Những vấn đề liên quan đến quá trình acyl hóa & este hóa

Chủ đề

ACYL HÓA

1

Khái niệm và phân loại phản ứng acyl hóa

Các tác nhân quá trình acyl hóa

1

2

Mục tiêu 3

4

Cơ chế phản ứng và yếu tố ảnh hưởng quá trình acyl hóa

Các ví dụ ứng dụng

2

1. Đại cương

Acyl hóa là quá trình thay thế nguyên tử hydro của hợp chất hữu cơ nhóm acyl (RCO-) RCO-

1.1 Định nghĩa COCH3

1. Đại cương +

+

CH3COOH

Tên acid xuất xứ

H2O

1.2 Phân loại

Công thức nhóm acyl

Acid carboxylic

R-CO-

Bán ester của acid carbonic

R-OCO-

Acid carbamic

R-NH-CO-

gốc còn lạiAcid khi loại đi nhóm –OH từ acid vô cơ2-có oxy sulfonic R-SO R: mạch thẳng hoặc nhân thơm

3

1. Đại cương

Mục đích của quá trình acyl hóa 1. Tạo ra hợp chất với những tính chất mới +

Anilin

CH3COOH

+

H2O

Acetanilic là thuốc hạ nhiệt, ít độc hơn

2. Tạo nhóm bảo vệ cho một quá trình tổng hợp hóa học VD: Tổng hợp sulfamid: trước khi sulfocloro hóa anilin cần bảo vệ nhóm amin bằng cách acetyl hóa 3. Tạo hợp chất trung gian trong quá trình tổng hợp hóa học 4

1. Đại cương

1.2 Phân loại 1. O-acyl hóa

Acyl hóa nhóm -OH ( alcol, phenol, enol hoặc acid carboxylic) Sản phẩm: este hoặc anhydride hóa ROH + R’COX ROCOR’ + HX 2 RCOOH (RCO)2O + H2O

2. N-acyl hóa

Acyl hóa amoniac hoặc amin hữu cơ (bậc1, bậc 2) sản phẩm: amid R-NH2 + R’COX RNHCOR’ + HX

3. S-acyl hóa

Acyl hóa nhóm –SH của thioalcol hoặc thiophenol Sản phẩm: thioeste R-SH + R’COX RSCOR’ + HX

4. C-acyl hóa

Thay thế hydro của những h/c hữu cơ chứa hydro hoạt động H2C(COOR)2 + NaOC2H5 NaCH(COOR)2 NaCH(COOR)2 + CH3COCl CH3COCH(COOR)25

2. Cơ chế phản ứng Tác nhân acyl

có thể cắt theo 3 kiểu

1

2

3

2.1 Acyl hóa theo cơ chế gốc Có 3 loại cơ chế

2.2 Acyl hóa theo cơ chế ái điện tử 2.3 Acyl hóa theo cơ chế ái nhân

6

2. Cơ chế phản ứng

1. Acyl hóa theo cơ chế gốc

CH3CHO

+

Peroxid

CH3CH=CH2

CH3CO

+

H

CH3CH2CH2COCH3

7

2. Cơ chế phản ứng

2.2 Acyl hóa theo cơ chế ái điện tử

Oxy có độ âm điện lớn Đôi điện tử lệch về phía O Nhóm acyl dễ bị phân cực

mang điện tích dương là tác nhân ái điện tử

Hút điện tử mạnh dễ phân li thành cation acyli (RCO+)

Cơ chế

8

2. Cơ chế phản ứng

2.3 Acyl hóa theo cơ chế ái nhân Ít gặp ( vì khả năng tạo anionacyli (RCO-) rất khó) Trường hợp đặc biệt: Aldehyd trong môi trường kiềm mạnh dimer

9

3. Tác nhân acyl hóa -OH: acid carboxylic -OR: ester -NH2: amid -OCOR: anhydride -X: halogenid acid

Tác nhân acyl hóa có công thức chung R

X

Các tác nhân acyl hóa thường gặp

1 Acid carboxylic

2 Este

3 Amid

4 Anhydrid acid

5 Halogenid acid

6 Xeten

10

3. Tác nhân acyl hóa

3.1 Các acid carboxylic Thường acyl hóa amin và alcol Các acid thường dùng: acid fomic, acid acetic

Vì sao Acid carbocylic không có khả năng acyl hóa phenol?

11

3. Tác nhân acyl hóa

3.2 Các este Không là tác nhân acyl hóa mạnh

3.3 Các amid

Nhưng vẫn sử dụng trong nhiều trường hợp

Đặc biệt este có nhóm hút điện tử mạnh trong phân tử

O-, N-, C-acyl hóa

Là tác nhân acyl hóa yếu ít được sử dụng

Hai tác nhân hay dùng: formamid (HCONH2) và carbamic (H2NCONH2) 12

3. Tác nhân acyl hóa

3.4 Các anhydrid acid

Là tác nhân acyl hóa mạnh

acyl hóa được amin, alcol, phenol

Tác nhân hay sử dụng anhydrid acetic: ít bị thủy phân trong nước có thể acyl hóa trong môi trường nước hoặc kiềm Tác nhân là hỗn tạp (anhydrid của 2 acid khác nhau) nhóm acyl nào hoạt hóa hơn sẽ thế vào phân tử cần acyl hóa Xúc tác thường là các amin bậc 3 13

3. Tác nhân acyl hóa

3.5. Các halogenid acid Là tác nhân acyl hóa rất mạnh

Halogenid acid là chất lỏng, dễ bị phân hủy bởi nước

phải dùng base hữu cơ như pyridin, triethylamin,... làm chất hấp phụ để tạo ra HX ROH + R’COX R-OCOR’ + HX RNH2 + R’COX R-NHCOR’ + HX 14

3. Tác nhân acyl hóa

3.6. Xeten (CH2=CO)

Là tác nhân acyl hóa mạnh nhất

Acyl hóa nhóm -OH alcol, -NH amin, -OH acid

Là tác nhân acyl hóa chọn lọc nhóm –NH amin vì ở to thường nó phản ứng mạnh với –NH amin mà không phản ứng với –OH alcol 15

4. Một số yếu tố cần chú ý trong quá trình acyl hóa cấp nhiệt XúcGiai tácđoạn đầu cần cungDung môicho phản ứng

Nhiệt độ

Làm lạnh

Acyl hóa là quá trình tỏa nhiệt bớt base nhiệt đều phảncó ứng Acidloại hoặc thể làm chất xúc tác chất tham gia phản ứng (alcol hoặc amin) Thường Giai đoạn cuối cung cấp nhiệt trở lại để phản ứng kết thúc chính tác nhân acyl hóa Acyl hóa alcol hoặc amin Acyl hóa alcol bằng acid bằng halogenid hoặc acetic (este nhân hóa) Trường hợp chấtứng tham ứng không hòa tan Tùy chất tham gia phản và gia tác phản nhân mà nhiệt độ phản ứngtác khác nhauacyl hóa anhydride acetic dùng dung môi trợ tan thích hợp (benzen, toluen,…)

VD: Tác nhân là acid carboxylic, khi acyl hóa alcol cần tiến hành ở 2000C, 0 acyl bậc hóa amin xúc tác là amin 3: ở 120-140 C. Tác pyridine, nhân halogenid acid chỉ cần nhiệt độ xúc dướitác 500HC.2SO4 triethylamin, quinolin 16

5. Một số ví dụ 5.1 Điều chế thuốc hạ nhiệt giảm đau aspirin

Xt H2SO4 đặc 80-90oC Thời gian 30-40 phút

Acid salicylic Để nguội, lọc thu tinh thể Rửa bằng nước sấy thu sản phẩm 17

5.2. Bán tổng hợp thuốc sốt rét artesunat

+

dihydroartemisinin

Xúc tác: amin bậc 3 như pyridine, triethylamin

Anhydrid succinic

18

5.3. Điều chế acetanilid Phương trình phản ứng:

Anilin

19

Anilin AcOH

H2O

H2O được cất ra liên tục

140oC Giữ trong 8-10 giờ

Sấy

Rửa lại bằng nước, lọc Hình 6.1 Sơ đồ thiết bị điều chế acetanilide 1. Bình phản ứng 2. Cột tách 3. Sinh hàn 4. Nồi kết tủa 5. Máy vẩy li tâm 6. Tủ sấy 20

LỚP Dược Khóa 2013-2018

ESTE Môn: Sản xuất thuốc

NỘI DUNG 1. ĐẠI CƯƠNG 1.1. Điều chế ester bằng phương pháp acyl hóa.

1.2 Điều chế ester bằng phương pháp alkyl hóa 1.3 Điều chế ester bằng phương pháp oxy hóa khử 1.4 Ứng dụng

4. CÁC PHƯƠNG PHÁP CHUYỂN DỊCH CÂN BẰNG CHO PHẢN ỨNG ESTER HÓA. 4.1. Tăng nồng độ 1 trong 2 chất tham gia phản phản ứng ( acid hoặc alcol ) 4.2. Loại khỏi phản ứng 1 trong 2 chất tạo thành

2. CƠ CHẾ PHẢN ỨNG 2.1. Ester hóa với alcol bậc 1 và bậc 2 2.2. Ester hóa với alcol bậc 3

5. MỘT SỐ VÍ DỤ 5.1. Điều chế diethylphtalat 5.2. Điều chế methyl salicylat 5.3. Điều chế aspirin.

3. CÁC YẾU TỐ ẢNH HƯỞNG QUÁ TRÌNH ESTE HÓA 3.1. Xúc tác 3.2. Dung môi 3.3. Nhiệt độ 3.4. Điều kiện cân bằng của phản ứng

1. ĐẠI CƯƠNG Khái niệm: Qúa trình tạo hợp chất ester bằng phản ứng giữa acid carboxylic với alcol, xúc tác acid vô cơ được gọi là quá trình este hóa. Ester hóa là phản ứng thuận nghịch: R-COOH + R”OH

RCOOR” + H2O

1.1 Điều chế ester bằng phương pháp acyl hóa * Phản ứng ester hóa (esterification): R-COOH + R”-OH

R-COOR” + H2O

* Phản ứng “rượu phân” (alcoholysis) + COOC2H5

HOCH2CH2(C2H5)

+ C2H5OH COOCH2CH2N(C2H5)2

1. ĐẠI 1. ĐẠI CƯƠNG CƯƠNG Khái niệm: niệm: Qúa Qúa trình trình tạo tạo hợp hợp chất chất ester ester bằng bằng phản phản ứng ứng giữa giữa acid acid carboxylic carboxylic với với alcol, alcol, xúc xúc Khái

tác acid acid vô vô cơ cơ được được gọi gọi là là quá quá trình trình este este hóa. hóa. Ester Ester hóa hóa là là phản phản ứng ứng thuận thuận nghịch: nghịch: tác R-COOH ++ R”OH R”OH R-COOH

O RCOOR” ++ H H22O RCOOR”

1.1 Điều chế ester bằng phương pháp acyl hóa 1.1 Điều chế ester bằng phương pháp acyl hóa * Phản ứng “acid phân” (acidolysis): CH3COOC=CH2 + C11H23COOH (Acid laurinic)

C11H23COOCH=CH2 + CH3COOH (vinyl laurinat)

* Phản ứng giữa halogenid acid với alcol hoặc alcolat: Cl-CO-Cl + C2H5OH * Phản ứng giữa amid với alcol: R-CONH2 + R-OH

ClCOOC2H5 + HCl R-COOR’ + NH3

1. ĐẠI CƯƠNG Khái niệm: Qúa trình tạo hợp chất ester bằng phản ứng giữa acid carboxylic với alcol, xúc tác acid vô cơ được gọi là quá trình este hóa. Ester hóa là phản ứng thuận nghịch: R-COOH + R”OH

RCOOR” + H2O

1.2 Điều chế ester bằng phương pháp alkyl hóa * Phản ứng giữa muối carboxylat với alkyl halogenid hoặc alkyl halogenid: CH3COONa CH3COONa

+ C2H5Br + Cl-CH2-C6H5

CH3COOC2H5 + NaBr CH3COOCH2-C6H5 +NaCl

* Phản ứng alkyl hóa nhóm OH của acid bằng epoxyd: + CH3CHOOH

OH-CH2-CH2-O-CO-CH3

Phản ứng cộng hợp vào nối đôi C=C của acid vô cơ và hữu cơ: CH2=CH2 + H2SO4 CH3CH2-OSO2OH CH3COOCH2CH3 CH2=CH2 + CH3COOH

1. ĐẠI CƯƠNG Khái niệm: Qúa trình tạo hợp chất ester bằng phản ứng giữa acid carboxylic với alcol, xúc tác acid vô cơ được gọi là quá trình este hóa. Ester hóa là phản ứng thuận nghịch: R-COOH + R”OH

RCOOR” + H2O

1.3 Điều chế ester bằng phương pháp oxy hóa khử * Phản ứng Canizzaro (benzaldehyd trong môi trường kiềm đặc): 2 C6H5-CHO

OH-

C6H5-CH2-O-CO-C6H5

* Phản ứng Tischenko (aldehyd/nhôm-acolat) : 2CH3CHO

CH3COOC2H5

* Phản ứng giữa carbon monoxyd với alcol trong alcolat kim loại ở nhiệt độ và áp suất lớn: R-OH

+ CO

HCOOR

1.4 Ứng dụng

Làm chất trung gian trong tổng hợp hóa hữu cơ và hóa dược

Trong hóa mỹ phẩm, các ester dùng làm hương liệu

Làm dung môi ( ethylacetat, butylacetat,.....)

Trong dược phẩm dùng làm thuốc ( Aspirin, novocain, diethylphtalat, artesunat.....)

ASPIRIN

NOVOCAIN

DIETHYLPHATHALA T

2. CƠ CHẾ PHẢN Phản ỨNGứng ester hóa kinh điển là phản ứng tạo ester giữa acid carbocylic và alcol. Đây là phản ứng thuận nghịch xúc tác là các acid vô cơ.

* Phân tử nước tạo thành trong phản ứng ester hóa có thể theo hai cách:

* Kết quả của nhiều công trình nghiên cứu chứng minh rằng bậc carbon trong phân tử alcol quyết định phân tử nước loại ra theo kiểu nào. Trong thực tế có hai kiểu cơ chế tương ứng với hai trường hợp.

2. CƠ CHẾ PHẢN 2.1.

Ester hoá với alcol bậc 1 và bậc 2 ỨNG

Trường hợp 1

2. CƠ CHẾ PHẢN 2.1.

Ester hoá với alcol bậc 1 và bậc 2 ỨNG

Trường hợp 2 Kết luận: cả 2 trường hợp nhóm OH đều lấy từ acid carboxylic để tạo thành phân tử nước.

2. CƠ CHẾ PHẢN 2.1.

Ester hoá với alcol bậc 3 ỨNG Trường hợp này phân tử nước được tạo thành từ nhóm –OH của alcol. Cơ chế phản ứng như sau:

3. CÁC YẾU TỐ ẢNH HƯỞNG QUÁ TRÌNH ESTE HÓA 3.1. Xúc tác

Đẩy nhanh quá trình ester hóa.

-Chất xúc tác hay dùng là các proton mạnh : H2SO4 ,HCl, R-HSO3,HClO4, H3PO4.

-Ngoài ra, còn sử dụng một số acid Lewis (LA) khác:BF3, ZnCl2, SnCl4,SiF4, FeCl2 -Gần đây, dùng các chất trao đổi ion làm chất xúc tác thay cho acid (quá trình xử lý sau phản ứng đơn giản hơn và có thể sử dụng lại chất xúc tác)

3. CÁC YẾU TỐ ẢNH HƯỞNG QUÁ TRÌNH ESTE HÓA 3.2. Dung môi - Thường là các ancol tham gia phản ứng được dùng quá thừa.

- Nếu acid carboxylic không tan trong ancol cần một dung môi trợ tan thích hợp ( aceton, benzene, toluene, chloroform,…)

3.3. Nhiệt độ -Có tác dụng làm tăng tốc độ phản ứng ester hóa -Việc tăng nhiệt độ của phản ứng chỉ đến độ sôi của ancol nếu muốn tăng nhiệt độ lên cao hơn thì phải dùng thiết bị chịu áp suất

3. CÁC YẾU TỐ ẢNH HƯỞNG QUÁ TRÌNH ESTE HÓA 3.4. Điều kiện cân bằng của phản ứng

Hằng số cân bằng của phản ứng ester hóa •Ester hóa là phản ứng thuận nghịch.

•Mỗi phản ứng cụ thể có một hằng số cân bằng riêng.

•Hằng số cân bằng được tính theo công thức: K=

[ester ].[nuoc ] [acid ].[ alcol ]

•Giá trị K càng lớn thì khả năng chuyển hóa ester càng cao.

Ảnh hưởng của cấu trúc alcol tới vận tốc ester hóa và nồng độ ester tại điểm cân bằng Thí nghiệm của Menshutkin khi ester hoá các alcol với acid acetic: Kết quả cho thấy methanol có vận tốc phản ứng lớn nhất và nồng độ ester tại điểm cân bằng cũng cao nhất.

-Các alcol bậc nhất, alcol no vận tốc phản ứng và hệ số cân bằng cao hơn các alcol bậc hai hoặc các alcol không no tương ứng.

-Các alcol bậc ba có vận tốc ester hóa bé nhất.

Alcol càng phân nhánh và mạch nhánh càng gần nhóm -OH thì vận tốc ester hóa càng giảm, nồng độ ester tại điểm cân bằng càng thấp.

Ảnh hưởng của cấu trúc acid tới vận tốc ester hóa và nồng độ ester tại điểm cân bằng Thí nghiệm của Menshutkin:

Kết quả cho thấy ảnh hưởng của mạch cacbon không như trong alcol.

Tốc độ ester hóa và giá trị nồng độ ester tại điểm cân bằng không tỷ lệ theo sự phân nhánh của mạch cacbon.

4. CÁC PHƯƠNG PHÁP CHUYỂN DỊCH CÂN BẰNG CHO PHẢN ỨNG ESTE HÓA 4.1. Tăng nồng độ 1 trong 2 chất tham gia phản phản ứng ( acid hoặc alcol ) Thường dùng alcol thừa nhiều lần.

4.2. Loại khỏi phản ứng 1 trong 2 chất tạo thành.

Loại nước •Nếu cả acid và alcol đều là những chất có độ sôi cao thì loại nước bằng cách cất kéo liên tục, có thể sục khí trơ vào để tăng tốc độ loại nước •Nếu acid có độ sôi cao, alcol có độ sôi thấp hơn nước thì dùng alcol thừa nhiều lần, cất loại nước và alcol liên tục trong quá trình pư •Thêm 1 dm để tạo hh sôi đẳng phí ba cấu tử ( nước-alcol-dm ) có nhiệt độ sôi thấp hơn nhiệt độ sôi của nước và cất loại chúng ra khỏi hh pư -> ngưng tụ lại -> tách loại pha nước -> pha hữu cơ chưa alcol được dẫn trở lại bình phản ứng. Các dm hay dùng: benzen, toluen, cloroform, dicloroethan, tetraclorocacbon.

Loại ester •Nếu ester tạo thành có nhiệt độ sôi thấp nhất -> liên tục cất thu ester trong quá trình phản ứng •Nếu ester tạo hh đẳng phí 2 hoặc 3 cấu tử với các chất tham gia phản ứng , thì hh hơi cất ra được ngưng tụ tách lấy ester , pha nước acid được dẫn trở lại khối phản ứng.

5. CÁC VÍ DỤ 5.1. Điều chế diethylphtalat

5. CÁC VÍ DỤ 5.2. Điều chế methyl salicylat

5. CÁC VÍ DỤ 5.3. Điều chế aspirin.

Than k you