Issuu

Cuprins

CAPITOLUL 1 Leziuni celulare, moartea celulară și adaptarea celulară

CAPITOLUL 2 Inflamația și repararea tisulară

CAPITOLUL 3 Tulburări hemodinamice, tromboembolia și șocul

Richard N. Mitchell

CAPITOLUL 4 Patologia sistemului imunitar

CAPITOLUL 5 Neoplazia

161

CAPITOLUL 6 Afecțiuni genetice și pediatrice

215

Anirban Maitra

CAPITOLUL 7 Afecțiuni cauzate de factori de mediu și alimentari

269

CAPITOLUL 8 Patologia generală a bolilor infecțioase

309

Alexander J. McAdam, Arlene H. Sharpe

CAPITOLUL 9 Patologia sistemului vascular

327

Richard N. Mitchell

CAPITOLUL 10 Inima

365

Richard N. Mitchell

CAPITOLUL 11 Sistemul hematopoietic și sistemul limfoid

407

CAPITOLUL 12 Plămânul

459

Aliya Noor Husain

CAPITOLUL 13 Rinichiul și sistemul colector renal

517

Charles E. Alpers, Agnes B. Fogo

CAPITOLUL 14 Cavitatea orală și tractul gastrointestinal

551

Jerrold R. Turner, Mark W. Lingen

CAPITOLUL 15 Ficatul, vezica biliară și căile biliare Neil D. Theise

Capitolele în dreptul cărora nu figurează numele autorilor au fost scrise de editori.

603

xii

Cuprins

CAPITOLUL 16 Pancreasul

645

Anirban Maitra

CAPITOLUL 17 Sistemul genital masculin și căile urinare inferioare

657

Jonathan Epstein

CAPITOLUL 18 Sistemul genital feminin și glanda mamară

681

Husain A. Sattar

CAPITOLUL 19 Sistemul endocrin

715

Anirban Maitra

CAPITOLUL 20 Sistemul osteo-articular și tumorile de părți moi

765

Andrew E. Rosenberg

CAPITOLUL 21 Nervii periferici și mușchii

797

Peter Pytel

CAPITOLUL 22 Sistemul nervos central

811

Matthew P. Frosch

CAPITOLUL 23 Tegumentul

851

Alexander J.F. Lazar, Wei-Lien Wang

INDEX

871

C A P I TO L U L

Afecțiuni cauzate de factori de mediu și alimentari

C up r i n s ul capitolului Efectele modificărilor climatice asupra stării de sănătate 269 Toxicitatea agenților chimici și fizici 271 Poluarea mediului 272 Poluarea aerului 272 Metalele ca poluanți ai mediului 273 Expunerea la poluanți industriali și agricoli 276

Efectele consumului de tutun 277 Efectele consumului de alcool 280

Efectele nocive ale medicamentelor și ale drogurilor 282 Efectele nocive ale agenților terapeutici: reacțiile adverse ale medicamentelor 282 Efectele nocive ale agenților non-terapeutici (abuzul de droguri) 284

Leziunile cauzate de agenți fizici 287 Traumatismele mecanice 287 Leziunile termice 288 Leziunile cauzate de curentul electric 289

Multe afecțiuni sunt cauzate sau influențate de factori de mediu. În sens restrâns, noțiunea de mediu se referă la diverse locuri aflate în aer liber, în spații închise sau medii de lucru în care oamenii trăiesc și își desfășoară activitatea. În fiecare dintre aceste locuri, aerul respirat, alimentele și apa consumate precum și agenții toxici la care sunt expuși reprezintă determinanți majori ai stării de sănătate. Alți factori de mediu se referă la individ (”mediul personal”) și cuprind: fumatul, consumul de alcool, consumul de substanțe terapeutice și ”recreaționale”, dieta și altele. Factorii din mediul personal exercită în general un efect mai amplu asupra stării de sănătate comparativ cu cei din mediul ambiant, dar noile amenințări legate de încălzirea globală (care vor fi descrise ulterior) pot modifica această ecuație. Noțiunea de afecțiune cauzată de factori de mediu se referă la bolile provocate de expunerea la agenți chimici și fizici prezenți în mediul ambiant, la locul de muncă și în mediul personal, inclusiv bolile cauzate de alimentație. Aceste boli sunt surprinzător de răspândite. Organizația Mondială a Muncii a estimat că accidentele și bolile profesionale cauzează decesul a 1,1 milioane de persoane anual pe glob - mai multe decât cele provocate de accidentele rutiere și războaie la un loc. Majoritatea problemelor de sănătate profesionale sunt cauzate de boli și mai puțin de accidente de muncă. În populația generală, pericolul afecțiunilor determinate de expunerea non-ocupațională la agenți toxici este mult mai dificil de estimat, din cauza diversității agenților și dificultății de a măsura doza și durata expunerii. Oricare ar fi valoarea exactă, bolile provocate de factorii de mediu reprezintă o cauză majoră de dizabilitate și suferință și constituie o grea povară financiară, în special în țările în curs de dezvoltare. Bolile cauzate de factori de mediu reprezintă uneori consecința unor mari dezastre, cum ar fi contaminarea cu metil mercur a zonei Golfului Minamata din Japonia în anii ’60, scurgerile de gaz metil izocianat în Bhopal, India în anul 1984, accidentul nuclear de la Cernobîl din 1986 precum și contaminarea intenționată cu pesticidul organofosforic sarin

Leziunile cauzate de radiații ionizante 289

Afecțiuni cauzate de factori alimentari 293 Malnutriția 293 Malnutriția protein-calorică 294 Anorexia nervoasă și bulimia 295 Carențele de vitamine 296 Obezitatea 302 Alimentația și bolile sistemice 306 Alimentația și cancerul 306

a metroului din Tokyo în 1995. Din fericire, astfel de situații sunt neobișnuite și apar rareori. Mai puțin dramatice dar mult mai frecvente sunt afecțiunile și leziunile produse de expunerea cronică la niveluri relativ reduse de contaminare. Câteva agenții din Statele Unite au stabilit niveluri de expunere permise la agenți nocivi cunoscuți din mediu (e.g. nivelul maxim de monoxid de carbon din aer care nu reprezintă un pericol, sau nivelul de expunere la radiații care nu produce leziuni sau este ”sigur”). Cu toate acestea, o multitudine de factori, printre care interacțiunile complexe dintre poluanți care produc efecte amplificate, precum și vârsta, predispoziția genetică și sensibilitatea diferitelor țesuturi ale persoanelor expuse, creează o largă variabilitate a reactivității individuale. Însă cunoașterea nivelurilor ”sigure” este utilă pentru studiile comparative privind efectele agenților nocivi în diverse populații, cât și pentru estimarea riscului de boală la persoanele cu expunere mare. Plecând de la această scurtă introducere despre natura și amploarea problemei, vor fi analizate mecanismele de producere a toxicității și o parte din cei mai importanți agenți nocivi din mediu.

EFECTELE MODIFICĂRILOR CLIMATICE ASUPRA STĂRII DE SĂNĂTATE Măsurătorile temperaturii arată că pământul s-a încălzit cu o viteză accelerată în ultimii 50 de ani, probabil cu o rată mai mare decât în orice perioadă pe parcursul ultimului mileniu. Din 1960 temperatura medie globală a crescut cu 0,6°C, prezentând cea mai mare creștere la nivelul zonelor de uscat, între 40°N și 70°N. Aceste modificări au fost însoțite de topirea accelerată a gheții glaciare și marine, ducând la previziunea că ghețarii din Parcul Național Glaciar din Montana și de pe Muntele Kilimanjaro din Kenya vor dispărea în jurul anului 2025, iar în Oceanul Arctic nu va exista deloc gheață pe parcursul verii, nu mai târziu de anul 2040.

Toxicitatea agenților chimici și fizici Fără o acțiune imediată, modificările climei riscă să devină cauza globală principală a afecțiunilor legate de mediu începând cu secolul 21.

Toxicitatea agenților chimici și fizici Toxicologia este definită ca știința substanțelor otrăvitoare. Ea studiază distribuția, efectele și mecanismele de acțiune ale agenților toxici. În sens mai larg, include și studierea efectelor agenților fizici cum ar fi radiațiile și căldura. Aproximativ 2 milioane de tone de substanțe chimice toxice, care includ 33 de mii de tone de substanțe carcinogene cunoscute, sunt produse anual în SUA. Cu toate acestea, în general se cunosc puține lucruri despre efectele potențiale ale substanțelor chimice asupra stării de sănătate. Din cele aproximativ 100.000 de substanțe chimice utilizate în Statele Unite, mai puțin de 1% au fost testate experimental cu privire la efectele asupra sănătății. În Europa, numărul substanțelor chimice disponibile reprezintă mai puțin de jumătate din cel existent în SUA, dar multe dintre acestea sunt eliberate în mediu ca produse industriale sau deversate ca reziduuri umane și animale. Vor fi luate în discuție unele principii de bază cu privire la toxicitatea substanțelor chimice exogene și a medicamentelor. • Definiția noțiunii de substanță otrăvitoare nu este simplă. La baza ei se află un concept cantitativ, strict dependent de dozaj. Citatul din Paracelsus (secolul 16) - ”toate substanțele sunt otrăvuri; doza corectă diferențiază otrava de remediu”se aplică probabil în mai mare măsură în zilele noastre, având în vedere creșterea numărului medicamentelor cu efecte potențial periculoase. • Xenobioticele sunt substanțe chimice exogene din mediu care pot fi absorbite de organism prin inhalare, ingestie, sau contact cu tegumentul (Fig. 7-2). • Substanțele chimice pot fi excretate prin urină sau fecale sau eliminate prin aerul expirat, sau se pot acumula în oase, țesut adipos, creier sau alte țesuturi. • Substanțele chimice pot acționa la nivelul porții de intrare sau pot fi transportate în alte regiuni ale organismului. Unii agenți nu sunt modificați după ce pătrund în organism, dar majoritatea substanțelor și drogurilor sunt metabolizate și formează produși hidrosolubili (detoxifiere), sau sunt activate formând metaboliți toxici. • Majoritatea substanțelor și a medicamentelor sunt lipofile, proprietate care le facilitează transportul în sânge legate de lipoproteine și traversarea componentelor lipidice ale membranelor celulare. • Reacțiile prin care xenobioticele sunt metabolizate la produși non-toxici, sau prin care sunt activate generând compuși toxici (Fig. 7-3; vezi și Fig. 7-2) se produc în două faze. În reacțiile de fază I, substanțele chimice pot suferi hidroliză, oxidare sau reducere. Produșii reacțiilor de fază I sunt frecvent metabolizați în compuși hidrosolubili prin reacțiile de fază II care constau în glucuronidare, sulfatare, metilare și conjugare cu glutation (GSH). Compușii hidrosolubili sunt excretați rapid. • Cel mai important sistem enzimatic celular implicat în reacțiile de fază I este sistemul citocromului P-450, localizat în principal în reticulul endoplasmic (RE) hepatic dar prezent și în tegument, plămâni și mucoasa gastrointestinală (GI) și practic în orice organ. Acest sistem catalizează reacții care fie detoxifică xenobioticele, fie le transformă în compuși activi care produc leziuni celulare. Ambele tipuri de reacții pot produce specii reactive de oxigen (SRO), produși intermediari care pot cauza leziuni celulare (discutate în Capitolul 1).

$HU

$Sࡵ

6RO

(;381(5( 80$1ࡳ

7HJXPHQW

7UDFW *,

3OࡵPࡻQL

$EVRUEࡰLH ࡷQ FLUFXODࡰLH

7R[LFLWDWH

'LVWULEXࡰLH ࡷQ ࡰHVXWXUL

6WRFDUH

0(7$%2/,60

([FUH‫܊‬LH

Figura 7–2 Expunerea la poluanți. Poluanții prezenți în aer, apă și sol sunt absorbiți prin plămâni, tract gastrointestinal și tegument. Odată intrați în organism, pot acționa la poarta de intrare, dar cel mai frecvent sunt transportați prin sistemul circulator către diferite organe unde pot fi stocați sau metabolizați. Metabolizarea xenobioticelor poate conduce la formarea unor compuși hidrosolubili, care ulterior sunt excretați, sau la activarea substanței, cu producerea unui metabolit toxic.

Exemple de activare metabolică a substanțelor chimice prin intermediul sistemului P-450 sunt: conversia tetraclorurii de carbon la radicalul liber toxic triclorometil și generarea metabolitului de legare a ADN din benzo[a] piren (BaP), o substanță carcinogenă prezentă în fumul de țigară. Sistemul citocromului P-450 participă și la metabolizarea unui mare număr de medicamente uzuale precum acetaminofen, barbituricele și anticonvulsivantele, dar și la metabolizarea alcoolului (discutată mai târziu). • Activitatea enzimelor sistemului P-450 variază larg în populație ca urmare atât a polimorfismului genelor care codifică enzimele, cât și a interacțiunilor cu medicamentele care sunt metabolizate prin acest sistem. Activitatea enzimelor poate fi scăzută prin post alimentar sau inaniție și crescută prin consumul de alcool și fumat.

271

272

C A P I T O L U L 7 Afecțiuni cauzate de factori de mediu și alimentari Xenobiotic

Eliminare Metabolit non-toxic

Metabolit reactiv

Efectele produse asupra moleculelor celulare (enzime, receptori, membrane, ADN)

Reparare moleculară și celulară Toxicitate (efecte pe termen lung și scurt)

Figura 7–3 Metabolizarea xenobioticelor. Xenobioticele pot fi metabolizate la compuși non-toxici care sunt eliminați din organism (detoxifiere). Însă, metabolizarea lor poate determina și activarea substanței chimice, cu formarea unui metabolit reactiv, toxic pentru componentele celulei. Dacă procesul de reparare nu este eficient, apar efecte pe termen scurt și lung.

simțit o modificare a dispoziției imediat ce a părăsit „vaporii pestilențiali, funinginea și aerul greu al Romei”. Prima lege privind controlul mediului a fost promulgată de regele Edward I în 1306, fiind lipsită de confuzii în simplitatea ei: „Oricine va fi găsit vinovat de arderea cărbunelui își va pierde capul”. În timpurile moderne s-au schimbat doar natura și sursele poluanților amosferici precum și forma reglementărilor care le controlează emisia. Se poate afirma că omul modern și-a pierdut capul pentru a se sufoca în poluare! Plămânii poartă urmele consecințelor negative ale poluării atmosferice, dar poluanții din aer pot afecta numeroase organe și sisteme (cum este cazul efectelor intoxicației cu plumb și CO, care vor fi discutate ulterior). Cu excepția unor comentarii privind fumatul, care vor fi expuse mai târziu în acest capitol, afecțiunile pulmonare cauzate de poluare sunt discutate în Capitolul 12. În acest capitol sunt abordate efectele principale ale ozonului, dioxidului de sulf, pulberilor și CO (Tabelul 7-1). Ozonul este unul dintre cei mai comuni poluanți atmosferici, care depășește în multe orașe standardele impuse de EPA. Ozonul este un gaz format prin reacții declanșate de lumina solară care implică oxizii de azot, eliberați în cea mai mare parte de gazele de eșapament. Împreună cu oxizii și particulele fine de substanțe, ozonul Tabelul 7–1 Efectele poluanților atmosferici asupra stării de sănătate

Poluant Ozon

(Modificat după Hodgson E: A Textbook of Modern Toxicology, 3rd ed. Fig. I-I. Hoboken, NJ, John Wiley & Sons, 2004.)

Poluarea mediului Poluarea aerului Aerul pe care îl respirăm, esențial pentru viață, este adeseori încărcat cu substanțe nocive care pot cauza boală. Microorganismele prezente în aer constituie cauze majore de morbiditate și deces. Însă mai răspândite sunt substanțele chimice și poluanții sub formă de particule prezente în aer, care se găsesc atât în așa-numitele țări „dezvoltate” cât și în cele aflate „în curs de dezvoltare”. Substanțe poluante nocive există atât în aerul atmosferic cât și în cel din spații închise.

Grupe de populație cu factori de risc Adulți și copii sănătoși Atleți, muncitori în aer liber Persoane cu astm

Dioxid de azot

Adulți sănătoși Persoane cu astm Copii

Dioxid de sulf

Adulți sănătoși Pacienți cu afecțiuni pulmonare cronice Persoane cu astm

Aerosoli acizi

Adulți sănătoși

Poluarea aerului atmosferic

Copii

Aerul atmosferic din statele industrializate este contaminat cu un amestec nociv format din poluanți sub formă de gaz sau particule, mai concentrat în orașe și în apropierea marilor producători industriali. În SUA, EPA (Environmental Protection Agency - Agenția pentru Protecția Mediului) monitorizează și stabilește limitele superioare permise pentru șase poluanți: dioxid de sulf, CO, ozon, dioxid de azot, plumb și pulberi. Împreună, unele din substanțele menționate produc binecunoscutul smog care uneori sufocă marile orașe precum Cairo, Los Angeles, Houston, Mexico City și São Paulo. S-ar părea că poluarea aerului reprezintă un fenomen modern. Nu aceasta este însă realitatea; Seneca scria în AD 61 (anul 61 era noastră) că a

Persoane cu astm

Pulberi atmosferice

Copii Pacienți cu afecțiuni pulmonare și cardiace cronice Persoane cu astm

Efect(e) Disfuncție pulmonară Creșterea reactivității căilor aeriene Inflamație pulmonară Scăderea capacității de efort fizic Creșterea numărului spitalizărilor Creșterea reactivității căilor aeriene Disfuncție pulmonară Creșterea numărului infecțiilor respiratorii Creșterea frecvenței simptomelor respiratorii Creșterea mortalității Creșterea numărului spitalizărilor Disfuncție pulmonară Alterarea clearance-ului mucociliar Creșterea numărului infecțiilor respiratorii Disfuncție pulmonară Creșterea numărului spitalizărilor Creșterea numărului infecțiilor respiratorii Disfuncție pulmonară Creșterea mortalității Creșterea numărului crizelor

Date preluate din Health effects of outdoor air pollution. Part 2. Committee of the Environmental and Occupational Health Assembly of the American Thoracic Society. Am J Respir Crit Care Med 153:477, 1996.

Poluarea mediului

Mercurul

Figura 7–5 Intoxicație cu plumb. Defectele de remodelare a cartilajului de creștere din epifizele (săgeți) articulației radio-carpiene a produs creșterea marcată a radiodensității acestora, astfel încât au devenit la fel de radioopace ca și osul cortical. (Prin amabilitatea Dr. G.W. Dietz, Department of Radiology, University of Texas Southwestern Medical School, Dallas, Texas.)

zinc-protoporfirinei în locul hemului. Astfel, un nivel sanguin crescut al zinc-protoporfirinei sau al produsului acesteia, protoporfirina hematică liberă, sunt indicatori importanți ai intoxicației cu plumb. Leziunile cerebrale induse de intoxicația cu plumb sunt mai frecvente la copii. Acestea pot fi subtile, cu disfuncții ușoare, sau masive și letale. La copiii de vârstă mică au fost descrise tulburări senzoriale, motorii, intelectuale și psihologice, inclusiv IQ redus, tulburări de învățare, dezvoltare psihomotorie întârziată, iar în cazurile severe, cecitate, psihoză, convulsii și comă. Intoxicația cu plumb la mamă poate cauza anomalii ale dezvoltării cerebrale prenatale la făt. Modificările anatomice care stau la baza unor deficite funcționale mai subtile nu au fost bine studiate, dar unele disfuncții pot fi permanente. La extremitatea severă a spectrului de leziuni se află edemul cerebral, demielinizarea substanței albe cerebrale și cerebeloase precum și necroza neuronilor corticali însoțită de proliferare astrocitară difuză. La adulți, SNC este mai rar afectat, dar neuropatia periferică demielinizantă este frecventă și afectează tipic neuronii motori care inervează mușchii utilizați cel mai frecvent. Astfel, mușchii extensori ai pumnului și ai degetelor sunt primii afectați, urmați de paralizia mușchilor peronieri (aspect de pumn căzut și picior căzut). Tractul GI este de asemenea afectat, fiind sediul unor manifestări clinice importante. Colica saturnină se caracterizează prin dureri abdominale foarte severe, difuze. La nivelul rinichilor se pot produce leziuni tubulare proximale cu incluzii intranucleare de plumb. Leziunile renale cronice pot determina fibroză interstițială cu insuficiență renală consecutivă și semne sugestive pentru gută („guta saturnină”). Alte caracteristici ale intoxicației cu plumb sunt prezentate în Figura 7-4.

Oamenii au utilizat mercurul în diverse moduri de-a lungul istoriei, inclusiv ca pigment în picturile rupestre, în cosmetică, ca remediu pentru sifilis și component al diureticelor. Intoxicația prin inhalarea vaporilor de mercur este cunoscută de mult timp și se caracterizează prin tremor, gingivită și comportament bizar ca cel al „Pălărierului Nebun” din cartea lui Lewis Carroll Alice în țara minunilor (în trecut, mercurul era folosit la confecționarea pălăriilor). În prezent, sursa principală de expunere la mercur este reprezentată de peștele contaminat și de amalgamul dentar, care eliberează vapori de mercur. În unele zone ale lumii, mercurul utilizat în exploatarea minelor de aur a contaminat râurile și izvoarele. Mercurul anorganic, provenit din emanațiile naturale ale scoarței terestre sau din contaminarea industrială, este convertit la compuși organici de tipul metil mercurului de către bacterii. Metil mercurul intră în lanțul trofic, iar la peștii carnivori cum sunt peștele spadă, rechinul și macroul, nivelul mercurului poate fi de un milion de ori mai mare decât în apa oceanului. Consumul de pește contaminat prin deversarea de metil mercur în Golful Minamata și râul Agano din Japonia, dar și consumul de pâine obținută din cereale tratate cu fungicide pe bază de metil mercur în Irak, au cauzat o morbiditate ridicată și un mare număr de decese. Tulburările asociate cu episodul Minamata au devenit cunoscute sub denumirea de „Boala Minamata” și cuprind paralizie cerebrală, surditate, cecitate, și deficite majore ale SNC în cazul copiilor expuși in utero. În perioada de dezvoltare, creierul este extrem de sensibil la metil mercur; din acest motiv, Centrele pentru Controlul și Prevenția Bolilor (CDC) din Statele Unite au recomandat ca femeile însărcinate să evite consumul de pește care ar putea conține mercur. S-a făcut multă publicitate cu privire la posibila legătură dintre thimerosal [thiomersal] (un compus care conține etil mercur, utilizat până nu demult drept conservant în unele vaccinuri) și apariția autismului, dar câteva studii de amploare nu au putut stabili vreo asociere.

Arsenicul Arsenicul a reprezentat otrava favorită în Italia renascentistă folosită cu abilitate de unii membrii ai familiilor Borgia și Medici. Otrăvirea deliberată cu arsenic este extrem de rară în zilele noastre, dar expunerea la această substanță este o problemă de sănătate importantă în multe regiuni ale globului. Arsenicul se găsește în mod natural în sol și apă și este utilizat în tratarea lemnului precum și în compoziția unor erbicide și a altor produse folosite în agricultură. Poate fi eliberat în mediu prin minerit și industria metalurgică. Concentrații ridicate de arsenic sunt prezente în apele freatice din țări precum Bangladesh, Chile și China. Aproximativ 20 de milioane de locuitori din Bangladesh consumă apă contaminată cu arsenic, acesta fiind unul din cei mai răspândiți factori ambientali de risc identificați până în prezent. Formele cele mai toxice de arsenic sunt compușii trivalenți: trioxid de arsenic, arsenit de sodiu și triclorură de arsenic. Ingerat în cantitate mare, arsenicul produce intoxicație acută manifestată prin simptome severe gastrointestinale, cardiovasculare și ale sistemului nervos central, cu evoluție frecventă spre deces. Aceste efecte pot fi atribuite afectării fosforilării oxidative mitocondriale. Expunerea cronică la arsenic determină hiperpigmentare și hipercheratoză cutanată, care pot fi urmate de dezvoltarea carcinoamelor bazocelulare și scuamocelulare (dar nu și a

275

276

C A P I T O L U L 7 Afecțiuni cauzate de factori de mediu și alimentari melanoamelor). Tumorile cutanate produse de arsenic diferă de cele induse de lumina solară prin faptul că apar la nivelul palmelor și plantelor și sunt leziuni multiple. Expunerea la arsenic se asociază și cu risc crescut de carcinom pulmonar. Mecanismele carcinogenezei cutanate și pulmonare produse de arsenic sunt neclare.

Cadmiul Spre deosebire de metalele deja discutate, cadmiul este o substanță toxică relativ modernă. Se utilizează în principal la confecționarea bateriilor cu nichel-cadmiu, care ulterior sunt depozitate ca deșeuri menajere. Poate contamina solul și plantele direct sau prin produsele de fertilizare și apa folosită pentru irigații. Alimentele reprezintă cea mai frecventă sursă de expunere pentru populația generală. Ingestia excesivă de cadmiu poate conduce la boală pulmonară obstructivă și toxicitate renală, inițial sub forma leziunilor tubulare care pot progresa către insuficiență renală. Expunerea la cadmiu poate provoca și anomalii ale scheletului asociate cu pierderile de calciu. Apa contaminată cu cadmiu, utilizată pentru irigarea culturilor de orez din Japonia, a cauzat o afecțiune care apărea la femeile aflate la menopauză, cunoscută sub denumirea de „itai-itai” (vaivai), o combinație între osteoporoză și osteomalacia asociată cu boală renală. Un studiu recent a arătat că 5% din persoanele cu vârsta peste 20 de ani din SUA au un nivel urinar de cadmiu care, în conformitate cu datele de cercetare, poate produce leziuni renale silențioase și o creștere a pierderilor de calciu.

REZ U M AT Efectele toxice ale metalelor grele • Plumbul, mercurul, arsenicul și cadmiul sunt metale grele care determină cel mai frecvent efecte toxice la om. • Copiii absorb o cantitate mai mare din plumbul ingerat decât adulții; principala sursă de expunere la copii este reprezentată de vopselurile pe bază de plumb. • Excesul de plumb cauzează deficite SNC la copii și neuropatie periferică la adulți. Excesul de plumb intră în competiție cu calciul din oase și interferă cu remodelarea cartilajului; determină și anemie. • Sursa principală de expunere la mercur este peștele contaminat. În perioada de dezvoltare, creierul este foarte sensibil la metil mercur care se acumulează la nivel cerebral și blochează canalele ionice. • Expunerea fătului la niveluri ridicate de mercur in utero poate determina apariția bolii Minamata, caracterizată prin paralizie cerebrală, surditate și cecitate. • Arsenicul se găsește în mod natural în sol și apă și intră în compoziția unor conservanți ai lemnului și a ierbicidelor. Excesul de arsenic interferă cu fosforilarea oxidativă mitocondrială și cauzează efecte toxice la nivelul tractului GI, SNC și sistemului cardiovascular; expunerea pe termen lung produce leziuni cutanate și carcinoame. • Cadmiul din bateriile cu nichel-cadmiu și compușii chimici destinați fertilizării pot contamina solul. Excesul de cadmiu produce boală pulmonară obstructivă și leziuni renale.

Expunerea la poluanți industriali și agricoli În SUA se înregistrează anual peste 10 milioane de accidente de muncă și aproximativ 65.000 de persoane mor ca urmare a accidentelor și bolilor profesionale. Expunerea industrială la agenți toxici este la fel de variată ca și ramurile industriale. Spectrul acestora se extinde de la iritații supărătoare ale căilor aeriene produse de formaldehidă sau vaporii de amoniac, până la cancerul pulmonar fatal cauzat de expunerea la azbest, arsenic sau minele de uraniu. Afecțiunile asociate cu expunerea profesională sunt prezentate în Tabelul 7-2. Alături de metalele toxice (care au fost deja discutate), alți agenți importanți care contribuie la apariția bolilor legate de factori de mediu sunt următorii: • Solvenții organici sunt utilizați pe scară largă în cantități impresionante în întreaga lume. Unii dintre aceștia, cum ar fi cloroformul și tetraclorura de carbon, sunt conținuți în agenții de degresare și curățare uscată precum și în cei utilizați la îndepărtarea vopselurilor. Expunerea acută la niveluri ridicate de vapori proveniți din acești agenți poate cauza amețeală și confuzie, deprimarea SNC și chiar comă. Nivelurile reduse au efecte toxice hepatice și renale. Expunerea profesională a lucrătorilor din industria cauciucului la benzen și 1,3-butadienă crește riscul de leucemie. Benzenul este oxidat la un epoxid prin intermediul CYP2E1 hepatice, o enzimă a sistemului citocromului P-450. Epoxidul și ceilalți metaboliți întrerup diferențierea celulelor precursoare din măduva osoasă, ducând la aplazie medulară și leucemie acută mieloidă. • Hidrocarburile policiclice sunt eliberate în procesul de ardere a cărbunelui și a gazului, în special la temperaturile înalte din oțelării, și de asemenea sunt prezente în gudroane și cenușă. (Pott a identificat cenușa drept cauză a cancerului scrotal la coșari în 1775, așa cum s-a menționat în Capitolul 5). Hidrocarburile policiclice sunt printre cei mai potenți carcinogeni, iar expunerea industrială la acești compuși a fost implicată în apariția cancerului pulmonar și al vezicii urinare. • Compușii organoclorurați (dar și compușii organici halogenați în general) sunt produși sintetici greu degradabili și lipofili. Produsele organoclorurate utilizate ca pesticide sunt DDT (diclorodifeniltricloretan) și metaboliții acestuia precum și agenți ca lindan, aldrin și dieldrin. Produsele organoclorurate care nu sunt utilizate ca pesticide cuprind bifenili policlorurați (PCB) și dioxina (TCDD [2,3,7,8-tetraclorodibenzo-p-dioxină]). DDT a fost interzis în SUA din 1973, dar cu toate acestea peste jumătate din populație prezintă un nivel seric detectabil de p,p’-DDE, un metabolit al DDT cu timp de viață lung, inclusiv cei născuți după intrarea în vigoare a interdicției. PCB și TCDD sunt de asemenea prezente în sângele majorității populației americane. Intoxicația acută cu DDT la om produce toxicitate neurologică. Majoritatea compușilor organoclorurați produc disfuncții endocrine și prezintă activitate antiestrogenică sau antiandrogenică la animalele de laborator, dar efectele pe termen lung asupra sănătății omului nu au fost clar stabilite. • Dioxinele și PCB pot cauza afecțiuni cutanate cum sunt foliculita și dermatozele acneiforme cunoscute sub denumirea de cloracnee, care constă în acnee, formarea de chisturi, hiperpigmentare și hipercheratoză, localizată în general pe față și retroauricular. Poate fi însoțită de anomalii hepatice și ale SNC. Deoarece PCB activează sistemul enzimatic P-450, lucrătorii expuși la aceste

C A P I T O L U L 7 AfecČ›iuni cauzate de factori de mediu Č™i alimentari )XPŕĄľWRULL DFWXDOL GH ŕĄ°LJDUHWH

3URFHQWXO GH SHUVRDQH FDUH DX VXSUDYLHŕĄ°XLW

278

3HUVRDQHOH FDUH QX DX IXPDW QLFLRGDWŕĄľ UHJXODW

&DQFHU DO FDYLWŕĄľŕĄ°LL RUDOH &DQFHU ODULQJLDQ

&DQFHU HVRIDJLDQ

&DQFHU SXOPRQDU

,QIDUFW PLRFDUGLF

%URQâ€ŤÜˆâ€ŹLWÄƒ FURQLFÄƒ HPIL]HP

8OFHU SHSWLF

&DQFHU SDQFUHDWLF

9ŕĄťUVWD

Figura 7â€“6â€‚ Efectele fumatului asupra duratei de viaČ›Äƒ. ĂŽn cadrul studiului au fost comparate ratele de deces ĂŽn funcČ›ie de vĂ˘rstÄƒ la fumÄƒtorii actuali de Č›igarete Č™i la persoanele care nu au fumat niciodatÄƒ regulat (British Doctor Study). DiferenČ›a privind supravieČ›uirea, mÄƒsuratÄƒ la vĂ˘rsta de 75 de ani, ĂŽntre cele douÄƒ grupe de subiecČ›i, este de 7,5 ani.

$WHURVFOHUR]Äƒ VLVWHPLFÄƒ

&DQFHU DO YH]LFLL XULQDUH

(Modificat dupÄƒ Stewart BW, Kleihues P [eds]:World Cancer Report, Lyon, IARC Press, 2003.)

fumÄƒtori ating aceastÄƒ vĂ˘rstÄƒ (Fig. 7-6). RenunČ›area la fumat reduce foarte mult riscul de deces prin cancer pulmonar, Č™i continuÄƒ sÄƒ aibÄƒ efect, chiar dacÄƒ mai redus, asupra persoanelor care opresc fumatul la vĂ˘rsta de 60 de ani. ĂŽn perioada 1998-2007, ĂŽn SUA incidenČ›a fumatului a scÄƒzut uČ™or, dar aproximativ 20% din adulČ›i au continuat sÄƒ fumeze. ĂŽngrijorÄƒtor este faptul cÄƒ ĂŽn China, Č›ara cu cea mai mare populaČ›ie din lume, fumatul a devenit mai curĂ˘nd regula decĂ˘t excepČ›ia. Se estimeazÄƒ cÄƒ peste 1 milion de chinezi decedeazÄƒ anual prin afecČ›iuni cauzate de fumat. ĂŽn continuare sunt discutate cĂ˘teva din substanČ›ele conČ›inute ĂŽn tutun Č™i afecČ›iunile asociate cu consumul acestuia. Efectele adverse ale fumatului asupra organelor Č™i sistemelor sunt prezentate ĂŽn Figura 7-7. ĂŽn fumul de tutun existÄƒ multe substanČ›e chimice potenČ›ial nocive; Tabelul 7-3 prezintÄƒ doar o parte dintre ele Č™i include tipul de afectare produs de aceČ™ti agenČ›i. Nicotina, un alcaloid prezent ĂŽn frunzele de tutun, nu este cauza directÄƒ a bolilor asociate fumatului, dar are un potenČ›ial de dependenČ›Äƒ foarte ridicat. Nicotina se leagÄƒ de receptorii aflaČ›i la nivel cerebral Č™i prin eliberarea de catecolamine este responsabilÄƒ pentru efectele acute ale fumatului, cum sunt creČ™terea frecvenČ›ei cardiace Č™i a tensiunii arteriale, dar Č™i creČ™terea contractilitÄƒČ›ii cardiace Č™i a fracČ›iei de ejecČ›ie. Cele mai frecvente boli cauzate de fumatul de Č›igarete afecteazÄƒ plÄƒmĂ˘nul Č™i includ emfizemul, bronČ™ita cronicÄƒ Č™i cancerul pulmonar, discutate toate ĂŽn Capitolul 12. Mecanismele care stau la baza anumitor afecČ›iuni cauzate de tutun sunt prezentate ĂŽn cele ce urmeazÄƒ. â€˘ AgenČ›ii conČ›inuČ›i ĂŽn fumul de Č›igarÄƒ au un efect iritant direct asupra mucoasei traheobronČ™ice, unde determinÄƒ inflamaČ›ie Č™i producČ›ie crescutÄƒ de mucus (bronČ™itÄƒ). Fumul de Č›igarÄƒ determinÄƒ Č™i recrutarea leucocitelor la nivel

Figura 7â€“7â€‚ Efectele adverse ale fumatului. Cele mai frecvent ĂŽntĂ˘lnite sunt scrise cu litere ĂŽngroČ™ate.

pulmonar, crescĂ˘nd producČ›ia localÄƒ de elastazÄƒ Č™i lezarea consecutivÄƒ a Č›esutului pulmonar care conduce la emfizem. â€˘ Componentele fumului de Č›igarÄƒ, ĂŽn special hidrocarburile policiclice Č™i nitrozaminele, (Tabelul 7-4), sunt carcinogeni potenČ›i la animale Č™i probabil sunt implicate ĂŽn producerea carcinoamelor pulmonare la om (vezi Capitolul 12). Riscul de a dezvolta cancer pulmonar depinde de intensitatea expunerii, exprimatÄƒ de obicei ĂŽn â€žpachete-aniâ€? (e.g. un pachet fumat zilnic timp de 20 de ani ĂŽnseamnÄƒ 20 de pachete-ani) sau ĂŽn Č›igarete fumate zilnic (Fig. 7-8). De altfel, fumatul amplificÄƒ riscul de a dezvolta boli asociate Tabelul 7â€“3â€‚ Efectele anumitor compuČ™i conČ›inuČ›i ĂŽn fumul de tutun

SubstanČ›Äƒ

Efect(e)

Gudron

CarcinogenezÄƒ

Hidrocarburi aromatice policiclice

CarcinogenezÄƒ

NicotinÄƒ

Stimulare Č™i inhibiČ›ie neuroganglionarÄƒ, dezvoltarea tumorilor

Fenol

CreČ™tere tumoralÄƒ; iritaČ›ia mucoaselor

Benzopiren

CarcinogenezÄƒ

Monoxid de carbon

TulburÄƒri de transport Č™i utilizare a oxigenului

FormaldehidÄƒ

Toxicitate ciliarÄƒ; iritaČ›ia mucoaselor

Oxizi de azot

Toxicitate ciliarÄƒ; iritaČ›ia mucoaselor

NitrozaminÄƒ

CarcinogenezÄƒ

Efectele consumului de alcool

1$'3 + 2

0LFUR]RPL

1$'3+ + 2

&+ &+

2+ 2+ + 2

&<3 (

0LWRFRQGULH &LWRVRO &+ &+ 2+ (WDQRO

$'+

1$'

&+ &

1$' $/'+

+ $FHWDOGHKLGŕĄľ

1$'+ +

1$'+ + &+ &

2 2+

$FLG DFHWLF

3HUR[L]RPL

&$7$/$=Ä‚ + 2

+ 2

Figura 7â€“10â€‚ Metabolizarea etanolului: oxidarea etanolului la acetaldehidÄƒ pe trei cÄƒi diferite Č™i generarea acidului acetic. De notat cÄƒ oxidarea sub acČ›iunea alcool dehidrogenazei (ADH) are loc ĂŽn citosol; sistemul citocromului P-450 Č™i enzima CYP2E1 sunt localizate ĂŽn RE (ĂŽn microzomi) iar catalaza este localizatÄƒ ĂŽn peroxizomi. Oxidarea acetaldehidei sub acČ›iunea aldehid dehidrogenazei (ALDH) are loc ĂŽn mitocondrii. (Date preluate din Parkinson A: Biotransformation of xenobiotics. In Klassen CD [ed]: Casarett and Doullâ€™s Toxicology: The Basic Science of Poisons, 6th ed. New York, McGraw-Hill, 2001, p 133.)

gastrice reversibile. Chiar Č™i ĂŽn cazul unui consum moderat de alcool, ĂŽn citoplasma hepatocitelor se acumuleazÄƒ mici picÄƒturi de grÄƒsime (ĂŽncÄƒrcare grasÄƒ sau steatozÄƒ hepaticÄƒ). Leziunile gastrice sunt reprezentate de gastritÄƒ acutÄƒ Č™i ulcer. La nivelul SNC, alcoolul acČ›ioneazÄƒ ca un inhibitor Č™i iniČ›ial afecteazÄƒ structurile subcorticale care moduleazÄƒ activitatea corticalÄƒ cerebralÄƒ. Se produce stimulare corticalÄƒ Č™i modificarea comportamentului motor Č™i intelectual. Pe mÄƒsurÄƒ ce concentraČ›iile sanguine de alcool cresc, are loc deprimarea neuronilor corticali Č™i a centrilor medulari inferiori, inclusiv a centrilor respiratori, care poate fi urmatÄƒ de stop respirator. Alcoolismul cronic nu afecteazÄƒ numai ficatul Č™i stomacul ci practic toate celelalte organe Č™i Č›esuturi ale organismului. Consumatorii cronici de alcool au rate mari de morbiditate Č™i speranČ›Äƒ de viaČ›Äƒ redusÄƒ, aspecte legate de leziunile hepatice, ale tractului GI, SNC, sistemului cardiovascular Č™i pancreasului. â€˘ Ficatul este principalul organ afectat de leziunile cronice. ĂŽn afarÄƒ de steatoza hepaticÄƒ, menČ›ionatÄƒ mai sus, alcoolismul cronic produce hepatitÄƒ Č™i cirozÄƒ alcoolicÄƒ (descrise ĂŽn Capitolul 15). Ciroza se asociazÄƒ cu hipertensiune portalÄƒ Č™i cu risc crescut de carcinom hepatocelular. â€˘ La nivelul tractului GI, alcoolismul cronic poate cauza hemoragie masivÄƒ prin gastritÄƒ, ulcer gastric sau varice esofagiene (asociate cu ciroza), care poate fi fatalÄƒ. â€˘ Deficitul de tiaminÄƒ este obiČ™nuit la pacienČ›ii cu alcoolism cronic; leziunile principale cauzate de acest deficit sunt neuropatia perifericÄƒ Č™i sindromul Wernicke-Korsakoff (vezi

â€˘

â€˘ â€˘

â€˘

Tabelul 7-9 Č™i Capitolul 22). De asemenea, carenČ›a de tiaminÄƒ poate conduce la atrofie cerebralÄƒ, degenerare cerebeloasÄƒ Č™i neuropatie a nervului optic. Alcoolul are numeroase efecte asupra sistemului cardiovascular. Leziunile miocardice pot duce la cardiomiopatie dilatativÄƒ congestivÄƒ (cardiomiopatia alcoolicÄƒ), discutatÄƒ ĂŽn Capitolul 10. S-a demonstrat cÄƒ un consum moderat de alcool (o bÄƒuturÄƒ pe zi) creČ™te nivelul seric al lipoproteinelor cu densitate mare (HDL) Č™i inhibÄƒ agregarea plachetarÄƒ, efecte care protejeazÄƒ ĂŽmpotriva bolii coronariene. Pe de altÄƒ parte, consumul unor cantitÄƒČ›i mari, cu producerea de leziuni hepatice, conduce la scÄƒderea nivelului HDL Č™i creČ™terea riscului de boalÄƒ coronarianÄƒ. Alcoolismul cronic se asociazÄƒ Č™i cu creČ™terea incidenČ›ei hipertensiunii arteriale. Consumul excesiv de alcool creČ™te riscul de pancreatitÄƒ acutÄƒ Č™i cronicÄƒ (Capitolul 16). Consumul de alcool ĂŽn timpul sarcinii - chiar Č™i ĂŽn cantitÄƒČ›i reduse - poate cauza sindrom alcoolic fetal. Acesta constÄƒ ĂŽn microcefalie, retard de creČ™tere Č™i anomalii faciale la nou-nÄƒscut, Č™i retard mintal la copiii de vĂ˘rstÄƒ mai mare. Este dificil de stabilit cantitatea de alcool consumatÄƒ care poate cauza sindrom alcoolic fetal, dar consumul ĂŽn primul trimestru de sarcinÄƒ este extrem de nociv. Consumul cronic de alcool se asociazÄƒ cu creČ™terea incidenČ›ei cancerului cavitÄƒČ›ii orale, esofagian, hepatic Č™i posibil mamar la femei. Mecanismele carcinogenezei sunt neclare.

281

Leziunile cauzate de agenți fizici Marijuana crește frecvența cardiacă și uneori tensiunea arterială și poate cauza angină la o persoană cu boală coronariană. Fumatul cronic de marijuana afectează plămânii; au fost descrise și alte tipuri de afectări: laringită, faringită, bronșită, tuse, răgușeală și simptome astmatiforme, precum și obstrucție ușoară dar semnificativă a căilor aeriene. Comparativ cu țigareta din tutun, fumatul marijuanei se asociază cu o cantitate de trei ori mai mare de gudron inhalat și reținut în plămâni, ca o consecință a inspirului mai profund și apneei mai prelungite.

împotriva ischemiei cardiace. Contraceptivele orale au un efect protector împotriva cancerului endometrial și mamar, dar cresc riscul de tromboembolism și adenom hepatic. • Supradozele de acetaminofen pot cauza necroză hepatică centrolobulară, urmată de insuficiență hepatică. Tratamentul timpuriu cu agenți care refac rezerva de GSH poate limita toxicitatea. Aspirina blochează producția de tromboxan A2, ceea ce poate duce la ulcerație și sângerare gastrică. • Drogurile obișnuite cuprind sedativele-hipnotice (barbituricele, etanolul), stimulantele psihomotorii (cocaina, amfetamina, ecstasy), narcoticele opioide (heroina, metadona, oxicodona), halucinogenele (LSD, mescalina) și canabinoidele (marijuana, hașiș).

Alte droguri ilicite Diversitatea drogurilor încercate de cei care caută „noi experiențe” (înălțări, coborâri, „experiențe extracorporale”) depășește imaginația. Aceste droguri cuprind substanțe cu efect stimulator, inhibitor, analgezic și halucinogen. Printre acestea se numără PCP (1-(1-fenilciclohexil) piperidină) sau fenciclidină, și ketamină (agenți de tip anestezic); dietilamida acidului lisergic (LSD), cel mai potent halucinogen cunoscut; „ecstasy” (3,4-metilen-dioximetamfetamină [MDMA]; și oxicodona (un opiaceu). Nu se cunosc prea multe date cu privire la efectele nocive pe termen lung ale utilizării oricăruia dintre acești agenți. În fază acută, LSD are efecte impredictibile asupra dispoziției, afectului și gândirii, conducând uneori la comportamente bizare și periculoase. Utilizarea cronică de ecstasy poate duce la depleție de serotonină la nivelul SNC, cu instalarea posibilă a tulburărilor somnului, depresiei, anxietății și comportamentului agresiv.

REZ U MAT Efectele nocive ale medicamentelor și drogurilor • Efectele nocive ale substanțelor pot fi cauzate de medicamente (reacții adverse) sau de agenți non-terapeutici (droguri). • Agenții antineoplazici, tetraciclinele cu acțiune prelungită și alte antibiotice, preparatele de tip HRT și contraceptivele orale, acetaminofenul și aspirina sunt medicamentele cel mai frecvent implicate. • HRT crește riscul de cancer endometrial și mamar și de tromboembolism, dar se pare că nu oferă protecție

Leziunile cauzate de agenți fizici Leziunile produse de agenți fizici sunt clasificate în următoarele categorii: traumatisme mecanice, leziuni termice, leziuni electrice și leziuni produse de radiații ionizante. Fiecare tip de leziune va fi prezentat separat.

Traumatisme mecanice Forțele mecanice pot provoca diferite tipuri de leziuni. Tipul de leziune depinde de forma obiectului de coliziune, de cantitatea de energie eliberată la impact precum și de țesuturile și organele care suferă impactul. Leziunile produse la nivelul oaselor și capului determină o afectare specifică și vor fi discutate în altă parte (Capitolul 22). Toate țesuturile moi reacționează similar la acțiunea forțelor mecanice, iar tipurile de leziuni pot fi împărțite în excoriații, contuzii, dilacerări (plăgi contuze), plăgi tăiate și plăgi înțepate (fig. 7-13).

MORFOLOGIE Excoriația este o plagă produsă prin zgârierea sau fricțiunea suprafeței cutanate, cu lezarea stratului superficial. Într-o excoriație tipică este îndepărtat doar epidermul. Contuzia,

Figura 7–13 A, Dilacerare la nivelul scalpului: Punțile de țesut fibros sunt evidente. B, Contuzie rezultată din lovire cu un obiect contondent. Tegumentul este intact, dar hemoragia produsă de vasele subcutanate a determinat o modificare extinsă de culoare. (A, B, Din colecția didactică a Department of Pathology, University of Texas Southwestern Medical School, Dallas, Texas.)

287

Leziunile cauzate de agenți fizici

M O R FO LO G I E

RADIAŢIE IONIZANTĂ

EFECT INDIRECT

Ionizare

Formare de radicali liberi Amplificare prin creșterea presiunii oxigenului

EFECT DIRECT

LEZIUNE ADN

Reparare eșuată sau imperfectă

Inhibiţia diviziunii celulare

Moarte celulară

Reparare ADN și refacere tisulară Evenimente modificatoare adiţionale

Reparare eșuată sau imperfectă

Fetus sau celule germinale: teratogeneză

Carcinogeneză

Figura 7–14 Efectele radiației ionizante asupra ADN și consecințele lor. Efectul asupra ADN poate fi direct sau, mai important, indirect, prin formarea de radicali liberi.

celulelor progenitoare tisulare de către radiația ionizantă, precum și eliberarea citokinelor și a chemokinelor care întrețin reacția inflamatorie și activarea fibroblaștilor reprezintă principalele mecanisme care contribuie la dezvoltarea fibrozei induse de radiație.

Celulele care supraviețuiesc leziunilor cauzate de energia radiantă prezintă un spectru larg de modificări cromozomiale care cuprind deleții, rupturi, translocații și fragmentare. Fusul mitotic devine dezorganizat, cu apariţia de poliploidie și aneuploidie. Poate fi prezentă balonizarea nucleului, dar și condensarea și aglomerarea în grămezi a cromatinei; pot exista rupturi ale membranei celulare. Poate avea loc apoptoza. Celulele cu morfologie nucleară anormală apărute ca urmare a acestor modificări, cum ar fi celulele gigante cu nuclei pleiomorfi sau cu mai mulți nucleoli, pot persista timp de mulți ani. La doze extrem de mari ale energiei radiante, caracteristicile care prevestesc moartea celulară iminentă, cum ar fi picnoza nucleară, apar rapid. Pe lângă lezarea ADN și a nucleului, energia radiantă poate induce modificări ale citoplasmei, care includ balonizarea citoplasmatică, distorsiuni ale mitocondriilor și degenerarea RE. Membrana citoplasmatică se rupe și pot să apară leziuni focale. Constelația histologică care cuprinde pleiomorfism celular, formarea de celule gigante, modificările nucleare și prezenţa de mitoze determină similitudini între celulele lezate de radiație și celulele canceroase, ceea ce creează dificultăți anatomopatologului care evaluează țesuturile iradiate pentru a depista posibila persistență a celulelor tumorale. Prin microscopie optică, în țesuturile iradiate modificările vasculare și fibroza interstițială sunt evidente (Fig. 7-15). În perioada imediată post-iradiere, vasele pot prezenta doar dilatație. Ulterior, sau la doze mai ridicate, pot să apară numeroase modificări degenerative, cum ar fi balonizarea și

Efectele sistemice În Figura 7-16 sunt prezentate principalele consecințe ale leziunilor produse de radiații. Așa cum s-a menționat anterior, cele mai sensibile organe și țesuturi sunt gonadele,

Figura 7–15 Modificări vasculare și fibroză la nivelul glandelor salivare produse prin radioterapia regiunii gâtului. A, Glandă salivară normală; B, fibroză cauzată de radiație; C, fibroză și modificări vasculare care constau în hiperplazia fibroasă a intimei și arterioloscleroză. V, lumen vascular; I, intima îngroșată . (A-C, Prin amabilitatea Dr. Melissa Upton, Department of Pathology, University of Washington, Seattle, Washington.)

291

6856(

AfecČ›iuni cauzate de factori alimentari

&DUQH SUHFXUVRUL DL YLWDPLQHL $

3URGXVH YHJHWDOH FDURWHQL SURYLWDPLQD $

5HWLQRO

&(/8/ŕĄł ,17(67,1$/ŕĄł

75$163257 /$ ),&$7

5HWLQRO LQWHJUDW ŕĄˇQ FKLORPLFURQL

'(32=,7$5( ŕĄš1 ),&$7

(VWHUL GH UHWLQLO

75$163257 /$ ŕĄ(68785,

ŕĄ(68785, 3(5,)(5,&(

5HFHSWRUXO SHQWUX DSROLSRSURWHLQD (

5HWLQRO SURWHLQD GH OHJDUH D UHWLQROXOXL 5%3

5HWLQRO

(VWHUL GH UHWLQLO

Oxidare $FLG UHWLQRLF

Figura 7â€“18â€‚ Metabolismul vitaminei A.

fiecare fiind responsabilÄƒ pentru percepČ›ia unei culori specifice ĂŽn luminÄƒ puternicÄƒ, localizate ĂŽn celulele cu conuri. Sinteza rodopsinei din retinol implicÄƒ: (1) oxidarea la all-trans-retinal, (2) izomerizarea la 11-cisretinal Č™i (3) interacČ›iunea cu opsina pentru a forma rodopsinÄƒ. Fiecare foton luminos determinÄƒ izomerizarea 11-cis-retinal la all-trans-retinal precum Č™i o secvenČ›Äƒ de modificÄƒri ale configuraČ›iei rodopsinei, toate producĂ˘nd un semnal vizual. ĂŽn cadrul acestui proces este generat un impuls nervos (prin modificarea potenČ›ialului membranar) Č™i transmis pe cale neuronalÄƒ de la nivelul retinei la creier. ĂŽn procesul de adaptare la ĂŽntuneric, o parte din all-trans-retinal este retransformat ĂŽn 11-cisretinal, dar cea mai mare parte este redusÄƒ la retinol Č™i pierdutÄƒ de la nivelul retinei, ceea ce explicÄƒ nevoia suplimentÄƒrii continue cu retinol. â€˘ Vitamina A Č™i retinoizii joacÄƒ un rol important ĂŽn procesul de diferenČ›iere a epiteliului mucosecretor. Atunci cĂ˘nd se instaleazÄƒ o stare carenČ›ialÄƒ, epiteliul suferÄƒ metaplazie

scuamoasÄƒ Č™i se diferenČ›iazÄƒ ĂŽn epiteliu cheratinizat. Acidul all-trans-retinoic (ATRA), un derivat acid potent al vitaminei A, ĂŽČ™i exercitÄƒ efectele prin legare de receptorii acidului retinoic (RAR), reglĂ˘nd astfel diferenČ›ierea celulelor mieloide. ACeastÄƒ cuplare reprezintÄƒ baza capacitÄƒČ›ii remarcabile a ATRA de a induce remisiunea leucemiei acute promielocitare (APML); ĂŽn acest tip de leucemie, translocaČ›ia t(15:17) (Capitolul 11) determinÄƒ fuziunea genei RARA incomplete de pe cromozomul 17 cu gena PML de pe cromozomul 15. Gena fuzionatÄƒ codificÄƒ un RAR anormal care blocheazÄƒ expresia genelor necesare ĂŽn diferenČ›ierea celulelor mieloide. Dozele farmacologice de ATRA suspendÄƒ blocajul, ceea ce conduce la diferenČ›ierea promielocitelor maligne ĂŽn neutrofile, urmatÄƒ de moarte celularÄƒ. Prin combinare cu alČ›i agenČ›i chimioterapici convenČ›ionali sau cu sÄƒruri de arsen, terapia cu ATRA duce frecvent la vindecarea APML. Trebuie notat cÄƒ acidul retinoic nu are niciun efect asupra vederii. â€˘ Vitamina A are rol ĂŽn rezistenČ›a la infecČ›ii. Suplimentarea cu vitamina A poate reduce rata morbiditÄƒČ›ii Č™i mortalitÄƒČ›ii ĂŽn unele forme de diaree. De asemenea, suplimentarea la copiii preČ™colari cu rujeolÄƒ, ĂŽn special la cei malnutriČ›i, poate reduce mortalitatea Č™i complicaČ›iile bolii, inclusiv leziunile oculare Č™i cecitatea. Efectele vitaminei A asupra infecČ›iilor se bazeazÄƒ ĂŽn parte pe capacitatea acesteia de a stimula sistemul imunitar prin mecanisme neclare. InfecČ›iile pot reduce biodisponibilitatea vitaminei A, probabil prin inducerea rÄƒspunsului de fazÄƒ acutÄƒ, care pare sÄƒ inhibe sinteza RBP la nivel hepatic. PrÄƒbuČ™irea RBP hepatice cauzeazÄƒ scÄƒderea retinolului circulant ceea ce reduce disponibilitatea tisularÄƒ de vitaminÄƒ A. Efectul benefic al vitaminei A ĂŽn bolile diareice poate fi corelatÄƒ cu menČ›inerea Č™i restabilirea integritÄƒČ›ii epiteliului intestinal. StÄƒrile carenČ›iale. Deficitul de vitamina A apare ĂŽn toatÄƒ lumea fie din cauza alimentaČ›iei deficitare fie a malabsorbČ›iei lipidelor. La copii, infecČ›iile determinÄƒ depleČ›ia depozitelor de vitamina A, iar la nou-nÄƒscuČ›i absorbČ›ia vitaminei A este redusÄƒ. La adulČ›i, deficitul de vitamina A, asociat cu depleČ›ia altor vitamine liposolubile, poate surveni ĂŽn sindroame de malabsorbČ›ie precum boala celiacÄƒ, boala Chron Č™i colita. Chirurgia bariatricÄƒ precum Č™i utilizarea continuÄƒ a laxativelor din uleiuri minerale pot produce Č™i ele carenČ›Äƒ vitaminicÄƒ. ĂŽn continuare sunt prezentate efectele complexe ale deficitului de vitamina A. â€˘ AČ™a cum s-a discutat anterior, vitamina A este o componentÄƒ a rodopsinei Č™i a altor pigmenČ›i vizuali. De aceea nu este surprinzÄƒtor faptul cÄƒ una din primele manifestÄƒri ale deficitului de vitamina A este afectarea vederii, ĂŽn special ĂŽn luminÄƒ slabÄƒ (cecitate nocturnÄƒ). â€˘ Alte efecte ale deficitului de vitamina A sunt legate de rolul acesteia ĂŽn menČ›inerea diferenČ›ierii celulelor epiteliale (Fig. 7-19). Deficitul persistent dÄƒ naČ™tere unei serii de modificÄƒri care constau ĂŽn metaplazie Č™i cheratinizare epitelialÄƒ. Cele mai severe modificÄƒri au loc la nivel ocular, Č™i se manifestÄƒ prin xeroftalmie (uscÄƒciunea mucoasei oculare). IniČ›ial se produce deshidratarea conjunctivei (xerosis conjunctivae) din cauza ĂŽnlocuirii epiteliului lacrimal Č™i epiteliului mucosecretor normal cu epiteliu cheratinizat. Apoi se formeazÄƒ mici plÄƒci opace alcÄƒtuite din resturi de cheratinÄƒ (petele Bitot), iar ĂŽn final are loc eroziunea suprafeČ›ei corneene ĂŽngroČ™ate, cu subČ›ierea Č™i distrugerea corneei (cheratomalacie) Č™i cecitate completÄƒ.

297

304

C A P I T O L U L 7 Afecțiuni cauzate de factori de mediu și alimentari 352&(6$5($ &(175$/ࡳ

,QKLELࡰLH &LUFXLWH DQDEROLFH +LSRWDODPXV

$FWLYDUH

&LUFXLWH FDWDEROLFH

6HPQDOH FDUH IDYRUL]HD]ࡵ GHSXQHUHD GH ࡰHVXW DGLSRV &HOXOH E SDQFUHDWLFH

,QVXOLQࡵ

6WRPDF

*UHOLQࡵ

,QWHVWLQ

/HSWLQࡵ

3<<

&RQVXP HQHUJHWLF 5HJODUH

$GLSRFLWH GHSR]LWH GH HQHUJLH

6,67(0 $)(5(17

$SRUW GH DOLPHQWH

%DODQࡰࡵ HQHUJHWLFࡵ

6,67(0 ()(5(17

Figura 7–23 Circuitul de reglare a balanței energetice. Atunci când în țesutul adipos este depozitată o cantitate suficientă de energie iar individul are o alimentație echilibrată, semnalele aferente care modifică echilibrul țesutului adipos (insulina, leptina, grelina, peptidul YY) sunt eliberate către unitățile neuronale centrale din hipotalamus. La acest nivel, semnalele care influențează echilibrul sistemului adipos inhibă circuitele anabolice și le activează pe cele catabolice. Brațele efectoare ale acestor circuite centrale influențează apoi balanța energetică prin inhibiția aportului de alimente și stimularea consumului energetic. Acest proces reduce depozitele energetice iar semnalele pro-adipoase sunt inhibate. Invers, când depozitele energetice sunt scăzute, circuitele anabolice sunt activate în defavoarea celor catabolice, cu refacerea energiei stocate sub forma țesutului adipos.

• Sistemul eferent, alcătuit din neuronii hipotalamici reglați de nucleul arcuat. Neuronii POMC/CART activează neuronii eferenți care cresc consumul energetic și pierderea în greutate, în timp ce neuronii NPY/AgRP activează neuronii eferenți care stimulează aportul de hrană și creșterea în greutate. Semnalele transmise prin neuronii eferenți comunică și cu centrii din prozencefal și mezencefal care controlează sistemul nervos vegetativ. În cele ce urmează sunt prezentate trei componente importante ale sistemului aferent care reglează apetitul și sațietatea: leptina, țesutul adipos și hormonii intestinali.

Leptina

Secreția de leptină este reglată de nivelul adecvat al depozitelor lipidice prin mecanisme complexe, incomplet cunoscute. Dacă țesutul adipos este abundent, secreția de leptină este stimulată, iar hormonul ajunge la hipotalamus unde reduce aportul alimentar prin stimularea neuronilor POMC/CART și inhibiția neuronilor NPY/AgRP. Secvența inversă are loc atunci când depozitele de lipide sunt inadecvate: secreția de leptină este diminuată iar aportul de alimente crește. La persoanele cu greutate stabilă, activitatea acestor căi este echilibrată. Leptina crește consumul energetic prin stimularea activității fizice, a consumului energetic și a termogenezei, acestea fiind cele mai importante efecte catabolice mediate de leptină prin intermediul hipotalamusului. Termogeneza pare a fi controlată parțial prin impulsuri hipotalamice eferente care cresc eliberarea de norepinefrină la nivelul terminațiilor nervoase simpatice din țesutul adipos. Adipocitele exprimă receptori β3-adrenergici, care sub acțiunea stimulatoare a

norepinefrinei determină hidroliza acizilor grași și decuplează producția de energie din depozite. La rozătoare și la om, mutațiile cu pierdere de funcție afectează componente ale căii leptinei dând naștere obezității severe. Șoarecii care au mutații ale genei leptinei sau ale receptorilor acesteia, nu au capacitatea de a percepe valoarea reală a depozitelor lipidice și se comportă ca și cum ar fi subnutriți, alimentându-se compulsiv. Ca și la șoareci, la om, mutațiile genei leptinei sau ale receptorului acesteia, deși rare, pot cauza obezitate severă. Mai frecvente sunt mutațiile genei receptorului-4 al melanocortinei (MC4R), care apar la 4-5% din pacienții cu obezitate severă. Aceste trăsături monogenice subliniază importanța căii leptinei în controlul greutății corporale și este posibil ca în viitor să fie descoperite alte defecte ale acestei căi la obezi. De exemplu, multe persoane cu obezitate prezintă o concentrație sanguină crescută a leptinei, ceea ce sugerează că rezistența la leptină este prevalentă la om.

Țesutul adipos Alături de leptină, țesutul adipos produce alți mediatori cum ar fi adiponectina, citokinele, chemokinele și hormonii steroidieni, care permit țesutului adipos să funcționeze ca o verigă de legătură între metabolismul lipidic, alimentație și răspunsul inflamator. Numărul total de adipocite se stabilizează în adolescență și este mai mare la persoanele care au avut obezitate în copilărie, ceea ce constituie un nou motiv de îngrijorare privind obezitatea la copil. Cu toate că la adult aproximativ 10% din adipocite se înnoiesc anual, numărul de adipocite rămâne constant, indiferent de greutatea corporală a individului. Eșecul dietelor este parțial cauzat de faptul că pierderea lipidelor din adipocite