Тромбоцитопенический синдром в клинике неотложных состояний-Шумаков

Тромбоцитопенический синдром в клинике неотложных состояний Шумаков А.В.

"Тромбози, емболії та невідкладні стани в кардіології" 4-6 червня 2015, Київ

Причины персистирующей тромбоцитопении • • • • • • •

Тромбоцитопеническая пурпура Дефицит протеина С Дефицит антитромбина III Хронический массивный тромбофлебит Системная красная волчанка Гемолитико-уремический синдром Отравление тяжелыми металлами

"Тромбози, емболії та невідкладні стани в кардіології" 4-6 червня 2015, Київ

Sancar E et al., 2014

Наследственные гиперкоагуляционные состояния Наиболее частые причины: • • • •

Дефицит антитромбина III Дефицит II ко-фактора гепарина Дефицит протеинов С и S Нарушения фибринолиза

Клинические признаки: • • • • • •

Тромбозы в раннем детстве Семейный анамнез тромбозов Тромботические осложнения внутривенных манипуляций Нетипичные локации тромбоза (печеночные,мезентериальные сосуды) Рецидивирование без провоцирующих факторов, на фоне терапии Более характерны венозные тромбозы

"Тромбози, емболії та невідкладні стани в кардіології" 4-6 червня 2015, Київ

Sancar E et al., 2014

Причины острой тромбоцитопении • • • • • • •

Сепсис и ДВС- синдром Гепато-лиенальный синдром Посттрансфузионная болезнь Гемодилюция Пароксизмальная ночная гематурия Терапия ингибиторами ГП IIb/IIIa Терапия другими препаратами, способными вызвать тромбоцитопению "Тромбози, емболії та невідкладні стани в кардіології" 4-6 червня 2015, Київ

Sancar E et al., 2014

Синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС) Повышенное выделение тромбопластина Активация тромбина и плазмина Образование и диссеминация тромба Множественные микро- и макроэмболии Ишемия и некрозы тканей, эндотелия Повторное выделение тромбопластина Потребление тромбоцитов и ф-ров ССК ↓ уровня антитромбина III и протеина С ↑ уровня продуктов деградации фибрина "Тромбози, емболії та невідкладні стани в кардіології" 4-6 червня 2015, Київ

Прогрессирование геморрагий

• • • • • • • • •

Levi M. et al., 2013

Коагуляционный каскад

"Тромбози, емболії та невідкладні стани в кардіології" 4-6 червня 2015, Київ

Sancar E et al., 2014

Причины и патофизиологические механизмы ДВС-синдрома Септицемия (грам-негативная -Индукция высвобождения флора, выделение эндотоксина, эндотоксина сопровождается ДВС-синдромом в более чем 50% случаев)

тромбопластина из моноцитов -Повреждение эндотелия с высвобождением фактора XII

Лейкоз (промиелобластный) и

-Высвобождение тромбопластина опухолевыми клетками

некоторые солидные опухоли

Гемолиз (посттрансфузионный -взаимодействие эндотелия и

с-м, серповидно-клеточн. анемия) фосфолипидов м-ны эритроцитов

Сосудистые опухоли и аневризмы

-дефекты эндотелия, контакт коллагена субэндотелия с кровью и активация тк. тромбопластина

Ожоги, травмы, СДСТ Коллагенозы

-выделение тк. тромбопластина -активация ф-ра XII и аггр. т/ц ЦИК

"Тромбози, емболії та невідкладні стани в кардіології" 4-6 червня 2015, Київ

Levi M. et al., 2013

Варианты ДВС-синдрома компенсированный

декомпенсированный

• Часто протекает хронически • Имеет острое течение • Чаще наблюдается при • Чаще наблюдается при коллагенозах, септицемии,травмах,ожогах, новообразованиях острой интоксикации гемотоксинами(змеиный яд) • Часто протекает при (суб-) нормальных значениях ТВ, • Протекает при увеличенных АЧТВ, числа ТЦ, и при значениях ТВ, АЧТВ и при нормальных/повышенных сниженных значениях числа значениях фибриногена ТЦ и уровня фибриногена В обоих случаях отмечается значительное повышение уровня Dдимера и продуктов деградации фибрина (ПДФ) Усугубляется при наличии печеночной недостаточности "Тромбози, емболії та невідкладні стани в кардіології" 4-6 червня 2015, Київ

Levi M. et al., 2013

Шкала ISTH 0 баллов Возможная причина ДВС-синдрома

Нет

Число тромбоцитов

> 100 x 109/л

Продукты деградации фибрина (D-димер и др.)

в норме

1 балл

2 балла Установлена

< 100 x 109/л

< 50 x 109/л

(повышены) умеренно значительно

Протромбиновое время

< 3 сек.

> 3 сек.

Фибриноген

> 1 г/л

< 1 г/л

> 6 сек.

Значения Значения ≥≥ 55 указывают указывают на наличие наличие ДВСДВС- синдрома синдрома ((чувствительность чувствительность 91%, 91%, специфичность специфичность 97%) 97%)

"Тромбози, емболії та невідкладні стани в кардіології" 4-6 червня 2015, Київ

ISTH Guidelines, 2009

Шкала JAAM* 0 баллов Критерии SIRS* Число тромбоцитов

1 балл

0-2

≥3

> 120 x 109/л

< 80 x 109/л

2 балла

< 80 x 109/л ИЛИ

(динамика за 24 часа)

↓ > 30%

Протромбиновое отошение

< 1.2

Фибрин/ПДФ

< 10 мг/л

↓ > 50%

> 1.2 10 – 25 мг/л

> 25 мг/л

Значения Значения ≥≥ 44 указывают указывают на наличие наличие ДВСДВС- синдрома синдрома * - требует исключения не-ДВС-тромбоцитопении, ГУТ, гемодилюции, кровопотери,нарушений кроветворения, болезни печени, гипотермии ** - Т тела <36°/ >38°, ЧСС>90/мин, ЧД>20/мин, лейкоциты<4000 / >12000x109/л "Тромбози, емболії та невідкладні стани в кардіології" 4-6 червня 2015, Київ

Gando S. et al., 2008

Терапевтические подходы при остром ДВС-синдроме • Определение причины (при сепсисе - ↑ t тела, ↑СОЭ, бактериемия, лейкоцитоз/пения, ↑прокальцитонина) • Устранение эндотоксина (в случае сепсиса или токсемии другой этиологии) – сорбция, регидратация.

• Восполнение состава ССК (переливание свежезамороженной плазмы, тромбоцитарной массы, криопреципитата) • Антикоагуляция (гепарин 4-5Ед/кг/час/НМГ, в случае ДВС-синдрома, сопровождающегося тромбозами или в комплексе с прокоагулянтными препаратами крови) • Восполнение запаса антитромбина III, ингибитора ТФ, тромбомодулина,ф-ра VII(ведутся исследования) "Тромбози, емболії та невідкладні стани в кардіології" 4-6 червня 2015, Київ

Levi M. et al., 2013

Препараты, способные вызвать лекарственную тромбоцитопению

"Тромбози, емболії та невідкладні стани в кардіології" 4-6 червня 2015, Київ

Долгов В с соавт., 2013

Гепарин-индуцированная тромбоцитопения (ГИТ) ТИП I

ТИП II

• Развивается в течение первых суток гепаринотерапии • Связана со способностью гепарина прямо стимулировать IIb/IIIa и P2Y12 рецепторы ТЦ • Имеет доброкачественное течение, не требует отмены гепарина

• Сроки развития обычно на 5-14 сутки гепаринотерапии • Возникает в следствие образования антител к комплексу ТФ4/гепарин • Связана с высокой (20%) смертностью, частота тромбозов до 50% (в т.ч. ведущих к ампутации конечности – 10%)

"Тромбози, емболії та невідкладні стани в кардіології" 4-6 червня 2015, Київ

Долгов В с соавт., 2013

Факторы риска ГИТ II типа • Хирургический пациент (потребность в пролонгированной антикоагуляции) • Женский пол • Возраст старше 60 лет • Не-европеоидная расса • Низкий индекс массы тела • Анамнез ГИТ • Анамнез введения гепарина "Тромбози, емболії та невідкладні стани в кардіології" 4-6 червня 2015, Київ

Долгов В с соавт., 2013

Клинические проявления ГИТ II • Снижение числа тромбоцитов на 30-50% (даже если не ниже 150х109/л) • Кожные некрозы(в месте п/к инъекций гепарина) • Венозные тромбозы • Инфаркт миокарда • Инсульт • ТЭЛА • Ишемические некрозы внутренних органов • Тромбоэмболия периферических артерий (с вероятным развитием некроза конечности) "Тромбози, емболії та невідкладні стани в кардіології" 4-6 червня 2015, Київ

Долгов В с соавт., 2013

Клинический случай Больной В., с диагнозом ОИМ, на фоне в\в гепаринотерапии на исходе первых суток отмечено снижение числа тромбоцитов с 278 х 10^9/л до 140 х 10^9/л. Два месяца назад пациент перенес ОИМ, после ЧКВ получал 72-часовую терапию в/в гепарином. Снижение числа тромбоцитов на тот момент не отмечалось. Признаков кровотечения, других причин для изолированного снижения числа тромбоцитов у больного не наблюдалось. На текущий момент у больного рецидивирующий болевой синдром, одышка, АД = 150/95 мм Рт.ст., ЧСС = 86/мин. Как можно ли классифицировать данное состояние?

1) ГИТ I типа 2) ГИТ II типа "Тромбози, емболії та невідкладні стани в кардіології" 4-6 червня 2015, Київ

Долгов В с соавт., 2013

Механизм ГИТ II типа

«Макромолекулярный комплекс ТФ4/гепарин/IgG связывается со специфическим рецептором (FcγRIIA) на тромбоцитарной мембране. Это связано с мутацией в FcγRIIA-гене. В результате в молекуле FcyRIIA-рецептора происходит замена Arg 131 на His 131, и пациенты с этой мутацией становятся склонны к развитию ГИТ» Дегрануляция ТЦ с выбросом кальция, серотонина, АДФ/АТФ, фактора 4 и др. "Тромбози, емболії та невідкладні стани в кардіології" 4-6 червня 2015, Київ

Долгов В с соавт., 2013

Вопросы 1 Каковы дальнейшие действия в отношении гепарина?

1) Отменить гепарин по окончании 48 часов инфузии с переходом на п/к введение по 5 тыс. ЕД каждые 6 часов.

2) Отменить гепарин немедленно и перейти на п/к инъекции эноксапарина.

3) Отменить гепарин немедленно и перейти на п/к инъекции фондапаринукса.

4) Отменить гепарин немедленно и перейти на варфаринотерапию.

5) Наблюдать за показателем числа тромбоцитов, продолжить в/в инфузию гепарина до 72 часов с последующей отменой.

"Тромбози, емболії та невідкладні стани в кардіології" 4-6 червня 2015, Київ

Долгов В с соавт., 2013

Вопросы 2 В ходе лечения у больного В. отмечено развитие рецидива ОИМ. На фоне терапии фондапарином и последующей варфаринотерапии через 3 недели уровень тромбоцитов восстановился. Какова должна быть тактика в отношении антикоагулянтной терапии?

1) Отменить варфарин сразу.

2) Отменить варфарин через 4 недели от начала ГИТ.

3) Продолжить терапию варфарином минимум до 3 месяцев под контролем анализа крови и клинических проявлений (при необходимости – до 6 месяцев).

"Тромбози, емболії та невідкладні стани в кардіології" 4-6 червня 2015, Київ

Долгов В с соавт., 2013

Вопросы 3 Требуется ли переливание тромбоцитарной массы при снижении числа тромбоцитов до 40х109/л?

1) Да, требуется, т.к. ГИТ II типа сопровождается высоким риском кровотечений 2) На усмотрение врача, т.к. значимого влияния на частоту кровотечений ГИТ II типа не оказывает 3) Допустимо только в крайних случаях (например, потребность в развернутой хирургии), т.к. это потенцирует риск тромбозов (ввиду повышения в крови концентрации ТФ4)

"Тромбози, емболії та невідкладні стани в кардіології" 4-6 червня 2015, Київ

Долгов В с соавт., 2013

Вопросы 4 Возможно ли повторное введение НФГ у пациентов с анамнезом ГИТ II типа?

1) Возможно по прошествии 4-х недель с момента начала эпизода ГИТ 2) Возможно кратковременное введение у пациентов через 100+ дней после эпизода ГИТ, при условии восстановления уровня тромбоцитов в крови 3) Повторное введение НФГ противопоказано

"Тромбози, емболії та невідкладні стани в кардіології" 4-6 червня 2015, Київ

Долгов В с соавт., 2013

Системы иммуноферментного анализа при ГИТ

"Тромбози, емболії та невідкладні стани в кардіології" 4-6 червня 2015, Київ

Иммунологический профиль и клинические проявления ГИТ

"Тромбози, емболії та невідкладні стани в кардіології" 4-6 червня 2015, Київ

Феномен “айсберга” при ГИТ Пациенты на гепаринотерапии, имеющие ГИТ со значимыми тромбозами (ГИТТ) (20-50% от числа больных ГИТ) Пациенты на гепаринотерапии с признаками тромбоцитопении в анализе крови (1-5% на НФГ, 0.2-1,2% на НМГ)

Выраженная клиническая манифестация Бессимптомное течение

Пациенты на гепаринотерапии, имеющие имунную реакцию с образованием антител IgG к комплексу ТФ4/гепарин (серопозитивный тест) 17% на НФГ, 8% на НМГ

"Тромбози, емболії та невідкладні стани в кардіології" 4-6 червня 2015, Київ

Warkentin T., 2009 Grace M. et al., 2013

Шкала 4Т Степень тромбоцитопении (Thrombocytopenia)

0 баллов 1 балл 2 балла (снижение уровня тромбоцитов с начала гепаринотерапии) < 30% на 30-50% >50% ИЛИ ИЛИ И (минимальное значение числа тромбоцитов) < 10 x 109/л 10 -19 x 109/л > 20 x 109/л

Время снижения тромбоцитов 1-4 дня день, (Timing) (И гепарин не применялся > 100 дней) применялся

примерно на 5-10 день, ИЛИ после дня 10, ИЛИ в 1 день (если гепарин применялся 30-100 дней назад)

точно на 5–10 ИЛИ в 1 день (если гепарин <30 дней назад)

Тромбозы или другие НЕТ Прогрессия Новые тромбозы последствия уже имеющихся (Trombosis) Другая причина Определена Возможна НЕТ Greinacher A, Warkentin T., 2006 тромбоцитопении "Тромбози, емболії та невідкладні стани в кардіології" (оTher cause) 4-6 червня 2015, Київ

Шкала 4Т Вероятность наличия у больного ГИТ 70% 60% 50% 40%

64%

30% 20% 10% 0%

14% 1% 0-3 балла

4-5 баллов

6-8 баллов Greinacher A, Warkentin T., 2006

"Тромбози, емболії та невідкладні стани в кардіології" 4-6 червня 2015, Київ

Шкала HEP 1. Снижение числа тромбоцитов с начала гепаринотерапии

Баллы

< 30% 30% - 50% > 50%

-1 1 3

2. Время начала (в случае предположительно типичного начала ГИТ) < 4 дней от начала гепаринотерапии -2 через 4 дня от начала гепаринотерапии 2 через 5-10 дней от начала гепаринотерапии 3 через 11-14 дней от начала гепаринотерапии 2 > 14 дней от начала гепаринотерапии -1 (в случае предположительно раннего начала ГИТ с анамнезом гепаринотерапии <100 дней назад) < 48 часов от начала гепаринотерапии 2 > 48 часов от начала гепаринотерапии -1

3. Нижняя точка тромбоцитопении (nadir) ≤ 20 x 109/л > 20 x 109/л

-2 2

4. Тромбозы (венозные и/или артериальные) Развитие новых сразу (при раннем начале ГИТ) или через 4+ дня от начала гепаринотерапии Прогрессирование уже имеющихся тромбозов на фоне гепаринотерапии "Тромбози, емболії та невідкладні стани в кардіології" 4-6 червня 2015, Київ

3 2

Cuker A. et al., 2010

Шкала HEP (продолжение) 5. Кожные некрозы

Баллы

В области подкожных инъекций гепарина

3

6. Острая системная реакция После внутривенного введения гепарина

2

7. Кровотечения Наличие кровотечений, петехий и кровоподтеков

-1

8. Другая причина для тромбоцитопении (выбрать все, что подходит) Наличие хронической тромбоцитопении Недавнее назначение другого препарата, который может вызвать тромбоцитопению Тяжелая инфекция Тяжелый ДВС-синдром (если фибриноген < 100мг/дл и D-димер > 5 г/л) Применение экстракорпорального оксигенатора, вспомогательного устройства кровообращения Использование аппарата искусственного кровообращение в течение последних 96 часов ОТСУТСТВИЕ ДРУГИХ ПРИЧИН ДЛЯ ТРОМБОЦИТОПЕНИИ

"Тромбози, емболії та невідкладні стани в кардіології" 4-6 червня 2015, Київ

-1 -2 -2 -2 -2 -1 3

Шкала HEP vs Шкала 4T

Ч - 86% С - 88%

"Тромбози, емболії та невідкладні стани в кардіології" 4-6 червня 2015, Київ

Ч - 100% С - 44%

Лечение ГИТ • •

• •

•

•

ОТМЕНА ГЕПАРИНА Назначение альтернативного антикоагулянта* Мониторинг уровня тромбоцитов крови При повышении уровня тромбоцитов >150x109/л возможно назначение варфарина в дозе≤5мг/д Альтернативный антикоагулянт можно отменить через 5 дней варфаринотерапии Варфарин -4 недели при ГИТ, до 6 мес. при ГИТТ) "Тромбози, емболії та невідкладні стани в кардіології" 4-6 червня 2015, Київ

ACCP&ASH Guidelines, 2013 BSH Guidelines, 2012

Спасибо за внимание!

"Тромбози, емболії та невідкладні стани в кардіології" 4-6 червня 2015, Київ