Page 1

Φάρµακα στη Σήψη Και Τρέχοντα Ερευνητικά Πρωτόκολλα Απόστολος Κοµνός Διευθυντής Μ.Ε.Θ. Γενικού Νοσοκοµείου Λάρισας

1


Σήψη στη Μ.Ε.Θ Συχνότητα εµφάνισης ~35% Θνητότητα ~27-35% πνεύµονες (~40%)

Εντόπιση

ενδοκοιλιακές λοιµώξεις (20%) λοιµώξεις από καθετήρες (15%) ουρολοιµώξεις (10%)

Treatment of sepsis and septic shock: is there a light at the end of the tunnel? Booke M, Westphal M Curr Opin Anaesthesiol. 2003 Apr;16(2):101-4.

2


Sponsoring Organizations •  •  •  •  •  •  •  •  •  •  • 

American Association of Critical Care Nurses American College of Chest Physicians American College of Emergency Physicians American Thoracic Society Australian and New Zealand Intensive Care Society European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases European Society of Intensive Care Medicine European Respiratory Society International Sepsis Forum Society of Critical Care Medicine Surgical Infection Society

3


Surviving Sepsis Campaign guidelines for management of Severe sepsis and septic shock R. Phillip Dellinger, MD; Jean M. Carlet, MD; Henry Masur, MD; Herwig Gerlach, MD, PhD; Thierry Calandra, MD; Jonathan Cohen, MD; Juan Gea-Banacloche, MD, PhD; Didier Keh, MD; John C. Marshall, MD; Margaret M. Parker, MD; Graham Ramsay, MD; Janice L. Zimmerman, MD;Jean-Louis Vincent, MD, PhD; Mitchell M. Levy, MD; for the Surviving Sepsis Campaign Management Guidelines Committee

Crit Care Med 2004 Vol. 32, No. 3 Intensive Care Med. 2004 Apr;30(4):536-55. 4


Τρέχουσες θεραπευτικές οδηγίες στη σήψη 1.  Initial resuscitation 2.  Diagnostic studies, as indicated Blood cultures and cultures from other sites, as indicated, such as urine, cerebrospinal fluid, wounds, respiratory secretions, or other body fluids Imaging studies, as indicated, such as ultrasound 3.  Antibiotic therapy 4.  Source control measures 5.  Fluid therapy Natural or artificial colloids or crystalloids Fluid challenge in patients with suspected hypovolemia

6.  7.  8.  9. 

Vasopressor therapy as needed (norepinephrine, dopamine, vasopressin) Inotropic therapy (dobutamine or a combination of dobutamine and a vasopressor)as indicated Steroids (hydrocortisone with or without fludrocortisone, dexamethasone) Recombinant human activated protein C (rhAPC)

10.  Blood product administration (red blood cell transfusion, erythropoietin, fresh frozen plasma, antithrombin*, platelets) 11.  Mechanical ventilation of sepsis-induced acute lung injury (ALI)/adult respiratory distress syndrome (ARDS) 12.  Sedation, analgesia, and neuromuscular blockade 13.  Glucose control 14.  Renal replacement (hemofiltration, hemodialysis) 15.  Bicarbonate therapy* 16.  Deep vein thrombosis (DVT) prophylaxis (low-dose unfractionated heparin, low-molecular weight heparin, mechanical prophylactic devices) 17.  Stress ulcer prophylaxis (H2 receptor inhibitors) 18.  Consideration for limitation of support 19.  Pediatric considerations

5


“Hercules Kills Cerberus,� by Renato Pettinato, 2001. Painting hangs in Zuccaro Place in Agira, Sicily, Italy.

A clinician, armed with the sepsis bundles, attacks the three heads of severe sepsis: hypotension, hypoperfusion and organ dysfunction. 6 Crit Care Med 2004; 320(Suppl):S595-S597


Φάρµακα στη Σήψη Ντοπαµίνη: - Σε µεσαίες δόσεις (3-7,5 µg/kg/min), δρα διεγείροντας β1 υποδοχείς στην καρδιά και την κυκλοφορία, προκαλώντας αύξηση της συσταλτικότητας του µυοκαρδίου, αύξηση του όγκου παλµού και της καρδιακής παροχής . - Σε µεγάλες δόσεις, (>7.5 µg/kg/min), κυριαρχεί η δοσοεξαρτώµενη ενεργοποίηση των α1 υποδοχέων στη συστηµατική και πνευµονική κυκλοφορία. Αυτό έχει ως αποτέλεσµα την προοδευτική αγγειοσυστολή και την αύξηση των περιφερικών αγγειακών αντιστάσεων. - Eχει επίδραση στους ντοπαµινεργικούς υποδοχείς της περιφέρειας. - Η χορήγηση ντοπαµίνης προκειµένου να επιτύχουµε επίπεδα καρδιακής παροχής πέραν των φυσιολογικών, δεν βελτιώνει την προσφορά οξυγόνου στο επίπεδο της περιφερικής µικροκυκλοφορίας και πρέπει να αποφεύγεται . Effects of dopamine, norepinephrine, and epinephrine on the splanchnic circulation in septic shock: Which is best? De Backer D, Creteur J, Silva E, et al:

Crit Care Med 2003; 31:1659–1667

Low-dose dopamine in patients with early renal dysfunction: A placebo-controlled randomised trial. Australian and New Zealand Intensive Care Society (ANZICS) Clinical Trials Group. Bellomo R, Chapman M, Finfer S, et al:

Lancet 2000; 356:2139–2143

7


Φάρµακα στη Σήψη Ντοπαµίνη: - Επιφέρει αλλαγές στην έκκριση ορµονών από την πρόσθια υπόφυση αναστέλλοντας την έκκριση της προλακτίνης και πιθανόν και των υπολοίπων ορµονών. - προκαλεί τη σύνθεση αδρενεργικών γλυκοκορτικοειδών µέσω διέγερσης α2 και D υποδοχέων. - αυξάνει την παραγωγή αντιφλεγµονωδών παραγόντων και επηρεάζει την απόπτωση. - στο µέλλον η ντοπαµίνη θα χρησιµοποιείται σε καταστάσεις απορρύθµισης του ανοσολογικού συστήµατος

Dopamine affects cellular immune functions during polymicrobial sepsis. Oberbeck R, Schmitz D, Nilsenack K, Shuler M, Husain B, Schedlowski B et al. Intensive Care Med (2006) 32:731-739.

8


Φάρµακα στη Σήψη Νοραδρεναλίνη : - είναι µια άµεσα και έµµεσα δρώσα συµπαθητικοµιµητική αµίνη που εξασκεί τη δράση της κυρίως στους άλφα-αδρενεργικούς υποδοχείς και έχει ως αποτέλεσµα την περιφερική αγγειοσυστολή. - αποτελεί ένα αξιόπιστο και αποδοτικό ινότροπο φάρµακο πρώτης εκλογής, στην αντιµετώπιση της σηπτικής καταπληξίας.

ΣΗΠΤΙΚΗ ΚΑΤΑΠΛΗΞΙΑ: Ντοπαµίνη η νοραδρεναλίνη; Does dopamine administration in shock influence outcome? Results of the Sepsis Occurrence in Acutely Ill Patients (SOAP/Study). Sakr J, Reinhard K, Vincent J J, Sprung C, Moreno R, Ranieri M et al.

Crit Care Med 2006 Vol 34 No 3.

9


Φάρµακα στη Σήψη Effects of Dopamine, Norepinephrine, and Epinephrine on the Splanchnic Circulation in Septic Shock

Effects of dopamine, norepinephrine, and epinephrine on the splanchnic circulation in septic shock: Which is best? 10 De Backer D, Creteur J, Silva E, Vincent JL. Crit Care Med 2003;


Φάρµακα στη Σήψη Aγγειοσυσπαστικά: Νοραδρεναλίνη ή ντοπαµίνη , (µέσω κεντρικής γραµµής) αποτελούν τα αγγειοσυσπαστικά πρώτης επιλογής για την ανάταξη της υπότασης στη σηπτική καταπληξία.

Χαµηλή δόση ντοπαµίνης δεν πρέπει να χρησιµοποιείται για νεφρική προστασία στη θεραπεία της σοβαρής σήψης.

Σε όλους τους ασθενείς που χορηγούνται αγγειοσυσπαστικά είναι απαραίτητη η τοποθέτηση αρτηριακού καθετήρα !

Surviving sepsis campaign guidelines for management of severe sepsis and septic shock. Dellinger RP, Carlet JM, Masur H, Gerlach H, Calandra T, Cohen J, Gea-Banacloche J, Keh D, Marshall JC, Parker MM, Ramsay G, Zimmerman JL, Vincent JL, Levy MM. Crit Care Med 2004 Mar;32(3):858-73

11


Φάρµακα στη Σήψη Τερλιπρεσίνη: - είναι το χηµικό ανάλογο της βαζοπρεσίνης, έχοντας παρόµοιες φαρµακοδυναµικές ιδιότητες αλλά διαφορετική φαρµακοκινητική. - Δρα στους V1 υποδοχείς της βαζοπρεσίνης συνδεόµενη µε τη φωσφολιπάση C, αυξάνει το ενδοκυττάριο ασβέστιο και προκαλεί αγγειοσύσπαση. Η δράση της αυτή δεν επηρεάζεται στη σήψη για αυτό το λόγο χρησιµοποιείται στο σηπτικό shock που είναι ανθεκτικό στα ινότροπα. - Δεν έχει ινότροπες ή χρονότροπες ιδιότητες. - Η χορήγησή της µπορεί να οδηγήσει σε ελάττωση της καρδιακής παροχής και µείωση της αιµάτωσης του ήπατος και των σπλάγχνων. - Δόσεις > 0.04 units/min έχουν συνδυαστεί µε εµφάνιση ισχαιµίας µυοκαρδίου, µεγάλη µείωση της καρδιακής παροχής, ακόµη και καρδιακή ανακοπή. 12


Φάρµακα στη Σήψη

Τερλιπρεσίνη: - Μελετάται πλέον η πιθανότητα συγχορήγησης της τερλιπρεσίνης µε ινότροπα. Ο συνδυασµός της µε τη ντοµπουταµίνη (που αυξάνει την καρδιακή παροχή , αντιρροπώντας τη δράση της τερλιπρεσίνης) φαίνεται αρκετά ελπιδοφόρος.

Physiology of vasopressin relevant to management of septic shock. Holmes CL, Patel BM, Russell JA, et al: Chest 2001; 120:989–1002 47:699–705

Terlipressin in catecholamine resistant septic shock patients. Leone M, Albanese J, Delmus A, Chaabane W, Gauver F, Martin C. Shock Vol 22, No 4 pp 314-319, 2004.

13


Φάρµακα στη Σήψη Circulating Vasopressin Levels in Septic Shock

Circulating vasopressin levels in septic shock. Sharshar T, Blanchard A, Paillard M, et al .

14 Crit Care Med 2003; 31:1752-1758


Φάρµακα στη Σήψη Βαζοπρεσσίνη: Η χρήση της θα πρέπει να µελετηθεί σε ασθενείς µε καταπληξία που ανθίσταται στη θεραπευτική αγωγή, παρά την επαρκή χορήγηση υγρών και υψηλών δόσεων συµβατικών αγγειοσυσπαστικών. Εν αναµονή των αποτελεσµάτων τρεχουσών µελετών δεν συνιστάται σαν υποκατάστατο της νοραδρεναλίνης ή ντοπαµίνης ως παράγων πρώτης επιλογής. Εάν χορηγηθεί σε ενήλικες, δίδεται σε συνεχή έγχυση και δοσολογία 0,01- 0,04 U/min. Μπορεί να ελαττώσει την καρδιακή παροχή.

Physiology of vasopressin relevant to management of septic shock. Holmes CL, Patel BM, Russell JA, et al: Chest 2001; 120:989–1002

15


Φάρµακα στη Σήψη Ντοµπουταµίνη : - αυξάνει τη συσταλτικότητα του µυοκαρδίου, µε άµεση δράση στους καρδιακούς Β1 αδρενεργικούς υποδοχείς. - έχει ήπια β2 και α1 δράση µειώνοντας τις περιφερικές και πνευµονικές αγγειακές αντιστάσεις. - είναι το ινότροπο εκλογής σε καταστάσεις χαµηλής παροχής αφού έχει προηγηθεί επαρκής αναπλήρωση µε υγρά. - ως β-αδρενεργικός διεγέρτης φαίνεται να βελτιώνει τη µικροκυκλοφορία στο σηπτικό shock - Αρκετές in vitro έρευνες δείχνουν ότι η ντοµπουταµίνη µπορεί να έχει και αντιφλεγµονώδεις δράσεις. Προκαλεί δοσοεξαρτώµενη αναστολή της παραγωγής IL-8 από τα λιποπολυσακχαρίδια, του παράγοντα χηµειοταξίας των µονοκυττάρων και της φλεγµονώδους πρωτεΐνης 1-α των µακροφάγων. Dobutamine does not influence inflammatory pathways during human endotoxemia. Lemaire L C, Martjin D, Gehelen I A, Marcel L, van der Poll T, Helesen M. Crit Care Med 2006 Vol 34 No 5.

16


Φάρµακα στη Σήψη Ινότροπα

: Ντοµπουταµίνη Σε ασθενείς µε χαµηλή καρδιακή παροχή, παρά την επαρκή

χορήγηση υγρών, µπορεί να χρησιµοποιηθεί για την αύξηση της. Εάν η αρτηριακή πίεση παραµένει χαµηλή, πρέπει να συνδυαστεί µε αγγειοσυσπαστικά.

Η προσπάθεια αύξησης του καρδιακού δείκτη σε επίπεδα άνω του φυσιολογικού για να πετύχουµε καλύτερη οξυγόνωση, δεν συνιστάται. Surviving sepsis campaign guidelines for management of severe sepsis and septic shock. Dellinger RP, Carlet JM, Masur H, Gerlach H, Calandra T, Cohen J, Gea-Banacloche J, Keh D, Marshall JC, Parker MM, Ramsay G, Zimmerman JL, Vincent JL, Levy MM. Crit Care Med 2004 Mar;32(3):858-73 17


Φάρµακα στη Σήψη Στεροειδή. P = .045

P = .007

Reversal of late septic shock with supraphysiologic doses of hydrocortisone. Bollaert PE, Charpentier C, Levy B, Debouverie M, Audibert G, Larcan A. Crit Care Med 1998;26:645-50

18


Φάρµακα στη Σήψη Στεροειδή.

Stress doses of hydrocortisone reverse hyperdynamic septic shock: a prospective, randomized, double-blind, single-center study. Briegel J, Forst H, Haller M, et al. Crit Care Med 1999;27:723-32

19


Φάρµακα στη Σήψη Στεροειδή. Ενδοφλέβια κορτικοστεροειδή (υδροκορτιζόνη 200-300 mg/day, για 7 ηµέρες σε 3 ή 4 διαιρεµένες δόσεις ή σε συνεχή έγχυση) συνιστώνται σε ασθενείς µε σηπτική καταπληξία, που παρά την επαρκή χορήγηση υγρών, απαιτούν αγγειοσυσπαστικά για να διατηρήσουν επαρκή αρτηριακή πίεση.

Δόσεις κορτικοστεροειδών >300mg υδροκορτιζόνης ηµερησίως, δεν πρέπει να χρησιµοποιούνται σε σοβαρή σήψη ή σηπτική καταπληξία.

Σε απουσία καταπληξίας τα κορτικοστεροειδή δεν πρέπει να χορηγούνται για τη θεραπεία της σήψης. Δεν υπάρχει ωστόσο αντένδειξη να συνεχίσουµε την θεραπεία µε κορτικοστεροειδή ή να χρησιµοποιήσουµε δόσεις υποκατάστασης των κορτικοστεροειδών, εφόσον το ιστορικό του ασθενούς το δικαιολογεί. Corticosteroids for septic shock. Annane D. Crit Care Med 2001;29:S117-20. A 3-level prognostic classification in septic shock based on cortisol levels and cortisol response to corticotropin. Ananne D, Sebille V, Troche G, Raphael JC, Gajdos P, Bellissant E. JAMA 2000;283:1038-45. 20


Φάρµακα στη Σήψη Ανασυνδυασµένη ενεργοποιηµένη πρωτεΐνη C (rhAPC) Η δράση της rAPC έγκειται ● στην αναστολή των ενεργοποιηµένων παραγόντων V και VIII, ● στην αναστολή του σχηµατισµού θροµβίνης, ● στη µείωση της φλεγµονής, ● στην αναστολή της ενεργοποίησης των αιµοπεταλίων ● στην επιστράτευση λευκοκυττάρων και στην αποκοκκίωση των µαστοκυττάρων. ● Επίσης προκαλεί άµεση αντιφλεγµονώδη δράση µε την αναστολή παραγωγής κυτοκινών από µονοκύτταρα και αναστολή της κυτταρικής προσκόλλησης. ● Η αντι-αποπτωτική δράση της πιθανόν συµβάλλει στην αποτελεσµατικότητά της.

21


Results: 28-Day All-Cause Mortality Primary analysis results 2-sided p-value Adjusted relative risk reduction Increase in odds of survival

35

Mortality (%)

30

0.005 19.4% 38.1%

30.8% 24.7%

25

6.1% absolute reduction in mortality

20 15

Placebo

10

(n-840)

5

Drotrecogin alfa (activated) (n=850)

0 Efficacy and safety of recombinant human activated protein C for severe sepsis. Bernard GR et al. N Engl J Med 2001

22 N Engl J Med 2001; 344:699-709


Mortality (percent)

Mortality and APACHE II Quartile 50 45 40 35 30 25 20 15 10 5 0

118:80

Placebo Drotrecogin

58:48

57:49 26:33

1st (3-19)

2nd (20-24)

3rd (25-29)

4th (30-53)

APACHE II Quartile *Numbers above bars indicate total deaths Adapted from Figure 2, page S90, with permission from Bernard GR. Drotrecogin alfa (activated) (recombinant human activated protein C) for the treatment of severe sepsis. Crit Care Med 2003; 23 31[Suppl.]:S85-S90


Φάρµακα στη Σήψη Bernard GR et al. N Engl J Med 2001. (1) [level 1b] PROWESS (Recombinant human Protein C Worldwide Evaluation in Severe Sepsis) randomized, placebo-controlled, phase III clinical trial 1690 sepsis patients: recombinant human APC 24 µg/kg/hour for 96 hours (N = 850) versus placebo (N = 840) mortality at day 28: 24.7% versus 30.8% (P = 0.005); RR (95% CI): 0.80 (0.69-0.94) serious bleeding: 3.5 versus 2.0% (P = 0.06) note: the trial was designed to enrol 2280 patients, but was suspended after the second interim analysis because of the mortality difference, according to predefined guidelines.

Ανασυνδυασµένη ενεργοποιηµένη πρωτεΐνη C (rhAPC): συνιστάται σε αρρώστους υψηλού κινδύνου (APACHE II ≥25, πολυοργανική ανεπάρκεια εξαιτίας σήψης, σηπτική καταπληξία, ή ARDS οφειλόµενο στη σήψη) και εφόσον δεν υπάρχει απόλυτη αντένδειξη για τον κίνδυνο αιµορραγίας ή σχετική αντένδειξη που να ξεπερνά το πιθανό όφελος από την χορήγηση της rhAPC.

24


Φάρµακα στη Σήψη

Abraham E et al. N Engl J Med 2005. ADDRESS (Administration of Drotrecogin Alfa (Activated) in Early Stage Severe Sepsis) Randomized, placebo-controlled, phase III clinical trial APC 24 µg/kg/hour for 96 hours (N = 1316) versus placebo (N = 1297) mortality at day 28: 18.5% versus 17.0% (P = 0.34); RR (95% CI): 1.08 (0.92-1.28) serious bleeding: 3.9% versus 2.2 % (P = 0.01) Σηµείωση: η κλινική µελέτη διακόπηκε πρώιµα, εξαιτίας της χαµηλής πιθανότητας, από τα µέχρι τότε αξιολογηθέντα αποτελέσµατα, να καταδειχθεί η αναµενόµενη ελάττωση της θνητότητας.

25


Φάρµακα στη Σήψη Η Αντιθροµβίνη ΙΙΙ (ΑΤ ΙΙΙ) είναι µία γλυκοπρωτεϊνη του πλάσµατος που παράγεται στο ήπαρ. αναστέλλει τη δράση της θροµβίνης (υπεύθυνη για το 80% της αναστολής της δράσης της θροµβίνης στο πλάσµα) και των παραγόντων ΙΧa, Xa, XIa και ΧΙΙa. Χρησιµοποιήθηκε για περισσότερο από δύο δεκαετίες στη θεραπεία της σοβαρής σήψης, ιδιαίτερα όταν συνοδεύεται από διάχυτη ενδαγγειακή πήξη. Double-blind, placebo-controlled trial of antithrombin III concentrates in septic shock with disseminated intravascular coagulation. Fourrier F, Chopin C, Huart JJ, Runge I, Caron C, Goudemand J. Chest 1993;104:882-888.

Antithrombin III in patients with severe sepsis. A randomized, placebo-controlled, double-blind multicenter trial plus a meta-analysis on all randomized, placebo-controlled, double-blind trials with antithrombin III in severe sepsis.. Eisele B, Lamy M, Thijs LG, Keinecke HO, Schuster HP, Matthias FR, Fourrier F, Heinrichs H, Delvos U.

26

Intensive Care Med 1998;24:663-672.


Φάρµακα στη Σήψη Warren BL et al. JAMA 2001. KyperSept Trial randomized, placebo-controlled, phase III clinical trial ATIII 30,000 IU over 96 hours (N=1161) versus placebo (N = 1155) mortality at day 28: 38.9% versus 38.7% (P = 0.94); RR (95% CI): 1.01 (0.91-1.11) mortality at day 56 and 90: not different mortality rate at day 90 for subgroup of patients not receiving concomitant heparin: 44.9% versus 52.5% (P = 0.03) serious bleeding: 10.0 versus 5.7% (P < 0.001)

Η χορήγηση αντιθροµβίνης III δεν συνιστάται για την θεραπεία της σοβαρής σήψης και της σηπτικής καταπληξίας

27


ΑΝΟΣΟΣΦΑΙΡΙΝΕΣ ΣΤΗ ΣΗΨΗ Τα µέχρι τώρα αποτελέσµατα είναι ενθαρρυντικά, χωρίς όµως να υπάρχει κάποια διπλή τυφλή τυχαιοποιηµένη µελέτη, που να δείχνει βελτίωση της επιβίωσης σε ασθενείς µε σήψη.

Cost-effectiveness of immunoglobulin M-enriched immunoglobulin (Pentaglobin) in the treatment of severe sepsis and septic shock. Neilson AR, Burchardi H, Schneider H. J Crit Care. 2005 Sep;20(3):249-50

9 τυχαιοποιηµένες µελέτες n=212 Pentaglobin, n=223 all-cause mortality was 22.9% with Pentaglobin and 44.3% with standard care Mortality reduction of 19.3% (95% CI: 14.3 to 22.4). ICU LOS did not differ from conventional care.

28


Παθοφυσιολογία της σήψης

Συνοπτικά στη σήψη ενεργοποιούνται οι πιο κάτω άξονες – καταρράκτες:

1.  ο καταρράκτης της φλεγµονώδους απάντησης 2.  ο καταρράκτης της αντι-φλεγµονώδους απάντησης 3.  ο καταρράκτης της πήξης 4.  ο καταρράκτης της αντι-πήξης

29


Θεραπευτικές στρατηγικές µε βάση την παθοφυσιολογία της σήψης 1.  Έναντι της ενδοτοξίνης (LPS) •  •  •  •  •  •  • 

α. Εξουδετέρωση της ενδοτοξίνης/LPS β. Έναντι των υποδοχέων LPS στα κύτταρα CD14 γ. Υποκατάσταση της bactericidal/permeability binding protein (BPI) δ. Φωσφολιπίδια και λιποπρωτεΐνες σαν αναστολείς του LPS ε. Αιµοδιαδιήθηση στ. Πλασµαφαίρεση ζ. Λιποπρωτεΐνες και διαλυτός CD14

2.  Εξουδετέρωση-αδρανοποίηση µεσολαβητών-κυτταροκινών (στατίνες;) 3.  Αντιφλεγµονώδεις ουσίες – Αντιοξειδωτικά – Αναστολείς ΝΟ 4.  Αντιπηκτικά και ινωδολυτικά φάρµακα η αντιθροµβίνη ΙΙΙ (ΑΤ ΙΙΙ) και η ενεργοποιηµένη πρωτεΐνη C (APC) •  •  •  • 

α. Αναστολέας του ενεργοποιητή του ιστικού παράγοντα (TF) β. Παράγοντας ενεργοποίησης αιµοπεταλίων(PAF) γ. Ηπαρίνη δ. Αναστολέας C1

5.  Τροποποίηση του νευροενδοκρινικού συστήµατος-άξονα 6.  Ενίσχυση του ανοσοποιητικού συστήµατος 7.  Άλλα

30


Παρέµβαση

Στόχος

Γλυκοκορτικοειδή Ανοσοσφαιρίνες

Ανοσολογική απάντηση

Αντισώµατα κατά της ενδοτοξίνης BPI (αδρανοποιεί το LPS) Αιµοδιήθηση (αποβολή LPS)

LPS

Αντισώµατα κατά TNF-α Διαλυτός υποδοχέας TNF

TNF-α

Ανταγωνιστής υποδοχέα IL-1

IL-1

Ανταγωνιστής φωσφολιπάσης Α2 (µείωση PAF) Ανταγωνιστής PAF Ακετυλουδρολάση PAF (αδρανοποιεί τον PAF)

PAF

Προσταγλανδίνη Ε1 Αναστολείς θροµβοξάνης Κετοκοναζόλη (αναστολέας συνθετάσης θροµβοξάνης) Ιβουµπροφαίνη

Μεταβολίτες αραχιδονικού οξέος

Αντιοξειδωτικά Ν-ακετυλοκυστεΐνη Σελένιο

Ρίζες οξυγόνου

L-NAME L-NMMA Μπλε του µεθυλενίου PHP

Οξείδιο του αζώτου

Αντιθροµβίνη ΙΙΙ (αναστολή θροµβίνης, παράγοντα IXa, Xa, XIa, XIIa) TFPI (αναστολή παραγόντων X και IX) APC (αδρανοποίηση παραγόντων Va, VIIIa)

Πήξη – Φλεγµονή

INF-γ (επανενεργοποίηση ουδετερόφιλων) G-CSF, GM-CSF (αύξηση των ανοσο-επαρκών κυττάρων) PGG (ενίσχυση φαγοκυττάρωσης πολυµορφοπύρηνων)

Λειτουργίες ουδετερόφιλων

Ανταγωνιστής βραδυκινίνης

Βραδυκινίνη

Πεντοξυφυλλίνη

Φωσφοδιεστεράση

Θεραπευτικοί στόχοι στη σήψη

31


“Functional Genomic Influences on Disease Progression and Outcome in Sepsis”

Sponsors and Collaborators: University of Oxford

Σκοπός της έρευνας είναι να προσδιορισθούν οι γενετικοί παράγοντες που προσδιορίζουν την έκταση, σοβαρότητα αλλά και την έκβαση σε απειλητικές για τη ζωή λοιµώξεις, σε ασθενείς που εισάγονται σε Μ.Α.Φ. ή Μ.Ε.Θ. µε πνευµονία κοινότητας (CAP) (n=5000) ή Περιτονίτιδα (n=2000). Θα αποτελέσουν πηγή συγκέντρωσης υψηλής ποιότητας γενετικού υλικού (DNA) πλάσµατος, ούρων, λευκοκυττάρων, και κλινικών πληροφοριών καλά χαρακτηριζόµενων οµοίων οµάδων ασθενών, µε σοβαρή σήψη ή σηπτική καταπληξία. Θα πρέπει να γίνουν επαρκώς µεγάλες µελέτες που θα τεκµηριώνουν πέραν πάσης αµφιβολίας την επίδραση σειρών «επιλεγµένων» γονιδίων στην ανάπτυξη πρόοδο και έκβαση της σήψης.

Expected Total Enrollment: 7000 Study start: September 2005;  Expected completion: June 2009 Last follow-up: September 2008;  Data entry closure: February 2009 32


“Super High-Flux - High Volume Dialysis in Sepsis-Induced Acute Renal Failure” Haemofiltration Study : IVOIRE (hIgh VOlume in Intensive Care) Sponsored by:

Austin Health

Study start: June 2006

Condition

Intervention

Phase

Sepsis Acute Renal Failure

Device: Large pore dialyser  Device: Standard dialyser

Phase I Phase II

Σηπτική καταπληξία και νεφρική ανεπάρκεια αυξάνουν την θνητότητα. Η εφαρµογή αιµοδιήθησης µπορεί να βοηθήσει στην αποβολή τοξικών ουσιών των µικροβίων, αλλά και µεσολαβητών της φλεγµονής (cytokines, complement anaphylatoxins, platelet activating factor, leukotrienes, chemokines), που παράγει ο ίδιος ο οργανισµός και που ενισχύουν την ήδη υπάρχουσα φλεγµονώδη αντίδραση του οργανισµού. 1.  Τα συνηθισµένα φίλτρα που χρησιµοποιούνται στις Μ.Ε.Θ είναι αναποτελεσµατικά στην αποµάκρυνση µεγάλων ποσοτήτων των «χυµικών µεσολαβητών» επειδή οι οπές αυτών είναι πολύ µικρές ώστε να επιτρέψουν την διέλευσή τους. 2.  Τα συνηθισµένα φίλτρα που χρησιµοποιούνται στις Μ.Ε.Θ είναι αναποτελεσµατικά στην αποµάκρυνση µεγάλων ποσοτήτων των «χυµικών µεσολαβητών» επειδή η κανονική ροή διήθησης διαµέσου της µεµβράνης είναι µικρότερη από 100 ml/min 3.  Όταν η ροή διήθησης διαµέσου της µεµβράνης αυξάνεται περισσότερο από 100ml/min, απαιτούνται µικρότερες δόσεις αγγειοσυσπαστικών φαρµάκων για την υποστήριξη της αρτηριακής πίεσης, που αποτελεί έµµεσο σηµείο κάθαρσης των «χυµικών µεσολαβητών». 4.  Ακόµη και όταν αυξηθεί η αιµατική ροή στα συνηθισµένα φίλτρα περισσότερο από 100ml/min, δεν γίνεται ικανοποιητική κάθαρση των «χυµικών µεσολαβητών». Πιθανόν χρησιµοποιώντας µία διαφορετική µεµβράνη µε µεγαλύτερες οπές να γινόταν ευκολότερη η κάθαρση από τους «χυµικούς µεσολαβητές» Θεωρείται ότι αυτό θα µπορούσε να διαπιστωθεί κλινικά από την ποσότητα των 33 αγγειοσυσπαστικών φαρµάκων που απαιτούνται για την υποστήριξη της κυκλοφορίας.


Reconstruction of Monocytic Immunocompetence by Granulocyte-Macrophage-Colony Stimulating Factor (GM-CSF) in Patients With Severe Sepsis and Septic Shock: a Prospective, Randomised, Double-Blind, Placebo-Controlled Study

Sponsors and Collaborators: Charite University, Berlin, Germany Deutsche Forschungsgemeinschaft

Condition

Intervention

Phase

Sepsis Immunoparalysis

Drug: GM-CSF (verum)

Phase II

Verified by Charite University, Berlin, Germany November 2006

Υπάρχει τεκµηριωµένη γνώση ότι ο GM-CSF αποκαθιστά την κυτταρική ανοσία σε σηπτικούς ασθενείς. Στην τυχαιοποιηµένη διπλά-τυφλή προοπτική µελέτη, εξετάζεται εάν αυτό µπορεί να επιτευχθεί σε ασθενείς µε σήψη και σηπτική καταπληξία.

34


BaSES Trial: Basel Starch Evaluation in Sepsis Sponsors and Collaborators:

Information provided by:

University Hospital, Basel, Switzerland Fresenius Kabi AG, Spichermatten 30, Postfach 344, 6371 Stans, Switzerland University Hospital, Basel, Switzerland

Condition

Intervention

Phase

Sepsis Severe Sepsis Septic Shock

Drug: hydroxy-ethyl starch (MW 130; 0.4) vs. normal saline

Phase IV

Study start: May 2005;  Expected completion: June 2008 Last follow-up: December 2007;  Data entry closure: December 2007

Σκοπός της µελέτης είναι να προσδιορισθεί εάν η αρχική θεραπεία αναπλήρωσης υγρών µε Hydroxyethylstarch and Ringer's lactate ελαττώνει την διάρκεια παραµονής (LOS) σε σηπτικούς ασθενείς χωρίς να επηρεασθεί η νεφρική λειτουργία. 35


Randomized Clinical Trial of Lactate Clearance Versus Central Venous Oxygen Saturation for the Optimal Endpoint of Early Sepsis Resuscitation

Sponsored by:

National Institute of General Medical Sciences (NIGMS)

Condition

Intervention

Severe Sepsis Septic Shock

Device: Lactate clearance

Primary Outcomes: In-hospital mortality Expected Total Enrollment:  300 Study start: October 2006

36


Effect of Activated Protein C and Erythropoietin on the Microvascular Inflammatory Response During Severe Sepsis

Sponsored by:

Lawson Health Research Institute

Information provided by:

Lawson Health Research Institute

Study start: September 2005;  Expected completion: December 2007 Last follow-up: September 2005;  Data entry closure: December 2007

Μία ερευνητική εργασία προσδιορισµού της αποτελεσµατικότητας των APC και Epo στην ελάττωση της συστηµατικής φλεγµονώδους απάντησης κατά την διάρκεια της σοβαρής σήψης.

37


“Observational Study of Sepsis and Pneumonia to Develop Diagnostic Tests” Sponsors and Collaborators:

National Center for Genome Resources National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID) Duke University Henry Ford Hospital

Information provided by:

National Center for Genome Resources

Study start: December 2005;  Expected completion: December 2012 Last follow-up: December 2005;  Data entry closure: December 2011

38


Early Albumin Resuscitation During Septic Shock Condition

Intervention

Phase

Septic Shock

Drug: albumin

Phase IV

Comparison of Dopamine and Norepinephrine as the First Vasopressor Agent in the Management of Shock Sponsored by:

Sepsis Occurrence in Acutely Ill Patients

Condition

Intervention

Phase

Shock

Drug: dopamine versus norepinephrine

Phase IV

Expected Total Enrollment: 1600 Study start: December 2003;  Expected completion: December 2010 Data entry closure: December 2010

39


Παρά τη µεγάλη πρόοδο στην κατανόηση της παθοφυσιολογίας της σήψης και των πολύπλοκων µηχανισµών που ενεργοποιούνται και παρά τα ενθαρρυντικά αποτελέσµατα πειραµατικών µελετών, δεν έχουν ανακαλυφθεί αποτελεσµατικά φάρµακα για την αντιµετώπιση της σήψης και την αύξηση της επιβίωσης. Αντιθέτως, µέχρι τώρα η πρόοδος προς αυτή την κατεύθυνση είναι σχετικά περιορισµένη.

40


41


42


43


44


Sepsis - Inflammatory & Coagulation ! Dependent Mechanisms of Endothelial Injury!

45


Οι πιο πάνω στόχοι µπορούν να επιτευχθούν µε τη χορήγηση υγρών (κρυσταλλοειδή ή κολλοειδή), τη χρησιµοποίηση ινότροπων και αγγειοσυσπαστικών φαρµάκων (νορ-αδρεναλίδη, ντοπαµίνη, βαζοπρεσίνη και δοβουταµίνη), αίµατος και παραγώγων του (στόχος 7-9 gr/dl αιµοσφαιρίνης). Συνιστάται επίσης η ρύθµιση του σακχάρου αίµατος, ώστε να είναι < 150 mg/dl µε τη χορήγηση ινσουλίνης. Σε σύνδροµο οξείας πνευµονικής βλάβης ή συνδρόµου οξείας αναπνευστικής δυσχέρειας (ALI, ARDS) ο ασθενής πρέπει να τίθεται σε µηχανικό αερισµό µε την κατάλληλη κατασταλτική και αναλγητική αγωγή. Η ολοκληρωµένη φροντίδα του ασθενούς µε σηπτικό σύνδροµο επιβάλλει τη χορήγηση γαστροπροστασίας (Η2 αναστολείς) και προφύλαξης για εν τω βάθει φλεβοθρόµβωση µε τη χορήγηση µικρού µοριακού βάρους ηπαρίνης. Σε µερικές περιπτώσεις µπορεί να βοηθήσει η εφαρµογή συνεχούς φλεβο-φλεβικής αιµοδιαδιήθησης. Η σύγχρονη έρευνα έχει δείξει ότι η χορήγηση µικρών δόσεων κορτικοστεροειδών (υδροκορτιζόνη 100 mg x 3 iv) µπορεί να βελτιώσει τη θνητότητα σε σηπτικό σοκ. Η εµπλοκή του συστήµατος της πήξης στην παθοφυσιολογία της σήψης και η έρευνα, που ακολούθησε, έδειξε ότι η χορήγηση ενεργοποιηµένης πρωτεΐνης C σε ασθενείς µε σοβαρή σήψη (APACHE ≥ 25) µπορεί να 46 βελτιώσει την επιβίωση σε αυτούς τους ασθενείς.


Early Goal-Directed Therapy in the Treatment of Severe Sepsis and Septic Shock Emanuel Rivers, M.D., M.P.H., Bryant Nguyen, M.D., Suzanne Havstad, M.A., Julie Ressler, B.S., Alexandria Muzzin, B.S., Bernhard Knoblich, M.D., Edward Peterson, Ph.D., Michael Tomlanovich, M.D., for the Early Goal-Directed Therapy Collaborative Group Volume 345:1368-1377 November 8 2001 Number 19

Κατά τη διάρκεια των πρώτων 6 ωρών, οι θεραπευτικοί στόχοι που πρέπει να επιτευχθούν είναι: •  Κεντρική φλεβική πίεση (CVP) 8-12 mmHg (12-15 σε µηχανικά αεριζόµενους) •  Μέση αρτηριακή πίεση (ΜΑP) ≥ 65 mmHg •  Παραγωγή ούρων ≥ 0,5 ml/kg/h •  Κορεσµός οξυγόνου κεντρικής φλέβας (άνω κοίλη φλέβα) ή µεικτού φλεβικού αίµατος ≥ 70%. 47


ΕΡΕΥΝΗΤΙΚΑ ΠΡΩΤΟΚΟΛΛΑ Protocol-Driven Hemodynamic Support for Patients With Septic Shock This study is not yet open for patient recruitment. Verified by National Institute of General Medical Sciences (NIGMS) June 2006 Sponsored by: National Institute of General Medical Sciences (NIGMS)

48


Έναντι της ενδοτοξίνης (LPS) δ. Φωσφολιπίδια και λιποπρωτεΐνες σαν αναστολείς του LPS Ασθενείς µε χαµηλά επίπεδα HDL έχουν µεγαλύτερη θνητότητα. Επίσης είναι γνωστό ότι τα sCD14 µπορούν να µεταφέρουν το LPS σε µόρια HDL, όπου δεσµεύεται - αδρανοποιείται. Η θεραπεία υποκατάστασης µε λίπος (π.χ. HDL) δοκιµάζεται σε κλινικές µελέτες και τα µέχρι τώρα αποτελέσµατα φάσης ΙΙΙ είναι ενθαρρυντικά για την επιβίωση ασθενών µε gram αρνητική σήψη.

µπορεί να βοηθήσει στην αποβολή τοξικών ουσιών των µικροβίων, αλλά και µεσολαβητών της φλεγµονής, που παράγει ο ίδιος ο οργανισµός και που ενισχύουν την ήδη υπάρχουσα φλεγµονώδη αντίδραση του οργανισµού. Τα µέχρι τώρα φάσης ΙΙ αποτελέσµατα έδειξαν µικρή βελτίωση της θνητότητας σε ασθενείς (µείωση σχετικού κινδύνου κατά 2.3%) µε σοβαρή σήψη και περιτονίτιδα.

49


Έναντι της ενδοτοξίνης (LPS) α. Εξουδετέρωση της ενδοτοξίνης/LPS Έχουν δοκιµαστεί αντισώµατα κατά του LPS, διαλύµατα πολυκλωνικών ανοσοσφαιρινών, ειδικά µονοκλωνικά IgM αντι-ενδοτοξινικά αντισώµατα (ΗΑ-1Α και Τ88). Τα αποτελέσµατα σε σηπτικούς ασθενείς από gram αρνητικά µικρόβια δεν έδειξαν κάποιο όφελος στην επιβίωση.

β. Έναντι των υποδοχέων LPS στα κύτταρα CD14 Ο αποκλεισµός των υποδοχέων αυτών µπορεί να εµποδίσει την ενεργοποίηση του καταρράκτη της φλεγµονής. Στη µόνη κλινική µελέτη, που έχει γίνει, φάσης ΙΙ (ΙbΙΙ) χορηγήθηκε µονοκλωνικό αντίσωµα αντι- CD14 (IC14) σε δόση 2-4 mg/kg για 4 ηµέρες, που ήταν ικανό να προκαλέσει κορεσµό των mCD14 >90% για 7 ηµέρες των µονοκυττάρων του περιφερικού αίµατος. Το φάρµακο ήταν καλά ανεκτό µε τάση µείωσης της δυσλειτουργίας οργάνων, αλλά δεν έδειξε κάποια µεταβολή στη θνητότητα.

γ. Υποκατάσταση της bactericidal/permeability binding protein (BPI) Η πρωτεΐνη αυτή έχει σηµαντική αντι-ενδοτοξινική δράση αδρανοποιώντας το LPS και η θεραπεία υποκατάστασης θα µπορούσε ενδεχοµένως να βοηθήσει στην αντιµετώπιση της σήψης. Τα πειραµατικά δεδοµένα ήταν θετικά, αλλά η κλινική µελέτη φάσης ΙΙΙ σε 393 παιδιά µε µηνιγιτιδοκοκκική σήψη, µε ανασυνδυασµένη πρωτεΐνη (rBPI) δεν έδειξε κάποια βελτίωση στη θνητότητα. 50


Effect of Rosuvastatin in Abdominal Sepsis This study is currently recruiting patients. Verified by Universidad Autonoma de San Luis Potosí July 2006

Sponsored by: Universidad Autonoma de San Luis Potosí Information Universidad Autonoma de San provided by: Luis Potosí ClinicalTrials.gov Identifier: NCT00357123 Purpose

The purpose of this study is to determine whether rosuvastatin is effective such a coadjuvant drug in the integral management of abdominal sepsis acknowledged by surgery. Condition

Intervention

Phase

Sepsis

Drug: Rosuvastatin Phase II

MedlinePlus related topics: Sepsis

51


52


Human Activated Protein C Endogenous Regulator of Coagulation

Protein C (Inactive)

Protein C Activity Protein S

Blood Vessel Blood Flow â&#x2021;&#x2019; Thrombin

Protein C Receptor

Thrombomodulin

53


54

Farmaka stin Sipsi  

by Dr. Apostolos Komnos

Read more
Read more
Similar to
Popular now
Just for you