腦垂體專刊 by Endo 電子書上傳區

腦垂體專刊目錄序 ....................................................................................................................................I 社團法人中華民國內分泌學會理事長曾芬郁引言 ................................................................................................................................II 社團法人中華民國內分泌學會腦垂體委員會主任委員陳涵栩一：腦垂體生理 .............................................................................................................1 臺北市立聯合醫院仁愛院區王舜禾二：腦垂體實驗室檢查 .................................................................................................32 臺北市立聯合醫院仁愛院區王舜禾三：腦垂體影像學檢查 .................................................................................................37 國泰綜合醫院林慶齡四：腦垂體疾病 1. 生長和生長素相關疾病 ..........................................................................................95 臺北市立聯合醫院仁愛院區陳思綺 2. 泌乳素相關疾病 ...................................................................................................106 遠東聯合診所蘇登煌 3. 性腺和性器官發育相關疾病 .................................................................................123 臺北榮民總醫院陳威任 4. 促腎上腺皮質素相關疾病 .....................................................................................130 遠東聯合診所蘇登煌 5. 促腎上腺皮質素依賴型庫欣氏症 ..........................................................................135 董石城診所董石城 6. 甲促素相關疾病 ...................................................................................................144 臺北市立聯合醫院仁愛院區陳思綺 7. 抗利尿素分泌異常症 ............................................................................................148 大林慈濟醫院吳俊鋒 8. 尿崩症 .................................................................................................................153 大林慈濟醫院吳俊鋒 9. 腦垂體腫瘤 ..........................................................................................................160 馬偕紀念醫院黃俊達 10. 成人腦垂體低能症之診斷與治療 ..........................................................................167 臺北市立萬芳醫院李亭衛

五：腦垂體腫瘤及其他腦垂體疾病內科治療 .........................................................181 林口長庚紀念醫院張宏猷六：腦垂體腫瘤手術治療 ......................................................................................249 臺北榮民總醫院王緯歆七：腦垂體腫瘤之放射手術治療 ...........................................................................263 臺北榮民總醫院李政家八：腦垂體疾病相關基因 ......................................................................................281 國立臺灣大學醫學院附設醫院施翔蓉中英文對照表 ........................................................................................................287 編後語 ...................................................................................................................294 社團法人中華民國內分泌學會副秘書長蘇登煌

序社團法人中華民國內分泌學會以促進內分泌之學術發展及應用、強化國民健康為宗旨，除了舉辦學術演講及討論會外，出版內分泌疾病專刊以提供臨床診療參考，是學會很重要的任務。自 2018 年以來，我們已經陸續出版「甲狀腺結節及分化型癌臨床手冊」、「妊娠與產後甲狀腺疾病臨床診治手冊」、「酪胺酸激酶抑制劑於放射性碘難治分化型甲狀腺癌治療手冊」、「副甲狀腺新知」等專刊，深獲會員肯定。 2021 年本學會出版「腦垂體專刊」，由陳涵栩教授指導，蘇登煌及陳思綺兩位副秘書長擔任執行編輯，邀請王舜禾醫師、林慶齡教授、陳思綺醫師、蘇登煌醫師、陳威任醫師、董石城醫師、吳俊鋒醫師、黃俊達醫師、李亭衛醫師、張宏猷醫師、王緯歆醫師、李政家醫師、施翔蓉醫師分別以「腦垂體生理」、「腦垂體實驗室檢查」、「腦垂體影像學檢查」、「生長激素相關疾病」、「泌乳素相關疾病」、「性腺和性器官發育相關疾病」、「促腎上腺皮質素相關疾病」、「促腎上腺皮質素依賴型庫欣氏症」、「甲促素相關疾病」、「抗利尿素分泌異常症」、「尿崩症」、「腦垂體腫瘤」、「成人腦垂體低能症之診斷與治療」、「腦垂體腫瘤及其他腦垂體疾病內科治療」、「腦垂體腫瘤手術治療」、「腦垂體腫瘤之放射手術治療」、「腦垂體疾病相關基因」等主題撰寫腦垂體相關之新知，並邀請王治元教授、張慶忠教授、曾芬郁教授、陳涵栩教授、王佩文教授、連偉成主任、簡銘男教授、李亭儀教授、陳思達主任、陳沛隆教授審稿。本書內容完整詳實，極具臨床實用及參考價值。感謝陳涵栩教授、撰寫及審稿的專家學者、蘇登煌及陳思綺兩位執行編輯、秘書處同仁及美編的付出，讓本書盡善盡美。

社團法人中華民國內分泌學會理事長

序

內分泌學會成立 40 週年紀念專刊 : 腦垂體專刊 - 引言腦垂體屬於內分泌的器官，在國中的健康教育課本中指出，如果內分泌器官像一個交響樂團的話，那麼腦垂體就是這個樂團的指揮！在一般人的心目中腦垂體似乎比較陌生，不像糖尿病或甲狀腺疾病那麼的耳熟能詳。而在一般其他科別醫師的眼中，腦垂體是很複雜的器官，它一出問題，常會牽連到其他內分泌器官，使得鑑別診斷有些困難。舉例而言，大部份的甲狀腺低能症都是甲狀腺本身出問題，病人通常有高濃度的甲促素 (TSH) 和低於正常值的甲狀腺荷爾蒙。如果是腦垂體引起的甲狀腺低能症，雖然血液中的甲狀腺濃度偏低，但是血液中 TSH 的濃度常常落在正常值。更有甚者，常常還合併其他內分泌疾病，使得臨床醫師需要花更多的時間來幫病人做檢查，並且向他們解釋需要進一步檢查的原因和檢查的結果。本書有 8 個章節共包含了 17 個主題，除了邀請國內各大醫學中心的內分泌專家之外，我們也邀請了和治療腦垂體疾病相關科別的專家，其中包括了神經外科，泌尿科一起來提供意見。書中內容涵蓋了腦垂體的生理學，實驗室檢查，影像學檢查，腦垂體疾病的介紹及診斷、內科治療、外科治療、放射線治療以及相關的基因研究。中華民國內分泌及糖尿病學會出過不少指引專書，在兩學會成立四十週年紀念時第一次出版了腦垂體的專書。國內雖然不乏這個領域的專家學者，但是在繁忙的臨床及行政工作之中，很難得能聚齊這個領域的專家共同討論，因此欲藉此專書的出刊，能夠拋磚引玉，吸引更多國內醫師來加入我們。本人非常感謝國內從事腦垂體臨床及研究的各位專家鼎力幫忙，使得本專書能夠在兩學會成立四十週年時完成。書中的內容多為各醫師之臨床經驗，以及探討文獻所得之精華，期盼本專書能夠成為本會會員及其他臨床醫師實用的參考資料。本專刊希望能夠提供會員相關資訊，但是限於時間及經費，書中難免會有一些遺漏及誤誤勘，尚請不吝惠予指教。

臺北榮民總醫院內分泌暨暨新陳代謝科社團法人中華民國內分泌學會腦垂體委員會

主任委員

引言

腦垂體生理臺北市立聯合醫院仁愛院區王舜禾撰稿國立臺灣大學醫學院附設醫院王治元審稿本章節目錄一、前言二、結構與血流支配 (Anatomy and blood supply) 三、腦垂體促素與神經內分泌系統 (Hypophysiotropic hormone and neuroendocrine axes) 四、甲狀腺荷爾蒙系統 (Thyroid hormone axis) ( 一 ) 甲狀腺促素釋素 (Thyrotropin releasing Hormone) ( 二 ) 甲促素 (Thyroid stimulating hormone) ( 三 ) 調節與回饋控制 (Regulation and feedback Control) ( 四 ) 晝夜節律與各種生理狀況 (Circadian rhythm and physiology situation) 1. 晝夜節律 (Circadian) 2. 壓力 (Stress) 3. 長期飢餓與禁食 (Starvation and fasting) 4. 發炎與感染 (Inﬂammation and infection) 5. 藥物 (Medication) 五、腎上腺荷爾蒙系統 (Adrenal hormone axis) ( 一 ) 釋皮質促素與 CRH 家族 (Corticotropin-releasing hormone and CRH peptide family) ( 二 ) 促腎上腺皮質素 (Adrenocorticotropic hormone) ( 三 ) 調節與回饋控制 (Regulation and feedback control) ( 四 ) 晝夜節律與各種生理狀況 (Circadian rhythm and physiology situation) 1. 晝夜節律 (Circadian rhythm) 2. 壓力反應系統 (Stressor-response system) 3. 運動 (Exercise) 4. 憂鬱 (Depression) 5. 發炎 (Inﬂammation) 六、性腺系統 (Gonadal hormone axis) ( 一 ) 性腺釋素 (Gonadotropin-releasing hormone) ( 二 ) 促性腺素 (Gonadotropins) ( 三 ) 調節與回饋控制 (Regulation and feedback control) 1.GnRH 脈衝頻率 (pulsatile frequency) 2.FSH 與 LH 的糖化 (glycosylation) 王舜禾醫師

3. 神經膠細胞髓鞘化 (Glial sheathing) 4. 性荷爾蒙負回饋 (Gonadal sex hormone negative feedback regulation) 5. 性荷爾蒙正回饋 (Gonadal sex hormone positive feedback regulation) 6. 性荷爾蒙因子 (activin、inhibin 與 follistatin) ( 四 ) 晝夜節律與各種生理狀況 (Circadian rhythm and physiology situation) 1. 卵子周期的調節 (Regulation of ovarian cycle) 2. 壓力 (Stress) 七、生長素系統 (Growth hormone axis) ( 一 ) 生長素釋素 (Growth hormone releasing hormone) ( 二 ) 生長素促泌素 (Growth hormone secretagogues) ( 三 ) 體抑素 (somatostatin) ( 四 ) 生長素 (Growth hormone) ( 五 ) 調節與回饋控制 (Regulation and feedback control) ( 六 ) 晝夜節律與各種生理狀況 (Circadian rhythm and physiology situation) 1. 晝夜節律與慢波睡眠 (Circadian and slow wave sleep) 2. 代謝狀態 3. 糖皮質素 4. 甲狀腺荷爾蒙八 . 泌乳素系統 (Prolactin) ( 一 ) 泌乳素調控因子 (Prolactin-regulatory factor) 1. 多巴胺 (Dopamine) 2. 泌乳素釋放因子 (Prolactin-Releasing Factors) ( 二 ) 泌乳素 (Prolactin) ( 三 ) 調節與回饋控制 (Regulation and feedback control)

腦垂體生理

一、前言下視丘是體內電訊號轉為荷爾蒙訊號的樞紐，腦垂體是體內荷爾蒙訊號的司令部，體內外環境、下視丘、腦垂體與目標器官的聯結是一道道體內預設的程式碼，人體賴以應對生活周遭的改變與壓力，依靠其處理基本的生存機能。我們有幸窺探其中奧秘，本章在總論後，將分各軸線探討，每個軸線會依序介紹下視丘、腦垂體、目標器官、負責領域、調控回饋及不同生理狀況下的變化。二、結構與血流支配 (Anatomy and blood supply) ( 一 ) 結構腦垂體可分為前葉 (anterior lobe)、後葉 (posterior lobe) 與間葉 (intermediate lobe)。腦垂體的腺體位於蝶鞍 (sella turnica)，藉由腦垂柄 (stalk) 與下視丘的中突 (median eminence, ME)。下視丘內有各種類神經群組成的核團，下視丘中的神經元可以合成促腦垂體前葉釋放或抑制荷爾蒙 (hypophysiotropic releasing and inhibiting hormone) 與腦垂體後葉的荷爾蒙 (nuerohypophyseal hormone，包含精胺酸增壓素 arginine vasopressin 與催產激素 oxytocin)。腦垂體後葉是由源自於下視丘的神經元直接支配 (supraoptico-hypophyseal and tubero-hypophyseal nerve tract)。不同於後葉，腦垂體前葉由五種主要的細胞型態構成，並接收來自下視丘釋放或抑制荷爾蒙的節制： 1. 促甲狀腺素細胞 (Thyotroph cells)。製造甲促素 (thyroid stimulating hormone，簡寫為 TSH，又稱 thyrotropin)。 2. 促皮質素細胞 (Corticotroph cells)。製造前腦啡黑細胞促素皮質促素 (pro-opiomelanocortin, POMC)，其中包含促腎上腺皮質素 (adrenocorticotropic hormone, ACTH)。 3. 促性腺細胞 (Gonadotroph cells)。製造濾泡促素 (follicle-stimulating hormone, FSH) 與黃體促素 (luteinizing hormone, LH) 。 4. 促體素細胞 (Somatotroph cells)。製造生長素 (growth hormone, GH)。 5. 泌乳素細胞 (Lactotroph cells)。製造泌乳素 (prolactin, PRL)。 ( 二 ) 血流支配腦垂體擁有豐富的血流支配，來構成門脈系統 (portal system)。來自 internal carotid artery 的 superior hypophyseal artery 供應下視丘血流，並形成在 ME 處的微血管叢。漏斗柄處的 infundibular plexuses 會分枝為 long and short hypophyseal portal vessels，溝通下視丘與腦垂體，並供應腦垂體前葉血流。下視丘的神經元在 ME 處分泌 hypophysiotropic releasing hormone 後，該荷爾蒙會藉由 ME 處的微血管叢循環至 portal vessel 中，最終前往至腦垂體前葉處作用。途中會經過特化後有收縮能力的毛細門脈網 gomitoli ( 由 superior hypophyseal artery 的 stalk 分枝所特化 )，gomitoli 有調節來自 ME 的荷爾蒙進入 portal vessel 中的能力。

王舜禾醫師

門脈循環的建立，讓下視丘與腦垂體間的溝通，免去了受到體循環血液的干擾。不同於前葉，腦垂體後葉主要受到來自體循環的 inferior hypophyseal artery 供應。三、腦垂體促素與神經內分泌系統 (Hypophysiotropic hormone and neuroendocrine axes) 腦垂體荷爾蒙的製造與分泌主要由下視丘的釋素 (releasing hormone) 來調控，而 releasing hormone 本身是由促腦垂體前葉釋放荷爾蒙神經元 (hypophysiotropic neuron) 突觸所釋放的 neurotransmitters 來控制，身體可以經由兩種方式回饋 hypophysiotropic neurons 來節制釋素分泌，一種是 short loop feedback ( 如糖皮質素 glucocorticoid、甲狀腺荷爾蒙 thyroid hormone 與性荷爾蒙 gonadal hormone)，另一種是 ultrashort-loop feedback (releasing hormone 自身 )。在 Hypothalamic-pituitary-target organ axis 上，體內血中荷爾蒙濃度會回饋下視丘及腦垂體，回饋分為負回饋 ( 回饋抑制荷爾蒙分泌 ) 及正回饋 ( 回饋促進荷爾蒙分泌 )，不論正負回饋都可以透過封閉式循環 (closed loop，只侷限在內分泌器官間互相作用 ) 或是開放式循環 (open loop，神經系統介入 ) 來調控。所有腦垂體的回饋系統都有神經系統參與，神經訊號的輸入可以改變回饋系統的閾值 (set-point)，甚至拉進其他外在因子來覆寫 (override) 整個回饋系統。四、甲狀腺荷爾蒙系統 (Thyroid hormone axis) ( 一 ) 甲狀腺促素釋素 (Thyrotropin Releasing Hormone, TRH) 甲狀腺促素釋素由位於下視丘的神經元分泌，可刺激腦垂體分泌 TSH，TSH 可刺激甲狀腺體合成及分泌三碘甲狀腺素 (triiodothyronine, T3) 與四碘甲狀腺素 (thyroxine, T4)，構成整個 hypothalamus-pituitary- thyroid 的系統。若在人體注射 TRH，可以使得血中 TSH 濃度在數分鐘內上升，及使 T3 濃度上升 1。在腦垂體，TRH 同時也可以促進 Prolactin 的分泌 1，因此臨床上甲狀腺低能症 (hypothyroidism) 為高泌乳素血症 (hyperprolactinemia) 需要考慮的原因之一。在哺乳動物身上，TRH 還有調節維持體溫恆定的功能 2。此外，在腦垂體之外，TRH 也可以扮演 neurotransmitter 的角色 3。 ( 二 ) 甲促素 (Thyroid stimulating hormone) 促甲狀腺素細胞 (Thyrotroph cell) 在接受 TRH 的刺激後，可以分泌 TSH。 TSH 是一種糖化蛋白 (glycoprotein hormone)，由與 subunit 共同組成 28 至 30 -KDa 大小的 heterodimer 4。一個成熟有效用的 TSH 分子，需要與 subunit 在粗內質網 (rough endoplasmic reticulum) 與高基氏體 (Golgi apparatus) 間參與完整的糖化與摺疊 (co-translational glycosylation and folding)4。TRH 可以藉由加強寡糖 (oligosaccharide) 與 TSH 的結合來調控 TSH 的糖化；反之，T3 可以減少寡糖與 TSH 的結合來抑制糖化 4。在α subunit 方面，TSH、LH、FSH 及人類絨毛膜性腺激素 (Human chorionic

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gonadotropin, HCG) 在體內共用相同的 subunit 4，T3 可以直接作用在轉譯初始處來抑制α subunit 的轉譯 5；在β subunit 方面，TSH 擁有自己獨特的β subunit，T3 結合在甲狀腺素受器 (thyroid hormone receptor) 後，可以直接作用在 TSH- 基因的 Exon 1，壓制其效力 6。此外， α與β subunit 的轉譯也都會受到 TRH 的刺激及 dopamine 的抑制 7。 ( 三 ) 調節與回饋控制 (Regulation and Feedback Control) 甲狀腺素的回饋控制系統是非常精確的，甲狀腺素可作用在下視丘及腦垂體來造成回饋抑制 95。血中的甲狀腺素濃度與 TSH 濃度存在著反相的關係，甲狀腺濃度的變化會導致 TSH 產生適當的改變，在過去的研究中，給予甲狀腺低能症病人補充 thyroxine，十天增量一次，我們可以觀察到 plasma thyroxine 與 plasma TSH (free thyroxine 與 plasma TSH) 所存在的反向曲線相關 8( 圖一 )。

圖一 .Picture from J Clin Endocrinol Metab 1967;27:251-255.

有兩個重要的轉運體家族可以幫助甲狀腺素進入中樞神經系統及作用在 TRH 神經上，分別是 OATP (organic anion transporting polypeptide ) 與 MCT (monocarboxylate transporter )9。T4 可以透過 OATP 穿透血腦障壁進入星狀細胞 (astrocyte)，同時 T3 及 T4 也可以透過 OATP 與 MCT8 穿越血液腦脊髓液障壁進入腦脊髓液 (CSF) 中，在腦脊髓液中的 T4 可再次藉由 MCT8 進入腦室與脊髓內襯的室管膜細胞 (tanycyte)。( 圖二 ) 室管膜細胞在整個 hypohthalamus-pituitary- thyroid 系統的回饋抑制中，扮演重要的角色，細胞內的 T4 會被去碘酶 (deiodinase 2, D2) 轉為 T3 10，並可進一步到達 ME 的門脈系統，最終作用在 TRH 神經元上 11。 Deiodinase 2 存在星狀細胞及室管膜細胞中，可將運送至此的 T4 轉為 T3；另一方面，TRH 神經元中也有 deiodinase 3(D3) 的表現，可將 T3 轉為無效用的 T2 9。王舜禾醫師

也因為 T3 可抑制下視丘 TRH 的合成及減少腦垂體 TRH 受器的數量，所以藉由局部 D2 及 D3 的表現，人體就可以達到調控 TRH 的效果。

圖二 .Picture from Endocrinology. 2005;146:1698-1700.

( 四 ) 晝夜節律與各種生理狀況 (Circadian Rhythm and Physiology Situation) 1. 晝夜節律人體每日 TSH 分泌的總量約在 100 至 400mU 之間 12，在血中的半衰期約為 50 分鐘。血中 TSH 濃度有著晝夜節律變化，最高點約落在下午 11 點至上午 5 點之間 13 14，但因為 TSH 分泌的振幅 (amplitude) 相對於其它荷爾蒙而言較小，且半衰期夠長，這使得 TSH 在血中的濃度變化也相對穩定，變化其實不大 15。下視丘可藉由 TRH 的陣發性釋放來控制 TSH 的生理作用，一方面使得 TSH pulsatile 呈現約 90 至 180 分鐘就出現一次地頻率，另一方面影響 TSH 的合成與糖化 (glycosylation)，並藉由糖化來進一步決定 TSH 的生理效力 16。 2. 壓力 (stress) 生理性的壓力有可能使人體產生疾病甲狀腺正能症 (sick euthyroid syndrome) 的體內環境，此時雖然體內的 T3 與 T4 濃度偏低，但卻不會使得 TSH 因代償而上升，這樣的現象可能是因為壓力影響 TSH 分泌所造成的 17。此外，因應壓力而上昇的 glucocorticoid，也可能會透過中樞神經系統 (central nervous system) 的作用，來鈍化整條 thyroid axis 的反應 17。 3. 長期飢餓與禁食 (starvation and fasting) 在長時間飢餓禁食狀況下，人體同樣也可藉由降低體內 T3、T4 及 TSH 濃度來降低基礎代謝以節省能量，TSH 同樣也處在不適當的低濃度 (inappropri-

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ately low) 無法代償 17。在過去的動物實驗中，可發現長時間進食會導致下視丘 TRH 濃度降低 17；在 leptin 缺乏的 ob/ob 鼠也有類似的發現，而給予注射 leptin 後，可直接作用激活下視丘的 TRH 神經元，因此暗示著 leptin 與 TRH 的之間的交互作用 18。 4. 發炎與感染 (inflammation and infection) 因發炎感染所上昇的細胞激素，可能會造成 TSH 的抑制。在過去的動物實驗中，TNF (Tumor necrosis factor )、IL-1 及 IL-6 與形成 sick euthyroid syndrome 的環境及抑制 TSH 的分泌有關 19, 20。IL-1 也被報導可刺激 somatostatin 的上昇，及抑制 TSH 的分泌 21。 5. 藥物 (medication) 在血中輸注 dopamine 可以下降 TSH 的分泌的振幅 22，但若是長期使用 dopamine agonist 卻不會造成甲狀腺低能症。非類固醇止痛藥 (nonsteroidal antiinflammatory drugs, NSAIDs) 中，aspirin 與 salsalate 常被報導會稍微影響甲狀腺功能，會使血中 total T4、free T4 ( 僅 salsalate)、 total T3 與 TSH 在血中的濃度些微下降 ( 但依然會在 reference range 之內 ) 23。機轉可能是影響甲狀腺素與結合蛋白的結合或是直接抑制腦垂體 TSH 的分泌所造成的。五、腎上腺荷爾蒙系統 (Adrenal hormone axis) ( 一 ) 釋皮質促素與 CRH 家族 (Corticotropin-Releasing Hormone and CRH peptide family) 釋皮質促素神經元位於下視丘室旁核 (Paraventricular nucleus of hypothalamus, PVH) 的 parvicellular 區域，神經纖維延伸至下視丘與腦垂體交接處的中突。 CRH 可以刺激腦垂體的 corticotroph cells 分泌 ACTH，並進一步刺激腎上腺荷爾蒙的分泌，構成 HPA axis (Hypothalamus-Pituitary-Adrenal axis)。HPA axis 是人體處理壓力與生存的重要系統，關鍵之處在於製造出足夠的 glucocorticoid，以發揮其在能量供給、免疫調整與心臟血管方面的效果。 HPA axis、Oxytocin 神經元、Arginine vasopressin (AVP) 神經元、自主神經系統 (autonomic nervous system, ANS) 及中樞神經系統 (central nervous system, CNS) 在體內共構出一套跨內分泌與神經系統的壓力反應機制，這樣的機制幫助人體在面對緊急狀況時，可做出所謂的戰鬥或逃跑反應（Fight-or-flight response）。在 CNS 方面，下視丘之外的 CRH 神經元、類 CRH 胜肽 (urocortin 1、urocortin 2 與 uroncortin 3)24-26 及 CRH 結合蛋白 (CRH binding protein) 都在面對壓力的行為反應上，扮演著相當複雜的角色 27。位於下視丘室旁核的 CRH 神經元纖維不僅只延伸至中突，另外有部分纖維還延伸至腦幹處；此外，在 CNS 中的其他區域也都散佈著豐富的 CRH 神經元，如在邊緣系統 (limbic system)，CRH 神經元也幫處理感覺訊息及調節自主神經系統。在周邊，人類的胎盤、腸胃道、自主神經及淋巴球都有 CRH 的蹤影。

王舜禾醫師

在 CRH peptide family 中，目前已知被分離出三種類 CRH 胜肽，在人類身上分別是：urocortin 1、urocortin 2 ( 以前名 stresscopin-related peptide) 及 urocortin 3( 以前名 stresscorpin)，三者都被報導散佈於 CNS 系統與周邊 24-26。在人體， urocortin 1 可作用於 CNS 系統 ( 如大腦皮質及下視丘 )28 與體內周邊 ( 如胎盤、腸胃道、淋巴球及心肌 ) 29 ；Urocortin 2 被報導可增加心衰竭病人心輸出率及下降周邊血管阻力 (systemic vascular resistance)30；Urocortin 3 被報導在下視丘與杏仁核 (amygdala) 所扮演的角色與憂鬱有關 31，而在胰島細胞的角色則與在高熱量飲食代謝壓力下的胰島素分泌有關 32。 CRH 主要結合腦垂體 corticotroph cell 上表現的 type 1 CRH receptors (CRH-R1) 來刺激 ACTH 的合成與釋放，urocortin 2 與 urocortin 3 主要結合 type 2 CRH receptors (CRH-R2)，urocortin 1 則對 CRH-R1 與 CRH-R2 都有結合能力 2426

。CRH receptor 是 G stimulatory couple protein。在人體，CRH-R1 分佈於下視

丘、大腦皮質、杏仁核，甚至在卵巢、子宮內膜中；CRH-R2 與心血管功能有關 33，在人體又可分為α、β與γ三種型態，α型在大腦或週邊都有表現，β與γ則主要在中樞神經 34 。 ( 二 ) 促腎上腺皮質素 (adrenocorticotropic hormone) Corticotroph cells 位處腦垂體 (central median wedge 處 )，這些細胞能夠製造 POMC 基因的產物，未來可形成三方面的功能蛋白：corticothrophic、opioid 及 melanotropic。CRH、AVP、cytokines、catecholamine 與 vasoactive intestinal polypeptide (VIP) 等可以作為 neurotransmitter，擁有協同激活刺激腦垂體 corticotroph cells 製造 POMC 蛋白的能力；Glucocorticoid、cAMP、activator protein-1(AP1) 與 STAT 等分子則可以透過 promoter 區域來調節 POMC 的轉錄 35。 POMC 是由 266 個 amino acid 組成的 pre-prohormone，經 glycosylation、 acetylation 與 amidation 等加工後，可以得到 ACTH(1-39)、β -lipotropin(LPH)，經切割 ACTH 可以進一步得到α -MSH 與 CLIP，而β -LPH 可進一步得到γ -LPH 與 β -endorphins。POMC 衍生的蛋白具有多種生物效應： 1. 腎上腺素作用 (adrenal action)。ACTH 分子重 4.5kDa，由 39 個胺基酸所構成。最主要的效用是有 mitogenesis 的能力，可以維持腎上腺的質量、結構與功能 36，並可以透過 melanocortin type 2 receptor(MC2R) 作用在腎上腺分泌 glucocorticoid、androgenic steroid 與較弱的 mineralocorticoid37。 2. 皮膚色素沉積 (skin pigmentation)。ACTH、 β -LPH 與γ -LPH 擁有相同的 heptapepetide，可刺激 MC1R 形成 Addison disease 中的黝黑色皮膚 37,38。 3. 食慾調節 (appetite regulation)。 α -MSH 透過下視丘的 MC3R 與 MC4R 造成食慾抑制 39。 4. 免疫調節功能 (immune modulation)。α -MSH 可抑制發炎及巨噬細胞的能力 40。

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5. 麻醉功能 (analgesia)。β -endorphin 由 corticotroph cells 製造，因為很難通過血腦障壁，所以實際上的生物效應不高 41。 ACTH 在血中的濃度變化快速又劇烈，尤其與時間及壓力相關，對於 ACTH 的測量則需要特別注意，ACTH 在室溫下並不穩定且容易附著在玻璃上，因此建議測量者在沒壓力且充分休息的狀況下於晨間抽血後，應迅速將檢體儲存於冰浴中含有 EDTA 的 siliconized 玻璃試管，最好能以小於攝氏負 20 度運送。ACTH 於 8AM 的濃度約在 8 至 25 ng/L 之間，時斷時續地分泌型態加上較短的半衰期，常使得測到的濃度高低落差大 42 。在懷孕婦女身上所測得的 ACTH 也常常較高，可能與胎盤 CRH 的分泌有關。 ( 三 ) 調節與回饋控制 (Regulation and Feedback Control) HPA axis 的調節一樣可以分為兩大部分：荷爾蒙的回饋與神經內分泌。在荷爾蒙回饋方面，來自下視丘的 CRH 與 vasopressin，穿越門脈系統後，可以作用在 corticotroph cells 刺激 ACTH 的分泌，整個過程會受到來自腦垂體內局部 cytokine 與 growth factor 的壓抑，以防止 ACTH 慢性分泌過量，另一方面， glucocorticoid 也有直接回饋抑制下視丘及腦垂體的能力。在腦垂體，glucocorticoid 可以抑制 ACTH 及 POMC 的表現；在下視丘，glucocorticoid 可以抑制 CRH 及 AVP 的分泌，及其 mRNA 的表現 43。這樣的回饋抑制與甲狀腺的 HPT axis 不同處在於，當體內甲狀腺素已經夠高時， TSH 的分泌會對 TRH 的刺激變得較沒反應，但當體內 CRH 濃度或神經端的壓力夠高時，CRH 可以克服 glucocorticoid 的回饋抑制來進一步激活 HPA axis. 在神經內分泌系統方面，HPA axis 的回饋抑制也有其它下視丘之外的神經元參與，例如來自海馬迴 (hippocampus) 的神經元可以受到 glucocorticoid 的快速作用，輸入訊號至腦垂體，改變 glucocorticoid 對腦垂體回饋的閾值，形成 HPA axis 的快速負回饋 44。另外，glucocorticoid 對 HPA axis 回饋抑制的閾值會隨著 circadian rhythm 的律動而改變。 Glucocorticoid 為脂溶性，可以自由穿越血腦障壁到達腦部與下視丘。在腦部與下視丘，glucocorticoid 可作用在兩類受器；分別為 type 1 receptor (mineralocorticoid receptor) 與 type 2 receptor (glucocorticoid receptor)。type 1 receptor 對 aldosterone 及 glucocorticoid 都有很好的親合力，主管腦垂體及下視丘的基礎節律調節；type 2 receptor 對 glucocorticoid 的親合力強，對 aldosterone 的親合力弱，主要負責應付壓力反應 45。Glucocorticoid receptor 也可以在杏仁核發現，可能與 glucocorticoid 過高或過低時的心理與行為改變有關 44。 ( 四 ) 生理節律與各種生理狀況 1. 生理節律血中 ACTH 與 cortisol 濃度會在一天的清晨 ( 約 7AM 至 8AM) 達到最高點，接著在白天慢慢下降直到午夜 ( 約 11PM 至 3AM) 降到最低點，並於凌晨王舜禾醫師

4AM 左右開始升高 46。HPA axis 的 circadian rhythm 是以身體所接受的晝夜光暗節律 (light-dark cycle) 為基準，所以當改變了光照的時間點，就可以在數天內改變 HPA axis 的節律日程。在老鼠實驗中，CRH 在 HPA axis circadian rhythm 的角色較像是 permit eﬀect，CRH 的存在讓腦垂體及腎上腺能遵照體內另一處既有的生理時鐘來表現，CRH 本身並不是生理時鐘節律的製造者 47。 2. 壓力反應系統 (stressor-response system) 當身體遭遇顯著的生理或心理壓力時，會激發 HPA axis 與 sympathoadrenal axis，用以滿足短期內應付緊急狀況的生理需求，與在長期內以 glucocorticoid 調動體內系統性的能量 ( 如糖質新生 )。位於下視丘的室旁核是體內對抗壓力作出反應的總樞紐 48 -50。室旁核含有三種神經元負責壓力反應，不同型態的壓力源會激發不同的路徑 51( 圖三 ): (1) 巨細胞的 (magnicellular) oxytocin 與 AVP 神經元，延伸至腦垂體後葉， oxytocin 掌管乳汁噴射、分娩及利鈉作用，AVP 掌管血壓及水分平衡。 (2) 小細胞的 (parvicellular) oxytocin 與 AVP 神經元，延伸至中突、腦幹自主神經核與脊椎，調節自主神經系統 ( 如 sympathoadrenal axis 的激發 )。 (3) 小細胞的 (parvicellular) CRH 神經元，延伸至中突，控管 ACTH 的合成與分泌，並有部分 CRH 神經元可以同時分泌 AVP，藉由 V1b receptor 來刺激 corticotroph cells。

圖三 .Picture from Neurology 2013; 80 (16):1521-1528. Oxytocin (OXT)、arginine vasopressin (AVP)、paraventricular (PVN，即前文中的 PVH) 、supraoptic nuclei(SON)、suprachiasmatic nucleus (SCN)、central nucleus of the amygdala (CeA), bed nucleus of the stria terminalis (BNST)

AVP 的合成與釋放會依照血管內溶液體積與滲透壓，來增加腎臟水分吸

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收與血管平滑肌收縮，血液中的資訊主要可以透過兩個方式傳達至 PVH 來激活 AVP 神經元，一種是來自於腦幹方向，當血壓降低時，壓力接受器 (baroreceptor) 可透過 ventrolateral medulla 中的孤立束核 (nucleus of the tractus solitarius，NTS) 將訊息傳至 PVH；另一種來自於第三腦室周邊 CVOs (circum ventricular organs, 其中包含 medial preoptic nucleus, subfornical organ 與 organum vasculosum of the lamina terminalis)，可將血液滲透壓訊號傳至 PVH51-53。Oxytocin 神經元除了負責生殖方面的功能外，同樣也可以被來自 NTS 與 CVOs 的高滲透壓、低血容或低血壓訊號激發 53-55。小細胞的 (parvicellular) CRH 神經元主要可以收到來自三方面的資訊輸入與刺激：腦幹、邊緣系統及下視丘 50。而人體所遇到的壓力源則可以分成兩大類：系統性 ( 生理性 ) 及神經性 ( 心理性 )。在系統性 ( 生理性 ) 壓力方面，一些血循的訊號 ( 如 cytokine) 可以透過 CVOs 來傳遞至 PVH，而來自胸腹內臟器的訊號，則可透過 NTS 從腦幹傳回 50；神經性 ( 心理性 ) 壓力會興奮邊緣系統及下視丘的細胞群，終紋底核 (basal nucleus of the stria terminalis, BNST) 可以整合來自邊緣系統的資訊 ( 如杏仁核及海馬迴 ) 傳遞至 PVH49。 3. 運動 (Exercise) 當激烈運動時，ACTH 的分泌會大幅度地上升，直至停止運動 6 分鐘內，在血中濃度都還比平時高，而在運動員身上也可以觀察到他們血中有較高的 cortisol 濃度 56；相較之下，輕度的運動則沒有刺激 ACTH 的效果 57。 4. 憂鬱 (depression) 患有情感疾病 (aﬀective disorders) 的病人，常會有 HPA axis 處於激活狀態 (hyperactivity) 的特徵，其血中 cortisol 濃度也會較正常人高 58。而若對於憂鬱症的病人使用 dexamethasone 來做測試，則會發現其無法成功壓抑 CRH 的分泌，在另一方面，當病人的「HPA axis 回歸正常」時，則可作為對疾病治療成功的一項關鍵的預測指標 59。 5. 發炎 (inﬂammation) 發炎產生的 IL-1 可以激發 HPA axis，造成 glucocorticoid 的上昇，而上升的 glucocorticoid 又可以回頭抑制減緩發炎反應，形成一種負回饋 60。Glucocorticoid 的回饋作用對身體是有益的，若缺乏則會使身體陷於無法控制的發炎狀態，承受過量細胞激素產生的壞處。但是若身體長時間處於慢性壓力中，造成 HPA axis 長時間處於激活狀態，長期壓抑免疫功能 (immune suppression)，則反而有害 61。在這樣的狀況下，免疫系統與神經系統靠著 HPA axis 的聯結，使身體構成了神經免疫調節 (neuroimmunomodulation) 的機制。六、性腺系統 (Gonadal hormone axis)

王舜禾醫師

( 一 ) 性腺釋素 (Gonadotropin-Releasing Hormone) 下視丘的性腺釋素神經元會分泌 GnRH pulsatile，刺激腦垂體 gonadotroph cells 合成分泌 LH pulsatile 及 FSH，再進一步刺激性腺製造性類固醇荷爾蒙 (gonadal sex steroid hormone) 與精卵，構成 Hypothalamic-pituitary-gonadal (HPG) axis。HPG axis 功能的表現與體內環境息息相關，舉凡基因、營養狀況、生活環境及社經因子都可能造成影響。 GnRH 由 10 個胺基酸組成，是下視丘 GnRH 神經元所分泌的 neuropeptide 在人類，GnRH 神經元是瀰漫地位於下視丘中 (dorsal part in the medial basal hypothalamus、the infundibulum and periventricular region)，並不特別存在於某一個單獨的核中，它們的軸突大都延伸至 ME 與 infundibular stalk，可釋放 GnRH 進入門脈系統。 GnRH 神經元發源於 CNS 系統之外 (epithelial tissue of the nasal placode)，在胚胎發展時，GnRH 神經元會遷移經過腦組織的表面最後進入下視丘 62。若神經元的遷移過程出了問題，會導致其無法到達目的地，也無法正常刺激腦垂體的 gonadotropin 分泌，我們稱之為 Kallmann syndrome62。Kallmann syndrome 的 X 染色體型式是因缺乏 KAL1 基因 ( 負責 extracellular glycoprotein, anosmin-1 ) 所造成的；自體顯性的型式，則是因 ﬁbroblast growth factor receptor type 1 基因 (FGFR1 ) 的 loss of function mutation 所造成的。下視丘的 GnRH 神經元會陣發性地以特定的脈衝頻率釋放 GnRH pulsatile 進入門脈循環，GnRH pulsatile 會使得 LH 也以 pulsatile 的型式進入周邊血液循環中， GnRH 比 LH 的脈衝比例約是 1 比 163。在人類身上，因為難以監測門脈系統中的 GnRH 濃度，所以通常以周邊血中 LH 的 pulsatile 作為門脈血中 GnRH pulsatile 的代表。 GnRH 藉由結合腦垂體 gonadotroph 細胞膜上的 GnRH receptor，來刺激 LH 與 FSH 的合成與分泌。Receptor 數量會變化，其數量與 gonadotrph cells 分泌 gonadotropin 的能力有關 64。當泌乳時或營養不良時，GnRH 的分泌會持續下降，這會使得腦垂體 gonadotroph 的 GnRH receptor 的數量大幅度的下降；但當停止哺乳或營養足夠後，GnRH 分泌的 pulsatile 會開始上升，並且去促進蛋白的合成，進而使 receptor 數量增加，這過程需要數小時至數天，視之前 GnRH 低下的程度與時間而定 65。這種自己使自己的 receptor 增加的效應稱作 up regulation 或 self-priming，此機轉在排卵前的 gonadotropin surge 中扮演了很重要的角色。相反於 up regulation，持續性不間斷地給予 GnRH ( 不是以 pulsatile 的型式 )，反而會使得 GnRH receptor 數量的表現下降，並進一步使得 gonadotropins 的分泌下降，這樣的效應稱為 desensitization64。因此在臨床上，我們使用長效的 GnRH agonist 來下降腦垂體 gonadotroph 的 GnRH receptor，以藉此效應來關掉 HPG axis 的功能，進而用來延緩性早熟或治療乳癌病人 66。

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( 二 ) 促性腺素 (Gonadotropins) 促性腺細胞 (Gonadotroph cells) 位於腦垂體前葉，可以製造 FSH 與 LH。在體內，LH、FSH、TSH 與 hCG 共用相同的α subunit，有著類似的結構，LH 與 FSH 生理作用的不同取決於各自獨特的β subunit 67。對於 gonadotropins 的調控：在下視丘，GnRH 神經元統合來自外在各方的神經訊息後，會調控 LH 與 FSH 的分泌；在腦垂體，activins 與 follistatin 可以 paracrine 的模式來協助調控；在性腺，性類固醇荷爾蒙 (gonadal sex steroid hormone) 與性胜肽類荷爾蒙 (gonadal peptide hormone, inhibin) 可以藉由體內血液循環，來回饋影響分泌。 LH 每日製造量約 1000IU，半衰期約 90 分鐘；FSH 每日製造量約 200IU，其半衰期約 500 分鐘 68。LH 主要以 pulsatile 的型式分泌，但 FSH 較少以 pulsatile 的型式來分泌，再加上 FSH 在血中半衰期較長，使得其波形看起來較為平穩，不似脈衝型式 68。在女性，FSH 可以作用在 granulosa cell 的 FSH receptor 上促進 antral follicle 進一步發展成熟，並且誘發排卵前 preovulatory follicle 的 LH receptor 的表現。在 FSH 的作用下，granulosa cell 中 aromatase 的表現會上升，可增加轉換男性荷爾蒙 (androstenedione，源自 theca cell) 變為女性荷爾蒙 (estradiol)。FSH 同時也參與濾泡期中 inhibin 的製造 ( 刺激 granulosa cell 製造 inhibin B) 69。 LH 可作用在 theca cell 上的 LH receptor，誘發 steroidogenic acute regulatory (StAR) 蛋白的表現，增加 theca cell 內膽固醇的可用性，促進 androgen steroid 的製造，androgen 可以經由擴散至鄰近的 granulosa cell 中作為 estrogen 的原料。LH 可作用在 preovulatory follicle 上使其成熟且破裂，並促進其 granulosa cell 中 progesterone receptor 的表現，來幫助進一步黃體化 69。LH 也可以作用在黃體化後的 granulosa cell，刺激 progesterone 的合成，幫助維持黃體。在男性，LH 可以作用在男性睪丸中的 Leydig cell 製造 intratesticular testosterone。FSH 則是可以作用在 Sertoli cell 上的 FSH receptor，促進製造 inhibin B、 andorgen receptor 及 androgen binding protein，最重要的是在 intratesticular testosterone 的滋潤下，FSH 可以促進精子的成熟 70。 ( 三 ) 調節與回饋控制 (Regulation and Feedback Control) GnRH 單一種荷爾蒙卻需控制兩種荷爾蒙的分泌 (FSH and LH)，而這兩種荷爾蒙不但分泌的型式與濃度不同，並且又需要隨著月經周期變化，因此 GnRH 勢必不可能只單調一成不變地分泌且必須有其他機制幫忙。人體可以透過 GnRH pulsatile 分泌的頻率、self-priming 機制、FSH 與 LH 的糖化 (glycosylation)、神經膠細胞髓鞘化 (glial sheathing)、gonadal sex steroid hormone 在腦垂體及下視丘的正負回饋與其他性荷爾蒙因子的回饋 (activin、inhibin 與 follistatin) 等機制來調節 FSH 與 LH 的分泌。 1. GnRH 脈衝頻率 (pulsatile frequency) 王舜禾醫師

在有下視丘病灶的恆河猴實驗中，給予 GnRH 脈衝頻率的快慢會決定血中 LH/FSH 濃度的比例 71( 圖四 )。當 GnRH 脈衝以一小時一次的頻率給予時，會使得 LH/FSH 的比例偏高，而當 GnRH 脈衝降低到以三小時一次的頻率給予時，會使得 LH/FSH 的比例大幅降低。這也可以用來解釋當 GnRH pulse generator 剛被打開時 ( 如：青春期剛開始或成人從剛營養不良回復後 )，我們在臨床上會觀測到血 LH/FSH 濃度的比例偏低的部分原因。

圖四 .Picture from Endocrinology. 1981;109(2):376-385.

2. FSH 與 LH 的糖化 (glycosylation) GnRH pulsatile 頻率的高低及 ovarian hormone feedback 可以決定 FSH 與 LH 其β subunit 的糖化 72。在 FSH 與 LH β subunit 的糖化中，最重要的是添加 sialic acid( 唾液酸 )，當 gonadotropins 有較多的 sialic acid 時，會較不容易被肝臟分解，擁有較長的半衰期；反之，當 gonadotropins 有較少的 sialic acid 時，作用在受器上的能力較強，會擁有較強的生物效應 73。以上可以用來解釋我們在女性月經周期中觀察到的現象，當處於濾泡期時， GnRH pulsatile 頻率較低，FSH 擁有較多的 sialic acid 糖化，所以半衰期較長，可以持續作用孕育濾泡成長；當處與排卵前的 gonadotropins surge 時，GnRH pulsatile 頻率會拉高，使得 FSH 擁有的 sialic acid 糖化較少，造成其生物效應較強但半衰期較短，用以幫助排卵 72。 3. 神經膠細胞髓鞘化 (Glial sheathing) 如同其他 axis，GnRH 神經元一樣可以受到來自腦幹、下視丘與邊緣系統的外來神經支配，外來神經可以將外在訊息帶入，並藉由 norepinephrine 及 glutamate 作為 neurotransmitter 來提供刺激效果，也有神經元藉由 GABA 提供抑制 GnRH 神經衝動的效果。GnRH 神經元受到神經膠細胞突觸 (glial cell process) 的包圍，只有少數外來神經元可接觸到 GnRH 神經元的樹突，當神經膠細胞髓鞘化 (Glial sheathing) 改變，外在訊息的輸入就會受到影響。

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性類固醇荷爾蒙可能可以透過影響神經膠細胞的髓鞘化，來進一步調控外來訊息的傳入 74。 4. 性荷爾蒙負回饋 (Gonadal sex hormone negative feedback regulation) 性類固醇荷爾蒙受器，包含 estrogen receptor、progesterone receptor 與 androgen receptor。與在過去的研究，可以在下視丘或與下視丘溝通頻繁的區域中發現 estrogen receptor 的蹤影 ( 如 amygdala、septal nucleus 與 BST)75，而在受到 estrogen 的誘發後，也可以在下視丘許多區域發現 progesterone receptor 的表現 ( 如 preoptic area)76；另一方面，在 androgen receptor 定位的研究中，可以發現 androgen 與 estrogen receptor 在大腦的分布有相當程度的重疊，特別在一些與性衝動有關的區域密度最高 ( 如下視丘的 arcuate nucleus 與 PVH)75。性類固醇荷爾蒙可以透過作用在下視丘及腦垂體，來改變 GnRH pulsatile 及 Gonadotropin pulsatile 的分泌模式。在下視丘層級，estradiol、progesterone 與 testosterone 都可以減緩 GnRH pulsatile 的頻率，但因為 GnRH 神經元上其實沒有性類固醇荷爾蒙的受器，所以是藉由先作用在下視丘中其他種類神經元後，再回傳訊號至 GnRH 神經元，來造成間接影響 77。Estrogen 與 Androgen 可能是透過抑制 arcuate nucleus 的 kisppeptin 神經元，來造成負回饋 78；Progesterone 則可以透過下視丘的 β -endophins 神經元，再傳遞訊號去降低 GnRH pulsatile 分泌頻率。( 有趣的是，這樣的負回饋作用可以被 naloxone 所阻斷 ) 不同於下視丘的 GnRH 神經元，腦垂體的 gonadotroph 擁有所有種類的性類固醇荷爾蒙受器，所以 estrogen、androgen 與 progesterone 可以直接作用在 gonadotroph 上，但在靈長類中，腦垂體的負回饋作用主要是靠 estradiol，至於 progesterone 及 testosterone 的負回饋作用，則大多發生在下視丘層級 77。Estradiol 直接作用在腦垂體，除了可以直接抑制 gonadotropins 的合成與分泌，也可以透過降低腦垂體對 GnRH 的敏感度，來進一步減少 gonadotropins 的分泌 79。 5. 性荷爾蒙正回饋 (Gonadal sex hormone positive feedback regulation) 在女性，除了負回饋抑制，estradiol 在下視丘與腦垂體也能夠有正回饋作用，在濾泡期後期 (late follicular phase) 引發 gonadotropin (LH-FSH) surge。 Gonadotropin surge 引發的關鍵在於有足夠的 estradiol 濃度與作用時間，又因為體內主要的 estradiol 來源是來自於濾泡，所以濾泡的成熟對於 surge 的產生至關重要。在濾泡期後期中，濾泡發展成 dominant follicle，會製造出足夠高的 estradiol( 約 300 至 500 pg/mL)，並能夠在 surge 前維持約 36 小時。這種 estradiol 正回饋造成 surge 的現象，可以被人工所複製，若我們外在給予高濃度的 estradiol，一樣會使得 surge 接續到來。王舜禾醫師

Estradiol 在正回饋過程中，可以作用在下視丘，造成 GnRH pulsatile 分泌頻率上昇，並進一步靠 self-priming 的機轉使腦垂體表現的 GnRH receptor 增加；另一方面，estradiol 也可以增加腦垂體的 GnRH receptor 數量及其反應效果，來更進一步推升 GnRH 的敏感度。但實際上，目前對於人體要如何在正負回饋之間轉換仍未完全釐清，但在下視丘層級，也許與 kisspeptin 神經元有關。Kisspeptin 神經元有突觸投射至 GnRH 神經元，Kisspeptin 本身有促進 GnRH 表現的能力，甚至還參與青春期的啟動 78。 Kisspeptin 神經元在下視丘分位於兩處 arcuate nucleus (Arc) 與 antero -ventral periventricular nucleus (AVPV)。位處 Arc 的 kisspeptin 神經元，會受到 estrogen 的抑制，可能參與 estrogen 造成的負回饋 78；相反地，位處 AVPV 的 kisppeptin 神經元會受到 estrogen 的促進，表現完全不同，而且它在 surge 的前一刻會率先被激活，因此推測 AVPV 的 kisppeptin 神經元可能在 estrogen 正回饋中扮演重要角色 80。有趣的是，在高泌乳素血症的病人身上可以觀察到，prolactin 可以抑制 kisspeptin 神經元的活性造成 hypogonadotropic hypogonadism81。 6. 性荷爾蒙因子 (activin、inhibin 與 follistatin) Inhibin 胜肽是性腺所分泌的荷爾蒙，它們由相同的α subunit 再加上一個或兩個不同的β subunit ( β A 或β B) 所構成，inhibin A ( αβ A) 與 inhibin B ( αβ B

) 有抑制腦垂體分泌 FSH 的能力 82。在男性睪丸，FSH 會刺激塞特利氏細胞

(sertoli cell) 製造 inhibin B，inhibin B 可藉由循環回饋腦垂體，抑制 FSH 的分泌；在女性月經周期，inhibin A 會在濾泡期後期及黃體期達到高濃度後下降 ( 由 LH 刺激黃體所製造 )，inhibin B 會接續在黃體期後期及濾泡期初期上升 ( 由 FSH 刺激 granulosa cell 所製造 )。 Activin 是由 inhibin 胜肽相關的β subunit ( β A 或β B) 所構成的雙聚體，可分為 activin A( β A β A)、activin B( β B β B) 及 activin AB( β A β B)，activin 可以 autocrine 或 paracrine 的型式作用在腦垂體 activin receptor 促進 FSH 的分泌。Inhibin 可與 activin 競爭 activin receptor 來達到抑制 FSH 分泌的效果 82。Follistatin 則是與前二者結構不相關的蛋白，它會結合 activin 來干擾其與 activin receptor 的結合，造成抑制 FSH 的分泌的效果。 ( 四 ) 晝夜節律與各種生理狀況 (Circadian rhythm and physiology situation) 1. 卵子周期的調節 (Regulation of ovarian cycle) 如前面所述，在人類身上我們使用 LH 的 pulse frequency 作為 GnRH pulse frequency 的代表，在女性月經周期中，day 1 指的是產生經血的第一天，此時的濾泡還相當小，處於 early follicular phase，只會製造少量的 estradiol，因此對於 HPG axis 造成的負回饋也很小，此時 LH 的 pulse frequency 大約是 90 分鐘一次 ( 不算快 )， LH/FSH 比例比起月經周期的其它時刻都較

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低，稍微較高濃度的 FSH 有助於促進濾泡發展並製造更多 estradiol。在 late follicular phase，LH 的 pulse frequency 大約是 60 至 70 分鐘一次 ( 暗示著 GnRH 釋放頻率加快 )，此時的濾泡已成熟並且製造出較多的 estradiol，整個 HPG axis 轉換為 positive feedback，越來越高的 estradiol 會促進 GnRH 的釋放與 FSH-LH surge，最終使得濾泡 (preovulatory follicle) 破裂，並進入黃體期。進入黃體期後，大量的 estradiol 與 progesterone 會負回饋抑制下視丘與腦垂體，在 early luteal phase 中，LH pulse frequency 大約是 100 分鐘一次 83

，表示此時 GnRH 的 pulse frequency 已經開始減慢，如前文所述，較快

的 GnRH pulse frequency 會使得腦垂體較偏向分泌 LH (LH/FSH 比例偏高 )，較低的 GnRH 頻率則會使得腦垂體較偏向分泌 FSH (LH/FSH 比例偏低 )。因此在黃體初期，LH 的血中濃度會降低，但因為此時血中的 inhibin A 濃度也大幅度增加，inhibin A 會協同 estradiol 來抑制 FSH，所以導致 FSH 的濃度反而會被壓的比 LH 還低。 Inhibin A 是由 LH 刺激黃體所製造 82，若黃體沒有進一步得到 hCG 的刺激，黃體會在期滿 14 天後崩潰，此時 inhibin A 的濃度會劇降 ( 減少抑制 FSH 的效果 )，再加上此時 LH pulse frequency 大約是 200 分鐘一次 83 (late luteal phase)，如此慢的 GnRH 的 pulse frequency 會使得腦垂體較偏向分泌 FSH (LH/FSH 比例偏低 )。在黃體後期，FSH 濃度的會上昇，甚至超越 LH，上昇的 FSH 有助於召集培養下一波周期的候選濾泡。 2. 壓力 (Stress) 各種型式的壓力都可以壓抑 HPG axis 的活性，不管是來自生理的壓力，如感染、節食、疼痛、創傷與高強度運動，或是來自心理的壓力，如社經問題及從屬關係。若壓力暴露是短暫的，則只會造成 gonadotropins 與性類固醇荷爾蒙短時間的下降，在女性月經則只會有短時間的不規則，不至於真正造成不孕；若是在長期顯著的壓力下，則可能會全面壓抑生殖功能，造成血中 gonadotropin 與性類固醇荷爾蒙濃度低下 84。壓力主要是藉由降低 GnRH 的神經衝動，來造成對 HPG axis 的壓抑。在過去的大鼠 foot shock stress( 神經性壓力 ) 實驗中 85，及在靈長類 immune stress ( 系統性壓力 ) 的實驗中 86，都可以發現使用 CRH antagonist 可以逆轉壓力對 HPG axis 的抑制，因使暗示著 CRH 神經元對 GnRH 神經元的影響。七、生長素系統 (Growth hormone axis) ( 一 ) 生長素釋素 Growth hormone releasing hormone 位於下視丘的生長素釋素 Growth hormone releasing hormone (GHRH) 神經元，纖維延伸終止於 ME 處，可以釋放 GHRH 進入 portal vessel 中，進一步作用在

王舜禾醫師

腦垂體的 somatotroph，促進 GH 分泌。當我們從外在注射 GHRH 時，GH 會在注射後 15 至 45 分鐘內上昇達到頂峰，並在 90 至 120 分鐘內下降 87。就算是在同一個體，在不同情境下，注射後 GH 上昇的反應都不一定一樣，這其實與體內另外兩個協同調節 GH 的因子有關：促泌素 (co-secretagogue) 與體抑素 (somatostatin)。反覆注射或持續滴注 GHRH 數小時後，會使得腦垂體分泌 GH 的能力些微下降，但並不會發生我們在 GnRH receptor 身上所看到的顯著 desensitization 現象 ( 前文曾述，當持續給予 GnRH，會使得 gonadotroph cell 分泌 gonadotropins 的能力大幅下降 )。相反地，人體 GH pulsatile 的分泌與 Insulin like growth factor 1(IGF1) 的製造反而需要仰賴持續穩定濃度的 GHRH87。 GHRH 促進 GH 分泌的效果可以受到 estrogen、glucocorticoid 與禁食的加強；可以受到 somatostatin、肥胖與年齡增長的減弱。GHRH 同時也是 somatotroph cells 的成長因子。 ( 二 ) 生長素促泌素 Growth hormone secretagogues 飢餓素 (Ghrelin) 是 28 amino-acid peptide，可以結合生長素促泌素 growth hormone secretagogue (GHS) receptor 刺激下視丘 GHRH 神經元及腦垂體 GH 的分泌 88。在周邊，主要由胃黏膜的神經內分泌細胞分泌，與促進食慾及營養有關；在中樞，則在下視丘製造，與 GHRH 及 SRIF(somatostatin) 協同調節 GH 的分泌 89

。 Ghrelin 有加成 GHRH 作用的效果 90，但必須要有 GHRH 的存在下，Ghrelin 才

能發揮刺激 GH 分泌的效果，它並沒有單獨作用的能力 91。也因此，Ghrelin 有做為鑑別診斷成人 GH 缺乏的潛力 ( 可從注射 Ghrelin 後的反應判斷 GHRH 是否存在，辨別下視丘功能是否正常 )，遠比 insulin tolerance test 安全 92。此外，Ghrelin 也有上昇 Prolactin、ACTH、cortisol 及 aldosterone 的能力 93。 ( 三 ) 體抑素 (Somatostatin) 體抑素 (somatostatin) 分為兩種型式，一種是擁有 14 個胺基酸所構成的基礎環型結構，此型式稱為 somatostatin-14(SST-14)；一種是除了擁有基礎結構外，另在 N terminal 端延長，此型式稱為 somatostatin-28(SST-28)94。兩種型式擁有生理上獨立的製程，但 SST-14 也可由 SST-28 進一步處理後得到。在大腦中，以 SST-14 為主要的型式；在腸胃道中，大部分則是 SST-28。 Somatostatin 神經元位於下視丘的 periventricular 與 arcuate nuclei 中，一如前文中其它的下視丘荷爾蒙，somatostatin 在中樞神經系統可以扮演 neurotransmitter 及 neuromodulator 的角色，而進入門脈循環後，可以調節腦垂體荷爾蒙的分泌。在腦垂體，somatostatin 有著抑制 GH、TSH、prolactin 及 ACTH 分泌的能力。在腸胃道，somatostatin 可以作為腸胃道內外分泌系統的調控因子，它幾乎可以抑制所有胰臟、腸道及膽囊的內外分泌系統。在胰臟，somatostatin 可

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以抑制 insulin 及 glucagon 的分泌，也可以影響自己在 delta cell 的分泌，並且以 paracrine 的型式來調節胰島細胞。在腸胃道，somatostatin 可抑制 gastrin、 secretin、motilin、GLP-1、GIP 與 VIP 等內分泌系統的分泌，也可在 myenteric plexus 作為 neurotransmitter，影響腸道蠕動、排空、血流及外分泌系統的分泌 ( 如胃液、腸液及膽汁等 ) 。因此，在臨床上我們常使用 somatostatin 的 analogue— octreotide (Sandostatin) 來治療難以控制的腹瀉或是減緩 esophageal varices 所造成的出血。 Somatostatin receptor 分為五種 subtype (SSTR1 至 SSTR5)95，所有的 SSTR receptor 都可以與 SST-14 與 SST-28 結合。在整個大腦中，以 SSTR1 與 SSTR2 存在的數量最多，可以作為下視丘及邊緣系統的 presynaptic receptor；在下視丘，以 SSTR4 為多；在腦垂體，五種型式都有表現，但在 somatotroph 則以 SSTR2 及 SSTR5 為主；在周邊，SSTR5 有抑制胰島細胞分泌 insulin 的效果，SSTR2 則有抑制胰島α細胞分泌 glucagon 的能力 96。 ( 四 ) 生長素 (Growth hormone) 生長素包含 191 個胺基酸，是由腦垂體的促體素細胞 (somatotroph cells) 所製造、分泌及儲存。各種 neuropeptides、neurotransmitters 與 opiates 都可作用在下視丘，影響 GHRH 與 somatostatin 的分泌。GHRH 與 somatostatin 的協同作用最後會決定 GH 的分泌 (secretary pattern)。( 圖五 ) 胰島素造成的低血糖、 clonidine、amino acids (arginine)、運動與 L-dopa 可以透過α -adrenergic eﬀect 造成 GH 分泌上昇 97。禁食會使得 GH 分泌上昇，反之，葡萄糖的攝取會使得 GH 分泌下降。 Somatotroph cells 上有 GHRH receptor、GH secretagogue receptor、 SSTR2 及 SSTR5 的表現 98。GHRH 可以促使 somatotroph 合成及分泌 GH，而 somatostatin 則可以抑制 GH 的釋放，但不影響 GH 的合成。因此，GH 具有節率的 pulsatile 分泌模式，是靠著 GHRH 與 somatostatin 幫助腦垂體一放一收協調而來。 GH 作用在細胞膜上的 receptor 後，可透過 JAK-STAT pathway 完成一系列的磷酸化反應。人體的肝臟擁有大量的 GH receptor，周邊的肌肉與脂肪組織則有少量的 GH receptor99。GH 可以促進細胞產生 insulin like growth factor (IGF-1)， IGF-1 可以以 endocrine、autocrine 與 paracrine 的方式直接作用在生長板，幫助分化與成長 100。在代謝方面，GH 可以增加脂肪的分解與脂肪酸的氧化 (lipolysis and fatty acid oxidation)；GH 可以藉由增加肝臟的 LDL receptor 數目，來進一步增加 LDL 的清除。GH 可以抑制體內蛋白質的分解，與促進肌肉及各組織的蛋白質合成。GH 會抑制體內細胞對於葡萄糖的氧化，並增加肝臟製造葡萄糖，與增加在肌肉組織之外的非氧化葡萄糖利用 (non-oxidative glucose utilization)99。GH 在上述的作用，再加上體內 insulin 的效應，就可以構成人體代謝的盛宴飢荒循環 (feast-famine cycle) 王舜禾醫師

模型 ( 圖六 )99。在餐後階段，體內 insulin 上昇，GH 下降，此時由 insulin 單獨作用，幫助葡萄糖儲存；在空腹時，體內 GH 上昇，insulin 下降，此時體內主要靠 GH 作用，幫助脂肪分解；而在餐後與空腹之間的階段，GH 與 insulin 會協同作用，增加 IGF-1 的製造與增加蛋白質的合成。

圖五 .Picture from Trends Endocrinol Metab 1994;5:296-303.

圖六 .Picture from Endocrine Reviews 2009;30: 152–177.

( 五 ) 調節與回饋控制 (Regulation and feedback control) GH 分泌的調控分為封閉式的內分泌回饋系統 (closed loop system) 與開放式的

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神經調控系統 (open loop system，neural control)。封閉式的內分泌回饋系統分為兩種，腦垂體分泌的 GH 可以直接回饋作用在下視丘，我們稱為 short loop feedback；GH 在周邊的產物回饋抑制下視丘，我們稱為 long loop feedback，如作用在肝臟製造的 IGF-1 及脂肪細胞製造的 free fatty acid，可以回饋腦垂體抑制 GH 分泌。位於下視丘 arcuate nucleus 的 GHRH 神經元沒有 GH receptor 的表現，但同樣位於下視丘 arcuate nucleus 的 NPY 神經元及 periventricular nucleus 的 somatostatin 神經元上都有 GH receptor。GH 可以作用在 NPY 神經元上，NPY 神經元會促進 somatostatin 神經元的活性，而 somatostatin 神經元則可以藉由 GHRH 神經元上的 SSTR 2 來抑制 GHRH 神經元的分泌；GH 也可以直接作用在 somatostatin 神經元上，造成間接抑制 GHRH 神經元的效果，構成負回饋 101。GHRH 神經元上有 GHS receptor，但就算在有 GH secretagogue 的狀況下，GHRH 神經元的活性也會被 somatostatin 的效果所阻斷 102。 IFG-1 可以在腦垂體層級抑制 GH 的分泌，當因為某些原因造成血中 IGF-1 濃度不夠時，就可能因為減少了對 GH 的回饋抑制而使得血中 GH 濃度偏高，如同在 anorexia nervosa、protein-calorie starvation103 與 Laron dwarﬁsm (GH receptor 缺陷 )。在神經調控系統方面，許多源自下視丘外的神經元會延伸至下視丘內參與 GHRH 與 somatostatin 神經元的活動，來自體內生理與心理的訊息，會在杏仁核 (amygdala complex) 做整合與過濾，再傳入下視丘中。下視丘內，也有許多內在的神經元會釋放 neurotransmitter 影響 GH 分泌，如 cholinergic、dopaminergic 及 histaminergic 神經元。來自腦幹的上昇路徑，也有 serotoninergic 與 adrenergic 神經元介入下視丘。來自各方複雜的神經元網絡，構成開放式調節的神經系統。 Clonidine 是α 2-adrenoreceptor agonist，可以透過α 2-adrenoreceptor 刺激 GHRH 神經元及抑制 somatostatin 神經元，來促進 GH 的分泌；epinephrine 及 norepinephrine 也同樣有促進 GH 分泌的效果，但α 1-adrenoreceptor agonist 在人類則沒有影響 GH 分泌的能力。支氣管擴張劑 salbutamol 是β 2-adrenoreceptor agonist，可以促進 somatostatin 神經元的分泌，造成抑制 GH 分泌；相反地， propranolol 是 non-selective 的β 2-adrenoreceptor antagonist，則可以抑制 somatostatin 神經元的活性。在 dopamine 方面，雖然它帶來的淨效果是偏向促進 GH 的分泌，但其中機轉其實是複雜未明的，因為 dopamine 可以同時顯著地激活 GHRH 與 somatostatin 神經元，一面刺激 GH 分泌，一面又抑制其分泌。在 cholinergic 方面，acetylcholine 是促進 GH 分泌的重要生理因子，主要機轉可能是透過 M1 receptor 來造成對 somatostatin 神經元的抑制 104。 ( 六 ) 晝夜節律與各種生理狀況王舜禾醫師

1. 晝夜節律與慢波睡眠 (Circadian and slow wave sleep) GH 的分泌有 diurnal rhythm，一天中約三分之二的 GH 分泌集中在慢波睡眠 (slow wave sleep) 時，慢波睡眠是非快速動眼期（non-rapid eye movement，NREM）睡眠中的深度睡眠。在每天的第一波慢波睡眠中所分泌的 GH 量，就佔了整天 GH 分泌量的約 70% 105。GHRH 也具有調節睡眠的效果，它可以增加慢波睡眠中的深度睡眠 106，夜間 GHRH 的分泌可能可以同時調節睡眠的深度與 sleep-induced GH 的分泌。 2. 代謝狀態能量的攝取與體內代謝狀態也會影響 GH 的分泌 107, 108，在正常生理下，飯後血糖降低 (postprandial glucose decline after a carbohydrate-rich meal)、運動、身心壓力、低血糖及高蛋白飲食都會引發 GH 的分泌上昇；在一些病態生理的狀況下也會使得血中 GH 濃度上昇，如 protein-calorie starvation( 缺蛋白營養比缺熱量多 )、anorexia nervosa、liver failure 與第一型糖尿病。相反地，血糖升高、血中 free fatty acid 升高、第二型糖尿病 ( 伴隨著肥胖及胰島素阻抗 ) 與肥胖都會抑制 GH 地分泌。 3. 糖皮質激素因為在下視丘、腦垂體及相關神經都可以受到類固醇類荷爾蒙的作用，因此類固醇類荷爾蒙在這裡扮演的角色是非常複雜的 109。Glucocorticoid 在高濃度時可以透過增加 somatostatin tone 及減少 GHRH 分泌，來下降 GH 的分泌；Glucocorticoid 在低濃度時也可以透過降低 somatotroph 對 GHRH 的反應，來減少 GH 的分泌 (glucocorticoid 對 GH 呈 U 型關係 )。 4. 甲狀腺荷爾蒙適當生理濃度的甲狀腺荷爾蒙是維持 GH 分泌及 GH 基因表現的必要條件，過量的甲狀腺素會增加下視丘 somatostatin 活性、減少 GHRH 的製造及抑制腦垂體 GH 的製造，最終造成 GH axis 的抑制。而當甲狀腺素低下時，GH 的分泌會減少，直到甲狀腺素回復正常後，GH 的分泌才會回復。八、泌乳素系統 (Prolactin) ( 一 ) 泌乳素調控因子 (Prolactin-regulatory factor) 1. 多巴胺 (Dopamine) Prolactin 的分泌主要是藉由 dopamine 的抑制作用來調控，dopamine 是由位於下視丘 (medial basal hypothalamus) 處的 dopamine 神經元所製造，經由腦垂體門脈系統 (hypophyseal-portal vessel) 至腦垂體前葉，作用在泌乳素細胞 (lactotroph) 上的 dopamine D2 receptor，並進一步抑制 prolactin 的分泌 110。因此，若是破壞腦垂體柄 ME 處，lactotroph 就會失去抑制，而 prolactin 分泌量就會大增。

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2. 泌乳素釋放因子 (Prolactin-Releasing Factors, PRF) 雖然 prolactin 的分泌主要取決於 dopamine 的抑制，但體內仍有許多因子可以直接刺激 prolactin 分泌，我們稱之為泌乳素釋放因子 111。PRF 包含有 TRH、oxytocin、vasopressin 與 VIP 等，它們的共同特徵是神經元都位於 PVH，突觸會延伸至 ME 處釋放 PRF。PRF 神經元可被 serotonin 刺激。乳頭的吸吮與體內壓力，都可透過刺激 PRF 神經元，來使得 prolactin 快速升高。 ( 二 ) 泌乳素 (Prolactin) Prolactin 是由腦垂體前葉的泌乳素細胞 (Lactotroph cells) 所製造與分泌。Prolactin 在血中的半衰期較短，約只有 26 至 47 分鐘。女性荷爾蒙會刺激 prolactin 的製造與分泌，尤其是在排卵前 ( 因為此時的女性荷爾濃度會驟然拉高 )，而這也是為什麼女性的 prolactin 濃度會較男性高的原因，所以當女性停經後，其血中 prolactin 濃度就會下降 112。人體內血中的 prolactin 濃度，會隨著年紀下降 113

，因此年長的男性或停經前的女性，會比起年輕族群有較低的 prolactin 濃度。泌乳素的功能非常重要，關乎人類存亡。Prolactin 相關的乳房發育、泌乳與生

殖功能，請詳見後續章節。 ( 三 ) 調節與回饋控制 (Regulation and feedback control) Prolactin 的調控一樣可分為荷爾蒙回饋與神經控制兩方面 114。腦垂體分泌的 prolactin 可以直接作用在腦垂體的 lactotroph cells，抑制 prolactin 分泌 (ultrashort-loop feedback)，形成負回饋，也可同時抑制 gonadotropins 分泌 GnRH。 Prolactin 也可以作用在下視丘層級，位於下視丘 (medial basal hypothalamus) 處的 dopaminergic 神經元上，沒有 D2 receptor，但是有 prolactin receptor 的表現，因此 prolactin 可以刺激 dopaminergic 神經元，受到刺激的 dopaminergic 神經元則會進一步抑制 prolactin 的分泌。

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王舜禾醫師

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腦垂體生理

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腦垂體實驗室檢查臺北市立聯合醫院仁愛院區王舜禾撰稿國立臺灣大學醫學院附設醫院王治元審稿前言腦垂體的實驗室檢查可以分成兩類：動態的功能性檢驗與靜態的基礎檢驗。動態的功能性檢查，需要施打藥物，幾乎都需要住院監測，有些檢驗 ( 如 ITT) 甚至有一定的風險，而有些藥物在台灣也很難取得 ( 如 CRH)；靜態的基礎檢驗在近年檢驗技術的進步下，在臨床與研究上佔有一定程度的比重。本章列出腦垂體常見之實驗室檢查，以供快速查閱與參考。檢驗方式促皮質素細胞 (Corticotroph)

血清皮質醇 1 (Serum cortisol)

方法基礎檢驗 ( 於早上 7AM 至 9AM 之間抽血 )

胰島素耐性試驗靜脈注射胰島素 (Insulin) 0.05 至 (Insulin 0.15 U/kg，於 0、 tolerance test, 30、60 分鐘測量血 ITT) 清皮質醇 1-3

腦垂體實驗室檢查

結果解釋正常 : 血清皮質醇濃度≥ 18 μ g/dL；不足 :3 ＜μ g/dL；中間值 :3-18 μ g/ dL。

副作用無

出現低血糖症狀且血冒汗、糖＜ 40 mg/dL 時，心悸、才算測驗達成。顫抖正常 : 測驗達成時，尖峰血清皮質醇≥ 18 μ g/dL；不足 : 尖峰血清皮質醇＜ 18 μ g/dL。

檢驗方式

方法

於晚間 11PM 服隔夜 Metyrapone 測用 metyrapone 30 mg/kg，於隔日早試 1,2 上 8AM 測量血清皮質醇 (cortisol) 與 11- 去氧皮質醇 (11-deoxycortisol)

結果解釋血清皮質醇＜ 7 μ g/ dL 為確認酵素阻斷已達標的標準。正常：血清 11- 去氧皮質醇＞ 7 μ g/dL；不足：血清 11- 去氧皮質醇＜ 7 μ g/dL。

副作用頭暈、失眠、腎上腺危症

請注意 : 當本來的早晨基礎血清皮質醇就已經＜ 7 μ g/dL 時，病人可能有腎上腺危症 (adrenal crisis) 的風險，不建議執行此測試。正常 : 促腎上腺皮質素可於任何時間執行，不需空腹。尖峰血清皮質醇≥ 刺激測試 1-3 (ACTH stimula18-20 μ g/dL。 tion test) 靜脈或肌肉注射 synthetic (1-24 ACTH) 250 μ g，於 0、30、60 分鐘測量血清皮質醇。

僅少數過敏現象曾被報導

正常 : 低劑量促腎上腺靜脈或肌肉注射尖峰血清皮質醇≥ 皮質素刺激測試 synthetic (1-24 1-3 ACTH) 1 μ g ，於 0、 18-20 μ g/dL。 (low dose 30、60 分鐘測量血 ACTH stimula- 清皮質醇 tion test)

僅少數過敏曾被報導

釋皮質促素刺激靜脈注射 100 μ g 測試 2,3 (CRH stimulation test) 促甲狀腺素細胞甲促素 (thy基礎檢驗 (Thyrotroph) roid-stimulating hormone, TSH) 與游離甲狀腺素 (free thyroxine, fT4)

尖峰血清皮質醇≥ 潮紅 18-20 μ g/dL 或上昇 ≥ 7 μ g/dL 正常 : 正常血清 fT4 與正常血清 TSH；

無

中樞性甲狀腺低能症 (Central hypothyroidism): 較低的 fT4 與較低、正常或偏高的血清 TSH。

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檢驗方式

泌乳素細胞 (Lactotroph)

方法

第三代甲狀腺促靜脈注射 200-500 素釋素刺激測試 μ g 2 （Third generation TRH stimulation）

女 : 尖峰 TSH ≥ 2.5 倍或上昇≥ 5-6mU/ L；

TRH 刺激測試 2 靜脈注射 200-500 (TRH stimula- μ g tion)

Prolactin ≥ 2.5 倍

基礎檢驗 ( 於早上促性腺細胞男: (Gonadotroph) 血清睪固酮、黃 7AM 至 9AM 之間抽血 ) 體促素與濾泡 1 促素 (testosterone, LH and FSH)

基礎檢驗女: 血清雌二醇、黃體促素與濾泡促素1 (estradiol, LH and FSH)

性腺釋素刺激試驗 2 (GnRH stimulation)

腦垂體實驗室檢查

結果解釋

靜脈注射 100 μ g

副作用潮紅、噁心、急尿

男 :TSH 上昇≥ 2-3 mIU/L。潮紅、噁心、急尿

正常 :testosterone、無 LH 與 FSH 皆在正常範圍；中樞性性腺低能症 (Hypogonadotropic hypogonadism): testosterone 低下， LH 與 FSH 低下或正常。正常 : 依月經周期有無不同範圍；正常停經後女性 :LH 與 FSH 上昇，estradiol 低下；正常青春期前女性 :LH、FSH 與 estradiol 較低；性腺低下 : 可能 LH、 FSH 與 estradiol 都低下。 LH ≥ 2-3 倍或上昇 10 IU/L FSH ≥ 1.5-2 倍或上昇 2 IU/L

少見

檢驗方式

方法

Clomiphene 試於開始服藥前與服藥完成後抽血檢驗驗3 LH 與 FSH。女 : 每日口服 100 mg，連續五日 ( 若遇月經，則由周期第五天開始服藥 )；男 : 每日口服 100 mg，連續 7 至 10 日生長素細胞血清似胰島素生基礎檢驗 (Somatotroph) 長因子 1 (IGF1)1 胰島素耐性試驗靜脈注射胰島素 (Insulin) 0.05 至 (Insulin toler- 0.15 U/kg，於 0、 ance test, ITT) 30、60 分鐘測量血清生長素 (GH) 1-3

結果解釋

副作用

女性 : 在第五日，LH 女性可與 FSH 會達到高峰並能導致大於正常值，在第五月經日後，LH 與 FSH 會下降；男性：LH 會在七天後上昇成本來的兩倍以上，FSH 也會上昇

IGF-1 依年齡不同，有不同的正常範圍出現低血糖症狀且血冒汗、糖＜ 40 mg/dL 時，心悸、才算測驗達成。顫抖正常 : 尖峰 GH ＞ 5 μ g/L； GH 缺乏：尖峰 GH ≤ 5 μ g/L；嚴重生長素不足 : 尖峰 GH ＜ 3 μ g/L

L- 精胺酸加上生長素釋素測試 1 (L-arginine plus GHRH test)

靜脈注射 L- 精胺酸正常 : 尖峰 GH ＞ 5 μ 潮紅 0.5 g/kg( 最大量為 g/L 30 g) 超過 30-120 分鐘；加上 GHRH 1-5 μ g/kg 靜脈注射

L- 精胺酸加上生長素素測試 2 (L-arginine plus GHRH test) ( 另一版本 )

GHRH 1 μ g/kg 靜脈注射；加上靜脈注射 L- 精胺酸 30 g 超過 30 分鐘；於第 0、30、60、90、 120、150 與 180 分鐘檢驗 GH

正常 : 尖峰 GH ≥ 9 μ 潮紅 g/L GH 缺乏 ( 不同 BMI 有不同標準 ): BMI ＜ 25: 尖峰 GH ≤ 11.5 μ g/L；BMI 25-30: 尖峰 GH ≤ 8 μ g/L；BMI ≥ 30: 尖峰 GH ≤ 4.2 μ g/L。

王舜禾醫師

檢驗方式

方法

升糖素刺激測試需要午夜禁食，肌 3 肉注射 Glucagon (Glucagon 1 mg 後，於第 stimulation 0、30、60、90、 test) 120、150 與 180 分鐘檢驗 GH 葡萄糖生長素抑需要午夜禁食，口服 75-100g 葡萄制試驗 3 (Glucose-GH 糖，於第 0、30、 suppression 60、分鐘檢驗 GH test)

結果解釋

副作用

正常 : 尖峰 GH ＞ 3 μ 噁心與 g/L；延遲性 GH 缺乏：尖峰 GH 低血糖。 μ ≤ 3 g/L

正常 GH 會被壓抑 <2 禁食空 μ g/L。腹喝糖水很噁在一些疾病可能會心難以壓抑：巨人症 (acromegaly)、絕食 (starvation)、營養不良 (protein- calorie malnutrition) 與神經性厭食症 (anorexia nervosa)。

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腦垂體實驗室檢查

腦垂體影像學檢查

國泰綜合醫院林慶齡撰稿臺大醫院 / 中國附醫張慶忠審稿腦垂體影像學檢查查 ( 大綱 ): 一 . 摘要 (Abstract): 二 . 引言 (Introduction): 三 . 腦垂體腺瘤盛行率 : 四 . 腦垂體的影像學檢查 : ( 一 ). 腦垂體電腦斷層影像 (Role of pituitary CT): ( 二 ). 腦垂體磁振造影 (MRI): 1. 成像常規 (1). 磁振造影序列 (MRI sequence): (2). MR 掃描的參數 (Technical parameters): 2. 腦垂體磁振造影判讀 : (1). 冠狀切面圖像的重要性 (The role of coronal section): (2). T1 加權圖像矢狀切面與“腦垂體後葉亮點＂ (Sagittal section and PPBS): (3). 腦垂體微腺瘤的偵測 (Detection of microadenoma): 3. 對比劑顯影 (Contrast enhancement): (1). 傳統對比顯影 (Traditional contrast enhancement): (2). 動態對比顯影模式 (Dynamic contrast enhancement): (3). Gadolinium 基對比劑的安全性 (Safety issue of gadolinium based contrast): (4). 半劑量 gadolinium 基造影劑 : ( 三 ). T2 加權影像之臨床運用 (Role of T2 WI): 1. T2W 影像評估腦垂體腺瘤訊號強度的標準 : 2. T2 加權圖像在腦垂體功能性腺瘤之應用 : (1). 泌乳素瘤 : (2). T2 加權圖與生長素瘤之功能性關聯 : 3. T2WI 與腦垂體炎 : 4. T2WI 與 Rathke 裂囊腫 (Rathke´s cleft cyst) : 五 . 為何要執著於腦垂體微腺瘤之檢測？ ( 一 ) 當前 MRI 偵測微腺瘤的技術瓶頸 : ( 二 ) 提高腦垂體微腺瘤檢出率的方法 : 林慶齡醫師

1. 高磁場強度 MRI: 2. 對比劑後延遲造影增加檢測腦垂體腫瘤的敏感性 : 3. 腦垂體功能性影像 (Functional pituitary image): 六 . 腦垂體巨腺瘤 : ( 一 ). 判別腦垂體巨腺瘤的硬化程度 : ( 二 ). 無症狀的促皮質素瘤 (Silent corticotroph adenoma): ( 三 ). 腦垂體中風 (Pituitary apoplexy): ( 四 ). 空蝶鞍症 (Empty Sella Syndrome): 七 . 其他鞍區常見非腺瘤病變 : ( 一 ). 腦膜瘤 (Meningioma): ( 二 ). 顱咽管瘤 (Craniopharyngioma): 八 . 結語 :

腦垂體影像學檢查

一 . 摘要 (Abstract): 磁振造影 (MRI) 技術於腦垂體疾病的診斷始於 1980 年代後期，最早只使用無對比劑 (Non-contrast) 顯影。之後發展迅速，到 1990 年代初引入薄層切面 (3mm) 加對比劑 (Contrast enhancement) 掃描，1990 年代中期動態對比劑顯影 (Dynamic contrast enhancement) 技術的引入，進一步改善了 MRI 在腦垂體微腺瘤的診斷精確度。近年來更高磁場強度的 MRI 系統（3T 甚至是 7T），也被運用在腦垂體影像診斷。因 MRI 提供了很高的影像檢測精確度，如今已是診斷腦垂體和周圍的鞍旁區域病變的首選。雖然腦垂體磁振造影的技術進展日新月異，但鑑於國內當前醫療環境的現況仍以 1.5T MRI 為普遍，因此本文的探討將以 1.5 T 的技術為主，輔以部分 3T MRI 等先進的技術補充說明希望能夠有助於臨床醫師對腦垂體影像的運用跟判讀。二 . 引言 (Introduction): 腦垂體腺瘤 (Adenoma) 是最常見的鞍區 (Sella) 病變，佔顱內腫瘤的 10% 至 15%，屬最常發生的顱內腫瘤之一 1-3。大多數腦垂體腫瘤是良性腺瘤，因此腦垂體腫塊的鑑別診斷，應以排除功能性腺瘤為主要目標，然後再考慮其他常見鞍區病變的存在。臨床上以腺瘤大小為區隔，將≥ 10 mm 的腦垂體腺瘤歸類為巨腺瘤 (Macroadenoma)，而 <10 mm 的病灶則稱為微腺瘤 (Microadenoma)。若基於是否分泌荷爾蒙來分類，則將腦垂體腺瘤分為功能性 (Functioning) 與非功能性 (Nonfunctioning) 腺瘤 1。高度敏感和精確的磁振造影使腦垂體疾患的病灶定位以及相關的形態學特徵解析更細緻化，它不只可以獲得腦垂體及腺瘤的最高空間分辨率 (Spatial resolution)，也可清楚解析腺瘤對周圍結構如視交叉 (Optic chiasm)、視神經 (Optic nerve)、蝶骨 (Sphenoid bone) 和海綿竇 (Cavernous sinus) 的侵蝕效應，為近代腦垂體疾病診斷和治療進步的最重要的因素之一 4。即令當今影像技術得到了改善，功能性腦垂體微腺瘤定位診斷仍然充滿挑戰。在臨床常規中，最常使用磁場強度為 1.5 Tesla（1.5T）的 MRI，但在這種磁場強度下，仍有 36-63% 的庫欣氏病 (Cushing´s disease) 患者未檢測到垂體微腺瘤 5-9。理論上，在更高的磁場強度（例如 3.0 T 或 7.0 T）下可獲得更高的信噪比 (Signal noise ratio, SNR) 和空間分辨率 (Spatial resolution)，具有顯著提高腫瘤檢出率的潛力。但受限於人群中腦垂體偶發瘤 (Incidentaloma) 盛行率高之背景因素，任何 MRI 上提升微腺瘤檢出率的方法，都面臨僞陽性也大幅提高的障礙 10。隨著技術的進步，磁振造影能提供的不只是傳統的解剖學的結構信息，先進的 MRI 技術還能提供有關血液動力學甚至包含生理功能信息。亦有結合正子攝影運用在腦垂體功能性腺瘤之偵測，凡此種種，都顯示磁振造影在腦垂體疾患，扮演日益重要的角色。三 . 腦垂體腺瘤盛行率 : 腦垂體腺瘤的發生似乎與地域或種族無關 11, 12。在正常人群中盛行率很高。在 2004 年的一項薈萃分析中，發現總體盛行率為 16.7%，其中以屍檢 (Autopsy) 研究盛行率為林慶齡醫師

14.4%，根據影像學的研究則為 22.5%3。更有報告指稱，未經篩選受試者，經影像證實的腦垂體腺瘤盛行率可高達 40%13。根據屍檢的腦垂體腺瘤盛行率研究，受病理切片細緻度左右，而根據影像檢查的研究，則受限於所採用之影像學方法以及判讀之方式。但是這類根據影像檢查或在屍檢中發現的腦垂體腺瘤，絕大多數在臨床上是不具徵狀的 14。流行病學的研究報告則顯示，社區人群中約有千分之一的人患有顯著與腦垂體腺瘤相關的臨床問題 15, 16，當中約有 56% 的患者因臨床判定而接受了腦垂體腺瘤相關手術 14 。因此具臨床徵狀表現的腦垂體腺瘤盛行率，遠比屍檢或影像發現低得多。據此推論，若透過影像全面性篩檢所發掘之腦垂體腺瘤，具臨床意義者約為千分之一，有需要手術治療者則約為兩千分之一。這意味著臨床上經影像發現的腦垂體腺瘤，一定要配合病患之症狀以及荷爾蒙檢查之結果，才進一步決定是否有需要積極的進行手術或其他治療。四 . 腦垂體的影像學檢查查 ( ㄧ ) 腦垂體電腦斷層影像 (Role of pituitary CT): 傳統電腦斷層影像 (CT) 對 10mm 以上的腦垂體病灶具可靠辨識度，但小於 10mm 的腦垂體病灶辨識度即變差 17。所以現今蝶鞍的影像診斷，首選是使用磁振造影 18, 19。但如果 MRI 不可得或有禁忌，則冠狀平面 <1.5mm 薄切片的 CT，可以取得較佳的腦垂體區域成像 20(Fig.1)。當需要了解骨結構或鈣化的詳細資訊時，CT 影像則變得很重要。CT 常用於評估廣泛侵襲的腦垂體腺瘤，以確認是否有侵犯蝶竇，鼻腔或顱底骨 21 (Fig. 2)。另外，CT 通常用於術前計劃，可在經蝶竇手術之前評估血管及蝶竇的解剖結構，以獲得立體定向導引 22。當懷疑腦垂體腺瘤發生急性出血變化時，在發病後數小時內，影像的偵測，CT（無需對比劑造影）優於 MRI。在 CT 上可以看到高亮度或腺瘤呈異質體 (Heterogenous) 變化，而同時期內 MRI 上則沒有明顯的表徵。而當臨床上有懷疑急性腦垂體出血，在緊急情況下 CT 可能會比 MRI 對診斷更具有時效。因為一般 MRI 檢查至少需要至少 20-40 分鐘，而 CT 則只需要 5 分鐘 23。

Fig. 1: 左圖 : 薄切片的 CT 冠狀平面在加顯影劑後，可見於腦垂體右側有約 0.7 公分之微腺瘤病灶與 Axial view( 右圖 ) 互相對照吻合。

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Fig.2: 61 歲女性突發頭痛伴雙眼視野缺損，左動眼麻痺和雙側上瞼下垂。腦部 CT 顯示蝶鞍，鞍上和蝶竇區域 ( 黃色箭頭 ) 有大量病灶，並伴有相鄰的骨破壞 ( 橙色箭頭 )，臨床及術後診斷皆為腦垂體巨腺瘤併腦垂體中風症。 ( 二 ) 腦垂體磁振造影 (MRI): 1. 磁振造影成像常規 : 鑑於磁振影像成像牽涉相當複雜的理論與技術，實屬影像科的專業領域。內分泌科的醫師無法像影像科醫師，在技術層面上這麼的專精，但對磁振造影在腦垂體影像技術常規，也應該有所掌握。 (1). 磁振造影序列 (MRI sequence): 通常磁振造影的射頻激發 (Radiofrequency excitation)、空間編碼梯度的切換 (Switching of spatial encoding gradients)、弛豫的等待時間 (Waiting times for relaxation) 和信號測量 (Signal measurements )，都必須遵循定義精確的時序，此種模式稱為 MRI 序列 (Sequence) 24。序列的部分條件，可能會受使用者的調動或因機種而有不同。不同 MRI 序列，可根據不同組織的質子密度以及 T1 和 T2 加權，來建構組織的圖像特徵。過去 40 年已發布的文獻中，取決於定義差別，存在數十、數百甚至數千種不同的 MRI 序列 24。其中有部分序列會因不同廠牌機種，而被賦與不同名稱，更導致臨床醫師認定之難度。特別要說明的是，大多數的磁振掃描序列，都非專為腦垂體疾患診斷而設計。許多的序列，往往在身體其他器官或疾患部位，累積相當的臨床經驗跟成果，後續才有人試著把它運用到腦垂體的領域。因此對於影像科的醫生來說，這些序列或許不陌生，但是對於內分泌的醫師而言，各種不同的磁振造影序列的運用，相對是充滿了挑戰。儘管許多序列都曾經嘗試運用到腦垂體的領域，但最著名的腦垂體常規序列，是薄層 T1 加權自旋回波序列（T1 weighted spin-echo, T1W SE）冠狀和矢狀切面 18, 19。主要是因為，T1 加權圖像可以透過清楚解析神經及軟組織結構，精確的定位鞍底和鞍旁病變解剖細節。近來林慶齡醫師

廣泛運用的 T1 加權快速自旋回波（T1 weighted fast spin echo, FSE）序列，也稱為 Turbo 自旋回波（Turbo spin echo, TSE）序列，是建構在最初由 Hennig 等人在 1986 年描述的具有鬆弛增強的快速採集 (Rapid acquisition with relaxation enhancement, RARE) 技術的商業化運用 25

。FSE/TSE 序列不斷發展至今已成為現代 MRI 的“主力＂序列之一，

幾乎被運用於所有器官部位。FSE/TSE 序列是使用具有不同相位編碼梯度 (Phase encoding gradient) 的多個 180 度脈衝對常規 SE 序列的修改，在每個重複時間（Repetition time, TR, 見下節 ) 間隔期間採集多行 k 空間 (k space)，大大減少了掃描時間。就如其名，FSE/TSE 最大的優點就是更快速成像。除了速度外，FSE/TSE 技術還具有其他優勢如 : 改善信噪比 (SNR)、改善空間分辨率、降低了磁敏性信號損失 (Susceptibility-induced signal losses)，使 FSE 在顱底和金屬物體周圍成像優於 SE 及梯度迴波 (Gradient echo, GRE) 序列。然而，降低了磁敏性信號損失也有可能是不利的，因此 FSE 圖像不太可能檢測到小範圍的鈣化或出血。FSE 的其他弱點包括 T2 加權圖像上的脂肪信號太亮，以及自旋密度加權圖像上的腦脊髓液 (CSF）信號太亮。多個 180°脈衝激發的組織發熱，也可能限制 FSE 在嬰幼兒中的使用 26。儘管 FSE/TSE 序列顯示出較高的空間分辨率，但原先是在傳統二維 (2D MRI) 序列上使用相對較厚的切片（2.0-4.0 毫米）獲取影像，並且可能在切片之間出現間隙，受到體積平均 (Volume averaging) 的限制，這可能會產生部分體積偽影 (Partial volume eﬀect)。尤其使用 2D 序列若是想在多個平面中重構影像時，將顯著降低影像質量，可能會掩蓋較小的腦垂體病變且無法清晰地描繪出鞍旁結構 27-31。2000 年以後，較新的三維影像磁振造影 (3D MRI) 技術可實現更薄（<1 毫米）無間隙的切片，可以在任何平面上重構影像，具更高的空間分辨率 (Spatial resolution) 和更敏銳的病灶偵測率。但是由於技術限制，早期 3D 成像通常採用梯度回波序列。2000 年初期有不少研究運用三維破壞梯度回波（3D-T1 weighted spoiled-gradient echo, 3D T1W-SPGR）序列在庫欣氏病之診斷，但梯度回波序列在顱骨底部的骨 - 空氣 - 軟組織界面處易受磁敏性 (Susceptibility artifacts) 偽影的影響 32。磁敏性效應 (Susceptibility eﬀect) 是基於局部 MR 信號快速衰減的現象，原因是由於某些病變和物質周圍的磁場中的宏觀不均勻性引起的 33。2007 年 Mugler 等首先描述了具有可變翻轉角 (Flip angle) 和長回波序列的 3D FSE 序列，並將其運用於大腦成像 34。3D 序列採集的訊號數據集，可以重新格式化，以自由選擇的方向組合影像，因此有利 MRI 應用於複雜解剖結構部位。但是，過去 3D 自旋回波的採集在臨床 MRI 中並未發揮重要作用，主要是由於

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採集時間過長及訊號採集方法相關的圖像偽影所致。最近，一些 MR 設備製造商已經提供了 3D FSE/TSE 成像的優化機組模式如 CUBE (GE)， SPACE (Siemens) 和 VISTA (Philips)。通過特定的優化設計，包括短的非空間選擇性射頻脈衝以顯著縮短回波間隔，並為重聚焦射頻脈衝提供可變的翻轉角，以抑制模糊或大幅延長回波列長度 (Spin-echo train length, 見下一節 ) 的可用期限。這些技術，允許在臨床上可接受的採集時間內對大體積進行 3D 成像。這些基於 3D 的優化，為 FSE/TSE 序列的成像提供了強大而靈活的功能，使它的臨床應用更形廣泛 35。 (2). MR 掃描的參數 (MRI Technical parameters): 磁振造影掃描所採用的序列，常以英文縮寫代碼顯示在影像的畫面，例如 T1W、T2W、SE、FSE、FAST、FLAIR 等等 (Fig. 3)。但是掃描的參數 (Parameters)，例如重複時間（Repetition time, TR）/ 回波時間（Echo time, TE）、視場（Field of view, FOV）、矩陣 (Matrix) 大小和磁場強度等，則通常不會顯示在影像的畫面上。因此一般臨床醫師，可能並未對這些參數加以關注。對磁振造影的各種序列及參數進一步論述，並非本文的主要目的，也已超出作者本身的能力範圍。但必須要強調的是，根據美國 NIH 的研究顯示 36，磁振造影的參數，確實是影響腦垂體腫瘤尤其是微腺瘤偵測敏感度的因素之一。如前所述，傳統上最常用的腦垂體 MRI 序列為 T1 加權自旋回波（T1 weighted spin-echo, T1W SE）序列， T1W SE 序列的圖像參數可能會因機構和掃描儀的不同而有所不同。但一般而言，通常使用以下參數 37：重複時間（TR）/ 回波時間（TE）：400-650 / 8-20 ms，激發數（Number of excitation, NEX）：2，切片厚度 3 毫米，帶或不帶相交間隙，視場（Field of view, FOV）：12-21 厘米，矩陣 (Matrix)：192 x 192 或更高，以實現亞毫米級的面內分辨率，掃描時間約需 3-5 分鐘。其中，關於激發數，通常 2-4 次激發可以獲得良好的信噪比，若平均超過四個激發會增加成像時間並增加因患者移動產生偽影的可能性 38。另外值得一提的是視場， FOV 對於腦垂體微腺瘤檢測至關重要，可能是因為大視場對於腦垂體微腺瘤這樣小的特定標的基質分辨率較低 39。縮小 FOV 成像可從物體內的小目標區域獲取數據，以縮減圖像矩陣的大小。在腦垂體 MRI 影像中，使用相同的矩陣條件下，FOV 設為 12 × 12 cm 時，腫瘤分辨力本質上優於 FOV 為 18 × 18 cm 時。但通常使用小於檢測對象的 FOV 會引起混疊或疊影偽影 (Aliasing or ghosting artifacts)，這會對圖像質量產生不利影響。另外由於必須使用較小的體素 (Voxel），降低 FOV 會伴隨有信噪比降低的挑戰 40，因此必須權衡兩者之間得失以取得最佳結果。林慶齡醫師

其他與偵測微腺瘤敏感度有關的關鍵參數還有，重複時間（TR）和迴聲時間（TE）。跟據 NIH 建議，腦垂體 T1W 成像的 TR 和 TE 值分別在 500–700 ms 和 15–25 ms 範圍內 41。但是 Chowdhury 等報導在較短的 TR（400 ms）和 TE（10.3 ms）對分泌 ACTH 的微腺瘤診斷有更好的結果 36。如前所述較新的快速自旋回波 (FSE/TSE) 序列已取代 SE 序列成為現代 MRI 的“主力＂。在 FSE/TSE 序列成像中，TE 替換為更複雜的有效回波時間（TEeﬀ）。此外，還需要注重兩個新參數：回波列長度（Echo train length, ETL），以及迴波之間的時間（Time between echoes）又稱迴波間隔 (Echo spacing, ESP）。回波列長度是 FSE/TSE 序列最重要的參數 42。通常，圖像獲取時間與 ETL 成反比。換句話說，如果具有相同 TR / TE / 空間分辨率的 SE 序列需要 8 分鐘才能執行，若換成 ETL=8 的 FSE 序列只需花費 1 分鐘。迴波間隔（ESP）的增加允許使用更長的 TE，但會對 SNR 產生不利影響進而影響 Contrast noise ratio (CNR) ，CNR 就是兩種相鄰組織類型之間 SNR 的總差異 43，這會使檢查中因病患移動，磁化率和與邊緣相關的偽影增加。通常，ESP 的增加會對圖像質量產生有害的後果。因此在大多數應用中，應選擇可允許的最短 ESP。總之不同的 MRI 參數會影響腦垂體檢查結果 44，內分泌學家在解讀結果時應考慮腦垂體 MRI 序列與參數，必要時應進一步跟影像科專家進行溝通。

Fig. 3: 腦垂體磁振造影掃描所採用的序列，常以英文縮寫代碼顯示在影像的畫面 ( 黃色箭頭 )。注意的是 T2 加權成像對腦垂體柄 ( 橙色箭頭 ) 的辨識度則不若 T1 清楚，但對於海綿竇界線 ( 綠色箭頭 ) 以及辨識海綿竇內的神經血管等構造優於 T1 加權成像。 2. 腦垂體磁振造影 (MRI) 判讀 : (1). 冠狀切面圖像的重要性 (The role of coronal section): T1 加權冠狀切面圖像，臨床上可提供最多有關腦垂體和鞍旁區域的訊息，可以說是腦垂體 MRI 判讀的起手式。冠狀切面定位可以有兩種角

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度選擇 ; 垂直於蝶鞍底或平行於腦垂體柄 45。由於定位架構位移，是造成影像追蹤檢查中判讀偏差的主要原因，只有保持追蹤檢查時相同的掃描定位架構，才能確保在不同時間獲得的圖像是能夠比較的。有鑒於我國醫療主管機關，將逐步落實病患重要影像資料上傳雲端資源共享，並透過此一措施減少不必要的重複影像檢查。將來有越來越高的機會，醫護人員必須要透過雲端，根據來自各個不同醫療機構的影像資料，對腦垂體疾患進行判讀診斷。因此明確的標注腦垂體影像切面的定位點，對於落實雲端影像資訊共享並維護判讀診斷的品質，是非常重要的關鍵。若選則採取與蝶鞍底部垂直的冠狀切面，實用的建議是根據與胼胝體 (Corpus callosum) 下緣引入的直線成垂直角度 46，針對腦垂體細切獲取能可靠地再現的冠狀切面 (Fig. 4)。在 T1 加權圖像冠狀切面中，空氣顯示為黑色，腦脊髓液 (CSF) 和充滿液體的囊腫為黑色，而脂肪為明亮色。大動脈（如頸動脈）因其血流信號 (Flow voided) 而顯現黑色，腦垂體則呈現與大腦白（髓）質接近之色調 (Fig. 5)。

Fig. 4: 垂直於蝶鞍底的腦垂體冠狀切面可根據與胼胝體 (Corpus callosum) 下緣引入的直線 ( 黃色直線 ) 成垂直角度，針對腦垂體細切獲取能可靠地再現的冠狀切面。

林慶齡醫師

Fig. 5: 在 T1 加權圖像冠狀切面中，空氣（黃色箭頭）顯示為黑色，腦脊髓液 (CSF) 和充滿液體的囊腫為黑色 ( 橙色箭頭 )，而脂肪 ( 紅色箭頭 ) 為明亮色。動脈（如頸動脈）因其血流信號 (Flow voided) 而顯現黑色 ( 綠色箭頭 )，腦垂體 ( 白色箭頭 ) 則呈現與大腦白（髓）質接近之色調。 (2). T1 加權圖像矢狀切面與“腦垂體後葉亮點＂ (T1W sagittal section and PPBS): 在微腺瘤較小或腺瘤位於腦垂體的前部或後部的情況下，僅使用冠狀方向在 MR 圖像上可能會忽略切片之間的小病變或位於腦垂體前部或後部的病變 7。在對比劑顯影前、後同時進行冠狀及矢狀切面 (Sagittal section)，比單用冠狀圖像對腦垂體微腺瘤的檢測更為準確 47。與顳葉的白質或是橋腦相比，正常的成人腦垂體前葉在 T1 加權圖像上通常具有等強度的信號，而後葉則具有高強度的信號，也稱為“腦垂體後葉亮點＂(Posterior pituitary bright spot, PPBS)，在 T1 加權圖像矢狀切面最易被辨識出來 48(Fig.6)。早期，腦垂體 MRI 這種“腦垂體後葉亮點＂被假設為源自於富含脂質的 Pituicyte、腦垂體外部的蝶鞍中的脂肪或來自蝶鞍骨髓的脂肪組織。然而，這些假設在引入脂肪抑制 (Fat suppression, FS) 技術後就被推翻了 49。目前認為 PPBS 是由抗利尿素 (Antidiuretic hormone, ADH) 儲存在腦垂體後葉分泌性顆粒中而產生的，它與大分子載體神經垂體素 II(Neurophysin II) 結合，即所謂的抗利尿素 - 神經腦垂體素複合物，形成不溶性晶體聚集體，可縮短 T1 信號形成亮點 50

。此亮點是神經腦垂體 (Neurohypophysis) 功能的重要標誌，當正常

存在時，可證實神經腦垂體通路的完整性。若缺乏這種高亮度信號，可

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能代表是中樞性尿崩症患者 51。後葉亮點在矢狀切上面的形狀常呈新月到半月形，大多位於中線但未必呈對稱分佈 (Fig.7)。一般而言最大可以佔到整個腦垂體體積的三分之一。而在 T1 冠狀切面時，在成像順序由前往後切的過程當中，由於接近前後葉的交界點有時出現過度區，看得出來後葉亮點與前葉的交匯點區隔。必須要注意的是，在切面接近後葉與前葉交界點的時候，由於後葉亮點襯托對比的關係，有時候會引起誤誤判為有微腺瘤的存在 (Fig.8)。值得注意的是早期有關腦垂體後葉亮點的研究顯示，在人口當中約有 10 到 48% 的正常人，在 T1 W 磁振造影掃描中找不到後葉亮點。2010 年以後的研究則呈現，在無症狀的一般人群當中，磁振造影掃描影像找不到後葉亮點的比例小於 5%。造成這差異中間的因素非常的多，但不可否認磁振造影的精確度隨著時間持續進步，是重要的因素。整體而言，它發生機率與年齡和男性性別之間存在統計學上的顯著關聯 52-54。根據 2018 年 Klyn 等回溯分析 1,017 例因各式不同原因執行腦部磁振造影患者的影像發現，後葉亮點在 40 歲以下的患者絕少看不到，40 至 69 歲的受試者中達 6.3%，70 歲以上的患者可高達 15.8% 看不到 48。因此在缺乏其他臨床佐證時，不能將 MRI 影像上失去後葉亮點視為腦垂體疾病變或後葉功能障礙的絕對證據 51。早在 1996 年，日本的學者就證實，在 DKA 跟 HHS 的糖尿病患因為血糖控制不良，會導致 ADH 過度流失而造成磁振造影影像上後葉亮點的強度減弱甚或消失 55。近年來，透過刻意排出尿糖而達到控制糖尿病的 SGLT-2 抑制劑，臨床使用越來越廣泛。有趣的是，筆者有兩位控制良好的中年男性糖尿病患，因為其他的荷爾蒙異常而安排腦垂體磁振造影，結果確認他們的腦垂體有微腺瘤，但意外的發現後葉亮點訊號不見了。由於臨床上並沒有明顯的其他的相關病症，唯一的共同點是兩者都長期在使用 SGLT-2 抑制劑 (Fig.9,10)。使用 SGLT-2 抑制劑排出尿糖的同時，相關的溶質利尿作用，對糖尿病患神經內分泌的功能造成什麼樣的影響？是一個值得關切的問題。因為個案數太少，到底長期使 SGLT-2 抑制劑對糖尿病病患，腦垂體神經內分泌的功能會有什麼樣的影響？無法據此做出結論，不過筆者認為是一個值得後續觀察的影像學的問題。此外臨床上，老年人和血液透析、神經性厭食症和敗血性休克患者也都被報告出現後葉亮點衰竭 56。一般在矢狀切面的運用除了清楚辨識腦垂體前後葉之外，還有助於辨別像松果體、腦垂體柄、視神經與視交叉等重要結構。這在些訊息尤其在兒科的病童，診斷評估與生長發育相關之神經內分泌功能異常時，特別重要。在生長發育延遲的病童，若出現異位性亮點 (Ectopic bright spot) 合併腦垂體前葉發育不全，則常是泛腦垂體低能症 (Panhypopituitarism) 之徵 46, 57 (Fig. 11)。以現今的 MRI 的精進，在矢狀切面正常情況下可以清楚辨識林慶齡醫師

出嗅神經球 (Olfactory bulb) 的結構 (Fig.6)，有助於 Hypogonadotropic hypogonadism 的鑑別診斷。

Fig. 6: 左圖 : 正常的腦垂體後葉在 T1 加權圖像（左圖）上通常具有高強度訊號，也稱為“腦垂體後葉亮點＂ (Posterior pituitary bright spot, PPBS)，在矢狀切面最易被辨識出來 ( 黃色箭頭 )。右圖 : 腦垂體後葉在 T2 加權圖像則不像在 T1 具有那麼高的訊號強度，但仔細檢視仍可與前葉區分 ( 黃色箭頭 )。此案例同時也呈現松果體囊腫 ( 紅色箭頭 ) ，及可清楚辨識之嗅神經球 ( 白色箭頭 ) 。

Fig.7: 後葉亮點在矢狀切上面的形狀常呈新月到半月形，後葉大多位於中線但未必呈對稱分佈 ( 黃色箭頭 )。

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Fig. 8: 後葉亮點在矢狀切面上最大可以佔到整個腦垂體體積的三分之一 ( 黃色箭頭 )。而在 T1 冠狀切面時，必須要注意切面接近後葉與前葉交界點時，由於後葉亮點襯托對比的關係，有時候會引起誤誤判為有微腺瘤 ( 紅色箭頭 )。

Fig. 9: 69 歲男性長期使用 SGLT-2 抑制劑，MRI 在左圖 T1W 矢狀切見不到後葉亮點，腦垂體後外部的 posterior clinoid process 中來自蝶鞍骨髓的脂肪明亮訊號 ( 橙色箭頭 )，在脂肪抑制 (Fat suppression, 紅色箭頭 ) 後就消失。

Fig.10: 56 歲男性長期使用 SGLT-2 抑制劑，MRI T1W 左圖見不到後葉亮點，但在腦垂體後蝶鞍外的 posterior clinoid process 中有一低訊號點 ( 黃色箭頭 )，於右圖在脂肪抑制 (Fat suppression, 紅色箭頭 ) 並加對比劑後，成一顯影之骨內結節，原因難以判明。

林慶齡醫師

Fig. 11: 7 歲生長發育延遲的病童，MRI 出現異位性亮點 ( 黃色箭頭 )，合併腦垂體前葉發育不全且缺乏正常之後葉亮點 ( 紅色箭頭 )，荷爾蒙檢查為泛腦垂體低能症。

Fig.12: 上圖左 T1W 及上圖右 T2W 只見鞍底糜爛 (Sellar ﬂoor erosion) 、腦垂體高度左大於右 ( 橙色箭頭 ) ，下圖再加上對比劑顯影後直接顯示該處 ( 橙色箭頭 ) 有可辨識之微腺瘤。 (3). 腦垂體微腺瘤的偵測 (Detection of microadenoma): 腦垂體微腺瘤的偵測，原則上取決於 MR 影像上腺瘤和正常腦垂體組織之間的信號強度對比度 58。在 T1 加權圖像上，與正常的腦垂體前葉相比，約 80-90% 的腦垂體微腺瘤 T1 加權訊號強度較低 (Hypointense) ，只有少數腺瘤是高強度訊號 (Hyperintense)。某些微腺瘤在 T1 也有可能是等強度 (Isointense) 的 46，因此在未進行對比劑顯影之前，可能無法被辨識。除信號強度不同之外，其他輔助徵象包括 : 鞍底糜爛 (Sellar ﬂoor erosion)(Fig.12) 或膨脹 (Ballooning)、腦垂體柄偏斜 (Infundibulary deviation)、腺體上緣邊界的凸度 (Convexity of the superior border)、腺體的瀰漫性擴大，以及海綿竇的侵襲等 (Invasion of the cavernous sinuses)，也都是間接暗示可能有腺瘤的旁證，判讀時也應加以留意 58。特別值得注意的是，在正常人中也存在不同程度的

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腦垂體柄偏斜腦垂體高度左右不均和蝶鞍底不對稱現象 59。影響所及，歷來 MRI 影像演變為高度倚賴對比劑直接顯示可辨識之微腺瘤，以提升腦垂體微腺瘤診斷之精確度。 3. 對比劑顯影 Contrast enhancement: (1). 傳統對比顯影 (Traditional contrast enhancement): 臨床上，若高度懷疑腦垂體微腺瘤時，可進行對比劑成像 37。通常使用順磁性 gadolinium 基的對比劑 (Gadolinium-based contrast agents, GBCAs)。由於腺瘤的血液供應有別於正常之腦垂體門脈系統，而且一般腺瘤的血管性較正常腦垂體低，因此靜脈注射對比劑後，腺瘤和正常的腦垂體組織有不同的攝取和清除模式 60。多數腦垂體腺瘤的對比劑攝取比周圍正常腦垂體組織慢，清除對比劑速度也較慢。運用此一特性，T1 加權冠狀圖像加上靜脈注射 gadolinium 基對比劑後，腺瘤通常顯出低於正常腦垂體組織的顯影 (Fig.13)，因此可提高的腺瘤檢出率。過去的研究顯示，約 10% 的微腺瘤僅在注射對比劑增強後影像中被發現。給予 gadolinium 基的對比劑後，海綿狀竇的輪廓也比未對比前的改善 61。此外施打對比劑後，通常最後可以執行橫向 (Axial view) T1 加權序列，以利評估整個大腦 62。

Fig. 13: 上圖 : T1 加權冠狀圖像加上靜脈注射 gadolinium 基對比劑後，微腺瘤 ( 黃色箭頭 ) 顯出低於正常腦垂體組織的顯影。下圖左 : 注射 gadolinium 基對比劑前巨腺瘤與正常腦垂體組織之界線不明確，加上靜脈注射 gadolinium 基對比劑後巨腺瘤 ( 橙色箭頭 ) 顯出低於正常腦垂體組織 ( 紅色箭頭 ) 的顯影，注意腦垂體柄因巨腺瘤擠壓而歪斜 ( 綠色箭頭 )。林慶齡醫師

(2). 動態對比顯影模式 Dynamic contrast enhancement: 腺瘤與正常腦垂體門脈系統血液供應系統不同 63，此差別，用所謂動態對比顯影模式 (Dynamic contrast enhancement)，更能進一步突顯腺瘤與正常腦垂體組織之差異 61, 64。動態對比顯影乃利用強化的 MRI 序列技術，以其更佳的時間分辨率 (Temporal resolution)，提供更快速的成像。因此可以在對比劑輸注的非常早期階段進行掃描，利用腺瘤與正常腦垂體組織攝取和洗脫對比劑的差異模式，來提高微腺瘤檢測的靈敏度 65。據研究在動態對比劑顯影的模式當中，雖然腦垂體前葉顯影強度比後葉強，但是後葉顯影的速度比前葉快。整個顯影的過程當中，在冠狀切面最先看到顯影的會是海綿竇，接下來是中央凸 (Median eminance) 隨之是腦垂體柄由上往下顯影 66。最後對比劑會從腦垂體柄連接腦垂體前葉的基部，由中央往腦垂體前葉四周均勻地擴散，整個腦垂體前葉對比劑顯影增強約在 30-80 秒內完成 67, 68。相對於正常腦垂體組織，由於大多數腦垂體腺瘤在動態顯影的過程當中，對比劑攝取的速度比較慢，因此顯影的比較慢。早期研究裡，這種差異在輸注對比劑後的 60 秒到 120 秒之間，肉眼能最清楚辨識。但近期研究顯示，運用數位化科技判別，腺瘤與腦垂體差別於 60 秒到 240 秒之間都能清楚被呈現 66。MRI 動態對比顯影可將腦垂體微腺瘤檢測敏感度再提高 5-10%69。但通常需在給予對比劑後立即開始掃描，以捕獲腺體和腺瘤之間的最大差異。據估計每延遲掃描一分鐘發現微腺瘤機率約減少 10% 至 15%，因此，如果在注射對比劑後之後延遲 7 至 10 分鐘再進行掃描，則幾乎失去進一步清楚解析微腺瘤的機率 23 (Fig.14) 。

Fig.14: 47 歲女性用動態對比劑顯影模式 (Dynamic contrast enhancement)，顯示腦垂體左側有 2mm 微腺瘤 ( 綠色箭頭 ) 其與正常腦垂體組織之對比劑顯影差異在短短幾十秒的時間內 ( 黃色箭頭 ) 即幾乎消失。

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(3). Gadolinium 基對比劑的安全性 (Safety issue of gadolinium based contrast): Gadolinium 基對比劑動態對比顯影，提升了 MRI 微腺瘤檢出率，在 90 年代徹底革新了腦垂體 MRI 檢查 70。因此傳統上腦垂體 MRI 檢查常規包括對比劑顯影。由於游離 gadolinium 本身具有毒性，因此市售對比劑會使用與螯合物複合的 gadolinium 71。有關它的安全性，過去已知有極少數 (0.078%) 的患者可能對 gadolinium 基對比劑發生過敏反應 72

。另外取決於病患潛在的共病及危險因素，gadolinium 基對比劑可

能導致腎功能不全患者發生腎源性全身纖維化 (Nephrogenic systemic ﬁbrosis )73，其發生率約為 0.26-8.8%74, 75。由於 Gadolinium 螯合物主要通過腎絲球濾過排除，其半衰期與腎功能不全的程度有關。如果螯合物在循環中保留的時間較長，有可能會解離釋放出游離 gadolinium。腎功能不全的患者注射 gadolinium 後，由於 gadolinium 擴散到 CSF 中，可在 FLAIR (Fluid-attenuated inversion recovery, 見下一節 ) 成像上顯示 CSF 中有 gadolinium 高強度訊號 76。因此，如果腎功能受損， gadolinium 可以累積並產生神經毒性（癲癇發作或頭痛）。儘管腎衰竭患者中 gadolinium 神經毒性的發生率據報導小於 1%，但正確認知腎衰竭患者因半衰期延長，可以在腦脊液中顯示 gadolinium 信號強度增加，可避免將其誤誤診為蛛網膜下腔出血、腦膜炎、腦膜癌變或軟腦膜轉移等狀況。最近有明確證據顯示，施用 gadolinium 基對比劑後，在肝腎功能正常且血腦屏障完整的個體，可在大腦中特定的區域（齒狀核和蒼白球）表現出明顯 gadolinium 基對比劑殘留的 MR 信號變化 77, 78。此沉積信號，與曝露劑量呈正比，且與患者年齡無相關性。儘管這種大腦中殘留尚未被證明是有害的，但美國食品藥品監督管理局 (FDA) 建議將注射 gadolinium 基對比劑，限制在非用不可的情況下。特別在兒科病人，建議使用 gadolinium 基對比劑前，必須將風險與診斷的需求明智地權衡 79, 80。Gadolinium 基對比劑螯合物的結構，可分為線性及大環化合物。化學結構差異，被用來解釋螯合物穩定性的動力學和熱力學差異。儘管在人類的回溯分析中，與大腦中殘留有關的，主要是線性 gadolinium 基對比劑螯合物，但也有報導稱這也與大環製劑有關，儘管這種情況較少見 81。整體而言大環化合物被認為更穩定，並且在大腦中殘留的報告較少 71, 82。因相對不穩定，基於安全性考慮，2017 年“歐洲藥品管理局＂限制使用某些非離子線性 gadolinium 螯合物對比劑，並暫停了其他線性 gadolinium 基對比劑的銷售許可 70。 (4). 半劑量 gadolinium 基造影劑 : 在大多數顱內疾病 MRI 成像中，gadolinium 基對比劑的推薦劑量林慶齡醫師

為 0.1 mmol/kg 83。腺體和病變之間的信號差異，被認為是腦垂體微腺瘤最佳檢測的關鍵參數 7, 84。對比劑顯影的訊號差異，是跟據組織灌注特性、腦血管屏壁完整性、細胞外空間的大小以及造影劑滲透到細胞外空間的變化決定的。在腦垂體，由於缺乏腦血管屏壁，注射對比劑後整個腺體訊號全面強烈增強，用這種方法對檢測微腺瘤並不總是適用，有時這反掩蓋微腺瘤使它難與正常腺體組織區分開 85。然而有趣的是，在腦垂體腫瘤和正常腺體上進行的研究均表明，若使用常規劑量一半的對比劑造影不會顯著降低敏感性 86, 87。反倒是在庫欣氏病患者用 3 Tesla MRI 加上半劑量動態對比劑，似乎增加了檢測分泌 ACTH 的腦垂體瘤的敏感性。Portocarrero-Ortiz 等 88，在八名臨床和生化診斷有庫欣氏病，但之前使用全劑量對比劑在 3 T MRI 腫瘤定位陰性的患者中，進行僅使用半劑量的 gadolinium(0.05 mmol/kg) 再次以 3 T MRI 檢查。在動態半劑量對比劑顯影後，所有病例均檢測到微腺瘤。其中 7 例進行了經蝶竇手術，證實在 MRI 半劑量對比劑顯影上的判斷，另一例則接受了經下岩竇導管取樣 (IPSS)，證實亦為 ACTH 分泌腦垂體腺瘤。截至目前為止，從為數不多的運用半劑量對比劑試圖提高腦垂體微腺瘤診斷率的研究來看，可以確認的是對比劑減半並不會減損影像的質量以及微腺瘤的檢測敏感度，但單靠對比劑減半卻也未必能夠真正提升微腺瘤的檢測率。其中多是用於提升庫欣氏病腺瘤檢測率的相關研究，有的還同時搭配高磁場強度的 MRI 攝影，有的也同時比較了不同的 MRI 序列。因此將對比劑劑量減半是否真的可以提升微腺瘤診斷的正確率，目前還無法做出結論。但是會不會因對比劑劑量減半而減少中樞神經系統與對比劑沉積相關的副作用，這則有待更多的研究加以證實。 ( 三 ). T2 加權影像之臨床運用 (Role of T2 WI): T1 加權圖像可以顯示蝶鞍區的解剖細節，當加上用 gadolinium 基對比劑增強顯影時，更可提高檢測微腺瘤的敏感度。但由於近年來對 gadolinium 基對比劑在中樞神經系統沉積的顧慮，使得是否應在腦垂體 MRI 檢查例行性運用 gadolinium 對比劑受到關切。傳統上認為 T2 加權圖像 (T2 weighted image, T2WI)，在腦垂體診斷的功用有限，只是用來佐證腦垂體中有囊性病變 89。最近，隨著影像技術的進展，重新定位了 T2 序列在評估腦垂體病變時的角色與價值 90。尤其是使用 FSE/TSE 序列的 T2W 影像，被證實能提供無法從 T1 序列中得到的診斷見解，並且在某些患者中也可能免去對比劑注射的需求，在安全性考量上有額外的好處 91。T2 加權序列圖像 (T2WI) 相較於 T1 加權序列具有更長的重複時間 (TR) 和回波時間 (TE)，一般在 T2 加權圖像中，空氣顯示為黑色，腦脊液和充滿液體的囊腫為亮白色，而脂肪為暗色。大動脈（如頸動脈）因其血流信號而顯得黑色。正常的成人腦垂體前葉在 T2 加

腦垂體影像學檢查

權圖像上也具有與顳葉的白質或是橋腦等強度的訊號，而後葉訊號則不像在 T1 加權圖像中具有那麼高的強度 92(Fig.15)。在 T2 加權成像中，囊性變化通常表現為高強度，若合併囊腫內出血可能被突顯為相對信號的減少。此外，T2 加權圖像伴有訊號減低時，可能表示腦垂體病灶內有局部性鈣化或瀰漫性鐵沉積。關於 T2 加權成像，快速自旋回波 (FSE) 序列影像解析度通常優於常規自旋回波 (SE) 序列。但整體而言由於充滿液體的空間在 T2 加權圖像是呈現白色，因此對於鑑別腦垂體病變是否侵襲海綿竇界線，以及辨識海綿竇內的神經血管等構造，T2 是優於 T1 加權成像，但它對腦垂體柄的辨識度則不若 T1 清楚 93(Fig.3)。

Fig. 15: 在 T2 加權圖像冠狀切面中，空氣（黃色箭頭）顯示為黑色，腦脊髓液 (CSF) 和充滿液體的囊腫為白色（橙色箭頭），而脂肪（紅色箭頭）為暗色。內頸動脈（綠色箭頭）因其血流信號 (Flow voided) 而顯現黑色，腦垂體（白色箭頭）則呈現與大腦灰質接近之色調。而後葉訊號則不像在 T1 加權圖像中具有那麼高的強度（右圖藍色箭頭）。 1.T2W 影像評估估腦垂體腺瘤訊號強強度的標準 : 不論 T1W 或 T2W 影像，正常的成人腦垂體前葉向來被認為具有與顳葉的白質 ( 冠狀切 ) 或是橋腦 ( 矢狀切 ) 等強度的 MR 信號 46。前文提及約 80-90% 的腦垂體微腺瘤，在 T1 加權圖像上與正常的腦垂體前葉相比呈低訊號強度 (Hypointense)。在 T2 加權圖像上，則超過 80% 的微泌乳素瘤其 T2 加權圖像呈訊號強度增加 (Hyperintense)(Fig.16)。其他類型的腦垂體微腺瘤，可在 T2 加權圖像上表現出不同的信號強度，其中約 1/2-2/3 GH 分泌型微腺瘤在 T2 會出現等強度或低信號強度 46, 94(Fig.17)，這對區分診斷這兩種最常見的功能性腦垂體腺瘤尤其有額外價值。若腺瘤是非功能性腺瘤，則很少是 T2W 低訊號強度的 95。但是新近的研究顯示，正常的腦垂體在 T2W 影像訊號更類似於大腦灰質。有鑑於正常的腦垂體組織經常受到巨腺瘤的影響和擠壓移位，可能難以識別 94 更不易用來供腺瘤比照。因此，對巨腺瘤而言鄰近腦垂體的顳葉灰質，是 T2WI 更可行的評估腦垂體腺瘤訊號強度的參考組織 96。

林慶齡醫師

Fig.16: 典型的腦垂體微泌乳素瘤，在 T1 加權圖像上與正常的腦垂體前葉相比呈低訊號強度 (Hypointense, 黃色箭頭 )。在 T2 加權圖像上，則呈訊號強度增加 (Hyperintense, 綠色箭頭 ) 。

Fig.17: 典型的腦垂體生長素微腺瘤，在 T1 與 T2 加權圖像上與正常的腦垂體前葉相比皆呈低訊號強度 (Hypointens, 黃色箭頭 )。 2.T2 加權圖像在腦垂體功能性腺瘤之應用 : (1). 泌乳素瘤 : 由於近年來對 gadolinium 基對比劑在中樞神經系統沉積的顧慮，支持運用 T2 加權冠狀圖像學者甚至主張在大多數情況下，高質量的 T1 和 T2 加權序列即可提供足夠的信息，供臨床決策。例如當在 T1 加權圖像中出現低信號而在 T2 加權圖像中出現高信號，如果臨床表現是符合泌乳素瘤，則 gadolinium 顯影注射變不必要 46, 97。由於泌乳素瘤是以內科治療為主，手術的需求相對比較低，因此無精確的定位需求。透過 T1 及 T2 影像，泌乳素微腺瘤大多數可以被辨識出來，即使少數 T1 T2 無法辨識的微腺瘤，造成的影響並不像在庫欣氏病那麼的重要。反之，如果是巨腺瘤，則血中泌乳素濃度相對的較高，加上

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在沒有對比劑下的 T1、 T2 影像中大多可以清楚的被辨識出來，讓對比劑的注射在泌乳素瘤的診斷上顯得非必要。臨床上，泌乳素瘤的大小與血中泌乳素濃度相關，有研究顯示，在病患是女性前提之下，腺瘤大小相同時，T2W 低強度比高訊號強度泌乳素瘤分泌更多泌乳素 98。此外，接受多巴胺促效劑 (Dopamine agonists, DA) 治療中的泌乳素瘤若安排磁振造影追蹤檢查時，對比劑的使用，原則上應做個別化考量。除非臨床上腫瘤有進展出現壓迫症狀或懷疑是 DA 抗藥性，否則建議應避免 gadolinium 對比劑的注射 99。 (2). T2 加權圖與生長素腺瘤之功能性關聯 : 過去認為腦垂體 MRI 的影像可提供包括腺瘤確診、定位、大小、周邊侵襲、囊性壞死或性出血等變化，但是對於腺瘤的荷爾蒙分泌活性則無參考價值 100。2003 年 Hagiwara 等人，首先發表了 T2 加權信號強度，在腦垂體腺瘤荷爾蒙分泌活性的判別運用 101。在他們的研究中指出與其他腺瘤相比，分泌生長素的腺瘤更容易出現 T2 加權低訊號強度。此外更有研究使用 T2 加權序列，來區分生長素腺瘤對臨床藥物治療的反應。研究顯示 T2W 低訊號強度生長素腺瘤，具高密度的胞漿內顆粒 (Intracytoplasmatic granules)102，而且有較高的基線 IGF-1 值，並對體抑素類似物（Somatostatin analogues, SSA）治療有較好的反應。T2W 高訊號強度的生長素腺瘤腫瘤體積較大，胞漿內顆粒狀稀疏，SSA 治療後腫瘤縮小率較低 96。由於 T2 加權影像信號強度與腺瘤分泌功能之研究經驗尚在累積中，這些影像學特徵，僅提供組織學及功能性腺瘤荷爾蒙分泌間的部分相關性，尤其不能解釋通常非常活躍的 ACTH 分泌腺瘤，為何典型的影像常為 T2W 高強度 103。而 T2W 加權影像在生長素腺瘤臨床運用之重要性，由它被表列在新英格蘭醫學期刊最近發表的，有關腦垂體腺瘤的回顧性報導中可見一斑 104。 3.T2WI 與腦垂體炎 : 鑑於新興的癌症免疫治療蓬勃發展，近來越來越多的癌病患者合併免疫檢查點抑製劑 (Immune check point inhibitors) 相關的腦垂體炎 (Hypophysitis)。再加上 IgG4 相關的腦垂體炎病例的增加，正快速改變腦垂體炎的診斷傳統面貌。早期以淋巴細胞性腦垂體炎 (Lymphocytic hypophysitis) 為主的典型病患相對少見 105。尤其是免疫檢查點抑製劑相關的腦垂體炎患者，影像上的變化相對輕微，MRI 中外觀正常的腦垂體，不能完全排除腦垂體炎的診斷 106。文獻上不乏原本看似正常體積或輕微變大的腦垂體，於後續診斷治療後影像追蹤時，出現腦垂體體積縮小之案例 107, 108。相較於腺瘤，腦垂體炎 MRI 只顯示出非特異性影像表徵如 : 正常蝶鞍大小、鞍旁硬腦膜增厚及蝶竇粘膜增厚、體積瀰漫性變大但對稱的腦垂體、強烈且均勻的腺體對比劑顯影、腦垂體柄增厚和腦垂體後葉亮點訊號消失等。但是 T2W 在腦垂體炎的診斷的潛力過去幾乎從未被強調 108。由於 T2W 信號增強通常是代表炎症的良好標誌，雖無法做為釐清病因的根據，但在臨床上當懷疑腦垂體炎時，若出現腦垂體均質性的 T2W 高信號，在診斷上是有力的支持證據。此外一部分的腦垂體炎病患可伴隨有 T2W 腦垂體旁暗徵 (Parasella T2 dark sign) (Fig.18)，相較於其他腦垂體炎之影像表徵，T2W 腦垂體旁暗徵約只見於一半的腦垂體炎病患 109，然而其特異性被認定為高於其影像表徵 110，這進一步突顯了 T2W 序列在腦垂體臨床診斷的實用性。林慶齡醫師

Fig.18: 12 歲女孩表現尿崩症，MRI 上圖左 T2W 影像見均勻腫大，腦垂體前葉 T2 訊號比大腦灰質高，伴隨有腦垂體旁暗徵 (Parasella T2 dark sign) 環繞著腦垂體 ( 橙色箭頭 ) 。上圖右 T1W 影像見腦垂體後葉亮點訊號消失 ( 紅色箭頭 )。下圖對比劑顯影見體積變大但對稱的腦垂體、強烈且均勻的對比劑顯影、腦垂體柄增厚 ( 綠色箭頭 )，以病患年齡論 Langerhans cell histiocytosis 當高度懷疑，影像診斷則符合為腦垂體炎。 4.T2W 與 Rathke 裂囊腫 (Rathke´s cleft cyst) : Rathke 裂囊腫 (RCC) 是僅次於非功能性腦垂體腺瘤，最常見的腦垂體偶發瘤 111。儘管 RCC 在 T1W 和 T2W 圖像上可出現多變信號，端看囊內所含成分而定。通常囊狀內容物在 T1W 圖像上，可以是低訊號的液體，當囊腫內容物包含膽固醇，蛋白質等成分也可出現高訊號圖像。同樣的，多數 RCC 在 T2 圖像顯示高強度囊狀特徵。然而，含有富含蛋白質的粘液狀物質的 RCC，則表現為 T2 低訊號甚至呈黯黑圖像。這種 T2 黯黑訊號和 T1 高訊號病灶的組合被認為是 RCC 等同病理性 (Pathognomonic) 的特徵 112, 113。約 4070% 的 RCC 可見在囊狀病灶中含低訊號強度結節，此特徵在 T2W 呈高訊號囊狀病灶中更易襯托出結節的低訊號強度 113-115(Fig.19)，此特徵臨床上也被視同是 RCC 的病理標誌 70

。一旦確認此特徵，若病患沒有臨床症狀，則可以免去 gadolinium 注射。在 RCC 病患，

可將 gadolinium 對比劑顯影保留只用於有症狀患者，顯示是否有囊壁的增厚，來與其他

腦垂體影像學檢查

可能發生囊狀變化的病灶鑑別，一般 RCC 不會發現囊壁增厚變化。無症狀且小於 3 mm 的 RCC，被稱為中間葉囊腫 (Pars intermedia cyst)(Fig.20)，它們是由將腦垂體前葉與後葉分隔開的 pars intermedia 退化後，從 Rathke 小袋中產生的充滿膠體囊腫。在未選擇的屍檢系列中這些囊腫的發生率約 13-20%，通常位於腦垂體中央，這可能是它們與泌乳素瘤的唯一區別 116。

Fig.19: 上圖 : 多數 RCC 在 T2 冠狀切圖像顯示高強度囊狀特徵，富含蛋白質粘液狀物質的 RCC，則 T2 圖像顯示為低至黯黑訊號圖像 ( 黃色箭頭 )。但 T1 圖像表現高訊號 ( 紅色箭頭 ) 。下圖 : 矢狀切可見在囊狀病灶中含低訊號度結節 ( 橙色箭頭 ) ，此外左下圖中可見腦垂體前葉及腦垂體柄 ( 綠色箭頭 ) 在對比劑顯影后亮度略超過 RCC 囊內容物。

林慶齡醫師

Fig.20: 無症狀且小於 3 mm 的 RCC，稱為中間葉囊腫 (Pars intermedia cyst, 黃色箭頭 )。五 . 為何要執著於腦垂體微腺瘤之檢測？儘管腦垂體影像學檢查已有長足進步，但仍有部分腦垂體微腺瘤患者無法通過 MRI 正確診斷。傳統上具臨床症狀的腦垂體腺瘤例如泌乳素瘤、生長素瘤，往往被診斷時八成以上都是超過一公分以上的巨腺瘤。然而隨著荷爾蒙檢測精確度持續提升，越來越多功能性腺瘤在早期就被發現 (Fig. 21)117。以當前的 MRI 影像檢查技術，在使用特定的序列之下，腦垂體微腺瘤的檢測率準確度約接近八成 6，代表平均有兩成左右的病人從影像上找不到開刀的病灶。其中最具挑戰性的莫如庫欣氏病 (Cushing´s disease)，在術前其臨床影像診斷率只有不到六成，意味著四成以上的庫欣氏病病患無法透過影像在術前將病灶定位。當影像能準確地識別出腦垂體內的腺瘤時，庫欣氏病手術治愈率為 80-90%。當影像診斷為模棱兩可或不完全時，手術的治愈率僅止 50-70%118-120。因此，通過術前影像確實標定病灶，對於功能性微腺瘤手術至關重要。功能性微腺瘤影像診斷具有挑戰性原因包括 : 根據過往庫欣氏病的手術結果顯示 ACTH 腺瘤的大小中位數約 5 毫米，半數腺瘤最大直徑可能只有幾毫米。文獻報導 1.6-3.3% 的庫欣氏病患者表現出雙側或多發性腦垂體瘤 121，此外還需排除假性庫欣氏綜合症、異位性 ACTH 分泌腫瘤等，使得情況更趨複雜 122, 123。比庫欣氏病更少見之甲狀腺促素瘤 (TSH producing adenoma)，臨床上也必須與合併非功能性腦垂體偶發瘤的甲狀腺素阻抗症分辨；最後，雖然肢端肥大症通常是由於腦垂體病變引起的，但極少數情況下，它可能是由異位產生生長素或其他部位腫瘤刺激腦垂體生長素所致。而異位甲促素分泌也已有案例報導 124。如果預期常規影像有 20% 偶發瘤會被發現，在患有真正功能性微腺瘤的患者，萬一腺瘤本身未被正確顯現，若陰錯陽差正好出現腦垂體偶發瘤，有可能將腦垂體偶發瘤錯誤誤地識別為荷爾蒙過量的來源 125。雖然神經外科醫師在腦垂體手術時，仍可以對腦垂體做全面的探查。但是不可諱言手術成功率將會下降，而術後腦垂體功能被破壞的風險相對也會跟著提高。

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Fig.21: 筆者歷來診斷之某些功能性微腺瘤 : 上圖 :63 歲女性，MR 影像由左、中、右分別見腦垂體左側在 T1W 比正常腦垂體組織略顯低訊號區域 ( 黃色箭頭 )，T2W 比正常腦垂體組織明顯低訊號區域 ( 白色箭頭 ) 及對比劑顯影後呈現 0.6 公分低顯影度微腺瘤 ( 橙色箭頭 )，術前荷爾蒙檢查及手術皆証實為生長素瘤。下圖 : 36 歲女性，不孕症篩檢發現甲狀腺功能異常，MR 影像由左、中、右分別見腦垂體右側在 T1W 比正常腦垂體組織略顯低訊號區域 ( 黃色箭頭 )，T2W 比正常腦垂體組織略顯高訊號區域 ( 白色箭頭 ) 及對比劑顯影後呈現 0.7 公分低顯影度微腺瘤 ( 橙色箭頭 )，經手術証實為 TSH 腺瘤，術後成功懷孕順利產下一兒。 ( 一 ) 當前 MRI 偵測微腺瘤的技術瓶頸 : 當前 MRI 偵測微腺瘤存有幾個技術限制，腫瘤大小是一種考量。在 1.5T SE MRI 為了保證足夠的圖像質量，傳統上通常選擇成像厚度為 3 mm。若微腺瘤 <5 毫米以下，此等切片厚度有很大機會漏掉小病變。其他文獻上提及可能導致微腺瘤影像診斷失敗的原因包括 : 如果腫瘤非常小，對比劑的劑量太高或視場 (FOV) 太大 46，則用 gadolinium 對比劑顯影增強的 T1 加權圖像可能為陰性。在對比增強的 MR 成像研究中也注意到了延遲掃描會減少腺瘤清楚解析的機率 23, 126。如前節所述，動態對比顯影時，成像時間的延遲可能導致腺體 / 腺瘤對比度的均等化導致降低腺瘤的檢測。此外早期研究指出，有 35％的病例，腺瘤在對比顯影時比腦垂體實質更早增強 7。這暗示即使是磁振造影技術精進，在某些腦垂體微腺瘤，尤其是 ACTH 腺瘤，其生化性質，令我們無法通過當前的 MRI 影像將其與正常的腦垂體組織區分開 127。若單純考量微腺瘤大小的因素，根據 2013 年發表 501 個庫欣氏病患配合下巖竇靜脈採樣 (IPSS) 及手術結果的研究，則直徑≥ 4 mm 病變的患者中，MRI 準確地確定林慶齡醫師

位了 92.4% 的腺瘤，直徑介於 3 至 4 mm 的腺瘤，MRI 只準確地確定位 58%，在直徑小於 3 mm 的病變中僅 30% 定位是準確的。在這個研究中整體看來，腦垂體微腺瘤 MRI 的準確定位率為 87.3%128。 ( 二 ). 提高下腦垂體微腺瘤檢出率的方法 : 增加微腺瘤檢測率的潛在方法包括 : 採用不同 MR 序列或改變序列中訊號採集參數、採用高磁場強度 MRI、改變動態對比劑顯影之時序、改變對比劑劑量或運用功能性影像等。如前所述 MR 的序列依定義不同，有非常多的分類，然而截至目前為止，並沒有專門為腦垂體診斷而設計的特定序列。再加上微腺瘤在 MRI 的醒目性 (Conspicuity) 因情況而異，某些功能性微腺瘤如 ACTH 腺瘤，其生化特性讓它可能無法經由影像與正常的腦垂體組織進行區隔，因此沒有一個 MR 序列始終最適合。雖然早期在自旋回波序列為主的時代，有研究顯示某些特定的序列例如破壞梯度召回採集序列 (SPGR) 與自旋回波 SE 序列相較能提高微 ACTH 腺瘤的診斷率。但是與 3 維快速自旋回波序列比起來，這些傳統序列並沒有顯示出特定的優勢。而改變對比劑劑量的效果，在上一節已經加以描述。接下來將就其他的選項，略作補充。然而考量人口中有一定比率合併有非功能性腦垂體偶發瘤的背景因素，任何顯示出更高微腺瘤檢測靈敏度的方法，必得克服此障礙，否則將付出假陽性率也伴隨翻高之代價。 1. 高磁場強度 MRI: MRI 的空間分辨率決定組織的解析度，欲提高 MRI 的空間分辨率可以通過兩種方法：（1）通過延長採集時間獲取更多數據和信號再將之加以平均化，伴隨而來的是成像時間延長及運動偽影的增加；（2）通過增加主磁場強度 129。因此對於那些強烈懷疑有微腺瘤，但用 1.5T 掃描難以確定甚或是呈現“陰性＂的患者，可考慮高磁場強度 MRI 進行掃描 130。理論上，在更高的磁場強度（例如 3.0 T 或 7.0 T）下可獲得更高的信噪比和空間分辨率，具有顯著提高腫瘤檢出率的潛力 131, 132。高磁場強度 MRI 還可縮短成像時間，且允許執行 <1.0 mm 的薄層切面 133-135。但是，由於經由上述方式而呈現在腦垂體中訊號強度明顯改變的這些微小區域，也可能代表腦垂體內其他病變，例如 pars intermidia 囊腫，或者可能是由於偽影，例如部分體積效應 (Partial volume eﬀect)，因此還是存在誤誤判的可能，必須謹慎解讀 46, 68

。儘管 3T MRI 使用高場強可以改善對小腫瘤的檢測的潛力，但是由於空氣 - 骨骼 -

軟組織的界面的干擾，在少數報導的庫欣氏病例研究中它並沒有顯著增強小腫瘤檢測的結果 10, 130。此外 3T MRI 某些限制與強磁場也有關，磁化效應 ( 見上節 ) 越大，與血管流動和患者運動相關的偽影會更加明顯，有時甚至可能超過其益處。此外，特定吸收比 (Speciﬁc absorption ratio, SAR) 限制的問題也與場強的增加相關。儘管採用較小的翻轉角會讓 SAR 顯著降低，但翻轉角減小可能會導致信號強度降

腦垂體影像學檢查

低，從而限制了高磁場強度原本帶來的優勢 136。最後，與 1.5T 相比，3T 成像在 T1 SE 時的大腦灰質、白質對比度降低了，因為灰質與白質的 T1 時間在較高的場強上會加長並匯聚。3T MRI 若採反轉恢復序列 (Inversion recovery sequences) 可提供優異的灰質、白質反差，但另一方面，會讓對比劑增強的病變可能反而不可見 137。使用更高磁場強度 MRI，隨著信噪比增加，也導致產生大量偽像。而且高磁場強度 MRI 的可及性，牽涉儀器硬體更新之成本，因此，目前認為將磁場強度進一步增加到 7 T，對腦垂體及其周邊病變的診斷不會帶來足夠的好處。或許，運用超高磁場的目的是研發功能性影像，而不單是強調更精確之解剖和病理結構的描繪 138，將來的發展運用還有待觀察。 2. 對比劑後延遲造影增加檢測腦垂體瘤的敏感性 : 微腺瘤在 MRI 診斷上高度被依重的動態對比顯影，是在對比劑後特定時間內，顯示腺瘤與正常腦垂體間顯影的落差。此差別將在隨後的時間內迅速消失，因此微腺瘤偵測很大程度依賴使用快速成像技術。在注射造影劑後的 60-120 秒內，是在腺瘤和正常腦垂體之間獲得足夠對比度的最合適時間 139。腺瘤 / 腦垂體的對比將在隨後時間內迅速消失。因此，先進的序列在空間和時間分辨率都必須足夠高才能確保可以發現微腺瘤的存在。大於 3 毫米的病變通常很容易在 gadolinium 對比顯影後表現為訊號減弱的區域，而較小的病變則敏感性降低。此外某些微腺瘤，如分泌 ACTH 的微腺瘤，尤其常表現出與正常腦垂體類似的對比劑增強動態，這可能導致對比劑造影 MR 成像中病灶的檢測失敗 127。雖說如此，但在強烈懷疑有功能性微腺瘤的病人，在對比劑給藥後刻意採用延遲掃描，可以利用微腺瘤與腦垂體實質對比劑洗脫的差異來提升鑑別度。因為正常的腦垂體組織清除對比劑的速度比腺瘤清除的速度快，所以在延遲掃描中，腺瘤相對於腦垂體組織反而會顯出高對比劑強度，而不是像初期的低強度。腺瘤對比劑訊號強度開始超過正常腦垂體組織的交叉點仍未有定論，但在許多研究顯示，大約是在對比劑注射後 6 至 8 分鐘。此後由於對比劑的洗脫比正常的腦垂體組織慢，腺瘤可能比周圍腦垂體保留更多的對比劑，在成像時表現為高顯影度。這種差異，用液像衰減倒置恢復 (Fluid attenuated inversion recovery, FLAIR) 序列更容易被突顯 140, 141。FLAIR 是一種特殊的倒置恢復脈衝序列，它的圖像本質是強化的 T2 加權圖像 (T2WI)，但具有更長的重複時間 (TR) 和回波時間 (TE)，以及一個倒置時間 (TI)，可使原本在 T2 呈亮白的腦脊髓液 (CSF) 的信號被抑制變暗 142-144。但在 FLAIR 成像中對比劑的訊號增強是長倒置時間產生的輕微 T1 效果的結果。因此，在對比增強的 T1 加權成像 (CE-T1W) 上顯示增強的病變，在對比增強的 FLAIR(CE-FLAIR) 圖像上也顯示增強。許多臨床研究表明，CE-FLAIR 比單獨的 CE-T1W 提供更敏銳的微腺瘤的偵測。在 CE-FLAIR 序列中脈絡叢，腦垂體漏斗 (Infudibulum) 和海綿竇表現出相對強烈的增強，而腦垂體本身，松果體和鼻粘膜 / 鼻甲的對比增強則不明顯 76。因為微腺瘤相較於正常林慶齡醫師

腦垂體有對比劑洗脫延遲的特性，可被 FLAIR 序列突顯，在其他 MRI 序列呈陰性庫欣氏病病例中，添加造影劑後延遲的 FLAIR 成像，可將微腺瘤以高對比劑強度突顯為高信號病灶 145，呈現傳統 MRI 無法偵測的微腺瘤。根據早期的研究，最佳的延遲對比劑顯影之 MRI 序列影像捕獲是在注入對比劑後 30-60 分鐘 146。由於大多數國內醫療機構的影像科，日常的運作非常繁忙緊湊，因此上述的時間需求，勢必造成作業的額外負擔。不過有新近的研究指出，可以在對比劑注射後 10 分鐘即獲得有效的微腺瘤延遲對比影像 146，後續印證及發展值得關注。 3. 腦垂體功能性影像 Functional pituitary image: 利用放射性同位素的功能性影像，已在許多內分泌疾病中廣泛使用。然而，儘管閃爍攝影的臨床技術有所改進，尤其是結合運用單光子發射電腦斷層攝影 (Single-photon emission computed tomography, SPECT) 提升圖像品質精確度，但基本上，放射性同位素的功能性影像在內分泌領域的應用，尤其是是腦垂體，仍受制於它對微小病變偵測的低敏感度。隨著不同分子示踪劑 (Tracers) 的運用及特定放射性同位素源的取得，腦垂體放射性同位素功能性影像，也有令人矚目的進展。過去 18F-FDG PET-CT 顯示出蝶鞍或蝶鞍旁區域的代謝活躍點，通常是以偶然發現被報告 89, 147-150，但傳統上對腦垂體腺瘤的病患，通常不考慮它的常規運用。後續，在接受全身 FDG PET / CT 的患者的系統性回顧性分析中發現，腦垂體有攝取的總發生率僅 0.073%151。由於正常的腦垂體不攝取 18F-FDG，因此在 PET 中不顯現，但即使無功能的腦垂體腺瘤細胞也有較高的葡萄糖代謝率，因此有高的 18F-FDG 攝取。不過不同類型的功能性腦垂體瘤之間，代謝活性則無明顯差異，反倒是非功能性腺瘤攝取 18F-FDG 代謝活性最高 (Fig.22)。因此有研究將它用於區分腦垂體非功能性巨腺瘤與其他蝶鞍區的病灶 152, 153，以及鑑別腦垂體手術後疤痕組織或殘餘腺瘤。但是，正常腦組織對 18F-FDG 有一定的背景攝取，因此其他代謝示蹤劑，例如 11C- 蛋氨酸 (11C-methionine PET) 進一步被開發。由於 methionine 本身是細胞合成肽貹類荷爾蒙的必須胺基酸 154，與 18F-FDG 相比，它優先被正常的腦垂體攝取 152, 155，而周圍腦組織的攝取相對較低。早期研究證實，大多數類型的腦垂體腺瘤均具有高於其他腦部正常部位的 11C- 蛋氨酸攝取，因此能突顯腺瘤的存在。然而該藥物的半衰期短且生產成本高 156，目前僅用於研究目的。總之，不論是 18FFDG PET 或 11C-methionine PET 在腦垂體腺瘤的臨床運用價值，尚有待進一步確立。較之於 18FFDG 與 11C-methionine，新型 68Ga 標記的體抑素類似物 (Somatostatin analogues)，例如 68Ga-DOTATATE，在臨床上得到越來越多的應用。68Ga-DOTATATE 在正常腦垂體的攝取高於腺瘤組織，但兩者存在明顯重疊，因此僅用 68Ga-DOTATATE 就很難完全將腺瘤與正常腦垂體組織區分開 157。但若將 68Ga-DOTATATE 和 18F-FDG PET / CT 結合起來進行分析比對，對於傳統 MRI 無法確認或術後復發或術後殘留腦垂體腺瘤，可能具有臨床價值 158, 159。整合正子與磁振影像的 PET /MRI 系統，最近已經可以商業化取得，並且在評估腦部疾病方

腦垂體影像學檢查

面具有許多優勢。透過 PET / MRI 系統，可以同時採集 PET 和 MR 圖像，從而可以快速，一站式地獲得較之 PET/CT 更高分辨率的優質圖像 157，更清楚地顯示腦垂體腺瘤、正常腦垂體組織、周圍血管和其他結構之間的關係，且較無偽影。前瞻性先導研究，以傳統 MRI 難以診斷但高度懷疑有功能性腦垂體腺瘤的患者為對象，進行使用 18F-FDG 和 68Ga-DOTATATE 雙重正子腦部 PET / MRI 檢查，發現以雙正子 PET / MRI 能更精確地診斷微腺瘤，有助後續的腺瘤切除，凸顯其在功能性微腺瘤的檢測應用潛力。相較傳統影像，運用正子攝影的功能性腦垂體影像，最大的特色是，取決於病灶的功能活躍度而非病灶的大小 159。但受限於檢查成本、儀器普及性及相關輻射安全防護等因素，PET/MRI 尤其是雙正子 PET / MRI 檢查運用，尚未系統地在腦垂體病變進行評估，將來之角色仍有待探討。或許現階段宜考慮在國內還算普及之 18F-FDG PET/CT 的輔助運用，尤其在臨床上高難度案例，例如 1). 無法經 MRI 確認之功能性腺瘤尤其是庫欣氏病。2). 患者經腦垂體腺瘤手術之後，未痊愈或再復發，可幫助進一步區分殘留病灶或治療後的瘢痕組織，以利進一步手術或放療。唯獨單用 18F-FDG PET/CT 對懷疑伴有非功能偶發瘤的功能性腦垂體微腺瘤，可能沒有鑑別度，因為不論是否具功能性，只要是腺瘤 18F-FDG PET 皆會呈陽性。此外功能性影像在臨床實務中，還有另一項潛力；近年來 18F-FDG PET 已成為診斷腦垂體炎的一種常見工具，尤其癌症患者免疫檢查點抑制療法相關的腦垂體炎不良反應，正改變腦垂體炎的臨床面貌。臨床上沒有明顯的放射學特徵可以區分原發性和藥物誘發的腦垂體炎。越來越多病例報告指出，當癌症病患使用 PET 進行例行癌症病情監測時，附帶發現腦垂體炎。據報導，著種影像異常可以在臨床產生腦垂體炎症狀之前數週就顯示 160, 161。此外 FDG PET 在這些癌症病患中，還可能會發現其他免疫檢查點抑制療法相關的不良反應如胰腺炎、腎上腺炎和甲狀腺炎等情況 162-164。

Fig. 22: 70 歲男性於高階影像健康檢查當中 PET/CT 意外發現腦垂體顯影 ( 白色箭頭 )，後續進一系列檢查證實左側腦垂體有一 0.5 公分非功能性微腺瘤 ( 黃色箭頭 )。林慶齡醫師

六 . 腦垂體巨腺瘤 : 腦垂體巨腺瘤是常見的蝶鞍腫瘤，是腦垂體前葉細胞的良性增殖，並且直徑大於 10 mm 的病變，臨床表現主要取決於它們是功能性還是非功能性。非功能性腺瘤更有機會長成巨腺瘤，臨床上其症狀與腺瘤的大小有關 165。腦垂體巨腺瘤的 MRI 診斷問題與功能性微腺瘤不同 166，相對功能性微腺瘤在影像上力求精確辨識腫瘤本體，腦垂體巨腺瘤則常因為現代影像學檢查的盛行，意外被發現。這一種意外發現的腦垂體巨腺瘤佔臨床腦垂體偶發瘤的大宗，大多為非功能性腺瘤 167。處置的方式，除了少數有迫切因素需手術治療外，其餘大多以保守觀察為主。雖然在影像上巨腺瘤的辨識不像微腺瘤一般的具高度挑戰性，但是精確的影像學檢查，對於腦垂體巨腺瘤臨床的處置決策相當重要。尤其釐清巨腺瘤與正常腦垂體組織以及蝶鞍周邊組織的相對關係，除了評估腫瘤的擴展範圍外，對於評估術後是否造成荷爾蒙缺乏風險也很重要。一般在 T1 序列中，腦垂體巨腺瘤與大腦灰質相比，呈等強度實質性病灶，但相較於正常的腦垂體組織，則巨腺瘤 T1 加權圖像常是等至低強度的。因腦垂體巨腺瘤常伴隨有囊性 / 壞死以及出血區域，使得其 T2 加權的外觀複雜多變。前文提到，若腺瘤是非功能性腺瘤，則很少在 T2 呈低訊號度。一般腦垂體巨腺瘤在對比劑顯影時，顯影低於正常的腦垂體組織。此外，巨腺瘤通常隨著蝶鞍的擴大而延伸至蝶鞍以外，最常見的模式是往蝶鞍上突起 165 而形成“雪人＂形態或“八字形＂外觀 (Fig.23)。但隨著腫瘤擴大，也會發展出多葉型等不規則形狀。腺瘤往蝶鞍上擴展的程度，以及與相鄰結構的關係是影像判讀的重點。當腫瘤大到一定程度時，腦垂體柄的辨識則常需對比劑顯影來輔助。若巨腺瘤往視交叉壓迫則導致視覺障礙，但若是往視交叉前部突出，常只產生微小的視覺障礙甚或無視覺障礙。巨腺瘤也常侵犯一側或雙側海綿竇。在 MR 成像中，海綿竇侵犯的最可靠跡像，是腫瘤包裹著 (Encasing) 頸動脈 132(Fig.24)。當海綿竇頸內動脈已被腫瘤組織包埋超過其圓周二分之一以上時，明確的表示海綿竇已遭腺瘤侵襲 168。不到 25% 的海綿竇頸動脈被包裹，則代表海綿竇遭腺瘤侵襲機率很低。早期的海綿竇侵襲則診斷更加困難，通常影像上位於頸動脈和海綿竇內側壁之間的解剖邊界若出現腫瘤組織，是腫瘤浸潤的警訊，但在某些情況下這可能只是由於腺瘤推擠硬腦膜壁造成位移而沒有實際產生腺瘤浸潤。排除腺瘤海綿竇侵犯的最可靠跡像，則是腫瘤與海綿竇之間存在有被擠壓的正常腦垂體組織 168(Fig.25)。一旦確認有手術介入的必要 167, 169，則腺瘤是否能順利完整被切除至關重要。相對於手術時呈黃色的正常腦垂體前葉組織，腦垂體腺瘤尤其是微腺瘤，通常是較軟的白色 170。因此大部分腺瘤可經由顯微 (Microscopic) 或內視鏡 (Endoscopic) 通過蝶竇輕鬆刮除。但約 10% 的巨腺瘤會表現出高纖維化、硬度高的組織 171，難以通過內窺鏡經蝶術操作，需要更具侵入性手術方法才能成功切除。因此在腦垂體巨腺瘤的術前影像評估中，能否事先分辨軟硬差別是個熱門研究議題。

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Fig.23: 巨腺瘤通常隨著蝶鞍的擴大而延伸最常往上突起至蝶鞍以外，而形成“雪人＂形態或“八字形＂外觀。此現象可在不同的案例，分別可在冠狀面 ( 左圖對比劑顯影後 ) 或矢狀切面 ( 右圖未加對比劑顯影 ) 被觀察到。

Fig.24: 腦垂體巨腺瘤在 T1W 及 T2W MR 成像中，可見相較於右側頸動脈，腫瘤完全包裹著 (Encasing) 左側頸動脈 ( 橙色箭頭 )，此為海綿竇被腫瘤侵犯的最可靠跡像。注意腦垂體柄因腫瘤擠壓而往右側偏移 ( 紅色箭頭 )，此腦垂體柄偏移在 T1W 比 T2W 更易被辨識。

林慶齡醫師

Fig.25: 59 歲肢端肥大症男性，MRI 未施打對比劑前腺瘤在 T1W 呈與大腦顳葉髓質等訊號強度 ( 左下圖 )，在 T2W 則呈現與大腦顳葉皮質等訊號強度 ( 右上與右下圖 ) 。施打對比劑顯影後 ( 左上圖 ) ，在腺瘤與左側海綿竇間可見，有相對高顯影訊號被擠壓的正常腦垂體組織 ( 黃色箭頭 ) ，代表腺瘤尚未侵犯左側海綿竇。此徵象未施打對比劑前，在 T2W 比 T1W 更容易被觀察到。 ( 一 ). 判別腦垂體巨腺瘤的硬化程度 : 雖然各種基於磁振成像的方法曾經被用來評估腦垂體巨腺瘤的硬化程度，但沒有一種方法被證明能夠完全表示腫瘤的硬度 172, 173。其中擴散權重圖像 (Diffusion-weighted imaging, DWI)，近來常被作為在手術前評估腦垂體腺瘤硬化程度的 MRI 序列 174。DWI 和表觀擴散係數 (Apparent diffusion coefficient, ADC) 圖可以提供有關腦垂體巨腺瘤和腦垂體微腺瘤的軟硬的訊息。軟性腺瘤在 DWI 上表現出高強度訊號並顯示低 ADC 值。硬性腺瘤在 DWI 上訊號表現為低強度，並顯示較高的 ADC 值 174。但這些基於靜態影像特性方法，其實無法直接測量腺瘤硬度。尤其如果病變本身交雜實質、囊性甚至出血性變化時，DWI 和 ADC 之解讀更形覆雜。磁振彈性成像 (Magnetic resonance elastography, MRE) 是基於動態 MRI 的技術，可測量

腦垂體影像學檢查

機械剪切波 (Shear waves) 在標的物中的傳播以計算組織硬度，從而提供一種評估組織硬度的方法 175-178。簡言之，MRE 通過稱為剪切模量 (Shear modulus) 的特性成像“觸診＂並度量組織彈性。MRE 過去已經被用於評估各種腦腫瘤的組織 179, 180。新近研究顯示 MRE 可用於區分腦垂體腺瘤的軟硬。但要確定 MRE 是否對腦垂體巨腺瘤的術前計劃有實質幫助，則需進行更大規模的研究。 ( 二 ). 無症狀的促皮質素瘤 (Silent corticotroph adenoma): 前文提到，近年來 T2W 序列在腦垂體腺瘤診斷之運用，益發被重視。有研究顯示與大腦灰質對照下，腦垂體腺瘤若呈低 T2W 訊號代表相對較硬的腺瘤 174。T2W 序列在腦垂體巨腺瘤診斷之另一項特色為提示無症狀促皮質素瘤。無症狀的促皮質素瘤佔非功能性巨腺瘤約 5-19%181；與其他非功能性巨腺瘤相比，它們較具侵襲性且術後更易復發，治療上需要更積極的管理。它的診斷不能靠對比劑增強的 T1W 圖像，反而是在 T2W 序列有 50% 以上的病例會表現出多發性微囊樣 (Multi-microcystic) 特徵性的變化 (Fig.26)。透過 T2 加權可與其他非功能的腦垂體腺瘤略做區別 182

。另外對於產生腦垂體中風 (Apoplexy) 的巨腺瘤，MRI 的影像也可以作為臨床診

斷的一個重要佐證。

Fig.26: 54 歲女性臨床診斷為非功能性巨腺瘤併囊狀變化，病理報告腫瘤細胞對 ACTH 呈陽性，而對 GH、LH 及泌乳素呈陰性。MR 影像表現出 T2W 多發性微囊樣變化（左圖黃色箭頭）符合無症狀的促皮質素瘤特徵。 ( 三 ). 腦垂體中風症 (Pituitary apoplexy): 腦垂體巨腺瘤發生缺血事件，稱為腦垂體中風症。這是患有腦垂體腺瘤的患者中最可怕的後果，幸好，這種情況並非常見，若不考慮採樣偏差，在多數外科手術系列中只佔腦垂體腺瘤的 0.6-9.1%183-186。該綜合徵的定義為：突然發作的頭痛，噁心，嘔吐，視力障礙，動眼神經麻痺，進展為嗜睡，精神狀態改變，有時在 24-48 小時內出現昏迷。這通常是由於腫瘤梗塞或腫瘤內出血引起的腫瘤體積突然變化而林慶齡醫師

引起的。巨腺瘤常因某些藥物治療，或休克導致全身性血壓下降，引起這種併發症。由於缺血梗塞導致水腫或是急性出血，腫瘤的體積突然增加造成相關症狀。在 MR 影像方面，梗塞的腦垂體腺瘤最初顯示出在對比前 T1 加權掃描訊號強度降低，合併對比劑顯影減弱。若腦垂體中風合併出血，T2W 圖像上可能由於血塊中 hemoglobin 隨時間由 oxyhemoglobin → deoxyhemoglogin → methemoglobin 變化到 hemosiderin，其順磁效應改變而導致 T2W 圖像訊號改變；由於，在 T2W 梯度回波 (T2 W gradient-echo) 成像對順磁效應的改變最敏感 187。T2W 訊號在超急性出血階段（<24 小時）：呈高強度，在急性階段（1-3 天）：呈低強度，早期亞急性（3-7 天）此時 methemoglobin 還在紅血球細胞內，它的順磁效應產生相關的 T2W 圖像低訊號，到了亞急性晚期（> 7 天）溶血後紅血球外的 methemoglobin 則表現出高 T2W 圖像信號。在慢性（> 14 天）期則轉變成 hemosiderin，表現出低強度 T2W 圖像訊號。在 T1W 圖像上則分別為 : 超急性階段（<24 小時）：等強度訊號，急性階段（1-3 天）：等強度，亞急性早期（3-7 天）：高強度，亞急性晚期（> 7 天）：高強度，慢性（> 14 天）：等強度至低強度訊號。巨腺瘤發生缺血性中風合併出血，除非配合臨床症狀發作時間精確的推斷，否則這種併發症在單次 MRI 易被低估或忽略。MR 影像 T1W, T2W 兩者互相對照，配合臨床症狀發作時序可助正確診斷腦垂體中風合併出血 (Table 1)。初期 CT 影像可能更有幫助 188，在腦垂體出血性中風的情況下，在前 7 到 10 天，CT 影像在腺體中會顯示高密度 (Fig.27)，而 MRI T1 加權圖像可能僅顯示腺體增大或相對低強度區域。無症狀腦垂體出血，在巨腺瘤中並非是罕見的變化，外科手術系列中巨腺瘤發現無症狀出血約佔 7.5-14.8%189-191，有研究顯示這種併發症在接受過多巴胺促效劑治療的泌乳素瘤中更常見 192。由於巨腺瘤內部局部出血性壞死變化，會在對比劑顯影後呈囊狀及囊周圍對比增強訊號 193。影像上有高達 25% 的巨腺瘤可發現有局部出血的證據，但未具任何特定的臨床表現。這有時會被定義為沈默或亞臨床腦垂體中風症 194。許多學者主張腦垂體中風症一詞僅在腺瘤出血性梗塞後，出現周圍結構受壓或腦膜刺激的症狀時才適用。臨床上應將腦垂體中風症與影像常見的腺瘤的局部出血分開解讀，切記一定要配合病患臨床症狀，才能診斷並進一步決定是否有需要積極的進行介入治療 183, 195。治療為即刻類固醇補充，必要時經蝶竇探查以減輕腦垂體區域壓迫並為無腦垂體腺瘤病史的患者尋求病理診斷（腦垂體中風的其他可能原因包括膿腫，轉移性腫瘤，淋巴細胞性腦垂體炎或與生產有關出血）196。通過及時的治療，腦垂體中風症很少是致命的，大多數患者的視力會恢復，但是腦垂體低能症通常會持續 197。在急性期，由於出血及水腫，腫瘤體積增加進而導致急性壓迫症狀。這些影像學變化最終將消失，腫瘤的大小減小 (Fig.28) 甚至到整個腺體在腦垂體窩內萎縮而出現空蝶鞍症 37。

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Table 1: 磁振攝影在出血性腦垂體中風不同期程之 T1 與 T2 影像變化對照表超急性期急性期早期亞急性亞急性晚期（<24 小時）（1-3 天）（3-7 天）

慢性期

（> 7 天）

（> 14 天）

T2W 圖像訊號

高強度

低強度

高強度

低強度

T1W 圖像訊號

等強度

高強度

等至低強度

Fig.27: 62 歲男性持續頭痛約一週，後因合併發燒全身虛弱入急診求助。CT 影像檢查發現腦垂體巨腺瘤中部分顯示高密度訊號 ( 紅色箭頭 ) ，而 MRI T1W 加權圖像見在彭大的腦垂體區域內存在高強度訊號 ( 黃色箭頭 )，與病患頭痛發生時序對照，符合腦垂體腺瘤出血性梗塞亞急性期常見之變化。

林慶齡醫師

Fig.28: 與 Fig.27 同一案例時序由右而左，發病前一年腦垂體有一低對比劑顯影之巨腺瘤 ( 黃色箭頭 ) ，發病當下動態對比劑檢查，見膨大且不顯影之腺瘤，上緣凸起接近視交叉且腦垂體柄無法辨識 ( 綠色箭頭 )。內科保守治療後五年，再追蹤影像，見腺瘤明顯體積縮減並且呈囊性變化對比劑不顯影 ( 紅色箭頭 ) 。 ( 四 ). 空蝶鞍症 (Empty sella syndrome): 所謂的“空蝶鞍＂是一個錯誤誤的稱呼，因為蝶鞍幾乎永遠不會真正是空的 23。該術語是在 CT/ MRI 之前的時代的產物，當時這是最常見的腦垂體影像異常。神經外科醫師根據平面影像上的蝶鞍擴大，懷疑腦垂體有病變進行手術介入，發現蝶鞍只充滿了腦脊液而不是腫瘤，腦垂體只是沿蝶鞍底部變平 198。目前認為“空蝶鞍＂基本上表示由於退化變弱的鞍膜 (Dura membrane) 無力支持而導致的蛛網膜往鞍腔內下墜突出 199, 200。加上長期有節律的 CSF 搏動，會導致腦垂體的慢性壓迫和腦垂體窩的進行性擴大，此即所謂的原發性空蝶鞍 (Primary empty sella)。MRI 清楚地呈現在一個變深和擴大的腦垂體窩，內容腦脊液，其中包含扁平腦垂體前葉，沿其底部呈薄層。後葉扁平且靠著腦垂體柄，腦垂體柄也被壓平貼在背側蝶骨上 (Fig.29)。若因手術切除，放射線治療後壞死，腦垂體萎縮或梗塞（繼發性腦垂體中風）等原因導致鞍內組織體積減少，顱內蛛網膜下腔次發性墜入蝶鞍內，則引發繼發性“空蝶鞍＂( Secondary empty sella)。在這種情況本質上是一種真空洞現象 (Fig.30)。先前的研究報導，空蝶鞍症的患病率在所有年齡層都有，並且隨著年齡的增長患病率也在增加 201, 202。一般單純的“ 空蝶鞍＂很少或完全沒有臨床症狀，常為影像檢查偶然發現。影像特徵為在冠狀切面呈現位於中線的腦垂體柄 (Fig.29)，若腦垂體柄偏斜不對稱，則先考慮其它腦垂體囊性病變的可能性。儘管空的蝶鞍通常是偶然發現的，但如果超過 90% 的腦垂體組織受壓或萎縮，常會導致腦垂體功能衰竭。約 10% 的患者可能在腦垂體壓縮組織的狹窄邊緣內長出分泌 GH 或 PRL 的腺瘤 203 (Fig.31,32)。

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Fig. 29: 63 歲女性原發性空蝶鞍 (Primary empty sella) ，MRI T1 清楚呈現在一個變深和擴大的腦垂體窩中腦垂體前葉沿蝶鞍底部呈扁平薄層，腦垂體柄也被壓平貼在背側蝶骨上，後葉亮點亦緊貼蝶骨上。右圖冠狀切面可見腦垂體柄位於正中，下連扁平薄層腦垂體前葉，蝶鞍內容與腦脊髓液等訊號。

Fig. 30: 60 歲男性，上圖 CT coronal section 與 axial view 呈腦垂體巨腺瘤。因有視神經壓迫症狀接受手術切除，術後 3 個月 MRI 追蹤檢查可見因手術切除導致鞍內組織體積減少，引發繼發性“ 空蝶鞍＂(Secondary empty sella)。與前例原發性空蝶鞍不同之特徵為腦垂體柄偏斜不位於正中。林慶齡醫師

Fig.31: 65 歲男性於高階影像健康檢查當中，PET/CT 意外發現蝶鞍左側有連接大腦聶葉不對稱異常顯影 ( 白色箭頭 ) 向下侵襲至蝶竇高度 ( 紅色箭頭 )，後續一系列檢查證實腦垂體為空蝶鞍 ( 黃色箭頭 ) 合併左側有一約 2.5x1.0 公分侵襲左側海綿竇及蝶竇之巨腺瘤 ( 橙色箭頭 ) ，功能性檢測証實為泌乳素瘤。

Fig.32: 67 歲男性於 MR 影像檢查當中發現空蝶鞍 ( 黃色箭頭 ) 鞍底左側合併有一約 0.5 公分病灶 ( 白色箭頭 ) ，此病灶 T1W 呈低訊號 T2W 呈高訊號並出現低訊號節結狀內容物 ( 橙色箭頭 ) ，MR 影像符合 Rathke 裂囊腫之特徵。七 . 其他鞍區常見非腺瘤病變 : ( 一 ). 腦膜瘤 (Meningioma): 腦膜瘤是由蛛網膜和腦膜內皮細胞產生的，是最常見的良性顱內腫瘤，可發生

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在發現腦膜的任何地方，佔所有顱內腫瘤的 13%-19%。在蝶鞍和鞍旁區域發生的腦膜瘤約佔所有腦膜瘤的五分之一 204。好發位置包括 Sella turcica，類斜突，蝶骨小翼，海綿竇。蝶鞍上腦膜瘤可向下侵襲腦垂體，但很少有腦膜瘤起源自蝶鞍內 205。患者通常表現出局部腫塊效應，包括頭痛和進行性視力障礙並伴有視神經萎縮。過去文獻報導中，腦膜瘤主要發生於女性 (71%)，即使有蝶窩侵犯，術前荷爾蒙嚴重不足或功能障礙的相對較少 (24%)206，約一半患者因蝶鞍上壓迫而發生繼發性高泌乳素血症。由於其豐富的血管分布，腦膜瘤在術中有較高出血的風險，通常比腦垂體腺瘤具有更高的手術死亡率 11。由於這些腫瘤靠近重要的神經血管結構，因此很難對其進行手術治療。傳統上，經顱路徑似乎比經蝶路徑更常用 207。在 MR 圖像上 T1W 序列 - 呈等強度。T2W 序列約 50% 等強度，40% 高強度。大多數在對比劑增強後顯示寬闊的硬腦膜附著面和硬腦膜尾徵 (Dura tail)208-210，加上強烈而均勻的對比劑顯影增強。若未侵犯腦垂體窩則沒有腦垂體窩擴大並還有可辨識的正常腦垂體 (Fig.33)。大多數類型的腦膜瘤對擴散權重圖像 DWI 表現出類似於皮質的中等擴散限制 (Fig.34)。在 CT 上腦膜瘤呈等密度到稍高密度，並與 MRI 圖像一樣具有均質顯影增強。有 20%-50% 可發現伴有硬膜鈣化 (Fig.35) 此點類似顱咽管瘤，但蝶鞍附近腦膜瘤通常不像顱咽管瘤那樣大，也少合併囊狀變化。

Fig.33: 48 歲女性經顱路徑切除術證實為腦膜瘤，術前 MRI 對比劑增強后顯示寬闊的硬腦膜附著面 ( 黃色箭頭 ) 和硬腦膜尾徵 (Dura tail) ( 橙色箭頭 ) ，加上強烈而均勻的對比劑顯影增強 ( 紅色箭頭 )。腦垂體窩並沒有擴大，還有可辨識的正常腦垂體與腦膜瘤的分界線 ( 綠色箭頭 )。

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Fig.34: 62 歲女性經顱路徑切除術證實為腦膜瘤，術前 MRI 擴散權重圖像 DWI 表現出類似於皮質的中等擴散限制 ( 右圖黃色箭頭 )。

Fig.35: 與 Fig.33 同一案例，術前一年腦部 CT 可見腦垂體窩上緣有多發性鈣化點。 ( 二 ). 顱咽管瘤 (Craniopharyngioma): 顱咽管瘤在兒童蝶鞍區腫瘤的鑑別診斷佔重要地位，是由 Rathke 囊袋的鱗狀上皮細胞滋生引起，儘管起源於蝶鞍之上，但約有 50% 的顱咽管瘤延伸至蝶鞍 211。診斷的年齡分佈具有雙峰期，主要高峰介於 5 至 14 歲之間，而第二高峰則介於第 50 至第 70 歲之間。大約三分之二的人年齡小於 20 歲 212。顱咽管瘤在兒童顱內腫瘤佔 5.6% 至 13%，發病率是腦垂體腺瘤的 10 到 20 倍 213, 214。發病率不因種族或性別而異 211。大多數顱咽管瘤具有鞍上成分，僅 4% 至 25% 是單純的鞍內 212。影像上的鑑別重點為這些腫瘤可能具有三種不同的成分：囊性成分，實體成分和鈣化。在磁振造影成像上，顱咽管瘤可表現為囊性 (Fig.36)，實體性或兩者兼有 213, 215。在成人中，實體瘤的患病率比兒童高 2 倍。囊腫變化在 85% 的顱咽管瘤中可見 216。但在 T1 和 T2 加權圖像上，囊內成分常是呈高強度訊號的影像。這是因為囊腫包含

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膽固醇，角蛋白，蛋白質，高鐵血紅蛋白和壞死碎片等複雜成分，有時囊腫內可見液體碎片水平，凸顯它們在 MRI 影像上的的多樣性 217。大約 80-90% 的病變中也存在鈣化 (Fig.37)，此特性使得 CT 在顱咽管瘤的診斷上保有一定的地位。施用對比劑後，在實體成分中可見中等至強烈程度的增強顯影 218。顱咽管瘤由於常合併血管包裹 (Vascular encasement)，使得手術完全切除困難度高。

Fig.36: 17 歲女性顱咽管瘤患者，CT 與 MRI 見蝶鞍上病灶同時具囊性，實質和鈣化三種不同的成分。在 T1 和 T2 加權圖像上，囊內部分內容成分呈高強度訊號的影像。另外因腫瘤壓迫可見明顯水腦，左上圖 CT 呈腫瘤存在鈣化。

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Fig.37: 57 歲成人男性顱咽管瘤患者，蝶鞍腫瘤由囊腫和異質結節組成。在對比劑顯影後，固體部分出現異質性增強及囊壁顯著增強。下圖 CT 見腫瘤明顯存在鈣化。八 . 結語 : 在本文中，我們介紹了當前影像檢查在腦垂體微腺瘤、巨腺瘤、腦垂體炎、腦垂體中風症、空蝶鞍症及顱咽管瘤等常見腦垂體病灶的特性。尤其也介紹了臨床上，內分泌醫師較少關注的 MRI 序列及掃描參數的細節。我們也特別針對 T2 影像序列，在腦垂體病變診斷的重要性加以說明。總言之，腦垂體腺瘤在 MR 影像中有一定的特徵，這對泌乳素瘤與生長素腺瘤而言特別重要。大多數的微泌乳素瘤在 T1 是低訊號在 T2 反而是高訊號，反之分泌生長素的微腺瘤在 T1 呈現低訊號，但是有一半以上會在 T2 也顯示低訊號。考量這兩種腺瘤在功能性腦垂體腺瘤發生率分別居第一及第二位，仔細分辨它們 T1 及 T2 影像特徵，在腦垂體腺瘤影像判讀上有一定的臨床意義。尤其是生長素瘤，在 T 2 加權影像訊號強度，可能與其分泌特性及對 SSA 治療的反應有一定的關聯。由於在一般人口當中，腦垂體偶發瘤的盛行率可達 10-20%。因此任何提高微腺瘤檢測率的影像學方法，都有可能受制於這個背景條件，加上因影像敏銳度提升伴隨而來的僞陽性問題，對於功能性腦垂體微腺瘤治療的最終決策，還是得要根據臨床上荷爾蒙檢查甚至比對功能性影像的結果，才能下結論。至於因其他目的執行影像檢查，意外發現的腦垂體偶發瘤雖多數為非功能

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性，但也包含一定比率之巨腺瘤。針對非功能性巨腺瘤，影像技術的提升也有實質上的幫忙。尤其是對於釐清腫瘤侵襲範圍，以及鑒別其他腦垂體罕見的病灶。一旦決定有開刀的需要，透過 DWI/ADC 甚至 MRE 等特殊的 MRI 檢查序列，在術前評估腫瘤的軟硬程度，以擬定最佳的手術策略。現今高質量的 MRI，通常足夠提供一般臨床決策需要的訊息。當常規 MRI 序列檢查結果不確定時，應考慮使用其他有實證的 MR 序列，但建議在此之前先與影像專科與外科專家討論後，才做進一步決定。而自 90 年代後長期被高度倚重的對比劑強化腦垂體磁振影像，則因為 gadolinium 中樞神經系統沉積的疑慮，再次受到檢討。未來是否能有更安全的替代選項，值得關注。但是現階段在以內科療法的泌乳素瘤，及無症狀以觀察為主的非功能性腺瘤，後續影像追蹤時，應避免例行性對比劑顯影。少數無法進行 MRI 檢查或患者無法耐受 MRI 時，可以採用薄片 CT 檢查替代，在某些情況下薄片 CT 檢查則可以補強 MRI 的檢查結果（例如，當找尋鈣化或懷疑骨侵犯 / 破壞時）。儘管使用特定分子示踪劑的 PET/MRI 短期內不太可能廣泛在臨床使用，但考量國內 18F-FDG PET 的高普及率，在特定患者中，適度加以運用，可提供與傳統影像互補的訊息。總之善用 CT、MRI 及某些功能性影像，在腦垂體腺瘤之病患能在診斷決策中伴演關鍵性角色，從而規劃對病患最佳的治療模式。

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腦垂體影像學檢查

生長和生長素相關疾病臺北市立聯合醫院仁愛院區陳思綺撰稿國立臺灣大學醫學院附設醫院曾芬郁審稿一、生長素生長素 (growth hormone, GH) 是由位於腦垂體前葉側翼的 somatotroph cells 所分泌，而其分泌主要受下視丘所分泌的生長素釋素 (growth hormone-releasing hormone, GHRH) 以及體抑素 (somatotropin release-inhibiting factor, SRIF, somatosatin) 所調控。GHRH 會刺激生長素基因轉錄及生長素的釋放，而 SRIF 則會與 somatotroph cell 上的 SRIF receptor type 2 跟 type 5 結合抑制生長素的釋放。在深度睡眠、壓力、禁食、低血糖的狀態下會刺激生長素的分泌；而肥胖、甲狀腺低能症、長期類固醇使用、游離脂肪酸及糖分刺激下則會抑制生長素分泌。生長素與肝臟的受體結合後會刺激似胰島素生長因子 -1(insulin growth factor-1, IGF-1) 以及 IGF-1 binding protein 的製造，而 GH 以及 IGF-1 也會藉由對 GHRH、SRIF 及腦垂體的調節作用負回饋抑制生長素的分泌。生長素及 IGF-1 為人體調控生長的重要荷爾蒙，其濃度於進入青春期後快速上升，於青春期晚期達到高峰，進入成年期後逐年下降。除了生長作用外，生長素也有調節能量代謝的功能：抑制蛋白質氧化及刺激蛋白質生成；促進脂肪分解及脂肪酸氧化，以利於在禁食狀態下以脂肪作為能量來源；也會活化肝臟 LDL receptor 的表現，增加 LDL 的清除。於醣類代謝部分生長素會增加細胞對葡萄糖的攝取及利用，藉由增加肝醣的製造及抑制葡葡糖氧化而避免低血糖的發生。二、生長素缺乏 (Growth Hormone Deﬁciency, GHD) ( 以下內容參考美國臨床內分泌學會 (American Association of Clinical Endocrinologists, AACE) 於 2019 年出版的＂Management of Growth Hormone Deﬁciency in Adults and Patients Transitioning from Pediatric to Adult Care＂1) 孩童時期的生長素缺乏會引起生長發育遲滯，而成年後生長素仍然有調節新陳代謝的功能。成人生長素缺乏會引起體脂肪增加、活力減退、生活品質受影響及代謝變化。一篇包含了 15000 位病患的統合分析研究發現腦垂體低能症的族群中如果有生長素缺乏者死亡率會較高 2。 ( 一 ) 致病原因 : 成人生長素缺乏的成因包含先天及後天性。後天成因包括腦垂體腫瘤、發炎性疾病、其他非腦垂體的腫瘤、手術或放射線治療後等。成年人時期發病 (adult-onset GHD) 最常見的原因是來自下視丘 / 腦垂體的疾病或相關治療，近年也有一些少見的案例源自於創傷性腦損傷、蜘蛛膜下腔出血、缺血性腦中風、中樞感染性疾病後。至於孩童期發病的生長素缺乏 (childhood-onset GHD) 則多半自發性原因不明 (idiopathic cause)，可能來自一些基因的變異伴隨其他先天性發育異常或腦垂體荷陳思綺醫師

爾蒙缺乏。這些患者有六成以上於成年期可恢復正常的生長素分泌功能。 ( 二 ) 臨床症狀 : 成人生長素缺乏的主觀症狀有疲倦、活力減退、情緒低落、注意力不集中、生活品質受影響；客觀症狀則包括肌肉量減少、體脂肪增加、骨密度降低、血脂及血糖異常，進一步可能引起心血管疾病風險增加。然而因為上述症狀特異性不高而且於正常老化過程中也會有此變化，因此臨床懷疑的患者還是需要接受進一步生化檢查才能確定診斷。 ( 三 ) 臨床診斷 : 建議在有相關危險因子病史且考慮接受生長素補充治療的族群才接受 GHstimulation test。孩童時期被診斷有 childhood onset GHD 的族群，如果不是因已知基因變異或不可逆的器官結構性破壞所引起的，建議於成人期再做一次檢驗以確定是否需要繼續補充。診斷方式須藉助 GH-stimulation test，隨機血清 GH 及 IGF-1 濃度並不足以診斷 adult GHD。某些族群可不需要接受 GH-stimulation test 即可診斷生長素缺乏，如已知有器質性下視丘 / 腦垂體疾病 (suprasellar mass with previous surgery and cranial irradiation、hypothalamic-pituitary structural brain defect) 伴隨有三種以上腦垂體荷爾蒙缺乏合併血清 IGF-1 數值偏低 (<-2.0 standard deviation score) 或已知有下視丘 / 腦垂體相關的基因缺陷的病人。目前有多種的 GH-stimulation test，但是建議於其他腦垂體荷爾蒙皆補充至正常的穩定狀態下再接受此項檢查。目前使用的 GH-stimulation test 如下 : 1. 胰島素耐性試驗 (Insulin tolerance test, ITT): 為診斷生長素缺乏的標準測試。於檢查前請受試者午夜後禁食，於第二天早上測試進行時，建議有家屬陪同。於注射胰島素前先抽血檢驗基礎血糖及血清生長素濃度。之後根據受試者體重每公斤靜脈注射 0.1-0.15 單位的胰島素後 ( 如果糖尿病或肥胖的族群可增加劑量至每公斤體重 0.2-0.3 單位，如果 45 分鐘後仍無法達到低血糖狀態則可再追加劑量 )，接著每 15 分鐘密切追蹤受試者症狀及血糖值變化。當血漿血糖值降至 40mg/dL 以下的當下以及 30 分鐘後，同時抽血檢驗血中生長素濃度。診斷標準為在胰島素誘發的低血糖狀況下，血中生長素的濃度低於 5 μ g/L；若生長素的濃度低於 3 μ g/L 則定義為嚴重生長素缺乏。如果無法接受 ITT 的族群 ( 老年人、有心血管疾病或癲癇病史 ) 則可以考慮接受 glucagon-stimulation test。 2. Glucogan-stimulation test: 受試者接受 1mg glucagon 肌肉注射後，在 3-4 小時內每 30 分鐘抽血檢驗血中生長素濃度。其診斷標準應根據受試者的身高質量指數 (body mass index, BMI) 來設定切點。BMI 正常 (BMI<25 kg/m2) 或過重 (BMI 25-30 kg/ m2) 合併高風險的族群在接受 glucagon 刺激後生長素濃度如果無法上升至

生長和生長素相關疾病

3 μ g/L 以上則懷疑是生長素缺乏；BMI 肥胖 (BMI>30 kg/m2) 或過重 (BMI 25-30 kg/m2) 且低風險的族群應設定為 1 μ g/L。 3. Arginine 或 levodopa test 因為敏感度及準確度不佳，目前美國臨床內分泌學會並不建議當作診斷工具。 ( 四 ) 生長素的補充及追蹤 : 針對成人生長素缺乏的補充治療目前仍是有所爭議 3。研究顯示生長素補充可降低體脂肪量 4,5，特別是腹部及內臟脂肪 6。不過對於血糖的影響以及降低心血管疾病的風險目前並無定論。長期補充可以維持或改善骨密度，甚至可能降低骨折風險 7，但是對於生活品質的改善，也並非所有臨床研究皆有看到效果 3。考量到治療可能會有的風險及副作用，仍需視個別狀況謹慎評估是否適合接受生長素補充治療。 1. 起始劑量 : 建議一開始先根據體重及年齡以低劑量開始補充生長素。 (1). 年齡小於 30 歲 : 0.4-0.5 mg/day。 (2). 年齡介於 30 到 60 歲 : 0.2-0.3 mg/day。 (3). 年齡大於 60 歲 : 0.1-0.2 mg/day。 (4). 有糖尿病、妊娠糖尿病史、肥胖族群建議以較低劑量 (0.1-0.2 mg/day) 開始補充。 2. 調整劑量 : 開始接受補充者建議一開始每 1-2 個月追蹤 IGF-1 數值，再根據臨床反應、副作用、IGF-1 數值等因素來調整劑量 (0.1-0.2 mg/day)。達到穩定劑量的病人可延長至每 6-12 個月追蹤。須注意的是不同的測定方式或試劑會影響 GH 以及 IGF-1 的檢驗結果，建議在同一位病人診斷及追蹤時盡量採用同樣的測定方式。 3. 治療目標 : 在不發生副作用的前提下，調整劑量至血清中 IGF-1 的數值達到依據不同年齡層 IGF-1 的標準範圍內 (IGF-1 standard deviation score between -2 and +2)。 4. 追蹤項目 : 每 6-12 個月追蹤血糖、血脂、體重、腰圍、血壓、心率、甲狀腺功能及腎上腺功能；每年以問卷追蹤生活品質改善程度。如果於用藥前骨密度異常者則 2-3 年後再進行追蹤。如果有下視丘 / 腦垂體殘存腫瘤的患者，建議於開始補充前及過程中接受腦部磁振造影影像檢查。 5. 生長素補充的副作用 : 開始用藥及增加劑量時可能會有水分滯留、關節疼痛及肌肉痠痛的副作用，減藥或停藥後可獲得改善，因此建議於老年人及肥胖者使用較低補充劑量。此外生長素補充可能會引起糖尿病的發生或惡化，因此於過程中須注意血糖的監測及降血糖藥物的調整。 6. 生長素補充的禁忌 : 有惡性腫瘤病史 (basal-cell 及 squamous cell skin cancers 除外 ) 或是有增殖性糖尿病視網膜病變或嚴重非增殖性糖尿病視網膜病變的病人不建議接受生長素補充治療。 7. 長期接受生長素補充的安全性 : 補充時間的長短目前尚未有定論。建議如果陳思綺醫師

患者於生長素補充後生活品質及檢驗數值、體組成、骨密度有所改善的話，可考慮持續接受治療。於治療 12-18 個月後如果沒有明顯的治療效果則建議停藥。此外雖然目前無明顯證據顯示長期補充會增加癌症風險或腦垂體腫瘤復發，仍建議長期使用者接受常規癌症篩檢。目前不建議使用生長素於抗老化或用以增加運動員耐力。三、生長素過量 : 巨人症 (Gigantism) 及肢端肥大症 (Acromegaly) 生長素或 IGF-1 過量如果發生於兒童期或青少年期，因生長板尚未關閉造成持續生長而使身高異於常人，也就是巨人症。如果是發生在青春期後分泌過量，導致全身組織器官不正常的增生或變化，則是稱為肢端肥大症。臨床上以肢端肥大症較為常見，盛行率約為每百萬人 28-137 例，每年新增約 2-11 例 / 每百萬人。平均初診斷年齡約在 40 至 50 歲 8。以下內容將以肢端肥大症的介紹為主。 ( 一 ) 致病原因 : 超過九成五的患者是因腦垂體腫瘤分泌過量生長素所引起 9，其他少見病因則來自下視丘腫瘤或神經內分泌瘤過量分泌生長素釋素、腦垂體以外的組織 ( 如淋巴癌或胰臟癌 ) 分泌過多生長素、或是遺傳性疾病 (multiple endocrine neoplasia type 1、Carney complex、familial acromegaly、 McCune-Albright syndrome) 等 10。 ( 二 ) 臨床症狀 : 1. 外觀變化 : 外觀的變化是最常見的症狀，也是最常被診斷出疾病的原因 8。根據台灣的肢端肥大症登錄系統，八成患者會有臉部及肢端的外觀變化，包括下頜前突 ( 導致咬合不正，齒縫明顯 )、鼻樑變寬、顴骨明顯、前額突出、嘴唇變厚、舌頭變大、手腳變得比較粗大肥厚。皮膚的改變則有皮膚粗厚、皺褶增加、變得較為多汗多油 11。不過由於這些臨床表現通常較隱匿且進展緩慢，因此病人常在發病後 7-10 年 12 才被診斷 ( 台灣的資料為 6.9 ± 8.1 年 )11。 2. 其他症狀 : 因軟組織的增生，其他症狀包含骨關節炎、聲帶變粗厚導致聲音低沉、腕部軟組織增生壓迫正中神經導致腕隧道症候群、下咽部塌陷而引起打鼾，甚至睡眠呼吸中止症。 3. 腫瘤壓迫症狀 : 七成的病患於診斷時已經是腦垂體巨腺瘤 (macroadenoma)11,13，因此病患也可能會有腫瘤壓迫產生的症狀，如頭痛、壓迫到視神經引起的視力或視野缺損、壓迫到周圍的正常腦垂體組織導致其他腦垂體荷爾蒙低能症 (hypopituitarism)，或是腫瘤壓迫到腦垂體柄引起的高泌乳素血症。 ( 三 ) 臨床診斷 : 診斷肢端肥大症常用的檢查項目如下 1. 似胰島素生長因子 -1 (IGF-1) : IGF-1 在生長素的刺激下產生後會與血中的結合蛋白結合，半衰期較長且在血清中的濃度穩定，可當作初步篩檢工具。

生長和生長素相關疾病

肢端肥大症的病人抽血可發現高於年齡相對應標準的 IGF-1 數值 ( 於台灣登錄系統中初診斷時 IGF-1 數值平均值為 727.4ng/mL，範圍落在 62.5-1542 ng/mL)11。但須注意使用的檢驗方法不同，可能會影響檢驗結果的判讀，因此建議醫師須清楚各自醫院實驗室使用的檢驗方法及標準值，並在追蹤病人時以同實驗室同樣的測定方式進行追蹤。另外一些生理狀況也會影響 IGF-1 的量測結果 ( 懷孕及青春期會上升；肝腎衰竭、甲狀腺低能症、營養不良、控制不良的糖尿病時會下降 )，因此判讀時應配合臨床狀況及口服葡萄糖抑制生長素分泌試驗結果。 2. 生長素隨機測量值 (random GH): 雖然肢端肥大症病人血中 random GH 也會偏高 ( 於台灣登錄系統中初診斷時 random GH 數值平均值為 26.3 μ g/L，範圍落在 0.1-236 μ g/L)11，但是由於腦垂體生長素為陣發性分泌，因此不建議只以單次 random GH 結果作為診斷依據。 3. 口服葡萄糖抑制生長素分泌試驗 (oral glucose tolerance test, OGTT ): 目前為診斷肢端肥大症的黃金標準，美國內分泌學會 (Endocrine Society, ES) 於 2014 年的治療指引建議以受試者口服 75 克葡萄糖水後兩個小時內生長素最低數值 (nadir GH) 無法降至 1.0 μ g/L 以下當作診斷的標準 14( 於台灣登錄系統中初診斷時 nadir GH after OGTT 數值平均值為 27.2 μ g/L，範圍落在 0.1-367 μ g/L)11，於檢測時須同時測定血糖數值以確定口服葡萄糖後血糖值確實有上升。美國臨床內分泌學會 (AACE) 於 2011 年的治療指引則建議因為測量技術的進步，可將 nadir GH 的標準降至 0.4 μ g/L15，然而考量到並非所有 GH 的測定方法皆可達到 1.0 μ g/L 以下的準確度，因此美國內分泌學會仍建議以 1.0 μ g/L 為診斷標準。但須注意此標準可能會遺漏診斷輕度的肢端肥大症 16，且肥胖、年紀較大、女性、和 BMI 值等因素可能會導致測驗結果異常。 4. 影像檢查 : 如果抽血檢驗懷疑異常，建議安排進一步的影像檢查。顱部 X 光檢查可能可觀察到顱骨增厚、部分病人可見鼻額竇增大、蝶鞍擴大。腦垂體磁振造影檢查可幫助判斷是否有腦垂體腫瘤以及評估腫瘤的大小、位置及對週邊組織的侵犯程度。腫瘤往上侵犯會壓迫到視神經交叉，建議須做視力及視野的檢查並考慮儘快手術；往旁則會侵犯海綿竇，可能手術無法完全移除腫瘤，需考慮以藥物做輔助治療。如果於磁振造影影像上無法找到腫瘤，則要考慮 GHRH 過度分泌所引起的肢端肥大症。 ( 四 ) 其他合併症檢查 17 1. 腦垂體功能評估 : 除了生長素外，也需要評估其他腦垂體荷爾蒙，包括甲狀腺功能、腎上腺功能及性腺功能。另外有 3 成患者會同時合併泌乳素過量，原因可能來自腫瘤同時分泌泌乳素，或是腦垂體柄受壓迫所引起。 2. 其他合併症檢查 : 建議病人須同時評估肢端肥大症相關的併發症，包括高血陳思綺醫師

壓、糖尿病、心血管疾病、骨關節炎、脊椎骨折、睡眠呼吸中止症。此外肢端肥大症的病人有較高罹癌風險，特別是大腸直腸癌以及甲狀腺癌 18，因此建議於初診斷時安排大腸鏡評估是否有大腸瘜肉或腫瘤，如果觸診發現甲狀腺腫大或是有甲狀腺癌的危險因子，則建議安排甲狀腺超音波檢查。 ( 五 ) 臨床治療 : 目前主要的治療選擇有手術、藥物以及放射線治療。主要治療的目標是要使 GH 及 IGF-1 降至正常值，控制腫瘤的大小，以及降低腫瘤引起併發症的風險，進一步減少死亡率 14。目前建議的治療目標設定為生長素隨機測量值 <1.0 μ g/L 且 IGF-1 數值降至年齡校正的正常範圍內。 1. 手術治療 : 手術治療可快速降低血中 GH 濃度，且獲得病理組織切片，在符合手術條件的狀況下，經蝶竇的腦垂體腫瘤切除手術為目前優先建議的治療方式。根據台灣的登錄系統，九成五的病患接受過手術治療 11。手術的治癒率與術前 GH 的數值、腫瘤的大小與侵犯有關 19。針對微腺瘤 (microadenoma) 手術治癒率可高達 75%，但是如果是已侵犯周邊組織的巨腺瘤，治療成功率則降至 30%-50%10。長庚醫院的追蹤研究亦顯示治療成功率與術前 GH 濃度、腫瘤大小是否 >2cm、以及術後有無腫瘤殘留有關 20

。韓國的研究發現術後 24 小時內追蹤血中 GH 濃度可幫助預測病人癒後

。即使無法完全切除腫瘤，接受腫瘤減積手術 (debulking surgery) 也可以

改善預後及後續對藥物的治療反應 22,23。於首次手術後如有殘存腫瘤或復發者亦可以考慮再次手術治療，長庚醫院追蹤 84 位術後復發的患者發現併用再次手術及 octreotide 的治療效果優於單用其中一項治療 20。國外亦有研究追蹤 14 位第一次術後未能緩解的患者，有 8 位可於再次手術後病情獲得控制 24。手術後可能遭遇的併發症包括腦垂體低能症、暫時性的尿崩症、周邊血管神經損傷、鼻竇炎、腦脊髓液滲漏、味覺或嗅覺受影響等。 2. 藥物治療 : 藥物治療可用於無法接受手術的替代治療、手術前的輔助治療或手術 / 放射線治療無法治癒的患者。目前用於治療肢端肥大症的藥物有體抑素受器配位體 (somatostatin receptor ligand, SRL)、多巴胺促效劑 (dopamine agonist, DA)，以及生長素受體拮抗劑 (growth hormone receptor antagonist)，台灣目前市面上可取得前兩種治療藥物。 (1). 體抑素受器配位體 : 這一類型藥物又稱為體抑素類似物 (somatostatin analogue, SSA)，為目前藥物選擇的首選。在當作第一線用藥的狀況下約 7 25 成的病患用藥後腫瘤縮小。美國內分泌學會建議針對肢端肥大症合併

嚴重咽喉腫大、睡眠呼吸中止或是正常收縮分率心衰竭的病人於術前先 14 接受 SRL 治療以降低術後併發症及提高手術成功率。SRL 的作用是藉

由與腦垂體瘤上的體抑素受器 (somatostatin subtype 1-5) 結合以達到抑制生長素分泌的效果。其中 somatostatin subtype 2(sst2) 與 somatostatin subtype 5(sst5) 與生長素的抑制相關性較高 26。第一代的 SRL 包括對 sst2 親和力較高的 octreotide( 商品名 Sandostatin LAR) 以及 lanreotide( 商品

100 生長和生長素相關疾病

名 Somatulin autogel)。兩者臨床控制 ( 降低生長素、症狀改善、腫瘤縮小 ) 的效果差不多

27,28

，不過目前健保規範須針對手術、放射線療法或多巴

胺促效劑療法控制無效的肢端肥大症患者才能給付使用。最新一代的 SRL 為 pasireotide( 商品名 Signifor LAR)，其對 sst5 比 sst2 有更強的親和力。一項針對從未用藥的肢端肥大症患者的全球多中心第三期臨床研究發現 29 其療效優於 octreotide LAR 。而台大醫院針對 7 位從未接受過治療的肢

端肥大症病人追蹤發現使用 pasireotide 當作第一線治療降低 GH、IGF-1 30 及腫瘤縮小的效果比起 octreotide 更好，不過有 60-70% 患者會發生高 31 血糖的副作用，目前健保規範限用於對手術反應不佳和 / 或無法接受

手術治療，且以另一種 SRL 治療控制不良之肢端肥大症成人患者。約有三成病人在使用 SRL 時會有輕微的腸胃道副作用 ( 噁心、消化不良、輕微腹瀉 )，此外因為會影響膽囊收縮功能，可能會造成膽結石或膽沙鬱積，不過只有零星案例會發生膽囊炎。 (2). 多巴胺促效劑 : 這類藥物包括 bromocriptine 以及對 Dopamine 2 receptor 選擇性更高的 cabergoline。臨床研究顯示如果單用 cabergoline 治療，約 32 33 有 1/3 的患者 IGF-1 可降至正常值，但可能僅對輕症者較為有效。

不過如果在使用 SRL 控制不佳的族群併用 cabergoline 有 5 成的患者可將 IGF-1 降至正常值 32。使用 cabergoline 的副作用有腸胃道症狀、頭暈、頭痛等，目前此類藥物僅建議用於較輕症 ( 症狀輕微，且 IGF-1 小於正常值上限兩倍以內 ) 的病人或是針對 SRL 反應不佳的病人合併治療，且須注意 cabergoline 在台灣尚未取得肢端肥大症的適應症。 (3). 生長素受體拮抗劑 : 此類藥物藉由與生長素受體結合而使生長素無法發揮作用。藥物商品名為 pegvisomant，臨床實驗約有 9 成病患 IGF-1 可降 34 35 至正常值，真實世界研究也有 6 成病患有療效，如果與 SRL 合併使 36 用治療效果更顯著。不過 pegvisomant 目前於台灣尚未上市。

3. 放射治療 : 放射治療為無法接受手術、藥物治療或其他治療效果不佳的替代療法。相較於傳統的體外放射治療 (conventional external beam radiotherapy)，新一代的立體定位放射手術治療 (stereotactic radiosurgery, SRS) 療程較短且療效較快，除了太過靠近視交叉的腫瘤外，於目前為較優先選擇的方式。放射治療可使腫瘤縮小，GH 濃度則是在一年後才會逐漸下降。根據一項多中心的回顧性研究，在 371 位接受 SRS 治療的的肢端肥大症病人中，追蹤 10 年後的初次緩解率 (IGF-1 降至正常值且不需藥物治療 ) 及持續緩解率分別為 69% 及 59%，平均達到緩解的時間為 37.7 個月，有 9% 的病人在達到初次緩解後再復發，平均間隔時間為 17 個月 37。在接受放射治療的 10 年後有一半的病患會出現腦垂體低能症，因此需定期監測腦垂體功能。

陳思綺醫師 101

解後再復發，平均間隔時間為 17 個月 37。在接受放射治療的 10 年後有一半的病患會出現腦下垂體低能症，因此需定期監測腦下垂體功能。確診為肢端肥大症

手術治療( 優先考量)

病情緩解定期追蹤  GH 及 IGF-1 

影像檢查

病情未緩解

藥物治療 ( 無法接受手術或腫瘤難以切除)  SRL 類藥物( 優先選擇) 

DA 類藥物( 病情較輕微)

病情未獲得控制

病情獲得控制 

復發

 

藥物治療: 增加藥物劑量、改用另一種 SRL 、或併用藥物治療手術治療放射治療

圖一 : 肢端肥大症治療流程修改自肢端肥大症專家共識制定委員會 . 肢端肥大症之診治 : 台灣專家共識 . 內科學誌 2016;27:283-294.

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泌乳素相關疾病遠東聯合診所蘇登煌撰稿國立臺灣大學醫學院附設醫院曾芬郁審稿一、前言泌乳素 (Prolactin) 是由 199 個胺基酸所組成的多肽，含有 3 個雙硫鍵。Prolactin 由泌乳素細胞 (lactotrophs) 所製造，被下視丘的多巴胺 (dopamine) 抑制。多巴胺由結節漏斗狀細胞 (tuberoinfundibullar (TIDA) cells) 和下視丘的結節垂體神經系統製造 1。多巴胺通過下視丘 - 腦垂體門脈系統到達泌乳素細胞並和其第 2 型多巴胺受器接合去抑制泌乳素的分泌 2。而泌乳素會增加 TIDA 神經元中的酪胺酸氫氧化酶活性，進而增加多巴胺的分泌而引發其負回饋。除了多巴胺，像 endothelin-1、抑鈣素 (calcitonin) 和 tumor growth factor β1 (TGFβ1) 也會抑制泌乳素分泌。另外，有些生長因子，像鹼性成纖維細胞生長因子 (basic ﬁbroblast growth factor, bFGF) 和表皮生長因子 (epidermal growth factor, EGF) 會誘發泌乳素的生成和分泌。女性荷爾蒙刺激泌乳素基因的轉錄和分泌。包括激脈腸多肽 (Vasoactive intestinal polypeptide, VIP)、泌乳素釋放肽、類鴉片肽和甲狀腺促素釋素 (thyrotropin releasing hormone, TRH) 的神經胜肽，會通過 G 蛋白偶聯受器去刺激泌乳素分泌。二、泌乳素作用泌乳素對人類生存的重要性主要是因為它和懷孕期和哺乳期乳汁的製造有關，除此之外，泌乳素也跟生殖、代謝和免疫功能有關 3。 ( 一 ) 乳腺發育泌乳素對於青春期的乳房發育並非必要，青春期的乳房發育主要是靠生長素的作用，而生長素的作用則是通過似胰島素生長因子 -1(insulin like growth factor-1, IGF-1) 的媒介 4。儘管在月經週期中女性會發生週期性變化，但當青春期的乳腺一旦完全發育，乳腺一直到懷孕前都會保持靜止狀態。在人類懷孕期間，乳腺的乳葉部份 (alveolar) 會增生並開始產生乳蛋白和初乳。在懷孕第三期時，可在乳葉細胞內可見脂肪滴且腺體充滿初乳 5。對於此階段的乳腺發育而言，主要是通過雌性素、泌乳素、黃體固酮 (progesterone) 及 IGF-1 和胎盤激素的合併作用來進行 6。故當人類缺少泌乳素時，是不會分泌乳汁的。因為雌性素和黃體固酮對泌乳素引起的乳汁製造的抑制，僅有少數的女性在懷孕期中會分泌乳汁。 ( 二 ) 泌乳產後主動泌乳的部分原因是產後雌性素和黃體固酮濃度降低以及泌乳素濃度上升的緣故。哺乳不僅可以提高分娩後的產奶量，且對於繼續分泌乳汁至關重要，因為它會影響腦垂體激素的產生並排空乳腺中的乳汁。如果沒有哺乳，泌乳素在產後

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七天後會回到正常的水平 7。哺乳會刺激腦垂體後葉催產素 (Oxytocin) 的釋放。與泌乳素不同，如果繼續乳房護理，催產素對哺乳的反應在 6 個月內是不會下降。另外，催產素會誘導乳房肌肉上皮細胞收縮，而產生乳汁噴出的動作。 ( 三 ) 生殖作用泌乳會導致閉經和繼發性不孕，這種自然的避孕方式取決於母乳餵養的頻率和持續時間。泌乳素會導致閉經和不孕，是因為泌乳素對下視丘性腺釋素（gonadotropin releasing hormone, GnRH）和腦垂體的促性腺素 (gonadotropin) 分泌的抑制作用，導致黃體促素 (luteinizing hormone，LH) 脈衝的振幅和頻率降低 8。而這個機制，可能來自於 kisspeptin 的中介作用 9。讓已經患有高泌乳素血症 (hyperprolactinemia) 引起的下視丘閉經的婦女使用 kisspeptin，可重新激活 gonadotropin 的分泌 10。哺乳期間的負能量平衡所誘導的其他代謝因子也可能導致搏動性 GnRH 和 LH 分泌中斷。 ( 四 ) 其他作用早期證據表明泌乳素有調節免疫的功能。但是，另有一些證據表明泌乳素對免疫功能可能並不重要。泌乳素已被證明對囓齒動物的母親行為有影響，但其在人類中的作用尚待確定。其他已提出的泌乳素的作用包括對神經發生、代謝和葡萄糖平衡、食慾調節以及骨骼和鈣平衡的影響。三、泌乳素缺乏 ( 一 ) 原因先天性泌乳素缺乏症的發生可能與泌乳素細胞發育相關的轉錄因子突變有關，包括 POU1F1，PROP1，LHX3，LHX4 和 HESX1。在這些情況下，泌乳素缺乏症會與其他腦垂體前葉激素缺乏症同時發生，而這些腦垂體激素缺乏症的種類取決於受影響的基因 11。在免疫球蛋白超家族成員 1（immunoglobulin gene superfamily 1, IGSF1）缺乏症的一部分患者中，泌乳素缺乏症還同時伴有甲狀腺功能低能症 12。單獨的泌乳素缺乏症很少見，但可能與專門針對分泌泌乳素的腦垂體細胞的自體抗體有關 13。 ( 二 ) 表徵泌乳素缺乏的唯一已知臨床表現是分娩後無法分泌乳汁。大多數後天性泌乳素缺乏症的患者都有與腦垂體損傷相關的其他腦垂體激素缺乏症的證據。產後出血後所導致的腦垂體腺梗塞（稱為 Sheehan 症）長期以來被認為是腦垂體功能低下的原因 14。因為產科護理的進步，在已開發國家中這種現象已少見，不過對於 Sheehan 症，仍應是大家所熟悉的一種疾病。雖有研究證明重組的泌乳素對泌乳素缺乏或哺乳不足的女性會增加乳汁量，但實際治療上，目前尚無商用的泌乳素製劑 15。四、高泌乳素血症 (Hyperprolactinemia) ( 一 ) 原因高泌乳素血症的原因可分為生理性的、病理性的及藥物引起的 ( 見表一及表二 ) 蘇登煌醫師 107

表一常見高泌乳素血症的原因 ( 改編自第十四版 Williams 第 8 章 ) 生理性懷孕哺乳壓力睡眠性交運動病理性下視丘 - 腦垂體柄損傷腫瘤顱咽管瘤腦膜瘤下視丘轉移浸潤幅射 Rathke's cyst 腦垂體上腫瘤擴展生殖細胞瘤肉芽腫創傷：腦垂體柄截切，鞍手術，頭部外傷腦垂體泌乳素瘤肢端肥大症大腺瘤 ( 壓迫性 ) 不明原因鞍旁腫瘤多激素腦垂體腺瘤淋巴細胞性腦垂體炎大分子泌乳素血症系統性疾病肝硬化癲癇發作慢性腎功能衰竭顱照射假單胞菌病多囊泡卵巢症胸部：神經源性，胸壁外傷，手術，帶狀皰疹遺傳泌乳素受體失去活性的突變 1. 生理性 (1). 懷孕懷孕期間，正常的腦垂體會變成 2 倍大小或甚至更大，此結果導致產生泌乳素的細胞數量顯著增加，懷孕期間血清泌乳素濃度可升高至正常濃度十倍。 (2). 哺乳在積極哺乳的母親中，哺乳會增加血清泌乳素濃度約為 8.5 倍。但隨著哺乳的進行，泌乳素濃度會下降，但是每次哺乳都會繼續導致隨後的血清泌乳素上升。產後 2 至 4 週的平均血清濃度為 162 μ g/L(=ng / mL)，5 至 14 週的平均血清濃度為 130 ng / mL，而 15 至 24 週的平均血清濃度為 77 ng / mL 16。儘管產後泌乳素濃度逐漸降低，為何仍能繼續產生乳汁，其原因仍是未明的。 (3). 壓力泌乳素濃度隨壓力而上升，且與壓力程度相關，並且通常隨著壓力的減輕而恢復正常。19 名接受全身麻醉的女性在手術前的平均血清泌乳素濃度峰值為 39 ng / mL，在手術時為 173 ng / mL，並且在手術後 24 小時仍升高到 47 ng / mL 17。 2. 病理性 (1). 不明原因性高泌乳素血症如果高泌乳素血症無明確原因，此病症被認為是不明原因的。這些患者通常對多巴胺促效劑 (dopamine agonists) 治療相對抗藥性。不明原因性高泌乳素血症患者的平均血清泌乳素濃度通常低於 100 ng / mL 18。但要注意的是此類疾病的患者有可能患有微泌乳素瘤。

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(2). 大分子泌乳素血症 (Macroprolactinemia) 泌乳素是 23 kDa 的單鏈多肽，但也可能以高分子量形式存在於血液。在某些情況下，高分子量泌乳素變體可能會佔總體泌乳素的 85% 或更多，但在通常情況下，23 kDa 變體占多數。大分子泌乳素是指這些較大分子量的泌乳素，它們是由與免疫球蛋白結合的泌乳素組成，其生物活性顯著降低。大分子泌乳素血症患者很少發生與高泌乳素血症相關的臨床異常（性功能障礙、性腺機能減退、溢乳和骨質疏鬆）19。如果臨床上懷疑大分子泌乳素血症，可利用聚乙二醇來沉澱血清樣品。在 2005 年的一項調查中，在 2089 例高泌乳素血症樣本中檢測到 22% 的大分子泌乳素血症 20。 (3). 下視丘 - 腦垂體柄損傷 / 泌乳素瘤病理性高泌乳素血症可能是由泌乳素瘤，腦垂體或鞍狀腫瘤引起的。這些腫瘤由於對腦垂體柄施加壓力或中斷腦垂體與下視丘之間的血管連接而抑制了多巴胺。在一系列經組織學證實的病例中，幾乎從未因腦垂體柄功能障礙而遇到血清泌乳素濃度高於 2000 mU/L（~100μg/ L）的狀況 21，然而，泌乳素瘤可以出現出任何程度的泌乳素濃度。 (4). 泌乳素受體失去活性的突變文獻報告有三位患有少經的姐妹，其高泌乳素血症與泌乳素受體失去活性的突變有關 22。在體外的研究，該突變破壞了配體結合和下游信號傳導。這些受影響的婦女體內存在高泌乳素血症，這表明泌乳素對其在人體中的分泌具有中央性負反饋作用。受影響的婦女都是雜合子突變 (heterozygous mutation)；高泌乳素血症的存在表明，突變受體可能會干擾野生型等位基因編碼的正常受體的信號傳導，從而導致泌乳素不敏感。由於少經和泌乳的能力與泌乳素不敏感狀態所預測的相反，泌乳素及其受體在人體內的功能需要進一步研究。 (5). 其他胸壁病變（例如帶狀皰疹）通過抑制多巴胺的神經源性途徑的激活，而起輕度高泌乳素血症。多達 20% 的甲狀腺低能症患者的泌乳素濃度升高 23，如果高泌乳素血症是由於缺乏甲狀腺素引起的，則用甲狀腺素治療後可使血清泌乳素濃度正常。患有慢性腎功能衰竭和透析患者的泌乳素濃度呈中度升高（平均 28 ng / mL）。這種增加很大程度上是泌乳素裂解產物增加的結果，部分原因是腎小球濾過率降低。外傷性腦損傷也可能導致高泌乳素血症，常伴有尿崩症或抗利尿素分泌異常症 (syndrome of inappropriate secretion of anti-diuretic hormone, SIADH）和其他腦垂體前葉激素缺乏症。有一個整合分析發現，有 34% 的患者在顱和下視丘照射後發生高泌乳素血症，這被認為是下視丘多巴胺分泌減少的結果 24。 3. 藥物蘇登煌醫師 109

許多藥物會導致泌乳素濃度輕微或中等程度的升高。抗精神病藥由於其多巴胺受體拮抗劑的特性而使泌乳素濃度升高，非典型的抗精神病藥通過拮抗 5羥色胺和多巴胺受體來發揮作用。Clozapine 和 olanzapine 會稍微誘導泌乳素，Risperidone 是有效的泌乳素刺激劑 25。除非患者表現出性腺功能低下、相關的骨質疏鬆或造成困擾的溢乳，否則不必對藥物引起的高泌乳素血症進行治療。如果患者有使用相關此類藥物，不應該認為患者的高泌乳素血症一定由於這些藥物引起的。泌乳素瘤、其他鞍狀病變、甲狀腺低能症和腎功能衰竭都是造成此類病患的高泌乳素血症的可能原因，需要積極處理。對於服用抗精神病藥的患者，如果臨床情況允許，可考慮暫時停藥以確定泌乳素濃度是否正常。如果泌乳素濃度未正常或無法停藥，則應進行腦垂體 MRI 檢查。當抗精神病藥提高泌乳素濃度時，可嘗試改用 olanzapine，因為該藥物對泌乳素濃度影響很小。表二藥理上相關的高泌乳素血症的原因 ( 改編自第十四版 Williams 第 8 章 ) 神經肽甲狀腺促素釋素 (TRH) 多巴胺受體阻斷劑 Phenothiazines: chlorpromazine, perphenazine Butyrophenones: haloperidol Thioxanthenes Metoclopramide 多巴胺合成抑製劑 α-Methyldopa 兒茶酚胺消耗劑 Reserpine 膽鹼促效劑 Physostigmine 降血壓藥 Labetalol Reserpine Verapamil H2 抗組織胺 Cimetidine Ranitidine 雌性素口服避孕藥停止口服避孕藥抗癲癇藥物 Phenytoin 抗精神病藥物 Chlorpromazine Risperidone Promazine Promethazine Triﬂuoperazine Fluphenazine Butaperazine Perphenazine Thiethylperazine Thioridazine Haloperidol Pimozide Thiothixene Molindone 類鴉片和類鴉片促效劑 Heroin Methadone Apomorphine Morphine 抗憂鬱劑 Tricyclic antidepressants: clomipramine, amitriptyline Selective serotonin reuptake inhibitors: ﬂuoxetine

110 泌乳素相關疾病

( 二 ) 表徵溢乳和生殖功能障礙是病理性高泌乳素血症的標誌。婦女出現溢乳，並伴有一系列月經不調，包括不孕、少經和閉經；男性表現為性腺機能減退和腫瘤質塊效應的症狀，溢乳很少發生。分娩或停止哺乳後，乳頭不當分泌乳汁狀物質可能會持續長達 6 個月。此後，持續的產奶被認為是異常的，應調查導致溢乳的其他原因。溢乳可能發生在女性或男性身上，可以是單側或雙側的，可以是濃稠的或稀疏的，並且可以在顏色和濃稠度上有所不同。如果溢乳的乳液中存在血液，則可能是潛在病變的預兆，例如導管乳頭狀瘤或癌，應該進行乳房 X 線或超音波檢查。在 48 例腦垂體腫瘤和溢乳的患者中，有 29 例的泌乳素濃度低於 200 ng / mL，這可能是由於腦垂體柄受壓所致，這表明他們可能患有非泌乳素瘤的腦垂體腫瘤 23。有些肢端肥大症患者即使在沒有高泌乳素血症的情況下也有溢乳，因為人的生長素是一種強力的泌乳素，升高時會引起溢乳 26。正常月經的正常泌乳素性溢乳是溢乳的最常見原因。這些個案的三分之二中，儘管月經恢復，但分娩後溢乳仍持續。正常的泌乳素濃度仍可能產奶，用多巴胺促效劑治療此類患者可減輕溢乳。溢乳的最佳治療有賴於確定和治療潛在原因。不論原因如何，與高泌乳素血症相關的溢乳對治療高泌乳素血症是有反應。五、泌乳素瘤泌乳素瘤是最常見的分泌性腦垂體瘤，每年發生的發生率約為每 10 萬人中 30 人 27。如果估計值包括大體解剖時所發現的約 11% 腦垂體微腺瘤，這些腺瘤 46% 對於泌乳素的免疫染色呈陽性，則該病的發生率會更高 28。腺瘤的大小以 1 公分為界，小於 1 公分為微泌乳素瘤 (microprolactinomas)。大於 1 公分則為巨泌乳素瘤 (macroprolactinomas)。巨泌乳素瘤性別比大致相等，而微泌乳素瘤的女性與男性之比為 20：1。儘管在某些患者中泌乳素濃度會隨時間下降，泌乳素濃度和腫瘤大小通常都保持穩定。在多巴胺促效劑停止治療後，仍有 7% 至 14% 的繼續增長，但微腺瘤可能會在停止多巴胺促效劑治療後消失 29。此外，較小的泌乳素瘤有時在懷孕和哺乳後消退 30。巨泌乳素瘤具有更強的生長傾向，並且腫瘤大小與血清泌乳素濃度相關。因此泌乳素濃度高於 200 ng / mL 強烈表明為分泌泌乳素的腦垂體瘤，而泌乳素濃度高於 500 ng / mL 僅發生於泌乳素瘤患者 31。泌乳素瘤佔所有女性腦垂體腺瘤的 75% 以上 27，男性通常有較大的腫瘤。在 45 名男性和 51 名女性泌乳素瘤患者中，平均血清泌乳素分別為 2789 ± 572 ng / mL 和 292 ± 74 ng / mL。男性泌乳素瘤的大小比女性大（26 ± 2 mm 對 10 ± 1 mm），更具侵犯性，並顯示生長更快的組織學證據。在巨腺瘤患者中，若泌乳素濃度低於 200 ng / mL，表示該腫瘤可能不產生泌乳素，但由於腦垂體柄或門脈循環受到壓力，而導致高泌乳素血症 32。重要的是，微泌乳素瘤的泌乳素濃度上升的範圍從很輕微到到每毫升數百毫微克，故當遇到微小腺瘤且泌乳素濃度約為 200 ng / mL 的患者時，最好先進行內科治療。如果腫瘤確實是泌乳素瘤，則多巴胺蘇登煌醫師 111

促效劑治療後會降低泌乳素濃度並使腫瘤縮小。如果腫瘤不縮小，則腫塊很可能不會分泌泌乳素，而高泌乳素血症是由壓迫腦垂體柄所引起。 ( 一 ) 病理與發病機制儘管超過 99% 的泌乳素瘤不是惡性的，並且其腫瘤界限通常清晰也沒有侵襲跡象，但大約有一半可能會侵襲局部結構 33。侵襲性腫瘤可能具有較高的有絲分裂活性，並且具有更多的細胞和多形性。而侵入鄰近硬腦膜、骨骼或靜脈結構可能代表泌乳素瘤的一種中間形式，這是介於在界限分明的良性變種和極為罕見的惡性腫瘤之間。不轉移的侵襲性腫瘤被認為是良性的。泌乳素免疫染色證實了泌乳素瘤的診斷，腫瘤組織通常與相鄰的正常腦垂體不同，這些腫瘤並不具有真正的包膜，而是具有由壓縮的腦垂體細胞和網狀蛋白纖維網絡組成的“假包囊＂。約 20% 的巨泌乳素瘤包含通常與中風特徵無關的出血區域，這些區域之後可能會消退 34。泌乳素瘤大多生長緩慢、偶發和通常單顆，是與第一型多發性內分泌腫瘤 (multiple endocrine neoplasia type 1, MEN1) 相關的最常見的腦垂體腫瘤。在一個 MEN1 的家族研究中，約有 20% 的人患有泌乳素瘤。家族性泌乳素瘤也可以沒有 MEN1 的其他特徵 35，少見地，生殖細胞系的芳香烴受體交互反應蛋白 (Aryl hydrocarbon receptor immuno-reactive protein, AIP) 突變的患者也會發生泌乳素瘤 36。約有 < 5% 泌乳素瘤的直徑大於 40 mm，稱為巨大泌乳素瘤 (giant prolactinomas)。這些病人可表現極高的泌乳素濃度（> 1000 ng / mL），以男性居多 ( 男女比 9：1)，其腫瘤常具侵襲性 37。儘管這些侵襲性腫瘤通常對多巴胺促效劑反應良好，但其中一部分是高度侵襲性的，因此需要進行手術，尤其是在質量效應 (mass eﬀect) 無法解決的情況下 38。卡麥角林 (cabergoline) 治療或手術可能使泌乳素濃度下降，但僅有約 30% 的患者觀察到性腺功能的恢復，手術後復發率很高，對於這些侵襲性腫瘤，除大劑量 cabergoline 外，往往還需要重複手術和 / 或放射性治療。 ( 二 ) 臨床特徵泌乳素瘤通常由於與高泌乳素血症或腫瘤大小或侵襲性有關的症狀或徵候而引起注意。 1. 高泌乳素血症分泌泌乳素的腫瘤可能出現泌乳素過多的症狀和徵候，如月經不調、性功能障礙、溢乳、骨質減少和生活品質受損，這些可歸因於泌乳素濃度升高和腫瘤的存在。升高的泌乳素濃度通過對促性腺素脈動的短環反饋效應 (short loop feedback) 而導致性功能障礙，主要是抑制了 GnRH 和 LH 脈衝的頻率和幅度。高泌乳素濃度還直接抑制卵巢和睾丸功能。泌乳素瘤婦女可能出現原發性或繼發性閉經、少經、月經過多、初潮延遲

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或黃體期短的常規月經，可能導致性慾減退、陰道乾燥或不孕。男性的性功能障礙通常表現為性慾減退、陽萎、早洩或性交不射精、少精子症或無精子症 39。泌乳素瘤的女性中多達 50%，男性中有 35% 患有溢乳，之所以會出現這種差異，是因為男性乳腺組織對高泌乳素血症的致乳作用較不敏感。高泌乳素血症引起的性類固醇缺乏症可能導致男性和女性的骨密度降低，且女性的脊椎椎體骨折增加 40。 2. 腫瘤質量效應泌乳素瘤的症狀可以是腫瘤大小或侵襲性的結果。微腺瘤的範圍從大體解剖發現的完全無症狀的直徑 2 至 3 毫米腫瘤，到直徑仍小於 10 毫米的較大腺瘤。這些腫瘤儘管體積小，但仍可具侵襲性。相反，大腺瘤的大小範圍從直徑約 1 cm 的非侵入性或瀰漫性腫瘤到可能侵犯鞍旁結構的巨大腫瘤。由大型或侵襲性腫瘤引起的症狀和徵候通常與視覺結構的壓迫作用有關，包括雙側上顳視野缺陷、雙顳側偏盲和視力下降。頭痛很常見，但癲癇發作（延伸至顳葉的結果）和腦積水很少見，單眼突眼也少見。腫瘤可侵犯海綿竇，但顱神經麻痺很少見。需注意的是腦垂體中風是顱神經麻痺的更常見原因，不過腦垂體中風也可能是泌乳素瘤的一種症狀。泌乳素瘤也可以在因為其他原因而做的磁振造影檢查或 CT 掃描上偶然發現。 ( 三 ) 評估腦垂體瘤患者均應測量血清泌乳素濃度。相反，血清泌乳素濃度升高的患者如果沒有明顯原因（例如妊娠或暴露於抗精神病藥物）應評估是否存在腦垂體瘤。即使是最小到中度的泌乳素濃度升高也很重要，因為它們可能表明存在不分泌泌乳素的巨腦垂體瘤。泌乳素濃度與腫瘤大小相關，在男性患者中通常更高。有時，如果不用稀釋的血清測定，則血清泌乳素濃度很高的患者可能會報告“ 正常＂結果，這種現象稱為“ 高劑量虎克效應＂(high dose hook eﬀect)41。相反，腦垂體瘤患者也可能發生大分子泌乳素血症。大約 20% 的大分子泌乳素血症患者被診斷為腦垂體腺瘤，其中一些患者會有溢乳、少經或閉經、勃起功能障礙和性慾減退等相關症狀。因此，對於升高的泌乳素濃度，合併很少或不存在高泌乳素血症的臨床特徵的患者，應通過聚乙二醇沉澱評估大分子泌乳素血症 42。仔細的病史通常會發現與腫塊質量有關的症狀或徵候，例如視野異常、視力受損、視力模糊或複視、腦脊液鼻漏、頭痛、尿崩症和腦垂體低能症。應仔細詢問患者有關性史的信息，包括初潮的時間、月經的規律性、生育力、性慾和維持勃起的能力。另外應確定溢乳的病史。除非另有證明，溢乳和閉經的並存暗示腦垂體腺瘤的存在。蘇登煌醫師 113

在肢端肥大症患者中，有些患者的泌乳素也會升高。在肢端肥大症早期或輕度疾病中或患有嗜酸性幹細胞腺瘤的患者可能幾乎沒有明顯的生長素過量跡象，但由於人類生長素分子的泌乳特性與泌乳素相似，因此純分泌生長激素的腫瘤可出現類似泌乳素瘤的症狀和徵候，因此患者也應測量血清 IGF1。 Thyroid stimulating hormone (TSH) 腫瘤患者偶爾會遇到泌乳素升高。應該確定其他腦垂體激素功能，以確定腦垂體低能症的存在。應執行磁振造影檢查才能確定泌乳素瘤的明確診斷。 ( 四 ) 治療泌乳激素瘤的最佳治療結果包括泌乳素濃度正常化（以及相關的症狀和徵候），並完全切除腫瘤或縮小腫瘤，以扭轉腫瘤質量效應。具體來說，應該恢復以前的性功能和生育能力、停止溢乳和改善降低的骨密度，在不損害腦垂體或下視丘功能的情況下消除或縮小腫瘤，並且改善視力。 1. 內科治療使用多巴胺促效劑為內科治療的首選。 (1). Bromocriptine Bromocriptine 是一種半合成麥角生物鹼多巴胺促效劑，可降低泌乳素濃度，在 80% 至 90% 的患者中可以恢復月經正常、縮小泌乳素瘤、恢復性功能障礙，並改善溢乳症 43，視野異常的改善約可達 90%。停止用藥可能導致腫瘤迅速擴張，但有時，在 bromocriptine 治療期間縮小的腫瘤在停止用藥後不會擴大。長期觀察後，部分患者的高泌乳素血症會自發性消失。在 bromocriptine 治療期間，如果腫瘤會繼續長大，泌乳素濃度通常會同時升高，但少數的狀況下，Bromocriptine 會降低泌乳素濃度，但腫瘤會持續長大。儘管使用 bromocriptine 的劑量很高，但有些患者對它的效果以及 cabergoline 的效果出現完全或部分抗藥性。對於治療前泌乳素濃度很高的患者，儘管這些患者對治療有反應，具有明顯的腫瘤縮小效果，有時還可以改善性功能，但很難將他們的泌乳素濃度完全正常化，而這種狀況並非罕見。對多巴胺促效劑的抗藥性可能反映了 D2 受器結合位點減少或受器基因的多態性 44。在 bromocriptine 治療的患者的催乳素瘤中觀察到的血管周圍纖維化被認為會造成腫瘤切除的困難。但是，事先使用 bromocriptine 治療對手術成功率沒有影響 45，而 bromocriptine 是經蝶竇顯微手術治療巨泌乳素瘤的輔助方法。使用 bromocriptine 2.5 mg 每天 3 次，即使最大的腫瘤或泌乳素濃度最高的腫瘤，也有良好的反應，較高劑量通常並不更有效。一旦確立了對腫瘤大小、閉經和溢

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乳的療效，某些患者可以降低劑量而維持效果，但很少患者可以停止藥物。 (2). 卡麥角林 (Cabergoline) 由於 cabergoline 的作用持續時間比 bromocriptine 長，並且通常每週一次或兩次給藥，因此除非患者希望懷孕，否則它成為大多數患者的第一線治療選擇。Cabergoline 的半衰期長來自它對泌乳素細胞 D2 受器的高親和力和較強的藥物保留在腦垂體組織中的傾向。Cabergoline 的效果跟其劑量相關，使用 cabergoline 治療的高泌乳素血症女性中，有 83% 的泌乳素濃度正常化（每週兩次 0.5-1 mg），使用 bromocriptine 的女性中，則有 52% 的泌乳素濃度正常（每天兩次 2.5-5 毫克）。Cabergoline 在恢復排卵週期和生育能力方面也比 bromocriptine 更有效 (72% 比 52％ , p < 0.001），比 bromocriptine 具有更好的耐受性，並引起較少但相似的副作用 46

。15 例大腺瘤患者中，有 11 例腫瘤縮小，4 例絕經的女性中有 3

例恢復了月經 47。但仍存在對高劑量的 cabergoline 有抗藥性的巨腺瘤患者。另外，Cabergoline 還可能顯著改善泌乳素瘤相關性頭痛。很少會遇到完全對藥物有抗藥性的泌乳素瘤。接受 cabergoline 最佳劑量的患者中，多達 15% 的患者無法讓泌乳素濃度正常化或讓腫瘤縮小 50%。這些患者中有許多對 cabergoline 劑量較高有反應 48

。大多數“抗藥性＂的患者可能只有部分抗藥性 ( 即腫瘤縮小，但

泌乳素濃度降低但未恢復正常 )。這些患者可能需要手術或放射療法。在控制腫瘤生長的情況下，如果仍有泌乳素濃度持續升高的問題，應通過評估和治療高泌乳素血症引起的特定生殖和骨骼問題來解決。 (3). 多巴胺促效劑的副作用多巴胺促效劑的副作用是常見的，噁心的發生率高達 50%，另會發生鼻塞、抑鬱和趾端血管痙攣。嚴重的體位性低血壓可導致意識喪失，但這種狀況不常發生，通常可通過謹慎用藥避免。接受 bromocriptine 治療的患者中，多達 1.3% 的患者會產生精神病的症狀或讓先前存在的精神病狀加重 49。當患者有精神病症狀的病史，在使用這些多巴胺促效劑時要小心。如果患者使用多巴胺促效劑後發生精神病，可以優先使用不是強效泌乳素刺激劑的抗精神病藥，例如 olanzapine。在多巴胺促效劑治療期間，高達 6.1% 的巨腺瘤患者會發生腦脊液鼻漏，其中一些人對多巴胺激動劑的抗藥性更高 50

。其他罕見的嚴重副作用包括肝功能障礙和心律不整。服用高劑量蘇登煌醫師 115

bromocriptine 的患者有腹膜後纖維化、胸腔積液和增厚和二尖瓣閉鎖不全的可能 51, 52。衝動控制失調的性慾亢進可能會因性功能恢復而發生，或者可能是直接的多巴胺效應。在帕金森病患者中，大劑量麥角 (ergot) 衍生的多巴胺促效劑可能導致瓣膜中度至重度反流增加 53。這些高劑量麥角的觀察結果引起對於腦垂體瘤患者用藥的關注，而這些患者大多需要低得多的藥物劑量。幾份報告沒有證據表明低劑量的 cabergoline 會讓患者產生嚴重瓣膜疾病 54，在一個前瞻性研究中，有一百名接受多巴胺促效劑治療的高泌乳素血症患者，其中位數為 124 個月的治療期間，平均劑量的中位數為 277 mg cabergoline，結果未顯示心臟瓣膜鈣化或功能改變 55。 2. 放射線治療直線加速器放射線療法可以有效控制或減少泌乳素瘤的大小。但是這種療法需要數年才能達到最大效果。通常推薦的放射劑量為 4500 至 4600 cGy。一個納入 36 例泌乳素瘤患者的研究顯示，在治療後 7.3 年，有 18 例達到泌乳素濃度正常化 56。腦垂體低能症是放射線治療的副作用，上述研究中，有 83% 的患者在治療前對胰島素誘發的低血糖具有正常的生長素反應，但 34 例在放射線治療後 9 至 12 年出現生長素缺乏 56

。立體定向放射外科手術通常可有效治療對多巴胺促效劑有抗藥性或

不耐受的泌乳素瘤 57。 3. 手術治療內窺鏡鼻內蝶竇手術已用於切除泌乳素瘤。大多數微泌乳素瘤患者的泌乳素濃度可恢復正常 58，並且約 50% 的巨泌乳素瘤患者在術後獲得緩解。腦垂體手術的成功率取決於外科醫生的經驗，並且與腫瘤大小和血清泌乳素濃度成反比。以 31 個外科手術系列的統合分析報告顯示，在 1224 例微泌乳素瘤患者中，有 71% 的血清泌乳素濃度正常化。但若由高技術水準的外科醫生治療微泌乳素瘤的治愈率可高達 100%58。然而，術後高泌乳素血症的復發率很高。巨泌乳素瘤難以完全切除，特別是大的侵襲性腫瘤，術後最初的血清泌乳素濃度僅在 32% 的患者中恢復正常，復發率在 19% 到 45% 之間 59。儘管內科治療的結果優於外科手術的結果，但是外科手術仍然有它的作用，尤其是在對多巴胺促效劑療法有抗藥性的患者。如果僅能部分切除腫瘤，則可以考慮進行輔助放射治療，因為第二次手術通常伴隨較高的併發症發生率。對於泌乳素瘤大到足以在懷孕期間威脅視力的婦女，應考慮進行經蝶竇的預防性手術。 4. 化學療法

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對於對其他療法無反應的侵襲性泌乳素分泌性腫瘤，Temozolomide 是一種易於穿越血腦屏障的烷基化化合物，可以控制腫瘤的生長 60

。有時可以透過 methylguanine-DNA methyltransferase 的低腫瘤染

色來預測對 temozolomide 的反應 61。 5. 懷孕的相關處置正常的腦垂體在懷孕期間會增大，泌乳素瘤的大小也會在懷孕期間增加。根據視野異常的發生，與妊娠相關的腫瘤增大的發生率據估計在 1.4% 的微腺瘤女性和 16% 的巨腺瘤女性中發生 62。在一項前瞻性分析中，對 57 名微泌乳素瘤患者在妊娠期間進行了正式視野檢查，沒有一例出現視覺障礙，而在 8 名巨腺瘤中，則有六例出現視覺障礙 63。儘管在懷孕期間已有案例使用多巴胺促效劑來防止腫瘤生長，但如果可能的話，懷孕期間減少胎兒對藥物的接觸似乎是合理的做法 64。建議讓月經期自然地持續足夠的時間（3 至 4 個月）以預測月經錯過的原因可能是懷孕的結果，並建議在此期間使用避孕工具。在獲得 hCG 測試陽性的幾天至一周內，應停止用藥，在以這種方式管理的 6239 例懷孕中，以 bromocriptine 治療的患者，其流產或終止妊娠、早產、多胎或嬰兒畸形的機會並不會超過對照組。沒有令人信服的證據表明其他多巴胺促效劑的安全性較差，但是妊娠暴露於其他的多巴胺促效劑的文獻較少。患有妊娠期視力受損的泌乳素瘤患者的治療選擇包括在妊娠期使用 bromocriptine，大劑量類固醇和手術切除 62。53 例接受 bromocriptine 的孕婦中，平均後代出生體重正常，四名嬰兒發生先天性異常，並且長達 9 年的追蹤顯示兒童的身體和智力發育正常。在一項關於使用 cabergoline 治療的 380 例婦女的妊娠的觀察性報告中，早期胎兒暴露並未增加流產或胎兒畸形的風險 65。在妊娠前用 cabergoline 治療的 91 名高泌乳素血症患者中，該藥物在妊娠 6 週時停藥，長達 60 個月的監測並未發現流產或胎兒畸形增加 66。六、結論高泌乳素血症是臨床上常見的腦垂體疾病，臨床上會出現不孕、溢乳和性功能減退，其病因可能是生理性、病理性或藥物所引起。在病理性高泌乳素血症中，泌乳素瘤是最常見的病因，除高泌乳素血症的症狀外，亦可出現腫瘤的質量效應。內科治療通常是此症治療的首選，而藥物中，目前以 cabergoline 為首選，效果良好且副作用較小，且可以每星期服用一次。內科治療對泌乳素瘤大多效果良好，但仍有少部分病患因藥效不佳或質量效應可能要考慮手術或放射治療。病患在治療後通常可以懷孕。

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性腺和性器官發育和相關疾病臺北榮民總醫院陳威任撰稿臺北榮民總醫院陳涵栩栩審稿一、胚胎性別發育研究性別決定的科學家早在 1959 年就確定人類的性別決定因子座落在 Y 染色體上的某個位置，而後經過許多科學家的努力，到了 1980 年代後期在找尋這個性別決定因子的課題上有了突破的進展，而於 1990 年，Sinclair 等人確定了決定性別的基因位於 Y 染色體短臂上鄰近假性體染色體區 (Yp11.3) 一個大約 35kb 的區域內，發現有一高度保守的基因片段僅存在於雄性個體中，這個基因被命名為 Y 染色體性別決定區 (sex determining region Y, SRY )。後續的研究發現，SRY 蛋白本身是個基因調控的轉錄因子，其下游調控的基因在雄性發育過程所扮演的角色亦十分重要。目前認定 SRY 為性別決定的起始基因。不論在 46,XX 或是在 46,XY 的胚胎，在胚胎發育的前六週，生殖脊 (gonadal ridge)、生殖細胞 (germ cells)、內生殖管 (internal duct) 和外生殖器 (external genitalia) 是有雙性分化潛能的 (bipotential)。接著基因影響了性別決定，具有雙性分化潛能的生殖脊進一步分化為卵巢或是睪丸，生殖細胞進一步分化為卵細胞或是精細胞。原胚生殖細胞 (Primordial germ cell) 在妊娠約三週時出現在次級卵黃囊 (secondary yolk sac) 的後壁。在妊娠五週時原胚生殖細胞會遷移至泌尿生殖脊 (urogenital ridge)。原胚生殖細胞遷移至生殖脊後會形成初級性索 (primary sex cord)，之後進一步形成睪丸或卵巢。若此時 SRY 基因啟動，則性腺會朝睪丸發育。約妊娠七週時，已可見塞托利氏細胞 (Sertoli cell) 形成。塞托利氏細胞的形成會分泌副中腎管抑制物質 (Mullerian inhibiting substance) 抑制副中腎管發育。萊氏細胞 (Leydig cell) 在妊娠八至九週時形成，並分泌男性荷爾蒙，進一步誘發中腎管和男性外生殖器的發育。如果 SRY 基因沒有啟動，則整個性腺發育會朝卵巢發育。至今，我們對於卵巢發育的基因調控所知極少，沒有一個調節女性性別分化的基因曾被辨識出來。相對於男性性別分化似乎非常依賴發育事件（developmental event），女性性別分化相對地獨立。但是從 45,XO 透納氏症 (Turner syndrome) 的患者身上我們會見到發育不良的卵巢，暗示著卵巢發育可能和 X 染色體的套數有關。 ( 一 )、睪丸如前所述，胚胎的睪丸最早的內分泌功能出現在妊娠約在七至八週的塞托利氏細胞分泌副中腎管抑制物質，接著在妊娠約九週的時候，萊氏細胞會分泌睪固酮 (testosterone)，睪固酮的濃度高峰出現在妊娠十三週，接著濃度會下降。男性荷爾蒙對於胚胎中腎管 (wolﬃan duct)、泌尿生殖竇 (urogenital sinus) 和生殖結 (genital tubercle) 的男性化 (virilization) 陳威任醫師 123

很重要。最重要的男性荷爾蒙 / 雄性素有兩種型式：睪固酮及二氫睪固酮 (dihydrotestosterone, DHT)，睪固酮會經由 5alpha-reductase 轉化成二氫睪固酮，而後者對於雄性素受器 (androgen receptor) 的親和度遠高於前者，而在胚胎發育過程中，泌尿生殖竇和攝護腺、外生殖器的分化，二氫睪固酮才是主要作用的男性荷爾蒙。 ( 二 )、卵巢在妊娠八週的女性胚胎可以測到雌性素，但是對於女性生殖器官的發育，雌性素並不直接影響器官的分化，它的主要作用在於干擾胚胎往男性分化。在胚胎的卵巢，生殖細胞會進行激烈的有絲分裂，然後會喪失它們有絲分裂的潛力，停留在第一次減數分裂前期 (prophase)，約在妊娠二十週時會分裂至約千萬個細胞。二、柯林菲特氏症 (Klinefelter syndrome and variants) 1942 年，Klinefelter、Reifenstein 和 Albright 等人第一次描述了此類病人，特徵為類閹症 (eunuchoidism)、男子女乳症 (gynecomastia)、無精子症 (azoospermia)、促性腺素上升以及小的睪丸。1959 年，這類病人的核型被發現是 47,XXY。柯林菲特氏症是最常見的性染色體數目異常相關的病症。最典型的核型是 47,XXY，但是後續發現例如 48,XXYY、49,XXXYY、48,XXXY、49,XXXXY 亦可以有相同的表型。典型的 47,XXY 柯林菲特氏症男性病人的表型形成主因為過低的睪固酮，致使第二性徵的發育受到影響。因此一般要在進入青春期後，此類病人才會被發現。若病人為鑲嵌型 46,XY/47,XXY 則表型的表現會相對典型表現輕微。柯林菲特氏症造成的原因為減數分裂配子形成時發生了染色體不分離 (nondisjunction)。發生率約為活產男嬰的 1/600。柯林菲特氏症的成年男性一個表徵為小的睪丸，會比一般不孕男性的睪丸還小，約兩公分長而已。睪丸小的原因為其內的曲細精管退化且玻璃樣變 (hyalinization)，若行手術打開病人睪丸檢視會發現幾乎看不到曲細精管的管狀結構。約四成此類成年病人仍有機會藉由顯微睪丸探查手術從殘存的曲細精管中覓得殘存的精子。後續再藉由單一精子卵質內顯微注射技術形成受精卵後，可再植回母體子宮達成受孕。三、XX 男性症 (XX male syndrome) De la Chappelle 於 1964 年首次發表此類缺乏 Y 染色體的男性病患。一般而言他們有著正常男性的外生殖器 (10% 有尿道下裂 )，且全部不孕，無法產生配子。發生率約活產男嬰的 1/20000。九成的此類病人仍然擁有 SRY 基因 ( 染色體同源重組時，該段基因轉到了 X 染色體上 )，因而擁有男性的生殖器，其餘表型類似柯氏症；男性女乳症、無精症、睪固酮低下、促性腺素濃度高，但是他們的身高比柯氏症的平均低，骨骼組成比例是正常的。少部分的此類病人沒有 SRY 基因，則此類的病人外生殖器會雌雄難辨 (genital ambiguity)。

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四、性腺發育不全症 (Syndromes of gonadal dysgenesis) ( 一 )、透納氏症 1938 年 Henry Turner 描述了這群病人的特徵為性徵和性器官發育不明顯、蹼狀頸、肘外翻。1959 年證實這群病人的染色體缺少了一條 X 染色體。後續的研究證實此類病人只有一條功能正常的 X 染色體，另一條性染色體可能缺損、不正常或者是鑲嵌型。發生率約為 1/2500。透納氏症病人在性腺發育上面表現歧異度很大，端看是否為鑲嵌型以及是否含有 Y 染色體片段。典型的透納氏症病人的濾泡中包圍著卵細胞的外套功能是不正常的，造成胚胎時期卵細胞的凋亡損耗會非常快速，以致在出生時這群病人的卵巢內已經幾乎沒有卵細胞，因而卵巢會變成條狀 (streak ovary)。但是若為 45,X/46,XY 的鑲嵌型個體，性腺發育可能從雙側條狀卵巢、單側條狀卵巢併單側不成熟睪丸 (mixed gonadal dysgenesis)，到雙側不成熟睪丸均有可能，因而外生殖器也有可能雌雄難辨。此類含有 Y 染色體物質鑲嵌的病患若有性腺發育不良要特別留意產生性腺腫瘤的可能，最常見的是性腺胚瘤 (gonadoblastoma)，若染色體確定為此型，可以預防性切除發育不良的性腺，如果是典型的 45,XO 的患者則不必。仍有 2-5% 的透納氏症患者進入青春期還會有月經，因而還有自然受孕的潛力，這類患者的核型一般為含有 46,XX 的鑲嵌型，但是仍然為卵巢早期衰竭的高風險群，若及早發現可以考慮凍卵。 ( 二 )、混合型性腺發育不良 (Mixed gonadal dysgenesis) 這類病人特指性腺為一邊發育不良的睪丸 ( 多半在腹內 )、另一邊為發育不良的條狀卵巢、有副中腎管相關構造伴隨著不等程度的雄性化表徵。這類病人的核型多半為 45,XO/46,XY。這類病人除了前述要注意性腺腫瘤外 ( 較常發生在睪丸側 )，另一部分要注意是否有威爾姆氏腫瘤 (Wilms´tumor)，及 Denys-Drash syndrome 的可能。這類病人處理原則為病人的性別認同、適時地切除有問題的性腺以及追蹤剩餘性腺以及注意是否有威爾姆氏腫瘤。要特別注意的是，如果是產前診斷發現胎兒核型是 45,X/46,XY 的鑲嵌型， 90%~95% 這類胎兒出生是有正常的男性生殖器外觀，只有少部分的胎兒性腺發育有問題才會造成外生殖器雌雄難辨。如果今天是新生兒發現有外生殖器雌雄難辨的現象，鑑別診斷最常見的原因為先天性腎上腺增生 (congenital adrenal hyperplasia)，其次即為混合型性腺發育不良。五、性發育疾病 (Disorders of sex development, DSDs) 目前已經將＂真性陰陽人＂(true hermaphroditism)、＂假性陰陽人＂(pseudohermaphroditism) 這類傳統定義為雙性人 (intersex disorder) 類的性發展相關疾病，改名稱為＂性發育疾病＂。例如真性陰陽人現在更名為卵睪型性發育疾病

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(Ovotesticular DSD)。女性假性陰陽人現在更名為 46,XX 性發育疾病 (46,XX DSD)；男性假性陰陽人現在更名為 46,XY 性發育疾病 (46,XY DSD)。 ( 一 )、卵睪型性發育疾病此類病人有睪丸組織 ( 且內有曲細精管 )，和有卵巢組織 ( 且內有原始濾泡 )；可以是一個睪丸一個卵巢，但是較常見為兩個卵睪體 (ovotestis)；大多數這類病人都有子宮。如果病人有卵巢，則卵巢一般位於正常解剖位置上，且一般同側也會有輸卵管；若病人有睪丸或是卵睪，則位置可以在睪丸下降路徑上的任一個位置，有睪丸的病人一般同側也會有輸精管。這類病人的外生殖器會略有雄性化外觀但仍然有不等程度的雌雄難辨現象，75% 的病人會被當作男童扶養長大。這類病人的性染色體 60% 是 46,XX；33% 是鑲嵌型 (46,XX/46,XY; 46,XX/47,XXY)；7% 是 46,XY。若此類患者的性腺是卵睪體，通常卵巢的功能是正常的，但是睪丸的功能是異常的。因此，有病例報導女性的此類病人有正常排卵和懷孕，但是沒有男性且有生育能力的病例報導。這類患者處置上最大的重點為性別分配 (gender assignment)。性別分配需綜合考量患者的外生殖器、內生殖器和性腺構造。如上所述，若患者卵巢、輸卵管和子宮構造都有，若當女性仍有機會有生育的潛力。若患者要被當女性扶養，則要手術切除性腺中睪丸的部份以及中腎管相關的構造。殘留的卵巢組織，若青春期後功能表現依然不佳，再配合荷爾蒙補充治療。如果患者要被當男性扶養，則卵巢和副中腎管相關構造要先切除，等進入青春期後再做睪丸切除，因為如同其他性腺發育疾病，此類發育不良的睪丸會有癌化的可能，且根據到目前的病例，此類男性的患者是不會有生育能力的。睪丸切除後須補充男性荷爾蒙。 ( 二 )、46,XX 性發育疾病 (46,XX DSD) 46,XX 性發育疾病最主要的原因為先天性腎上腺增生症；而由外在藥物、雄性素或是一些母體內分泌腫瘤刺激造成的相當少見，但是有病例報導。先天性腎上腺增生症是一種體染色體隱性遺傳疾病。由於參與合成腎上腺皮質醇的酵素缺乏所導致，包括 cholesterol side chain cleavage enzyme、 3ß-hydroxysteroid dehydrogenase、17-hydroxylase、21-hydroxylase 與 11ß-hydroxylase。其中以 21-hydroxylase 缺乏最為常見，約占 95%，其次為 11ß-hydroxylase。發生率約為 1/5000 至 1/15000。此缺乏將導致皮質醇、醛固酮 (aldosterone) 缺乏與雄性素生成過量。依酵素缺乏程度而有程度不一的男性化徵象，嚴重者會有鈉與水分不平衡的問題。主要分成三型 : 失鹽型 (salt wasters)，會有男性化以及醛固酮缺乏，此類型占 75%；單純男性化型 (simple virilizers)，只有男性化沒有醛固酮的問題；非典型表現的病人 (nonclassic patients)，沒有明顯男性化也沒有醛固酮的問題，一般為晚發型，在兒童期或

126 性腺和性器官發育和相關疾病

青春期逐漸出現雄性素過高的表徵，例如 : 青春痘、陰毛過早出現、生長過速、骨齡提前等等。

診斷的部分主要靠偵測缺乏酵素的上游酵素量會增高。21-hydroxylase 缺乏的病人診斷為測血中的 17-hydroxyprogesterone 升高。11ß-hydroxylase 缺乏的病人診斷為測得血中的 11-desoxycortisol/11-deoxycorticosterone 升高。失鹽型的罹病嬰兒於出生前幾週就會出現體重降低、生長遲滯、嘔吐、脫水。若未積極給予治療，嚴重者則可能在出生後一至三週進展成腎上腺危象，進而有生命危險。失鹽型的患者需終生服用皮質素和鹽皮質素，飲食中應添加適量的鹽分，以補充流失的鈉離子。單純男性化型的患者需終生補充皮質素。目前腎上腺皮質增生症可以產前診斷，針對有風險的胎兒可以做羊膜穿刺測羊水中的 17-hydroxyprogesterone 或是從羊水細胞或絨毛膜細胞去做基因檢測。針對有懷疑罹病的胎兒可以給產前治療，dexamethasone，此藥可以穿過胎盤，抑制胎兒分泌 ACTH 預防外生殖器男性化。但由於必須於胚胎性別分化前就投藥，所以一定遠比診斷早就必須投藥，再者，若是男嬰則不用給藥，由於是體染色體隱性遺傳，女嬰中也只有四分之一的機率會發病，所以很大的機率是不必要的給藥。另外 dexamethasone 長期對嬰兒和母親的副作用不明，所以產前治療仍有爭議。腎上腺皮質增生症病童如果能得到及時且適當的治療，預後是良好的。若有長期規則治療，仍有規則月經和懷孕的機會。 ( 三 )、46,XY 性發育疾病 (46,XY DSD) 46,XY DSD 的病人有分化的睪丸但是因為睪固酮製造或是作用異常，導致陳威任醫師 127

外觀有不等程度的女性化 (feminization)。睪固酮製造問題，例如萊氏細胞發育不全 (Leydig cell aplasia)/ 黃體促素受器異常 (luteinizing hormone receptor abnormality) 為罕見的體染色體隱性遺傳疾病。另外在睪固酮合成的路徑中的酵素缺失也會造成睪固酮不足，例如 17,20-Lyase deﬁciency、17 β -Hydroxysteroid oxidoreductase deﬁciency。但此類由睪固酮製造問題造成的 46,XY 性發育疾病是少見的。 46,XY 性發育疾病最常見的原因為雄性素受器功能有問題，造成睪固酮作用異常，分成完全雄性素不敏感症 (complete androgen insensitivity syndrome, CAIS) 和部分雄性素不敏感症 (partial androgen insensitivity syndrome, PAIS)。雄性素受器的基因位於 Xq11-12 上，約 90kb，若此段基因有突變則可能造成上述症候群，為性聯隱性遺傳。然而，就算有偵測到此段基因有點突變，並無法預測病人的表型，完全喪失雄性素受器的病人只占此類病人的 1%。完全雄性素不敏感症的病人有女性的外觀和第二性徵，但是腋毛和陰毛會稀疏或沒有，陰道短且為盲端，沒有副中腎管器官發育。此類病人一般會被診斷是由於月經沒來，或是在做鼠蹊疝氣修補時意外發現睪丸。如果是在青春期後診斷，一般靠染色體核型、無月經、荷爾蒙數值、身體檢查和影像檢查性器官可以確診。若是要在青春期前的孩童診斷 CAIS 則較為困難，需要做 hCG(human chorionic gonadotropin) 刺激測試以及驗基因輔助診斷。這類病人的一個處置重點在於性腺切除的時機以及病人心理的輔導。這類病人的睪丸類似隱睪症的睪丸有癌化的可能，一般常見為精原細胞瘤 (seminoma) 或是性腺胚瘤，發生率略高於隱睪症，但是一樣鮮少發生於青春期前，另外 CAIS 病人的女性荷爾蒙來自於男性荷爾蒙的轉化，若在青春期前 ( 且已有診斷 ) 切除，因此一般會等青春期後發育完全，再做性腺切除，之後再補充雌性素。CAIS 的病人因為性徵均女性化，因此性別分配上就是繼續當女性。部分雄性素不敏感症一樣是性聯遺傳疾病，但因非完全雄性素不敏感，因此外生殖器的外觀有不等程度的雌雄難辨。這類患者一般合併尿道下裂、隱睪、中腎管器官發育不良、男性女乳症、不孕。PAIS 病人因為基因突變造成正常功能的雄性素受器減少，或是有正常的雄性素受器但是和雄性素的結合親和力下降。治療的一個重點同樣是性別分配，需要看病人外生殖器雄性化的程度以及參考病人的性別認同做綜合考量。如果病人要當女性，則要做性腺切除 ( 原則同 CAIS)、手術重建外生殖器然後補充雌性素和黃體素。若病人要當男性，則要治療隱睪、矯正男性女乳症等。PAIS 的病人產生性腺腫瘤的風險比 CAIS 病人略高，且另需留意產生乳癌的風險亦增加。

128 性腺和性器官發育和相關疾病

六、結語文中僅列出相對較為常見的性腺和性器官發育相關疾病供參考，仍然有很多罕見的疾病診斷和症候群。文章內容多來自教科書內容及參考部分文獻，個人臨床經驗尚淺，望各位先進同儕能不吝給予指教。

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陳威任醫師 129

促腎上腺皮質素相關疾病遠東聯合診所蘇登煌撰稿國立臺灣大學醫學院附設醫院曾芬郁審稿下視丘 - 腦垂體 - 腎上腺（hypothalamic-pituitary-adrenal, HPA）軸是維持壓力和生存的主要系統。壓力反應的關鍵組成部分旨在提供足夠量的糖皮質素 (glucocorticoid)，這些糖皮質素對能量供應、燃料代謝、免疫力和心血管功能有著至關重要的多效性作用，而促腎上腺皮質素 (adrenocorticotropic hormone, ACTH) 在 HPA 軸有著重要的中樞作用。一、促腎上腺皮質素缺乏症 ( 一 ) 原因先天性 ACTH 缺乏症可能是獨立的腦垂體激素缺陷，也可能是多種腦垂體激素缺乏症的一部分。編碼 Tpit 是參與 ACTH 分化的轉錄因子，其 TBX19 突變是是獨立的 ACTH 缺乏的原因 1。腦垂體細胞分化早期或中線大腦發育早期涉及的轉錄因子突變也可能導致 ACTH 缺乏症，此為多種腦垂體激素缺乏症的一個組成部分，這些具有突變的基因包括 LHX4 和 HESX1。次要原因包括腦垂體腫瘤、鞍狀腫塊病變、創傷、放射線和淋巴細胞性腦垂體炎 (lymphocytic hypophysitis)，而淋巴細胞性腦垂體炎可能與其他自身免疫疾病有關。 ( 二 ) 表徵 ACTH 缺乏症的臨床表徵取決於糖皮質素 (glucocorticoid) 缺乏的嚴重程度、發病時間和臨床情況。在新生兒中，ACTH 缺乏症可能表現為血糖過低和無法成長。在成年人中，ACTH 缺乏可能導致體重逐漸下降、食慾不振、厭食和全身疲勞，類似於消瘦症的表現。ACTH 缺乏症的臨床表現與任何原因的糖皮質素缺乏症沒有區別，但這些病人的腎上腺鹽皮質素 (mineralocorticoid) 的分泌基本上沒有受到損害，因此不會出現鹽削減 (salt wasting)、體積收縮和高鉀血症等 Addison 氏症常見的特徵。Addison 氏症的病人因為雙側腎上腺被破壞，除了合併糖皮質素和鹽皮質素缺乏的現象外，因為 ACTH 增高，病人會出現色素沉著過度的表徵，但 ACTH 缺乏症的病人則不會出現色素沉著過度。 ( 三 ) 評估腦下體問題引起的腎上腺機能不足的診斷評估需要同時測量皮質醇 (cortisol) 和 ACTH 數值。早晨血清皮質醇值低於 3μg/ dL 表示 ACTH 缺乏，若基礎早晨皮質醇值高於 18μg/ dL 通常表示 ACTH 儲備正常。由於皮質醇與皮質醇結合球蛋白 (cortisol-binding globulin, CBG) 高度結合，因此 CBG 的濃度可能會混淆皮質醇值的解釋。肝硬化和甲狀腺高能症會降低 CBG 濃度，而雌

130 促腎上腺皮質素相關疾病

性素則使 CBG 濃度升高。以下各項動態功能試驗有助於 ACTH 缺乏症之診斷。 1. 下視丘功能測試胰島素耐性測試 (insulin tolerance test, ITT) 所造成的低血糖是一種強大的內源性壓力源，可引起 ACTH 分泌以及 GH 釋放。過夜禁食後，靜脈注射 0.1–0.15 U / kg 的胰島素，以達到症狀性低血糖和血糖濃度低於 40mg / dL。此測試必須在醫院監督下進行。正常的 HPA 對這種壓力源的反應會引起皮質醇濃度高於 20μg/ dL。由於低血糖是中樞性作用，因此正常反應意味著 HPA 軸控制的所有三層都完整 2。由於給定劑量的胰島素達到的血糖濃度的個體內變化、對葡萄糖的中樞敏感性的波動和兒茶酚胺 (catecholamines) 的活化，都使得患者的再現性困難。此測試在此類患者的禁忌症與 GH 缺乏症的診斷類似。患者在測試中，可能會因為胰島素注射後，因腎上腺儲備不足而引起腎上腺危機，必要時，應緊急使用靜脈注射 hydrocortisone(100 mg)，並直至確認診斷前，進行開始口服糖皮質素替代治療。 Metyrapone 試驗可替代 ITT，用於下視丘評估 HPA 軸。通過抑制腎上腺 11β- 羥化酶來阻止皮質醇合成，它會從皮質醇的負反饋中釋放 HPA 軸，通常會導致 ACTH 激增和 11- 脫氧皮質醇濃度升高。在午夜給予單次 2-3 公克的口服 metyrapon 劑量，第二天上午 8 點測量血清 ACTH、11- 脫氧皮質醇和皮質醇的濃度。該測試僅在皮質醇濃度降至 10μg/ dL 以下時才有效。在正常受試者中，ACTH 峰值高於 200 ng / L。副作用包括噁心、胃腸道不適和失眠 3。由於可能會導致急性腎上腺機能不足，注意事項同 ITT。 2. 腦垂體功能測試通過靜脈注射釋皮質促素腎上腺皮促素釋放素 (corticotropin releasing hormone, CRH) 或精胺酸增壓素 (arginine vasopression, AVP) 引起腦垂體 ACTH 分泌。靜脈內注射綿羊或人類 100μg 或 1μg/ kg CRH，並在 -5，-1、0、15、30、60、90 和 120 分鐘時測量皮質醇和 ACTH 濃度。通常，在 30 分鐘時會引起最大的 ACTH 反應（比基礎值高兩倍至四倍） 4

，皮質醇濃度在 60 分鐘時達到峰值（> 20μg/ dL），或者比基礎值高出

10μg/ dL 以上。儘管 CRH 容易誘導 ACTH 分泌並且可能顯示出促皮質素的 ACTH 缺乏或 ACTH 過量，但因觀察到的反應差異很大，而限制了該測試的實用性。CRH 測試可應用於庫欣症的鑑別診斷。 3. 腎上腺測試腎上腺對 ACTH 的急性反應受腎上腺腺體周圍的 ACTH 濃度的影響。因此，如果受試者經歷了慢性腦垂體 ACTH 分泌不足，導致腎上腺萎縮和皮質醇儲備減少，那麼對急性 ACTH 注射的皮質醇反應就會減弱 5，這項的測試使用肌肉或靜脈內注射 250μgCortrosyn 或 Synacthen，並測量注蘇登煌醫師 131

射前、注射後 30 分鐘和 60 分鐘的皮質醇濃度。若皮質醇值大於 20 μg/ dL 表示正常的腎上腺儲備反應。但該試驗在診斷腦垂體 ACTH 儲備減少的實用性是有疑問的，因為 250μg 劑量可能在腦垂體低能症的患者中引起 “正常＂皮質醇反應。儘管該試驗在 30 分鐘時皮質醇的峰值濃度與對 ITT 的峰值反應密切相關 6，但在大系列試驗中已出現了較高的偽陰性率（～ 65％）。Synacthen 1μg 的低劑量刺激引起最高血清皮質醇濃度出現在 30 分鐘後，這些值與胰島素耐性測試或大劑量 ACTH 給藥後之反應值的相關性良好 7。皮質醇值超過 18.12μg/ dL 的臨界值可提供幾乎 100% 的靈敏度和 80% 至 100% 的特異性。無法對小劑量 ACTH 有反應的個案應通過標準劑量的胰島素耐性測試或 ACTH 刺激來證實。 ( 四 ) 治療 Hydrocortisone 被廣泛用於糖皮質素的替代。皮質醇的正常分泌率為每天 15 至 20 mg，這是建議的每日總劑量。由於血漿皮質醇的半衰期少於 2 小時，因此為達到每日總劑量的 10 到 20 mg，建議早晨服用 5-10 mg，中午 2.5-5 mg，傍晚 2.5-5 mg。使用其他合成的糖皮質素也是另一個選擇，包括 prednisolone（每天 2.5-5 mg）和 dexamethasone（每天 0.25-0.5 mg）。它們的半衰期較長，可以每天給藥一次，但是很難對其進行生化監測。初始糖皮質素替代治療後，可能會發現中樞性尿崩症的存在。治療繼發性腎上腺皮質低能症不需要鹽皮質素替代。每天 25 mg 劑量的去氫表雄固酮（dehydroepiandrosterone, DHEA）替代腎上腺雄性素可提高原發性和繼發性腎上腺皮質不足症患者的幸福感、緩解疲勞並改善性功能 8。傳統的治療方案不能概括皮質醇釋放的生理模式，這可以解釋這些患者中生活品質不佳和骨質疏鬆的高患病率 9。一種包含速釋外膜和緩釋核心的雙重釋放 hydrocortisone 片（DuoCort），於 2012 年被歐洲藥品管理局批准用於腎上腺皮質機能不足患者每天一次的治療。在為期 12 週的 64 例腎上腺機能不足患者的隨機分組交叉研究中，與每日三次相同劑量的傳統 hydrocortisone 每日劑量相比，DuoCort 表現出較佳的體重、血糖和血壓控制 10。而另一個 89 例腎上腺機能不足患者的 26 週隨機對照試驗中，每天一次 DuoCort 治療的患者較每天使用相同每日劑量三次的常規治療的對照組相比，可觀察到體重、代謝、免疫和生活品質指標的顯著益處 11。因此，模擬皮質醇晝夜曲線的調釋製劑在糖皮質素機能不足的治療方面有很好的進展。二、促腎上腺皮質素過多症 ( 一 ) 原因異位性 ACTH 的產生發生在能夠產生大量一種由 1072 個核苷酸所組成的 mRNA 的腫瘤中。其臨床表現取決於原激素轉化酶 (prohormone convertase, PC) 是否正確表達。小細胞肺癌會優先釋放完整的

132 促腎上腺皮質素相關疾病

proopiomelanocortin(POMC)，但類癌傾向於釋放 ACTH 和較小的肽 12。由於 PC 的普遍性缺陷，與異位性 ACTH 分泌有關的腦垂體外的神經內分泌腫瘤並不能有效地處理原激素。由於 ACTH 是在非腫瘤的神經內分泌細胞中合成的，因此異位性腫瘤激素的產生實際上可能反映了 ACTH 處理的不當。這些患者還表現出較高比例的循環中 ACTH 前體，以及較小的多肽，包括 corticotropin-like intermediate lobe peptide(CLIP)。如果分泌出足夠的具有生物活性的 ACTH 或 ACTH 前體，則這些腫瘤會因皮質醇的過量產生而導致發病。庫欣氏症是分泌 ACTH 的腦垂體腫瘤所造成，會在＂促腎上腺皮質激素依賴型庫欣氏徵候群＂此章中詳述。Addison 氏症雖有 ACTH 過多，但實為腎上腺功能不足。 ( 二 ) 表徵 ACTH 誘發的腎上腺功能亢進會導致女性出現皮質醇過多和雄性素過多的綜合特徵。表現為食慾刺激（體重增加）、脂肪分佈改變（月亮臉、水牛肩、中樞性肥胖）、分解代謝（皮膚變薄、肌肉消瘦）、情緒紊亂（抑鬱、焦慮）、鈉滯留（高血壓）和雄性素過多（月經不調、多毛症、痤瘡、油性皮膚）。庫欣氏症患者的評估和治療在＂促腎上腺皮質激素依賴型庫欣氏徵候群＂此章中詳述。三、結論 ACTH 在 HPA 軸有著重要的中樞作用，HPA 軸掌控人類的壓力反應和生存。在診斷 ACTH 缺乏症時，一定要小心腎上腺機能不足的發生。小劑量 ACTH 注射可優先使用於此類患者的診斷。新的 DuoCort 可以用於腎上腺機能不足患者的治療。

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蘇登煌醫師 133

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134 促腎上腺皮質素相關疾病

促腎上腺皮質素依賴型庫欣氏症董石城診所董石城撰稿高雄長庚紀念醫院王佩文審稿一、摘要庫欣氏症 (Cushing ś Syndrome, CS) 分為促腎上腺皮質素 (adrenocorticotropic hormone, ACTH) 依賴型 (ACTH-dependent) 及非促腎上腺皮質素依賴型 (ACTH-independent)。這篇文章將針對 ACTH 依賴型庫欣氏症的診斷及治療進行討論。庫欣氏症的生化篩檢包括測量皮質醇晝夜節律 (cortisol circadian rhythm)、24 小時尿液游離皮質醇 (24-hr free cortisol)、低劑量 dexamethasone 抑制測驗、午夜血清皮質醇濃度 (midnight plasma cortisol) 及深夜唾液皮質醇濃度 (late-night salivary cortisol concentrations)。測量 ACTH 值之高低及高劑量 dexamethasone 抑制測驗有助鑑別診斷 ACTH 依賴型庫欣氏症。手術為 ACTH 依賴型庫欣氏症，例如 : 庫欣氏病 (Cushing ś disease) 及異位 ACTH 分泌腫瘤 (ectopic ACTH-secreting tumor) 的第一線治療。針對手術無法完全切除或復發之病患可使用第二線的藥物治療，包括 pasireotide 和 cabergoline。二、引言庫欣氏症徵候群是因體內糖皮質素 (glucocorticoid) 過多所導致的疾病。糖皮質素的來源可來自外源性的過量使用皮質類固醇 (corticosteroids) 或是內生性的腎上腺過度分泌皮質醇。內源性庫欣氏症又分成促腎上腺皮質素依賴型及非促腎上腺皮質激素依賴型 1。在白種人族群的統計中，以 ACTH 依賴型為大宗，約佔 70-80%，其中 60-70% 為庫欣氏病 (Cushing ś disease, CD)，又稱腦垂體依賴性庫欣氏症 (pituitary-dependent CS) 1-6， 12-16% 為異位 ACTH 症 (ectopic ACTH syndrome, EAS) 3-5。日本人的統計中，庫欣氏病和腎上腺皮質醇分泌腺瘤 (adrenocortical adenoma) 的比例則為 37.9% 和 50.9% 6。而在台灣，庫欣氏症的病因和日本人較像，ACTH 依賴型約佔 25-41%，非 ACTH 依賴型約為 56-75% 7,8。表一為白種人和亞洲人庫欣氏症的病因統計 6-8。三、庫欣氏症候群的臨床表現內源性庫欣氏症較常見於女性 9。庫欣氏症臨床表現很多變 13，沒有一個特定的症狀或表徵，在男女性病患身上的表現也有差異。男性患者通常在較年輕時發病且有較明顯的臨床表現。皮膚紫紋 (Violaceous striae)、肌肉無力和萎縮、骨質疏鬆 (osteoporosis) 和腎結石較常出現在男性患者。性腺功能障礙 (Gonadal dysfunction) 在男女性患者都是常見症狀，臨床表現有性慾減少、不孕，女性會有經期不規則或無月經 (amenorrhea)，男性則會有勃起功能障礙。ACTH 依賴型中的庫欣氏病較常見於女性，女 : 男比約 3-4:1，而異位 ACTH 症在男女間的發生率則差不多 12,13。相較於庫欣氏病，異位 ACTH 症體內的皮質醇濃度會更高，臨床症狀也較急性且明顯，較容易有低血鉀且易出現嚴重或伺機性感染 13

。董石城醫師 135

表ㄧ . 促腎上腺皮質素依賴型 (ACTH-dependent) 及非促腎上腺皮質素依賴型 (ACTH independent) 庫欣氏症病人在白種人和亞洲人的發生率比較發生率

庫欣氏症病因

白種人1

亞洲人6-8

70-80%

25-41%

(1) Cushing´s disease

60-70%

21.4-31%

(2) Ectopic ACTH syndrome

5-10%

3.3-10%

極罕見

極罕見21

20-30%

56-75%

(1) Adrenocortical adenoma

10-20%

50.9-58.3%

(2) Adrenocortical carcinoma

5-7%

4.1-8.3%

(3) PPNAD*

<2%

4.8%

(4) AIMAH**

<2%

3.6%

ACTH-dependent CS

(3) Ectopic CRH

§§

syndrome

ACTH-independent CS

ACTH: adrenocorticotropic hormone, 促腎上腺皮質素

§§

CRH: corticotrophin-releasing hormone, 釋皮質促素

*PPNAD: Primary pigmented nodular adrenocrtical disease, 原發性色素性結節狀腎上腺皮質病 **AIMAH: ACTH-independent bilateral macronodular adrenocortical hyperplasia, ACTH依賴型雙側大結節樣腎上腺增生症(上標表示參考文獻中的文章編號)

四、內源性庫欣氏症的生化檢驗臨床上懷疑庫欣氏症的病患就要進行相關的生化檢驗篩檢及診斷。庫欣氏症的生化檢驗基礎為過度分泌的皮質醇會失去正常的晝夜節律變化且會失去正常的下視丘 / 腦垂體 / 腎上腺軸 (hypothalamic-pituitary-adrenal axis, HPA axis) 的回饋機制。根據 2008 年美國內分泌學會的臨床指引，以下檢驗可用來診斷庫欣氏症：24 小時尿液游離皮質醇 (24hour urinary free cortisol, UFC)、深夜唾液皮質醇濃度及低劑量 dexamethasone 抑制測驗 ( low-dose dexamethasone suppression test, LDDST)13,14。這些檢驗沒有一個具有百分之百的診斷率，因此臨床上會同時執行多項檢驗來診斷庫欣氏症 9,13。當生化檢驗可證明以下狀況時代表體內皮質醇過高，即可診斷庫欣氏症：尿液中有過多的皮質醇代謝物、夜間血清及唾液有過多的皮質醇、血清中皮質醇分泌失去正常晝夜變化和給予低劑量 dexamethasone 無法抑制皮質醇分泌 4,9。 ( 一 ) 尿液游離皮質醇 (Urinary free cortisol, UFC) 測量尿液游離皮質醇可直接反應體內真的具有生理作用 (biologically active) 的皮質醇濃度 9。尿液蒐集是非侵入性的檢查，所以也被廣泛用於庫欣氏症的篩檢和診斷。其正常值上限為 80-120 μg/24h15，診斷的敏感度為 95100% 特異性為 94-98%5。 ( 二 ) 皮質醇晝夜變化 (Circadian rhythm assessment) 正常情況下，血清皮質醇在清晨 3-4 點分泌開始增加，在早上 7-9 點會達

136 促腎上腺皮質素依賴型庫欣氏症

到一整天的高峰，之後分泌量會再慢慢下降 15。當在午夜測量血清皮質醇大於 7.5 μg/dL 時代表體內皮質醇分泌過量 4,11。根據本人在高雄長庚醫院的統計發現，利用下午血清皮質醇大於 7.5 µg/dL 或大於早晨皮質醇的 50% 來診斷庫欣氏症的敏感度為 95.9% 8。 ( 三 ) 低劑量 dexamethasone 抑制測試正常來說給予 dexamethasone 後可抑制體內皮質醇分泌，但內源性庫欣氏症患者過量分泌皮質醇的情形不會受 dexamethasone 抑制 16。低劑量 dexamethasone 抑制測試有兩種執行方式，第一種為隔夜 1mg dexamethasone 抑制測驗 (overnight 1mg LDDST)，在晚上 11 點時給予口服 1mg dexamethasone 後，隔天早上 8-9 點驗空腹的血清皮質醇濃度。此項檢驗的敏感度高達 98-100% 但特異性相對不高 5，臨床使用上有其限制，當測得的早晨血清皮質醇濃度低於 1.8 µg/dL 時可初步排除庫欣氏症的診斷。另一種低劑量 dexamethasone 抑制測試為兩天低劑量 dexamethasone 抑制測驗 (2day LDDST)，執行方式是第一天早上 6 點給第一劑 0.5mg dexamethasone，之後每 6 小時給予一劑共兩天 ( 總共 8 劑，合計 4mg dexamethasone)，在第三天早上 8-9 點間驗血清皮質醇，正常情況下應被抑制至小於 1.8 µg/dL。兩天低劑量 dexamethasone 抑制測驗的敏感度約 79%，特異性約 74%，診斷率約 71% 17。有約 3-8% 的庫欣氏症患者，對兩種低劑量 dexamethasone 抑制測試均有反應，血清皮質醇可被抑制至 1.8 µg/dL 以下 9，因此此類病患需多次檢驗來提升診斷率 13。 ( 四 ) 午夜血清皮質醇 Netwell-price 等人首先提出此項檢驗來篩檢庫欣氏症 18。住院患者可於午夜 12 點熟睡時檢驗血清皮質醇濃度，當數值大於 1.8 µg/dL 時診斷庫欣氏症的敏感度可高達 100% 5,14。但其他更大型研究發現此項檢驗的特異度低 (20.2%)，若將診斷值拉高到 7.5µg/dL 則可提高特異性至 87% 14。Nieman 等人則發現在病患清醒的情況下檢驗午夜 12 點血清皮質醇濃度，以大於 7.5 µg/dL 作為診斷標準的敏感度和特異性均大於 96% 14。 ( 五 ) 深夜唾液皮質醇臨床上大部分會請患者蒐集兩個晚上 11-12 點間的唾液，蒐集方式可將試管放入嘴中蒐集或使用特製的棉團 (salivette) 放入嘴中咀嚼 1-2 分鐘蒐集唾液。檢體可於室溫或冷藏保存數周，因此可以送至有執行此項檢驗的檢驗單位 14。此項檢驗診斷庫欣氏症的敏感度為 92-100%，特異性為 93-100% 9,14。五、區分庫欣氏症的病因 ( 一 ) 測量 ACTH 一旦以上的生化檢驗確診庫欣氏症後，下一步就是區分其為 ACTH 依賴型或 ACTH 非依賴型庫欣氏症。測量血清 ACTH 可鑑別診斷兩者，當在高血清皮董石城醫師 137

質醇的情況下早上 8 點 ACTH 濃度小於 10 pg/mL 時為 ACTH 非依賴型庫欣氏症 ( 腎上腺造成之庫欣氏症 )。當血清 ACTH 大於 20 pg/mL 則為 ACTH 依賴型。若濃度落在 10 到 20 pg/mL 之間，可執行釋皮質促素 (corticotropin-releasing hormone, CRH) 刺激測驗後再測量 ACTH 2。根據統計，約有 58% 的 ACTH 非依賴型庫欣氏症仍可測得 ACTH 濃度，甚至有 28% 的患者會落在正常範圍 11。本院的統計則發現 ACTH 非依賴型庫欣氏症患者之 ACTH 小於 29 pg/mL，而 ACTH 依賴型患者大於 37 pg/mL 8

。ACTH 檢驗方式也會影響其結果，若使用 Siemens Immulite ACTH assay

[ACTH(Immulite)] 可能導致 ACTH 非依賴型庫欣氏症患者驗得的 ACTH 假性偏高，而使用 Roche Cobas[ACTH(Cobas) ] 或 Tosoh AIA [ACTH(AIA)] 則不會有此情形。然而，目前大多數臨床檢驗室使用的是 ACTH(Immulite)，所以會影響 ACTH 檢驗的正確性，臨床上判讀 ACTH 結果前應了解所使用的檢驗方式 19

。在 ACTH 依賴型庫欣氏症患者中，異位 ACTH 症的 ACTH 會比庫欣氏病者

高，雖然兩者的 ACTH 濃度仍有重疊 (overlap)，但極高的 ACTH 值 (>500 pg/ mL) 通常代表有異位性 ACTH 分泌 13。 ( 二 ) 高劑量 dexamethasone 抑制測試 (High-dose dexamethasone suppression test, HDDST) 高劑量 dexamethasone 抑制測試可用來鑑別診斷庫欣氏病和異位 ACTH 症。高劑量 dexamethasone 可抑制庫欣氏病者體內皮質醇的分泌，但通常無法抑制異位 ACTH 症患者的皮質醇 10,13。然而一些分化較良性的神經內分泌腫瘤 (neuroendocrine tumors)，例如支氣管、胸腺或胰臟的類癌腫瘤 (carcinoid tumors) 所造成的異位 ACTH 症有可能會被高劑量 dexamethasone 抑制。另外需要注意的是，腎上腺導致的非 ACTH 依賴型庫欣氏症患者也不會對高劑量 dexamethasone 抑制測試有明顯反應，因為其分泌的皮質醇不受 ACTH 調控，且體內 ACTH 本來就低了，不會再因高劑量 dexamethasone 的使用而被抑制得更低。高劑量 dexamethasone 的給予方式有每六小時給予口服 2mg dexamethasone 兩天 (2-day HDDST) 或隔夜 8mg dexamethasone 抑制測驗 ( 於晚上 11 點給予一劑 8mg dexamethasone)2。比較給予高劑量 dexamethasone 之前與之後，早上 8 到 9 點間血清皮質醇濃度，若能被抑制 50% 以上則為庫欣氏病 15。給予兩天高劑量 dexamethasone (2-day HDDST) 後被抑制 50% 當作鑑別診斷基準來區分庫欣氏病和異位性庫欣氏症的敏感度為 60-80% 且有很高的特異性 2。另外除了血清皮質醇，給予兩天高劑量 dexamethasone 後也可驗 24 小時尿液游離皮質醇 ( 給藥第二天開始蒐集至隔天 )，一樣以被抑制 50% 以上當作診斷庫欣氏病的基準，其敏感性為 89-94%，特異性為 29-60%。而給予隔夜高劑量 dexamethasone

138 促腎上腺皮質素依賴型庫欣氏症

(overnight 8mg HDDST) 後一樣以被抑制 50% 以上為庫欣氏病基準的敏感度為 77-92%，特異性為 57-100% 11。六、定位促腎上腺皮質素 (ACTH) 的來源 ( 一 ) 影像學檢查在 ACTH- 依賴型庫欣氏症病人的生化檢驗完成後，必須安排腦垂體影像學檢查 1。磁振造影檢查是首選，因為它對腦垂體部位的影像解析度，優於其他的影像學檢查，而且提高偵測異位性類癌 (carcinoid tumor) 的敏感度及專一性 3。細切的胸部腹部電腦斷層及磁振造影檢查可發現 70-90% 的異位促腎上腺皮質素案例 1。結構 ( 電腦斷層、磁振造影 ) 及功能 ( 體抑素核醫掃描、正子攝影 ) 影像學檢查可用以定位異位促腎上腺皮質素案例的 ACTH 來源，但是最佳的影像學檢查策略目前仍未被確立。既然無單一的影像學檢查就可找出所有分泌 ACTH 的腫瘤，一般需要評估多種影像檢查之後再定位出腫瘤位置 13。 ( 二 ) 兩側下岩竇採血診斷：Bilateral Inferior Petrosal Sinus Sampling (BIPSS) BIPSS 是在定位 ACTH 源自腦垂體或異位腫瘤的診斷黃金標準，其敏感度及專一性皆約 95%。腦垂體來源的 ACTH 會導致中樞、週邊 ACTH 抽血濃度比例大於 2，並且在注射 CRH 或 desmopressin 後，比例會上升到 3 以上。如果病人在磁振造影檢查的腦垂體腫瘤小於 0.6 公分或是其他非侵入性檢查的結果並不一致，ACTH- 依賴型庫欣氏症病人建議再進行 BIPSS 檢查。因為 BIPSS 屬於侵入性檢查，一些內科醫師只有在其他檢查結果 (HDDST,CRH 或 desmopressin 測試 ) 傾向於庫欣氏病 (CD) 並且磁振造影檢查無腦垂體腺腫瘤下才會選擇進行 BIPSS 檢查。七、ACTH- 依賴型庫欣氏症的治療方法 ( 一 ) 外科手術治療外科手術切除是糖皮質素過高的腫瘤 ( 腦垂體腺瘤，非源自腦垂體 ACTH 分泌腫瘤 [EAS] 或腎上腺腫瘤 ) 造成的庫欣氏症病人的第一線治療方式。經蝶竇的腦垂體手術 (TSS) 治癒率約 60-80%( 巨大腺瘤 (macroadenoma) <15%)，10 年復發率 20%。手術的成功率和神經外科醫師手術技術及經驗有關，在經驗豐富的醫學中心治癒成功率可達 90%。TSS 手術併發症 ( 腦垂體低能症、尿崩症、抗利尿素分泌異常症及失明等 ) 較常出現在巨大腺瘤或需大範圍腦垂體探查手術者 1。在成功手術切除腫瘤後，ACTH 及 cortisol 濃度偏低，病人需要糖皮質素藥物補充。大部分的研究指出若病人術後的 cortisol 濃度低於 5mg/dL 或尿液游離皮質醇低於 10-20mg/ 天，這些病人需要更長的時間恢復 1。庫欣氏症持續或復發的第二線治療方式：再次腦垂體手術，腦垂體放射線治療，腎上腺切除手術或藥物治療，第二線治療方式的選擇需依照病人的疾病董石城醫師 139

特性、病史做考量 20。當殘餘腫瘤在影像檢查上可見，或再長出的腫瘤並非侵犯性的，再次腦垂體手術是較好的治療選項。當再次 TSS 手術，較可能會發生腦垂體功能低下及較低的手術成功切除率 (50-73% vs 81%)，尤其在找不到腫瘤情況下行腦垂腺半切除術更易發生 1。腦垂體放射線治療、雙側腎上腺切除手術及藥物治療一般是第三線的治療方式 20。腦垂體放射線治療對於無法開刀的案例是好的起始治療，也是 TSS 後病情持續或復發案例的第二線治療方式 ( 尤其是無法開刀或無法手術切除乾淨者 )。傳統放射線治療後需要 6 到 60 個月達到症狀緩解，其緩解率約 50-83%，一般緩解的時間約 2 年；並且有三分之二的病人會發生腦垂體功能低下。放射線手術 ( 單一射線高劑量 ) 約 5 年的時間達到 54-83% 緩解率。放射線手術一般常會造成腦垂體低能症，但很少造成腦神經損傷 1。針對 ACTH- 依賴型庫欣氏症病人，雙側腎上腺切除手術可用於腦垂體手術未成功切除、藥物治療失敗者，或病人治療偏好。腎上腺切除手術可迅速緩解高糖皮質素血症及相關併發症。然而病人術後需要終生糖皮質素及礦物性皮質素藥物補充。另一個考量是庫欣氏病進行雙側腎上腺切除手術，可能發生 Nelson 症 ( 局部腫瘤長大造成壓迫症狀及過高 ACTH 造成色素沈澱 )。異位 ACTH 分泌腫瘤 [EAS] 能以外科手術切除最理想，但是常因為潛伏腫瘤找不到或腫瘤已轉移，而需要進行雙側腎上腺切除手術或藥物治療。 ( 二 ) 藥物治療庫欣氏症病人使用藥物治療的適應症包含：高糖皮質素血症的急性併發症 ( 精神病、感染 ); 若嚴重案例無法及時開刀需要手術前治療處置；在手術後仍有高糖皮質素血症，尚未接受放射線治療者；無法切除乾淨或有轉移腫瘤者；隱匿難以定位的異位神經內分泌性腫瘤因分泌 ACTH 引起的高糖皮質素血症 1。庫欣氏症病人使用的藥物可分為三大類：1) 直接作用腎上腺藥物，可藉由抑制類固醇生成酵素而中斷 cortisol 製造；2) 直接作用腦垂體藥物，抑制腫瘤分泌 ACTH；3) 直接作用糖皮質素受器藥物，可在週邊抑制糖皮質素受器，而不會影響腦垂體及腎上腺荷爾蒙製造 20。 1. 直接作用腎上腺藥物最常使用的腎上腺藥物包含 ketoconazole 及 metyrapone，但是 aminoglutethimide、trilostane、etomidate 及 mitotane、在特定情況下仍會使用 20。Ketoconazole 藥物最主要的副作用是肝毒性。少數案例使用 ketoconazole 藥物治療黴菌感染及另一個青少年案例用以庫欣氏症被報導過引起致命性肝炎。在 2013 年 7 月，美國食品暨藥物管理局 (FDA) 及歐洲藥物管理局 (EMA) 因為 ketoconazole 作為黴菌治療藥物可能引發肝毒性，發布了嚴重警告。儘管使用 ketoconazole 治療發生嚴重肝炎是罕見事件，

140 促腎上腺皮質素依賴型庫欣氏症

臨床使用 ketoconazole 治療引起肝功能上升是很常見，在大型研究可見於 2.6-18.7% 的案例。另外值得注意的是 ketoconazole 治療也會影響睪固酮合成而引發男性性腺功能低下，造成男性女乳症。這也是男性庫欣氏症病人第二線藥物治療才考慮 ketoconazole 的原因 20。Ketoconazole 已經退出歐洲藥物市場 1。 2. 直接作用腦垂體藥物腦垂體藥物直接治療疾病源頭：腦垂體腫瘤。截至今日尚未有大規模的人體試驗結果證實直接作用腦垂體藥物能有效治療庫欣氏症病人，目前也無安全性證據確定臨床使用安全無虞，目前只有 pasireotide 取得庫欣氏症病人的治療許可症 20。直接作用腦垂體藥物可分為兩大類。第一類是神經調節藥物，可以直接作用下視丘 - 腦垂體 - 腎上腺軸及一些傳統藥物：血清素拮抗劑、GABA 受器促效劑及新一代藥物：dopamine 促效劑 ( 如：cabergoline)、somatostatin 類似物 ( 如：pasireotide)。第二類是細胞核受器配體 (nuclear receptor ligands) 負責控制下視丘 - 腦垂體 - 腎上腺軸，像是 PPAR-r 作用劑及視黃酸受體 (retinoic acid receptor) 作用劑 20。這一類藥物目前僅在少數臨床試驗中人數不多的庫欣氏症病人身上測試過，但是這兩類藥物在目前臨床實務上並未被廣泛使用 20。神經調節藥物包含：血清素拮抗劑、GABA 受器促效劑、dopamine 促效劑及 somatostatin 類似物。血清素拮抗劑及 GABA 受器促效劑雖然過去曾被使用於治療上，但是並沒有令人滿意的正向治療效果，因此這兩類藥物目前在臨床實務上已經被屏棄不用。相較之下，dopamine 促效劑： cabergoline 及 somatostatin 類似物：pasireotide 過去十幾年來被大幅使用而且在疾病控制上有很好的效果，因此在臨床實務上現今仍被使用。但是 cabergoline 其治療效果目前僅被單一醫學中心或少數小規模的前瞻性研究所證實，因此 cabergoline 目前仍只是庫欣氏症病人的「適應症外用藥」。相較之下，pasireotide 目前療效已全世界的多家醫學中心經由隨機雙盲第三期臨床試驗驗證，因此 pasireotide 已被美國食品暨藥物管理局及歐洲藥物管理局批准使用在手術治療失敗或是無法手術的庫欣氏症病人，同時也取得治療的適應症 20。Pasireotide 使用會抑制腸泌素 (incretin) 及胰島素釋放，而在 73% 的病人引發高血糖的問題 1。八、結論內源性庫欣氏症可分成 1. 促腎上腺皮質激素依賴型：庫欣氏病、異位 ACTH 症及 2. 非促腎上腺皮質激素依賴型：腎上腺造成之庫欣氏症。生物化學檢驗用以確診庫欣氏症的方法：血清皮質醇晝夜變化、24 小時尿液游離皮質醇、低劑量 dexamethasone 抑制測試、午夜血清皮質醇及深夜唾液皮質醇。區分庫欣氏症的病因檢驗 / 檢查則有：測量血清董石城醫師 141

ACTH、高劑量 dexamethasone 抑制測試、兩側下岩竇採血診斷及影像學檢查 ( 磁振造影 , 電腦斷層 , 正子攝影 )。外科手術切除腦垂體腺瘤、異位 ACTH 分泌腫瘤是 ACTH 依賴型庫欣氏症病人的第一線治療方式。庫欣氏病病症持續或復發的第二線治療方式：再次腦垂體手術，腦垂體放射線治療或藥物治療。Cabergoline 目前是庫欣氏症的第二線適應症外用藥，而 pasireotide 取得庫欣氏症藥物治療的適應症。

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甲促素相關疾病臺北市立聯合醫院仁愛院區陳思綺撰稿國立臺灣大學醫學院附設醫院曾芬郁審稿一、甲促素甲促素 (Thyroid stimulating hormone, TSH) 是由位於腦垂體前葉的促甲狀腺素細胞 (thyrotroph cells) 所分泌，其異二聚體醣蛋白構造是由非共價鍵結的 α-subunit (TSHα) 及 β-subunit (TSHβ) 所組成。其中 α-subunit 的構造與黃體促素、濾泡促素及人類絨毛膜性腺促素相同，β-subunit 的構造則是與其特異性的功能有關。甲促素被製造出來以後需再經過醣基化 (glycosylation) 的過程才能發揮其生物活性。甲促素可受到下視丘分泌的甲狀腺促素釋素 (thyrotropin-releasing hormone, TRH) 的刺激而促進甲狀腺荷爾蒙的製造及釋放，而甲狀腺荷爾蒙也會負迴饋抑制 TRH 以及 TSH 的作用。其他荷爾蒙如體抑素 (somatotropin release-inhibiting factor)、多巴胺 (dopamine)、糖皮質素 (glucocorticoid) 也會抑制 TSH 的分泌。二、甲促素缺乏 (Thyroid Stimulating Hormone Deﬁciency, TSH Deﬁciency) 中樞性甲狀腺低能症 (central hypothyroidism) 的發生率約為 1/ 20,000 到 1/80,0001，在所有甲狀腺低能症的病人中只佔了 1/1000 的的發生率，如果只以甲促素數值當篩檢工具的話，很容易被遺漏診斷。 ( 一 ) 致病原因 : 甲促素缺乏可能來自分泌量不足 ( 先天性甲促素缺乏通常屬於此類 )、甲促素功能性不佳 ( 分泌出的 TSH 缺乏生物活性 )，或兩者皆有 ( 後天性甲促素缺乏通常屬於此類 )2。先天性甲促素缺乏通常來自於 TSH 與 TRH receptor 的基因變異。譬如 LHX3、PROP1、POU1F1 的基因變異可能會引起甲促素及其他腦垂體荷爾蒙的缺乏。TSHβ 的基因變異則是會引起單純中樞性甲狀腺低能症 (isolated central hypothyroidism)。後天性甲促素缺乏則來自下視丘及腦垂體的破壞；如頭部創傷、放射線治療、腦垂體腫瘤或術後、顱咽管瘤 (Craniopharyngiom)、垂體炎 (hypophysitis) 等。若因為腦垂體或下視丘破壞而造成甲促素缺乏，其發生機率與腫瘤大小與腫瘤侵犯程度有關，如果是因為甲促素醣基化過程出問題引起 TSH 生物活性受損，則抽血檢驗不一定會看到血清甲促素數值低下。 ( 二 ) 臨床症狀 : 症狀表現主要來自甲狀腺功能低下。孩童期發病會引起生長遲緩及智能遲滯，不同的基因變異也會有不同的症狀表現。成年發病則會有疲倦、憂鬱、低體溫、體液滯留、聲音沙啞、皮膚乾燥等外觀改變，嚴重可能進展至黏液性水腫甚至死亡。 ( 三 ) 診斷方式 : 中樞性甲狀腺低能症的病患約只有三分之一抽血可驗出低於正常

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數值的甲促素濃度，通常會看到 free T4 數值降低伴隨偏低、正常或是些微偏高的甲促素數值。但是須小心在重症患者身上也有可能檢驗出偏低的甲促素以及 T4 數值 (non-thyroidal illness syndrome)，須小心鑑別這兩種臨床狀況。 TRH test 可用於評估 hypothalamic-pituitary-thyroid axis 的功能完整性，也可用於區別是腦垂體或是下視丘問題引起的中樞性甲狀腺低能症。做法為靜脈注射 200-500mcg TRH，在給藥前 15 分鐘、0 分鐘、給藥後 15 分鐘、30 分鐘、60 分鐘及 120 分鐘 ( 也有文獻建議於給藥前 30 分鐘 , 0 分鐘 , 給藥後 20 分鐘 , 60 分鐘 , 120 分鐘及 180 分鐘 )4 抽血檢驗 TSH 數值。正常狀況下 TSH 數值約在給藥後 30 分鐘上升到達高峰 ( 可能比基礎值高出 22 倍以上 )3。如果是腦垂體疾病引起次發性甲狀腺低能症的患者在刺激後 TSH 不會明顯上升，而下視丘疾病引起的再次發性甲狀腺低能症則 TSH 數值會有延遲性、誇張的上升 4。此點臨床應用有限，因患者可能同時合併下視丘及腦垂體的疾病。如果有中樞性甲狀腺低能症的家族史、有頭部創傷或接受過腦部手術 / 放射線治療的過去病史，或是腦垂體瘤的壓迫性症狀 ( 視野缺損、頭痛 ) 的患者則建議進一步安排腦垂體磁振造影 (pituitary MRI) 檢查評估並檢測其他腦垂體荷爾蒙 2。 ( 四 ) 治療 : 建議等同原發性甲狀腺低能症患者，先從低劑量開始補充甲狀腺素 (levothyroxine)，再根據抽血數值調整劑量至血清 free T4 至正常值即可，補充過量可能會引起心律不整或骨質疏鬆。補充前須注意病人是否有合併腎上腺機能不足的問題，如果有的話需先補充腎上腺素後再給予甲狀腺素以免發生腎上腺危象。三、甲狀腺促素瘤 (Thyrotropin-Secreting Tumors) 腦垂體的甲狀腺促素瘤為極罕見的疾病，在所有腦垂體瘤中只佔了 0.5%-2%，早期大多數在診斷時已經是腦垂體巨腺瘤 (macroadenoma) 合併有局部或周邊組織侵犯，但隨著檢測工具的進步，近年來有較多微腺瘤 (microadenoma) 被及早診斷。約有七成的甲狀腺促素瘤是單純分泌甲促素 ( 同時過度分泌 alpha-subunit of glycoprotein hormones (alpha-GSU))，但腫瘤也可能會同時分泌其他腦垂體荷爾蒙如生長素或泌乳素。 ( 一 ) 臨床表現 : 症狀來自腫瘤壓迫引起視野異常、頭痛、腦神經麻痺；或是因甲促素過度分泌引起功能亢進症狀如心悸、心率不整、體重減輕、顫抖、焦慮，有零星個案發生心衰竭、陣發性癱瘓或甲狀腺風暴 5-8。也有一些患者臨床上並沒有明顯症狀 9，所以在發現腦垂體腫瘤患者仍需小心評估甲狀腺功能。在甲狀腺促素瘤的患者身上有七成以上會有結節性甲狀腺腫大，一項研究追蹤 62 位甲狀腺促素瘤術後的病人發現有 3 位 (4.8%) 合併有分化型甲狀腺癌陳思綺醫師 145

，因此建議患者應接受甲狀腺超音波追蹤檢查。

( 二 ) 臨床診斷 : 抽血檢驗可看到血清中 T4、T3 濃度上升合併正常或偏高的 TSH 數值，三成患者可驗到 alpha-subunit 上升 11。如果腦垂體磁振造影檢查同時發現有腦垂體腫瘤則可確定診斷。在懷孕以及 pituitary resistance to thyroid hormone(PRTH) 的狀況下也會有 free T4 及 TSH 上升的狀況，此時 TRH stimulation test 則可用於鑑別診斷 : 如果是甲狀腺促素瘤患者在 TRH 刺激下 TSH 不會上升，而正常人及 PRTH 患者則是在刺激後會明顯上升 12。除了甲狀腺相關指數，建議同時檢驗其他腦垂體功能，特別是生長素、似胰島素生長因子 -1(IGF-1) 以及泌乳素。 ( 三 )、治療方式 1. 手術 : 歐洲甲狀腺學會指引建議以手術當作第一線治療方式 13。如果是微腺瘤患者，大部分可順利於手術後治癒。但是如果是巨腺瘤的病患，只有 60% 以下的患者可於術後達到緩解。甲狀腺促素瘤通常較硬且纖維化，大多數已經有蝶竇或海綿竇轉移，因此約有 1/3 的病患須配合放射線治療才能達到術後甲狀腺功能正常。在視力未受影響的狀況下，甲狀腺促素瘤病患如果有甲狀腺功能高能症，術前應先以藥物治療至功能正常再手術，可用的藥物包括抗甲狀腺藥物、貝他阻斷劑、體抑素類似物等。其中體抑素類似物應考慮為首選治療方式，因為其藥效作用最快而且有 4 成患者使用後腫瘤縮小。如果合併有腎上腺機能不足，則術前要先給予類固醇補充。 2. 放射線治療 : 目前多半用作於手術後的輔助性治療，單獨用於治療甲狀腺促素瘤則缺乏大型追蹤報告。 3. 體抑素類似物 (somatostatin analogue, SSA): 甲狀腺促素瘤會表現 somatostatin receptors 1，2，3，5，其中以 somatostatin receptor2 最常見 14。長效型體抑素類似物 (octreotide 或 lanreotide) 目前為甲狀腺促素瘤藥物治療的首選，在無法接受手術的患者可當作第一線治療。文獻中顯示約有 9 成的病患使用後可降低 TSH、T4、T3 的數值，且有 3 成病患腫瘤縮小 13。不過也有極少數的個案對 octreotide 治療無效，且須小心膽結石的副作用。

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抗利尿素分泌異常症大林慈濟醫院吳俊鋒撰稿大林慈濟醫院連偉成審稿一、簡介人體透過水分的補充及排出來維持身體體液的平衡，而這樣的平衡是由下視丘、神經腦垂體 (neurohypophysis)、腎臟以及相關的荷爾蒙所調控，其中以抗利尿素 (Antidiuretic hormone, ADH) 扮演著重要的角色。抗利尿素分泌異常症 (syndrome of inappropriate secretion of antidiuretic hormone, SIADH)，最早由 Schwartz 醫師所描述 1，在患有肺癌的病患身上發現抗利尿素異常的分泌。抗利尿素的分泌須配合身體的滲透壓高低跟體液容積來調控，所以如果抗利尿素在滲透壓低時過度的分泌，將會影響身體體液的平衡，因此稱為抗利尿素分泌異常症。二、抗利尿素的合成及其生理機轉抗利尿素是一個由九個胺基酸所組成的胜肽，由下視丘的視上核 (supraoptic nuclei) 及室旁核 (paraventricular nuclei) 所分泌，並透過軸突 (axon) 運送到神經腦垂腺，再由神經腦垂腺釋放到血液循環中，血液中的抗利尿素會迅速被肝臟及腎臟的抗利尿素分解酶 (vasopressinase) 代謝，半衰期約為 18 分鐘。抗利尿素在有三種不同的受體，分別是 V1a、V1b、及 V2，皆屬於 G-protein 受體， V1a 及 V1b 會透過 protein kinase C 路徑活化下游，V2 則是透過 cAMP 路徑 2。 V1a 受體跟心血管的作用相關，能刺激血管平滑肌收縮，除此之外，也會影響肝醣分解、血小板凝集、心肌增生。V1b 受體主要分布於腦垂腺前葉，可以刺激促腎上腺皮質素 (Adrenocorticotropic hormone, ACTH)。V2 受體則是分布在血管的內皮及腎臟集尿管上，作用在前者會引發 von Willebrand factor 分泌，而後者則是會增加水離子通道 AQP2 的合成與表現，進而使水分在集尿管回收變多 3。抗利尿素的分泌會受到滲透壓跟非滲透壓的刺激，在正常的生理狀況下，最重要的刺激來自於血漿滲透壓的改變，即使是極微小的改變 (1% 的變異 ) 都足以影響分泌 4，滲透壓受體位於下視丘前葉，當滲透壓小於 275 mosm/kg 時，抗利尿素會停止分泌，而在滲透壓大於 284 mosm/kg 時，抗利尿素的濃度會呈線性關係上升。而低血容 (hypovolemia) 是非滲透壓性中最有效的刺激，透過身體的壓力受體受器 (baroreceptor) 去感應血液容積的下降，造成抗利尿素的上升，而第二型血管張力素跟正腎上腺素也會更進一步加強身體對低血容的反應，其他的非滲透壓刺激還包含了壓力、噁心、嘔吐、藥物、低血糖等。三、抗利尿素分泌異常症定義與病生理機轉抗利尿素分泌異常症是一種體內水分及鈉離子失衡的表現，特色是低滲透壓的低血

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鈉，其診斷必須排除掉腎臟疾病或是其他非滲透壓刺激所導致的抗利尿素上升。抗利尿素分泌異常症的病生理機轉為過多的水分攝取，同時伴隨腎臟失去尿液稀釋的能力，導致身體總水分上升，主要原因為抗利尿素無法適當的被體液過多所抑制。過多的水分攝取，可能由醫源性的補充或是渴覺中樞失調所導致的過度飲水 5，過多的水分導致血漿中的鈉離子被稀釋，產生低滲透壓性低血鈉，而身體為了平衡體液失衡的情形，會抑制醛固酮 (aldosterone)、及刺激心房排鈉素的分泌，卻反而導致鈉離子流失並加重低血鈉 6。四、抗利尿素分泌異常症的病因病因主要分為內生性、外源性兩大類，以內生性佔絕大多數。 ( 一 ) 內生性內生性又可以再分為腦垂腺後葉製造過多、異位性分泌過多、腎臟抗利尿素效果增強 1. 抗利尿素因為非滲透壓性的刺激導致分泌過多時，可能因為腦病變 ( 如感染、惡性腫瘤、腦梗塞 )、肺部疾病或是藥物的刺激。藥物當中，以選擇性血清素 7 再吸收抑制劑最為常見，肺部疾病則可能出現在肺炎、氣喘及結核病等狀況 8 中出現。

2. 異位性分泌過多則常見於癌症病患，最常見是肺小細胞癌，其他如胰臟癌、淋巴癌也有可能會異位性分泌抗利尿素。 3. 腎臟抗利尿素效果增強則是因為腎小管對於抗利尿劑素感受性增強，導致過度表現水離子通道 AQP2，可能在使用 carbamazepine、 cyclophosphamide 等藥物時出現。 ( 二 ) 外源性外源性可能是因為使用抗利尿素或是其類似物所導致的，如 desmopressin(DDAVP) 五、抗利尿素分泌異常症的診斷及鑑別診斷抗利尿素分泌異常症是一個排除性的診斷，因為抗利尿素分泌異常症主要以低血鈉作為表現，所以需要排除其他可能的低血鈉原因後才能下診斷。而低血鈉的原因有很多，在評估時需要詳細的病史及藥物史、並安排理學檢查、檢驗血漿及小便的滲透壓及鈉離子濃度，病史部分，要記錄最近是否有使用利尿劑或抗憂鬱劑等藥物，並詢問病患每天喝水的量，以及是否有心臟疾病、外傷史、過去是否曾經接受過放射線或手術治療等。實驗室檢查部分應先檢驗血液滲透壓，以確定是否為真性低血鈉，若滲透壓正常或偏高，則應懷疑是否有高血脂、高蛋白血症的使用所導致的假性低血鈉，再來需檢驗小便滲透壓，如果是抗利尿素分泌異常症，會有偏高的小便滲透壓 (>100 mosm/kg) 以及高尿鈉吳俊鋒醫師 149

(> 40 mmol/L) 的情形，可以跟原發性劇渴症的低小便滲透壓作鑑別診斷。接下來，須透過臨床狀況評估整體體液容積，主要分為高血容性 (hypervolemic)、等血容性 (euvolemic) 及低血容性 (hypovolemic) 三類 9，水腫、頸靜脈怒張，通常是高血容性的表現，常出現於心衰竭、腎病症候群及肝硬化等病患身上，相反的，低血壓、心跳快、乾的黏膜、皮膚的彈性不佳、頸靜脈壓偏低，則多為低血容性的特色，可能的原因有腎源性或非腎源性的血鈉流失。然而臨床上透過理學檢察及實驗室檢查來評估體液容積其實並不完全準確，只能在診斷低血鈉上提供參考 10。等血容性低血鈉是抗利尿素分泌異常症的典型表現，同屬這類低血鈉的還有一些內分泌相關的低血鈉，如甲狀腺低能症 ( 在嚴重甲狀腺低能症時，會影響心輸出量而導致有效容積不足，進而刺激抗利尿素分泌 )、腎上腺功能低下 ( 因內源性可體松 cortisol 不足而無法抑制抗利尿素的分泌 )，以及原發性劇渴症 ( 飲水過多導致血鈉被稀釋 ) 所引起的，鑑別診斷的方式是透過實驗室檢查，如檢驗甲狀腺、腎上腺功能或是檢驗尿液滲透壓 (< 100 mosm/kg 應懷疑原發性劇渴症 )11，要診斷抗利尿素分泌異常症時，須先排除上列病因。另外有些檢查也能夠提供額外的鑑別診斷，如血液尿素氮以及尿酸，在抗利尿素分泌異常症中會因水分稀釋而偏低，但在使用利尿劑 (thiazide) 的狀況下可能會偏高 12，而目前有些研究在討論 copeptin 在診斷抗利尿素分泌異常症是否有診斷的價值，copeptin 是一個由抗利尿素前驅物所分解下來的穩定物質，copeptin 的濃度可以反映出抗利尿素的濃度，有研究發現與其他的低血鈉原因相比，copeptin 的濃度出現重疊所以難以判斷低血鈉的原因 12，且可能受到其他非滲透壓刺激的原因而升高，所以目前無法單用 copeptin 作為鑑別診斷的依據 13。六、抗利尿素分泌異常症的臨床表現及治療症狀的表現取決於低血鈉的嚴重程度、滲透壓改變的速度以及細胞內外液的滲透壓差距，如滲透壓改變太快時，通常會有比較嚴重的症狀。在低滲透壓時，水分會跑進腦細胞內而導致腦水腫，所以低血鈉時多以神經學的異常作表現，當血鈉低於 125 mEq/L 時，可能會出現噁心、嘔吐、頭痛、無力等症狀，低於 115 mEq/L 時，則要小心是否有意識改變、癲癇、昏迷、呼吸衰竭、甚至有導致猝死的可能 14。治療低血鈉時，建議於穩定的慢性低血鈉病患給予限水，另外要注意的，在針對低血鈉常會給予生理食鹽水做為治療，然而，如果病患的小便的滲透壓高於生理食鹽水的滲透壓，此時會因為小便的溶質排出比水還要多，導致水分流滯身體，反而導致低血鈉更加惡化。所以當處理急性且嚴重的低血鈉，應考慮給予高張食鹽水的補充，而補充的速度不宜過快，以避免滲透壓性去髓鞘症 (Osmotic demyelination syndrome) 的產生。滲透壓性去髓鞘症是一種因滲透壓快速改變而導致的橋腦及橋腦外產生不可逆的破壞 ( 當滲透壓快速改變時，腦部的細胞會皺縮，導致髓鞘組織脫落 )，其症狀初期會表現非特異性的疲憊，隨後進展到不可逆的構音障礙及四支偏癱等症狀。因此在校正低血鈉時，除了低血鈉急症

150 抗利尿素分泌異常症

( 昏迷、癲癇 ) 外，應避免 24 小時內血鈉上升的速度超過每小時 0.5meq 或 24 小時內 6-12 mEq/L15，以避免併發症的產生。目前最新的藥物是針對抗利尿素受體的拮抗劑，這類的藥物以 -vaptan 做為結尾，如 conivaptan、tolvaptan 等，這類藥物可以阻擋抗利尿素的 V2 受體，減少水離子通道 AQP2 在集尿管的表現，進而減少水分的通透性、增加尿液中水分的排出。 Conivaptan 是一個非選擇性 V1a/V2 受體的拮抗劑，於 2005 年被 FDA 核可使用於中度到嚴重程度的等容積性低血鈉，於 2007 年被核准使用於高血容積性低血鈉住院病患 16，使用的劑量為 20mg 靜脈注射 30 分鐘，之後以每日 20mg 到 40mg 的劑量連續靜脈滴注，由於這個藥物是由 CYP3A4 代謝，必須小心是有藥物交互作用 ( 如 ketoconazole、amlodipine、simvastatin 等 )，會使藥物濃度上升而增加中毒的風險，常見副作用有注射處紅腫、發燒、低血鉀、腸胃不適等，同時因影響 V1a 受體，須小心低血壓的副作用。台灣目前現有的藥物有 tolvaptan(Samsca)，他是一個高專一性的 V2 受體拮抗劑，目前被美國 FDA 認可在治療高血容性 ( 鬱血性心衰竭、肝硬化 ) 及等血容性 ( 抗利尿素分泌異常症 ) 的低血鈉。Tolvaptan 的初始劑量為每天口服 15mg，可依臨床反應上調至 30-60mg，這個藥物也是由 CYP3A4 代謝，所以一樣要注意藥物間的交互作用，常見的副作用有無力、便秘、口乾、多尿、口渴及高血糖，低血壓的副作用在 tolvaptan 上很少見，因為對於 V2 受體有高專一性。使用上的禁忌症有低血鈉急症而須快速校正時、低血容性低血鈉及病患的渴覺中樞異常或是無法表達口渴。使用時應單獨使用，避免同時使用限水及高張食鹽水，以預防鈉離子校正過快而增加滲透壓性去髓鞘症的風險。除了抗利尿素受體的拮抗劑之外，抗利尿素分泌異常症也可以考慮使用環利尿劑 (loop diuretics) 治療，因為可以增加水分的排出，不過通常只有在急性期有療效。另外，四環黴素 (tetracycline) 的衍生物 demeclocycline，能透過類似腎性尿崩症 (Nephrogenic diabetes insipidus) 的方式來減少小便滲透壓並提升血鈉，目前因有腎毒性而被禁用 17，其他藥物如鋰鹽、尿素，在過去曾經拿來治療抗利尿素分泌異常症，也因腎毒性跟其他副作用而不再使用。

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152 抗利尿素分泌異常症

尿崩症大林慈濟醫院吳俊鋒撰稿大林慈濟醫院連偉成審稿一、簡介尿崩症 (Diabetes insipidus, DI) 的定義為多喝及多尿 (24 小時小便超過 50ml/kg、伴隨喝水超過 3000ml 以上 )1，臨床上，尿崩症的表現為排出大量、稀釋、且無味道的小便，跟控制不佳的糖尿病所排出的濃縮、甜味的小便有所不同，尿崩症的鑑別診斷包含有中樞性尿崩症 (central DI)、腎源性尿崩症 (Nephrogenic DI)、原發性劇渴症 (primary polydipsia) 以及妊娠尿崩症 (Gestational DI) 四種。二、盛行率尿崩症是罕見的疾病，全世界的盛行率約 25000 分之 12，台灣自己的盛行率仍待統計，尿崩症可以出現在任何的年紀，出現的年紀依照病因而有所不同，男女比例相近，約 10% 的中樞及腎源性尿崩症為家族遺傳。中樞性尿崩症為最常見的尿崩症，遺傳性的中樞性尿崩症主要原因為抗利尿素出現突變，多為體顯性遺傳，少部分為體隱性遺傳，如 Wolfram 氏症，後天出現的中樞性尿崩症則以腫瘤侵犯、手術、外傷等為常見原因。遺傳性的腎源性尿崩症則以 AVPR2 突變為主要原因，佔所有遺傳性原因的 90%，其他 10% 多為 AQP2 突變 3，後天性則以服用鋰鹽的病患占大多數，約有 30% 的病患在長期使用後可能出現腎源性尿崩症，其他如高血鈣、低血鉀也可能導致腎源性尿崩症。原發性劇渴症較常出現在神經發育異常或是精神疾病病患，特別是思覺失調症，可能有高達 20% 的病患同時有原發性劇渴症，這類病患常會因過量飲水而出現低血鈉的狀況。妊娠性尿崩症，發生率約為 30000 分之 1，特別是多胞胎的孕婦，發生的時間點多在第二孕程末到第三孕程初期 ( 胎盤抗利尿素分解酶 (vasopressinase) 最多的時候 )4。三、病生理機轉 ( 一 ) 中樞性尿崩症常見原因為來自於先天或後天的病灶去傷害神經腦垂體 (Neurohypophysis)，可能因為壓力或是直接侵犯，其嚴重程度來自於抗利尿素 (anti-diuretic hormone) 的缺乏的程度。 ( 二 ) 腎源性尿崩症抗利尿素會透過改變集尿系統的水通透度進而調節尿液濃度，在利尿期，抗利尿素的濃度會偏低或不分泌，使得水通透度下降而排出稀釋的尿液，在抗利尿期，抗利尿素濃度上升，導致集尿系統利用胞吐作用將水離子通道 AQP2 帶到細胞表面而使水分的回收上升 5，所以會排出濃縮的尿液，而腎源性尿崩症則是因為腎臟對於抗利尿素的感受性下降，而造成的原因可能是後天或先天的問題。吳俊鋒醫師 153

( 三 ) 原發性劇渴症原發性劇渴症的機轉來自於過量的飲水而導致內源性的抗利尿素下降，而過量的飲水可能來自於中樞滲透壓的設定失常有關 6，可能的原因包含類肉瘤侵犯下視丘、顱咽瘤，導致病患需要喝大量的水才夠讓口渴的感覺消失，也有可能是藥物的副作用 ( 如 : 口乾 ) 所引起的，原發性劇渴症多出現於思覺失調症病患，住院病患的甚至可能高達 42%。 ( 四 ) 妊娠性尿崩症抗利尿素分解酶一般會由腎臟分泌，而在懷孕第十周後，胎盤也會分泌抗利尿素分解酶，最多可達 300 倍，此時正常人抗利尿素分泌也會相對應的增加，而使小便量維持在正常的範圍之內，妊娠性尿崩症的主要原因來自於胎盤製造的抗利尿素分解酶加速抗利尿素的裂解 7，所以會有類似中樞性尿崩症的表現。四、診斷、篩檢 ( 一 ) 臨床表現尿崩症及原發性劇渴症無法單獨以症狀做區分，即使他們的致病機轉有所不同。中樞性尿崩症與其他種類的多尿相比，當所產生的抗利尿素濃度在正常人的 10-15% 以下時，可能會突然出現多尿、夜尿等症狀。尿崩症的患者如果無法適度的補充水分，可能會出現不同程度的脫水 ( 姿態性低血壓、低血容性休克 ) 及高血液滲透壓 ( 意識改變、癲癇、昏迷 ) 的狀況 8。 ( 二 ) 鑑別診斷區分中樞性尿崩症、腎源性尿崩症以及原發性劇渴症是非常重要的，這三種疾病的治療方式都不盡相同，治療方式錯誤誤可能會使病患有生命的危險，然而目前的診斷方式有其缺陷，還是有可能出現誤誤診，特別是在鑑別原發性劇渴症以及部分中樞性尿崩症 (partial central DI) 上 9。目前診斷的標準檢查為限水試驗，這個試驗是利用限水的方式測試病患尿液濃縮的程度，在達到最大濃縮程度後，給予 desmopressin 並評估小便的滲透壓，由此間接得知腎臟對抗利尿劑素的反應。試驗開始前，可以先觀察病患多年的嚴重程度以及小便的滲透壓，如果較輕微，可以從半夜開始限水試驗，如果較嚴重或是小便滲透壓低於 100 mOsm/kg，建議從早上開始做限水試驗，即時監控並減少相關併發症 ( 嚴重脫水、高血鈉等 )，檢驗開始後，必須記錄每小時記錄病患的血液滲透壓、尿液滲透壓、體重、尿量、及血壓，並請家屬協助避免病患未能完全限水而干擾檢驗結果，當出現下列幾種狀況時應終止限水，1. 兩次尿液滲透壓上升不超過 30 mOsm/kg( 代表達到最大濃縮 )。2. 血液滲透壓超過 310 mOsm/kg。3. 體重下降超過 3%。4. 血壓下降。5. 神智改變。終止限水後，給予靜脈注射 2μg 的 desmopressin，並記錄接下來三小時內每小時的血液滲透壓、尿液滲透壓、體重、尿量、及血壓的變化，藉此檢驗病患對於 desmopressin 的反應，並判斷為哪種原因的多尿，如果是腎源性尿崩症，最濃縮的小便將不會超過 300 mOsm/kg，而且給

154 尿崩症

予 desmopressin 也不會有小便滲透壓上升超過 50% 的情況，如果是中樞性尿崩症，最濃縮的小便一樣不會超過 300 mOsm/kg，給予 desmopressin 後，小便滲透壓會上升超過 50%，在最難區分的部分中樞性尿崩症以及原發性劇渴症上，小便濃度會上升至 300-800 mOsm/kg，給予 desmopressin 後，部分中樞性尿崩症中小便滲透壓會上升介於 9-50% 中間，而原發性劇渴症小便滲透壓會上升不超過 9%。然而，部分研究發現上述幾個疾病，小便的滲透壓其實會有部分重疊的狀況而導致診斷錯誤誤，整體的診斷正確率只有 70%，甚至有高達 60% 的原發性劇渴症診斷錯誤誤 9。主要的原因有三個，原發性劇渴症的病患，會影響到小便濃縮的能力，減少 AQP2 的表現，而使其對抗利尿素的反應變差 10，而在中樞性尿崩症的病患，腎臟會代償性的增加 AVPR2 的表現 11，最後，在後天的腎源性尿崩症，可能只是以部分阻抗做為表現，給予大量 desmopressin 時可能會克服阻抗，會與部分中樞性尿崩症變得難以區分。因此，有學者嘗試以直接檢驗血中抗利尿素濃度的方式去判斷，然後因為以下幾個原因最終以失敗收場，首先是血中的抗利尿素並不穩定，而導致測定上的困難，其二是現行的測定方式診斷率約只有 38%，特別是無法區別部分中樞性尿崩症及原發性劇渴症。由於上述幾個原因，目前研究發現 copeptin 是一個良好且穩定的測定目標 12， copeptin 是一個由抗利尿素前驅物所分解下來的穩定物質，他的濃度可以反映出抗利尿素的濃度，所以可以改善抗利尿素測定不易的缺點，目前陸陸續續有相關的研究去探討 copeptin 在尿崩症的角色，有研究發現，如果基礎的 copeptin 濃度超過 21.4 pmol/l 時，可以直接診斷是腎源性尿崩症，另一項研究也發現，利用高張的 3% 鹽水作靜脈滴注三小時，並且，每半小時測定血鈉、血中尿素及血糖，直到血鈉上升到 150 mmol/L，此時測定 copeptin 的濃度，同時給予口服水分補充及靜脈糖水，如果血鈉 150 mmol/L 時，copeptin 的濃度超過 4.9 pmol/l 以上，可以診斷為原發性劇渴症，低於 4.9 pmol/l 則診斷為全部或部分中樞性尿崩症，以上的診斷正確率可以高達 96.5%13，遠高於限水試驗的 76%。所以之後 copeptin 的使用可能可以取代限水試驗作為尿崩症的標準檢驗，不過這個檢驗目前還無法在台灣使用。 ( 三 ) 影像學檢查一旦確立診斷後，需要利用腦垂體磁振造影的檢查來確定病因，如腫瘤、空蝶鞍症、浸潤性疾病等。在磁振造影上的 T1 影像上，健康的成人會在腦垂體後葉發現發亮的小點 (Pituitary bright spot, PBS)14，源在於儲存在腦垂體後葉的神經分泌顆粒的抗利尿素被顯影出來，雖然有報告顯示可以透過這些亮點的有無去區分中樞性尿崩症，然而後續的研究發現，正常人可能隨著年紀的變大而亮點消失，中樞性尿崩症病患也可能在疾病早期保有這些亮點，所以單靠這些亮點，並不足以幫助我們做鑑別診斷。吳俊鋒醫師 155

腦垂體柄的厚度有些時候可以給我們額外的資訊，如果增厚的腦垂體柄 (>2-3 mm) 加上後葉亮點消失，必須考慮是否有腫瘤或是其他浸潤性的疾病。五、治療針對各個形式的尿崩症，主要治療的目的有兩個，校正之前多尿導致的體液缺乏，並更進一步的減少未來過度的尿液流失，因此前述的鑑別診斷就變得非常重要，錯誤誤的治療方式可能反而導致病患受到傷害。 ( 一 ) 中樞性尿崩症這類病患主要是減少多尿多渴的症狀並改善生活品質，需注意藥物使用時的安全及避免副作用的產生。 1. 水分補充當這類病患血液滲透壓下降 2-3% 時，應該就會開始有口渴的感覺，所以如果病患神智清醒，能夠適當的補充水分，很少會發生嚴重的高滲透壓變化，雖然可能造成生活上的不便。但是如果水分的補充過量，低血鈉相對造成的症狀初期比較不明顯，可能會導致嚴重低血鈉的狀況，這部分需要特別注意。 2. 藥物治療因為缺乏抗利尿素是中樞性尿崩症的原因，所以治療主要以補充抗利尿素為原則，過去的 vasopressin 補充，目前已經不再使用，主要因為需要肌肉注射，以及可能會產生抗體而失效，目前已經被 desmopressin 所取代 15

，相對於過去的 vasopressin，其優點有較長的半衰期，及對 AVPR2 的選

擇性高。desmopressin 的適當劑量取決於病患的需求，有鼻噴劑、口服、針劑等劑型，鼻噴劑的初始劑量為 10μg 每天 2 到 3 次，其藥效約 7-9 個小時，治療的目標希望能夠達到小便滲透壓 400 mosm/kg 以上，口服劑型則藥效較差，約為鼻噴劑型的 1/10 到 1/20，所以 0.1mg 的口服劑量約略等於 2.5 到 5μg 的鼻噴劑型，但是劑量在換算後通常仍需要再調整，口服的初始劑量約為睡前 0.05mg 開始，再慢慢向上調整。而在無法口服也無法使用鼻噴劑的狀況下，可以暫時使用針劑劑型，通常是每十二小時皮下給予 1μg，如反應不佳可以改用靜脈注射。使用 desmopressin 的主要併發症是低血鈉，可以透過初期較密切的抽血追蹤來避免，發生低血鈉時，可以先減少喝水的量，如果狀況沒有改善，可以在透過減少 desmopressin 的劑量來改善，在減藥時須特別留意血鈉的變化，避免產生滲透壓性去髓鞘症 (osmotic demyelination syndrome, ODS)，建議 24 小時內的血鈉上升速度不超過 12 mmol/l，48 小時內的血鈉上升速度不超過 18 mmol/l16。 ( 二 ) 腎源性尿崩症目前對於沒有功能的 AVPR2 受體並沒有比較好的治療，所以針對先天性腎源性

156 尿崩症

尿崩症的治療是以症狀改善為主而非治療病因，水分的補充是最重要的，而後天性的腎源性尿崩症則是治療致病的原因，如果無法治療則一樣以改善症狀為治療目標。藥物治療 : Thiazide 的使用，可以減少中樞或腎源性尿崩症的小便量，其原理來自於抑制遠曲小管對於鹽分的再吸收，而導致體液容積下降，降低腎絲球過濾率，並減少水分到達集尿管而使得小便減少 17，同時 thiazide 也有增加水離子通道 AQP2 的效果，所有種類的 Thiazide 似乎都有相同的效果，也可以考慮並用保鉀利尿劑，因為這類病患可能也有低血鉀的狀況，而低血鉀會更加重腎源性尿崩症，使用 thiazide 的同時併用 NSAID 會有加強的效果，應小心監測腎功能會衡量是否適合使用。藥物導致的腎源性尿崩症，如果可能的話應考慮停藥，如果是長期使用鋰鹽的病患，使用 amiloride 可以減少集尿管上皮細胞對於鋰鹽的吸收，進而減少鋰鹽導致的腎源性尿崩症，而使用 thiazide 治療時則應小心因體液容積下降，導致鋰離子排出率下降而導致的鋰鹽中毒。如果是高血鈣及低血鉀所引起的腎源性尿崩症 18，通常表現較為輕微，如果能校正鈣離子或鉀離子，通常就能改善多尿的狀況。 ( 三 ) 原發性劇渴症主要要依照病患的身心狀態以及是否有出現低血鈉來決定如何治療，一般來說沒有特別有效的治療方式，可以試著請病患紀錄喝水量，並逐步減少，直到小便量能夠降低到 50 ml/kg，現階段藥物並無強烈證據能改善症狀。 1. 藥物治療原發性劇渴症最急性且嚴重的問題是水中毒，特別是有精神病的患者，有研究發現 clozapine 似乎可以改善這類病患的水中毒的情況 19，其他大多數的治療都沒有很明確的效果，包含改喝含電解質的飲料、調整精神科藥物、使用血管張力素抑制劑、交感神經抑制劑、鴉片受體抑制劑等。使用 desmopressin 則大多為禁忌症。 2. 行為治療及飲食監測體重的變化可以避免水中毒，其他的行為治療如 : 放鬆、認知行為治療等也曾經成功改善病患的原發性劇渴症。飲食部分，冰塊能到減少口渴的感覺，對於一部分的病患也能夠以硬糖來增加口水分泌及減少口乾的狀況。 ( 四 ) 妊娠性尿崩症一旦診斷為妊娠性尿崩症，則需要補充 desmopressin15，目前沒有研究發現使用 desmopressin 會對孕婦或胎兒造成影響，desmopressin 不會被孕婦的 vasopressinase 代謝 20，使用時建議慢慢往上加量做調整，直到血鈉可以控制在正常的範圍之內，產後可以考慮減藥或停藥，一般使用並不會影響到哺乳。

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腦垂體腫瘤馬偕紀念醫院黃俊達撰稿馬偕紀念醫院簡銘男審稿一、前言腦垂體位於大腦中央下方蝶鞍 (sella turcica) 內，外觀呈橢圓形，兩面對稱，依其胚胎的發育及功能，可分成為前葉 [ 即腺垂體 (adenohypophysis)] 與後葉 [ 即神經腦垂體 (neurohypophysis)]，為人體控制全身內分泌系統的重要器官。有別於其他顱內腫瘤，腦垂體腫瘤除了可能造成腫塊效應 (mass eﬀect) 之外，也可能引發內分泌系統的相關問題，因而在腦瘤的分類中自成一格。由於多數的腦垂體腫瘤皆是原發自腦垂體前葉的腺瘤 (pituitary adenoma)，本章節僅對此類腫瘤做相關的探討。原發自腦垂體後葉的腫瘤與非原發性的腦垂體腫瘤將不納入本章節討論的範疇。二、流行病學腦垂體腫瘤約佔所有原發性腦瘤的 17%-22%1-3。依據美國大型資料庫 (CBTRUS, Central Brain Tumor Registry of the United States) 統計，2012-2016 期間，腦垂體腫瘤經年齡校正後的年發生率約為 4.08/1000001，同一時期，南韓於 2013 年統計該國腦腫瘤資料庫的年發生率則為 3.20/1000003，而在不同的研究中都觀察到，腦垂體腫瘤的發生率，女性略高於男性 1,3,4，且整體發生率隨著年齡增加而上升 1,3,4。在盛行率方面，近年來較少有相關研究，依 2006 年比利時列日省 (Liège) 與 2010 年英國牛津 Banbury 地區的統計，此疾病的盛行率約為 70-90/1000005-6，台灣目前尚無調查腦垂體腫瘤流行病學的大型研究可做比較。腦垂體前葉腺瘤可由不同種類的細胞構成，若以腫瘤所分泌的荷爾蒙做分類，在美國一項分析 3093 位接受腦垂體手術患者的研究中，以無功能腺瘤 (Non-functioning adenoma) 所佔的比例最高 (34.7%)7。功能性腺瘤中則以泌乳素瘤 (prolactinoma) 佔 28.7% 最為常見，其次為生長素瘤 (somatotropinoma) 佔 17.4%7。若以腫瘤的病理組織做分類，日本 2 與德國 8 的資料庫皆顯示裸細胞腺瘤 (Null cell adenoma) 為最常見的細胞型態，而泌乳素瘤的比例反而低於生長素瘤。因無功能腺瘤並不具分泌功能，故不論採用何種分類方式，具功能性的腦垂體腫瘤仍以泌乳素瘤與生長素瘤兩者最為常見。三、分類由於腦垂體腫瘤可同時造成腫塊效應與內分泌系統的問題，因而在分類學上有諸多系統，各有其特色與重要性，分述如下 :

160 腦垂體腫瘤

( 一 ) 依功能性區分患者常因腫瘤分泌荷爾蒙所導致的相關症狀而就醫 2，因此以臨床醫師的角度而言，此分類最為實用。依腫瘤分泌的荷爾蒙種類，大致分成泌乳素瘤、生長素瘤、促皮質素瘤 (corticotropinoma)、甲狀腺促素瘤 (thyrotropinoma)、促性腺素瘤 (gonadotropinoma)。部分腫瘤可同時分泌一種以上的荷爾蒙 ( 例如生長素與泌乳素 )，而促性腺素瘤則因無法分泌功能正常的黃體促素 (luteinizing hormone , LH) 與濾泡促素 (follicle-stimulating hormone, FSH)，極少造成性腺荷爾蒙分泌過剩，臨床上常被誤誤認為是不分泌荷爾蒙的無功能腺瘤。 ( 二 ) 依解剖學 / 影像學分類手術為多數腦垂體腫瘤的第一線治療方式，因此以外科醫師的角度而言，此分類可擬定良好的術前計畫，而腫瘤的大小以及對周邊組織的侵犯程度也與預後相關。目前常用的分類系統為： 1. Hardy Classiﬁcation System9 ( 圖 1) 以 1 公分作為區分微腺瘤 (microadenoma) 與巨腺瘤 (macroadenoma) 的標準，同時依據對於蝶鞍侵犯的程度可分成： (1). Noninvasive (enclosed) – Grade 0~II 腫瘤侷限在腦垂體內，蝶鞍骨完整而未被侵犯。進一步分成 Grade 0 ( 蝶鞍輪廓正常 )、Grade I( 蝶鞍部分凸出 )、Grade II ( 蝶鞍擴大 )。 (2). Invasive – Grade III~IV 已造成蝶鞍骨的破壞，進一步分成 Grade III( 局部破壞 ) 與 Grade IV ( 廣泛性的破壞 )。另依據對蝶鞍外 (Extrasellar) 侵犯的程度可分成： (1). Symmetrical – Grade A~C 對稱性侵犯，進一步分成 Grade A [ 僅侵犯至蝶鞍上腦池 (suprasellar cistern)]、Grade B [ 侵犯至第三腦室凹窩 (recess of third ventricle)]、 Grade C [ 侵犯至整個第三腦室 ]。 (2). Asymmetrical – Grade D~E 非對稱性侵犯，進一步分成 Grade D (intracranial, extradural)、 Grade E (intracranial, intradural)。 2.Knosp Classiﬁcation system10 ( 圖 2) 評估腦垂體腫瘤對海綿竇 (cavernous sinus) 侵犯的程度先以內頸動脈在海綿竇內的上下兩分支畫出假想線，分成 Grade 0( 未侵犯 )、Grade 1~2( 侵犯程度未超過假想線的外側 )、Grade 3~4( 侵犯程度已超過假想線的外側 )。

黃俊達醫師 161

包覆

侵襲

對稱

非對稱

鞍部上展延

鞍旁展延

圖1

Knosp 分類 3

ICA全包覆 = 4

上海綿竇部 = 3A

腦垂體腺瘤

下海綿竇部 = 3B

外切線

內切線內頸動脈線圖2

162 腦垂體腫瘤

0 Grade

( 三 ) 依病理型態分類腦垂體細胞所含的荷爾蒙經 H&E 染色 (hematoxylin and eosin stain) 後可呈現嗜酸性 (acidophilic)、嗜鹼性 (basophilic) 與厭色性 (chromophobic) 三種樣貌，此法曾被廣泛運用在腫瘤細胞的分類上。但由於這樣粗糙的分類法並無法反映腫瘤的特質，目前已被遺棄。取而代之的是由 Kovacs 與 Horvath 兩位學者所提出的分類法 11：先依據腫瘤的免疫組織化學染色 (IHC, immunohistochemistry) 確認細胞的胚胎來源，再以電子顯微鏡下的超微結構 (ultrastructure) 做次分類，最終定義出 14 種不同的腦垂體腫瘤。 ( 四 ) 國際世界衛生組織 (WHO, world health organization) 分類上述三種分類各有優劣，但任一種分類方式都無法同時滿足不同科別醫師的需要，有鑑於腦垂體腫瘤的診療仰賴多團隊的合作，Kovacs 等人於 1996 年向國際世界衛生組織提出了新的分類方式 12 來描述腫瘤的五大面向，包含 1. 腫瘤的臨床表現與分泌功能 2. 腫瘤大小與侵襲性 (Hardy Classiﬁcation) 3. 組織學表徵 ( 典型與非典型特徵 ) 4. 免疫組織化學染色的結果 5. 超微結構在新的架構之下，對於腦垂體腫瘤的描述更為詳盡。十年來歷經多次更新，此系統也逐步納入腫瘤細胞所帶有的免疫標記 (immunomarker) 與轉錄因子 (transcription factor) 等做為分類細項 13，雖然比起傳統的分類方式更為繁複，但與臨床資訊結合後，可進一步評估腫瘤的侵襲度、患者的預後與藥物的療效 14,15。在講究精準醫療的時代，這樣的分類方式將可提供臨床醫師關於腦垂體腫瘤更全面性的資訊。四、臨床症狀腦垂體腫瘤所產生的臨床症狀主要可歸納為三大類 ( 一 ) 腦垂體功能過剩 (hyperfunction) 依據腺瘤細胞的種類，腦垂體腫瘤可導致一種或多種激素分泌過多，進而導致相關症狀，包含 : 乳漏 ( 泌乳素瘤 )、肢端肥大症 ( 生長素瘤 )、庫欣氏症 ( 促皮質素瘤 ) 或甲狀腺高能症 ( 甲狀腺促素瘤 )。由於高達 70% 的腦垂體腫瘤為功能性腫瘤 2，因此腦垂體功能過剩為最常見的表徵。 ( 二 ) 腦垂體功能低下 (hypofunction) 當腦垂體腫瘤壓迫到正常的腦垂體細胞或是下視丘時，將導致腦垂體荷爾蒙分泌不足。而壓迫到腦垂體柄 (Pituitary stalk)，則會阻礙多巴胺對泌乳素的抑制作用，黃俊達醫師 163

造成泌乳素過高與乳漏。由於腦垂體細胞具有極佳的緩衝力，除非是長期的慢性壓迫，否則仍可維持其功能。此外，不同的腦垂體細胞對於腫瘤壓迫的耐受性不同，易因壓迫而產生功能低下的荷爾蒙依序為促性腺素、甲狀腺促素、生長素，最後才是促腎上腺皮質素。值得一提的是，腦垂體後葉的功能鮮少受到影響，因此，尿崩症並非原發性腦垂體前葉腺瘤常見的臨床表徵。 ( 三 ) 腫塊效應當腫瘤壓迫到周圍組織時，便可產生腫塊效應。常見的早期症狀包含頭痛與雙顳側視野偏盲 (bitemporal hemianopia)，腫塊效應可單獨出現或是合併有腦垂體功能過剩，而隨著腫瘤向上延伸，壓迫到下視丘時，亦可導致腦垂體低能症。腫瘤對於海綿竇的侵犯並不少見，但多數個案並不造成神經學的缺損。五、診斷與評估雖然多數腦垂體腫瘤都是本章節所討論的腦垂體前葉腺瘤，無可避免的仍有部分例外，因此詳細的病史詢問與理學檢查是不可或缺的步驟，當臨床表徵與預期結果不同時，應審慎評估該腫瘤是否為其他種類的病灶。如同所有的內分泌腫瘤，腦垂體腫瘤的評估應同時包含腫瘤對內分泌功能的影響以及腫瘤對周邊組織所造成的腫塊效應。 ( 一 ) 內分泌功能的評估如前段所述，腦垂體腫瘤的臨床表現可以是腦垂體機能過剩或不足，是故初次評估應測量腦垂體前葉所分泌的六種荷爾蒙與其目標器官的，再依據測量結果安排相對應的刺激性或抑制性功能試驗 (functional test)，以確認該腫瘤為造成內分泌功能異常的主因。 ( 二 ) 解剖結構的評估目前以顯影劑對比的磁振造影為評估腦垂體腫瘤的影像首選，除了對微小線瘤有較高的診斷率之外，對於巨大腺瘤與周邊組織的相對關係也有較好的解析度。再根據腫瘤侵犯的部位不同，安排如視野圖、神經學檢查等的評估。六、治療腦垂體腫瘤的治療應包含下列目標 : 1. 矯正腦垂體功能過剩或不足的狀態，恢復腦垂體功能 2. 緩解腫塊效應並改善神經學症狀 3. 防止或減少腫瘤復發的機率 4. 建立正確的病理診斷治療的方式包含手術、藥物與放射線治療，依據腫瘤與患者的狀態而有不同的選擇，此部分將在其他章節有詳細的介紹。

164 腦垂體腫瘤

七、結語腦垂體腫瘤是一種臨床表現多元且分類複雜的疾病。過去數十年來，不論在診斷、治療甚至是對於致病機轉的了解，皆已有長足的進步，未來仍有賴不同領域的醫療團隊持續合作，方能提供患者最佳的治療模式。

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166 腦垂體腫瘤

成人腦垂體低能症之診斷與治療臺北市立萬芳醫院李亭衛撰稿臺北市立萬芳醫院李亭儀審稿本節根據 2016 年美國內分泌學會 (Endocrine Society) 所提指引整理編寫。一、腦垂體低能症 (hypopituitarism) 之診斷 ( 一 ) Central adrenal insuﬃciency( 中樞性腎上腺機能不足 ) 1. 建議檢測早上八點至九點之血清皮質醇 (cortisol) 濃度，做為診斷中樞性腎上腺機能不足 (central AI) 之第一線檢查。 2. 不建議使用隨機檢測的皮質醇 (cortisol) 濃度來診斷腎上腺機能不足 (adrenal insuﬃciency, AI)。 3. 若早上八點至九點之血清皮質醇 (cortisol) 濃度小於 3 μ g/dL，可以診斷為腎上腺機能不足 (AI)。若皮質醇 (cortisol) 濃度大於 15 μ g/dL，則幾乎排除腎上腺機能不足 (AI)。 4. 當皮質醇 (cortisol)l 濃度介於 3 - 15 μ g/dL，建議進行促腎上腺皮質素刺激試驗 (adrenocorticotropic hormone, ACTH stimulation test)。若在施打促腎上腺皮質素 (ACTH) 之後 30 或 60 分鐘，皮質醇 (cortisol) 濃度最高峰低於 18.1 μ g/dL，則可確診為腎上腺機能不足 (AI) ( 表一 )。統合分析的結果顯示，高劑量和低劑量的促腎上腺皮質素刺激試驗 (ACTH stimulation test) 對於診斷中樞性腎上腺機能不足 (central AI)，具有相同的準確性 1。 5. 若患者正在服用合成的糖皮質素 (glucocorticoids, GC)，其會抑制下視丘 - 腦垂體 - 腎上腺荷爾蒙 (hypothalamic-pituitary-adrenal, HPA) 之調控，也會干擾血清皮質醇 (cortisol) 的測量。因此應於服用最後一劑 hydrocortisone 18 至 24 小時之後 ( 若是其它合成糖皮質素 (GC) 則需間隔更久 )，再抽血檢驗血清皮質醇 (cortisol) 濃度 2。 ( 二 ) Central hypothyroidism ( 中樞性甲狀腺低能症 ) 1. 建議檢測血清甲狀腺促素 (thyrotropin stimulating hormone, TSH) 與游離甲狀腺素 (free thyroxine, free T4) 濃度來評估中樞性甲狀腺低能症 (central hypothyroidism)。當患者有腦垂體疾病，且游離甲狀腺素 (free T4) 濃度低於參考範圍，伴隨僅輕微上升、正常或偏低的 TSH 數值，即可診斷為中樞性甲狀腺低能症 (central hypothyroidism)。 2. 當患者有腦垂體疾病，且游離甲狀腺素 (free T4) 濃度位於參考範圍內之下限，此時也應懷疑其有輕微的中樞性甲狀腺低能症 (central hypothyroidism)。若患者有甲狀腺低能症相關症狀，則建議給予左旋甲狀李亭衛醫師 167

腺素 (levothyroxine, L-T4) 補充 ; 或是持續追蹤游離甲狀腺素 (free T4) 數值，待游離甲狀腺素 (free T4) 濃度下降超過 20% 時再給予左旋甲狀腺素 (L-T4) 補充 3。 3. 不建議使用動態甲狀腺促素分泌試驗 (dynamic TSH-secretion test)，例如促甲狀腺促素釋素刺激試驗 (TSH-releasing hormone stimulation test) 來診斷中樞性甲狀腺低能症 (central hypothyroidism)。 ( 三 ) Growth hormone deﬁciency ( 生長素缺乏症 ) 1. 由於正常的腦垂體是陣發性分泌生長素 (GH)，因此不建議以單次生長素 (GH) 濃度檢驗結果作為診斷生長素 (GH) 缺乏症之依據。 2. 若懷疑生長素 (GH) 缺乏症，建議進行生長素刺激試驗 (GH stimulation test)，例如胰島素耐性試驗 (insulin tolerance test) 或升糖素試驗 (glucagon test) ( 表一 )。此外，肥胖會抑制生長素對刺激試驗 (GH stimulation test) 之反應，故判讀刺激試驗結果時應考量受試者之體重 4。 3. 當患者有明顯生長素 (GH) 缺乏的臨床表徵，且已知有三種腦垂體荷爾蒙 ( 生長素 (GH) 除外 ) 缺乏時，則可以診斷生長素 (GH) 缺乏症，不需再進行生長素刺激試驗 (GH stimulation test)。 ( 四 ) Central hypogonadism in males ( 男性中樞性性腺低能症 ) 1. 建議檢測血清濾泡促素 (follicle-stimulating hormone, FSH)、黃體促素 (luteinizing hormone, LH)、睪固酮 (testosterone) 以及泌乳素 (prolactin) 濃度以診斷中樞性性腺低能症 (central hypogonadism)。 2. 檢測時機應於患者沒有急性或亞急性疾病時，並且隔夜禁食，於早上十點之前完成抽血檢查 5。 ( 五 ) Central hypogonadism in females ( 女性中樞性性腺低能症 ) 1. 當女性月經次數變少或無月經 ( 應先排除懷孕 )，建議檢測血清 FSH、 LH 及雌二醇 (estradiol) 濃度以診斷中樞性性腺低能症 (central hypogonadism)。特別是患者並沒有其他腦垂體荷爾蒙缺乏時，應排除其他與排卵障礙有關並導致月經不規則的因素，例如高泌乳素血症、高雄性素血症、甲狀腺功能異常等 5。 2. 不建議使用促性腺釋素動態試驗 (Gonadotropin-releasing hormone dynamic test) 來診斷中樞性性腺低能症 (central hypogonadism)6。 3. 對於停經婦女 ( 且無使用荷爾蒙補充療法 )，若血清 FSH 與 LH 濃度沒有顯著上升，即可診斷為中樞性性腺低能症 (central hypogonadism)。 ( 六 ) Central diabetes insipidus ( 中樞性尿崩症 ) 1. 中樞性尿崩症 (central diabetes insipidus, CDI) 是因為腦垂體後葉所分泌的抗利尿素 (antidiuretic hormone, ADH) 不足所導致。若患者有多尿 ( 尿量大於 50 mL/ 公斤體重 / 天 ) 的情況，且已經排除高血糖，則應懷疑尿崩症

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(DI)。 2. 應同時檢測血清滲透壓及尿液滲透壓。正常狀況下，當血清滲透壓高達 295 mOsmol/L 時，尿液滲透壓應達到 600 mOsmol/L 以上 ( 尿液滲透壓 / 血清滲透壓比值應≧ 2)。若此時患者的尿液滲透壓仍低於 300 mOsmol/L，即可能是中樞性尿崩症 (CDI)5。 3. 若患者有多尿症狀，但是血清滲透壓仍在正常範圍內 ( 沒有高血鈉 )，應進行限水測試 (water deprivation test) 以診斷尿崩症 (DI) ( 表一 )。二、治療 ( 一 ) Panhypopituitarism ( 泛腦垂體低能症 ) 之荷爾蒙補充 1. 補充糖皮質素 (GC) (1). 建議使用 hydrocortisone，一般劑量每天 15-20 mg (5-10 mg/m2 of body surface area/day7)，單次或分成多次給予。若一天給藥兩次，則最大劑量於早晨起床時，剩餘劑量在下午時。若一天給藥三次，則分別於早晨起床時、中餐、以及傍晚時。目前並沒有適合的實驗室指標來決定患者的糖皮質素 (GC) 需求量，因此劑量調整是依照患者臨床狀況來評估。 (2). 在某些患者 ( 例如順從性差，或無法多次服藥 ) 可以考慮使用長效型糖皮質素 (GC, 例如 prednisone) 給予補充。 (3). 臨床醫師應教導腎上腺機能不足 (AI) 患者，在發生急性疾病時需額外補充糖皮質素 (GC)(stress dose)。建議患者隨身攜帶標示腎上腺機能不足 (AI) 之卡片、手環或項鍊等，甚至準備注射型高劑量糖皮質素 (GC) 作為緊急用藥。此外，腎上腺危症 (adrenal crisis) 可能是腦垂體機能不足的最初表現 8。當懷疑患者因中樞性腎上腺機能不足 (central AI) 導致腎上腺危症 (adrenal crisis) 時，建議立即靜脈注射 hydrocortisone 50 -100 mg。 (4). 中樞性腎上腺機能不足 (central AI) 之患者並不建議補充 ﬂudrocortisone。 2. 甲狀腺素補充 (1). 建議使用左旋甲狀腺素 (L-T4) 補充，目標是維持血清游離甲狀腺素 (free T4) 濃度在參考範圍內中間值以上。中樞性甲狀腺低能症 (central hypothyroidism) 患者補充左旋甲狀腺素 (L-T4)，平均劑量為每天 1.6 μ g/ 公斤體重，並根據臨床情況、年齡和游離甲狀腺素 (free T4) 濃度來調整劑量。 (2). 不建議使用 levotriiodothyronine (L-T3)、甲狀腺萃取物或其他甲狀腺荷爾蒙配方給予補充。 (3). 在中樞性甲狀腺低能症 (central hypothyroidism) 患者，不建議使用李亭衛醫師 169

TSH 濃度作為調整左旋甲狀腺素 (L-T4) 劑量之依據。 (4). 一項雙盲隨機試驗發現，服用適當左旋甲狀腺素 (L-T4) 劑量的中樞性甲狀腺低能症 (central hypothyroidism) 患者，若在其服用左旋甲狀腺素 (L-T4) 之後 2 小時抽血檢查，血清游離甲狀腺素 (free T4) 濃度會偏高 9。因此目前建議在服用當日的左旋甲狀腺素 (L-T4) 之前，抽血檢查游離甲狀腺素 (free T4)。 3. 性腺激素補充 (1). 男性患有中樞性性腺低能症 (central hypogonadism)，且無禁忌症時，建議補充睪固酮 (testosterone)，以預防睪固酮 (testosterone) 缺乏導致之貧血、脂肪量減少，並提高骨密度，增進性功能、性慾，提升活力、幸福感，與增加肌肉量和肌力。 (2). 對於患有中樞性性腺低能症 (central hypogonadism) 的停經前婦女，若無禁忌症，應謹慎補充性腺激素直到自然停經的平均年齡 10。若是子宮已切除的婦女，可單獨補充雌性素 (estrogen)；若是子宮完整的婦女，應合併使用 estrogen 與黃體固酮 (progesterone)，以防止子宮內膜增生。 (3). 更年期後婦女是否補充性腺激素，可參考相關臨床治療指引 11。 4. 生長素 (GH) 補充 (1). 生長素 (GH) 缺乏症患者，若無禁忌症，應補充生長素 (GH)，可以改善脂蛋白 (lipoprotein) 代謝，身體組成和骨質密度。 (2). 生長素 (GH) 建議起始劑量為 60 歲以下每天 0.2 - 0.4 mg; 60 歲以上為每天 0.1 - 0.2 mg，並調整劑量，以維持似胰島素生長因子 (insulin-like growth factor-1, IGF-1) 濃度在參考範圍上限之下。若有副作用出現 ( 例如體液滯留、關節或肌肉疼痛、感覺異常、腕隧道症候群、睡眠呼吸中止、睡眠障礙和呼吸困難等 )，應降低劑量。 (3). 老年人即使經年齡校正後的似胰島素生長因子 -1 (IGF-1) 濃度偏低，若沒有下視丘 (hypothalamus) 或腦垂體 (pituitary gland) 病史，並不建議給予生長素 (GH) 補充。 (4). 不建議使用生長素 (GH) 來增強運動員表現，此方法並無足夠科學證據。 5. 中樞性尿崩症 (CDI) 之治療 (1). 給予血管加壓素（desmopressin, DDAVP） ( 合成的抗利尿素 , antidiuretic hormone, ADH 類似物 ) 治療時應個別化考慮。原則上每個中樞性尿崩症 (CDI) 患者都應接受血管加壓素 (DDAVP) 補充。不過某些患者可能只是部分缺乏抗利尿素 (ADH)，並不會被多尿所困擾，因此可以考慮不治療。 (2). 治療時以最低劑量的血管加壓素 (DDAVP) 來減緩多尿，讓患者在晚上有

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充足的休息且不干擾其日間的活動。一項回溯性研究發現，在中樞性尿崩症 (CDI)、口渴反應正常且服用血管加壓素 (DDAVP) 的患者中，約有四分之一會發生低血鈉 12。因此，臨床醫師應衛教患者，服用血管加壓素 (DDAVP) 過量會有低血鈉的風險。 (3). 腦垂體手術後併發之尿崩症 (DI)，建議臨床醫師於手術後數週或數月嘗試停止血管加壓素 (DDAVP) 治療，以評估腦垂體後葉功能是否恢復。 (4). 應建議尿崩症 (DI) 患者隨身攜帶疾病標示卡片、手環或項鍊等。 ( 二 ) 荷爾蒙補充治療的交互作用 1. 糖皮質素與生長素 (GC and GH) 生長素 (GH) 會抑制皮質酮 (cortisone) 轉化成皮質醇 (cortisol)。所以，原本有補充糖皮質素 (GC) 的患者，在開始補充生長素 (GH) 之後，可能需要更高劑量的糖皮質素 (GC); 而原本腎上腺功能偏低 (low adrenal reserve) 的患者，在補充生長素 (GH) 之後，則可能出現明顯腎上腺機能不足 (AI)13,14。因此，在補充生長素 (GH) 之前與之後，建議檢測評估下視丘 - 腦垂體 - 腎上腺 (hypothalamic-pituitary-adrenal, HPA) 之功能。 2. 糖皮質素與甲狀腺素 (GC and thyroxine) 中樞性甲狀腺低能症 (central hypothyroidism) 患者在開始補充左旋甲狀腺素 (levothyroxine, L-T4) 之前，建議檢測腎上腺功能。因為甲狀腺素會加速體內皮質醇 (cortisol) 的清除率，造成潛在的皮質醇 (cortisol) 製造不足被顯現出來，甚至誘發腎上腺危症 (adrenal crisis, AC)。因此，在使用左旋甲狀腺素 (L-T4) 治療中樞性甲狀腺低能症 (central hypothyroidism) 之前若無法排除腎上腺機能不足 (AI)，應同時給予經驗性糖皮質素 (GC) 補充 15。 3. 糖皮質素與雌性素 (GC and estrogen) 大約 95% 血液循環中的皮質醇 (cortisol) 是與皮質類固醇結合球蛋 (corticosteroid-binding globulin, CBG) 結合。而口服雌性素 (estrogen) 會增加 CBG 的數量，造成所測得血清皮質醇 (cortisol) 濃度上升 ; 不過經皮膚雌性素 (estrogen) 療法則不會有這種作用 16。因此臨床評估腎上腺功能或糖皮質素 (GC) 補充是否足夠時，若患者同時有服用雌性素 (estrogen)，應考慮此影響。 4. 生長素與甲狀腺素 (GH and thyroxine) (1). 腦垂體低能症 (hypopituitarism) 的患者，可能因為生長素 (GH) 缺乏而掩蓋中樞性甲狀腺低能症 (central hypothyroidism)。研究發現生長素 (GH) 缺乏症之患者，在開始補充生長素 (GH) 的 3-6 個月內，有 36-47 % 原本甲狀腺功能正常的患者和 16-18 % 原本有中樞性甲狀腺低能症 (central hypothyroidism) 目前正治療中的患者，出現顯著降低的游離甲狀腺素 (free T4) 濃度 17。因此建議甲狀腺功能正常的生長素 (GH) 缺乏症患者，李亭衛醫師 171

在開始接受生長素 (GH) 治療之後，應追蹤甲狀腺功能。若游離甲狀腺素 (free T4) 濃度低於參考範圍，建議開始補充左旋甲狀腺素 (L-T4)。 (2). 正在補充左旋甲狀腺素 (L-T4) 的中樞性甲狀腺低能症 (central hypothyroidism) 患者，若被診斷有生長素 (GH) 缺乏症，開始補充生長素 (GH) 後，可能需要增加左旋甲狀腺素 (L-T4) 的劑量。 (3). 甲狀腺功能也會影響生長素 (GH) 和似胰島素生長因子 -1 (IGF-1) 的分泌。甲狀腺低能症 (hypothyroidism) 患者的似胰島素生長因子 -1 (IGF1) 濃度降低，其生長素 (GH) 對刺激物 ( 比如胰島素 ) 的反應會減弱 18。臨床醫生可能會在甲狀腺低能症的情況下過度診斷生長素 (GH) 缺乏症。因此建議先治療中樞性甲狀腺低能症 (central hypothyroidism)，再做生長素 (GH) 刺激試驗來診斷生長素 (GH) 缺乏症。 1. 雌性素與甲狀腺素 (Estrogen and thyroxine) 口服雌性素 (estrogen) 會增加甲狀腺結合球蛋白 (thyroid-binding globulin) 的數量。因此中樞性甲狀腺低能症 (central hypothyroidism) 患者若其雌性素 estrogen 劑量有改變，建議追蹤血清游離甲狀腺素 (free T4) 濃度以調整左旋甲狀腺素 (L-T4) 劑量。 2. 生長素與雌性素 (GH and estrogen) 口服雌性素 estrogen 造成生長素 (GH) 缺乏症婦女的似胰島素生長因子 -1 (IGF-1) 濃度降低。然而經皮膚給予的雌性素 (GH) 則沒有此作用 19。因此，比起性腺功能正常之患者，口服雌性素 (estrogen) 的女性需要補充更高劑量的生長素 (GH)。 3. 糖皮質素與尿崩症 (GC and DI) 糖皮質素 (GC) 缺乏會導致腎臟排水的能力受損，因而掩蓋尿崩症 (DI)20。因此腦垂體低能症 (hypopituitarism) 患者開始補充糖皮質素 (GC) 之後，應監測是否出現尿崩症 (DI)。反之，當患者中樞性尿崩症 (CDI) 改善時，建議檢測是否有腎上腺機能不足 (AI) 之情形。 ( 三 ) 荷爾蒙過度補充的風險 1. 骨骼疾病 (1). 臨床醫師應個別化評估糖皮質素 (GC) 補充劑量，避免過度補充導致骨質疏鬆之風險。在一項腦垂體低能症 (hypopituitarism) 之男性 ( 糖皮質素 (GC) 劑量 : 每天 hydrocortisone 30 mg 或 cortisone 35 mg) 的研究發現，60% 的患者有脊椎骨折 21。另一個也是在腦垂體低能症 (hypopituitarism) 男性的研究顯示，低劑量 hydrocortisone(10 mg AM 和 5 mg PM) 會導致骨質形成增加與正向的骨骼重塑平衡，對於骨 22 骼健康可能有長期的益處。

(2). 左旋甲狀腺素 (L-T4) 過度補充也會增加骨折的風險。在一項針對 74 名

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中樞性甲狀腺低能症 (central hypothyroidism) 之成年患者左旋甲狀腺素 (L-T4) 劑量 : 每天 1.1 μ g/ 公斤體重 ) 的研究發現，服用較高劑量左 23 旋甲狀腺素 (L-T4) 之患者比較常發生椎體骨折。

2. 心血管疾病之風險 (1). 糖皮質素 (GC) 過度補充中樞性腎上腺機能不足 (central AI) 之患者，建議補充最低劑量糖皮質素 (GC) 以降低代謝和心血管疾病的風險。ACTH 缺乏之患者補充較高劑量的糖皮質素 (GC)，會增加總體死亡率和心血管死亡率 ( 風險最高是 hydrocortisone 每日劑量大於或等於 30 mg)24。高劑量的糖皮質素 (GC) 會造成血管內皮功能障礙，進而導致心血管死亡率增高 25。臨床研究也發現，當患者將 hydrocortisone 劑量減半時 ( 從每天 20 - 30 mg 減為 10 - 15 mg)，平均體重在 6 - 12 個月後減輕了 7.1 公斤 26。 (2). 甲狀腺素過度補充中樞性甲狀腺低能症 (central hypothyroidism) 的長期心血管風險尚未有很好的研究。但近期的證據顯示，甲狀腺功能亢進或低下都可能會增加總體和心血管疾病死亡率 27。因此建議監測並維持中樞性甲狀腺低能症 (central hypothyroidism) 患者之游離甲狀腺素 (free T4) 濃度在參考範圍內，以避免左旋甲狀腺素 (L-T4) 補充不足或過量導致心血管疾病的風險。 (3). 雌性素與睪固酮 (estrogen and testosterone) 之補充補充雌性素 (estrogen) 與睪固酮 (testosterone) 對於中樞性性腺低能症 (central hypogonadism) 患者之心血管疾病的影響目前仍不清楚。三、特殊情況 ( 一 ) 庫欣氏病 (Cushing’s disease) 1. 分析 16 個研究評估手術後成功治療庫欣氏病 (Cushing’s disease) 的病例發現，大多數患者下視丘 - 腦垂體 - 腎上腺荷爾蒙 (hypothalamic-pituitaryadrenal, HPA) 之調控約在手術後 2 年才完全恢復 8。因此手術摘除分泌促腎上腺皮質素 (ACTH) 的腦垂體腫瘤之後，建議補充糖皮質素 (GC) 直到下視丘腦垂體 - 腎上腺荷爾蒙分泌 (HPA) 完全恢復為止。 2. 若 Cushing’s disease 患者合併有其它腦垂體荷爾蒙缺乏，在接受手術之後，臨床醫師應重新評估其甲狀腺素和生長素 (GH) 之分泌，以決定是否仍然需要補充荷爾蒙。 ( 二 ) 泌乳素瘤 (Prolactinoma) 使用多巴胺作用劑（dopamine agonists）治療巨泌乳素瘤 (macroprolactinoma)，可達到血清泌乳素 (prolactin) 濃度正常與腫瘤縮小。而且在開始治療後的 6 個月內，有 44-62% 的患者其性腺功能低下可以恢復李亭衛醫師 173

。因此巨泌乳素瘤 (macroprolactinoma) 併有中樞性性腺低能症 (central

hypogonadism) 之患者接受多巴胺作用劑（dopamine agonists）成功治療之後，建議再次檢驗其所有的腦垂體荷爾蒙之分泌，以避免不必要的補充。 ( 三 ) 經手術和 / 或放射治療治癒的肢端肥大症 (Acromegaly) 之生長素 (GH) 補充肢端肥大症患者接受手術切除分泌生長素 (GH) 的腫瘤之後，可能併發生長 (GH) 素缺乏症。一個回溯性分析指出，相較於因無功能性腦垂體腺瘤所導致的生長素 (GH) 缺乏症，肢端肥大症 (acromegaly) 治癒後所併發的生長素 (GH) 缺乏症反而有較高的心血管疾病死亡率 29。因此，若肢端肥大症 (acromegaly) 患者治癒後，經生長素 (GH) 刺激試驗確診併發生長素 (GH) 缺乏症，且無禁忌症時，建議給予低劑量生長素 (GH) 補充。 ( 四 ) 腦垂體低能症 (hypopituitarism) 的圍手術期 (perioperative) 管理 1. 腦垂體手術 (1). 中樞性腎上腺低能症 (central AI) 患者，必須在術前給予 stress dose 之糖皮質素 (GC)，術後緩慢減低劑量並重新評估腎上腺功能。 (2). 術前腎上腺功能正常者，建議個別評估是否術後需要立即補充糖皮質素 (GC)，直至可以完整評估下視丘 - 腦垂體 - 腎上腺荷爾蒙 (HPA) 之分泌。研究發現經蝶竇的腦垂體手術後，若早晨血清皮質醇 (cortisol) 濃度高於 15 μ g/dL，可能不需要給予糖皮質素 (GC) 補充 30。 (3). 中樞性甲狀腺低能症 (central hypothyroidism) 患者，整個圍手術期皆應給予左旋甲狀腺素 (L-T4) 補充。若非緊急手術，可以考慮暫緩手術直到中樞性甲狀腺低能症 (central hypothyroidism) 獲得控制。 (4). 術前甲狀腺功能正常者，建議於腦垂體手術後 6 - 8 週檢驗血清游離甲狀腺素 (free T4) 濃度，評估是否有中樞性甲狀腺低能症 (central hypothyroidism)。 (5). 腦垂體或下視丘手術後的 1-2 天常見併發尿崩症 (DI)31。而絕大多數的尿崩症 (DI) 可以自行緩解，因此初始治療建議使用經皮下給予的短效血管加壓素 (DDAVP)，以減少低血鈉的風險。 (6). 建議出院後將血管加壓素 (DDAVP) 改成口服或鼻噴劑劑型，並指示患者僅在有顯著多尿時才使用藥物。 (7). 建議於腦垂體手術後 6 週，重新評估所有腦垂體荷爾蒙之分泌。之後需定期監測腦垂體功能是否正常。 2. 非腦垂體手術 (1). 手術當日，依疾病的嚴重度和壓力程度調整糖皮質素 (GC) 劑量。 (2). 輕度至中度的手術壓力，建議給予 hydrocortisone 每天 25-75 mg( 通常給予 1-2 天 )。 (3). 重大的手術壓力，建議先給予 hydrocortisone 100mg 單次靜脈注射，

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隨後每 24 小時連續靜脈輸注 hydrocortisone 200 mg( 或者，每 6 個小時靜脈或肌肉注射 50 mg)。 ( 五 ) 腦垂體低能症 (hypopituitarism) 妊娠之處置 1. 糖皮質素 (GC) (1). 懷孕期間糖皮質素 (GC) 補充的最佳處方尚不清楚。首選藥物是 hydrocortisone ( 不會通過胎盤 )，並依個人情況調整劑量。懷孕期間會需要較高的劑量，在第三孕期 hydrocortisone 的劑量通常要增加 20-40% 32

。

(2). 中樞性腎上腺機能不足 (central AI) 之孕婦，需密切監測其臨床症狀以評估糖皮質素 (GC) 是否補充過量或不足 ( 例如，正常體重增加、疲勞、姿勢性低血壓或高血壓、高血糖等 )。 (3). 建議於分娩給予 stress dose 之糖皮質素 (GC)，和重大手術壓力情況類似。 (4). 不建議在孕婦使用 dexamethasone。 2. 甲狀腺素懷孕期間大多需要更高劑量的左旋甲狀腺素 (L-T4) 補充。建議中樞性甲狀腺低能症 (central hypothyroidism) 之孕婦，每 4 - 6 週監測血清游離甲狀腺素 (free T4) 或四碘甲狀腺素 (thyroxine, total T4) 濃度，以維持數值在孕期參考範圍以內。游離甲狀腺素 (free T4) 的檢驗在孕婦易有偏差，因此可以將未懷孕者的四碘甲狀腺素 (total T4) 參考範圍上調 1.5 倍，當作懷孕期間的參考依據 33。 3. 血管加壓素（Desmopressin, DDAVP）懷孕與哺乳期間服用血管加壓素 (DDAVP) 是安全的。建議懷孕前已患有尿崩症 (DI) 之女性，妊娠期間需持續血管加壓素 (DDAVP) 的補充並依情況調整劑量。 4. 生長素 (GH) 建議於懷孕期間停止生長素 (GH) 補充，因為目前尚無關於安全性或療效的明確證據，且胎盤會製造生長素 (GH)。 ( 六 ) 腦垂體中風 (Pituitary Apoplexy) 致腦垂體低能症 (hypopituitarism) 之處置 1. 腦垂體中風後併發腦垂體低能症 (hypopituitarism) 可能是永久的，也可能是短暫的 ( 事件後數週至數月可能恢復 )34。最終有超過 50% 的患者需要補充荷爾蒙。此外，各種腦垂體荷爾蒙缺乏的程度不一，而尿崩症 (DI) 是非常少見的 35。 2. 建議所有腦垂體中風患者都應檢查腦垂體功能。因為急性中樞性腎上腺機能不足 (central AI) 是導致腦垂體中風患者死亡的主要原因，建議應立即給予糖皮質素 (GC) 補充，直至實驗室檢查結果已確定診斷。李亭衛醫師 175

3. 關於手術治療是否可以改善腦垂體功能尚無共識。不論腦垂體中風患者是接受手術減壓或保守治療，都建議監測腦垂體功能，因為腦垂體低能症 (hypopituitarism) 可能隨著時間而進展。 ( 七 ) 服用抗癲癇藥物的腦垂體低能症 (hypopituitarism) 患者之治療 1. 某些抗癲癇藥物 ( 例如 : phenytoin、carbamazepine、oxcarbazepine、 topiramate) 會增強肝臟 CYP450 酵素活性，從而加速荷爾蒙製劑的肝臟代謝，並降低相關荷爾蒙的血清濃度 36。抗癲癇藥物減少血中糖皮質素 (GC) 的藥物濃度 : dexamethasone > prednisolone >hydrocortisone 36-38。總之，若中樞性腎上腺機能不足 (central AI) 患者也同時服用抗癲癇藥物，不管使用任何類型的糖皮質素 (GC) 來治療，都應謹慎監測，並教導患者注意腎上腺機能不足 (AI) 之早期徵兆及症狀。 2. 中樞性甲狀腺低能症 (central hypothyroidism) 之患者，若開始服用抗癲癇藥物，建議於 6 週後檢測血清游離甲狀腺素 (free T4) 濃度，並依情況調整左旋甲狀腺素 (L-T4) 劑量。 3. 中樞性性腺低能症 (central hypogonadism) 與尿崩症 (DI) 患者，開始服用抗癲癇藥物之後，也應依情況調整性腺激素與血管加壓素 (DDAVP) 的劑量。 4. 性荷爾蒙可能會影響女性癲癇發作的風險 39。因此女性若開始接受雌性素 (estrogen) 補充，建議監測抗癲癇藥物血液濃度，並依情況調整抗癲癇藥物劑量。表一內分泌動態試驗用於診斷腦垂體低能症荷爾蒙試驗

步驟

預期的正常反應

胰島素耐性試驗 (Insulin Tolerance Test)

靜脈注射短效胰島素 , 0.05-0.15 U/ 公斤體重 ; 分別在 -30，0， 30，60，120 分鐘抽血檢驗生長激素與血糖。

血糖低於 40 mg/dL 時，生長素應 > 3-5 μ g/L。 ( 生長素反應的臨界值與身體質量指數相關 )

升糖素試驗 (Glucagon test)

肌內注射 glucagon 1 mg 生長素 > 3 μ g/L。 ( 若體重超過 90 公斤，則給予 1.5 ( 生長素反應的臨界值與 mg); 分別在 0，30，60，90，身體質量指數相關 ) 120，150，180， 210 和 240 分鐘抽血檢驗生長素與血。

生長素缺乏症

中樞性腎上腺機能不足胰島素耐受試驗 (Insulin Tolerance Test)

靜脈注射短效胰島素 , 0.05-0.15 血糖低於 40 mg/dL 時， U/ 公斤體重 ; 分別在 -30，0， cortisol 高峰應 > 18.1-20 30，60，120 分鐘抽血檢驗 cor- μ g/dL。 tisol 與血糖。

176 成人腦垂體低能症之診斷與治療

高劑量 ACTH 刺激試驗 Corticotropin standard dose (250 μ g)

靜脈注射 ACTH 250 μ g; 分別在 0，30，60 分鐘抽血檢驗 cortisol。

cortisol > 18.1-20 μ g/dL

低劑量 ACTH 刺激試驗 Corticotropin low dose (1 µg)

靜脈注射 ACTH 1 μ g; 分別在 0 與 30 分鐘抽血檢驗 cortisol。

cortisol > 18.1 μ g/dL

尿崩症限水測試 (Water Deprivation Test)

1. 早上 8 點開始禁止喝水，持 1. 當血清滲透壓 > 295 續 8 小時。在下午 4 點給予 mOsm/L 時，尿液滲透。 DDAVP 2 μ g 壓 / 血清滲透壓比值 < 2. 測試期間，每個小時量體重 ; 2，則可確診尿崩症。每 2-3 小時測量血清和尿液滲 2. 給予 DDAVP 之後，若透壓。尿液滲透壓明顯上升＞ 3. 若患者的血清滲透壓 > 305 800 mOsm/L，則為中 mOsm/L; 或體重減輕 > 樞性尿崩症；若尿液滲 3%，則提前停止限水並給予透壓＜ 300 mOsm/L， DDAVP。 4. 給予 DDAVP 之後，仍每小時監測尿量與尿液滲透壓，持續 4 小時。

則是腎因性尿崩症。

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180 成人腦垂體低能症之診斷與治療

腦垂體腫瘤及其他腦垂體疾病內科治療林口長庚紀念醫院張宏猷撰稿林口長庚紀念醫院陳思達審稿腦垂體腫瘤的藥物治療一、泌乳素瘤 (Prolactinoma) 泌乳素瘤的第ㄧ線治療通常是採藥物治療，而治療的目的是恢復正常的性腺功能和患者的生育能力或解決乳溢問題。對於巨泌乳素瘤 (macroprolactinoma) 則另須減少腫瘤的大小和壓迫症狀 1, 2。治療適應症包括不孕症，影響神經系統的腦垂體瘤（特別是視覺缺損），造成困擾的乳溢問題，長期性腺功能減退，影響青春期的發育和預防女性由於性腺功能減退造成的骨質流失 3。 ( 一 ) 泌乳素瘤的 dopamine agonist 治療 Dopamine agonist(DA) 藥物包括 bromocriptine，cabergoline 及 quinagolide，通常應是任何原因引起的高泌乳素血症患者的首選治療方法，包括泌乳素瘤，因為這些藥物會降低血清泌乳素濃度並減小大多數泌乳素瘤的體積 4, 5。DA 作用經由藥物與細胞表面多巴胺受體的結合，導致泌乳素合成和分泌減少以及腺瘤細胞變小 6。總體而言，儘管患者之間存在相當大的差異，但血清泌乳素濃度的降低越多，腺瘤體積的減少越大，尤其對巨泌乳素瘤的影響最為明顯 7。各種不同的 DA 請見 ( 表一 )。表一、泌乳素瘤治療用藥 Bromocriptine

Cabergoline

Quingolide*

藥物分類

Dopamine agonist

單一劑量

2.5mg

0.5mg

0.025mg、0.050mg、 0.075mg、0.150mg

建議起始劑量

0.625-1.25mg 1天1次

0.25–0.50mg 每週2次 0.025mg 1天1次

建議最大劑量

每天7.5mg

每週2mg

每天0.3–0.6mg

用藥途徑

口服

優點

價格便宜，懷孕期間優先選擇用藥

在降低血清泌乳素方

對bromocriptine治療

面可能優於bromocri 反應不佳或耐受性差的 ptine，副作用也少於患者有療效，不會引起

副作用

bromocriptine 噁心、嘔吐、便秘、

噁心、嘔吐、便秘、頭暈、頭痛、強迫行為頭暈、頭痛、強迫行

瓣膜性心臟病噁心、嘔吐、頭痛、頭暈、疲倦

為、超過每週2mg需注意瓣膜性心臟病 *台灣沒有上市張宏猷醫師 181

1.Bromocriptine Bromocriptine 是一種麥角衍生物，被用於治療高泌乳素血症已有四十年，為達到最佳治療效果每天應給予兩次 4。但它比 cabergoline 更容易引起噁心。使用 bromocriptine 可使 80% 的微泌乳素瘤 (microprolactinoma) 和 70% 的巨腺瘤的血清泌乳素降到正常 8。對共 13 項研究的回顧分析顯示， bromocriptine 將 280 名患有高泌乳素血症的女性中的 229 名 (82%) 的血清泌乳素值降至正常。而在其中 12 項研究，總共 92 名巨泌乳素瘤的患者中有 66 名 (71%) 血清泌乳素值降至正常 4。 2.Cabergoline Cabergoline 一週服用 2 次即可。在一項安慰劑對照研究中，cabergoline （0.125–1.0mg 每週兩次）治療 113 位微泌乳素瘤患者 12 至 24 個月可使 95% 患者的泌乳素值恢復正常。而無月經的女性中有 82% 的月經恢復 9。在一項針對 26 位未接受過治療的巨泌乳素瘤患者，接受每週 0.25–2mg cabergoline 的治療，在 6 個月內有 81% 的患者泌乳素值恢復正常。有 92% 的患者出現明顯的腫瘤縮小 10。建議使用 cabergoline 優先於 bromocriptine，因為 cabergoline 具有更好的耐受性和降低泌乳素的療效以及更多縮小垂體腫瘤的機會 1, 2, 11, 12。在 459 名患有高泌乳素血症合併無月經的婦女包括 279 例微腺瘤及 3 例巨腺瘤在為期 24 週的試驗中，發現隨機接受 cabergoline 治療的患者血清泌乳素值降低到正常的機會比接受 bromocriptine 治療的患者更大 (83% vs 59%)8。此外，包含三項前瞻性試驗和六項觀察性研究的統合分析報告指出，cabergoline 的療效比 bromocriptine 更佳，包括降低持續性高泌乳素血症（relative risk[RR] 為 2.88），無月經（RR 為 1.85）和乳溢 (RR 為 3.41)5。 Cabergoline 對 bromocriptine 有抗藥性的患者也可能有效 2。雖然建議將 cabergoline 作為泌乳素瘤患者一線治療藥物，但大約 10% 的患者對該藥有抗藥性 12。另一方面，大約 25% 的人對 bromocriptine 有抗藥性 2, 8, 13，而該類患者換成 cabergoline 治療有 80% 的人泌乳素值回到正常 2, 11, 14。沒有臨床試驗直接比較不同的 DA 減小腦垂體腫瘤的效果。儘管如此，各種研究結果顯示以 bromocriptine 治療有三分之二患者的腦垂體腫瘤減小至少 50%， cabergoline 治療有超過 90% 的的患者腫瘤縮小超過 80%7, 10。因此建議對 bromocriptine 有抗藥性的患者換成 cabergoline 治療 12。目前尚不知為何 cabergoline 比 bromocriptine 更有效，可能是因為 cabergoline 對多巴胺受體結合位點具有更高的親和力，cabergoline 的副作用更低，藥物依從性更好可能也有關 2, 12。 3.Quinagolide Quinagolide(CV 205-502) 是一種非麥角 DA，每天服用一次或兩次，在某些國家有上市，但在台灣沒有 15-17。如果可處方 cabergoline，quinagolide 通

182 腦垂體腫瘤及其他腦垂體疾病內科治療

常被認為是二線藥物，但與 cabergoline 不同，因不是麥角衍生物，因此無需考慮瓣膜性心臟病。Quinagolide 在減少血清泌乳素和腺瘤大小方面似乎具有與 cabergolone 同等的治療作用 16, 18, 19。Quinagolide 比 bromocriptine 具有更高的療效，且不良事件的發生率更低。對 bromocriptine 不耐受或療效不佳的的患者，quinagolide 也顯然有治療效果 20。 4.DA 的副作用 DA 最常見的副作用是噁心，嘔吐和姿態性低血壓。少數可能會出現鼻塞，抽筋和精神症狀 21。大約 15% 至 20% 的患者，尤其是患有巨腺瘤的患者，可能需要比常規劑量 (cabergoline>2mg/wk) 更高的劑量達到控制血清泌乳素 14, 22，帕金森氏病患者接受 cabergoline 高劑量 (3-5mg/d) 治療 6 個月以上顯示心臟瓣膜異常的風險增加了 3 至 6 倍 23，這種不良反應在以常規劑量治療的泌乳素瘤患者中並沒有發生 24。在對 2008 年之前發表的 9 項研究的回顧顯示，大多數未顯示 cabergoline 引起瓣膜疾病的風險增加 24。對 40 名新診斷為高泌乳素血症的患者以 cabergoline 治療進行的前瞻性研究，5 年中位累積 cabergoline 劑量 149mg。在治療開始之前以及治療 24 和 60 個月後，經過對患者進行心臟超音波評估，沒有患者出現明顯的瓣膜疾病 25。另一項英國的 192 位患者，cabergoline 累積劑量的中位數分別為 97mg 和 232mg 時作第一次和第二次心臟超音波評估。兩次心臟超音波之間不間斷 cabergoline 治療的持續中位數時間為 34 個月。在年齡校正後並未發現 cabergoline 的累積劑量與瓣膜異常的關聯性 26。目前沒有關於 cabergoline 用於既往患有瓣膜性心臟病患者的可用數據。因為導致瓣膜風險的閾值劑量目前未知，因此對每週劑量超過 2mg 的患者應每年做一次心臟超音波檢查 27。另一個要注意的不良反應是大約 5% 的患者中發生了 DA 的強迫行為，例如過度飲食，賭博，購物和性慾亢進等 28, 29。在一項無對照組的研究中，對 308 名患有泌乳素瘤並接受 cabergoline 治療至少三個月的患者做問卷評估，有 17% 的人發展了衝動控制障礙 (impulse control disorders)29。內分泌醫師應注意這種副作用，尤其是有賭博，吸煙或飲酒史的男性患者。一篇回顧文獻顯示，有超過 90% 的腦脊液滲漏 (CSF leakge) 病例與使用 DA 有關，從開始服用藥物到診斷腦脊髓液鼻漏 (CSF rhinorrhea) 的平均時間為 3.3 個月 30。當然在更長期的治療中也可能會發生這種併發症 31。 5.Dopamine agonist 預期治療反應血清泌乳素的下降通常發生在用 DA 治療的前兩到三週內 8。在患有巨泌乳素瘤的患者中，血清泌乳素總是先減少，接著腺瘤變小 16。即使在治療前視力受損的患者視力也可獲得改善 32, 33。巨泌乳素瘤患者血清泌乳素和腺瘤大小減少後，視覺和腦垂體功能常會恢復正常。視力通常在開始治療後的幾天內開始改善 7, 32。女性的月經和生育能力有所恢復。在男性中，使用 cabergoline 治療張宏猷醫師 183

6 個月（每週兩次 0.5-1mg）可恢復夜間陰莖充血 34 以及精子數量和活動力 35, 36

。甲狀腺功能減退和 / 或腎上腺皮質功能減退的巨泌乳素瘤患者也可能使這些

功能恢復正常 37。 ( 二 ) 微泌乳素瘤對於症狀輕微的患者，如女性微泌乳素瘤，只有輕度乳溢而月經正常，可以選擇觀察不治療並且定期監測泌乳素數值。如果泌乳素值增加或出現高泌乳素血症的相關症狀，可以做 MRI 來評估腫瘤的大小並開始治療 3, 12。對微泌乳素瘤自然病程的研究發現，95% 的微泌乳素瘤在 4 至 6 年的觀察過程中不會增大 38, 39。而確實增大了的 5% 會因為增大而須處理。另一項觀察顯示在 10 年中，只有 5% 至 10% 的微泌乳素瘤會擴大 40。治療微泌乳素瘤的主要臨床目標是恢復性腺功能和生育能力，腫瘤大小則少在考量之內。以 DA 治療在實現這些目標方面非常有效 9。微泌乳素瘤長期治療有效時會收縮甚至消失。在某些患者中，即使血清泌乳素值持續較高，但性腺功能恢復，例如女性月經週期恢復規則，或溢乳困擾解決，在這種情況下，可能不需要將泌乳素降低到正常範圍內 3。如果泌乳素值未達正常範圍，將 bromocriptine 改為 cabergoline 或 cabergoline 增加劑量可能有效 10, 11。如果患者由於副作用不能耐受首次服用的 DA，可以嘗試另一種 DA10。在女性中，通過陰道給藥可以避免噁心 41。對於患有微泌乳素瘤不要懷孕的女性但又少經或無經，除了 DA 以外，口服避孕藥形式的雌性素或其他雌性素加黃體固酮療法是合理的替代治療方案。並沒有對照試驗比較這兩種選擇的效果，但是口服避孕藥便宜，副作用少是優點 12。口服雌性素治療對微泌乳素瘤生長的影響尚未有隨機對照的研究發表。然而口服避孕藥和雌性素 / 黃體固酮治療 2 年的患者在研究中並沒有顯示腫瘤體積增加 42, 43。12 至 30% 的女性服用較高雌性素比例的口服避孕藥可能會小幅增加血清泌乳素 44。懷孕時腦垂體會增大兩倍多，主要是由於雌性素刺激會增加 lactotroph 的數量 45。因此雌性素治療可能還是會略有腺瘤增大的風險，應定期測量這些患者的血清泌乳素濃度 3。雌性素也不應用作巨泌乳素瘤的唯一治療方法。 ( 三 ) 巨泌乳素瘤 DA 治療可使血清泌乳素值降到正常，可以減少大多數巨泌乳素瘤患者的腫瘤大小。一項針對 46 位男性泌乳素瘤患者的回溯性研究，其中包括 34 位巨泌乳素瘤的患者，發現 79% 患有巨泌乳素瘤的病人經 bromocriptine、quinagolide 或 cabergoline 治療後泌乳素值恢復正常。12 位患有微泌乳素瘤的病人經治療後 83% 泌乳素值恢復正常。微泌乳素瘤的患者沒有人需要激素補充治療，而患有巨泌乳素瘤的患者常需要甲狀腺素、睾固酮和 / 或糖皮質素 (glucocorticoid) 補充治療。沒有患者在治療期間腫瘤增大 46。80% 的泌乳素瘤患者接受 DA 治療縮小了原本體積的 25% 以上，幾乎接受治療的患者血清泌乳素降低可達 50%。腫瘤收縮通常可以在開始治療一兩週後觀察到，但在某些情況下可能幾個月才開始減少。可能數月甚至數

184 腦垂體腫瘤及其他腦垂體疾病內科治療

年間腫瘤持續縮小 3, 10, 47。即使患者的巨泌乳素瘤主要為囊狀也應首先用 DA 治療，因為這種治療也可使大部分囊狀腫瘤縮小 48。開始治療後 2-3 個月可進行 MRI 檢查。然後以更長的時間間隔追蹤，例如 6 到 12 個月。腫瘤縮小可能使受損的腦垂體前葉功能恢復 10。停經前婦女排卵性月經的恢復率可超過 90%。DA 通常可恢復視力，效果類似於外科減壓的程度，因此巨泌乳素瘤患者的視交叉壓迫造成視野缺損的情況不再被認為是神經外科急症 3, 12，對巨泌乳素瘤患者而言，無論是多大的瘤或多嚴重的神經併發症，都應先以 cabergoline 進行治療，然後按照泌乳素值逐漸增加劑量，直至血清泌乳素恢復正常值 12。如果治療前視力異常，儘管幾天內可能會有所改善，應在一個月內再評估。這種關係會因患者而異，血清泌乳素濃度下降的幅度大致可反映腺瘤減小的程度 7。治療應從低劑量開始逐漸增加劑量，以避免不耐受和副作用。達到腫瘤縮小後如果泌乳素保持在正常範圍內，DA 劑量則可考慮緩慢降低。研究顯示，在患者泌乳素血症正常並顯著腫瘤體積減少 2 年後，可以考慮停用 DA 而停藥後復發的風險為 26 至 69%49-52。美國內分泌學會建議通過詳細的臨床和生化檢查追蹤，患者在接受 DA 的治療至少 2 年，血清泌乳素不再升高且 MRI 無可見腫瘤殘留則可能可逐漸減少劑量，甚至可能終止治療 12。歐洲內分泌學會則建議當泌乳素值已經正常至少 2 年且腫瘤減少了 50% 以上，DA 的劑量可以逐漸減少 3。如果腺瘤最初大於 2cm，在治療過程中仍可以在 MRI 觀察到腺瘤，或者在治療未能使泌乳素恢復到正常，則可能不應該考慮停藥。即使在患者已停經也不應該完全停止 DA，因為高泌乳素血症很可能會復發並且腺瘤可能會變大 18, 50, 53。 ( 四 ) 抗藥性泌乳素瘤 DA 抗藥性是指使用最大耐受劑量的 DA 無法降低泌乳素值到正常範圍並且未能達到 50% 腫瘤體積減少 40。此外，接受標準劑量的 DA 但未能恢復患者的生育能力也可以反映治療抗藥性。百分之十微泌乳素瘤的患者和 18% 的巨泌乳素瘤患者接受 cabergoline 治療未達到正常泌乳素值 14, 54。此外，男性比女性更容易有 DA 抗藥性 22

。少數患者須將 cabergoline 劑量增加至 11mg/wk 以克服抗藥性，但高劑量會產

生副作用的機率會增加，包括心瓣膜風險 12。這類病人需考慮腦垂體手術或放射療法 55。 ( 五 ) 惡性泌乳素瘤惡性泌乳素瘤定義為表現出一種在中樞神經內部或外部轉移性擴散的泌乳素瘤。從組織學上不可能區分良性或惡性泌乳素瘤。通常這類侵犯性泌乳素瘤在惡性轉移發生前甚至是幾年前就已經接受了藥物治療，外科治療和 / 或放射療法 12, 56, 。惡性泌乳素瘤的治療困難且存活期通常大約是 1 年 58。Temozolomide 是一種

alkylating agent，已顯示可稍降低泌乳素值和控制腫瘤生長 27, 59-61。 ( 六 ) 懷孕時泌乳素瘤的治療在懷孕期間，泌乳素瘤的體積會增加，可能進而損害視野。血清泌乳素不能可張宏猷醫師 185

靠地反映出泌乳素瘤的體積。對那些有巨泌乳素瘤的患者腫瘤生長的風險為 21%，而有微泌乳素瘤的患者，有 2% 至 3% 的風險 62。此外 DA 能穿過胎盤屏障 63，因此應仔細考慮它們對胎兒的影響。在婦女服用 bromocriptine 治療高泌乳素血症 6000 多次懷孕的分析，先天性畸形或流產的發生率並未增加。曾於子宮內暴露於該藥物兒童的長期追蹤也沒有顯示有不良作用 64。Cabergoline 當用於治療高泌乳素血症女性的不孕症時也很安全 65-68。在近 800 名泌乳素瘤患者的報告中，cabergoline 的治療已被證明對胎兒發育是安全的 69。因此證據偏向當胎兒懷孕初期暴露於 bromocriptine 或 cabergoline 時不會有傷害 70，兩種 DA 都是安全的可以在懷孕初期使用 62，被美國 FDA 列為 B 級藥品管理（無人類危險證據）71。 Quingolide 在懷孕期間使用的數據有限，但是沒有致畸胎的報告 72。在包括 5 個研究綜合分析共 457 名帶有微泌乳素瘤的孕婦，2.6% 出現有症狀的腫瘤生長。而影像檢查觀察到腫瘤生長的風險是稍高 (4.5–5%)。但是在 142 名沒有接受手術或放射治療的巨泌乳素瘤患者中懷孕時產生有症狀性腦垂體瘤的風險擴大為 31%。140 位孕婦患有巨泌乳素瘤並曾進行腦垂體手術或放射治療，一旦懷孕時發生有症狀的腫瘤增長的風險為 5%40。而另一報告針對手術或放射治療過的孕婦腺瘤增長則僅有 2.8%，與微泌乳素瘤沒有實質性差異 73。因為有症狀的腫瘤生長風險是如此之低，孕婦患者微泌乳素瘤或患有巨泌乳素瘤但曾進行腦垂體手術或放照射治療者可進行臨床檢查追蹤即可。美國內分泌學會建議患有微泌乳素瘤的女性，當他們發現自己懷孕時可停止 DA 治療，因為有症狀的腫瘤生長風險低。但患有巨泌乳素瘤的孕婦接受 DA 療法且未曾接受過外科手術或放射治療之前，應謹慎選擇在整個懷孕期間繼續進行 DA 療法，特別腫瘤是侵犯性的或接近視交叉的位置，因為惡化成有症狀腦垂體瘤的風險大增 12

。也建議不要測量懷孕期間的血清泌乳素，以免因無法解釋的實驗室數值而近一步

做不必要的檢查。常規腦垂體 MRI 不須要做，除非有嚴重的頭痛或視野缺損。一旦證實腫瘤增長，因為有較多的文獻病例經驗，bromocriptine 是推薦使用的 DA 選擇 73, 74

。如果患者不能耐受 bromocriptine，可以換成 cabergoline 治療。如果重新使

用 DA 治療不能減少腫瘤大小並改善症狀，可能需要手術切除 3, 12。生產後希望母乳餵養嬰兒的婦女不應給 DA，因為血清泌乳素降低會妨礙泌乳。沒有數據顯示母乳餵養導致泌乳素瘤大小增加 3。

二、肢端肥大症，生長素分泌型腫瘤(Acromegaly，Growth Hormone–Secreting Tumor) 經蝶竇腦垂體腺瘤切除術通常是肢端肥大症的第一線治療。成功的手術可立即降低生長素 (GH) 值。治療的首要目標是先實現生化控制，定義為 GH 值降至 1μg/L 以下和 IGF-1 值達到不同年齡層的正常範圍，減少或消除腫瘤塊，從而降低死亡率及合併症的風險 75 。但是，並非所有患者在手術後都能緩解。手術治療微生長素瘤約 80% 至 90% 的患者可達到治療目標，而 40% 至 60% 巨生長素瘤的患者可達到治療目標 75-77。因此後續輔助治療常是必須的 78。可用於治療肢端肥大症的藥物包括體抑素受器配位體類藥物 (somatostatin receptor

186 腦垂體腫瘤及其他腦垂體疾病內科治療

ligands 或 somatostatin agalogue, SRL 或 SSA)，GH 受體拮抗劑 (GH-receptor antagonists) 和多巴胺促效劑 (dopamine agonist, DA) 79( 表 2)。表二、肢端肥大症，生長素分泌型腫瘤治療用藥 Octreotide

Octreotide LAR

藥物分類

Somatostatin analog

Somatosta- Somatostatin tin analog analog

單一劑量

100µg

Lanreotide

PasirCabergoeotide LAR line* Somatostatin analog

10mg、 20mg、 30mg

60mg、 90mg、 120mg

20mg、 40mg、 60mg

建議起始每天 50µg 劑量

20mg 4週1次

60mg 4週1次

20mg 4週1次

建議最大 100µg 劑量 1天4次

40mg 4週1次

120mg 4週1次

60mg 4週1次

用藥途徑皮下注射

肌肉注射

皮下注射

肌肉注射

優點

對於某些肢端肥大症患者的頭痛控制有效

副作用

曾接受手術、放射線治療但均未能得到良好治療效果者或者作為在接受放射線治療而未達最佳療效前的暫時性治療的第一線用藥腹部絞痛、腹部絞痛、腸腸胃氣脹、胃氣脹、腹腹瀉、膽結瀉、膽結石、石、脫髮脫髮

曾接受手術、放射線治療但均未能得到良好治療效果者或者作為在接受放射線治療而未達最佳療效前的暫時性治療的第一線用藥腹部絞痛、腸胃氣脹、腹瀉、膽結石、脫髮

Pegvisomant**

Dopamine Growth agonist hormone receptor blocker 0.5mg 10mg、 15mg、 20mg、 25mg、 30mg 0.25– 10mg 0.50mg 1天1次每週 2 次每週 4mg 30mg 1天1次口服

皮下注射

口服、價格降低 IGF-1 療效較的療效最佳 sandosta- 便宜 tin LAR 及 lanreotide 佳，可做為第二線用藥

同其他 somatostatin analogue 及血糖上升

噁心、嘔吐、便秘、頭暈、頭痛、強迫行為、超過每週 2mg 需注意瓣膜性心臟病

肝毒性、皮下脂肪增生、皮下脂肪分佈異位、噁心、腹瀉

* 在台灣沒有取得肢端肥大症的適應症 ** 台灣沒有上市，

( 一 ) 第一代 SRL 第一代 SRL，octreotide 和 lanreotide，一直是藥物治療的第一線及主軸。研究發現抑制 GH 的分泌與腺瘤細胞的第二型 SST 受器 (SSTR2) 的表現最為相關。與 SSTR2 陰性的腺瘤相比，SSTR2 陽性的腺瘤患者對第一代 SRL 治療的反應更好。病理研究顯示比起緻密顆粒狀 (densly granulated) 的腫瘤，稀疏顆粒狀 (sparsely 張宏猷醫師 187

granulated) 的腫瘤表現出較低的 SSTR2，可解釋稀疏顆粒狀的腫瘤對治療的反應較差的原因 80, 81。腺瘤的 T2 weighed MRI 信號強度已顯示與腫瘤顆粒緻密或稀疏有關，並被證明與與第一代 SRL 治療反應直接相關 82-85。如果無法進行上述組織學分類，特別是如果考慮術前藥物治療，T2 低信號強度是第一代 SRL 功效的指標。相反，如果腺瘤顯示 T2 高信號強度，應考慮其他治療方法 86。總之可以用 SSTR2，腫瘤病理是否顯示緻密顆粒狀以及 MRI 呈現 T2 低信號強度來評估腫瘤是否對第一代 SRL 治療是否會有反應 75, 86, 87 。Octreotide LAR 長效劑型採肌肉注射，Lanreotide 長效型注射凝膠劑則採深層皮下注射 88-91 。Octreotide LAR 每月劑量為 10 至 40mg，而 lanreotide 為 60 至 120mg，而且 120mg 劑型視病況可延長至兩個月注射一次 92。治療反應的依據是測量血清的 IGF-1 和 GH，應在注射 12 週後且下一劑注射之前測量。SRL 治療期間用葡萄糖抑制測量 GH 值的效用尚不清楚並且可能沒有幫助 93。目前並不建議為改善術後的生化控制而在手術前常規使用藥物治療。但建議對於重度咽部粗厚，睡眠呼吸暫止或高輸出心衰竭的患者，可於術前用 SRL 進行治療以減少手術嚴重合併症發生的風險 75。第一代 SRL 治療肢端肥大症，包括曾手術或放射治療及未曾接受任何治療的患者，以 GH 值降至 2.5μg/L 以下且 IGF-1 值達到正常範圍為標準，可達到 25–45% 的生化控制 89, 94-96。在統合分析各研究報告中 SRL 對各生化指標緩解率的評估，GH 的總體療效緩解率為 56%，IGF-1 值正常化緩解率為 55%，octreotide 和 lanreotide 之間無顯著差異 97。研究顯示，對標準劑量 SRL 治療有反應但未達標的患者轉至更高劑量的 octreotide LAR（每 28 天 60mg）以及更高劑量（每 28 天 180mg）或更頻繁施打的長效劑型 lanreotide（每 21 天 120mg）可改善病人生化控制率的不足 98, 99。一般劑量 SRL 治療無法達到生化目標的患者，換成更高劑量或施打頻率增加的 SLR(octreotide LAR 60mg/28d vs 30mg/21d 及 lanreotide 180mg/28d vs 120mg/21d)，高劑量比高頻率的 SRL 降 IGF-1 的療效會更好。高劑量 SRL 對曾用一般劑量 SRL 治療的患者達到 IGF-1 正常的比例為 27.6% 至 36.4%98, 99。一般建議第一代 SRL 應定位於手術後續輔助治療，但對於不適合手術的人，廣泛 cavernous sinus 浸潤且無視交叉壓迫但不能通過手術治癒的患者，SRL 還是可作為第一線療法 75 。Lanreotide 長效型注射治療對未接受過任何治療的新診斷患者中 GH 的下降達 <2.5μg/L 約 60 至 65%，而 GH 值 <1.0μg/L 約 30 至 40%100, 101。在一項對 67 位未曾接受過治療的肢端肥大症患者以 octreotide LAR 治療，多達 70% 的受試者得到生化控制，82.1% 的患者腫瘤縮小達 62.%102。另一項對 99 位未曾接受過治療的肢端肥大症患者的前瞻性觀察研究，發現 SRL 治療後約 59% 的受試者達到 50% 的腫瘤縮小並與生化反應正相關 103。 Octreotide 也有短效製劑，最大劑量用到 100μg 1 天 4 次，目前很少用於長期治療，但對於某些肢端肥大症患者的頭痛控制非常有效 104。除生化指標外，腫瘤體積也是治療標的。在約 65% 的患者中可觀察到明顯腫瘤體積減少至少 20%101, 105，並且當 SRL 作為一線治療時，腫瘤縮小更明顯 101-103。

188 腦垂體腫瘤及其他腦垂體疾病內科治療

生活品質改善方面，在一個對象為未曾接受過治療的肢端肥大症的患者以 lanreotide 治療的開放式研究，評估了治療 1 年的肢端肥大症在症狀和生活品質 (QoL) 的改善程度。症狀評估使用了肢端肥大症症狀問卷 (Patient-assessed Acromegaly Symptom Questionnaire)，顯示症狀改善了 60%。使用 AcroQoL 問卷進行生活品質評估則發現與健康相關的症狀改善了 40%。不管患者的生化指標有和沒有得到控制，臨床症狀均有改善 106。然而，一項比較了經過治療且獲控制的 58 位肢端肥大症患者和 116 位健康人對照的橫斷面研究，以及隨後其中 28 位生化指標穩定的患者完成為期 5.7 年生活品質變化的縱向研究評估發現，儘管長期疾病穩定，仍會損害肢端肥大症患者的生活品質。IGF-1/GH 獲得控制的持續時間與 QoL 問卷分數呈正相關。值得注意的是，疾病的持續時間和現狀須使用藥物治療肢端肥大症對生活品質的負面影響最大 107。台灣肢端肥大症登錄研究共登錄 272 名平均 51.4 歲的肢端肥大症患者。收案後，每位患者平均進行觀察一年。70.3% 的患者患有巨生長素瘤，94.8% 的患者曾經接受過外科手術，27.9% 放射治療，64% 接受 SRL 和 30% 接受 DA 治療。結果顯示 SRL 治療與 QoL 問卷總得分，尤其是心理面向呈現負相關。在台灣使用 SRL 受國民健康保險嚴格管制。如果患者具有手術和 / 或放療後復發或殘留的腫瘤才能獲准使用 SRL。使用 SRL 通常表示手術和 / 或放療後腫瘤相對無法良好控制，因此這些患者的 QoL 可能受損。其他治療方式在本研究中並未顯示影響 QoL108 。另一項先前台灣 52 名肢端肥大症的患者接受生活品質調查研究顯示，以 AcroQoL 問卷評估，發現 AcroQoL 的分數在生化指標獲得控制及未獲得控制兩組之間無差異。然而在生化指標獲得控制的 30 名患者中，正在使用 SRL 治療的患者在 AcroQoL 總分，心理量表分數以及心理子量表中的形象和人際關係分數均較差 109。總之 SRL 的治療與生活品質的改變正反面研究結果都有。有的研究報告支持使用 SRL 可以改善 QoL106, 110。有的文獻包括台灣的研究則顯示使用 SRL 與較差的生活品質有關 107-109, 111, 112。 ( 二 ) 第二代 SRL Pasireotide 是最近獲准用於治療無法通過手術治癒或無法選擇手術治癒的肢端肥大症的第二代 SRL。Pasireotide 的長效劑型在台灣也取得肢端肥大症的適應症， Pasireoitide 與第一代 SRL 一樣，通過與 SST 受體結合而起作用，包括 SSTR1， SSTR2，SSTR3 和 SSTR5，但具有不同的親和力。具體來說，它具有更高的對 SSTR2 和 SSTR5 的親和力 113。體外研究顯示，在低 SSTR2 表現和高 SSTR5 表現的腫瘤中觀察到對 pasireotide 的治療反應比對第一代 SRL 的反應更好 113。人體研究也發現第一代 SRL 無法控制的病患，其腫瘤 SSTR5 表現是患者對 pasireotide 的治療反應的生物標記 114。但近期也有研究顯示在對第一代 SRL 有部分反應的患者中，改成 pasireotide 治療後的 IGF-I 降低作用似乎主要與 SSTR2 表達有關而非 SSTR5115。在一項直接比較 pasireotide LAR 及 octreotide LAR 的臨床試驗，共有 358 位未接受過藥物治療的肢端肥大症患者，接受為期 12 個月 pasireotide LAR 張宏猷醫師 189

40-60mg/28d 或 octreotide LAR 20-30mg/28d 治療。以 GH <2.5 µg/L 且 IGF-1 正常而言，pasireotide LAR 優於 octreotide LAR(31.3% vs 19.2%)96。另一項研究共 130 位對第一代 SRL 有抗藥性的患者隨機分配給 pasireotide LAR 40mg/28d 或 60mg/28d 治療 24 週後，分別有 15% 和 20% 的患者達到完全的生化控制，明顯優於繼續使用第一代 SRL 的患者 116。一般建議將 pasireotide LAR 作為二線治療用藥 71, 87

。 SRL 副作用 octreotide 和 lanreotide 的使用引起的腹部絞痛，腸胃脹氣和腹瀉

很常見，通常持續治療後會減輕。副作用還包括偶爾的局部皮膚刺激和注射部位疼痛。少見的是可逆發脫髮，但很少發生禿髮 75。膽結石的發生也是 SRL 治療的副作用。在一篇回顧文獻指出肢端肥大症診斷的膽結石患病率為 8.3%，在 SRL 治療期間有 35% 的患者發生了膽結石，顯示膽結石在接受 SRL 治療的肢端肥大症患者中經常發生，且可能在任何時間發生，但很少有症狀或需緊急進行手術治療 117，因此不建議要進行常規腹部超音波檢查以監測接受 SRL 治療的患者的膽結石疾病 75。因為第一代 SRL 可能會同時抑制胰島素和升糖素以及 GH 分泌，血糖控制通常會改善，且很少會惡化 90。第二代 SRL pasireotide 另外會抑制 GLP-1 和 GIP，常會使血糖上升，甚至造成糖尿病 84,98,100。近 70% 的患者接受了 pasireotide LAR 表現出高血糖相關的不良反應 116。Pasireotide LAR 治療前 HbA1c 較高和空腹血糖偏高為治療期間發生高血糖的強烈預測指標 118。因此建議考慮使用 pasireotide LAR 治療的患者應該監控血糖不良反應，並且此藥最好用於血糖正常的人。在治療的前 3 個月內血糖值應每週監測一次，劑量增加後的頭 4-6 週也應要監測。並且根據臨床需要在整個用藥期間繼續進行血糖監測 87。 ( 三 ) Cabergoline 在輕度肢端肥大症，即 IGF-1 正常範圍上限的 1.5 倍以下，cabergoline 可以通過抑制患者的 GH 分泌，單獨或合併其藥物達到有效治療 75。在 cabergoline 治療肢端肥大症的統合分析中，對 GH 和 IGF-1 稍微升高的患者，約 30% 獲得生化控制。治療前的泌乳素 (PRL) 值不能預測 IGF-I 的治療反應，但腫瘤縮小程度與治療前的泌乳素濃度有關 119。PRL 陽性免疫染色的混合 GH-PRL 腫瘤和高泌乳素血症不太能預測治療反應 119, 120。儘管 cabergoline 最初具有療效，但效果似乎隨著時間而減少。在一項研究中 cabergoline 用藥 24 週期間，14 個病人有 8 個，即超過五成的人 IGF-1 維持在正常，但 18 個月後，只有 3 位即 21% 的受試者還在控制中 121。還是要注意對心臟瓣膜的影響。一項研究 cabergoline 治療 42 位肢端肥大症為期 35 個月中位累積劑量達 203mg 的治療中，顯示出瓣膜異常的風險沒有增加 122。目前 cabergoline 在台灣尚未取得肢端肥大症的適應症。 ( 四 ) Pegvisomant Pegvisomant 是一種 GH 受體拮抗劑，可通過與內源性 GH 競爭來阻斷肝臟產生 IGF-1123-125。Pegvisomant 治療需以 IGF-1 測量值作為藥物效果的評估，不應以

190 腦垂體腫瘤及其他腦垂體疾病內科治療

GH 值為標的，因為 pegvisomant 不會抑制 GH 的過度分泌，並且 pegvisomant 可能會干擾 GH 的檢測分析 75。Pegvisomant 以 10mg 至 30mg 每日皮下注射。 Pegvisomant 具有較長的半衰期（60 至 138 小時），可以每天使用或減少使用頻率到每週最多使用一次 126 。一項為期 12 週的隨機雙盲研究，對 112 例肢端肥大症患者進行了皮下注射的 3 種不同日劑量的 pegvisomant（10mg、15mg 和 20mg）和安慰劑的比較研究。Pegvisomant 15mg 和 20mg 的治療可使指環的大小、軟組織腫脹、過度出汗的程度和疲勞程度均明顯降低。每天接受 20mg，有達 89％的患者 IGF-1 濃度達到正常 127。在一項包括 1288 人，開放性的上市後安全監控研究，顯示 pegvisomant 治療 5 年後，平均劑量為 18mg/d 時，有 63.2% 的受試者 IGF-I 值維持正常 128。至於 pegvisomant 作為單一藥物治療，不管是初始治療或輔助治療，使用可使超過 75% 的患者的 IGF-1 正常化 129。Pegvisomant 治療過程中大約 3% 至 5% 的患者腫瘤可能會變大，因而陸續影像學追蹤對於有殘留腫瘤的患者很重要 127, 130。在腫瘤極接近視交叉或重要腦結構的的患者，建議選擇其他針對腫瘤的藥物治療 75, 131：副作用方面，在前述含 1288 名 pegvisomant 治療受試者的觀察研究中有 28 名報告注射部位反應 (2.2%)，包括注射部位皮下脂肪增生 (lipohypertrophy)、脂肪分佈異位 (lipodystrophy)、搔癢和出血等。其中 1178 名接受受肝功能追蹤的受試者中，有 30 名 (2.5%)ALT 或 AST 升高大於正常值上限的三倍 128。因此建議在患者接受 pegvisomant 治療的前 6 個月每個月監測肝功能檢查，然後每 6 個月監測，如果 ALT 或 AST 升高超過 3 倍需考慮停藥 75。 ( 五 ) 合併藥物治療 1. SRL 和 pegvisomant SRL 和 pegvisomant 的合併治療在不同的研究中，對單用 SRL 無法控制 GH 和 IGF-1 的患者，IGF-1 達標的效率可達 62–97%132, 133。在一項納入 86 名 SRL 單藥治療的受試者加上 pegvisomant 的研究中，平均治療 29.2 個月，顯示有 23 人 (27%) 肝酵素發生異常，但也有 14 人 (20%) 腫瘤變小 134。 2. SRL 和 cabergoline 在 SRL 中添加 cabergoline 可以對 IGF-1 輕度升高（<ULN 的 1.5 倍）的患者達成控制 135。將 cabergoline 加到正在進行 SRL 單獨治療但無法控制的肢端肥大症患者，有 30–56% 的患者 IGF-1 正常化 132, 135, 136。 3. Pegvisomant 和 cabergoline 在一項肢端肥大症的前瞻性試驗中，以 cabergoline 每天 0.5mg 治療， IGF-1 有 11% 變正常，而再注射 pegvisomant 每天 10mg，有 68% 的 IGF-1 降至正常標準，但停用 cabergoline 又使 IGF-1 控制率降至 26%137。一項回顧性研究中，有 14 名無法以 SRL 控制的肢端肥大症患者更換治療至 pegvisomant 每天 10-30mg，但 IGF-1 持續偏高。再加入 cabergoline 張宏猷醫師 191

平均每週 0.7mg 可使 28% 的患者 IGF-1 正常 138。這顯示 pegvisomant 加 cabergolone 的組合可能會對某些患者有療效。 ( 六 ) 口服 octreotide 口服 octreotide 的臨床試驗包括 155 例接受注射 SRL≥3 個月的完全或部分控制的患者（IGF-1 <1.3 倍正常上限，GH <2.5ng/mL），改用 40mg/d 的 octreotide 口服膠囊，接著將劑量升至 60mg/d，然後提高至 80mg/d 以控制 IGF-1。最初以注射劑型控制的患者中，有 85% 的患者觀察到維持療效長達 13 個月且耐受性與注射劑型相似 139。 ( 七 ) 雌性素和選擇性雌性素受體調節劑 (SERMs) 雌性素和選擇性雌性素受體調節劑 (SERMs) 當單獨使用或與 SRL 或 cabergoline 併用可降低肢端肥大症患者的 IGF1 數值。與接受 SERM 的女性相比，接受雌性素的女性的 IGF-1 降低幅度更大 140。因為這類藥物也也使睾固酮增加，對患有肢端肥大症合併性腺功能減退症的男性應有好處 141, 142。但雌性素與 SERMs 的治療方式，目前證據力還很不足。 ( 八 ) 懷孕時肢端肥大症的治療肢端肥大症孕婦的血清 GH 或 IGF-1 監測並不可靠。在肢端肥大症患者有自主性 GH 分泌並且懷孕胎盤會產生胎盤 GH (GH variant)143，而常規檢測通常無法區分 GH 和胎盤 GH。並且胎盤 GH 也會刺激 IGF-1 產生 144, 145。在懷孕期間繼續使用藥物主要關切的是胎兒的風險，治療肢端肥大症的藥物在懷孕安全等級僅 cabergoline 列為 B 級，其餘包括 octreotide，lanreotide， pasireotide 和 pegvisomant 均列為 C 級 79。使用 SRL 時的在主要需注意的是婦女在懷孕期間繼續 SRL 治療引起胎兒生長受限的風險 146。SRL 已被顯示可通過被動擴散穿過胎盤 147。且有證據顯示短效 octreotide 可與胎盤 somatostatin 受體結合，經杜普勒血流檢查發現可造成可逆性的子宮動脈血流的減少，可以解釋病例報告中 SRL 對胎兒生長受限的影響 148。雖有將 pegvisomant 用於妊娠期肢端肥大症患者且對母嬰沒有傷害的案例 149, 150，但安全性未確立之前，還是建議懷孕期間不要使用 75

。一般建議準備懷孕約 2 個月前停用長效 SRL，改用短效 octreotide 作為在受孕

之前的治療。一旦懷孕，肢端肥大症藥物治療應停止且懷孕期間巨腺瘤患者應做視野檢查追蹤 75。在懷孕中藥物治療應僅使用於腫瘤和頭痛的控制亦即在頭痛惡化或腫瘤有長大的跡象才考慮藥物治療 75, 151。在 12 例肢端肥大婦女含 17 例懷孕的研究中，其中 6 例懷孕繼續使用 DA 而其餘藥物停用，之後發現有些婦女 IGF-1 值在懷孕中反而下降，沒有患者出現新的視野異常或懷孕期間腫瘤變大的症狀。顯示患有肢端肥大症的婦女，儘管在懷孕期間停止使用 SRL，無論是從母親或嬰兒的角度來看，通常是安全的且生化控制趨於改善 152。三、庫欣氏病，促腎上腺皮質素分泌型腫瘤 (Cushing´s Disease，ACTH-Secreting Tumor)

192 腦垂體腫瘤及其他腦垂體疾病內科治療

經蝶竇腦垂體腺瘤切除術是庫欣氏病首選的治療方法。經驗豐富的腦垂體外科醫生的治癒率在 80% 至 90% 之間，復發率在 10% 至 20% 之間 153-155。庫欣氏病藥物治療的主要適應症包括 : 因禁忌症無法手術治療、術前控制腎上腺皮質醇 (cortisol) 過多的狀況、術後持續 cortisol 偏高或復發以及患者等待腦垂體放射治療的成效出現前用來控制 cortisol 過多的狀況 153, 156。藥物治療可以針對腎上腺，腦垂體瘤，以及周邊的腎上腺皮質素受體組織 157( 表三 )。表三、庫欣氏病，促腎上腺皮質素分泌型腫瘤治療用藥 Ketoconazole* Metyrapone Mitotane

Etomidate

Cabergoline

藥物分類

Enzyme inhibitor

Dopamine agonist

單一劑量

200mg

250mg

500mg

20mg/10ml

0.5mg

建議起始劑量

每天 200mg

每天 500mg

0.040.25– 0.05 mg/kg/ 0.50mg hr 每週 2 次

建議最大劑量

每天 1200mg

每天 6000mg

每天 3000mg

0.1-0.3 mg/ kg/hr

每週 4mg

用藥途徑

口服

靜脈注射

口服

優點

口服、價格便宜、療效佳

口服、療效佳口服、療效佳

副作用

肝毒性、噁心、多毛症、痤頭暈、腹瀉、皮瘡、低血鉀、疹、男性性腺功高血壓能低下、男性女乳症

嗜睡、頭暈、虛弱、噁心、嘔吐、腹瀉、厭食

口服、價格便通常在 10 小時內讓血宜清 cortisol 降至正常， cortisol 控制率達 100% 鎮靜，避免超過 0.1 mg/ kg/hr，因會導致呼吸暫停和嗜睡

噁心、嘔吐、便秘、頭暈、頭痛、強迫行為，超過每週 2 mg 需注意瓣膜性心臟病

張宏猷醫師 193

Mifepristone** Pasireotide#

Levoketoconazole## Osilodrostat**

藥物分類

Cortisol receptor blocker

Somatostatin Enzyme inhibitor analog

Enzyme inhibitor

單一劑量

300mg

0.9mg/ml

建議起始劑量

每天 300mg

150 μ g 每天二 150mg 每天兩次次

5 mg 每天兩次

建議最大劑量

每天 1200mg

900 μ g 每天二 600mg 每天兩次次

30mg 每天兩次

用藥途徑

口服口服、療效佳

皮下注射

優點

副作用

腎上腺功能不足、低血鉀、月經過多、水腫

口服口服口服、療效高於且副作口服、療效佳用低於 ketoconazole

惟一取得庫欣氏病適應症的藥物腹部絞痛、腸頭痛、背痛、噁心胃氣脹、腹瀉、膽結石、脫髮、血糖上升

噁心、腹瀉、乏力、多毛症、痤瘡、頭痛、低鉀血症

* 在台灣已下市 ** 在台灣未上市 # 在台灣惟一取得適用於治療無法接受腦垂體手術或已接受此手術未能治療的庫欣氏病 (Cushing´s disease) 患者的適應症 ## 尚未上市藥物 Fluconazole 文獻上只有少數病例報告，故不列於表三

( 一 ) 腎上腺類固醇生成抑制劑 Ketoconazole 儘管是適應症外使用，Ketoconazole 是處方最多的一種庫欣氏病的治療藥物。 Ketoconazole 是一種可逆的 imidazole 類抗真菌藥，通過抑制腎上腺類固醇生成的幾種酶（即膽固醇 desmolase、17α-hydroxylase 和 11β-hydroxylase）達到下降皮質素的作用 158。Ketokonazole 需要酸性環境才能獲得最大吸收。如果與 proton pump 抑制劑一起使用，ketoconazole 的生物利用度可能會降低多達 50%159。如果 ketoconazole 不能控制 cortisol 的分泌，應將其最高維持在每天 1200mg 的總劑量，並應加入 metyrapone 或 mitotane71, 79, 156。一項回顧性研究包括 38 名庫欣氏病患者，其中 17 例曾做過蝶竇手術，平均追蹤 23 個月。Ketoconazole 的起始劑量為 200-400mg/d，可調高至 1200mg/d，直至生化緩解。Ketoconazole 平均劑量為 529mg/d，有 45% 的患者得到了控制，長期接受治療的患者中有 51% 得到了控制。Ketoconazole 作為初始或術後治療同樣有效。在最初評估時無可見腺瘤的 15 例患者中，隨後的追蹤 12 至 30 個月有 5 例病灶得以識別，並進而接受手術治療。 Ketoconazole 治療前 MRI 檢查已看到腫瘤的患者並未見到腫瘤進一步長大 160。另一項法國多中心研究回顧了 ketoconazole 作為庫欣氏病單一藥物治療患者的數據，這項研究包括了 200 名患者的數據。在最後一次追蹤中，有 49.3% 的患者尿中游離 cortisol(UFC) 數值回復正常，有 25.6% 的患者尿中 UFC 值至少降低了 50%，有 25.4% 的患者 UFC 值不變。臨床上這些患者中有 40% 至 50% 糖尿病，高血壓和低

194 腦垂體腫瘤及其他腦垂體疾病內科治療

血鉀症也獲得改善。Ketoconazole 的中位最終劑量為每天 600mg。值得注意的是，有 20% 的人由於耐受性不良停止了治療 161。Ketoconazole 長期投藥後，多達 33% 的患者可能會發生藥效反而降低的結果 160, 162。 Ketaconazole 可對某些患者造成肝損傷，一份由 1980 年首次上市以來提交給美國食品和藥物管理局的 54 份據稱由引起的肝損傷的報告進行了分析。其中 33 份報告被認為可能是 ketaconazole 誘發的肝炎。以平均每天 200mg 的劑量治療 11168 天後有 27 例發生黃疸的記錄。有症狀的，可能是嚴重的肝損傷的發生率似乎很低，當時推估大約是 15,000 之 1。接受 ketoconazole 治療者中血清轉氨酶輕度，無症狀，可逆性升高的發生率估計為 5%-10%163。最近的文獻顯示 ketoconazole 導致急性肝衰竭的風險為每 1000 位病人一年有 2.9 人 164。法國 200 名患者的研究中，分別在 13.5% 患者中觀察到肝酶輕度升高（低於正常值的 5 倍）和 2.5% 的嚴重升高（高於 5 倍正常值），沒有觀察到致命的肝炎 161。肝指數通常停止治療或減少劑量後 2-4 週內會恢復正常。如果肝酶升高保持在正常上限 3 倍以下，大多數臨床醫生會繼續治療。但是，當肝指數較高時，建議停藥或減少劑量 153。Ketoconazole 還可以抑制雄性素產生導致男性性腺功能低下如男性女乳症，性慾減退和勃起功能障礙等 71, 153, 156。建議在 ketoconazole 治療期間定期進行生化檢測和肝炎症狀監測，以幫助防止發生嚴重或致命的肝損傷。美國食品藥物管理局 (FDA) 於 2013 年 7 月起禁止 ketozonazole 的口服劑型做為治療皮膚或指甲的真菌感染，僅可用於治療某些特定真菌感染 153。歐洲藥物管理局 2013 年停用口服 ketoconazole165，後來定位為孤兒藥，限制為專門治療庫欣氏症的醫師使用 153。台灣則於 2015 年 1 月廢止該藥品許可證，目前無法使用。 ( 二 ) 腎上腺類固醇生成抑制劑 Fluconazole Fluconazole 是另一種 imidazole 類抗真菌藥，可做為 ketoconazole 替代品。這種藥物副作用少，特別是肝毒性不常見 166。Ketoconazole 廣泛的在肝臟代謝，可能會增加肝毒性。相比之下，fluconazole 的肝臟代謝很少，其中 80% 於尿液排泄 167。Fluconazole 已證實可阻斷 11β-hydroxylase 和 17-α-hydroxylase 的活性。體外研究在培養的腎上腺皮質癌和人類腎上腺皮質細胞中證明了 fluconazole 抑制 cortisol 的產生的能力 168。但體外研究也發現 fluconazole 抑制 cortisol 的產生不如 ketoconazole168, 169。關於 fluconazole 治療庫欣氏症並未有大量的臨床數據，只有一些病例報告 169172

。Fluconazole 最早的使用報告是治療腎上腺皮質癌導致的庫欣氏症，在 18 個

月的治療期間觀察到療效，即使每天劑量增加至 400mg，也無副作用 169。也有 ﬂuconazole 治療異位性庫欣氏症的病例報告 170。Fluconazole 治療庫欣氏病也有兩例報告。一例是合併 metyrapone 治療 6 個月 171，另一例是合併 cabergoline 治療 15 個月 172。兩例都將 ﬂuconazole 增至 400mg 而成功的達到生化控制且無副作用 171, 172

。

張宏猷醫師 195

( 三 ) Metyrapone Metyrapone 可抑制將 11-deoxycortisol 轉化成 cortisol 的 11-β hydroxylase。它的半衰期為 2 小時因此每天需要三至四劑 153。治療通常始於 250–500mg，每天 3–4 次，最大劑量為 4–6g/d（膠囊，250mg）153, 156。此外，該藥物作用迅速，從數小時到數天便開始作用。一項含 57 例的庫欣氏病患者的研究中，53 位病患在接受進一步的治療之前接受短期 metyrapone（1 至 16 週）的治療。中位數劑量為每天 2250mg，有 40 名患者 (75%) 達到 cortisol 目標範圍。對已接受腦垂體放射治療的 24 例庫欣氏病患者給予 metyrapone 長期治療，中位數為 27 個月，其中 20 例 (83%) 充分控制了高皮質素血症 173。另一含 195 例的庫欣氏症患者的研究中，有 115 例庫欣氏病，metyrapone 中位數最終劑量達 1375mg，依不同標準，生化控制率為 43 至 76%174 。 Metyrapone 的不良反應最常見於治療開始或劑量增加，主要包括是胃腸道不適，但是這種反應在藥物與食物或牛奶一起服用的情況下並不常見。在長期治療期間，多毛症和痤瘡可能由於阻斷 cortisol 的合成而轉生的雄性素前驅物積累而惡化。此外因 mineralocorticoid 前驅物的積累需要監測低鉀血症，水腫和高血壓 153。 ( 四 ) Mitotane Mitotane 是 adrenolytic 製劑，因對粒線體的毒性可造成細胞壞死進而用於治療腎上腺癌 175, 176。它抑制 CYP11A1，並對腎上腺皮質有直接的細胞毒性作用。 Mitotane 由於儲存在脂肪組織中因此具有長的半衰期 (18 至 159 天 ) 和持續性的效果 156。所以劑量可能需逐週調整，UFC 要近 6 個月才能正常 177。開始治療時 mitotane 應當在睡前服用 0.5g，在患者還能耐受的情況下，每 1 至 4 週約在進餐時間添加 0.5g 的單劑量，以達到最大劑量每天 2 至 3g，其中一半在睡前服用可減輕噁心的副作用。而用於治療腎上腺癌的劑量高達每天約 8 到 12g156。因此除非給予 adrenolytic 劑量的 mitotane，否則不能治癒庫欣氏病，停藥定會導致復發。 Mitotane 是一個當手術失敗後，等待腦垂體放療的效果，或無法進行手術時作為有效的輔助治療。因為 mitotane 增加了 cortisol binding globulin 的產生，血漿總 cortisol 成比例增加 178，因此生化監測需依賴 UFC 或唾液 cortisol 測定。在一項針對庫欣氏病的非手術治療研究中，在平均八個月的初始治療期後，僅給予 mitotane 的 46 例患者中有 38 例獲得了疾病緩解 179。另一在腦垂體鈷照射的同時或之後，對 36 例庫欣氏病患者用口服低劑量的 mitotane 治療，29 位在臨床和生化上得到緩解 180

。一項為 76 例庫欣氏病的患者進行 mitotane 治療的回顧性分析顯示，在 67 位

接受較長期治療的患者，中位治療時間為 6.7 個月，有 48 位 (72%) 達到了緩解。緩解時日平均劑量為 2.6g177。庫欣氏病患者放療後輔助 mitotane 療法的通常療程為六至九個月。通常無法預測在開始使用 mitotane 治療後患者何時會出現 cortisol 下降。因此當尿液或唾液中的 cortisol 開始下降時，應儘速開始補充腎上腺皮質素。因為 mitotane 強烈活化 CYP3A4 並增加 hydrocortisone 的代謝，因此發生腎上

196 腦垂體腫瘤及其他腦垂體疾病內科治療

腺機能不全的病人，通常應增加補充劑量。一種安全的方法是增加三分之一起始的 hydrocortisone(HC) 劑量 153。Dexamethasone 因是較強的 CYP3A4 誘導劑應避免使用。在用於庫欣氏病的劑量，mitotane 對 zona glomerulosa 的作用較小，因此 mineralocortocoid 可能不須補充 180。Mitotane 如停藥後，被脂肪組織吸收並持續釋於血漿中也會維持很長一段時間 181。結果 cotisol 會持續被抑制，使得補充的腎上腺皮質素可能必須在中斷 mitotane 後的幾週到幾個月的時間內才可逐漸調低劑量。副作用 - 主要副作用是噁心、嘔吐、厭食、皮疹、腹瀉、共濟失調 (ataxia)，男性女乳、關節痛、白血球減少、肝毒性和高膽固醇血症 156。Mitotane 可致畸胎。因為停止使用後可在血漿測量到的藥物濃度可能持續數月，理應避孕一年以上。測量血漿藥物數值可能有助於決定是否可準備懷孕 153。 ( 五 ) Etomidate Etomidate 是靜脈注射麻醉劑，阻斷了 cortisol 合成的幾個步驟，主要是抑制 11β-hydroxylase182, 183，用於治療高皮質素血症的急重症患者，急性無法手術或無法經口服用藥物以控制症狀，例如呼吸衰竭或嚴重精神異常者 184, 185，可作為過渡到其他療法之間的治療方式 183。這些患者應在加護病房進行治療。因為 etomidate 製劑含 propylene glycol 可能導致血栓性靜脈炎和注射時的疼痛，因此以通過中央靜脈注射為宜 153。Etomidate 的麻醉誘導注射劑量通常為每小時每公斤 0.2 至 0.4mg，注射後 10-15 秒內產生呼吸暫停和催眠的作用 182。治療高皮質素血症劑量為每小時每公斤 0.04 至 0.05mg（約 2.5 至 3mg/hr），並根據血清 cortisol 進行劑量調整，最高每小時每公斤 0.1 至 0.3mg183。治療中須每 4-6 小時測量一次 cortisol 數值，並且臨床醫生可以調整輸液速度以達到血清 cortisol 穩定在 10 至 20µg/dL 之間 156

。 Etomidate 通常在 10 小時內讓血清 cortisol 降至正常 186。Etomidate 的治療

效果缺乏大型隨機對照試驗的數據，僅依賴於小型試驗及個案研究報告的結果。一篇 2012 年發表的回顧文獻，其中包括大多數是病例報告的 18 個研究 28 例庫欣氏症，其中有 12 位是庫欣氏病患者，經 etomidate 治療後 cortisol 都恢復正常，使用時間從 5 小時到 56 天 183。 ( 六 ) Cabergoline 促皮質素瘤 (corticotropic adenomas) 表現出 Dopamine receptor 亞型 2(D2R)，以及不同的 SSTR 亞型，特別是 SSTR5。在體外，大多數培養中的促皮質素細胞 (corticotropic cells) 中 D2R 的激活可抑制 ACTH 釋放，而在體內，DA 藥物對部分庫欣氏病患者的 cortisol 上升具有抑制作用 187。手術治療後未完全緩解的 20 例庫欣氏病患者進入研究，cabergoline 的初始劑量為 1mg/wk，每個月增加 1mg，直至尿 cortisol 值恢復正常或最大劑量達到 7mg/wk。短期治療後，有 15 名 (75%) 患者對 cabergoline 治療有反應。其中尿 cortisol 持續正常的比例有 10 位，而其他 5 例患者在 6-18 個月後則觀察到治療失效。此研究也觀察到至少 50% 張宏猷醫師 197

的病例的腫瘤減小 25%188。另對 30 名患有庫欣氏病患者進行 cabergoline 的回顧性分析。Cabegoline 的起始劑量為 0.5-1.0mg/wk，並根據 UFC 的值調整至最大劑量 6mg/wk。對 cabergoline 的完全緩解定義為 UFC 持續正常化。部分緩解定義為 UFC 降至正常上限的 125% 以下，而 UFC≥125% 則是治療失敗。在 3 到 6 個月內，11 例患者 (36.6%) 達到了完全緩解，4 例患者 (13.3%) 達到了部分緩解。長期治療後，剩九名患者 (30%) 仍是完全緩解，其平均 cabergoline 劑量為每週 2.1mg，平均治療期為 37 個月 189。在經蝶竇手術治療失敗的 12 例庫欣氏病患者中， cabergoline 治療 6 個月後，三名患者 (25%) 的 24 小時 UFC 值恢復正常，劑量範圍為 2-3mg/wk，而其餘 75% 患者 UFC 的降幅為 15.0% 至 48.4%190。綜上所述，初期用 cabergoline 治療完全緩解的患者，長期治療會有一定比例失去控制，約 18 至 33.3%188, 189，而各研究控制率差很大，約 25 至 50%188-190。當然 cabergoline 使用超過每星期 2mg 則須注意心瓣膜的問題 27。 ( 七 ) Pasireotide Pasireotide 是第一個在歐洲，美國被批准用於治療庫欣氏病的用藥，在台灣也已上市且有健保給付，適應症為腦垂體手術後未治癒或不適合手術的庫欣病患者的治療。Pasireotide 是一種體抑素受器促效劑 (somatostatin receptor (SSTR) agonist) 對 SSTR1,2,3,5 受器皆有很高的結合親和力 191，對 SSTR1 和 SSTR5 的親和力高於 octreotide 或 lanreotide192, 193。促皮質素腫瘤 (corticotropic tumor) 高度表現出 SSTR5187, 194, 195，而 pasireotide 可減少培養中的促皮質素腫瘤的細胞增殖及降低 ACTH 分泌 194, 195。在一項雙盲的 3 期研究中，隨機分配了 162 名患有庫欣氏病且尿中 UFC 值至少是正常範圍上限的 1.5 倍的成年人，以 600µg 的劑量接受皮下注射 pasireotide 每天兩次（82 例）或每天兩次 900µg（80 位患者）。600µg 組的 82 名患者中有 12 名和 900µg 組的 80 名患者中有 21 名達到了 UFC 正常。治療第 2 個月，尿中 UFC 值下降了約 50%。血壓，甘油三酸酯，低密度脂蛋白膽固醇和體重均獲改善。以 900μg 劑量治療的 75 名患者的平均腫瘤體積減少了 43.8%。此外，在 2 到 3 個月時的早期療效可反映在第 12 個月時的治療反應 196。 Pasireotide 不良反應與其他 SRL 類似，如腹瀉、噁心、膽結石、肝酶輕度升高和心搏過緩等。162 名患者中的 118 名發生高血糖相關的不良事件，74 位患者須開始使用降糖藥治療 196。高血糖是由於抑制胰島素、GLP1 和 GIP 但只輕微抑制 glucagon197，所以在這種情況下發生高血糖。除了 metformin、DPP4 抑制劑或 GLP1 類似物應成為治療的首選 198, 199。 ( 八 ) 糖皮質素受器拮抗劑 (Glucocorticoid receptor antagonist)-Mifepristone Mifepristone 是一種 antiprogestin，也就是 RU486，在高劑量時，快速的競爭性拮抗 glucocorticoid receptor，導致 ACTH 和 cortisol 值反彈性上升 200。 Mifepristone 於 2012 年在美國獲得批准使用在患有 cotisol 過多症，但手術後未全緩解或不適合手術的患者以控制高血糖症包括糖尿病或葡萄糖不耐，每錠為

198 腦垂體腫瘤及其他腦垂體疾病內科治療

300mg，最多一天服用 1200mg。批准依據主要基於 SEISMIC 試驗的結果 201。共 50 名經其他方式治療失效，患有 2 型糖尿病 / 糖失耐 (endogenous CS associated with type 2 diabetes mellitus/impaired glucose tolerance, C-DM) 或僅診斷為高血壓 (C-HT) 的內源性庫欣氏症成人病患，進行 24 週的 mifpristone 治療。平均劑量為 600mg。C-DM 組，在 60% 的患者中觀察到 OGTT 葡萄糖曲線下的面積 (AUC) 的下降超過 25%，平均降幅 36%。糖化血紅素 (HbA1c) 從 7.43 ± 1.52% 降至 6.29 ± 0.99%; 空腹血漿葡萄糖從 149.0 ± 75.7mg/dL 降至 104.7 ± 37.5 mg/dL。在 C-HT 組中，在 38% 的患者中觀察到舒張壓下降超過 5mmHg。女性的平均體重變化為 -5.7 ± 7.4%，女性腰圍下降為 -6.78 ± 5.8cm，男性為 -8.44 ± 5.9cm。總體而言，有 87% 的臨床狀況有明顯改善。胰島素阻抗、抑鬱、認知功能和生活品質也得到改善。常見的不良反應是疲勞、噁心、頭痛、關節痛、嘔吐 ( 腎上腺皮質素不足 )、低鉀、水腫 ( 上升的 cortsol 對 mineralocorticoid 受體的效應 ) 和子宮內膜增厚 201。在 SEISMIC 試驗延長治療的研究中，中位數 11.3 個月的期間有 72% 的患者 ACTH 升高了至少 2 倍。一開始是巨腺瘤的 7 位患者，有 3 位瘤變大，1 位變小 202。 ( 九 ) 合併藥物治療 1. 腎上腺類固醇生成抑制劑的合併使用 mitotane，metyrapone 和 ketoconazole 合併治療基於 mitotane 在庫欣氏症的長期治療中非常有效，但起效緩慢。Mitotane 結合速效腎上腺類固醇生成抑制劑，如 metyrapone 及 ketoconazole 可避免嚴重皮質素過多的患者緊急進行雙側腎上腺切除術 203。嚴重 ACTH 依賴型庫欣氏症的 11 例患者接受高劑量 mitotane (3.0-5.0g/24hr)、 metyrapone (3.0-4.5g/24hr) 和 ketoconazole(400-1200mg/24hr) 同時合併用藥。其中 4 名是庫欣氏病。治療開始後 UFC 從原本的 2737 μ g/24hr 在 24 到 48 小時內迅速下降到 50 μ g/24hr。在 7 例患者中，在平均合併治療 3.5 個月後停用 metyrapone 和 ketoconazole，UFC 仍可由 mitotane 單獨控制。五名患者能夠進行外科手術而緩解。不良反應主要由胃腸道不適，總膽固醇上升和γ -GT 的顯著升高 203。 2. 合併使用針對促腎上腺皮質素腫瘤的 dopamine agonist，cabergoline 和腎上腺類固醇生成抑制劑 ketoconazole 一項研究評估單獨 cabergoline（最高每週劑量 3mg 或加上相對低劑量的 ketoconazole（最高 400mg/d）治療 12 例經蝶竇手術未能完全成功緩解的庫欣氏病患者的有效性。Cabergoline 治療 6 個月後，三名患者 (25%) 的 24 小時 UFC 恢復正常，劑量範圍為 2-3mg/wk。在對 cabergoloine 沒有充分反應的 9 名患者中加入 ketoconazole 可以使 6 名患者 (66.7%) 的 UFC 正常，劑量為 200 至 400mg/d。在其餘患者中，UFC 未恢復正常，但顯著降低了 44.4 至 51.7%。Cabergoline 單一療法能夠成功緩解 25% 手術治療未成功的庫欣氏病張宏猷醫師 199

患者的皮質素過多症。此外，加上相對低劑量的 ketokonazole 可成功控制約三分之二對 cabergoline 沒有完全緩解的患者 190。 3. 當合併使用 cabergoline 和 ketoconazole 時，cabergoline 和 ketoconazole 的使用順序對 14 位庫欣氏病患者進行了前瞻性研究，以 UFC 和深夜唾液皮質素 (late-night salivary cortisol, NSC) 作為控制指標，分為兩組：6 位患者最初接受 cabetrgoline 治療 4-6 個月（從 0.5-1mg/wk 至 3.0mg/wk），未達控制指標則加入 ketoconazole 另外 8 例患者首先單獨接受 ketoconazole 治療 4-6 個月（從 200mg/d 增加至 600mg/d），未達標則加入 cabergoline。當單獨服用時，兩種藥物單獨都不能完全成功地控制這種疾病。在頭 6 個月，先用 cabergoline 的患者雖有 33%(2/6) 達到 UFC 正常，但所有的患者均未達到完全控制（UFC 和 NSC 均正常）。在 6 個月時單獨使用 ketoconazole 的控制率為 62.5%(5/8)。合併療法使 79% 的患者 UFC 正常化，兩組之間無差異 20。所以任一種藥先用均可。 4. 合併使用 pasireotide，cabergoline 和 ketoconazole 共 17 名庫欣氏病的患者加入為期 80 天的試驗，以尿中平均 24 小時 UFC 為主要治療指標。所有患者開始均接受每天三次皮下注射 pasireotide 100μg 的治療，最多劑量增加到 250μg 每天 3 次。如果 UFC 仍然升高，cabergoline 以隔天 0.5mg 的劑量加入，最多加到隔天 1.5mg。如果 UFC 沒有恢復正常，則加 ketoconazole 200mg 每天三次的劑量。Pasireotde 治療後 17 名患者中有 5 名 (29%)UFC 降至正常。加上 cabergoline 後 17 名患者中的 4 名 (24%) UFC 回到正常。最後在低劑量的補充 ketoconazole 後，UFC 完全緩解的比率為 88%。UFC 的下降外也連帶見到體重下降 (-2.4 ± 0.9Kg)、腰圍減少 (-4.2 ± 1.3 cm)、收縮壓降低 (−12 ± 4mmHg) 和舒張壓降低 (-8 ± 3mmHg)。不良事件包括葡萄糖上升（糖化血紅素為 5.8 ± 0.2% 升至 6.7 ± 0.3%，並且 17 名患者中有 9 名 IGF-1 降至低於下限）204。 ( 十 )、其他臨床試驗中的藥物 1.Levoketoconazole Levoketaconazole 是比 ketoconazole 的更有效的鏡像異構物 (enantiomer) 可以較小的劑量達到類似的效果，並且副作用比 ketoconazole 小。 SONICS 是一項 3 期，多中心，開放標籤，非隨機，單向研究，受試者為庫欣氏症且平均 24 小時 UFC 至少為正常上限的 1.5 倍的成年人（≥18 歲）。患者接受口服 levoketoconazole 治療，起始劑量為每天 150mg 兩次，以 UFC 正常化為指標，最大劑量為 600mg 每天兩次，並維持 6 個月。共有 94 名患者，其中有 80 名 (85%) 患有庫欣氏病。服藥前的 UFC 為正常上限的 4.9 倍。在 6 個月的維持階段結束時，94 名患者中有 29 名 (31%)UFC 回到正常。94 例患者

200 腦垂體腫瘤及其他腦垂體疾病內科治療

中最常見的不良事件為噁心（30 位 [32%]）和頭痛（26 位 [28%]）。不良事件導致 94 名患者中的 12 名 (13%) 退出研究。兩名患者的 QT 間隔超過 500 毫秒，三名患者懷疑腎上腺機能不全。十名患者 ALT 可逆地增加至 (11%) 正常上限的三倍以上。四名患者發生了可能與研究藥物有關的嚴重不良事件：肝功能檢查結果異常 (n = 1)、QT 間隔延長 (n = 2) 和腎上腺機能不全 (n = 1)。1 人死於與研究藥物無關的結腸癌。結論是每天兩次口服 levoketoconazole 治療可持續改善 UFC，並具有可接受的安全性和耐受性 205。 2.Osilodrostat(LCI699) Osilodrostat 是一種口服非類固醇類的皮質類固醇生物合成抑制劑，可抑制 11β-hydroxylase，對 11β-hydroxylase 的親和力比 metyrapone 高並且半衰期更長 206。一個小型的研究顯示，有 11 位輕度至重度的庫欣氏病患者 (UFC 為正常上限的 1.6 至 17 倍 )，以 osilodrostat 5 至 10mg 每天兩次治療 70 天後， 10 位 UFC 恢復正常。平均收縮壓和舒張壓比用藥前降低 10.0 和 6.0mmHg。主要的副作用是疲勞，噁心，頭痛和 5 例的 ACTH 值升高超過 2 倍 206。延長至 22 週的第二期研究顯示，第 10 週時患者 UFC 正常的比率為 89.5%(17/19)，第 22 週時 UFC 正常的比率為 78.9% (15/19)。副作用是噁心、腹瀉、乏力和腎上腺機能不全各 6 例。4 位女性中有 2 例新的或惡化的多毛症和 3 例痤瘡 207

。第三期臨床試驗為多中心、雙盲和隨機停藥研究。在 137 名庫欣氏病的的

平均 UFC (mUFC)>1.5 倍正常上限的成年人中，根據 mUFC 是否超過正常上限和耐受性，以 1-30mg 一天 2 次為範圍調整 osilodrostat 劑量，直到第 12 週為止。開始時患者的 mUFC 中位數為 3.5xULN。將符合在第 12 週後未增加劑量且第 24 週時 mUFC≤ULN 的 71 名患者，在第 26 週起隨機停藥換成安慰劑治療 8 週至第 34 週。結果 osilodrostat 組維持 mUFC≤ULN 的患者明顯多於安慰劑組 (86％ vs 29％ )。其他未符合隨機停藥條件的患者第 26 週後仍接受 osilodrostat 治療。所有病患在 34 週及到第 48 週都以 osilodrostat 治療。在第 48 週時，患者中有 66% 的 mUFC≤ULN；在研究期間，至少有 96% 的患者曾達到 mUFC≤ULN。有 24 位 (18%) 患者中斷了研究，其中 15 位 (11%) 因不良事件而中止。最常見的不良事件是噁心（42%、頭痛（34%）和疲勞 (28%)。 osilodrostat 組在隨機停藥期間報告的最常見的不良事件是噁心，貧血，關節痛和頭痛。三分之二的患者在第 48 週時 mUFC 維持在正常範圍 208。四、甲促素分泌腺瘤 (TSH-secreting pituitary adenomas，TSHoma) 甲促素分泌腺瘤具纖維化的性質，常常不可能手術完全切除腫瘤和鞍旁的擴展及浸潤，需要輔助藥物治療或放射治療 209。 TSHomas 的藥物治療主要是以使用體抑素受器配位體類藥物 (somatostatin receptor ligands, SRL)，包括 octreotide 和 lanreotide( 表四 )。已證明在減少腫瘤細胞分泌 TSH 方面非常有效 210。為避免手術期間甲狀腺風暴發作，44 位患者術前接受為期中位數張宏猷醫師 201

33.5 天 octreotide 的治療。結果 octrotide 使 43 例患者中的 36 例 (84%) 的游離 T4 回到正常，而 38 例患者中的 23 例 (61%) 的腫瘤縮小 211。18 位未曾接受過治療的 TSHomas 的患者，施打 lanreotide 30mg 一個月 2 次到 3 次達 6 個月，結果血漿 TSH 和甲狀腺激素值降低，在 16 例患者中有 13 例恢復正常。但治療 6 個月後，並未觀察到平均腺瘤大小有顯著變化 212。43 位 TSHoma 中的 26 位患者第一線治療使用 SRL。在 23/26 例中，TSH 值降低了 50% 以上。在 5/13 例中觀察到腫瘤縮小超過 20%213。雖然 TSHomas 表現出 DA 受體亞型 2(DR2)，但 DA 治療效果較差，多數情況下觀察到良好的結果的是 PRL/TSH 分泌腺瘤 209, 214。表四、甲促素分泌腺瘤治療用藥 Octreotide LAR*

Lanreotide*

單一劑量

Somatostatin analog 10mg、20mg、30mg

Somatostatin analog 60mg、90mg、120mg

建議起始劑量

20mg 4 週 1 次

60mg 4 週 1 次

建議最大劑量

40mg 4 週 1 次

120mg 4 週 1 次

用藥途徑

肌肉注射療效佳、生化控制率達 80% 以上

皮下注射療效佳、生化控制率達 80% 以上

藥物分類

優點副作用

腹部絞痛、腸胃氣脹、腹瀉、膽結腹部絞痛、腸胃氣脹、腹瀉、膽結石、脫髮石、脫髮

* 在台灣未取得治療甲促素分泌腺瘤的適應症五、非功能性腦垂體腺瘤的藥物治療 (non-functioning pituitary adenomas, NFA) 大多數非功能性腦垂體腺瘤均表現 DR2，因而 cabergoline 潛在可控制腫瘤的生長 215

。以 20 個 NFA 的細胞培養評估 DR2 表現的研究，發現在 11 個 NFA 中有 DR2 的表現。

在表現出 DR2 的腫瘤中，cabergoline 顯著降低了 25% 的細胞存活率 (cell viability) 和 20% 的 VEGF 分泌。也發現 VEGF 可阻斷 cabergoline 的抗增殖作用。因此 cabergoline 可通過 DR2 以及減少 NFA 的 VEGF 分泌來抑制細胞存活 216。19 例 NFA 患者，其中有 11 例患者曾接受蝶竇手術。以 cabergoline 6mg/wk 治療 6 個月後，有 6 例 (31.6%) 觀察到明顯的腫瘤縮小（比原腫瘤體積少超過 25%），在 9 例患者 (47.4%) 中，觀察到腫瘤體積至少減少了 10%，而在 4 例患者中觀察到了腫瘤生長 217。另一研究含 79 例接受 DA 治療追蹤 8.8 ± 6.5 年的 NFA 患者，有 55 例在術後 MRI 上發現殘留腫瘤後便開始預防性治療（PT 組）另 24 例在隨後追蹤過程中發現腫瘤生長採補救治療（RT 組）。對照組 60 例則未接受藥物治療。結果 PT 組分別有 38% 腫瘤減小，49% 保持穩定和 13% 的患者腫瘤增大，對照組患者 0% 減小，53% 保持穩定和 47% 增大。RT 組有 58% 的腫腫瘤縮小或穩定 . 對照組中約有 42% 的患者需要額外的手術或放射治療，而 RT 組和 PT 組分別為 38% 和 13%。但結果指標與 NFA 中 DR2 的表現程度無關 218。腦垂體低能症的藥物治療腦垂體低能症治療的目的通常是補充不足的腦垂體激素。然而也有例外，例如以生育

202 腦垂體腫瘤及其他腦垂體疾病內科治療

力為首要考慮的性腺激素不足，就不是以補充性腺激素來治療。激素補充的目的是緩和激素缺乏症的症狀和改善生活品質。一、ACTH 不足的治療 ( 一 ) 糖皮質素的補充治療糖皮質素 (Glucocorticoids, GC) 的內源性分泌具有 24 小時的晝夜規律，早晨清醒後達高峰，接著下降直到入睡後午夜是最低點 219, 220。健康人每日生理性產生 cortisol 約為體表面積每平方米 5-10mg219, 220，對應於 hydrocortisone(HC) 替換劑量約為 15–20mg/d221。當前沒有任何 GC 治療方案可模擬正常 cortisol 的晝夜節律。患者 GC 治療一般採分開使用劑量，應在早晨醒來時服用最高劑量，以一天兩劑制而言，下午再投與第二劑。若是三劑治療方案分別是午餐後第二劑和較晚的午後服用第三劑 221。早晨最高劑量至少是一天總劑量的一半到三分之二 222。最後一劑應在從就寢時間開始前至少 6 小時服用，以避免睡眠障礙或代謝副作用 223。至於劑量的調整，有人建議測量一整天血清 cortisol 濃度，亦即檢測 cortisol 的日曲線 (cortosol day curve)，避免 cortisol 濃度超過峰 (peak) 或低於谷 (trough) 可能有助於調整劑量 224。在某些情況下測量唾液 cortisol 的日曲線可能是一種可靠且方便的的劑量調整方法 225, 226。尿游離 cortisol(UFC) 測量具有較大的檢測間及檢測中變異度 (inter 和 intra- variability)，因此較沒有可應用性 227, 228。對於患者疑似類固醇吸收不良或類固醇代謝清除率增加，可能需要連續測量血液 cortisol196。與 cortisol 的日曲線和 UFC 相比，一般還是以臨床表徵來評估劑量是否合適 223。經體重調整 HC 劑量，每天三劑的治療方案，雖無法複製正常的 cortisol 節律，但可減少 GC 過度暴露，是目前最細緻的治療方式 229。也有每日服用一次的緩釋型 HC 錠劑，綜合即釋和延長釋放兩種特性能夠實現更符合 cortisol 分泌的生理節律 230。與傳統療法相比，此種製劑可減少反覆感染，改善體重並減少生活品質的惡化 231。當然臨床上也是有每日只有單次投予 HC 治療繼發性腎上腺機能不足的案例 232, 233 。關於用藥的選擇，HC 是最常見的 GC 用藥，然後是 prednisone, cortisone，和 dexamethasone221 。Prednisolone 在許多 cortisol 的測定中會發生交叉反應，而 dexamethasone 的交叉反應性則有限 221。 Prednisolone 在早晨以 3–5 mg 單劑量給藥。其優勢在一天只要投予一次和長效達 12–36 小時，而 HC 僅 6–10 小時 222

。長效 GC 如 prednisolone 可選用於無法取得其他 GC、遵囑性差或需便利的患

者 221。在一項回顧性研究中，含原發性及繼發性腎上腺機能不足的患者，共 82 位 HC 治療的患者（一天服用三次，平均每天 20.5mg）和 64 位 prednisolone 的患者（一天服用一次，平均每天 3.7mg），兩組之間所測得的心血管風險指標沒有差異。但是，滿意度得分在 prednsolone 組中較高，顯示 prednisolone 每天一次的劑量比 HC 每天三次有便利性的優勢 234。一項隨機雙盲交叉設計，繼發性腎上腺機能不足的 18 名患者接受多種劑量變化的 HC，包括 HC 10mg 早上 7 點，5mg 下午 3 點以及 HC 10mg 早上 7 點，5mg 中午 12 點，5mg 下午 6 點與 prednisolone 張宏猷醫師 203

5mg 早上 7 點共 3 方案比較，每種方案施行 4 週。HC 10mg 早上 /5mg 下午的方案較其他方案表現出較佳身心生活品質的改善，但總體生活品質沒有仍低於健康對照組 235。11ß- 羥基類固醇脫氫酶 -1(11ß-Hydroxysteroid dehydrogenase-1) 可將 cortisone 轉化為具生物活性的 cortisol，可能會減少血液中 cortisol 的波動性。 Cortisone 的 GC 活性為 HC 的 80%228, 236, 237。儘管繼發性腎上腺機能不足患者的鹽皮質素 (mineralocorticoid) 功能正常，但發生腎上腺危症 (Adrenal crisis, AC) 與原發性腎上腺機能不足患者的風險相似，甚至更高 228, 238-241。建議臨床懷疑是由於腎上腺機能不足造成的 AC，須立即採血檢驗 cortisol 並進行注射 50–100mg 的 HC221, 222 。隨後連續靜脈輸注 200mg HC/24h（或每 6 小時靜脈注射或 IM 注射 50mg HC），然後在第一個小時內以等張鹽水 1000 毫升的快速靜脈輸入，隨後通常在 24 小時內需要 4–6L 的輸液補充，並且在老年或腎功能不全的患者需監測體液的負荷程度。所有腎上腺機能不足的患者應了解其疾病以及 GC 對壓力情況的調整要求。為預防 AC 發生，在小病或小手術期間，建議將每日 GC 劑量增加至正常劑量的 2-3 倍維持 2-3 天。接受大手術成人每天會分泌 75-100mg 的 cortisol，應對小手術每天需分泌 50mg 的 cortisol。手術後的前 24 小時 cortisol 分泌很少超過 200mg，並且與手術大小及所需時間相關 242。在大病或大手術期間，建議每 6 小時注射 HC 50–100mg，然後逐漸減少至兩倍正常口服劑量服用數天，劑量調整取決於意識和飲食是否恢復正常。至於局部麻醉的門診牙科手術和多數簡單的放射學檢查，不須額外的 GC 劑量。但如果出現嚴重的壓力或創傷，可使用 GC 注射治療。如果進行中度壓力手術如鋇劑灌腸，內視鏡檢查或動脈攝影，建議在手術前先靜脈注射 100mg HC222。美國內分泌學會指引建議如果存在較大的手術壓力，先靜脈注射 100mg HC，然後每 24 小時連續靜脈注射輸注 200mg HC（或者 50mg 每 6 個小時一次 iv 或 im）。至於輕度至中度的手術壓力，建議每 24 小時 25-75mg HC 持續 1-2 天 221。 ( 二 )、糖皮質素過度補充的風險 1. 骨折的風險一項 1759 例成人腦垂體功能低能症包括生長素不足的前瞻性研究事後分析顯示，患者接受生長素補充療法 2 年 BMD 會增加。而腎上腺機能不足的患者接受接近生理劑量的 HC，其 BMD 對 GH 治療的反應與腎上腺機能足夠的患者相比並無差別 243。在腎上腺機能不足患者中，三種不同治療方案至少持續 4 週，包括第一方案早餐 HC 10mg（含早餐）和午餐 5mg（午餐）。第二方案與第一方案相似，在晚餐時添加了 5mg HC。第三方案每天早餐使用 dexamethasone 0.1mg/15kg 體重。所有三個治療方案均與血清游離鈣離子偏低相關，但沒有觀察到 PTH 代償性的增加。顯示 HC 與 dexamethasone 直接或間接抑制週期性骨重塑並抑制 PTH。與接受 HC 的患者相比，接受

204 腦垂體腫瘤及其他腦垂體疾病內科治療

dexamethasone 治療的腎上腺皮質機能不全患者的骨更新率較低 244。一項開放式交叉研究將 10 名嚴重 ACTH 不足的腦垂體低能症的男性隨機分配到三種常用的 HC 劑量方案：劑量 A（20mg 0800h 和 10mg 1600h），劑量 B （10mg 和 10mg）和劑量 C（10mg 和 5mg）。結果低劑量 HC 補充（10mg 和 5mg）較不影響骨形成的增加和正向的骨重塑平衡，這可能對骨骼健康產生長期有益的影響 245。51 名男性成人腦垂體低能症患者，患有嚴重的成人 GHD （21 例 GH 治療，30 例未接受治療），全部患者都接受 GC 補充治療。31 例患者 (60.8%) 觀察到脊椎體骨折，而骨折與 GHD 未經治療，UFC 和 cortisone 劑量相關。結論是未經治療的 GHD 患者 GC 過度補充可能會增加椎體骨折患病率。但是，GHD 的 GH 治療似乎可以保護骨骼免受 GC 過度補充的有害影響 246

。綜合上述，建議小劑量 HC 補充，因為這種方法可能會增加骨骼形成和促

進骨骼重塑平衡。在腦垂體低能症的男性過度使用 GC 有骨折風險，建議治療前作椎骨骨折評估包括脊椎 X 光片或 DXA，以識別患者潛在椎骨骨折 221。 2. 心血管風險對 ACTH 不足的患者 HC 從 20mg/d 增加到 30mg/d 共 7 天，發現胰島素阻抗未改變但導致內皮細胞功能惡化 247。一項開放式交叉研究將嚴重 ACTH 缺乏症的男性隨機分配至三種 HC 劑量方案：早上 / 下午 20/10mg，10/10mg 和 10/5mg 各 6 星期。結果 HC 劑量不會導致血壓的顯著差異或胰島素敏感性的變化。但是，較低的 HC 劑量 (10/5mg) 有較低的 arterial stiﬀness 和更符合生理的夜間血壓下降 (nocturnal dip)248。 GC 劑量減少也可能與臨床改善有關。將其劑量減半時，即 HC 每天 20-30mg 減至 10-15mg，6-12 個月後患者平均體重減輕了 7.1 公斤，體脂肪也減少 4.1 公斤。雖然胰島素阻抗未變，但血漿總膽固醇和三酸甘油酯濃度明顯降低 249。ACTH 不足的患者中高的 GC 補充劑量與總體和心血管疾病死亡率增加有關。與較低劑量相比，HC 每日劑量超過 25mg 會增加死亡率 250。因此對於中樞性腎上腺皮質不足患者，建議使用最低的 HC 劑量以降低代謝和心血管疾病的風險 221。二、GH 不足的治療 ( 一 ) 生長素 (GH) 的補充治療成人 GH 補充治療的對象為證實生長素不足 (GHD) 且無禁忌症的患者。老年人經年齡調整後的 IGF-1 數值偏低但無腦垂體或下視丘疾病的病史則不建議 GH 治療。對於 60 歲以下的患者，起始劑量為每天 0.2-0.4mg，60 歲以上的患者為每天 0.10.2mg，每隔 6 週參考 IGF-1 值增加 GH 劑量 0.1–0.2mg/d 並維持 IGF-1 值低於正常上限但遇副作用需降低劑量 221, 222。開始 GH 治療後的患者需做以下監測 : 1. 因臨床治療效果通常在適當的 GH 治療 6 週內出現，所以在開始補充或劑量增加後 6 週可測量 IGF-1，此後每 6 個月一次。2. 每 6 個月評估體重，血壓，腰圍，和 BMI 一次。 3. 評估甲狀腺和腎上腺功能並開始補充或調整甲狀腺素或 GC，因開始 GH 治療可能張宏猷醫師 205

會改變對甲狀腺素和 GC 的需求量。4. 每 6 個月評估代謝狀況，包括血糖和血脂。5. 每 18 個月由 DXA 評估 BMD。6. 通過 MRI 定期評估殘留的腦垂體質量。7. 評估生活品質 QoL221。與男性和老年患者相比，女性和年輕患者需要更高的 GH 劑量 251。接受 GH 補充治療的患者可減少內臟的脂肪組織量 252，提高去脂體重 (Lean Body Mass)253-255。增加最大攝氧量 256 和肌肉力量 254, 256。一項統合分析顯示 GH 降低總膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇，並增加了高密度脂蛋白 (HDL) 膽固醇，甘油三酸酯和載脂蛋白 B100 的濃度，可降低舒張壓但胰島素敏感度會減少 255。另一前瞻性研究顯示男性 GHD 長達 18 個月的 GH 補充可降低炎症性心血管危險指標如 C-reactive protein 和 inteleukin-6 的濃度，減少腹部脂肪但增加脂蛋白 (a) 和葡萄糖值，而不會增加或減少血脂 257。對於成人 GHD 經心臟超音波評估，GH 治療對 LVM(left ventricular mass)、IVS(interventricular septum thickness)、LVPW(left ventricular posterior wall)、LVEDD(left ventricular end-diastolic diameters) 和心搏量 (stroke volume) 具有明顯的正面影響 258。生長素補充有助於骨密度的增加，而對男性的幫助更大 259。在腦垂體低能症的成年人中進行十年的 GH 補充在頭 12 個月後開始骨量增加且骨量和骨密度在十年間持續增加 260。並且在以前沒有診斷骨質疏鬆症的 GHD 患者，用 GH 療法可預防骨折發生 261。 ( 二 ) 生長素治療的不良反應建議劑量下約有 20% 接受 GH 補充治療的患者會產生不良反應，如液體滯留、關節痛、肌肉痛、感覺異常、腕道症候群、睡眠呼吸中止、睡眠障礙和呼吸困難等，可降低 GH 劑量以緩解不良反應 221, 222。但是高劑量的 GH 治療可能導致胰島素阻抗增加甚至新生糖尿病 262。長期研究並未證實 GH 治療會增加新生癌症或癌症復發，而如果發生的話也很少見 262-264。 ( 三 ) 長效生長素的治療為增加便利性並提高遵囑性，延長注射間隔至一週一次的數種新 GH 化合物已有第二期及第三期臨床試驗的數據發表 265-270。這類 GH 製劑在兒童 GHD 患者以身高增長作評估依據，一週施打一次的 GH 並不遜於每天打的 GH，並且安全性與每天打 GH 相當 265, 266, 268, 269。在成人 GHD 患者中，長達 86 週每週一次使用長效 GH 製劑 somapacitan 的總體治療效果值評估，包括身體參數（含內臟脂肪和去脂體重 lean body mass）和 IGF-1 均獲改善，優於安慰劑且與每天打的 GH 相當，也證實安全性與每日 GH 治療相仿 270。三、TSH 不足的治療 Free T4(fT4) 濃度低於檢驗室參考範圍，並伴有低，正常或輕度升高的 TSH(inappropriately low-TSH) 通常可確診中樞性甲狀腺低功能症 221。因此血清 TSH 不適用於評估 levothyroxine(L-T4) 補充的劑量是否適合。L-T4 可每天一次給藥，但吸收困難，建議空腹給藥，而 PPI 也會抑制吸收。治療的目的是保持 fT4 濃度在參考範圍的中上半部 221, 222

。如 fT4 濃度在正常範圍內的低值且出現有甲狀腺低能症症狀的患者可嘗試開始 L-T4

206 腦垂體腫瘤及其他腦垂體疾病內科治療

治療，或追蹤 fT4 值，如果 fT4 值降低 20%，則考慮開始治療 221, 271。L-T4 達到這個目標的平均劑量為 1.6μg/kg/d272, 273，並可根據年齡，體重，合併症和身體狀況調整劑量。L-T4 治療可改善疲勞、體重、腰圍和膽固醇濃度，且改善的幅度而言，L-T4 劑量和 fT4 值成正比 271, 274-277。接受的的 L-T4 劑量高，fT4 值越高，越會增加腦垂體患者椎體骨折的風險 278。臨床上應監測 L-T4 的治療，避免過度治療以降低骨折風險 221。輕度甲狀腺高能症或甲狀腺低能症可能會增加總體及心血管相關併發症和死亡率 279-284。台灣的研究也顯示成人患有亞臨床甲狀腺低能症，全因死亡 (RR:1.30) 和心血管死亡 (RR:1.68) 風險增加 281。為避免甲狀腺素治療不足或過多可能的長期心血管風險，治療中樞性甲狀腺低能症應該調整 L-T4 劑量以避免 fT4 值過低或過高 221。四、LH 和 FSH 不足的治療 ( 一 )、中樞性男性性腺低能症的治療 1. 睪固酮補充治療睪固酮 (testosterone) 補充治療可用於成年男性中樞性腺功能減退且無禁忌症的患者 221。可預防或治療與性腺低能症相關的貧血 285，減少脂肪量並增加肌肉量及肌力 286, 287，改善 BMD285, 286, 288, 289，骨小樑結構 290，骨機械性能 291

，性慾，性功能 285, 289, 292-297，體力 285, 289，幸福感及專注力 289, 293, 297-299。統

合分析 19 項共 272 名性腺低能症的男性肌肉施打睪固酮的結果，顯示有少許與劑量相關的 HDL 膽固醇降低，同時總膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇也減少 300

。鑑於缺乏長期安慰劑對照試驗，睪固酮治療男性中樞性腺低能症的對於心

血管疾病或死亡率的影響尚不十分清楚。統合分析 45 項試驗平均年齡為 63.3 歲，共 5328 名男性性腺低能症的受試者，用睪固酮治療平均 10.6 個月進行了評估。顯示 ≥65 歲的人補充睾固酮可能與心血管事件升高有關 (RR:2.9)，尤其是在第一年。取決於睾固酮給藥方式的不同，生物學作用可能會有所不同，其中肌肉注射睾固酮的心血管風險較小 301。避免睪固酮補充治療的情況包括尋求生育的男性、性腺激素相關的癌症（乳癌或前列腺癌）、下泌尿道症狀、男性前列腺特異性抗原 (PSA) 值偏高（> 4ng/mL 或前列腺癌風險增加且 >3ng/mL）、阻塞性睡眠呼吸中止、控制不良的心衰竭或最近 6 個月曾心肌梗塞或中風、血球比容升高或血小板上升 302。評估睪固酮補充治療的成效是評估症狀、不良事件和依囑性。開始睾固酮治療後的第一年內應接受血清睾固酮濃度、血球比容檢查和前列腺癌風險評估 302。睪固酮 IM 在最常見製劑是睪固酮的 depot 注射劑，包括 testosterone ester，testosterone enantate 或 cypionate，起始劑量為每 2 週 150-200mg 或每週 75-100 mg，其中 testosterone enantate 可每 3 週 250mg IM 注射。它的優點是治療費用低廉，通常有很好的耐受性。缺點是血清睾固酮的波峰和波谷會起伏較大導致諸如情緒，性慾和體力等的波動 222。在兩次注射中間張宏猷醫師 207

可測量睪固酮值以相應調整劑量 302。Testosterone undecanoate(Nebido) 是長效劑型，1000mg IM 最初是在第一劑 6 週後注射，然後每 3 個月施打一次 303。優點是藥物濃度起伏較小，缺點是一次施打量達 4ml 及偶而引起咳嗽 302

。睾固酮經皮凝膠製劑具有給藥的彈性、易用性、良好的皮膚耐受性且紅血

球增多症可能比注射的睾固酮少。缺點是一小部分接受治療的人產生皮膚刺激性，且有因直接接觸皮膚把藥物轉移到女性或兒童的可能 222。Testosterone undecanoate 有口服代謝成 dihydrotestosterone 經淋巴系統吸收的劑型，但缺點是會影響肝臟的新陳代謝和血脂，藥物動力學不穩且很少達到正常的血濃度。此外也有經口腔粘膜吸收的緩釋劑型，但有牙齦相關的副作用。或經術下植入 600 或 1200mg 睪固酮的包埋劑型，每 3 到 6 個月須植入換藥。缺點是有局部血腫或感染的不良反應 222。 2. 促性腺素補充療法對於希望生育的患者，在停止睪固酮治療後，可以通過促性腺素療法包括 human chorionic gonadotropin (hCG)， human menopausal gonadotropin (hMG) 或 recombinant FSH 促進精子的生成。如果是下視丘的異常，pulsatile gonadotropin-releasing hormone (GnRH) 也是治療選項。這些治療方案都必須持續 7-10 個月 222, 304。一項含 40 位先天性多重腦垂體激素缺乏症 (congenital combined pituitary hormone deﬁciency) 的患者施行皮下注射 pulsatile GnRH 治療 3 個月。其中，60% (40/24) 對 GnRH 治療表現出良好的反應（反應組）。在 3 個月時，它們的 LH 和 FSH 值增加到正常範圍，而睾固酮值也上升。在反應組的患者中，33.3%（24 人中的 8 人）有精子的生成。患者治療 1 個月後 LH 值超過為 3.0IU/L 可預期有良好的反應 305。男性性腺低能症的治療可根據症狀進行藥物劑量的調整，並藉血清睾固酮值是否保持在正常範圍內的中間值來評估是否不足或過度治療。如果患者在 12 個月內出現前列腺症狀或血清 PSA 升高 >1.4ng/mL，建議轉診給泌尿科醫生。監測血球比容也很重要，如果檢測到紅血球增多症，則必須進行治療。可停藥直至血球比容恢復正常，也可能需要進行靜脈切開術放血以預防心血管事件 222

。

( 二 )、中樞性女性性腺低能症的治療 1. 停經年齡前女性的雌性素補充治療停經前女性患有中樞性性腺低能症，假設沒有禁忌症如乳癌或血栓病史，對曾接受子宮切除術的女性建議僅用口服雌性素 (estrogen) 補充療法，對子宮完整的婦女為預防子宮內膜增生，可用雌性素和黃體固酮 (progesterone) 療法 221。可以在每 4 星期的週期中每天服用雌性素合併連續 12-14 天服用黃體固酮，黃體固酮中止期間，月經可周期性產生。雌性素和黃體固酮合併的連續療法在治療的頭幾個月可能會有不可預測的月經出血 222。在劑型方面，合併雌

208 腦垂體腫瘤及其他腦垂體疾病內科治療

性素 - 黃體固酮避孕藥似乎年輕女性接受度高，但口服雌性素的缺點是吸收後直接廣泛的經過肝臟處理第一步的代謝 222。也有經皮吸收的凝膠、乳液和經黏膜吸收的陰道內乳液、錠劑和陰道環等製劑 221。參考女性原發性性腺低能症雌性素補充治療發表的結果，雌性素補充治療在緩解低雌性素導致的血管舒縮症狀如熱潮紅和盜汗非常有效 306，可改善陰道萎縮 307、頻尿和排尿困難 308。在 Women´s Health Initiative(WHI) 研究中，參與者平均年齡 63 歲，服用雌性素和黃體固酮治療追蹤 5.2 年，結果心血管事件的風險增加，估計的危險比 (HRs) 冠心病為 1.29、腦中風 1.41 與肺栓塞 2.13309。當然這些結果不能外推到更年輕的女性。由於早發性停經和缺血性心臟病及中風的風險增加有關，因此推測用雌性素治療直至 45 歲或更長時間可能可以降低心血管疾病風險和死亡率 310。早發性停經與 BMD 減少和骨折風險增加相關 313-315，雌性素補充治療可降

312

低骨折風險 313, 316, 317。針對 40-49 歲女性的雌性素治療分析罹患乳癌風險的研究顯示沒有關聯 318。另一研究對象為卵巢早衰的女性，也沒有證據指向雌性素補充治療和乳癌發生風險有關 319。雌性素補充治療的追蹤並不建議測量血清的 E2，而是需評估症狀並監測副作用 221。 2.DHEA 補充治療患者若合併促性腺素和促腎上腺皮質素 (ACTH) 缺乏會有因雄性素缺乏造成性慾低下的問題。DHEA 是腎上腺皮質合成的雄性素，且受到 ACTH 的調控 222

。統合分析顯示，不論是否伴有雌性素補充，短期性經皮睾固酮使用對自然

或手術造成的停經女性能有效的改善性慾障礙且具藥物安全性 320。一項隨機對照研究在 24 位原發或繼發腎上腺機能不足的女性施予每天一次 25 至 50mg DHEA 與安慰劑相比，顯示持續 4 個月 DHEA 50mg/d 治療可改善性功能並改善憂鬱和提高幸福感 321。51 名因腦垂體低能症而患有雄性素缺乏的育齡婦女參加了為期 12 個月的隨機安慰劑對照研究。使用每天 300μg 的生理性睾固酮貼劑或安慰劑進行給藥。在施用睾固酮期間，平均游離睾固酮增加到正常範圍。與安慰劑相比，平均臀部和 radius 骨密度增加。脂肪量沒有變化，而去脂肪重量和大腿肌肉區塊增加，雖認知功能沒有改變，情緒和性功能皆有所改善。生理劑量的睾固酮耐受良好，除三分之一的婦女長痤瘡外，幾乎沒有副作用 322。但是也有對腎上腺機能不足患者進行 DHEA 治療但未獲得性功能和生活品質量改善的研究結果 323。在接受 GH 補充的患者中 DHEA 療法可增加 IGF-I，從而降低所需的 GH 劑量 324。雖有以上的研究數據，美國內分泌學會指引並不建議對腦垂體低能症的婦女常規使用 DHEA325。 DHEA 療效的臨床評估及劑量監測包括觀察皮膚，腋窩和陰部毛髮生長及測量血漿睾固酮值和 DHEAS 低谷濃度 326, 327。也可在服用下一劑 DHEA 之前測量早晨的血清 DHEAS 值，看是否在正常範圍內的中間 222。目前 DHEA 被認為是一種食品補充劑。DHEA 不良反應包括皮膚油膩、痤瘡、多毛症、脫髮、頭張宏猷醫師 209

皮或皮膚瘙癢和出汗異味增加，通常劑量減少可緩解 327。 3. 促性腺素補充療法如果生育是治療的考量，可注射 FSH 和 LH 類似物達到生育的目的。早期的研究回顧 20 年間 19 位腦垂體低能症婦女的生育治療結果，95% 的婦女都達到了排卵，但只有 60% 在治療週期發生了排卵。每個治療週期的活產率僅 6.7%。18 次懷孕中有 7 胎（39%）流產。接受治療的婦女中只有 42% 實現了活產。顯示促性腺素以外的腦垂體激素缺乏對懷孕有重大不利影響 328。將五名患有兒童期合併腦垂體激素缺乏症 (childhood-onset combined pituitary hormone deﬁciencies) 的婦女在確定激素補充足夠後施予生育治療。結果所有婦女都達到懷孕，促性腺素累計使用劑量 1200 到 3450IU。顯示在這些患者中進行腦垂體激素補充是生育治療之前的重要步驟 329。五、尿崩症 (Diabetes insipidus，DI) 治療 DI 用藥 DDAVP 是 ADH 的長效類似物，主要作用在 V2 受體上，因此僅具有微幅的升壓效果 221。在門診治療 DI 時，若患者口渴機制正常，在能確保晚上休息時間足夠，且對個人白天活動的干擾最小的情況下，應使用最低 DDAVP 劑量 221。也有建議保持輕度治療不足，因通過止渴機制仍然可以安全維持水的動態平衡，也可避免 DDAVP 劑量過高導致低血鈉 222, 330。一項回顧性研究指出，有 25% 具完整口渴機制的 DI 患者因液體攝入量過多且無法逆轉使用 DDAVP 後的的抗利尿作用，因而患有輕度低鈉血症 330。所以輕微 DI 且可耐受多尿症的患者可選擇不治療。也有輕微 DI 患者在單在睡前施用鼻內 DDAVP 便可表現出足夠的控制能力，但也可能需要額外的早晨劑量 222。為減少 DDAVP 過量用藥的風險，建議至少定期每週停藥一次，讓患者經歷多尿期 221。在腦垂體手術後發生的 DI，建議在手術後數週到數月內至少嘗試停止一次 DDAVP 以確定腦垂體後葉功能是否恢復 221。如果是口渴機制缺損合併 DI，建議謹慎使用固定劑量的 DDAVP 並調整液體攝入，包括經常秤體重和血清鈉濃度監測。不論患者是否有多尿症狀，後續應監測血鈉、尿素氮、肌酸酐、尿酸和低鉀血症 221, 222, 331。 DDAVP 的製劑包括口服、鼻內及舌下溶錠 221。各種形式的製劑都必須謹慎監測以防止過量使用，否則可能導致有潛在危險的低鈉血症 332。這方面特別對老年人很重要，因其腎臟對藥物敏感增加且可能滲透壓調節不良 333。六、腦垂體激素之間的交互作用 ( 一 ) 糖皮質素和生長素腦垂體功能低下的 GHD 患者顯現出 cortisol/cortisone 的比率增加 334, 335。也就是 GH 會抑制 cortisone 轉成 cortisol，一旦開始接受 GH 補充，cortisol 減少，患者 GC 補充的劑量可能需要增加 336, 337。 ( 二 ) 糖皮質素和甲狀腺素甲狀腺素會加速內源性 cortisol 的清除，並可能原先不明顯的的 cortisol 產生不足會有症狀出來，甚至發生腎上腺危症。所以中樞性甲狀腺低能症的患者在開始

210 腦垂體腫瘤及其他腦垂體疾病內科治療

進行 L-T4 治療之前，需先排除腎上腺機能不足 221。患者如須緊急開始 L-T4 治療，臨床經驗上應同時投予 GC，直到完成確定的腎上腺功能評估 338。 ( 三 ) 糖皮質素和雌性素約 95% 的循環 cortisol 與 CBG 結合，較小程度與白蛋白結合。口服雌性素經由肝首渡效應 (ﬁrst pass eﬀet)，增加循環 CBG，導致總 cortisol 濃度上升。雌性素經皮吸收則對 CBG 沒影響 339, 340。 ( 四 ) 生長素和甲狀腺素對患有 GHD 的成年人補充 GH 最常見的甲狀腺素變化是 fT4 值降低 341-343。在 GHD 患者中，有 36% 至 47% 甲狀腺功能正常的患者和 16–18% 治療中的中樞性甲狀腺低能症 (CH) 患者，在開始補充 GH 後 3-6 個月內 fT4 低於正常 342, 344。所以甲狀腺功能正常的 GHD 患者開始進行 GH 治療須監測甲狀腺功能，並且如果 fT4 值降低至參考值以下，應開始 L-T4 治療。已接受 L-T4 的 CH 合併 GHD 的患者開始 GH 補充時可能需要增加 L-T4 劑量以維持 fT4 濃度在目標範圍內 221。開始或調整 GH 療法後 6 週應監測 GHD 患者的 CH 發生情況 345。在一項研究中，患有 CH 的只有男性在開始 GH 治療後，需要增加 L-T4 劑量 271。甲狀腺低能症會改變 GH 和 IGF-1 的分泌 345。甲狀腺低能症時 IGF-1 值降低且 GH 對胰島素或 GHRH 刺激可能會變鈍 334, 346。建議在執行胰島素或 GHRH 刺激測試前應先治療 CH，以增加 GHD 診斷的準確性 221。 ( 五 ) 雌性素和甲狀腺素由於雌性素會使肝臟產生的甲狀腺結合球蛋白 (TBG) 增加，不管是是懷孕造成的內源性或雌性素補充療法及口服避孕藥等外源性血清雌性素升高，均會導致原發性甲狀腺低能症患者的 L-T4 劑量需求增加 347。雌性素治療也會增加 CH 患者的平均 L-T4 劑量需求 271。因此需要雌性素治療的 CH 患者，建議監測 fT4 值並進行調整 L-T4 劑量進而將 fT4 濃度維持在目標範圍內 221。 ( 六 ) 生長素和雌性素 GHD 婦女接受口服雌性素治療會使 IGF-1 減少，進而導致餐後脂質氧化增加和蛋白質合成減少，此效應會拮抗 GH 的代謝作用。可能是因口服雌性素在肝臟的首渡效應會抑制生長素在肝的作用，而經皮吸收的雌性素不會發生這種抑制作用 348。議 GHD 婦女接受口服雌性素補充可接受更高的 GH 劑量 221。

350

( 七 ) 生長素和 DHEA 在接受 GH 補充療法的女性患者中，DHEA 會增加 IGF-I 的產生，因此 GH 的劑量可降低 324。 ( 八 ) 糖皮質素 (GC) 和尿崩症 (DI) 因為腎上腺機能不足會導致腎排水減少，由 DI 引起的邊緣性多尿症可能被掩蓋 351

。開始補充 GC 後需要監測 DI；同樣，在沒有任何治療的情況下 DI 自行緩解就必

須排除腎上腺功能不足 207。張宏猷醫師 211

七、腦垂體手術期前後對腦垂體低能症的處理 ( 一 ) 中樞性性腎上腺機能不足腦垂體腺瘤本身在術前就可能已導致腦垂體功能低下並且相關的外科手術和放射治療後也可能會導致腦垂體低能症。一項包括 18 個研究的統合分析顯示腦垂體術前保留下視丘 - 腦垂體 - 腎上腺軸 (HPAA) 功能的患者，術後血清 cortisol 較術前顯著升高。術後早期腎上腺機能不足的發病率在 0.96% 至 12.90% 之間，整體發病率為 5.55%(41/739)352。建議在腎上腺機能不足的患者在手術前使用壓力劑量的類固醇且手術後逐漸減少劑量，如果經重複測試顯示 HPA 軸正常就可停藥 221。術前腎上腺功能正常的患者，術後給予類固醇，直到 HPA 軸可以被評估 221, 353, 354。術後早晨 cortisol 濃度較高超過 15µg/dL 可以減輕術後類固醇需求 355。也有文獻指出術後 3 天早晨血清 cortisol 濃度低於 60nmol/l (2.2µg/dL) 的患者被認為是腎上腺機能不足，而高於 270nmol/l (9.8µg/dL) 的患者可認定是腎上腺機能足夠 352。即使在術中給 dexamethasone 測量早晨 cortisol 也可能有用 356。 ( 二 ) 中樞性甲狀腺低能症以甲狀腺低能症而言，手術期間併發症似乎不大。在非心臟手術期間，甲狀腺低能症患者的術中低血壓發生率較高，心臟手術則併發心衰竭的機會較高。術後較常見胃腸道併發症和神經精神症狀，而手術期感染率未增加 357。也有研究認為在輕度或中度甲狀腺低能症的患者中，不須為補足甲狀腺功能而延推遲必要手術，因手術併發症未見增加 358。對於術前中樞性甲狀腺低能症 (central hypothyroidism, CH)，應使用 L-T4 術前治療 CH。如果手術不是緊急的，最好等到 CH 經過充分治療以確保不影響手術結果。建議手術之前和整個手術過程全程使用 L-T4 治療，手術後 6 週檢查 fT4 以評估 L-T4 是否劑量適當。若術前甲狀腺功能正常，建議術後 6-8 週測量 fT4 以評估 CH221。 ( 三 ) 尿崩症 DI 通常在腦垂體或下視丘手術後近期發生，通常是 1-2 天 359。大多數情況下 DI 會自行痊癒，為增加安全性，建議術後 DI 的初始療法應使用皮下注射短效 ADH。通常 DI 持續的時間短暫且手術後 7-10 天也可能發生 SIADH。為降低低鈉血症的風險，不建議在手術後的第一週使用預設固定劑量的 DDAVP。出院時應明確指示患者出院後如果發生嚴重的多尿症，需使用口服或鼻內 DDAVP 藥物 221。於腦垂體手術後 6 週，應評估全部腦垂體功能然後定期監測腦垂體激素缺乏是否痊癒或新發生 221。八、懷孕時腦垂體低能症的處理 ( 一 ) 中樞性腎上腺機能不足一般懷孕的情況下，有典型的臨床表現且早晨 cortisol 低於 3µg/dL 可診斷腎上腺功能不足 360。懷孕中期和晚期由於 CBG 增加，血漿 cortisol 可能會誤誤認為正常 361。患有腎上腺機能不足的女性通常在懷孕的早期及中期無需更改類固醇劑量。

212 腦垂體腫瘤及其他腦垂體疾病內科治療

由於懷孕的後期游離 cortisol 會增加，這時期 HC 劑量可能需要增加 20-40%221, 327, 362

。腎上腺機能不足的治療須監測孕婦體重增加程度、高血壓、姿態性低血壓、高

血糖症和疲勞感，以評估類固醇補充過多或不足。懷孕建議應使用 HC，因為可被酶 11β-HSD1 分解，並且不穿過胎盤。而 dexamethasone 不會在胎盤被抑制所以必須避免使用。在分娩活動階段時，視同大手術壓力來調整 HC 劑量 221, 222 。在第二產程靜脈注射 (IV)50mg。對於剖腹產，建議每 6–8 小時給予 HC 50–100mg222。 ( 二 ) 中樞性甲狀腺低能症許多原發性甲狀腺低能症的女性懷孕初期，因血清 E2 增加繼而 TBG 上升，需要增加 L-T4 劑量 (20–50%) 以維持正常的甲狀腺素濃度 347。然而患有 CH 的女性可能不需要相同程度的 L-T4 劑量增加，因至少在懷孕前三個月 HCG 可刺激正常的甲狀腺導致 T4 增加。臨床上患有 CH 的懷孕女性，建議每 4-6 週監測一次 fT4 或 T4，這些婦女可能需要增加 L-T4 劑量以維持 fT4 或 T4 在目標範圍內 221。如果無法獲得特定於懷孕的 fT4 值參考範圍，考慮到 TBG 的效應，臨床可以將 T4 正常範圍向上調整 50% 作為參考標準 347。分娩後應減少 L-T4 劑量至懷孕前劑量，以避免醫源性甲狀腺高能症 221。 ( 三 ) 尿崩症懷孕時 ADH 釋放閾值降低和口渴機制改變導致血清鈉和滲透壓降低 363。而且由胎盤產生的 vasopressinase 會分解內源性 ADH，ADH 分泌也會因此增加。對於患有 DI 的孕婦，建議在懷孕期間繼續使用 DDAVP，一般對 DDAVP 的需要劑量不會改變，但有時可能會需略為調高劑量 221, 364。通常認為 DDAVP 在懷孕期間和哺乳期對新生兒是安全的 221, 363。 ( 四 ) 生長素不足針對用生長素治療成年生長素缺乏症患者共 201 次懷孕的分析。7.5% 的女性患者在懷孕前停止生長素療法，一旦確認懷孕則停止的比例為 40.1%，有 24.7% 的患者在懷孕中期末停止生長素，而整個懷孕期間持續進行生長素治療的比例為 27.6%。結果顯示生長素治療與懷孕結局之間沒有關係 365。因為目前尚無療效或安全性證據，而且胎盤本身就會產生生長素，建議在懷孕期間停止生長素治療 221。九、腦垂體中風（Pituitary apoplexy）腦垂體中風可能是由腦垂體內腫瘤出血或梗塞引起，臨床症狀包括突然發作的頭痛、嘔吐、視覺障礙和神經系統症狀，如意識不清或腦神經受損。一般採內科觀察治療，但對於患者發生嚴重且持續惡化的視力障礙、眼神經症狀、視野或意識改變可改用手術治療。同樣，在出現新的視覺或神經系統惡化的情況下，應緊急考慮手術 366。任何手術方法都應在發病後的第一週內，或類固醇治療 1 週後效果不佳進行 366-369。腦垂體中風可能危及生命，需要快速補充 HC 進而挽救生命且保存視力 370, 371。大約三分之二的腦垂體中風患者可見到急性繼發性腎上腺機能不足，並且常是死亡的主因。患張宏猷醫師 213

者可能會噁心和嘔吐，因此類固醇不建議在急性情況下口服使用 366。辨識急性繼發性腎上腺機能不足至關重要，患者應立即開始類固醇治療以預防腎上腺危症。高劑量類固醇可以改善受損視力 372。患者不能口服藥物時，應該開始 HC 100–200mg 靜脈注射，隨後為 2–4mg/h 連續輸注或每 6 小時注射 50-100mg366。臨床上可儘速減少注射 HC 劑量並開始標準的口服維持劑量。腦垂體中風發生後 2–3 個月應重新評估內源性 cortisol 是否充足。大劑量的 dexamethasone 也可用於治療腦垂體中風 366。所有腦垂體中風患者在術後即刻或急性期後以及發生後 4-8 週內均應進行眼科和腦垂體激素評估，之後每年複檢 366。腦垂體中風後腦垂體功能減退可能是永久性的或短暫的，恢復也是事件發生後的數週至幾個月 373。超過 50% 患者最終需要激素補充治療 368, 374-378。生長素缺乏是最常見的內分泌不足，而 60% 至 80% 的患者需補充類固醇，50% 至 60% 的患者補充甲狀腺素，60% 至 80% 的男性補充睪固酮，而 10% 至 25% 的患者需 DDAVP 治療 222, 367, 374, 378。患者表現出不同程度的腦垂體激素缺乏，但是 DI 相對較少見。早期的報告暫時性 DI 的發生率僅為 4% 而持續的 DI 為 2%。前後葉腦垂體血流供應不同可能解釋相對 ADH 分泌較不受影響 375。十、腦垂體轉移癌在惡性腫瘤瀰漫性轉移的情況下，屍體解剖系列中轉移癌至腦垂體比例範圍為 3–27%379。腦垂體轉移癌主要發生在乳癌（37.2%）和肺癌（24.2%）的患者中 380-382。最常見的臨床表現為視覺異常後為泛腦垂體低能症（27.7%）和 DI（27.7–70%）222, 380, 382。手術、放射和化學治療腦垂體轉移癌都可能引起泛腦垂體低能症，轉移癌引起的腦垂體低能症的的激素補充應與其他療法同時進行 383, 384。中樞性腎上腺機能不足可能掩蓋了 DI 的症狀，需注意補充類固醇後 DI 會變得明顯 385。此外在疑似淋巴瘤的情況下，腦垂體切片之前使用大劑量類固醇即使其後逐漸減少劑量也可能會掩蓋淋巴瘤的診斷導致病理檢查陰性 380。腦垂體炎 (Hypophisitis) 的藥物治療一、腦垂體炎分類腦垂體炎可影響垂體前葉，後葉或整個腦垂體。以組織學及病因分類，原發性腦垂體炎 (primary hypophysitis, PHy) 可分為淋巴細胞性腦垂體炎 (lymphocytic hypophysitis, LHy)、肉芽腫性腦垂體炎 (granulomatous hypophysitis, GHy)、黃瘤性腦垂體炎 (xanthomatous hypophysitis, XHy)、漿球性 /IGG4 相關腦垂體炎 (Plasmacytic/ IgG4-related hypophysitis, IgG4Hy)、壞死性腦垂體炎 (Necrotising hypophysitis, NHy) 及混合型腦垂體炎 ( 淋巴細胞肉芽腫性和黃瘤肉芽腫性，lymphogranulomatous, xanthogranulomatous)386-388。繼發性腦垂體炎 (secondary hypophysitis, SHy) 則歸因於自身免疫性內分泌疾病，全身性自身免疫疾病，血管炎，發炎和增生性疾病，鞍區和鞍上區的腫瘤性病變，藥物性腦垂體炎如 Immune checkpoint inhibitor 導致的腦垂體炎 (ICIHy) 及感染 387。自體免疫性腦垂體炎 (autoimmune hypophisitis, AHy) 顧名思義，是一種經自體免疫導致的腦垂體破壞。AHy 是最常見的腦垂體炎形式，包括所有的 PHy 及一部

214 腦垂體腫瘤及其他腦垂體疾病內科治療

分 SHy387, 389。PHy 是最常見的腦垂體炎，也是最常見的 AHy。大多數 PHy 病例是淋巴細胞性腦垂體炎 (LHy)，佔 PHy 的 68%，第二多是肉芽腫性性腦垂體炎 (GHy)，佔 PHy 的 20%387。二、腦垂體炎治療方針因為該病的稀有性，臨床表現和自然病史的差異性以及缺乏比較不同治療方式療效的臨床試驗，對於腦垂體炎的最佳治療方法尚無明確共識。關於腦垂體炎的治療方針，須解決以下問題：1）腦垂體激素異常的處理 2）減輕發炎造成的腦垂體腫塊的影響 387, 388。三、腦垂體激素異常的處理腦垂體激素異常需根據生化檢查及內分泌測試確認並補充不足的部分。腦垂體激素不足包括 ACTH，GH，TSH，LH，FSH 及 ADH 不足。激素不足的治療可參照前述腦垂體低能症的藥物治療以及相關指引 221。大約 70% 的患者需要長期激素補充治療 390, 391。有症狀的高泌乳素血症可以 DA 如 cabergoline 及 bromocriptine 治療並根據血清泌乳素值調整劑量 12。四、治療發炎造成的腦垂體腫塊效應 ( 一 )、直接針對腦垂體炎的治療直接針對腦垂體炎的治療分為四類：手術、抗發炎藥物治療、保守處理和放射治療。傳統上，若以解決腦垂體腫塊的影響為目的，手術治療仍然是首選 392

。手術的優點是可提供組織學診斷以排除腫瘤的可能，並且快速地處理腫塊

效應和視神經壓迫引起的損傷 393。如果沒有明顯的腫塊效應或頭痛，除了補充內分泌功能不全，可以採保守觀察監測腦垂體炎 391, 393。腦垂體炎垂體功能自發性恢復率差異很大，患者腦垂體前葉功能自行恢復最高達 33%390, 391, 394 。 ( 二 )、免疫抑制療法 (immunosuppressive therapy) 1. 糖皮質素治療自體免疫性腦垂體炎大部分的腦垂體炎屬 AHy，免疫抑制療法已證明對 AHy 可減少腦垂體腫脹及恢復腦垂體功能 395。糖皮質素是第一線用於治療 AHy 的免疫抑製劑。各種糖皮質素如 prednisolone，methylprednisolone 及 dexamethasone 都曾被用於治療腦垂體炎，可作為單一療法或與其他免疫抑製劑合併使用 388, 393-397。糖皮質素治療對某些 AHy 特別有效，例如 IgG4Hy398，但對 GHy 和 XHy 效果較差 399。最早的類固醇脈衝療法 (pulse therapy) 前瞻性試驗是對淋巴細胞性腦垂體炎 (LHy) 的患者以高劑量 methylprednisolone 治療。9 例患者中有 4 例腦垂體功能得到改善，4 例有尿崩症的患者均痊癒或改善，七名患者的 MRI 檢查結果有改善 400。德國內分泌學會進行了一項全國性的回顧性橫斷面研究包括 76 名 PHy 患者，組織學亞型是 LHy 佔 70%，GHy 佔 30%。對糖皮質素脈衝療法 (pulse therapy) 的最初反應極佳，早期失敗率僅為 3%。但是，總體失敗率和復發率是 41%。復發率與類固醇給藥時間長短無關。經手術治療後有 25% 觀察到惡化或復發。結論是糖皮質素脈衝治療有高的復發率，但手術不能預防張宏猷醫師 215

復發。除非症狀嚴重或進展，建議在 PHy 中採取保守治療 393。一項對象為 20 名原發性自體免疫性腦垂體炎，為期 2 年追蹤的前瞻性雙臂研究，對 12 例患者（57.1%）進行了糖皮質素免疫抑制治療 ( 口服 prednisone 50mg/d)，8 例患者則只採觀察（42.9%）。在為期 2 年的研究中，以腦垂體炎改善或恢復而言，接受免疫抑制治療的患者有 8 例達成（66.7%），而未治療只採觀察的患者僅 2 例（25%）401 對於糖皮質素治療腦垂體炎的劑量，在最初的高劑量治療後（1mg/kg/prednisolone 或其等效劑量的其他類固醇），在數週至數月內逐漸減少糖皮質素的劑量，治療的持續時間則取決於臨床反應 387。 2. 糖皮質素治療 immune checkpoint inhibitor 導致的腦垂體炎有研究顯示以糖皮質素治療 ICIHy，雖然腦垂體影像仍異常，除腎上腺機能不足外，其餘腦垂體功能大部分可恢復 402 。也有研究顯示全身性大劑量類固醇治療並不能改善 ICIHy 的結果 396, 403。即便如此，專家建議對於 1 級（無症狀）或 2 級（輕度有症狀）的 ICIHy，可以提供激素補充，並且無需停止 ICI 治療 404。對於 3 級（中度症狀）ICIHy，必須延遲 ICI 治療並根據對糖皮質素治療的臨床反應來考慮重新開始 ICI 治療。對於 4 級（嚴重或危及生命）ICIHy，必須停止 ICI 治療並使用大劑量糖皮質素進行治療 404。 3. 其他免疫抑製劑治療腦垂體炎對糖皮質素治療復發或無反應的 PHy 和 SHy 患者，最近幾年其他免疫抑制療法使用量有所增加，但各種免疫抑製劑的治療經驗，通常限於病例報告。例如 methotrexate397、azathioprine405、cyclosporine A406，均有良好治療反應的案例。Rituximab 是一種作用於人類 CD20 的人鼠嵌合單株抗體，有成功治療 LHy407、IgG4Hy 408 以及 Wegener granulomatosis 造成的 SHy 的報告 409

。

五、糖皮質素治療對腦垂體功能及腫塊效應的成效糖皮質素治療腦垂體前葉功能改善的比率為 12% 至 41%391, 393, 394。治療後 cortisol 和性腺素趨於改善較常見，而 DI 較少會恢復。在 AHy 對糖皮質素的治療反應中，DI 已顯示是預後的負向指標，也就是糖皮質素治療可改善部分患者的腦垂體前葉功能，但對腦垂體後葉功能恢復療效不佳 391, 410。糖皮質素治療及補充很重要，腦垂體炎可能有 6% 至 7% 的患者會致命，腎上腺危症常是致命的主要因素 387, 390。糖皮質素治療在超過 75% 的患者中觀察到腦垂體腫塊效應和影像特徵方面的初步改善，不同的研究顯示治療反應率為 40% 至 89%。31% 患者腦垂體病變大小可以保持穩定 393-395, 400

。然而糖皮質素治療後也觀察到在 38% 至 46% 的患者中復發，並且疾病進展率

為 3%393, 394。腦垂體炎常會導致急性和持續性腦垂體激素缺乏，需要長期補充激素。以藥物控制腦垂體炎性腫塊，糖皮質素仍然是藥物治療的主要選擇，其他免疫抑製劑在某些情況下顯示出益處，但是需要對照研究以證實。

216 腦垂體腫瘤及其他腦垂體疾病內科治療

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腦垂體腫瘤手術治療臺北榮民總醫院王緯歆撰稿臺北榮民總醫院陳涵栩栩審稿一、前言腦垂體 (pituitary gland) 位於顱底中央的解剖位置，功能是承接下視丘 (hypothalamus) 的指令以控制內分泌器官相關荷爾蒙的分泌。根據早先的解剖研究，有高達 11% 的人在腦垂體能發現腫瘤的存在，而近期臨床的統計也顯示腦垂體腫瘤佔所有中樞神經腫瘤約 10-15% 。對於不在少數的腦垂體腫瘤，手術切除腫瘤雖是最主要的治療方式，然而手術必須在有經驗的手術團隊執行，才能有預期的效果及減少併發症的產生，因此在國外才會有卓越腦垂體瘤中心 (Pituitary center of excellence) 的相關指標來檢視各醫學中心執行腦垂體瘤手術的條件 1,2。精準及高品質手術對病患病症的緩解是相當直接且有效率，但反之會讓治療陷入瓶頸，病患同時也會蒙受內分泌功能低下及神經功能損傷的併發症。另外，也不是所有腦垂體瘤病患都必須以手術切除，因此治療的計畫也有賴腦垂體多專科團隊來共同擬定，因此本章節將針對手術的適應症、術式的選擇及其相關風險與預後等有更多的探討。二、腦垂體及周邊神經血管解剖 3 要了解手術如何進行及手術相關問題必須先對解剖構造有所了解 ( 一 ) 蝶骨 (sphenoid bone)、蝶竇 (sphenoid sinus) 及蝶鞍區 (sella): (Figure 1,2) 蝶骨位於所有頭顱骨的中央深處，有複雜的神經及血管在其上，在蝶骨中央是稱為蝶竇的空間，腦垂體所座落的蝶鞍（從側面看形似馬鞍）就是在蝶竇內 (Figure 2C)。因此從鼻腔可進入蝶竇 (Figure 1C,1D)，打開鞍區底部（簡稱鞍底）即可顯露腦垂體，這也是目前針對腦垂體腫瘤最常選用的經蝶骨手術（Transphenoidal surgery）。腦垂體的重量僅約 0.5 克重，寬度約 1 公分，高度及前後徑約 0.5 公分，但可細分為腦垂體前葉（anterior lobe, Adenohypophysis）及後葉 (posterior lobe, Neurohypophisitis)(Figure 2B)，前葉佔正常腦垂體體積約 80%，與荷爾蒙分泌相關的腺體細胞主要分布於前葉，前葉也是腦垂體（腺）瘤產生的源頭，後葉則被前葉在前側包覆佔正常垂體體積約 20%，主要是儲存來自下視丘分泌的兩種荷爾蒙：抗利尿素 (antidiuretic hormone) 及催產素 (oxytocin); 除了前葉及後葉，還有介於兩者之間的間葉 (pars intermedia)，間葉在人類於胚胎時期即已退化，若尚有殘餘未退化的間葉，少數與臨床常見的 Rathke 囊腫的產生有關。

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Figure 1. A. 黃色區域為蝶骨 (sphenoid bone) 在整個顱骨的相對位置，＊為蝶竇 (sphenoid sinus) 的位置 B. 經鼻內視鏡手術 (endonasal endoscopic surgery) 示意圖 C. 經鼻內視鏡手術的視角，顯示篩骨 (ethmoid bone) 的構造在蝶竇 (sphenoid sinus) 前方，在手術必須將其部分開放後才能顯露出蝶竇 D. 蝶竇開放後顯現出鞍區 (sella) 結構 E. 鞍區 (sella) 及鞍上 (suprasellar space) 及鞍旁區海綿竇 (parasellar cavernous sinus) 的結構，P=pituitary gland, S=pituitary stalk, ICA=internal carotid artery, CS=cavernous sinus, OC=optic chiasm, SHA=superior hypophyseal artery, OA=ophthalmic artery, ON=optic nerve, III=CN3, oculomotor nerve, IV=CN4, trochlear nerve, V1=ophthalmic nerve, 1st brach of trigeminal nerve, VI=CN6, abducens nerve, Vid. N.=vidian nerve F. 腦垂體腫瘤生長示意圖，圖中顯示腫瘤侵犯鞍區、鞍上及海綿竇，相關手術連結：https:// youtu.be/aNXFRdGfjpI

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Figure 2. 經鼻內視鏡手術蝶竇解剖，在蝶竇氣化良好的病人可見解剖標誌清晰的鞍區 (Sella)，視神經 (ON=optic nerve)，頸內動脈 (ICA=internal carotid artery) B . 將蝶竇內骨質移除及硬腦膜剝離後可見腦垂體前葉構造 (Ant. G.=anterior gland) 及後葉構造 (Post. G.=posterior gland) C. 蝶鞍縱切解剖，可見鞍區 (sella) 及鞍上 (Sup. Sellar S.=Suprasellar space) 構造，Chias. Cist.=chiasmatic cistern, OC=optic chiasm, Diaph.=diaphragmatic sella D. 經鼻內視鏡手術鞍上區解剖構造，鞍上區是腦垂體最容易侵犯造成視神經交叉被壓迫的空間，從鞍膈 (Diaph.=diaphragmatic sella) 到視神經交叉 (OC=optic chiasm) 的距離約 0.5cm，腦垂體上動脈 (SHA=superior hypophyseal artery) 供應視神經 (ON=optic nerve)、視神經交叉及腦垂體柄 (S=pituitary stalk)，眼動脈 (OA=ophthalmic artery) 為頸內動脈穿入硬腦膜後的第一個分支，是經鼻內視鏡手術移除鞍上區腫瘤必須辨認的血管分支。

( 二 ) 鞍上區 (suprasellar region)(Figure 2C,2D) 在腦垂體的正上方緊貼著由硬腦膜轉折形成的鞍膈 (diaphragm sella), 鞍隔中央則為腦垂體柄 (pituitary stalk) 穿過。腦垂體柄作為下視丘與腦垂體荷爾蒙訊號傳遞最重要的構造，顱咽管瘤 (craniopharyngioma) 的產生與腦垂體柄的關係最為密切。腦垂體柄功能受影響連帶也會造成腦垂體功能的全低下。鞍隔的上方則為視神經池 (chiasm cistern) 的空間，視神經池顧名思義為一腦脊髓液蓄積的空間，其中有兩側視神經往後交叉所形成的視神經交叉 (optic chiasm) 通過，鞍膈與視交叉的王緯歆醫師 251

高度距離約小於 0.5 公分，當腦垂體腫瘤往上生長把鞍膈上頂後即有對視神經交叉產生壓迫的症狀。鞍膈與視神經之間狹小的空間有著複雜的腦血管網路，主要是在鞍隔兩側由腦外穿入腦內的內頸動脈 (internal carotid artery, ICA)，內頸動脈穿入腦內後的第一個分支為眼動脈 (ophthalmic artery, OA)(Figure 2D)，眼動脈發出的位置多在視神經與內頸動脈交疊的內側，當眼動脈產生的動脈瘤若未進一步辨別有時會被誤認為腦垂體腫瘤造成手術過程中意外大出血的情況。在眼動脈之後從內頸動脈另一重要的分支為腦垂體上動脈 (superior hypophyseal artery, SHA)(Figure 2D)，兩側腦垂體上動脈各有三個分支分別供應視神經、視神經交叉及腦垂體柄，腦垂體上動脈在手術過程中必須保存及避免可能發生的血管痙攣，若有損傷恐有視神經損傷及內分泌功能低下的後遺症。在腦垂體上動脈之後的分支還有後交通動脈 (posterior communicating artery, PCom) 及 Heubner 回返動脈 (Recurrent artery of Heubner)，在腦垂體腫瘤或顱咽管瘤手術中這兩條分支血管通常位在腫瘤包膜的外側，手術過程必須小心保護避免出血或梗塞中風及假性動脈瘤的產生。 ( 三 ) 鞍旁區 (parasellar region)(Figure 1E) 鞍旁區最重要的構造就是海綿竇 (cavernous sinus) 及內頸動脈。腦垂體在鞍底是由兩層緊貼在一起硬腦膜所覆蓋，當兩層硬膜往外側延伸時會分開行成海綿竇，海綿竇為靜脈血液匯流的空間，並有內頸動脈穿過其中。穿過海綿竇的內頸動脈特稱為“ 海綿竇頸內動脈＂(cavernous segment of ICA)，若腦垂體腫瘤侵犯入海綿竇並對內頸動脈包覆時，會增加手術過程中對內頸動脈及其穿枝產生損傷的風險 (Figure 1F)。海綿竇的外壁則有三叉神經的第一分支 (ophthalmic nerve, V1) 以及跟眼球轉動的三條腦神經：動眼神經 (oculomotor nerve, CN3)、滑車神經 (trochlear nerve, CN4) 及外展神經 (abduces nerve, CN6)，這四條神經經過海綿竇後會進入眶上裂 (superior orbital ﬁssure, SOF)，分佈到各自支配的區域。當 V1 受到損傷會在眼眶周遭產生麻痛的症狀，CN3、4 和 6 受壓迫則會造成單一眼轉動的障礙而產生複視 (diplopia)， CN3 麻痺也會有眼皮下垂的症狀 (ptosis)，以上的症狀均是腦垂體腫瘤常造成的海綿竇症狀 (cavernous sinus syndrome)。三、手術的時機與適應症腦垂體腫瘤產生的症狀中需要考慮手術治療的如下： ( 一 ) 荷爾蒙功能異常： 1. 泌乳素瘤為最常見造成荷爾蒙過度的腦垂體腫瘤，手術移除腫瘤雖然是治療的方式，然而藥物治療的效果相當理想，因此泌乳素瘤治療應以藥物為第一線選擇，除非是對藥物有顯著副作用或病人因素才會優先考慮手術切除。但腦垂體腫瘤所造成泌乳素的增高，有可能不是由腦垂體瘤本身所分泌，而是腦垂體瘤造成的腦垂體柄壓迫效應 (stalk eﬀect)，在這種情況下若又合併有神經壓迫，手術切除會是最直接的治療方式。除了泌乳素瘤外，其餘的功能性腦垂體腫瘤包括 ACTH-secreting, GH-secreting 及 TSH-secreting

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pituitary adenoma，依照治療準則均建議手術為治療的首要選擇。 2. 腦垂體腫瘤所造成的荷爾蒙低下也是臨床偶會出現的狀況，特別常伴隨腦垂體中風 (apoplexy) 產生，推測是正常的腦垂體組織在短時間受到腫瘤膨大擠壓，產生功能的低下。臨床的治療除了補充低下的荷爾蒙外，手術的切除是最為根本的治療方式，荷爾蒙低下的情況通常也能夠在術後得到改善。 ( 二 )、腫瘤體積壓迫： 1. 腦垂體的生長速度相對緩慢，除非是內部有中風 (apoplexy) 出血的情況，才會在短時間產生瘤體增大。但無論如何，當腫瘤已造成周邊神經壓迫時 ( 特別是視神經及海綿竇內的神經 )，手術是最有效的減壓治療方式。 2. 當腫瘤體積增大延伸進入第三腦室時，有可能造成腦脊髓液流通的障礙，產生阻塞性水腦症 (obstructive hydrocephalus)，嚴重的話病人會產生腦壓過高造成意識不清，這種情況下，可能必須先考慮置放腦室外引流管 (etraventricular drainage, EVD) 以引流腦脊髓液，腦壓下降穩定後再安排第二階段的腫瘤移除手術。 ( 三 )、頭痛： 4

腦垂體腫瘤的病患合併有頭痛症狀的比例可高達約 70% ，腦垂體腫瘤產生的頭痛不見得與腫瘤大小有直接關係，也就是大的腫瘤不見得較容易產生頭痛，小的腫瘤仍舊能產生嚴重頭痛的症狀。目前所知的機轉包括有腫瘤對 5 腦膜的推擠效應、腫瘤對海綿竇的侵犯及荷爾蒙的影響等，因此針對腦垂體

腫瘤合併頭痛的治療，手術切除雖是最直接的治療方式，但頭痛的治療仍有許多藥物能選擇，因此手術通常會在各種藥物治療都嘗試過仍無法改善時採用。四、手術的目標腦垂體腫瘤的手術治療必須依據個別產生的症狀來制定治療計畫，手術的目標包括有: ( 一 )、全切除腫瘤以達到荷爾蒙生化緩解 ( 二 )、視神經及海綿竇內神經的減壓 ( 三 )、減少腫瘤體積以利後續輔助性治療 ( 如加馬刀放射線治療或藥物控制 ) ( 四 )、切片取得腫瘤病理診斷隨著手術條件的進化及相關解剖構造被深入的探索，手術能達到的治療效果持續在進步中。目前最常被採用的經鼻內視鏡手術，普遍使用高清 (HD) 甚至 4K 解析度的內視鏡，術者能在清晰明亮的視野下進行手術，對於腫瘤移除率及正常腦垂體的保護程度都能大幅提升。在組織解剖方面，腦垂體腫瘤的假包膜 (pseudocapsule) 知識，改變了手術的觀念。腦垂體腫瘤的假包膜是由腫瘤對正常垂體組織壓迫下產生的一層似腫瘤包膜的組織，手術的應用在於沿著假包膜外與正常腦垂體組織分離，將假包膜及其包覆王緯歆醫師 253

在內的腫瘤一起切除，則可相信達到全切除的程度。功能性腦垂體腫瘤若能採用這種假包膜剝離手術技巧 (extracapsule dissection)，生化緩解的目標將能大幅提高 6,7

(Figure 4)。

Figure 4. 假包膜剝離 (extracapsule dissection) 實例 A.TSHoma 術前 MRI B. 術後 MRI C. 經鼻內視鏡術中視野，顯示將鞍區硬腦膜打開後顯露出腫瘤 (tumor) 及正常腦垂體構造 (pituitary gland)，兩者邊界隱約可見 D. 沿著腫瘤的假包膜外側與正常腦垂體構造之間剝離可見清晰的邊界 E. 腫瘤連同其假包膜 (pseudocapsule) 一起剝離是全切除腫瘤最可信的手術技巧 F. 腫瘤切除後正常腦垂體組織完全保存無損傷。Video 連結 : https://vimeo. com/403053839

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腦垂體腫瘤若侵犯到海綿竇，在過往手術幾乎是被認為切除不乾淨或是有極高的風險，然而現今對海綿竇各區間的認識及止血醫材的進化，進出海綿竇移除腫瘤已能在安全的條件下進行，因此針對海綿竇侵犯的腦垂體腫瘤，特別是功能性腦垂體腫瘤，仍建議積極評估手術切除的可能性，但海綿竇手術仍是難度極高的手術，必須在有經驗的手術團隊中執行才能避免內頸動脈損傷或腦神經受損的併發症 8-12

(Figure 1E,1F)。對於非功能性腦垂體腫瘤的手術治療，減除神經壓迫是最常見的目標，特別是

視神經的減壓。腦垂體腫瘤有別於其他鞍區腫瘤 ( 例如腦膜瘤或顱咽管瘤等 ) 對於視神經產生的壓迫多是隔著鞍膈將視神經交叉上頂，因此在腫瘤移除的過程中，較少需要直接從視神經表面將腫瘤剝離下來，相對減少了對視神經表面小血管損傷的風險。另外，腦垂體腫瘤也較少有視神經孔被侵犯的情況，綜合這兩點，腦垂體腫瘤術後視神經功能的恢復通常較其他鞍區腫瘤來的理想。因為腦垂體腫瘤增長的速度較為緩慢，通常對視神經的壓迫通常也是漸進產生，唯有腦垂體腫瘤內部出血的情況 (apoplexy)，腫瘤在短時間內增大會讓病患明顯感受到視力視野的減退，在這種情況下會建議儘早接受手術改善視神經所受的壓迫 13。接受過手術後殘餘再復發的情況下，再手術的難度雖會提高，但仍建議評估再手術的可行性。雖有藥物或加馬刀放射等輔助性治療可供選擇，但手術還是縮減腫瘤最有效率的治療方式。尤其是要選擇加馬刀等放射治療時，腫瘤與視神經的相對關係是照射劑量與範圍選定的關鍵，因此再手術將腫瘤縮小將有助於放射治療的效果與安全性。五、手術術式目前常見的腦垂體腫瘤手術依照術式可分為開顱及經鼻兩個途徑 : ( 一 )、開顱手術在經鼻內視鏡手術蓬勃發展的年代，採用開顱手術已相對少見，然而有些巨大的腦垂體腫瘤已不再只侷限在鞍區或鞍上中線的區域，特別是延伸到視神經外上區或深入延伸到顳葉或向上到側腦室的情況，開顱手術仍是必須考慮的途徑。 ( 二 )、經鼻手術經由鼻腔來切除腦垂體腫瘤是目前最常被採用的術式，然而經鼻手術的演進包括從把上唇翻起切開上齒齦進鼻腔的方式轉換成現今單純從兩個鼻孔進入；從使用顯微鏡到現今普遍使用內視鏡。經鼻腔最大的好處在於不用牽拉腦部構造即可顯露出腫瘤所在的鞍區，另外，緣自兩側頸內動脈之間的腦垂體腫瘤，在經鼻手術視野下能夠直視顯露，對於腫瘤移除程度及過程中神經血管的保護均有極大的優勢。然而經鼻手術在狹小的空間中進行，所需的手術設備條件比較高，學習曲線也比較長。另外也因為手術傷口是在鼻腔中，若能在術前、術中及術後與鼻科醫師密切合作，對手術的預後會是最好的保障。

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六、經鼻內視鏡手術 ( 一 )、術前評估 : 腦垂體腫瘤手術前常規會安排眼科的視力視野檢查及新陳代謝科的荷爾蒙抽血檢查。經鼻手術在術前建議至耳鼻喉科評估病患術前的嗅覺功能及排除是否有鼻竇發炎的狀況，若有鼻竇發炎則必須先以抗生素治療，待緩解後再安排經鼻手術，在急性鼻竇發炎的情況下進行手術恐在術後有嚴重中樞神經感染的風險。術前由鼻科檢查的過程中也能先掌握病患的鼻腔環境及過去是否有接受過鼻相關手術的病史，有利術中鼻黏膜瓣的設計以修補鞍區傷口。 ( 二 )、手術步驟及技巧 : 1. 病患接受經鼻手術必須採全身麻醉，通常呼吸管固定於病患左嘴角，如果腫瘤侵犯海綿竇考慮術中可能需輸血的情況，中央靜脈導管建議放置在鼠蹊部 ( 避免置於頸部以預防靜脈導管阻礙靜脈回流，反增加海綿竇出血的情況 )。 2. 病患通常以頭架固定於手術檯上，以利導航設備定位的準確性 ( 病患擺設如附圖 )。 3. 鼻腔的手術環境並非是無菌，手術中的消毒也無法達到完全無菌的條件，然而經鼻手術的感染風險與開顱手術相比並無顯著的高。關鍵在於術前排除急性鼻竇發炎的情況及針對術中有腦脊液的個案採用可過血腦屏障 (BloodBrain Barrier, BBB) 的抗生素，是減低術後產生腦膜炎等中樞神經感染的有效措施。 4. 經鼻手術若能由鼻科醫師與神經外科醫師共同執行是最理想的組合，鼻科醫師將通往蝶竇的鼻腔空間拓展出來 , 同時也針對可能的腦脊髓液滲漏風險選擇性取下鼻中隔黏膜瓣，接著將蝶竇打開同時讓兩側鼻孔在後側相通，至此步驟有經驗的神經外科同樣能執行，然而鼻科醫師對於嗅覺粘膜及鼻腔結構保護的意識，是神經外科醫師訓練過程中所欠缺的。更重要的是術後鼻腔的照顧多是由鼻科醫師來執行，若在術中沒有鼻科參與，術後鼻腔的照護必然無法銜接，直接影響的就是病患在術後容易產生鼻竇發炎及嗅覺功能低下等後遺症。 5. 當蝶竇打開後，由神經外科及鼻科兩人四手的手術操作即能進行。鼻科醫師一手持內視鏡配合神經外科醫師的操作，另一手沖洗內視鏡頭，維持最清晰的手術視野。神經外科醫師兩手可如同顯微手術靈活執行精細的操作。 (Figure 3) 6. 在蝶竇內最重要的工作是辨認出幾個關鍵的解剖構造：鞍區、頸內動脈、視神經以及海綿竇邊界，實用的工具包含都普勒及導航，唯有掌握這些構造的位置才能避免損傷的產生。 7. 蝶竇跟其他的鼻竇都一樣，表面有黏膜覆蓋，蝶竇的黏膜並不需要完全撕除，一般是以必需顯露出的範圍為主，過度的撕除除了在術中較容易出血影響手術視野，術後蝶竇內手術環境的恢復也會需要多一點時間。但有一種情

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況必須確定黏膜是被完全的剝離乾淨，那就是要覆蓋任何黏膜瓣或組織瓣時，因為鼻黏膜會分泌黏液，若未剝離掉，所覆蓋的黏膜瓣或組織瓣將無法貼合生長，反而出現囊腫感染的狀況。 8. 蝶竇內骨性結構的磨除必須依照腫瘤延伸的範圍去擴大，針對侵襲性腦垂體腫瘤，若過於保守僅在鞍底開一個小的骨窗，通常難以完全移除腫瘤，反而增加神經血管在盲掏的過程中產生損傷的風險。 9. 硬膜的切開通常由鞍底中央開始，善用兩層硬膜覆蓋在鞍底的解剖知識，有利於避免誤誤入海綿竇產生出血的情況及假包膜剝離術的操作。 10. 從術前影像及腦垂體柄的位置提前預測正常腦垂體組織的位置，將有利於腦垂體組織的保護，以避免因手術造成的尿崩及腦垂體低能症後遺症。 11. 在腫瘤移除初期先行分辨出假包膜，將有利於腫瘤全切除及正常腦垂體功能的保護。 12. 腫瘤移除後鞍底的修補宜採用多層次修補的技巧，避免產生腦脊液滲漏的併發症。

Figure 3. 台北榮總經鼻內視鏡手術團隊為神經外科醫師與鼻科醫師共同組成的團隊，由鼻科醫師持鏡維持手術視野清晰及神經外科醫師持主要器械操作，兩人四手的操作模式，讓經鼻內視鏡手術的優點發揮到極致。

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( 三 )、術後照顧 : 1. 腦垂體手術後建議在加護病房觀察一晚，監測是否有術後出血造成視神經壓迫或阻塞性水腦症等緊急狀況，若有異常立即電腦斷層檢查及再手術則為必要的處置。另外也要監測荷爾蒙功能低下造成的尿崩症及電解質異常的狀況，庫欣氏病的患者術後必須特別注意是否有 adrenal insuﬃciency，視情況及時補充荷爾蒙並維持體內水分及電解質平衡。 2. 鼻內視鏡手術傷口有別於一般縫合傷口的癒合時間，無論是使用鼻腔的黏膜瓣或是筋膜瓣甚至是人工的醫材，傷口的癒合皆仰賴與週邊黏膜癒合成一體。自體的鼻黏膜瓣需要至少兩週的時間，而筋膜瓣更需要近一個月的時間，因此在立即術後會以醫材將黏膜瓣或組織瓣壓迫固定幫助其貼密癒合，當然填塞的醫材必須分次清除否則或有鼻竇發炎的產生，這部分需仰賴鼻科醫師在術後的密切追蹤，另外在術後也會要求病人避免用力，以防瞬間增高的腦壓導致尚未癒合完全的黏膜瓣滑脫。至於是否在術後立即使用腰椎引流及臥床方式目前則無證據顯示對傷口癒合有直接的幫助。 3. 腦脊髓液滲漏是經鼻手術過往較為嚴重的併發症，然而隨著修補觀念日趨成熟及鼻中隔黏膜瓣的應用 (Figure 5)，在有經驗的手術團隊術後會產生腦脊髓液滲漏的情形已相對少見。然而，在術後有任何疑似腦脊髓液滲漏或不明原因發燒的情況下，依舊必須先排除因腦脊髓液滲漏後產生的腦膜炎，若是這種情形則必須積極進手術室修補後再使用抗生素治療。若僅採保守的腰椎引流合併臥床治療，期待滲漏縫隙能自行癒合，將具有許多不確定因素，病患需住院治療的時間也相當漫長，且無法立即關閉顱內外的縫隙會增加感染控制的困難。 4. 經鼻手術的手術傷口有別於其他手術，必須以內視鏡才看得到，因此術後必須與鼻科醫師密切合作，以我們團隊為例，術後第 5-7 天會第一次在鼻科門診以內視鏡將鼻腔填塞物及血塊血漬部分清除使呼吸道暢通，檢查鼻黏膜恢復情形，並檢視有無鼻竇發炎。術後一個月內，每週安排一次回鼻科門診檢查鼻腔。術後第二個月開始能用生理食鹽水清洗鼻子直至鼻腔所有異物都清除為止。密集的術後鼻腔照護是確保術後病患嗅覺功能正常及免於鼻竇發炎的不二法則。 5. 內分泌功能的監測及荷爾蒙補充與否，也是術後管理的重要課題，手術過程對正常腦垂體組織的辨認及保護是確保術後內分泌正常的關鍵，因此神經外科醫師需與內分泌科醫師有密切的合作，提供確實的手術過程資訊：比如手術過程中腦垂體組織是否能辨認、是否有對其過度牽拉或破壞、腦垂體柄是否有受影響等等，才能在立即的術後決定是否必要補充相關的荷爾蒙，唯有保持術後內分泌功能的恆定才能確保手術治療的成果，特別是功能性腦垂體腫瘤在術後荷爾蒙的檢測及管理更需仰賴內分泌科醫師的參與。

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Figure 5. 鼻中膈黏膜瓣 (nasal septal ﬂap) 修補鞍底缺損實例，用鼻中膈黏膜瓣修補腦膜缺損避免術後腦脊髓液滲漏，是目前最可靠的修補方式，採用鼻中膈黏膜瓣後經鼻內視鏡手術的腦脊液滲漏比例降為 3-5% A. 黃色範圍為在鼻中膈軟骨上取用黏膜瓣的範圍，通常僅取一側且必須避免損傷鼻中隔軟骨及鼻中膈上方的嗅覺黏膜 B. 將黏膜瓣緊密貼附於顱底 C. 經鼻內視鏡手術實例 D. 術後一週於門診以內視鏡檢視並清除塞止血醫材 E. 術後一個月僅剩邊緣結痂組織待清除 F. 術後兩個月顯示蝶竇環境已清除乾淨，黏膜瓣血色極佳，傷口癒合良好。

七、手術預後在這個內視鏡蓬勃發展的年代，經鼻內視鏡手術已是移除腦垂體腫瘤的主流，在國外許多在過去採用經鼻顯微鏡手術的團隊漸漸都改採用內視鏡進行手，因為內視鏡在狹小的

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鼻腔空間內所能提供的清晰及廣角視野是遠優於顯微鏡，反應在臨床的就是較佳的腫瘤移除率及對正常垂體功能較佳的保護能力。14-17 目前關於腦垂體腫瘤手術預後的文獻多半是較早的資料，然而經鼻內視鏡手術在硬體及軟體趨於純熟是在這近十年的時間，鼻黏膜瓣被發明使用是 2006 年，這是目前公認最為有效避免經鼻手術後產生腦脊髓液滲漏的手術技巧，因此要觀察真實經鼻內視鏡手術的治療成果應該關注在近十年內的資料為佳，然而這部分的資料在文獻中並不多，因此目前所看到的手術預後資料應該比起現今普遍能達到的水準是稍偏低了些。若以美國匹茲堡醫學中心的資料來看（該中心是世界上經鼻內視鏡手術最知名的醫院）18，統計了 2001~2011 年間共 555 位腦垂體腫瘤患者接受經鼻內視鏡手術，其中 65% 為非功能性腦垂體腫瘤，而其全切除率為 65.3%，在功能性腦垂體腫瘤方面，庫欣氏病 , 肢端肥大症及泌乳素瘤的生化緩解率依序為 82.5%、65.3% 及 54.7%。這數據雖非特別突出，但該中心有約兩成的病人是來自外院或國外手術治療後再復發的病人，另外，一半以上病人的腫瘤不僅侷限在鞍區而有鞍上、鞍下或海綿竇鞍旁區的侵犯，這說明了其手術難度相對較高，即便非功能性腦垂體腫瘤全切除率並非特別高，但其術後視力改善的比率可達八成，這也符合目前對於非功能性腦垂體腫瘤手術的目標以功能恢復為主而非僅追求全切除率。至於肢端肥大症生化緩解的比率相對於庫欣氏病較低，這與其他醫學中心的結果相似，原因可能在於肢端肥大症的腫瘤在相對比較大時才被診斷且侵犯海綿竇的比例相對較高，因此手術難度自然較高，另外藥物對於治療肢端肥大症的效果遠優於庫欣氏病，這對於手術醫師在生長素瘤合併有海綿竇侵犯時會相對保守不強求全切除。而泌乳激素瘤因手術非第一線治療選擇，因此進入手術治療的目的各有不同，無法單純探討手術的效益。台北榮總神經外科與耳鼻喉科合作的經鼻手術團隊成立於 2015 年，初期統計從 2015 年 8 月至 2019 年 12 月共計 176 例腦垂體腫瘤手術，其中大於 1 公分的腫瘤佔 90%，功能性腦垂體腫瘤佔 19%(33 例，ACTH-secreting 13 例，GH-secreting 12 例，TSHsecreting 1 例，prolactinoma 7 例 )，非功能性腦垂體腫瘤全切除率 (total resection) 為 74%，近全切除率 (nearly total resection, >95% resection) 為 18%，次全切除率為 (subtotal resection, >80% resection) 為 7%，部分切除率 (partial resection or biopsy, < 80%) 為 1%，非功能性腦垂體腫瘤術後視神經功能比術前差為 1 例，術後需長期 (>3 個月 ) 補充荷爾蒙為 5 例 ( 其中三例為術後新產生 : 一例尚在補充 minirin，一例補充 minirin 在術後 6 個月停藥，另一例補充 cortisol 在術後第七個月停藥 )，總結非功能性腦垂體腫瘤有超過九成能達到近全切除以上腫瘤移除比率，對於視神經功能減退及正常腦垂體功能的騷擾相當的低。在功能性腦垂體腫瘤方面，生長素瘤合併肢端肥大症達術後生化緩解的目標為 100%(12 例 )，ACTH 腺瘤併庫欣氏病的生化緩解率為 84.6%(11/13)， TSHoma 的生化緩解率為 100%(1 例 )，泌乳素瘤為 71.4%(5/7)，生長素瘤之所以能有極佳的緩解率除了手術過程落實假包膜剝離的步驟外，本系列並無海綿竇侵犯 Knob grade 4 的病患，而庫欣氏病未能緩解的均為海綿竇侵犯的個案，泌乳素瘤則因手術目的不同，

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非盡然以全切除為目標所以僅供參考。另外值得一提的是本團隊在腦垂體腫瘤手術迄今尚無術後腦脊液鼻漏併發症，而嗅覺功能在術後檢測均能回到術前的水準，這是與耳鼻喉科醫師共組的手術團隊獨特的優勢。八、總結腦垂體手術在經鼻內視鏡的發展下，對於腦垂體腫瘤的治療預後已大幅提升，有鑑於腦垂體功能對病患的重要性，手術的使命除了要讓異常的內分泌功能恢復之外還必須兼顧正常腦垂體功能的保護，因此腦垂體手術是要求相當高的“功能性＂手術，而經鼻手術的學習曲線較長，神經外科醫師必須具備相關的次專科訓練才能達到一定的手術質量，國外對於卓越垂體瘤中心的設立標準可作為國內的借鏡。另外，包含神經外科、耳鼻喉科、內分泌科、生殖內分泌、眼科等多專科團隊必須密切的合作，才能讓腦垂體腫瘤的治療達到更高的境界。

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262 腦垂體腫瘤手術治療

腦垂體腫瘤之放射手術治療臺北榮民總醫院李政家撰稿臺北榮民總醫院陳涵栩栩審稿摘要 •

立體定位放射手術適用於功能性、與非功能性腦垂體腫瘤的殘餘腫瘤、或復發腫瘤，有很好的腫瘤控制率和內分泌緩解率。

•

接受立體定位放射手術治療功能性腺瘤時，需要較高的放射劑量來達到內分泌緩解。接受立體定位放射手術的內分泌緩解率，有比傳統分次放射治療有更好的緩解率，且較不容易發生併發症。

•

腦垂體腫瘤放射手術，最常見的併發症為腦垂體低能症，不過發生泛腦垂體低能症的情形非常罕見。

一、簡介腦垂體腺瘤 (Pituitary adenomas) 是大眾族群中相當常見疾病，同時佔了顱內腫瘤 10-20%1。一般來說，依照荷爾蒙分泌狀態可區分為：「功能性腺瘤」及「非功能性腺瘤」；前者有異常的荷爾蒙分泌，後者並不會造成荷爾蒙分泌異常；另外，依照腺瘤直徑則可分為直徑不超過 1 公分的微腺瘤，和至少 1 公分的巨腺瘤。儘管在肉眼觀察下，不同的腦垂體腺瘤的外觀與解剖位置同質性都相對高，然而他們所造成的臨床後遺症差異性卻非常大。非功能性腦垂體腺瘤會在腦垂體窩 (pituitary fossa) 逐漸的擴大，並且經常擴散至蝶鞍 (sella turcica) 之外，而腫瘤的擴大就可能引起壓迫效應 (mass eﬀect) ，包括視力壓迫導致的視野缺損，以及壓迫到正常之腦垂體導致的腦垂體低能症 (hypopituitarism)；在功能性腦垂體腺瘤中，則是基於過度分泌的荷爾蒙種類，造成不同的疾患：如泌乳素瘤會導致無月經乳溢症 (amenorrhea-galactorrhea syndrome)，生長素 (GH) 腺瘤則會導致成人肢端肥大症、兒童出現巨人症，促腎上腺皮質素 (ACTH) 腺瘤則會造成庫欣氏病 (Cushing’s disease)。治療腦垂體腺瘤的選項有：藥物治療、顯微鏡或內視鏡經蝶竇手術 (microscopic or endoscopic trans-sphenoidal surgery)、放射手術、或不處置只觀察。其中，立體定位放射手術 (Stereotactic radiosurgery, SRS) 通常是為了要控制手術後殘存的腫瘤、復發腫瘤、或藥物治療失敗的時候使用。本文將討論腦垂體腺瘤以立體定位放射手術的原理與方法，並針對非功能性腦垂體腺瘤、GH 分泌腺瘤、ACTH 分泌腺瘤為例，來進行詳盡的說明。一般來說，非功能、與功能性腺瘤腦垂體腺瘤的放射手術，有良好的腫瘤控制率，控制率約為 90%，然而值得一提的是，功能性腦垂體腺瘤的內分泌緩解率 (endocrine

李政家醫師 263

remission) 會比腫瘤控制率稍差：庫欣氏病患者的內分泌緩解率最高、泌乳素瘤患者的內分泌緩解率最低，數值從 30% 到 80% 不等。當腦垂體腺瘤內分泌緩解後，晚期復發的情形相當少見，但過去的實證報告中仍有病例復發之紀錄，因此患者在放射手術後仍必須進行長期、且嚴謹的臨床、影像追蹤，以確保患者的放射手術後的復發情形。二、歷史加馬刀放射手術 (Gamma Knife Radiosurgery, GKRS) 是 SRS 中最常見的放射手術機型，於 1968 年由 Leksell 醫師，首次應用於腦垂體瘤的患者身上。加馬刀可向目標病灶，給予集中、高劑量之輻射，因此，很適合像腦垂體腺瘤這樣的深部良性腫瘤。利用加馬刀放射手術，能夠針對腦垂體腺中特定區塊組織體積進行破壞。在過去 30 年的回顧性文獻回顧中，針對接受過加馬刀放射手術的患者進行 5-10 年的追蹤後，腫瘤控制率可達 90% 以上，內分泌緩解率也可達 50% 以上 2,3。因為這樣優異的結果，治療腦垂體腺瘤的放射治療，逐步從傳統的分階段性的放射療程、走向單次的放射手術療程。在 Leksell 研發加馬機的同時，Raymond Kjellberg 與 Jacob Fabrikant 也利用重粒子的迴旋加速器，發展新的放射手術工具。隨後於 1983 年 Betti 和 Derechinsky 則針對立體定位放射手術，發展出改良版本的直線加速器 4,5。該系統基於 Talairach 的立體定位框架下，將 10MV 的直線加速器應用在治療患者的座椅上 6。不久之後，其他基於直線加速器的立體定位放射手術創新設備，也如火如荼的進行研發，包含波士頓的 Winston 與 Lutz，海德堡的 Hartman 與 Sturm，瓦倫西亞的 Barcia-Salorio，維辰札的 Colombo 以及加拿大的 Podgorsak4,5,7-10。三、治療策略與病人篩選依據不同種類的腦垂體腺瘤臨床特徵、與內分泌的生化評估指標，可對腦垂體腺瘤進行初步診斷。除了泌乳素瘤以外，其他類型的腦垂體腺瘤患者，都會先建議接受經蝶竇手術或開顱手術進行腫瘤的手術切除；對於泌乳素瘤的患者，則建議使用 bromocriptine、 cabergoline 等處方藥物，其中若屬於多巴胺促效劑抗性型 (dopamine agonist-resistant) 的患者可進行手術切除 ( 圖 1)。

264 腦垂體腫瘤之放射手術治療

圖ㄧ

立體定位放射手術通常適用於功能性、與非功能性腦垂體腫瘤的殘餘、或復發。如果患者的腺瘤已經造成神經功能缺損，建議先以手術的方式切除腺瘤，顯微鏡或內視鏡經蝶竇手術，是能夠最快對視神經進行減壓、並緩解庫欣氏病、與肢端肥大患者的荷爾蒙濃度過量的症狀。除了緩解症狀外，先進行腺瘤切除手術的話，也有利於後續放射手術的進行，不但有助於精準的放射劑量、也因視神經得到減壓，而能提供更高的安全劑量。四、立體定位放射手術術前評估在接受立體定位放射手術前，患者會先進行一系列內分泌評估、神經影像與眼科檢查。內分泌檢查，應針對下視丘至腦垂體中，重要的內分泌腺進行全面性的評估，其中包含：生長素 (GH)、似胰島素生長因子 -1 (IGF-1)、ACTH、血清皮質醇 (serum cortisol)、泌乳素、T4 或游離 T4、促甲狀腺素 (TSH)、黃體促素 (LH)、濾泡促素 (FSH) 、雌性素 (estrogen)、及黃體固酮 (progesterone)、以及男性的睪固酮 (testosterone) 濃度。影像學檢查方面，會以磁振造影 (MRI) 針對蝶鞍區，進行腺瘤的評估，其中包含注射顯影劑的細切影像。眼科評估則有視力與視野檢查。五、放射手術技術與計畫立體定位放射手術的特色在於劑量能夠急遽下降，因此標的細胞周圍的正常細胞，能夠減少放射劑量暴露。1960 年時，針對顱內疾病的治療，提出使用單一高劑量的電離光束，來進行治療，是相當新穎的概念，不過時至今日，放射外科已然成為一門多專業協同的學科。美國神經外科醫學會 (AANS、CNS) 和美國放射腫瘤學會 (ASTRO) 則提出建議，認為立體定位放射手術的團隊，成員須羅列包含神經外科醫師、放射腫瘤學家和醫學物理學家 11。除此之外，美國放射學院 (American College of Radiology) 也針對立體定位放射手術，提出類似的想法，建議以多專業協同的醫療方法，來確保病人的治療品質，並針對參與療程的成員，規範了各自應負責的具體項目 12。六、立體定位頭架之置放患者在接受立體定位頭架的安裝前，先以酒精進行頭皮消毒，再進行局部麻醉與鎮定劑施打。接著，用長效型局部麻醉浸潤欲打釘區域，此時才會架設患者的頭架 13。一般來說，頭架的長軸需與視神經位置平行，也就是頭架的長軸，應和眼角外側到耳廓頂部的連線平行。這樣的架設，也更容易在單一的 MRI 切片，顯現出整個眼球區域圖像、同時輕易地辨識出視神經、視交叉 (chasm) 和視束 (tract) 14。七、頭架後之影像序列選擇立體定位頭架更換完成後，所有患者均會進行無顯影劑與注射顯影劑的立體定位 MRI 細切影像檢查。影像學檢查會使用標準的磁振造影成像序列取得腦垂體影像。維吉尼亞大學的研究報告指出，顯影前的照影序列應包含冠狀面與矢狀面之 T1WI (1mm)、以及冠狀面 T2WI (1mm) 影像。顯影後的序列則將包含冠狀面 T1WI (1mm)、矢狀 FSE T1WI (1mm) 以及 SPGR (Spoiled Gradient Echo) T1WI 影像。從 2010 年開始，動態磁振造影序列也是放射手術中一項重要環節 15-17。假設患者無法接受 MRI 時，CT 也是一個不錯的替代選項，不過需要注意的是，CT 李政家醫師 265

照射的準確率通常比較低，病變影像模糊，尤其進行 CT 前有接受過切除手術的患者身上，模糊問題特別顯著。此外，對於偵測荷爾蒙分泌過度的腺瘤而言，正子造影 (Positron emission tomography, PET) 因為影像可以和立體斷層攝影圖像 ( 如：MRI 或 CT) 進行疊合，也是一項可供參考的定位工具。18 要進行放射手術前，都必須先取得患者清晰的影像，不過在過去的 20 年中，放射照影技術的進步，良好的造影品質已並非難事，也因此提高了腦垂體腺瘤的放射手術的成效與安全性。八、手術計畫與劑量挑選目前腦垂體腺瘤的劑量計畫，會使用電腦軟體來完成 ( 例：Gamma Plan, Elekta Instruments, Inc.)。首先，會先針對腫瘤、及周圍重要神經血管結構，進行繪製，接著設計腫瘤區域的理想劑量，以及鄰近重要區域的安全劑量。最後，評估劑量的合身指數 (conformality)、劑量同質性指數 (dose uniformity) 、和梯度指數來優化劑量的計畫。一般而言，非功能性腦垂體腺瘤的放射手術劑量 (marginal dose) 為 12-18 Gy；功能性腺瘤的邊緣劑量則是 15-30 Gy19-24。因為功能性腺瘤可能造成全身系統性的傷害，因此會給予較高的邊緣劑量 (>=20Gy) ，以確保荷爾蒙濃度回歸正常水平、並控制腫瘤的生長，有時候，為了加快荷爾蒙恢復正常的速度，甚至會提供 25-30Gy 的劑量。不過目前對於多高劑量 ( 例：20 或 30Gy)，較能有效延遲腦垂體功能低下的效果，尚不清楚。如果功能性腺瘤有清楚的標的，且遠離視神經，並可屏蔽腦垂體柄、腺體、與視神經後，即可設計範圍更高的治療劑量計畫。而非功能性腺瘤方面，通常所需要的治療劑量則會比功能性腺瘤低，通常只要和視神經有一定的距離，給予 12-15Gy 的劑量，是許多醫學中心的共識 24 25

。放射手術過程中，應盡量避免對重要的神經血管結構，施加高劑量或熱點 ( 如：腫瘤

周圍的視神經、顱神經或海綿竇區域內的頸動脈 )。直線加速器型的放射手術通常需要切分為 2-5 次的療程，藉此保護這些重要的神經血管構造，以免產生損傷。由過去的文獻來看，雖然有些團隊曾指出針對視神經區域進行立體定位放射手術時，提供 10-12Gy 不會造成視力相關的併發症的發生，不過仍然建議劑量限制在 8Gy 以下。在這樣的條件下，很少會造成視力退化的問題 26。雖然說距離並不是影響放射手術的主要限制，但我們仍然希望腺瘤和視神經距離能超過 3mm。更重要的是劑量的設計，必須將放射劑量的梯度降得夠快，才能維持視神經在安全的劑量內，同時能將足夠的劑量送入腺瘤。如果無法設計出可接受的劑量梯度，則應考慮其他的處理方法。現代的放射手術設備可能可以接受的最短距離在 1-2mm27-29。總而言之，在劑量設計的過程有一些原則可作為參考，但是絕對劑量的設計仍然因人而異，並且受到其他因素的影響，例如：視神經受到腦垂體腺瘤的壓迫所造成的損傷、缺血性的改變、先前介入的方式與時機、患者的年齡以及是否存在其他的合併症 ( 如：糖尿病或高血壓 ) 20,30。都是我們在進行立體定位放射手術需要考量的。即便與視神經相比，海綿竇中多數的顱神經 (CN3/4/5/6)，對於放射線有更好的抵抗

266 腦垂體腫瘤之放射手術治療

力，不過也有文獻報告指出，接受過重複放射治療，仍然容易造成顱神經病變 20。儘管海綿竇神經的耐受度尚不明確，但已有許多報告指出該區域的安全劑量介於 19-30Gy28,31。接受立體定位放射手術以後，頸動脈的損傷很低，目前僅只有一例病例報告 25。

九、非功能性腦垂體腺瘤放射手術後的結果由於非功能性腺瘤的內分泌通常沒有明顯症狀，因此在放射手術後的主要目標是腫瘤控制率。立體定位放射手術治療後的 5 年腫瘤控制率為 94-97%，10 年控制率為 7687%。術後的腦垂體腺低能症的發生率為 2-30%，中位數 21%15,24,35-37。表 1 列出了非功能性腺瘤患者的系列報告。其中一項多中心試驗中，512 名非功能性腺瘤患者，接受立體定位放射手術治療後 ( 追蹤時間中位數 36 個月；範圍為 1-223 個月 )，總體腫瘤控制率為 93%24。該報告中亦指出該群患者中，50 歲以上的患者、腫瘤體積小於 5ml 的患者、及先前未接受分次放射手術者，較常出現好的腫瘤控制與視神經功能保留 24。圖 2 為非功能性腺瘤的劑量設計。 Table 1 The largest 5 radiosurgery series for nonfunctioning pituitary adenomas Study

Year n

FU peri- Margin od (mo) dose (Gy)

Tumor control Hypo- New onset (%) pitu- CN deﬁcits itarism (%) (%)

Liscak et al. 37

2007 140 60

100% at 5 years

Iwata et al.* 19

2011 100 33

21Gy/3Fr, 25Gy/5Fr

98% at 3 years 4%

Park et al. 48

2011 125 62

99%, 94%, 24% and 76% at 1, 5, and 10 years

0.8% from CN2, 1.6% from other CN

Starke et al. 65

2012 140 50

98%, 97%, 30.3% 12.8% 91%, and 87% from CN2, at 2, 5, 8, and 0.9% from 10 years other CN

Sheehan et al^. 62 2013 512 36

98%, 95%, 21% 91%, and 85% at 3, 5, 8, and 10 years

6.6% from CN2, 2.7% from other CN

Abbreviation: CN = cranial nerve, Fr = fraction, FU = follow-up, Gy = gray, mo=month, NA = not available *Cyberknife series, others were Gamma Knife ^from a multi-center study

李政家醫師 267

圖二十、功能性腦垂體腺瘤放射手術後的結果不同於非功能性腺瘤，功能性腺瘤放射手術治療的預後評估目標主要包含內分泌緩解、與腫瘤大小的控制。放射腫瘤控制通常與內分泌的緩解伴隨發生，然而還是要注意，有一些腺瘤雖然達到了腫瘤控制，內分泌卻未緩解的情形。討論功能性腺瘤時，對於治療庫欣氏病、肢端肥大症、和一些外科手術及藥物治療難治型泌乳素腺瘤，放射手術扮演著相當重要的角色。一般來說，庫欣氏症達到內分泌緩解的定義，通常是指 24 小時尿液游離皮質醇 (24UFC)、和血清皮質素，能達到正常來做為參考。大多數的庫欣氏病患者，在接受過立體定位放射手術後，均能達到內分泌緩解的情形，緩解率介於 28-70% 之間，達到內分泌緩解的平均時間為 12 個月 20,38-42。表 2 詳細介紹了近年庫欣氏病，接受放射手術的病例系列報告。通常治療庫欣氏病時，需要比非功能性腺瘤更多的劑量來達到內分泌緩解。放射手術後仍可能會有延遲性的內分泌異常復發。過去一項針對 90 名庫欣氏病患者所進行的放射手術，平均追蹤 45 個月中，其中 10 名有緩解的患者，在追蹤平均時間為 27 個月後復發 20。有關患者放射手術後，追蹤期間的內分泌表現，呈現在圖 3 中。

268 腦垂體腫瘤之放射手術治療

Table 2 The largest 5 radiosurgical series for Cushing's disease Study

Year

FU period (mo)

Margin EndoHypopidose (Gy) crine re- tuitarism mission (%) (%)

Devin et al*. 2004

40%

New onset CN deﬁcits (%) 0%

Castinetti et 2007 al. 8

15%

Kobayashi et 2009 al. 24 Wan et al. 69 2009

N/A

Sheehan, et 2013 96 48 22 70 36% 5.2% al.63 Abbreviation: CN = cranial nerve, Fr = fraction, FU = follow-up, Gy = gray, mo=month, NA = not available * from LINAC series

圖三肢端肥大症的內分泌緩解率，由於定義的不同，在不同的文獻報告中也不盡相同 (0李政家醫師 269

82%)。一般而言，肢端肥大症的內分泌緩解率通常定義為 IGF-1 數值的正常、或最低血清 GH < 2.5ug/dL43。根據上述的定義，過去的研究成果指出，肢端肥大症接受放射手術後，5 年的緩解率為 53-60%42-47。有些嚴謹之放射手術研究，是使用口服葡萄糖耐性試驗 (OGTT) 來評估內分泌的緩解情形，我們將之列於表 3。表 3 的預後因素分析中可以觀察到，功能性腺瘤體積小於 3ml 的患者，明顯會有更高的機率達到內分泌緩解 23。由此可知，放射手術前，若能接受安全將大多數的腺瘤切除，能增加內分泌緩解的機會。維吉尼亞大學的研究中顯示，肢端肥大症比庫欣氏病達到內分泌緩解的時間，來得更久，中位數約為 24 個月 23。過去的回溯性研究指出，肢端肥大症患者應在接受放射手術的前後，暫時停止服用腦垂體抑制劑，有助於術後有更高的內分泌緩解率。圖 4 說明，接受了立體定位放射手術的肢端肥大患者，在 24 個月中內分泌成功緩解的比例 48。 Table 3 The largest 6 radiosurgical series for acromegaly

Study

Year n

FU period (mo)

Mar- Endocrine gin remission dose (%) (Gy)

Castinetti et al. 9

2005 82

17%

Jezkova et al. 2006 96

54% at 54 14-41% in 0% months f/u various axis

Losa et al. 41

2008 83

53% at 5 years

8.5%

Wan et al. 69

2009 103

37%

N/A

Franzin et al. 14 2012 103

58% at 5 years

7.8%

Lee et al. 32

32, 65, 73, 31.6% and 83% at 2, 4, 6, and 8 years

2014 136

Hypopitu- New itarism (%) onset CN deﬁcits (%) 17% 1.2%

1.5%

Abbreviation: CN = cranial nerve, Fr = fraction, FU = follow-up, Gy = gray, mo=month, NA = not available

270 腦垂體腫瘤之放射手術治療

圖四談到泌乳素瘤的放射手術，應給予的劑量為 13-30Gy，緩解率介於 0-84% 之間 30,49。研究指出接受更高的放射劑量者，則會有更加顯著的緩解率 29,30,51,52。Witt 等人在研究

中指出，當劑量低於 19Gy 時，患者有較差的內分泌的緩解率 29。另外，Pan 等人的回溯型研究，128 名泌乳素瘤患者在接受了更高劑量的加馬刀放射手術，其劑量高達 30Gy，預後結果顯示緩解率為 52%55。雖然上述的大樣本的究成果顯示出不錯的預後結果，然而在多數的醫療中心中，仍鮮少將立體定位放射手術作為主要的的治療手段 55。因為泌乳素瘤通常能藉由藥物治療，達到良好的效果，因此立體定位放射手術較常用在難治型泌乳素瘤患者的治療中，這也是為什麼通常文獻中接受立體定位放射手術的泌乳素瘤患者，在腺瘤表現上會更具侵入性。維吉尼亞大學所進行的研究中，僅有 26% 的藥物難治型泌乳素瘤患者，能在接受立體定位放射手術的兩年內，達到泌乳素回復正常的情形。如同肢端肥大症，若是在接受立體定位放射手術前，停止服用抗分泌激素藥物者，有更高的機率在治療後達到內分泌的緩解 30。這些結果皆與過去在 Landolt 與 Lomax 的研究一致 50。十一、併發症游離輻射的副作用可分為急性 ( 幾天之內 )、早期延遲 ( 數週之內 ) 和晚期延遲毒性 ( 數月至數年 )。相較於傳統的放射治療，立體定位放射手術的急性毒性很少見。以目前的醫療技術而言，皮膚變化或脫髮等急性放射損傷也相當少見。早期延遲的放射傷害，包括腦垂體低能症、和下視丘功能障礙、放射性壞死、新發的視力惡化、或其他顱神經功能障礙。以晚期延遲傷害而言，在傳統放射治療的時代比較可能發生，而現在使用立體定位放射手李政家醫師 271

術治療蝶鞍腫瘤時，發生的此類風險則非常低。立體定位放射手術引發的術後併發症，取決於腫瘤的大小、腫瘤擴散的區域、與放射劑量之多寡。十二、腦垂體低能症和下丘腦功能障礙下視丘 - 腦垂體功能障礙是腦垂體腺瘤患者接受立體定位放射手術後，最常見的中晚期併發症，大約有 30-50% 的患者，在術後的 5-10 年間發展出新的荷爾蒙不足問題 19,20,23,24,56

。根據維吉尼亞大學對腦垂體腺瘤患者所進行的立體定位放射手術經驗，其中

有 30% 的患者會在術後 3 年內，發生腦垂體低能症。內分泌功能中影響最大的，是甲狀腺功能，其次是促性腺激素、ACTH 與生長素。過去文獻中指出，術後發生腦垂體低能症因子有二：照射的劑量、與腫瘤在蝶鞍的侵範程度 57。雖然說理想的放射手術劑量計畫，可設計陡峭的劑量梯度，大量減少正常的腦垂體組織接受到的放射線，進而降低放射手術中，造成腦垂體低能症的風險。但實際上，目前並沒有能夠真正確保腦垂體低能症不發生的「安全劑量」。不過以整體病情而言，腫瘤的增生、復發或是激素持續過度分泌所造成的臨床問題，遠超過放射手術所引起的腦垂體低能症後果，再者，這樣的術後問題，亦能藉由神經內分泌醫師開立的藥物治療達到併發症控制。因此雖須盡量避免腦垂體低能症問題產生，但不應該因此降低腫瘤的最佳放射劑量。除此之外，極少數患者在立體定位放射手術後出現新的尿崩症。一般來說，會影響放射手術後的尿崩症，常常是和腫瘤的侵範程度有關。其他下視丘的功能障礙，還包含了體溫調控不佳、睡眠和食慾改變，上述的併發症，於立體定位放射手術術後，也極為少見。十三、顱神經病變在腦垂體的放射手術中，第二大常見的併發症為顱神經病變。許多顱神經包括 II、 III、IV、V、VI 因為位在蝶鞍和鞍區附近區域，而有可能因放射手術而造成意外傷害。多數放射手術的病例報告，指出神經功能缺損率低於 5%，其中又以視神經病變最常見，原因在於視神經對於放射線誘發的損傷，是高度敏感的 24。在最近一份研究中，對 217 名腦垂體腺瘤患者，進行了放射手術後，其中有 9 例 (4%) 出現新的、或惡化的顱神經功能障礙。這群因放射手術誘發的顱神經病變患者，有 6 名 (67%) 患者在追蹤 32 個月後，病便完全消失。因此為了讓視神經受損的風險最小化，應將照射視神經的最大放射劑量，保持在 8-12Gy 的閾值內。謹慎的繪製放射劑量的輪廓、並屏蔽好視神經區域，通常可以避免顱神經病變的併發症。十四、晚期延遲放射效應在傳統放療的年代，延遲放療的併發症，包括放療誘發的繼發性腦瘤、和治療蝶鞍時發生的腦血管傷害，不過以目前的放射手術技術而言，過程中發生上述問題的風險相當低，但仍不排除是因為晚期延遲併發症通常需要更長的等待時間所致，而沒觀察到這些併發症 58-61。然而，從放射生物學的角度來看，相較於傳統放療中，大範圍的照射面積相比，立體定位放射手術因為能夠在非標的區域，急遽降低照射劑量，因此使正常細胞暴露在惡性腫瘤發生風險的劑量降到最少 62。該假說也同樣獲得由 Rowe 發表的長期追蹤研究的支持 63，該篇研究中呈現了接受立體定位放射手術的 4877 名患者中，僅有 1 例新發的原發

272 腦垂體腫瘤之放射手術治療

性顱內腫瘤。除此之外，目前亦尚無關於腦垂體瘤，在放射手術後產生誘發腫瘤的病例文獻。至於腦血管併發症而言，目前僅有 1 例病例報告，指出腦垂體瘤患者立體定位放射手術後有腦梗死、並伴隨內頸動脈阻塞的問題。25 十五、特殊考量與爭議腦垂體腺瘤之治療方法的比較：體外放射治療 (External beam radiotherapy, EBRT) 與放射手術的比較由於近年來報告指出治療功能性腺瘤時，使用 EBRT 成功率越來越低、預後的併發症發生率則越來越高，因此目前對於術後復發腺瘤、或殘餘腺瘤的處置，已改由放射手術來取代。不過即便放射手術已成為輔助腦垂體治療的首選，仍有一些情境較適合使用 EBRT。對於直徑大於 3 公分之大型腦垂體腺瘤、解剖結構不規則的腫瘤 ( 例如：侵犯至骨頭部皆、或侵犯至蝶鞍或腦幹延伸 ) 以及非常接近對放射線高度敏感的神經結構 ( 如：眼神經 ) 的病變，皆被認為接受 EBRT，仍然比放射外科手術來的安全。EBRT 通常可提供合理的腫瘤控制率，對於無功能性腺瘤，其控制率均超過 90%，但若患者屬於功能性腺瘤時，內分泌緩解率較低又較慢，且會因為腺瘤的亞型具有不同的反應 61,64。最後， EBRT 也可用於腦垂體惡性腫瘤之患者 (pituitary carcinoma)。十六、放射手術在一線治療中的角色通常會接受立體定位放射手術的患者，多是因為進行了腺瘤切除手術後，有復發或是有殘存的無功能性腫瘤、或是同時仍持續出現荷爾蒙分泌過度症狀的功能性腺瘤患者。目前在文獻中，並未支持立體定位放射手術，作為腦垂體腺瘤的一線常規治療。但是在一些及少數的情況下，立體定位放射手術可做為一線常規治療。在一項多中心的研究中，招募了維吉尼亞大學、匹茲堡大學和台北榮民總醫院的病例 65，總共 41 名非功能性腺瘤患者，由於這些患者屬於高齡、有多種合併症，甚至患有精神疾患，因此以加馬刀放射手術作為主要的治療方式。結果顯示，在接受放射手術後的總體腫瘤控制率為 92.7%， 5 年及 10 年腫瘤控制率分別為 94% 和 85%。研究認為有以下幾項條件，可考慮將立體定位放射手術做為一線治療的族群：在海綿竇區域有大塊殘餘組織、即使進行了切除手術，總體腫瘤體積不太可能顯著減少的腺瘤患者。十七、非功能性腺瘤之組織學型態 vs. 立體定位放射手術成效靜默式皮質激素型腦垂體腺瘤 (Silent corticotroph pituitary adenoma, SCA) 屬於罕見的無功能性腺瘤，先前的研究表示該類腺瘤復發率高，且更具侵略性。維吉尼亞大學的一份研究指出，在他們所收集樣本中，根據組織病理學分析有 27 名患者（佔全部非功能性腺瘤的 16%）患有 SCA，在立體定位放射手術術後追蹤了 3、5、8 年後，非功能性腺瘤組的腫瘤其腫瘤控制率為 97%、95%、89%；SCA 則為 84%、52%、52%66。該研究結果顯示了 SCA 不僅在立體定位放射手術後有更高的復發率，更是一種侵略型腫瘤。為了降低該類腺瘤更高的復發或惡化風險，因此會使用比非功能腺瘤更高的劑量（13 Gy 至 18 Gy）來處理。基於此研究成果，未來針對 SCA 的患者時，建議增加收射劑量。未來需要利用多中心研究或臨床試驗來驗證此成果。李政家醫師 273

十八、功能性腺瘤之組織學型態改善治療策略目前已知腦垂體生長素瘤的亞型、臨床症狀、組織病理學對藥物治療的預後，有密切的相關性。密集的粒化體細胞 (DG) 腺瘤通常對類生長抑制素藥物有高反應性，而稀疏的粒化體細胞 (SG) 腺瘤則較不敏感。這兩種腺瘤雖然對立體定位放射手術有相似術後的反應，但是由於 SG 腺瘤的患者對藥物治療的反應較弱，因此一般認為 SG 腺瘤患者可以考慮較早接受立體定位放射手術 67。在弗吉尼亞大學接受立體定位放射手術治療的 176 名肢端肥大症患者，其中收集了 73 名患者的組織學標本 67。在該研究中，SG 腺瘤患者為女性居多，平均年紀較小，同時他們的腫瘤擴散到海綿竇的比例也較多。在接受立體定位放射手術後，其內分泌的緩解率，在 2、4 和 6 年的追蹤後，DG 腺瘤組為 35.1%、71.4%、79.3%；SG 腺瘤組則為 35.4%，73.1％和 82.1%。十九、抗分泌藥物的抗輻射作用 2000 年的報告曾經指出端肥大症病人，使用生長素的抑制素會使放射手術的效果變差

50,68

。Landolt 和其研究團隊詳細記錄了 31 名患者使用 octreotide，對於放射手術的

影響情形。結果顯示，若在接受放射手術時，有服用 octreotide 的患者，與沒有使用該藥物的患者相比，在緩解生長素和 IGF-1 的濃度時，明顯需要更久的時間，才能回歸至正常水平 50。Pollock 等人在 2002 年的報告中，也有相似的結果，泌乳素瘤患者中，若有服用抗分泌藥物，且有接受放射手術的患者，需要更長的時間達到緩解 68，基於上述的研究結果，作者建議在接受放射手術的 6 週前即停止服用抗分泌藥物 55，並在放射手術結束的 2-6 週後，再繼續服用藥物。而在接受另一項研究中指出，庫欣氏病的患者在接受放射手術治療後，服用 ketoconazole 藥物亦造成較差的預後 41。未來建議進行大規模的隨機臨床試驗，藉以釐清抗分泌藥物、與放射手術間的相關性。二十、針對磁振造影影像上無病灶之功能性腺瘤所進行之全蝶鞍放射手術全蝶鞍的放射手術治療概念，來自於 MRI 陰性但荷爾蒙活化的庫欣氏病的部分腦垂體切除術。雖然 MRI 是腦垂體確診的最佳神經影像學，然而對 ACTH 分泌型腦垂體腺瘤來說，仍然有 36-64% 的患者無法成功確診 69。除此之外，該類患者經常會在靜脈竇或鄰近硬腦膜的顯微鏡下浸潤的殘留組織，不但不容易被發現，也不容易藉著手術來處理。因此過去的報導指出庫欣氏病的復發率為 5-27%，平均追蹤時間 6.7-9.6 年 70-73。基於上述考量，或許全蝶鞍的 SRS 對於特定的患者而言，顯然是一個較為合理的治療方式。在維吉尼亞大學的研究中，針對藥物難治型且腺瘤具侵略性，或在有外顯症狀但影像學上卻呈現陰性的腦垂體腺瘤患者提供全蝶鞍的放射手術 74。這些患者腺瘤病理切片顯示的侵略性無法藉由影像確診、醫師也無法在術中有效判讀，在參考類似於腦垂體切除術的原理後，進行全蝶鞍放射手術治療，嘗試在整個蝶鞍與附蝶鞍 (sellar and parasellar) 提供高的放射劑量，來治療這群病情持續發生或有復發的患者。術後第 2、4、6 年追蹤，內分泌緩解率分別為 54%、78% 與 87%。在追蹤的過程中，其中僅有 3.1% 的患者發展為泛腦垂體低能症 (panhypopituitarism) 的情形。因此對於 MRI 影像不明確的功能性腺瘤患者來說，

274 腦垂體腫瘤之放射手術治療

全蝶鞍放射手術可能會是一個有效的治療方式 74。二十一、結論在當前治療腦垂體瘤患者中，立體定位放射手術扮演著相當重要的角色。立體定位放射手術主要應用於非功能性腺瘤的切除手術後，殘存腫瘤、或復發腫瘤的輔助治療；也用於功能性腺瘤切除手術後，仍無法有效緩解內分泌失調問題的患者；另外，亦能治療侵入至海綿竇內的腺瘤，有時候在治療後甚至能保有或改善神經功能。進行放射手術之後，最常見的併發症是腦垂體低下，但是透過適當的荷爾蒙替代療法，可使病人維持正常的生理機能。最後，我們仍建議，即便接受了立體定位放射手術，仍須終生接受神經影像和內分泌的追蹤。

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280 腦垂體腫瘤之放射手術治療

腦垂體疾病相關基因國立臺灣大學醫學院附設醫院施翔蓉撰稿國立臺灣大學醫學院附設醫院陳沛隆審稿一、腦垂體的胚胎發育胚胎時期，腦垂體由外胚層發育而來，其中，前葉由 Rathke’ s pouch 發育而成 1。腦垂體前葉型態發育過程中，需要一些重要的神經外胚層訊息的協助，例如 bone morphogenetic protein 4 (BMP4)、ﬁbroblast growth factor 8 (FGF8)、FGF10、Wnt5、 Wnt4 等等。而決定腦垂體前葉先驅細胞 (precursor) 將分化成為分泌哪一種類荷爾蒙的細胞，則依賴一系列轉錄因子 (transcription factors) 的調節，例如 Lh3、Pit-1、Pitx2 等等 ( 圖一 ) 1。圖一、腦垂體前葉的胚胎發育模型，及一系列影響先驅細胞分化的轉錄因子 1

原胚細胞

口部外胚層

神經上皮

雷克氏囊

將變化為腦垂體的部分

增生

細胞分化為不同種類的腦垂體細胞

分泌的荷爾蒙

出現在胚胎的時間基因在染色體上的位置

週

ACTH, adrenocorticotropic hormone; FSH, follicle-stimulating hormone; GH, growth hormone; LH, luteinizing hormone; PRL, prolactin; TSH, thyrotropin.

施翔蓉醫師 281

二、遺傳性腦垂體低能症有一些基因突變，與遺傳性腦垂體低能症相關，例如腦垂體荷爾蒙刺激素受體的基因、與腦垂體結構相關的基因、造成轉錄因子缺乏的基因、或荷爾蒙本身的基因突變，都可能造成遺傳性腦垂體低能症 ( 表一 )1。表一、遺傳性腦垂體機能不足的原因 1 突變部位

荷爾蒙缺損種類

受體 GHRH receptor

CRH receptor

ACTH

GnRH receptor

FSH, LH

TRH receptor

TSH

結構 Pituitary aplasia

任何

Pituitary hypoplasia

任何

CNS masses; encephalocele

任何

轉譯因子缺失 HESX1

GH, PRL, TSH, LH, FSH, ACTH

SOX2/3

GH, PRL, TSH, LH, FSH, ACTH

LHX3/4

GH, PRL, TSH, LH, FSH

PITX2

PROP1

GH, PRL, TSH, LH, FSH, ACTH

POU1F1

PRL, GH, TSH

IGSF1

PRL, GH, TSH

TBX19

ACTH

NR5A1

LH, FSH

NR0B1

LH, FSH

荷爾蒙基因突變 GH1

Bioinactive GH

FSHβ

FSH

LHβ

TSHβ

TSH

POMC

ACTH

POMC processing defect

ACTH

PC1

ACTH, FSH, LH

ACTH, Adrenocorticotropic hormone; CNS, central nervous system; CRH, corticotropinreleasing hormone; FSH, follicle-stimulating hormone; GH, growth hormone; GHRH, growth hormone–releasing hormone; GnRH, gonadotropin-releasing hormone; GPR, orphan G protein– coupled receptor; LH, luteinizing hormone; POMC, pro-opiomelanocortin; PRL, prolactin; TSH, thyroid-stimulating hormone; TRH, thyrotropin-releasing hormone.

282 腦垂體疾病相關基因

三、腦垂體腫瘤 2 腦垂體腫瘤細胞依免疫組織化學染色法所得的荷爾蒙與轉譯因子結果不同來分類，分為生長素瘤、泌乳素瘤、促腎上腺皮質素瘤、甲促素瘤、促性腺素瘤、裸 (null) 細胞腺瘤、多種激素 (plurihormonal) 細胞腺瘤 2。不同種類的腦垂體腫瘤細胞的基因突變或表觀遺傳 (epigenetic) 改變不同 ( 圖二 )2。只有少部分 ( 約 5%) 的腦垂體腫瘤的發生是家族性 (familial) 的。大部分 ( 約 95%) 的腦垂體腫瘤是偶發性 (sporadic) 的；其中，有些與體染色體基因突變相關，有些與蛋白質表現改變或表觀遺傳的改變相關 2。以下分別討論 : 圖二、腦垂體腫瘤細胞的分子變化 2

生長素瘤 AIP

泌乳素瘤

GPR101

NR3C1

Pit1

Pit1 chr 11p

細胞增生損壞

回饋抑制細胞增生、侵犯

侵犯性腫瘤 GH

甲狀腺促素瘤

PRL

促性腺素瘤

Pit1 GATA2

ACTH

裸細胞腺瘤

SF-1, GATA2, ERα

chr 11q13 回饋抑制

細胞增生

細胞核內的轉譯因子

細胞增生凋亡

FSH LH

TSH

Soma�c 體細胞突變

TPit

BRAF USP48

cAMP

Germline 生殖細胞突變

EGFR?

USP8

MEN1

GNAS1

PRKAR1A

促皮質素瘤

雜合性缺失

(loss of heterozygosity) Chromosome

loss

轉譯或表觀遺傳的調節增加促進阻擋阻抗

分泌的荷爾蒙

miRNA, microRNA

1. 生長素瘤：佔腦垂體腫瘤的 15% 到 20%。 (1). 只有小於 5% 的生長素瘤與家族性症候群相關。其中包括腫瘤抑制基因 (tumor suppressor gene) PRKAR1A (protein kinase cAMP-dependent type 1 regulatory subunit alpha) 的去活化突變 (inactivating mutation)。PRKAR1A 基因突變會造成 Carney complex。AIP 基因 (aryl hydrocarbon receptor interacting 施翔蓉醫師 283

gene) 的去活化突變，或 GPR101 (G-coupled protein receptor 101) 基因的重複 (duplication)，會造成家族性獨發性腦垂體腫瘤 (familial isolated pituitary adenoma, FIPA)。 (2). 絕大多數的生長素瘤是與體染色體突變相關所造成，約 40% 的生長素瘤有 GNAS1 (G-protein alpha subunit 1) 的活化性突變 (activating mutation)，造成 cAMP 上升、PKA 活化、和生長素分泌。由於 GNAS1 突變可能藉由活化 protein kinase C (PKC) 和 mitogen-activated protein kinase (MAPK) 路徑來促進腫瘤生成，所以針對 PKC 和 MAPK 路徑的藥物可能可用以治療。 (3). 非基因突變的部分，HMGA2 (high mobility group AT-hook 2) 蛋白的過度表現會造成生長素瘤和泌乳素瘤。PTTG (pituitary tumor transforming protein) 蛋白的過度表現，幾乎在所有種類的腦垂體腫瘤都曾被發現過，它會造成細胞轉變 (transformation)、非整倍體 (aneuploidy)、和 DNA 的破壞。在乳癌和上皮細胞癌的研究中，以 microRNA-33b 或 Let-7c 治療可以抑制 HMGA2 表現，以阻擋細胞增生和轉移 2。 2. 泌乳素瘤：佔腦垂體腫瘤的 30% 到 50%。 (1). 只有少數的泌乳素瘤與生殖細胞突變有關。其中最常見的是多發性內分泌瘤第一型 (multiple endocrine neoplasia type 1, MEN1)，這是因腫瘤抑制基因 MEN1 突變所造成的疾病。其它也有包含在 Carney complex 和 FIPA 的泌乳素瘤曾被報導過。 (2). 偶發性泌乳素瘤中，染色體 11p 的缺失 (loss) 與腫瘤的侵略性 (aggressive) 相關。 (3). 轉譯分析發現，侵犯性較高的泌乳素瘤，其與侵犯性相關的基因 (ADAMTS6、 CRMP1) 和與增生相關的基因 (PTTG、ASK、CCNB1、AURKB、CENPE) 的轉譯增加。其中，AURKB (aurora kinase B) 和 CCNB1 (cyclin B1) 在很多種瘤皆被發現與細胞增生和存活相關。 3. 促腎上腺皮質素瘤：佔功能性腦垂體腫瘤的 15%。 (1). 並無常見的生殖細胞突變。 (2). 在 20% 到 60% 的病人可發現體細胞突變。 a. 最常見的是 USP8 (ubiquitin specific peptidase 8) 的活化突變。USP8 酵素可以移除蛋白質上的 ubiquitin，使這個蛋白質免於被標記、分解。USP8 酵素會移除 EGFR (epidermal growth factor receptor) 上的 ubiquitin，使 EGFR 不被分解，導致細胞增生和腫瘤侵犯性 (invasiveness) 增加。USP8 也會藉由影響 EGFR-ERK1/2 訊息傳遞而增加 POMC 進而增加 ACTH 的製造。USP8 突變的促腎上腺皮質素瘤可能可用 EGFR 抑制劑治療。 b. 其他曾被發現的體細胞突變包括 NR3C1、BRAF、USP48。NR3C1 突變可能會抑制 ACTH 的負回饋抑制。BRAF 突變的促腎上腺皮質素瘤可能可以用 BRAF 抑制劑治療。

284 腦垂體疾病相關基因

(3). 表觀遺傳研究發現： a. miR-106b-25 表現增加，並與細胞增生及侵犯性相關。 b. TLR4 (testicular orphan nuclear receptor 4) 在促腎上腺皮質素瘤表現增加，並會增進 POMC 轉錄。 c. 在正常情況下，位於細胞表面的葡萄醣皮質素受體 (glucocorticoid receptor, GR) 與類固醇結合後會移動到細胞核內，與 DNA 結合，抑制 POMC 的轉譯。HSP90 (heat-shock protein 90) 過度表現時，會形成很多的 GR-HSP90 複合體，抑制 GR 與 DNA 結合，使 POMC 過度轉錄。此類腫瘤可能可以抑制 HSP90 治療 2。 4. 甲促素瘤：是最不常見的腦垂體腫瘤，約佔 0.5% 到 1.5%。 (1). 並無常見的生殖細胞或體細胞突變。 (2). 在一些甲促素瘤發現有染色體 11q13 的雜合性缺失 (loss of heterozygosity)，但並無 MEN1 基因的缺損 2。 5. 促性腺素瘤：佔腦垂體腫瘤的 15% 到 40%。然而，會分泌促性腺素的非常少。 Non-coding RNA MEG 會調控 p53 基因的表現，被發現因 methylation 增加而被而抑制。MEG 抑制會促進細胞增生。2 6. 裸 (null) 細胞瘤：佔腦垂體腫瘤的小於 1%。有研究發現腫瘤抑制基因 p16 和 GADD45 的甲基化會促進細胞增生和促進對腫瘤凋亡的抗性。2 腦垂體腫瘤中，約 5% 是家族性，包括單獨發生的 (isolated) 或包含在症候群 (syndrome) 當中。與家族性相關的腦垂體腫瘤的基因異常與臨床表現整理如後 ( 表二 )3: 藉由對基因與調控基因的機制的瞭解，我們希望可以發展出更多可以治療腦垂體腫瘤的方法。

參考文獻 1. Kaiser U, Ho K. Pituitary physiology and diagnostic evaluation. In: Melmed S, Auchus RJ, Goldﬁne AB, Koenig R, Rosen CJ, Williams RH, eds. Williams Textbook of Endocrinology and Metabolism. Fourteenth edition. ed. Philadelphia, PA: Elsevier; 2020:185-189. 2. Faltermeier CM, Magill ST, Blevins LS, Jr., Aghi MK. Molecular biology of pituitary adenomas. Neurosurg Clin N Am 2019;30:391-400. 3. Pepe S, Korbonits M, Iacovazzo D. Germline and mosaic mutations causing pituitary tumours: genetic and molecular aspects. J Endocrinol 2019;240:R21-R45.

施翔蓉醫師 285

286 腦垂體疾病相關基因 30- 40% 未知 10%

11q13.1 12p13.1 17q24.2

2p16 未知 1p31.1 未知 20q13.32 20% 5p15.33 1p36.13 1q23.3 11q23.1 14q23.3 14q32.13

Germline Germline Somatic mosaic Germline Germline Germline Germline Germline Germline or somatic mosaic

MEN1 (AD) CDKN1B(AD) PRKAR1A (AD)

Unknown gene PRKACB GNAS (not

SDHA (AD)

SDHB (AD) SDHC(AD) SOHO (AD) MAX (AD) DICER1 (AD)

inheritable)

<1% <1% <1% 未知 <1%

<1%

100%

Xq26.3

Germline or somatic mosaic in males with sporadic disease Germline Germline Germline

GPR101

(X-linked)

基因位置腦下垂體疾病的遺傳率 (penetrance) 11q13.2 15- 30%

Germline 或 somatic mosaic Germline

基因 ( 遺傳模式 ) AIP (AD)

家族性噬鉻细胞瘤和旁神經結瘤家族性噬鉻细胞瘤和旁神經結瘤家族性噬鉻细胞瘤和旁神經結瘤家族性噬鉻细胞瘤和旁神經結瘤早發性腦下垂體胚細胞瘤 (blastoma)

腦垂體瘤、副甲狀腺瘤、神經內分泌瘤。與 MEN1 類似。皮膚色素沉積病變、心臟和皮膚的 myxoma 、多發性非內分泌與內分泌腫瘤，包括腦垂體增生和腦垂體瘤 ( 大部分為生長素或泌乳素瘤，或混合生長素和泌乳素細胞的瘤，很少數會有促類固醇素細胞腦垂體腫瘤。) 與 PRKAR1A 同只被報導一個病例，與 carney complex 同。 Cafe-au-lait 斑點、多發性骨纖維發育不全 (polyostotic ﬁbrous dysplasia)、性早熟、生長激素過高。家族性噬鉻细胞瘤和旁神經結瘤

年輕就發病 ( 通常是十幾歲 ) 的生長素或泌乳素瘤，或混和生長素和泌乳素細胞的瘤。約 15-30％的親屬會有腦垂體瘤。佔早發性腦垂體瘤的 20% 。（通常是造成巨人症或早發性肢端肥大症) 早發性 ( 小於四歲 ) 巨人症

主要臨床特徵

AD, autosomal dominant; CNC, Carney complex; FIPA, familial isolated pituitary adenoma; GPCR, G protein-coupled receptor; MEN1, multiple endocrine neoplasia type 1; MEN4, multiple endocrine neoplasia type 4.

DICER1 syndrome

Phaeochromocytoma/ paraganglioma with pituitary adenoma

McCune- Albright syndrome

MEN1 MEN4 Carney complex

FIPA

疾病名稱

表二、造成腦垂體瘤的 germline 和 somatic mosaic 基因突變 3

中英文對照表英文

中文

章節中英文縮寫

acromegaly

肢端肥大症

activating mutation

活化性突變

adenohypophysis

腺垂體

adrenal crisis

腎上腺危症

adrenal insuﬃciency

腎上腺機能不足

adrenocorticotropic hormone

促腎上腺皮質素

ACTH

agonist

促效劑

aldosterone

醛固酮

amenorrhea-galactorrhea syndrome

無月經乳溢症

androgen

雄性素

aneuploidy

非整倍體

antidiuretic hormone

抗利尿素

ADH

arginine vasopressin

精胺酸增壓素

AVP

azoospermia

無精子症

baroreceptor

壓力受器

basic ﬁbroblast growth factor

鹼性成纖維細胞生長因子

bFGF

bilateral inferior petrosal sinus sampling

兩側下岩竇採血診斷

BIPSS

body mass index

身體質量指數

BMI

calcitonin

抑鈣素

carcinoid tumor

類癌

catecholamine

兒茶酚胺

cavernous sinus

海綿竇

central hypothyroidism

中樞性甲狀腺低能症

circadian rhythm

晝夜節律

complete androgen insensitivity 完全雄性素不敏感症 syndrome

CAIS

congenital adrenal hyperplasia

CAH

先天性腎上腺增生

中英文對照表 287

英文

中文

corticoid

皮質素

corticotropin releasing hormone 釋皮質促素

章節中英文縮寫

CRH

corticotropinoma

促皮質素瘤∕皮質促素瘤

corticosteroid-binding globulin

皮質類固醇結合球蛋白

corticotroph cells

促皮質素細胞

cortisol

皮質醇

cortisol-binding globulin

皮質醇結合球蛋白

cortisone

皮質酮

Cushing´s disease

庫欣氏病

Cushing´s syndrome

庫欣氏症

dehydroepiandrosterone

去氫表雄固酮

deiodinase

去碘酶

diabetes insipidus

尿崩症

dihydrotestosterone

二氫睪固酮

DHT

disorders of sex development

性發育疾病

DSD

dopamine

多巴胺

ectopic ACTH syndrome

異位 ACTH 症

empty sella syndrome

空蝶鞍症

epidermal growth factor

表皮生長因子

epigenetic

表觀遺傳

estradiol

雌二醇

estrogen

雌性素

eunuchoidism

類閹症

external beam radiotherapy

體外放射治療

external genitalia

外生殖器

familial

家族性

feminization

女性化

follicle-stimulating hormone

濾泡促素

FSH

free thyroxine

游離甲狀腺素

Free T4

288 中英文對照表

CBG

DHEA

EAS

EGF

EBRT

英文

中文

章節中英文縮寫

galactorrhea

乳溢

gamma knife

加馬刀

gamma knife radiosurgery

加馬刀放射手術

gender assignment

性別分配

genital ambiguity

( 性器 ) 雌雄難辨

genital tubercle

生殖結

germ cells

生殖細胞

gigantism

巨人症

giant prolactinoma

巨大的泌乳素瘤

glucagon

升糖素

glucocorticoid

糖皮質素

gonadal ridge

生殖脊

gonadoblastoma

性腺胚瘤

gonadotroph cell

促性腺細胞

gonadotropin

促性腺素

gonadotropin releasing hormone

性腺釋素

gonadotropinoma

促性腺素瘤

growth hormone

生長素

growth hormone receptor antagonist

生長素受體拮抗劑

growth hormone-releasing hormone

生長素釋素

gynecomastia

男子女乳症

heterozygous mutation

雜合子突變

high-dose dexamethasone suppression test

高劑量 dexamethasone 抑制測驗 HDDST

hippocampus

海馬迴

hormone

荷爾蒙

human chorionic gonadotropin

人類絨毛膜性腺激素

hyperprolactinemia

高泌乳素血症

hyperthyroidism

甲狀腺高能症

GKRS

GnRH

GHRH

hCG

中英文對照表 289

英文

中文

hypogonadism

性腺低能症

hypophysiotropic hormone

腦垂體促素

hypopituitarism

腦垂體低能症

hypothalamic-pituitary-adrenal

下視丘 - 腦垂體 - 腎上腺

hypothalamus

下視丘

hypothyroidism

甲狀腺低能症

immunohistochemistry

免疫組織化學

immunoglobulin gene superfamily 1

免疫球蛋白超家族成員 1

inactivating mutation

去活化突變

insulin like growth factor-1

似胰島素生長因子 -1

IGF-1

insulin tolerance test

胰島素耐性試驗

ITT

internal duct

內生殖管

Klinefelter syndrome

柯林菲特氏症

lactotroph

泌乳素細胞

levothyroxine

左旋甲狀腺素

Leydig cell

萊氏細胞

low-dose dexamethasone suppression test

低劑量 dexamethasone 抑制測驗 LDDST

luteinizing hormone

黃體促素

lymphocytic hypophysitis

淋巴細胞性腦垂體炎

macroadenoma

巨腺瘤

macroprolactinoma

巨泌乳素瘤

macroprolactinemia

大分子泌乳素血症

magnetic resonance imaging

磁振造影

mass eﬀect

腫塊效應

median eminence

中突

microadenoma

微腺瘤

microprolactinoma

微泌乳素瘤

mineralocorticoid

鹽皮質素

290 中英文對照表

章節中英文縮寫

HPA

IGSF1

L-T4

MRI

英文

中文

章節中英文縮寫

mixed gonadal dysgenesis

混合型性腺發育不良

Mullerian inhibiting substance

副中腎管抑制物質

multiple endocrine neoplasia type 1

多發性內分泌瘤病第一型

neurohypophysis

神經腦垂體

nondisjunction

不分離

non-functioning adenoma

無功能腺瘤

null cell adenoma

裸細胞腺瘤

oral glucose tolerance test

口服耐糖試驗

OGTT

osmotic demyelination syndrome

滲透壓性去髓鞘症

ODS

ovotestis

卵睪體

oxytocin

催產素

panhypopituitarism

泛腦垂體低能症

paraventricular nucleus

室旁核

partial androgen insensitivity syndrome

部分雄性素不敏感症

pituitary adenomas

腦垂體腺瘤

pituitary apoplexy

腦垂體中風

pituitary fossa

腦垂體窩

pituitary gland

腦垂體

pituitary stalk

腦垂體柄

plurihormonal

多種激素

positron emission tomography

正子造影

primary polydipsia

原發性劇渴症

primary sex cord

初級性索

primordial germ cell

原胚生殖細胞

progesterone

黃體固酮

progestogen

助孕素

prolactin

泌乳素

prolactinoma

泌乳素瘤

MEN1

PAIS

PET

中英文對照表 291

英文

中文

章節中英文縮寫

proopiomelanocortin

前腦啡黑細胞促素皮質促素

POMC

pseudohermaphroditism

假性陰陽人

receptor

受器

releasing hormone

釋素

salt wasting

鹽削減

secretagogue

促泌素

sella turcica

蝶鞍

seminoma

精原細胞瘤

Sertoli cell

塞特利氏細胞

sex determining region Y

Y 染色體性別決定區

sick euthyroid syndrome

疾病甲狀腺正能症

somatosatin

體抑素

somatostatin analogue

體抑素類似物

SSA

somatostatin receptor ligand

體抑素受器配位體

SRL

somatotroph cell

促體素細胞

somatotropin release-inhibiting 促體素釋放抑因 factor somatotropinoma

生長素瘤 / 促體素瘤

sporadic

偶發性

stereotactic radiosurgery

立體定位放射手術治療

supraoptic nuclei

視上核

syndrome

症

syndromes of gonadal dysgenesis

性腺發育不全症

syndrome of inappropriate se抗利尿素分泌異常症 cretion of anti-diuretic hormone testosterone

睪固酮

thyroid stimulating hormone/ thyrotropin

甲促素

thyrotroph cell

促甲狀腺素細胞

thyrotropin releasing hormone

甲狀腺促素釋素

292 中英文對照表

SRY

SRIF

SRS

SIADH

TSH

TRH

英文

中文

章節中英文縮寫

thyrotropinoma

甲狀腺促素瘤

thyroxine

四碘甲狀腺素

transcription

轉錄

transformation

轉變

transsphenoidal

經蝶竇

transsphenoidal pituitary surgery

經蝶竇的腦垂體手術

TSS

triiodothyronine

三碘甲狀腺素

true hermaphroditism

真性陰陽人

TSH-secreting pituitary adenomas

甲促素分泌腺瘤

TSHoma

tubero-infundibular

結節漏斗狀

TIDA

Turner syndrome

透納氏症

tumor suppressor gene

腫瘤抑制基因

urinary free cortisol

尿液游離皮質醇

urogenital ridge

泌尿生殖脊

urogenital sinus

泌尿生殖竇

vasopressinase

抗利尿素分解酶

vasoactive intestinal polypeptide

激脈腸多肽

virilization

男性化

water deprivation test

限水測試

Wolﬃan duct

胚胎中腎管

XX male syndrome

XX 男性症

yolk sac

卵黃囊

Total T4

UFC

VIP

中英文對照表 293

編後語從民國 83 年學會出刊臨床內分泌講座後，學會相關臨床內分泌學的書籍出刊甚少。而內分泌學近幾年來有長足的進步，為了增進內分泌學會學員的專業學識，曾理事長規劃了一系列內分泌專書的出刊。蒙理事長不棄，本人被指派為腦垂體專刊的執行編輯。感謝陳涵栩主委的信賴及學會三位秘書─璿如、心榆、怡臻的協助，本書得以出刊。本書編輯過程仍遇到一些問題，因為是編書，全書的字句及文獻等仍要統一。故過程中，更動了大多數作者的部分文句及編排。在此深深地向全書各位作者致歉。本書的中譯多採水牛出版社的內分泌學名詞，最後謝謝怡臻秘書六月的加入促成此書的出版。

遠東聯合診所社團法人中華民國內分泌學會

副秘書長

294 編後語

國家圖書館出版品預行編目 (CIP) 資料腦垂體專刊 . 2021 / 社團法人中華民國內分泌學會編著 . -- 初版 -臺北市：內分泌學會 ,2021.03 面； 18.2 x 25.7 公分 ISBN 978-986-97559-2-4( 平裝 ) 1. 腦垂體 415.662

109012131

腦垂體專刊編著：社團法人中華民國內分泌學會著作財產權人：社團法人中華民國內分泌學會代表人曾芬郁

工作小組：王治元、王佩文、王舜禾、王緯歆、李政家、李亭衛李亭儀、吳俊鋒、林慶齡、施翔蓉、張宏猷張慶忠、陳沛隆、陳思綺、陳思達、陳涵栩陳威任、連偉成、曾芬郁、黃俊達、董石城簡銘男、蘇登煌 ( 依姓氏筆畫排列 ) 總編輯：曾芬郁、陳涵栩執行編輯：蘇登煌、陳思綺出版發行：社團法人中華民國內分泌學會地址：台北市中正區忠孝西路一段 50 號 17 樓之 11 電話：02-2312-3718 傳真：02-2312-3712 網址：www.endo-dm.org.tw/endo/ E-mail：taiwan.endocrine.society@gmail.com 出版日期：2021 年 3 月初版