Se forman otros metabolitos en una proporción muy pequeña (5-7%) No se produce carbamazepina-10,11-epóxido

Unión a proteínas

Inferior al 40% e independiente de la concentración Distribución tisular extensa

Excreción renal

Más del 60% en forma de eslicarbazepina sin modificar También se eliminan glucurónido de eslicarbazepina (≈ 30%) y otros metabolitos

Vida media aparente / tmáx / t1/2

20-24 horas/ 2-3 horas/10-20 horas

Nefropatías

Si aclaramiento de creatinina > 60 ml/min NO se necesita ajuste de dosis Entre 30 y 60 ml/min ajustar dosis a la mitad, por término medio Si < 30, no se recomienda el uso de ESL hasta no disponer de más datos

Hepatopatías

Ningún ajuste si hay insuficiencia leve o moderada No se recomienda si hay insuficiencia grave, por no disponer de datos

Cardiopatías

Por su efecto inhibidor de los canales del sodio, no se debe utilizar en pacientes con bloqueo A-V de segundo o tercer grado, que no esté corregido con marcapasos

Interacciones con FAE

Interacciona con fenitoína y CBZ, siendo necesario ajuste de dosis No se recomienda su uso concomitante con OXC

Interacciones con otros fármacos de uso habitual

Interacciona con anticonceptivos orales y simvastatina, reduciendo su efecto Vigilar coagulación con el uso concomitante con dicumarínicos

CBZ, carbamazepina; ESL, acetato de eslicarbazepina; FAE, fármaco antiepiléptico; OXC, oxcarbazepina.

les orales, disminuyendo la actividad del levonorgestrel y etinilestradiol un 37% y 42% a la dosis de 1.200 mg de ESL. Este porcentaje disminuye a dosis menor, siendo por lo tanto dosis dependiente. En mujeres fértiles se debe utilizar un método anticonceptivo adecuado durante la exposición a ESL. La simvastatina se ve reducida un promedio del 50%, por lo que debe incrementarse la dosis de esta cuando se use con ESL. La warfarina disminuye ligeramente, pero no se modifica su farmacocinética ni la coagulación. Se recomienda controlar la anticoagulación cuando se inicie o modifique un tratamiento con ESL, dada la posible variabilidad individual en la interacción. Puede existir una interacción con los inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO), dada la relación estructural del ESL con los antidepresivos tricíclicos2,22. En la tabla I se exponen las características farmacocinéticas más relevantes del ESL.

Eficacia en ensayos clínicos La eficacia del ESL en la epilepsia se ha comprobado en dos ensayos en fase II, uno en 38

REVISTA DEL GRUPO DE EPILEPSIA DE LA SEN • JUNIO 2011

niños23 y otro en adultos26, y en tres ensayos en fase III en adultos27-29, todos con epilepsia focal refractaria. El primero, realizado en un solo centro, en abierto, con 29 niños o adolescentes, estaba centrado sobre todo en la farmacocinética, pero también se analizó la eficacia y la tolerabilidad. Se comprobó una disminución de la frecuencia de crisis dosis-dependiente, pero la escasa potencia relativa del ensayo, por el pequeño número de sujetos y por ser en abierto, solo permite concluir que el ESL fue bien tolerado y tuvo eficacia en sujetos menores de 18 años. Son necesarios más estudios en este grupo de población para extraer conclusiones23. El segundo fue un estudio aleatorizado, multicéntrico, con doble enmascaramiento, controlado con placebo, realizado con 143 adultos, que tomaban uno o dos FAE y tenían cuatro o más crisis de comienzo focal al mes.

Los pacientes se aleatorizaron a tomar ESL (titulado hasta 1.200 mg/día) en una sola toma diaria, dos tomas diarias con igual dosis diaria de ESL o placebo. Se analizó la tasa de respondedores (disminución de crisis > 50% con respecto al periodo basal). El porcentaje de res-

06_epilepsia

18/7/11

09:29

Página 39

Evolución de las carboxamidas. De la carbamazepina al acetato de eslicarbazepina ß

pondedores mostró una diferencia estadísticamente significativa entre el grupo de ESL tomado una vez al día y el grupo de placebo (54% versus 28%; p = 0,0008), y no alcanzó significación estadística la diferencia entre el grupo de ESL tomados dos veces al día y placebo. Al final del estudio, el porcentaje de pacientes libres de crisis en los grupos de ESL en dosis única y dos dosis diarias fue del 24%, significativamente superior que el del grupo asignado a placebo 26. A partir de ese momento se escogió la pauta de una sola toma diaria para el desarrollo posterior en los ensayos de fase III. Los tres ensayos de fase III se realizaron con doble enmascaramiento, controlado con placebo, y participaron 125 centros de 23 países.

Se incluyeron en los tres estudios 1.049 pacientes mayores de 18 años, que tenían al menos cuatro crisis focales simples motoras o complejas con o sin generalización secundaria, en los dos intervalos de cuatro semanas del periodo basal anterior a la aleatorización, sin ningún intervalo libre de crisis superior a 21 días consecutivos, a pesar de tomar de uno a tres FAE concomitantes, excluyéndose la OXC y el felbamato27-29. Fueron aleatorizados a tomar ESL una vez al día, a las dosis de 400 mg (esta dosis no fue testada en uno 28), 800 mg y 1.200 mg, o placebo. Los grupos fueron homogéneos en cuanto a edad, sexo y gravedad y duración de la epilepsia. La

fase de mantenimiento de forma enmascarada se mantuvo durante 12 semanas (dos estudios27,28) o 14 semanas (un estudio29). Como criterios de eficacia se analizaron, entre otros, la reducción de frecuencia de crisis durante el periodo de mantenimiento con respecto al periodo basal y la tasa de respondedores (disminución de crisis ≥ 50% con respecto al periodo basal). Dichas variables de eficacia quedan reflejadas en las figuras 2 y 3.

Como se puede apreciar, existe una alta significación estadística en ambas variables para las dosis de 800 y 1.200 mg de ESL tomados una vez al día en pacientes con alta refractariedad al tratamiento con FAE.

Tolerabilidad e inocuidad En los tres ensayos clínicos de fase III, se analizó cualquier efecto adverso durante los estudios. Se pudo comprobar que la tasa de efectos adversos fue mayor durante la fase de titulación en las primeras semanas del tratamiento, no existiendo diferencias entre los grupos de ESL y placebo después de las seis primeras semanas de tratamiento. Los efectos adversos más frecuentes fueron mareo, somnolencia, cefalea y náuseas, si bien fueron de intensidad leve o moderada. La intensidad e incidencia de efectos adversos fue mayor en los pacientes que recibieron de forma concomitante CBZ y ESL. Solamente

Figura 2. Reducción de la frecuencia de crisis durante el periodo de mantenimiento con respecto al periodo basal (población ITT).

REVISTA DEL GRUPO DE EPILEPSIA DE LA SEN • JUNIO 2011

39

06_epilepsia

18/7/11

09:29

Página 40

à J. C. Sánchez Álvarez

Figura 3. Tasa de respondedores (porcentaje de sujetos con disminución > 50% en la frecuencia de crisis en el periodo de mantenimiento con respecto al periodo basal) (población ITT).

se excluyó del estudio al 4,2% de los pacientes tratados con ESL por efectos adversos durante la fase inicial del tratamiento. En la tabla II

se muestran los efectos adversos más frecuentes observados en los tres ensayos27-29.

En ninguno de los estudios se produjeron

Tabla II. Efectos adversos más frecuentemente aparecidos en los pacientes en los ensayos de fase III con placebo y acetato de eslicarbazepina a las dosis de 400, 800 y 1.200 mg Placebo

400 mg

800 mg

1.200 mg

7,3 9,3 8,7 1,7 2,1 1,0 0,3 0,3

13,3 10,7 8,7 5,1 3,1 4,1 2,0 3,1

21,1 13,0 10,2 8,1 5,3 3,9 1,8 0,7

28,9 15,0 13,6 8,6 6,1 3,9 3,9 1,8

2,1 2,4 2,8 1,0 1,0 3,1 1,0

5,1 2,0 2,0 1,0 3,1 1,5 2,6

7,4 6,7 1,8 4,2 1,1 1,1 0,4

10,0 7,1 3,2 2,1 2,1 1,4 1,1

Efecto adverso relacionado con el SNC Mareo Somnolencia Cefalea Diplopía Alteración de la coordinación Visión borrosa Vértigo Depresión Efecto adverso no relacionado con el SNC Náusea Vómitos Fatiga Diarrea Estreñimiento Dolor epigástrico Ganancia de peso SNC, sistema nervioso central.

40

REVISTA DEL GRUPO DE EPILEPSIA DE LA SEN • JUNIO 2011

06_epilepsia

18/7/11

09:29

Página 41

Evolución de las carboxamidas. De la carbamazepina al acetato de eslicarbazepina ß

Tabla III. Incidencia de exantemas y de hiponatremia en los ensayos clínicos de fase III con acetato de eslicarbazepina (ESL)

Exantema Hiponatremia

Placebo

ESL 400 mg

ESL 800 mg

ESL 1.200 mg

Estudios de extensión en fase abierta con ESL

0,7%

0,5%

1,1%

3,2%

0,96%

0

0,5%

0,7%

1,1%

0,8%

cambios relevantes en el electrocardiograma, ni en el ritmo cardiaco, el intervalo PR, la duración del intervalo QRS y el intervalo QT. Tampoco se produjeron cambios de peso con la administración del FAE. Con respecto a la incidencia de exantemas y de hiponatremia, frecuentes con la CBZ y la OXC, la tasa de aparición en los ensayos de fase III y en sus respectivos estudios de extensión abierta, tomados estos conjuntamente, queda reflejada en la tabla III. Los efectos en la esfera cognitiva se analizaron en dos estudios enmascarados con sujetos sanos a los que se les administró ESL y OXC en dosis única y en dosis repetidas. Se pudo comprobar que ambos causaron mínimos efectos cognitivos en un porcentaje similar, aunque la incidencia de efectos adversos fue mayor con la OXC que con el ESL30. Como vemos, el ESL es un fármaco bien tolerado, seguro en ensayos clínicos, que no presenta efectos adversos serios, y los aparecidos son leves, bien tolerados y generalmente transitorios.

Uso clínico y posología En el momento actual en España, el ESL está aprobado en terapia añadida en epilepsia focal refractaria en pacientes mayores de 18 años. Dada su vida media prolongada y su efi-

cacia claramente demostrada en dosis única diaria26, es fácil su titulación, y enormemente cómoda su posología. La dosis única nocturna constituye uno de sus principales atractivos. Se debe comenzar con 400 mg los primeros días y ascender la dosis a 800 mg a continuación, pudiendo incrementarse a 1.200 mg dependiendo de la respuesta inicial. Con su titulación fácil y sencilla y su comodidad posológica, el ESL ofrece un régimen terapéutico muy favorable, al compararlo con otros FAE, que son más complejos de titular y de dosis múltiples. Si los resultados de eficacia y tolerabilidad de los ensayos clínicos se corroboran en la práctica clínica diaria, el ESL podría en algunos casos reemplazar a la CBZ y a la OXC en pacientes con epilepsia menos grave y que tengan problemas con estos FAE, ofertándoles una mayor comodidad de uso y menos efectos adversos. En la tabla IV quedan reflejadas las características más destacables de las tres carboxamidas disponibles. Obviamente, son necesarios ensayos en monoterapia y comparativos con estos FAE para determinar el verdadero valor del ESL en la práctica clínica de la epilepsia. El uso del ESL, sin duda, se va a consolidar en un futuro próximo, aunque la experiencia clínica será crucial para definir su lugar en el algoritmo de tratamiento antiepiléptico.

Tabla IV. Características clínicas más relevantes de las carboxamidas

Efectos adversos dosis-dependiente Exantemas Hiponatremia Interacciones N.º de dosis/día

Carbamazepina

Oxcarbazepina

Acetato de eslicarbazepina

Alta Alta Media Alta 2-3

Media Media Alta Media 2

Baja Baja Baja Media 1

REVISTA DEL GRUPO DE EPILEPSIA DE LA SEN • JUNIO 2011

41

06_epilepsia

18/7/11

09:29

Página 42

à J. C. Sánchez Álvarez

Bibliografía 1. Perucca E, French J, Bialer M. Development of new antiepileptic drugs: challenges, incentives, and recent advances. Lancet Neurol. 2007; 6: 793-804.

2. Almeida L, Soares-da-Silva P. Eslicarbazepine acetate (BIA 2093). Neurotherapeutics. 2007; 4: 88-96.

3. Bonifácio MJ, Sheridan RD, Parada A, et al. Interaction of the novel anticonvulsant, BIA 2-093, with voltage-gated sodium channels: comparison with carbamazepine. Epilepsia. 2001; 42: 600-8.

4. Reynolds EH, Shorvon SD. Mono-or polytherapy of epilepsy?

Epilepsia. 1981; 22: 1-10.

5. Mattson RH, Cramer JA, Collins JF, et al. Comparison of carbamazepine, phenobarbital, phenytoin, and primidone in partial and secondarily generalized tonic-clonic seizures. N Engl J Med. 1985; 313: 145-51.

6. Mattson RH, Cramer JA, Collins JF. A comparison of valproate with carbamazepine for the treatment of complex partial seizures and secondarily generalized tonic-clonic seizures in adults. N Engl J Med. 1992; 327: 765-71.

7. Dam M, Ekberg R, Løyning Y, et al. A double-blind study comparing oxcarbazepine and carbamazepine in patients with newly diagnosed, previously untreated epilepsy.

Epilepsy Res. 1989; 3: 70-6.

8. Friis ML, Kristensen O, Boas J, et al. Therapeutic experiences with 947 epileptic out-patients in oxcarbazepine treatment.

Acta Neurol Scand. 1993; 87: 224-7.

9. Dong X, Leppik IE, White J, et al. Hyponatremia from oxcarbazepine and carbamazepine. Neurology. 2005; 65: 1976-8.

10. Kälviäinen R, Aikiä M, Saukkonen AM, et al. Vigabatrin vs carbamazepine monotherapy in patients with newly diagnosed epilepsy. A randomized, controlled study. Arch Neurol. 1995; 52: 989-96.

11. Chadwick D. Safety and efficacy of vigabatrin and carbamazepine in newly diagnosed epilepsy: a multicentre randomised double-blind study. Vigabatrin European Monotherapy Study Group. Lancet. 1999; 354: 13-9.

12. Brodie MJ, Richens A, Yuen AW. Double-blind comparison of lamotrigine and carbamazepine in newly diagnosed epilepsy. UK Lamotrigine/Carbamazepine Monotherapy Trial Group. Lancet. 1995; 345: 476-9.

13. Rowan AJ, Ramsay RE, Collins JF, et al; VA Cooperative Study 428 Group. New onset geriatric epilepsy: a randomized study of gabapentin, lamotrigine, and carbamazepine.

Neurology. 2005; 64: 1868-73.

14. Gamble CL, Williamson PR, Marson AG. Lamotrigine versus carbamazepine monotherapy for epilepsy. Cochrane Database Syst Rev. 2006; (1): CD001031.

15. Marson AG, Al-Kharusi AM, Alwaidh M, et al; SANAD Study group. The SANAD study of effectiveness of carbamazepine, gabapentin, lamotrigine, oxcarbazepine, or topiramate for treatment of partial epilepsy: an unblinded randomised controlled trial. Lancet. 2007; 369: 1000-15.

16. Carreño M, Gil-Nagel A, Sánchez-Álvarez JC, et al. Strategies to detect adverse effects of antiepileptic drugs in clinical practice. Epilepsy Behav. 2008; 13: 178-83.

42

REVISTA DEL GRUPO DE EPILEPSIA DE LA SEN • JUNIO 2011

17. Brodie MJ, Perucca E, Ryvlin P, et al; Levetiracetam Monotherapy Study Group. Comparison of levetiracetam and controlled-release carbamazepine in newly diagnosed epilepsy. Neurology. 2007; 68: 402-8.

18. Sancho J, Iváñez V, Molins A, et al. Changes in seizure severity and quality of life in patients with refractory partial epilepsy. Epilepsy Behav. 2010; 19: 409-13.

19. Hainzl D, Parada A, Soares-da-Silva P. Metabolism of two new antiepileptic drugs and their principal metabolites S(+)and R(-)-10,11-dihydro-10-hydroxy carbamazepine. Epilepsy Res. 2001; 44: 197-206.

20. Almeida L, Falcão A, Maia J, et al. Single-dose and steadystate pharmacokinetics of eslicarbazepine acetate (BIA 2093) in healthy elderly and young subjects. J Clin Pharmacol.

2005; 45: 1062-6.

21. Almeida L, Soares-da-Silva P. Safety, tolerability, and pharmacokinetic profile of BIA 2-093, a novel putative antiepileptic, in a rising multiple-dose study in young healthy humans.

J Clin Pharmacol. 2004; 44: 906-18.

22. McCormack PL, Robinson DM. Eslicarbazepine acetate. CNS Drugs. 2009; 23: 71-9.

23. Almeida L, Minciu I, Nunes T, et al. Pharmacokinetics, efficacy, and tolerability of eslicarbazepine acetate in children and adolescents with epilepsy. J Clin Pharmacol. 2008; 48: 966-77.

24. Maia J, Almeida L, Falcão A, et al. Effect of renal impairment on the pharmacokinetics of eslicarbazepine acetate. Int J Clin Pharmacol Ther. 2008; 46: 119-30.

25. Almeida L, Potgieter JH, Maia J, et al. Pharmacokinetics of eslicarbazepine acetate in patients with moderate hepatic impairment. Eur J Clin Pharmacol. 2008; 64: 267-73.

26. Elger C, Bialer M, Cramer JA, et al. Eslicarbazepine acetate: a double-blind, add-on, placebo-controlled exploratory trial in adult patients with partial-onset seizures. Epilepsia. 2007; 48: 497-504.

27. Elger C, Halász P, Maia J, et al; BIA-2093-301 Investigators Study Group. Efficacy and safety of eslicarbazepine acetate as adjunctive treatment in adults with refractory partialonset seizures: a randomized, double-blind, placebo-controlled, parallel-group phase III study. Epilepsia. 2009; 50: 454-63.

28. Gil-Nagel A, Lopes-Lima J, Almeida L, et al; BIA-2093-303 Investigators Study Group. Efficacy and safety of 800 and 1200 mg eslicarbazepine acetate as adjunctive treatment in adults with refractory partial-onset seizures. Acta Neurol Scand. 2009; 120: 281-7.

29. Ben-Menachem E, Gabbai AA, Hufnagel A, et al.

Eslicarbazepine acetate as adjunctive therapy in adult patients with partial epilepsy. Epilepsy Res. 2010; 89: 278-85.

30. Milovan D, Almeida L, Romach MK, et al. Effect of eslicarbazepine acetate and oxcarbazepine on cognition and psychomotor function in healthy volunteers. Epilepsy Behav.

2010; 18: 366-73.

07 epilepsia

26/7/11

09:49

Página 43

Acetato de eslicarbazepina: estudios de evolución a largo plazo José María Serratosa Fernández Unidad de Epilepsia. Servicio de Neurología. Fundación Jiménez Díaz. Madrid

La epilepsia es una enfermedad crónica que en la mayoría de los casos requiere tratamiento durante largos periodos o de por vida. Para satisfacer requisitos regulatorios y por razones éticas, la eficacia y la seguridad de los fármacos antiepilépticos nuevos se evalúan mediante ensayos de corta duración, en general de tres meses, aleatorizados doble-ciego en los que se valora la proporción de pacientes de epilepsia fármacorresistente que consiguen una reducción de un 50% o más en la frecuencia de las crisis1.

Los estudios de evolución a largo plazo (también denominados estudios de extensión abiertos) tienen la ventaja de poder medir la eficacia sostenida en ausencia de efectos adversos en pacientes durante periodos de tiempo muy largos. En estos estudios se mantienen metodologías propias de los estudios aleatorizados, doble-ciego, como los calendarios para recuento de crisis, se sigue a los pacientes en condiciones cercanas a la práctica clínica habitual y se realiza un seguimiento preciso de los cambios en la terapia antiepiléptica concomitante (en los estudios en los que esto se permite). Algunos pacientes llegan incluso a la monoterapia con el fármaco en estudio. Los inconvenientes de los estudios de evolución a largo plazo son la ausencia de un grupo control (son

estudios abiertos), la variabilidad en la terapia antiepiléptica y que los pacientes con mala respuesta al fármaco en estudio abandonan el mismo, mientras que los respondedores permanecen en él, con lo que se produce un enriquecimiento de la proporción de pacientes respondedores.

Métodos Varios estudios de evolución a largo plazo han mostrado la eficacia mantenida del acetato de eslicarbazepina (ESL) (fase de extensión de los ensayos BIA-2093-301, 2093-302 y 2093-303). El estudio de extensión abierta del ensayo 301 ha sido publicado recientemente2, mientras que los estudios de extensión abierta de los ensayos 302 y 303 aún no han sido publicados (datos en archivo de Bial). Los pacientes que completaron la fase I (fase aleatorizada doble-ciego) del estudio 301 y que aceptaron participar en la fase II fueron tratados inicialmente con una dosis de ESL de 800 mg al día en una toma diaria, con la posibilidad de reducir o aumentar esta dosis en 400 mg. En este estudio no se permitía cambiar la dosis de fármacos antiepilépticos concomitantes. El fármaco antiepiléptico concomitante más frecuentemente utilizado fue la carbamazepina, seguida del ácido valproico. Los pacientes fueron evaluados en la semana cuatro y poste-

REVISTA DEL GRUPO DE EPILEPSIA DE LA SEN • JUNIO 2011

43

07 epilepsia

18/7/11

09:22

Página 44

à J. M. Serratosa Fernández

riormente cada 12 semanas hasta llegar a la semana 52. Las variables de eficacia analizadas fueron la frecuencia de las crisis, la reducción relativa de la frecuencia de las crisis, la reducción relativa de la frecuencia en los distintos tipos de crisis, la proporción de respondedores (pacientes con reducción de la frecuencia de las crisis igual o mayor al 50%), la proporción de pacientes libres de crisis y el número de días con crisis. Todas las medidas analizadas se basaron en la población a la que se había administrado como mínimo una dosis de fármaco y que había acudido al menos a una visita de evaluación (población intention to treat).

También se analizaron la calidad de vida y la presencia de depresión utilizando las escalas QOLIE31 y Montgomery Asberg Depression Rating Scale (MADRS). Los datos de seguridad incluyeron efectos adversos clasificados de acuerdo con el Medical Dictionary for Regulatory Activities (MedDRA; versión 9.0, MeDRA MSSO, Chantilly, VA, EE.UU) y definidos como “cualquier cambio no deseado en la función, estructura o química del cuerpo humano acaecido durante un ensayo clínico sea o no considerado relacionado con el tratamiento en estudio”.

Resultados La mediana de la reducción relativa de la frecuencia de las crisis en comparación con el periodo basal en los diferentes intervalos de tiempo analizados (semanas 1-4, 5-16, 17-28, 29-40 y 41-52) varió entre el 39,2% y el 56,3% (cifras incluidas dentro del intervalo de confianza del 95%). En cuanto a la tasa de respondedores, osciló entre el 41% y el 53,2% en los diferentes periodos estudiados. La tasa de pacientes libres de crisis varió entre el 8,7% y el 12,5% en los cuatro periodos de 12 semanas analizados. Las demás variables de eficacia analizadas también mostraron reducción del número y frecuencia de las crisis.

En cuanto a la calidad de vida, se observó una diferencia significativa entre el periodo basal y la última valoración para la puntuación global QOLIE-31 y para la mayoría de las escalas tales como la calidad de vida global, la preocupación por las crisis y los efectos de la medicación. El análisis de la escala de depresión MADRS mostró diferencias significativas entre el periodo basal y la última valoración en la puntuación global y para la mayoría de las escalas, incluyendo tristeza aparente y tristeza comunicada.

En cuanto a los efectos adversos, los más frecuentes fueron la cefalea (10,2%), el mareo (10,2%) y la diplopia (5,4%). Otros efectos adversos menos habituales fueron nasofaringitis, vértigo, somnolencia, náuseas y vómitos y alteraciones de la coordinación.

Los datos de eficacia y seguridad de los estudios de extensión de los ensayos 302 y 303 fueron similares a los del 301.

La tasa de retención combinada para los tres ensayos durante el primer año de extensión abierta fue del 73,5%, siendo las cifras similares en cada uno de los tres estudios de extensión abierta (301, 302 y 303). Estas cifras fueron superiores o iguales a las obtenidas en los estudios de extensión de otros fármacos antiepilépticos nuevos.

En conclusión, ESL muestra un perfil de seguridad y eficacia favorable en los estudios de extensión a largo plazo. La eficacia a largo plazo queda demostrada y los efectos adversos fueron leves, poco frecuentes y transitorios. No se observaron problemas relacionados con erupciones cutáneas, hiponatremia o aumento de peso. Los estudios de evolución a largo plazo muestran, pues, que ESL es una valiosa aportación al arsenal actual de fármacos antiepilépticos para el tratamiento adyuvante de las crisis parciales.

Bibliografía 1.

2.

44

Ben-Menachem E. Clinical efficacy of topiramate as add-on therapy in refractory partial epilepsy: the European experience.

Epilepsia. 1997; 38 (Suppl. 1): S28-S30.

Halász P, Cramer JA, Hodoba D, Czonkowska A, Guekht A, Maia J,

REVISTA DEL GRUPO DE EPILEPSIA DE LA SEN • JUNIO 2011

Elger C, et al. BIA-2093-301 Study Group. Long-term efficacy and safety of eslicarbazepine acetate: results of a 1-year open-label extension study in partial-onset seizures in adults with epilepsy.

Epilepsia. 2010; 51: 1963-9.

08 epilepsia

18/7/11

09:23

Página 45

Acetato de eslicarbazepina: un año de pruebas clínicas con eslicarbazepina José M. Lopes-Lima, João Chaves Servicio de Neurología. Centro Hospitalario de Oporto. Portugal

Introducción El acetato de eslicarbazepina (ESL) es un nuevo bloqueador de los canales de sodio dependientes de voltaje, que se ha identificado como un prometedor candidato para su desarrollo clínico a través de un programa de investigación iniciado por Bial (Portela & C.ª, S. A.) en la década de 19901.

A nivel de estructura química, el ESL comparte con la carbamazepina (CBZ) y la oxcarbazepina (OXC) el núcleo dibenzazepino con el sustituto 5-carboxamida, aunque estructuralmente es diferente respecto a la posición 10,11. Esta variación molecular es el resultado de diferencias en el metabolismo: al contrario que la CBZ, el ESL no se metaboliza en CBZ10,11-epóxido, y no es susceptible a la autoinducción metabólica, y a diferencia de la OXC, que se metaboliza pre-sistémicamente en eslicarbazepina y en Rlicarbazepina, el ESL es un profármaco de la eslicarbazepina que es el producto activo responsable de los efectos farmacológicos del ESL en humanos1.

La eficacia y tolerabilidad del ESL como tratamiento adyuvante en adultos con crisis epilépticas parciales, con o sin generalización secundaria, se evaluó a

través de un estudio de fase II [ensayo exploratorio BIA-2093-201 (n = 143)] y de tres estudios de fase III [ensayos confirmatorios BIA-2093-301 (n = 402), BIA-2093-302 (n = 393) y BIA-2093-303 (n = 252)]2.

Después de doce semanas de tratamiento de mantenimiento mediante una única toma diaria, la eficacia del ESL 800 y 1.200 mg se tradujo en una significativa superioridad frente al placebo en las variables de eficacia primaria evaluadas en los ensayos clínicos de desarrollo. La eficacia se mostró independiente del tipo de crisis parcial y del tratamiento antiepiléptico previo administrado al paciente, lo que reveló la efectividad del ESL en la reducción de las crisis en pacientes no controlados con carbamazepina1,3. Esta eficacia se mantuvo durante un periodo de un año de estudio en extensión abierta, con el tratamiento adyuvante con ESL, dando como resultado una disminución acentuada y mantenida en la frecuencia de las crisis1,4-6.

El ESL aparenta tolerarse bien después de un año de tratamiento2. En los ensayos controlados de fase III, en la mayoría de los pacientes los efectos adversos fueron de intensidad moderada, y la inciREVISTA DEL GRUPO DE EPILEPSIA DE LA SEN • JUNIO 2011

45

08 epilepsia

18/7/11

09:23

Página 46

à J. M. Lopes-Lima, J. Chaves

dencia de efectos adversos graves fue baja en todos los grupos de tratamiento (<5%)1,7.

Durante el tratamiento a largo plazo con ESL (un año), la tasa de retención –indicador combinado de eficacia y tolerabilidad– varió entre 68,8% y 78,5%4-6.

En abril de 2009, tras la aprobación por parte de EMA como tratamiento adyuvante en pacientes adultos con crisis epilépticas parciales, con o sin generalización secundaria, se inició la comercialización del ESL en Portugal. Al tratarse del último medicamento epiléptico que está disponible en el mercado, todavía es escasa la información acerca de la efectividad del ESL en la práctica clínica diaria.

En este artículo presentamos un resumen de la experiencia clínica derivada de este nuevo antiepiléptico en nuestro centro, basado en un análisis retrospectivo de los datos clínicos de los pacientes tratados con ESL durante el primer año de comercialización.

Material y métodos Se realizó una investigación activa de todos los pacientes que iniciaron su tratamiento con ESL el 1 de abril de 2010 hasta el 31 de marzo de 2011, recurriendo a los registros clínicos de la consulta de epilepsia, habiéndose identificado a 111 pacientes.

Los procesos de estos pacientes se revisaron utilizando una ficha estructurada (Anexo I) para recopilar la información pretendida. Las variables en estudio incluyeron características sociodemográficas, caracterización inicial de la situación clínica [diagnóstico, duración de la epilepsia, número de crisis/mes (promedio de los tres meses anteriores), medición antiepiléptica concomitante] y su evolución tras el inicio del tratamiento con ESL basándose en la evaluación efectuada durante la última consulta [dosis de ESL, duración del tratamiento, tasa de retención, motivo de abandono, número de crisis/mes (promedio de los tres meses anteriores) y evaluación subjetiva de la evolución clínica basada en la opinión expresada en el proceso clínico valorando una escala de cinco apartados (está peor/está igual/está mejor/está mucho mejor pero se mantienen las crisis/no presenta crisis)].

Basándose en los datos recogidos se realizó un análisis exploratorio para evaluar la efectividad, seguridad y tolerabilidad del ESL y sus eventuales 46

REVISTA DEL GRUPO DE EPILEPSIA DE LA SEN • JUNIO 2011

determinantes. Solo se incluyeron en el mismo, pacientes que hubiesen realizado, como mínimo, una visita de seguimiento tras el inicio del tratamiento con ESL.

Resultados En la tabla I se recoge un resumen de las características socio-demográficas y de historia de la epilepsia de la población en estudio (n = 111). Por medio de este se puede constatar que se trata de una población de pacientes adultos con epilepsia refractaria, con una duración media de la epilepsia de 27 años (mínimo 2, máximo 50) y una media de 29 crisis/mes en los tres meses anteriores al inicio del tratamiento con ESL (mínimo 0, máximo 600).

La gran mayoría de los pacientes presenta epilepsia localizada sintomática (n = 71) o probablemente sintomática (n = 35). El ESL se probó también en cinco pacientes con epilepsias generalizadas sintomáticas (tabla II).

La medicación concomitante de los pacientes (tablas III y IV) una vez más refleja la refractariedad de la epilepsia en esta población. Una proporción no marginal de pacientes está medicada con tres o más fármacos (42,3%), lo que se explica en parte por la sustitución de uno de los fármacos antiepilépticos (FAE) o por la inclusión de una benzodiazepina. De los 111 pacientes identificados, 18 no se incluyeron en el análisis, ya que en la fecha de recopilación de los datos no se había efectuado una evaluación en consulta después de iniciar el tratamiento con ESL, y otros 2 habían sido operados y, consecuentemente, también quedaron excluidos del análisis.

De los 91 pacientes analizados, durante la última evaluación efectuada continuaban en tratamiento 72 (79,1%), de los cuales 14 (15,4%) interrumpieron el tratamiento por efectos adversos y 5 (5,5%) por falta de eficacia. La tabla V muestra los efectos secundarios que llevaron a estos pacientes a interrumpir el tratamiento. La tolerabilidad global fue buena y no se observó ninguna nueva cuestión de seguridad durante el periodo de análisis.

En los pacientes que prosiguieron con el tratamiento (n = 72), el tiempo de seguimiento medio en la última evaluación fue de 202 días (mínimo 59, máximo 350) (tabla VI), lo que a pesar de ser un tiempo de seguimiento todavía relativamente corto, ya permite realizar una evaluación de la

08 epilepsia

18/7/11

09:23

Página 47

Acetato de eslicarbazepina: un año de pruebas clínicas con eslicarbazepina ß

ANEXO 1 HOJA DE REGISTRO DE PACIENTES QUE INICIARON TRATAMIENTO CON ZEBINIX®

Identificación del paciente Número de proceso: Fecha de nacimiento (dd/mm/aaaa): Sexo:

Femenino ___ Masculino ___

Fecha de inicio de la epilepsia (dd/mm/aaaa): Diagnóstico (sindrómico y, si es posible, etiológico): Si abandonó el tratamiento: Fecha en la cual abandonó el tratamiento (dd/mm/aaaa): Motivo del abandono: Falta de eficacia ___ Efectos adversos ____ Especificar: Otro motivo ___ Especificar: Situación clínica en la fecha de introducción de Zebinix® Fecha de inicio de tratamiento con Zebinix® (dd/mm/aaaa): Medicación concomitante (fármaco y dosis/día): Número de crisis parciales/mes (durante los últimos tres meses): Parciales simples ___ Parciales complejas ___ Secundariamente generalizadas ___ En la última evaluación efectuada ¿el paciente seguía el tratamiento con Zebinix®?

Sí ___ No ___ Si mantiene el tratamiento: Fecha de la última evaluación: dd/mm/aaaa Número de crisis parciales/por mes (durante los últimos tres meses): Parciales simples ___ Parciales complejas ___ Secundariamente generalizadas ___ Opinión del paciente/cuidador Está peor ___ Está igual ___ Está mejor (menos crisis o crisis menos intensas) ___ Está mucho mejor pero todavía con crisis ___ No presenta crisis ___ Medicación concomitante (fármaco y dosis/día)

REVISTA DEL GRUPO DE EPILEPSIA DE LA SEN • JUNIO 2011

47

08 epilepsia

18/7/11

09:23

Página 48

à J. M. Lopes-Lima, J. Chaves

Tabla I. Características demográficas y epilepsias (n = 111) Edad

Tabla II. Clasificación de la epilepsia Epilepsia

Media ± DP Mediana (mín.-máx.)

39,1 ± 13,5 38,7 (7,3**-76,8)

Epilepsia focal sintomática

57 (51,4) 54 (48,6)

Duración de la epilepsia (años) Media ± DP Mediana (mín.-máx.)

27,1 ± 11,9 27,4 (2,5-49,9)

Número de crisis/mes Media* ± DP Mediana (mín.-máx.)

71

Esclerosis mesial Post-TCE AVC Postmeningitis/encefalitis Lesión congénita DNET Ganglioglioma Angioma cavernoso Malformación del desarrollo cortical Displasia Sturge-Weber Esclerosis tuberosa Síndrome de Rasmussen Lesión no clasificada

Género [N (%)] Femenino Masculino

N

29,4 ± 84,3 10,0 (0-600)

*Media de los tres meses anteriores al inicio del tratamiento con ESL; **ESL está indicado a partir de 18 años de edad.

22 9 3 4 14 2 1 1 6 2 1 1 1 4

Epilepsia focal probablemente sintomática

35

Epilepsia sintomática generalizada

5

Total

111

ESL está indicado en el tratamiento adyuvante en pacientes adultos con crisis epilépticas parciales, con o sin generalización secundaria.

Tabla III. Número de fármacos antiepilépticos (FAE) Número de FAE*

N

%

Cero Uno Dos Tres Cuatro Cinco

3 17 44 36 10 1

2,7 15,3 39,6 32,4 9,0 0,9

Total

111

100

Tabla IV. Fármacos antiepilépticos* más utilizados

Clobazam Levetiracetam Carbamazepina Valproato Topiramato Zonisamida Fenobarbital Lamotrigina

N

%

45 41 35 30 21 20 15 14

40,5 36,9 31,5 27,0 18,9 18,0 13,5 12,6

FAE, se refiere a la consulta en la que se inició el ESL. *Consulta en la que se inició el ESL.

Tabla V. Efectos adversos que provocaron la interrupción del medicamento

48

N

%

Aumento de crisis Aumento de la crisis y vértigos Alteraciones neuropsiquiátricas Náuseas Náuseas y vómitos Náuseas, epigastralgias y anorexia Vértigos Vértigos y visión borrosa Visión borrosa Rash Interrupción por falta de eficacia Pacientes que mantienen tratamiento

3 2 2 1 1 1 1 1 1 1 5 72

3,2 2,2 2,2 1,1 1,1 1,1 1,1 1,1 1,1 1,1 5,5 79,1

Total

91

100

Pacientes que mantienen el tratamiento (n = 72).

REVISTA DEL GRUPO DE EPILEPSIA DE LA SEN • JUNIO 2011

Tabla VI. Duración del tratamiento con ESL en la última evaluación N

%

Menos de 3 meses Entre 3 y 6 meses Entre 6 y 12 meses

6 31 35

8,3 43,1 48,6

Total

72

100

08 epilepsia

18/7/11

09:23

Página 49

Acetato de eslicarbazepina: un año de pruebas clínicas con eslicarbazepina ß

respuesta al fármaco. La dosis media de ESL era de 1.200 mg (mínimo 400 mg, máximo 1.600 mg).

La tasa de respondedores (reducción ≥50% en la frecuencia de crisis en comparación con la basal) fue del 27,8%. Basándose en la evaluación clínica global, se observó que el 26,4% de los pacientes se encontraba mucho mejor o incluso sin crisis (figura I), lo que refleja una concordancia elevada entre esta evaluación subjetiva y la evaluación más objetiva (tasa de respondedores).

La efectividad del ESL fue mayor en pacientes tratados concomitantemente con ≤2 FAE frente a los tratados con ≥3 FAE, tanto a nivel de la tasa de respondedores (35,9% frente a 18,2%, p = 0,094) como a nivel de evaluación clínica global (38,5% frente a 12,1% de los pacientes que se encontraban mucho mejor o sin crisis, p = 0,012) (tablas VII y VIII).

Figura 1. Evaluación clínica global*(n = 72).

La efectividad del ESL fue evidente incluso en pacientes comedicados con CBZ, conforme se presenta en las tablas IX y X.

Tabla VII. Efectividad del ESL en pacientes tratados concomitantemente con FAE

Tabla VIII. Efectividad del ESL en pacientes tratados concomitantemente con FAE

Respondedores (n = 72) No

Sí

Opinión paciente/cuidador (n = 72) Está peor/está igual/ Está mejor

Está mucho mejor/ No presenta crisis

1 a 2 FAE

N %

25 64,1

14 35,9

1 a 2 FAE

3 o más FAE

N %

27 81,8

6 18,2

N %

24 61,5

15 38,5

3 o más FAE

N %

29 87,9

4 12,1

p = 0,094 (Pearson Chi-square) *Respondedor: reducción > 50% en la frecuencia de crisis/mes, comparando la última evaluación con la efectuada cuando se inició el tratamiento con ESL.

Tabla IX. Efectividad del ESL en pacientes comedicados con CBZ

p = 0,012 (Pearson Chi-square) Pacientes que mantienen el tratamiento (n = 72).

Tabla X. Efectividad del ESL en pacientes comedicados con CBZ

Respondedores (n = 72)

Sin CBZ concomitante

N % Con CBZ concomitante N %

No

Sí

38 77,6 14 60,9

11 22,4 9 39,1

p = 0,141 (Pearson Chi-square) *Respondedor: reducción > 50% en la frecuencia de crisis/mes, comparando la última evaluación con la efectuada cuando se inició el tratamiento con ESL.

Opinión paciente/cuidador (n = 72) Está peor/está igual/ Está mejor

Está mucho mejor/ No presenta crisis

Sin CBZ concomitante

N %

37 75,5

12 24,5

Con CBZ concomitante

N %

16 69,9

7 30,4 p = 0,594 (Pearson Chi-square)

Pacientes que mantienen el tratamiento (n = 72).

REVISTA DEL GRUPO DE EPILEPSIA DE LA SEN • JUNIO 2011

49

08 epilepsia

18/7/11

09:23

Página 50

à J. M. Lopes-Lima, J. Chaves

caso de hiponatremia, constatándose únicamente un caso de rash cutáneo cuya vinculación con el inicio del tratamiento no se ha podido establecer en su totalidad.

Comentarios Estos resultados deben interpretarse como indicativos debido a la naturaleza retrospectiva de los datos, al número limitado de pacientes y al relativamente corto periodo de seguimiento.

Teniendo en cuenta estas limitaciones, nos parece pertinente realizar algunos comentarios. La población descrita es una población altamente refractaria, de media con más de 25 años de enfermedad no controlada, a pesar del elevado número de fármacos ya utilizados. La tasa de retención fue elevada (79,1%), demostrándose así la buena tolerabilidad del fármaco, en consonancia con lo revelado por los estudios pivotales (fase III); la tasa de interrupción por efectos adversos fue baja (15,5%) y no se registró ningún

A pesar de la refractariedad de esta población, un número importante de pacientes presentó mejoría clínica relevante, traduciéndose en aproximadamente un cuarto de los pacientes sin crisis o que mejoraron considerablemente. La efectividad del ESL podrá ser potencialmente más elevada en los pacientes aparentemente menos refractarios (teniendo como indicador de refractariedad el número de antiepilépticos en la línea de base). Tal y como se observó en los ensayos de la fase III, el ESL se mostró efectivo en pacientes no controlados con CBZ.

Bibliografía 1.

2.

3.

50

Almeida L, Bialer M, Soares da Silva P. Eslicarbazepine acetate.

En: Shorvon S, Perucca E, Engel JJ, editores. The treatment of epilepsy. 3.ª ed. Oxford: Wiley-Blackwell; 2009. p. 485-98.

McCormack PL, Robinson DM. Eslicarbazepine acetate. CNS Drugs. 2009; 23: 71-9.

Hálazs P, Elger C, Ben-Menachem E, Alain-Gabbai A, Lopes-Lima J, Gil-Nagel A, et al. Efficacy and safety of eslicarbazepine acetate as add-on treatment to carbamazepine in patients with partialonset seizures. Epilepsia. 2009; 65-6.

REVISTA DEL GRUPO DE EPILEPSIA DE LA SEN • JUNIO 2011

4.

5.

Gabbai AA, Ben-Menachem E, Maia J, Almeida L, Soares-DaSilva P. Long-term treatment of partial epilepsy with eslicarbazepine acetate (ESL): results of a one-year open-label extension of study BIA-2093-302. Epilepsia. 2008; 432-3.

Lopes-Lima J, Gil-Nagel A, Maia J, Almeida L, Soares-Da-Silva P. Long-term treatment of partial epilepsy with eslicarbazepine acetate (ESL): results of a one-year open-label extension of study BIA-2093-303. Poster presented at 62nd American Epilepsy Society Meeting, Seattle, 5-9 December 2008. [Pendiente de publicación]

09 epilepsia

18/7/11

09:25

Página 51

III Reunión extraordinaria del Grupo de Epilepsia de la SEN Santiago de Compostela, 1 y 2 de octubre de 2010 Los días 1 y 2 de octubre de 2010 se celebró en Santiago de Compostela la III Reunión Extraordinaria del Grupo de Epilepsia de la Sociedad Española de Neurología, dedicada a revisar temas de actualidad en epilepsia, siendo organizada por los Drs. Javier López González, del Hospital Clínico de Santiago de Compostela, y José Ángel Mauri, del Hospital Clínico Universitario de Zaragoza y Coordinador del Grupo de Estudio de Epilepsia de la SEN.

Los resúmenes y principales conclusiones de cada una de las ponencias presentadas se enumeran a continuación.

I. Estatus epiléptico: un reto permanente Moderadores: José Ángel Mauri Llerda Hospital Clínico Universitario de Zaragoza

Javier López González La reunión se estructuró en tres temas:

Hospital Clínico de Santiago de Compostela

• En el primero se revisó el estatus epiléptico como un reto permanente y cambiante y sus peculiaridades en grupos especiales de pacientes como son los niños, los ancianos, las embarazadas o el estatus refractario.

• En el segundo se revisó un tema de interés progresivamente creciente en epilepsia como son las epilepsias de origen inmunológico, que cada vez con mayor frecuencia nos encontramos en la práctica clínica diaria.

• En el tercero se profundizó en las estrategias para la selección del tratamiento antiepiléptico, y dentro de estas, en aspectos de interés de farmacogenética y farmacogenómica, selección del tratamiento en diferentes grupos poblacionales o en situaciones específicas como pacientes con marcapasos vagal o cuando falla el tratamiento quirúrgico.

ESTATUS EPILÉPTICO: DEFINICIONES, CLASIFICACIÓN, FACTORES DE RIESGO Y ETIOLOGÍAS

En cada uno de ellos se realizó una puesta al día, estableciéndose a continuación un debate entre los asistentes coordinado por los moderadores.

Juan Gómez Alonso Hospital Universitario Xeral-Cíes, Vigo

La Liga Internacional Contra la Epilepsia (International League Against Epilepsy, ILAE) definió al estatus epiléptico como una crisis prolongada o una serie de crisis sin recuperación funcional entre ellas, de 30 minutos o más de duración. Desde entonces, destacados autores han propuesto la reducción de ese límite temporal. En la nueva Clasificación de las Crisis Epilépticas de 2010 no se acometió el tema del estatus. Sin embargo, en documentos previos, la ILAE dividió al estatus epiléptico en parcial y generalizado, de forma similar a la clasificación establecida para las crisis. En cambio, en la práctica clínica se suele clasificar al estatus en convulsivo y no-convulsivo, contemplando después subtipos focales o generalizados dentro de esas dos grandes categorías.

REVISTA DEL GRUPO DE EPILEPSIA DE LA SEN • JUNIO 2011

51

09 epilepsia

18/7/11

09:25

Página 52

à Noticias del grupo

Todos los trastornos metabólicos o estructurales capaces de generar crisis epilépticas suponen también un factor de riesgo para el desencadenamiento de un estatus. Entre las causas más comunes de estatus epiléptico se encuentran las alteraciones cerebrales agudas, ya sean de origen metabólico (infecciones sistémicas, anoxia, hipoglucemia/calcemia, consumo/retirada de fármacos, alcohol o drogas) o bien de origen estructural (ictus, meningoencefalitis, tumores, traumatismos craneoencefálicos). En pacientes previamente diagnosticados de epilepsia, la causa más frecuente de estatus es la supresión de fármacos antiepilépticos, aunque existen encefalopatías epilépticas (como el síndrome de Lennox-Gastaut) en las que la aparición de estatus epiléptico de repetición forma parte de la evolución natural de la enfermedad.

La etiología del estatus muestra considerables diferencias en función de la edad. Asimismo, los factores causales pueden variar según se trate de un estatus convulsivo o no-convulsivo.

EL ELECTROENCEFALOGRAMA (EEG) EN EL ESTATUS EPILÉPTICO: VALOR DIAGNÓSTICO Y PRONÓSTICO Jorge Iriarte Clínica Universitaria, Navarra

El estatus epiléptico es la situación de crisis epilépticas continuadas. Su definición varía según las distintas clasificaciones, pudiendo considerarse como crisis de más de 30 minutos, crisis repetidas sin recuperación de la conciencia, crisis persistentes, crisis que no ceden espontáneamente, entre otras.

El electroencefalograma (EEG) como herramienta que registra actividad eléctrica cerebral es clave para el diagnóstico y clasificación de los distintos tipos de estatus epilépticos. El primer punto es confirmar el diagnóstico. Si durante un comportamiento clínico sugestivo de crisis epilépticas el EEG muestra cambios rítmicos concluyentemente críticos, el diagnóstico es firme, y será arma fundamental para la clasificación del estatus y guiar el tratamiento.

Aunque la primera hipótesis ante un cuadro de conducta anormal sospechosa de crisis con EEG normal debe ser la presencia de pseudocrisis, pseudoestatus si la duración es larga, no siempre esto será lo acertado. En el caso de estatus focales con crisis parciales simples, el EEG crítico puede ser prácticamente normal, anodino, hasta en un 50% de los casos. En estatus parciales complejos, el EEG puede no ser concluyente en un 20% de los casos. En cambio, en estatus de crisis generalizadas el EEG será anormal, típico de crisis, prácticamente siempre.

52

REVISTA DEL GRUPO DE EPILEPSIA DE LA SEN • JUNIO 2011

El EEG ayudará de forma decisiva para la clasificación del estatus como focal o generalizado, si bien puede haber dudas a la hora de diferenciar en un estatus no convulsivo entre un estatus de ausencias y un estatus parcial complejo. Sin embargo, hay criterios electroencefalográficos para apoyar un diagnóstico u otro.

Finalmente, el EEG es clave para guiar el tratamiento del estatus e indicar un pronóstico. La respuesta clínica y eléctrica, su correlación, la recuperación de la actividad de fondo normal, la presencia de alteraciones focales que apunten hacia lesiones estructurales, el tipo de descargas visibles en las fases críticas y poscríticas, servirán para ayudar al clínico a la hora de ser más o menos agresivo en el tratamiento, pensando en un pronóstico más o menos positivo.

TRATAMIENTO SECUENCIAL DEL ESTATUS EPILÉPTICO: REVISIÓN DE LOS DIFERENTES PROTOCOLOS Albert Molins Hospital Josep Trueta, Girona

Los distintos protocolos existentes en la actualidad adolecen de problemas comunes, sin duda motivados por la ausencia de evidencia científica al respecto. Por otra parte, se echan de menos actitudes prácticas que faciliten la implementación del tratamiento de esta entidad, aunque sea basándose en experiencias propias y ajenas, alejadas de niveles elevados de evidencia científica. Para la presente revisión se han contemplado los protocolos de la SEN, de la SADE, de la EFNS y del Colloquium on Estatus Epilepticus de 2007.

La primera crítica se basa en que la mayoría de los protocolos persigue unos plazos de tiempo de administración de fármacos que parecen poco realistas en un entorno hospitalario si nos atenemos a que se deben efectuar una serie de procedimientos diagnósticos, terapéuticos y de enfermería exhaustivos para los que la presencia habitual de un solo diplomado de enfermería parece claramente insuficiente. Parece evidente que el objetivo final de todos los protocolos de proceder a la intubación orotraqueal a los 60 minutos, en la realidad es sobrepasado incluso en las mejores situaciones asistenciales.

La segunda crítica radica en la ausencia de opciones prehospitalarias o intrahospitalarias en situación de ausencia de acceso venoso. La dosificación de las benzodiazepinas por vía rectal, intranasal o intramuscular es, en general, desconocida en

09 epilepsia

18/7/11

09:25

Página 53

III Reunión extraordinaria del Grupo de Epilepsia de la SEN ß

ambientes de neurología no pediátrica. La administración de benzodiazepinas por vía intravenosa está más clara, aunque existen dudas sobre cuándo repetir la dosis en caso de tener que hacerlo, y no queda clara la eventual ventaja del clonazepam sobre el diazepam a pesar de su mejor farmacocinética. Felizmente, hemos visto desaparecer las dosis de lorazepam en los manuales españoles tras años de inclusión a pesar de no tener el fármaco disponible.

La tercera crítica afecta a la fenitoína: ¿debemos emplear 15, 18 o 20 mg/kg? y ¿cómo repetir bolos de 5-10 mg/kg a los 20 minutos cuando no hay tiempo material para la primera dosis? Por otra parte, algunos protocolos como el de la SEN insisten en la administración de dosis más bajas en caso de tratamiento previo con fenitoína, hasta disponer de los niveles plasmáticos; hecho que parece poco práctico, poco contrastado y, en todo caso, de dudosa utilidad si el paciente está monitorizado.

La cuarta crítica afecta a la equiparación del valproato con la fenitoína contemplada en algunos protocolos a pesar de una evidencia científica menor. La dosis de 20 mg/kg recomendada en estos protocolos está en discordancia con las dosis de 30 mg/kg o superiores que se utilizan en los mismos estudios que recomiendan su empleo.

La quinta crítica versa sobre la postergación del uso de fenobarbital a una fase tardía, a pesar de haber mostrado mayor eficacia que la fenitoína en el único ensayo comparativo aleatorizado.

Tampoco existe criterio común sobre la intubación previa al uso del mismo.

La sexta crítica afecta a la fase de tratamiento intensivo, con dosis distintas de los diversos fármacos, algunas recomendadas según peso, otras con bolos directos y sin quedar claro cuándo pasar a dosis de mantenimiento. Choca el ver descritas las dosis de pentobarbital en manuales españoles cuando este fármaco no existe en nuestro mercado.

La séptima crítica se basa en la ausencia de recomendaciones sobre qué fármaco emplear en situación de refractariedad: midazolam, propofol o tiopental. Existen críticas recientes al uso rápido de propofol en nuestro medio, a pesar de los reparos con los que se emplea en otros.

La octava crítica trata sobre la ausencia generalizada de sugerencias respecto al uso de monitorización prolongada de EEG, grado de depresión a la que llegar, duración de la misma y pautas de fármacos concomitantes que se deben emplear de cara a la retirada de la sedación.

La novena crítica versa sobre posibilidades nunca contempladas y recomendadas por algunos autores, como pueden ser la administración concomitante de fenitoína y valproato o fenitoína y levetiracetam o fenitoína, valproato y levetiracetam, con la idea de ganar tiempo con fármacos con mecanismos de acción distintos.

La décima y última crítica se centra en la ausencia de ideas claras que transmitimos sobre cómo y cuándo emplear levetiracetam intravenoso en nuestros pacientes cuando aún no tenemos muy claro qué fármaco es mejor en segunda línea.

Una buena idea sería intentar un consenso nacional, adaptando a la idiosincrasia y deficiencias terapéuticas de nuestro país, las recomendaciones de la EFNS.

ESTATUS EPILÉPTICO EN NIÑOS: PECULIARIDADES CLÍNICAS Y EN EL TRATAMIENTO Carlos Casas Hospital Universitario Virgen de la Arrixaca. Murcia

La definición de status epilepticus (SE) se atiene a unas consideraciones cronológicas respecto a la duración de la situación epiléptica, clásicamente aceptado en 30 minutos, como una crisis continuada o a la reiteración de crisis durante ese mismo periodo de tiempo, sin alcanzar una recuperación de la situación clínica neurológica del paciente.

Actualmente existe una corriente de opinión crítica sobre esta limitación de tiempo, tendiendo a reducirla, proponiendo la Sociedad Americana de Epilepsia una duración de 5 minutos, poco útil en la edad pediátrica, pues frecuentemente una crisis tónico-clónica generalizada excede esa duración, especialmente en los niños de menor edad, aceptándose mayoritariamente que en la edad pediátrica debemos hablar de SE a partir de los 15 minutos de duración de esta situación clínica, o cuando se presentan más de dos crisis en ese periodo de tiempo con recuperación incompleta de la consciencia entre ellas.

Etiológicamente, en los niños los SE que aparecen dentro de un síndrome febril son los más frecuentes, seguidos de la etiología sintomática remota, que queda representada por las encefalopatías crónicas no progresivas. Comparativamente con el adulto, en el niño el SE tiene mayor incidencia, aunque el pronóstico es diferente, con menor mortalidad, que sin embargo es elevada en el adulto y especialmente en el anciano.

REVISTA DEL GRUPO DE EPILEPSIA DE LA SEN • JUNIO 2011

53

09 epilepsia

18/7/11

09:25

Página 54

à Noticias del grupo

La actitud terapéutica que se ha de seguir debe basarse en protocolos previamente establecidos, haciendo especial referencia a las dosis que deben emplearse en la edad infantil.

ESTATUS EPILÉPTICO REFRACTARIO. CONCEPTO, EPIDEMIOLOGÍA, DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO Juan Carlos Sánchez

ESTATUS EPILÉPTICO EN EL EMBARAZO Y EN EL ANCIANO. ASPECTOS DIFERENCIALES CLÍNICOS Y TERAPÉUTICOS Juan Mercadé

Hospital Clínico Universitario San Cecilio, Granada

No existe definición consensuada de estatus epiléptico (SE) refractario (SER). Como mayor aceptación, se considera SER cuando se produce el fallo de dos anticonvulsivos en el control de un SE.

Hospital Regional Universitario Carlos Haya, Málaga

Aproximadamente el 2% de las mujeres embarazadas con epilepsia previa presentarán un estado epiléptico (SE). Sus factores desencadenantes podrían ser: el incumplimiento terapéutico, cambios farmacocinéticos en los fármacos antiepilépticos (FAE), el aumento de las hormonas esteroideas y/o estrés o privación de sueño.

Cuando no existen antecedentes de epilepsia, el SE puede constituir una primera crisis epiléptica de una epilepsia futura o desencadenada por causas sintomáticas agudas a consecuencia de lesiones estructurales parenquimatosas, alteraciones metabólicas (hipoglucemia, porfiria aguda intermitente), encefalopatías mitocondriales, déficit de vitamina B6 o complicaciones del embarazo (eclampsia).

El tratamiento de estos SE en la mayoría de los casos será el estándar, excepto en aquellas causas específicas en las que el sulfato de magnesio (eclampsia) o la reposición de vitamina B6 (déficit) han demostrado respectivamente superioridad con respecto a los FAE. La incidencia del estado epiléptico en el anciano es el doble que en la población general. Oscila entre 14,6-86/105. Su prevalencia es de 4-10/103. En un tercio de los casos es la primera crisis epiléptica.

La posibilidad de recurrencia es del 25%, la enfermedad vascular cerebral es la causa más frecuente (35-61%). La mortalidad global alcanza el 22-38% en el primer mes, y depende fundamentalmente de que el SE sea convulsivo y de su duración.

El tratamiento no difiere del de otros grupos de edad, aunque hay que vigilar estrechamente los efectos adversos y la comorbilidad asociada. Es aconsejable instaurar tratamiento antiepiléptico prolongado, después de un primer episodio de SE en los pacientes sintomáticos agudos con lesión estructural en la neuroimagen y en los sintomáticos remotos, por su morbimortalidad y riesgo de recurrencia.

54

REVISTA DEL GRUPO DE EPILEPSIA DE LA SEN • JUNIO 2011

Como el SE, el SER puede clasificarse en convulsivo y no convulsivo, generalizado o focal. Entre los no convulsivos (SERNC) se encuentran el SERNC sutil, como evolución tórpida del SE convulsivo generalizado con disociación electromecánica, el SERNC en pacientes en coma como consecuencia de graves alteraciones cerebrales, en los que el papel causal de la actividad electroencefalográfica (EEG) en el coma no está claro en numerosos casos, y el SERNC parcial complejo.

Entre el 10-40% de todos los SE evolucionan a SER, siendo el SER convulsivo generalizado (SERCG) el más habitual y revisado en las series.

La etiología más frecuente es la sintomática aguda, siendo las lesiones estructurales agudas su causa más habitual, aunque cualquier SE tratado tardía o inadecuadamente puede evolucionar a SER. Debe ser tratado en la Unidad de Cuidados Intensivos (UCI), con estudio y control neurológico permanente. Deben mantenerse los fármacos antiepilépticos utilizados en el inicio del SE, y en el SERCG y SERNC sutil, anestesiar con midazolam, propofol o tiopental, manteniendo un EEG con brote-supresión 12-24 horas, retirándolo paulatinamente, con control de las complicaciones. En el SERNC parcial complejo se debe demorar razonablemente dicho tratamiento agresivo, utilizando otros fármacos antiepilépticos asociados.

Debe realizarse control EEG para confirmar y para constatar el cese del SER. Además de una anamnesis dirigida, se ha de practicar una resonancia magnética (RM) estructural y estudios analíticos diversos, séricos y ocasionalmente del líquido cefalorraquídeo (LCR), de forma estratificada dependiendo de la causa sospechada, especialmente en los pacientes sin epilepsia previa.

Su pronóstico es desfavorable, con una mortalidad en el caso de SERCG que oscila entre el 16-40%, estando determinado por edad (peor a mayor edad),

09 epilepsia

18/7/11

09:25

Página 55

III Reunión extraordinaria del Grupo de Epilepsia de la SEN ß

etiología (peor con causas estructurales graves) y por duración (más favorable a menor duración).

II. Epilepsias de origen inmunológico Moderadores: Enrique Corredera García Hospital Clínico de Santiago de Compostela

Teresa Lema Facal Hospital Juan Canalejo de A Coruña

EPILEPSIAS AUTOINMUNES EN LA INFANCIA. PECULIARIDADES DEL DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO Juan José García Peñas Hospital Infantil Universitario del Niño Jesús, Madrid

Existe una evidencia creciente de la relación que existe entre epilepsia e inmunidad. En la población infantil, esta situación reviste especial importancia al tratarse de una respuesta inmunológica hiperexcitable que interacciona con un sistema nervioso inmaduro tanto a nivel anatómico como funcional.

En el grupo de la epilepsia infantil, observamos diversos puntos de encuentro entre epilepsia e inmunidad, incluyendo: 1) presencia de marcadores inflamatorios tisulares en diversos síndromes epilépticos sintomáticos (encefalitis de Rasmussen, encefalitis límbicas, esclerosis mesial temporal, malformaciones del desarrollo tisular, esclerosis tuberosa y tumores cerebrales de bajo grado); 2) alteraciones de las citoquinas en suero y LCR en diversos tipos de crisis (crisis febriles, crisis parciales, crisis generalizadas tónico-clónicas y espasmos epilépticos); 3) respuesta antiepiléptica de diversos tratamientos inmunomoduladores e inmunosupresores (corticoides, hormona adrenocorticotropa [ACTH], plasmaféresis, inmunoglobulinas intravenosas) en diversas epilepsias refractarias (síndromes de West, Lennox-Gastaut, Landau-Kleffner y Rasmussen); 4) presencia de autoanticuerpos diversos en sangre y/o LCR, de origen paraneoplásico (anti-Hu, anti-Ma2), o bien no relacionados con el cáncer (anti-GluR3B/anti-AMPAR, anti-NMDAR, anti-GAD, anti-VGKC, anti-GABAR), en encefalopatías agudas con crisis epilépticas y en epilepsias crónicas refractarias; 5) evidencia experimental de una activación de las vías de inflamación tisular cerebral en animales inmaduros con crisis epilépticas (modelos de estatus epiléptico inducidos, crisis febriles repetidas y/o prolongadas, e infecciones sistémicas como desencadenantes de crisis agudas repetitivas).

En el niño, la respuesta inmune anómala relacionada con la epilepsia implica tanto a la inmunidad natural como a la inmunidad adaptativa, e induce una respuesta inflamatoria multimodal (citoquinas, linfocitos T y B, y autoanticuerpos) que provoca inicialmente una modificación funcional de los canales iónicos (hiperexcitabilidad neuronal) y de forma diferida unos cambios estructurales y funcionales en la glía y en las redes neuronales (reestructuración genómica anátomo-funcional).

El mejor conocimiento de las anomalías inmunológicas en niños con epilepsia nos permitirá definir unos síndromes epilépticos ligados a etiologías específicas (autoanticuerpos frente a antígenos intraneuronales, autoanticuerpos contra elementos del neuropilo, disfunción específica de citoquinas, anomalías de linfocitos T...), con una semiología clínico-EEG, una neuroimagen y una evolución natural características. Esta mejor categorización sindrómica contribuirá a realizar un tratamiento inmunomodulador o inmunosupresor dirigido (“a la carta”) según el tipo de etiología que consideremos.

CANALOPATÍAS AUTOINMUNES. ENCEFALITIS LÍMBICAS. ESTRATEGIAS DE DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO Rosa Ana Saiz Hospital Universitario 12 de octubre, Madrid

Las canalopatías son aquellas patologías resultado de la expresión de anomalías en el funcionamiento de los canales iónicos, ya sea por causa genética o adquirida. Tienen un papel cada vez más relevante en las enfermedades neurológicas y así, son canalopatías las parálisis periódicas, la miastenia gravis, las ataxias paroxísticas y los síndromes de hiperexcitabilidad periférica, como la neuromiotonía o el síndrome de Morvan. Los canales iónicos intervienen de manera fundamental en los mecanismos que dan lugar a las crisis epilépticas. Por un lado, disponemos de múltiples ejemplos en los que la mutación de un canal iónico da lugar a un síndrome epiléptico definido, como las convulsiones neonatales e infantiles benignas, el síndrome de Dravet, las epilepsias generalizadas con crisis febriles plus o la epilepsia frontal nocturna AD. Por otro lado, el mecanismo de casi todos los fármacos antiepilépticos se debe a su actuación sobre distintos canales iónicos y receptores de membrana asociados a canales. Las crisis epilépticas también pueden ser resultado de canalopatías adquiridas por la acción de anticuerpos dirigidos frente a

REVISTA DEL GRUPO DE EPILEPSIA DE LA SEN • JUNIO 2011

55

09 epilepsia

18/7/11

09:25

Página 56

à Noticias del grupo

estos canales. Dentro de este grupo, las encefalitis límbicas son el principal exponente de canalopatías inmunes en epilepsia.

La encefalitis límbica es un proceso inflamatorio que afecta predominantemente a la corteza medial de los lóbulos temporales, la amígdala y el córtex orbitofrontal. Los pacientes desarrollan, de manera aguda o subaguda, alteraciones mnésicas importantes acompañadas de manifestaciones psiquiátricas llamativas y crisis. Hasta hace poco se consideraba un cuadro paraneoplásico típico, con mal pronóstico, que podía anteceder al diagnóstico del tumor y que se relacionaba fundamentalmente con carcinoma pulmonar de células pequeñas y a neoplasias de testículo y mama. Se asociaba a la detección de anticuerpos onconeuronales (anti-Hu, antiMa2, anti-CRPM-5) producidos por el tumor y que reaccionaban frente a antígenos neuronales intracelulares.

En los últimos años hemos asistido a un cambio muy importante en este concepto. El descubrimiento de autoanticuerpos frente a canales de potasio en el suero y líquido cefalorraquídeo (LCR) de pacientes con encefalitis límbica sin tumor asociado y buena respuesta a terapias inmunomoduladoras llevó a considerar una nueva forma de encefalitis límbicas, en las que se detectaban anticuerpos frente a antígenos de superficie de las membranas neuronales. A diferencia de las anteriores, son cuadros en los que las crisis son la expresión fundamental de la clínica y con, habitualmente, mejor pronóstico y buena respuesta a terapias inmunomoduladoras. En pocos años se han identificado muchos de estos anticuerpos, algunos de ellos asociados a encefalitis límbicas con rasgos clínicos peculiares, como la encefalitis por anticuerpos anti-NMDA, y otras como las mediadas por anticuerpos anti-GABA-B y anti-AMPA. Esto ha llevado a considerar en la actualidad que estas nuevas formas de encefalitis límbicas autoinmunes son mucho más frecuentes que las variedades paraneoplásicas típicas, y que mantener un alto índice de sospecha e iniciar un tratamiento precoz son clave para mejorar el pronóstico y respuesta al tratamiento.

Se plantea también el interrogante de si algunos grupos de pacientes con epilepsias temporales refractarias de inicio tardío pueden ser formas crónicas y paucisintomáticas de encefalitis límbicas autoinmunes, en las que sería conveniente realizar una búsqueda de estos autoanticuerpos para llegar a un diagnóstico y tratamiento específicos.

56

REVISTA DEL GRUPO DE EPILEPSIA DE LA SEN • JUNIO 2011

III. Estrategias para la selección del tratamiento antiepiléptico 1.ª MESA Moderadores: Xiana Rodríguez Osorio Hospital Clínico de Santiago de Compostela

Mercedes Martín Moro Hospital Gregorio Marañón de Madrid

FARMACOGENÉTICA, FARMACOGENÓMICA Y TERAPIA ANTIEPILÉPTICA INDIVIDUALIZADA José Luis Herranz Hospital Universitario Marqués de Valdecilla, Santander

Cuando, en una población homogénea y con el mismo síndrome epiléptico, se administra el mismo fármaco, en la mayor parte se conseguirá eficacia sin efectos adversos, pero en otros habrá eficacia con efectos adversos o ineficacia con o sin efectos adversos. La eficacia, la tolerabilidad y la resistencia a los fármacos antiepilépticos (FAE) están moduladas por múltiples factores ambientales y genéticos. La farmacogenética trata de identificar variantes genéticas que sustentan la respuesta diferente de los FAE, incluida la farmacorresistencia. La aproximación actual a la identificación de genes potencialmente candidatos de respuesta a FAE tiene como punto de partida el conocimiento exhaustivo de la farmacocinética y de la farmacodinámica de los mismos. La farmacocinética comprende la absorción del FAE, su distribución y eliminación. Los FAE se distribuyen en el organismo en parte de manera pasiva y en parte mediante mecanismos de transporte activo. Muchos FAE son eliminados mediante metabolismo o biotransformación en el hígado, en dos fases: fase I, por procesos de oxidación, reducción o hidroxilación, principalmente mediante enzimas de la familia CYP450; en la fase II, los metabolitos resultantes son conjugados, habitualmente por glucuronidación, y eliminados.

La farmacodinámica es la interacción del FAE con su diana o lugar de acción a nivel celular. Excepto el levetiracetam, que actúa en las proteínas SV2A de las membranas de las vesículas sinápticas, el resto de FAE disponen de uno o varios de los siguientes mecanismos: modulación de los canales iónicos dependientes de voltaje (Na+, Ca++, K+), potenciación de la neurotransmisión inhibidora mediada por GABA, o atenuación de la transmisión excitadora mediada por glutamato.

09 epilepsia

18/7/11

09:25

Página 57

III Reunión extraordinaria del Grupo de Epilepsia de la SEN ß

Con estas premisas, deben considerarse tres importantes categorías de genes candidatos con influencia potencial en la respuesta de los FAE: 1) genes que codifican proteínas transportadoras de las que los FAE son sustratos; 2) genes que codifican enzimas metabolizadoras de FAE; y 3) genes que codifican las dianas de los FAE. Es evidente que, en el futuro, para seleccionar el FAE idóneo deberá considerarse, además del conocimiento de las características electroclínicas y biológicas del paciente, el de sus peculiaridades bioquímicas, enzimáticas y genéticas. Lo que está mostrando el camino hacia la medicina personalizada, coloquialmente conocida como “tratamiento a la carta”, es decir, el identificar desde el principio el FAE que va a tener mayor probabilidad de eficacia y de ausencia de efectos tóxicos, y el concretar también desde el principio la dosis correcta con la que se puedan lograr dichos objetivos en esa persona.

SELECCIÓN Y MANEJO DEL TRATAMIENTO ANTIEPILÉPTICO EN LAS EPILEPSIAS GENERALIZADAS IDIOPÁTICAS DESDE LA NIÑEZ A LA EDAD ADULTA Javier Salas-Puig Hospital Vall d´Hebrón, Barcelona

mioclónicas. También se ha señalado la efectividad de la lamotrigina y el topiramato. Sobre todo el levetiracetam ha demostrado efectividad en pacientes con epilepsias generalizadas idiopáticas, fundamentalmente en la epilepsia mioclónica juvenil, y tanto en terapia añadida como en monoterapia. La zonisamida es útil tanto en ausencias como en crisis mioclónicas. Para el tratamiento de las epilepsias generalizadas idiopáticas no están indicados carbamazepina, oxcarbazepina, fenitoína, vigabatrina, gabapentina, tiagabina ni pregabalina.

A pesar de la buena respuesta al tratamiento en algunos síndromes como la epilepsia mioclónica juvenil, se observa un alto índice de recaídas al retirar el tratamiento. Lo mismo ocurre en la epilepsia con ausencias juveniles y en la epilepsia con solo crisis tónico-clónicas generalizadas. La epilepsia generalizada idiopática con mejor pronóstico probablemente es la que cursa solo con crisis reflejas, bien por estímulos visuales (epilepsia fotogénica pura), bien la variante mioclónica de la epilepsia de la lectura.

2.ª MESA Moderadores Meritxell Martínez Ferri Hospital La Mutua de Tarrasa

Vicente Villanueva Hospital La Fe de Valencia

A pesar de que el concepto de epilepsia generalizada puede ser teóricamente muy discutido, su utilidad práctica ha permanecido hasta la actualidad tanto desde el punto de vista diagnóstico como terapéutico y pronóstico.

Epilepsia generalizada es toda epilepsia que se manifiesta por crisis generalizadas, entendiendo estas como las que desde su inicio la semiología indica una afectación de los dos hemisferios cerebrales, y el electroencefalograma crítico muestra una actividad paroxística bilateral, síncrona y simétrica.

HACIA UNA SELECCIÓN DEL TRATAMIENTO ANTIEPILÉPTICO BASADA EN EL DIAGNÓSTICO SINDRÓMICO EN EL NIÑO Miguel Rufo Instituto Hispalense de Pediatría, Sevilla

Se comentan las opciones terapéuticas en los síndromes generalizados idiopáticos desde la epilepsia mioclónica benigna del lactante a la epilepsia mioclónica familiar del adulto.

Las epilepsias de comienzo en la lactancia y en la infancia temprana son un tema del máximo interés debido fundamentalmente al amplio espectro de síndromes epilépticos identificados en estas edades de la vida, a la mejor comprensión fisiopatológica de los mismos, al reconocimiento de las formas familiares y, en definitiva, a las nuevas propuestas terapéuticas existentes en la actualidad.

La buena respuesta al tratamiento antiepiléptico en monoterapia es la norma, y la mayoría de los pacientes controla totalmente las crisis con ácido valproico, que es el fármaco de elección. Otras opciones incluyen lamotrigina, etosuximida en el caso de las ausencias, primidona en el caso de las crisis mioclónicas y tónico-clónicas. El clonazepam es útil en algunos casos, fundamentalmente para las crisis

Hay que recordar que los síndromes epilépticos son entidades caracterizadas por la presencia de uno o varios tipos de crisis epilépticas asociadas a un patrón electroencefalográfico, clínico y evolutivo, que pueden responder a distintas etiologías. Y que la gravedad, las características evolutivas y la respuesta terapéutica dependerán de la etiología asociada.

REVISTA DEL GRUPO DE EPILEPSIA DE LA SEN • JUNIO 2011

57

09 epilepsia

18/7/11

09:25

Página 58

à Noticias del grupo

A pesar de la alta prevalencia de las crisis neonatales, son raros los síndromes epilépticos en los recién nacidos. De hecho, son únicamente cuatro los síndromes que han sido reconocidos por la actual clasificación de la ILAE, validada en 1989.

De ellos, la mitad tienen un carácter benigno, como son las crisis neonatales familiares benignas y las crisis neonatales benignas, no familiares. En la más reciente clasificación de Engel J. Jr. se reconocen algunos cambios en estas entidades: por ejemplo, las crisis familiares neonatales benignas, en un nivel III de evidencia, podrían ser una enfermedad, pero no un síndrome, y las crisis neonatales benignas no familiares se incluyen como una “condición con crisis epilépticas que no requieren un diagnóstico de epilepsia”, contrariamente a lo que se afirmaba en la clasificación de la ILAE de 1989, en la que se refería a estos dos síndromes como “epilepsias generalizadas idiopáticas relacionadas con la edad”.

Cuando nos referimos al tratamiento de la epilepsia en la edad pediátrica, se acepta ampliamente que el ácido valproico es el tratamiento de elección para las crisis tónico-clónicas generalizadas y para las mioclonías sintomáticas. Para las crisis parciales complejas, se recomienda iniciar un tratamiento en monoterapia con carbamazepina u oxcarbazepina, siendo de igual forma el valproato un fármaco de primera línea de tratamiento. Como terapia inicial para los espasmos infantiles causados por una esclerosis tuberosa, el tratamiento de elección es sin duda alguna la vigabatrina. Por el contrario, en aquellos espasmos infantiles que tengan una etiología sintomática, aunque puede ser correcto intentar un primer tratamiento con vigabatrina, puede igualmente utilizarse la hormona adrenocorticotropa (ACTH) y la prednisona como otras terapias en una primera línea terapéutica.

Para el tratamiento de inicio, cuando nos encontramos ante un síndrome de Lennox-Gastaut, el fármaco de elección debe ser el ácido valproico. De igual forma, es el valproato sódico la primera opción para el tratamiento preventivo de las convulsiones febriles. Para tratar la fase aguda de estas convulsiones febriles, o para las crisis febriles excesivamente prolongadas o para aquellas manifestaciones críticas que se expresan como crisis en salvas, se utiliza habitualmente el diazepam rectal, que continúa siendo la primera opción terapéutica. Como es ya suficientemente conocido, la epilepsia parcial benigna de la infancia con puntas centro-temporales es el cuadro sindrómico epiléptico más frecuente en la infancia. Para su tratamiento, el primer fármaco 58

REVISTA DEL GRUPO DE EPILEPSIA DE LA SEN • JUNIO 2011

anti-epiléptico de elección continúa siendo el ácido valproico. En los cuadros de epilepsia ausencia infantil y juvenil, la utilización de ácido valproico es la primera elección para el tratamiento, pero considerando también a la lamotrigina como un fármaco de primera línea de tratamiento, y siendo quizás una tercera opción la etosuximida para controlar las epilepsias ausencias en estas edades de la vida.

El tratamiento antiepiléptico en los adolescentes afectos de epilepsia mioclónica juvenil varía en función del género del paciente. En los adolescentes varones, el tratamiento de elección es el ácido valproico, pero con lamotrigina como otra opción terapéutica, siempre como fármaco de primera línea. En las niñas adolescentes, la primera opción es sin duda la lamotrigina, invirtiéndose la elección de primera línea con el ácido valproico.

Es necesario destacar el tratamiento inicial en los estados de mal epilépticos que se producen durante el periodo neonatal, en los que sin duda el fármaco de elección es el fenobarbital por vía intravenosa, administrado en un bolo inicial. Para el resto de los estados de mal epilépticos en la infancia, el diazepam intravenoso debe ser el fármaco de elección desde el inicio. En aquellos niños algo mayores con estados de mal epilépticos tónico-clónicos generalizados, tanto el diazepam por vía rectal como el lorazepam por vía intravenosa, pueden ser los tratamientos iniciales. En el estado de mal epiléptico de las crisis parciales complejas, el lorazepam por vía intravenosa puede ser otra opción terapéutica de primera línea.

SELECCIÓN Y MANEJO DEL TRATAMIENTO ANTIEPILÉPTICO EN LA MUJER EN EDAD FÉRTIL Mercé Falip Hospital Universitario de Bellvitge, Barcelona

La prescripción de fármacos antiepilépticos (FAE) es diferente en varones que en mujeres, recibiendo las mujeres más FAE de nueva generación. Varios son los factores que influyen en esta diferente prescripción, siendo los cambios hormonales que se producen durante el ciclo menstrual en las mujeres en la edad fértil, la politerapia a la que se ven sometidas y la posibilidad de embarazo algunos de ellos.

El control de las crisis se ve influido por las variaciones hormonales y de los niveles plasmáticos de algunos FAE que se producen durante el ciclo menstrual.

Además, las epilepsias temporales farmacorresistentes influyen negativamente en la fertilidad y en la

09 epilepsia

18/7/11

09:25

Página 59

III Reunión extraordinaria del Grupo de Epilepsia de la SEN ß

sexualidad. El conocimiento exhaustivo de los tratamientos anticonceptivos y estimulantes de la fertilidad, así como sus interacciones con FAE, es de vital importancia en el momento de tratar mujeres epilépticas en edad fértil.

Debe conocerse también la evidencia científica actual sobre el potencial teratógeno de los diferentes FAE (teniendo en cuenta su dosis y sus niveles plasmáticos) y su influencia sobre el desarrollo intelectual del feto, además de las recomendaciones actuales sobre el tratamiento en pacientes epilépticas durante el embarazo.

SELECCIÓN DEL TRATAMIENTO ANTIEPILÉPTICO EN EL PACIENTE ANCIANO Dulce Campos Hospital Clínico Universitario, Valladolid

tanto la elección del fármaco dependerá de su perfil farmacocinético y de la posibilidad de producir efectos secundarios.

En un reciente consenso nacional sobre el inicio del tratamiento de la epilepsia en el adulto, entre neurólogos españoles expertos en epilepsia, para el tratamiento de las crisis parciales simples o complejas con generalización secundaria en el anciano, se consideraron adecuados el levetiracetam, la lamotrigina, la oxcarbazepina y la carbamazepina, moderadamente adecuados el valproato y el topiramato, y se desaconsejaba la fenitoína.

En todo caso, los mayores de 65 años son una población muy heterogénea, algunos mantienen buenas condiciones de salud y otros individuos sufren múltiples problemas médicos, por lo que el tratamiento debe individualizarse.

3.ª MESA

La epilepsia ocupa el tercer lugar en prevalencia de enfermedades neurológicas en ancianos tras la patología cerebrovascular y las demencias, por lo que es de especial importancia conocer las características propias de este grupo de población a la hora de seleccionar el fármaco antiepiléptico (FAE) más adecuado.

Moderador

En ancianos pueden aparecer alteraciones que modifican la farmacocinética de los FAE y les hacen más susceptibles a los efectos secundarios. Entre ellas destacamos: disminución de la absorción, por atrofia de la mucosa gastrointestinal; alteración del volumen de distribución, debida a la disminución del agua corporal y de las proteínas plasmáticas; alteración en la eliminación, por reducción del filtrado glomerular renal y del metabolismo hepático.

Jerónimo Sancho

La polifarmacia es habitual en estos pacientes, por lo que las interacciones farmacológicas son más frecuentes que en otros grupos de población.

Algunos efectos secundarios de los FAE, como los trastornos cognitivos en relación con el fenobarbital o las benzodiazepinas, y en menor medida la fenitoína o el topiramato, y la osteoporosis asociada a la fenitoína, carbamazepina, fenobarbital valproato o gabapentina, tienen especial relevancia en los ancianos.

La mayoría de estos pacientes presentarán una epilepsia focal sintomática o criptogénica, por lo que vamos a esperar una buena respuesta al tratamiento. La mayoría de los FAE han demostrado una eficacia similar para tratar este tipo de crisis, por lo

Mar Carreño Hospital Clinic de Barcelona

TRATAMIENTO MÁS ALLÁ DE LA EPILEPSIA: PACIENTES CON OTRAS COMORBILIDADES

Hospital General, Valencia

El objetivo del tratamiento de la epilepsia es dejar al paciente libre de crisis, con los menores efectos adversos y reintegrándolo como un miembro activo de la sociedad. Pero cada vez más, además del control de las crisis, hay que considerar otros factores, como son las comorbilidades asociadas a la epilepsia. El origen de estas comorbilidades es complejo, estando influidas por el sustrato biológico de la enfermedad, por sus repercusiones psicológicas y sociales, e incluso por su tratamiento.

Existen tres estudios relativamente recientes, que con diferentes aproximaciones metodológicas estudian la prevalencia de la comorbilidad en epilepsia. En el último estudio de J. Nuyen et al., publicado en el año 2006, la comorbilidad más frecuentemente asociada a la epilepsia fue el ictus. El estudio metodológicamente más correcto es el estudio de campo realizado por Tellez-Zenteno et al. en Canadá, que encuentra que los pacientes con epilepsia tienen una prevalencia estadísticamente significativa mayor de enfermedades crónicas. Entre las que el índice de prevalencia es dos veces mayor se encuentran la úlcera gastroduodenal, el ictus, la REVISTA DEL GRUPO DE EPILEPSIA DE LA SEN • JUNIO 2011

59

09 epilepsia

18/7/11

09:25

Página 60

à Noticias del grupo

incontinencia urinaria, los trastornos intestinales, la migraña y la enfermedad de Alzheimer. Gran interés tiene la comorbilidad de la epilepsia con los trastornos psiquiátricos y las complejas interrelaciones de la epilepsia y los trastornos del sueño.

En la presente ponencia vamos a revisar las implicaciones sobre el tratamiento de la epilepsia que tienen las comorbilidades más importantes: los trastornos psiquiátricos (incluyendo los trastornos de ansiedad, los trastornos depresivos y el riesgo de suicidio), los trastornos del sueño y la migraña.

MANEJO Y SEGUIMIENTO DEL PACIENTE CON MARCAPASOS VAGAL: CICLOS RÁPIDOS FRENTE A CICLOS LENTOS Y SELECCIÓN DEL TRATAMIENTO ANTIEPILÉPTICO ASOCIADO Javier López Hospital Clínico Universitario, Santiago de Compostela

El efecto de la estimulación del nervio vago sobre el sistema nervioso central (SNC) produciendo cambios en su actividad eléctrica se conoce desde mediados del siglo XX. En 1997 fue aprobado por la Food and Drug Administration (FDA), tras la realización de dos ensayos clínicos aleatorizados multicéntricos, para pacientes mayores de 12 años con epilepsia refractaria de inicio focal, como tratamiento coadyuvante y no candidatos a cirugía resectiva, obteniéndose una reducción de crisis en el primer año del 32% al 45% (en el 31-35% de los pacientes la reducción era del 50% del total de crisis). También entonces se aprobó en Europa y en los años siguientes se ha ampliado su uso: EGI, niños menores de 12 años, síndrome de LennoxGastaut y pacientes ancianos.

El generador se activa a las dos semanas tras la implantación. De forma habitual, la corriente de salida se ajusta a los parámetros estándar con intensidad inicial de 0,25 mA (imán a 0,5 mA), frecuencia de señal de 30 Hz, 500 ms de ancho de pulso, a 30´´ en on (emisión del estímulo) y 5´ en off (periodo de descanso entre estímulos sucesivos). Posteriormente se incrementa la intensidad a intervalos de 0,25 mA hasta alcanzar eficacia (reducción ≥50% en la frecuencia de crisis), intensidad máxima (3 mA) o efectos secundarios no tolerables.

Cuando la respuesta al cabo de 18-24 meses es escasa, y se ha llegado al máximo de nivel de corriente tolerable, se aconseja empezar a aumentar el rendimiento del ciclo de estimulación mediante la reduc-

60

REVISTA DEL GRUPO DE EPILEPSIA DE LA SEN • JUNIO 2011

ción gradual del periodo off. En algunos centros se utiliza el denominado “ciclo rápido”, con un periodo on de 7´´ y un periodo off de tan solo 18 o 21´´, con buena respuesta. Aunque hay que tener en cuenta que los ciclos rápidos aumentan de forma importante el consumo de la batería, por lo que si estos no son efectivos, es preferible regresar a un patrón de estimulación más lento con el fin de prolongar la vida de la misma.

Se ha comprobado que es posible disminuir tanto la dosis como el número de FAE en los pacientes con epilepsia refractaria en los que se ha implantado un estimulador vagal. Algunos autores son partidarios de la utilización concomitante con levetiracetam, al ser considerados ambos neuromoduladores, pero en el momento actual no hay evidencia científica que lo apoye.

MANEJO, SEGUIMIENTO Y TRATAMIENTO MÉDICO TRAS LA CIRUGÍA DE LA EPILEPSIA José Serratosa Fundación Jiménez Díaz, Madrid

La cirugía de la epilepsia es uno de los tratamientos más eficaces tanto en el campo de la neurología como en el campo de la medicina. La “curación” se obtiene en una proporción significativa de los pacientes, ya que un 20-25% de los pacientes intervenidos quedan libres de crisis y de medicación. Aunque un porcentaje mayor queda libre de crisis y con algo de medicación, los pacientes perciben que la retirada completa de la medicación es la curación y la meta final. Los fármacos antiepilépticos producen un efecto negativo sobre el estado de alerta, la capacidad de aprendizaje y el comportamiento. Además, pueden dar lugar a interacciones y tener efectos teratogénicos.

Se han identificado factores de riesgo de recurrencia tras la cirugía, como la reducción temprana de la medicación, una resonancia magnética prequirúrgica normal, la recurrencia de crisis antes de la reducción y la duración de la epilepsia.

No se han establecido pautas claras, pero la mayoría de los centros realizan una reducción lenta de la medicación tras un periodo libre de crisis de 1-2 años con reducciones progresivas de fármacos. En pacientes libres de crisis tras la cirugía, la mayoría de las series obtienen un porcentaje de pacientes que continúan libres de crisis y de medicación igual o mayor al 50%.