PREVIEW NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ TIỂU PHÂN NANO FENOFIBRAT / VÀI NÉT VỀ CÔNG NGHỆ NANO TRONG DƯỢC PHẨM

BỘ Y TẾ TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI 

NGUYỄN THỊ HẢI PHƢỢNG MÃ SINH VIÊN: 1201471

NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ TIỂU PHÂN NANO FENOFIBRAT KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƢỢC SĨ

HÀ NỘI – 2017

BỘ Y TẾ TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI 

NGUYỄN THỊ HẢI PHƢỢNG MÃ SINH VIÊN: 1201471

NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ TIỂU PHÂN NANO FENOFIBRAT KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƢỢC SĨ Người hướng dẫn: ThS. Trần Ngọc Bảo Nơi thực hiện: 1. Viện Công nghệ Dƣợc phẩm Quốc Gia 2. Bộ môn Công nghiệp Dƣợc

HÀ NỘI – 2017

www.twitter.com/daykemquynhon https://plus.google.com/+DạyKèmQuyNhơn

www.facebook.com/daykem.quynhon www.daykemquynhon.blogspot.com

LỜI CẢM ƠN

Ơ

đến ThS. Trần Ngọc Bảo - người thầy đã trực tiếp hướng dẫn, chỉ bảo tận tình,

N

Với sự kính trọng và lòng biết ơn sâu sắc, em xin gửi lời cảm ơn chân thành

U Y

thực hiện khóa luận tốt nghiệp.

.Q

Em xin chân thành cảm ơn PGS.TS. Nguyễn Ngọc Chiến – người thầy đã

TP

định hướng và tạo mọi điều kiện thuận lợi giúp em hoàn thành khóa luận.

Đ

www.daykemquynhon.ucoz.com MailBox : nguyenthanhtuteacher@hotmail.com

viên, kĩ thuật viên, các bạn sinh viên đang nghiên cứu khoa học và thực hiện khóa

G

luận tốt nghiệp tại Viện Công nghệ Dược phẩm Quốc gia, Bộ môn Công Nghiệp

H Ư

N

Dược, Bộ môn Bào Chế, Bộ môn Vật Lý – Hóa Lý đã giúp đỡ, tạo điều kiện thuận lợi cho em hoàn thành khóa luận tốt nghiệp này.

TR ẦN

Nhân dịp này, em cũng xin gửi lời cảm ơn đến Ban giám hiệu Nhà trường và phòng Đào tạo cùng toàn thể các thầy cô giáo Trường Đại học Dược Hà Nội đã dạy

10 00

B

dỗ, giúp đỡ tạo điều kiện cho em trong suốt thời gian học tập tại trường.

Cuối cùng, em xin cảm ơn gia đình và bạn bè thân thiết đã luôn động viên,

A

khích lệ và nhắc nhở, là nguồn động lực lớn giúp em vượt qua mọi khó khăn.

H

Ó

Do thời gian làm thực nghiệm cũng như kiến thức của bản thân có hạn, khóa

Í-

luận này còn nhiều thiếu sót. Em rất mong nhận được sự góp ý của các thầy cô, bạn

-L

bè để khóa luận được hoàn thiện hơn.

Hà Nội, tháng 5 năm 2017 Sinh viên

D

IỄ N

Đ

ÀN

TO

ÁN

Em xin chân thành cảm ơn!

https://daykemquynhonofficial.wordpress.com/blog/

ẠO

Em xin trân trọng cảm ơn toàn thể các thầy cô giáo, các anh chị nghiên cứu

DẠY KÈM QUY NHƠN OFFICIAL ST&GT : Đ/C 1000B TRẦN HƯNG ĐẠO TP.QUY NHƠN

N

H

truyền đạt những kinh nghiệm quý báu cũng như động viên em trong suốt thời gian

Giới thiệu trích đoạn bởi GV. Nguyễn Thanh Tú

Nguyễn Thị Hải Phượng

www.facebook.com/daykemquynhonofficial www.facebook.com/boiduonghoahocquynhonofficial

www.twitter.com/daykemquynhon https://plus.google.com/+DạyKèmQuyNhơn

www.facebook.com/daykem.quynhon www.daykemquynhon.blogspot.com

MỤC LỤC DANH MỤC CÁC KÍ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT

N

DANH MỤC CÁC BẢNG

H

Ơ

DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ

no

r t ...................................................................................2

TP

1.1. Tổn qu n về

U N.....................................................................................2

U Y

TỔNG

.Q

CHƢƠNG

www.daykemquynhon.ucoz.com MailBox : nguyenthanhtuteacher@hotmail.com

ẠO

1.1.2. T nh chất lý hóa ..........................................................................................2

G

Đ

1.1.3. Độ n định ..................................................................................................2

N

1.1.4. Đ c điểm dược động học ............................................................................3

H Ư

1.1.5. Chỉ định, chống chỉ định ............................................................................3

TR ẦN

1.1.6. Liều lượng và cách dùng ............................................................................3 1.2. Vài nét về công nghệ n no tron Dƣợc phẩm ................................................4

B

1.2.1. Khái niệm ...................................................................................................4

10 00

1.2.2. Phân loại nano polyme mang thuốc ...........................................................4 1.2.3. Một số phương pháp bào chế tiểu phân nano polyme ................................5

Ó

A

1.2.4. Tính chất và một số chỉ tiêu đánh giá hệ tiểu phân nano ...........................6

Í-

H

1.2.5. Nhược điểm về độ n định của tiểu phân nano polyme dạng hỗn dịch .....8

-L

1.3. Một số phƣơn pháp rắn hóa hệ tiểu phân nano ...........................................8

ÁN

1.3.1. Đông khô ....................................................................................................8

TO

1.3.2. Phun sấy......................................................................................................9

D

IỄ N

Đ

ÀN

1.3.3. Tạo hạt tầng sôi ..........................................................................................9 1.3.4. Phun hỗn dịch nano lên hạt ......................................................................10

https://daykemquynhonofficial.wordpress.com/blog/

1.1.1. Công thức cấu tạo .......................................................................................2

DẠY KÈM QUY NHƠN OFFICIAL ST&GT : Đ/C 1000B TRẦN HƯNG ĐẠO TP.QUY NHƠN

N

ĐẶT VẤN ĐỀ ............................................................................................................1

1.3.5. Tạo pellet sử dụng thiết bị đùn – tạo cầu..................................................11 1.3.6. Nạp nano thuốc vào nhựa trao đ i ion......................................................12

1.4. Một số n h n ứu về t n

ộ hòa tan của fenofibrat .................................12

CHƢƠNG 2. ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ...................15 2.1. Đố tƣợn .........................................................................................................15

Giới thiệu trích đoạn bởi GV. Nguyễn Thanh Tú

www.facebook.com/daykemquynhonofficial www.facebook.com/boiduonghoahocquynhonofficial

www.twitter.com/daykemquynhon https://plus.google.com/+DạyKèmQuyNhơn

www.facebook.com/daykem.quynhon www.daykemquynhon.blogspot.com

2.1.1. Nguyên vật liệu.........................................................................................15 2.2. Nộ

un n h n ứu .......................................................................................16

H

Ơ

2.3. Phƣơn pháp n h n ứu ...............................................................................16

N

2.1.2. Thiết bị......................................................................................................15

U Y

2.3.2. Phương pháp rắn hóa nano fenofibrat ......................................................17

TP

.Q

2.3.3. Các phương pháp đánh giá .......................................................................20

www.daykemquynhon.ucoz.com MailBox : nguyenthanhtuteacher@hotmail.com

ẠO

3.1. Kết quả khảo sát phƣơn pháp ịnh lƣợng fenofibrat ...............................24

G

Đ

3.1.1. Phương pháp đo quang ph hấp thụ tử ngoại ...........................................24

N

3.1.2. Phương pháp HPLC ..................................................................................24

H Ư

3.2. Xây dựng công thức bào chế và khảo sát một số ảnh hƣởng tớ

ặc tính

TR ẦN

của tiểu phân nano fenofibrat ................................................................................25 3.2.1. Lựa chọn phương pháp bào chế ...............................................................25

B

3.2.2. Khảo sát ảnh hưởng một số yếu tố công thức ..........................................26

10 00

3.2.3. Khảo sát ảnh hưởng của một số yếu tố quy trình .....................................30 3.3. Kết quả nghiên cứu bào chế rắn hóa từ hỗn dịch nano fenofibrat ............32

Ó

A

3.3.1. Kết quả nghiên cứu phương pháp tạo hạt tầng sôi ...................................32

H

3.3.2. Kết quả nghiên cứu tạo hạt ướt – tạo hạt tầng sôi ....................................36

-L

Í-

3.3.3. Sơ bộ đánh giá KTTP của hệ nano sau khi phân tán lại hạt tầng sôi .......38

ÁN

3.3.4. Đánh giá một số chỉ tiêu chất lượng của hạt tầng sôi ...............................38 ƣợc chất bằng nhự tr o ổi ion ...........................39

TO

3.4. Kết quả tạo hạt m n

D

IỄ N

Đ

ÀN

3.4.1. Bước đầu chọn nhựa phù hợp ...................................................................39

3.4.2. Ảnh hưởng của thời gian khuấy đến khả năng nạp thuốc ........................39

https://daykemquynhonofficial.wordpress.com/blog/

CHƢƠNG 3. THỰC NGHIỆM, KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN ............................24

DẠY KÈM QUY NHƠN OFFICIAL ST&GT : Đ/C 1000B TRẦN HƯNG ĐẠO TP.QUY NHƠN

N

2.3.1. Phương pháp bào chế tiểu phân nano fenofibrat ......................................16

3.4.3. Đánh giá khả năng giải phóng của nhựa mang thuốc...............................39

3.5. Quang phổ hồng ngoại....................................................................................40 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ ................................................................................42

Giới thiệu trích đoạn bởi GV. Nguyễn Thanh Tú

www.facebook.com/daykemquynhonofficial www.facebook.com/boiduonghoahocquynhonofficial

www.twitter.com/daykemquynhon https://plus.google.com/+DạyKèmQuyNhơn

www.facebook.com/daykem.quynhon www.daykemquynhon.blogspot.com

Công thức

DC

Dược chất

DD (dd)

Dung dịch

DĐVN IV

Dược điển Việt Nam IV

D/N

Dầu/nước

EA

Ethyl acetat

EE

Hiệu quả tạo nang (Encapsulation efficiency)

EPO

Eudragit EPO

FA

Acid fenofibric

FB

Fenofibrat

FT–IR

Quang ph hồng ngoại

GLP – PLGA/CS

Hệ tiểu phân nano glipizid – poly (lactic-co-

Ơ H

lỏng hiệu năng cao) Hỗn dịch

H Í-

KTTP

Ó

A

HD

-L

LC

Khả năng nạp thuốc của hệ (Loading capacity) Methanol

ÁN

MeOH

Natri lauryl sulfat

NT

Nhũ tương

PDI

Chỉ số đa phân tán (Polydiversity index)

PP

Phương pháp

PVA

Polyvinyl alcohol

RSD

Độ lệch chuẩn tương đối

SD

Độ lệch chuẩn

TB

Trung bình

TO ÀN Đ IỄ N

K ch thước tiểu phân

Giới thiệu trích đoạn bởi GV. Nguyễn Thanh Tú

https://daykemquynhonofficial.wordpress.com/blog/

High performance liquid chromatography (Sắc ký

10 00

HPLC

DẠY KÈM QUY NHƠN OFFICIAL ST&GT : Đ/C 1000B TRẦN HƯNG ĐẠO TP.QUY NHƠN

N U Y .Q TP ẠO

Đ G N H Ư

B

glycolic) acid/chitosan

NaLS

D

N

CT

TR ẦN

www.daykemquynhon.ucoz.com MailBox : nguyenthanhtuteacher@hotmail.com

DANH MỤC CÁC KÍ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT

www.facebook.com/daykemquynhonofficial www.facebook.com/boiduonghoahocquynhonofficial

www.twitter.com/daykemquynhon https://plus.google.com/+DạyKèmQuyNhơn

www.facebook.com/daykem.quynhon www.daykemquynhon.blogspot.com

Tiêu chuẩn cơ sở

USP

Dược điển Mỹ

DẠY KÈM QUY NHƠN OFFICIAL ST&GT : Đ/C 1000B TRẦN HƯNG ĐẠO TP.QUY NHƠN

https://daykemquynhonofficial.wordpress.com/blog/

D

IỄ N

Đ

ÀN

TO

ÁN

-L

Í-

H

Ó

A

10 00

B

TR ẦN

H Ư

N

G

Đ

www.daykemquynhon.ucoz.com MailBox : nguyenthanhtuteacher@hotmail.com

ẠO

TP

.Q

U Y

N

H

Ơ

N

TCCS

Giới thiệu trích đoạn bởi GV. Nguyễn Thanh Tú

www.facebook.com/daykemquynhonofficial www.facebook.com/boiduonghoahocquynhonofficial

www.twitter.com/daykemquynhon https://plus.google.com/+DạyKèmQuyNhơn

www.facebook.com/daykem.quynhon www.daykemquynhon.blogspot.com

Bảng 1.1. Phân loại nano polyme mang thuốc ...........................................................4

H

Ơ

Bảng 2.1. Nguyên liệu được sử dụng trong quá trình thực nghiệm .........................15

N

DANH MỤC CÁC BẢNG

Bảng 2.3. Thành phần bột kép ..................................................................................18

TP

.Q

Bảng 3.1. Kết quả đo KTTP, PDI, thế zeta của 2 phương pháp (n = 3) ...................26

www.daykemquynhon.ucoz.com MailBox : nguyenthanhtuteacher@hotmail.com

ẠO

Bảng 3.3. Kết quả đánh giá một số đ c tính tiểu phân nano của CT M1-M9 ..........28

G

Đ

Bảng 3.4. Kết quả đo KTTP và PDI của các công thức N6-N12 (n = 3) .................31

N

Bảng 3.5. Kết quả thử độ hòa tan khảo sát ảnh hưởng của dịch phun (n = 3) .........34

H Ư

Bảng 3.6. Kết quả thử độ hòa tan khảo sát ảnh hưởng của NaLS ............................35

TR ẦN

Bảng 3.7. Kết quả thử độ hòa tan của C6, C7, C8, C9 .............................................36 Bảng 3.8. Kết quả đánh giá t nh chất hạt của ống ly tâm công thức C8 ..................38

B

Bảng 3.9. Mối quan hệ giữa thời gian phản ứng với khả năng nạp thuốc ................39

D

IỄ N

Đ

ÀN

TO

ÁN

-L

Í-

H

Ó

A

10 00

Bảng 3.10. Kết quả thử hòa tan của nhựa Anhui và nguyên liệu .............................40

https://daykemquynhonofficial.wordpress.com/blog/

Bảng 3.2. Kết quả đo KTTP, PDI, thế zeta của CT N1-N5......................................27

DẠY KÈM QUY NHƠN OFFICIAL ST&GT : Đ/C 1000B TRẦN HƯNG ĐẠO TP.QUY NHƠN

U Y

N

Bảng 2.2. Công thức bào chế tiểu phân nano FB .....................................................16

Giới thiệu trích đoạn bởi GV. Nguyễn Thanh Tú

www.facebook.com/daykemquynhonofficial www.facebook.com/boiduonghoahocquynhonofficial

www.twitter.com/daykemquynhon https://plus.google.com/+DạyKèmQuyNhơn

www.facebook.com/daykem.quynhon www.daykemquynhon.blogspot.com

Hình 1.1. Cấu trúc hóa học của fenofibrat .................................................................2

H

Ơ

Hình 1.2. Hình ảnh siêu vi cầu và siêu vi nang . ........................................................4

N

DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ

Hình 1.4. Hệ liên kết nano polyme hình thành qua cầu liên kết hóa học. ..................4

TP

.Q

Hình 1.5. Thiết bị tầng sôi thường dùng .................................................................10

www.daykemquynhon.ucoz.com MailBox : nguyenthanhtuteacher@hotmail.com

ẠO

Hình 2.2. Sơ đồ quy trình tạo hạt kép.......................................................................18

G

Đ

Hình 3.1. Đồ thị biểu diễn mối tương quan giữa độ hấp thụ và nồng độ FB ...........24

N

Hình 3.2. Đồ thị biểu diễn mối tương quan giữa diện tích pic và nồng độ FB ........25

H Ư

Hình 3.3. Mối quan hệ giữa tỷ lệ dược chất : polyme với KTTP, PDI và thế zeta ..27

TR ẦN

Hình 3.4. Ảnh hưởng của thể tích pha pha loãng ở 3 tỷ lệ FB : EPO ......................29 Hình 3.5. Ảnh hưởng của thời gian khuếch tán và bốc hơi dung môi .....................30

B

Hình 3.6. Phần trăm giải phóng FB từ hạt có công thức C1, C3, C4, C5 ................35

10 00

Hình 3.7. Phần trăm FB giải phóng từ hạt có công thức C6, C7, C8, C9 ................37 Hình 3.8. Ph hồng ngoại của nguyên liệu FB, EPO, tiểu phân nano đông khô, hỗn

D

IỄ N

Đ

ÀN

TO

ÁN

-L

Í-

H

Ó

A

hợp vật lý, hạt công thức C8 .....................................................................................40

https://daykemquynhonofficial.wordpress.com/blog/

Hình 2.1. Sơ đồ quy trình bào chế tiểu phân nano ...................................................17

DẠY KÈM QUY NHƠN OFFICIAL ST&GT : Đ/C 1000B TRẦN HƯNG ĐẠO TP.QUY NHƠN

U Y

N

Hình 1.3. Hệ màng bao của một số nano polyme mang thuốc. ..................................4

Giới thiệu trích đoạn bởi GV. Nguyễn Thanh Tú

www.facebook.com/daykemquynhonofficial www.facebook.com/boiduonghoahocquynhonofficial

www.twitter.com/daykemquynhon https://plus.google.com/+DạyKèmQuyNhơn

www.facebook.com/daykem.quynhon www.daykemquynhon.blogspot.com

ĐẶT VẤN ĐỀ Những năm gần đây, công nghệ nano đã thu hút được sự quan tâm của cộng

Ơ

N

đồng khoa học và công nghệ trên phạm vi toàn cầu. Với k ch thước siêu nhỏ, nano

H

tạo ra nhiều tính chất mới so với nguyên liệu ban đầu và được ứng dụng trong nhiều

.Q

công cụ cơ bản để nghiên cứu và phát triển các hệ đưa thuốc mới, nhằm cải thiện

ẠO

[13].

Đ

www.daykemquynhon.ucoz.com MailBox : nguyenthanhtuteacher@hotmail.com

Fenofibrat là một trong những thuốc hạ lipid máu được sử dụng ph biến tại

G

nhiều quốc gia. So với các dẫn chất cùng nhóm, hoạt chất này có nhiều ưu điểm như

H Ư

N

tác dụng dược lý cao, ít tác dụng phụ và có khả năng phối hợp với các thuốc hạ lipid máu khác [18]. Tuy nhiên, sinh khả dụng của FB thường thấp và không n định do

TR ẦN

độ hòa tan kém. Nắm bắt được hạn chế đó, nghiên cứu bào chế tiểu phân nano polyme FB với mục đ ch ch nh cải thiện độ hòa tan làm tăng sinh khả dụng được đề

10 00

B

tài ứng dụng.

Hệ nano sau khi bào chế thường g p nhiều nhược điểm về độ n định do khả

A

năng hút ẩm lớn, độ trơn chảy kém, dễ kết tụ hay nhiễm vi sinh vật, đ c biệt ở dạng

H

Ó

lỏng. Chính vì thế, việc rắn hóa hệ tiểu phân nano là bước quan trọng để cải thiện

Í-

độ n định, cũng như kết hợp được những ưu điểm của tiểu phân nano (tăng khả

-L

năng hòa tan và sinh khả dụng [13]) với dạng bào chế rắn (tính n định cao, tăng

ÁN

khả năng tuân thủ điều trị của bệnh nhân... [7]). Do đó, chúng tôi tiến hành đề tài

TO

“Nghiên cứu bào chế tiểu phân nano fenofibrat” với những mục tiêu sau: đánh giá một số đặc tính của tiểu phân nano.

2. Bước đầu nghiên cứu bào chế rắn hóa hệ tiểu phân nano fenofibrat.

D

IỄ N

Đ

ÀN

1. Xây dựng được công thức, quy trình bào chế tiểu phân nano fenofibrat và

https://daykemquynhonofficial.wordpress.com/blog/

TP

sinh khả dụng, đưa thuốc tới đ ch tác dụng, làm tăng hiệu quả điều trị của thuốc

DẠY KÈM QUY NHƠN OFFICIAL ST&GT : Đ/C 1000B TRẦN HƯNG ĐẠO TP.QUY NHƠN

U Y

N

lĩnh vực của đời sống. Trong dược phẩm, công nghệ nano được đón nhận như một

1

Giới thiệu trích đoạn bởi GV. Nguyễn Thanh Tú

www.facebook.com/daykemquynhonofficial www.facebook.com/boiduonghoahocquynhonofficial

www.twitter.com/daykemquynhon https://plus.google.com/+DạyKèmQuyNhơn

www.facebook.com/daykem.quynhon www.daykemquynhon.blogspot.com

CHƢƠNG Tổn qu n về

no

U N

r t

ng thức c u t o

Khối lượng phân tử: 360,8.

-

Tên khoa học:

1-methylethyl 2-[4-(4-clorobenzoyl) phenoxy]-2-methylpropanoat [4], [60]. h a

10 00

B

nh ch t

1.1.2.

Cảm quan: Bột kết tinh trắng ho c gần như trắng [4].

-

T nh chất lý học: thực tế không tan trong nước (< 0,5mg/l), tan tốt trong

A

-

H

Ó

methylen clorid, khó tan trong ethanol 96% [4]. Fenofibrat thân dầu, trung

Í-

t nh, hệ số phân bố D/N log P = 5,24 [37]. Định t nh:

-L

-

ÁN

Phương pháp quang ph hồng ngoại: Ph hồng ngoại của chế phẩm phải

+ Phương pháp đo điểm chảy: từ 79oC đến 82oC [4].

-

Định lượng: Phương pháp sắc ký lỏng hiệu năng cao [4].

IỄ N

Đ

ÀN

TO

phù hợp với ph hồng ngoại của fenofibrat chuẩn [4].

DẠY KÈM QUY NHƠN OFFICIAL ST&GT : Đ/C 1000B TRẦN HƯNG ĐẠO TP.QUY NHƠN

-

H Ư

Công thức phân tử: C20H21ClO4.

TR ẦN

-

N

G

Hình 1.1. Cấu trúc hóa học của fenofibrat

https://daykemquynhonofficial.wordpress.com/blog/

Đ

www.daykemquynhon.ucoz.com MailBox : nguyenthanhtuteacher@hotmail.com

ẠO

TP

.Q

U Y

N

H

Ơ

1.1.1.

N

1.1.

TỔNG

D

Phương pháp đo mật độ quang hấp thụ [60].

1.1.3.

ộ n đ nh

Bền vững ở nhiệt độ thường [37], [60].

2

Giới thiệu trích đoạn bởi GV. Nguyễn Thanh Tú

www.facebook.com/daykemquynhonofficial www.facebook.com/boiduonghoahocquynhonofficial

www.twitter.com/daykemquynhon https://plus.google.com/+DạyKèmQuyNhơn

www.facebook.com/daykem.quynhon www.daykemquynhon.blogspot.com

ặc điểm dược động h c

1.1.4.

FB được hấp thu ngay ở đường tiêu hóa cùng với thức ăn. Hấp thu thuốc bị giảm

N

nhiều nếu uống sau khi nhịn ăn qua đêm. Thuốc nhanh chóng thủy phân thành acid

H

Ơ

fenofibric có hoạt tính; chất này gắn nhiều vào albumin huyết tương và có thể đẩy

U Y

hiện khoảng 5 giờ sau khi uống thuốc. Ở người có chức năng thận bình thường, nửa

TP

.Q

đời trong huyết tương vào khoảng 20 giờ nhưng thời gian này tăng lên rất nhiều ở

www.daykemquynhon.ucoz.com MailBox : nguyenthanhtuteacher@hotmail.com

ẠO

hằng ngày. FA đào thải chủ yếu theo nước tiểu (70% trong vòng 24 giờ, 88% trong

G

Đ

vòng 6 ngày), chủ yếu dưới dạng liên hợp glucuronic, ngoài ra còn có FA dưới dạng

TR ẦN

 Chỉ định:

H Ư

h đ nh, chống ch đ nh

1.1.5.

N

khử và chất liên hợp glucuronic của nó [2].

FB được sử dụng trong điều trị rối loạn lipoprotein huyết các typ IIa, IIb, III,

10 00

 Chống chỉ định:

B

IV và V, phối hợp với chế độ ăn [2].

Suy thận n ng. Rối loạn chức năng gan n ng. Trẻ dưới 10 tu i [2].

Ó

A

1.1.6. Liều ượng và cách dùng

H

Điều trị FB nhất thiết phải phối hợp với chế độ ăn hạn chế lipid. Cần uống thuốc Người lớn: 300 mg/ngày (1 viên 300 mg, uống vào một bữa ăn ch nh ho c uống

ÁN

-

-L

Í-

cùng với bữa ăn.

TO

3 lần, mỗi lần 1 viên 100 mg cùng với các bữa ăn).

D

IỄ N

Đ

ÀN

-

Trẻ > 10 tu i: cần nghiên cứu kỹ để xác định căn nguyên ch nh xác của tăng

lipid máu ở trẻ. Có thể điều trị thử kết hợp với một chế độ ăn được kiểm soát

https://daykemquynhonofficial.wordpress.com/blog/

người mắc bệnh thận và FA t ch lũy đáng kể ở người bệnh suy thận uống fenofibrat

DẠY KÈM QUY NHƠN OFFICIAL ST&GT : Đ/C 1000B TRẦN HƯNG ĐẠO TP.QUY NHƠN

N

các thuốc kháng vitamin K ra khỏi vị trí gắn. Nồng độ đỉnh trong huyết tương xuất

ch t chẽ trong vòng 3 tháng. Liều tối đa khuyên dùng là 5 mg/kg/ngày. Trong một số trường hợp đ c biệt (tăng lipid máu rất cao kèm theo dấu hiệu lâm sàng của vữa xơ động mạch, có đám đọng xanthom…) thì có thể dùng liều cao hơn nhưng phải do thầy thuốc chuyên khoa chỉ định [2].

3

Giới thiệu trích đoạn bởi GV. Nguyễn Thanh Tú

www.facebook.com/daykemquynhonofficial www.facebook.com/boiduonghoahocquynhonofficial

www.twitter.com/daykemquynhon https://plus.google.com/+DạyKèmQuyNhơn

1.2.

www.facebook.com/daykem.quynhon www.daykemquynhon.blogspot.com

Vài nét về công nghệ n no tron Dƣợc phẩm

1.2.1. Khái niệm

N

Công nghệ nano là công nghệ nghiên cứu phát triển và sử dụng các vật liệu siêu

H

Ơ

nhỏ có kích cỡ nanomet để phục vụ cho lợi ích cuộc sống con người [13].

U Y

trên cơ sở áp dụng thành tựu của công nghệ nano nói chung vào lĩnh vực nghiên bị nano dùng chẩn đoán và điều trị bệnh [25], [31].

ẠO

www.daykemquynhon.ucoz.com MailBox : nguyenthanhtuteacher@hotmail.com

1.2.2. Phân o i nano po yme mang thuốc

G

Đ

Theo cơ chế mang dược chất có thể chia làm ba nhóm [13].

H Ư

N

Bảng 1.1. Phân loại nano polyme mang thuốc Nhóm một

Nhóm hai

Nhóm ba

TR ẦN

Hệ cốt, tiểu phân nano Hệ màng bao, polyme bao Hệ liên kết, polyme gắn dược chất phân tán trong bên ngoài tiểu phân nano trực tiếp với phân tử dược giá mang polyme: Siêu vi dược

Liposome, chất qua các cầu liên kết

B

chất:

10 00

cầu (nanospheres), siêu vi micelles, denderime, ống hóa học.

A

nang (nanocapsules), tiểu carbon...

TO

ÁN

-L

Í-

H

Ó

phân lipid rắn.

Hình 1.4. Hệ liên kết nano

cầu và siêu vi nang [19].

polyme hình thành qua

D

IỄ N

Đ

ÀN

Hình 1.2. Hình ảnh siêu vi

https://daykemquynhonofficial.wordpress.com/blog/

TP

.Q

cứu chế tạo các tiểu phân nano dược phẩm, các hệ mang thuốc nano ho c các thiết

DẠY KÈM QUY NHƠN OFFICIAL ST&GT : Đ/C 1000B TRẦN HƯNG ĐẠO TP.QUY NHƠN

N

Công nghệ nano trong dược phẩm (Pharmaceutical Nanotechnology) hình thành

cầu liên kết hóa học [27].

Hình 1.3. Hệ màng bao của một số nano polyme mang thuốc [54].

4

Giới thiệu trích đoạn bởi GV. Nguyễn Thanh Tú

www.facebook.com/daykemquynhonofficial www.facebook.com/boiduonghoahocquynhonofficial

www.twitter.com/daykemquynhon https://plus.google.com/+DạyKèmQuyNhơn

www.facebook.com/daykem.quynhon www.daykemquynhon.blogspot.com

1.2.3. Một số phương pháp bào chế tiểu phân nano po yme Dựa theo quy trình bào chế, có thể chia các phương pháp bào chế nano polyme

Ơ

Phương pháp 1 giai đoạn: dựa trên sự kết tủa của polyme từ một dung dịch,

H

-

N

làm 2 loại: 1 giai đoạn và 2 giai đoạn.

.Q

Phương pháp 2 giai đoạn: giai đoạn đầu chung cho các phương pháp là bào

TP

-

www.daykemquynhon.ucoz.com MailBox : nguyenthanhtuteacher@hotmail.com

ẠO

Giai đoạn 2 có thể được thực hiện dựa trên phản ứng polyme hoá các

G

Đ

monome ho c các quá trình kết tủa, gel hoá của các polyme [61].

N

Các polyme được sử dụng có thể là polyme tự nhiên, các polyme t ng hợp, có

H Ư

sẵn ho c tạo thành từ các monome. Tuy nhiên, do các polyme tạo thành từ phản ứng

TR ẦN

polyme hoá thường ít phân huỷ sinh học, các monome tồn dư và chất diện hoạt được dùng với lượng lớn có thể gây độc và đòi hỏi quá trình tinh chế phức tạp [61].

B

Do đó, hiện nay các nghiên cứu sử dụng chủ yếu phương pháp đi từ các polyme có

10 00

sẵn (các eudragit, các polyme phân huỷ sinh học như PLGA, PLA, PCL….) [39].

Một số phương pháp thường được sử dụng trong bào chế tiểu phân nano polyme

Ó

A

từ các polyme t ng hợp có sẵn như [40], [41], [61]: Nhũ hoá bốc hơi dung môi.

-

Tự nhũ hoá do khuếch tán dung môi.

-

Thay thế dung môi.

ÁN

-L

Í-

H

-

Nhũ hoá khuếch tán dung môi.

TO

-

D

IỄ N

Đ

ÀN

-

Hoá muối.

Nguyên tắc tiến hành và cơ chế hình thành tiểu phân nano của mỗi phương pháp

https://daykemquynhonofficial.wordpress.com/blog/

chế một nhũ tương và giai đoạn 2 là giai đoạn hình thành nên tiểu phân nano.

DẠY KÈM QUY NHƠN OFFICIAL ST&GT : Đ/C 1000B TRẦN HƯNG ĐẠO TP.QUY NHƠN

các phức hợp của các chất đa điện phân (polyelectrolyte).

U Y

N

ho c sự kết tập tự phát của các đại phân tử để hình thành các nanogel ho c

đều có những đ c điểm riêng. Việc hiểu rõ nguyên lý, các yếu tố ảnh hưởng lên các

đ c tính của tiểu phân và ưu nhược điểm của từng phương pháp đóng vai trò quan trọng trong việc lựa chọn phương pháp cũng như các nguyên liệu ban đầu để bào chế tiểu phân nano polyme [40].

1.2.3.1.

h

g h

hũ hóa bốc h i du g môi

5

Giới thiệu trích đoạn bởi GV. Nguyễn Thanh Tú

www.facebook.com/daykemquynhonofficial www.facebook.com/boiduonghoahocquynhonofficial

www.twitter.com/daykemquynhon https://plus.google.com/+DạyKèmQuyNhơn

www.facebook.com/daykem.quynhon www.daykemquynhon.blogspot.com

Nguyên tắc: Dung dịch polyme và dược chất trong dung môi không tan trong nước (hay dùng methylen clorid, dichloromethan…) được nhũ hoá vào pha ngoại

N

chứa chất n định dưới tác động của lực cơ học. Dung môi hữu cơ được bốc hơi

H

Ơ

khỏi hệ nhờ nhiệt ho c khuấy trộn liên tục, tiểu phân nano hình thành do sự thay đ i

U Y

Trong phương pháp nhũ hoá bốc hơi dung môi, mỗi tiểu phân được hình thành

[46].

www.daykemquynhon.ucoz.com MailBox : nguyenthanhtuteacher@hotmail.com

ẠO

Ưu điểm: Áp dụng được với cả dược chất thân nước và thân dầu [61].

G

Đ

Nhược điểm: Khó nâng quy mô do cần nhiều năng lượng trong quá trình đồng

H Ư

N

nhất. Giọt pha dầu dễ bị kết tụ lại trong quá trình bốc hơi dung môi làm tăng KTTP [47], [61]. h

g h

hũ hóa khuếch tán dung môi

TR ẦN

1.2.3.2.

Dung dịch dược chất trong dung môi hữu cơ tan một phần trong nước (hay dùng

B

ethyl acetat, alcol benzylic…) được nhũ hoá vào 1 dung dịch chứa chất n định đã

10 00

được bão hoà trước đó bằng dung môi hữu cơ. Nhũ tương được phối hợp với 1 thể t ch nước lớn hơn và được khuấy trộn nhẹ nhàng, dung môi khuếch tán từ giọt pha

Ó

A

dầu vào môi trường, hình thành các tiểu phân nano polyme [39], [40], [41], [47].

H

Các nghiên cứu cho thấy quá trình hình thành tiểu phân nano từ giọt pha dầu

-L

Í-

không thể giải th ch được bằng 1 cơ chế đơn thuần mà là sự kết hợp của nhiều cơ

ÁN

chế khác nhau liên quan đến rất nhiều yếu tố trong quá trình bào chế. Một giọt pha

TO

dầu có thể tạo ra một ho c vài tiểu phân nano [39], [40].

ÀN

Ưu điểm: Dễ kiểm soát về m t k ch thước, dễ nâng quy mô, độ l p lại giữa các

D

IỄ N

Đ

lô mẻ cao [61].

https://daykemquynhonofficial.wordpress.com/blog/

TP

.Q

từ một giọt pha dầu và k ch thước tiểu phân phụ thuộc vào k ch thước giọt pha dầu

DẠY KÈM QUY NHƠN OFFICIAL ST&GT : Đ/C 1000B TRẦN HƯNG ĐẠO TP.QUY NHƠN

N

dung môi [61].

Nhược điểm: Dược chất bị thất thoát ra ngoài môi trường. Lượng nước lớn, gây

khó khăn trong quá trình thu hồi sản phẩm [61].

1.2.4.

nh ch t và một số ch tiêu đánh giá hệ tiểu phân nano

Hệ tiểu phân nano là hệ siêu vi tiểu phân, mắt thường không nhìn thấy được.

Trong khi đó, các tính chất và đ c điểm của tiểu phân lại gắn ch t chẽ với sự phân

6

Giới thiệu trích đoạn bởi GV. Nguyễn Thanh Tú

www.facebook.com/daykemquynhonofficial www.facebook.com/boiduonghoahocquynhonofficial

www.twitter.com/daykemquynhon https://plus.google.com/+DạyKèmQuyNhơn

www.facebook.com/daykem.quynhon www.daykemquynhon.blogspot.com

bố và tác dụng trong cơ thể. Vì vậy, kiểm soát và đánh giá được tính chất của hệ tiểu phân trong quá trình bào chế, sử dụng hệ tiểu phân nano là hết sức quan trọng

Ơ

N

[13].

H

1.2.4.1. Hình thái bên ngoài

dáng, hình thái bề m t, phân bố không gian. Hình thái bên ngoài của tiểu phân nano

TP

.Q

được quan sát bằng các kính hiển vi điện tử và quang ph hiện đại như:

www.daykemquynhon.ucoz.com MailBox : nguyenthanhtuteacher@hotmail.com

ẠO

pháp để quan sát trực tiếp các tiểu phân nano, chụp được ảnh tiểu phân có kích

G

Đ

thước 10 nm, phóng đại từ 10 – 300.000 lần, cung cấp thông tin về sắp xếp cấu trúc,

N

phân bố không gian, hình ảnh bề m t tiểu phân [13], [31].

H Ư

Hiển vi điện tử truyền qua (TEM: Transmission electron microscopy) cho hình

TR ẦN

ảnh rõ hơn so với SEM về hình thái, cấu trúc tinh thể, số lượng và hướng của tiểu phân, có thể xác định được vị trí tiểu phân trong tế bào [13].

10 00

chụp tiểu phân 1 nm [13].

B

Ph cộng hưởng từ hạt nhân có thể ghi hình ảnh ba chiều của tiểu phân, có thể 1.2.4.2. Phân bố kích th ớc tiểu phân

Ó

A

Yêu cầu hệ có phân bố kích thước tiểu phân càng hẹp càng tốt. Trên thực tế, đây

Í-

H

là tiêu chí rất khó đạt được, nhất là sự đồng nhất về phân bố k ch thước giữa các lô

-L

mẻ.

ÁN

K ch thước tiểu phân có thể đo trực tiếp bằng một số thiết bị chụp hình ảnh nêu

TO

trên. Xác định KTTP trung bình và chỉ số đa phân tán PDI (polydiversity index): PDI từ 0,1 đến 0,25 được coi là phân bố hẹp, trên 0,5 là phân bố rộng [13].

D

IỄ N

Đ

ÀN

1.2.4.3. Độ tích điện/thế zeta

https://daykemquynhonofficial.wordpress.com/blog/

Kính hiển vi điện tử quét (SEM: Scanning electron microscopy) là một phương

DẠY KÈM QUY NHƠN OFFICIAL ST&GT : Đ/C 1000B TRẦN HƯNG ĐẠO TP.QUY NHƠN

U Y

N

Đây là thông số quan trọng ảnh hưởng đến đ c tính và tác dụng của hệ như hình

Mục đ ch đo thế zeta để xác định sự t ch điện bề m t tiểu phân nhằm tối ưu hóa

thông số công thức và dự đoán độ n định của hệ [13]. Đối với những hệ tiểu phân nano có thế zeta từ -10 đến +10 mV được xem là trung tính. Với những hệ tiểu phân nano có thế zeta lớn hơn 30 mV hay nhỏ hơn 30 mV thì được xem như các cation mạnh và anion mạnh tương ứng. Do hầu hết

7

Giới thiệu trích đoạn bởi GV. Nguyễn Thanh Tú

www.facebook.com/daykemquynhonofficial www.facebook.com/boiduonghoahocquynhonofficial

www.twitter.com/daykemquynhon https://plus.google.com/+DạyKèmQuyNhơn

www.facebook.com/daykem.quynhon www.daykemquynhon.blogspot.com

các màng tế bào có điện tích âm nên thế zeta có thể ảnh hưởng tới xu hướng thấm của tiểu phân nano qua màng. Với thế zeta dương thì khả năng biểu thị độc tính

N

nhiều hơn do có thể gây vỡ thành tế bào [22].

H

Ơ

1.2.4.4. X c định tính chất hệ tiểu phân nano

U Y

khi nghiên cứu sự chuyển động của các phân tử. Bằng cách so sánh ph hồng ngoại

TP

.Q

của dược chất tinh khiết, tá dược và hệ tiểu phân nano dạng đông khô, có thể xác

www.daykemquynhon.ucoz.com MailBox : nguyenthanhtuteacher@hotmail.com

ẠO

1.2.5. Nhược điểm về độ n đ nh của tiểu phân nano po yme d ng hỗn d ch

G

Đ

Việc bảo quản tiểu phân nano dưới dạng hỗn dịch g p nhiều nhược điểm về độ

N

n định [61]:

Thể t ch nước lớn, hàm lượng dược chất trong 1 đơn vị thể tích thấp.

-

Dễ nhiễm vi sinh vật.

-

Polyme có thể bị thuỷ phân trong quá trình bảo quản.

-

Dược chất bị mất dần hoạt tính.

-

Các tiểu phân nano có thể bị kết tụ, sa lắng.

-

Khó khăn trong quá trình phân liều.

10 00

B

TR ẦN

H Ư

-

Ó

A

Những nhược điểm trên giúp khẳng định được vai trò quan trọng của việc rắn

H

hóa hệ tiểu phân nano: kết hợp được những ưu điểm của hỗn dịch nano (hệ nano

-L

Í-

dạng lỏng – tăng khả năng hòa tan và sinh khả dụng [13]) với dạng bào chế rắn

ÁN

(thuận tiện trong kiểm soát quá trình, tính n định cao và tăng khả năng tuân thủ

TO

điều trị của bệnh nhân [7]).

ÀN

1.3.

D

IỄ N

Đ

1.3.1.

Một số phƣơn pháp rắn hóa hệ tiểu phân nano ng kh

https://daykemquynhonofficial.wordpress.com/blog/

định được sự tương tác giữa dược chất và tá dược trong hệ tiểu phân nano [5].

DẠY KÈM QUY NHƠN OFFICIAL ST&GT : Đ/C 1000B TRẦN HƯNG ĐẠO TP.QUY NHƠN

N

Quang ph hồng ngoại cung cấp thông tin về cấu trúc nguyên tử ở trạng thái rắn

Đông khô là quá trình làm khô chế phẩm trong các điều kiện đ c biệt, trong đó

chế phẩm được đông lạnh sau đó loại dung môi bằng cách thăng hoa trực tiếp (giai đoạn làm khô sơ cấp) và giải hấp phụ (giai đoạn làm khô thứ cấp) để ngăn ch n các phản ứng hoá học và sự phát triển của vi sinh vật từ đó tăng độ n định của chế phẩm.

8

Giới thiệu trích đoạn bởi GV. Nguyễn Thanh Tú

www.facebook.com/daykemquynhonofficial www.facebook.com/boiduonghoahocquynhonofficial

www.twitter.com/daykemquynhon https://plus.google.com/+DạyKèmQuyNhơn

www.facebook.com/daykem.quynhon www.daykemquynhon.blogspot.com

Đông khô là phương pháp thường được sử dụng để loại nước và tăng độ n định cho hệ nano. Ngoài ra, bột đông khô còn được sử dụng để xác định hiệu suất quá

H

Ơ

nhiễu xạ tia X hay quan sát hình thái (chụp SEM). Tuy vậy, bản thân quá trình đông

N

trình và chuẩn bị mẫu dùng trong các phương pháp phân t ch như DSC, FT–IR,

U Y

đ c tính hệ nano. Do vậy, thành công của quá trình đông khô phụ thuộc rất nhiều

TP

.Q

vào thành phần công thức và các thông số kỹ thuật trong quá trình đông khô [16].

www.daykemquynhon.ucoz.com MailBox : nguyenthanhtuteacher@hotmail.com

ẠO

nghiên cứu về hệ tiểu phân nano, có thể kể đến như hệ nano GLP – PLGA/CS [11]

G

Đ

hay hệ nano piroxicam [9]. Hỗn dịch sau khi phân tán lại vẫn có KTTP nhỏ và đồng

N

nhất [11].

H Ư

1.3.2. Phun s y

TR ẦN

Nhiều nghiên cứu đã thành công trong việc sử dụng phương pháp phun sấy để tăng độ n định của tiểu phân nano. So với đông khô, phun sấy có một số ưu điểm

B

như thao tác nhanh, chi ph tương đối thấp, phù hợp với quy mô công nghiệp, bột

10 00

phun sấy có thể dùng dưới dạng hỗn dịch ho c đưa vào viên nén, viên nang. Bên cạnh đó, hiện nay một số phương pháp phun sấy cải tiến đã xuất hiện, góp phần cải

Ó

A

thiện những hạn chế của phun sấy như cần gia nhiệt, có thể tác động lên tính toàn

H

vẹn của tiểu phân nano và dược chất [61].

-L

Í-

Nghiên cứu của Dengning Xia và cộng sự (2016) nhận định phun sấy là một

ÁN

phương pháp khả thi để củng cố độ n định của hệ nano lipid FB cho dạng bột. Các

TO

tiểu phân nano lipid có thể giữ được dược chất và thời gian giải phóng thuốc kéo dài sau khi phun sấy [64]. Theo khóa luận tốt nghiệp dược sĩ đại học của Nguyễn Cảnh

D

IỄ N

Đ

ÀN

Hưng: bột phun sấy nano azithromycin được phân tán trở lại vào nước bằng máy lắc

https://daykemquynhonofficial.wordpress.com/blog/

Tại đại học Dược Hà Nội, phương pháp đông khô đã được sử dụng trong nhiều

DẠY KÈM QUY NHƠN OFFICIAL ST&GT : Đ/C 1000B TRẦN HƯNG ĐẠO TP.QUY NHƠN

N

khô cũng sinh ra các điều kiện khắc nghiệt có thể gây mất n định và thay đ i các

xoáy tạo hỗn dịch đục nhẹ và đo KTTP bằng công cụ ph tương quan photon cho kết quả: KTTP trung bình của hệ tăng lên (từ hơn 200nm đến hơn 400nm) chứng tỏ

đã có sự kết tụ của các tiểu phân nano [12].

1.3.3.

o h t tầng s i

9

Giới thiệu trích đoạn bởi GV. Nguyễn Thanh Tú

www.facebook.com/daykemquynhonofficial www.facebook.com/boiduonghoahocquynhonofficial

www.twitter.com/daykemquynhon https://plus.google.com/+DạyKèmQuyNhơn

www.facebook.com/daykem.quynhon www.daykemquynhon.blogspot.com

Các thiết bị tạo hạt kiểu tầng sôi được phát triển và ứng dụng trong công nghiệp

Ơ

hạt nhanh, hao phí và chi phí lao động thấp, thuận lợi để tự động hóa quá trình [3].

N

dược từ những năm 1960. Phương pháp này có nhiều ưu điểm như hạn chế bụi, tạo

H

Trong quá trình tạo hạt tầng sôi, sự kết tập tiểu phân chất rắn và quá trình sấy

U Y

trộn bởi khí nóng. Dịch tạo hạt được phun vào khối bột, làm ẩm và tạo cầu nối lỏng

TP

.Q

giữa các tiểu phân chất rắn. Dưới tác dụng của kh nóng, dung môi bay hơi, tá dược

www.daykemquynhon.ucoz.com MailBox : nguyenthanhtuteacher@hotmail.com

[52].

G

Đ

1.3.4. Phun hỗn d ch nano ên h t

N

 C chế bao tầng sôi:

H Ư

Trong quá trình bao tầng sôi, kh nóng được th i từ dưới lên qua một tấm phân

TR ẦN

phối kh đ t ở đáy, các nhân bao được luồng kh này đảo trộn và th i từ dưới lên đi qua vùng phun dịch, dung dịch ho c hỗn dịch bao được phân tán thành các giọt chất

B

lỏng rất nhỏ bằng súng phun và bám vào nhân bao. Các giọt phun sẽ thấm ướt và

10 00

lan rộng ra trên bề m t nhân bao, hợp nhất thành lớp

Ó

A

màng lỏng. Nhân bao tiếp

H

tục bị đẩy lên phía trên và

-L

Í-

rơi xuống trong buồng khí

ÁN

nóng, dung môi bay hơi

TO

nhanh, các tiểu phân chất

ÀN

bao hợp nhất lại thành lớp màng liên tục phủ trên bề m t nhân bao [3].

Đ IỄ N D

https://daykemquynhonofficial.wordpress.com/blog/

ẠO

dính tạo thành cầu nối rắn liên kết các tiểu phân chất rắn lại với nhau, tạo thành hạt

DẠY KÈM QUY NHƠN OFFICIAL ST&GT : Đ/C 1000B TRẦN HƯNG ĐẠO TP.QUY NHƠN

N

khô hạt được tiến hành đồng thời trên cùng một thiết bị. Khối bột tạo hạt được đảo

Hình 1.5. Thiết bị tầ g sôi th ờng dùng [8]  Một số nghiên cứu dù g h

g h

bao tầng sôi:

Tác giả Zhiqiang Tian và cộng sự (2013) đã nghiên cứu phun hệ nano lipid FB lên pellet nhân sử dụng máy bao tầng sôi. Kết quả cho thấy phương pháp này phù

10

Giới thiệu trích đoạn bởi GV. Nguyễn Thanh Tú

www.facebook.com/daykemquynhonofficial www.facebook.com/boiduonghoahocquynhonofficial

www.twitter.com/daykemquynhon https://plus.google.com/+DạyKèmQuyNhơn

www.facebook.com/daykem.quynhon www.daykemquynhon.blogspot.com

hợp để rắn hóa hệ nano lipid: hạt thu được có đ c tính vật lý tốt, không tồn tại FB dạng tinh thể trong pellet (theo kết quả phân tích nhiệt vi sai và nhiễu xạ tia X).

N

Pellet tạo thành có KTTP nano lipid trung bình là 227,5 nm, lớn hơn 94,1 nm so với

H

Ơ

tiểu phân nano lipid ban đầu. Tuy nhiên, kết quả thử giải phóng nano lipid ban đầu

U Y

Tác giả Yang Lei và cộng sự (2011) đã tiến hành nghiên cứu phun hệ tự nhũ hóa

hóa [36]. o pe et sử dụng thiết b đùn – t o cầu

ẠO

www.daykemquynhon.ucoz.com MailBox : nguyenthanhtuteacher@hotmail.com

1.3.5.

G

Đ

Hỗn dịch nano lỏng được phối hợp với tá dược rắn (có thể thêm tá dược dính

H Ư

N

thích hợp) thu được khối ẩm. Khối ẩm được đem đùn tạo sợi và vo tạo cầu thu được pellet [58], [63].

TR ẦN

Dạng bào chế pellet có nhiều ưu điểm như: phân tán rộng trong đường tiêu hóa, giảm kích ứng, thời gian lưu ở dạ dày hằng định. Đ c điểm này giúp tối đa hóa sự

B

hấp thu thuốc, đồng thời giảm sự biến đ i bất thường của nồng độ đỉnh của thuốc

10 00

trong huyết tương. Kết quả làm giảm tác dụng phụ tiềm ẩn mà không giảm sinh khả dụng của thuốc. Thêm vào đó, phương pháp đùn tạo cầu dễ dàng sản xuất với quy

Ó

A

mô lớn mang lại hiệu quả cao [15].

H

Tác giả Shashank Tummala và cộng sự (2015) đã nghiên cứu thành công pellet

-L

Í-

bằng phương pháp đùn – tạo cầu từ nano 5-FU bao chitosan (bào chế bằng phương

ÁN

pháp nhũ hóa bốc hơi dung môi). Pellet tạo thành bền và giải phóng kéo dài 24 giờ.

TO

Điều này dẫn đến giảm độc tính cho các tế bào khỏe vì phần lớn thuốc được định vị trong vùng đại tràng, nên có thể giảm liều dùng cho bệnh nhân [58]. Tại Đại học

D

IỄ N

Đ

ÀN

Dược Hà Nội, tác giả Ngô Thị Hằng cũng nghiên cứu bào chế thành công pellet

https://daykemquynhonofficial.wordpress.com/blog/

TP

.Q

lỏng lên pellet nhân và kết luận phương pháp này tiềm năng để rắn hóa hệ tự nhũ

DẠY KÈM QUY NHƠN OFFICIAL ST&GT : Đ/C 1000B TRẦN HƯNG ĐẠO TP.QUY NHƠN

N

và pellet cho kết quả tương đương [55].

chứa hệ tự nhũ hóa artesunat bằng phương pháp đùn tạo cầu và đánh giá được một số đ c tính của pellet bào chế được: hình thức cầu, đều, bề m t nhẵn; hiệu suất tạo

pellet cao trên 85%; hàm lượng dược chất và k ch thước tiểu phân gần như không thay đ i nhiều và độ hòa tan sau 20 phút đạt gần 95% [10].

11

Giới thiệu trích đoạn bởi GV. Nguyễn Thanh Tú

www.facebook.com/daykemquynhonofficial www.facebook.com/boiduonghoahocquynhonofficial

www.twitter.com/daykemquynhon https://plus.google.com/+DạyKèmQuyNhơn

www.facebook.com/daykem.quynhon www.daykemquynhon.blogspot.com

1.3.6. N p nano thuốc vào nhựa trao đ i ion Nhựa trao đ i ion là các polyme liên kết chéo, không tan trong nước, mang

N

nhiều nhóm chức tạo muối tại các vị trí liên tiếp trên chuỗi polyme [50], [51]. Nhựa

H

Ơ

trao đ i ion được chia thành 2 loại cơ bản: nhựa trao đ i cation và anion [49], [50],

U Y

Ở mức độ phân tử, trong cấu trúc nhựa trao đ i ion có các nhóm liên kết phân bố

TP

.Q

dọc theo các chuỗi polyme tại các vị tr xác định. Do đó, cơ chế hấp phụ cũng giữ

ẠO

Kỹ thuật mẻ: nhựa sau khi xử lý được khuấy trộn với hỗn dịch nano trong

G

-

Đ

www.daykemquynhon.ucoz.com MailBox : nguyenthanhtuteacher@hotmail.com

Có 2 kỹ thuật cơ bản để để nạp thuốc vào nhựa:

H Ư

N

những điều kiện cụ thể đến khi quá trình trao đ i đạt trạng thái cân bằng [49], [51].

Kỹ thuật cột: không thường được ứng dụng trong bào chế, thường được sử

TR ẦN

-

dụng trong tinh chế, phân tích kiểm nghiệm.

B

Tác giả Fatima S.D., Komal S1 và cộng sự đã thực hiện nghiên cứu bào chế viên

10 00

nhai che vị đắng của Clarithromycin từ phức hợp nhựa – dược chất. Kết quả thử hòa tan cho thấy sau 6 giờ dược chất được giải phóng tối đa và gần như không gây đắng Một số n h n ứu về t n

H

1.4.

Ó

A

(do phức hợp tạo thành ức chế sự giải phóng thuốc trong nước bọt) [23]. ộ hòa tan của fenofibrat

-L

Í-

Fenofibrat là hoạt chất thuộc nhóm acid fibric, ra đời vào năm 1975 và được đưa

ÁN

vào sử dụng từ những năm 90 thế kỷ XX. FB có nhiều ưu điểm hơn hẳn các dẫn

TO

chất khác trong nhóm về tần suất và cường độ gây ra tác dụng phụ, đ c biệt là không gây tương tác dược động học với các dẫn chất thuộc nhóm statin [20], [24].

D

IỄ N

Đ

ÀN

Điều đó rất thuận lợi khi sử dụng kết hợp 2 loại thuốc điều trị rối loạn tăng mỡ máu

https://daykemquynhonofficial.wordpress.com/blog/

một vai trò nhất định trong việc hình thành phức hợp nhựa trao đ i ion – dược chất.

DẠY KÈM QUY NHƠN OFFICIAL ST&GT : Đ/C 1000B TRẦN HƯNG ĐẠO TP.QUY NHƠN

N

[51].

theo cơ chế riêng biệt làm tăng hiệu quả điều trị mà lại rất an toàn cho người sử dụng [18], [59]. Ngoài tác dụng làm giảm triglycerid, LDL – C (cholesterol xấu), cholesterol toàn phần (TC) và apolipoprotein B, FB còn tăng đáng kể HDL – C

(cholesterol tốt) và apolipoprotein A [42], [56]. Vì các ưu điểm vượt trội đó, hiện

12

Giới thiệu trích đoạn bởi GV. Nguyễn Thanh Tú

www.facebook.com/daykemquynhonofficial www.facebook.com/boiduonghoahocquynhonofficial

www.twitter.com/daykemquynhon https://plus.google.com/+DạyKèmQuyNhơn

www.facebook.com/daykem.quynhon www.daykemquynhon.blogspot.com

nay FB được dùng rất ph biến và là một trong những thuốc hạ mỡ máu được kê Tuy nhiên, FB có độ tan thấp, tốc độ hòa tan chậm, sự hấp thu phụ thuộc vào các

H

Ơ

thể, chế độ ăn và tình trạng tháo rỗng dạ dày. Nồng độ tối đa của FA trong máu có

N

đơn nhiều nhất.

U Y

không những làm sinh khả dụng không n định, hiệu quả điều trị không n định mà

TP

.Q

còn gây tăng tần suất xuất hiện và cường độ các tác dụng phụ của thuốc [9]. Do vậy,

www.daykemquynhon.ucoz.com MailBox : nguyenthanhtuteacher@hotmail.com

học quan tâm.

G

Đ

Để cải thiện khả năng hòa tan và nâng cao sinh khả dụng của FB, đã có các

N

nghiên cứu bào chế theo phương pháp khác nhau nhằm tạo ra dạng bột siêu mịn FB.

H Ư

Tác giả Vogt M. và cộng sự (2008) đã thực hiện nghiên cứu biện pháp làm tăng độ

TR ẦN

tan của FB bằng phương pháp tạo vi hạt, nghiền có phối hợp chất diện hoạt và phun sấy. Bằng phương pháp phân t ch nhiệt vi sai và nhiễu xạ tia X xác định được có sự

B

chuyển từ dạng kết tinh sang dạng vô định hình của FB khi áp dụng phương pháp

10 00

phun sấy [62].

Để giảm liều dùng của FB và loại bỏ sự phụ thuộc vào tình trạng tháo rỗng dạ

Ó

A

dày (không phụ thuộc sự có m t của thức ăn) các nghiên cứu bào chế FB dưới dạng

H

nano đã được công bố. Một số dạng thuốc mới bào chế trên cơ sở các tiểu phân

-L

Í-

nano của FB xuất hiện như: TriCor® của hãng Abbott được FDA chứng nhận vào

ÁN

11/2004 với phương pháp chế tạo xay nghiền, dạng bào chế là viên nén hàm lượng

TO

48 mg và 145 mg. Các chế phẩm này có SKD không phụ thuộc vào thức ăn [1].

ÀN

Bằng kỹ thuật tạo hệ phân phối các dược chất không tan dạng vi cầu, viên nén

D

IỄ N

Đ

fenofibrat 160 mg có sinh khả dụng không phụ thuộc vào tình trạng tháo rỗng của

https://daykemquynhonofficial.wordpress.com/blog/

ẠO

tăng sinh khả dụng bằng cách tăng độ hòa tan của FB là đề tài được nhiều nhà khoa

DẠY KÈM QUY NHƠN OFFICIAL ST&GT : Đ/C 1000B TRẦN HƯNG ĐẠO TP.QUY NHƠN

N

thể dao động từ 0,5 đến 10 g/ml. Sự dao động lớn của nồng độ thuốc trong máu

dạ dày. Các tác giả Guivarc’ch PH., Vachon MG. và Najib J. đã nghiên cứu ảnh hưởng của thức ăn đến sinh khả dụng của viên bào chế từ vi cầu fenofibrat, kết quả cho thấy hai nhóm dùng thuốc khi đói và no có các thông số dược động học tương đương nhau [30], [42]. Tác giả Hanafy và cộng sự (2007) nghiên cứu dạng hỗn dịch nano DissoCubes với cỡ hạt khoảng 338 nm và dạng nano lipid rắn cỡ hạt < 58 nm

13

Giới thiệu trích đoạn bởi GV. Nguyễn Thanh Tú

www.facebook.com/daykemquynhonofficial www.facebook.com/boiduonghoahocquynhonofficial

www.twitter.com/daykemquynhon https://plus.google.com/+DạyKèmQuyNhơn

www.facebook.com/daykem.quynhon www.daykemquynhon.blogspot.com

là tương đương sinh khả dụng. Cả hai dạng này đều có sinh khả dụng cao hơn dạng sự, kết quả mẫu liposome sử dụng lecithin cho sinh khả dụng lớn gấp 4 lần so với

H

Ơ

viên nang bào chế từ bột siêu mịn FB [21]. Tác giả Gogotsi và cộng sự đã nghiên

N

hỗn dịch vi hạt có k ch thước hạt < 5 mm [33]. Theo tác giả Yaping Chen và cộng

U Y

được siêu vi hạt FB k ch thước giảm xuống dưới 100 nm [38]. Tác giả Tran Tuan

TP

.Q

Hiep đã nghiên cứu bào chế được nano lipid fenofibrat làm tăng khả năng thẩm thấu

www.daykemquynhon.ucoz.com MailBox : nguyenthanhtuteacher@hotmail.com

ẠO

thước hạt nhỏ (~ 150 nm), PDI nhỏ (< 0,4), giải phóng tốt (khoảng 60% thuốc đã

G

Đ

được giải phóng khỏi công thức trong 4 giờ đầu tiên, tiếp theo là sự giải phóng

N

tương đối chậm đến 24 giờ), độ n định vật lý tốt, hiệu suất nạp thuốc cao. Hơn nữa

H Ư

còn chứng minh được có sự tăng cường rõ rệt tỷ lệ và mức độ sinh khả dụng thuốc

TR ẦN

[57].

Tác giả Võ Quốc Ánh, Hoàng Kiều Vân (2010) đã nghiên cứu thành công viên

B

nén FB 160 mg từ hỗn dịch đ c vi hạt fenofibrat có độ hòa tan trong môi trường

10 00

SLS 1% sau 20 phút đạt khoảng 98%, tương đương viên Lypanthyl supra 160 mg; cao hơn dạng bột siêu mịn fenofibrat (đạt khoảng 33%) và dạng bột nguyên liệu

Ó

A

fenofibrat (đạt khoảng 8%) [1], [14].

H

Hiện nay, tại Việt Nam đã có những nghiên cứu làm tăng độ hòa tan và sinh khả

-L

Í-

dụng của FB sử dụng công nghệ nano. Tuy nhiên, chưa thấy nghiên cứu nào rắn hóa

ÁN

hệ tiểu phân nano sử dụng phương pháp tạo hạt tầng sôi. Do vậy, sau khi xây dựng

TO

được công thức, quy trình bào chế hệ tiểu phân nano FB và đánh giá một số đ c tính của hệ, khóa luận này bước đầu nghiên cứu bào chế rắn hóa hệ tiểu phân nano FB

D

IỄ N

Đ

ÀN

theo phương pháp đã đề cập.

https://daykemquynhonofficial.wordpress.com/blog/

của thuốc qua hàng rào tiêu hóa. Và đã chọn được công thức tối ưu hóa để đạt kích

DẠY KÈM QUY NHƠN OFFICIAL ST&GT : Đ/C 1000B TRẦN HƯNG ĐẠO TP.QUY NHƠN

N

cứu phương pháp nghiền bi tạo nano FB với muối ăn mịn k ch thước 300 m đã tạo

14

Giới thiệu trích đoạn bởi GV. Nguyễn Thanh Tú

www.facebook.com/daykemquynhonofficial www.facebook.com/boiduonghoahocquynhonofficial

www.twitter.com/daykemquynhon https://plus.google.com/+DạyKèmQuyNhơn

www.facebook.com/daykem.quynhon www.daykemquynhon.blogspot.com

CHƢƠNG 2. ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU Đố tƣợn

N

2.1.1. Nguyên v t iệu

Tiêu chuẩn

1.

Fenofibrat

Trung Quốc

DĐVN IV

2.

Aerosil

Bỉ

USP 36 – NF 31

3.

Avicel PH 102

Đức

4.

Eudragit EPO

Đức

5.

Natri lauryl sulfat

Trung Quốc

6.

Natri starch glycolat

Trung Quốc

N

USP 36 – NF 31

7.

Polyvinyl alcol (205)

Singapore

H Ư

USP 36 – NF 31

8.

Ethyl acetat

Trung Quốc

Tinh khiết hóa học

9.

Methanol

Trung Quốc

Tinh khiết hóa học

10.

Acid phosphoric

Đức

Tinh khiết phân tích

11.

Kali dihydro phosphat

Đức

Tinh khiết phân tích

12.

Acid phosphoric

Đức

Tinh khiết phân tích

13.

A

H

Nguồn gốc

Nhựa Anhui HPD 826

Trung Quốc

TCCS

Đ

USP 36 – NF 31 USP 36 – NF 31

Í-

Máy đo thế Zeta và xác định phân bố KTTP Zetasizer NanoZS90 (Anh).

-

Máy sắc ký lỏng hiệu năng cao HPLC Agilent 1260 (Mỹ).

-

Máy siêu âm cầm tay Vibra Cell, Sonics & Materials, INC (Mỹ).

-

Ống ly tâm chứa màng siêu lọc 10000Da, Millipore, Billerica, MA (Mỹ).

-

Tủ lạnh sâu Unicryo (Mỹ).

-

Máy tầng sôi Mini – Glatt (Đức).

-

Máy đông khô Alpha 1-2 LDplus, Martin Christ G. GmnH (Đức).

-

Máy quang ph hồng ngoại FT-IR 6700 JASCO (Nhật Bản).

-

Máy quang ph UV-VIS Optima SP-3000 nano (Nhật Bản).

-

Máy thử độ hòa tan PHARMATEST (Đức).

D

IỄ N

Đ

ÀN

TO

ÁN

-L

-

DẠY KÈM QUY NHƠN OFFICIAL ST&GT : Đ/C 1000B TRẦN HƯNG ĐẠO TP.QUY NHƠN

U Y

.Q

TP ẠO

USP 36 – NF 31

G

TR ẦN

B

10 00

Ó

hiết b

2.1.2.

N

Tên nguyên liệu

H

www.daykemquynhon.ucoz.com MailBox : nguyenthanhtuteacher@hotmail.com

STT

Ơ

Bảng 2.1. Nguyên liệu đ ợc sử dụng trong quá trình thực nghiệm

https://daykemquynhonofficial.wordpress.com/blog/

2.1.

15

Giới thiệu trích đoạn bởi GV. Nguyễn Thanh Tú

www.facebook.com/daykemquynhonofficial www.facebook.com/boiduonghoahocquynhonofficial

www.twitter.com/daykemquynhon https://plus.google.com/+DạyKèmQuyNhơn

www.facebook.com/daykem.quynhon www.daykemquynhon.blogspot.com

Máy lắc Vortex Mixter VM300 (Đức).

-

Máy lọc nước PURELAB classic UV, ELGA (Anh).

-

Máy đo pH SATORIUS TE 412 (Đức).

-

Máy đo độ trơn chảy ERWEKA GWF (Đức).

-

Máy đo tỷ trọng biểu kiến ERWEKA SMV (Đức).

Ơ H

Tạo hạt tầng sôi.

(ii)

Tạo hạt kép: tạo hạt ướt – tạo hạt tầng sôi.

(iii)

Tạo hạt mang dược chất bằng nhựa trao đ i ion.

N

G

Đ

(i)

TR ẦN

Đánh giá một số đ c tính của hạt: định lượng, khả năng giải phóng, KTTP nano sau khi phân tán lại, tương tác giữa dược chất và các tá dược.

Phƣơn pháp n h n ứu

B

2.3.

10 00

2.3.1. Phương pháp bào chế tiểu phân nano fenofibrat Qua tham khảo đề tài “Nghiên cứu bào chế nano azithromycin bằng phương

Ó

A

pháp nhũ hóa khuếch tán dung môi” của dược sĩ Nguyễn Cảnh Hưng [12], xây dựng

H

phương pháp bào chế tiểu phân nano FB như sau:

Bảng 2.2. Công thức bào chế tiểu phân nano FB

Đ

ÀN

TO

ÁN

-L

Í-

2.3.1.1. Cô g thức

IỄ N D

ẠO

Bước đầu bào chế rắn hóa hệ tiểu phân nano FB theo 3 phương pháp:

H Ư

www.daykemquynhon.ucoz.com MailBox : nguyenthanhtuteacher@hotmail.com

-

Thành phần

Số lƣợng

Eudragit EPO + FB

1,5 g

Ethyl acetat

10 ml

Dung dịch PVA 0,5% (bão hoà với 5 ml ethyl acetat)

50 ml

Dung dịch PVA 0,1% (pha pha loãng)

https://daykemquynhonofficial.wordpress.com/blog/

của một số yếu tố tới đ c tính của tiểu phân nano.

DẠY KÈM QUY NHƠN OFFICIAL ST&GT : Đ/C 1000B TRẦN HƯNG ĐẠO TP.QUY NHƠN

N .Q

Xây dựng quy trình bào chế tiểu phân nano FB. Đánh giá được ảnh hưởng

TP

-

un n h n ứu

U Y

Nộ

2.2.

N

-

Thay đ i

2.3.1.2. Quy trình bào chế: -

Chuẩn bị pha dầu: hoà tan FB và polyme Eudragit EPO vào ethyl acetat.

-

Chuẩn bị pha nước: dd polyvinyl alcol (PVA) nồng độ 0,5%. Trong đó: 16

Giới thiệu trích đoạn bởi GV. Nguyễn Thanh Tú

www.facebook.com/daykemquynhonofficial www.facebook.com/boiduonghoahocquynhonofficial

www.twitter.com/daykemquynhon https://plus.google.com/+DạyKèmQuyNhơn



Phương pháp 1: dd PVA không có EA.



Phương pháp 2: dd PVA bão hòa bằng EA.

Giai đoạn nhũ hoá: pha dầu được nhỏ từ từ vào pha nước (dung dịch PVA

N

-

www.facebook.com/daykem.quynhon www.daykemquynhon.blogspot.com

H

Ơ

0,5%). Thiết bị đồng nhất là máy siêu âm cầm tay. Trong quá trình đồng nhất Khuếch tán dung môi: phối hợp nhanh nhũ tương thu được với pha pha loãng

.Q

Bốc hơi dung môi: tiếp tục khuấy từ nhẹ nhàng để bốc hơi dung môi hữu cơ.

-

Sản phẩm được đánh giá các chỉ tiêu và rắn hóa.

TO

ÁN

-L

Í-

H

Ó

A

10 00

B

TR ẦN

H Ư

N

G

Đ

2.3.1.3. S đồ quy trình bào chế:

Hình 2.1. S đồ quy trình bào chế tiểu phân nano

ÀN

2.3.2. Phương pháp rắn h a nano fenofibrat

D

IỄ N

Đ

2.3.2.1. Tạo hạt tầng sôi

https://daykemquynhonofficial.wordpress.com/blog/

TP

-

ẠO

www.daykemquynhon.ucoz.com MailBox : nguyenthanhtuteacher@hotmail.com

(dung dịch PVA 0,1%) được khuấy trộn bằng khuấy từ.

DẠY KÈM QUY NHƠN OFFICIAL ST&GT : Đ/C 1000B TRẦN HƯNG ĐẠO TP.QUY NHƠN

U Y

-

N

duy trì nhiệt độ 5 – 10oC bằng nước đá kết hợp khuấy từ.

 Thiết bị: Máy tầng sôi Mini – Glatt.  Quy trình tiến hành: -

Chuẩn bị tá dược dính: hỗn dịch nano tương ứng 0,75 g FB được bào chế như trình bày ở mục 2.3.1 (không sử dụng pha pha loãng). Phân tán 0,15 g Aerosil vào hỗn dịch nano. Lọc hỗn dịch qua rây 0,125 mm.

17

Giới thiệu trích đoạn bởi GV. Nguyễn Thanh Tú

www.facebook.com/daykemquynhonofficial www.facebook.com/boiduonghoahocquynhonofficial

www.twitter.com/daykemquynhon https://plus.google.com/+DạyKèmQuyNhơn

-

www.facebook.com/daykem.quynhon www.daykemquynhon.blogspot.com

Chuẩn bị bột kép: Rây, cân, trộn bột kép với các thành phần trong bảng 2.3. Đưa hỗn hợp vào buồng bao.

NaLS

Khảo sát

Natri starch glycolat

0,4

Ơ

10

Nhiệt độ khí vào: 65 – 70oC



Nhiệt độ thực buồng bao



Áp suất khí phun: 1,3 bar

Tốc độ phun dịch: 1,0 – 1,2



Đường kính vòi phun: 0,5 mm

H Ư

N

45oC

G

ml/phút



Thời gian giũ: 4 giây/lần.

Sau khi phun hết tá dược dính, sấy hạt thêm 10 phút rồi lấy ra để bảo quản trong túi nilon kín.

10 00

B

2.3.2.2. Tạo hạt ớt – tạo hạt tầng sôi

D

IỄ N

Đ

ÀN

TO

ÁN

-L

Í-

H

Ó

 Sơ đồ quy trình:

A

 Thiết bị: Máy tầng sôi Mini – Glatt được lắp đ t với súng phun từ trên xuống.

https://daykemquynhonofficial.wordpress.com/blog/





ẠO

Lưu lượng khí vào: 9,0 – 20,0 m3/giờ

Đ



DẠY KÈM QUY NHƠN OFFICIAL ST&GT : Đ/C 1000B TRẦN HƯNG ĐẠO TP.QUY NHƠN

TP

.Q

U Y

N

H

Avicel PH 102

TR ẦN

www.daykemquynhon.ucoz.com MailBox : nguyenthanhtuteacher@hotmail.com

Khố lƣợng (g)

Phun tá dược dính đã chuẩn bị vào buồng bao với các thông số như sau:

-

-

Thành phần

N

Bảng 2.3. Thành phần bột kép

Hình 2.2. S đồ quy trình tạo hạt kép 18

Giới thiệu trích đoạn bởi GV. Nguyễn Thanh Tú

www.facebook.com/daykemquynhonofficial www.facebook.com/boiduonghoahocquynhonofficial

www.twitter.com/daykemquynhon https://plus.google.com/+DạyKèmQuyNhơn

www.facebook.com/daykem.quynhon www.daykemquynhon.blogspot.com

 Mô tả cách tiến hành: Bước 1: Tạo hạt ướt 

Chuẩn bị tá dược dính: với PP 1 là dd PVP K30 10% trong nước, PP 2 là

= 0,355 mm), cân, trộn bột kép với

Tạo hạt: Nhào ẩm khối bột với lượng tá dược dính vừa đủ, ủ khối bột ẩm

TP



.Q

thành phần như bảng 2.3.

Bảo quản trong túi nilon k n có nút kéo, để nơi khô thoáng đến khi sử

Đ



G

www.daykemquynhon.ucoz.com MailBox : nguyenthanhtuteacher@hotmail.com

và chọn hạt trong khoảng k ch thước từ 0,8 – 1,0 mm.

H Ư

Bước 2: Tạo hạt tầng sôi 

Chuẩn bị dịch phun: với PP 1 là hỗn dịch nano tương ứng với 0,75 g FB;

TR ẦN

-

N

dụng.

với PP 2 là phần hỗn dịch nano còn lại sau tạo hạt ướt. Phân tán 0,15 g

B

Aerosil vào hỗn dịch nano. Rây hỗn dịch qua rây 0,125 mm.

Chuẩn bị nhân bồi: là hạt ướt tạo thành ở bước 1.



Tạo hạt tầng sôi: phun dịch với các thông số như mục 2.3.2.1. Sau khi hết

A

10 00



Bảo quản trong túi nilon k n có nút kéo, để nơi khô thoáng đến khi đánh

Í-



H

Ó

dịch, sấy hạt thêm 10 phút.

-L

giá các chỉ tiêu chất lượng của hạt.

Chuẩn bị hỗn dịch nano: Như trình bày ở mục 2.3.1 không sử dụng pha pha

TO

-

ÁN

2.3.2.3. Tạo hạt ma g d ợc chất bằng nhựa trao đổi ion

ÀN

loãng (tương ứng 150 mg FB).

Chuẩn bị nhựa: Cân 5 g nhựa (thay đ i). Rửa với nước cất nhiều lần để loại các chất bẩn và bụi nhiễm vào trong quá trình sản xuất và bảo quản [49].

-

D

IỄ N

Đ

-

https://daykemquynhonofficial.wordpress.com/blog/

ẠO

trong 15 – 30 phút. Xát hạt ướt qua rây 1,0 mm, sấy ở 50oC/2 giờ. Sửa hạt

DẠY KÈM QUY NHƠN OFFICIAL ST&GT : Đ/C 1000B TRẦN HƯNG ĐẠO TP.QUY NHƠN

N

Chuẩn bị bột kép: Nghiền, rây (

U Y



H

Ơ

HD nano tương ứng 0,75 g FB được bào chế như trình bày ở mục 2.3.1.

N

-

Hoạt hóa nhựa bằng dd NaOH 4% trong 3 giờ. Sau đó nhựa được trung tính lại bằng nước [49].

-

Nạp nano vào nhựa: Nhựa được phối hợp với hỗn dịch nano: khuấy ở các tỷ lệ khối lượng và khoảng thời gian (khảo sát).

19

Giới thiệu trích đoạn bởi GV. Nguyễn Thanh Tú

www.facebook.com/daykemquynhonofficial www.facebook.com/boiduonghoahocquynhonofficial

www.twitter.com/daykemquynhon https://plus.google.com/+DạyKèmQuyNhơn

www.facebook.com/daykem.quynhon www.daykemquynhon.blogspot.com

Thu sản phẩm: Rửa sản phẩm 2 lần với nước RO. Sấy ở nhiệt độ 50oC đến

-

hàm ẩm 3 – 4%. Chọn hạt có k ch thước lớn hơn 0,8 mm. Bảo quản trong túi

N

nilon kín. đị h

ợ g fe ofibrat

U Y

 Phương pháp đo quang: Định lượng tại bước sóng 291 nm.

Dung dịch chuẩn: Cân chính xác khoảng 10,0 mg FB cho vào bình định mức

TP

.Q

-

ẠO

www.daykemquynhon.ucoz.com MailBox : nguyenthanhtuteacher@hotmail.com

tích bằng dd NaLS 0,72%. Pha loãng 10 lần bằng NaLS 0,72%. Đo độ hấp

G

Đ

thụ dung dịch chuẩn tại bước sóng 291 nm.

Dung dịch thử: Cân ch nh xác lượng hạt chứa khoảng 10 mg FB vào bình

N

-

H Ư

định mức 100,0 ml; tiến hành tương tự như dd chuẩn thu được dd có nồng độ

-

TR ẦN

FB khoảng 10 g/ml. Đo độ hấp thụ của các dung dịch thử.

Tính toán, xử lý kết quả.

B

 Phương pháp sắc ký lỏng hiệu năng cao (HPL )

10 00

Fenofibrat trong các mẫu thử được định lượng bằng phương pháp HPLC với các

A

điều kiện sắc ký cụ thể tham khảo theo USP 36 như sau [60]: Pha động: hỗn hợp methanol: dd KH2PO4 10-3 M pH 2,9 (80:20).

-

Dung dịch chuẩn: dd có nồng độ 60 µg/ml FB trong pha động.

-

Dung dịch thử: mẫu thử định lượng, mẫu thử để đánh giá EE và LC, mẫu thử

-L

Í-

H

Ó

-

ÁN

hòa tan của hạt ở mục 2.3.2.3, mẫu thử đánh giá lượng nano sau khi phân tán

TO

lại hạt tầng sôi với nước.

D

IỄ N

Đ

ÀN

Mẫu chuẩn và mẫu thử được lọc qua màng lọc 0,45 µm.

-

Điều kiện sắc ký: 

Cột sắc ký: Cột Agilent XDB – C18 (150 mm x 4,6 mm, hạt nhồi 5 µm).



Bước sóng phát hiện: 291 nm, detector DAD.



Thể tích tiêm mẫu: 20 µl.



Tốc độ dòng: 1 ml/phút.



Nhiệt độ: 20 – 30oC.

https://daykemquynhonofficial.wordpress.com/blog/

100,0 ml; thêm 10 ml MeOH, lắc ho c siêu âm cho tan hết; b sung đủ thể

DẠY KÈM QUY NHƠN OFFICIAL ST&GT : Đ/C 1000B TRẦN HƯNG ĐẠO TP.QUY NHƠN

g h

H

h

N

2.3.3.1.

Ơ

ác phương pháp đánh giá

2.3.3.

20

Giới thiệu trích đoạn bởi GV. Nguyễn Thanh Tú

www.facebook.com/daykemquynhonofficial www.facebook.com/boiduonghoahocquynhonofficial

www.twitter.com/daykemquynhon https://plus.google.com/+DạyKèmQuyNhơn



www.facebook.com/daykem.quynhon www.daykemquynhon.blogspot.com

Chế độ tiêm mẫu: tiêm mẫu tự động.

Tính toán và xử lý kết quả dựa vào nồng độ và diện t ch pic tương ứng. đ h gi đặc tính hệ tiểu phân nano fenofibrat

N

hâ bố kích th ớc tiểu phân và thế zeta

h gi

N

 Thiết bị: máy phân t ch k ch thước tiểu phân Zetasizer Nano ZS90.

U Y

 Quy trình: Tiến hành pha loãng hỗn dịch bằng nước cất để chỉ số “Cou t Rate”

www.daykemquynhon.ucoz.com MailBox : nguyenthanhtuteacher@hotmail.com

b. Đ

h gi hiệu suất mang thuốc trong tiểu phân nano

ẠO

điều kiện nhiệt độ đo 25oC.

G

Đ

Qua tham khảo khóa luận tốt nghiệp dược sĩ của Vũ Thị An Hòa (2016) [11],

N

tiến hành đánh giá hiệu suất mang thuốc trong tiểu phân nano như sau:

H Ư

Xác định lượng dược chất tự do: Lấy chính xác một thể tích hỗn dịch chứa tiểu

TR ẦN

phân nano FB đưa vào ống ly tâm có màng siêu lọc 10 kDa. Tiến hành ly tâm 5000 vòng/phút trong thời gian 30 phút ở nhiệt độ phòng, lấy phần dịch lọc trong phía

B

dưới màng siêu lọc tiêm vào hệ sắc ký lỏng hiệu năng cao để định lượng FB tự do.

10 00

Xác định lượng dược chất toàn phần: Lấy chính xác một thể tích hỗn dịch nano

A

FB pha loãng trong bình định mức thích hợp để thu được nồng độ dược chất trong

Ó

khoảng 1 g/ml đến 100 g/ml, cho pha động vào siêu âm cho tan hết, b sung thể

Í-

H

tích bằng pha động. Lọc dịch toàn phần qua màng 0,45 µm rồi tiêm vào hệ sắc ký

-L

lỏng hiệu năng cao để định lượng FB toàn phần.

D

IỄ N

Đ

ÀN

TO

ÁN

Hiệu suất tạo nano của d ợc chất đ ợc tính theo công thức sau: EE (%) =

Ctp - Ctd Ctp

x 100%

Trong đó:

https://daykemquynhonofficial.wordpress.com/blog/

TP

.Q

nằm trong khoảng 200 – 400 kcps. Mẫu pha loãng được đưa vào buồng đo ở

DẠY KÈM QUY NHƠN OFFICIAL ST&GT : Đ/C 1000B TRẦN HƯNG ĐẠO TP.QUY NHƠN

g h

Ơ

a. Đ

h

H

2.3.3.2.

+ Ctp: Là nồng độ toàn phần của dược chất trong hỗn dịch nano (µg/ml). + Ctd: Là nồng độ tự do của dược chất trong hỗn dịch nano (µg/ml).

Hiệu suất mang thuốc của hệ tiểu phân nano: LC (%) =

mNano mHệ

x 100%

21

Giới thiệu trích đoạn bởi GV. Nguyễn Thanh Tú

www.facebook.com/daykemquynhonofficial www.facebook.com/boiduonghoahocquynhonofficial

www.twitter.com/daykemquynhon https://plus.google.com/+DạyKèmQuyNhơn

www.facebook.com/daykem.quynhon www.daykemquynhon.blogspot.com

Trong đó: + mNano: Khối lượng của FB được tạo thành nano (mg).

Ơ

N

+ mHệ: T ng khối lượng của hệ nano bao gồm dược chất và tá dược sử dụng bào

g h

đ h gi một số chỉ tiêu của hạt rắn hóa

N

g h

thử hòa tan

Môi trường thử hòa tan: dd NaLS 0,72%.



Nhiệt độ: 37 ± 0,5oC.



Thể t ch môi trường hòa tan: 900 ml.



Tốc độ cánh khuấy: 75 ± 3 vòng/phút.



Khối lượng mẫu thử: Lượng mẫu tương ứng 48 mg fenofibrat.



Thời gian thử: 30 phút.

H Ư

N

G

Đ

ẠO



TR ẦN

www.daykemquynhon.ucoz.com MailBox : nguyenthanhtuteacher@hotmail.com

các thông số thử độ hòa tan [60]:

B

Lấy mẫu tại các thời diểm 5, 10, 15, 20, 30 phút và lọc qua màng 0,45 µm.

10 00

Xác định lượng dược chất giải phóng ra tại các thời điểm bằng phương pháp đo

Ó

b. Đo hổ FT-IR

A

quang ho c HPLC.

Í-

H

 Thiết bị: Máy đông khô Martin Christ Alpha 1-2 LDplus và máy quang ph

-L

hồng ngoại FT-IR 6700.

ÁN

 Quy trình tiến hành: Mẫu hỗn dịch nano sau khi bào chế được tiến hành đông

D

IỄ N

Đ

ÀN

TO

khô với các quá trình: 

Tiền đông: hỗn dịch được đưa vào tủ âm sâu (-70oC).



Đông khô: áp suất 0,1 mbar, nhiệt độ -50oC trong thời gian 24 giờ.

https://daykemquynhonofficial.wordpress.com/blog/

TP

.Q

Thử độ hòa tan được tiến hành trên thiết bị thử độ hòa tan PHARMATEST với

DẠY KÈM QUY NHƠN OFFICIAL ST&GT : Đ/C 1000B TRẦN HƯNG ĐẠO TP.QUY NHƠN

h

a.

h

U Y

2.3.3.3.

H

chế nano (mg).

Nghiên cứu đo ph hồng ngoại của nguyên liệu FB, Eudragit EPO, hỗn hợp vật lý, tiểu phân nano đông khô, hạt rắn hóa được thực hiện trên máy quang ph hồng ngoại JASCO. Mẫu được trộn với bột KBr tỷ lệ khối lượng khoảng 1:20 rồi ép thành viên. Quét ph trong khoảng 4000 – 400 cm-1. Quá trình diễn ra trong điều kiện độ ẩm dưới 60%.

22

Giới thiệu trích đoạn bởi GV. Nguyễn Thanh Tú

www.facebook.com/daykemquynhonofficial www.facebook.com/boiduonghoahocquynhonofficial

www.twitter.com/daykemquynhon https://plus.google.com/+DạyKèmQuyNhơn

c. Đ

h gi chỉ tiêu chất

www.facebook.com/daykem.quynhon www.daykemquynhon.blogspot.com

ợng hạt

 Tỷ trọng của hạt: Tỷ trọng thô (dt): Là khối lượng trên một đơn vị thể tích bột, được đo bằng cách

N

H

Tỷ trọng biểu kiến (dbk): Là tỷ trọng của khối bột được đo trong điều kiện rung

N

-

Ơ

đong một thể tích bột sau đó cân khối lượng và tính dt.

U Y

lắc để tiểu phân được xếp đ c khít thành thể tích tối thiểu. Đo bằng cách sau khi khối lượng bột và tính dbk.

Thông qua việc xác định các loại tỷ trọng của hạt, có thể đánh giá gián tiếp khả

ẠO

www.daykemquynhon.ucoz.com MailBox : nguyenthanhtuteacher@hotmail.com

-

G

Đ

năng trơn chảy của hạt bằng cách xác định chỉ số Carr (C) theo công thức:

H Ư

N

(dbk – dt) x 100

C=

TR ẦN

dbk

(Chỉ số Carr từ 21 – 22 khả ă g tr

chảy tốt, từ 34 – 43 khả ă g tr

C > 45 hạt không có khả ă g tr

chảy kém,

chảy) [3].

-

10 00

B

 Đánh giá độ trơn chảy của hạt

Đ một lượng bột (khoảng 20 gam) lên phễu máy đo độ trơn chảy ERWEKA

A

dùng phễu có đường kính 15 mm.

Ó

Gạt bằng khối hạt trong phễu và khởi động máy.

H

-

Í-

Kết quả: Đọc tốc độ trơn chảy (gam/giây – g/s).

-L

d. S bộ đánh giá KTTP của tiểu phân nano sau khi phân tán lại hạt tầng sôi Chuẩn bị: Cân ch nh xác lượng hạt tương ứng với 2,5 mg DC cho vào ống ly

ÁN

-

D

IỄ N

Đ

ÀN

TO

tâm, phân tán với chính xác 5 ml nước cất. Dùng máy lắc votex trong 1 phút.

-

Ly tâm 5000 vòng/phút trong 5 phút.

-

Phân tích:

https://daykemquynhonofficial.wordpress.com/blog/

TP

.Q

đong bột, gõ theo một chương trình nhất định, đọc thể t ch đã xếp đ c khít. Cân

DẠY KÈM QUY NHƠN OFFICIAL ST&GT : Đ/C 1000B TRẦN HƯNG ĐẠO TP.QUY NHƠN

-

+ 4ml phần dịch trên đo KTTP và định lượng bằng HPLC. Định lượng hàm lượng dược chất trong hạt tầng sôi. T nh toán lượng dược chất có trong 4ml dịch trên so với t ng lượng hạt đưa vào (%kl/kl).

23

Giới thiệu trích đoạn bởi GV. Nguyễn Thanh Tú

www.facebook.com/daykemquynhonofficial www.facebook.com/boiduonghoahocquynhonofficial