Índice: 1. Introducción. 2. Definición. 3. Epidemiología. 4. Etiología. 5. Fisiopatología. 6. Tratamiento. 7. COVID-19 y esclerosis múltiple. 8. Conclusiones. 9. Equipo de trabajo.
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Propósito: Este lanzamiento oficial de la serie de boletines académicos de ASCEMCOL nombrados “ABC de…” con su primera versión por parte del Comité Permanente en Educación Médica y el Comité Permanente en Evaluación y Desarrollo Científico, tiene como propósito incentivar a los estudiantes del área de la salud a la adquisición de destrezas y mejoramiento de habilidades en el campo de las disciplinas médico-científicas, donde estos puedan desenvolverse y contribuir con sus potenciales individuales al crecimiento profesional de la comunidad estudiantil. Es de vital importancia desde ASCEMCOL brindar este tipo de opciones de aprendizaje, que, se justifica en la razón de ofrecer herramientas pedagógicas para complementar las bases académicas en la comunidad estudiantil y a su vez, generar impacto y motivación de estar a la vanguardia en lo que respecta a la actualización de los conocimientos en salud.
Introducción: La esclerosis múltiple (EM) es una enfermedad inflamatoria crónica del sistema nervioso central (SNC) de etiología desconocida y de origen multifactorial. Afecta a gente joven, la edad de aparición más frecuente es entre los 20 y los 40 años, siendo más común en mujeres que en hombres. El objetivo del presente boletín académico es realizar una revisión del tema incluyendo su definición, la epidemiología, etiología, fisiopatología, diagnóstico, tratamiento y, por último, su relación con la actual pandemia del COVID-19.
Definición: La esclerosis múltiple (EM) es una enfermedad degenerativa y crónica del sistema nervioso, de origen autoinmune, que afecta al cerebro y la médula espinal. El sistema inmune ataca a la mielina, que es la sustancia que envuelve los axones de las neuronas, es decir, las fibras nerviosas. La mielina se deteriora y presenta cicatrices, conocida como esclerosis, resultado del proceso inflamatorio. Los impulsos nerviosos que circulan a través de las neuronas son interrumpidos, dificultando la comunicación del SNC con el medio externo e interno.
Epidemiología: La esclerosis múltiple afecta a 2.5 millones de personas en el mundo, siendo la principal causa de discapacidad no traumática en adultos jóvenes de 20 a 50 años. Posee mayor prevalencia en mujeres asociado a una razón de 3:1 1; sin embargo, la tasa de mortalidad es mayor en hombres y la expectativa de vida de los afectados se ve reducida de 7 a 14 años. Hay un claro gradiente en la prevalencia de la enfermedad en relación con la latitud del país; con mayor incidencia en latitudes altas al norte y un poco menor al sur del planeta, estableciéndose como un factor de riesgo 2. Su distribución geográfica es mayor en países europeos, con una prevalencia de aproximadamente 1 por cada 1000 individuos 1. En
Latinoamérica (LA), se formalizó un comité científico con el fin de generar mayor interés en el tema, conocido como LACTRIMS (Comité Latinoamericano para el Tratamiento e Investigación en EM, por sus siglas en inglés). No obstante, la información relacionada a la EM es escasa y la prevalencia de esta enfermedad no se conoce de manera precisa en LA. De acuerdo con la GEEMAL (Grupo Colaborativo Multicéntrico para el Estudio de la Esclerosis Múltiple en Latinoamérica y el Caribe), la prevalencia promedio se considera de baja a media, es decir, de 5 a 25 por cada 100 mil individuos. Sin embargo, algunos estudios han documentado hasta 88 por cada 100 mil individuos. En Colombia, para el 2015, se indicó una prevalencia de 1.9 por cada 100.000 habitantes 3, clasificando como un país con riesgo bajo según la categorización de Kurtzke (1975) donde el riesgo de los países está basado en la prevalencia de la esclerosis múltiple: bajo (<5 por cada 100.000 habitantes), intermedio (6-30 por cada 100.000 habitantes) o alto (>30 por cada 100.000 habitantes) 4.
Etiología: Actualmente se sabe que esta patología se debe a un mecanismo autoinmune y proceso inflamatorio, asociados a factores ambientales y genéticos, pero no se determina si la inflamación, la presencia de un agente infeccioso conocido o desconocido o el proceso neurodegenerativo son la causa inicial de la cascada de eventos característicos de la fisiopatología de la enfermedad 5. Dentro de los factores genéticos se establece que la EM no es una enfermedad hereditable pero la probabilidad de desarrollarla se eleva si un familiar de primer grado está afectado 6. También se presenta de 2 a 3 veces más en mujeres que en hombres por la influencia hormonal y la diferencia entre ambos sistemas inmunitarios. En cuanto a los factores de riesgo ambientales, se describe que aumenta el riesgo los niveles bajos de vitamina D, el tabaquismo, obesidad y el elevado consumo de sal 6.
Se ha relacionado el desarrollo de la enfermedad con la infección vírica por Epstein-Barr presente en la adolescencia y la edad adulta. Igualmente, con la existencia de otros virus como la varicela zoster y la mononucleosis, pero se tiene menor evidencia con relación de estos virus con el desarrollo de esclerosis múltiple 6.
Fisiopatología: Se desconoce la secuencia de acontecimientos que provocan el daño de la sustancia blanca, aunque se especula que son varios los factores que la provocan. En las primeras fases se produce una disminución de la densidad y apertura de los canales de Na+ internodales, lo que conduce a la formación de edema. Acto seguido se presenta un proceso inflamatorio mediado por citoquinas, moléculas de adhesión y otros productos como el óxido nítrico a modo que la conducción del impulso nervioso disminuye a través de los axones lo que da lugar a la desmielinización y los síntomas propios de la enfermedad 7. La recuperación de las funciones cerebrales se hace al principio por la resolución del edema, los cambios del pH y la disminución de la inflamación; mientras que a largo plazo esta mediado por la recuperación de los canales de Na+. De cualquier forma, las nuevas placas de mielina que se producen no son iguales a las originales debido a que existirán internodos más cortos y mielina más fina, lo que origina las secuelas de la enfermedad 8. La hipótesis más aceptada actualmente postula que la EM se asocia a factores ambientales y genéticos que provocan células T autorreactivas que serán activadas por un factor sistémico o local. Esto encamina a una respuesta autoinmune donde los CD4+ activados que se adhieren a la superficie de las células endoteliales de los vasos del SNC y cruzan la barrera hematoencefálica, producen anticuerpos contra los antígenos que se encuentran en la sustancia blanca y
oligodendrocitos, median la desmielinización directamente por inmunidad celular, bien por la activación del complemento que induciría una citólisis al encontrar fragmentos de anticuerpos contra la proteína básica de la mielina en los pacientes afectos de EM o bien indirectamente por inmunidad humoral induciendo la activación de macrófagos con HLA II y células de la microglía que producirán citoquinas, como el factor de necrosis tumoral y el interferón que generan reacciones de nitro oxigenación produciendo aminoácidos, componentes del complemento o enzimas proteolíticos y lipolíticos 8. Otros factores también implicados en la toxicidad de los oligodendrocitos serían productos solubles de las células T, como la perforina, la interacción del antígeno Fas con su ligando, la interacción de CD8+ con el complejo Tabla 1: Informacion de la grafica tomada de: Evaluation and diagnosis of multiple sclerosis in adults. mayor de UpToDate. Francisco González-Scarano, MD; John F histocompatibilidad, la Dashe, MD, PhD; 2020. infección viral persistente, siendo de éstas la más frecuente la producida por el herpes virus tipo 6 8.
Diagnóstico: Los criterios de McDonald facilitan un diagnóstico temprano, rápido y preciso en la práctica clínica. Se aplica a pacientes que tienen un síndrome clínicamente aislado típico que sugiere la aparición de EM recurrente-remitente. Los criterios también pueden aplicarse a pacientes que presentan progresión neurológica insidiosa sugestiva de EM progresiva primaria. Los criterios no están destinados a distinguir la EM de otras afecciones neurológicas 9.
La aplicación de los criterios para el diagnóstico de EM en pacientes con un ataque de inicio depende del número de ataques clínicos y del número de lesiones del sistema nervioso central confirmadas por evidencia clínica objetiva. La prueba de elección para apoyar el diagnóstico de EM es la resonancia magnética 9. Los criterios definen un ataque de EM como un episodio clínico monofásico con síntomas notificados por el paciente y hallazgos objetivos típicos de la EM, que reflejan un evento desmielinizante inflamatorio focal o multifocal en el sistema nervioso central. Los ataques iniciales más comunes son trastornos sensoriales, debilidad motora y afecciones visuales (ya sea diplopía o pérdida visual monocular) 9.
Imagen 1: Main symptoms of multiple sclerosis. By Mikael Häggström, License: Public Domain
El ataque de EM debe confirmarse mediante evidencia clínica objetiva, es decir, una anormalidad en el examen neurológico, las imágenes o las pruebas neurofisiológicas que corresponde a la ubicación anatómica sugerida por los síntomas del ataque actual o historial de ataques 9.
La EM recurrente-remitente, que es, con mucho, la EM más común al inicio de la enfermedad, se caracteriza por recaídas claramente definidas con recuperación parcial o total 9. La clínica usual es una disparidad visual unilateral debido, principalmente, a dos tipos de neuritis óptica y retro bulbar, signos clínicos asociados a los pares craneales como ataxia, nistagmos y oftalmoplejía internuclear debida a la interrupción del fascículo
longitudinal medial, lesiones en la médula espinal pueden llevar a espasticidad e incontinencia urinaria 9. Además de la clínica usual se puede encontrar signo de Lhermitte positivo (al realizar flexión o extensión una sensación de choque recorre de arriba abajo la columna espinal) y cursar con un fenómeno Uothoff (los síntomas empeoran con el aumento de la temperatura ej: agua tibia) 9. Existen diferentes cursos clínicos de EM. Estos cursos varían mucho en términos de distribución y gravedad de los síntomas, lo que hace que la EM sea una enfermedad muy heterogénea. El nivel de discapacidad está determinado por la escala de estado de discapacidad expandida (EDSS). La primera manifestación inflamatoria, o no recurrente, se llama síndrome clínicamente 9 aislado . La EM recurrente-remitente está presente inicialmente en el 70-80% de todos los pacientes. Esto significa que los síntomas neurológicos Gráfica 1: Progression types of multiple sclerosis. By surgen de manera Faigl.ladislav, License: Public Domain relativamente repentina y luego retroceden, cada pico es un ataque 9. En el 50% de estos pacientes (los que tengan EM recurrenteremitente), hacen conversión a un curso secundario progresivo, en el cual ocurre el deterioro progresivo de los síntomas y las manifestaciones ya no son claramente reconocibles 9.
Alrededor del 15% de todos los pacientes experimentan un curso progresivo primario desde el inicio. Este grupo de pacientes generalmente es algo mayor sin frecuencia por sexo. Cabe señalar que esta manifestación es notablemente difícil de tratar 9. Para los pacientes de clínica aislada que han tenido dos o más ataques y tienen 2 o más lesiones no requieren datos adicionales para hacer diagnóstico así como tampoco los requieren en caso de solo presentar una lesión (pero deben tener antecedente de un ataque que implique lesión de un sitio anatómicamente diferente); cuando hablamos de un solo ataque se requiere para hacer el diagnóstico el seguimiento con RM o la presencia de bandas oligoclonales en el LCR (proteínas levemente elevadas, gamma globulina elevada, presencia de bandas oligoclonales)9.
Tratamiento: El tratamiento de la esclerosis múltiple se puede dividir en terapias modificadoras de la enfermedad y en terapias sintomáticas10. El creciente número de modificadores de la enfermedad disponibles ha hecho el manejo clínico de pacientes más complejo. Hay dos enfoques terapéuticos: estrategia de escalamiento y la estrategia de inducción 11. La estrategia de escalamiento consiste en comenzar con un tratamiento de primera línea (un medicamento moderadamente efectivo) y escalando a una más efectiva (pero potencialmente menos segura y más costosos). Este podría no ser efectivo para pacientes que tienen enfermedad de evolución rápida, por lo que la estrategia de inducción podría ser más apropiada 11. La estrategia de inducción implica comenzar con una terapia altamente efectiva, con el objetivo de obtener una persistencia remisión de la enfermedad (o remisión sin tratamiento farmacológico), o terapia de mantenimiento a largo plazo con una efectividad menos tratamiento modificador de la enfermedad 11.
La Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA, por sus siglas en inglés) ha aprobado 15 medicamentos para modificar el curso de la esclerosis múltiple: 5 preparaciones de interferón beta; 2 preparaciones de acetato de glatiramer; los anticuerpos monoclonales natalizumab, alemtuzumab, daclizumab y ocrelizumab (la primera terapia dirigida a células B); el agente quimioterapéutico mitoxantrona; y los agentes orales de molécula pequeña fingolimod, dimetilfumarato y teriflunomida. Todos están aprobados para el tratamiento de recaída-remisión de la esclerosis múltiple 12. Las terapias sintomáticas se refieren a productos farmacéuticos y terapias físicas que se dirigen a los síntomas que surgen como resultado del daño del SNC. Incluyen anticolinérgicos para disfunción de la vejiga (que puede contribuir a la discapacidad cognitiva, que requiere un enfoque individualizado) y medicamentos para el dolor neuropático (típicamente antidepresivos tricíclicos o gabapentina y derivados). Varias de las terapias sintomáticas han sido autorizadas específicamente para EM. Estos incluyen sativex para espasticidad y fampridina para dificultades al caminar10. Las intervenciones para mejorar la movilidad incluyen a la terapia de movimiento que se caracteriza por un sistema de entrenamiento sistemático de resistencia (cinta de correr, ergómetro, caminar) y el entrenamiento de fuerza dirigido es compatible 11.
COVID-19 y esclerosis múltiple: Los coronavirus SARS-CoV-1 y 2 invaden las células humanas a través de la unión con el receptor de la enzima convertidora de la angiotensina II, y la afectación característica de la infección por el SARS-CoV-2 es la destrucción de los cilios alveolares, probablemente por daño citopático directo del virus más que por la reacción inflamatoria local, la destrucción alveolar desencadena una liberación masiva de citoquinas llamada ‘tormenta de citoquinas’. Existen marcadores clínicos que reflejan esta situación aguda, como la elevación de marcadores de respuesta inflamatoria sistémica. El SARS-CoV-2 aumenta la proteína C reactiva, ferritina, entre otros.
Estos marcadores parecen tener correlación con la gravedad de la enfermedad y el pronóstico13. No se ha demostrado que el uso de tratamientos modificadores de la enfermedad en la EM se relacione con una menor respuesta inflamatoria sistémica durante las infecciones ni con una disminución de la proteína C reactiva. Sin embargo, no hay estudios que evalúen parámetros de respuesta inflamatoria sistémica en el subgrupo de pacientes con EM en el tratamiento modificador de la enfermedad durante la infección por el SARS-CoV-2” 13. Las infecciones sistémicas se han asociado a un aumento del riesgo de brotes en los pacientes con EM. El ‘periodo de riesgo’ va desde la semana previa a la infección hasta cinco semanas después”.14 Durante esta pandemia, podríamos llegar a observar un aumento de los brotes en los pacientes con EM, teniendo en cuenta que gran parte de la población sufrirá la infección 13. En esta coyuntura, un programa italiano para la infección por COVID19 en la esclerosis múltiple realizó un estudio sobre la gravedad de la infección COVID-19 en 232 pacientes que se clasificó como leve (sin neumonía o neumonía leve) en 223 (96%), grave (falta de aliento, frecuencia respiratoria ≥30 respiraciones por minuto, saturación de oxígeno en sangre ≤93%, PaO 2 : FiO 2 <300 mmHg /%, y un aumento de infiltrados pulmonares> 50% en 24-48 h) en cuatro (2%), y crítico (insuficiencia respiratoria, shock séptico y disfunción o falla de múltiples órganos) en seis (3%). De los seis pacientes críticos, uno se recuperó y cinco murieron; todos tuvieron un hisopo positivo. 21 pacientes habían recibido un ciclo de 5 días de metilprednisolona dentro de los 3 meses anteriores al inicio de COVID-19 13.
Conclusiones. La esclerosis múltiple es una enfermedad neurodegenerativa que, a pesar de que ya se identificó que es resultado de un proceso autoinmune, no está del todo claro su etiología. Además, hasta el momento, no tiene cura. Aunque existen medicamentos que puedan manejar el curso de la enfermedad. Es importante el manejo adecuado de los pacientes con esclerosis múltiple en la pandemia por el SARS-CoV-2.
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Equipo de trabajo: El presente boletín académico corresponde a la entrega número 01 del proyecto “ABC de…” elaborado por el Comité Permanente de Educación Médica (CPEM-SCOME) a cargo de Pedro Jose Benavides Rodriguez (Oficial Nacional en Educación Médica) y el Comité Permanente de Evaluación y Desarrollo Científico (CPEDEC) a cargo de Daniel Felipe Gutiérrez Villamil (Oficial Nacional en Evaluación y Desarrollo Científico) de la Asociación de Sociedades Científicas de Estudiantes de Medicina de Colombia (ASCEMCOL). La presente entrega estuvo bajo la coordinación y revisión de Raul Fernando Vega Alvear, Líder de Small Working Group: Salud Mental; Andrea Carolina López Cuello de la Coordinación de Discapacidades; Jesús Daniel Hernández Jerez de la Coordinación de Enfermedades Raras y Valentina Parra Cabezas, OLEDEC de ACEMED UPTC. Redacción del documento: • • • • • • • • • • •
Alhya Lyneth Hurtado Murillo (Miembro provisional ASEIMCUE). Angie Celene Molina Diaz (LOME ACEMUNAB). Ariel Camilo Marrugo Ortiz (CO-LOME y LOCB ACAMC). Cristina Isabel Ealo Cardona (CO-OLEDEC ACAMC). Daniela Giraldo Pérez (Miembro provisional ASEIMCUE). Jorge Andrés Castrillón Lozano (Miembro provisional ACEMUCC). Lesly María Merlano Turiran (LOME ACEMUS). Luis Fernando Salazar Hortua (OLEDEC SEIMED UIS). Santiago Alfonso Oquendo Barrera (Miembro provisional ASEIMCUE). Valentina Parra Cabezas (OLEDEC ACEMED UPTC). Yeison Eduardo Echeverría De La Hoz (LOME CEM UNILIBRE).
Diseño del documento: • Paula Daniela Amado Luengas (Nacional de Publicidad y Medios). • Mayra Alejandra Cano López (CO-Nacional de Publicidad y Medios). Este boletín académico se publica a los 30 días del mes de mayo del año 2020 en conmemoración del Día Mundial de la Esclerosis múltiple.