SYNERGIE – Das Magazin der DZG – Ausgabe #2 | 2020

#2

2020

WWW.DZG-MAGAZIN.DE

S YNERGIE FORSCHEN FÜR GESUNDHEIT

BESCHWERDEN LINDERN KRANKHEITEN BEKÄMPFEN

S Y NERGIE

MAGAZIN DER DZG – DEUTSCHE ZENTREN DER GESUNDHEITSFORSCHUNG

2020

#2

NOCH ZU SELTEN FINDEN ERKENNTNISSE AUS DER FORSCHUNG DEN WEG IN DIE KLINISCHE ANWENDUNG – UND DAMIT ZUM PATIENTEN. ZEIT FÜR EIN UMDENKEN.

INHALT

VORWORT 2 Forschungsergebnisse im Bereich der großen Volkskrankheiten kommen schnell in die Anwendung.

TITELTHEMA 4 Beschwerden lindern – Krankheiten bekämpfen REVOLUTION 10 Eine Erbkrankheit verliert an Schrecken FORSCHER 16 Er ist ein Visionär, ich bin ein Macher INNOVATION 22 Ein Pflaster gegen Blut­gerinnsel LEBEN 28 Ein Funke Hoffnung DURCHBRUCH 34 Peking-Ente, investigativ MENSCH 40 Bioreaktor, Zellersatz oder Regeneration?

NEWCOMER 46 Clinician Scientists entwickeln neue Therapien AKTUELL 48 Das Virus im System MITTEILUNGEN, TERMINE, AUSZEICHNUNGEN

50

IMPRESSUM 52

4

TITELTHEMA Beschwerden lindern – Krankheiten bekämpfen Therapie

16

FORSCHER Er ist ein Visionär, ich bin ein Macher Die Immuntherapeuten Gundram Jung und Helmut Salih untersuchen, wie man das körpereigene Abwehrsystem für den Kampf gegen Krebs nutzen kann.

2

VORWORT Forschungsergebnisse im Bereich der großen Volkskrankheiten kommen dazu schnell in die Anwendung.

Jens Spahn, Bundesminister für Gesundheit, Mitglied des Deutschen Bundestages und des Präsidiums der CDU.

10

REVOLUTION Eine Erbkrankheit verliert an Schrecken Das DZL wirkt an der Entwicklung von Therapien gegen Mukoviszidose mit.

22

INNOVATION Ein Pflaster gegen Blutgerinnsel Münchner Forscher um Prof. Stefan Massberg vom DZHK machen Herzkatheter-OPs sicherer.

34

40

DURCHBRUCH Peking-Ente, investigativ DZIF-Forscher Stephan Urban und sein Team fanden einen Wirkstoff, der sowohl Hepatitis D als auch Hepatitis B abwehren kann.

MENSCH Bioreaktor, Zellersatz oder Regeneration?

Neue Therapiekonzepte für TYP-1-Diabetes sollen die körpereigene Insulinproduktion wiederherstellen.

48 46

NEWCOMER Clinician Scientists entwickeln neue Therapien Andreas Birkenfeld und Nicolas Kahn engagieren sich in Klinik und Forschung, um neue Behandlungsoptionen voranzutreiben.

AKTUELL Das Virus im System Covid-19 kann Auswirkungen auf viele Organe des Körpers haben. Die DZG arbeiten mit Hochdruck an der Erforschung der Infektion.

28

LEBEN Ein Funke Hoffnung Forscher des DZNE legten die Grundlagen für eine spezielle Gentherapie gegen Ataxie.

SIE FINDEN UNS ONLINE BEI INSTAGRAM, FACEBOOK ODER UNTER: WWW.DZG-MAGAZIN.DE

#2|2020

VORWORT

2

FORSCHUNGSERGEBNISSE WERDEN SCHNELL IN DIE ANWENDUNG AM PATIENTEN GEBRACHT. Liebe Leserin, lieber Leser, Krankheiten behandeln und heilen gehört zu den wichtigsten Zielen in der Medizin. Gute Vernetzung macht gute Therapie möglich – dafür stehen die Deutschen Zentren der Gesundheitsforschung.

Deshalb hat das Bundesministerium für Bildung und Forschung die Zentren ins Leben gerufen und fördert sie. Das Bundesgesundheitsministerium unterstützt die Translation in die Praxis und damit die bestmögliche Versor­gung der Patientinnen und Patienten in Deutschland. Gemeinsam setzen wir uns mit aller Kraft für die Gesundheit dieser Menschen ein.

Anja Karliczek Bundesministerin für Bildung und Forschung Mitglied des Deutschen Bundestages

3

Liebe Leserin, lieber Leser,

Das Deutsche Institut für Infektionsfor­ schung (DZIF) koordiniert gemeinsam mit dem Deutschen Zentrum für Lungenfor­ schung (DZL) unseren Beitrag zu dem von der WHO initiierten Solidarity Trial zur Bewertung von Therapeutika für COVID-19.

Ziel ist es zu erforschen, ob Medikamente, die für die Behandlung anderer Erkrankun­ gen zugelassen sind, auch gegen COVID-19 wirken.

Das Paul-Ehrlich-Institut, ebenfalls Partner des DZIF, ist an der ersten Therapiestudie mit Rekonvaleszentenplasma beteiligt.

Ihr Ziel ist es, Erkenntnisse über die Wirk­ samkeit und Sicherheit von Rekonvales­ zentenplasma bei der Behandlung schwerer COVID-­19-Erkrankungen zu gewinnen.

Wir wollen auch das Potenzial digitaler ­ Gesundheitsdaten besser nutzen, um schneller zu Lösungen im Bereich Impfung und Therapie zu gelangen. Beispielsweise werden im Lean European Open Survey for SARS-CoV-2 Infected Patients (LEOSS) am DZIF anonymisierte Daten von COVID-­

VORWORT

die von der Bundesregierung vor gut zehn Jahren ins Leben gerufenen Deutschen Zentren der Gesundheitsforschung (DZG) beschleunigen den Austausch neuester wissenschaftlicher Erkenntnisse. Sie tragen eindrücklich dazu bei, Forschungs­ ergebnisse im Bereich der großen Volks­ krankheiten schnell in die Anwendung am Patienten zu bringen. Gerade in einer Pandemie, die durch ein neuartiges Virus ausgelöst worden ist, zeigt sich, wie ­wichtig die schnelle Umsetzung präklinischer For­ schung in die klinische Entwicklung und in die Anwendung ist. Die Bundesregierung unterstützt diesen Prozess auf verschiede­ nen Ebenen, um möglichst schnell zu einer Therapie und einem Impfstoff zu gelangen.

Hier einige Beispiele:

19-Patientinnen und -Patienten aus ganz Europa standardisiert erfasst. Alle beteilig­ ten Zentren haben Zugriff auf die Daten und können diese für eigene Forschungs­ projekte nutzen.

Diese und weitere Beispiele zur Erfor­ schung von Volkskrankheiten, wie sie im aktuellen Heft vorgestellt werden, zeigen: Die DZG spielen eine wichtige Rolle in der translationalen Forschung und leisten einen wichtigen Beitrag zur Verbesserung der Gesundheitsversorgung in Deutschland.

Jens Spahn Bundesminister für Gesundheit, Mitglied des Deutschen Bundestages und des Präsidiums der CDU

TITELTHEMA

4

Therapie

#2|2020

DIE DZG BRINGEN IMMER WIEDER BAHNBRECHENDE NEUE ANSÄTZE ­ ZU BESSEREN THERAPIEOPTIONEN HERVOR. OB EIN GEWEBE­ PFLASTER ODER OPTIMIERTE ANTIKÖRPER GEGEN KREBS: GERADE BEI DEN VOLKSKRANKHEITEN KANN MAN MIT GUT VERNETZTER WISSENSCHAFTLICHER KOMPETENZ VIEL ERREICHEN.

BESCHWERDEN LINDERN KRANKHEITEN BEKÄMPFEN

TITELTHEMA

Therapie 5

TITELTHEMA

6

Therapie

B

Bei starken Schmerzen oder Beschwerden hatte der Mensch schon immer ganz instinktiv den Drang, mög­ lichst schnell zu handeln. Er suchte Linderung – eine Therapie. Vom griechischen Wort für Pflege, Dienst oder Heilung abgeleitet, beschreibt dieser Begriff alle Maß­ nahmen, die Behinderungen, Krankheiten und Verlet­ zungen positiv beeinflussen. „Bereits in der Steinzeit wurden Brüche geschient, weil so eine Verletzung große Schmerzen verursacht und es deshalb nahelie­ gend ist, den Arm oder das Bein ruhig zu stellen. Dann hat man gesehen, dass der Bruch heilt – ohne wirklich zu wissen warum“, erklärt Professor Cornelius Borck, Direktor des Instituts für Medizingeschichte und Wis­ senschaftsforschung der Universität zu Lübeck. „Me­ dizin ist so alt wie die menschliche Kultur: Es hat sich schon immer herumgesprochen, dass man, wenn man auf dieser Nuss kaut oder jenen Tee trinkt, berech­ tigte Hoffnung haben kann, dass sich Beschwerden bessern. Das probiert man natürlich aus und konsul­ tiert Quellen, bei denen man solche Tipps bekommen kann.“

#2|2020

# BEREITS IN DER STEINZEIT WURDEN BRÜCHE GESCHIENT.

GEMEINSAM BESTMÖGLICHEN ERFOLG ERREICHEN Es waren solche Erfahrungen, aus denen Stück für Stück die moderne Medizin er­ wachsen ist, die wir heute kennen. Inzwi­ schen werden mögliche Heilmittel und Heilmethoden genauestens erforscht und es wird gründlich geprüft, wo Wirksamkeit empirisch nachgewiesen werden kann. An einer erfolgreichen Therapie haben dann viele Menschen Anteil: Neben den Patien­ tinnen und Patienten selbst sind das vor allem die Medizinerinnen und Mediziner, die behandeln, sowie Forscherinnen und Forscher, welche die Grundlagen für neue oder verbesserte Therapien legen. Zudem auch die Hersteller von Medikamenten und Medizintechnik sowie Krankenkassen und Patientenorganisationen – alle gemeinsam erreichen den bestmöglichen Erfolg.

Therapie

7

# ERST SEIT MITTE DES 19. JAHRHUNDERTS KANN MEDIZIN REGULATIONSPROZESSE DES KÖRPERS UNTERBRECHEN ODER UMLENKEN. ECHTE DURCHBRÜCHE Die zuverlässige Therapie vieler, auch lebensbedrohlicher Erkrankungen ist für uns im Alltag sehr vertraut. Dabei ist sie ein noch recht junges Phänomen: Dass Medizin Regulationsprozesse des Körpers unterbrechen oder in die Gegenrich­ tung lenken kann, ist erst seit Mitte des 19. Jahrhunderts wirklich möglich und seit den 1920er-Jahren als Praxis erlebbar: „Zuvor konnte sie eher nur die Aufgabe übernehmen, das natürliche Krankheitsgeschehen möglichst günstig zu beeinflussen und alles dafür zu tun, dass der Körper gestärkt wird und Krankheiten damit im Zaum gehalten werden können“, so Borck. Auf diesem Weg passierten auch tragische Irrtümer: Noch bis ins 20. Jahrhundert hin­ ein wurde beispielsweise Aderlass praktiziert, psychische Krankheiten sollten durch Schnitte ins Vorderhirn bei der sogenannten Lobotomie geheilt werden und Darmparasiten wurden mit Tabak-Klistieren behandelt.

Echte Durchbrüche, die viele Menschenleben retteten, waren dann Anfang bis Mitte des 20. Jahrhunderts beispielsweise die Entdeckung von Penicillin zur Behandlung von Infektionskrankheiten und von Salvarsan als Mittel gegen Sy­ philis – die „Wonder Drugs“ dieser Zeit, wie sie auch genannt werden. Heute sehen wir mit den multiresistenten Keimen die problematischen Folgen einer allzu leichtfertigen Anwendung von Antibiotika. Gleichzeitig erleben wir ganz aktuell die rasante Forschung zur Covid-19-Infektion: Noch vor der weltwei­ ten Ausbreitung des neuen Virus war seine biologische Struktur entschlüsselt und inzwischen sind verschiedene Medikamente und Impfstoffe auf dem Weg.

TITELTHEMA

Die Deutschen Zentren der Gesundheitsforschung bilden mit ihrer Arbeit an den großen Volkskrankheiten die föderale, kooperative Stärke von Forschung in der Medizin in Deutschland ab. Diese ist einerseits geprägt von der kompletten Standardisierung medizinischer Forschung mit ran­ domisiert kontrollierten Studien und evidenzbasierter Medizin – und an­ dererseits von extrem stark spezialisierter Ausrichtung unter Stichworten wie Precision Medicine oder Big Data. Gerade bei den Volkskrankheiten erreicht man im klinischen Alltag enorme Verbesserungen in der Therapie, wenn bei einem scheinbar uniformen Krankheitsbild unterschiedliche Pa­ tientengruppen identifiziert und genauer untersucht werden. Ein Beispiel dafür liefert etwa die Arbeit des Deutschen Zentrums für Diabetesfor­ schung: In Studien konnte es unterschiedliche Subtypen des Diabetes aus­ machen. Das offenbart Erkenntnisse, die eine genauere und damit bessere Behandlung und Risikovorsorge möglich machen.

8

Therapie

TITELTHEMA

KLEINE, ABER BEDEUTENDE SCHRITTE Im neuen Jahrtausend macht die medizinische For­ schung auf der Suche nach Therapiemöglichkeiten jedoch nur noch selten große Schritte, stattdessen eher viele – vermeintlich – kleine. „Die können für die einzelne Patientin oder den einzelnen Patienten aber immense Bedeutung haben. Und gerade bei den Volks­ krankheiten zahlen sich alle Erkenntnisse in der Sum­ me aus“, so Borck. Gleichwohl beobachtet er das Phä­ nomen, dass wir eine so erfolgreiche Medizin haben, dass ihre Erfolge nicht mehr richtig wahrgenommen werden: „Die meisten Menschen erwarten inzwischen von den Ärztinnen und Ärzten, alles beherrschen zu können und immer auf alle Fragen eine Antwort zu haben. Die Gewöhnung an die Effizienz der modernen Medizin lässt verblassen, wie außergewöhnlich das ist, was schon geschaffen worden ist.“

#2|2020

# NOCH BIS INS 19. JAHR­ HUNDERT HINEIN WURDEN ­­ AMPUTATIONEN OHNE ­B ETÄUBUNG DURCHGEFÜHRT – NUR UNTER DEM EINSATZ VON ALKOHOL.

„Man kann nicht sagen, dass der Krebs besiegt ist, aber man kann beispielsweise Lymphome auch im fortge­ schrittenen Alter oftmals chemotherapeutisch noch so behandeln, dass wirklich Lebenszeit geschenkt wird.“ Die Forscher des Deutschen Konsortiums für Translatio­ nale Krebsforschung arbeiten dafür etwa an Möglichkei­ ten, Tumore über genetisches Sequencing noch genauer zu diagnostizieren und dadurch gezielter zu behandeln.

Als weiteres Beispiel nennt Borck die Cystische Fibro­ se: „Das ist weiterhin eine schreckliche Diagnose, aber neue Interventionsmöglichkeiten verbessern sehr stark das Leben der Kinder mit dieser Diagnose.“ In Studien zur Behandlung von Säuglingen mit Kochsalzlösung hat So ist es bei Krebs als Erkrankung mittlerweile gelungen, hier das Deutsche Zentrum für Lungenforschung ganz durch ein wachsendes Verständnis der zugrundeliegen­ konkrete Ansätze zu einer deutlichen Verbesserung des den Krankheitsprozesse ganz viele einzelne Schicksale Krankheitsverlaufs gefunden – der Artikel ab Seite 10 von Menschen mit dieser Diagnose sehr gut zu lenken: in diesem Magazin berichtet darüber.

FAKTEN – GESTERN UND HEUTE

1. JH. N. CHR. Im 1. Jahrhundert nach Christus wollte der griechische Arzt Galenos von Pergamon, Hippokrates’ Säftelehre folgend, den Brustkrebs seiner Patientinnen durch Kräuter heilen, die zum Erbrechen führten. So sollte die Balance zwischen Blut, Schleim, schwarzer und gelber Galle wiederhergestellt werden. Heute werden gut 70 Prozent der Brust­krebspatientinnen brusterhaltend operiert und erhalten anschließend eine Strahlen­therapie. Wird Brustkrebs frühzeitig ­erkannt, gilt er zu 80 Prozent als heilbar.

Therapie

9

RASCHE TRANSLATION IN DIE PRAXIS schen mit Demenz wurden beispielswei­ se im Zweiten Pflegestärkungsgesetz be­ rücksichtigt. Dadurch bekommen regionale, selbst organisierte Gesundheitsnetzwerke finanzielle Unterstützung – und davon pro­ fitieren Menschen mit Demenz und ihre An­ gehörige. Durch solche Entwicklungen wird möglich, was mitunter wertvolle Lebenszeit und Gesundheit schenkt: Wer ein Leiden hat, kann schnell und direkt Hilfe finden.

TITELTHEMA

Viele solcher Erfolgsmeldungen konnten bereits ver­ öffentlicht werden und die Teams der DZG arbeiten kontinuierlich an weiteren. Die Zentren setzen sich insbesondere dafür ein, die Erkenntnisse ihrer For­ schung möglichst rasch in die Praxis zu bringen, da­ mit Patientinnen und Patienten unmittelbar davon profitieren. So sind bereits Ergebnisse aus der Arbeit der DZG in die Leitlinien der Wissenschaftlichen Me­ dizinischen Fachgesellschaften eingeflossen – eine wichtige Voraussetzung für die breite Anwendung in der Praxis und auch für die Übernahme der Kosten von Therapien durch die Krankenkassen. Die Ergeb­ nisse einer bundesweiten Studie des Deutschen Zen­ trums für Neurodegenerative Erkrankungen (DZNE) über Netzwerke der regionalen Versorgung von Men­

14. JH.

19. JH.

Im 14. bis 15. Jahrhundert lag die durchschnittliche Lebenserwartung von Frauen bei 29,8 Jahren, von Männern bei 28,4 Jahren. Heute haben in Deutschland geborene Jungen eine durchschnittliche ­Lebenserwartung von 78,5 Jahren, Mädchen von 83,3 Jahren. Dafür verantwortlich ist neben besserer Hygiene und Ernährung auch die Medizin der jüngsten Vergangenheit.

Noch bis ins 19. Jahrhundert hinein wurden Amputationen ohne Betäubung durchgeführt – nur unter dem Einsatz von Alkohol. Heute ermöglichen moderne Narkoseverfahren eine lange und schonende Anästhesie bei Operationen und Behandlungen.

REVOLUTION

10

Lungenforschung

#2|2020

EINE ERBKRANKHEIT VERLIERT AN SCHRECKEN

KINDER MIT DER ERBKRANKHEIT ­MUKOVISZIDOSE ERREICHTEN FRÜHER KAUM DAS ERWACHSENENALTER. BALD WERDEN SIE DIE CHANCE HABEN, EIN LANGES LEBEN ZU FÜHREN. DAS IST DER EINFÜHRUNG DES NEUGEBORENENSCREENINGS UND DER ENTWICKLUNG PRÄVENTIVER UND KAUSALER­ THERAPIEN UNTER MITWIRKUNG DES ­DEUTSCHEN ZENTRUMS FÜR LUNGEN­ FORSCHUNG (DZL) ZU VERDANKEN.

11

REVOLUTION

Lungenforschung

12

Lungenforschung

#2|2020

REVOLUTION

# SCHNELLER ALS DIE AMERIKANISCHE FOOD AND DRUG ADMINISTRATION (FDA) ARBEITET KEINE ARZNEIMITTELBEHÖRDE DER WELT. ACHT MONATE BRAUCHT SIE IM MITTEL, UM ÜBER EINEN ZULASSUNGSANTRAG ZU ENTSCHEIDEN – FÜR „TRIKAFTA“ WAREN ES NICHT EINMAL ACHT WOCHEN.

D

Die Kombination aus drei Substanzen sei „bahnbre­ chend“, teilte die FDA im Oktober 2019 mit. Professor Dr. Marcus Mall, Direktor der Klinik für Pädiatrie mit Schwerpunkt Pneumologie, Immunologie und Intensiv­ medizin an der Berliner Charité, Professor am Berliner Institut für Gesundheitsforschung (BIH) und langjäh­ riges Vorstandsmitglied des Deutschen Zentrums für Lungenforschung (DZL), war an der klinischen Prü­ fung des Medikaments Trikafta, das in Europa den Na­ men Kaftrio trägt, maßgeblich beteiligt. „Trikafta wird die Mukoviszidose-Therapie wahrscheinlich komplett ändern“, erklärt er. Die Europäische Arzneimittelbe­ hörde EMA hat es im August für die Mukoviszido­ se-Therapie für Patienten ab zwölf Jahren zugelassen.

Voraussichtlich rund 60 Prozent der Mukoviszido­ se-Patienten in Deutschland können damit aktuell von dem neuen Medikament profitieren. Gemeinsam mit Privatdozentin Dr. Mirjam Stahl bereitet Mall der­ zeit den deutschen Teil der internatio­nalen Prüfung des neuen Medikamentes an jüngeren Kindern vor.

Schon in fünf Jahren, schätzt er, könnte das Medi­ kament dann die präventive Behandlung von Säug­

lingen mit einer Inhalationstherapie ersetzen, deren Wirksamkeit Stahl und er jüngst erstmals in der multi­ zentrischen DZL-Studie PRESIS (Preventive Inhalation of Hypertonic Saline in Infants with Cystic Fibrosis) gezeigt hatten.

WIE DURCH EINEN STROHHALM ATMEN Die Symptome der Mukoviszidose, die auch Cystische Fibrose genannt wird, resultieren aus der mangelhaften oder fehlenden Funktion eines Membrankanals: Durch ihn schleusen Zellen, die unsere Schleimhäute und Kör­ perdrüsen auskleiden, Chloridionen nach außen und sorgen damit für einen ausgeglichenen Salz- und Was­ serhaushalt. Das geschieht in vielen Organen, beispiels­ weise im Darm und in der Bauchspeicheldrüse. Lebens­ wichtig ist es vor allem in der Lunge. Dort produzieren die Drüsen der Bronchien einen dünnflüssigen Schleim, der die Atemwege schützt und reinigt. Bei Mukovis­ zidose-Patienten wird der Schleim zähflüssig, weil die Zellen mit dem Chlorid auch Wasser zurückhalten. Er verstopft die Bronchien und wird zur Brutstätte von

Lungenforschung

FRÜHZEITIGE INHALATION SCHÜTZT DIE LUNGE „In Deutschland gibt es heute bereits mehr Erwachsene als Kinder mit Mukoviszidose“, sagt Marcus Mall. Bei vielen von ihnen habe man die Diagnose erst gestellt, als ihre Lunge bereits geschädigt gewesen sei. Seit Sep­ tember 2016 können Eltern in ganz Deutschland ihre Kinder schon kurz nach der Geburt auf Mukoviszidose untersuchen lassen. Das durchschnittliche Diagnoseal­ ter hat sich dadurch vom zweiten Lebensjahr in den

zweiten Lebensmonat verschoben. „Das gibt uns die Möglichkeit, Säuglinge mit Mukoviszidose schon vor­ beugend zu behandeln“, begründet Mirjam Stahl den Ansatz ihrer PRESIS-Studie. 42 Säuglinge, die jünger als vier Monate waren, wurden dafür in zwei Gruppen ein Jahr lang zu Hause von ihren Eltern behandelt. Eine Gruppe inhalierte zweimal täglich 6%ige hypertone, die andere 0,9%ige isotone Kochsalzlösung. „Bei den Säug­ lingen, die hypertones Kochsalz inhalierten, entsprach die Lungenbelüftung der von lungengesunden Kin­ dern“, fasst Mirjam Stahl das Ergebnis zusammen. Die PRESIS-Studie erbrachte damit erstmals Evidenz dafür, dass es sich lohnt, Kinder mit Mukoviszidose schon zu behandeln, bevor sie Symptome zeigen.

KAUSALER ANSATZ AM KRANKEN KANAL Die große Hoffnung, dass die Mukoviszidose eines Ta­ ges geheilt werden kann, kam 1989 auf. Damals wurde das Gen entdeckt, dessen Mutationen Mukoviszidose verursachen: CFTR. Mehr als 2.000 Mutationen des CF­ TR-Gens sind inzwischen bekannt. Die allerhäufigste davon führt dazu, dass ein einziges Glied an Position 508 der Aminosäurenkette, die nach den Anweisun­ gen des Gens entsteht, fehlt und sich die Kette dann verknäuelt und zu einem mangelhaften Ionenkanal fal­ tet: Er wird von der intrazellulären Qualitätskontrolle zerstört und erreicht nie die Zellmembran. Das könnte man auf einen Schlag verhindern, wenn man das kranke Gen durch ein gesundes ersetzte. Eine solche Genthe­ rapie wurde seit den 1990er-Jahren als der Schlüssel zum Sieg über die Mukoviszidose verfolgt. Es gelang aber bis heute nicht, das gesunde CFTR-Gen sicher zu übertragen und dauerhaft wirksam in alle betroffenen

# HEUTE KANN MUKOVISZIDOSE SCHON IN DEN ERSTEN ­LEBENS­TAGEN DIAGNOSTIZIERT UND ENT­SPRECHEND SCHNELL BEHANDELT ­WERDEN – SCHON­BEVOR SIE S ­ YMPTOME ZEIGT.

REVOLUTION

Bakterien. Hierdurch kommt es zu einer chronischen und fortschreitenden Entzündung der Atemwege, das Lungengewebe wird geschädigt und umgebaut, die zur Atmung zur Verfügung stehende Lungenoberflä­ che verkleinert sich zunehmend. Die Patientinnen und Patienten berichten von einem Gefühl, als müssten sie durch einen Strohhalm atmen. Dass sie heute dennoch älter als 40 Jahre werden können, verdanken sie einer interdisziplinären Behandlung ihrer Symptome: In Spe­ zialambulanzen werden schleimlösende Substanzen, Antibiotika, physiotherapeutische Atemübungen und eine besondere Diät kombiniert.

13

REVOLUTION

14

Lungenforschung

#2|2020

Lungenforschung

Körperzellen zu integrieren. Viel erfolgreicher war die Strategie, am kranken CFTR-Protein anzusetzen. Unter­ stützt von der finanzstarken Cystic Fibrosis Founda­ tion begann das Biotech-Unternehmen Vertex um die Jahrhundertwende damit, Millionen kleiner Moleküle darauf zu testen, ob sie in der Lage sind, die Defekte des CFTR-Proteins zu korrigieren oder die Funktion des gestörten Membrankanals zu stärken.

HOCHWIRKSAM BEI NEUN VON ZEHN PATIENTEN 2012 wurde der erste CFTR-Potentiator zugelassen. Er hilft einer Minderheit der Patientinnen und Patienten, die noch über einen unvollständig funktionierenden Io­ nenkanal verfügen. Die Kombination mit einem Korrek­ tor bewirkte eine etwas breitere und bessere Wirksam­ keit. Aber erst die Verbindung mit zwei Korrektoren zu dem Medikament Kaftrio erwies sich für 90 Prozent aller Mutationen als sehr wirksam. Die Korrektormo­ leküle stemmen sich an zwei Stellen gegen die Fehlfal­ tung der Aminosäurenkette und verhindern so deren Verknäuelung. Dadurch kann ein Kanalprotein entste­ hen, das sich in die Zellmembran integriert, nachdem die zelluläre Qualitätskontrolle es akzeptiert. In der kli­ nischen Studie zeigte sich die Wirksamkeit von Kaftrio primär durch die deutliche Verbesserung der Lungen­ funktion, gemessen an der Erhöhung des Luftvolumens, welches die Patienten innerhalb von einer Sekunde ausatmen können, nachdem sie mit höchster Kraft ein­ geatmet haben. Noch eindrucksvoller lässt sich diese Wirksamkeit elektrophysiologisch belegen, indem man den Strom misst, den die Chloridionen durch die Zell­

membran fließen lassen. „Wir kommen hier auf einen Wert, der 50 bis 70 Prozent dessen von Gesunden ent­ spricht“, sagt Marcus Mall. Das könne durchaus volle Gesundheit bedeuten, wenn man bedenke, dass im doppelten Chromosomensatz des Menschen auch das CFTR-Gen zweimal vorkomme und an Mukoviszidose nur leide, wer zwei kranke Kopien aufweise.

GENTHERAPIE BLEIBT HOFFNUNG AM HORIZONT

„Es ist absolut angebracht, in Superlativen von die­ ser Therapie zu sprechen“, bekräftigt Mirjam Stahl. In Europa wird 2020 mit der Zulassung gerechnet. Die Behandlung kostet allerdings rund 310.000 US-Dollar pro Jahr. „Wir hoffen, dass gemeinsam mit allen Be­ teiligten eine Lösung gefunden werden kann, dieses Medikament Patientinnen und Patienten in aller Welt zugänglich zu machen“, sagt Professor Mall. Noch gibt es allerdings viel zu tun, denn ein Zehntel aller Mu­ koviszidose-Betroffenen profitiert nicht von der neu­ en Therapie – und heilen kann sie die Mukoviszidose auch nicht. Das bliebe einer Gentherapie vorbehalten.

Frühestens in zehn Jahren, meint Marcus Mall, sei da­ mit zu rechnen. Vielleicht geht es aber auch schneller: Die Cystic Fibrosis Foundation hat 2014 die Rechte an allen von ihr unterstützten Medikamenten für 3,3 Mil­ liarden Dollar verkauft. Den Großteil davon investiert die gemeinnützige Organisation nun in die Entwick­ lung von Gentherapien. Text: Joachim Pietzsch

50–70 %

REVOLUTION

# ES IST ABSOLUT ANGEBRACHT, IN SUPER­ LATIVEN VON DIESER ­T HERAPIE ZU SPRECHEN

15

FORSCHER

16

Krebsforschung

ER IST EIN ­VISIONÄR, ICH BIN EIN MACHER.

#2|2020

Krebsforschung

LANGE ZEIT WURDE DIE IDEE BELÄCHELT. DOCH IN DEN VERGANGENEN JAHREN IST DIE ­IMMUNTHERAPIE ZU EINEM ­FESTEN BESTAND­ TEIL DER KREBSBEHANDLUNG GEWORDEN. GUNDRAM JUNG UND HELMUT SALIH ­ER­FORSCHEN SEIT JAHRZEHNTEN, WIE MAN DAS ­IMMUNSYSTEM FÜR DEN KAMPF GEGEN KREBS NUTZEN KANN. IHR AKTUELLES ­PROJEKT: ­OPTIMIERTE ANTIKÖRPER GEGEN PROSTATA­KREBS.

Bei dem Versuch, das Universum zu verstehen, ist Gundram Jung vor mehr als 40 Jahren vom Weg abgekommen: Um sein Physikstudium zu finanzieren, arbeitete er mit Anfang 20 während der Semesterferien in einem Krankenhaus. Nachtwache, Blutdruck messen, Hilfsarbeiten aus­ führen. „Ich habe so viele Krebspatienten gesehen und dachte, dass man doch mit Hilfe der Wissenschaft etwas gegen diese Krankheit tun müss­ te“, erinnert er sich. Besonders fasziniert war er davon, dass das eige­ ne Immunsystem nicht nur Krankheitserreger, sondern auch Krebszellen erkennen kann. So hatte der Nebenjob Folgen: Nach dem Physikdiplom entschied sich Jung noch um und schrieb sich für Medizin ein. Und die Idee, das Immunsystem auf Krebszellen anzusetzen, hat ihn bis heute nicht losgelassen.

Heute leitet Jung die Sektion für Experimentelle Antikörpertherapie an der Universität Tübingen und forscht gemeinsam mit Helmut Salih, DKTK – Professor und Ärztlicher Direktor der Klinischen Kooperationseinheit Translationale Immunologie am Universitätsklinikum Tübingen, an Anti­ körpern für die Krebstherapie. Die beiden kennen sich seit 1997. Damals leitete Gundram Jung eine eigene Arbeitsgruppe an der Universität Mün­ chen, die sich mit therapeutischen Antikörpern zur Behandlung von Tumo­ ren beschäftigte. Dort traf er als Stationsarzt auf den frisch approbierten Arzt Helmut Salih – seitdem sind die Lebenswege der beiden Immunthe­ rapeuten untrennbar miteinander verbunden. „Er ist ein Visionär, ich bin ein Macher”, umreißt Salih die Zusammenarbeit. Lange wurden sie mit ih­ rer Arbeit nicht ernst genommen und viele ihrer Anträge auf Fördermittel wurden abgelehnt, mit der Begründung, die Immuntherapie habe keine Aussicht auf Erfolg. Jetzt zahlt sich ihr Durchhaltevermögen aus.

FORSCHER

B

17

18

Krebsforschung

#2|2020

FORSCHER

# UM DAS UNIVERSIUM ZU VERSTEHEN, STUDIERTE GUNDRAM JUNG PHYSIK. EIN NEBENJOB BRACHTE IHN JEDOCH ZUR MEDIZIN UND ZUR ERFORSCHUNG VON ANTIKÖRPERN GEGEN KREBS.

DIE IDEE KEIMTE IN DEN 1980ER-JAHREN AUF Rund eine halbe Million Menschen in Deutschland werden Schätzungen zufolge allein im Jahr 2020 die Diagnose Krebs erhalten. Irgendwo in ihrem Körper haben Zellen damit begonnen, sich unkontrolliert zu teilen.

Die klassischen Behandlungsmethoden lauten noch immer: Operation, Bestrahlung oder Chemotherapie. Doch auch das körpereigene Immun­ system kann Krebs­zellen bekämpfen. Man muss ihm nur den Weg weisen.

Bereits zu Beginn der 1980er-Jahre hatten Wissenschaftler die Idee, mit damals neu entwickelten monoklonalen Antikörpern das körpereigene Abwehrsystem in den Kampf gegen die Krankheit einzubeziehen. Denn Krebszellen unterscheiden sich von normalen Körperzellen. Proteine auf ihrer Oberfläche ermöglichen so zum Beispiel, dass solche Antikörper an Tumorzellen binden. Die Tübinger Kollegen koppelten diese Antikörper im Labor mit einem zweiten, T-Zell stimulierenden Antikörper oder ei­ nem Zytokin-Protein. Dadurch werden die T-Zellen bzw. die sogenannten natürlichen Killerzellen des Immunsystems besonders nachhaltig akti­ viert und zerstören die Tumorzellen. Solche Antikörperkonstrukte wer­ den gegenwärtig für die Behandlung einiger, ausgewählter Krebsarten evaluiert.

NEUE IMMUNZYTOKINE MIT SICHERHEITSSCHLOSS Leider kommt es bei den bisherigen Ansätzen jedoch zu starken Ne­ benwirkungen, denn das Immunsystem wird nicht nur lokal am Ort des Tumors stimuliert, sondern im gesamten Körper. „Die Patienten sind teil­ weise schwer krank, haben hohes Fieber und der Kreislauf kann zusam­ menbrechen“, beschreibt Helmut Salih. Mediziner bezeichnen den Effekt auch als Zytokin-Sturm. Um ihn zu vermeiden, können Immunzytokine oft nicht in ausreichend hohen Dosen verabreicht werden – und dann bleibt auch ihre Wirkung schwach.

Krebsforschung

19

Salih und Jung ist es jedoch gelungen, Immunzytokine zu entwickeln, die mit einer Art Sicherheitsschloss arbeiten. Erst wenn der Antikörper an die Krebszelle bindet, wird das Zytokin aktiv und ruft die Killerzel­ len des Immunsystems auf den Plan. „Selbst bei hohen Dosen sehen wir sehr wenig unerwünschte Aktivierung des Immunsystems“, erklärt Salih.

Die starken Nebenwirkungen bleiben aus und dank dieses Sicherheits­ schlosses lässt sich die Dosis und damit die heilende Wirkung bis um das Tausendfache steigern.

AKADEMISCHE MEDIKAMENTEN-ENTWICKLUNG BLEIBT SCHWIERIG

FORSCHER

An Zellkulturen und Mäusen haben die Wissenschaftler ihre bispezifischen Antikörper und Immunzytokine bereits gegen Leukämien, Lymphome und verschiede solide Tumore getestet. Die Produktion von Immunzytokinen erfolgt heute in klinischer Qualität, was aufwendig und teuer ist. Die Medi­ ziner arbeiten daher für eine klinische Studie zusammen mit der Industrie.

Der Mediziner Emil von Behring hatte damals Ende des 19. Jahrhunderts ganz andere Voraussetzungen. Er entwickelte eine passive Schutzimpfung, auch bekannt als Blutserumtherapie, selbst – bis hin zur Anwendung am Patienten.

# DIE FORSCHER HABEN IMMUNZYTOKINE ENTWICKELT, DIE BISHERIGE NEBENWIRKUNGEN DRASTISCH SENKEN: „SELBST BEI HOHEN DOSEN SEHEN WIR WENIG UNERWÜNSCHTE AKTIVIERUNG DES IMMUNSYSTEMS“, ERKLÄRT HELMUT SALIH.

20

Krebsforschung

#2|2020

ANFORDERUNGEN AN HERSTELLUNGSPRAXIS GESTIEGEN

FORSCHER

# ANTIKÖRPER GEGEN PROSTATAKREBS

Grundlagenforschung und die präklinische Entwick­ lung von neuen Wirkstoffen werden häufig durch öffentliche Gelder finanziert. Sowohl die Produktion dieser Wirkstoffe in ausreichender Qualität wie auch ihre klinische Erprobung übernehmen jedoch danach meist Pharmafirmen. Die Anforderungen an die soge­ nannte Herstellungspraxis, bekannt unter dem engli­ schen Akronym GMP (Good Manufacturing Practice), sind in den vergangenen Jahren stetig gestiegen.

Während des gesamten Herstellungsprozesses müssen aufwendige Tests durchgeführt werden. „Früher wur­ den Antikörper im eigenen Labor hergestellt, heute übernehmen externe Firmen alle Produktionsschritte gemäß der bestehenden Vorschriften“, berichtet Salih.

MIT ANTIKÖRPERN GEGEN PROSTATAKREBS Eine absolute Ausnahme stellt eine klinische Studie dar, die unter sei­ ner Leitung im Deutschen Konsortium für Translationale Krebsforschung (DKTK) durchgeführt wird. Seit November 2019 werden dabei zunächst am Universitätsklinikum Tübingen bispezifische Antikörper für die Be­ kämpfung von Prostatakrebs erprobt. Die bispezifischen Antikörper ha­ ben ihren Namen daher, dass sie mit ihren beiden Armen zwei unter­ schiedliche Proteine gleichzeitig binden können. Mit dem einen haften sie an einem Antigen auf der Tumorzelle fest. Mit dem anderen stimulie­ ren sie ein Protein, das für die Aktivierung von Abwehrzellen zuständig ist. So werden die T-Zellen zum Tumor gerufen und beginnen damit, ihn zu zerstören. „Wir sind wirklich stolz, dass wir diese Studie ausschließ­ lich mit öffentlichen Fördermitteln durchführen können”, sagt Salih. Jung und er haben dafür über das DKFZ 2,6 Millionen Euro Fördermittel aus dem Helmholtz-Validierungsfonds zur Verfügung und konnten die Anti­ körper dadurch mit einer Produktionsfirma herstellen. „Wenn es diesen Fonds nicht gäbe, wäre eine Herstellung gemäß der geltenden GMP-Vor­ schriften ohne die Industrie nicht möglich gewesen“, berichtet Salih. Zu­ sätzliche Mittel, um Patienten mit dem Antikörper in einer klinischen Studie behandeln zu können, stellt das DKTK bereit.

In ersten klinischen Studien geht es üblicherweise darum, die Sicherheit eines Medikaments zu prüfen und die wirksame Dosis zu ermitteln. „Das bedeutet normalerweise, dass zumindest die ersten Patienten eine so niedrige Dosis erhalten, dass sie davon kaum profitieren können, insbe­

Krebsforschung

21

sondere im Falle von Immuntherapeutika“, erklärt Helmut Salih. „Wie soll ich in so einem Falle Patienten dazu motivieren, mitzumachen?“ Deshalb verfolgen er und Gundram Jung mit biomathematischer Unterstützung durch Prof. Richard Schlenk vom Nationalen Centrum für Tumorerkran­ kungen (NCT) in Heidelberg auch hier einen neuartigen Ansatz, bei dem bereits die ersten Patienten mit einer potenziell wirksamen Dosis be­ handelt werden können. Nach Etablierung der optimalen Dosis sollen im nächsten Schritt Patienten aus dem gesamten DKTK für die Studie rekru­ tiert werden. „Dieser Verbund aus starken Partnern und die Zusammen­ arbeit im Konsortium ermöglichen, geeignete Patienten für die Studie zu finden und die Studie schneller durchführen zu können“, betont Salih die Vorzüge des Netzwerks.

Nachdem sie selbst lange für das Konzept, das eigene Immunsystem ge­ gen Krebs einzusetzen, gekämpft haben, freuen sich Gundram Jung und Helmut Salih über die aktuellen Erfolge der Immuntherapie: „Es ist für uns jetzt die tollste Zeit. Wir haben immer gehofft, dass es eines Tages so kommen würde.“ Und beide wünschen sich, dass sie in Zukunft noch öfter ein neues Medikament von der ersten Idee bis zur klinischen Studie am Patienten begleiten können. Text: Claudia Doyle

FORSCHER

# SALIH UND JUNG FREUEN SICH ÜBER DIE AKTUELLEN ERFOLGE DER IMMUN­ THERAPIE: „ES IST FÜR UNS JETZT DIE TOLLSTE ZEIT. WIR HABEN IMMER GEHOFFT, DASS ES EINES TAGES SO KOMMEN WÜRDE.“ BISPEZIFISCHE ANTIKÖRPER Mit ihren beiden Armen können bispezifische Antikörper zwei unterschiedliche Proteine gleichzeitig binden. Einer haftet an einem Antigen auf der Tumorzelle an, der andere stimuliert ein Protein, das Abwehrzellen aktiviert.

INNOVATION

22

Herz-Kreislauf-Forschung

EIN PFLASTER GEGEN BLUT­GERINNSEL DZHK-FORSCHER HABEN AN EINER INNOVATION MITGEWIRKT, DIE DAS ­R ISIKO VON BLUTUNGEN BEI EINER HERZ­KATHETER-OP DEUTLICH REDUZIEREN KANN.

Wird ein Blutgefäß verletzt, lagern sich Blutplättchen an, um die ­Wunde zu verschließen. Doch dieses Gerinnsel kann sich lösen, fortgeschwemmt werden, wichtige Gefäße blockieren und einen Herzinfarkt oder Schlag­anfall verursachen.

#2|2020

23

INNOVATION

Herz-Kreislauf-Forschung

24

Herz-Kreislauf-Forschung

#2|2020

BLUTVERDÜNNER, DIE BEI EINER ­HERZKATHETER-OP GEGEBEN WERDEN, KÖNNEN M ­ ITUNTER GEFÄHR­ LICHE BLUTUNGEN H ­ ERVORRUFEN. MIT DEM ­G EWEBEPFLASTER ­REVACEPT HABEN MÜNCHNER FORSCHER UM PROFESSOR STEFAN MASSBERG VOM DEUTSCHEN ZENTRUM FÜR HERZ-KREIS­L AUFFORSCHUNG (DZHK) EINEN WEG GEFUNDEN, DIESE THERAPIE SICHERER ZU GESTALTEN.

A

Als Ingeborg M., 63, für ihre Herzkatheter-OP in die Klinik kommt, kennt sie das Risiko: Wenn der Katheter ihre durch Ablagerungen verengten Blutgefäße wei­ tet, kann ein Plaque einreißen und als Thrombus ei­ nen Herzinfarkt oder Schlaganfall verursachen. Damit der Eingriff gut verläuft, geben die Ärzte Blutverdün­ ner – sie nehmen damit aber in Kauf, dass es zu ge­ fährlichen Blutungen kommen kann. Seit Jahrzehnten arbeiten Münchner Forscher deshalb daran, die blut­ verdünnende Therapie gezielter und damit sicherer für Patienten zu gestalten. Mit dem Gewebepflaster Revacept ist ihnen das gelungen. Es ist eine Erfolgsge­ schichte, die den Bogen von den ersten Erkenntnissen im Labor bis zur Behandlung von Patienten spannt.

DZHK-Wissenschaftler Professor Stefan Massberg war von Anfang an dabei.

Patientinnen und Patienten mit einer autoimmunbe­ dingten Thrombo­ zytopenie lieferten den entschei­ denden ­Hinweis für die bahnbrechende Entwicklung von Revacept. „Bei ihnen funktioniert die Blutge­

rinnung nicht reibungslos und wir haben entdeckt, dass ihnen das Eiweiß Glykoprotein 6 (GPVI) fehlt“, berichtet Massberg, Direktor der Klinik und Poliklinik I der LMU. GPVI kommt auf der Oberfläche von be­ stimmten Blutzellen vor – den Blutplättchen. Es ent­ puppte sich als Andockstelle für Kollagen, eine elasti­ sche Faser, die an vielen Stellen im Körper vorhanden ist. „Normalerweise befindet sich Kollagen geschützt im Innern der Gefäßwand und sorgt dafür, dass sie elastisch ist und sich dem pulsierenden Blutstrom an­ passen kann. Wird ein Blutgefäß verletzt, zum Bei­ spiel weil man sich schneidet, ragt Kollagen in den Blutstrom. Dort wirkt es wie ein Alarmsignal und der Körper setzt eine Kaskade in Gang, um die verletzte Stelle abzudichten“, erklärt der Münchner Kardiologe.

Zuerst bleiben Blutplättchen über das GPVI an der Läsion hängen. Hat ein Blutplättchen gebunden, löst das einen Dominoeffekt aus: Immer mehr Blutplätt­ chen lagern sich an, sodass letztlich ein Blutgerinnsel entsteht – ein Pfropf, der die Wunde verschließt und die Blutung stoppt. Wenn man sich geschnitten hat, ist man froh, wenn ein Grind die Verletzung abdich­ tet. Ein Blutgerinnsel birgt jedoch folgendes Risiko: Wenn es sich löst, wird es mit dem Blutstrom fort­ geschwemmt, kann wichtige Gefäße blockieren und einen Herzinfarkt oder Schlaganfall verursachen.

Herz-Kreislauf-Forschung

25

BLUTGEFÄSSWAND (INNERE SCHICHT)

BLUTPLÄTTCHEN

GPVI

ENDOTHEL

# HAT EIN ­BLUTPLÄTTCHEN ­GEBUNDEN, ­ LÖST DAS EINEN DOMINOEFFEKT AUS.

KOLLAGEN

RISKANTE NEBENWIRKUNGEN Gerade diese Erkrankungen sollen jedoch durch eine Herzkatheter-OP verhindert werden, bei der Blutbah­ nen, die von krankhaften Ablagerungen – sogenann­ ten Plaques – verengt sind, behandelt werden. Der Eingriff rettet Leben und gleichzeitig kann es passie­ ren, dass er lebensbedrohliche Komplikationen aus­ löst: Die Ablagerungen können dabei aufreißen und die Innenseite der Gefäßwand beschädigen – dann bildet sich dort ein Blutgerinnsel. Die Patienten erhal­ ten deshalb Medikamente, die die Blutplättchen daran hindern zu verklumpen. Weil diese aber im ganzen Körper wirken, ist das Risiko für mitunter tödliche Blutungen bis zu siebenmal höher.

EIN MOLEKULARER GLÜCKSGRIFF Bereits Anfang der 2000er-Jahre begannen Wissen­ schaftler der Technischen Universität (TU) München und der Ludwig Maximilians Universität München (LMU) deshalb, an einer anderen Strategie zu arbei­ ten: Sie wollten nur an der verletzten Stelle ansetzen, ohne alle Plättchen zu hemmen und damit die gesam­ te Blutgerinnung zu beeinträchtigen. „Und mit dem Glykoprotein 6, das nur an Kollagen bindet, hatten wir dafür einen Hebel“, erklärt Massberg.

INNOVATION

BLUTGERINNUNG Wird ein Blutgefäß verletzt, ragt Kollagen in den Blutstrom. Über das GPVI bleiben Blutplättchen an der Läsion hängen und bilden letztlich ein Gerinnsel.

26

Herz-Kreislauf-Forschung

In den hierauf folgenden Versuchen entpuppte sich GPVI als Traum­be­setzung für die neue blutverdünnen­ de Strategie: Wenn die Wissenschaftler das GPVI auf den Blutplättchen von Mäusen blockierten, verhin­ derte das die gefährlichen Blutgerinnsel durch einge­ rissene Plaques. „Die Blutstillung im restlichen Körper klappte aber noch wesentlich besser, als wenn andere Komponenten des Gerinnungssystems blockiert sind“, erzählt Massberg. Dass sie überhaupt noch funktio­ niert, liegt daran, dass das Blutgerinnungssystem über verschiedene Wege aktiviert werden kann. Und GPVI spielt glücklicherweise ausgerechnet bei der gefähr­ lichen Gerinnselbildung durch aufgerissene Plaques eine zentrale Rolle.

INNOVATION

PSEUDO-PLÄTTCHEN ALS SCHLÜSSEL ZUM ERFOLG „Trotz dieser tollen Ergebnisse mit dem GPVI-Blo­ cker hatten wir weiterhin im Kopf, dass wir nicht alle Plättchen hemmen, sondern noch gezielter nur an der verletzten Stelle ansetzen wollten. Deshalb haben wir überlegt, wie wir das ins Blut ragende Kollagen ab­ schirmen können“, so Massberg. Die entscheidende Idee war ein lösliches GPVI, das ohne ein daran ge­ bundenes Plättchen frei im Blut umherschwirrt. Mass­ berg baute dafür 2003 ein Molekül, das sich aus zwei Glykoprotein-VI-Bausteinen, einem Verbindungsstück und dem sogenannten konstanten Teil des menschli­ chen Antikörpers Immunglobulin G (IgG) zusammen­ setzt – Revacept war geboren. Wie ein Pflaster lagert es sich an die verletzte Stelle, indem es die Bindungs­ stellen am Kollagen besetzt und die Blutplättchen so quasi austrickst. In ersten Experimenten zeigte sich, dass Revacept die Blutgerinnsel sehr gut verhindert und der Effekt auf die restliche Blutgerinnung sogar noch geringer ist, als wenn die Forscher GPVI blockier­ ten. Die Biotechfirma advanceCOR, eine Ausgründung der TU München, trieb die Entwicklung des neuarti­ gen Blutverdünners schließlich weiter voran. Der ent­ scheidende Sprung vom Labor zum Menschen gelang

#2|2020

2011. In einer ersten Studie bei gesunden Probanden konnten die Wissenschaftler belegen, dass Revacept sicher und gut verträglich ist.

ERSTER EINSATZ IM OP Unter der Leitung von Professor Adnan Kastrati vom Deutschen Herzzentrum München und Massberg über­ prüfen die Forscher in der DZHK-Studie Revacept-PCI in CAD nun erstmals, wie wirksam Revacept bei Patienten ist, deren verengte Herzkranzgefäße mit einem Kathe­ ter geweitet werden müssen. Revacept wird in dieser Studie zusätzlich zu den beiden Plättchenhemmern Clopidogrel und Aspirin unmittelbar vor dem Katheter­ eingriff verabreicht. Neben dem erhöhten Blutungsrisi­ ko haben die momentan verabreichten Blutplättchen­ hemmer nämlich noch ein weiteres Problem: Immer noch erleiden Patienten während des Kathetereingriffs einen Herzinfarkt.

Das hat laut Massberg zwei Ursachen: Die Patienten nehmen die Plättchenhemmer als Tablette ein. Die Wirkstoffe müssen dann erst über den Darm ins Blut gelangen und das dauert drei bis vier Stunden. Reva­ cept wird hingegen direkt ins Blut gespritzt und kann somit viel schneller wirken, ohne das Blutungsrisiko noch zusätzlich zu erhöhen. Außerdem sprechen 20 Prozent der Patienten nicht auf Clopidogrel an, es bleibt bei ihnen also wirkungslos. „Wir hoffen, dass

REVACEPT Der Wirkstoff besteht aus Teilen eines ­Antikörpers und des Glyko­proteins VI.

REVACEPT VERBINDUNGSSTÜCK

IgG-ANTIKÖRPERTEIL

GPVI-FRAGMENT

Herz-Kreislauf-Forschung

27

# WIE EIN PFLASTER LAGERT ES SICH AN DIE VERLETZTE STELLE, INDEM ES DIE BINDUNGSSTELLEN AM KOLLAGEN BESETZT UND DIE BLUTPLÄTTCHEN SO QUASI AUSTRICKST.

BLUTGEFÄSSWAND (INNERE SCHICHT)

GPVI

REVACEPT ENDOTHEL KOLLAGEN

BLUTGERINNUNG MIT REVACEPT Revacept belegt die GPVI-Bindungsstellen am Kollagen. Das hindert die Blut­plättchen daran, sich dort anzulagern.

Revacept diese zeitliche und individuelle therapeutische Lü­ cke schließen kann und die Rate der Herzinfarkte während des Eingriffs sinkt, ohne dass mehr Blutungen auftreten“, so der Münchner Kardiologe. Noch haben die Ärzte keine Ahnung, wie die Ergebnisse der Studie aussehen werden, denn sie ist dop­ pelt verblindet – weder Mediziner noch Patienten wissen, ob Revacept oder ein Placebo verabreicht wurden. Doch es gibt bereits positive Signale von einer Studie bei Patientinnen und Patienten mit verengten Halsschlagadern, die Revacept erhiel­ ten, um Schlaganfällen während der Aufweitung mit dem Ka­ theter vorzubeugen. Ingeborg M. hatte Glück: Ihre Katheter-OP verlief auch ohne Revacept reibungslos, ihr Herzinfarktrisiko ist damit erst einmal gesenkt. „Wenn das Medikament bei mir schon hätte eingesetzt werden können, wäre ich vor dem Ein­ griff sicher nicht so nervös gewesen“, erklärt sie. „Ich wünsche Menschen, die die gleichen Probleme mit dem Herzen haben wie ich, dass die Ärzte es bald nutzen dürfen.“ Text: Cordula Baums

INNOVATION

BLUTPLÄTTCHEN

28

Neuronale Forschung

#2|2020

EIN FUNKE HOFFNUNG

LEBEN

EINE SPEZIELLE GENTHERAPIE KÖNNTE SCHON BALD JENEN MENSCHEN HELFEN, DIE AN BISHER UNHEILBARER ATAXIE LEIDEN. ENTSCHEIDENDE GRUND­LAGEN DAFÜR LEGTEN FORSCHENDE DES DZNE IN JAHRELANGEN STUDIEN.

Vor ein paar Jahren noch glichen sich die Geschichten der Patientinnen und Patienten, die in das Sprechzim­ mer von Thomas Klockgether kamen, bis in die Details: Sie hatten vor einiger Zeit bemerkt, dass sie undeut­ licher sprechen, dass ihnen schwindelig wird, dass sie krakeliger schreiben und Schwierigkeiten haben, bei Mahlzeiten ihr Besteck zu halten – und kein Arzt konn­ te eine Diagnose stellen. „Sie erzählten mir, dass sie schon bei etlichen Neurologen waren und keiner ihnen habe helfen können“, sagt Klockgether. Der Mediziner ist spezialisiert auf Ataxien: ausgesprochen seltene degenerative Erkrankungen des Nervensystems, die sich durch Bewegungsstörungen äußern – und für die es bislang keine Therapie gibt.

PATIENTEN KOMMEN AUS GANZ EUROPA Der medizinische Fortschritt in diesem Bereich ist den­ noch beachtlich, und Thomas Klockgether spürt das in seiner täglichen Arbeit. Der 64-Jährige ist zum einen praktizierender Arzt, zum anderen renommierter For­ scher. In seiner Sprechstunde am Bonner Uniklinikum

kümmert er sich um Patienten, die aus ganz Europa zu ihm ins Rheinland kommen, und am Deutschen Zent­ rum für Neurodegenerative Erkrankungen (DZNE) ist er als Direktor der Klinischen Forschung in seiner ei­ genen Arbeitsgruppe den Ataxien auf der Spur. „In all den Jahren, die ich mich mit Ataxien beschäftigte, war die Hoffnung auf eine wirksame Therapie noch nie so begründet wie heute“, sagt Klockgether mit Blick auf klinische Studien für spezielle Medikamente, die im kommenden Jahr beginnen sollen – Studien, für die er mit seinem Team zu den Wegbereitern zählt.

# EINEN STIFT RUHIG ZU FÜHREN, WIRD IMMER SCHWIERIGER.

29

LEBEN

Neuronale Forschung

30

Neuronale Forschung

LEBEN

# DEN BETROFFENEN ENTGLEITEN WICHTIGE FUNKTIONEN IHRES KÖRPERS: IHR SCHRIFTBILD WIRD KRAKELIG, SIE KÖNNEN BESTECK NICHT MEHR RICHTIG HALTEN ODER BEWEGUNGEN WERDEN UNSICHER – HÄNDE UND BEINE „GEHORCHEN“ IHNEN NICHT MEHR.

Wer die „spinozerebellären Ataxien“ – so ihre vollständige Bezeichnung – richtig verstehen will, sollte auf einen Exkurs zurück in die Vergangen­ heit gehen. In den 1970er-Jahren wunderte sich die medizinische Fach­ welt über zwei Familien in den USA: Ihre Mitglieder zeigten zwischen dem 30. und 40. Lebensjahr auffällige Veränderungen in der Motorik. „Machado-Joseph-Erkrankung“ nannten die Ärzte damals die Sympto­ me, die scheinbar aus heiterem Himmel auftraten. Es stellte sich heraus, dass die Familien Nachfahren von Einwanderern aus den Azoren waren.

Dort kommt die Krankheit häufiger vor, ihr Ursprung liegt jedoch of­ fenbar in Ostasien, wo sie laut Erbgut-Analysen vor mehreren tausend Jahren entstanden sein muss. Über portugiesische Seefahrer gelangte sie dann auf die Azoren, von wo sie sich weiterverbreitete – nach Amerika, aber auch nach Europa. Neben den belastenden Symptomen bedeutet sie auch, dass die organischen Schäden stetig voranschreiten: Wenn sich die Erkrankung bemerkbar macht, liegt die weitere Lebenserwartung bei 20 bis 25 Jahren.

NUR EIN WINZIGER TEIL DES ERBGUTS IST FEHLERHAFT Im Jahr 1987 kam Thomas Klockgether erstmals mit dem Thema Ataxien in Berührung. Damals arbeitete er in Tübingen. „Zu jener Zeit konnte man leider noch keine vernünftigen Diagnosen stellen, weil keine der Ursachen für Ataxien gefunden waren“, sagt er im Rückblick. Inzwischen weiß man, dass Genmutationen dahinter stehen: Ein winziger Teil des Erbguts ist fehlerhaft – und damit nimmt die Krankheit ihren Lauf. „Es gibt nicht nur die eine Ataxie“, so Klockgether. In den 1990er-Jahren war er dabei, als die genetischen Ursachen für die häufigsten der erblichen Ataxien gefun­ den wurden. SCA 1 – das Kürzel leitet sich aus dem Englischen ab – heißt seitdem im Fachjargon die erste entschlüsselte Ataxie; die früher als „Machado-Joseph-Erkrankung“ bekannte Ataxie wird heute SCA 3 ge­ nannt. „Inzwischen sind wir bei SCA 48 angekommen“, sagt Klockgether – und regelmäßig werden weitere Entdeckungen gemacht.

#2|2020

Neuronale Forschung

31

LEBEN

Der Forschung gab das einen gewaltigen Schub. „Vorher kannte man ein­ zelne Ataxie-Familien und Patienten, aber keine Details. Und auf einmal wussten wir, um welchen genetischen Typus es sich handelt. So konnten wir anfangen herauszuarbeiten, was die klinischen Charakteristika eines bestimmten genetischen Typs sind“, sagt Klockgether. Welchen Verlauf nimmt also welche Ataxie? Welche Symptome treten am häufigsten auf?

Antworten auf einige dieser Fragen wurden im Laufe der Jahre zusammengetragen.

ATAXIE

Ataxien zählen zu den „seltenen Erkrankungen“: In Deutschland sind rund 16.000 Menschen betroffen. Es handelt sich um degenerative Erkrankungen des Kleinhirns und des Rückenmarks. Mediziner unterscheiden zwischen erblichen und erworbenen Ataxien – erstere sind seit der Zeugung angelegt, letztere entstehen etwa durch Gifte, Fehlernährung oder Immunmechanismen im Laufe eines Lebens. Die Krankheitsgruppe ist sehr divers: Allein bei den erblichen Ataxien haben Forschende inzwischen 200 verschiedene Genmutationen als Ursache identifiziert und jede von ihnen ruft eine unterschiedliche Krankheit hervor. Sie alle werden zusammengefasst unter dem Sammelbegriff der Ataxie, der sich von dem griechischen Wort für „fehlende Ordnung“ ableitet.

32

Neuronale Forschung

#

LEBEN

ALS WÜRDE DIE TEEKANNE AUF- UND ABSPRINGEN: MIT ZITTERNDER HAND DEN DECKEL AUFZUSETZEN, FÄLLT DEN PATIENTINNEN UND PATIENTEN UNHEIMLICH SCHWER.

#2|2020

Neuronale Forschung

33

„Entscheidend für eine solche Therapie ist die Vorarbeit“, sagt Klock­ gether. Daran ist er mit seinem Team wesentlich beteiligt: Seit 2005 lei­ tet er großangelegte Studien mit Ataxie-Patienten, um genau herauszu­ finden, wann sich im Krankheitsverlauf welche Symptome zeigen und wie sich die Krankheit in ihren verschiedenen Stadien in ablesbaren Bio­ markern niederschlägt – wie sich also beispielsweise mittels Bluttests etwas über die Erkrankung herausfinden lässt. Aus seinen Studien kennt die Forschung mittlerweile reihenweise Daten, die für die Entwicklung einer Therapie unerlässlich sind. Und: Weil den häufigsten drei erblichen Ataxien – also SCA 1 bis 3 – die gleiche Art der Genmutation zugrunde liegt, könnte es sein, dass sich der Antisense-Ansatz für die Behandlung aller drei Ataxien eignet. Ein Pharmaunternehmen wird voraussichtlich im Jahr 2021 mit der klinischen Erprobung starten. „Es gibt zwei gewaltige Vorteile bei der Entwicklung einer Therapie ge­ gen Ataxien“, erläutert Klockgether: „Erstens kennt man bei genetischen Krankheiten die Ursache, nämlich das veränderte Gen – das unterschei­ det Ataxien von anderen neurodegenerativen Erkrankungen wie etwa Alzheimer, bei denen man die Ursache bisher nicht genau kennt. Und zweitens hat der Patient seine Gene von der Zeugung an. Im Grunde lässt sich also schon bei einem Baby sagen, ob die Krankheit eines Tages aus­ brechen wird. Ob man das tatsächlich wissen möchte, ist natürlich eine persönliche Entscheidung. Es eröffnet jedoch die Chance auf eine vor­ beugende Therapie, sodass sich die Krankheit gar nicht erst entwickelt.“ HOFFNUNG AUF ERLÖSENDE THERAPIE Thomas Klockgether formuliert diese Sätze mit größter Vorsicht und be­ tont, dass alle Erwartungen an eine Behandlung oder Vorbeugung derzeit noch spekulativ seien – wie die klinischen Studien verlaufen, das werde sich erst in mehreren Jahren zeigen. Eins aber steht jetzt schon fest: Die Patienten, die heute zu ihm kommen, haben in der Regel keine Odyssee mehr hinter sich, bei der sie lange vergeblich auf eine Diagnose hoff­ ten. Meistens kommen sie sogar schon mit einem konkreten Befund, der nur deshalb möglich ist, weil die Genanalyse inzwischen so weit fortge­ schritten ist. Nach wie vor aber wünschen sie sich sehnlich, dass es für sie selbst oder zumindest für ihre Nachfahren eine erlösende Therapie geben wird. Und die ist nun wahrscheinlicher als jemals zuvor.

Text: Kilian Kirchgeßner

LEBEN

Und vor allem konnten die Forschenden sich mit dem Wissen um die genetischen Grundlagen auf die Suche nach gezielten Therapien begeben.

Ihre Hoffnung ruht heute auf Gentherapie-Ansätzen mit sogenannten An­ tisense-Oligonukleotiden. Diese Wirkstoffe können bestimmte Bereiche des Erbguts gewissermaßen stumm schalten. Krankmachende Informa­ tionen, die darin enthalten sind, sollen so gezielt blockiert werden. Be­ reits entstandene Schäden werden dadurch zwar nicht behoben, doch die weitere Krankheitsentwicklung könnte sich verlangsamen oder gar unterbrechen lassen, so das Kalkül.

34

Infektionsforschung

#2|2020

DURCHBRUCH

PEKING-ENTE, INVESTIGATIV

EINE THERAPIE FÜR DIE HEPATITIS-D-VIRUSINFEKTION WAR NICHT IN SICHT – BIS STEPHAN URBAN UND SEIN TEAM ­AUF­KLÄRTEN, ÜBER WELCHEN MECHANISMUS DAS TÜCKISCHE ­VIRUS IN DIE LEBERZELLE EINTRITT. WAS VOR JAHREN MIT DER ­ENTDECKUNG EINES PEPTIDS IN PEKING-ENTEN BEGANN, WURDE ZU EINER ERFOLGSGESCHICHTE IN DER HEPATITIS-­FORSCHUNG. DIE WISSENSCHAFTLER FANDEN EINEN HOCHPOTENTEN ­WIRKSTOFF, DER SOWOHL HEPATITIS D ALS AUCH HEPATITIS B ­ABWEHREN KANN.

35

DURCHBRUCH

Infektionsforschung

DURCHBRUCH

36

Infektionsforschung

N

# TATSÄCHLICH LEBEN VIELE TIERARTEN SCHON MILLIONEN JAHRE MIT HEPATITIS-B-VIREN.

Nicht gegen jede Krankheit ist ein Kraut gewachsen. Seit der Antike kennt man die Leberentzündung, die sogenannte Hepatitis, die oft von Viren ausgelöst wird und häufig chronisch verläuft. Hepatitis B und D sind jedoch noch immer nicht heilbar. „Das für Hepatitis B verantwortliche Virus wurde erst 1968 entdeckt. Tatsächlich leben wir und auch viele Tierarten aber schon Millionen Jahre damit“, erzählt Stephan Urban, DZIF-Professor für Translationale Virologie an der Universität Heidelberg. Übertragen werden Hepatitis-B-Viren (HBV) durch Geschlechtsverkehr, Drogenkonsum mit verunreinigten Spritzen oder während der Geburt. Über die Zeit hat sich das Virus mit seinem Wirt bestens arrangiert und so bemerken viele ihre Infektion zunächst nicht einmal. Doch über Jahrzehnte kann eine Leberzirrhose entstehen, die das Organ allmählich zerstört oder sogar Leberkrebs verursacht.

„Zwei Milliarden Menschen haben sich im Laufe ihres Lebens mit HBV infiziert. Bei circa 300 Millionen von ihnen wurde die Krankheit chronisch.

Etwa 25 Millionen sind zusätzlich mit dem Hepatitis-D-Virus (HDV) infiziert – und sie alle werden das Virus nicht mehr los.“ Zwar gibt es seit den 1980er-Jahren einen Impfstoff gegen Hepatitis B – doch bereits Infizierten nützt er nichts. Eine heilende Behandlung für Hepatitis D und B fehlt bis heute. HBV und HDV sind beides umhüllte Viren, unterscheiden sich aber in ihrem Erbgut: HBV hat eine DNA, HDV eine RNA. „Um sich vermehren zu können, klaut HDV sich in der Leberzelle die Hülle eines B-Virus“, erklärt Stephan Urban. Hepatitis-D-Patienten sind zwangsläufig also immer auch mit HBV koinfiziert.

#2|2020

Infektionsforschung

37

„SCHLÜSSEL“ ZUR LEBERZELLE ENTDECKT

Das Andocken des Virus ist der initiale Schritt der Infektion. Als „Schlüssel“ zur Leberzelle entpuppte sich eine Sequenz in der Virushülle, – die an den Rezeptor auf der Leberzelle bindet. „Wir haben Teile dieser Sequenz als Peptid im Labor hergestellt, dann auf nicht infizierte Leberzellen gegeben und geschaut, ob wir so verhindern können, dass das Virus eindringt. Und das hat funktioniert“, erzählt Stephan Urban. Sogar beim lebenden Tier: „Injizierten wir das Peptid der Ente, bevor wir sie infizierten, konnten wir sie schützen.“ Wie ein abgebrochener Schlüssel blockierte das Bruchstück das Schloss.

UND WIEDER FUNKTIONIERTE ES! Stephan Urban stellte nun die passenden Peptidstücke des menschlichen HB-Virus her und machte zusammen mit einem französischen Kollegen die gleichen Experimente an gesunden menschlichen Leberzellen: „Und wieder funktionierte es, und zwar hocheffizient!“ Das Prinzip ließ sich also tatsächlich auf das menschliche Virus und menschliche Hepatozyten übertragen. Dabei wollte Urban zunächst gar kein Medikament entwickeln, sondern vor allem verstehen, wie die Wirtsspezifität von HBV beim Menschen zustande kommt. Denn eine Maus lässt sich mit dem menschlichen Virus nicht infizieren.

# DAMALS HATTE MAN GERADE BEI PEKING-ENTEN EIN EIGENES HEPATITIS-B-VIRUS ENTDECKT.

DURCHBRUCH

Als Stephan Urban vor 25 Jahren mit seiner Forschung begann, wusste noch niemand, wie das Virus gezielt und ausschließlich in die menschliche Leberzelle, die Hepatozyte, gelangt. „Damals hatte man gerade bei Peking-Enten ein eigenes Hepatitis-B-Virus entdeckt, welches wir anstelle des humanen untersuchen konnten.“ Denn menschliche Leberzellen aus Teilresektionen waren rar. An der Uni Heidelberg wurden daraufhin Peking-Enten gezüchtet. „Wir haben deren Leber entnommen, die Hepatozyten kultiviert, mit dem Virus infiziert und dann untersucht, welcher Teil der Virushülle für den Eintritt notwendig ist.“

38

Infektionsforschung

Bald war das Peptid im Labor so weit optimiert, dass es in sehr kleinen Konzentrationen die HBV-Infektion komplett blockierte – und das erstaunlich lange. Einmal an der Hepatozyte angedockt, blieb es dort für ca.

18 Stunden. „Typischerweise regenerieren sich Rezeptoren innerhalb von Minuten – aber hier nicht.“ Doch was bringt es einem Infizierten noch, wenn es ein Mittel gibt, welches das Eintreten des Virus in die Hepatozyten verhindern kann? „Sehr viel“, erklärt Urban. Denn das Virus muss, um langfristig überleben zu können, immer neue Hepatozyten befallen, weil die „erkrankten“ vom Immunsystem eliminiert werden. Außerdem können Babys infizierter Mütter unter der Geburt geschützt werden. Gründe genug, um das Peptid als Wirkstoffkandidaten – als sogenannte „Lead Substance“ – weiterzuentwickeln. Die Pharmaindustrie aber winkte ab. Das BMBF nicht – und gab 2.4 Millionen Euro für die präklinische Entwicklung.

DURCHBRUCH

WELTWEIT ERSTES MEDIKAMENT GEGEN HEPATITIS D Vor klinischen Studien an Menschen gibt es eine Hürde: die notwendigen Tests im Tiermodell. „Wegen der hohen Wirtsspezifität wäre dies lediglich an Schimpansen möglich gewesen – ethisch ist das aber ein „No-Go“, erklärt Urban. An der Uniklinik Hamburg-Eppendorf war dem Team um Maura Dandri jedoch gerade gelungen, in Mäusen menschliche Leberzellen wachsen zu lassen, nachdem sie deren Immunsystem ausgeschaltet hatte. „So begann unsere Kooperation mit dem DZIF. Wir sahen, dass das Peptid innerhalb von zwei Minuten aus dem Blutkreislauf verschwand und an die Leberzellen andockte. Und zwar nur dort, wie sich mit radioaktiv markiertem Wirkstoff zeigen ließ.“ Auch bei der Maus verblieb es zwölf bis 14 Stunden an den Hepatozyten und verhinderte die Infektion. Da das HB- und das HD-Virus die gleiche Hülle tragen, hatte Urbans Team nun zugleich auch das weltweit erste Medikament gegen Hepatitis D in der Hand.

Blieb noch eine wichtige Frage: An welchen Rezeptor der Leberzelle dockten das Peptid – und die beiden Viren – eigentlich an? Es begann ein Wettlauf zwischen Heidelberg und Peking, wo sein chinesischer Kollege Wenhui Li ebenfalls danach fahndete. Fast zeitgleich fanden beide heraus, dass NCTP, ein Gallensalztransporter, der Rezeptor war. Nun war der Weg frei: Im Juli 2011 wurde dem ersten gesunden Freiwilligen Myrcludex B in Heidelberg verabreicht.

LÄNGER BEHANDELN, EVENTUELL DAUERHAFT Nur eine Sache irritierte Urban noch: Die Gallensalze zirkulierten bei kleinen Konzentrationen des Peptids weiterhin „ordnungsgemäß“ zwischen Leber, Darm und wieder zurück zur Leber. Obwohl der Rezeptor das Peptid gebunden hatte und das Virus am Eintritt hindern konnte.

Warum? „Eine Erklärung wäre, dass das Virus mit mehreren Rezeptoren gleichzeitig interagieren muss, um Zugang zur Hepatozyte zu bekommen.“ Nun war auch klar, warum in Studien bei HDV-Patienten zwei, fünf und zehn Milligramm fast gleich gut wirkten. Es reichte völlig aus, nur einen Teil aller Andockstellen zu blockieren, um einen antiviralen Effekt zu erreichen!

#2|2020

Infektionsforschung

39

Auch Patienten, die teils schon eine durch Zirrhose geschädigte Leber hatten, erhielten Myrcludex B täglich über 24 Wochen. Bei allen (!) besserte sich die Leberentzündung und die Viruslast von HDV sank in diesem Zeitraum auf durchschnittlich ein Fünfhundertstel. „Während der Therapie konnte das Virus nicht mehr eindringen und gesunde Zellen, die die Leber regenerierten, waren geschützt. Nach Absetzen des Wirkstoffes stiegen die Infektionswerte allerdings wieder. Wir müssen also länger behandeln, eventuell dauerhaft.“ Inzwischen wurde der gut verträgliche Wirkstoff auch in Kombination mit dem Immunmodulator Interferon alpha gegen Hepatitis B getestet. „Nach 48 Wochen war die Viruslast auf ein Millionstel reduziert und bei einem Teil der Patienten waren beide Erreger sogar in der Leber nicht mehr messbar. Diese Patienten werden weiter beobachtet und sind wahrscheinlich geheilt.“ SCHNELLZULASSUNG UNTER AUFLAGEN Während Urbans Team an einer verbesserten Dosierung und einem Schnelltest für HBV/HDV arbeitet, erhielt Myrcludex B beziehungsweise Bulevirtide (wie es jetzt offiziell heißt) den „Orphan Drug Status“ von den Zulassungsbehörden FDA in USA und EMA in Europa. Und eine Schnellzulassung unter Auflagen, weil es die allererste Therapieoption für HDV überhaupt ist. Seit Herbst 2019 bekommen in Frankreich bereits Hepatitis-D-Patienten Myrcludex im Zuge eines „Compassionate Use“ (Härtefallprogramm) des französischen Gesundheitsministeriums. In Russland ist Myrcludex seit November 2019 zugelassen. Ende Juli 2020 wurde Myrcludex in Europa unter dem Namen Hepcludex zugelassen.

Zunächst für HDV und bald wohl auch für HBV. Ente gut, alles gut.

Text: Catarina Pietschmann

DURCHBRUCH

# ENDE JULI 2020 WURDE MYRCLUDEX IN EUROPA UNTER DEM NAMEN HEPCLUDEX ZUGELASSEN. ZUNÄCHST FÜR HEPATITIS D UND BALD VIELLEICHT AUCH FÜR HEPATITIS B.

MENSCH

40

Diabetesforschung

#2|2020

Diabetesforschung

41

MENSCH

BIOREAKTOR, ZELLERSATZ ODER REGENERATION?

NEUE THERAPIEKONZEPTE FÜR TYP-1-DIABETES ZIELEN DARAUF AB, DIE KÖRPEREIGENE INSULINPRODUKTION WIEDERHERZUSTELLEN. FORSCHENDE DES DEUTSCHEN ZENTRUMS FÜR DIABETESFORSCHUNG ARBEITEN DARAN, TIERISCHE GEWEBE ODER STAMMZELLEN ALS QUELLE FÜR TRANSPLANTATE ZU NUTZEN – UND AN REGENERATIVEN VERFAHREN, WELCHE STILLE RESERVEN IM KÖRPER DER PATIENTEN WECKEN SOLLEN.

42

Diabetesforschung

#2|2020

Diabetes Typ 1 beruht auf einem Angriff von innen: Fehlgeleitete Im­ munzellen vernichten gezielt die Betazellen der Bauchspeicheldrüse, die das lebenswichtige Hormon Insulin herstellen. Dieser fortschreitende Prozess schwächt die körpereigene Insulinproduktion, bis sie gänzlich versiegt. Per Spritze oder Pumpe können die Betroffenen ihrem Körper Insulin zuführen. „Durch ständig weiterentwickelte Pumpen- und Sensor­ systeme bietet diese Therapie einer wachsenden Zahl von Patienten die Möglichkeit, ihren gestörten Blutzuckerspiegel immer besser zu regulie­ ren. Doch das natürliche Organ wird damit nicht ersetzt und so kann das immer nur eine Lösung für einen Teil der Patienten sein“, sagt Professor Dr. Barbara Ludwig. Die Ärztin sucht zusammen mit ihren Kolleginnen und Kollegen am Paul Langerhans Institut Dresden (PLID), einem von fünf Partnerstandorten des Deutschen Zentrums für Diabetesforschung (DZD), nach neuartigen Behandlungsformen. Dabei soll Insulin nicht mehr von außen zugeführt, sondern wieder direkt im Körper gebildet werden.

INNEN (GERÄT)

SAUERSTOFF-ZUGÄNGE

INSULIN UND GLUCAGON

In dem Bioreaktor sind die Inselzellen vor Abstoßungsreaktionen des Immunsystems geschützt. Durch eine Membran gelangen Nährstoffe und Glucose hinein sowie Insulin und Glukagon hinaus.

MEMBRAN

MENSCH

D

AUSSEN

IMMUNSYSTEM

GLUCOSE UND NÄHRSTOFFE

Diabetesforschung

43

BAUCHSPEICHELDRÜSEN TRANSPLANTIEREN

# EINEM TYP-1-DIABETIKER MIT EINEM DROHENDEN ODER BEREITS BESTEHENDEN N ­ IERENVERSAGEN KANN DIE TRANSPLANTATION DER BAUCHSPEICHEL­ DRÜSE DAS LEBEN RETTEN. Deutlich weniger belastend ist es, statt des komplet­ ten Organs nur die hormonproduzierenden Inselzel­ len zu transplantieren. Doch auch diese Option steht durch die in Deutschland vergleichsweise geringe Zahl an Organspendern und bürokratische Hürden bei der Gewinnung von Inselzellen nur wenigen offen. Zudem sind die Patienten, die dann wie bei jeder Transplan­ tation zeitlebens Medikamente zur Unterdrückung des Immunsystems einnehmen müssen, anfällig für Infek­ tionen. Bei einem künstlichen Organ namens „BetaAir“, einer Art Bioreaktor, kann auf die Mittel verzichtet werden: Es enthält gesunde Inselzellen, die selbststän­ dig den Blutzuckerspiegel messen und passgenau In­ sulin produzieren. Die Zellen sind von einer speziellen Teflon-Membran umgeben, die zwar Hormone, Nähr­ stoffe und Sauerstoff ungehindert passieren lässt, nicht aber die körpereigenen Immunzellen.

MENSCH

Das lässt sich auf verschiedenen Wegen erreichen. Ei­ ner davon ist die Transplantation einer funktionsfähi­ gen Bauchspeicheldrüse: Die Betroffenen erhalten von einem Spender das komplette Organ, meist zusammen mit einer neuen Niere. Eine Studie an mehr als 12.000 Typ-1-Diabetes-Erkrankten belegt die Wirksamkeit dieser Therapie: Von den Personen, die vergeblich auf Spenderorgane gehofft hatten, war nach einer vier­ jährigen Wartezeit jede zweite verstorben; von den erfolgreich Transplantierten dagegen nur eine von zehn. In Deutschland erhalten durch diese Operation jedes Jahr etwa hundert Menschen eine neue Bauch­ speicheldrüse. „Einem Typ-1-Diabetiker mit einem drohenden oder bereits bestehenden Nierenversagen kann sie das Leben retten“, betont Barbara Ludwig: „Allerdings ist dieser Eingriff mit einem sehr hohen Risiko für Komplikationen behaftet und kommt des­ halb für ältere Patienten und Menschen mit zusätzli­ chen Erkrankungen nicht infrage.“

44

Diabetesforschung

Das künstliche Mini-Organ wurde von einem Team um PLID-Forscher Professor Dr. Stefan Bornstein am Dresdner Uniklinikum zusammen mit dem israelischen Biotech-Unternehmen Beta-O2 Technologies Ltd. ent­ wickelt und hat sich bereits bewährt: Nach jahrelangen Vorversuchen an Mäusen, Ratten und Schweinen wur­ de es einem 63-jährigen Mann transplantiert, der seit seinem neunten Lebensjahr unter Typ-1-Diabetes lei­ det. Die handtellergroße Kapsel war direkt unter seine Bauchdecke gepflanzt und über einen Port mit Sauer­ stoff versorgt worden. Zehn Monate lang arbeiteten die Spenderzellen wie gewünscht: Der Mann musste weniger Insulin spritzen, sein Blutzuckerspiegel war stabil und sein Immunsystem rebellierte nicht. Am Dresdner Klinikum und am Londoner King´s College wird „BetaAir“ derzeit im Rahmen einer klinischen Stu­ die an weiteren Patientinnen und Patienten getestet.

#2|2020

DIE BAUCHSPEICHELDRÜSE Betazellen sind die Zellen in der Bauchspeicheldrüse, die das blutzuckersenkende Hormon Insulin produzieren und ins Blut ausschütten. Sie befinden sich in kleinen Zellhaufen, die wie Inseln im Gewebe der Bauchspeicheldrüse verteilt sind. Diese werden nach ihrem Erstbeschreiber als Langerhans-Inseln bezeichnet.

BAUCHSPEICHELDRÜSE

MENSCH

KÜNSTLICHES PANKREAS In diesem Prototyp einer künstlichen Bauchspeichel­ drüse stammten die verkapselten Inselzellen aus menschlichen Spenderorganen. Weil diese aber nur sehr begrenzt verfügbar sind, suchen die DZD-For­ schenden nach Alternativen. Zwei Quellen bieten sich an: Man kann funktionsfähige Inselzellen aus den Bauspeicheldrüsen von Schweinen isolieren oder sie in der Kulturschale aus menschlichen Stammzellen heranreifen lassen. Barbara Ludwig setzt auf Schwei­ ne. Abgeschirmt durch die Membran, könnten die Schweinezellen im Bioreaktor Insulin liefern, ohne das Immunsystem der Betroffenen zu reizen. Der Nach­ schub an Zellen wäre gesichert, weil die Tiere für die Fleischgewinnung gehalten und geschlachtet werden. „Falls sich dieser Ansatz in der Praxis bewähren soll­ te, wären wir nicht mehr auf die raren Organspenden angewiesen“, betont Barbara Ludwig.

Die Xenotransplantation – so nennt man die Übertra­ gung tierischer Gewebe – unterliegt strengen Sicher­ heitsauflagen, um das Risiko der Übertragung neuer Krankheitserreger einzudämmen. Auf diesem schwieri­ gen Weg hat das PLID-Team nun einen Meilenstein er­ reicht: „Wir konnten in zwei Studien sowohl die Sicher­ heit als auch die Funktionsfähigkeit der aus Schweinen gewonnenen Inselzellen belegen.

LANGERHANSSCHE INSEL

B-ZELLE

kleinstes Blutgefäß

Insulin

Zellkern

Diabetesforschung

45

Sie sorgten in der implantierten Kapsel für eine ausrei­ chende Glucose-regulierte Abgabe von Insulin in den Körper diabetischer Rhesus-Makaken“, betont Barba­ ra Ludwig. Die Studien waren so erfolgreich, dass die neue Technik bald an ausgewählten Typ-1-Diabeti­ kern erprobt werden soll. „Das wäre dann europaweit die erste Xenotransplantation“, so Ludwig.

An einem weiteren Ansatz für Xenotransplantationen arbeitet Prof. Dr. Eckhard Wolf von der LMU München.

Ihm und seinem Team ist es gelungen, Schweine gene­ tisch so zu verändern, dass die Inselzellen das Immun­ system lokal hemmen. Eine andere Quelle für Beta­ zellen will Professor Dr. Heiko Lickert, Direktor des Instituts für Diabetes- und Regenerationsforschung am Helmholtz Zentrum München, erschließen. „In der Kul­ turschale bringen wir menschliche Stammzellen schon dazu, sich in Betazellen zu verwandeln. Zusammen mit Frau Ludwig arbeiten wir daran, sie in den Bioreaktor zu integrieren“, so Lickert. Eine wichtige Rolle spielen dabei auch die Materialien, die die lebenden Zellen ein­ betten und umhüllen: Sie sollen das natürliche Mikro­ klima in der Bauchspeicheldrüse möglichst gut nachbil­ den, um einen uneingeschränkten Austausch von Bio­ molekülen zu gewährleisten. Am Dresdener Leibniz-In­ stitut für Festkörper- und Werkstoffforschung werden derzeit verschiedene Hydrogele und Alginate auf ihre Eignung und Bioverträglichkeit getestet.

Parallel zur Forschung an Stammzellen will Lickerts Team die Regenerationsfähigkeit der Bauchspeichel­ drüse von Zuckerkranken mobilisieren und sie zur Neubildung leistungsfähiger Betazellen anregen. Bei vielen Diabetes-Patienten sind noch nicht sämtliche Zellen zugrunde gegangen, sondern haben nur ihre Fähigkeit zur Insulinproduktion eingebüßt. „Diese Zel­ len stehen als Folge der Diabetes-Erkrankung perma­ nent unter Stress. Wenn wir erreichen wollen, dass sie sich regenerieren, müssen wir also den Stress abstel­ len“, erklärt Heiko Lickert. Genau das ist dem Wissen­ schaftler mithilfe einer neuen Wirkstoffkombination gelungen. Sie besteht aus dem Hormon Östrogen, wel­ ches einen stressmindernden Einfluss auf die Beta­ zellen ausübt. Damit es ausschließlich dorthin gelangt – und nicht etwa andernorts unerwünschte Neben­­wirkungen entfaltet –, wird es an ein Eiweiß namens GLP-1 gekoppelt, das gezielt von Betazellen erkannt und gebunden wird. Das Kombinationspräparat zeigte in zuckerkranken Mäusen Wirkung: Der gestörte Glu­ cosestoffwechsel der behandelten Tiere normalisierte sich, und ein Teil der geschädigten Betazellen nahm ihre Insulinproduktion wieder auf. Ähnliche Wirkungen zeigten sich auch in kultivierten menschlichen Inselzel­ len. „Damit haben wir erstmals eine Regeneration von Betazellen durch Pharmazeutika gezeigt“, so Lickert. „Es wird wahrscheinlich niemals nur eine Therapie für alle Diabetes-Erkrankte geben“, sagt Barbara Ludwig und betont: „Es ist wichtig, viele verschiedene Optio­ nen zu verfolgen. So können wir dem Patienten die für ihn optimale Behandlung anbieten.“

Text: Monika Offenberger

MENSCH

# IM TIERMODELL KONNTEN BEREITS INSELZELLEN VON SCHWEINEN TRANSPLANTIERT WERDEN, OHNE DASS ES ZU EINER ABSTOSSUNGSREAKTION DES SPENDERORGANS KOMMT.

46

Porträt

NEWCOMER

# ENTWICKLUNG PRÄZISER THERAPIEN VORANTREIBEN

ALS ARZT UND FORSCHER WILL ANDREAS BIRKENFELD DIE ENTWICKLUNG PRÄZISER DIABETES-THERAPIEN VORANTREIBEN UND DEN WISSENSCHAFTLICHEN NACHWUCHS FÖRDERN. „Am Anfang war es Neugierde, die mich angetrieben hat. Ich wollte durch mein eigenes Handeln, durch meine eigene Forschung, den Stoffwechsel und die Wechselwirkung zwischen den Organen besser verstehen“, sagt der Diabetologe Andreas Birkenfeld, Leiter des DZD-Standorts in Tübingen und Ärztlicher Direktor der Abteilung Innere Medizin – Diabetologie, Endokrinologie und Nephrologie am Universitätsklinikum Tübingen. Seit 2019 ist er Sprecher des Deutschen Zentrums für Diabetesforschung (DZD). Er möchte, dass die Patienten von seinen Forschungsergebnissen profitieren: Als

#2|2020

Wissenschaftler und Arzt arbeitet er deshalb daran, daraus neue Erkenntnisse und Therapieansätze für die Patienten abzuleiten.

Birkenfeld promovierte an der Charité Berlin und absolvierte dort die Facharztausbildung für Innere Medizin. An der Universität Yale erforschte er die Regulation des Glucose- und Lipidstoffwechsels.

Danach arbeitete er als Arzt und Forscher an der Charité und am DZD-Partner Deutsches Institut für Ernährungsforschung (DIfE). 2014 wurde er auf die Professur für Metabolisch-Vaskuläre Medizin am Dresdner Universitätsklinikum berufen. Darüber hinaus leitete er eine Forschungsgruppe am DZD-Partner Paul-Langerhans-Institut und übernahm Ende 2019 die Leitung des DZD-Partners Institut für Diabetesforschung und Metabolische Erkrankungen (IDM). „Im DZD bin ich sozusagen wissenschaftlich erwachsen geworden“, fasst Birkenfeld seinen bisherigen beruflichen Werdegang zusammen. Für seine Forschungsarbeiten erhielt er zahlreiche Auszeichnungen, unter anderem den New Investigator Award der American Diabetes Association (ADA) und den Rising Star der European Association for the Study of Diabetes (EASD).

Den begeisterten Arzt und Forscher treiben zwei Themen besonders an: Er möchte den wissenschaftlichen Nachwuchs fördern und die Entwicklung präziser Therapien für Menschen mit einem Risiko für Diabetes vorantreiben. „Wir haben festgestellt, dass es verschiedene Subtypen des Prädiabetes gibt.

Je nachdem, an welchem Typ der Diabetesvorstufe die Menschen leiden, haben sie ein unterschiedlich hohes Risiko für Diabetes und Folgeerkrankungen“, erläutert Birkenfeld. Diese neuen Erkenntnisse können den Einstieg in die Präzisionsmedizin ermöglichen.

ANDREAS BIRKENFELD Prof. Dr. med. Andreas Birkenfeld leitet die Klinik für Diabetologie, Endokrinologie und Nephrologie am Universitätsklinikum Tübingen. Nach seinem Studium an der Yale University hat er an der Charité ­Berlin in der Abteilung Endokrinologie, Diabetologie und Ernährungsmedizin gearbeitet, danach am Universitätsklinikum Carl Gustav Carus Dresden im Bereich Metabolisch-Vaskuläre Medizin.

2019 wechselte er nach Tübingen.

Porträt

NICOLAS KAHN VERBINDET KLINISCHE ARBEIT MIT FORSCHUNG, UM THERAPIEOPTIONEN BEI ­INTERSTITIELLEN LUNGEN­ER­­KRAN­K­UNGEN ZU ­ERWEITERN. Das Interesse an der Pneumologie brachte Nicolas Kahn bereits während seines Studiums an die Thoraxklinik am Universitätsklinikum Heidelberg, an der er seit 2018 als Oberarzt für Pneumologie und Beatmungsmedizin tätig ist. Klinisch interessiert er sich vor allem für Interstitielle und seltene Lungenerkrankungen. Eine Promotion im Bereich der translationalen Forschung und die dort erlebte enge Kooperation zwischen Klinik und Grundlagenforschung weckte in ihm das Bedürfnis, sich auch wissenschaftlich weiter zu engagieren: Wenn Kahn den Arztkittel ablegt, schlüpft er in den Laborkittel, um nach Biomarkern zu fahnden, die ihm helfen, die Schwere der Erkrankung und mögliche Progressionen bei seinen Patienten vorhersagen zu können.

Der Begriff Interstitielle Lungenerkrankung umfasst eine Gruppe verschiedenster Lungenerkrankungen, die das Zwischengewebe der Lunge, das sogenannte Interstitium, und die Lungenbläschen, die Alveolen, betreffen. „Wenn man für seine Patienten teilweise nur wenige Therapieoptionen zur Verfügung hat, ist das eine große Motivation für mich, Forschungsprojekte voranzubringen, um diese Situation langfristig zu verbessern“, so Kahn. Es braucht Kraft, doch „in einem fordernden,

aber auch fördernden Umfeld, in dem die eigene Arbeit wertgeschätzt wird, nimmt man das gerne auf sich.“ Die Versorgung der Patienten habe für ihn dabei immer Vorrang. „Manchmal muss dann die Forschungsarbeit auf einen späteren Tageszeitpunkt verschoben werden. Als Clinician Scientist muss man flexibel sein.“ Das DZL bietet ihm die nötige Struktur: Kahn schätzt vor allem die unbürokratischen Abläufe und flachen Hierarchien. Neben dem vielfältigen Angebot der DZL Academy für engagierte Nachwuchswissenschaftlerinnen und -wissenschaftler ermöglicht das Zentrum auch die Präsentation von Forschungsarbeit auf internationalen Kongressen: „Wenn man gute Ergebnisse vorlegt, werden einem die dafür nötigen Freiräume geschaffen.“

NICOLAS KAHN Dr. med. Nicoals Kahn ist Clinician Scientist im Deutschen Zentrum für Lungenforschung (DZL). An der Thoraxklinik am Universitätsklinikum Heidelberg ist er Oberarzt für Pneumologie und Beatmungsmedizin und engagiert sich vor allem im Zentrum für Interstitielle und seltene Lungenerkrankungen. Im DZL forscht er nach Biomarkern, um die komplexe Lungenerkrankung und deren Verläufe weiter zu entschlüsseln.

NEWCOMER

# ALS CLINICIAN SCIENTIST MUSS MAN FLEXIBEL SEIN

47

48

Corona

DAS VIRUS IM SYSTEM AKTUELL

MEDIKAMENTE ERSETZEN Der ACE2-Rezeptor gehört zu einem Signalsystem, das den Blutdruck reguliert. Gleichzeitig ist er Eintrittspforte für das SARS-CoV-2-Virus. Blutdrucksenkende ACE-Hemmer regulieren diesen Rezeptor hoch, was Ärzte und Patienten verunsichert hat.

In einer klinischen Studie untersucht das Deutsche Zentrum für Herz-Kreislauf-Forschung, ob es sich auf den Verlauf von COVID-19 auswirkt, wenn ACE-Hemmer ausgesetzt beziehungsweise durch Blutdrucksenker mit anderem Wirkmechanismus ersetzt werden. #DZHK

RISIKOFAKTOR ÜBERGEWICHT Ist das Coronavirus SARS-CoV-2 für Menschen, die übergewichtig sind beziehungsweise an Diabetes leiden, besonders gefährlich? Dieser Frage widmet sich das Deutsche Zentrum für Diabetesforschung.

Weiterhin steht im Fokus, wie man die Stoffwechsel­ erkrankung während der Pandemie managen kann.

Plus: Eine neue Studie zum Thema Lebensstil und COVID-19 soll erkunden, ob Lebensstilfaktoren wie zum Beispiel Ernährung und Sport Einfluss auf die Schwere des Krankheitsverlaufs haben. #DZD

IMPFSTOFF ENTWICKELN Wissenschaftler des Deutschen Zentrums für Infektionsforschung arbeiten an zwei Vektor-Impfstoffen. Dabei wird die genetische Information für ein Oberflächenprotein des SARS-CoV-2 in andere, modifizierte Viren eingebaut – in ein abgewandeltes und damit harmloses Pockenvirus (MVA) sowie in das Masernvirus. Das Impfvirus dringt in die Zellen ein und synthetisiert das Oberflächen-Spike-Protein des Coronavirus. Das wiederum wird vom Immunsystem als „fremd“ erkannt und simuliert damit die Immunantwort. #DZIF

#2|2020

Corona

49

IMMUNREAKTION ERFORSCHEN

LUNGENGEWEBE REGENERIEREN In der Lunge führt das Coronavirus zum Akuten Atemnot Syndrom (ARDS) – das Organ wird stark geschädigt und der Körper schlechter mit Sauerstoff versorgt. Das Deutsche Zentrum für Lungenforschung untersucht in einer Studie die Wirksamkeit des Wachstumsfaktors GM-CSF als inhalatives Medikament. Erste Ergebnisse zeigen, dass GM-CSF nicht nur die Immunabwehr zur Bekämpfung der Infektion anregt, sondern auch eine regenerative Wirkung auf das geschädigte Lungengewebe hat. #DZL

PRÄVENTION FORTFÜHREN Das Deutsche Krebsforschungszentrum (DKFZ), die Deutsche Krebshilfe und die Deutsche Krebsgesellschaft haben ein Frühwarnsystem aufgebaut, um Veränderungen in der onkologischen Versorgung zu beobachten.

Demnach sind Einschränkungen spürbar, doch im Regelfall waren keine bedrohlichen Versorgungsengpässe zu befürchten. Besorgt sind die Experten über ausgesetzte Abklärungs- und Früherkennungsuntersuchungen, die eine Bugwelle an zu spät diagnostizierten Krebsfällen aufbauen könnten. #DKTK

COVID-19 BEFÄLLT PRIMÄR DIE ATEMWEGE, KANN ABER AUSWIRKUNGEN AUF VIELE ORGANE DES KÖRPERS HABEN. WIE DIE AUS­ GEWÄHLTEN BEISPIELE AUF DIESER DOPPELSEITE ZEIGEN, ARBEITEN DIE DZG MIT HOCHDRUCK AN DER ­ERFORSCHUNG DER INFEKTION, UM ERKENNTNISSE ZUR VOR­BEUGUNG UND BEHANDLUNG ZU GEWINNEN.

AKTUELL

Bei schweren Fällen von COVID-19 ist die Immunantwort in einer Dauerschleife aus Aktivierung und Hemmung gefangen und verläuft deshalb nicht optimal. Das zeigen Studien des Deutschen Zentrums für Neuro­ degenerative Erkrankungen (DZNE) im Rahmen der „Deutschen COVID-19 OMICS Initiative“. Forschende des DZNE haben überdies einen Ansatz entwickelt, um eine Coronavirus-Infektion anhand von Immunzellen zu erkennen, die im Blut zirkulieren.

Sie nutzen dafür künstliche Intelligenz. #DZNE

50

#2|2020

MITTEILUNGEN, TERMINE UND AUSZEICHNUNGEN IMMUNZELLEN GEGEN ALZHEIMER?

KURZ UND KNAPP

GENETISCHE URSACHE FÜR DIE NICHT-ALKOHOLISCHE FETTLEBER ENTDECKT Die nicht-alkoholische Fettleber (nonalcoholic fatty liver disease, NAFLD) ist in Europa und den USA die häufigste Ursache für chronische Lebererkrankungen. In Deutschland leiden etwa 18 Millionen Menschen daran. NAFLD ist oft mit weiteren Erkrankungen verbunden wie Adipositas, Typ-2-Diabetes, Bluthochdruck und der Fettstoffwechselstörung Dyslipidämie. Neben einem ungesunden Lebensstil mit einer fett- und zuckerreichen Ernährung sowie Bewegungsmangel ist auch eine genetische Veranlagung für die Entstehung dieser Lebererkrankung verantwortlich. NAFLD ist eine komplexe Erkrankung, für die es nicht nur ein Krankheitsgen gibt. Vielmehr spielen die Interaktionen verschiedener Gene sowie epigenetische Faktoren eine Rolle. Forschende des Deutschen Zentrums für Diabetesforschung (DZD) haben jetzt eine neue Genfamilie entdeckt, die eine wichtige Rolle bei der Vermeidung der Fettleberentstehung spielt. Die Gene IRGM, Ifgga2 und Ifgga4 sorgen bei Menschen bzw. bei Mäusen für die Produktion regulatorischer Proteine der Familie der immun-assoziierten GTPasen, die einer Fettansammlung in der Leber entgegenwirken. Eine genetische Veränderung führt jedoch dazu, dass weniger dieser Proteine gebildet werden. #DZD

DARMKREBSFRÜHERKENNUNG: VERSICHERTE NUTZEN TEST DREIMAL HÄUFIGER BEI ERLEICHTERTEM ZUGANG Darmkrebs zählt weltweit zu den häufigsten Krebserkrankungen – allein in Deutschland erkranken jährlich knapp 60.000 Menschen.

Gesetzlich krankenversicherte Männer und Frauen ab dem Alter von 50 Jahren haben daher einen Anspruch auf einen kostenlosen immunologischen Stuhltest zur Darmkrebsfrüh­erkennung. Bislang nutzen jedoch nur wenige dieses Angebot. Jetzt zeigt eine Studie, die Wissenschaftler vom Deutschen Krebsforschungszentrum (DKFZ) gemeinsam mit der AOK Baden-Württemberg, dem Hausärzteverband und MEDI Baden-Württemberg durchgeführt haben: Die Versicherten nehmen das Angebot dreimal so oft an, wenn sie den Test per Post erhalten und zurückschicken können. #DKTK

Forschende des Deutschen Zentrums für Neurodegenerative Erkrankungen (DZNE) und der Ludwig-MaximiliansUniversität München haben gemeinsam mit einem US-amerikanischen Unternehmen einen Ansatz entwickelt, um Immunzellen des Gehirns so zu stimulieren, dass sie möglicherweise einen besseren Schutz vor der Alzheimer-Erkrankung bieten. Ihr Konzept beruht auf einem biotechnologisch hergestellten Antikörper, der die Immunzellen dazu anregt, Ablagerungen bestimmter Eiweißstoffe (sogenannte Plaques) zu beseitigen.

In Laborexperimenten konnten sie diese Wirkung nachweisen. Diese Forschungsergebnisse könnten langfristig zur Entwicklung neuer Therapien gegen Demenz beitragen. #DZNE

WIE VIELE MENSCHEN SIND HEUTE SCHON IMMUN GEGEN SARS-COV-2?

Wer hat eine Infektion mit dem Virus unbemerkt überstanden, wie viele Menschen haben bereits schützende Antikörper gegen das neue Coronavirus gebildet? Verschiedene Antikörperstudien sollen Aufschluss über die Immunität oder Seroprävalenz in der Bevölkerung geben. Um diese Studien jedoch zeitnah und verlässlich vergleichen und übergreifend auswerten zu können, baut das Deutsche Zentrum für Infektionsforschung (DZIF) mit LEOSS.sero-survey eine Plattform auf, die die Methodik und die Ergebnisse der Tests sammelt und die Daten interessierten Forschern zugänglich macht. #DZIF

51

ZWEI WEITERE DZLWISSENSCHAFTLER ZUR LEOPOLDINA BERUFEN

Sowohl am Rand von Lungentumoren als auch im Zentrum des Tumors findet man häufig charakteristische Ansammlungen bestimmter weißer Blutkörperchen, sogenannter Tumor-assoziierter Makrophagen.

Dabei existieren zwei Populationen mit gegensätzlicher Wirkung auf den Tumor: Während die einen tumorfördernd sind, hemmt die zweite Makrophagen-Population das Krebswachstum. DZL-Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler konnten nun zeigen, dass Lage und Dichte der beiden Zellpopulationen im Tumorgewebe eine Vorhersage über den Verlauf der Erkrankung ermög­ lichen. Daraus werden neue therapeutische Möglichkeiten erwachsen. #DZL

NEUER PODCAST Unter dem Titel „Hirn & Heinrich“ hat das Deutsche Zentrum für Neurodegenerative Erkrankungen (DZNE) einen Podcast gestartet, der in monatlicher Abfolge aktuelle Themen aus der Hirn- und Demenzforschung behandelt. Durch die Sendung führt die Journalistin und Moderatorin Sabine Heinrich. In den beiden ersten Ausgaben geht es um die Versorgung von Menschen mit Demenz und um Maßnahmen, die zur Erhaltung der geistigen Fitness beitragen – wie etwa körperliche Aktivität. Nachzuhören unter www.dzne.de/podcast und überall dort, wo es Podcasts gibt. #DZNE

Mit Martina Muckenthaler und Uwe Haberkorn vom Standort Heidelberg wurden eine weitere Forscherin und ein weiterer Forscher des DZL in die Nationale Akademie der Wissenschaften Leopoldina gewählt.

Die Leopoldina vertritt die deutsche Wissenschaft im Ausland und berät Politik und Öffentlichkeit. Auch im Rahmen der Corona-Krise waren ihre Stellungnahmen eine wichtige Grundlage für politische Maßnahmen.

Die Wahl zum Mitglied ist eine Auszeichnung für bedeutende wissenschaftliche Leistungen. #DZL

Der im DZIF entwickelte Vektor-Impfstoff gegen das neue Coronavirus hat die Genehmigung des Paul-EhrlichInstituts zur klinischen Prüfung erhalten. Damit kann der Impfstoff im Oktober 2020 erstmals an freiwilligen Probanden getestet werden.

In der klinischen Phase I werden zunächst insgesamt 30 Gesunde geimpft, eingeschlossen wird die Altersgruppe 18 bis 45 Jahre. Ältere werden aus Sicherheitsgründen erst in der zweiten Phase dabei sein.

Der Impfstoff wird gemeinsam von mehreren Partnern im DZIF und der Firma IDT Biologika entwickelt und hergestellt. #DZIF

Bei akuten Durchblutungsstörungen des Herzmuskels ist die Behandlung mit Prasugrel besser als die mit Ticagrelor, fand die vom DZHK unterstützte ISAR-REACT 5-Studie heraus. Beide Wirkstoffe verhindern, dass Blutplättchen verklumpen, sind aber chemisch unterschiedlich. Mit Prasugrel kam es unerwarteter Weise zu weniger Herzinfarkten und auch das Blutungsrisiko war nicht erhöht.

Die Studie hilft Ärzten zu entscheiden, welchen Blutverdünner sie nach Herzinfarkt oder instabiler Angina pectoris verordnen sollen. #DZHK

Prof. Stefanie Dimmeler ist neue Vorstandssprecherin des Deutschen Zentrums für Herz-Kreislauf-Forschung und tritt ihr Amt im Januar 2021 an. Sie übernimmt die Funktion von Prof. Thomas Eschenhagen, der diese Position seit der Gründung des DZHK Jahre innehatte. Die Biologin erforscht am Universitätsklinikum Frankfurt unter anderem, welche Rolle Micro-RNAs bei Herzerkrankungen spielen und welches therapeutische Potenzial sie haben. #DZHK

„EXPLOSION IM KREBS­ GENOM“: VIEL HÄUFIGER ALS ANGENOMMEN

PRASUGREL BEI HERZINFARKT ÜBERLEGEN EIN IMPFSTOFF GEGEN SARS-COV-2 WIRD KLINISCH GETESTET

STEFANIE DIMMELER NEUE VORSTANDSSPRECHERIN DES DZHK

ERSTES MEDIKAMENT GEGEN HEPATITIS D VON DER EUROPÄISCHEN KOMMISSION ZUGELASSEN Eine chronische Krankheit wird behandelbar: In diesem Jahr wurde das erste Medikament gegen Hepatitis D von der Europäischen Kommission unter dem Handelsnamen Hepcludex zugelassen. Für rund 25 Millionen Hepatitis-D-Infizierte weltweit bedeutet das neue Hoffnung, gab es doch bisher keine Heilung. Das Medikament ist ein Virusblocker, der Hepatitis-D- und -B-Viren am Eindringen in die Zellen hindert. Vor rund 25 Jahren hat der DZIF-Wissenschaftler Stephan Urban mit seinen Forschungen am Uniklinikum Heidelberg den Grundstein gelegt, nun konnte er mit dem DZIF und weiteren Partnern die erfolgreiche Translation feiern. Mehr siehe Seite 34. #DZIF

Chromothripsis nennt sich die Form der Genominstabilität, bei der ein oder einige wenige Chromosomen in einem vermutlich einmaligen katastrophalen Ereignis geradezu „explodieren". Solche Veränderungen spielen eine wichtige Rolle bei der Krebsentstehung. Galt das Phänomen bislang als eher selten, so zeigten Wissenschaftler um Aurélie Ernst am Deutschen Krebsforschungszentrum (DKFZ) nun, dass die Häufigkeit erheblich unterschätzt wurde. In Zusammenarbeit mit dem DKFZ/NCT/DKTK MASTER-Programm untersuchten die Forscher 634 Tumorproben von 28 Krebsarten, die alle wichtigen Krebserkrankungen bei Erwachsenen abdecken. Dabei fanden sie die Spuren der Chromosomen-Explosion bei 49 Prozent aller untersuchten Patienten. Besonders häufig betroffen waren Tumoren von Patienten, die bereits von ihren Eltern eine Mutation geerbt haben, die für die Krebsentstehung disponiert. #DKTK

KURZ UND KNAPP

KRANKHEITSVERLAUF BEI LUNGENKREBS VORHERSAGEN

52

Deutsche zentren der gesundheitsfoRschung

AN DIESEN STANDORTEN FORSCHEN DIE DZG GEMEINSAM FÜR DIE ZUKUNFT.

IMPRESSUM

Wesentliches Ziel des Gesundheitsforschungsprogramms der Bundesregierung ist es, die besonders häufigen Krankheiten – die Volkskrankheiten – wirksamer bekämpfen zu können. Mit dem Aufbau der Deutschen Zentren der Gesund­ heitsforschung als langfristig angelegte, gleichberechtigte Partnerschaften von ­außeruniversitären Forschungseinrichtungen mit Universitäten und Universitäts­ kliniken schafft das Bundesministerium für Bildung und Forschung (BMBF) dafür die Voraussetzungen. Die sechs Deutschen Zentren der Gesundheitsforschung arbeiten eng zusammen, um Erfahrungen auszutauschen und Synergien zu nutzen.

IMPRESSUM „SYNERGIE – Forschen für Gesundheit“ berichtet über aktuelle Projekte aus den Deutschen Zentren der Gesundheitsforschung. Das Magazin erscheint zweimal jährlich und richtet sich an ein breites wissenschaftsinteressiertes Publikum. Der Bezug ist kostenlos.

HERAUSGEBER Deutsche Zentren der Gesundheitsforschung: Deutsches Konsortium für Translationale Krebsforschung (DKTK) Im Neuenheimer Feld 280, 69120 Heidelberg Vorstand: Prof. Dr. Michael Baumann, Ursula Weyrich Deutsches Zentrum für Diabetesforschung e. V. (DZD) Ingolstädter Landstr. 1, 85764 Neuherberg Vorstand: Prof. Dr. Dr. h. c. mult. Martin Hrabě de Angelis, Prof. Dr. Dr. h. c. Michael Roden, Prof. Dr. Dr. Michele Solimena Deutsches Zentrum für Herz-Kreislauf-Forschung e. V. (DZHK) Potsdamer Str. 58, 10785 Berlin Vorstand: Prof. Dr. Thomas Eschenhagen, Prof. Dr. Steffen Massberg, Prof. Dr. Thomas Sommer Deutsches Zentrum für Infektionsforschung e. V. (DZIF) Inhoffenstraße 7, 38124 Braunschweig Vorstand: Prof. Dr. Hans-Georg Kräusslich, Prof. Dr. Dirk Busch, Prof. Dr. Andreas Peschel, Prof. Dr. Maura Dandri, Prof. Dr. Dirk Heinz Deutsches Zentrum für Lungenforschung e. V. (DZL) Aulweg 130, 35392 Gießen Vorstand: Prof. Dr. Werner Seeger, Prof. Dr. Hans-Ulrich Kauczor, Prof. Dr. Klaus F. Rabe, Prof. Dr. Erika v. Mutius, Prof. Dr. Tobias Welte Deutsches Zentrum für Neurodegenerative Erkrankungen e. V. (DZNE) in der Helmholtz-Gemeinschaft Venusberg-Campus 1, Gebäude 99, 53127 Bonn Vorstand: Prof. Dr. Dr. Pierluigi Nicotera, Dr. Sabine Helling-Moegen

REDAKTION Juliane Gringer (wirDesign, verantwortliche Redakteurin), Christine Vollgraf (DZHK), Dr. Alexandra Moosmann, Dr. Nadine Ogrissek (DKTK), Birgit Niesing und Dr. Astrid Glaser (DZD), Karola Neubert (DZIF), Alina Zidaric (DZL), Dr. Marcus Neitzert (DZNE) Wissenschaftlicher Beirat Prof. Dr. Michael Baumann (DKTK), Prof. Dr. Dr. h. c. mult. Martin Hrabĕ de Angelis (DZD), Prof. Dr. Thomas Eschenhagen (DZHK), Prof. Dr. Hans-Georg Kräusslich (DZIF), Prof. Dr. Werner Seeger (DZL), Prof. Dr. Dr. Pierluigi Nicotera (DZNE)

KONZEPTION UND LAYOUT wirDesign Berlin Braunschweig DRUCK Gutenberg Beuys Feindruckerei GmbH PAPIER Grenita FSC® Magno 1.08 FSC® LESERSERVICE info@dzg-magazin.de www.dzg-magazin.de

REDAKTIONSSCHLUSS: Oktober 2020 FOTOS BMBF (S. 2), BMG (S. 3), unsplash (S. 10/11, S. 13 und S. 14), Getty Images (S. 22/23), unsplash (S. 35), iStockphoto (S. 36), unsplash (S. 37), Verena Müller/Universitäts­ klinikum Tübingen (S. 46), DZL (S. 47), iStockphoto (S. 48), Adobe Stock (S. 50/51)

In dieser Publikation werden – aus Gründen der besseren Lesbarkeit und des Platzmangels – im Plural nicht immer die weiblichen Formen gesondert genannt. Selbstverständ­lich beziehen sich Personenbezeichnungen im Plural immer auf weibliche und auf männliche Personen.

#2|2020

Riems

Kiel

Greifswald Rostock

Lübeck

Borstel Hamburg

Großhansdorf

Berlin Potsdam

Hannover Braunschweig

Magdeburg

Göttingen

Essen Witten Düsseldorf Köln

Dresden

Bonn

Marburg Gießen Bad Nauheim Frankfurt am Main Langen

Mainz

Mannheim Heidelberg

Tübingen Ulm München

Freiburg Martinsried

Deutsches Zentrum für Infektionsforschung (DZIF)

Deutsches Konsortium für Translationale Krebsforschung (DKTK)

Deutsches Zentrum für Herz-Kreislauf-Forschung (DZHK)

Deutsches Zentrum für Neurodegenerative Erkrankungen (DZNE)

Deutsches Zentrum für Lungenforschung (DZL)

Deutsches Zentrum für Diabetesforschung (DZD)

EINE VERNETZTE FORSCHUNG SORGT FÜR DURCHBRÜCHE IM KAMPF GEGEN VOLKSKRANKHEITEN. DAS STICHWORT LAUTET: TRANSLATION.