NHỮNG VẤN ĐỀ LIÊN QUAN ĐẾN QUÁ TRÌNH ALKYL HÓA

1

ALKYL HÓA Sưu tầm bởi GV. Nguyễn Thanh Tú # Google.com/+DạyKèmQuyNhơn

2

ALKYL HÓA

Đại cương Các tác nhân alkyl hóa Các loại alkyl hóa Các yếu tố ảnh hưởng

C-alkyl

O-alkyl

N-alkyl

S-alkyl

Một số ví dụ

Sưu tầm bởi GV. Nguyễn Thanh Tú # Google.com/+DạyKèmQuyNhơn

3

I Đại cương Sưu tầm bởi GV. Nguyễn Thanh Tú # Google.com/+DạyKèmQuyNhơn

4

I. ĐẠI CƯƠNG Khái niệm Alkyl hóa là quá trình thay thế một hay nhiều nguyên tử hydro của hợp chất hữu cơ bằng một hoặc nhiều nhóm alkyl.

C-alkyl hóa

O-alkyl hóa

N-alkyl hóa

S-alkyl hóa

Mục đích để kéo dài mạch carbon của phân tử hữu cơ

Alkyl hóa cồn thu được các ether, alkyl hóa acid carboxylic thu được các ester.

sản phẩm của phản ứng là các amin

sản phẩm của phản ứng là thioether

Sưu tầm bởi GV. Nguyễn Thanh Tú # Google.com/+DạyKèmQuyNhơn

5

I. ĐẠI CƯƠNG C-alkyl hóa mục đích để kéo dài mạch carbon của phân tử hữu cơ Ví dụ: Tổng hợp các dẫn chất ester của acid malonic làm trung gian cho tổng hợp các thuốc chống động kinh nhóm barbituric.

Sưu tầm bởi GV. Nguyễn Thanh Tú # Google.com/+DạyKèmQuyNhơn

6

I. ĐẠI CƯƠNG O-alkyl hóa • alkyl hóa cồn thu được các ether • alkyl hóa acid carboxylic thu được các ester tương ứng.

Sưu tầm bởi GV. Nguyễn Thanh Tú # Google.com/+DạyKèmQuyNhơn

7

I. ĐẠI CƯƠNG N-alkyl hóa sản phẩm của phản ứng là các amin

Sưu tầm bởi GV. Nguyễn Thanh Tú # Google.com/+DạyKèmQuyNhơn

8

I. ĐẠI CƯƠNG S-alkyl hóa sản phẩm của phản ứng là thioether

R-X + NaSH → R-SH → R-S-R

Sưu tầm bởi GV. Nguyễn Thanh Tú # Google.com/+DạyKèmQuyNhơn

9

I. ĐẠI CƯƠNG Ý nghĩa Quá trình alkyl hóa được sử dụng nhiều trong kỹ thuật tổng hợp hóa dược. Nhiều thuốc quan trọng là sản phẩm của quá trình alkyl hóa ( codein, antipyrin, analgin…)

Sưu tầm bởi GV. Nguyễn Thanh Tú # Google.com/+DạyKèmQuyNhơn

10

II Các tác nhân alkyl hóa Sưu tầm bởi GV. Nguyễn Thanh Tú # Google.com/+DạyKèmQuyNhơn

11

II. CÁC TÁC NHÂN ALKYL HÓA Các alcol ( R-OH) Các alkyl halogenid Các arakyl halogenid ( Ar-(CH2)nX

Các ester của acid vô cơ chứa oxy

Các ester của acid sulfonic Các muối amoni bậc 4 Các tác nhân alkyl hóa khác

Sưu tầm bởi GV. Nguyễn Thanh Tú # Google.com/+DạyKèmQuyNhơn

12

II. CÁC TÁC NHÂN ALKYL HÓA

1 Các alcol ( R-OH) - Alkyl hóa các amin hoặc alcol khác

các amin hoặc ether

- Methanol và Ethanol là những tác nhân alkyl hóa quan trọng - Sử dụng acid vô cơ làm xúc tác

Sưu tầm bởi GV. Nguyễn Thanh Tú # Google.com/+DạyKèmQuyNhơn

13

II. CÁC TÁC NHÂN ALKYL HÓA

2 Các alkyl halogenid - Tác nhân hay dùng là Methyl halogen và Ethyl halogen - Alkyl halogen được sử dụng để alkyl hóa các amin

C2H5NH2 + CH3I → C2H5NHCH3 + HI

Sưu tầm bởi GV. Nguyễn Thanh Tú # Google.com/+DạyKèmQuyNhơn

14

II. CÁC TÁC NHÂN ALKYL HÓA

3 Các arakyl halogenid ( Ar-(CH2)nX) Benzyl clorid hoặc benzyl bromid được sử dụng nhiều.

Bảo vệ nhóm –OH của đường hoặc cellulose trong hóa học các hydratcarbon.

Sưu tầm bởi GV. Nguyễn Thanh Tú # Google.com/+DạyKèmQuyNhơn

15

II. CÁC TÁC NHÂN ALKYL HÓA

4 Các ester của acid vô cơ chứa oxy - Tác nhân được sử dụng nhiều nhất là dimethyl sulfat.

- Các alkyl nitrat rất ít khi được sử dụng vì dễ gây nổ.

Sưu tầm bởi GV. Nguyễn Thanh Tú # Google.com/+DạyKèmQuyNhơn

16

II. CÁC TÁC NHÂN ALKYL HÓA

5 Các ester của acid sulfonic –OH phenol

methyl-benzensulfonat benzyl-benzensulfonat

–NH amin

methyl, benzyl ester của acid p-toluen sulfonic

Sưu tầm bởi GV. Nguyễn Thanh Tú # Google.com/+DạyKèmQuyNhơn

17

II. CÁC TÁC NHÂN ALKYL HÓA

6 Các muối amoni bậc 4 phenyl-trimethyl-amoni

methyl hóa chọn lọc nhóm –OH phenol trong môi trường kiềm

Sử dụng để methyl hóa morphin thành codein

Sưu tầm bởi GV. Nguyễn Thanh Tú # Google.com/+DạyKèmQuyNhơn

18

7

II. CÁC TÁC NHÂN ALKYL HÓA Các tác nhân alkyl hóa khác

Các epoxyd: điều chế các polyether-alcol, chất có tác dụng làm giảm sức căng bề mặt

Các hợp chất cơ kim: hợp chất cơ magie dùng để điều chế các ether hỗn tạp

Sưu tầm bởi GV. Nguyễn Thanh Tú # Google.com/+DạyKèmQuyNhơn

19

III Các loại alkyl hóa Sưu tầm bởi GV. Nguyễn Thanh Tú # Google.com/+DạyKèmQuyNhơn

Phản ứng thế đơn phân tử (SN1)

Sưu tầm bởi GV. Nguyễn Thanh Tú # Google.com/+DạyKèmQuyNhơn

Sưu tầm bởi GV. Nguyễn Thanh Tú # Google.com/+DạyKèmQuyNhơn

Phản ứng thế lưỡng phân tử (SN2)

Sưu tầm bởi GV. Nguyễn Thanh Tú # Google.com/+DạyKèmQuyNhơn

23

III. CÁC LOẠI ALKYL HÓA 1 C-alkyl hóa • C-alkyl hóa thường là phản ứng alkyl hóa các hợp chất chứa nhóm methylen hoạt động • Đó là các hợp chất có nguyên tử Hydro gần các nhóm hút điện tử mạnh

Ester malonat

Acetoacetat ethyl

Sưu tầm bởi GV. Nguyễn Thanh Tú # Google.com/+DạyKèmQuyNhơn

24

III. CÁC LOẠI ALKYL HÓA 1 C-alkyl hóa Cơ chế phản ứng:

Sưu tầm bởi GV. Nguyễn Thanh Tú # Google.com/+DạyKèmQuyNhơn

25

III. CÁC LOẠI ALKYL HÓA

2 O-alkyl hóa • Alkyl hóa nhóm –OH alcol hoặc phenol tạo ra sản phẩm là các Ether

• Alkyl hóa nhóm –OH của Acid carbocylic

Sưu tầm bởi GV. Nguyễn Thanh Tú # Google.com/+DạyKèmQuyNhơn

26

III. CÁC LOẠI ALKYL HÓA

2 O-alkyl hóa Loại nước từ 2 phân tử Alcol:

Tác dụng của Natri alcolat với Alkyl halogenid (PƯ Williamson):

Cộng hợp Alcol với Olefin:

Sưu tầm bởi GV. Nguyễn Thanh Tú # Google.com/+DạyKèmQuyNhơn

27

III. CÁC LOẠI ALKYL HÓA

3 N-alkyl hóa • Khi alkyl hóa amin bậc nhất hoặc Amoniac với Alkyl halogenid có thể thu được một hỗn hợp Amin bậc cao hơn hoặc muối amin bậc 4.

• Nếu tác nhân là alcol thì quá trình dừng lại ở amin bậc 3

Sưu tầm bởi GV. Nguyễn Thanh Tú # Google.com/+DạyKèmQuyNhơn

28

III. CÁC LOẠI ALKYL HÓA

3 N-alkyl hóa Tạo amin bậc hai

Nhôm alcolat

•

hiệu suất phản ứng cao hơn

•

không lẫn tạp chất Dialkyl hóa

Sưu tầm bởi GV. Nguyễn Thanh Tú # Google.com/+DạyKèmQuyNhơn

29

III. CÁC LOẠI ALKYL HÓA

4 S-alkyl hóa S-alkyl hóa thường là phản ứng giữa hợp chất mecaptan với alkyl halogenid, tạo sản phẩm là các Thioether

Sưu tầm bởi GV. Nguyễn Thanh Tú # Google.com/+DạyKèmQuyNhơn

30

IV Các yếu tố ảnh hưởng Sưu tầm bởi GV. Nguyễn Thanh Tú # Google.com/+DạyKèmQuyNhơn

IV. CÁC YẾU TỐ ẢNH HƯỞNG ĐẾN QUÁ TRÌNH ALKYL HÓA ••• Phản Việc Tácsử ứng nhân dụng alkyl thừa alkyl hóa các không tác hóanhân làm là alkyl giảm alcol số hóa (methanol, phân ảnh tử hưởng và thường ethanol) đến mức tiếnđộ hoặc hành alkylởhóa alkyl pha lỏng sản halogenid phẩm, >> không đặc thì cần biệt phản áp là suất. alkyl-halogenid ứng . cần thực suất • Để vàhiện dialkyl-sulfat. tăngở tốc nhiệt độ độ phản caoứng, hơnđôi so khi với phải alkyl thực →sulfat.

Loại hiện .ảnh phản hưởng ứngbằng ở nhiệt cách độsử cao. dụng . sulfat cao • • Các alcol Alkyltác làhóa tác nhân nhân ở pha có yếu hơi nhiệt hơn. thì độ đòi sôi hỏi thấp nhiệt 0C hoặc độ lên cần tới dùng 400 dung . lựa môi tan • Với các amin, việc chọnđể tỷ hòa lệ mol • các Vớichất các có amin tham thơm, gia quyết phản khi nhiệt ứng thì độ tăng cần ban đầu ý nghĩa định đến tỷ thiết alkyl hành có xu phản hướng ứngtrong chuyển trong vào lệnhóm tạotiến thành các bậc amin sảnnồi phẩm chịu nhân. áp. suất ( autoclav) nhân

Sưu tầm bởi GV. Nguyễn Thanh Tú # Google.com/+DạyKèmQuyNhơn

32

V Một số ví dụ Sưu tầm bởi GV. Nguyễn Thanh Tú # Google.com/+DạyKèmQuyNhơn

V. MỘT SỐ VÍ DỤ

1

Sản xuất thuốc gây ngủ Diethyl barbituric (Veronal)

2

Sản xuất thuốc giảm ho, giảm đau codein bằng phương pháp alkyl hóa morphin

3

Sản xuất Nalophin bằng phương pháp alkyl hóa Nor-morphin

Sưu tầm bởi GV. Nguyễn Thanh Tú # Google.com/+DạyKèmQuyNhơn

V. MỘT SỐ VÍ DỤ Sản xuất thuốc gây ngủ Diethyl barbituric (Veronal)

Tổng hợp diethyl malonat diethyl ester bằng phản ứng alkyl hóa diethyl malonat với ethylbromid, xúc tác natri alcolat trong môi trường alcol

GĐ 1

GĐ 2

Ngưng tụ diethyl malonat diethyl ester với ure tạo thành diethyl barbiturat (Veronal)

Sưu tầm bởi GV. Nguyễn Thanh Tú # Google.com/+DạyKèmQuyNhơn

35

V. MỘT SỐ VÍ DỤ

Sản xuất thuốc giảm ho, giảm đau codein bằng phương pháp alkyl hóa morphin • Tác nhân: phenyl trimethyl • Ưu điểm của tác nhân :

amoni hydroxyl

+ Chỉ methyl hóa nhóm OH phenol + Không tạo muối amoni bậc 4 với N bậc 3 của phân tử morphin Hiệu suất cao

Sưu tầm bởi GV. Nguyễn Thanh Tú # Google.com/+DạyKèmQuyNhơn

36

V. MỘT SỐ VÍ DỤ Sản xuất Nalophin bằng phương pháp alkyl hóa Nor-morphin

Sưu tầm bởi GV. Nguyễn Thanh Tú # Google.com/+DạyKèmQuyNhơn

37

THANKS! Any questions?

Sưu tầm bởi GV. Nguyễn Thanh Tú # Google.com/+DạyKèmQuyNhơn