Québec Pharmacie Mars Avril 2022

Ménopause LA TIBOLONE MAINTENANT APPROUVÉE AU CANADA

Psychose post-partum Prévention et traitement des mucosites Pédiatrie : retombées de l’implication du pharmacien

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MARS – AVRIL 2022 VOL. 69 N˚ 2

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à conduire un véhicule ou à utiliser des machines; la pression intraoculaire et le glaucome; les cas de psychose et de trouble bipolaire préexistants, l’émergence de nouveaux symptômes psychotiques ou maniaques, l’agressivité, l’anxiété marquée et l’agitation, et les comportements et idéations suicidaires; le syndrome sérotoninergique lors d’une administration concomitante de médicaments sérotoninergiques; les symptômes extrapyramidaux lors d’une administration concomitante de certains antipsychotiques; la vasculopathie périphérique; les épreuves de laboratoire périodiques en cas de thérapie prolongée; le priapisme; l’utilisation chez les femmes enceintes ou qui allaitent; et la consommation d’alcool pendant le traitement; • les conditions d’usage clinique, les effets indésirables, les interactions médicamenteuses, la posologie et l’administration.

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† La portée clinique comparative n’a pas été établie.

Références : 1. Régie de l’assurance maladie du Québec. Codes des médicaments d’exception. En ligne à l’adresse : http://www.ramq.gouv.qc.ca/ SiteCollectionDocuments/professionnels/medicaments/codes-medicamentsexception/codes_medicaments_exception.pdf. Consulté le 15 juillet 2019.

2. Liste des médicaments. Régie de l’assurance maladie du Québec. En ligne à l’adresse : https://www.ramq.gouv.qc.ca/sites/default/files/documents/listemed-2020-12-16-fr.pdf. Consulté le 16 décembre 2020. 3. Monographie de CONCERTA® (chlorhydrate de méthylphénidate), Janssen Inc., 17 avril 2019.

L’image présente des modèles et sert à des fins d’illustration seulement.

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sommaire

MARS – AVRIL 2022 VOL. 69 N˚ 2

éditorial

à vos soins

Psychose post-partum : traitement et prophylaxie secondaire

les pages bleues

avez-vous entendu parler de…

5

Tout ça, c’était hier

7

La prévention et le traitement des mucosites

19

La tibolone 39 (TibellaMD) intervenir

Retombées de l’implication du pharmacien en pédiatrie

53

St-Hyacinthe (secteur Ste-Rosalie)

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Québec Pharmacie

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Effets secondaires: Les effets secondaires possibles comprennent des nausées, des vomissements, une hémorragie post-opératoire, des maux de tête, des étourdissements, de la somnolence et un gonflement du visage. Effets indésirables de COMBOGESIC® sont similaires à ceux des ingrédients individuels et représentent une extension de leurs effets pharmacologiques. Les principaux dangers de l'ibuprofène, comme d'autres AINS, sont troubles gastro-intestinaux, y compris saignements et événements thromboemboliques. Pour l'acétaminophène, le risque majeur est l'hépatotoxicité suite à un surdosage.

Pour plus1.d’informations : Consultez la monographie du produit sur https://combogesic.ca/wp-content/uploads/2020/12/131-Product-Monograph-French.pdf pour obtenir des informations importantes sur les effets indésirables, les interactions médicamenteuses et la posologie.

Référence: COMBOGESIC® Monographie du Produit. BioSyent Pharma inc. Le 15 janvier, 2020. Disponible a https://pdf.hres.ca/dpd_pm/00054759.PDF.

©2021 BioSyent Pharma Inc.

Combogesic.ca

CO-2012-08F

éditorial

Christophe Augé, pharmacien, M. Sc., Ph. D., FOPQ Rédacteur en chef adjoint

Tout ça, c’était hier Retournons quelques minutes en 2014. Ce n’est pas bien loin, moins de huit ans dans une carrière professionnelle, ce n’est pas énorme. Pourtant, pour moi comme probablement pour vous, tout me semble si loin. Et plus j’y pense, plus cela me semble préhistorique…

En 2014, je n’avais pas de clé DSQ; impossible donc de consulter facilement les valeurs de laboratoire, je devais appeler la clinique pour avoir la dernière créatinine pour ensuite communiquer avec le prescripteur, oups, le médecin, car c’était le seul à pouvoir prescrire, pour corriger la dose de ciprofloxacine « NSP » 500 mg BID 10 jours pour ma patiente de 90 ans… En 2014, pas de loi 41, impossible d’aider les patients malgré les évidences… : « Mais c’est un feu sauvage, j’en fais tous les ans. » – « Oui, oui, mais… non. » Produits disparus du marché ou en rupture de stock, je ne peux rien faire, ordonnances chroniques échues, je ne peux rien faire, narcotiques réguliers, je ne peux « encore plus » rien faire… « Malheureusement il va falloir aller à l’urgence… » C’était vraiment n’importe quoi quand j’y pense…

C’est tellement loin de notre réalité de 2022 où l’on prescrit les tests de laboratoires pour faire le suivi des patients et ajuster leur pharmacothérapie. Tellement loin de l’administration pour enseignement et de la vaccination qui fait partie intégrante de notre pratique actuelle.

En 2014, ces nouvelles tâches n’intéressaient pas tout le monde, loin de là… Et même pour les plus motivés (dont je faisais partie), avouons-le, nous avions un peu peur…

Et nous voilà maintenant, avec plus de quatre millions d’actes facturés à la RAMQ en 2021. Selon les chiffres de l’AQPP, trois millions de vaccins donnés en pharmacie en 14 mois, dont environ le tiers par des pharmaciens… Plus précisément par les 3485 pharmaciens qui sont passés à l’acte vaccinal, cela représente 50 % des pharmaciens communautaires. La moitié, ce n’est pas si mal quand on se rappelle qu’un sondage effectué en juillet 2019 montrait que seuls 42 % d’entre eux envisageaient d’offrir ce service eux-mêmes.

Pensons aux pharmaciens en GMF; en 2014, ils étaient une poignée de pharmaciens d’établissement à faire cette pratique ô combien valorisante. Ils sont maintenant plus de 350, et ce chiffre ne fera qu’augmenter dans les années à venir, car les médecins qui ont goûté aux avantages de cette collaboration ne voudront pas revenir en arrière.

Bien sûr, je suis moins qualifié pour discuter de cet aspect, mais je ne doute pas que les pharmaciens d’établissement, eux aussi, ont vu leur vie professionnelle complètement transformée en huit ans. Une chose est sûre, grâce aux lois 31 et 41, ils ont moins besoin de jongler avec des « arrangements » locaux…

Mon premier éditorial paru dans Québec Pharmacie en avril 2017 débutait par une citation du Professeur X dans X-Men sur la mutation et l’évolution. Maintenant que je suis pharmacien « clinicien », je vais pouvoir augmenter le niveau avec les mots de Confucius : « Celui qui ne progresse pas recule chaque jour. »

« Nous méritons tous une salve d’applaudissements pour nos capacités d’évolution et d’adaptation.

Oui, cela a alourdi notre charge de travail, et nos responsabilités, mais pour le plus grand bénéfice des patients. »

Bref, nous méritons tous une salve d’applaudissements pour nos capacités d’évolution et d’adaptation. Oui, cela a alourdi notre charge de travail, et nos responsabilités, mais pour le plus grand bénéfice des patients, ce qui est, et doit rester, notre objectif numéro 1.

Honnêtement, n’êtes-vous pas plus prêts de vos attentes initiales alors que vous choisissiez la profession de pharmacien ?

Bravo à tous. n Québec Pharmacie

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LA PRECISION

LÀ OÙ ÇA COMPTE.

LA PERFORMANCE DANS

LE TRAITEMENT

DE L’ACNÉ.

Le premier rétinoïde topique indiqué pour le traitement de l’acné du visage et du tronc1-3.

• La molécule de trifarotène se lie précisément au RAR le plus pertinent dans l’acné (RAR-ɣ)1 • En ce qui a trait à l’acné du visage, les patients peuvent constater des résultats significatifs en quatre semaines3 • Les patients ont signalé des améliorations substantielles sur le plan de la confiance en soi, de la vie sociale et du bien-être émotionnel4 grâce à une atténuation de leur acné

AKLIEF.ca Indication et usage clinique : AKLIEF® (crème de trifarotène 50 mcg/g) est indiqué pour le traitement topique de l’acné vulgaire sur le visage et/ou le tronc chez les patients de 12 ans et plus.

L’innocuité et l’efficacité chez les patients âgés (≥ 65 ans) n’ont pas été établies.

Contre-indications : • Eczéma ou dermatite séborrhéique • Femmes enceintes ou planifiant une grossesse Mises en garde et précautions les plus importantes : • Destiné à l’usage externe seulement. Ne pas utiliser dans les yeux.

• Femmes enceintes ou planifiant une grossesse : On a signalé de rares cas d’anomalies congénitales associées à l’utilisation des rétinoïdes topiques pendant la grossesse.

Les femmes en âge de procréer doivent être informées des risques potentiels et utiliser des moyens contraceptifs efficaces Autres mises en garde et précautions pertinentes : • Cesser d’utiliser si des réactions d’allergie/ hypersensibilité se produisent • Éviter tout contact avec les yeux, les lèvres, les angles du nez, les muqueuses, les écorchures, les plaies ouvertes, les coupures, les zones eczémateuses et les coups de soleil • Éviter d’utiliser d’autres médicaments dermatologiques et produits topiques potentiellement irritants et fortement asséchants, ainsi que des produits contenant une forte concentration d’alcool, d’astringents, d’épices ou de lime • Utiliser des cosmétiques non comédogènes • La région traitée ne doit pas être recouverte de pansements ni de bandages • Les conditions météorologiques extrêmes, comme le vent ou le froid, peuvent exacerber l’irritation

• Il faut éviter l’exposition excessive au soleil, lampes solaires comprises. On recommande d’utiliser un écran solaire efficace et de porter des vêtements protecteurs • Certains signes et symptômes cutanés peuvent apparaître avec l’application du produit • Ne pas utiliser l’électrolyse, les « cires » ni les dépilatoires chimiques • Prudence lors de la prise concomitante de médicaments photosensibilisants • Éviter d’utiliser sur la poitrine pendant l’allaitement Pour de plus amples renseignements : Veuillez consulter la monographie d’AKLIEF® à https://pdf.hres.ca/dpd_pm/00054310.PDF pour obtenir de l’information importante sur les éléments qui ne sont pas abordés dans le présent document, notamment les effets indésirables, les interactions et la posologie.

Vous pouvez également obtenir la monographie de produit en nous appelant au 1 800 467-2081.

Références : 1. Monographie d’AKLIEF®, Galderma Canada Inc., 25 novembre 2019. 2. Aubert J, et al. Nonclinical and human pharmacology of the potent and selective topical retinoic acid receptor-γ agonist trifarotene. Br J Dermatol.

2018;179(2):442-456. 3. Tan J, et al. Randomized phase 3 evaluation of trifarotene 50 μg/g cream treatment of moderate facial and truncal acne. J Am Acad Dermatol. 2019;80(6):1691-1699. 4. Blume-Peytavi U, et al. Long-term safety and efficacy of trifarotene 50 μg/g cream, a first-in-class RAR-γ selective topical retinoid, in patients with moderate facial and truncal acne. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2021;34(1):166-173.

RAR-ɣ : récepteur de l’acide rétinoïque gamma.

AKLIEF® est une marque déposée de Galderma Canada Inc. Galderma Canada Inc. Thornhill (Ontario) CA-AFC-2200003

à vos soins

RESPONSABLE DE CETTE CHRONIQUE Christophe Augé, pharmacien, M. Sc., Ph. D.

Psychose post-partum : traitement et prophylaxie secondaire

RÉDACTION Maeva Di-Ré, Pharm. D., Familiprix Extra Maxim Charland et Véronique SegardRoussel, Marc-Antoine Dufresne, Pharm. D., PJC M. Bitar, V. Savoie-Rosay & J. Coutu, Lydia Parent, Pharm. D., PJC Annie Bélanger, Corinne Pelletier, Pharm. D., Familiprix Extra Maxim Charland et Véronique Segard-Roussel, et Sabrina Pothier, Pharm. D., candidate à la maîtrise en pharmacothérapie avancée à l’Université Laval.

Objectifs d’apprentissage 1. Reconnaître les signes et les symptômes d’une psychose post-partum.

2. Accompagner et suivre une patiente qui a reçu un diagnostic de psychose post-partum.

3. Sélectionner le traitement aigu ou prophylactique le plus approprié.

RÉVISION Introduction

La période post-partum est connue pour présenter des risques d’apparition ou de récurrence de troubles mentaux. Moins fréquente que la dépression post-partum, la psychose post-partum (PPP) a une incidence de 1 à 2 par 1000 naissances1. Les principaux facteurs de risque de la PPP sont le manque de sommeil, les antécédents personnels ou familiaux de PPP ou de maladie affective bipolaire (MAB), la dépression unipolaire psychotique, la schizophrénie et le trouble schizoaffectif, ainsi que la cessation d’un traitement psychiatrique pendant la grossesse, surtout chez les patientes connues pour MAB2,3,4. En effet, 17 % des femmes connues pour MAB et jusqu’à 66 % des

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Caroline Morin, B. Pharm., M. Sc., pharmacienne au CHU Sainte-Justine de Montréal.

Texte original : 11 juin 2021 Texte final : 1er mars 2022 Les auteurs et la réviseure scientifique ne déclarent aucun conflit d’intérêts lié à la rédaction de cet article.

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patientes non traitées sont affectées par la PPP5. Plusieurs études rétrospectives ont démontré qu’environ le tiers des femmes sera atteinte d’une PPP isolée, soit sans diagnostic ultérieur de comorbidité affective ou psychotique. Ces femmes ayant une PPP isolée pourront cesser leur traitement après quelques mois sans récidive5.

Les femmes souffrant de PPP sont nettement plus à risque de suicide, et il est rapporté que 4 % d’entre elles commettent un infanticide, d’où l’importance de rapidement instaurer un traitement6. De plus, jusqu’à 69 % d’entre elles vivront un autre épisode psychotique2. Ainsi, l’instauration d’une prophylaxie de la PPP est bénéfique chez certaines patientes à plus haut risque de récidive.

Psychose post-partum : la reconnaître

La PPP est abordée sous le terme de « psychose brève » dans le DSM-V. Le diagnostic repose sur la présence d’au moins un des trois premiers symptômes parmi les suivants : délire, hallucinations, discours désorganisé, comportement désorganisé ou catatonique7.

La psychose post-partum peut se présenter durant les quatre premières semaines suivant l’accouchement, mais, le plus souvent, c’est durant les deux premières semaines qu’elle apparaît2.

CAS CLINIQUE 1/1 Vous avez une demande de consultation pour Mme Klo. Il s’agit d’une femme de 30 ans, sans allergie ni intolérance aux médicaments, qui en est à sa 28e semaine de grossesse. Elle prend la multivitamine prénatale MaternaMD die. Non-fumeuse, elle ne prend aucun médicament en vente libre (MVL) ni produit de santé naturel (PSN), et ne consomme ni alcool ni drogues.

Elle vous confie que, depuis quelques semaines, elle se sent fatiguée et anticipe nerveusement son accouchement. Elle s’inquiète de faire une PPP, comme lors de sa première grossesse. Environ 10 jours après son premier accouchement, elle avait été hospitalisée pour un changement de comportement, des idées délirantes par rapport à son bébé et une insomnie sévère. Au Dossier de santé Québec, vous notez une ordonnance d’olanzapine 15 mg PO die HS x 12 mois qui remonte à deux ans. Elle rapporte que ce traitement avait été efficace, en plus de la psychothérapie qu’elle continue à ce jour. Le bilan sanguin du premier trimestre, incluant la FSC, créatinine, TSH et glycémie à jeun, réalisé à huit semaines de grossesse, était normal.

Lors de son déménagement, elle a dû changer d’obstétricienne. Elle n’a toutefois pas encore rencontré sa nouvelle obstétricienne. Vous obtenez son consentement pour contacter cette dernière afin de lui suggérer une marche à suivre quant à la prophylaxie de PPP.

Les premiers symptômes répertoriés sont l’anxiété (71 %), l’irritabilité (73 %), des changements d’humeur (72 %) et l’insomnie6,8. Dans un deuxième temps, les délires et les hallucinations se présentent sous forme de pensées anormales concernant l’accouchement ou l’enfant, pouvant mener à un infanticide8.

L’insomnie sévère est l’un des symptômes les plus annonciateurs de PPP5,6. Ainsi, une évaluation complète du trouble du sommeil, la mise en place de mesures afin de préserver le sommeil, ainsi qu’un suivi des autres symptômes associés devraient être effectués5,6. Chez les femmes ayant déjà connu un épisode de PPP ou qui présentent plusieurs facteurs de risque, un enseignement à leur intention ainsi qu’à leurs proches sur la reconnaissance de ces symptômes contribuerait au dépistage précoce.

Traitements de la psychose post-partum Principes et lignes de traitement

La PPP est une urgence médicale qui nécessite une prise en charge rapide dans un service hospitalier pour assurer la sécurité de la patiente et du nourrisson, et administrer rapidement un traitement adéquat. Le traitement doit être personnalisé étant donné l’absence de lignes directrices et le faible nombre d’études comparatives entre les médicaments. Le choix de l’agent se fait généralement selon les symptômes proéminents, les comorbidités psychiatriques, l’histoire pharmacothérapeutique, le profil d’innocuité, les contre-indications, la prévision de grossesses subséquentes et le désir d’allaiter.

Notons que les mesures non pharmacologiques (thérapies psychosociales, électroconvulsivothérapie, etc.) ne seront pas abordées dans cet article, car elles mériteraient un article complet à elles seules.

Ainsi, chez les femmes sans antécédent de troubles psychiatriques, un antipsychotique est d’abord recommandé en présence de symptômes psychotiques et d’agitation, alors qu’un stabilisateur de l’humeur est ajouté en présence de symptômes maniaques9.

Effectivement, lorsque l’étiologie de la PPP demeure inconnue, un stabilisateur de

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l’humeur est souvent instauré vu la probabilité que la patiente reçoive ensuite un diagnostic de MAB9. En pratique, l’association d’un antipsychotique et d’un stabilisateur de l’humeur est possible, voire fréquente, tandis que certaines patientes répondront à un antipsychotique seul4. À noter que l’approche thérapeutique chez les femmes déjà connues pour des troubles mentaux peut différer. Si la présentation clinique post-partum semble corréler avec une rechute de la maladie initiale due à la cessation de la médication, la médication reconnue efficace devrait être réinstaurée. À l’inverse, s’il y a rechute sous médication, il est alors cliniquement n Inquiétude quant à une possible récurrence de PPP pertinent de modifier ou d’ajuster l’arsenal n Fatigue plus intense ces dernières semaines thérapeutique.

Si la mère désire allaiter, les principes généraux pour minimiser l’exposition médicamenteuse au nouveau-né devraient être recommandés, notamment en choisissant un agent à courte demi-vie et avec la plus faible dose efficace. La base de données LactMed est un outil de référence fiable pour connaître les particularités des agents en allaitement. De plus, si une mère à risque de PPP allaite, il peut être préférable qu’une autre personne donne les biberons la nuit pour optimiser son sommeil5.

Antipsychotiques

Les données publiées ne permettent pas de déterminer s’il y a une différence d’efficacité entre les antipsychotiques dans le traitement des femmes atteintes de PPP9.

La seconde génération est privilégiée en raison de sa tolérabilité supérieure. Les données sur l’olanzapine, la quétiapine et la rispéridone sont rassurantes en allaitement10. Advenant la nécessité clinique d’un antipsychotique de première génération de haute puissance, l’halopéridol peut être utilisé avec un suivi étroit de la sédation chez le nourrisson, malgré son utilisation moins courante en pratique10. Enfin, l’efficacité de la clozapine a été rapportée dans quelques rapports de cas, mais, en pratique, elle demeure réservée aux cas réfractaires, et l’allaitement concomitant n’est pas recommandé10. À la suite de la rémission d’une PPP, le traitement par les antipsychotiques devrait durer environ 12 mois ou même toute la vie chez certaines patientes9.

n

Stress exacerbé par : n

Déménagement

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Nouvelle obstétricienne non rencontrée à ce jour

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F, 30 ans, G2P1A0, 28e semaine

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Aucune allergie ou intolérance aux médicaments, pas d’alcool, de drogues ou de tabac

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Sous Materna™ die, aucun MVL ni PSN

n

Antécédent de PPP à la première grossesse, traitée efficacement par olanzapine 15 mg PO die HS durant 12 mois et psychothérapie

n

Tests de laboratoire des trois derniers mois et bilans du premier trimestre au DSQ normaux

La possibilité d’une perturbation du sommeil pouvant être la cause de la fatigue de Mme KLO devrait être investiguée. La patiente présente des facteurs de risque de récidive, soit un antécédent de PPP et une fatigue importante, ce qui justifie l’instauration d’une prophylaxie médicamenteuse. Le lithium est un agent de première ligne qui a montré son efficacité dans plusieurs études.

Néanmoins, la patiente a déjà obtenu une bonne réponse à l’olanzapine, qu’elle tolérait bien. Grâce à sa compatibilité avec l’allaitement, il semble donc que ce soit la meilleure option pour elle. Le moment d’introduction suggéré est le soir de l’accouchement, selon l’étude de Sharma, et il faudra poursuivre selon l’évolution clinique. En pratique, le traitement peut être instauré en postpartum immédiat.

n

Maintenir la psychothérapie.

n

Investiguer la fatigue et conseiller de prendre des mesures non pharmacologiques (MNP) pour traiter l’insomnie PRN. n

n

n

Planifier un suivi téléphonique dans sept jours afin d’évaluer l’évolution du sommeil.

Communiquer avec l’obstétricienne pour lui suggérer d’instaurer l’olanzapine en prophylaxie de la PPP, en partenariat avec un professionnel habilité. n

Présentation des signes et des symptômes de toxicité du nouveau-né si la patiente allaite.

n

Prévoir un suivi post-partum.

Documenter au dossier.

Stabilisateurs de l’humeur

Quant aux stabilisateurs de l’humeur, aucun essai clinique randomisé ne compare leur efficacité dans le traitement de la PPP9. Dans cette classe médicamenteuse, le lithium est à favoriser chez la femme qui n’allaite pas9. La lithémie visée lors d’un épisode aigu est de 0,8 à 1,2 mmol/L1. L’utilisation durant l’allaitement comporte des risques de toxicité chez

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le nourrisson, puisque sa lithémie peut atteindre jusqu’à 56 % de celle de la mère10. Ainsi, un suivi des bilans sanguins du nourrisson doit être effectué entre quatre et six semaines de vie et toutes les 8 à 12 semaines durant toute la période d’allaitement en raison de la toxicité du lithium, de son index thérapeutique étroit et des changements de volume plasmatique10. Cela dit, il faudrait procéder à l’évaluation de la capacité de la mère à reconnaître les symptômes de toxicité au lithium, soit la léthargie, l’hypotonie et la baisse d’appétit du nouveau-né, ainsi que les signes de déshydratation pouvant l’exacerber10.

En allaitement, en cas d’inefficacité ou d’intolérance au lithium, le valproate et la carbamazépine sont d’autres options, bien que cette dernière soit peu utilisée en pratique10.

Par leur tératogénicité reconnue, surtout pour l’acide valproïque, ces agents sont toutefois à éviter si une grossesse ultérieure est prévue10. Enfin, la lamotrigine est une option moins pertinente en PPP vu sa titration graduelle nécessaire et son début d’action lent.

Traitements adjuvants Symptômes dépressifs

Les antidépresseurs peuvent être utilisés chez les femmes qui ont reçu un diagnostic de PPP et présentent également un épisode dépressif avec ou sans symptômes psychotiques9.

Toutefois, aucune donnée ne montre une efficacité supérieure entre les antidépresseurs en contexte de PPP9. Le choix de l’antidépresseur devrait être basé sur les essais antérieurs ainsi que sur le profil d’innocuité. Enfin, si un Bonjour Docteure, antidépresseur est indiqué, une Tel que convenu pour Mme KLO, nous suggérons une évaluation par un psychiatre afin surveillance du risque de virage maniaque d’instaurer une prophylaxie de la psychose post-partum compte tenu du risque de récidive devrait être prévue9. élevé. Comme l’olanzapine a été efficace et bien tolérée par le passé, et comme elle est

OPINION PHARMACEUTIQUE

compatible en allaitement, nous suggérons : n

Olanzapine 5 mg die à débuter le soir de l'accouchement, ou en post-partum immédiat.

Poursuivre en post-partum avec 5 à 10 mg po hs, avec la possibilité d'ajustement à 15 mg po hs (qui était la dose utilisée en post-partum de la dernière grossesse) selon efficacité et tolérance.

Insomnie

Les benzodiazépines sont utilisées comme thérapies adjuvantes pour minimiser l’impact de l’insomnie et de l’agitation en PPP1. Les agents ayant une demi-vie courte Les MNP pour traiter le sommeil ont également été présentées à la patiente. Elle a été ou intermédiaire et sans métabolite actif, encouragée à poursuivre sa psychothérapie. comme le lorazépam et l’oxazépam, sont à En toute collaboration, la pharmacienne prioriser en allaitement10. Un suivi de la sédation chez le nouveau-né est recommandé, bien que ces molécules aient un faible passage dans le lait maternel et occasionnent habituellement peu d’effets secondaires10. L’effet sédatif des antipsychotiques peut également être bénéfique pour l’insomnie.

Prophylaxie de la PPP

La prophylaxie de la PPP est suggérée en présence de facteurs de risque importants2,3.

L’arsenal thérapeutique repose principalement sur les stabilisateurs de l’humeur et les antipsychotiques. Aucune durée de traitement prophylactique n’est clairement établie, mais selon diverses études, elle peut varier entre quatre semaines et plusieurs mois3,4.

Stabilisateurs de l’humeur

Plusieurs études démontrent l’efficacité du lithium en prophylaxie de la PPP, soutenant son utilisation en première ligne4,10. D’ailleurs, Doucet et coll. indiquent une réduction du taux de récidive de 20 à 50 %9. Plusieurs sources suggèrent de l’introduire entre la 34e et la 36e semaine de gestation, ou jusqu’à 48 heures post-partum4,10. L’instauration du lithium après l’accouchement permet de limiter les risques de toxicité chez la mère associés aux changements pharmacocinétiques durant cette période, ainsi que les risques

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d’effets indésirables néonataux transitoires, quoique peu fréquents10. Concernant les autres stabilisateurs de l’humeur, le groupe de Doucet rapporte que le valproate n’est pas efficace en prophylaxie, et de faibles données soutiennent l’efficacité de la carbamazépine4.

Antipsychotiques

Les antipsychotiques constituent une option intéressante vu la compatibilité de la plupart d’entre eux avec l’allaitement et leur profil d’innocuité favorable. Shama et coll. ont démontré que l’introduction de l’olanzapine le soir de l’accouchement est efficace en prophylaxie des récidives de PPP3. Des rapports de cas décrivent l’efficacité de l’halopéridol en prophylaxie de la PPP ainsi que de la quétiapine en prophylaxie des changements d’humeur chez les patientes diagnostiquées MAB pendant la période post-partum4,11. Ces molécules ont également montré leur efficacité dans le traitement de la PPP, et peuvent donc être envisagées en prophylaxie4.

Conclusion

Bien que la PPP soit peu fréquente, ses conséquences peuvent être majeures. Le pharmacien, en tant que professionnel de la santé de première ligne, sera bien placé pour détecter précocement les signaux d’alarme d’une PPP et les situations nécessitant une consultation médicale urgente. De ce fait, les patientes pourront bénéficier d’un traitement ou d’une prophylaxie, obtenir une thérapie optimale, recevoir des conseils et un encadrement adéquat. n Références 1. Bergink V, Burgerhout KM, Koorengevel KM, Kamperman AM, Hoogendijk WJ, Lambregtse-van den Berg MP, Kushner SA. Treatment of psychosis and mania in the postpartum period. Am J Psychiatry. 2015;172(2):115-23.

2. Jones I, Chandra PS, Dazzan P, Howard LM. Bipolar disorder, affective psychosis, and schizophrenia in pregnancy and the post-partum period. Lancet. 2014; 384(9956): 1789-99.

Les références en gras indiquent au lecteur les références principales de l’article, telles que choisies par les auteurs.

3. Sharma V, Smith A, Mazmanian D. Olanzapine in the prevention of postpartum psychosis and mood episodes in bipolar disorder. Bipolar Disord. 2006;8(4):400-4.

4. Doucet S, Jones I, Letourneau N, Dennis CL, Blackmore ER. Interventions for the prevention and treatment of postpartum psychosis: A systematic review. Arch Womens Ment Health. 2011;14(2):89-98.

5. Wesseloo R, Kamperman AM, Munk-Olsen T, Pop VJ, Kushner SA, Bergink V. Risk of Postpartum Relapse in Bipolar Disorder and Postpartum Psychosis: A Systematic Review and Meta-Analysis. Am J Psychiatry. 2016; 173(2): 117-27.

6. Payne J. Postpartum psychosis: Epidemiology, pathogenesis, clinical manifestations, course, assessment, and diagnosis [en ligne]. Waltham, MA, États-Unis : Up To Date; mise à jour en février 2018 [Cité en mai 2021].

Disponible : https://www.uptodate.com/contents/postpartum-psychosis-epidemiology-pathogenesis-clinicalmanifestations-course-assessment-and-diagnosis?search=postpartum%20psychosis 7.

American Psychiatric Association. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders [en ligne]. 5e éd. 2013 [Cité en mai 2021] Disponible sur : https://dsm.psychiatryonline.org/doi/book/10.1176/appi.books.9780890425596

8. Kamperman AM, Veldman-Hoek MJ, Wesseloo R, Robertson Blackmore E, Bergink V. Phenotypical characteristics of postpartum psychosis: A clinical cohort study. Bipolar Disord. 2017;19(6):450-457.

9. Payne J. Treatment of postpartum psychosis [en ligne]. Waltham, MA, États-Unis : Up To Date; mise à jour en avril 2019 [Cité en mai 2021]. Disponible : https://www.uptodate.com/contents/treatment-of-postpartumpsychosis?search=post%20partum%20psychosis&source=search_result&selectedTitle=2~13&usage_ type=default&display_rank=2 10. Ferreira E, Martin B, Morin C. Grossesse et allaitement : guide thérapeutique 2e éd. Montréal : Hopital Sainte-Justine : 2013.

11. Uguz F. Prophylactic use of olanzapine and quetiapine from pregnancy to the postpartum period in women with bipolar disorder: a case series. J Matern Fetal Neonatal Med. 2017; 30(21):2569-71.

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QUESTIONS DE FORMATION CONTINUE (QUESTIONS 1 À 3) Psychose post-partum : traitement et prophylaxie secondaire 1. Parmi les cas suivants concernant les facteurs de risque de psychose post-partum, lequel est faux ? n

Patiente avec un antécédent de psychose post-partum

n

Patiente dont la mère a reçu un diagnostic de psychose post-partum

n

Patiente avec des antécédents d’épisodes bipolaires

n

Patiente qui cesse son traitement pharmacologique pour la MAB afin de prévenir la survenue de malformations congénitales

n

L’olanzapine n’est pas recommandée chez les femmes qui désirent allaiter.

n

L’arsenal thérapeutique chez la patiente ayant reçu un diagnostic de PPP est le même que chez celle présentant un épisode dépressif post-partum.

n

Les études démontrent que le lithium en prophylaxie de la PPP n’est pas aussi efficace que la carbamazépine, ce qui soutient l’utilisation de cette dernière en première ligne.

n

En général, le valproate est à éviter chez toute femme en âge de procréer en raison de sa forte tératogénicité.

n

La lamotrigine est un stabilisateur de l’humeur utilisé en PPP étant donné sa titration lente et graduelle.

L’allaitement

2. Parmi les interventions suivantes pouvant être faites par le pharmacien communautaire, laquelle est inadéquate ? n

Reconnaître les patientes pouvant bénéficier d’une prophylaxie médicamenteuse de la psychose post-partum.

n

Conseiller la nouvelle mère pour optimiser son sommeil.

n

Assurer qu’un suivi du traitement de lithium est effectué durant la grossesse ou l’allaitement et, au besoin, effectuer des recommandations supplémentaires.

n

Évaluer la capacité de la mère à reconnaître les signaux d’alarme d’intoxication au lithium chez son enfant allaité.

n

Suggérer au médecin de famille, à l’aide d’une opinion pharmaceutique, d’instaurer un traitement pharmacologique chez une patiente se présentant avec des symptômes de psychose post-partum.

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3. Quel énoncé est vrai ? n

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Répondez aux questions en vous rendant sur ·ca

Période d’accréditation valide 1er avril 2022 au 30 avril 2023 Donne : 3 h 00 N° d’accréditation : 10425

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Le Conseil canadien de l’éducation continue en pharmacie a accordé 0,75 unité de FC à cette leçon. CCECP No 1329-2021-3357-I-P

Obj c f À l’issue de cette leçon de formation continue, les pharmaciens seront plus à même de : 1. Utiliser un langage centré sur la personne afin de communiquer avec les patients atteints d’obésité; 2. Déterminer des stratégies pour réduire la stigmatisation et la discrimination des personnes atteintes d’obésité; 3. Passer en revue les piliers du traitement qui soutiennent la prise en charge de l’obésité; 4. Élaborer un plan de traitement avec le patient pour gérer l’obésité.

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M ch l Bo v , RPh, CDE 4. Recommander un plan de traitement de l’obésité fondé sur des données probantes 5. Faire un suivi auprès des patients pour les aider à atteindre leurs objectifs

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1. Après avoir lu attentivement cette leçon, étudiez chaque question, puis choisissez la réponse qui vous semble correcte. Répondez en ligne sur eCortex.ca.

2. Une note d’au moins 70 % est nécessaire pour réussir cette leçon (5 bonnes réponses sur 7).

3. Remplissez le formulaire de commentaires pour cette leçon sur eCortex.ca.

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DÉCLARATIONS L’auteur déclare avoir reçu des fonds de la part de la société qui commandite cette activité d’apprentissage et d’autres entités commerciales pour des services de conseil et des interventions. Les experts-réviseurs et le fournisseur ne déclarent aucun conflit réel ou potentiel avec le commanditaire de cette leçon.

Les experts-réviseurs déclarent avoir reçu des fonds de la part d’autres entités commerciales pour des interventions et l’appartenance à un conseil consultatif.

Dans le présent document, les mots de genre masculin appliqués aux personnes désignent les hommes et les femmes.

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L’obésité est une maladie chronique largement répandue, progressive et récidivante, caractérisée par une accumulation anormale ou excessive de graisse qui présente un risque pour la santé(1).

La prévalence de l’obésité au Canada a triplé depuis 1985(1). Même s’ils ont accès à des stratégies de prise en charge fondées sur des données probantes, de nombreux prestataires de soins de santé ne proposent aux patients aucune option pour traiter leur maladie.

En 2020, Obésité Canada a publié les Lignes directrices canadiennes de pratique clinique de l’obésité chez l’adulte. Ces lignes directrices sont très complètes et couvrent de nombreux aspects de la prise en charge de l’obésité, notamment la manière d’aborder un patient obèse sans le stigmatiser et de travailler en collaboration avec le patient pour élaborer un plan de traitement.

Un guide de consultation rapide est également disponible auprès d’Obésité Canada.

En tant que professionnels de santé les plus accessibles, les pharmaciens ont de nombreuses occasions de sensibiliser les patients et de les aider à gérer leur obésité. Cependant, si la plupart des pharmaciens sont à l’aise pour discuter d’autres maladies chroniques, telles que l’hypertension et le diabète de type 2, certains ont du mal à aborder le sujet de l’obésité. Ce programme explique les étapes essentielles qui permettront aux pharmaciens d’approcher les patients, de discuter avec eux de leur obésité et d’élaborer un plan de traitement de manière collaborative. Ces étapes comprennent : 1. Identifier les patients 2. Discuter avec les patients 3. S’attaquer aux mythes courants concernant la gestion de l’obésité

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Contrairement à la plupart des maladies chroniques, l’obésité n’est généralement traitée qu’à un stade avancé de l’évolution de la maladie. À ce stade, la qualité de vie du patient est considérablement altérée et son indice de masse corporelle (IMC) est généralement très élevé. Les pharmaciens ont la possibilité de repérer les patients qui risquent de développer une obésité ou présente un risque de détérioration de l’état de santé.

Le tableau 1 énumère les populations de patients avec lesquelles les pharmaciens pourraient envisager d’engager une discussion sur la prise en charge de l’obésité. À RETENIR

Moins d’un tiers des patients souffrant d’obésité ont abordé la question de la gestion du poids avec leur prestataire de soins(2). Il est important que les pharmaciens amorcent des discussions sur la gestion du poids, car il est peu probable que d’autres prestataires le fassent.

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L’obésité est l’une des seules maladies chroniques pour lesquelles les professionnels de la santé n’interviennent pas régulièrement pour discuter de la prise en charge. Si l’obésité n’est pas traitée, elle peut entraîner des comorbidités importantes, notamment des troubles cardiovasculaires, endocriniens, musculo-squelettiques, oncologiques et mentaux. L’obésité doit être considérée comme toute autre maladie chronique, et les professionnels de la santé doivent être en mesure d’intervenir plus tôt, avant que les dommages ne soient causés.

Le tableau 2 présente des conseils de communication. La clé est de discuter avec le patient sans le stigmatiser. Les préjugés et la stigmatisation liés au poids sont très répandus(3).

Environ 40 % des adultes déclarent avoir été victimes d’une forme de discrimination ou de

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Formation continue

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TABLEAU 1 Patients à considérer pour une discussion sur l’obésité

Les personnes qui : • font état d’une prise de poids rapide indépendamment de l’IMC (car cette prise de poids pourrait rapidement entraîner de sérieuses répercussions sur la santé); • subissent des effets négatifs sur la santé associés au poids (hypertension, dyslipidémie, diabète de type 2, syndrome d’apnée obstructive du sommeil, arthrose, syndrome des ovaires polykystiques); • ont un IMC élevé (≥ 30 kg/m2).

Les personnes qui : • mentionnent qu’elles aimeraient améliorer leur santé; • prennent des médicaments susceptibles d’entraîner une prise de poids.

stigmatisation liée au poids(3). La discrimination fondée sur le poids est associée à un risque plus élevé de morbidité (p. ex. troubles de santé mentale, diabète)(3).

La meilleure façon d’entamer une discussion est d’aborder les patients avec empathie et sensibilité(4). Il est important de reconnaître la complexité de la maladie et la difficulté de maintenir un changement de comportement. De même, les professionnels de la santé doivent veiller à éviter les stéréotypes et la simplification excessive de la maladie(4).

La première étape du modèle des « 5A » de la gestion de l’obésité est de demander au patient la permission de discuter de son poids.

Voici quelques suggestions de formulations pour obtenir cette permission(5,6): • « Peut-on discuter de votre poids? » • « Êtes-vous préoccupé par votre poids? » • « Sur une échelle de 0 à 10, quelle importance accordez-vous à votre poids en ce moment? »

TABLEAU 2

Étape 4 - Recommander un plan de traitement de l’obésité fondé sur des données probantes

Une fois un patient engagé dans le traitement de son obésité, il est important de discuter de la prise en charge telle que recommandée par les lignes directrices de pratique clinique (Tableau 4). Les éléments clés de ce plan de traitement sont les suivants : • Fixer des objectifs de gestion de l’obésité centrés sur le patient;

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Répondez en ligne sur eCortex.ca

Ce qu’il faut faire et ne pas faire pour discuter de l’obésité

À faire

À ne pas faire

• Demandez au patient la permission de parler de son poids(6) - Le poids est un sujet sensible - De nombreux patients sont gênés ou craignent d’être blâmés ou stigmatisés • Ne portez pas de jugement(6) - Reconnaissez qu’une gestion optimale du poids est difficile à atteindre et à maintenir • Cherchez à savoir si le patient est prêt à changer(6) - Posez des questions, écoutez ses réponses et répondez d’une manière qui légitime son expérience et reconnaît qu’il est maître de ses décisions

• N’utilisez pas de termes qui pourraient aggraver la stigmatisation, tels que « gros », « obèse » ou « grande taille » - Envisagez d’utiliser le terme « poids » lorsque vous discutez de l’obésité avec les patients • Ne faites pas d’hypothèses sur les modes de vie, les comportements ou les motivations • N’effrayez pas ou ne culpabilisez pas le patient avec des propos du type : - « Vous devez perdre du poids, ou cela va vous tuer » - « Ne vous préoccupez-vous pas de votre santé? » • Évitez de minimiser le poids du patient ou de laisser entendre que la perte de poids est facile

TABLEAU 3

Mythes courants sur l’obésité

Mythe courant

Réalité

« L’obésité est le résultat de mauvais choix de mode de vie. »

• Une biologie complexe est associée à la biologie de la prise de poids et de l’obésité(7).

• On pense que l’obésité est causée par une interaction complexe de multiples facteurs génétiques, métaboliques, comportementaux et environnementaux(1).

« Tout ce que je dois faire, c’est manger moins et bouger plus. »

• Même en diminuant l’apport alimentaire et en augmentant l’activité physique, le cerveau s’adaptera en déclenchant des processus biologiques pour maintenir le poids actuel.

• Les changements de comportement (par exemple, l’alimentation et l’exercice) peuvent permettre de perdre du poids et améliorer les résultats sur la santé, mais il est très difficile de maintenir une perte de poids significative à long terme uniquement par ces moyens.

« Il n’y a pas de bénéfices possibles sans une perte de poids significative. »

• Même si le patient ne perd pas de poids, mais apporte des changements pour améliorer sa santé, il peut constater des bienfaits en termes de morbidité et de mortalité.

• L’objectif ne doit pas se limiter au chiffre sur la balance, mais être axé sur un plan de traitement visant à améliorer la santé globale.

« J’ai juste besoin du dernier régime en vogue pour perdre du poids. »

• La thérapie nutritionnelle médicale est au cœur de la gestion des maladies chroniques, y compris de l’obésité(8).

• Par nature, les régimes sont restrictifs, difficiles à suivre sur le long terme et souvent peu complets sur le plan nutritionnel.

• Des données ont montré que les régimes cités ne font pas de différence significative dans la perte de poids. Le principal problème est l’adhésion à long terme au régime alimentaire(9).

« Je n’ai pas besoin de médicaments pour perdre du poids. »

• La pharmacothérapie est un pilier important pour soutenir la gestion de l’obésité(1).

• Les données ont montré que les médicaments indiqués pour la prise en charge de l’obésité au Canada permettent une amélioration constante et durable du poids et des résultats pour la santé(10).

• Pour toute maladie chronique, il est rare de se concentrer uniquement sur le changement de comportement, par exemple pour améliorer l’hypertension, l’asthme ou le diabète de type 2.

• Des déclarations comme celle-ci contribuent à la stigmatisation.

« Les médicaments ne sont qu’une solution à court terme ».

• L’obésité est un état pathologique chronique qui nécessite un plan de traitement à long terme.

• Les directives actuelles recommandent que si un traitement est efficace, il doit être maintenu pour la gestion du poids(10).

• Si le traitement est arrêté trop tôt, le patient reprend généralement du poids.

« Les médicaments pour perdre du poids ne sont pas sûrs. »

• Les anciennes pharmacothérapies pour traiter l’obésité étaient à base de stimulants ou de sibutramine. Ces classes de médicaments ont été retirées du marché au Canada.

• Les pharmacothérapies actuelles approuvées pour traiter l’obésité ont des effets indésirables tolérables.

• Tous les médicaments sont associés à certains effets indésirables.

Étape 3 – S’attaquer aux mythes courants

Les pharmaciens sont idéalement placés pour corriger les idées fausses répandues sur l’obésité et la gestion du poids. S’attaquer à ces mythes peut contribuer à réduire la stigmatisation et à orienter les patients vers un plan de traitement fondé sur des données probantes.

Le tableau 3 aborde certains des mythes les plus répandus sur la gestion de l’obésité.

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À RETENIR

De nombreux patients souffrant d’obésité ne savent pas que vous pouvez les aider. Lorsque l’obésité est considérée comme une maladie chronique et non comme un choix de mode de vie, il est impératif que vous interveniez pour améliorer la santé du patient.

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• Recommander des modifications comportementales appropriées; • Tenir compte des piliers de soutien recommandés dans les lignes directrices, à savoir les interventions psychologiques (psychothérapie), la pharmacothérapie et la chirurgie bariatrique.

Étape 5 - Faire un suivi auprès des patients

L’obésité étant une maladie chronique, un suivi régulier est important pour déterminer dans quelle mesure le plan de traitement permet d’atteindre les objectifs des patients.

Le tableau 5 passe en revue certaines des principales considérations relatives au suivi.

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Répondez en ligne sur eCortex.ca

TABLEAU 4

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Composantes d’un plan de traitement de l’obésité fondé sur des données

Définition des objectifs • Les objectifs fondamentaux de la prise en charge de l’obésité sont plus axés sur des résultats positifs en matière de santé, de fonctionnalité et de qualité de vie, que sur un chiffre cible sur la balance(11).

• Envisagez d’utiliser le concept de « poids idéal » (c’est-à-dire le poids qu’une personne peut atteindre et maintenir tout en menant la vie la plus saine et la plus heureuse possible)(11).

• Considérez le concept d’objectifs fondés sur les motivations personnelles (valeurs). Ces objectifs sont déterminés par le patient. En demandant au patient : « Qu’est-ce qui changerait dans votre vie, si nous améliorions votre poids? » Vous pouvez déterminer ce qui est important pour le patient. Pour maintenir un plan de traitement de l’obésité à long terme, il peut être beaucoup plus important de travailler à l’atteinte d’objectifs axés sur les motivations personnelles du patient que d’atteindre un poids ou un indice de masse corporelle déterminé(11).

• Évitez de vous fixer des objectifs de perte de poids irréalistes ou de vous concentrer uniquement sur l’avantage esthétique de la perte de poids, plutôt que sur les effets négatifs de l’obésité sur la santé.

Changements comportementaux • Les changements comportementaux comprennent les interventions médicales en matière de nutrition et l’activité physique.

• Les choix alimentaires sains sont associés à une amélioration de l’état de santé général.

- Les interventions nutritionnelles doivent être individualisées en fonction des motivations personnelles, des préférences et des objectifs du traitement(8).

- Les choix alimentaires doivent être sécuritaires, efficaces, adéquats sur le plan nutritionnel et culturellement acceptables(8).

- L’adhésion à long terme constitue souvent le défi le plus important pour les patients(8).

• Les recommandations en matière d’activité physique de type aérobie pour les patients souffrant d’obésité sont similaires à celles de la population générale (30 à 60 minutes d’exercice d’intensité modérée à soutenue, la plupart des jours de la semaine)(12).

- Cela peut être difficile à réaliser à court terme pour les patients qui ont un mode de vie sédentaire.

- Envisagez de travailler avec le patient pour élaborer une stratégie visant à accroître progressivement l’activité physique au fil du temps. À retenir : La thérapie nutritionnelle médicale et l’activité physique sont essentielles pour toutes les personnes souffrant d’obésité et peuvent avoir un impact significatif sur la santé globale, même sans AUCUNE perte de poids. Toutefois, comme l’indiquent les lignes directrices, ces stratégies ne doivent pas être utilisées de manière isolée. Les interventions psychologiques, la pharmacothérapie et la chirurgie bariatrique sont les principaux traitements d’appoint à envisager, et sont décrites comme les trois piliers qui soutiennent la nutrition et l’activité(13).

Interventions psychologiques (psychothérapie) • La psychothérapie est un pilier du traitement à prendre en considération dans la gestion de l’obésité.

Elle implique normalement une intervention à plusieurs composantes comprenant : - Définition des objectifs - Autosurveillance - Résolution de problèmes - Thérapie cognitive - Stratégies fondées sur les motivations personnelles • Les pharmaciens doivent rechercher dans leur communauté des prestataires de services de psychothérapie capables de venir en aide aux personnes souffrant d’obésité.

Pharmacothérapie • La pharmacothérapie est un pilier du traitement à prendre en considération dans la gestion de l’obésité et doit être envisagée lorsque le changement de comportement seul s’est révélé inefficace, insuffisant ou sans effet durable(10).

• La pharmacothérapie est indiquée pour les patients ayant un IMC ≥ 30 kg/m2 ou un IMC ≥ 27 kg/m2, avec une comorbidité liée à l’obésité (par exemple, diabète de type 2, hypertension, dyslipidémie)(10).

• Il a été démontré que la pharmacothérapie permet une perte de poids significative et durable(10).

• Les lignes directrices recommandent plusieurs médicaments pour la prise en charge de l’obésité(10) : - Liraglutide 3,0 mg (Saxenda®) - Naltrexone/bupropion (Contrave®) - Orlistat (Xenical®) • Récemment (en novembre 2021), Santé Canada a approuvé le sémaglutide 2,4 mg (WegovyMC) pour la gestion du poids, en tant que maladie chronique. Ce médicament n’est pas encore disponible sur le marché canadien.

• Le choix du traitement est fait en concertation avec le patient et peut être adapté en fonction de ses effets sur les différentes comorbidités (par exemple, prédiabète, dépression, syndrome des ovaires polykystiques)(10).

• Les lignes directrices fournissent un excellent examen des avantages, des risques et de la pharmacothérapie recommandée pour traiter l’obésité en fonction des différentes comorbidités.

Chirurgie bariatrique • La chirurgie bariatrique est un pilier du traitement à prendre en considération dans la gestion de l’obésité et est envisagée chez les patients ayant un IMC ≥ 40 kg/m2 ou ceux ayant un IMC ≥ 35 kg/m2, avec une comorbidité liée à l’obésité (par exemple, diabète, maladie cardiovasculaire, apnée du sommeil)(14).

• La chirurgie bariatrique est l’intervention la plus efficace pour perdre du poids et est associée à une amélioration significative des comorbidités et du risque de mortalité(14).

• La plupart des procédures sont irréversibles et nécessitent des interventions nutritionnelles à long terme en raison des modifications de l’absorption des micronutriments courants(15).

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TABLEAU 5 Suivi du plan de traitement de l’obésité

Demander au patient ce qu’il pense du plan de traitement • Utilisez ses commentaires pour : - évaluer l’adhésion et la satisfaction du patient; - obtenir des informations clés, en particulier pour savoir si le plan de traitement doit être adapté.

Discuter des principaux aspects du plan de traitement • Mettez l’accent sur les effets attendus du plan de traitement sur la santé et pas seulement sur le poids; • Discutez de toute amélioration des comorbidités (p. ex. santé mentale, tension artérielle, contrôle de la glycémie); • Rappelez aux patients que leur poids peut fluctuer et qu’il est important qu’ils ne se découragent pas. Évaluer l’efficacité et la sécurité du plan de traitement • Envisagez de demander au patient ce qu’il pense de l’efficacité du plan de traitement et, selon l’intervention, s’il a des préoccupations quant à sa sécurité.

Gérer les rechutes • L’obésité est une maladie chronique, et il est assez fréquent que les patients aient des dérapages ou des rechutes.

• L’objectif est d’évaluer les obstacles et les raisons de ces difficultés et d’aider le patient à réévaluer son plan de traitement.

Encourager les patients • La gestion de l’obésité est difficile sur le long terme; • Le soutien et l’encouragement peuvent aider les patients dans leur parcours de gestion de l’obésité.

Le rôle du pharmacien

Les personnes souff rant d’obésité ont besoin de soutien. Les pharmaciens étant facilement accessibles, ils ont de nombreuses occasions d’interagir avec les personnes atteintes d’obésité, tout comme ils le font avec les patients atteints d’autres maladies chroniques. Le simple fait d’identifier et de discuter avec les patients souff rant d’obésité est une première étape cruciale. Les pharmaciens peuvent collaborer avec ces patients et leur médecin traitant pour les aider à élaborer un plan de traitement fondé sur des données probantes et leur apporter un soutien continu en les informant sur les avancées scientifiques en matière d’obésité, la pharmacothérapie et d’autres options fondées sur des données probantes. « La thérapie nutritionnelle médicale est au cœur de la gestion des maladies chroniques, y compris de l’obésité. Elle ne devrait cependant pas être utilisée isolément pour la gestion de l’obésité, car le maintien à long terme de la perte de poids peut être difficile en raison de mécanismes neurologiques compensatoires… La thérapie nutritionnelle médicale, en association avec d’autres interventions (psychothérapeutiques, pharmacologiques et chirurgicales), devrait plutôt être ajustée de manière à améliorer les paramètres médicaux et pondéraux de l’individu. » —L’obésité chez l’adulte : ligne directrice de pratique clinique(1)

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Principaux points d’apprentissage

1. L’obésité est une maladie chronique, progressive et récidivante.

2. La gestion de l’obésité à long terme peut être difficile et les pharmaciens qui proposent des options fondées sur des données probantes et un soutien peuvent avoir un impact positif majeur sur la capacité des patients à atteindre leurs objectifs.

3. Les objectifs doivent être davantage axés

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sur les résultats positifs de la prise en charge de l’obésité sur la santé que sur l’atteinte d’un chiff re cible sur la balance.

4. Les changements comportementaux (par exemple, la thérapie nutritionnelle médicale et l’activité physique) sont fondamentaux pour la gestion de l’obésité, mais ne doivent pas être utilisés de manière isolée.

5. Les interventions psychologiques, la pharmacothérapie et la chirurgie bariatrique

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Répondez en ligne sur eCortex.ca

sont les piliers essentiels du traitement de l’obésité et peuvent donner lieu à des améliorations significatives de la santé.

6. En ouvrant le dialogue, en élaborant un plan de traitement et en assurant un suivi, les pharmaciens peuvent aider les patients à atteindre leurs objectifs de gestion de l’obésité.

Références disponibles en ligne sur eCortex.ca

Répondez en ligne sur eCortex.ca. Référence de recherche rapide : CCECP No 1329-2021-3357-I-P

Remarque : L’ordre des réponses pourrait être différent dans la version publiée en ligne.

Veuillez lire attentivement les énoncés lorsque vous répondez au test sur eCortex.ca.

1. Un pharmacien a mis en place un service de gestion de l’obésité dans sa pharmacie.

Laquelle des affirmations suivantes est VRAIE? a) Il n’est pas utile d’aborder une personne qui n’a pas de problème de santé et dont l’IMC est de 27 kg/m2, car il n’y a pas grand-chose à lui proposer. b) Un patient souffrant d’hypertension et ayant un IMC de 28 kg/m2 a un profil tout à fait indiqué pour une discussion sur l’obésité. c) Il est préférable d’attendre que le patient ait un IMC supérieur à 32 kg/m2 pour aborder le sujet de l’obésité, sinon le pharmacien risque d’offenser le patient. d) Il n’est pas très utile d’aborder le sujet de l’obésité après un diagnostic de diabète de type 2, car ce dernier doit avoir la priorité.

2. Un pharmacien aborde un patient pour discuter de son obésité. Laquelle des affirmations suivantes est VRAIE? a) Il est important de demander la permission avant de parler d’obésité. b) Des termes tels que « grande taille » et « obèse » sont les termes à privilégier pour parler de l’obésité. c) Des affirmations telles que « il faut manger moins et bouger plus » sont motivantes pour les personnes souffrant d’obésité.

d) Faire honte au patient obèse est très efficace pour favoriser le changement.

3. Un pharmacien discute de l’obésité avec son patient.

Laquelle des affirmations suivantes est VRAIE? a) L’obésité est principalement due à de mauvais choix de mode de vie. b) À moins que le patient ne perde 10 % de son poids, les bienfaits pour la santé sont très limités. c) Un régime pauvre en glucides est une intervention nutritionnelle plus efficace que les autres modes d’alimentation. d) La pharmacothérapie pour le traitement de l’obésité est une option thérapeutique recommandée pour de nombreuses personnes atteintes d’obésité.

4. Un patient travaille avec le pharmacien pour fixer des objectifs de gestion de l’obésité.

Laquelle des affirmations suivantes est VRAIE? a) Les objectifs doivent être fortement axés sur le poids et l’IMC cibles. b) Le concept de poids idéal est la perte de poids maximale atteinte par des régimes restrictifs. c) Il est bon de se fixer un objectif irréaliste de perte de poids, car cela peut constituer un facteur de motivation important.

d) Les objectifs fondés sur les motivations personnelles (valeurs) sont déterminés par le patient et sont très individualisés.

5. Le pharmacien passe en revue les recommandations en matière d’activité physique avec un patient souffrant d’obésité.

Laquelle des affirmations suivantes est VRAIE? a) Sans activité physique, il est pratiquement impossible de parvenir à une perte de poids significative. b) Les bienfaits de l’activité physique sur la santé ne se manifestent que si le patient perd du poids. c) Les recommandations en matière d’activité physique sont plus limitées pour les personnes souffrant d’obésité que pour la population générale. d) Il peut être difficile d’atteindre les cibles d’activités physiques recommandées dans un court laps de temps, il est préférable d’utiliser une approche progressive et d’augmenter graduellement l’activité physique au fil du temps 6. Un patient dont l’IMC est de 32 kg/m2 fait l’objet d’un plan de traitement de l’obésité. Il souffre également d’hypertension et de dermatite atopique. Laquelle des affirmations suivantes est VRAIE?

a) Ce patient n’est pas un bon candidat à la pharmacothérapie pour le traitement de l’obésité, car il doit présenter deux pathologies associées à l’obésité. b) Le patient doit essayer une thérapie nutritionnelle médicale et un programme d’activités physiques pendant au moins 6 mois avant d’envisager une pharmacothérapie. c) Une pharmacothérapie serait indiquée pour ce patient. d) Ce patient doit être orienté vers un centre de chirurgie bariatrique en raison de son IMC élevé.

7. Le pharmacien travaille avec un patient pour discuter d’un plan de traitement fondé sur des données probantes. Laquelle des affirmations suivantes est VRAIE? a) Les changements comportementaux suffisent généralement pour que les patients puissent atteindre leurs objectifs. b) La pharmacothérapie pour le traitement de l’obésité peut être utilisée chez un patient ayant un IMC de 28 kg/m2 et souffrant de dyslipidémie. c) La pharmacothérapie pour le traitement de l’obésité peut être utilisée pendant un maximum de 3 mois. d) La chirurgie bariatrique n’est envisagée que si le patient a un IMC de 45 kg/m2.

Collaborateurs – Demander, éduquer et planifier - La prise en charge de l’obésité dans la pratique pharmaceutique À PROPOS DES AUTEURS

RÉVISION SCIENTIFIQUE

Michael Boivin, de CommPharm Consulting Inc. a rédigé plus de 30 programmes accrédités à l’intention des cliniciens sur la gestion de l’obésité. Il est également l’auteur d’un programme de formation modulaire de 10 heures portant sur les nouvelles lignes directrices de pratique clinique d’Obésité Canada.

Toutes les leçons sont révisées par des pharmaciens afin d’en assurer l’exactitude et la validité ainsi que la pertinence pour la pratique pharmaceutique.

Répondez en ligne sur eCortex.ca

Cette leçon est publiée par EnsembleIQ, 20, avenue Eglinton Ouest, bureau 1800, Toronto (Ontario) M4R 1K8.

Tél. : 1 877 687-7321 Téléc. : 1 888 889-9522

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Directrice des projets de FC : Karen Welds Concepteur graphique : Shawn Samson

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Veuillez consulter la monographie du produit à l’adresse www.seqirus.ca/monographiefluad pour obtenir des renseignements importants sur : • Les contre-indications chez les personnes qui présentent une hypersensibilité connue aux substances actives ou à l’un des excipients contenus dans le vaccin ou encore aux œufs, aux protéines de poulet, à la kanamycine et au sulfate de néomycine, à l’hydrocortisone, au formaldéhyde, et au bromure d’hexadécyltriméthylammonium (CTAB). Il est également contre-indiqué d’administrer ce vaccin à toute personne ayant déjà eu une réaction menaçant le pronostic vital après l’administration d’un vaccin antigrippal.

• Les mises en garde et précautions pertinentes concernant l’administration, les patients qui présentent une immunodépression congénitale ou acquise, les patients qui ont présenté un syndrome de Guillain-Barré, l’accessibilité à un traitement médical approprié et la supervision en cas de réaction anaphylactique (rare), les patients qui présentent une maladie fébrile ou une infection aiguë, les patients atteints de troubles hémorragiques d’importance clinique ainsi que la surveillance et les analyses de laboratoire.

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Références : 1. Monographie de FLUAD®. Seqirus Canada inc., 23 avril 2020. 2. Une déclaration d’un comité consultatif (DCC). Comité consultatif national de l’immunisation (CCNI).

Déclaration sur la vaccination antigrippale pour la saison 2020-2021. 3. Medscape. Improving Immunogenicity and Effectiveness of Influenza Vaccine in Older Adults. 2011. https://www. medscape.com/viewarticle/753352_print (consulté le 22 octobre 2020). † La portée clinique comparative n’a pas été établie. ‡ ≥ 65 ans § FLUAD® n’est pas indiqué pour traiter la grippe ou ses complications.

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RESPONSABLE DE CETTE CHRONIQUE Thi Thanh Yen Nguyen, B. Pharm., D. E. S. S. Alice Collin, B. Pharm., D. E. S. S., M. Sc.

La prévention et le traitement des mucosites

RÉDACTION

2. Conseiller les patients sur les mesures de prévention et de traitement des mucosites.

Wiam Maachy, Yue Ling Gong, Johnny Lim, Béatrice Nguyen, Pharm. D., candidats à la maîtrise en pharmacothérapie avancée de l’Université de Montréal; Benjamin Yeung, Pharm. D.; Thanh Thao Ngo, B. Pharm., M. Sc., BCPPS, Hôpital de Montréal pour enfants, affilié au Centre universitaire de santé McGill.

3. Connaître les traitements rapportés dans la littérature scientifique pour la population générale et oncologique.

RÉVISION

Objectifs d’apprentissage 1. Reconnaître les caractéristiques cliniques et les causes des mucosites.

Une mucosite est une inflammation de la bouche et de la paroi digestive. C’est une affection généralement bénigne pour laquelle les pharmaciens en milieu communautaire sont fréquemment sollicités, autant pour la prescription d’un traitement en vertu de la loi 41 que pour les conseils sur les produits avec ou sans ordonnance. Il existe une multitude de médicaments, de produits de santé naturels ou même de mesures non pharmacologiques pour prévenir ou traiter cette affection. Un article sur les problèmes buccaux a déjà été publié en 2011 dans Québec Pharmacie. Il portait sur les traitements en vente libre1. Cet article abordera les mesures les plus étudiées dont on dispose au Canada pour la population générale et oncologique.

Caroline Bernard, Pharm. D., M. Sc., pharmacienne d’oncologie au Centre Universitaire de Santé McGill (CUSM) Texte original : 9 décembre 2021 Texte final : 10 février 2022 Les auteurs et la réviseure scientifique ne déclarent aucun conflit d’intérêts lié à la rédaction de cet article.

> Québec Pharmacie

mars – avril 2022

19

Pathophysiologie

« Mucosite », « stomatite » et « aphte » sont des termes souvent utilisés de manière interchangeable. Plus précisément, la mucosite désigne un état inflammatoire et ulcératif de la muqueuse du tractus gastro-intestinal, accompagné de lésions douloureuses2,3. La mucosite ne se manifeste pas exclusivement dans la bouche et elle est causée par la chimiothérapie ou la radiothérapie4. La stomatite, aussi appelée « mucosite orale », se définit comme une inflammation potentiellement ulcéreuse, spécifiquement au niveau de la bouche (joue, lèvre, langue, gencives), sans égard à l’origine (infectieuse, traumatique, médicamenteuse, etc.)5. Les aphtes et les ulcères désignent des lésions douloureuses, telles que présentes dans les stomatites.

L’origine des stomatites est peu élucidée et est souvent idiopathique6. Cette pathologie serait due à un dysfonctionnement de l’immunité locale, liée à l’immunité à médiation cellulaire. Le dysfonctionnement local des lymphocytes, des mastocytes et des neutrophiles induit la destruction de l’épithélium de la muqueuse puisqu’ils deviennent temporairement cytotoxiques. Il est possible de retrouver une augmentation des cytokines proinflammatoires dans les lésions déstabilisant l’équilibre entre les cytokines pro et anti-inflammatoires. Ces processus favorisent le recrutement de cellules inflammatoires qui favorisent l’inflammation locale. L’intégrité de la muqueuse est ensuite compromise6-8.

La pathophysiologie des mucosites chez les patients sous chimiothérapie ou radiothérapie est différente. Elle débute par un dommage induit par un stress oxydatif causé par le traitement, endommageant l’ADN des cellules à renouvellement rapide, entraînant leur apoptose4. La mort cellulaire peut alors causer des lésions qui deviennent des portes d’entrée pour des Mme MO est atteinte d’un carcinome localement avancé de l’oropharynx et suit un pathogènes. L’envahissement du tissu par traitement par carboplatine et 5-fluorouracil (5-FU) à la suite d’une radiothérapie adjuvante. les pathogènes ainsi que les dommages Sa condition médicale lui cause beaucoup de stress. On lui a expliqué qu’il était très probable cellulaires sont alors accompagnés par un qu’elle ait des aphtes dans la bouche à la suite de ses traitements. Elle vient vous consulter en processus inflammatoire. pharmacie pour savoir quelles sont les causes de ces lésions et ce qu’elle peut faire pour

CAS CLINIQUE 1/4

prévenir cette complication.

Présentation clinique

La prévalence actuelle des mucosites orales, ou stomatites, dans la population générale est en moyenne de 20 %, avec un taux de récurrence de 50 % dans les trois mois suivants.

Chez les patients sous chimiothérapie ou radiothérapie, les stomatites surviennent chez 40 à 90 % des patients1,4,6.

Les stomatites se présentent par un érythème de la muqueuse2,9. Elles sont souvent accompagnées de douleur et de sensations de brûlure. Des aphtes, ou ulcères, peuvent se retrouver sur la muqueuse orale, sur les lèvres, sur la langue et même sur le pharynx10,11.

Les aphtes sont ronds ou ovales avec une pseudomembrane et une bordure érythémateuse6,7. Ils peuvent être débilitants et inconfortables, puisqu’ils peuvent nuire à la mastication, à la déglutition et à la parole. Il existe trois catégories de stomatite aphteuse récurrente (SAR) : mineure, majeure et ulcérations herpétiformes7,10,11. Elles sont reprises dans le tableau I . Les cas de SAR mineurs sont les plus fréquents et affectent principalement les adultes, alors que la prévalence de SAR majeurs est plus rare et touche plus fréquemment les enfants et les adolescents.

Les stomatites se limitent à la cavité orale et sont exemptes de symptômes systémiques ou généralisés (aucune fièvre ou autre malaise dermatologique ou gastro-intestinal). Elles sont généralement autorésolutives et guérissent en deux à trois semaines9-11.

La mucosite peut s’étendre au-delà de la cavité orale et se caractérise par de l’érythème et de l’ulcération au niveau de la muqueuse tout au long du tractus gastro-intestinal3. Le tableau II reprend la classification de l’Organisation mondiale de la santé (OMS) et du National Cancer Institute (NCI) qui décrivent les mucosites selon des grades de gravité en fonction des symptômes associés12,13.

20

mars – avril 2022

Québec Pharmacie

Complications

L’inconfort et la douleur associés aux lésions aphteuses peuvent causer de la difficulté à se nourrir, à parler et à avaler, en plus de réduire la qualité de vie6,9. En oncologie, les mucosites peuvent prolonger les séjours à l’hôpital, augmenter le risque d’infection, affecter le statut nutritionnel du patient, mener au ralentissement ou à la suspension de la chimiothérapie et augmenter le recours aux opioïdes3,13.

Signaux d’alarme

Il est important d’adresser le patient à un médecin en cas de difficultés à s’alimenter ou à s’hydrater, en cas de fièvre, de diarrhée récurrente avec sang ou mucus, ou de perte de poids. Il faut également le diriger vers un médecin lorsque les lésions durent plus de trois

I

CLASSIFICATION DES STOMATITES APHTEUSES RÉCURRENTES7,8,10,11

DESCRIPTION

TYPE MINEUR

TYPE MAJEUR

TYPE HERPÉTIFORME

Prévalence

75-85 %

15 %

5-10 %

Taille (diamètre)

Petit (<10 mm)

Large (>10 mm)

Très petit (1-2 mm)

Nombre de lésions

1-5

1-3

5-20 (jusqu’à 100)

Endroit

Muqueuse non kératinisée (lèvre, langue, plancher de la bouche, bouche, langue)

Muqueuse kératinisée et non kératinisée (lèvre, bouche, arrière-bouche, palais)

Muqueuse non kératinisée, surtout sur la surface antérieure de la langue

Cicatrice

Non

Oui

Non

Apparence des lésions

Singulières ou multiples, circulaires et superficielles

Comme l’ulcère mineur, mais ulcération plus profonde

Nombreuses et vésiculaires

II

GRADE DE GRAVITÉ DES MUCOSITES12,13

GRADE 0

GRADE 1 LÉGER

GRADE 2 MODÉRÉ

GRADE 3 SÉVÈRE

GRADE 4 TRÈS SÉVÈRE

GRADE 5

Asymptomatique ou symptômes légers; ne nécessite aucune intervention

Douleur modérée ou ulcère qui n’interfère pas avec l’alimentation orale; un régime adapté est nécessaire.

Douleur sévère; interfère avec l’alimentation orale

Conséquences potentiellement mortelles; nécessite une intervention urgente.

Décès

Douleur buccale et érythème

Érythème oral et ulcères. Régime solide toléré

Ulcères buccaux.

Régime liquide seulement

Alimentation orale impossible

Non applicable

NCI Non applicable

OMS Asymptomatique

semaines, lorsqu’il y a plus de six épisodes par année ou lorsque le diagnostic est incertain.

Ces situations peuvent signaler une aggravation ou la présence d’une autre pathologie14. Étiologie

L’étiologie des stomatites n’a pas été complètement élucidée. Plusieurs hypothèses et implications de facteurs causaux sont résumées dans le tableau III .

Cessation tabagique

L’arrêt tabagique est une cause présumée, puisque des SAR sont apparus chez des fumeurs qui ont entrepris de cesser de fumer. Bien que le tabagisme soit un facteur de risque connu > Québec Pharmacie

mars – avril 2022

21

de cancer oral, il occasionnerait moins de stomatites chez les fumeurs. Le mécanisme à l’œuvre impliquerait une kératinisation de la muqueuse orale et une augmentation du renouvellement cellulaire au niveau de l’épithélium oral par la nicotine7,8,11.

Stress, anxiété

III

Le stress et les déséquilibres psychologiques ont souvent été associés aux stomatites11.

Il est estimé que 60 % des lésions sont précédées d’un stress émotionnel ou environnemental. Le processus biochimique exact est inconnu, mais il implique certaines habitudes alliées à un état anxiogène, comme se mordiller les lèvres et les joues, ce qui induit le processus pathophysiologique des stomatites15.

FACTEURS DE RISQUE ET CAUSES DES MUCOSITES ORALES2,4,6,8,10,11,13,15,16

FACTEURS MODIFIABLES LIÉS AU PATIENT Traumatisme local

Déficiences nutritionnelles

Stress et anxiété

Cessation tabagique

Mauvaise hygiène orale FACTEURS NON MODIFIABLES LIÉS AU PATIENT Âge (Risque  à jeune âge)

Sexe ( chez les femmes)

Prédisposition génétique

Hypersensibilité à des aliments (p. ex., gluten)

Traumatisme local

Selon une petite étude, 16 % des stomatites rapportées par les patients sont dues à des traumatismes locaux. Leurs origines peuvent être multiples : morsures accidentelles, interventions dentaires, soies rigides d’une brosse à dents, nourriture dure ou pointue11,15. Cela interfère avec l’intégrité de l’épithélium oral et cause des stomatites.

Médicaments

Fonction salivaire, xérostomie

Les causes iatrogéniques occupent une grande importance dans l’apparition des PROBLÈME DE SANTÉ ET CONDITIONS MÉDICALES mucosites. Les pharmaciens jouent un rôle Infection Maladie de Crohn crucial dans l’identification des causes médicamenteuses. Ils doivent porter une Colite ulcéreuse VIH attention particulière aux agents Xérostomie Maladie de Behçet antinéoplasiques, notamment la cytarabine, le 5-fluorouracil (5-FU) à haute Lupus Neutropénie dose, les agents alkylants (p. ex., melphalan) TRAITEMENTS et les dérivés de platine (p. ex., cisplatine), plus fréquemment associés aux Radiothérapie à la tête et au cou Chimiothérapie* : melphalan, 5-fluorouracil mucosites4,13. L’affection dépend de la dose (5-FU), cytarabine, doxorubicine, daunorubicine, utilisée, de la durée du traitement et du méthotrexate, cisplatine protocole de chimiothérapie4,13. Ces agents Thérapies ciblées et immunothérapies* : Irritants locaux : chlorure de potassium causeraient une ulcération des parties évérolimus, dasatinib, alpelisib, niraparib, non enrobé, aspirine, enzymes pancréatiques kératinisées et non kératinisées de la midostaurine, giltéritinib, lenvatinib muqueuse orale en quelques heures et un effet cytotoxique envers les cellules à Autres* : AINS, bêtabloquants, barbituriques, quinidine et certains antimicrobiens, tels que renouvellement rapide16. Les symptômes pénicillamine, foscarnet, sulfonamides s’étendent donc souvent au-delà de la bouche et peuvent affecter tout le tractus * Liste non exhaustive gastro-intestinal. La durée de l’affection est également prolongée, pouvant dépasser 14 jours, surtout si le patient est neutropénique, car celui-ci perd sa capacité de régénération cellulaire, ce qui retarde la guérison13. La radiothérapie à la tête et au cou peut aussi provoquer des ulcérations3,4,13,16.

Certaines thérapies ciblées et immunothérapies ont également été associées à l’apparition des mucosites16. Les thérapies ciblées agissent plus spécifiquement sur les cellules tumorales et limitent ainsi les dommages induits aux cellules normales, contrairement aux agents cytotoxiques classiques qui endommagent toutes les cellules, incluant les cellules non cancérigènes16. Les mucosites associées aux thérapies ciblées sont

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Québec Pharmacie

différentes de celles causées par la chimiothérapie conventionnelle ou la radiothérapie16,17.

Ces mucosites sont principalement orales. Les inhibiteurs de mTOR, tels que l’évérolimus, le sirolimus et le temsirolimus, sont fréquemment associés à des stomatites.

Les lésions associées sont ovoïdes, bien délimitées et superficielles. Elles apparaissent en moyenne 10 jours après l’administration du médicament, mais elles sont guéries en une semaine. La présentation des mucosites causées par d’autres thérapies ciblées, telles que les inhibiteurs du VEGF, EGFR, FLT3 et de la tyrosine kinase, varie grandement, mais les lésions sont habituellement moins nombreuses et moins importantes4,16,17.

D’autres agents causent plutôt des stomatites de contact, soit les comprimés non enrobés ou les formulations liquides de chlorure de potassium, l’aspirine et les granules d’enzymes pancréatiques. Il est conseillé de les avaler rapidement afin d’éviter l’exposition prolongée avec la paroi buccale. Enfin, certains antimicrobiens, les barbituriques, la pénicillamine, le foscarnet, les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), la quinidine, les sulfonamides et les bêtabloquants sont aussi impliqués15.

Les mécanismes par lesquels ils causent les lésions ne sont pas complètement élucidés.

Infections

On a émis l’hypothèse que les infections auraient un lien causal direct avec les stomatites.

Toutefois, ce ne sont pas les pathogènes qui engendrent l’affection. Cette dernière serait plutôt la conséquence d’un affaiblissement de l’immunité locale causé par le processus infectieux15.

Pathologies

Les ulcères buccaux peuvent survenir à la suite de différentes pathologies énumérées dans le tableau III . L’un des signes cardinaux de la maladie de Behçet est l’apparition d’ulcères buccaux. Il s’agit souvent de la manifestation initiale de cette affection qui touche typiquement tous les patients. Le mécanisme serait associé à une réponse des lymphocytes T qui induit une sur-régulation des cytokines inflammatoires à la suite d’une infection chez des hôtes ayant des prédispositions génétiques. Celles-ci engendrent une infiltration de neutrophiles et une activation des cellules endothéliales, aboutissant à des ulcères qui peuvent toucher plusieurs parties du corps18. Par ailleurs, les lésions associées à la maladie de Crohn et la colite ulcéreuse pourraient être en lien avec leur processus immunologique ou avec la déficience nutritionnelle induite par la malabsorption8,11,15.

Il existe aussi un lien potentiel entre la maladie cœliaque ou la sensibilité au gluten et la manifestation d’ulcères. Des anticorps contre les protéines de blé ont été retrouvés chez des individus présentant des SAR, et une résolution des aphtes a pu être observée chez plusieurs patients lorsque ces aliments étaient retirés de leur régime alimentaire15. Les patients ayant le VIH connaissent des épisodes fréquents de SAR majeur. Un faible taux de CD4 serait lié à une dysfonction de la sécrétion des cytokines, mettant en branle le processus pathophysiologique des stomatites11,15. Les aphtes chez les personnes infectées par le VIH sont généralement plus larges, plus douloureux, et guérissent plus lentement11.

Xérostomie

La salive étant protectrice pour l’endothélium, si elle est de faible qualité ou en petite quantité, il y a augmentation du risque de SAR. Ainsi, les situations menant à la sécheresse buccale, telles que la prise de médicaments anticholinergiques ou la radiothérapie, surtout au niveau du visage ou du cou, peuvent diminuer la production de salive. Une augmentation de la viscosité et de l’acidité de la salive a également été observée en présence de xérostomie, en plus d’une réduction d’IgA au niveau oral, ce qui a d’ailleurs un impact négatif sur la protection immunitaire locale, favorisant ainsi la formation d’aphtes3,13.

Déficience en vitamines et oligo-éléments

Des lésions orales étaient plus fréquentes chez des patients présentant une déficience en vitamines B1, B2, B12 ,et en fer11. Une déficience en vitamine B12, fer et acide folique a été rapportée deux fois plus fréquemment chez les patients souffrant de SAR8,15. > Québec Pharmacie

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Génétique

L’hérédité est un facteur suggéré dans la prévalence de SAR. Les enfants dont un parent a un antécédent de cette maladie ont 40 % de risques d’en être atteints. Ce chiffre peut augmenter à 90 % si les deux parents sont atteints7,8.

Hypersensibilité alimentaire

Certains aliments comme le chocolat, le café, les noix, les céréales, les fraises, les tomates, le fromage et tous les produits contenant du gluten, dont la farine de blé, peuvent être impliqués dans la formation des ulcères11. Une réaction d’hypersensibilité peut se déclencher chez les patients ayant des anticorps contre les protéines de lait de vache et en présence d’aliments contenant du gluten. Par contre, le lien de causalité est contesté selon d’autres sources7,8.

Prévention

La prévention constitue un aspect important dans la gestion des mucosites. Il existe plusieurs mesures applicables, mais une approche individualisée est privilégiée afin de cibler les interventions pertinentes. On dispose présentement de peu d’études et de lignes directrices de bonne qualité appuyant l’efficacité des mesures préventives dans la population générale. Par contre, il en existe quelques-unes concernant les mucosites causées par les traitements liés au cancer3,4,13,16.

Mesures non pharmacologiques

CAS CLINIQUE 2/4

Hygiène orale

L’hygiène orale est recommandée quotidiennement pour la prévention et il faut Vous lui énumérez les facteurs de risque et causaux suivants : sexe féminin, chimiothérapie à base également prêter attention aux produits et de 5-FU et de dérivé de platine avec radiothérapie au niveau du cou, et état de stress. Vous lui appareils utilisés afin d’éviter les rappelez l’importance d’avoir une bonne hygiène orale, d’éviter les aliments qui peuvent causer traumatismes possibles13. Les patients sont des lésions et de se rincer la bouche régulièrement avec une solution d’eau salée avec ou sans bicarbonate de soude afin de déloger les débris de nourriture qui pourraient causer des aphtes. encouragés à se brosser doucement les dents Vous lui proposez également d’essayer de se rincer la bouche avec une solution contenant du miel. au moins deux fois par jour, idéalement après chaque repas, avec une brosse à poils souples et arrondis, et à passer la soie dentaire au moins quotidiennement1,13,17. Si le brossage demeure douloureux, il est possible d’utiliser des tampons buccaux. Également, les prothèses dentaires usées doivent être remplacées lorsque la taille devient inadéquate ou lorsque les bords deviennent tranchants13. L’usage d’un rince-bouche sans alcool est à préconiser. Le rincebouche diminue la charge bactérienne et irrite moins la bouche. Les rince-bouches contenant de l’alcool sont associés à un goût amer, à un assèchement des muqueuses et à une sensation de brûlure, surtout chez les patients atteints d’aphtes1,13. Un autre ingrédient à éviter est le laurylsulfate de sodium (LSS), un détergent synthétique présent dans plusieurs produits d’hygiène bucco-dentaire, qui peut déclencher ou aggraver les SAR6. La molécule induit une dénaturation de la mucine orale, ce qui réduit et assèche la couche protectrice de l’épithélium puis augmente le risque de lésions buccales et gingivales. Une étude comparant l’effet des dentifrices avec et sans LSS dans la population à SAR a conclu qu’il n’y avait aucune différence dans le nombre et la fréquence des ulcères aphteux. Par contre, le dentifrice sans LSS était associé à un meilleur processus de guérison et à une diminution de la douleur19. Pour les populations à haut risque, telles que les patients recevant de la chimiothérapie ou de la radiothérapie, une évaluation dentaire plus poussée pourrait être nécessaire avant le début des traitements (p. ex., extraction dentaire, traitement des caries)3,17. Ces soins dentaires prophylactiques pourraient réduire l’incidence de mucosités chez ces patients de plus de 25 %17.

Alimentation

Il est conseillé d’éviter les aliments durs, secs et tranchants, comme les croustilles, le pain grillé et les craquelins, en raison des blessures possibles. Mastiquer lentement sans parler réduit le risque d’une morsure accidentelle qui peut précipiter un aphte post-traumatique.

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Québec Pharmacie

De plus, l’utilisation d’une paille s’avère utile pour éviter l’exposition directe de la muqueuse buccale aux liquides irritants. Certains aliments peuvent provoquer ou prolonger la durée des lésions, et une restriction alimentaire permettrait de diminuer la douleur et possiblement la durée de l’épisode. Cela inclut d’éviter les noix, le chocolat, les mets salés et épicés, les aliments et les boissons acides (agrumes, boissons gazeuses, tomate, fraise), et l’alcool6,13,17. D’ailleurs, certains de ces aliments partagent aussi un rôle d’hypersensibilité dans la pathogenèse du SAR11. En suivant un régime sans gluten et sans lait de vache, une amélioration, voire une résolution des ulcères aphteux persistants a été observée chez plus de 25 % des patients15.

Suppléments nutritionnels

La supplémentation en B1, B2, B6, en acide folique, en zinc et en fer demeure controversée. En présence de déficience hématologique, certains auteurs affirment que la correction de celle-ci apporterait une réduction importante, voire une résolution des ulcères buccaux11. Également, un patient recevant du méthotrexate devrait recevoir de l’acide folique ou de l’acide folinique pour prévenir les effets indésirables, dont les mucosites. D’autres suppléments non hématologiques, tels que la vitamine C, pourraient être efficaces en prévention20. En contrepartie, la supplémentation s’avère inefficace selon d’autres auteurs, même en cas de carence en vitamine ou en fer8.

En l’absence de déficience, les bénéfices associés à une supplémentation sont encore plus contestés. En effet, une étude a constaté que l’usage d’une multivitamine pendant un an chez les patients avec antécédent de SAR n’avait pas diminué le nombre, la durée des épisodes ni la douleur associée, comparativement au placébo21. Par contre, une étude randomisée contrôlée à double insu a démontré que l’administration sublinguale de 1000 mcg de vitamine B12 par jour pendant cinq à six mois pouvait réduire significativement la douleur, le nombre et la durée des ulcères buccaux, et ce, indépendamment du niveau sanguin initial de B1222. En oncologie, le zinc, le sélénium, la vitamine E et le calcitriol ont été étudiés, mais leur utilisation n’est pas endossée dans les dernières recommandations de la Multinational Association of Supportive Care et du International Social for Oral Oncology (MASCC/ISOO)3. Bref, les suppléments nutritionnels demeurent un choix intéressant en raison de leur accessibilité et de leur profil d’innocuité favorable. Néanmoins, le pharmacien doit reconnaître que les doses optimales n’ont pas été déterminées pour la prévention des stomatites et il doit veiller aux interactions potentielles.

Cryothérapie

La cryothérapie orale est une mesure préventive simple employée pour prévenir les mucosites liées à certaines chimiothérapies. L’application de la glace sur la muqueuse buccale entraîne une vasoconstriction des vaisseaux superficiels, ce qui limite l’exposition et les dommages causés par l’effet cytotoxique de la chimio-radiothérapie sur la muqueuse orale3,4,17. La cryothérapie est efficace avec les antinéoplasiques ayant des demi-vies courtes ou qui sont administrés durant une courte période, puisque l’effet est lié au refroidissement3,4. Le MASCC/ISOO recommande 30 minutes de cryothérapie lors de l’administration en bolus du 5-FU3. La cryothérapie est également recommandée durant l’administration de melphalan3,16. Il n’existe pas de consensus sur la durée de la cryothérapie pour le melphalan à haute dose, mais l’efficacité des séances prolongées de cryothérapie allant de 30 minutes avant la perfusion jusqu’à sept heures totales a été démontrée. La cryothérapie est une mesure efficace et peu coûteuse. Comparativement au placébo, elle a un NNT = 4 et un NNT = 3 pour la prévention des mucosites de tout grade associées au 5-FU et au melphalan respectivement23. Cependant, on manque de données pour suggérer cette mesure préventive chez les patients traités par d’autres types de chimiothérapie ou dans la population générale.

Miel

Le miel pasteurisé a des propriétés thérapeutiques uniques, car il offre un effet antiinflammatoire, analgésique et antibactérien24. Son utilisation en prévention a été étudiée > Québec Pharmacie

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IV

RÉSUMÉ DES PRÉPARATIONS DE RINCE-BOUCHES5,9,10,27,38,41,42,44,45

RINCE-BOUCHE1

EFFET RECHERCHÉ

POSOLOGIE USUELLE2

PARTICULARITÉS3

INGRÉDIENTS PRINCIPAUX DES RINCE-BOUCHES MAGIQUES Plusieurs préparations et ingrédients possibles selon les milieux de pratique.

Lidocaïne

Analgésique

Enfants : 2,5 mL à 10 mL q4-6h PRN

Éviter chez les enfants de 3 ans et moins

Anesthésiant

Adultes : 15 mL q4-6h PRN Gargariser et cracher

Si avalé, risque d’inhiber le réflexe de déglutition. Éviter l’usage à long terme vu le risque accru d’infection fongique

Hydrocortisone

Anti-inflammatoire

Peut être avalé si atteinte œsophagienne selon la formulation

Diphenhydramine

Antihistaminique

Ne pas boire ou manger 1 heure après l’administration

Anesthésiant Antiacide p. ex., aluminium/ magnésium

Mucoprotecteur

Nystatine

Antifongique

Éviter l’utilisation de diphenhydramine en élixir chez les enfants

La suspension a une teneur élevée en sucre Dose sous-thérapeutique pour traiter les candidoses

Tétracycline

Antibiotique

Pourrait accélérer la guérison, mais serait inefficace pour la prévention des ulcères buccaux Peut décolorer les dents Développement possible de résistance bactérienne Contre-indiqué chez les moins de 8 ans Éviter chez les femmes enceintes

AUTRES RINCE-BOUCHES Plusieurs préparations et ingrédients possibles selon les milieux de pratique.

Rince-bouche morphine 2 mg/mL

Analgésique

Gargariser 10 ml à 15 mL pendant au moins 2 minutes toutes les 3 h PRN (max 6 fois par jour) Ne pas avaler

Rince-bouche doxépine 5 mg/mL

Rince-bouche kétamine 4 mg/mL

Analgésique

Analgésique

Rince-bouche sucralfate (Sulcrate plus 1 g/5 mL ou préparation magistrale)

Mucoprotecteur

Rince-bouche eau saline +/bicarbonate de soude (p. ex., 1⁄4 à 1⁄2 c.-à-t. de sel +⁄- 1⁄4 c.-à-t. bicarbonate de soude dans 240 ml d’eau ou selon préparation)

Stimuler la granulation des tissus, déloger les débris, nettoyant

Gargariser 5 mL toutes les 4 h PRN

Soulagement de la douleur durant 2 heures Étudié comme traitement d’appoint pour douleur en contexte d’oncologie

Ne pas avaler

Soulagement de la douleur durant 4 heures (selon une étude de Sio et al.)

Gargariser 5 mL pendant 1 minute toutes les 3 h PRN

Soulagement de la douleur durant 1 à 3 heures

Ne pas avaler

Étudié comme traitement d’appoint pour douleur en contexte d’oncologie

Gargariser 2,5 à 5 mL quatre fois par jour

Peu conseillé pour la prévention ou le traitement des mucosites

Peut être avalé

Peut laisser des résidus dans la bouche qui peuvent favoriser la carie dentaire et nuire au nettoyage

Gargariser pendant 30 à 60 secondes jusqu’à 4 ou 5 fois par jour

Prévention et traitement des mucosites

Ne pas avaler

Simple, accessible et économique

1. Les rince-bouches ne sont pas recommandés chez les enfants de moins de six ans.

2. Les rince-bouches ne devraient pas être ingérés, à moins d’indication contraire. L’ingestion pourrait entraîner une absorption systémique et des effets secondaires.

3. La stabilité des rince-bouches varie selon les préparations. À noter que la date limite d’utilisation des préparations contenant de l’eau est de 30 jours selon les normes 2012.01 de l’OPQ.

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chez les patients oncologiques sous radiothérapie au niveau de la tête et du cou24. Une récente méta-analyse a conclu que le miel pouvait prévenir l’apparition des mucosites de grade 3 ou 4 chez les patients sous radio-chimiothérapie, comparativement au placébo après quatre et six semaines. Deux études citées dans cette méta-analyse ont démontré que les patients qui utilisaient le miel avaient des mucosites moins marquées25. Toutefois, l’hétérogénéité importante des études ne permet pas de préciser la méthode d’administration, la source de miel optimale, ni l’efficacité absolue. L’intervention la plus commune consiste à se rincer la bouche avec 20 mL de miel naturel 15 minutes avant et après la radiothérapie puis à répéter six heures plus tard, ou avant de se coucher. La durée du gargarisme et le choix d’avaler ou pas le miel varient dans chaque étude25.

Selon le MASCC/ISOO, le miel serait suggéré en prévention des mucosites secondaires à la radiothérapie pour le cancer de la tête et du cou, car il est généralement bien toléré et accessible3. Cependant, il faut l’éviter chez les enfants de moins d’un an vu le risque de botulisme, ainsi que chez les patients diabétiques. Il faut aussi proscrire le miel non pasteurisé dans la population oncologique à cause de son immunosuppression.

Gargarisme d’eau salée avec ou sans bicarbonate de soude

L’utilisation d’une solution à gargariser est la base du maintien de l’hygiène orale et il est possible de recommander simplement de l’eau pour aider à déloger les débris de la cavité buccale afin de prévenir l’apparition de lésions13. Plusieurs intervenants en oncologie suggèrent de faire un gargarisme pendant 30 à 60 secondes avec de l’eau, une solution saline ou à base de bicarbonate au moins quatre à cinq fois par jour5,17. En effet, l’eau salée permettrait de stimuler la granulation des tissus afin de promouvoir la guérison et de dissoudre et de déloger les débris pour procurer un effet nettoyant27. Le bicarbonate quant à lui augmenterait aussi le pH afin de prévenir la croissance de certaines bactéries27. Il existe différentes recettes de solution saline avec ou sans bicarbonate de soude; elles sont résumées dans le tableau IV . La formulation la plus courante est la préparation extemporanée d’une solution avec un quart à une demi-cuillère à thé de chaque ingrédient dans 250 mL d’eau5,27. Malgré peu d’études comparatives, plusieurs lignes directrices et experts, dont le MASCC/ISOO, proposent tout de même cette mesure vu son accessibilité et sa sécurité3,27. Cette recommandation serait adéquate en oncologie et pourrait aussi être pertinente dans un contexte non oncologique malgré le manque d’études. En effet, il est à noter que les jeunes enfants sont généralement incapables de se gargariser, mais ils peuvent tout de même se rincer la bouche afin de déloger des débris.

Mesures pharmacologiques Rince-bouche de glutamine

La glutamine, acide aminé non essentiel, augmenterait la prolifération cellulaire et prolongerait la survie des cellules qui subissent un stress métabolique17,28. La supplémentation en glutamine en oncologie a été l’objet de plusieurs études. Le MASCC/ ISOO recommande la glutamine orale ou en gargarisme en prophylaxie pour les patients avec un cancer de la tête ou du cou sous chimiothérapie combinée avec la radiothérapie3.

Cette recommandation se base sur des études randomisées et contrôlées qui ont démontré que la glutamine pouvait diminuer le risque, la gravité, la durée et la douleur associés aux mucosites causées par la chimiothérapie et/ou la radiothérapie3,28,29.

Plusieurs régimes posologiques ont été étudiés, tels que 10 à 30 grammes par jour par voie orale durant la chimiothérapie ou 2 grammes/m2/dose (pour un maximum de 4 g/dose) à utiliser en gargarisme deux fois par jour par la population pédiatrique3,29,30.

Aucune étude n’a étudié l’effet de la glutamine dans les situations non oncologiques.

Rince-bouche de benzydamine

La benzydamine inhibe entre autres la synthèse des prostaglandines pour diminuer l’inflammation et la douleur au niveau de la bouche et est communément utilisée pour > Québec Pharmacie

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soulager le mal de gorge. Le MASCC/ISOO recommande son utilisation en prophylaxie chez les patients sous radiothérapie seule ou combinée avec la chimiothérapie pour le cancer de la tête ou du cou, car son utilisation pourrait réduire l’incidence et la gravité des mucosites, comparativement au placébo3,13,17. Bien qu’elle demeure une mesure de prévention intéressante pour la population oncologique, la benzydamine n’a pas été étudiée en prophylaxie pour prévenir la stomatite orale dans la population générale et s’avère une solution dispendieuse pour cette indication. Notons que la plupart des préparations de benzydamine en vente au Canada contiennent de l’alcool.

Rince-bouche de chlorhexidine

Le rince-bouche de chlorhexidine est un antibactérien utilisé pour plusieurs problèmes buccaux, mais son utilisation pour prévenir les mucosites est peu établie. En effet, aucune étude n’a pu démontrer qu’un rince-bouche à base de chlorhexidine permettait de réduire l’incidence de mucosites chez les patients sous chimiothérapie ou radiothérapie3.

Plusieurs auteurs concluent que cette mesure ne serait pas plus efficace que le placébo, mais elle pourrait être envisagée pour d’autres indications concomitantes, comme la prévention des infections buccales13,27. D’ailleurs, la chlorhexidine peut entraîner des effets secondaires tels qu’un assèchement et une irritation de la bouche, ce qui favoriserait l’apparition de mucosites et l’aggravation de la douleur. Il faut aussi éviter d’employer la chlorhexidine pendant plus de deux semaines consécutives, car elle pourrait causer une coloration brunâtre temporaire des dents11,27.

Rince-bouche de corticostéroïdes

Certains protocoles de thérapie ciblée nécessitent la prise d’emblée d’un rincebouche de corticostéroïdes afin de prévenir l’apparition des mucosites. On Quelques mois plus tard, Mme MO vous consulte à la suite de son troisième cycle de chimiothérapie. Lors du dernier cycle, elle a souffert d’une mucosite de grade 2 et son commencera cette prise la journée oncologue lui a prescrit un rince-bouche « magique ». Elle vous explique que le rince-bouche précédant le début d’un traitement par ne l’a pas du tout soulagée et elle aimerait que vous suggériez à son médecin un rinceévérolimus ou alpélisib. Il est recommandé bouche plus puissant, car elle a beaucoup souffert de se gargariser avec 10 mL d’une préparation magistrale de dexaméthasone 0,5 mg/5 mL sans alcool pendant deux minutes puis de cracher, quatre fois par jour5,31. Cette mesure devra être poursuivie pendant 8 à 16 semaines ou selon le jugement du clinicien. Une autre option possible est de préparer une solution fabriquer une solution extemporanée de 5 mL de prednisolone 1 mg/mL avec 5 mL d’eau lors de chaque gargarisme si une préparation magistrale n’est pas souhaitée31.

CAS CLINIQUE 3/4

Traitement

Puisque l’étiologie est souvent inconnue et/ou multifactorielle, les traitements sont souvent empiriques et visent principalement la réduction des symptômes. Les objectifs du traitement incluent une diminution de la douleur et de l’inflammation, une diminution du nombre et de la grosseur des lésions, et une réduction de la durée et de la fréquence des épisodes6,11. Il existe plusieurs traitements pour diminuer la douleur ou pour accélérer la guérison des mucosites. Par contre, ils ne sont pas tous efficaces et on dispose de peu de documentation les comparant entre eux. L’accessibilité, le coût et l’innocuité deviennent alors des facteurs importants à considérer, surtout pour les options thérapeutiques avec de faibles preuves d’efficacité.

Mesures non pharmacologiques Gargarisme d’eau salée avec ou sans bicarbonate de soude

Un gargarisme avec une solution inerte (eau, eau salée avec ou sans bicarbonate de soude) est recommandé pour l’hygiène de base et soulager la douleur associée3. La posologie

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consiste à l’employer à une fréquence plus rapprochée qu’en prévention, soit toutes les une à deux heures durant la journée5. Bien qu’il y ait peu de documentation décrivant son efficacité en traitement, le MASCC/ISOO reconnaît que ces gargarismes pourraient améliorer le confort du patient lors d’un épisode de mucosite3. Une étude clinique a comparé la chlorhexidine 0,12 %, un Rince Bouche Magique (RBM) à base de lidocaïne et l’eau salée avec bicarbonate de soude pour traiter les mucosites liées à la chimiothérapie. Les auteurs ont conclu que la résolution des symptômes était similaire dans les trois groupes. L’eau saline serait donc l’option la plus économique27. Compte tenu de l’accessibilité de ces gargarismes inertes, il est envisageable d’extrapoler ces résultats aux mucosites indépendamment de l’étiologie.

Vitamine E

La vitamine E est un antioxydant qui pourrait interférer avec l’effet inflammatoire des radicaux libres causés par la chimiothérapie ou la radiothérapie. Deux petites études randomisées ont démontré que la vitamine E topique améliorait significativement les symptômes de mucosite comparativement au placébo13,32. Une autre étude a comparé la vitamine E topique et celle administrée par voie orale, à la dose de 100 unités deux fois par jour. L’application topique a amélioré de façon significative les symptômes de mucosite, alors qu’une amélioration n’a pas été démontrée dans le groupe avec vitamine E systémique33. Pour l’administration per os, il est recommandé de garder la capsule de vitamine E 100 UI dans la bouche pendant 30 secondes puis de l’avaler. Par contre, en raison de son effet antioxydant, la voie per os devrait être évitée chez les patients sous chimiothérapie ou radiothérapie. Pour l’usage topique, la posologie consiste à ouvrir une capsule et à appliquer son contenu sur les lésions deux fois par jour. Ces doses ont aussi été étudiées dans la population pédiatrique, jusqu’à un maximum de 25 unités/kg/jour33.

Bien que les études sur la vitamine E soient limitées et de petite taille, elle demeure tout de même une option intéressante et sécuritaire.

Miel pasteurisé

Le miel a des propriétés antibactériennes, analgésiques et anti-inflammatoires, permettant un effet bénéfique au niveau des lésions24. Plusieurs études ont étudié l’effet du miel dans le traitement des mucosites, surtout chez les patients sous radiothérapie ou chimiothérapie. Une méta-analyse a évalué cinq études randomisées et contrôlées, menées avec le miel. Elles ont conclu que le miel pouvait non seulement diminuer la gravité des mucosites, mais qu’il permettait également de réduire la durée des épisodes ainsi que la douleur associée25. La méta-analyse a par contre démontré une variabilité dans les solutions de miel utilisées. Certaines études portaient sur un rince-bouche à base de miel, d’autres, sur 10 à 20 mL de miel pur. Certaines études utilisaient le miel de manuka qui aurait davantage de bienfaits thérapeutiques. Par contre, cette formulation a un goût plus prononcé et l’observance est moindre, ce qui pourrait en diminuer l’efficacité25. Une méthode d’administration suggérée est d’appliquer le miel dans toute la cavité orale à l’aide d’une cuillère, de le laisser agir pendant une minute, puis de l’avaler lentement. Le miel pasteurisé serait donc une option acceptable pour le traitement des mucosites dans un contexte d’oncologie en raison de son innocuité et de son accessibilité.

Bien qu’il ne semble pas y avoir de données soutenant l’efficacité du miel en RAS, ses propriétés ainsi que son accessibilité rendent l’essai de ce traitement acceptable dans la population générale, en l’absence de contre-indications.

Mesures pharmacologiques Corticostéroïdes topiques

Les corticostéroïdes topiques ont été bien étudiés pour le traitement des aphtes buccaux récurrents15. Ils diminuent l’inflammation et la durée des lésions. L’agent le plus employé est la triamcinolone acétonide 0,1 % (OracortMD), spécifiquement conçue pour être appliquée sur la paroi buccale grâce à sa consistance épaisse6,9. Par contre, aucune étude > Québec Pharmacie

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n’a démontré que cet agent était plus efficace que l’onguent adhésif seul (OrabaseMD)15.

D’autres corticostéroïdes plus puissants ont été étudiés, tel que le gel clobétasol 0,05 % ou la béclométhasone à vaporiser6,10. Par contre, ces formulations ne sont pas offertes au Canada. L’onguent de fluocinonide a montré une réduction de la durée de l’épisode, mais il ne diminuait pas la fréquence des épisodes et n’améliorait pas les symptômes subjectifs des patients15. Les rince-bouches peuvent également être utilisés, par exemple ceux contenant de la dexaméthasone en élixir pouvant être gargarisée puis crachée, trois à quatre fois par jour6,9. L’utilisation de corticostéroïdes à long terme n’est pas recommandée étant donné le risque d’infection fongique buccale6,15. D’autres effets indésirables sont possibles, dont une sensation de douleur à l’application et, très rarement, la suppression surrénalienne en cas d’utilisation de corticostéroïdes topiques

V

PRINCIPALES ÉTUDES CLINIQUES ET MÉTA-ANALYSES COMPARATIVES

ARTICLES

POPULATION

INTERVENTIONS

SOMMAIRE

Dodd MJ et coll. (2000)27

200 adultes avec MO sous CT pour cancer du sein ou du côlon

Solution de sel et de bicarbonate de soude

La durée moyenne de la disparition des symptômes était de 7,00 jours avec solution saline, de 6,59 jours avec chlorhexidine et de 7,17 jours avec RBM, ce qui correspond à la durée pour l’autorésolution des mucosites.

Chlorhexidine RBM (lidocaïne, diphenhydramine, Maalox) Protocole d’hygiène orale

Liu TM et coll. (2018)25

Özler GS et coll.35

Méta-analyse avec 19 études randomisées et contrôlées, totalisant 1276 patients sous chimiothérapie ou radiothérapie (incluant des patients pédiatriques de plus d’un an)

Miel

Le miel prévient l’apparition de mucosite considérée comme intolérable.

Divers contrôles

Les patients traités avec du miel avaient une diminution significative de la douleur durant le premier mois suivant les traitements de chimio-radiothérapie ainsi qu’à la fin des traitements.

70 adultes de 20 à 40 ans souffrant de stomatites aphteuses récurrentes

Sucralfate

Le sucralfate a entraîné une réduction de la douleur plus significative que la chlorhexidine après 7 jours. Il a permis une guérison plus rapide des lésions. Aucun effet secondaire important n’a été rapporté.

Chlorexidine

Cerchietti LC et coll.41

Les interventions n’auraient pas de bénéfices autres que celui obtenu par un protocole d’hygiène buccale quotidien.

20 adultes souffrant d’un cancer de la tête ou du cou sous radiothérapie et chimiothérapie avec une mucosite de grade 2 ou plus.

Rince-bouche de morphine 2 mg/mL Rince-bouche magique (magnésium-aluminium, diphenhydramine et lidocaïne visqueuse 2 %)

La durée de la douleur intense était moindre dans le groupe sous rince-bouche de morphine. L’intensité de la douleur était également significativement moindre. Il y avait moins d’effets secondaires rapportés qu’avec le RBM.

MO : mucosite orale; RT : radiothérapie; CT : chimiothérapie; GM-CSF : facteur stimulant les colonies de granulocytes/macrophages

puissants à long terme6,7. Le MASCC/ISOO n’appuie pas l’utilisation de corticostéroïdes topiques pour le traitement des mucosites causées par la chimiothérapie et la radiothérapie3. Par contre, les corticostéroïdes sont recommandés pour la gestion des mucosites secondaires aux thérapies ciblées, soit sous forme de rince-bouche (p. ex., dexaméthasone, prednisolone), de crème ou d’onguent (p. ex., clobétasol 0,05 %, triamcinolone 0,1 % à 0,5 %, béthaméthasone 0,05 % à 0,1 %)16.

Antibiotiques et antiseptiques topiques

Les antibiotiques topiques peuvent maîtriser la contamination microbienne et prévenir des infections secondaires6. Ils procurent également un effet anti-inflammatoire pouvant

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aider à soulager la douleur7. Lors des études contre placébo, les rince-bouches de tétracycline ont démontré qu’ils pouvaient contribuer à diminuer la grosseur des lésions, ainsi qu’à réduire la durée et la douleur des aphtes6,8. Les rince-bouches de tétracycline ou de minocyline peuvent être préparés de façon extemporanée en mélangeant une capsule dans 180 mL d’eau. La solution est ensuite utilisée en gargarisme quatre fois par jour pendant quatre à cinq jours10. Au-delà de cette période, des effets indésirables, tels que la dysgueusie, des infections fongiques ou des maux de gorge, peuvent apparaître6. Une pâte de doxycycline peut être préparée en mélangeant une capsule de 100 mg avec de la crème adhésive pour prothèse dentaire34. Les tétracyclines doivent être évitées chez les femmes enceintes et les enfants de moins de huit ans10.

La chlorhexidine est un des agents les plus étudiés dans le traitement des lésions buccales dans la population générale et chez les patients sous chimiothérapie ou radiothérapie13. L’efficacité de cet agent demeure controversée, car certaines études rapportent que la chlorhexidine accélérerait la guérison et aiderait à soulager la douleur, tandis que d’autres n’indiquent aucun effet13,27,35. En oncologie, la chlorhexidine serait similaire à la Prévention solution saline et au RBM, ce qui rend son utilisation peu justifiable27. D’ailleurs, le n Maintenir une bonne hygiène orale (p. ex., brossage des dents, rince-bouche, soie dentaire, etc.)

MASCC/ISOO ne recommande pas son utilisation en prophylaxie. Son efficacité n Déterminer et corriger les causes ou facteurs aggravants lorsque possible (p. ex., stress, alimentation, médicament) pour les lésions aphteuses non liées à la chimiothérapie est également mitigée6. La n Expliquer les recommandations des protocoles de l’hôpital et l’importance de l’adhésion aux mesures de prévention pour les patients sous traitement de chimiothérapie ou de plus récente étude comparant une solution radiothérapie de chlorhexidine 0,2 % au placébo n’a pas n Recommander des mesures pharmacologiques et non pharmacologiques selon leur profil démontré une réduction statistiquement d’innocuité et leur accessibilité significative de la durée des aphtes ni du 36 nombre de lésions . Par contre, plusieurs auteurs en mentionnent l’usage dans le Traitement traitement des aphtes afin de réduire la n Expliquer que les mucosites sont généralement autorésolutives en deux à trois semaines, durée des épisodes6,8,11,15. mais qu’elles devraient être traitées pour soulager la douleur et prévenir les complications

CONSEILS AUX PATIENTS

n Renforcer l’importance d’une bonne hygiène buccale et des mesures non La benzydamine se caractérise par des pharmacologiques pour le traitement des mucosites propriétés analgésiques, antin Établir des attentes réalistes en expliquant que l’efficacité des mesures et des agents inflammatoires et antimicrobiennes. Il est pharmacologiques est limitée recommandé d’en utiliser 15 mL et de n Conseiller sur l’usage approprié des rince-bouches et sur les effets secondaires possibles laisser agir pendant 30 secondes avant de recracher, et ce, toutes les quatre à six n Informer de la date limite d’utilisation et des conditions d’entreposage des rince-bouches, s’il y a lieu heures. Le traitement permettrait de diminuer la douleur associée aux aphtes n Recommander des analgésiques en vente libre si la douleur est non maîtrisée par les agents topiques buccaux, mais il n’a pas d’effet sur la guérison8. Le MASCC/ISOO ne recommande pas la benzydamine en traitement, mais certains experts recommandent de l’utiliser chez les patients traités par un inhibiteur du EFGR (p. ex. afatinib, dacomitinib, erlotinib, osimertinib) afin de diminuer la douleur et la sensibilité3,31.

Suspension orale de sucralfate

Lorsque le sucralfate est en contact avec une muqueuse ulcérée, il génère une barrière protectrice sur la surface affectée. Des études menées contre placébo ont démontré que le sucralfate pouvait diminuer la douleur et la durée des lésions chez les patients avec des SAR6,7,9,35. Une autre étude l’a comparé à la solution de chlorhexidine, et il s’est montré supérieur quant à la durée de l’épisode et de la réduction de la douleur35. Or, le MASCC/ ISOO ne recommande pas cet agent comme traitement pour la population sous chimiothérapie ou radiothérapie. En effet, les plus récentes publications étudiant le > Québec Pharmacie

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sucralfate systémique ou topique dans cette population n’ont pas pu démontrer son efficacité pour traiter la douleur causée par les mucosites3. Malgré des études contradictoires, le sucralfate est peu coûteux et accessible, et il pourrait être bénéfique chez certains patients avec des lésions aphteuses.

Rince-bouches magiques

Les RBM sont des agents très communément prescrits, malgré l’absence d’études démontrant leur efficacité27, 37. Ils sont prescrits pour leurs effets analgésiques et anesthésiants, et ils pourraient former une barrière physique sur les lésions27. Une récente étude randomisée et contrôlée a conclu qu’un RBM de diphenhydramine/lidocaïne/ antiacide avait été plus efficace que le placébo pour soulager la douleur liée à la mucosite associée à la radiothérapie, et cette différence était statistiquement significative. Par contre, la réduction de la douleur comparativement au placébo (soit une différence de trois points sur une échelle de dix) n’était pas considérée comme cliniquement significative38. Une autre étude a démontré que les rince-bouches de lidocaïnediphenhydramine-Maalox MD et de chlorhexidine 0,12 % n’apportaient pas plus de bénéfice qu’un simple mélange d’eau saline avec bicarbonate de soude pour le soulagement de la douleur et la disparition des mucosites induites par chimiothérapie.

Leur effet était modeste et la guérison des mucosites coïncidait avec la résolution naturelle, soit environ sept jours27.

Il existe plusieurs recettes de RBM selon les divers milieux cliniques. Le tableau IV illustre les ingrédients présents dans ces préparations. Certains éléments doivent être pris en compte. La dose de nystatine dans les préparations magistrales est souvent sousthérapeutique contre le Candida et sa teneur en sucre est élevée, ce qui peut favoriser la croissance fongique27. Les Vous lui suggérez d’essayer un rince-bouche de morphine 2 mg/mL, à raison de 10 mL toutes élixirs sont aussi déconseillés, car ils les trois heures si besoin (maximum six fois par jour). Vous lui expliquez qu’elle doit se contiennent de l’alcool. En général, les gargariser et garder la solution dans la bouche pendant deux minutes avant de la cracher.

RBM sont courants dans la pratique, mais Vous lui dites qu’une sensation de picotement ou de brûlure est normale. peu de données soutiennent leur efficacité.

Les études sont hétérogènes, peu nombreuses et de petite envergure. Les effets indésirables sont fréquents mais généralement bénins, tels qu’un engourdissement buccal, une altération du goût, une irritation ou une sensation de brûlure ou de démangeaison. Si la solution est avalée, les effets secondaires peuvent être plus importants, tels que des effets anticholinergiques plus prononcés et une dysgueusie37. Il faut également considérer leur coût, puisque ces préparations ne sont pas toujours couvertes par les régimes d’assurance37. Ainsi, malgré leur popularité, les RBM apporteraient peu davantages quant au soulagement de la douleur, à l’incidence et à la résolution de la mucosite. Le MASCC/ISOO ne mentionne pas les RBM dans ses recommandations3.

CAS CLINIQUE 4/4

Lidocaïne topique

La lidocaïne est un agent anesthésiant efficace pour maîtriser temporairement la douleur causée par les aphtes buccaux9. Elle est offerte en solution topique à une concentration de 2 % ou 4 %. Elle peut être utilisée localement avec un coton-tige (surtout chez les enfants de moins de trois ans) ou en gargarisme, avant les repas pour diminuer la douleur durant l’alimentation39. La lidocaïne est un ingrédient présent dans plusieurs RBM utilisés en oncologie. Idéalement, il faut éviter de boire et de manger pendant au moins une heure à la suite de son administration topique pour préserver l’effet analgésique et éviter le risque de se mordre ou de s’étouffer39. La lidocaïne topique peut causer plusieurs effets indésirables, comme une réaction d’hypersensibilité et une suppression du réflexe de déglutition2,39. L’application sur une muqueuse endommagée ou enflée augmenterait aussi son absorption systémique. La formulation en gel est contre-indiquée chez les

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enfants de moins de deux ans et la solution visqueuse doit être évitée chez les moins de trois ans en raison des cas rapportés de convulsions, d’arrêt cardiorespiratoire et de décès si elle est ingérée39.

Rince-bouche de morphine

Le rince-bouche de morphine procure un effet analgésique par son action sur les récepteurs opioïdes. Il procure un soulagement de la douleur pendant deux heures en moyenne, à la suite du gargarisme40. Cerchietti et coll. ont été les premiers à étudier une application topique de la morphine pour le traitement des mucosites causées par la chimiothérapie ou la radiothérapie41. Lorsque comparé à un rince-bouche magique (composé de lidocaïne, de diphenhydramine et d’un antiacide), le rince-bouche de morphine 2 mg/mL était plus efficace pour diminuer la durée de l’épisode de la mucosite et réduisait la nécessité d’avoir recours à un opioïde systémique41. L’intensité de la douleur dans le groupe morphine était également moins élevée que celle rapportée dans le groupe sous RBM41. Dans une autre étude contrôlée et randomisée à double insu, les auteurs ont suivi 39 patients ayant un cancer de la tête ou du cou et souffrant d’une mucosite de grade 3 ou 4. Les patients recevant le rince-bouche de morphine ont non seulement eu une diminution plus significative de la gravité de leur mucosite que les patients utilisant un RBM, mais ils rapportaient également une plus grande satisfaction avec leur traitement42.

Ainsi, le MASCC/ISOO recommande le rince-bouche de morphine pour le soulagement de la douleur chez les patients sous chimiothérapie ou radiothérapie pour un cancer de la tête ou du cou3. Les concentrations étudiées varient entre 2 et 20 mg/mL, mais le MASCC/ISOO a favorisé la teneur à 2 mg/mL. Une sensation de brûlure ou une démangeaison transitoire est l’effet secondaire le plus fréquemment rapporté40-42. Le potentiel d’absorption de la morphine est faible, car il s’agit d’une molécule hydrophile qui traverse peu la muqueuse orale41. L’absorption systémique n’est pas cliniquement significative après un gargarisme de morphine, autant en pédiatrie que chez les adultes41,43. Il faut par contre s’assurer que le gargarisme n’est pas avalé, car la dose pourrait être significative et même dangereuse, surtout chez les enfants.

Rince-bouche de doxépine

La doxépine est un antidépresseur tricyclique qui aurait des effets analgésiques et anesthésiants lorsqu’utilisé de façon topique. Son mécanisme d’action n’est pas clairement établi, mais son effet serait dû au blocage des canaux sodiques ou à une modulation au niveau des récepteurs N-méthyl-D-aspartate (NMDA)44. Un article de 2015 a présenté les différentes études qui ont pu démontrer une réduction de la douleur lorsqu’on comparait la doxépine au placébo auprès d’une population sous radiothérapie de la tête ou du cou44. Plus récemment, Sio et coll. ont comparé la doxépine 5 mg/mL, un RBM et un placébo. Cette étude incluait 275 patients souffrant de mucosites à la suite d’une radiothérapie au niveau de la cavité orale ou dans la région nasopharyngée. Les patients devaient décrire une douleur de stade 4 ou plus sur une échelle de 10. Bien que les patients aient démontré un plus grand soulagement de la douleur dans les groupes doxépine et RBM comparativement au placébo, ce soulagement n’était pas considéré comme cliniquement significatif38. Ainsi, compte tenu de l’absence d’études robustes, la position du MASCC/ISOO à l’égard de la doxépine topique a changé et ses lignes directrices ne le recommandent plus pour le traitement des mucosites associées à la chimio-radiothérapie3. Une sensation de brûlure ou de picotement et un goût désagréable et de la somnolence sont les effets secondaires les plus fréquemment rapportés dans les études. Ces effets indiqueraient une absorption systémique malgré l’utilisation topique38,44.

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Rince-bouche de kétamine

Dans les cas réfractaires de douleur, la kétamine en rince-bouche peut être envisagée pour limiter ses effets systémiques dissociatifs ou psychogéniques. Son action analgésique locale vient du blocage des récepteurs NMDA, mais d’autres mécanismes anti-inflammatoires pourraient être impliqués. La kétamine aurait également des effets anti-inflammatoires modestes45. Il existe quelques rapports de cas et quelques études de petite envergure étudiant la kétamine topique auprès de la population oncologique avec des mucosites sévères. Ainsi, le MASCC/ISOO omet cet agent de ses lignes directrices, car les données sont insuffisantes. Une étude prospective ouverte auprès de 30 patients avec des mucosites de grade 3 ou 4 a étudié l’utilisation d’une solution de kétamine 20 mg/5 mL en gargarisme (sans avaler) quatre fois par jour et toutes les quatre heures si besoin. Les auteurs ont conclu que le rince-bouche entraînait une diminution significative de la douleur au repos et lors de la déglutition une heure après son utilisation. Les résultats pouvaient persister jusqu’au jour 3. De plus, une amélioration significative du sommeil a pu être notée dès la première nuit45. Une étude pédiatrique menée chez 44 enfants âgés entre 8 et 18 ans n’a pas pu démontrer les mêmes bénéfices. En effet, les enfants devaient se gargariser avec une solution de kétamine 20 mg/5 mL pendant 30 secondes, et leur niveau de douleur était évalué après 15, 30, 45, 60, 120 et 240 minutes. Aucune mesure QUOI RETENIR ET QUOI DOCUMENTER n’a montré une différence statistiquement significative comparativement au placébo.

Les auteurs stipulent que la dose choisie Généralités arbitrairement (soit 1 mg/kg/dose, pour un n Assurer que le patient évite les facteurs aggravants des mucosites si possible maximum de 10 mg par dose) aurait pu n Évaluer l’efficacité des mesures préventives s’il y a lieu (p. ex., fréquence des mucosites) être insuffisante pour réduire la douleur46. n Faire un suivi de l’amélioration des lésions, de la douleur et des effets indésirables de la Dans les deux études, la solution orale de thérapie en trois jours kétamine était bien tolérée. L’absorption à n Adresser le patient au médecin si les symptômes ne s’améliorent pas en trois semaines travers une muqueuse gravement ou s’ils empêchent l’alimentation ou l’hydratation (signes d’aggravation de la situation endommagée est difficile à prédire, mais ou d’un autre problème nécessitant une évaluation médicale) elle semble minime puisqu’aucun effet systémique n’a été rapporté, tel qu’un effet Documentation dissociatif ou psychogène45.

SUIVI ET SURVEILLANCE DE LA THÉRAPIE

n

Facteurs associés aux lésions dans le dossier du patient

n

Historique de l’apparition des mucosites

n

Recette de la magistrale utilisée si applicable

Traitements systémiques

Les agents systémiques sont indiqués pour les SAR graves ne répondant pas aux traitements topiques. Le plus étudié est la prednisone 20 à 40 mg par jour pendant quatre à sept jours. Une plus longue durée pourrait être nécessaire. Son efficacité est surtout basée sur de petites études de faible qualité ainsi que sur des opinions d’experts47. Par contre, l’utilisation de la prednisone pour les mucosites chez les patients sous traitement de chimiothérapie ou de radiothérapie doit être évaluée selon les risques d’effets secondaires des corticostéroïdes, compte tenu de l’immunosuppression de ces patients. Le MASCC/ISOO ne mentionne pas de traitement systémique par des corticostéroïdes16. D’autres traitements systémiques utilisés pour les SAR persistants incluent entre autres la colchicine, la dapsone, le thalidomide, le montélukast, l’aprémilast et la cyclosporine8,11.

Les agents systémiques employés pour maîtriser la douleur associée aux stomatites mineures incluent souvent l’acétaminophène et l’ibuprofène. Encore une fois, les patients suivant un traitement pour un cancer doivent utiliser ces agents avec précaution, car ils peuvent masquer la fièvre chez un patient potentiellement neutropénique. Les opioïdes, comme la morphine, peuvent être employés dans des cas graves, autant chez les enfants que chez les adultes traités en oncologie.

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Conclusion

On dispose de plusieurs traitements pour prévenir et traiter la mucosite orale. Les mesures non pharmacologiques, comme la diminution des facteurs aggravants et l’hygiène buccale, sont à privilégier et constituent la base de la prévention et du traitement des mucosites. L’utilisation des gargarismes à base d’eau salée avec ou sans bicarbonate de soude est aussi un moyen à privilégier pour les mucosites de toutes causes, et il faudrait encourager leur utilisation étant donné qu’ils sont faciles d’accès et que peu d’études démontrent que d’autres agents topiques sont plus efficaces. Des conseils et des suivis auprès des patients ayant des mucosites sont présentés dans l’encadré Conseils aux patients et l’encadré Suivi et surveillance de la thérapie .

L’efficacité des agents pharmacologiques provient généralement d’études de petite envergure, avec des résultats pouvant diverger et, souvent, en contexte d’oncologie.

Le tableau V présente les principaux articles sur le sujet. Le pharmacien joue un rôle important dans le traitement des mucosites. Il permettra d’individualiser les mesures en tenant compte des caractéristiques du patient, de la gravité de la maladie ainsi que des complications et des contre-indications. n Bibliographie Les références en gras indiquent au lecteur les références principales de l’article, telles que choisies par les auteures.

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QUESTIONS DE FORMATION CONTINUE (QUESTIONS 4 À 10) La prévention et le traitement des mucosites 4. Parmi les situations suivantes, quel patient ou patiente a le moins de risques de présenter une stomatite compte tenu de ses facteurs de risque ? n

Une étudiante en médecine dentaire qui subit un stress important à la fin de sa session.

n

Un patient atteint de la maladie de Crohn et d’anémie mégaloblastique.

n

Un patient en perte d’autonomie atteint notamment de fibrillation auriculaire traitée par rivaroxaban et bisoprolol, qui a de la difficulté à assurer une hygiène buccale appropriée en lien avec ses prothèses dentaires.

n

n

Une femme active soucieuse de son alimentation et de son apparence, mais qui a malheureusement de la difficulté à se défaire de son envie de fumer.

Une patiente qui entreprend un traitement à base de melphalan à haute dose avant une greffe de cellules souches hématopoïétiques pour son myélome multiple.

5. Parmi les énoncés suivants, lequel est faux ? n

La mucosite orale peut être définie comme un dysfonctionnement local de la fonction immunitaire.

n

Il existe trois classes d’aphtes : aphte mineur, majeur et herpétiforme.

n

Une augmentation des cytokines antiinflammatoires peut expliquer la pathophysiologie des mucosites orales.

n

La pathophysiologie des mucosites des patients sous chimiothérapie et radiothérapie est différente de celle de la population générale.

6. Parmi les suppléments suivants, lequel aurait un bénéfice en prévention des mucosites dans la population générale en l’absence de déficience ? n

Vitamine B12

n

Acide folique

n

Zinc

n

Fer

n

Multivitamine

7. Parmi les énoncés suivants, lequel est vrai ? n

Les corticostéroïdes topiques constituent la pierre angulaire du traitement des mucosites induites par chimiothérapie ou radiothérapie.

n

Le miel devrait être évité chez les patients souffrant de mucosite, car son contenu en sucre est élevé.

n

La suspension de sucralfate orale a été étudiée en SAR et en oncologie, mais elle est peu recommandée dans ces deux cas en raison de son manque d’efficacité.

n

Répondez aux questions en vous rendant sur ·ca

Période d’accréditation valide 1er avril 2022 au 30 avril 2023

La lidocaïne présente un profil d’innocuité sécuritaire pour les enfants de moins de trois ans.

8. Parmi les rince-bouches suivants, lequel serait recommandé par le MASCC/ISOO en 2020 pour le soulagement de la douleur associée aux mucosites chez un patient sous radiothérapie de la tête ou du cou ? n

Rince-bouche morphine 2 mg/mL

n

Rince-bouche magique de lidocaïne-diphenhydramine-antiacide

n

Rince-bouche de glutamine

n

Rince-bouche de benzydamine 0,15 %

9. Lequel des patients suivants ne nécessite pas de référence médicale ? n

Patiente immunosupprimée présentant une stomatite de 5 mm et de la fièvre.

n

Patient sans antécédents médicaux présentant des stomatites l’empêchant de manger depuis 2 jours.

n

Patient sous traitement de 5-FU ayant des stomatites indolores sur la langue et la joue 2 jours après le traitement.

n

Patiente ayant eu de la radiothérapie du cou et présentant des stomatites persistantes depuis 4 semaines.

Donne : 3 h 00 N° d’accréditation : 10425

10. Parmi les énoncés suivants, lequel est vrai ? n

L’application topique de vitamine E sur les stomatites est une option intéressante pour la clientèle en oncologie.

n

Le miel non pasteurisé peut être appliqué topiquement puis avalé pour prévenir les stomatites chez les patients ayant de la radiothérapie du cou avec ou sans chimiothérapie.

n

Le rince-bouche de benzydamine n’est pas recommandé comme mesure préventive chez les patients sous radiothérapie seule ou combinée avec la chimiothérapie pour le cancer de la tête ou du cou.

n

Le gargarisme d’eau salée avec ou sans bicarbonate de soude est une mesure non pharmacologique à employer autant pour la prévention que pour le traitement des mucosites.

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Quand quelqu’un dit « Je te l’avais dit »

(HABITUELLEMENT PAS) PAS)

Traiter l’acné avec ARAZLO

MC

(HABITUELLEMENT) Selon les données groupées de 2 essais cliniques de phase III, les effets indésirables topiques et fréquents d’ARAZLO (n = 779) étaient : la douleur (5,3 %), la sècheresse (3,9 %), l’exfoliation (2,1 %), l’érythème (1,9 %) et le prurit (1,3 %) au site d’application.

Dans l’ensemble, 2,8 % des sujets ont interrompu ARAZLO en raison d’effets indésirables apparus sous traitement (EIAST)1.

Pr

ARAZLOMC (lotion de tazarotène) est indiqué pour le traitement topique de l’acné vulgaire chez les patients âgés de 10 ans et plus.

Usage clinique : • Personnes âgées (> 65 ans) : L’innocuité et l’efficacité d’ARAZLO n’ont pas été établies dans cette population de patients.

• Chez les patients de 10 à moins de 12 ans, ARAZLO ne doit être appliqué que sur le visage.

Contre-indications : • Hypersensibilité aux composés de rétinoïdes.

• Femmes enceintes ou susceptibles de le devenir.

• Ne doit pas être utilisé en présence d’une dermatite séborrhéique.

Mises en garde et précautions pertinentes : • Usage topique externe seulement.

• L’utilisation du tazarotène topique peut produire une dermatite de contact.

• Éviter l’utilisation concomitante de médicaments et de cosmétiques qui ont un effet desséchant puissant.

EIAST : effet indésirable apparu sous traitement Référence : 1. Monographie d’ARAZLO. Bausch Health, 7 juillet 2021.

bauschhealth.ca ARAZLOMC est une marque de commerce de Bausch Health Companies Inc. ou de leurs compagnies affiliées.

Bausch Health, Canada Inc. 2150, boulevard Saint-Elzéar Ouest, Laval (Québec) H7L 4A8 © 2022 Bausch Health, Canada Inc. Tous droits réservés.

• Éviter l’application sur la peau eczémateuse ou brûlée par le soleil.

• Photosensibilité.

• Prudence si le patient prend également des médicaments connus comme photosensibilisateurs.

• Les femmes en âge de procréer doivent utiliser des moyens de contraception adéquats.

• Interrompre le traitement si la patiente tombe enceinte.

• Allaitement.

Pour de plus amples renseignements : Veuillez consulter la monographie à l’adresse https://bauschhealth.ca/wpcontent/uploads/2021/07/Arazlo-Monographie-de-produit-2021-07-08.pdf pour obtenir des renseignements importants sur les effets indésirables, les interactions médicamenteuses et la posologie qui n’ont pas été abordés dans le présent document. Vous pouvez également obtenir la monographie de produit en appelant au 1-800-361-4261.

La version initiale de cet article a été écrite par les cinq auteurs dans le cadre d’un cours.

Des sections ont été modifiées grâce aux suggestions du réviseur scientifique.

avez-vous entendu parler de…

RESPONSABLE DE CETTE CHRONIQUE Mathieu R. Tremblay, Pharm. D., Ph. D.

La tibolone (TibellaMD)

RÉDACTION Émilie Roy-St-Pierre, Pharm. D., candidate à la MPA (Maîtrise en pharmacothérapie avancée), Claudia Mei Mercurio, Pharm. D., candidate à la MPA, Pharmacie Maria Corcodel et Pharmacie Patrick Long, Claudia Denis, Pharm. D., Pharmacie Lynn Germain, Tommy Taing, Pharm. D., Pharmacie Geneviève Lévesque et Katherine Baril, Pharm. D., Pharmacie Tania G. De Villers.

Objectifs d’apprentissage 1. Connaître l’indication de la tibolone, sa posologie et son mode d’administration.

2. Déterminer la place de la tibolone dans le traitement de la ménopause.

3. Informer les patientes sur l’utilisation de la tibolone ainsi que sur ses effets indésirables possibles.

Résumé

Les pharmacien(ne)s font partie des professionnels de la santé qui jouent un rôle important dans l’accompagnement des femmes ménopausées ayant des symptômes qui affectent leur qualité de vie. Cet article met en lumière une molécule connue sur le marché mondial depuis plus de 30 ans, mais récemment approuvée au Canada pour le traitement des symptômes incommodants provoqués par le déficit œstrogénique. La tibolone (TibellaMD) sera abordée sous plusieurs aspects : la pharmacologie et la pharmacocinétique, les principaux essais cliniques, les mises en garde et précautions, les effets secondaires, les interactions à surveiller ainsi que les conseils d’usage à discuter avec les patientes.

Texte original : 13 décembre 2021 Texte final : 20 décembre 2021 Les auteurs et le réviseur scientifique ne déclarent aucun conflit d’intérêts lié à la rédaction de cet article.

Introduction

La ménopause se définit par l’arrêt des menstruations et de la fertilité à la suite d’une diminution de la production d’œstrogènes et de progestérone par les ovaires. Le

RÉVISION Jean-Philip Monette, Pharm. D., Pharmacie Nicolas Carbonneau.

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diagnostic rétrospectif est confirmé par l’absence de règles pendant 12 mois consécutifs, mais il peut être suspecté au vu de la présentation des symptômes et en fonction de l’âge.

On estime que 95 % des femmes de 45 à 55 ans ont leur ménopause, la moyenne d’âge étant de 51 ans1. Les signes et symptômes associés à la fluctuation des taux d’hormones peuvent être vastes et potentiellement incommodants : atrophie vaginale, réduction de la densité minérale osseuse (DMO) et changements d’humeur et de la libido. De plus, 75 à 85 % des femmes connaissent des épisodes de symptômes vasomoteurs (SVM) avec une intensité variable, et ceux-ci peuvent durer entre 30 secondes et cinq minutes2.

L’hormonothérapie de remplacement traditionnelle (HTR-T), combinant les œstrogènes et la progestérone, constitue actuellement la pierre angulaire du traitement des SVM, à moins de contre-indications. La dernière addition dans l’arsenal thérapeutique pour cette indication remonte à 2017, avec la commercialisation de la combinaison d’œstrogènes conjugués et de bazédoxifène (DuaviveMD). Cependant, Pfizer Canada l’a retirée du marché en mai 2020, suivant un rappel de certains lots non conformes.

CAS CLINIQUE 1/2

En juillet 2020, la compagnie pharmaceutique BioSyent Inc. annonçait la mise en marché de la tibolone (TibellaMD) au Canada3. L’arrivée récente de cette molécule offre dorénavant une option supplémentaire aux professionnels de la santé pour soulager les SVM chez les femmes ménopausées. Sous la dénomination commerciale LivialMD, ce médicament est déjà commercialisé en Europe depuis plus de trois décennies. La tibolone existe uniquement sous la forme de comprimés de 2,5 mg et n’a pas d’équivalent générique actuellement au Canada. Elle n’est pas couverte par la Régie de l’assurance maladie du Québec (RAMQ) et est classée comme un médicament contrôlé (partie III) étant donné sa faible activité androgénique.

Mme Champagne se présente au comptoir de la pharmacie avec une nouvelle ordonnance de tibolone 2,5 mg à prendre une fois par jour. À la suite de la collecte de données, vous apprenez que cette patiente de 53 ans souffre de bouffées de chaleur avec des épisodes d’hyperhidrose imprévisibles depuis environ un an. Ses symptômes n’ont pas été soulagés après un essai de quatre mois d’œstradiol et de progestérone combinés. Les formulations transdermiques ne l’intéressent pas. Ses dernières menstruations datent d’il y a plus de deux ans et elle n’est pas hystérectomisée. Son médecin lui a prescrit la tibolone et elle aimerait avoir votre opinion sur ce médicament. De plus, elle souhaite savoir s’il sera plus efficace pour soulager ses symptômes. Son amie dit que cette thérapie a changé sa vie !

Pharmacologie et mécanisme d’action

La tibolone, un dérivé de la 19-nortestostérone, est un stéroïde synthétique gonadomimétique de la famille des norpregnanes. Elle n’a aucune activité pharmacologique sous sa forme mère.

Son activité résulte donc de ses métabolites actifs dans les tissus périphériques spécifiques4. Elle est rapidement métabolisée dans le tractus gastrointestinal en 3α-hydroxy-tibolone et en 3β-hydroxy-tibolone, responsables de l’activité œstrogénique. Lorsqu’absorbées, la tibolone et la 3β-hydroxy-tibolone sont converties en Δ4-tibolone, dont dépendent les activités progestative et androgénique5.

La tibolone, classée comme un régulateur sélectif de l’activité œstrogénique tissulaire, procure des effets œstrogéniques bénéfiques semblables à ceux de l’HTR-T pour traiter les symptômes de la ménopause. Ses sites d’action œstrogéniques sont notamment le vagin, les os et les centres de thermorégulation cérébraux. La tibolone a un effet protecteur contre la perte de DMO et réduit significativement le risque de fractures vertébrales6. À l’inverse de l’HTR-T chez les femmes ayant un utérus intact, il n’est pas nécessaire de combiner la tibolone à un progestatif, étant donné son activité progestative intrinsèque.

L’usage à long terme de la tibolone a montré une baisse significative de la globuline liant les hormones sexuelles (SHBG, pour Sex hormon binding globulin) et une augmentation de la testostérone libre et du ratio testostérone/SHBG. Par contre, ce mécanisme d’action n’a pas encore été décrit. L’effet androgénique de la Δ4-tibolone agit sur certains paramètres métaboliques et hématologiques, comme la diminution des taux de cholestérol total, de triglycérides et de lipoprotéines de haute densité (HDL). Cela s’expliquerait par la liaison de ce métabolite à des récepteurs androgéniques au niveau hépatique. La faible concentration cérébrale de la Δ4-tibolone indiquerait un faible effet thermorégulateur. Toutefois, l’activité androgénique permettrait d’obtenir des bénéfices en matière de santé sexuelle et d’humeur chez les femmes ménopausées5,6.7.

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Pharmacocinétique

Chez les femmes ménopausées, la tibolone permet habituellement de réduire les symptômes de la ménopause en deux à quatre semaines, avec un pic d’efficacité d’un à trois mois5. La tibolone est complètement absorbée par voie orale, indépendamment de la prise de nourriture, et la concentration sérique de ses métabolites actifs est maximale après une à deux heures en moyenne. La tibolone et ses métabolites se répartissent principalement dans les tissus cérébral, vaginal et osseux. Le temps de demi-vie de la 3α-hydroxy-tibolone et de la 3β-hydroxy-tibolone est d’environ huit à dix heures chacune. Ces métabolites sont excrétés majoritairement dans les selles et moindrement dans l’urine5,7.

Les principaux paramètres pharmacocinétiques de la tibolone et de ses métabolites sont résumés dans le tableau I .

Indications et essais cliniques

Le médicament est approuvé au Canada depuis mai 2019 pour le traitement des symptômes de déficit œstrogénique chez les femmes ménopausées7. La tibolone est approuvée dans 90 pays (Espagne, Allemagne, pays de l’Asie-Pacifique, etc.) pour soulager les symptômes liés à la ménopause et dans 45 pays pour prévenir l’ostéoporose

I

DONNÉES PHARMACOCINÉTIQUES DE LA TIBOLONE5 TIBOLONE

Absorption

n n

Rapide et complète La nourriture n’affecte pas l’absorption.

3α-HYDROXYTIBOLONE

3β-HYDROXYTIBOLONE

Concentrations plasmatiques très faibles vu le métabolisme très rapide

Distribution

Dans les tissus cérébraux, dans le vagin et dans les os à différentes proportions

Métabolisme

n

n

n

Rapidement convertie en métabolites actifs au niveau du TGI et du foie Métabolisme de phases I et II (conjugaison seulement) Pas de rôle significatif des enzymes du cytochrome P450

Δ4-TIBOLONE

ND

ND

ND

Élimination

Sous forme de métabolites conjugués (sulfatés)

Dans les selles (majeur) et l’urine (mineur)

T½

ND

6-8 heures

6-8 heures

ND

ND : Non disponible; TGI : Tractus gastro-intestinal

chez les femmes à haut risque de fracture8. Le médicament n’est pas commercialisé aux États-Unis. Le tableau II présente les données des principales études cliniques décrites ci-dessous concernant l’efficacité et l’innocuité de la tibolone.

Revue systématique Cochrane9

Formoso G. et coll. (2016) ont réalisé une revue systématique sur la tibolone qui incluait 46 études randomisées contrôlées (19 976 femmes). Elle avait pour but d’évaluer l’efficacité et la sécurité, à court et à long termes, de la tibolone en comparaison avec un placébo et l’HTR-T chez les femmes périménopausées et postménopausées. Concernant l’objectif primaire d’efficacité par rapport au placébo, la tibolone était plus efficace pour diminuer les SVM (différence moyenne standard [DMS] -0,99, intervalle de confiance [IC] 95 % [-1,10 à -0,89]). Concernant l’objectif primaire d’efficacité par rapport à l’HTR-T, la tibolone serait moins efficace pour diminuer les SVM (DMS 0,17, IC 95 % [0,06 à 0,28]; RR 1,36, IC 95 % [1,11 à 1,66]), selon neuf études de preuves de qualité modérée, pour un total de 1 336 femmes. Un suivi de 3 à 12 mois a été réalisé. Ainsi, si 7 % des femmes sous une HTR-T combinée présentent des SVM persistants, 8 à 14 % de celles sous tibolone continueront d’avoir ces symptômes incommodants. > Québec Pharmacie

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IIa PRINCIPAUX ESSAIS CLINIQUES SUR LA TIBOLONE – ÉTUDE LIBERATE10 DÉCEMBRE 2007 TYPE DE DURÉE DE L’ÉTUDE

TYPE DE POPULATION

RÉSULTATS PRINCIPAUX

EFFICACITÉ

COMMENTAIRES

ERC

n = 3 133 (3098 pour l’analyse ITT)

Objectif primaire Après un suivi médian de 3,1 ans, 15,2 % des femmes sous tibolone ont eu une récurrence du cancer du sein; comparativement à 10,7 % pour le groupe placébo (HR 1,40 [95 % CI 1,14–1,70]; p = 0,001). Avec l’analyse par protocole, HR 1,44 [95 % CI 1,16–1,79]; p = 0,0009).

Les résultats de LIBERATE et les analyses subséquentes soutiennent que la tibolone est plus efficace pour soulager les SVM et aussi bien tolérée que le placébo.

Certaines patientes recevaient du tamoxifène ou des inhibiteurs de l’aromatase. Cela a diminué l’efficacité de la tibolone chez les femmes qui en prenaient puisqu’elles avaient plus de bouffées de chaleur.

Double-aveugle, avec des groupes parallèles, contre placébo, multicentrique Recrutement entre juin 2002 et juillet 2007

Survivantes du cancer du sein Âge moyen : 52,7 ans

Objectifs secondaires À l’état de base, le nombre de bouffées de chaleur moyen était de 6,4 par jour. La diminution du nombre moyen d’épisodes après 12 semaines de traitement était de −2,74 (−43,1 %) dans le groupe tibolone et −1,77 (−27,5 %) dans le groupe placébo (p < 0,0001); et après deux ans −4,62 (− 65,6 %) pour tibolone et −3,73 (−52,5 %) pour placébo (p < 0,0001).

Durée médiane du traitement : 2,75 ans (0,01– 4,79)

Chez les femmes qui avaient une DMO de base, il y avait une augmentation moyenne de 3,3 % de la DMO pour l’os du rachis lombaire et de 2,9 % pour celui de la hanche dans le groupe tibolone vs placébo (p < 0,0001).

Une amélioration de la qualité de vie et une amélioration de la DMO sont aussi des conclusions auxquelles les auteurs sont parvenus.

Des analyses subséquentes ont soulevé le fait qu’il n’y avait pas de différence de récurrence entre les deux groupes chez les femmes avec un mauvais pronostic, donc qui ne prenaient pas d’adjuvant (tamoxifène ou inhibiteur de l’aromatase).

Forces Grand nombre de participantes, peu d’abandon Faiblesse Le cancer du sein est un biais de suivi, car les patientes sont généralement suivies plus étroitement que celles qui sont en bonne santé, donc une meilleure attention sera accordée à cette population.

AVC : Accident vasculaire cérébral; CEE-MPA : Œstrogènes conjugués équins et acétate de médroxyprogestérone (conjugated equine estrogen-medroxyprogesterone acetate); DMO : Densité minérale osseuse; E2 : Œstradiol; ERC : Étude randomisée contrôlée; FSDS : score de détresse sexuelle féminine; FSFI : Index de fonction sexuelle féminin (Female Sexual Function Index); FSFI-CS : Sous-score du FSFI (excitation, désir et satisfaction); FSFI-TS : score total du FSFI; IC : Intervalle de confiance; IMC : Indice de masse corporelle; ITT : Analyse en intention de traiter (intent-to-treat); NETA : acétate de noréthindrone (Norethindrone acetate); PO : per os; RR : Risque relatif; SVM : Symptômes vasomoteurs; TEV : Thromboembolie veineuse; ∆ : Changement

Étude LIBERATE – The LivialMD intervention following Breast cancer: Efficacy, Recurrence, And Tolerability Endpoints10

Cette étude de non-infériorité multicentrique, menée en double aveugle et randomisée contre placébo, avait pour objectif primaire de vérifier le risque de récurrence du cancer du sein chez les survivantes. La tibolone était comparée au placébo. Les auteurs s’intéressaient à des objectifs secondaires d’efficacité, dont l’effet sur la DMO, sur la qualité de vie et sur l’intensité, ainsi que la fréquence des SVM. Comme niveau de base, le nombre de bouffées de chaleur moyen était de 6,4 par jour, et ce nombre d’épisodes diminuait de façon statistiquement significative dans le groupe tibolone (versus placébo) après 12 semaines et deux ans de traitement. Dans la même lignée que les études menées avec des femmes sans problème de santé, la tibolone se montrait plus efficace que le placébo pour diminuer le nombre d’épisodes de bouffées de chaleur. Pour l’intensité des symptômes, la différence entre les groupes n’était pas cliniquement significative. La DMO était aussi améliorée dans le groupe tibolone, quoique faiblement et d’une manière cliniquement non significative.

Il est donc difficile de justifier son utilisation pour cette indication. Étude LISA – LivialMD International Study in sexual Arousal disorders4

Cette étude multicentrique randomisée, contrôlée et effectuée à double aveugle portait sur 403 femmes (48 à 68 ans) durant 24 semaines. Elles devaient remplir divers questionnaires évaluant, entre autres, l’index de fonction sexuelle, la détresse sexuelle et la fréquence d’événements sexuels satisfaisants. Les participantes étaient assignées au groupe tibolone composé de tibolone 2,5 mg une fois par jour avec un timbre placébo ou au groupe composé d’un comprimé placébo avec un timbre composé d’estradiol (E2) et d’acétate de noréthindrone (NETA). Cette étude laisse croire que la tibolone serait plus efficace qu’un traitement transdermique composé d’œstrogènes et de progestérone (E2/NETA) pour soulager les symptômes d’ordre sexuel liés à la ménopause chez les femmes de 48 à 68 ans.

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IIb PRINCIPAUX ESSAIS CLINIQUES SUR LA TIBOLONE – ÉTUDE LISA4 MARS 2008 TYPE DE DURÉE DE L’ÉTUDE

TYPE DE POPULATION

TRAITEMENT ET SCHÉMA POSOLOGIQUE

RÉSULTATS PRINCIPAUX

EFFICACITÉ

COMMENTAIRES

ERC double aveugle

n = 403

Hypothèse : La tibolone serait plus susceptible d’améliorer le bien-être sexuel comparativement à HTR-T transdermique chez les femmes ménopausées qui présentent des dysfonctions sexuelles.

L’analyse a été effectuée par intention de traiter (ITT) et par protocole.

Les résultats révèlent que les deux traitements sont efficaces pour améliorer le FSFICS et le FSFI-TS, diminuer le FSDS, et augmenter la satisfaction des événements sexuels, comparativement à leur état de base. Ils affirment aussi que leur étude soutient leur hypothèse, soit que la tibolone serait plus susceptible d’améliorer la fonction sexuelle avec un meilleur profil d’effets secondaires.

Analyses ITT et par protocole

Étude multicentrique Entre juin 2004 et novembre 2005

Femmes ayant entre 48 et 68 ans en ménopause naturelle, utérus intact, vie sexuelle satisfaisante préménopause, mais satisfaction diminuée depuis leur ménopause, associée à une détresse personnelle (mesure du Female Sexual Distress Score (FSDS) Âge médian : 56 ans

Groupe 1 : Timbre E2 (50 μg)/ NETA (140 μg) + comprimé placébo Groupe 2 : Timbre placébo + comprimé de tibolone 2,5 mg Le timbre doit être changé deux fois par semaine, le comprimé doit être pris une fois par jour et le traitement est d’une durée totale de 24 semaines.

Objectif primaire Amélioration de la fonction sexuelle par rapport à l’état de base pour le FSFI-CS dans les deux groupes Objectifs secondaires Amélioration de la fonction sexuelle par rapport à l’état de base pour le FSFI-TS, le FSDS et le score du Women’s Health Questionnaire (WHQ) en rapport avec le domaine sexuel dans les deux groupes Analyse comparative du journal quotidien des activités sexuelles rempli quatre semaines avant la randomisation et durant le traitement de 24 semaines

Objectif primaire Amélioration significative du FSFI-CS comparativement à leur état de base après un traitement de 24 semaines. Il n’y a pas de différence entre les deux groupes de traitement lors de l’analyse par ITT. Analyse par ITT FSFI-CS Tibolone : état de base médian : 8,2, ∆ médian : 2,5 (30 %), p < 0,001 E2/NETA : état de base médian : 8,2, ∆ médian : 1,9 (23 %), p < 0,001 Entre les groupes : p = 0,065 (NS) Objectifs secondaires Amélioration significative du FSFI-TS, du FSDS, et du score du Women’s Health Questionnaire (WHQ) en rapport avec le domaine sexuel dans les deux groupes, comparativement à leur état de base. Il n’y a pas de différence entre les deux groupes de traitement lors de l’analyse par ITT.

Facteurs d’exclusion : Femmes ayant d’autres pathologies pouvant affecter la fonction sexuelle, incluant la dyspareunie, femmes ayant une maladie ou un trouble important, incluant les troubles psychiatriques ou métaboliques, avec trouble systémique qui pourrait avoir un impact sur la santé globale et le bien-être, ou patientes prenant des médicaments pouvant avoir un effet sur la fonction sexuelle, tels que les antidépresseurs, narcotiques et antipsychotiques.

Femmes ayant des antécédents médicaux ou une maladie active du foie ou des reins, un cancer du sein ou des tumeurs dépendantes des œstrogènes, des troubles cardiovasculaires, des troubles vasculaires cérébraux, des événements thromboemboliques ou une chirurgie gynécologique majeure dans les trois derniers mois

Voir légende au tableau IIa

Étude LIFT – Long-Term Intervention on Fractures with Tibolone8

Cette étude randomisée, contrôlée et multicentrique procure des données sur l’innocuité de la tibolone dans un contexte hors ménopause. La population à l’étude était constituée de femmes de 60 à 85 ans avec un diagnostic d’ostéoporose. Cette étude est significative puisqu’elle inclut un grand nombre de participantes (n = 4538) suivies pendant une durée intéressante (34 mois). La dose de tibolone utilisée était de 1,25 mg une fois par jour ou un placébo d’apparence identique (à noter que la dose approuvée pour le soulagement des SVM est de 2,5 mg une fois par jour). L’étude LIFT fait ressortir de façon statistiquement significative une diminution de près de la moitié du risque de fracture vertébrale et une diminution du quart du risque de fracture non vertébrale. Toutefois, en raison d’une

> Québec Pharmacie

mars – avril 2022

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IIc PRINCIPAUX ESSAIS CLINIQUES SUR LA TIBOLONE – ÉTUDE LIFT8 AOÛT 2008 TYPE DE DURÉE DE L’ÉTUDE

TYPE DE POPULATION

TRAITEMENT ET SCHÉMA POSOLOGIQUE

RÉSULTATS PRINCIPAUX

EFFICACITÉ

COMMENTAIRES

ERC

n = 4358

Étude multicentrique (80 centres dans 22 pays)

Âge médian : 68 ans

Groupe 1 : Tibolone 1,25 mg PO die

Diminution du risque de fracture vertébrale (RR 0,55; IC 95 % [0,41-0,74]; p < 0,0001)

Les résultats révèlent une diminution du risque de fracture et de cancer du sein et possiblement du cancer du côlon.

Caractéristiques démographiques et cliniques semblables entre les deux groupes, mais la majorité des patientes étaient de type caucasien

Durée médiane de 34 mois (juillet 2001 à juin 2003)

Femmes de 50 à 85 ans ayant une DMO score T de -2,5 ou moins, ou une fracture de la hanche ou vertébrale, ou un score T de -2,0 avec une preuve radiologique d’une fracture vertébrale

Groupe 2 : Placébo d’apparence identique Les deux groupes ont reçu également deux à quatre comprimés de calcium combinés avec la vitamine D (315 mg de citrate de calcium + 200 UI de vitamine D3) à prise uniquotidienne Radiographies annuelles de la colonne vertébrale

Diminution du risque de fracture non vertébrale (RR 0,74; IC 95 % [0,580,93]; p = 0,01) Diminution du risque de cancer du sein invasif (RR 0,32; IC 95 % [0,13-0,80]; p = 0,02) Diminution du risque de cancer du côlon (RR 0,31; IC 95 % [0,10-0,96]; p = 0,04) Augmentation du risque d’AVC (RR 2,19; IC 95 % [1,144,23]; p = 0,02)

Les données d’innocuité révèlent une augmentation du risque d’AVC chez les femmes ostéoporotiques.

Arrêt prématuré de l’étude en février 2006 en raison de l’augmentation possible du risque d’AVC (91 % des patientes ont reçu ≥ 80 % des doses prévues) Pas de différence significative du risque coronarien ou de TEV entre les deux groupes

Dose utilisée de 1,25 mg PO die, mais la dose approuvée pour les symptômes vasomoteurs est de 2,5 mg PO die Critères d’exclusion : ≥ 2 fractures vertébrales, score T < -4,0 (hanche ou vertébrale), diagnostic clinique de fracture vertébrale par le passé, cancer dans les cinq dernières années, maladie thromboembolique, résultats mammographiques avec une suspicion de cancer, utilisation d’œstrogènes dans les trois derniers mois, utilisation de raloxifène ou de tamoxifène, utilisation de bisphosphonates pendant ≥ 1 mois dans la dernière année, IMC ≥ 34, épaisseur de l’endomètre ≥ 4 mm (pour les femmes ayant encore un utérus).

Analyse ITT seulement Statut des récepteurs œstrogéniques inconnu Financé par Organon, industrie pharmaceutique produisant la tibolone (LivialMD) 2,5 mg en Europe

Voir légende au tableau IIa

possible augmentation du risque d’accident vasculaire cérébral (AVC) (RR 2,19; IC 95 % [1,14-4,23]; p = 0,02), l’étude LIFT a été cessée prématurément après que 91 % des patientes eurent reçu au moins 80 % des doses prévues.

Les femmes ostéoporotiques ayant participé à cette étude sont généralement plus âgées (60-85 ans) que celles aux prises avec des SVM associés à la ménopause au Canada (45-55 ans). Comme le risque d’AVC est proportionnel à l’âge, il serait préférable d’utiliser la tibolone chez les femmes plus jeunes pour soulager les symptômes de ménopause incommodants11. Ainsi, on devrait éviter la tibolone chez les femmes ayant plusieurs autres facteurs de risque d’AVC, tels que l’hypertension artérielle, le diabète, la fibrillation auriculaire et/ou un tabagisme actif. Étude THEBES – Tibolone Histology on the Endometrium and Breast Endpoints Study12

Cet essai randomisé, contrôlé, multicentrique, prospectif et mené en double aveugle avait pour objectif primaire le risque de développement d’hyperplasie endométriale ou de cancer chez 3240 femmes ménopausées de 45 à 65 ans. Les sujets étaient randomisés en groupes parallèles : un groupe recevant la tibolone 1,25 mg, un autre la tibolone 2,5 mg, et un dernier, une combinaison hormonale prise en continu (2,5 mg d’œstrogènes conjugués équins + 0,625 mg d’acétate de médroxyprogestérone). Les objectifs secondaires portaient sur les saignements vaginaux, le gain de poids, l’épaisseur endométriale, le taux d’incidence d’endomètre anormal, la douleur ou la sensibilité mammaire, la sécheresse vaginale, la densité mammographique et la qualité de vie. Les résultats principaux ont démontré une faible prévalence d’hyperplasie endométriale (0,18 %) et une absence d’incidence de carcinome lors du traitement par la tibolone. La tibolone aurait un profil avantageux concernant les saignements vaginaux, comparativement à l’HTR-T. L’aménorrhée a été rapportée dans 71 à 78 % des cas dans le groupe tibolone, alors qu’elle était de 45 % dans le groupe HTR-T.

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mars – avril 2022

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IId PRINCIPAUX ESSAIS CLINIQUES SUR LA TIBOLONE – ÉTUDE THEBES12 JUIN 2007 TYPE DE DURÉE DE L’ÉTUDE

TYPE DE POPULATION

TRAITEMENT ET SCHÉMA POSOLOGIQUE

RÉSULTATS PRINCIPAUX

EFFICACITÉ

COMMENTAIRES

ERC

n = 3240 (femmes de 45 à 65 ans ménopausées)

Randomisées 1:1:2.

Incidence d’endomètre anormal (IC 95 %) :

La tibolone n’induit pas d’hyperplasie endométriale ou de carcinome chez les femmes postménopausées et est associée à un meilleur profil de saignements vaginaux que les CEE-MPA

Caractéristiques démographiques et cliniques semblables entre les deux groupes, mais la majorité des patientes étaient de type caucasien

Double aveugle, groupes parallèles Étude multicentrique, multi-pays Suivi durant deux ans

Groupe 1 : Tibolone 1,25 ou 2,5 mg/jour Groupe 2 : CEE-MPA 0,625 mg + 2,5 mg/ jour Objectif primaire Incidence d’endomètre anormal (hyperplasie ou cancer) et hyperplasie et cancer séparément après un et deux ans

tibolone 1,25 mg : 0,0 (0,5) tibolone 2,5 mg : 0,0 (0,4) CEE-MPA : 0,2 (0,5) Aménorrhée : tibolone 1,25 mg : 78,7 % tibolone 2,5 mg : 71,4 % CEE-MPA : 44,9 %

Objectifs secondaires Taux d’incidence d’histologie endométriale anormale, épaisseur de la double couche endométriale

Dose utilisée de 1,25 mg PO die, mais la dose approuvée pour les symptômes vasomoteurs est de 2,5 mg PO die Critères d’exclusion : ≥ 2 fractures vertébrales, score T < -4,0 (hanche ou vertébrale), diagnostic clinique de fracture vertébrale par le passé, cancer dans les cinq dernières années, maladie thromboembolique, résultats mammographiques avec une suspicion de cancer, utilisation d’œstrogènes dans les trois derniers mois, utilisation de raloxifène ou de tamoxifène, utilisation de bisphosphonates pendant ≥ 1 mois dans la dernière année, IMC ≥ 34, épaisseur de l’endomètre ≥ 4 mm (pour les femmes ayant encore un utérus).

Analyse ITT seulement

Schéma de saignement vaginal

Statut des récepteurs œstrogéniques inconnu

Incidence de douleur ou sensibilité mammaire et sécheresse vaginale

Financé par Organon, industrie pharmaceutique produisant la tibolone (LivialMD) 2,5 mg en Europe

Poids, densité mammographique, qualité de vie liée à la santé et fonction sexuelle Voir légende au tableau IIa

Effets indésirables

Selon 16 études incluses dans la revue systématique Cochrane, la tibolone a montré une augmentation de saignements non planifiés par rapport au placébo, mais ce risque était moindre comparativement à l’HTR-T9. Parmi les femmes ayant eu des saignements non planifiés, il y en avait statistiquement plus sous l’HTR-T que sous tibolone. (RR 0,32 IC 95 % [0,24 à 0,41]). La perception des profils d’innocuité de la tibolone et de l’HTR-T a été grandement influencée par la publication de certains essais cliniques importants, notamment les études Million Women Study (MWS) et Women’s Health Initiative (WHI)3.

Un résumé des effets indésirables est rapporté dans les tableau IV et V .

Mises en garde et contre-indications

Les contre-indications et les mises en garde de la tibolone sont, à quelques exceptions près, les mêmes que pour l’HTR-T. Interactions médicamenteuses

Selon les études in vivo, les réactions d’oxydation de la tibolone ne représentent qu’une faible partie du métabolisme de la tibolone. Ainsi, il a été conclu que les enzymes du cytochrome P450 ne jouent pas un rôle significatif dans son métabolisme7. Des précautions doivent tout de même être prises concernant les interactions pharmacocinétiques et pharmacodynamiques suivantes. > Québec Pharmacie

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Interactions pharmacocinétiques Warfarine

Interaction théorique. La tibolone augmente l’activité fibrinolytique, ce qui peut augmenter l’effet des anticoagulants. Une étude clinique randomisée contrôlée a montré une augmentation significative du ratio normalisé international (RNI) de 0,4 lors de l’administration de la tibolone13. Le mécanisme est possiblement lié à une compétition pour les sites de liaison aux protéines, mais il n’est pas bien connu. Un suivi plus étroit et un ajustement de la dose de warfarine sont recommandés lors de l’ajout ou de l’arrêt de la tibolone. De plus, une précaution est de mise avec l’utilisation des autres anticoagulants

IV

EFFETS INDÉSIRABLES GRAVES DE LA TIBOLONE RAPPORTÉS DANS LES PRINCIPALES ÉTUDES CLINIQUES

EFFETS INDÉSIRABLES

Cancer du sein invasif après un suivi de 2,6 ans en moyenne

Cancer de l’ovaire après un suivi de 5,3 ans en moyenne

MILLION WOMEN STUDY (MWS) (FEMMES 50-64 ANS)3 Sans traitement d’HTR antérieur (RR)

Tibolone (RR)

Association œstrogènes-progestatifs (RR)

1,00

1,45*

2,00*

Sans traitement d’HTR antérieur

Autre préparation HTR (70 % utilisatrices de tibolone)

Association œstrogènes-progestatifs

1,00

1,22

1,14*

LONG-TERM INTERVENTION ON FRACTURES WITH TIBOLONE (LIFT) (FEMMES ÂGE MOYEN 68 ANS, NON DÉPISTÉES AU DÉPART)8

Cancer de l’endomètre après 2,9 ans

Placébo (cas additionnels/1000 personnesannées)

Tibolone (cas additionnels/1000 personnes-années)

0

0,8 (p = 0,06)

WOMEN’S HEALTH INITIATIVE (WHI) (FEMMES 50-59 ANS)3

TEV après 5 ans

Placébo (cas additionnels/1000 femmes)

Association orale (œstrogènes-progestatif ) (cas additionnels/1000 femmes)

4

5 (1-13)*

LONG-TERM INTERVENTION ON FRACTURES WITH TIBOLONE (LIFT) (FEMMES D’ÂGE MOYEN DE 68 ANS, NON DÉPISTÉES AU DÉPART)8

Risque d’AVC après 2,9 ans

Placebo (n = 2 257) (cas totaux)

Tibolone 1,25 mg (n = 2 249) (cas totaux)

13 (1,9/1000 personnes-années)

28 (4,3/1000 personnes-années)*

RR: Risque relatif. *Effets secondaires présentant une différence significative par rapport au placébo

(p. ex., nicoumalone, apixaban, rivaroxaban, dabigatran, héparines, argatroban, bivalirudine, danaparoïde, fondaparinux), bien que seule la warfarine ait été étudiée5.

Lévothyroxine

Interaction probablement significative. Les œstrogènes peuvent augmenter les taux plasmatiques de globuline liant la thyroxine (TBG), ce qui tend à diminuer les concentrations sériques de thyroxine libre14. Ces données ont été extrapolées à partir de l’HTR-T. Il est recommandé de surveiller la fonction thyroïdienne environ six à

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Québec Pharmacie

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V

EFFETS INDÉSIRABLES LES PLUS FRÉQUENTS SELON LA MONOGRAPHIE DE LA TIBOLONE (≥ 1/100 À < 1/10)7 SYSTÈME REPRODUCTEUR ET SEIN

n n n n n n

III

Pertes vaginales Épaississement de l’endomètre Sensibilité mammaire Prurit génital Candidose vaginale Hémorragie vaginale

n n n n n n

SYSTÈME GASTRO-INTESTINAL Douleur au bas de l’abdomen

Douleur pelvienne Dysplasie cervicale Écoulements génitaux Vulvo-vaginite Gain pondéral Frottis cervical anormal

TISSUS CUTANÉS ET SOUS-CUTANÉS Pilosité excessive

POSOLOGIE ET COÛTS DE LA TIBOLONE EN COMPARAISON AVEC D’AUTRES TRAITEMENTS SUR ORDONNANCE (ANNEXE I) OFFERTS AU CANADA

NOM DU PRODUIT Tibolone (TibellaMD) Estradiol-17ß (Estrace ) MD

POSOLOGIE USUELLE

PRIX COÛTANT MENSUEL1

COUVERTURE RAMQ

2,5 mg PO die

85,50 $

Non

0,5 à 2 mg PO die

Estrace : 4,03 $-13,76 $ selon la teneur

Oui

MD

Générique : 3,22 $-11,00 $ selon la teneur Œstrogènes conjugués (PremarinMD)

0,3 à 1,25 mg PO die

PremarinMD : 10,60 $-11,59 $ selon la teneur

Non

EstradotMD : 20,04 $-23,88 $ selon la teneur (8 timbres)

Oui

TRAITEMENTS TRANSDERMIQUES – ŒSTROGÈNES Estradiol-17ß (EstradotMD, OesclimMD, ClimaraMD)

Estradot/OesclimMD : Appliquer un timbre de 25 à 100 mcg deux fois/semaine sur les fesses, le bas de l’abdomen ou les hanches Climara : Appliquer un timbre de 25 à 100 mcg une fois/semaine sur les fesses, le bas de l’abdomen ou les hanches MD

OesclimMD : 19,28 $-19,85 $ selon la teneur (8 timbres) ClimaraMD : 19,67 $-22,40 $ selon la teneur (4 timbres) Générique : 16,80 $-18,70 $ selon la teneur (8 timbres)

TRAITEMENTS TOPIQUES – ŒSTROGÈNES Estradiol-17ß gel 0,06 % (EstrogelMD) Estradiol-17ß gel à 0,1 % (DivigelMD)

Appliquer 0,75 à 1,5 mg die sur les deux bras, l’abdomen ou la face interne des deux cuisses

24,35 $ (80 g)

Oui

Appliquer 0,25 à 1 mg die sur la partie supérieure de la cuisse droite ou gauche en alternance

25,31 $ (30 sachets)

Non

ProveraMD : 7,10 $- 28,38 $ selon la teneur

Oui

TRAITEMENTS ORAUX – PROGESTATIFS Médroxyprogestérone (ProveraMD)

Continu : 2,5 à 5 mg PO die Cyclique : 5 à 10 mg PO die pour 14 jours

Générique : 1,25 $- 5,01 $ selon la teneur Progestérone micronisée (PrometriumMD)

Continu : 100 mg PO die

PrometriumMD : 20,65 $

Cyclique : 200 à 300 mg PO die pour 14 jours

Générique : 20,65 $-37,17 $ selon la teneur

Oui (médicament d’exception)

PO : par la bouche; die : une fois par jour. 1. Régie de l’assurance maladie du Québec (RAMQ). Liste des médicaments. 14 avril 2021. [consulté le 13 mai 2021] Québec Pharmacie

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huit semaines après l’instauration ou l’arrêt de la tibolone, et d’ajuster l’hormone thyroïdienne au besoin.

Inducteur puissant du CYP450 3A4 (carbamazépine, phénobarbital, phénytoïne, primidone, rifampine)

Interaction théorique. Les inducteurs puissants du CYP450 3A4 pourraient diminuer la concentration plasmatique de la tibolone ainsi que son effet thérapeutique. Il est donc préférable d’éviter leur association.

CONSEILS AUX PATIENTES7 n

La tibolone est indiquée pour le traitement des symptômes de déficit œstrogénique chez les femmes ménopausées, lorsque ceux-ci ont un impact sur la qualité de vie.

n

Il est possible que la tibolone soit légèrement moins efficace que la combinaison d’œstrogènes et de progestérone, mais ce médicament a un mécanisme d’action différent de l’HTR-T, car il ne contient pas d’hormones réelles.

n

La tibolone peut prendre un à trois mois avant de montrer son efficacité maximale.

n

La dose habituelle est de 2,5 mg une fois par jour. Une réévaluation doit être faite périodiquement (par exemple, tous les six mois) afin de s’assurer que les bénéfices dépassent les risques associés au traitement. La tibolone devrait être prescrite durant la plus courte période possible en tenant compte des objectifs du traitement.

n

Seules les femmes ayant un utérus intact (non hystérectomisées) devraient prendre ce médicament.

n

La tibolone peut être administrée avec ou sans nourriture.

n

Lorsqu’une dose est oubliée, il faut la prendre dès que possible si le retard est de moins de 12 heures. Si le retard constaté est de plus de 12 heures, il est préférable de sauter la dose oubliée et de poursuivre selon la posologie usuelle. Un oubli de dose pourrait augmenter les risques de saignements intermenstruels et de pertes vaginales légères.

n

Il est important d’informer votre pharmacien et votre médecin avant de commencer le traitement si vous êtes dans l’une des situations suivantes : n

Tabagisme actif

n

Hypertension artérielle

n

Fibrillation auriculaire

n

Diabète

n

Présence ou antécédent de cancer du sein ou de l’endomètre

n

Présence ou antécédent de maladie thromboembolique

n

Antécédent de fracture vertébrale ou non vertébrale

n

Présence de saignements vaginaux inexpliqués ou d’un trouble de la coagulation sanguine

n

Prise de médicaments en vente libre ou produits de santé naturels

n

La tibolone est généralement bien tolérée. Les effets indésirables les plus communs sont des saignements intermenstruels et des pertes vaginales légères, une douleur au bas de l’abdomen, une sensibilité mammaire, un prurit génital et/ou un gain pondéral16.

n

Conservez le médicament à la température de la pièce. Protégez-le de la lumière et gardez-le hors de la portée des enfants.

Millepertuis

Interaction significative. Ce produit de santé naturel induit le CYP450 3A4, induisant à son tour le métabolisme des œstrogènes et des progestatifs. Sur le plan clinique, cette interaction peut diminuer l’effet de la tibolone et causer des saignements utérins anormaux. De plus, un cas d’hépatotoxicité sévère, plus précisément une hépatite aiguë avec cholestase importante, a été rapporté 10 semaines après l’instauration du millepertuis chez une patiente sous tibolone15. Il est recommandé d’éviter cette association et de monitorer la fonction hépatique lorsque l’association ne peut être évitée.

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Interaction pharmacodynamique Inhibiteur de l’aromatase (anastrozole, exémestane et létrozole)

Les inhibiteurs de l’aromatase agissent en diminuant la biosynthèse des œstrogènes dans les tissus périphériques et les cellules cancéreuses. Ainsi, la prise concomitante d’œstrogènes est susceptible d’interférer avec l’efficacité clinique des inhibiteurs de l’aromatase, et l’association n’est pas recommandée.

Posologie et coûts de traitement

Le tableau III présente la posologie et les coûts de traitement de la tibolone et des autres traitements oraux d’HTR actuellement sur le marché. En moyenne, le coût pour un traitement par tibolone durant 30 jours est au moins deux fois supérieur à celui de la combinaison d’œstrogènes et de progestérone.

La tibolone est offerte sous forme de comprimé oral blanc et rond. Le médicament doit être conservé entre 15 et 30 °C dans l’emballage original, soit une plaquette alvéolée de 28 comprimés, afin de le protéger de la lumière et de l’humidité.

La posologie usuelle est de 2,5 mg une fois par jour à la même heure. Un progestatif distinct ne doit pas être ajouté au traitement (voir la section « Pharmacologie »). Les comprimés contiennent du lactose monohydraté comme ingrédient non médicinal7.

Conseils aux patientes

OPINION D’UN EXPERT SUR LE MÉDICAMENT Le TibellaMD s’ajoute à l’arsenal thérapeutique pour soulager les femmes souffrant de symptômes vasomoteurs incommodants liés à la ménopause. Il s’avère intéressant que son mécanisme d’action général soit différent de l’hormonothérapie de remplacement traditionnelle, tout en assurant une efficacité similaire. Avec un recul d’utilisation de plus de 30 ans dans le monde, les données de sécurité sur ce médicament per os à prise uniquotidienne sont rassurantes. Ainsi, en pratique, la tibolone peut être considérée autant en première intention que comme un choix de traitement subséquent, même si ce n’est pas la majorité des patientes qui prend cette molécule. Comme elle n’est pas couverte par la RAMQ, il faudra s’assurer de son accessibilité auprès des patientes.

Radomir Jarcevic, M. D., FRCSC, NCMP Obstétricien et gynécologue spécialisé en ménopause, CIUSSS-de-l’Est-de-l’Île-de-Montréal, chargé d’enseignement clinique, département d’obstétrique et gynécologie, Faculté de médecine de l’Université de Montréal

SUIVI ET SURVEILLANCE DE LA THÉRAPIE Efficacité n

Soulagement des SVM chez les femmes ménopausées après un à trois mois : diminution de la fréquence, de la durée et de l’intensité des bouffées de chaleur

n

Amélioration générale de la qualité de vie

Innocuité n

Suivi mensuel des effets indésirables communs : saignements intermenstruels, pertes vaginales légères, douleur au bas de l’abdomen, sensibilité mammaire et/ou possible gain de poids

n

Suivi des effets indésirables graves : survenue d’un AVC ischémique, TEV, développement d’un cancer

Observance

Les informations qui doivent être transmises aux patientes lors de la remise des conseils sont regroupées dans l’encadré Conseils aux patientes .

n

Assurer une prise régulière de tibolone malgré l’atténuation ou l’absence de symptômes

Conclusion

CAS CLINIQUE 2/2

L’arsenal thérapeutique pour soulager les symptômes incommodants liés à la ménopause donne accès à un éventail de choix de traitement. La tibolone constitue une option additionnelle pour le traitement des SVM chez les femmes ménopausées au Canada. Sa prise uniquotidienne en monothérapie orale est un avantage en comparaison avec les autres produits présents sur le marché. Son coût mensuel est toutefois plus élevé et elle n’est pas couverte par la RAMQ.

Vous expliquez à la patiente que la tibolone est une bonne option lorsque le traitement précédent est inefficace ou mal toléré. C’est un médicament qui présente des propriétés œstrogéniques, progestatives et androgéniques, ce qui en fait une autre forme de thérapie hormonale de remplacement. Selon les données accessibles actuellement, la tibolone serait moins efficace que la combinaison d’œstrogènes et de progestérone. Cependant, il est possible que la patiente soit mieux soulagée par la tibolone, car son mode d’action est différent. Tout comme pour le traitement précédent, cela peut prendre au moins un à trois mois avant d’observer une efficacité maximale et il faut évaluer à nouveau la pertinence du médicament tous les six mois idéalement. Si le traitement par la tibolone échouait, il serait justifié de l’arrêter. À ce moment-là, nous pourrions considérer les traitements alternatifs des SVM, comme certains inhibiteurs sélectifs du recaptage de la sérotonine, les gabapentinoïdes, la venlafaxine ou la clonidine17.

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Bien que la tibolone soit potentiellement moins efficace que l’HTR-T mais plus efficace que le placébo pour réduire le nombre et l’intensité des épisodes de SVM, elle offre une incidence de saignements moindre. Avec le recul nécessaire en pratique clinique au Canada, les données d’efficacité et d’innocuité seront plus claires et permettront de mieux situer la place de la tibolone dans les lignes directrices du traitement des SVM. Des essais cliniques ultérieurs avec une bonne conception méthodologique et de plus longue durée seraient intéressants dans la comparaison entre la tibolone et l’HTR-T afin de détecter les effets secondaires à long terme. Néanmoins, le mécanisme d’action différent la rend intéressante et en fait un choix de traitement adéquat avec son profil avantages-risques favorable. n Références Les références en gras indiquent au lecteur les références principales de l’article, telles que choisies par les auteures.

1. Ma ménopause [en ligne]. Ottawa (ON); 2019. Qu’est-ce que la ménopause ? [cité le 11 mai 2021]; [environ 2 écrans]. Disponible : https://www.menopauseandu.ca/fr/resources/ 2. Le Manuel Merck [en ligne]. Kenilworth (GB); 2019. Ménopause [modifié en décembre 2019; cité le 11 mai 2021]; [environ 6 écrans]. Disponible : https://www.merckmanuals.com/fr-ca/professional/gyn%C3%A9cologie-etobst%C3%A9trique/m%C3%A9nopause/m%C3%A9nopause#v1062847_fr 3. Gouvernement du Canada [en ligne]. Santé Canada; 2020. Sommaire des motifs de décision - Tibella [modifié le 13 novembre 2020; cité le 11 mai 2021]; [environ 9 écrans]. Disponible : https://hpr-rps.hres.ca/ reg-content/sommaire-motif-decision-detailTwo.php?lang=fr&linkID=SBD00456 4. Nijland EA, Weijmar Schultz WC, Nathorst-Boös J, Helmond FA, Van Lunsen RH, Palacios S, et coll. Tibolone and transdermal E2/NETA for the treatment of female sexual dysfunction in naturally menopausal women: results of a randomized active-controlled trial. J Sex Med. 2008 Mar;5(3):646-56. doi: 10.1111/j.1743-6109.2007.00726.x.

5. IBM Micromedex [en ligne]. Armonk (NY): 2021. Tibolone [cité le 9 juin 2021]; [environ 75 écrans].

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DoIntegratedSearch?navitem=headerLogout# 6. Dang DK, Wheeler KE, Chen JT. Hormone therapy in women. Dans: DiPiro JT, Yee GC, Posey L, Haines ST, Nolin TD, Ellingrod V, rédacteurs. Pharmacotherapy: A Pathophysiologic Approach [en ligne]. 11e éd. New York: McGraw-Hill; 2020 [cité le 11 mai 2021]. Disponible : https://accesspharmacy.mhmedical.com/content. aspx?bookid=1861&sectionid=146067309 7. Tibella. Dans: Monographie de produit. [en ligne]. Toronto (ON): BioSyent Pharma Inc.; 2019 [cité le 11 mai 2021]. Disponible : https://pdf.hres.ca/dpd_pm/00051548.PDF 8. Cummings SR, Ettinger B, Delmas PD, Kenemans P, Stathopoulos V, Verweij P, et coll. The effects of tibolone in older postmenopausal women. N Engl J Med. 2008 Aug;359(7):697-708. doi: 10.1056/NEJMoa0800743.

9. Formoso G, Perrone E, Maltoni S, Balduzzi S, Wilkinson J, Basevi V, et coll. Short-term and long-term effects of tibolone in postmenopausal women. Cochrane Database Syst Rev. Oct 2016;10(10):CD008536. doi: 10.1002/14651858.CD008536.pub3.

10. Kenemans P, Bundred NJ, Foidart JM, Kubista E, von Schoultz B, Sismondi P, et coll. Safety and efficacy of tibolone in breast-cancer patients with vasomotor symptoms: a double-blind, randomised, non-inferiority trial.

Lancet Oncol. 2009 Jan;10(2):135-46. doi: 10.1016/S1470-2045(08)70341-3.

11. Flueckiger P, Longstreth W, Herrington D, Yeboah J. Revised Framingham Stroke Risk Score, Nontraditional Risk Markers, and Incident Stroke in a Multiethnic Cohort. Stroke. 2018 Feb;49(2):363-369. doi: 10.1161/ STROKEAHA.117.018928.

12. Archer DF, Hendrix S, Gallagher JC, Rymer J, Skouby S, Ferenczy A, et coll. Endometrial effects of tibolone.

The Journal of clinical endocrinology and metabolism. 2007 Mar;92(3):911–18. doi: 10.1210/jc.2006-2207.

13. Elbers J, Hageluken C, Wadham A. Tibolone (Livial) enhances warfarin-induced anticoagulation in postmenopausal women. Maturitas. 2007 Jan;56(1):94-100. doi: 10.1016/j.maturitas.2006.06.010.

14. Arafah BM. Increased need for thyroxine in women with hypothyroidism during estrogen therapy. N Engl J Med. 2001 Jun;344(23):1743-9. doi: 10.1056/NEJM200106073442302.

15. Etogo-Asse F, Boemer F, Sempoux C, Geubel A. Acute hepatitis with prolonged cholestasis and disappearance of interlobular bile ducts following tibolone and Hypericum perforatum (St. John’s wort). Case of drug interaction?

Acta Gastroenterol Belg. 2008 Jan-Mar;71(1):36-8.

16. Kenemans P, Speroff L. Tibolone: clinical recommendations and practical guidelines. A report of the International Tibolone Consensus Group. Maturitas. 2005 May;51(1):21-8. doi: 10.1016/j.maturitas.2005.02.011.

17. Société des obstétriciens et gynécologues du Canada. Chapitre 4 : Symptômes vasomoteurs. J Obstet Gynaecol Can. 2019 Jun;41(S1):S68−S72. doi: 10.1016/j.jogc.2019.02.143.

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QUESTIONS DE FORMATION CONTINUE (QUESTIONS 11 À 14) La tibolone (TibellaMD) 11. Concernant la pharmacologie clinique de la tibolone, lequel des énoncés suivants est faux ? n

n

n

n

Les trois métabolites actifs de la tibolone présentent des effets différentiels spécifiques aux tissus, responsables des faibles propriétés œstrogéniques et progestatives, de même que de certains effets androgéniques.

La tibolone est une prohormone synthétique dont la structure est liée à celle de la 19-nortestostérone.

La tibolone peut diminuer l’activité fibrinolytique dans le sang, ce qui peut limiter l’effet des anticoagulants.

La tibolone a des effets œstrogéniques sur le vagin, les os et les centres de thermorégulation du cerveau.

12. Parmi les interactions médicamenteuses suivantes concernant la tibolone, laquelle est fausse ? n

La tibolone peut diminuer les taux plasmatiques de globuline liant la thyroxine (TBG), ce qui tend à augmenter les concentrations sériques de thyroxine libre (T4 libre).

n

Les inducteurs puissants du CYP450 3A4, comme la phénytoïne, pourraient diminuer l’effet thérapeutique de la tibolone.

n

Étant donné que les inhibiteurs de l’aromatase (anastrozole, exémestane et létrozole) diminuent la biosynthèse des œstrogènes dans les tissus périphériques et les cellules cancéreuses, il est préférable d’éviter de donner la tibolone de façon concomitante.

n

Le millepertuis peut provoquer une diminution de l’effet de la tibolone ainsi que des saignements utérins anormaux.

13. Concernant les énoncés suivants, lequel ne devrait pas être inclus dans le conseil aux patientes ? n

La tibolone est légèrement moins efficace que l’HTR-T pour diminuer les SVM.

n

Un progestatif doit être recommandé avec la prise de tibolone.

n

Un oubli de dose pourrait augmenter les risques de saignements intermenstruels et de pertes vaginales légères.

n

Le délai d’efficacité de la tibolone est d’un à trois mois.

14. Les mises en garde et les contreindications de la tibolone sont similaires à celles de l’HTR-T. Vrai ou faux ? n

Vrai

n

Faux

Répondez aux questions en vous rendant sur ·ca

Période d’accréditation valide 1er avril 2022 au 30 avril 2023 Donne : 3 h 00 N° d’accréditation : 10425

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Formation continue

Principaux points d’apprentissage

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sur les résultats positifs de la prise en sont les piliers essentiels du traitement de 1. L’obésité est une maladie chronique, procharge de l’obésité sur la santé que sur l’obésité et peuvent donner lieu à des amégressive et récidivante. l’atteinte d’un chiff re cible sur la balance. liorations significatives de la santé.

OPQ : 10279 • Veuillez consulter cette leçon en ligne sur eCortex.ca pour en connaître validité.

2. La gestion de l’obésité à long terme peut 4. Les changements comportementaux (parles dates 6. En de ouvrant le dialogue, en élaborant un plan exemple, la thérapie nutritionnelle médide traitement et en assurant un suivi, les pharêtre difficile et les pharmaciens qui proposent des options fondées sur des données cale et l’activité physique) sont fondamenmaciens peuvent aider les patients à atteindre probantes et un soutien peuvent avoir un taux pour la gestion de l’obésité, mais ne leurs objectifs de gestion de l’obésité. doivent pas être utilisés de manière isolée. impact positif majeur sur la capacité des patients à atteindre leurs objectifs.

5. Les interventions psychologiques, la pharRéférences disponibles en ligne sur eCortex.ca 3. Les objectifs doivent être davantage axés macothérapie et la chirurgie bariatrique

Questions

F O N T: H E LV E T I C A N E U E 7 5 B O L D ( M O D I F I E D ) C YA N 5 0 , Y E L L O W 1 0 0

M A G E N TA 1 0 0

C YA N 1 0 0

Répondez en ligne sur eCortex.ca. Référence de recherche rapide : CCECP No 1329-2021-3357-I-P

Remarque : L’ordre des réponses pourrait être différent dans la version publiée en ligne.

Veuillez lire attentivement les énoncés lorsque vous répondez au test sur eCortex.ca.

1. Un pharmacien a mis en place un service de gestion de l’obésité dans sa pharmacie.

Laquelle des affirmations suivantes est VRAIE? a) Il n’est pas utile d’aborder une personne qui n’a pas de problème de santé et dont l’IMC est de 27 kg/m2, car il n’y a pas grand-chose à lui proposer. b) Un patient souffrant d’hypertension et ayant un IMC de 28 kg/m2 a un profil tout à fait indiqué pour une discussion sur l’obésité. c) Il est préférable d’attendre que le patient ait un IMC supérieur à 32 kg/m2 pour aborder le sujet de l’obésité, sinon le pharmacien risque d’offenser le patient. d) Il n’est pas très utile d’aborder le sujet de l’obésité après un diagnostic de diabète de type 2, car ce dernier doit avoir la priorité.

d) Faire honte au patient obèse est très efficace pour favoriser le changement.

3. Un pharmacien discute de l’obésité avec son patient.

Laquelle des affirmations suivantes est VRAIE? a) L’obésité est principalement due à de mauvais choix de mode de vie. b) À moins que le patient ne perde 10 % de son poids, les bienfaits pour la santé sont très limités. c) Un régime pauvre en glucides est une intervention nutritionnelle plus efficace que les autres modes d’alimentation. d) La pharmacothérapie pour le traitement de l’obésité est une option thérapeutique recommandée pour de nombreuses personnes atteintes d’obésité.

d) Les objectifs fondés sur les motivations personnelles (valeurs) sont déterminés par le patient et sont très individualisés.

5. Le pharmacien passe en revue les recommandations en matière d’activité physique avec un patient souffrant d’obésité.

Laquelle des affirmations suivantes est VRAIE? a) Sans activité physique, il est pratiquement impossible de parvenir à une perte de poids significative. b) Les bienfaits de l’activité physique sur la santé ne se manifestent que si le patient perd du poids. c) Les recommandations en matière d’activité physique sont plus limitées pour les personnes souffrant d’obésité que pour la population générale. d) Il peut être difficile d’atteindre les cibles d’activités physiques recommandées dans un court laps de temps, il est préférable d’utiliser une approche progressive et d’augmenter graduellement l’activité physique au fil du temps

GRATUIT! Répondez en ligne sur eCortex.ca

Demander, éduquer et planifier La prise en charge de l’obésité dans la pratique pharmaceutique

2. Un pharmacien aborde un patient pour discuter de son obésité. Laquelle des affirmations suivantes est VRAIE? a) Il est important de demander la permission avant de parler d’obésité. b) Des termes tels que « grande taille » et « obèse » sont les termes à privilégier pour parler de l’obésité. c) Des affirmations telles que « il faut manger moins et bouger plus » sont motivantes pour les personnes souffrant d’obésité.

4. Un patient travaille avec le pharmacien pour fixer des objectifs de gestion de l’obésité.

Laquelle des affirmations suivantes est VRAIE? a) Les objectifs doivent être fortement axés sur le poids et l’IMC cibles. b) Le concept de poids idéal est la perte de poids maximale atteinte par des régimes restrictifs. c) Il est bon de se fixer un objectif irréaliste de perte de poids, car cela peut constituer un facteur de motivation important.

Par Michael Boivin, RPh, CDE

6. Un patient dont l’IMC est de 32 kg/m2 fait l’objet d’un plan de traitement de l’obésité. Il souffre également d’hypertension et de dermatite atopique. Laquelle des affirmations suivantes est VRAIE?

a) Ce patient n’est pas un bon candidat à la pharmacothérapie pour le traitement de l’obésité, car il doit présenter deux pathologies associées à l’obésité. b) Le patient doit essayer une thérapie nutritionnelle médicale et un programme d’activités physiques pendant au moins 6 mois avant d’envisager une pharmacothérapie. c) Une pharmacothérapie serait indiquée pour ce patient. d) Ce patient doit être orienté vers un centre de chirurgie bariatrique en raison de son IMC élevé.

7. Le pharmacien travaille avec un patient pour discuter d’un plan de traitement fondé sur des données probantes. Laquelle des Approuvée pour affirmations suivantes est VRAIE? a) Les changements comportementaux suffisent généralement pour que les patients puissent atteindre leurs objectifs. b) La pharmacothérapie pour le traitement de l’obésité peut être utilisée chez un patient ayant un IMC de 28 kg/m2 et souffrant dyslipidémie.

Ordre desde pharmaciens c) La pharmacothérapie du Québec pour le traitement de l’obésité peut être utilisée pendant un maximum de 3 mois. d) La chirurgie bariatrique n’est envisagée que si le patient a un IMC de 45 kg/m2.

0,75 UFC

À l’issue de cette leçon de formation continue, les pharmaciens seront plus à même de :

1. Utiliser un langage centré sur la personne afin de communiquer avec les patients atteints d’obésité; Collaborateurs – Demander, éduquer et planifier - La prise en charge de l’obésité dans la pratique pharmaceutique 2. Déterminer des stratégies pour réduire la stigmatisation et la discrimination des personnes Information sur la FC : Cette leçon est publiée par EnsembleIQ, À PROPOS DES AUTEURS RÉVISION SCIENTIFIQUE atteintes d’obésité; ecortex@professionsante.ca.

20, avenue Eglinton Ouest, bureau 1800, Michael Boivin, de CommPharm Consulting Toutes les leçons sont révisées par des Inc. a rédigé plus de 30 programmes

pharmaciens afin d’en assurer l’exactitude

Toronto (Ontario) M4R 1K8.

Ce document ne peut être reproduit, en

ou en partie, sans l’autorisation écrite accrédités à l’intention cliniciens sur piliers et la validité ainsi que la pertinence la Tél. : 1 877 687-7321 3.

Passer en des revue les du traitement quipoursoutiennent la prise en chargetout de l’obésité; de l’éditeur.

Téléc. : 1 888 889-9522 la gestion de l’obésité. Il est également pratique pharmaceutique. l’auteur d’un programme de formation

4.modulaire Élaborer unportant plan de traitement leFCpatient de 10 heures sur les Directrice desavec projets de : Karen Weldspour gérer l’obésité. nouvelles lignes directrices de pratique clinique d’Obésité Canada.

Concepteur graphique : Shawn Samson

Ce programme a reçu une subvention à l’éducation de Novo Nordisk Canada.

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·ca

intervenir

RESPONSABLE DE CETTE CHRONIQUE Jean-François Bussières, B. Pharm., M. Sc., M.BA, F.C.S.H.P., F.O.P.Q., professeur titulaire de clinique, Faculté de pharmacie, Université de Montréal

Retombées de l’implication du pharmacien en pédiatrie

RÉDACTION Duc Tam Bui, candidat au Pharm. D., et Élisabeth Farcy, candidate au Pharm. D. RÉVISION

Objectifs d’apprentissage 1. Connaître les données de la documentation pharmaceutique entourant la prévention des incidents et des accidents médicamenteux en pédiatrie.

2. Encourager les pharmaciens à se mettre en action afin d’explorer de nouveaux modèles de pratique et de nouveaux types d’intervention.

Introduction

Jean-François Bussières, pharmacien.

Texte original : 30 août 2021 Texte final : 21 janvier 2022 Les auteurs et le réviseur scientifique ne déclarent aucun conflit d’intérêts lié à la rédaction de cet article.

Au 1er juillet 2020, les enfants représentaient 18,7 % de la population québécoise, soit 521 952 enfants de moins de 6 ans, 563 399 de 6 à 11 ans, et 516 513 de 12 à 17 ans1. La plupart des pharmaciens en exercice sont appelés à traiter des enfants dans le cadre des soins et des services qu’ils prodiguent.

Les enfants ne sont pas de petits adultes. En 2014, le Conseil des académies canadiennes a publié le rapport Améliorer les médicaments pour enfants au Canada2. Il s’agit d’un rapport pivot important pour les cliniciens qui traitent des enfants et qui font face, quotidiennement, à plusieurs défis. On peut notamment lire dans ce rapport qu’en « raison d’inquiétudes quant à leur vulnérabilité, les enfants ont été négligés dans le passé en ce qui concerne la recherchedéveloppement de médicaments, notamment les essais cliniques. Pourtant, les enfants ont > Québec Pharmacie

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DESCRIPTION DE L’ÉTUDE Titre de l’article Impact of pharmacist interventions on medication errors in hospitalized pediatric patients: a systematic review and meta-analysis.

Auteurs Lina Mohammad Naseralallah, Tarteel Ali Hussain, Myriam Jaam, Shane Ashley Pawluk Référence Int J Clin Pharm. 2020 Aug;42(4):979-94. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32328958/ Objectifs Évaluer qualitativement et quantitativement l’impact des interventions des pharmaciens cliniciens sur les taux d’erreurs médicamenteuses chez les patients pédiatriques hospitalisés.

Description de l’étude n

La recherche bibliographique sur PubMed, EMBASE, Cochrane Controlled Trials Register et Google scholar a permis de recenser 606 articles; 19 ont été inclus pour la revue systématique et six pour la méta-analyse (22 921 patients).

n

La sélection des études, l’extraction des données et l’évaluation de la qualité ont été effectuées par deux assistants de recherche indépendants.

n

L’outil Crowe Critical Appraisal Tool (CCAT) a été utilisé afin d’attribuer un score de qualité aux articles inclus.

Méthode n

Cette revue systématique et méta-analyse s’appuie sur les recommandations contenues dans l’outil PRISMA (Preferred Reporting Items for Systematic reviews and meta-analyses) et dans les lignes directrices du manuel Cochrane.

n

Le protocole de l’étude est enregistré auprès de l’International Prospective Register of Systematic reviews (PROSPERO).

n

Les bases de données électroniques suivantes ont été consultées depuis leur création jusqu’en 2020, afin de définir les articles potentiels : Ovid MEDLINEMD, EMBASE, The Cochrane Database of Systematic Reviews et Google scholar.

n

En outre, les listes bibliographiques des articles de revue systématique ont été consultées manuellement afin de trouver d’autres articles pertinents.

n

La sélection des articles inclus a été effectuée par deux auteurs indépendants.

n

Principaux critères d’inclusion :

n

n

Études dont l’objectif principal était l’évaluation des erreurs médicamenteuses exprimées en taux ou en pourcentage

n

Études menées en hôpital avec une désignation claire relative à la présence de patients pédiatriques

n

Études décrivant clairement les implications d’un pharmacien clinicien

n

Articles écrits en anglais

Principaux critères d’exclusion : n

Éditoriaux

n

Commentaires

n

Études de cas

besoin de médicaments et en prennent.

Des données montrent que, chaque année, environ la moitié des enfants canadiens prennent au moins un médicament sur ordonnance. Bien souvent, cela déroge aux directives de l’étiquette (c.-à-d. que la prescription n’est pas conforme à l’utilisation homologuée) ou [ne prend pas en compte] l’information adéquate sur les effets du médicament pour la population pédiatrique, ce qui peut se traduire par des risques inutiles d’effets nocifs chez les enfants qui ont besoin d’un médicament. » Le rapport met notamment en évidence les différences pharmacocinétiques et pharmacodynamiques propres à chaque groupe d’âge (nouveau-nés et prématurés de moins de 37 semaines de gestation, nouveau-nés à terme de 0-27 jours, nourrissons et bambins [28 jours à 23 mois], enfants [2-11 ans] et adolescents [12-17 ans]).

Si les enfants ne sont pas de petits adultes du point de vue clinique, ils représentent également un groupe d’âge particulier quant aux risques médicamenteux. En pédiatrie, on introduit différents facteurs de risque (p. ex., le recours à de petites doses et à des ordonnances comportant davantage de chiffres avec décimales, incluant les risques associés à l’omission du zéro précédant une virgule, ainsi que le recours à différentes formulations liquides de concentration différente et à davantage de préparations magistrales, et le fait que, souvent, le patient n’est pas en mesure de détecter lui-même une erreur potentielle). La Société canadienne de pédiatrie reconnaît l’importance des erreurs médicamenteuses, particulièrement chez les enfants avec maladies chroniques et problèmes complexes3.

Dans le cursus de formation des pharmaciens québécois, la pédiatrie est abordée dans le cadre de certaines thématiques intégrées au doctorat professionnel en pharmacie, mais une partie importante des enseignements se retrouve dans des cours optionnels4.

Ainsi, les pharmaciens ne sont pas tous à l’aise de traiter des problèmes complexes en pédiatrie.

Dans cet article, nous abordons la revue systématique de Naseralallah et coll. qui recense les meilleures données

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relatives aux rôles du pharmacien et aux retombées de son intervention en matière d’incidents et d’accidents médicamenteux en pédiatrie. Cet article présente un résumé de cette étude, suivi d’une analyse commentée.

Que retenir de cette étude (y compris les limites et la validité externe) ?

Cette revue systématique met en évidence l’intérêt de la présence des pharmaciens dans les soins pharmaceutiques de pédiatrie en établissement de santé pour la prévention et la réduction des erreurs médicamenteuses. Ainsi, la présence du pharmacien et les différentes interventions pharmaceutiques proposées contribuent à réduire de 73 % le risque de survenue d’une erreur médicamenteuse. Comme pour la plupart des revues systématiques, on ne retient qu’un nombre limité d’études (n = 19) reproductibles comportant suffisamment de données exploitables. De plus, le rapport de cote n’a été calculé que sur la base de six des 19 études incluses. Afin d’évaluer la qualité des études incluses, les auteurs ont utilisé le « Crowe Critical Appraisal Tool »; les études incluses avaient un score cumulatif de 27,87 sur 40, soit un score modéré selon l’échelle de mesure utilisée. En recherche évaluative sur les pratiques pharmaceutiques, il existe une grande hétérogénéité en matière de qualité méthodologique. Il est également difficile de financer ces études. En outre, la revue proposée repose sur des données recueillies de 1987 à 2018. La formation des pharmaciens, le cadre juridique et le développement continu des soins pharmaceutiques peuvent influer sur l’impact des interventions pharmaceutiques au fil du temps.

Liens avec la pratique

PRINCIPAUX CONSTATS Interventions Les études retenues recensent plusieurs types d’intervention pharmaceutique : n

Enseignement aux patients à propos de leur santé et de leur traitement

n

Validation des ordonnances de médicaments

n

Suivi des ordonnances de médicaments

n

Participation aux tournées médicales n

Mise en œuvre d’un programme de gestion sécuritaire des médicaments

Résultats principaux Interventions des pharmaciens : Les deux principales interventions du pharmacien évaluées étaient des séances de formation aux médecins et infirmières (n = 5) et l’examen/validation des ordonnances de médicaments (n = 5).

Trois études ont décrit la mise en œuvre d’un pharmacien clinicien dans les unités de soins et l’application de multiples interventions, telles que la combinaison du suivi des ordonnances de médicaments et de la participation aux tournées médicales; deux études portaient sur la participation aux tournées médicales et une seule sur la mise en œuvre d’un programme de gestion sécuritaire des médicaments conçu et mené par le pharmacien.

Déclencheur le plus courant des interventions des pharmaciens : La revue systématique a montré que l’élément déclencheur principal de l’intervention pharmaceutique était la présence d’un dosage inapproprié; les auteurs notent également la présence d’interactions médicamenteuses, l’omission d’indiquer le poids et le choix d’une formulation inappropriée.

Taux d’erreurs de médication : Les interventions des pharmaciens étaient associées à une réduction importante du taux global d’erreurs médicamenteuses (OR : 0,27; IC à 95 % [0,15 à 0,49]; p < 0,0001).

Conclusion des auteurs

Dans l’enquête canadienne sur la pharmaLes auteurs notent que les erreurs médicamenteuses restent très préoccupantes, en cie hospitalière menée en 2016-2017, on particulier lorsqu’il s’agit de la population pédiatrique. Dans leur revue, les erreurs de évalue la présence de pharmaciens décenprescription, y compris un dosage inapproprié et une sélection inappropriée de tralisés dans les programmes de soins médicaments, sont les principales erreurs médicamenteuses signalées dans les articles inclus. ambulatoires et hospitaliers. Ainsi, dans les Le pharmacien joue un rôle important dans la réduction des erreurs médicamenteuses dans unités de soins critiques de pédiatrie la population pédiatrique. Ses interventions comprennent des séances d’éducation, l’examen/validation des ordonnances de médicaments et la mise en place d’un pharmacien incluant la néonatologie, on compte un responsable de la gestion sécuritaire des médicaments. pharmacien décentralisé dans 78 % (70/90) des programmes de soins5. Les pharmaciens ont saisi l’opportunité d’être auprès des enfants dans une large proportion des cas. L’enquête met également en évidence les pratiques pharmaceutiques dans sept hôpitaux canadiens dédiés aux soins des enfants. Au Québec, on retrouve des pharmaciens dans les principaux hôpitaux dédiés à la pédiatrie (p. ex., au CHU Sainte-Justine, on compte 38 équivalents-temps pharmacien). Les résultats de l’enquête 2020-2021 seront publiés à l’été 2022.

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Au Québec, les pharmaciens peuvent profiter de l’évolution de la Loi sur la pharmacie et des nouvelles activités réservées pour jouer un rôle en pédiatrie6. Même si, parfois, ils ne se sentent pas à l’aise en pédiatrie, le Guide d’exercice sur les activités professionnelles du pharmacien définit plusieurs occasions d’intervention pour les pharmaciens en pédiatrie7. Le pharmacien peut notamment modifier la thérapie médicamenteuse de façon autonome pour la forme pharmaceutique (p. ex., passer d’un comprimé à une suspension pour faciliter l’administration d’un corticostéroïde à un enfant), de même que la posologie ou la dose (p. ex., arrondir la dose prescrite d’un antibiotique selon le poids pour qu’elle corresponde à la forme pharmaceutique disponible) et la voie d’administration (p. ex., passer de la voie intrarectale à la voie orale pour un analgésique).

Le pharmacien peut également modifier ou cesser une ordonnance pour gérer des effets indésirables liés à un médicament ou une interaction (plusieurs antibiotiques ont un impact sur le métabolisme d’autres médicaments), prévenir la défaillance d’un organe, modifier l’ordonnance selon la fonction rénale ou hépatique (certains enfants souffrent d’insuffisance rénale secondaire à une maladie systématique), modifier l’ordonnance afin d’améliorer la tolérance (p. ex., réduire la dose d’un psychostimulant en présence d’une perte importante d’appétit) ou corriger une erreur manifeste de dosage détectée (p. ex., une erreur de dose liée à l’utilisation d’une concentration différente de médicament à l’hôpital et à l’officine). Le pharmacien peut également administrer tout vaccin à un patient âgé d’au moins six ans8. Ce seuil est toutefois de plus de deux ans pour les vaccins requis en prévision d’un voyage ou contre la grippe.

Que faire ? n

n

n n

n

n

n

Consulter la page « Pediatrics » de la Food and Drug Administration https://www.fda.gov/science-research/science-and-research-special-topics/pediatrics Consulter le rapport du Conseil des académies canadiennes sur les enjeux en pédiatrie https://www.rapports-cac.ca/reports/ameliorer-les-medicaments-pour-enfants-au-canada/ S’abonner aux nouvelles de la Société canadienne de pédiatrie https://cps.ca/fr/ Suivre un cours en soins pharmaceutiques pédiatriques et perfectionnement professionnel https://pharm.umontreal.ca/centre-focus/fiches-de-cours/phm6515-h22/ Se doter de bonnes sources en pédiatrie, notamment le Guide de formulations magistrales du CHUSJ (https://www.chusj.org/fr/soins-services/P/Pharmacie/Outils/ Formulations-magistrales) ou le Guide pratique des médicaments en néonatologie du CHUSJ (https://www.chusj.org/fr/soins-services/P/Pharmacie/Outils/Guide-Pratique) Bonifier son réseau professionnel en établissant des liens privilégiés avec la clinique pédiatrique de son réseau local Joindre une communauté de pratique en soins pharmaceutiques pédiatriques; l’équipe du CHU Sainte-Justine aimerait mettre en place une telle communauté de pratique. n

Références 1.

Famille Québec. Démographie : la population du Québec et les familles. [En ligne.] https://www.mfa.gouv.qc.ca/fr/ Famille/chiffres-famille-quebec/chiffres-famille/Pages/demographie-population-familles.aspx (site visité le 21 janvier 2022).

2. Conseil des académies canadiennes. Améliorer les médicaments pour les enfants. [En ligne.] https://www.rapportscac.ca/reports/ameliorer-les-medicaments-pour-enfants-au-canada/ (site visité le 21 janvier 2022).

3. Canadian Paediatric Society. Medication safety for children with medical complexity. [En linge.] https://cps.ca/ documents/position/medication-safety-for-children-with-medical-complexity#ref1 (site visité le 21 janvier 2022).

4. Université de Montréal. Faculté de pharmacie. PHM6515. [En ligne.] https://pharm.umontreal.ca/centre-focus/ fiches-de-cours/phm6515-h22/ (site visité le 21 janvier 2022).

5. Canadian Society of Hospital Pharmacists. Hospital pharmacy in Canada report – 2016-2017. [En ligne.] https://cshp.ca/document/4566/Report%202018.pdf (site visité le 21 janvier 2022).

6. LégisQuébec. Loi sur la pharmacie. [En ligne.] http://www.legisquebec.gouv.qc.ca/fr/document/lc/p-10 (site visité le 21 janvier 2022).

7.

Ordre des pharmaciens du Québec. Guide d’exercice sur les activités professionnelles du pharmacien. [En ligne.] https://www.opq.org/materiel-documentation/guide-exercice-activites-prof-pharm/ (site visité le 21 janvier 2022).

8. Ordre des pharmaciens du Québec. Guide d’exercice sur la vaccination par le pharmacien. [En ligne.] https://www. opq.org/materiel-documentation/guide-dexercice-la-vaccination-par-le-pharmacien/ (site visité le 21 janvier 2022).

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QUESTIONS DE FORMATION CONTINUE (QUESTIONS 15 À 16) Retombées de l’implication du pharmacien en pédiatrie 15. Compte tenu de la revue systématique publiée par Naseralallah et coll., lequel parmi les éléments suivants est faux ? n

n

n

n

Les deux principales interventions du pharmacien évaluées étaient des séances de formation aux médecins et aux infirmières (n = 5) et l’examen/validation des ordonnances de médicaments (n = 5).

La revue systématique a montré que l’élément déclencheur principal de l’intervention pharmaceutique était la présence d’un dosage inapproprié.

Les interventions des pharmaciens étaient associées à une réduction importante du taux global d’erreurs médicamenteuses (OR : 0,57; IC à 95 % [0,15 à 0,99]; p < 0,0001).

16. Compte tenu du contexte et des opportunités pharmaceutiques en pédiatrie, lequel parmi les énoncés suivants est faux ? n

Au 1er juillet 2020, les enfants représentaient 18,7 % de la population québécoise.

n

Les enfants ne sont pas de petits adultes.

n

Le pharmacien peut modifier la thérapie médicamenteuse de façon autonome en pédiatrie, notamment la forme pharmaceutique, la posologie ou la dose.

n

Le pharmacien ne peut administrer de vaccins aux enfants de moins de 10 ans.

Répondez aux questions en vous rendant sur ·ca

Période d’accréditation valide 1er avril 2022 au 30 avril 2023 Donne : 3 h 00 N° d’accréditation : 10425

L’outil « Crowe Critical Appraisal Tool » (CCAT) a été utilisé afin d’attribuer un score de qualité aux articles inclus.

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LEÇONS DE FORMATION CONTINUE DISPONIBLES GRATUITEMENT eCortex.ca met à votre disposition une multitude de cours de formation continue susceptibles d’enrichir vos connaissances sur des sujets cliniques pertinents et répondant aux besoins spécifiques des pharmaciens et ATP.

Guide du pharmacien sur la migraine menstruelle

Questions émergentes relatives aux traitements de la sclérose en plaques : une mise à jour pour les pharmaciens

Auteurs : Victor Wong, RPh, BScPhm, Pharm. D., EAD, CCPE, et Kevin Leung, RPh, Pharm. D. Commanditée par Miravo Healthcare

Approuvée pour

0,75 UFC

La grippe en pédiode de COVID-19

Auteurs : Thi Thanh Yen Nguyen, B.Pharm., DESS, et Dr Alexis Gagnon Commanditée par BMS Canada

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Comprendre les nouvelles technologies vaccinales

Auteur : Victor Wong, RPh, BScPhm, Pharm. D., CDE, CCPE

Auteur : Philippe De Grandpré, B. Pharm.

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Commanditée par Seqirus Approuvée pour

Approuvée pour

UFC

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1,0

1,0

Auteur : Trevor Shewfelt, B. Sc., B. Sc. Pharm, ECA

Guide d’optimisation des soins aux patients LGBTQ2S+ à l’intention des techniciens en pharmacie

Commanditée par Teva

Auteur : James Morrison

Abécédaire du traitement de l’asthme et de la MPOC

Commanditée par Teva Approuvée pour

Approuvée pour

1,25

1,25 POUR LES ATP

UFC

POUR LES ATP

UFC

FC Ré o

Av l 2022

z

l

L E Ç O N

u

Co

Approuvée pour

x.c

1,5

D E

UFC

F rma

C

Ordre des pharmaciens du Québec

c v é fo m o co u é é cc é é lO l uo u v v c uccè . OPQ : 10326. V u ll z co ul

c

h m c l ço l

u Québ c, qu cco u Co x.c ou

1,5 UFC ux h m c qu co î l él v l é.

Le Conseil canadien de l’éducation continue en pharmacie a accordé 1,5 unité de FC à cette leçon. CCECP No 1329-2022-3372-I-P

Obj c f Après avoir réussi cette leçon, les pharmaciens seront en mesure de mieux : 1. Passer en revue les différents soustypes du SCI et les symptômes connexes, et accroître l’expertise des pharmaciens en matière de conseils aux personnes présentant les symptômes de la maladie.

2. Comparer les lignes directrices actuelles sur l’utilisation des probiotiques et en faire une évaluation critique pour la prise en charge du SCI. 3. Passer en revue les données probantes publiées à l’appui de l’utilisation de différents probiotiques en vente libre pour le traitement du SCI. 4. Donner des conseils pratiques, pertinents sur le plan clinique afin d’aider les personnes présentant des symptômes du SCI à sélectionner des probiotiques en vente libre sur la base de données probantes.

I

P

D

V u ll z co ul c l ço l u Co x.c ou co î l él v l é.

DIVULGATION Les auteurs et les réviseurs scientifiques de cette leçon de FC ont déclaré n’avoir aucun conflit d’intérêts réel ou potentiel avec le commanditaire.

Dans le présent document, les mots de genre masculin appliqués aux personnes désignent les hommes et les femmes.

z

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l a m côl a l -y

:

Skokov c-Su j c, RPh, B. Sc. Ph m., NCMP

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1. Après avoir lu attentivement cette leçon, étudiez chaque question, puis choisissez la réponse qui vous semble correcte. Répondez en ligne sur eCortex.ca.

2. Une note d’au moins 70 % est nécessaire pour réussir cette leçon (5 bonnes réponses sur 7).

3. Remplissez le formulaire de commentaires pour cette leçon sur eCortex.ca.

Ré o

U l a v l a y m (SCI) f c v cl

En tant que pharmaciens, nous nous adressons quotidiennement à des patients souffrant du syndrome du côlon irritable (SCI).

Ou, plus précisément, nous essayons, avec plus ou moins de succès, d’en discuter avec eux, car ils ne tiennent pas à aborder le sujet; ils l’ont fait trop souvent, ils ont essayé différents traitements et ils en sont toujours au même point. Ils disent souvent que rien n’est efficace et vous voyez dans leur regard qu’ils se le reprochent et qu’ils pensent que ce doit être psychosomatique.

Tous les fournisseurs de soins s’entendent pour dire que le SCI n’est pas une maladie qui met la vie en danger. Cependant, il peut avoir une profonde incidence sur la qualité de vie, aussi bien sur le plan du fonctionnement global que de la capacité à accomplir les tâches quotidiennes.

Imaginez de vous mettre à la place de vos clients pendant une seule journée.

Vous êtes une pharmacienne qui passe de longues heures dans une officine très occupée. Vous venez de finir votre sandwich durant vos cinq minutes de pause-repas.

Sur le comptoir, une sortie d’hôpital attend d’être vérifiée et le médecin d’à côté veut vous parler d’urgence – on vous dit qu’il attend sur la ligne(1). Un client mécontent se dispute avec votre assistante technique à propos de sa coassurance sur une ordonnance. Vous vous dites que vous allez passer à travers tout ça. Après tout, ce n’est qu’un jour comme les autres à la pharmacie...

Mais, en même temps, vous commencez à sentir que le sandwich que vous venez de manger se fraye un chemin dans vos entrailles. Vous reconnaissez ces signes

·ca L ço comm

é u fi B o-K Plu I

c m à v é é uc v o l I c.

FC L E Ç O N

D E

Formation continue

U

FC2

indiquant que la douleur ne va pas tarder à se manifester et qu’elle sera bientôt suivie par un besoin urgent. Vous décidez de commencer par répondre au téléphone et, tandis que vous écoutez ce que dit le médecin, vous aimeriez pouvoir vous mettre en boule par terre jusqu’à ce que la crise passe. Les membres du personnel de la pharmacie s’impatientent. Vous les voyez rouler des yeux et échanger des regards exaspérés. Personne ne comprend ce que vous êtes en train de traverser. Puis vous sentez que « ça presse ». Vous allez devoir tout laisser tomber pour vous ruer aux toilettes au fond du magasin. Votre SCI à prédominance diarrhéique a une fois de plus eu le dessus.

Ce genre de situation fait partie de la réalité des personnes souff rant du SCI. Même si les « histoires de caca » font bien rire, cela n’a rien de drôle dans leur cas! À l’heure actuelle, un grand nombre de gens sont atteints du SCI au Canada(1).

Selon de récentes estimations, un Canadien sur cinq va en souffrir au cours de sa vie. Le sous-type le plus répandu est le SCI-D (SCI à prédominance diarrhéique), constituant près de 40 % des cas de SCI. La plupart des personnes concernées recherchent et essaient divers produits en vente libre pour traiter leurs symptômes et elles sont souvent déçues du peu de soulagement qu’elles en retirent. Elles dépensent beaucoup d’argent pour acheter des produits inefficaces, contre-productifs, voire nocifs. Ces personnes ont besoin des conseils de leurs fournisseurs de soins et elles se tournent donc très souvent vers leur médecin et leur pharmacien. Le SCI est la maladie pour laquelle les médecins recommandent le plus souvent des probiotiques; un sondage a montré que 97 % d’entre eux les recommandent pour cette indication(2). Une grande disparité persiste cependant entre les habitudes de prescription, puisque certains prescripteurs recommandent n’importe quel probiotique, d’autres recommandent des souches ou des marques bien définies et d’autres encore sont carrément opposés à l’usage des probiotiques(3).

m

Avril 2022

Ces disparités sont-elles dues à un manque de connaissances, de compétences ou d’efficacité?

Bien que l’utilisation des probiotiques suscite beaucoup d’intérêt, il est probable qu’il y ait une nette insuffisance de formation sur la façon appropriée de les choisir et de les utiliser. La plupart des médecins ne sont pas formés sur les différents probiotiques en vente libre pour traiter les symptômes du SCI, et sûrement pas à utiliser les probiotiques en tant qu’intervention thérapeutique. Les pharmaciens et les diététistes reçoivent quant à eux une certaine formation à ce sujet; cependant, il est souvent difficile de se tenir au courant des plus récentes recommandations et des recherches qui évoluent rapidement. De plus, les lignes directrices ne font pas toujours des recommandations claires, concises et cohérentes.

Les controverses associées à la recommandation de probiotiques aux personnes souffrant du SCI ont été des sujets brûlants dans la communauté médicale en raison des récentes lignes directrices contradictoires publiées à l’échelle nationale et internationale. Nous allons donc comparer ces recommandations et examiner les approches pratiques axées sur le patient en nous concentrant sur le contenu canadien.

Le but de cette leçon est de comprendre les différences entre les divers sous-types du SCI, de reconnaître les limites de la documentation médicale et des lignes directrices actuelles, de faire un examen critique des plus récentes données probantes sur les interventions thérapeutiques utilisant des probiotiques, et d’améliorer les connaissances nécessaires pour choisir les souches de probiotiques spécifiques à recommander en fonction des divers soustypes du SCI, et déterminer le moment opportun pour le faire.

Le diagnostic du SCI Le taux de prévalence du SCI au Canada est parmi les plus élevés dans le monde – on l’estime à 18 %(4). Le SCI est un des troubles gastro-intestinaux fonctionnels les plus répandus, qui touche environ

TABLEAU 1

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Répondez en ligne sur eCortex.ca

Syndrome du côlon irritable

Critères de diagnostic* Douleurs abdominales récurrentes s’étant produites en moyenne au moins une journée par semaine au cours de trois mois consécutifs, associées à au moins deux des critères suivants : • douleur abdominale associée à la défécation • changement de fréquence des selles • changement de consistance (aspect) des selles * Critères remplis au cours des trois mois précédents, avec apparition des symptômes au moins six mois avant le diagnostic.

Source : https://theromefoundation.org/rome-iv/rome-iv-criteria/

11 % de la population mondiale(1). Il affecte communément les femmes et les personnes de moins de 50 ans. C’est une cause fréquente de consultation en gastroentérologie avec une incidence d’environ 4,4 % à 4,8 % aux États-Unis, au Royaume-Uni et au Canada(5).

On ne sait toujours pas quelle est la cause directe du SCI. Divers problèmes apparaissent fréquemment chez les patients présentant un SCI, et les spécialistes considèrent qu’ils peuvent jouer un rôle dans l’accroissement du risque de développer un SCI. Ces problèmes comprennent des événements stressants ou difficiles (traumatisme, sévices) subis dans l’enfance, des troubles de santé mentale (dépression, anxiété), des infections gastro-intestinales bactériennes ou virales, des intolérances ou des sensibilités alimentaires et – possiblement – une prédisposition génétique(6).

Chez les patients atteints du SCI, les symptômes évoluent avec l’âge, et ce, davantage chez les femmes que chez les hommes. Les femmes ménopausées souff rant du SCI présentent des symptômes plus graves que les femmes non ménopausées. Aucune différence n’a été observée entre des hommes plus âgés et plus jeunes atteints du SCI(7).

Les symptômes du SCI ont un énorme impact négatif et peuvent gravement affecter la qualité de vie des personnes concernées(8). Le diagnostic du SCI est posé en fonction des symptômes; dans

L E Ç O N U

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Répondez en ligne sur eCortex.ca

TABLEAU 2

D E

FC

Formation continue

m

FC3

Avril 2022

Lignes directrices/recommandations actuelles pour la prise en charge du SCI (options en vente libre) Approche psychologique (thérapie cognitivo-comportementale, hypnose, etc.)

Lopéramide

PEG 3350

Capsules d’huile de menthe poivrée

Probiotiques

ACG (Canada)

Oui

Non

Non

Oui

Oui (pour SCI-D et SCI-M, mais pas pour SCI-C)

AGA

S.O.

S.O.

S.O.

S.O.

Non

ACG (USA)

Oui

S.O.

Non

Oui

Non

BSG

Oui

Oui

Oui

Oui

Oui (comme traitement de premi•re intention)

ACG (Canada) = Association canadienne de gastroentérologie, AGA = American Gastroenterology Association, ACG (USA) = American College of Gastroenterology, BSG = British Society of Gastroenterology

certains cas, des tests sérologiques spécifiques sont suggérés pour écarter d’éventuels autres problèmes, comme la maladie cœliaque. Les analyses de routine, y compris la protéine C-réactive et la calprotectine fécale ou les allergies alimentaires, ne sont pas préconisés(9).

Les critères diagnostiques actuellement recommandés pour le SCI sont les critères de Rome IV : douleur abdominale (plus d’une journée par semaine pendant au moins trois mois) associée à la défécation ou à un changement dans les habitudes intestinales.

Le syndrome du côlon irritable est ensuite sous-typé en fonction du degré d’anormalité de la consistance des selles, soit : • à prédominance constipatoire (SCI-C, > 25 % de selles dures et < 25 % de selles molles) • à prédominance diarrhéique (SCI-D, > 25 % de selles molles et < 25 % de selles dures) • à habitudes intestinales mixtes (SCIM, > 25 % de selles molles et > 25 % de selles dures) • non classifié (SCI-NC, < 25 % de selles molles et < 25 % de selles dures)(10) Les personnes souffrant du SCI à prédominance diarrhéique (SCI-D) représentent une proportion importante de l’ensemble de la population atteinte du SCI. Plus de

40 % des personnes souffrant du SCI ont pour symptôme intestinal prédominant la diarrhée (sous-type SCI-D)(1).

Lorsqu’il s’agit de choisir une approche de traitement, on doit prendre en considération les symptômes prédominants, comme la prédominance de diarrhée ou la prédominance de constipation.

LES RECOMMANDATIONS CANADIENNES (ACG 2019)

Le Guide de pratique clinique pour la prise en charge du syndrome du côlon irritable (SCI) de l’Association canadienne de gastroentérologie (ACG) a été publié en 2019 après avoir été élaboré par un groupe multidisciplinaire de cliniciens et de patients.

Le résumé des approches en vente libre pour traiter les personnes atteintes du SCI indique qu’un traitement alternatif associant l’huile de menthe poivrée et les probiotiques est recommandé (pour le SCI-D et le SCI-M, mais pas pour le SCI-C), alors que les traitements à base de plantes et l’acupuncture ne le sont pas.

La thérapie cognitivo-comportementale et l’hypnothérapie sont recommandées en tant que psychothérapies. Le lopéramide, la cholestyramine et les laxatifs osmotiques ne sont pas recommandés, quels que soient les symptômes du SCI. En conclusion, les auteurs déclarent que les personnes atteintes du SCI peuvent retirer

des bienfaits d’une approche de traitement individualisée à plusieurs volets, comprenant des modifications alimentaires, la psychothérapie et des traitements pharmacologiques(9).

LES RECOMMANDATIONS AMÉRICAINES (ACG 2021 ET AGA 2020)

Les plus récentes lignes directrices de l’American College of Gastroenterology (ACG [USA]) pour la prise en charge du SCI déconseillent l’utilisation des probiotiques chez les personnes souff rant du SCI en citant les raisons suivantes : études de petite taille et contradictoires, hétérogénéité et biais, et difficulté à interpréter les méta-analyses.

L’ACG (USA) appuie toutefois l’utilisation de la menthe poivrée pour soulager l’ensemble des symptômes du SCI. Ces mêmes lignes directrices déconseillent le polyéthylène glycol (PEG) pour soulager les symptômes en cas de SCI-C. Enfin, elles suggèrent le recours à la psychothérapie axée sur l’appareil digestif pour traiter l’ensemble des symptômes du SCI(11).

La Technical Review on Probiotics de l’American Gastroenterology Association (AGA) a relevé un faible niveau de qualité des données probantes sur l’usage des probiotiques dans le traitement du SCI, étant donné qu’une grande

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partie des résultats proviennent d’études en simple insu. Les lignes directrices de l’AGA tirent des conclusions hâtives et dénigrent les probiotiques, en affi rmant notamment qu’il n’existe pas de données probantes à l’appui de leur utilisation dans le traitement de la plupart des maladies du système digestif(12). Cette publication a grandement troublé de nombreux spécialistes de la recherche sur les probiotiques. L’International Scientific Association for Probiotics and Prebiotics (ISAPP) s’est dite préoccupée par le fait que les inexactitudes et les incohérences que contiennent ces lignes directrices pourraient contribuer à semer pour longtemps le doute et la confusion quant à l’utilisation et à la crédibilité des probiotiques, tant chez les professionnels de la santé qu’au niveau du gouvernement, dans les médias et parmi les patients(13).

LES RECOMMANDATIONS BRITANNIQUES (BSG 2021)

Par contre, les lignes directrices de la British Society of Gastroenterology (BSG) sur la prise en charge du syndrome du côlon irritable recommandent comme traitement de première intention d’essayer des probiotiques jusqu’à 12 semaines, tout en indiquant ne pas disposer de suffisamment de données pour recommander des souches spécifiques. L’analyse de la BSG a néanmoins révélé un effet bénéfique avec les associations de probiotiques et les probiotiques monosouches des espèces Lactobacillus, Bifidobacterium et Escherichia. En outre, ces mêmes lignes directrices stipulent que le lopéramide peut être efficace contre la diarrhée associée au SCI, que l’huile de menthe poivrée peut être efficace contre l’ensemble des symptômes et des douleurs abdominales associés au SCI, et que le polyéthylène glycol (PEG) peut être efficace contre la constipation associée au SCI. Les auteurs appuient également la thérapie cognitivo-comportementale axée sur le SCI(14).

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Les probiotiques comme options thérapeutiques contre les symptômes associés au SCI : que dit la recherche?

Bien que l’utilisation des probiotiques suscite un grand intérêt, on constate un important manque de formation sur la sélection et l’utilisation appropriées des probiotiques. Les lacunes dans les connaissances s’étendent jusqu’aux professionnels de la santé. Le problème est succinctement décrit dans Gastroenterology : « Les fournisseurs de soins de santé n’ont pas reçu la formation nécessaire pour évaluer de façon critique la documentation scientifique sur le microbiote et ils sont mal outillés pour donner des conseils éclairés à leurs patients(15). » Les revues systématiques et les méta-analyses sur les probiotiques sont difficiles à réaliser et à interpréter. Le petit nombre de participants aux études limite souvent les recherches sur les probiotiques, et l’hétérogénéité des méthodologies (p. ex., doses, durée) et des critères d’évaluation affaiblit la pertinence de leurs résultats.

Les méta-analyses comprennent habituellement des études évaluant plusieurs souches différentes de probiotiques; or, étant donné que des souches différentes produisent des effets différents, l’inclusion de souches susceptibles d’avoir des effets différents peut diluer un signal potentiel. Le principe fondamental de la science des probiotiques est que chaque souche est unique(3).

Une récente méta-analyse de Ford et coll. (de 2018) s’est penchée sur 37 essais randomisés contrôlés (ERC) avec un total de 4403 participants, comparant l’effet des probiotiques par rapport au placebo dans le traitement des symptômes du SCI. Les chercheurs ont conclu que le nombre de sujets à traiter (NST) était de 7; cependant, ils ont reconnu ne pas être en mesure de dire clairement quelle combinaison particulière, espèce ou souche de probiotique est efficace contre le SCI(16).

Les fournisseurs de soins de santé doivent tenir compte des propriétés uniques des souches de probiotiques pour recommander le probiotique approprié

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à chaque cas. Selon la méta-analyse de 2018 du Dr MacFarland : « Des données probantes ont été obtenues, étayant l’hypothèse que l’efficacité des probiotiques est à la fois spécifique à la souche et à la maladie. Les lignes directrices cliniques et les méta-analyses doivent reconnaître l’importance de préciser les résultats à la fois par souche(s) spécifique(s) de probiotiques et par type de maladie(17) ».

Compte tenu des nombreux défis associés à la recherche sur les probiotiques et au manque de formation médicale consacrée à l’interprétation de la documentation scientifique, le besoin de ressources éducatives pour aider les cliniciens et les patients est criant. Une de ces ressources est le Guide clinique des produits probiotiques vendus au Canada, élaboré par l’Alliance for Education on Probiotics ou AEProbio (à des fins de transparence, veuillez noter que l’auteure de cette leçon a participé à la rédaction et à la révision annuelle de ce document)(18). Cette initiative financée par des subventions soutient la révision critique annuelle et la publication du compterendu de recherche sur l’innocuité et l’efficacité des produits probiotiques. Chaque année depuis 2008, l’AEProbio fait appel à un comité d’experts indépendants pour effectuer une revue systématique rigoureuse de la documentation scientifique en vue d’évaluer les données probantes relatives à des marques déterminées de probiotiques et de rédiger un compterendu impartial(19). Pour être inclus dans le Guide, chaque produit doit satisfaire aux critères suivants : • commercialisé au Canada ou aux ÉtatsUnis en tant que supplément ou aliment contenant des probiotiques; • généralement reconnu comme sécuritaire (FDA) et/ou Numéro de produit naturel (Santé Canada) pour les souches de probiotiques utilisées dans les produits; • appuyé par la publication de données cliniques favorables relatives aux souches spécifiques énumérées pour chaque produit;

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Souche(s) probiotique(s), produits connexes et données probantes appuyant l’utilisation dans le traitement de sous-types du SCI*

Souche(s) probiotique(s)

Études analysées

Population étudiée

Résultats de l’étude

B. (animalis) lactis CNCM I-2494 (Activia®) Dose : 1 à 3 contenants de yogourt par jour 1 milliard d’UFC par contenant

Guyonnet et coll. ont démontré les bienfaits de Bifidobacterium lactis DN-173 010 en matière de réduction des symptômes du SCI, comparativement au placebo. Les données de cet essai clinique contrôlé à répartition aléatoire (n = 274, 6 semaines) ont montré une amélioration de l’ensemble des symptômes du SCI (risque relatif [RR] : 0,77; IC à 95 % : 0,62-0,94) et une réduction de la douleur abdominale (RR : 0,77; IC à 95 % : 0,69-0,88). Globalement, les sujets ont fait état d’une réduction des ballonnements et des flatulences abdominales à la suite de l’ingestion de probiotiques et, dans certains cas, d’un soulagement de la douleur(20).

274 sujets

Réduction des ballonnements et des flatulences

Agrawal et coll. ont évalué les effets du lait fermenté avec Bifidobacterium lactis DN 173 010 sur la distension abdominale et le transit gastro-intestinal dans le syndrome du côlon irritable avec constipation(21).

34 sujets

Réduction de la distension abdominale et augmentation du nombre de selles

O’Mahony et coll. ont assigné 77 patients atteints du SCI à huit semaines de traitement par L. salivarius UCC4331, B. infantis 35624 ou un placebo, suivies d’une réévaluation des symptômes de douleur/d’inconfort abdominal, de ballonnements/ de distension, de problèmes de transit intestinal et de qualité de vie, ainsi que d’un prélèvement sanguin pour mesurer les taux d’interleukine (IL)-10 et IL-12.

En tout, 31 sujets du groupe B. infantis 35624 ont montré une réduction importante du score composite des symptômes et une réduction de la plupart des symptômes individuels. Le rapport IL-10/IL-12, qui est anormal chez certains patients atteints du SCI (cela est attribué à un état pro-inflammatoire), a été normalisé au cours du traitement avec B. infantis 35624, ce qui laisse penser que ce probiotique peut avoir un effet immunomodulateur ou anti-inflammatoire(22).

77 adultes (31 dans le groupe B. infantis)

Réduction de la douleur/de l’inconfort abdominal, des ballonnements/de la distension

Dans une étude de plus grande envergure menée par Whorwell et coll., 362 patients souffrant du SCI traités en soins primaires, affectés de sous-types différents de problèmes de transit intestinal, ont été répartis aléatoirement dans des groupes de traitement par placebo ou par B.infantis 35624 en capsule lyophilisée à des doses de 1 x 106, 1 x 108 ou 1 x 1010 UFC pendant quatre semaines. Une importante diminution de la douleur/de l’inconfort abdominal (le critère d’évaluation principal), ainsi qu’une amélioration des critères d’évaluation secondaires – ballonnements/distension, sensation d’évacuation incomplète, émission de gaz, effort, évacuation satisfaisante – et une réduction du score des symptômes composites à la dose de 1 x 108 UFC seulement, ont été constatées.

Les effets des deux autres doses de probiotiques (1 x 106 et 1 x 1010) n’ont pas été significativement différents de ceux du placebo; par ailleurs, la dose de 1 x 1010 a été associée à d’importants problèmes de formulation(23).

362 femmes

Réduction de la douleur/de l’inconfort abdominal

En 2018, une étude multicentrique à double insu, à répartition aléatoire et contrôlée contre placebo a examiné l’effet de l’association de Lactobacillus acidophilus CL1285, Lactobacillus casei LBC80R et Lactobacillus rhamnosus CLR2 sur les symptômes du SCI. L’étude, d’une durée de 12 semaines, réalisée dans un contexte multicentrique (en Californie), a porté sur 113 sujets souffrant du SCI. Le critère d’évaluation principal a été choisi sur la base d’une ancienne ligne directrice de la FDA évaluant le soulagement du SCI d’après les déclarations des sujets. On a constaté une réduction de 50 % du nombre de jours de douleurs abdominales par rapport au placebo (p < 0,001) et une importante réduction des valeurs de référence entre le début de l’étude et la semaine 12 dans le groupe de traitement actif (p < 0,001). À la fin de l’étude, l’analyse rétrospective a révélé une amélioration significative des symptômes, de même que de la qualité de vie, en particulier chez les femmes.

On a noté une diminution importante de la fréquence médiane des selles à la quatrième visite – par rapport à la valeur de référence –, après l’intervention dans le groupe probiotique, ce qui n’a pas été le cas dans le groupe placebo : diminution de 4,9 ± 0,52 à 2,4 ± 0,38 (p < 0,0001) entre les semaines 0 et 12 dans le groupe de traitement actif, contre de 3,6 ± 0,40 à 3,0 ± 0,41 (p = 0,1911) dans le groupe placebo. En outre, une normalisation des selles (selon l’échelle de Bristol sur la consistance des selles) a été constatée, avec deux fois moins de selles dans le sous-type SCI-D. Le taux de selles normales est passé de -1,55 ± 0,79 à 0,07 ± 1,50 (p < 0,0001) entre les semaines 0 et 12 dans le groupe de traitement actif et de -1,73 ± 1,01 à -0,94 ± 1,42 (p = 0,1634) dans le groupe placebo(24).

L’approbation par Santé Canada d’une allégation « d’amélioration de la qualité de vie chez les personnes présentant un SCI à prédominance diarrhéique » pour ce probiotique est attribuée aux résultats de cette étude.

113 sujets

Réduction de la douleur abdominale Amélioration de la qualité de vie Réduction de la fréquence des selles (particulièrement chez les femmes)

B. longum 35624 (anciennement B. infantis 35624) (Align® SC) Dose : 1 capsule par jour 1 milliard d’UFC par capsule

L. acidophilus CL1285 L. casei LBC80R L. rhamnosus CLR2 (Bio-K+® IBS Pro SC ) Dose : 2 capsules par jour 50 milliards d’UFC par capsule

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TABLEAU 3 Souche(s) probiotique(s), produits connexes et données probantes appuyant l’utilisation dans le traitement de sous-types du SCI* (suite)

Souche(s) probiotique(s)

Études analysées

Population étudiée Résultats de l’étude

L. plantarum 299v (Digestive CareMC 10 milliards – Probiotique quotidien SC UltraFlora Intensive Care SC) Dose : 1-2 capsules par jour 10 milliards d’UFC par capsule

Dans une étude clinique contrôlée en double insu et à répartition aléatoire, Niedzielin et coll. ont évalué l’effet du probiotique Lactobacillus plantarum 299v chez des patients souffrant du SCI. L’étude (n = 40 sujets) a montré une amélioration des symptômes du SCI chez 95 % des sujets du groupe de traitement, comparativement à seulement 15 % de ceux du groupe placebo (p < 0,0001). Les chercheurs ont également signalé une tendance à la normalisation de la fréquence des selles(25).

40 sujets

Réduction de la douleur abdominale

Une étude parallèle en double insu, contrôlée par placebo a révélé, après quatre semaines de traitement, que l’intensité de la douleur (0,68 + 0,53 contre 0,92 + 0,57; p < 0,05) et sa fréquence quotidienne (1,01 + 0,77 contre 1,71 + 0,93; p < 0,05) étaient plus faibles avec L. plantarum 299v (DSM 9843) qu’avec le placebo(26).

214 sujets

Réduction de l’intensité et de la fréquence des douleurs

SC = souches approuvées par Santé Canada pour le traitement du SCI *Sélection fondée sur les souches énumérées dans le Guide clinique des produits probiotiques vendus au Canada, 14e édition; seules les souches associées à une recommandation de niveau 1 pour le SCI ont été examinées (Niveau 1 : Données probantes provenant d’au moins un essai bien conçu [p. ex., répartition aléatoire, insu, comparaisons de populations appropriées] avec calcul de puissance pour les résultats d’intérêt. NIVEAU LE PLUS ÉLEVÉ.)

• étayé par des données probantes relatives à toute association de souches spécifiées pour les produits contenant plusieurs souches (la note complémentaire précise : « Les indications d’emploi sont basées sur des souches ou des associations de souches spécifiques étudiées ensemble. Il n’est pas permis d’extrapoler des données actuelles et des recommandations pour des associations de souches de probiotiques différentes » *Il convient de noter que l’inclusion dans le Guide n’est pas réservée aux membres d’AEProbio qui allouent des subventions sans restrictions à la publication et la distribution de ce document de référence.

Il convient de mentionner l’hétérogénéité des modèles parmi les essais susmentionnés, en particulier en ce qui concerne les souches bactériennes utilisées, la dose, la forme posologique, la taille de l’échantillon, la durée de l’étude et les caractéristiques démographiques des populations étudiées. De plus, un effet placebo élevé rend très difficiles la comparaison de ces études et la formulation de recommandations de traitement fondées sur des données probantes pour le traitement du SCI. Le groupe d’experts qui a révisé le Guide clinique des produits probiotiques vendus au Canada a énoncé la mise en garde suivante : « Les lecteurs sont fortement encou-

ragés à examiner les preuves répertoriées pour chaque produit. Veuillez consulter les publications individuelles pour de plus amples renseignements concernant les populations de patients étudiées (par ex., âge, sexe et comorbidités) ainsi que l’effet clinique (signification statistique, ampleur de l’effet du traitement et précision des intervalles de confiance).»(18) Choix d’options probiotiques fondées sur des données probantes pour les patients atteints du SCI Les personnes souff rant du SCI ont tendance à rechercher de multiples traitements et à essayer de nouvelles approches.

Cette pérégrination entre divers produits et modalités impose un fardeau supplémentaire sur leur vie. Elles risquent d’être bombardées d’informations, en particulier d’allégations infondées trouvées sur internet, et il est difficile de savoir quelles mesures d’autosoins seront éventuellement bénéfiques.

On constate sans surprise que la demande de probiotiques a augmenté de façon exponentielle au cours de la dernière décennie et on trouve un nombre croissant de produits probiotiques en vente libre partout dans le monde. Au Canada, les produits probiotiques sont présentés comme des produits de santé naturels ou des aliments fonctionnels (souches de probiotiques ajoutées à des aliments). Après

que Santé Canada a évalué un produit et décidé qu’il est sécuritaire, efficace et de haute qualité, une licence de mise en marché est délivrée, accompagnée d’un Numéro de produit naturel (NPN) à huit chiffres(27). Tandis que la disponibilité et la variété des probiotiques augmentent, la recherche propose de précieux renseignements sur les bienfaits potentiels de leur utilisation. Les effets des probiotiques dépendent non seulement de la souche ou de l’association de souches spécifiques, mais également du format d’administration et de la dose. L’idée qu’une dose plus élevée procure plus de bienfaits ne semble pas s’appliquer aux probiotiques.

Dans l’une des études susmentionnées, les auteurs ont noté une absence d’effet avec la formulation à dose plus élevée (en capsule), ce qui a mené à la conclusion suivante : « L’absence d’effets bénéfiques observé avec les autres doses du probiotique met en évidence la nécessité de disposer de données cliniques probantes quant à la forme posologique et à la dose de chaque probiotique avant que ces produits ne soient utilisés dans la pratique(23). » Il y a encore beaucoup de choses à éclaircir dans la recherche sur les probiotiques, en particulier en ce qui concerne le SCI, qui pose problème du fait de ses divers sous-types. La recherche doit être conçue pour s’assurer qu’une souche ou une association de souches est bénéfique pour tel

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ou tel sous-groupe de patients. Néanmoins, malgré les limites des recherches sur les probiotiques, ceux-ci ont un rôle à jouer dans le traitement du SCI. D’après les plus récentes études, l’interprétation de la documentation scientifique et la pratique, les suggestions suivantes relatives aux probiotiques pour le traitement du SCI semblent pouvoir s’appliquer aux contextes cliniques et pharmaceutiques : • Les probiotiques devraient être considérés comme une option thérapeutique de première intention raisonnable pour traiter le SCI. • Lorsqu’on recommande des probiotiques, il faut conseiller une ou des souches spécifiques en fonction des données probantes disponibles et des symptômes propres au patient (c.-à-d. douleur, ballonnements, diarrhée, constipation).

• Il faut envisager d’utiliser un produit probiotique approuvé par Santé Canada pour chaque indication particulière.

• Il est bon de consulter le Guide clinique des produits probiotiques vendus au Canada pour obtenir la liste à jour des souches de probiotiques recommandées d’après des données probantes (site web interactif en ligne, fonction de recherche des souches de probiotiques selon l’indication/la raison de l’utilisation : http://www.probioticchart.ca). Le Guide clinique des produits probiotiques vendus au Canada évalue les données probantes associées aux produits probiotiques dans quatre domaines principaux : santé des adultes, santé des femmes, santé des enfants et aliments fonctionnels. Des indications précises sont attribuées en fonction de résultats clairement définis dans les études cliniques(18).

• Les pharmaciens peuvent aider les personnes souff rant du SCI en leur expliquant les objectifs du traitement par les probiotiques : il est conseillé de demander de tenir un journal des symptômes, de parler de la durée prévue du traitement (12 semaines selon la plupart des études susmentionnées) et de planifier

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un suivi. En évaluant objectivement des informations quantifiables, on peut mesurer les résultats des patients et planifier les étapes suivantes. Si le traitement n’a pas d’effet, une autre souche ou association de souches peut être testée, et si les symptômes disparaissent, la prise du produit probiotique peut être interrompue tout en maintenant la surveillance des symptômes.

Résumé Les pharmaciens sont particulièrement bien placés pour remettre en question les perceptions entourant le SCI et s’assurer que les patients sont écoutés quand ils mentionnent l’un des aspects de ce trouble, à savoir douleur abdominale, ballonnement, constipation ou diarrhée.

Nous pouvons contribuer à mettre fin à la stigmatisation qui entoure le SCI et faire en sorte qu’il soit reconnu comme un problème de santé réel nécessitant à la fois une prise en charge, des solutions pratiques et de la compréhension.

En proposant aux personnes souff rant du SCI des options efficaces, fondées sur des données probantes et facilement accessibles, les pharmaciens peuvent améliorer leurs résultats de santé et leur qualité de vie tout en leur permettant — ainsi qu’au système de santé dans son ensemble — de réduire leurs dépenses.

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Accessible sur https://health-products.canada.ca/lnhpdbdpsnh/switchlocale.do?lang=fr&url=t.product.produit.info.

Consulté le 29 novembre 2021.

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Répondez en ligne sur eCortex.ca

Questions Répondez en ligne sur eCortex.ca. Référence de recherche rapide : CCECP No 1329-2022-3372-I-P Note : L’ordre des réponses pourrait être différent dans la version publiée en ligne.

Veuillez lire attentivement les énoncés lorsque vous répondez au test sur eCortex.ca.

1. Le syndrome du côlon irritable est un trouble gastro-intestinal fonctionnel associé à : a) des symptômes liés à un changement d’aspect des selles b) des symptômes liés à des changements dans la fréquence des selles c) une douleur abdominale récurrente d) tout ce qui précède 2. Une méta-analyse de 2018 portant sur les bienfaits des probiotiques pour la santé a montré que : a) On dispose de données probantes indiquant que les effets des probiotiques sont spécifiques à la souche et pas nécessairement à la maladie. b) On dispose de données probantes contre l’utilisation des probiotiques montrant que les effets des probiotiques ont été surestimés et que d’autres études sont nécessaires. c) On dispose de données probantes à l’appui de l’hypothèse selon laquelle l’efficacité des probiotiques est à la fois spécifique à la souche et spécifique à la maladie. d) On dispose de données probantes à l’appui de l’affirmation soutenant que tous les produits probiotiques

peuvent être utiles pour réduire les symptômes chez les personnes souffrant du SCI. 3. Les probiotiques pour lesquels des données probantes ont été publiées relativement au traitement des symptômes associés au syndrome du côlon irritable sont : a) L. acidophilus CL1285, L. casei LBC80R et L. rhamnosus CLR2 b) B. longum 35511 c) L. plantarum 299v d) a et c 4. Les lignes directrices cliniques nord-américaines, soit celles de l’Association canadienne de gastroentérologie et de l’American College of Gastroenterology, s’accordent sur les options suivantes pour le traitement du SCI : a) Recommander en première intention les laxatifs osmotiques, le lopéramide et/ou les probiotiques b) Recommander la psychothérapie et/ou l’huile de menthe poivrée c) Déconseiller les probiotiques et l’huile de menthe poivrée d) Recommander les probiotiques, mais pas l’huile de menthe poivrée

5. Le syndrome du côlon irritable est un trouble gastro-intestinal courant qui est diagnostiqué en fonction de symptômes tels que l’inconfort abdominal, et de résultats sérologiques indiquant une augmentation des taux de protéine C-réactive et de calprotectine fécale. a) Vrai b) Faux 6. Les pharmaciens peuvent aider les personnes souffrant du SCI en leur expliquant les objectifs du traitement par les probiotiques. Que devraientils recommander en ce qui concerne la durée du traitement? a) On peut s’attendre à des effets bénéfiques dès la première semaine suivant la prise de probiotiques. b) Les symptômes du SCI devraient s’améliorer dans les minutes suivant la prise d’une dose de probiotique. c) Il faut attendre environ 12 semaines avant de pouvoir évaluer les bienfaits des probiotiques. d) Tout ce qui précède.

7. Lequel des énoncés suivants décrit le mieux le niveau et les sources de données probantes auxquels les pharmaciens peuvent se référer pour

conseiller leurs patients au sujet des probiotiques? a) Les probiotiques sont associés à des bienfaits potentiels; cependant, comme on ne dispose pas de suffisamment de données probantes publiées quant à leur innocuité ou leur efficacité, le meilleur conseil à donner aux patients est de s’en éloigner et de ne pas en prendre. b) Les probiotiques sont des produits dont l’efficacité a été démontrée; la plupart des produits procurent des bienfaits pour la santé et tous les patients devraient prendre au moins un supplément en tout temps. c) Les produits probiotiques étayés par des données probantes figurent dans le Guide clinique des produits probiotiques vendus au Canada. Les pharmaciens peuvent facilement accéder à cette ressource, y rechercher des indications précises, voir quels probiotiques s’appuient sur des données probantes et orienter leurs patients en conséquence. d) Aucune des réponses ci-dessus

Collaborateurs – Utilisation des probiotiques en vente libre dans le traitement du syndrome du côlon irritable (SCI) en fonction des sous-types : revue clinique À PROPOS DE L’AUTEURE Dragana Skokovic-Sunjic, RPh, B. Sc. Pharm., NCMP, est pharmacienne clinique au sein de l’équipe de santé familiale de Hamilton et praticienne de la ménopause certifiée par la NAMS. En plus de sa pratique clinique collaborative, elle exerce un rôle de premier plan dans la mobilisation des connaissances sur les probiotiques au Canada et aux États-Unis. Elle résume la recherche scientifique dans ce domaine dans le Guide clinique des produits probiotiques disponibles au Canada et le Guide clinique

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des produits probiotiques disponibles aux États-Unis, dont elle est l’auteure et conceptrice. Cet outil clinique pratique est révisé de façon indépendante et mis à jour annuellement afin de tenir compte des dernières données probantes et d’inclure les nouveaux produits probiotiques offerts sur les marchés canadien et américain. Son projet est reconnu à l’échelle internationale.

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