HỒ SƠ ĐĂNG KÝ THUỐC PHẦN ĐỀ CƯƠNG THẨM ĐỊNH QUY TRÌNH SẢN XUẤT - PHÁT TRIỂN DƯỢC HỌC

TÀI LIỆU DƯỢC HỌC

Ths Nguyễn Thanh Tú eBook Collection

HỒ SƠ ĐĂNG KÝ THUỐC PHẦN ĐỀ CƯƠNG THẨM ĐỊNH QUY TRÌNH SẢN XUẤT - PHÁT TRIỂN DƯỢC HỌC WORD VERSION | 2020 EDITION ORDER NOW / CHUYỂN GIAO QUA EMAIL TAILIEUCHUANTHAMKHAO@GMAIL.COM

Tài liệu chuẩn tham khảo Phát triển kênh bởi Ths Nguyễn Thanh Tú Đơn vị tài trợ / phát hành / chia sẻ học thuật : Nguyen Thanh Tu Group Hỗ trợ trực tuyến Fb www.facebook.com/HoaHocQuyNhon Mobi/Zalo 0905779594

HỒ SƠ ĐĂNG KÝ THUỐC

BÁO CÁO THẨM ĐỊNH QUY TRÌNH SẢN XUẤT Tên sản phẩm

VIÊN NÉN BAO PHIM CETAD 10

Thành phần

Cetirizin hydroclorid ........................... 10 mg

Mã số tài liệu Lần ban hành Trang

1 / 49

SOẠN THẢO – KIỂM TRA – PHÊ DUYỆT SOẠN THẢO

KIỂM TRA

PHÊ DUYỆT

Tên

Chức vụ

Ngày

Chữ ký

KIỂM SOÁT SỬA ĐỔI Lần ban hành

Ngày ban hành

Nội dung

CETAD 10 - BÁO CÁO THẨM ĐỊNH QUY TRÌNH SẢN XUẤT

HỒ SƠ ĐĂNG KÝ THUỐC

BÁO CÁO THẨM ĐỊNH QUY TRÌNH SẢN XUẤT Tên sản phẩm

VIÊN NÉN BAO PHIM CETAD 10

Thành phần

Cetirizin hydroclorid ........................... 10 mg

Mã số tài liệu Lần ban hành Trang

2 / 49

MỤC LỤC Stt

NỘI DUNG

Số trang

1

Mục đích

3

2

Phạm vi áp dụng

3

3

Trách nhiệm

3

4

Thông tin sản phẩm

3

4.1. Tên thuốc - Dạng bào chế

3

4.2. Thành phần công thức

3

4.3. Các lô thẩm định

4

5

Phương pháp – Lý do thẩm định

4

6

Nhà xưởng – Thiết bị

5

7

Hồ sơ tài liệu

6

8

Các giai đoạn trọng yếu và thông số

7

8.1. Sơ đồ quy trình sản xuất

7

8.2. Các thông số

12

9

Đánh giá nguy cơ

14

10

Chỉ tiêu đánh giá

15

11

Kế hoạch lấy mẫu

17

11.1. Tóm tắt kế hoạch lấy mẫu

17

11.2. Vị trí lấy mẫu

19

12

Phương pháp kiểm nghiệm

20

13

Bảng tổng hợp kết quả thử nghiệm

22

14

Đánh giá dữ liệu (Phân tích thống kê các biến kiểm soát quy trình)

39

15

Đánh giá dữ liệu (So sánh với giới hạn chấp nhận)

43

16

Bàn luận về độ sai lệch và kết quả nằm ngoài tiêu chuẩn

46

17

Kết luận và khuyến nghị

46

CETAD 10 - BÁO CÁO THẨM ĐỊNH QUY TRÌNH SẢN XUẤT

HỒ SƠ ĐĂNG KÝ THUỐC

BÁO CÁO THẨM ĐỊNH QUY TRÌNH SẢN XUẤT Tên sản phẩm

VIÊN NÉN BAO PHIM CETAD 10

Thành phần

Cetirizin hydroclorid ........................... 10 mg

Mã số tài liệu Lần ban hành Trang

3 / 49

1. MỤC ĐÍCH: Mục đích của Thẩm định quy trình sản xuất này nhằm xác định sự ổn định về chất lượng sản phẩm viên nén bao phim CETAD 10 khi sản phẩm được sản xuất theo quy trình đã thiết lập.

Thẩm định quy trình sản xuất này cũng xác minh sự phù hợp của các thông số thiết bị và các giai đoạn kiểm soát trong quy trình.

2. PHẠM VI ÁP DỤNG: Thẩm định quy trình sản xuất này được áp dụng cho 03 lô <NC-04>, <NC-05>, <NC-06>.

Tiến hành thẩm định đồng thời.

3. TRÁCH NHIỆM: Nhân viên sản xuất, nhân viên IPC, kiểm nghiệm viên có nhiệm vụ thực hiện theo quy trình này.

Trưởng phòng KTCL, ĐBCL, R&D có trách nhiệm đảm bảo quy trình được thực hiện.

4. THÔNG TIN SẢN PHẨM: 4.1. Tên thuốc - Dạng bào chế: - Tên biệt dược: CETAD 10 - Dạng bào chế: Viên nén bao phim 4.2. Thành phần công thức: STT

Tên nguyên liệu

Khối lượng/ 1 viên

Khối lượng lý thuyết/ 1 lô (100.000 viên)

Khối lượng thực tế/ 1 lô (100.000 viên)

Thành phần viên nhân

1

1

39,00

3,90

3,90

Lactose monohydrate

70,55

7,055

7,055

4

PVP K – 30

2,60

0,26

0,26

5

Tinh bột bắp sấy khô

7,00

0,70

0,70

6

Magnesium stearate

0,65

0,065

0,065

7

Nước tinh khiết (*)

30,00

3,00

3,00

12,98 kg

12,98 kg

1

Cetirizine hydrochloride

2

Tinh bột bắp

3

TỔNG VIÊN NHÂN

10

129,80 mg

Thành phần dịch bao phim (Khối lượng thực tế bù hao hụt 10%) 9

Hydroxypropyl

3,24

0,324

CETAD 10 - BÁO CÁO THẨM ĐỊNH QUY TRÌNH SẢN XUẤT

0,3564

HỒ SƠ ĐĂNG KÝ THUỐC

BÁO CÁO THẨM ĐỊNH QUY TRÌNH SẢN XUẤT Tên sản phẩm

VIÊN NÉN BAO PHIM CETAD 10

Thành phần

Cetirizin hydroclorid ........................... 10 mg

Mã số tài liệu Lần ban hành Trang

4 / 49

10

Methylcellulose (HPMC) Titan dioxid

1,67

0,167

0,1837

11

Màu Carmin

0,18

0,018

0,0198

12

Polyethylene glycol (PEG)

0,92

0,092

0,1012

13

Talc

2,31

0,231

0,2541

44,31

4,431

4,8741

41,16

4,116

4,5276

13,812kg

15,00 kg

Nước tinh khiết

14

Cồn 96%

15

(*)

(*)

138,12 mg

TỔNG VIÊN BAO PHIM Ghi chú: (*) Bay hơi trong quá trình sản xuất 4.3. Các lô thẩm định: Số lô

Ngày pha chế

Ngày dập viên

Ngày bao phim

Ngày ép vỉ

NC-07 NC-08 NC-09

11.10.2019 18.10.2019 19.10.2019

12.10.2019 19.10.2019 20.10.2019

13.10.2019 20.10.2019 21.10.2019

14.10.2019 21.10.2019 22.10.2019

5. PHƯƠNG PHÁP - LÝ DO THẨM ĐỊNH: Stt

Hạng mục

Mô tả Tiên lượng

1

Phương pháp thẩm định

Ghi chú 03 lô liên tục (300.000 viên/ lô)

Đồng thời Hồi cứu Thẩm định lần đầu

2

3

Lý do thẩm định

Công đoạn thẩm định

Tái thẩm định Khác Pha chế Bao phim

Định kỳ Có thay đổi

Dập viên Ép vỉ

CETAD 10 - BÁO CÁO THẨM ĐỊNH QUY TRÌNH SẢN XUẤT

HỒ SƠ ĐĂNG KÝ THUỐC

BÁO CÁO THẨM ĐỊNH QUY TRÌNH SẢN XUẤT Tên sản phẩm

VIÊN NÉN BAO PHIM CETAD 10

Thành phần

Cetirizin hydroclorid ........................... 10 mg

Mã số tài liệu Lần ban hành Trang

5 / 49

6. NHÀ XƯỞNG – THIẾT BỊ SẢN XUẤT: GIAI ĐOẠN Cân nguyên liệu Rây nguyên liệu Pha dịch (A)

TÊN, MODEL THIẾT BỊ Cân điện tử Shimadzu TX3202L Cân điện tử DIGI DI-81

MÃ SỐ

NGUỒN GỐC

T.SX.060

Nhật

Công suất: 3,2 kg Độ chính xác: 0,01 g

T.SX.062

Nhật

Công suất: 60 kg Độ chính xác: 0,01 kg

TÍNH NĂNG KỸ THUẬT

Lưới rây (cỡ rây 0,25 mm; 0,5 mm; 1,0 mm; 1,5 mm) Xô inox 20 lít, đũa khuấy inox Công suất: 120 L/ mẻ Tốc độ cánh khuấy: 30 - 250 vòng/ phút Tốc độ cánh nghiền: 50 - 3.000 vòng/ phút Công suất: 550 kg/ giờ Tốc độ: 300 - 4.500 vòng/ phút Cỡ rây: 1,5 - 3,0 mm Sức chứa: 120 kg/ mẻ Thể tích buồng sấy: 420 L Nhiệt độ buồng sấy: 30 - 80oC Công suất: 300 kg/ mẻ Tốc độ trộn: 0 - 15 vòng/ phút

Trộn khô, trộn ướt

Máy trộn siêu tốc HLSG-200

T.SX.001

Trung Quốc

Sửa hạt

Máy xát hạt siêu tốc JFZ-550B

T.SX.002

Trung Quốc

Sấy

Máy sấy tầng sôi FL-120

T.SX.003

Trung Quốc

T.SX.004

Trung Quốc

T.SX.023

Ấn Độ

Công suất: 40.320 viên/ giờ Tốc độ dập viên: 16 - 42 vòng/ phút

T.SX.024

Trung Quốc

Tốc độ: 10.000 - 29.000 vòng/ phút

T.SX.016B

Trung Quốc

T.SX.005

Trung Quốc

T.SX.030

Việt Nam

Tốc độ: 50 nhịp/ phút

T.SX.018

Mỹ

Tốc độ: 2.000 hộp/ giờ

Trộn hoàn tất Dập viên

Bao phim

Máy trộn đa phương HD-600 Máy dập viên xoay tròn 16 chày DPMD3-16 Máy khuấy Ultra Turrax D500 Máy nghiền dịch thuốc JM240A Máy bao BG-80

Đóng gói

phim

Máy ép vỉ EVN35A Máy in số lô Citronix

Công suất: 3 tấn/ giờ Tốc độ: 1.700 - 3.500 vòng/ phút Công suất: 80 kg/ mẻ Tốc độ nồi bao: 0 - 19 vòng/ phút Ấp suất phun dịch: ≥ 0,4 Mpa Lưu lượng phun dịch: 20 - 40 ml/ phút

7. HỒ SƠ TÀI LIỆU: CETAD 10 - BÁO CÁO THẨM ĐỊNH QUY TRÌNH SẢN XUẤT

HỒ SƠ ĐĂNG KÝ THUỐC

BÁO CÁO THẨM ĐỊNH QUY TRÌNH SẢN XUẤT Tên sản phẩm

VIÊN NÉN BAO PHIM CETAD 10

Thành phần

Cetirizin hydroclorid ........................... 10 mg

STT

Danh mục tài liệu

Mã số tài liệu Lần ban hành Trang

6 / 49

Mã số tài liệu

1

Quy trình vận hành máy trộn siêu tốc

Q.SX.1001

2

Báo cáo PQ máy trộn siêu tốc

Q.SX.1016

3

Quy trình vận hành máy xát hạt siêu tốc

Q.SX.1009

4

Báo cáo PQ máy xát hạt siêu tốc

Q.CD.1002

5

Quy trình vận hành máy sấy tầng sôi

Q.SX.1003

6

Báo cáo PQ máy sấy tầng sôi

Q.SX.1013

7

Quy trình vận hành máy trộn đa phương

Q.SX.1004

8

Báo cáo PQ máy trộn đa phương

Q.SX.1015

9

Quy trình vận hành máy dập viên

Q.SX.1023

10

Báo cáo PQ máy dập viên

Q.SX.3071

11

Quy trình vận hành máy bao phim

Q.SX.1005

12

Báo cáo PQ máy bao phim

Q.DB.3091

13

Quy trình vận hành máy nghiền dịch thuốc

14

Quy trình vận hành máy ép vỉ

Q.SX.1030

15

Báo cáo PQ máy ép vỉ

Q.SX.1046

16

Tiêu chuẩn và phương pháp kiểm nghiệm CETAD 10

Q.NC.4003

Q.DB.2016B

CETAD 10 - BÁO CÁO THẨM ĐỊNH QUY TRÌNH SẢN XUẤT

HỒ SƠ ĐĂNG KÝ THUỐC

BÁO CÁO THẨM ĐỊNH QUY TRÌNH SẢN XUẤT Tên sản phẩm

VIÊN NÉN BAO PHIM CETAD 10

Thành phần

Cetirizin hydroclorid .......................... 10 mg

8. CÁC GIAI ĐOẠN TRỌNG YẾU VÀ THÔNG SỐ: 8.1. Sơ đồ quy trình sản xuất:

CÂN NGUYÊN LIỆU Cân điện tử Shimadzu TX3202L: 3,2 kg Cân điện tử DIGI DI-81: 60 kg ( Cetirizine hydrochloride, Tinh bột bắp, Lactose monohydrate,, Tinh bột bắp sấy khô, Magnesium stearate )

DỊCH (A): ( PVP K – 30, Nước tinh khiết, 250C đến 300C )

RÂY NGUYÊN LIỆU Cỡ rây: 0,5 mm

TRỘN BAN ĐẦU Máy trộn siêu tốc HLSG-200: 120 L/ mẻ Thời gian trộn: 10 phút Tốc độ cánh trộn: 90 vòng/ phút Tốc độ cánh nghiền: 2.000 vòng/ phút

TRỘN ƯỚT Máy trộn siêu tốc HLSG 200: 120 L/ mẻ Thời gian trộn: 2 - 3 phút Tốc độ cánh trộn: 100 vòng/ phút CETAD 10 - BÁO CÁO THẨM ĐỊNH QUY TRÌNH SẢN XUẤT

Mã số tài liệu Lần ban hành Trang

7 / 49

HỒ SƠ ĐĂNG KÝ THUỐC

BÁO CÁO THẨM ĐỊNH QUY TRÌNH SẢN XUẤT Tên sản phẩm

VIÊN NÉN BAO PHIM CETAD 10

Thành phần

Cetirizin hydroclorid .......................... 10 mg

Mã số tài liệu Lần ban hành Trang

Tốc độ cánh nghiền: 2.800 vòng/ phút Mở máy, vét bột Trộn thêm: 1 - 2 phút với tốc độ như trên XÁT HẠT Máy xát hạt siêu tốc JFZ-550B với công suất: 550 kg/ giờ Tốc độ: 300 - 4.500 vòng/ phút Cỡ rây: 2,0 mm.

SẤY CỐM Máy sấy tầng sôi FL-120: 120 kg/ mẻ.

Nhiệt độ cài đặt gió vào: 55oC. Nhiệt độ hiển thị gió vào: ≤ 60oC. Nhiệt độ hiển thị gió ra: ≤ 50oC. Nhiệt độ bồn sấy: ≤ 50oC. Thời gian sấy: 30 - 45 phút.

(Sấy đến độ ẩm: 1 – 2%) SỬA HẠT Máy xát hạt siêu tốc JFZ550: 550 kg/giờ Cỡ rây: 1,5 mm Tốc độ sửa hạt: 1.300 - 1.600 vòng/ phút

CETAD 10 - BÁO CÁO THẨM ĐỊNH QUY TRÌNH SẢN XUẤT

8 / 49

HỒ SƠ ĐĂNG KÝ THUỐC

BÁO CÁO THẨM ĐỊNH QUY TRÌNH SẢN XUẤT Tên sản phẩm

VIÊN NÉN BAO PHIM CETAD 10

Thành phần

Cetirizin hydroclorid .......................... 10 mg

( Tinh bột bắp sấy khô, Magnesium stearate )

LỌC DỊCH BAO Cỡ rây: 0,5 mm

Mã số tài liệu Lần ban hành Trang

9 / 49

TRỘN HOÀN TẤT Máy trộn đa phương HD-600: 300 kg/ mẻ Thời gian trộn: 5 phút Tốc độ: 9 vòng/ phút Phân tán hàm lượng: 7,34 – 8,06%; RSD ≤ 5,0%

DẬP VIÊN Máy dập viên xoay tròn 16 chày DPMD3-16 (T.SX.023): 40.320 viên/ giờ Kiểu chày cối: Dẹt 02 Đường kính 10 mm Tốc độ: 20 - 35 vòng/ phút Độ nén máy: < 50 kN Khối lượng viên lý thuyết: 130 mg ± 10%

Độ cứng: 0,05 – 0,08 kgf/cm2 Độ rã: ≤ 15 phút Độ mài mòn: ≤ 1%, viên nguyên vẹn KLTB viên: KLTB mg ± 4,0%

CETAD 10 - BÁO CÁO THẨM ĐỊNH QUY TRÌNH SẢN XUẤT

HỒ SƠ ĐĂNG KÝ THUỐC

BÁO CÁO THẨM ĐỊNH QUY TRÌNH SẢN XUẤT Tên sản phẩm

VIÊN NÉN BAO PHIM CETAD 10

Thành phần

Cetirizin hydroclorid .......................... 10 mg

BAO PHIM Máy bao phim BG-80E: 80 kg/ mẻ Lưu lượng phun dịch: 30 - 40 ml/ phút.

Tốc độ bơm nhu động: 7 - 10 vòng/ phút. Áp suất phun: 0,04 Mpa. Nhiệt độ gió vào: 60 - 75oC Nhiệt độ viên bao: 35 - 40oC Tốc độ nồi bao: 3 - 7 vòng/ phút (Titan dioxide, Hydroxypropyl Methylcellulose (HPMC), Màu Carmin, Polyethylene glycol (PEG), Talc, Nước tinh khiết, Cồn 96%)

Mã số tài liệu Lần ban hành Trang

10 / 49

Độ đồng đều khối lượng: KLTB mg ± 10 % Độ hòa tan: ≥ 80,0% sau 20 phút Định lượng: 90,0 - 110,0%

Độ ẩm: ≤ 2,0% Độ rã: ≤ 30 phút Độ tăng khối lượng viên bao: 2 - 4% Độ đồng đều hàm lượng: Đạt theo yêu cầu Độ hòa tan: ≥ 80,0% sau 20 phút Định lượng: 90,0 - 110,0%

ÉP VỈ Máy ép vỉ EVN-35: 50 nhịp/ phút Vỉ 10 viên (Alu - PVC): 40 x 90 mm Tốc độ máy: 25 - 50 nhịp/phút.

Nhiệt độ trạm dán: 170 – 190oC. Bước kéo vỉ Alu - PVC: 85 mm Lấy mẫu kiểm tra độ kín vỉ ĐÓNG GÓI II CETAD 10 - BÁO CÁO THẨM ĐỊNH QUY TRÌNH SẢN XUẤT

HỒ SƠ ĐĂNG KÝ THUỐC

BÁO CÁO THẨM ĐỊNH QUY TRÌNH SẢN XUẤT Tên sản phẩm

VIÊN NÉN BAO PHIM CETAD 10

Thành phần

Cetirizin hydroclorid .......................... 10 mg

Mã số tài liệu Lần ban hành Trang

Máy in số lô Citronix (T.SX.018): 2000 hộp/ giờ Hộp 5 vỉ hoặc 10 vỉ (Alu - PVC) Lấy mẫu kiểm tra Thành phẩm KHO THÀNH PHẨM Các giai đoạn thẩm định: Pha chế Ép vỉ

CETAD 10 - BÁO CÁO THẨM ĐỊNH QUY TRÌNH SẢN XUẤT

11 / 49

HỒ SƠ ĐĂNG KÝ THUỐC

BÁO CÁO THẨM ĐỊNH QUY TRÌNH SẢN XUẤT Tên sản phẩm

VIÊN NÉN BAO PHIM CETAD 10

Thành phần

Cetirizin hydroclorid ........................... 10 mg

Mã số tài liệu Lần ban hành Trang

12 / 49

8.2. Các thông số: Các thông số trọng yếu

Giai đoạn Cỡ rây

Trộn

Thông số

Lô NC-04

0,5 mm; 1,5 mm; 2,0 mm

ban

đầu

Lô NC-05

Lô NC-06

Thiết bị: Máy trộn siêu tốc HLSG-

200 (T.SX.001), công suất 120 L/ mẻ Thời gian trộn: 5 phút

Cánh trộn

: 90 vòng/ phút

Cánh cắt

: 2.000 vòng/ phút

Thiết bị: Máy trộn siêu tốc HLSG-

200 (T.SX.001), công suất 120 L/ mẻ Trộn với dịch (A):

Trộn ướt

Thời gian trộn: 2 - 3 phút

3 phút

3 phút

3 phút

Cánh trộn

: 100 vòng/ phút

Cánh cắt

: 2.800 vòng/ phút

Thời gian trộn: 1 - 2 phút

2 phút

2 phút

2 phút

Cánh trộn

: 100 vòng/ phút

Cánh cắt

: 2.800 vòng/ phút

Mở nắp, vét bột, trộn tiếp:

Xát hạt

Thiết bị: Máy xát hạt siêu tốc JFZ-550B với công suất: 550 kg/ giờ

Tốc độ: 300 - 4.500 vòng/ phút

Cỡ rây: 2,0 mm

Thiết bị: Máy sấy tầng sôi FL-120

(T.SX.003), công suất 120 kg/ mẻ Nhiệt độ cài đặt gió vào : 55oC o

Sấy cốm

o

Nhiệt độ hiển thị gió vào: < 60 C

< 60 C

< 60 C

< 60oC

Nhiệt độ bồn sấy

: < 50oC

< 50oC

< 50oC

< 50oC

Nhiệt độ gió ra

: < 50oC

< 50oC

< 50oC

< 50oC

Tốc độ quạt hút

: 20 - 30 PA

Thời gian sấy

: 30 - 45 phút

45 phút

45 phút

45 phút

Tốc độ sửa hạt: 1.300 - 1.600 vòng/

Thiết bị: Máy xát hạt siêu tốc JFZ-

o

550B (T.SX.002), công suất 550 kg/ Sửa hạt

giờ Lưới rây: 1,5 mm

CETAD 10 - BÁO CÁO THẨM ĐỊNH QUY TRÌNH SẢN XUẤT

HỒ SƠ ĐĂNG KÝ THUỐC

BÁO CÁO THẨM ĐỊNH QUY TRÌNH SẢN XUẤT Tên sản phẩm

VIÊN NÉN BAO PHIM CETAD 10

Thành phần

Cetirizin hydroclorid ........................... 10 mg

Mã số tài liệu Lần ban hành Trang

13 / 49

phút

Thiết bị: Máy trộn đa phương HD-

Trộn hoàn 600 (T.SX.004), công suất 300 kg/ mẻ tất

Thời gian trộn: 5 phút

Tốc độ trộn : 9 vòng/ phút

Thiết bị: Máy dập viên xoay tròn 16

chày DPMD3-16, công suất 40.320 Dập viên

viên/ giờ Khuôn dập viên:

Dẹt 02

Dẹt 02

Dẹt 02

Tốc độ dập: 20 - 35 vòng/ phút

30 vòng/ phút

30 vòng/ phút

30 vòng/ phút

Độ nén máy: < 50 kN

Thiết bị: Máy bao phim BG-80E,

công suất 80 kg/ mẻ Vị trí súng phun: 20 - 25 cm

25 cm

25 cm

25 cm

Khoảng cách 2 súng phun: 15 - 20 cm

20 cm

20 cm

20 cm

o

o

o

65 C

65 C

65oC

Tốc độ nồi bao: 1 - 2 vòng/ phút.

2 vòng/ phút

2 vòng/ phút

2 vòng/ phút

Thời gian sấy: 5 - 10 phút

10 phút

10 phút

10 phút

4-6 vòng/ phút

4-6 vòng/ phút

4-6 vòng/ phút

Nhiệt độ gió vào: 65 - 75 C Sấy viên:

Bao phim

Phun dịch: (cho đến hết dịch bao) Tốc độ nồi bao: 4 - 12 vòng/ phút. o

o

Nhiệt độ viên bao: 35 - 40 C

40 C

40 C

40oC

Áp suất phun: 0,04 Mpa

8 vòng/ phút

8 vòng/ phút

Tốc độ bơm nhu động: 7 - 10 vòng/ 8 vòng/ phút

o

phút Lưu lượng phun dịch: 30 - 40 ml/ phút

Để viên nguội trong: 5 - 10 phút.

5 phút

5 phút

5 phút

Thiết bị: Máy ép vỉ EVN-35A (T.SX 030), tốc độ 50 nhịp/ phút Ép vỉ

Khuôn ép vỉ:

40 x 90 mm 40 x 90 mm 40 x 90 mm

Tốc độ: 20 - 50 nhịp/ phút

30

30

30

Nhiệt độ trạm dán: 170 – 190°C

180°C

180°C

180°C

CETAD 10 - BÁO CÁO THẨM ĐỊNH QUY TRÌNH SẢN XUẤT

HỒ SƠ ĐĂNG KÝ THUỐC

BÁO CÁO THẨM ĐỊNH QUY TRÌNH SẢN XUẤT Tên sản phẩm

VIÊN NÉN BAO PHIM CETAD 10

Thành phần

Cetirizin hydroclorid ........................... 10 mg

Bước kéo:

85 mm

Mã số tài liệu Lần ban hành Trang 85 mm

14 / 49 85 mm

9. ĐÁNH GIÁ NGUY CƠ GIAI ĐOẠN TRỌNG YẾU Sấy cốm

NGUY CƠ DỰ KIẾN

XÁC SUẤT XẢY RA

MỨC ĐỘ ẢNH HƯỞNG

KHẢ NĂNG PHÁT HIỆN

BIỆN PHÁP PHÁT HIỆN

Độ ẩm cốm không đạt

Rất ít

Vừa

Dễ

Đo bằng máy sấy ẩm

Rất ít

Lớn

Khó

HPLC

Độ trơn chảy không đạt

Rất ít

Vừa

Dễ

Đo độ trơn chảy, CI, HR

Cảm quan không đạt

Rất ít

Vừa

Dễ

Bằng mắt

Độ mài mòn không đạt

Rất ít

Vừa

Dễ

Máy thử độ mài mòn

Độ cứng không đạt

Rất ít

Vừa

Dễ

Máy đo độ cứng

Độ rã không đạt

Thỉnh thoảng

Vừa

Dễ

Máy đo độ rã

Khối lượng trung bình viên không đạt

Thường xuyên

Lớn

Dễ

Cân điện tử

Độ đồng đều khối lượng không đạt

Rất ít

Lớn

Dễ

Cân điện tử

Rất ít

Lớn

Khó

HPLC

Độ phân tán hàm Trộn tất

hoàn lượng không đạt

Dập viên

Hàm lượng không đạt Độ hoà tan không đạt

Dịch phim

bao

Lớn

Khó

Máy đo độ hòa tan

Tính chất không đạt

Thỉnh thoảng Rất ít

Vừa

Dễ

Bằng mắt

Quá đặc

Rất ít

Vừa

Dễ

Cắn sau khi bay hơi

Quá kiềm/ acid

Rất ít

Vừa

Dễ

Đo pH

Rất ít

Ít

Khó

Giới khuẩn

hạn

nhiễm

CETAD 10 - BÁO CÁO THẨM ĐỊNH QUY TRÌNH SẢN XUẤT

Kiểm hạn

giới nhiễm

HỒ SƠ ĐĂNG KÝ THUỐC

BÁO CÁO THẨM ĐỊNH QUY TRÌNH SẢN XUẤT Tên sản phẩm

VIÊN NÉN BAO PHIM CETAD 10

Thành phần

Cetirizin hydroclorid ........................... 10 mg

Mã số tài liệu Lần ban hành Trang

15 / 49

khuẩn Cảm quan không

Rất ít

Ít

Dễ

Bằng mắt

Độ rã không đạt

Thỉnh thoảng

Vừa

Dễ

Máy đo độ rã

Độ ẩm không đạt

Rất ít

Vừa

Dễ

Đo bằng máy sấy ẩm

Độ đồng đều hàm lượng không đạt

Rất ít

Lớn

Khó

HPLC

Độ hoà tan không đạt

Thỉnh thoảng

Lớn

Khó

Máy đo độ hòa tan

Hàm lượng không đạt

Rất ít

Lớn

Khó

HPLC

Cảm quan không đạt

Rất ít

Vừa

Dễ

Vỉ không kín

Thỉnh thoảng

Vừa

Dễ

đạt

Bao phim

Ép vỉ

Bằng mắt Kiểm tra độ kín vỉ

10. CHỈ TIÊU ĐÁNH GIÁ: GIAI ĐOẠN Trộn đầu

CHỈ TIÊU

Tính chất ban Độ phân tán hàm lượng:

Sấy cốm

GIỚI HẠN – YÊU CẦU Cốm màu trắng, đồng nhất

– Cetirizin hydroclorid

7,94 – 8,78 % trong cốm, RSD ≤ 5,0%

Độ ẩm Tính chất

1,0 - 2,0% Cốm màu trắng, đồng nhất Cốm qua rây 250 µm: ≥ 70% Cốm qua rây 90 µm: ≤ 30% Góc nghỉ: 25 - 450 (*) Khả năng trơn chảy CI: < 25(*) Khả năng chịu nén HR: < 1,34(**)

Kích thước hạt Trộn hoàn Độ trơn chảy của cốm tất Tỷ trọng cốm Độ phân tán hàm lượng – Cetirizin hydroclorid

7,34 – 8,06% trong cốm; RSD ≤ 5,0%

CETAD 10 - BÁO CÁO THẨM ĐỊNH QUY TRÌNH SẢN XUẤT

HỒ SƠ ĐĂNG KÝ THUỐC

BÁO CÁO THẨM ĐỊNH QUY TRÌNH SẢN XUẤT Tên sản phẩm

VIÊN NÉN BAO PHIM CETAD 10

Thành phần

Cetirizin hydroclorid ........................... 10 mg

16 / 49

Viên nén thuôn dài, màu trắng, một mặt có dập

Tính chất

Dập viên

Mã số tài liệu Lần ban hành Trang

gạch ngang, một mặt trơn

Khối lượng trung bình

KLTB mg ± 4,0%

Độ cứng

0,05 – 0,08 kgf/cm2

Độ mài mòn

≤ 1%

Độ rã

Không quá 15 phút

Độ đồng đều khối lượng

KLTB mg ± 10%

Độ hòa tan

≥ 80,0% cetirizin được hòa tan sau 20 phút so với hàm lượng nhãn

Định lượng: So với hàm lượng ghi trên nhãn

– Cetirizin hydroclorid 10mg

Dịch phim

Tính chất Màng bao phim Cắn sau khi bay hơi bao pH Giới hạn nhiễm khuẩn: – Vi khuẩn hiếu khí – Nấm men nấm mốc

Dịch lỏng, đồng nhất, màu Carmin Màu đỏ, dẻo 13,89 - 16,98% 6,3 - 7,7 < 103 cfu/g < 102 cfu/g Viên nén thuôn dài, bao phim màu đỏ, một mặt

Tính chất

Bao phim

90,0% - 110,0%

có dập gạch ngang, một mặt trơn.

Độ tăng khối lượng viên bao

2 - 4%

Độ rã

≤ 30 phút

Độ ẩm viên

≤ 2,0%

Độ hòa tan

≥ 80,0% cetirizin được hòa tan sau 20 phút so

– Cetirizin hydrocholorid

với hàm lượng nhãn

Định lượng: So với hàm lượng ghi trên nhãn

– Cetirizin 10mg

hydrocholorid 90,0% - 110,0%

CETAD 10 - BÁO CÁO THẨM ĐỊNH QUY TRÌNH SẢN XUẤT

HỒ SƠ ĐĂNG KÝ THUỐC

BÁO CÁO THẨM ĐỊNH QUY TRÌNH SẢN XUẤT Tên sản phẩm

VIÊN NÉN BAO PHIM CETAD 10

Thành phần

Cetirizin hydroclorid ........................... 10 mg

Ép vỉ

Tính chất Độ kín vỉ

Mã số tài liệu Lần ban hành Trang

Vỉ cắt đúng định vị, số lô, hạn dùng rõ ràng và đầy đủ.

100% vỉ phải kín

(*) Mức độ trơn chảy

Góc nghỉ

Chảy rất tốt

25 – 30o

Chảy tốt

30 – 38o

Chảy được

38 – 45o

Kết dính

45 – 55o

Rất kết dính

17 / 49

> 55o

CETAD 10 - BÁO CÁO THẨM ĐỊNH QUY TRÌNH SẢN XUẤT

HỒ SƠ ĐĂNG KÝ THUỐC

BÁO CÁO THẨM ĐỊNH QUY TRÌNH SẢN XUẤT Tên sản phẩm

VIÊN NÉN BAO PHIM CETAD 10

Thành phần

Cetirizin hydroclorid ........................... 10 mg

Mã số tài liệu Lần ban hành Trang

18 / 49

(**) Đánh giá khả năng trơn chảy và chịu nén Mức độ trơn chảy

CI

HR

< 10

1,00 – 1,11

Tốt

11 – 15

1,12 – 1,18

Khá

16 – 20

1,19 – 1,25

Chảy được

21 – 25

1,26 – 1,34

Kém

26 - 31

1,35 – 1,45

Rất kém

32 – 37

1,46 – 1,59

Rất tốt

11. KẾ HOẠCH LẤY MẪU: 11.1. Tóm tắt kế hoạch lấy mẫu: GIAI ĐOẠN

KẾ HOẠCH LẤY MẪU

PHÉP THỬ

THỰC HIỆN

Trộn ban đầu

Kết thúc trộn: Lấy 6 vị trí Mỗi mẫu: 5 - 10 g

Sấy cốm

Sau 5 - 10 phút sấy, kết thúc lấy mẫu (trên, giữa, dưới trộn chung). Độ ẩm (2) Mỗi mẫu: 2 - 3 g.

IPC

Kết thúc trộn: Lấy 10 vị trí Mỗi mẫu: 5 - 10 g

IPC: Lấy mẫu QC: Kiểm

Trộn hoàn tất

Dập viên

Độ phân tán hàm lượng (1)

Độ phân tán hàm lượng (3)

IPC: Lấy mẫu QC: Kiểm

Lấy 3 mẫu (1 trên, 1 giữa, 1 dưới). Đo kích thước hạt (12.1) Mỗi mẫu: 100 g/ mẫu Lấy 3 mẫu (1 trên, 1 giữa, 1 dưới). Độ trơn chảy (12.2) IPC Mỗi mẫu: 50 g/ mẫu Lấy 3 mẫu (1 trên, 1 giữa, 1 dưới).

Tỷ trọng (12.3) Mỗi mẫu: 100 g/mẫu Lấy mẫu phân tầng: Mỗi 30 phút đến Tính chất khi kết thúc (KT).

Khối lượng viên (cân từng IPC Số lượng: 10 viên/ mẫu viên) Tính chất IPC, sản xuất Lấy mẫu mỗi 60 phút Độ cứng Số lượng: 40 viên/ mẫu Độ rã IPC Độ mài mòn Lấy mẫu ngẫu nhiên ở nhiều vị trí trộn chung thành 1 mẫu.

Số lượng: 60 viên/ mẫu, 1 lần sau khi dập viên

Tính chất

IPC

Độ đồng đều khối lượng Độ hòa tan Định lượng

IPC: Lấy mẫu QC: Kiểm

CETAD 10 - BÁO CÁO THẨM ĐỊNH QUY TRÌNH SẢN XUẤT

HỒ SƠ ĐĂNG KÝ THUỐC

BÁO CÁO THẨM ĐỊNH QUY TRÌNH SẢN XUẤT Tên sản phẩm

VIÊN NÉN BAO PHIM CETAD 10

Thành phần

Cetirizin hydroclorid ........................... 10 mg

Dịch bao phim

Bao phim

Ép vỉ

Mã số tài liệu Lần ban hành Trang

19 / 49

Chỉ tiêu đánh giá dịch bao (12.4): Lấy 1 mẫu/ 1 nồi dịch bao (lấy ngẫu Tính chất nhiên ở nhiều vị trí, trộn chung thành 1 IPC: Lấy mẫu Màng bao phim mẫu).

QC: Kiểm Cắn sau khi bay hơi Số lượng: 200 g/ mẫu pH Giới hạn nhiễm khuẩn Cân tổng khối lượng viên trước và sau Độ tăng khối lượng viên bao IPC khi bao Tính chất IPC, sản xuất Độ rã Lấy 1 mẫu/1 nồi bao (lấy ngẫu nhiên ở IPC Độ ẩm viên nhiều vị trí, trộn chung thành 1 mẫu). Độ đồng đều hàm lượng Số lượng: 90 viên/ mẫu IPC: Lấy mẫu Độ hòa tan QC: Kiểm Định lượng Tính chất, số lô, hạn dùng IPC, sản xuất Lấy mẫu phân tầng: Mỗi 60 phút.

Số lượng: 2 nhịp/ mẫu Độ kín (12.5) IPC

11.2. Vị trí lấy mẫu: (1) Trộn khô:

(2) Độ ẩm:

A

Lớp trên

B

Lớp giữa

C

Lớp dưới

CETAD 10 - BÁO CÁO THẨM ĐỊNH QUY TRÌNH SẢN XUẤT

HỒ SƠ ĐĂNG KÝ THUỐC

BÁO CÁO THẨM ĐỊNH QUY TRÌNH SẢN XUẤT Tên sản phẩm

VIÊN NÉN BAO PHIM CETAD 10

Thành phần

Cetirizin hydroclorid ........................... 10 mg

Mã số tài liệu Lần ban hành Trang

(3) Trộn hoàn tất:

1/2 1/4

2

1 4 7

3

Lớp giữa/ Middle

6

5

8

9

Lớp trên/ Top

Lớp dưới/ Bottom

10

12. PHƯƠNG PHÁP KIỂM NGHIỆM (12.1) Đo kích thước hạt: Cân chính xác khoảng 100 ± 0,1 g cốm (M) cho vào bộ rây của máy lắc rây Ro-Tap RX 29-10 gồm 6 rây 1400 µm, 710 µm, 500 µm, 355 µm, 250 µm và 90 µm, đường kính mỗi rây 200 mm, vận hành máy 5 phút cân khối lượng cốm trên mỗi rây. Làm lặp lại thêm 2 lần nữa. Tính giá trị trung bình của 3 lần thử.

(12.2) Độ trơn chảy: Cân chính xác 50 g cốm cho vào phễu đo của máy đo độ trơn chảy, mở lá chắn dưới phễu cho cốm chảy tự do xuống, đo góc α (tính tgα dựa vào chiều cao và độ rộng của khối cốm từ đó suy ra góc α) .

Làm lặp lại thêm 2 lần nữa. Tính trung bình.

CETAD 10 - BÁO CÁO THẨM ĐỊNH QUY TRÌNH SẢN XUẤT

20 / 49

HỒ SƠ ĐĂNG KÝ THUỐC

BÁO CÁO THẨM ĐỊNH QUY TRÌNH SẢN XUẤT Tên sản phẩm

VIÊN NÉN BAO PHIM CETAD 10

Thành phần

Cetirizin hydroclorid ........................... 10 mg

Mã số tài liệu Lần ban hành Trang

21 / 49

(12.3) Đo tỷ trọng: (Máy đo tỷ trọng JV 1000) Cân chính xác khoảng 100 g cốm cho vào ống đong của máy đo, ghi thể tích của cốm (thể tích không gõ).

Cho máy chạy đến khi ngừng rung (tốc độ gõ: 250 nhịp/phút, thời gian gõ: 3 phút) đọc thể tích của cốm trên ống đong (thể tích gõ).

Làm lặp lại thêm 2 lần nữa lấy giá trị trung bình.

Tính tỷ trong khối (Dkhông gõ) và tỷ trọng gõ (Dgõ) từ đó tính chỉ số nén Carr và chỉ số Hausner.

Tỷ trọng khối: Dkhông gõ (g/ ml): m (g)/ Vkhông gõ (ml) (Trong đó: m là khối lượng cốm cho vào ống đong, V là thể tích của cốm đo không gõ) Tỷ trọng gõ: Dgõ (g/ ml): m (g)/ Vgõ (ml) (Trong đó: m là khối lượng cốm cho vào ống đong, V là thể tích của cốm đo gõ) Chỉ số nén Carr (CI) =

Dgõ - Dkhông gõ Dgõ

Chỉ số Hausner (HR) =

Dgõ Dkhông gõ

x 100

(12.4) Phép thử dịch bao: Tính chất: Đánh giá bằng cảm quan.

Màng bao phim: Lấy 1 ml dung dịch để lên trên một đĩa thủy tinh và để yên đến khô. Lớp màng màu trắng, dẻo được hình thành.

Cắn sau khi bay hơi: Dùng một chén cân có nắp mài làm bì đựng chế phẩm, sấy bì trong 30 phút trong dụng cụ sấy ở nhiệt độ 110oC, sau đó cân để xác định khối lượng bì (m1) Cân khoảng 1,0 g (sai số ± 10%) (m) chế phẩm cho vào bì, dàn mỏng đem sấy trong dụng cụ sấy ở 110oC trong 5 giờ, để nguội trong bình hút ẩm có silicagel tới nhiệt độ phòng, cân ngay, ta được m2 % Cắn =

m 2 − m1 × 100% m

pH: Lấy 50 ml dịch bao lót sau khi pha tiến hành đo pH

Giới hạn nhiễm khuẩn: Thử theo quy trình Q.KN.3001 (DĐVN IV, PL 13.6) (12.5) Thử độ kín vỉ: Cho 3 L dung dịch xanh methylene (0,1%) vào bình hút chân không.

Cho số vỉ cần thử độ kín vào trong bình, dùng lưới nhôm đặt lên các vỉ sao cho vỉ ngập trong dung dịch xanh methylene (0,1%), đậy nắp bình lại.

CETAD 10 - BÁO CÁO THẨM ĐỊNH QUY TRÌNH SẢN XUẤT

HỒ SƠ ĐĂNG KÝ THUỐC

BÁO CÁO THẨM ĐỊNH QUY TRÌNH SẢN XUẤT Tên sản phẩm

VIÊN NÉN BAO PHIM CETAD 10

Thành phần

Cetirizin hydroclorid ........................... 10 mg

Mã số tài liệu Lần ban hành Trang

22 / 49

Khóa van, bật công tắc motor điện.

Tiến hành hút chân không cho tới khi kim đồng hồ chỉ từ -35 cmHg đến -40 cmHg. Tắt công tắc motor điện, để yên 4-5 phút, sau đó mở van từ từ cho không khí vào trong nồi đến khi kim đồng hồ trở về 0 cmHg. Mở nắp bình, lấy lưới nhôm ra, lấy các vỉ đã thử, dùng khăn sạch lau khô. Đối với vỉ Nhôm - Nhôm: bóc vỉ ra, vỉ đạt độ kín khi không có viên nào bị dính hoặc thấm dung dịch màu xanh.

Các chỉ tiêu còn lại phép thử theo dược điển Việt Nam và theo phương pháp kiểm nghiệm thành phẩm Q.NC.4003.

CETAD 10 - BÁO CÁO THẨM ĐỊNH QUY TRÌNH SẢN XUẤT

HỒ SƠ ĐĂNG KÝ THUỐC

BÁO CÁO THẨM ĐỊNH QUY TRÌNH SẢN XUẤT Tên sản phẩm

VIÊN NÉN BAO PHIM CETAD 10

Thành phần

Cetirizin hydroclorid ........................... 10 mg

Mã số tài liệu Lần ban hành Trang

23 / 49

13. BẢNG TỔNG HỢP KẾT QUẢ THỬ NGHIỆM 13.1. Trộn ban đầu Chỉ tiêu - Yêu cầu

Lô NC-04

Kết quả Lô NC-05

Lô NC-06

Tính chất: Cốm màu trắng, đồng nhất

Độ phân tán hàm lượng: – Cetirizin hydroclorid 7,94 – 8,78 % trong cốm, RSD ≤ 5,0%

KẾT LUẬN

Vị trí A: Vị trí B: Vị trí C: Vị trí D:

7,51% 7,52%

Vị trí E: Vị trí F: Min: Max:

7,51% 7,50%

7,53% 7,49%

7,49% 7,53%

7,51% TB: 0,18% RSD: ĐẠT KHÔNG ĐẠT

Vị trí A: Vị trí B: Vị trí C: Vị trí D:

7,51% 7,54%

Vị trí E: Vị trí F: Min: Max:

7,55% 7,53%

7,48% 7,48%

7,48% 7,55%

7,52% TB: 0,41% RSD: ĐẠT KHÔNG ĐẠT

Vị trí A: Vị trí B: Vị trí C: Vị trí D:

7,49% 7,54%

Vị trí E: Vị trí F: Min: Max:

7,48% 7,48%

7,54% 7,50%

7,48% 7,54%

7,51% TB: 0,38% RSD: ĐẠT KHÔNG ĐẠT

13.2. Sấy cốm Chỉ tiêu - Yêu cầu Độ ẩm (%): 1,0 - 2,0% KẾT LUẬN

Kết quả Lô NC-04

Lô NC-05

Lô NC-06

1,22%

1,35%

1,11%

ĐẠT KHÔNG ĐẠT

ĐẠT KHÔNG ĐẠT

ĐẠT KHÔNG ĐẠT

CETAD 10 - BÁO CÁO THẨM ĐỊNH QUY TRÌNH SẢN XUẤT

HỒ SƠ ĐĂNG KÝ THUỐC

BÁO CÁO THẨM ĐỊNH QUY TRÌNH SẢN XUẤT Tên sản phẩm

VIÊN NÉN BAO PHIM CETAD 10

Thành phần

Cetirizin hydroclorid ........................... 10 mg

Mã số tài liệu Lần ban hành Trang

24 / 49

13.3. Trộn hoàn tất: Chỉ tiêu - Yêu cầu

Lô NC-04

Kết quả Lô NC-05

Lô NC-06

Tính chất: Cốm màu trắng, đồng nhất

Độ phân tán hàm lượng: – Cetirizin hydroclorid: 7,34 – 8,06% trong cốm, RSD ≤ 5,0%

Vị trí 1: Vị trí 2:

7,43% 7,43%

Vị trí 1: Vị trí 2:

7,46% 7,39%

Vị trí 1: Vị trí 2:

7,40% 7,46%

Vị trí 3: Vị trí 4:

7,41% 7,41%

Vị trí 3: Vị trí 4:

7,40% 7,43%

Vị trí 3: Vị trí 4:

7,43% 7,43%

Vị trí 5: Vị trí 6:

7,41% 7,42%

Vị trí 5: Vị trí 6:

7,45% 7,42%

Vị trí 5: Vị trí 6:

7,44% 7,44%

Vị trí 7: Vị trí 8: Vị trí 9: Vị trí 10: Min:

7,41% 7,42% 7,43% 7,43% 7,41% 7,43% 7,42%

Vị trí 7: Vị trí 8: Vị trí 9: Vị trí 10: Min:

7,40% 7,40% 7,40% 7,42% 7,39% 7,46% 7,42%

Vị trí 7: Vị trí 8: Vị trí 9: Vị trí 10: Min:

7,46% 7,46% 7,41% 7,43% 7,40% 7,46% 7,44%

Max: TB:

KẾT LUẬN

0,40% RSD: ĐẠT KHÔNG ĐẠT

Max: TB:

0,54% RSD: ĐẠT KHÔNG ĐẠT

Max: TB:

0,28% RSD: ĐẠT KHÔNG ĐẠT

CETAD 10 - BÁO CÁO THẨM ĐỊNH QUY TRÌNH SẢN XUẤT

HỒ SƠ ĐĂNG KÝ THUỐC

BÁO CÁO THẨM ĐỊNH QUY TRÌNH SẢN XUẤT Tên sản phẩm

VIÊN NÉN BAO PHIM CETAD 10

Thành phần

Cetirizin hydroclorid ........................... 10 mg

Mã số tài liệu Lần ban hành Trang

25 / 49

Phân bố kích thước hạt: Lô

Lần 1 2

NC-07

3 TB % 1 2

NC-08

3 TB % 1 2

NC-09

3 TB

KL cốm

100,07 g 99,91 g 99,96 g 99,91 g 99,97 g 100,00 g 99,94 g 99,97 g 100,09 g 99,98 g 100,10 g 100,06 g

%

> 710 µm

500 - 710 µm

Phân bố kích thước hạt 355 - 500 250 - 355 µm µm

0,00 g

1,30 g

2,50 g

15,99 g

53,09 g

27,19 g

0,00 g 0,00 g 0,00 g 0,00% 0,00 g

1,73 g 1,82 g 1,62 g 1,62% 1,42 g

2,51 g 2,53 g 2,51 g 2,51% 2,45 g

16,31 g 15,55 g 15,95 g 15,96% 20,20 g

52,07 g 53,11 g 52,76 g 52,81% 50,33 g

27,29 g 26,95 g 27,14 g 27,16% 25,57 g

0,00 g

1,82 g

2,49 g

21,15 g

52,39 g

22,15 g

0,00 g 0,00 g 0,00%

1,67 g 1,64 g 1,64%

2,52 g 2,49 g 2,49%

18,03 g 19,79 g 19,80%

49,20 g 50,64 g 50,66%

28,52 g 25,41 g 25,42%

0,00 g

1,77 g

2,50 g

17,02 g

55,90 g

22,90 g

0,00 g

2,18 g

2,45 g

16,90 g

56,85 g

21,60 g

0,00 g

1,56 g

2,43 g

18,03 g

57,16 g

20,92 g

0,00 g

1,84 g

2,46 g

17,32 g

56,64 g

21,81 g

0,00%

1,84%

2,46%

17,31%

56,61%

21,80%

90 - 250 µm

< 90 µm

Kết quả Lô

Cốm qua rây 250 µm

Cốm qua rây 90 µm

NC-07 NC-08 NC-09

72,84% 74,58% 78,20%

27,16% 25,42% 21,80%

ĐẠT KHÔNG ĐẠT

KẾT LUẬN Độ trơn chảy của cốm: Lần đo

Đo góc nghỉ α (0)

Lần 1

Lô NC-04 30,09

Lô NC-05 34,11

Lô NC-06 32,79

Lần 2 Lần 3

31,88 30,69

35,43 33,86

33,03 35,55

Kết quả

30,89

34,47

33,79

CETAD 10 - BÁO CÁO THẨM ĐỊNH QUY TRÌNH SẢN XUẤT

HỒ SƠ ĐĂNG KÝ THUỐC

BÁO CÁO THẨM ĐỊNH QUY TRÌNH SẢN XUẤT Tên sản phẩm

VIÊN NÉN BAO PHIM CETAD 10

Thành phần

Cetirizin hydroclorid ........................... 10 mg

KẾT LUẬN

ĐẠT KHÔNG ĐẠT

ĐẠT KHÔNG ĐẠT

Mã số tài liệu Lần ban hành Trang ĐẠT KHÔNG ĐẠT

CETAD 10 - BÁO CÁO THẨM ĐỊNH QUY TRÌNH SẢN XUẤT

26 / 49

HỒ SƠ ĐĂNG KÝ THUỐC

BÁO CÁO THẨM ĐỊNH QUY TRÌNH SẢN XUẤT Tên sản phẩm

VIÊN NÉN BAO PHIM CETAD 10

Thành phần

Cetirizin hydroclorid ........................... 10 mg

Mã số tài liệu Lần ban hành Trang

27 / 49

Tỷ trọng cốm: Lô NC-04

m (g)

Vkhông gõ (ml)

Vgõ (ml)

Dkhông gõ (g/ml)

Dgõ (g/ml)

Chỉ số nén CI

Chỉ số Hausner

Lần 1 Lần 2

100,04 99,94 100,09 99,94 100,09 100,02

215 215 215 215 215 215,00

183 180 183 180 183 182,00

0,47 0,46 0,47 0,46 0,47 0,47

0,55 0,56 0,55 0,55 0,56 0,55

14,88 16,28 14,88 14,88 16,28 15,35

1,17 1,19 1,17 1,17 1,19 1,18

Lần 3 Min Max TB Kết luận

ĐẠT KHÔNG ĐẠT

Lô NC-05

m (g)

Vkhông gõ (ml)

Vgõ (ml)

Dkhông gõ (g/ml)

Dgõ (g/ml)

Chỉ số nén CI

Chỉ số Hausner

Lần 1 Lần 2 Lần 3

100,06 100,03 99,95 99,95 100,06

219 218 219 218 219

181 183 180 180 183

0,46 0,46 0,46 0,46 0,46

0,55 0,55 0,56 0,55 0,56

17,35 16,06 17,81 16,06 17,81

1,21 1,19 1,22 1,19 1,22

181,33

0,46

0,55

17,07

1,21

Min Max TB Kết luận

100,01 218,67 ĐẠT KHÔNG ĐẠT

Lô NC-06

m (g)

Vkhông gõ (ml)

Vgõ (ml)

Dkhông gõ (g/ml)

Dgõ (g/ml)

Chỉ số nén CI

Chỉ số Hausner

Lần 1 Lần 2 Lần 3

100,08 99,95 99,99 99,95 100,08 100,01

221 222 224 221 224 222,33

180 181 179 179 181 180,00

0,45 0,45 0,45 0,45 0,45 0,45

0,56 0,55 0,56 0,55 0,56 0,56

18,55 18,47 20,09 18,47 20,09 19,04

1,23 1,23 1,25 1,23 1,25 1,24

Min Max TB Kết luận

ĐẠT KHÔNG ĐẠT

CETAD 10 - BÁO CÁO THẨM ĐỊNH QUY TRÌNH SẢN XUẤT

HỒ SƠ ĐĂNG KÝ THUỐC

BÁO CÁO THẨM ĐỊNH QUY TRÌNH SẢN XUẤT Tên sản phẩm

VIÊN NÉN BAO PHIM CETAD 10

Thành phần

Cetirizin hydroclorid ........................... 10 mg

Mã số tài liệu Lần ban hành Trang

28 / 49

13.4. Dập viên Nhân viên IPC thực hiện: Khối lượng viên trung bình (n = 10): 130,00 mg ± 4,0%: 124,80 – 135,20 mg Khối lượng viên: 130,00 mg ± 10%: 117,00 – 143,00 mg Lô NC-04 Khối lượng viên (mg)

Thời điểm

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

TB

Min

Max

0

135

134

134

134

133

134

138

135

1 33

1 36

134,6

133

138

30

133

134

133

133

134

139

133

131

1 39

133

134,2

131

139

60

139

131

133

134

133

134

135

136

1 32

1 38

134,5

131

139

90

135

132

134

133

139

139

133

139

1 38

1 32

135,4

132

139

120

132

136

134

133

138

136

134

133

1 35

1 36

134,7

132

138

150

133

134

136

138

133

134

135

136

1 38

133

135

133

138

180

136

139

133

133

138

135

134

131

1 33

1 39

135,1

131

139

210

139

135

134

139

132

135

131

133

1 35

1 31

134,4

131

139

240

134

132

133

134

136

132

134

133

1 33

1 39

134

132

139

270

133

139

131

139

139

136

132

138

1 39

1 39

136,5

131

139

300

133

136

135

139

136

139

131

138

1 36

133

135,6

131

139

330

132

133

138

134

132

133

139

132

1 35

1 38

134,6

132

139

360

132

135

139

133

136

132

132

135

1 36

1 35

134,5

132

139

390

135

138

134

138

135

133

138

131

1 32

133

134,7

131

138

420

133

131

139

135

131

138

133

134

1 33

1 38

134,5

131

139

450

131

132

131

134

135

135

136

139

1 38

1 39

135

131

139

480

131

133

135

132

132

135

131

135

1 34

1 32

133

131

135

510

133

135

138

131

133

138

133

133

1 39

1 35

134,8

131

139

540

136

131

134

133

133

131

139

133

1 33

1 32

133,5

131

139

570

138

133

138

138

133

136

135

139

1 32

133

135,5

132

139

600

139

135

136

134

134

132

131

133

1 34

1 36

134,4

131

139

Kết thúc

134

139

134

133

131

135

138

131

133

1 32

134

131

139

(phút)

CETAD 10 - BÁO CÁO THẨM ĐỊNH QUY TRÌNH SẢN XUẤT

HỒ SƠ ĐĂNG KÝ THUỐC

BÁO CÁO THẨM ĐỊNH QUY TRÌNH SẢN XUẤT Tên sản phẩm

VIÊN NÉN BAO PHIM CETAD 10

Thành phần

Cetirizin hydroclorid ........................... 10 mg

Mã số tài liệu Lần ban hành Trang

29 / 49

B e tw e e n / W ith in C a p a b ility S ix p a c k R e p o rt fo r C 1 . .... C 1 0 In d iv id u a ls C h a rt o f S u b g ro u p M e a n s

C a p a b ilit y H is t o g ra m LS L

178

USL

I n d iv id u a l V a lu e

U C L= 1 7 7 ,3 6 8

O ve r a ll B /W

176

S p e cifica tio n s LS L 1 6 1 ,8 8 U S L 1 8 8 ,8 1

_ X = 1 7 5 ,1 1 4 174 LC L= 1 7 2 ,8 5 9 1

3

5

7

9

11

13

15

17

19

21

164

168

172

M o vin g R a n g e C h a rt o f S u b g ro u p M e a n s M o v in g R a n g e

180

184

188

N o rm a l P ro b P lo t A D : 3,848, P: < 0,005

U C L= 2 ,7 6 9 2

__ M R = 0 ,8 4 8

1

0

LC L= 0 1

3

5

7

9

11

13

15

17

19

21

170

175

U C L= 4 ,2 6 8

3 ,0

_ S = 2 ,4 8 7

1 ,5

S tD e v O ve r a ll 2 ,5 5 0 Btw 0 W ith in 2 ,5 3 0 B/W 2 ,5 3 0

O v e ra ll

B /W

S p ec s LC L= 0 ,7 0 6 1

3

5

7

9

11

13

15

180

185

C a p a b ilit y P lo t

S C h a rt o f A ll D a t a 4 ,5

S a m p le S tD e v

176

17

19

21

Kết quả: Cp, Cpk > 1,33 (quy trình có thể chấp nhận được)

CETAD 10 - BÁO CÁO THẨM ĐỊNH QUY TRÌNH SẢN XUẤT

C a p a S ta ts Pp 1 ,7 6 Ppk 1 ,7 3 C pm * PPM -O 0 ,1 4 Cp 1 ,7 7 C pk 1 ,7 4 P P M - B/ W 0 ,1 1

HỒ SƠ ĐĂNG KÝ THUỐC

BÁO CÁO THẨM ĐỊNH QUY TRÌNH SẢN XUẤT Tên sản phẩm

VIÊN NÉN BAO PHIM CETAD 10

Thành phần

Cetirizin hydroclorid ........................... 10 mg

Mã số tài liệu Lần ban hành Trang

30 / 49

Lô NC-05 Khối lượng viên (mg)

Thời điểm

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

TB

Min

Max

0

134

132

139

139

138

135

134

138

1 35

1 34

134,6

133

138

30

136

133

134

134

139

131

139

133

1 36

1 38

134,2

131

139

60

135

138

134

139

131

132

135

138

1 35

1 34

134,5

131

139

90

133

132

131

139

133

136

131

135

1 33

1 38

135,8

132

139

120

133

138

136

132

139

138

139

139

1 36

133

135,3

131

139

150

131

139

131

135

139

132

133

139

1 34

1 35

135,1

131

139

180

136

136

139

131

133

133

135

136

133

1 32

134,1

131

139

210

136

133

131

136

139

132

133

134

1 39

1 33

136,3

132

139

240

135

139

139

131

136

131

136

134

1 33

1 38

134,8

131

139

270

139

135

133

138

133

132

134

133

1 31

133

134,4

131

139

300

131

138

133

136

132

138

136

132

1 35

1 35

134,6

131

139

330

132

138

131

131

135

132

131

132

1 35

1 31

135,2

131

139

360

133

139

134

133

135

133

139

132

1 33

1 38

134,1

131

139

390

132

132

134

136

139

134

138

138

1 36

1 32

134,6

131

138

420

134

132

138

135

132

134

136

139

1 33

1 34

132,8

131

138

450

136

138

133

133

134

134

138

133

1 39

1 36

134,9

132

139

480

132

136

131

136

138

134

133

131

1 32

1 34

135,1

132

139

510

132

136

135

136

134

132

133

139

1 33

1 38

134,7

132

139

540

131

133

136

133

132

139

136

132

133

1 39

135,4

133

139

570

131

134

135

132

133

138

138

138

1 36

133

133,7

131

138

600

133

134

133

138

136

135

132

131

1 33

1 35

134,8

132

139

Kết thúc

132

132

133

132

133

138

133

136

1 33

1 34

134,4

131

139

(phút)

CETAD 10 - BÁO CÁO THẨM ĐỊNH QUY TRÌNH SẢN XUẤT

HỒ SƠ ĐĂNG KÝ THUỐC

BÁO CÁO THẨM ĐỊNH QUY TRÌNH SẢN XUẤT Tên sản phẩm

VIÊN NÉN BAO PHIM CETAD 10

Thành phần

Cetirizin hydroclorid ........................... 10 mg

Mã số tài liệu Lần ban hành Trang

31 / 49

B e tw e e n / W ith in C a p a b ility S ix p a c k R e p o rt fo r C 1 . .... C 1 0 In d iv id u a ls C h a rt o f S u b g ro u p M e a n s

C a p a b ilit y H is t o g ra m

I n d iv id u a l V a lu e

U C L= 1 7 7 ,4 0 7

LS L

USL

O ve r a ll B /W

176 _ X = 1 7 4 ,9 5

S p e cifica tio n s LS L 1 6 1 ,8 8 U S L 1 8 8 ,8 1

174 LC L= 1 7 2 ,4 9 3 172 1

3

5

7

9

11

13

15

17

19

21

164

168

172

M o vin g R a n g e C h a rt o f S u b g ro u p M e a n s M o v in g R a n g e

180

184

188

N o rm a l P ro b P lo t A D : 4,607, P: < 0,005

U C L= 3 ,0 1 8

3 ,0

1 ,5 __ M R = 0 ,9 2 4 LC L= 0

0 ,0 1

3

5

7

9

11

13

15

17

19

21

165

170

175

4 ,5

U C L= 4 ,4 4 4

3 ,0

_ S = 2 ,5 8 9

1 ,5

S tD e v O ve r a ll 2 ,6 0 0 Btw 0 W ith in 2 ,6 0 6 B/W 2 ,6 0 6

O v e ra ll

B /W

S p ec s LC L= 0 ,7 3 5 1

3

5

7

9

11

13

15

180

C a p a b ilit y P lo t

S C h a rt o f A ll D a t a

S a m p le S tD e v

176

17

19

21

Kết quả: Cp, Cpk > 1,33 (quy trình có thể chấp nhận được)

CETAD 10 - BÁO CÁO THẨM ĐỊNH QUY TRÌNH SẢN XUẤT

C a p a S ta ts Pp 1 ,7 3 Ppk 1 ,6 8 C pm * PPM -O 0 ,3 0 Cp 1 ,7 2 C pk 1 ,6 7 P P M - B/ W 0 ,3 2

HỒ SƠ ĐĂNG KÝ THUỐC

BÁO CÁO THẨM ĐỊNH QUY TRÌNH SẢN XUẤT Tên sản phẩm

VIÊN NÉN BAO PHIM CETAD 10

Thành phần

Cetirizin hydroclorid ........................... 10 mg

Mã số tài liệu Lần ban hành Trang

32 / 49

Lô NC-06 Khối lượng viên (mg)

Thời điểm

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

TB

Min

Max

0

133

133

133

132

132

133

133

138

1 33

1 32

133,2

132

138

30

131

131

138

133

132

135

134

138

1 38

1 33

134,3

131

138

60

136

134

139

131

134

134

133

132

1 31

1 35

133,9

131

139

90

131

133

134

131

134

131

139

139

1 33

1 35

134

131

139

120

136

136

133

134

133

134

133

131

1 35

1 35

134

131

136

150

133

134

138

134

134

133

132

138

133

1 33

134,2

132

138

180

132

133

132

139

134

132

139

135

1 36

1 33

134,5

132

139

210

136

138

135

131

133

138

138

139

1 33

1 36

135,7

131

139

240

133

135

133

133

139

134

139

133

1 32

1 33

134,4

132

139

270

131

131

132

131

136

133

136

138

1 35

1 32

133,5

131

138

300

138

139

132

135

132

132

131

133

1 35

1 36

134,3

131

139

330

134

136

134

135

132

139

133

133

1 38

1 36

135

132

139

360

139

133

132

138

131

139

136

134

1 36

1 34

135,2

131

139

390

133

135

132

136

132

133

135

133

1 33

1 34

133,6

132

136

420

133

139

133

131

135

135

133

133

1 33

1 34

133,9

131

139

450

138

139

135

138

134

133

132

135

133

1 32

134,9

132

139

480

139

133

135

134

131

133

138

134

1 38

1 31

134,6

131

139

510

138

131

132

133

135

135

132

134

1 36

1 35

134,1

131

138

540

133

133

133

133

136

138

134

135

133

1 34

134,2

133

138

570

138

138

133

139

131

133

133

138

1 32

1 36

135,1

131

139

600

135

138

138

132

135

139

134

131

1 35

1 32

134,9

131

139

Kết thúc

139

138

138

132

133

134

136

136

1 34

1 38

135,8

132

139

(phút)

CETAD 10 - BÁO CÁO THẨM ĐỊNH QUY TRÌNH SẢN XUẤT

HỒ SƠ ĐĂNG KÝ THUỐC

BÁO CÁO THẨM ĐỊNH QUY TRÌNH SẢN XUẤT Tên sản phẩm

VIÊN NÉN BAO PHIM CETAD 10

Thành phần

Cetirizin hydroclorid ........................... 10 mg

Mã số tài liệu Lần ban hành Trang

33 / 49

B e tw e e n / W ith in C a p a b ility S ix p a c k R e p o rt fo r C 1 . .... C 1 0 In d iv id u a ls C h a rt o f S u b g ro u p M e a n s

C a p a b ilit y H is t o g ra m

I n d iv id u a l V a lu e

1 7 7 ,0

U C L= 1 7 6 ,8 2 4

1 7 5 ,5

LS L

USL

O ve r a ll B /W S p e cifica tio n s LS L 1 6 1 ,8 8 U S L 1 8 8 ,8 1

_ X = 1 7 4 ,9 5

1 7 4 ,0 LC L= 1 7 3 ,0 7 6 1

3

5

7

9

11

13

15

17

19

21

164

168

172

M o vin g R a n g e C h a rt o f S u b g ro u p M e a n s

176

180

184

188

N o rm a l P ro b P lo t A D : 4,098, P: < 0,005

U C L= 2 ,3 0 3

M o v in g R a n g e

2

1

__ M R = 0 ,7 0 5

0

LC L= 0 1

3

5

7

9

11

13

15

17

19

21

170

U C L= 4 ,2 8 6

3 ,0

_ S = 2 ,4 9 7

1 ,5

S tD e v O ve r a ll 2 ,4 9 2 Btw 0 W ith in 2 ,5 2 8 B/W 2 ,5 2 8

O v e ra ll

B /W

S p ec s LC L= 0 ,7 0 8 1

3

5

7

9

11

13

15

180

185

C a p a b ilit y P lo t

S C h a rt o f A ll D a t a 4 ,5

S a m p le S tD e v

175

17

19

21

Kết quả: Cp, Cpk > 1,33 (quy trình có thể chấp nhận được)

CETAD 10 - BÁO CÁO THẨM ĐỊNH QUY TRÌNH SẢN XUẤT

C a p a S ta ts Pp 1 ,8 0 Ppk 1 ,7 5 C pm * PPM -O 0 ,0 9 Cp 1 ,7 8 C pk 1 ,7 2 P P M - B/ W 0 ,1 4

HỒ SƠ ĐĂNG KÝ THUỐC

BÁO CÁO THẨM ĐỊNH QUY TRÌNH SẢN XUẤT Tên sản phẩm

VIÊN NÉN BAO PHIM CETAD 10

Thành phần

Cetirizin hydrochlorid ......................... 10 mg

Mã số tài liệu Lần ban hành Trang

34 / 49

Độ cứng Lô NC-04 Thời điểm (phút)

Độ cứng viên (Giới hạn chấp nhận: 0,05 – 0,08 kgf/cm2)

0

1 0,06

2 0,08

3 0,05

4 0,08

5 0,07

6 0,07

7 0,06

8 0,08

9 0,07

10 0,06

Min 0,05 0,05 0,05

Max 0,08 0,08 0,08

60 120

0,07 0,08

0,05 0,05

0,06 0,07

0,05 0,07

0,08 0,07

0,08 0,06

0,07 0,07

0,05 0,05

0,08 0,05

0,07 0,05

180 240

0,05 0,08

0,06 0,07

0,07 0,08

0,08 0,06

0,08 0,05

0,07 0,07

0,08 0,08

0,07 0,08

0,06 0,07

0,08 0,05

0,05 0,05 0,05 0,05

0,08 0,08 0,08 0,08

300 360

0,05 0,06

0,05 0,07

0,05 0,08

0,07 0,07

0,06 0,07

0,08 0,07

0,05 0,06

0,08 0,05

0,07 0,08

0,05 0,06

420 480

0,07 0,05

0,08 0,08

0,05 0,07

0,08 0,05

0,05 0,06

0,08 0,07

0,07 0,07

0,05 0,07

0,07 0,08

0,07 0,07 0,08 0,06

0,05 0,05 0,05 0,05

0,08 0,08 0,08 0,08

540 600

0,06 0,07

0,05 0,07

0,08 0,06

0,08 0,05

0,07 0,07

0,08 0,07

0,08 0,06

0,08 0,08

0,05 0,07

Kết thúc KẾT LUẬN

0,05

0,08

0,07

0,05

0,08

0,08

0,07

0,05

0,08

0,07

0,05

0,08

Min 0,05 0,05 0,05 0,05 0,05

Max 0,08

0,05 0,05 0,05 0,05

0,08 0,08 0,08 0,08

0,05 0,05 0,05

0,08 0,08 0,08

ĐẠT KHÔNG ĐẠT

Lô NC-05 Thời điểm (phút)

Độ cứng viên (Giới hạn chấp nhận: 0,05 – 0,08 kgf/cm2)

0

1 0,05

2 0,08

3 0,07

4 0,05

5 0,08

6 0,08

7 0,07

8 0,05

9 0,08

10 0,07

60 120

0,07 0,08

0,05 0,05

0,06 0,07

0,05 0,07

0,08 0,07

0,08 0,06

0,07 0,07

0,05 0,05

0,08 0,05

0,07 0,05

180 240

0,05 0,08

0,06 0,07

0,07 0,08

0,08 0,06

0,08 0,05

0,07 0,07

0,08 0,08

0,07 0,08

0,06 0,07

0,08 0,05

300 360

0,06 0,05

0,08 0,05

0,05 0,05

0,08 0,07

0,07 0,06

0,07 0,08

0,06 0,05

0,08 0,08

0,07 0,07

0,06 0,05

420 480

0,06 0,06

0,07 0,05

0,08 0,08

0,07 0,08

0,07 0,07

0,07 0,08

0,06 0,08

0,05 0,08

0,08 0,05

0,06 0,08

540 600

0,05 0,07

0,08 0,08

0,07 0,05

0,05 0,08

0,06 0,05

0,07 0,08

0,07 0,07

0,07 0,05

0,08 0,07

0,07 0,07

Kết thúc KẾT LUẬN

0,07

0,07

0,06

0,05

0,07

0,07

0,06

0,08

0,07

0,06

ĐẠT KHÔNG ĐẠT

Lô NC-06 CETAD 10 - BÁO CÁO THẨM ĐỊNH QUY TRÌNH SẢN XUẤT

0,08 0,08 0,08 0,08

HỒ SƠ ĐĂNG KÝ THUỐC

BÁO CÁO THẨM ĐỊNH QUY TRÌNH SẢN XUẤT Tên sản phẩm

VIÊN NÉN BAO PHIM CETAD 10

Thành phần

Cetirizin hydrochlorid ......................... 10 mg

Mã số tài liệu Lần ban hành Trang

1 0,05

2 0,08

Độ cứng viên (Giới hạn chấp nhận: 0,05 – 0,08 kgf/cm2) 3 4 5 6 7 8 9 10 0,07 0,05 0,08 0,08 0,07 0,05 0,08 0,07

60 120 180 240

0,07 0,08

0,05 0,05

0,06 0,07

0,05 0,07

0,08 0,07

0,08 0,06

0,07 0,07

0,05 0,05

0,08 0,05

0,07 0,05

0,05 0,08

0,06 0,07

0,07 0,08

0,08 0,06

0,08 0,05

0,07 0,07

0,08 0,08

0,07 0,08

0,06 0,07

0,08 0,05

300 360 420 480

0,05 0,06

0,05 0,07

0,05 0,08

0,07 0,07

0,06 0,07

0,08 0,07

0,05 0,06

0,08 0,05

0,07 0,08

0,05 0,06

0,07 0,05

0,08 0,08

0,05 0,07

0,08 0,05

0,05 0,06

0,08 0,07

0,07 0,07

0,05 0,07

0,07 0,08

0,07 0,07

540 600 Kết thúc KẾT LUẬN

0,06 0,07

0,05 0,07

0,08 0,06

0,08 0,05

0,07 0,07

0,08 0,07

0,08 0,06

0,08 0,08

0,05 0,07

0,06

0,08

0,05

0,08

0,07

0,07

0,06

0,08

0,07

Thời điểm (phút) 0

Min 0,05 0,05 0,05

Max 0,08 0,08 0,08

0,05 0,05 0,05 0,05

0,08 0,08 0,08 0,08

0,08 0,06

0,05 0,05 0,05 0,05

0,08 0,08 0,08 0,08

0,06

0,05

0,08

ĐẠT KHÔNG ĐẠT

Độ mài mòn Lô NC-04 Thời điểm (phút) 0 60 120 180 240 300 360 420 480 540 600 Kết thúc KẾT LUẬN

Độ mài mòn (Giới hạn chấp nhận: ≤ 1%, viên nguyên vẹn) m1 (g) 3,128 3,167 3,167 3,517 3,130 3,531 3,166 3,531 3,187 3,122 3,505 3,535 ĐẠT

m2 (g) 3,123 3,16 3,152 3,511 3,125 3,530 3,156 3,522 3,181 3,107 3,500 3,528 KHÔNG ĐẠT

35 / 49

x 100[1] 0,16% 0,22% 0,47% 0,17% 0,16% 0,03% 0,32% 0,25% 0,19% 0,48% 0,14% 0,20%

[1] m1: KL 20 viên trước khi thử, m2: KL 20 viên sau khi thử

CETAD 10 - BÁO CÁO THẨM ĐỊNH QUY TRÌNH SẢN XUẤT

HỒ SƠ ĐĂNG KÝ THUỐC

BÁO CÁO THẨM ĐỊNH QUY TRÌNH SẢN XUẤT Tên sản phẩm

VIÊN NÉN BAO PHIM CETAD 10

Thành phần

Cetirizin hydrochlorid ......................... 10 mg

Mã số tài liệu Lần ban hành Trang

Lô NC-05 Thời điểm (phút) 0 60 120 180 240 300 360 420 480 540 600 Kết thúc KẾT LUẬN

Độ mài mòn (Giới hạn chấp nhận: ≤ 1%, viên nguyên vẹn) m1 (g) 3,125 3,167 3,165 3,527 3,130 3,531 3,166 3,131 3,187 3,122 3,505 3,500 ĐẠT

m2 (g) 3,120 3,160 3,162 3,511 3,125 3,520 3,156 3,122 3,171 3,107 3,500 3,498 KHÔNG ĐẠT

x 100[2] 0,16% 0,22% 0,09% 0,45% 0,16% 0,31% 0,32% 0,29% 0,50% 0,48% 0,14% 0,06%

Lô NC-06 Thời điểm (phút) 0 60 120 180 240 300 360 420 480 540 600 Kết thúc KẾT LUẬN

Độ mài mòn (Giới hạn chấp nhận: ≤ 1%, viên nguyên vẹn) m1 (g) 3,125 3,167 3,165 3,517 3,13 3,521 3,16 3,131 3,187 3,232 3,505 3,500 ĐẠT

m2 (g) 3,121 3,161 3,162 3,511 3,125 3,52 3,156 3,122 3,171 3,220 3,500 3,490 KHÔNG ĐẠT

x 100[3] 0,12% 0,19% 0,09% 0,17% 0,16% 0,03% 0,13% 0,29% 0,50% 0,37% 0,14% 0,29%

[2] m1: KL 20 viên trước khi thử, m2: KL 20 viên sau khi thử [3] m1: KL 20 viên trước khi thử, m2: KL 20 viên sau khi thử

CETAD 10 - BÁO CÁO THẨM ĐỊNH QUY TRÌNH SẢN XUẤT

36 / 49

HỒ SƠ ĐĂNG KÝ THUỐC

BÁO CÁO THẨM ĐỊNH QUY TRÌNH SẢN XUẤT Tên sản phẩm

VIÊN NÉN BAO PHIM CETAD 10

Thành phần

Cetirizin hydrochlorid ......................... 10 mg

Mã số tài liệu Lần ban hành Trang

37 / 49

Độ rã Lô NC-04

1 01’48’’ 01’56’’ 01’46’’ 01’58’’

2 02’07’’ 02’25’’ 01’46’’ 02’17’’

Độ rã (Giới hạn chấp nhận: ≤ 15 phút) 3 4 5 6 02’07’’ 02’36’’ 02’36’’ 02’51’’ 02’25’’ 02’34’’ 02’42’’ 02’53’’ 01’59’’ 02’15’’ 02’15’’ 02’25’’ 02’17’’ 02’36’’ 02’36’’ 02’52’’

01’55’’ 02’00’’ 01’48’’ 02’01’’

02’07’’ 02’00’’ 02’01’’ 02’10’’

02’30’’ 02’28’’ 02’26’’ 02’10’’

02’40’’ 02’28’’ 02’26’’ 02’19’’

02’50’’ 02’46’’ 02’45’’ 02’19’’

02’50’’ 02’46’’ 02’45’’ 02’48’’

01’55’’ 02’00’’ 01’48’’ 02’01’’

02’50’’ 02’46’’ 02’45’’ 02’48’’

01’47’’ 01’41’’ 01’46’’ 01’46’’

01’47’’ 02’09’’ 02’12’’ 01’56’’

01’56’’ 02’09’’ 02’20’’ 02’17’’

01’56’’ 02’24’’ 02’38’’ 02’17’’

01’56’’ 02’24’’ 02’38’’ 02’27’’

02’20’’ 02’48’’ 02’45’’ 02’27’’

01’47’’ 01’41’’ 01’46’’ 01’46’’

02’20’’ 02’48’’ 02’45’’ 02’27’’

Min 01’45’’ 01’44’’ 01’37’’ 01’58’’ 01’56’’ 01’40’’ 01’46’’ 02’01’’ 01’57’’ 02’09’’ 02’07’’ 01’55’’

Max 02’55’’ 03’06’’ 02’52’’ 02’57’’ 02’46’’ 02’51’’ 02’27’’ 02’37’’ 03’01’’ 02’47’’ 02’56’’ 02’49’’

Thời điểm (phút) 0 60 120 180 240 300 360 420 480 540 600 Kết thúc KẾT LUẬN

ĐẠT

Min 01’48’’ 01’56’’ 01’46’’ 01’58’’

Max 02’51’’ 02’53’’ 02’25’’ 02’52’’

KHÔNG ĐẠT

Lô NC-05 Thời điểm (phút)

600 Kết thúc

1 01’45’’ 01’44’’ 01’37’’ 01’58’’ 01’56’’ 01’40’’ 01’46’’ 02’01’’ 01’57’’ 02’09’’ 02’07’’ 01’55’’

KẾT LUẬN

ĐẠT

0 60 120 180 240 300 360 420 480 540

2 02’12’’ 02’06’’ 01’46’’ 01’58’’ 02’19’’ 01’40’’ 01’54’’ 02’01’’ 01’57’’ 02’09’’ 02’07’’ 01’55’’

Độ rã (Giới hạn chấp nhận: ≤ 15 phút)

3 02’24’’ 02’18’’ 02’37’’ 02’33’’ 02’27’’ 01’47’’ 02’27’’ 02’18’’ 02’14’’ 02’39’’ 02’07’’ 02’36’’

4 02’34’’ 02’25’’ 02’37’’ 02’33’’ 02’35’’ 01’47’’ 02’27’’ 02’18’’ 02’26’’ 02’39’’ 02’16’’ 02’36’’

5 02’34’’ 02’25’’ 02’45’’ 02’50’’ 02’46’’ 01’47’’ 02’27’’ 02’18’’ 02’44’’ 02’47’’ 02’16’’ 02’36’’

6 02’55’’ 03’06’’ 02’52’’ 02’57’’ 02’46’’ 02’51’’ 02’27’’ 02’37’’ 03’01’’ 02’47’’ 02’56’’ 02’49’’

KHÔNG ĐẠT

CETAD 10 - BÁO CÁO THẨM ĐỊNH QUY TRÌNH SẢN XUẤT

HỒ SƠ ĐĂNG KÝ THUỐC

BÁO CÁO THẨM ĐỊNH QUY TRÌNH SẢN XUẤT Tên sản phẩm

VIÊN NÉN BAO PHIM CETAD 10

Thành phần

Cetirizin hydrochlorid ......................... 10 mg

Mã số tài liệu Lần ban hành Trang

38 / 49

Lô NC-06

01’54’’ 01’38’’ 02’13’’ 01’54’’

Độ rã (Giới hạn chấp nhận: ≤ 15 phút) 2 3 4 5 6 Min 01’46’’ 01’46’’ 02’21’’ 02’30’’ 02’59’’ 01’46’’ 02’11’’ 02’11’’ 02’19’’ 02’30’’ 02’43’’ 01’47’’ 02’09’’ 02’18’’ 02’18’’ 02’32’’ 02’44’’ 01’54’’ 01’38’’ 02’32’’ 02’40’’ 02’40’’ 02’40’’ 01’38’’ 02’13’’ 02’27’’ 02’27’’ 02’36’’ 02’57’’ 02’13’’ 01’54’’ 02’09’’ 02’09’’ 02’34’’ 02’34’’ 01’54’’

01’43’’ 01’44’’ 01’40’’ 01’44’’

01’54’’ 01’57’’ 01’40’’ 02’17’’

Thời điểm (phút) 1 01’46’’ 01’47’’

0 60 120 180 240 300 360 420 480 540 600 Kết thúc

02’02’’ 02’04’’ 01’47’’ 02’17’’

02’02’’ 02’04’’ 01’47’’ 02’39’’

02’17’’ 02’12’’ 02’18’’ 02’48’’

02’42’’ 02’19’’ 02’41’’ 02’48’’

01’43’’ 01’44’’ 01’40’’ 01’44’’

Max 02’59’’ 02’43’’ 02’44’’ 02’40’’ 02’57’’ 02’34’’ 02’42’’ 02’19’’ 02’41’’ 02’48’’

01’58’’ 01’58’’ 02’05’’ 02’31’’ 02’38’’ 02’49’’ 01’58’’ 02’49’’ 01’48’’ 01’48’’ 01’48’’ 01’56’’ 02’28’’ 02’38’’ 01’48’’ 02’38’’

KẾT LUẬN

ĐẠT

KHÔNG ĐẠT

CETAD 10 - BÁO CÁO THẨM ĐỊNH QUY TRÌNH SẢN XUẤT

HỒ SƠ ĐĂNG KÝ THUỐC

BÁO CÁO THẨM ĐỊNH QUY TRÌNH SẢN XUẤT Tên sản phẩm

VIÊN NÉN BAO PHIM CETAD 10

Thành phần

Cetirizin hydrochlorid ......................... 10 mg

Mã số tài liệu Lần ban hành Trang

39 / 49

Các chỉ tiêu khác (lấy mẫu hỗn hợp): Chỉ tiêu - Yêu cầu

Lô NC-04

Lô NC-05

Lô NC-06

Tính chất: Viên nén thuôn dài, màu đỏ, một mặt có dập gạch ngang, một mặt trơn.

Viên 1: 138 Viên 2: 134

mg mg

Viên 1: 133 Viên 2: 136

mg mg

Viên 1: 132 Viên 2: 130

mg mg

133 135 133 136

mg mg mg mg

Viên 3: Viên 4: Viên 5: Viên 6:

138 139 138 132

mg mg mg mg

Viên 3: Viên 4: Viên 5: Viên 6:

134 133 130 130

mg mg mg mg

Viên 7: 133

mg

Viên 7: 138

mg

Viên 7: 133

mg

Viên 8: 138 Viên 9: 136

mg mg

Viên 8: 135 Viên 9: 133

mg mg

Viên 8: 136 Viên 9: 134

mg mg

Viên 3: Viên 4: Viên 5: Viên 6:

Độ đồng đều khối lượng: KLTB mg ± 10%

Độ hòa tan (%) – Cetirizin hydrochlorid 10 mg: ≥ 80,0%

cetirizin được hòa tan sau 20 phút so với hàm lượng nhãn

134 mg 136 mg 134 mg 132 mg 134 mg 134 mg 134 mg 134 mg 136 mg 132 mg 131 mg 134,3 TB: mg 5 mg Min: 131 mg Max: 138 Viên 1: 95,07% Viên 2: 95,56% Viên 3: 96,34% Viên 4: 97,55% Viên 5: 98,65% Viên 6: 99,40%

Viên 10: Viên 11: Viên 12: Viên 13: Viên 14: Viên 15: Viên 16: Viên 17: Viên 18: Viên 19: Viên 20:

Min: Max:

95,07% 99,40%

133 mg 136 mg 138 mg 134 mg 134 mg 139 mg 134 mg 133 mg 139 mg 133 mg 136 mg 135,5 TB: mg 5 mg Min: 132 mg Max: 139 Viên 1: 98,87% Viên 2: 96,82% Viên 3: 98,67% Viên 4: 98,94% Viên 5: 98,01% Viên 6: 94,44%

Viên 10: Viên 11: Viên 12: Viên 13: Viên 14: Viên 15: Viên 16: Viên 17: Viên 18: Viên 19: Viên 20:

Min: Max:

94,44% 98,94%

136 mg 134 mg 133 mg 133 mg 134 mg 130 mg 133 mg 132 mg 133 mg 134 mg 133 mg 132,8 TB: mg 5 mg Min: 130 mg Max: 136 Viên 1: 96,04% Viên 2: 98,29% Viên 3: 94,78% Viên 4: 98,85% Viên 5: 97,32% Viên 6: 97,11%

Viên 10: Viên 11: Viên 12: Viên 13: Viên 14: Viên 15: Viên 16: Viên 17: Viên 18: Viên 19: Viên 20:

Min: Max:

CETAD 10 - BÁO CÁO THẨM ĐỊNH QUY TRÌNH SẢN XUẤT

94,78% 98,85%

HỒ SƠ ĐĂNG KÝ THUỐC

BÁO CÁO THẨM ĐỊNH QUY TRÌNH SẢN XUẤT Tên sản phẩm

VIÊN NÉN BAO PHIM CETAD 10

Thành phần

Cetirizin hydrochlorid ......................... 10 mg

Định lượng: So với hàm lượng ghi trên nhãn, mỗi viên chứa: – Cetirizin hydrochlorid 10 mg mg: 90,0% 110,0%

100,11%

40 / 49

100,08%

ĐẠT KHÔNG ĐẠT

KẾT LUẬN

Mã số tài liệu Lần ban hành Trang

98,98%

ĐẠT KHÔNG ĐẠT

ĐẠT KHÔNG ĐẠT

13.5. Bao phim 13.5.1 Dịch bao phim Kết quả

Chỉ tiêu - Yêu cầu

Lô NC-04

Lô NC-05

Lô NC-06

Tính chất: Dịch lỏng, đồng nhất, màu đỏ

Màng bao phim: Màng đỏ, dẻo

15,61%

15,24%

14,96%

6,9

7,2

7,1

< 10 cfu/g

< 10 cfu/g

< 10 cfu/g

< 10 cfu/g

< 10 cfu/g

< 10 cfu/g

Cắn sau khi bay hơi: 13,89 - 16,98% pH: 6,3 - 7,7 Giới hạn nhiễm khuẩn: Vi khuẩn hiếu khí: ≤ 103 cfu/g 2

Nấm men nấm mốc: ≤ 10 cfu/g KẾT LUẬN

ĐẠT

ĐẠT

ĐẠT

KHÔNG ĐẠT

KHÔNG ĐẠT

KHÔNG ĐẠT

13.5.2 Viên nén bao phim Chỉ tiêu - Yêu cầu

Lô NC-04

Lô NC-05

Lô NC-06

Tính chất: Viên nén thuôn dài, bao phim màu đỏ, một mặt có dập gạch ngang, một mặt trơn.

Độ rã (phút): ≤ 30 phút (cả 6 viên đều rã)

Độ ẩm viên: ≤ 2,0%

Viên 1: Viên 2: Viên 3: Viên 4: Viên 5: Viên 6: Min: Max:

02’10’’ 02’10’’ 03’09’’ 03’09’’ 03’09’’ 03’09’’ 02’10’’ 03’09’’

1,90%

Viên 1: Viên 2: Viên 3: Viên 4: Viên 5: Viên 6: Min: Max:

02’39’’ 02’56’’ 02’56’’ 03’09’’ 03’09’’ 03’09’’ 02’39’’ 03’09’’

Viên 1: Viên 2: Viên 3: Viên 4: Viên 5: Viên 6: Min: Max:

1,76%

CETAD 10 - BÁO CÁO THẨM ĐỊNH QUY TRÌNH SẢN XUẤT

02’21’’ 02’21’’ 02’21’’ 02’48’’ 02’59’’ 03’17’’ 02’21’’ 03’17’’

1,38%

HỒ SƠ ĐĂNG KÝ THUỐC

BÁO CÁO THẨM ĐỊNH QUY TRÌNH SẢN XUẤT Tên sản phẩm

VIÊN NÉN BAO PHIM CETAD 10

Thành phần

Cetirizin hydrochlorid ......................... 10 mg

Độ tăng khối lượng trung bình viên bao (%): 2 - 4% Độ hòa tan (%) – Cetirizin hydrochlorid 10 mg: ≥ 80,0%

cetirizin được hòa tan sau 20 phút so với hàm lượng nhãn Định lượng: So với hàm lượng ghi trên nhãn, mỗi viên chứa: – Cetirizin hydrochlorid 10 mg: 90,0% - 110,0% KẾT LUẬN

3,85%

Mã số tài liệu Lần ban hành Trang

41 / 49

3,71%

3,62%

Viên 1: Viên 2: Viên 3: Viên 4:

100,14% 99,60% 96,82% 96,25%

Viên 1: Viên 2: Viên 3: Viên 4:

99,13% 100,56% 97,81% 100,08%

Viên 1: Viên 2: Viên 3: Viên 4:

99,58% 100,70% 99,49% 96,85%

Viên 5: Viên 6: Min: Max:

99,72% 97,77% 96,25% 100,14%

Viên 5: Viên 6: Min: Max:

98,42% 97,91% 97,81% 100,56%

Viên 5: Viên 6: Min: Max:

95,17% 96,79% 95,17% 100,70%

100,92% ĐẠT KHÔNG ĐẠT

100,80% ĐẠT KHÔNG ĐẠT

100,74% ĐẠT KHÔNG ĐẠT

CETAD 10 - BÁO CÁO THẨM ĐỊNH QUY TRÌNH SẢN XUẤT

HỒ SƠ ĐĂNG KÝ THUỐC

BÁO CÁO THẨM ĐỊNH QUY TRÌNH SẢN XUẤT Tên sản phẩm

VIÊN NÉN BAO PHIM CETAD 10

Thành phần

Cetirizin hydrochlorid ......................... 10 mg

Mã số tài liệu Lần ban hành Trang

42 / 49

13.6. Ép vỉ: Thời Chỉ tiêu

Giới hạn chấp nhận

Tính chất

Đạt

Độ kín

Kín

Tính chất

Đạt

Độ kín

Kín

Tính chất

Đạt

Độ kín

Kín

Tính chất

Đạt

Độ kín

Kín

Tính chất

Đạt

Độ kín

Kín

Tính chất

Đạt

Độ kín

Kín

Tính chất

Đạt

Độ kín

Kín

Tính chất

Đạt

Độ kín

Kín

Tính chất

Đạt

Độ kín

Kín

Kết

Tính chất

Đạt

thúc

Độ kín

Kín

điểm (phút) Bắt đầu 60 120 180 240 300 360 420 480

KẾT LUẬN

Số vỉ lấy mẫu 4 vỉ 4 vỉ 4 vỉ 4 vỉ 4 vỉ 4 vỉ 4 vỉ 4 vỉ 4 vỉ 4 vỉ

Lô NC-04

Lô NC-05

Lô NC-06

Đạt

Đạt

Đạt

Kín

Kín

Kín

Đạt

Đạt

Đạt

Kín

Kín

Kín

Đạt

Đạt

Đạt

Kín

Kín

Kín

Đạt

Đạt

Đạt

Kín

Kín

Kín

Đạt

Đạt

Đạt

Kín

Kín

Kín

Đạt

Đạt

Đạt

Kín

Kín

Kín

Đạt

Đạt

Đạt

Kín

Kín

Kín

Đạt

Đạt

Đạt

Kín

Kín

Kín

Đạt

Đạt

Đạt

Kín

Kín

Kín

Đạt

Đạt

Đạt

Kín ĐẠT KHÔNG ĐẠT

Kín ĐẠT KHÔNG ĐẠT

Kín ĐẠT KHÔNG ĐẠT

CETAD 10 - BÁO CÁO THẨM ĐỊNH QUY TRÌNH SẢN XUẤT

HỒ SƠ ĐĂNG KÝ THUỐC

BÁO CÁO THẨM ĐỊNH QUY TRÌNH SẢN XUẤT Tên sản phẩm

VIÊN NÉN BAO PHIM CETAD 10

Thành phần

Cetirizin hydrochlorid ......................... 10 mg

Mã số tài liệu Lần ban hành Trang

43 / 49

14. ĐÁNH GIÁ SỐ LIỆU (Phân tích thống kê các biến KS QT) 14.1. Trộn ban đầu Chỉ tiêu - Yêu cầu

Kết quả Lô NC-04

Lô NC-05

Lô NC-06

Tính chất: Cốm màu trắng, đồng nhất Độ phân tán hàm lượng: – Cetirizin hydrochlorid: 7,94 – 8,78% trong cốm, RSD ≤ 5,0% KẾT LUẬN

Min:

7,49%

Min:

7,48%

Min:

7,48%

Max: TB:

7,53% 7,51%

Max: TB:

7,55% 7,52%

Max: TB:

7,54% 7,51%

0,18% RSD: ĐẠT KHÔNG ĐẠT

0,41% RSD: ĐẠT KHÔNG ĐẠT

0,38% RSD: ĐẠT KHÔNG ĐẠT

14.2. Sấy cốm: Chỉ tiêu - Yêu cầu Độ ẩm (%): 1,0 - 2,0% KẾT LUẬN

Kết quả Lô NC-04 1,22% ĐẠT KHÔNG ĐẠT

Lô NC-05 1,35% ĐẠT KHÔNG ĐẠT

Lô NC-06 1,11% ĐẠT KHÔNG ĐẠT

14.3. Trộn hoàn tất: Chỉ tiêu - Yêu cầu

Kết quả Lô NC-04

Lô NC-05

Lô NC-06

72,84% 27,16%

74,58% 25,42%

78,20% 21,80%

30,89°

34,47°

33,79°

Tính chất: Cốm màu trắng, đồng nhất Kích thước hạt: – Cốm qua rây 250 µm: ≥ 70% – Cốm qua rây 90 µm: ≤ 30% Độ trơn chảy của cốm – Góc nghỉ α: 25 - 45º Tỷ trọng cốm Khả năng trơn chảy CI: < 25

Khả năng chịu nén HR: < 1,34

Min: Max:

16,06 17,81

Min: Max:

TB:

14,88 16,28 15,35

TB:

17,07

TB:

18,47 20,09 19,04

Min:

1,17

Min:

1,19

Min:

1,23

Min: Max:

CETAD 10 - BÁO CÁO THẨM ĐỊNH QUY TRÌNH SẢN XUẤT

HỒ SƠ ĐĂNG KÝ THUỐC

BÁO CÁO THẨM ĐỊNH QUY TRÌNH SẢN XUẤT Tên sản phẩm

VIÊN NÉN BAO PHIM CETAD 10

Thành phần

Cetirizin hydrochlorid ......................... 10 mg

1,19 1,18

Max: TB:

7,42% 0,40%

ĐẠT KHÔNG ĐẠT

KẾT LUẬN

1,22 1,21

Max: TB:

7,41% 7,43%

Min: Độ phân tán hàm lượng: Max: – Cetirizin hydrochlorid: 7,34 – TB: 8,06% trong cốm, RSD ≤ 5,0% RSD:

Mã số tài liệu Lần ban hành Trang

1,25 1,24

Max: TB:

7,39% 7,46%

Min: Max: TB: RSD:

44 / 49

Min: Max: TB: RSD:

7,42% 0,54%

ĐẠT KHÔNG ĐẠT

7,40% 7,46% 7,44% 0,28%

ĐẠT KHÔNG ĐẠT

14.4. Dập viên: Khối lượng trung bình viên (lấy mẫu phân tầng): Cp, Cpk của quá trình dập viên (chỉ tiêu khối lượng trung bình viên) Cp Cpk

Lô NC-04

Lô NC-05

Lô NC-06

1,77 1,74

1,72 1,67

1,78 1,72

ĐẠT KHÔNG ĐẠT

KẾT LUẬN

ĐẠT KHÔNG ĐẠT

ĐẠT KHÔNG ĐẠT

Kết quả: Cp, Cpk > 1,33 (quy trình có thể chấp nhận được) Độ cứng - độ rã - độ mài mòn (lấy mẫu phân tầng): Chỉ tiêu - Yêu cầu

Lô NC-04 2 Độ cứng (kg): 0,05 – 0,08 Min: 0,05 kgf/cm Max: 0,08 kgf/cm2 kgf/cm2 Độ mài mòn (%): ≤ 1%, viên nguyên vẹn Độ rã (phút): ≤ 15 phút (cả 6 viên đều rã)

KẾT LUẬN

< 0,20%, nguyên vẹn Min:

01’41’’

Max:

02’53’’

ĐẠT KHÔNG ĐẠT

Kết quả Lô NC-05 2 Min: 0,05 kgf/cm 2 Max: 0,08 kgf/cm

Lô NC-06 2 Min: 0,05 kgf/cm 2 Max: 0,08 kgf/cm

< 0,06%, nguyên vẹn

< 0,29%, nguyên vẹn

Min: Max:

01’37’’ 03’06’’

ĐẠT KHÔNG ĐẠT

Min:

Max:

01’38’’ 02’59’’

ĐẠT KHÔNG ĐẠT

Các chỉ tiêu khác (lấy mẫu hỗn hợp): Chỉ tiêu - Yêu cầu Tính chất: Viên nén thuôn dài, màu đỏ, một mặt có dập gạch ngang, một mặt trơn.

Lô NC-04

Kết quả Lô NC-05

Lô NC-06

CETAD 10 - BÁO CÁO THẨM ĐỊNH QUY TRÌNH SẢN XUẤT

HỒ SƠ ĐĂNG KÝ THUỐC

BÁO CÁO THẨM ĐỊNH QUY TRÌNH SẢN XUẤT Tên sản phẩm

VIÊN NÉN BAO PHIM CETAD 10

Thành phần

Cetirizin hydrochlorid ......................... 10 mg

TB:

Độ đồng đều khối lượng: Độ hòa tan (%): – Cetirizin hydrochlorid 10 mg: ≥

134,35 mg Min: 131 mg Max: 138 mg

Mã số tài liệu Lần ban hành Trang

135,5 5 Min: 132 Max: 139 TB:

mg mg mg

45 / 49 132,8 5 Min: 130 Max: 136 TB:

mg mg mg

Min:

95,07%

Min:

94,44%

Min:

94,78%

80,0% cetirizin được hòa tan sau 20 phút so với hàm lượng Max: nhãn

99,40%

Max:

98,94%

Max:

98,85%

Định lượng: So với hàm lượng ghi trên nhãn, mỗi viên chứa: – Cetirizin hydrochlorid 10 mg: 90,0% - 110,0% KẾT LUẬN

100,11% ĐẠT KHÔNG ĐẠT

98,98%

100,08% ĐẠT KHÔNG ĐẠT

ĐẠT KHÔNG ĐẠT

14.5. Bao phim 14.5.1. Dịch bao phim Lô NC-04

Kết quả Lô NC-05

Lô NC-06

Tính chất: Dịch lỏng, đồng nhất, màu đỏ

Màng bao phim: Màng đỏ, dẻo

15,61%

15,24%

14,96%

6,9

7,2

7,1

< 10 cfu/g < 10 cfu/g

< 10 cfu/g < 10 cfu/g

< 10 cfu/g < 10 cfu/g

Chỉ tiêu - Yêu cầu

Cắn sau khi bay hơi: 13,89 16,98% pH: 6,3 - 7,7 Giới hạn nhiễm khuẩn: Vi khuẩn hiếu khí: ≤ 103 cfu/g Nấm men nấm mốc: ≤ 102 cfu/g KẾT LUẬN

ĐẠT KHÔNG ĐẠT

ĐẠT KHÔNG ĐẠT

ĐẠT KHÔNG ĐẠT

14.5.2. Viên nén bao phim Chỉ tiêu - Yêu cầu

Lô NC-04

Kết quả Lô NC-05

Lô NC-06

Tính chất: Viên nén thuôn dài, bao phim màu đỏ, một mặt có dập gạch ngang, một mặt trơn Độ rã: ≤ 30 phút (cả 6 viên đều rã)

Min:

02’10’’

Min:

02’39’’

Min:

CETAD 10 - BÁO CÁO THẨM ĐỊNH QUY TRÌNH SẢN XUẤT

02’21’’

HỒ SƠ ĐĂNG KÝ THUỐC

BÁO CÁO THẨM ĐỊNH QUY TRÌNH SẢN XUẤT Tên sản phẩm

VIÊN NÉN BAO PHIM CETAD 10

Thành phần

Cetirizin hydrochlorid ......................... 10 mg Max:

Độ ẩm viên: ≤ 2,0% Độ tăng khối lượng trung bình viên bao (%): 2 - 4% Độ hòa tan (%) – Cetirizin hydrochlorid 10 mg: ≥

03’09’’

Mã số tài liệu Lần ban hành Trang

Max:

03’09’’

46 / 49 Max:

03’17’’

1,90%

1,76%

1,38%

3,85%

3,71%

3,62%

Min:

96,25%

Min:

97,81%

Min:

95,17%

80,0% cetirizin được hòa tan sau 20 phút so với hàm lượng Max: nhãn.

100,14%

Max:

100,56%

Max:

100,70%

Định lượng: So với hàm lượng ghi trên nhãn, mỗi viên chứa: – Cetirizin hydrochlorid 10 mg: 90,0% - 110,0%

100,92% ĐẠT KHÔNG ĐẠT

KẾT LUẬN

100,80% ĐẠT KHÔNG ĐẠT

100,74% ĐẠT KHÔNG ĐẠT

14.6. Ép vỉ Chỉ tiêu - Yêu cầu Lô NC-04 Lô NC-05 Lô NC-06 Tính chất: Vỉ cắt đúng định vị, số Đạt (40/40 vỉ thử đạt) Đạt (40/40 vỉ thử đạt) Đạt (40/40 vỉ thử đạt) lô, hạn dùng rõ ràng và đầy đủ. Độ kín vỉ: 100% vỉ phải kín

Đạt (40/40 vỉ thử đạt) Đạt (40/40 vỉ thử đạt) Đạt (40/40 vỉ thử đạt) ĐẠT KHÔNG ĐẠT

KẾT LUẬN

ĐẠT KHÔNG ĐẠT

ĐẠT KHÔNG ĐẠT

15. ĐÁNH GIÁ DỮ LIỆU (So sánh với giới hạn chấp nhận) 15.1. Trộn ban đầu Chỉ tiêu - Yêu cầu

Kết quả 3 lô liên tiếp

Tính chất: Cốm màu trắng, đồng nhất Min: 7,48% Độ phân tán hàm lượng: – Cetirizin hydrochlorid: 7,94 – 8,78% RSD: 0,18 – 0,41% trong cốm, RSD ≤ 5,0% ĐÁNH GIÁ

Max: 7,55%

ĐẠT KHÔNG ĐẠT

CETAD 10 - BÁO CÁO THẨM ĐỊNH QUY TRÌNH SẢN XUẤT

HỒ SƠ ĐĂNG KÝ THUỐC

BÁO CÁO THẨM ĐỊNH QUY TRÌNH SẢN XUẤT Tên sản phẩm

VIÊN NÉN BAO PHIM CETAD 10

Thành phần

Cetirizin hydrochlorid ......................... 10 mg

Mã số tài liệu Lần ban hành Trang

47 / 49

15.2. Sấy cốm: Chỉ tiêu - Yêu cầu

Kết quả 3 lô liên tiếp

Độ ẩm (%): 1,0 - 2,0%

Min: 1,11% ĐÁNH GIÁ

Max: 1,35%

ĐẠT KHÔNG ĐẠT

15.3. Trộn hoàn tất: Chỉ tiêu - Yêu cầu Tính chất: Cốm màu trắng, đồng nhất

Kết quả 3 lô liên tiếp

Kích thước hạt Cốm qua rây 250 µm: ≥ 70%

Min: 72,84%

Max: 78,20%

Cốm qua rây 90 µm: ≤ 30%

Min: 21,80%

Max: 27,16%

Min: 30,89°

Max: 34,47°

Chỉ số nén CI: < 25

Min: 14,88

Max: 20,09

Chỉ số Hausner HR: < 1,34

Min: 1,17

Max: 1,23

Độ trơn chảy: Góc nghỉ: 25 - 450 Tỷ trọng cốm:

Min: 1,39% Độ phân tán hàm lượng: – Cetirizin hydrochlorid: 7,34 – 8,06% RSD: 0,28 – 0,54% trong cốm, RSD ≤ 5,0% ĐẠT ĐÁNH GIÁ KHÔNG ĐẠT

Max: 1,46%

15.4. Dập viên: Chỉ tiêu - Yêu cầu Tính chất: Viên nén thuôn dài, màu đỏ,

một mặt có dập gạch ngang, một mặt trơn. Độ cứng: 0,05 – 0,08 kgf/cm2 Độ mài mòn: ≤ 1%, viên nguyên vẹn Độ rã: ≤ 15 phút (cả 6 viên đều rã) Đồng đều khối lượng: 130 mg ± 10% Ngoài giới hạn KLTB ± 5,0%: ≤ 2 viên Ngoài giới hạn KLTB ± 10,0%: 0 viên

Độ hòa tan Cetirizin hydrochlorid 10 mg: ≥ 80,0%

Kết quả 3 lô liên tiếp

Min: 0,05 kgf/cm2 < 0,18%, viên nguyên vẹn Min: 01’37’’ Min: 170 mg

Max: 0,08 kgf/cm2 Max: 03’06’’ Max: 179 mg

0 viên 0 viên

Min: 94,44%

Max: 99,40%

CETAD 10 - BÁO CÁO THẨM ĐỊNH QUY TRÌNH SẢN XUẤT

HỒ SƠ ĐĂNG KÝ THUỐC

BÁO CÁO THẨM ĐỊNH QUY TRÌNH SẢN XUẤT Tên sản phẩm

VIÊN NÉN BAO PHIM CETAD 10

Thành phần

Cetirizin hydrochlorid ......................... 10 mg

sau 20 phút Định lượng: So với hàm lượng ghi trên nhãn, mỗi viên chứa: Cetirizin hydrochlorid 10 mg: 90,0% 110,0% ĐÁNH GIÁ

Min:

Mã số tài liệu Lần ban hành Trang

98,98%

Max:

48 / 49

100,11%

ĐẠT KHÔNG ĐẠT

15.5. Bao phim 15.5.1. Dịch bao phim Chỉ tiêu - Yêu cầu

Kết quả 3 lô liên tiếp

Tính chất: Dịch lỏng, đồng nhất, màu đỏ

Màng bao phim: Màng đỏ, dẻo

Cắn sau khi bay hơi: 13,89 - 16,98%

Min: 14,96%

Max:

15,61%

pH: 6,3 - 7,7

Min: 6,9

Max:

7,2

Giới hạn nhiễm khuẩn: Vi khuẩn hiếu khí: ≤ 103 cfu/g

< 10 cfu/g

Nấm men nấm mốc: ≤ 102 cfu/g

< 10 cfu/g ĐẠT

ĐÁNH GIÁ

KHÔNG ĐẠT

15.5.2. Viên nén bao phim Chỉ tiêu - Yêu cầu Tính chất: Viên nén thuôn dài, bao phim màu đỏ, một mặt có dập gạch ngang, một mặt trơn.

Min: 02’10’’ Độ rã: ≤ 30 phút (cả 6 viên đều rã) Min: 1,38% Độ ẩm viên: ≤ 2,0% Độ tăng khối lượng trung bình viên bao Min: 3,62% (%): 2 - 4% Độ hòa tan: Cetirizin hydrochlorid 10 mg ≥ 80,0% Min: 95,17%

cetirizin được hòa tan sau 20 phút so với hàm lượng nhãn

Định lượng: So với hàm lượng ghi trên nhãn, mỗi viên chứa: Cetirizin hydrochlorid 10 mg: 90,0% 110,0%

Min: 100,74%

Kết quả 3 lô liên tiếp

Max: 03’17’’ Max: 1,90% Max: 3,85%

Max: 100,70%

Max:

100,92%

CETAD 10 - BÁO CÁO THẨM ĐỊNH QUY TRÌNH SẢN XUẤT

HỒ SƠ ĐĂNG KÝ THUỐC

BÁO CÁO THẨM ĐỊNH QUY TRÌNH SẢN XUẤT Tên sản phẩm

VIÊN NÉN BAO PHIM CETAD 10

Thành phần

Cetirizin hydrochlorid ......................... 10 mg

ĐÁNH GIÁ

Mã số tài liệu Lần ban hành Trang

49 / 49

ĐẠT KHÔNG ĐẠT

15.6 Ép vỉ Chỉ tiêu - Yêu cầu Tính chất: Vỉ cắt đúng định vị, số lô, hạn dùng rõ ràng và

đầy đủ. Độ kín vỉ: 100% vỉ phải kín

ĐÁNH GIÁ

Kết quả 3 lô liên tiếp

ĐẠT KHÔNG ĐẠT

16. BÀN LUẬN VỀ ĐỘ SAI LỆCH VÀ KẾT QUẢ NẰM NGOÀI TIÊU CHUẨN Thông số vận hành

: Không có sai lệch nào đáng kể

Kết quả kiểm nghiệm: Đều đạt yêu cầu

17. KẾT LUẬN VÀ KHUYẾN NGHỊ Quy trình sản xuất viên nén bao phim CETAD 10 đã được thẩm định.

Quy trình sản xuất viên nén bao phim CETAD 10 đạt yêu cầu.

Ngày: 22.07.2016 TP. Đảm bảo chất lượng

Người thực hiện

CETAD 10 - BÁO CÁO THẨM ĐỊNH QUY TRÌNH SẢN XUẤT

HỒ SƠ ĐĂNG KÝ THUỐC

ĐỀ CƯƠNG THẨM ĐỊNH QUY TRÌNH SẢN XUẤT Tên sản phẩm

VIÊN NÉN BAO PHIM CETAD 10

Thành phần

Cetirizin hydroclorid .................... 10 mg

Mã số tài liệu Lần ban hành Trang

1 / 25

SOẠN THẢO – KIỂM TRA – PHÊ DUYỆT SOẠN THẢO

KIỂM TRA

PHÊ DUYỆT

Tên Chức vụ Ngày

Chữ ký

KIỂM SOÁT SỬA ĐỔI Lần ban hành

Ngày ban hành

Nội dung

CETAD 10 - ĐỀ CƯƠNG THẨM ĐỊNH QUY TRÌNH SẢN XUẤT

HỒ SƠ ĐĂNG KÝ THUỐC

ĐỀ CƯƠNG THẨM ĐỊNH QUY TRÌNH SẢN XUẤT Tên sản phẩm

VIÊN NÉN BAO PHIM CETAD 10

Thành phần

Cetirizin hydroclorid .................... 10 mg

Mã số tài liệu Lần ban hành Trang

2 / 25

MỤC LỤC Stt 1 2 3 4 4.1.

4.2.

4.3.

5 6 7 8 8.1.

8.2.

9 10 11 11.1.

11.2.

12 13

NỘI DUNG Mục đích Phạm vi áp dụng Trách nhiệm Thông tin sản phẩm Tên thuốc - Dạng bào chế Thành phần công thức Các lô thẩm định Phương pháp – Lý do thẩm định Nhà xưởng – Thiết bị Hồ sơ tài liệu Mô tả quy trình sản xuất Sơ đồ quy trình sản xuất Mô tả chi tiết Đánh giá nguy cơ Chỉ tiêu đánh giá Kế hoạch lấy mẫu Tóm tắt kế hoạch lấy mẫu Vị trí lấy mẫu Phương pháp kiểm nghiệm Nội dung báo cáo thẩm định quy trình sản xuất

Số trang 3 3 3 3 3 3 4 4 5 6 7 7 12 18 19 22 22 23 24 26

CETAD 10 - ĐỀ CƯƠNG THẨM ĐỊNH QUY TRÌNH SẢN XUẤT

HỒ SƠ ĐĂNG KÝ THUỐC

ĐỀ CƯƠNG THẨM ĐỊNH QUY TRÌNH SẢN XUẤT Tên sản phẩm

VIÊN NÉN BAO PHIM CETAD 10

Thành phần

Cetirizin hydroclorid .................... 10 mg

Mã số tài liệu Lần ban hành Trang

3 / 25

1. MỤC ĐÍCH: Mục đích của thẩm định quy trình sản xuất này nhằm xác định sự ổn định về chất lượng sản phẩm viên nén bao phim CETAD 10 khi sản phẩm được sản xuất theo quy trình đã thiết lập.

Thẩm định quy trình sản xuất này cũng xác minh sự phù hợp của các thông số thiết bị và các giai đoạn kiểm soát trong quy trình.

2. PHẠM VI ÁP DỤNG: Thẩm định quy trình sản xuất này được áp dụng cho 03 lô <NC-04>, <NC-05>, <NC06>. Tiến hành thẩm định đồng thời.

3. TRÁCH NHIỆM: Nhân viên sản xuất, nhân viên IPC, kiểm nghiệm viên có nhiệm vụ thực hiện theo quy trình này.

Trưởng phòng KTCL, ĐBCL, R&D có trách nhiệm đảm bảo quy trình được thực hiện.

4. THÔNG TIN SẢN PHẨM: 4.1. Tên thuốc – Dạng bào chế: - Tên biệt dược: CETAD 10 - Dạng bào chế: Viên nén bao phim 4.2. Thành phần công thức: STT

Tên nguyên liệu

Thành phần viên nhân Cetirizine hydrochloride 1

Khối lượng/ 1 viên

Khối lượng lý thuyết/ 1 lô (100.000 viên)

Khối lượng thực tế/ 1 lô (100.000 viên)

10,00

1,00

1,00

2

Tinh bột bắp

39,00

3,90

3,90

3

Lactose monohydrate

70,55

7,055

7,055

4

PVP K – 30

2,60

0,26

0,26

5

Tinh bột bắp sấy khô

7,00

0,70

0,70

6

Magnesium stearate

0,65

0,065

0,065

30,00

3,00

3,00

7

Nước tinh khiết

(*)

CETAD 10 - ĐỀ CƯƠNG THẨM ĐỊNH QUY TRÌNH SẢN XUẤT

HỒ SƠ ĐĂNG KÝ THUỐC

ĐỀ CƯƠNG THẨM ĐỊNH QUY TRÌNH SẢN XUẤT Tên sản phẩm

VIÊN NÉN BAO PHIM CETAD 10

Thành phần

Cetirizin hydroclorid .................... 10 mg TỔNG VIÊN NHÂN

129,80 mg

Mã số tài liệu Lần ban hành Trang

4 / 25

12,98 kg

Thành phần dịch bao phim (Khối lượng thực tế bù hao hụt 10%) Hydroxypropyl 3,24 0,324 9 Methylcellulose (HPMC) 1,67 0,167 10 Titan dioxid 0,18 0,018 11 Màu Carmin

12,98 kg 0,3564 0,1837 0,0198

12

Polyethylene glycol (PEG)

0,92

0,092

0,1012

13

Talc

2,31

0,231

0,2541

44,31

4,431

4,8741

41,16

4,116

4,5276

138,12mg

13,812kg

15,00 kg

Nước tinh khiết

14

Cồn 96%

15

(*)

(*)

TỔNG VIÊN BAO PHIM

Ghi chú: (*) Bay hơi trong quá trình sản xuất 4.3. Các lô thẩm định: Số lô

NSX dự kiến

Cỡ lô

NC-04 NC-05 NC-06

11.10.2019 18.10.2019 19.10.2019

300.000 viên 300.000 viên 300.000 viên

5. PHƯƠNG PHÁP – LÝ DO THẨM ĐỊNH: Stt

Hạng mục

1

Phương pháp thẩm định

2

Lý do thẩm định

3

Công đoạn thẩm định

Mô tả Ghi chú Tiên lượng 03 lô liên tục Đồng thời (300.000 viên/ lô) Hồi cứu Thẩm định lần đầu Định kỳ Tái thẩm định Có thay đổi Khác Pha chế Dập viên Bao phim Ép vỉ

CETAD 10 - ĐỀ CƯƠNG THẨM ĐỊNH QUY TRÌNH SẢN XUẤT

HỒ SƠ ĐĂNG KÝ THUỐC

ĐỀ CƯƠNG THẨM ĐỊNH QUY TRÌNH SẢN XUẤT Tên sản phẩm

VIÊN NÉN BAO PHIM CETAD 10

Thành phần

Cetirizin hydroclorid .................... 10 mg

Mã số tài liệu Lần ban hành Trang

5 / 25

6. NHÀ XƯỞNG – THIẾT BỊ: GIAI ĐOẠN Cân nguyên liệu

TÊN, MODEL THIẾT BỊ Cân điện tử Shimadzu TX3202L Cân điện tử DIGI DI-81

MÃ SỐ

NGUỒN GỐC

T.SX.060

Nhật

Công suất: 3,2 kg Độ chính xác: 0,01 g

T.SX.062

Nhật

Công suất: 60 kg Độ chính xác: 0,01 kg

TÍNH NĂNG KỸ THUẬT

Rây nguyên Lưới rây (cỡ rây 0,5 mm; 1,5 mm; 2,0 mm) liệu Pha Xô inox 20 lít, đũa khuấy inox dịch (A) Trộn Máy trộn siêu tốc khô, HLSG-200 trộn ướt

T.SX.001

Trung Quốc

Sửa hạt

Máy xát hạt siêu tốc JFZ-550B

T.SX.002

Trung Quốc

Sấy

Máy sấy tầng sôi FL-120

T.SX.003

Trung Quốc

Máy trộn đa Trộn T.SX.004 hoàn tất phương HD-600 Máy dập viên Dập xoay tròn 16 T.SX.023 viên chày DPMD3-16 Máy khuấy Ultra T.SX.024 - Turrax D500 Máy nghiền dịch T.SX.016B thuốc JM240A Bao phim Máy bao phim T.SX.005 BG-80

Đóng gói

Máy ép vỉ EVN35A Máy in số lô Citronix

Trung Quốc Ấn Độ Trung Quốc Trung Quốc Trung Quốc

Công suất: 120 L/ mẻ Tốc độ cánh khuấy: 30 - 250 vòng/ phút Tốc độ cánh nghiền: 50 - 3.000 vòng/ phút Công suất: 550 kg/ giờ Tốc độ: 300 - 4.500 vòng/ phút Cỡ rây: 1,5 - 3,0 mm Sức chứa: 120 kg/ mẻ Thể tích buồng sấy: 420 L Nhiệt độ buồng sấy: 30 - 80oC Công suất: 300 kg/ mẻ Tốc độ trộn: 0 - 15 vòng/ phút Công suất: 40.320 viên/ giờ Tốc độ dập viên: 16 - 42 vòng/ phút Tốc độ: 10.000 - 29.000 vòng/ phút Công suất: 3 tấn/ giờ Tốc độ: 1.700 - 3.500 vòng/ phút Công suất: 80 kg/ mẻ Tốc độ nồi bao: 0 - 19 vòng/ phút Ấp suất phun dịch: ≥ 0,4 Mpa Lưu lượng phun dịch: 20 - 40 ml/ phút

T.SX.030

Việt Nam

Tốc độ: 50 nhịp/ phút

T.SX.018

Mỹ

Tốc độ: 2.000 hộp/ giờ

CETAD 10 - ĐỀ CƯƠNG THẨM ĐỊNH QUY TRÌNH SẢN XUẤT

HỒ SƠ ĐĂNG KÝ THUỐC

ĐỀ CƯƠNG THẨM ĐỊNH QUY TRÌNH SẢN XUẤT Tên sản phẩm

VIÊN NÉN BAO PHIM CETAD 10

Thành phần

Cetirizin hydroclorid .................... 10 mg

Mã số tài liệu Lần ban hành Trang

6 / 25

7. HỒ SƠ TÀI LIỆU: STT

Danh mục tài liệu

Mã số tài liệu

1

Quy trình vận hành máy trộn siêu tốc

Q.SX.1001

2

Báo cáo PQ máy trộn siêu tốc

Q.SX.1016

3

Quy trình vận hành máy xát hạt siêu tốc

Q.SX.1009

4

Báo cáo PQ máy xát hạt siêu tốc

Q.CD.1002

5

Quy trình vận hành máy sấy tầng sôi

Q.SX.1003

6

Báo cáo PQ máy sấy tầng sôi

Q.SX.1013

7

Quy trình vận hành máy trộn đa phương

Q.SX.1004

8

Báo cáo PQ máy trộn đa phương

Q.SX.1015

9

Quy trình vận hành máy dập viên

Q.SX.1023

10

Báo cáo PQ máy dập viên

Q.SX.3071

11

Quy trình vận hành máy bao phim

Q.SX.1005

12

Báo cáo PQ máy bao phim

Q.DB.3091

13

Quy trình vận hành máy nghiền dịch thuốc

14

Quy trình vận hành máy ép vỉ

Q.SX.1030

15

Báo cáo PQ máy ép vỉ

Q.SX.1046

16

Tiêu chuẩn và phương pháp kiểm nghiệm CETAD 10

Q.NC.4003

Q.DB.2016B

CETAD 10 - ĐỀ CƯƠNG THẨM ĐỊNH QUY TRÌNH SẢN XUẤT

HỒ SƠ ĐĂNG KÝ THUỐC

ĐỀ CƯƠNG THẨM ĐỊNH QUY TRÌNH SẢN XUẤT Tên sản phẩm

VIÊN NÉN BAO PHIM CETAD 10

Thành phần

Cetirizin hydroclorid .................... 10 mg

8. MÔ TẢ QUY TRÌNH SẢN XUẤT: 8.1. Sơ đồ quy trình sản xuất CÂN NGUYÊN LIỆU Cân điện tử Shimadzu TX3202L: 3,2 kg Cân điện tử DIGI DI-81: 60 kg ( Cetirizine hydrochloride, Tinh bột bắp, Lactose monohydrate, Tinh bột bắp sấy khô, Magnesium stearate )

DỊCH (A): ( PVP K – 30, Nước tinh khiết, 250C đến 300C )

RÂY NGUYÊN LIỆU Cỡ rây: 0,5 mm

TRỘN BAN ĐẦU Máy trộn siêu tốc HLSG-200: 120 L/ mẻ Thời gian trộn: 10 phút Tốc độ cánh trộn: 90 vòng/ phút Tốc độ cánh nghiền: 2.000 vòng/ phút

CETAD 10 - ĐỀ CƯƠNG THẨM ĐỊNH QUY TRÌNH SẢN XUẤT

Mã số tài liệu Lần ban hành Trang

7 / 25

HỒ SƠ ĐĂNG KÝ THUỐC

ĐỀ CƯƠNG THẨM ĐỊNH QUY TRÌNH SẢN XUẤT Tên sản phẩm

VIÊN NÉN BAO PHIM CETAD 10

Thành phần

Cetirizin hydroclorid .................... 10 mg

Mã số tài liệu Lần ban hành Trang

TRỘN ƯỚT Máy trộn siêu tốc HLSG 200: 120 L/ mẻ Thời gian trộn: 2 - 3 phút Tốc độ cánh trộn: 100 vòng/ phút Tốc độ cánh nghiền: 2.800 vòng/ phút Mở máy, vét bột Trộn thêm: 1 - 2 phút với tốc độ như trên XÁT HẠT Máy xát hạt siêu tốc JFZ-550B với công suất: 550 kg/ giờ Tốc độ: 300 - 4.500 vòng/ phút Cỡ rây: 2,0 mm.

SẤY CỐM Máy sấy tầng sôi FL-120: 120 kg/ mẻ.

Nhiệt độ cài đặt gió vào: 55oC. Nhiệt độ hiển thị gió vào: ≤ 60oC. Nhiệt độ hiển thị gió ra: ≤ 50oC. Nhiệt độ bồn sấy: ≤ 50oC. Thời gian sấy: 30 - 45 phút.

(Sấy đến độ ẩm: 1 – 2%) SỬA HẠT CETAD 10 - ĐỀ CƯƠNG THẨM ĐỊNH QUY TRÌNH SẢN XUẤT

8 / 25

HỒ SƠ ĐĂNG KÝ THUỐC

ĐỀ CƯƠNG THẨM ĐỊNH QUY TRÌNH SẢN XUẤT Tên sản phẩm

VIÊN NÉN BAO PHIM CETAD 10

Thành phần

Cetirizin hydroclorid .................... 10 mg

Mã số tài liệu Lần ban hành Trang

Máy xát hạt siêu tốc JFZ550: 550 kg/giờ Cỡ rây: 1,5 mm Tốc độ sửa hạt: 1.300 - 1.600 vòng/ phút

( Tinh bột bắp sấy khô, Magnesium stearate )

TRỘN HOÀN TẤT Máy trộn đa phương HD-600: 300 kg/ mẻ Thời gian trộn: 5 phút Tốc độ: 9 vòng/ phút Phân tán hàm lượng: : 7,34 – 8,06%; RSD ≤ 3,0%

DẬP VIÊN Máy dập viên xoay tròn 16 chày DPMD3-16 (T.SX.023): 40.320 viên/ giờ Kiểu chày cối: Dẹt 02 CETAD 10 - ĐỀ CƯƠNG THẨM ĐỊNH QUY TRÌNH SẢN XUẤT

9 / 25

HỒ SƠ ĐĂNG KÝ THUỐC

ĐỀ CƯƠNG THẨM ĐỊNH QUY TRÌNH SẢN XUẤT Tên sản phẩm

VIÊN NÉN BAO PHIM CETAD 10

Thành phần

Cetirizin hydroclorid .................... 10 mg

LỌC DỊCH BAO Cỡ rây: 0,5 mm

Đường kính 10 mm Tốc độ: 20 - 35 vòng/ phút Độ nén máy: < 50 kN Khối lượng viên lý thuyết: 130 mg ± 7,5%

BAO PHIM Máy bao phim BG-80E: 80 kg/ mẻ Lưu lượng phun dịch: 30 - 40 ml/ phút.

Tốc độ bơm nhu động: 7 - 10 vòng/ phút. Áp suất phun: 0,04 Mpa. Nhiệt độ gió vào: 60 - 75oC Nhiệt độ viên bao: 35 - 40oC Tốc độ nồi bao: 3 - 7 vòng/ phút (Titan dioxide, Hydroxypropyl Methylcellulose (HPMC), Màu Carmin, Polyethylene glycol (PEG), Talc, Nước tinh khiết, Cồn 96%)

Mã số tài liệu Lần ban hành Trang

10 / 25

Độ cứng: 0,05 – 0,08 kgf/cm2 Độ rã: ≤ 15 phút Độ mài mòn: ≤ 1%, viên nguyên vẹn KLTB viên: KLTB mg ± 4,0% Độ đồng đều khối lượng: KLTB mg ± 10 % Độ hòa tan: ≥ 80,0% sau 20 phút Định lượng: 90,0 - 110,0%

Độ ẩm: ≤ 2,0% Độ rã: ≤ 30 phút Độ tăng khối lượng viên bao: 2 - 4% Độ đồng đều hàm lượng: Đạt theo yêu cầu Độ hòa tan: ≥ 80,0% sau 20 phút Định lượng: 90,0 - 110,0%

ÉP VỈ Máy ép vỉ EVN-35: 50 nhịp/ phút Vỉ 10 viên (Alu - PVC): 40 x 90 mm CETAD 10 - ĐỀ CƯƠNG THẨM ĐỊNH QUY TRÌNH SẢN XUẤT

HỒ SƠ ĐĂNG KÝ THUỐC

ĐỀ CƯƠNG THẨM ĐỊNH QUY TRÌNH SẢN XUẤT Tên sản phẩm

VIÊN NÉN BAO PHIM CETAD 10

Thành phần

Cetirizin hydroclorid .................... 10 mg

Mã số tài liệu Lần ban hành Trang

Tốc độ máy: 25 - 50 nhịp/phút.

Nhiệt độ trạm dán: 170 – 190oC. Bước kéo vỉ Alu - PVC: 85 mm Lấy mẫu kiểm tra độ kín vỉ ĐÓNG GÓI II Máy in số lô Citronix (T.SX.018): 2000 hộp/ giờ Hộp 5 vỉ hoặc 10 vỉ (Alu - PVC) Lấy mẫu kiểm tra Thành phẩm KHO THÀNH PHẨM Các giai đoạn thẩm định: Pha chế Ép vỉ

CETAD 10 - ĐỀ CƯƠNG THẨM ĐỊNH QUY TRÌNH SẢN XUẤT

11 / 25

HỒ SƠ ĐĂNG KÝ THUỐC

ĐỀ CƯƠNG THẨM ĐỊNH QUY TRÌNH SẢN XUẤT Tên sản phẩm

VIÊN NÉN BAO PHIM CETAD 10

Thành phần

Cetirizin hydroclorid ................... 10 mg

Mã số tài liệu Lần ban hành Trang

12 / 25

8.2. Mô tả chi tiết quy trình sản xuất 8.2.1 Cân nguyên liệu – Cân nguyên liệu: Tên nguyên liệu Cetirizine hydrochloride Tinh bột bắp Lactose monohydrate Tinh bột bắp sấy khô Magnesium stearate PVP K – 30 Nước tinh khiết (*) Hydroxypropyl Methylcellulose (HPMC) Titan dioxide Màu Carmin Polyethylene glycol (PEG) Talc Cồn 96% (*)

Khối lượng/ 1 lô (300.000 viên) 3,00kg 11,70kg 21,165kg 2,10kg 0,195kg 0,78kg 22,293kg

Lưới rây

0,5 mm

0,972kg 0,501kg 0,054kg 0,276kg 0,693kg 12,348kg

Không rây

Ghi chú: (*) Bay hơi trong quá trình sản xuất – Kiểm nhận nguyên liệu đã cân tại phòng cấp phát.

8.2.2 Rây nguyên liệu – Rây từng nguyên liệu theo đúng cỡ lưới như bảng trên.

8.2.3 Pha dịch (A): – Cho các chất sau gồm PVP K – 30 và nước tinh khiết vào xô inox: khuấy đến tan hoàn toàn dịch (A).

– Đặc điểm: Tan hoàn toàn, đồng nhất.

8.2.4 Trộn ban đầu: – Thiết bị: Máy trộn siêu tốc HLSG-200 (T.SX.001), công suất 120 L/ mẻ.

– Cho các nguyên liệu sau: Cetirizin hydrochloride, tinh bột bắp, lactose monohydrate vào máy trộn siêu tốc HLSG 200 (T.SX.001), cho vận hành máy 5 phút, tốc độ cánh trộn 90 vòng/ phút, cánh nghiền 2.000 vòng/ phút.

8.2.5 Trộn ướt: – Thiết bị: Máy trộn siêu tốc HLSG-200 (T.SX.001), công suất 120 L/ mẻ.

CETAD 10 - ĐỀ CƯƠNG THẨM ĐỊNH QUY TRÌNH SẢN XUẤT

HỒ SƠ ĐĂNG KÝ THUỐC

ĐỀ CƯƠNG THẨM ĐỊNH QUY TRÌNH SẢN XUẤT Tên sản phẩm

VIÊN NÉN BAO PHIM CETAD 10

Thành phần

Cetirizin hydroclorid ................... 10 mg

Mã số tài liệu Lần ban hành Trang

13 / 25

– Mở nắp, vét sạch bột dính thành bồn, đậy nắp. Cho dịch (A) vào phễu máy trộn siêu tốc, khi chạy máy thì đồng thời xả van của phễu chứa dịch xuống, tráng dụng cụ bằng 2,00 kg ethanol 96%, cho vận hành máy 2 - 3 phút, tốc độ cánh trộn 100 vòng/ phút, cánh nghiền 2.800 vòng/ phút. Mở nắp máy, vét bột trên thành xuống, vét cánh khuấy, trộn thêm 1 - 2 phút, tốc độ cánh trộn 100 vòng/ phút, cánh nghiền 2.800 vòng/ phút.

8.2.6 Xát hạt − Thiết bị: Máy xát hạt siêu tốc JFZ-550B với công suất: 550 kg/ giờ, tốc độ: 300 4.500 vòng/ phút, cỡ rây: 2,0 mm.

8.2.7 Sấy cốm – Cho cốm ướt vào máy sấy tầng sôi FL-120, sấy theo thông số: Nhiệt độ cài đặt gió vào: 55oC. Nhiệt độ hiển thị gió vào: ≤ 60oC. Nhiệt độ hiển thị gió ra: ≤ 50oC. Nhiệt độ bồn sấy: ≤ 50oC. – Thời gian sấy: 30 - 45 phút.

8.2.7 Sửa hạt – Thiết bị: Máy xát hạt siêu tốc JFZ550 (T.SX.002), công suất 550 kg/giờ.

– Lấy cốm ra sửa hạt qua máy xát hạt siêu tốc: Lưới rây: 1,5 mm.

– Tốc độ sửa hạt: 1.300 - 1.600 vòng/ phút.

8.2.8 Trộn hoàn tất – Máy trộn đa phương HD-600 (T.SX.004), công suất 300 kg/ mẻ.

– Cho Tinh bột bắp sấy khô, Magnesium stearate vào bao PE, trộn đều bằng tay. Khối lượng (HH2): 38,16 kg.

– Cho vào bao PE chứa (HH2) một lượng tương đương (HH1), lắc trộn đồng lượng. Lặp lại thêm 1 lần nữa sau đó cho hỗn hợp lắc trộn đồng lượng và phần còn lại của (HH1) vào máy trộn đa phương, trộn 5 phút, tốc độ trộn: 9 vòng/ phút.

– Đặc điểm bán thành phẩm: Cốm trộn hoàn tất phải đồng nhất – Bảo quản: Chứa trong bao 2 lớp PE kín, cho vào thùng nhựa nắp kín. Dán nhãn bán thành phẩm, biệt trữ, chờ kết quả kiểm nghiệm bán thành phẩm.

8.2.9 Dập viên CETAD 10 - ĐỀ CƯƠNG THẨM ĐỊNH QUY TRÌNH SẢN XUẤT

HỒ SƠ ĐĂNG KÝ THUỐC

ĐỀ CƯƠNG THẨM ĐỊNH QUY TRÌNH SẢN XUẤT Tên sản phẩm

VIÊN NÉN BAO PHIM CETAD 10

Thành phần

Cetirizin hydroclorid ................... 10 mg

Mã số tài liệu Lần ban hành Trang

14 / 25

– Thiết bị: Máy dập viên 16 chày T.SX.023, công suất 40.320 viên/ giờ.

– Nguyên liệu: Cốm bán thành phẩm đạt yêu cầu.

– Kiểu chày cối: Dẹt 02, đường kính 10 mm (dạng thuôn dài, một mặt có dập gạch ngang, một mặt trơn).

Tốc độ: 20 – 35 vòng/ phút. Độ nén máy: < 50 kN. Khối lượng viên theo lý thuyết: 130,00 mg/ viên ± 10%. Độ cứng: 0,05 – 0,08 kgf/cm2 – Cốm dư sau cùng được xử lý theo quy trình Q.DB.1014.

– Các viên bẩn, rơi xuống sàn, đem bỏ rác để xử lý theo quy trình Q.DB.1018.

– Đặc điểm: Viên nén dài, màu đỏ, một mặt có dập gạch ngang, một mặt trơn.

– Bảo quản: Viên đạt đựng trong 2 túi PE kín, cho vào trong thùng nhựa nắp kín, dán nhãn, biệt trữ, chờ kết quả kiểm nghiệm bán thành phẩm.

8.2.11 Pha chế dịch bao – Chuẩn bị nguyên liệu: Tên nguyên liệu

Khối lượng/ 1 lô (300.000 viên)

Hydroxypropyl Methylcellulose (HPMC) Titanium dioxide Màu Carmin Polyethylene glycol (PEG) Talc Nước tinh khiết (*) Cồn 96% (*) (*)

0,972 kg 0,501 kg 0,054 kg 0,276 kg 0,693 kg 13,293 kg 12,348 kg

Bay hơi trong quá trình sản xuất

– Thiết bị: Máy Ultra-Turrax D500 (T.SX.025), công suất 12.000 - 14.000 vòng/ phút Máy nghiền dịch thuốc JTM-84 (T.SX.016B), công suất 70 kg/ giờ.

– Trong xô Inôx, cho 10,348 kg ethanol 96%; 0,972 kg HPMC vào. Khuấy đều, cho tiếp 10,293 kg nước tinh khiết để thấm, trương nở hoàn toàn (1).

– Cho 0,501 kg titan dioxide; 0,693 kg talc; 0,276 kg PEG vào 3,00 kg nước tinh khiết.

Khuấy bằng máy ultra-turrax đến phân tán hoàn toàn (2).

– Cho (2) vào (1) khuấy đều (3).

CETAD 10 - ĐỀ CƯƠNG THẨM ĐỊNH QUY TRÌNH SẢN XUẤT

HỒ SƠ ĐĂNG KÝ THUỐC

ĐỀ CƯƠNG THẨM ĐỊNH QUY TRÌNH SẢN XUẤT Tên sản phẩm

VIÊN NÉN BAO PHIM CETAD 10

Thành phần

Cetirizin hydroclorid ................... 10 mg

Mã số tài liệu Lần ban hành Trang

15 / 25

– Cho 0,054 kg màu Carmin vào (3), tráng cối bằng 2,00 kg ethanol 96% vào (3), nghiền hỗn hợp qua máy nghiền dịch thuốc 2 lần cho mịn, đồng nhất. Lọc dịch bao qua rây 0,5 mm dịch bao phim màu đỏ.

– Đặc điểm dịch bao: Đồng nhất màu đỏ.

8.2.12 Bao phim – Thiết bị: Máy bao phim BG-80E, công suất 80 kg/ mẻ.

– Kiểm nhận dịch bao phim và viên nhân. Cân tính khối lượng viên nhân (m1) và khối lượng dịch bao phim (mi).

– Tiến hành sấy nồi bao phim không tải trong 15 - 20 phút.

Nhiệt độ gió vào: 60 - 75oC. Tốc độ nồi bao: 1 - 2 vòng/ phút.

– Cài đặt thông số ban đầu: Khoảng cách đầu súng phun đến viên nhân: 20 - 25 cm Khoảng cách 2 súng phun: 15 - 20 cm Cài nhiệt độ gió vào: (sao cho nhiệt độ viên đạt 35 - 400C): 60 - 75oC. – Sấy viên: Tốc độ nồi bao: 1 - 2 vòng/ phút Thời gian sấy: 5 - 10 phút Khi nhiệt độ trong nồi bao đạt, mới bắt đầu phun dịch.

– Phun dịch: Tốc độ nồi bao: 3 - 7 vòng/ phút.

Nhiệt độ viên bao: 35 - 40oC. Lưu lượng phun dịch bao phim: 30 - 40 ml/ phút.

Tốc độ bơm nhu động: 7 - 10 vòng/ phút.

– Sau đó, giảm dần tốc độ nồi bao đến ngừng hẳn, lấy viên ra, cân tính tổng khối lượng viên sau khi bao phim (m2). Tính m2 - m1, kết quả nằm trong khoảng 2 - 4%.

Chú ý: Trong suốt quá trình bao phim không để dịch bao dính vào đầu súng phun.

– Đặc điểm viên bao: Viên nén thuôn dài, bao phim màu đỏ, một mặt có dập gạch ngang, một mặt trơn, viên bóng đều.

– Bảo quản: Viên đạt đựng trong 2 túi PE kín, cho vào trong thùng nhựa nắp kín, dán nhãn, biệt trữ, chờ kết quả kiểm nghiệm bán thành phẩm.

CETAD 10 - ĐỀ CƯƠNG THẨM ĐỊNH QUY TRÌNH SẢN XUẤT

HỒ SƠ ĐĂNG KÝ THUỐC

ĐỀ CƯƠNG THẨM ĐỊNH QUY TRÌNH SẢN XUẤT Tên sản phẩm

VIÊN NÉN BAO PHIM CETAD 10

Thành phần

Cetirizin hydroclorid ................... 10 mg

Mã số tài liệu Lần ban hành Trang

16 / 25

8.2.13 Ép vỉ (đóng gói I) – Thiết bị: Máy ép vỉ EVN-35A (T.SX 030), tốc độ 50 nhịp/ phút.

– Loại vỉ: 10 viên Alu - PVC. – Khuôn vỉ: Alu - PVC: 40 x 90 mm. Mã số: Cài số lô và hạn dùng theo lệnh đóng gói I. Tốc độ máy: 25 - 50 nhịp/ phút.

Nhiệt độ trạm dán: 170 - 1900C. Định vị: 0,2.

Bước kéo: Vỉ Alu - PVC: 85 mm.

– Đặc điểm vỉ: Vỉ phải kín, đầy đủ viên, cắt đúng định vị. Số lô, hạn dùng phải rõ và đầy đủ.

8.2.14 Đóng hộp, thùng (Đóng gói II): – Xếp toa: Được xếp theo chiều ngang của toa sao cho vừa với kích thước hộp và tên sản phẩm hướng ra ngoài.

– Hộp: In phun số lô, hạn dùng, ngày sản xuất lên hộp, số đăng ký (nếu có) đặt 5 vỉ hoặc 10 vỉ (Alu - PVC) cùng 1 toa (đã xếp) vào 1 hộp. Đóng nắp hộp lại.

– Đóng thùng: Xếp hộp vào thùng đúng theo quy định. Điền đầy đủ thông tin vào phiếu đóng thùng. Đóng nắp thùng, dán băng keo. Lăn số lô, hạn dùng và ngày sản xuất lên thùng.

CETAD 10 - ĐỀ CƯƠNG THẨM ĐỊNH QUY TRÌNH SẢN XUẤT

HỒ SƠ ĐĂNG KÝ THUỐC

ĐỀ CƯƠNG THẨM ĐỊNH QUY TRÌNH SẢN XUẤT Tên sản phẩm

VIÊN NÉN BAO PHIM CETAD 10

Thành phần

Cetirizin hydroclorid ................... 10 mg

Mã số tài liệu Lần ban hành Trang

17 / 25

9. ĐÁNH GIÁ NGUY CƠ: GIAI ĐOẠN TRỌNG

XÁC SUẤT

MỨC ĐỘ ẢNH

KHẢ NĂNG PHÁT

XẢY RA

HƯỞNG

HIỆN

Độ ẩm cốm không đạt

Rất ít

Vừa

Dễ

Đo bằng máy sấy ẩm

Độ phân tán hàm hoàn lượng không đạt

Rất ít

Lớn

Khó

HPLC

Rất ít

Vừa

Dễ

Rất ít

Vừa

Dễ

Rất ít

Vừa

Dễ

Độ cứng không đạt

Rất ít

Vừa

Dễ

Máy đo độ cứng

Độ rã không đạt

Thỉnh thoảng

Vừa

Dễ

Máy đo độ rã

Khối lượng trung bình viên không đạt

Thường xuyên

Lớn

Dễ

Cân điện tử

Độ đồng đều khối lượng không đạt

Rất ít

Lớn

Dễ

Cân điện tử

Hàm lượng không đạt

Rất ít

Lớn

Khó

HPLC

Độ hoà tan không

Thỉnh

đạt

Khó

Tính chất không đạt

thoảng Rất ít

Lớn Vừa

Dễ

Bằng mắt

Quá đặc

Rất ít

Vừa

Dễ

Cắn sau khi bay hơi

Quá kiềm/ acid

Rất ít

Vừa

Dễ

Đo pH

Khó

Kiểm hạn

YẾU Sấy cốm

Trộn tất

NGUY CƠ DỰ KIẾN

Độ trơn chảy không đạt Cảm quan không đạt Độ mài mòn không đạt

Dập viên

Dịch phim

bao

Giới hạn khuẩn

nhiễm

Rất ít

Ít

BIỆN PHÁP PHÁT HIỆN

Đo độ trơn chảy, CI, HR Bằng mắt Máy thử độ mài mòn

Máy đo độ hòa tan

khuẩn

CETAD 10 - ĐỀ CƯƠNG THẨM ĐỊNH QUY TRÌNH SẢN XUẤT

giới nhiễm

HỒ SƠ ĐĂNG KÝ THUỐC

ĐỀ CƯƠNG THẨM ĐỊNH QUY TRÌNH SẢN XUẤT Tên sản phẩm

VIÊN NÉN BAO PHIM CETAD 10

Thành phần

Cetirizin hydroclorid ................... 10 mg

Bao phim

Ép vỉ

Mã số tài liệu Lần ban hành Trang

18 / 25

Cảm quan không đạt

Rất ít

Ít

Dễ

Bằng mắt

Độ rã không đạt

Thỉnh thoảng

Vừa

Dễ

Máy đo độ rã

Độ ẩm không đạt

Rất ít

Vừa

Dễ

Đo bằng máy sấy ẩm

Độ đồng đều hàm lượng không đạt

Rất ít

Lớn

Khó

HPLC

Độ hoà tan không đạt

Thỉnh thoảng

Lớn

Khó

Máy đo độ hòa tan

Hàm lượng không đạt

Rất ít

Lớn

Khó

HPLC

Cảm quan không đạt

Rất ít

Vừa

Dễ

Vỉ không kín

Thỉnh thoảng

Vừa

Dễ

Bằng mắt Kiểm tra độ kín vỉ

10. CHỈ TIÊU ĐÁNH GIÁ: GIAI ĐOẠN Trộn đầu

CHỈ TIÊU

ban

Sấy cốm

Tính chất Độ phân tán hàm lượng: – Cetirizin hydroclorid Độ ẩm Tính chất Kích thước hạt

Trộn hoàn Độ trơn chảy của cốm tất Tỷ trọng cốm Độ phân tán hàm lượng – Cetirizin hydroclorid

GIỚI HẠN – YÊU CẦU Cốm màu trắng, đồng nhất 7,94 – 8,78 % trong cốm, RSD ≤ 5,0% 1,0 - 2,0% Cốm màu trắng, đồng nhất Cốm qua rây 250 µm: ≥ 70% Cốm qua rây 90 µm: ≤ 30% Góc nghỉ: 25 - 450 (*) Khả năng trơn chảy CI: < 25(*) Khả năng chịu nén HR: < 1,34(**) 7,34 – 8,06% trong cốm; RSD ≤ 5,0%

CETAD 10 - ĐỀ CƯƠNG THẨM ĐỊNH QUY TRÌNH SẢN XUẤT

HỒ SƠ ĐĂNG KÝ THUỐC

ĐỀ CƯƠNG THẨM ĐỊNH QUY TRÌNH SẢN XUẤT Tên sản phẩm

VIÊN NÉN BAO PHIM CETAD 10

Thành phần

Cetirizin hydroclorid ................... 10 mg

Tính chất

Dập viên

Dịch phim

Khối lượng trung bình Độ cứng Độ mài mòn Độ rã Độ đồng đều khối lượng Độ hòa tan

Định lượng: So với hàm lượng ghi trên nhãn – Cetirizin hydroclorid 10mg Tính chất Màng bao phim Cắn sau khi bay hơi bao pH Giới hạn nhiễm khuẩn: – Vi khuẩn hiếu khí – Nấm men nấm mốc Tính chất

Bao phim

Ép vỉ

Mã số tài liệu Lần ban hành Trang

19 / 25

Viên nén thuôn dài, màu trắng, một mặt có dập gạch ngang, một mặt trơn KLTB mg ± 4,0% 0,05 – 0,08 kgf/cm2 ≤ 1% Không quá 15 phút KLTB mg ± 10% ≥ 80,0% cetirizin được hòa tan sau 20 phút so với hàm lượng nhãn

90,0% - 110,0% Dịch lỏng, đồng nhất, màu đỏ Màu đỏ, dẻo 13,89 - 16,98% 6,3 - 7,7 < 103 cfu/g < 102 cfu/g Viên nén thuôn dài, bao phim màu đỏ, một mặt có dập gạch ngang, một mặt trơn.

2 - 4% ≤ 30 phút ≤ 2,0% ≥ 80,0% cetirizin được hòa tan sau 20 phút so với hàm lượng nhãn

Độ tăng khối lượng viên bao Độ rã Độ ẩm viên Độ hòa tan – Cetirizin hydrochlorid Định lượng: So với hàm lượng ghi trên nhãn – Cetirizin hydrochlorid 10 mg 90,0% - 110,0% Vỉ cắt đúng định vị, số lô, hạn dùng rõ ràng Tính chất và đầy đủ. Độ kín vỉ 100% vỉ phải kín

CETAD 10 - ĐỀ CƯƠNG THẨM ĐỊNH QUY TRÌNH SẢN XUẤT

HỒ SƠ ĐĂNG KÝ THUỐC

ĐỀ CƯƠNG THẨM ĐỊNH QUY TRÌNH SẢN XUẤT Tên sản phẩm

VIÊN NÉN BAO PHIM CETAD 10

Thành phần

Cetirizin hydroclorid ................... 10 mg

Mã số tài liệu Lần ban hành Trang

(*) Mức độ trơn chảy

Góc nghỉ

Chảy rất tốt

25 – 30o

Chảy tốt

30 – 38o

Chảy được

38 – 45o

Kết dính

45 – 55o > 55o

Rất kết dính

(**) Đánh giá khả năng trơn chảy và chịu nén Mức độ trơn chảy

CI

HR

< 10

1,00 – 1,11

Tốt

11 – 15

1,12 – 1,18

Khá

16 – 20

1,19 – 1,25

Chảy được

21 – 25

1,26 – 1,34

Kém

26 - 31

1,35 – 1,45

Rất kém

32 – 37

1,46 – 1,59

Rất tốt

CETAD 10 - ĐỀ CƯƠNG THẨM ĐỊNH QUY TRÌNH SẢN XUẤT

20 / 25

HỒ SƠ ĐĂNG KÝ THUỐC

ĐỀ CƯƠNG THẨM ĐỊNH QUY TRÌNH SẢN XUẤT Tên sản phẩm

VIÊN NÉN BAO PHIM CETAD 10

Thành phần

Cetirizin hydroclorid ................... 10 mg

Mã số tài liệu Lần ban hành Trang

21 / 25

11. KẾ HOẠCH LẤY MẪU: 11.1. Tóm tắt kế hoạch lấy mẫu: GIAI ĐOẠN Trộn ban đầu Sấy cốm

Trộn hoàn tất

Dập viên

KẾ HOẠCH LẤY MẪU Kết thúc trộn: Lấy 6 vị trí Mỗi mẫu: 5 - 10 g Sau 5 - 10 phút sấy, kết thúc lấy mẫu (trên, giữa, dưới trộn chung).

Mỗi mẫu: 2 - 3 g.

Kết thúc trộn: Lấy 10 vị trí Mỗi mẫu: 5 - 10 g Lấy 3 mẫu (1 trên, 1 giữa, 1 dưới).

Mỗi mẫu: 100 g/ mẫu Lấy 3 mẫu (1 trên, 1 giữa, 1 dưới).

Mỗi mẫu: 50 g/ mẫu Lấy 3 mẫu (1 trên, 1 giữa, 1 dưới).

Mỗi mẫu: 100 g/mẫu Lấy mẫu phân tầng: Mỗi 30 phút đến khi kết thúc (KT).

Số lượng: 10 viên/ mẫu Lấy mẫu mỗi 60 phút Số lượng: 40 viên/ mẫu Lấy mẫu ngẫu nhiên ở nhiều vị trí trộn chung thành 1 mẫu.

Số lượng: 60 viên/ mẫu, 1 lần sau khi dập viên

PHÉP THỬ Độ phân tán hàm lượng (1)

THỰC HIỆN IPC: Lấy mẫu QC: Kiểm

Độ ẩm (2)

IPC

Độ phân tán hàm lượng (3)

IPC: Lấy mẫu QC: Kiểm

Đo kích thước hạt (12.1) Độ trơn chảy (12.2)

IPC

Tỷ trọng (12.3) Tính chất Khối lượng viên (cân từng viên) Tính chất Độ cứng Độ rã Độ mài mòn Tính chất Độ đồng đều khối lượng Độ hòa tan Định lượng Chỉ tiêu đánh giá dịch bao (12.4): Tính chất Màng bao phim Cắn sau khi bay hơi pH Giới hạn nhiễm khuẩn

IPC IPC, sản xuất IPC IPC IPC: Lấy mẫu QC: Kiểm

Dịch bao phim

Lấy 1 mẫu/ 1 nồi dịch bao (lấy ngẫu nhiên ở nhiều vị trí, trộn chung thành 1 mẫu).

Số lượng: 200 g/ mẫu

Bao phim

Cân tổng khối lượng viên trước và Độ tăng khối lượng viên IPC

IPC: Lấy mẫu QC: Kiểm

CETAD 10 - ĐỀ CƯƠNG THẨM ĐỊNH QUY TRÌNH SẢN XUẤT

HỒ SƠ ĐĂNG KÝ THUỐC

ĐỀ CƯƠNG THẨM ĐỊNH QUY TRÌNH SẢN XUẤT Tên sản phẩm

VIÊN NÉN BAO PHIM CETAD 10

Thành phần

Cetirizin hydroclorid ................... 10 mg

Mã số tài liệu Lần ban hành Trang

sau khi bao

Ép vỉ

bao Tính chất Lấy 1 mẫu/1 nồi bao (lấy ngẫu Độ rã nhiên ở nhiều vị trí, trộn chung Độ ẩm viên thành 1 mẫu). Độ đồng đều hàm lượng Số lượng: 90 viên/ mẫu Độ hòa tan Định lượng Tính chất, số lô, hạn dùng Lấy mẫu phân tầng: Mỗi 60 phút.

Số lượng: 2 nhịp/ mẫu Độ kín (12.5)

22 / 25

IPC, sản xuất IPC IPC: Lấy mẫu QC: Kiểm IPC, sản xuất IPC

11.2. Vị trí lấy mẫu: (1) Trộn khô:

(2) Độ ẩm:

A

Lớp trên

B

Lớp giữa

C

Lớp dưới

(3) Trộn hoàn tất: CETAD 10 - ĐỀ CƯƠNG THẨM ĐỊNH QUY TRÌNH SẢN XUẤT

HỒ SƠ ĐĂNG KÝ THUỐC

ĐỀ CƯƠNG THẨM ĐỊNH QUY TRÌNH SẢN XUẤT Tên sản phẩm

VIÊN NÉN BAO PHIM CETAD 10

Thành phần

Cetirizin hydroclorid ................... 10 mg

Mã số tài liệu Lần ban hành Trang

1/2 1/4

2

1 5

4 7

9

3

Lớp trên/ Top Lớp giữa/ Middle

6 8

Lớp dưới/ Bottom

10

12. PHƯƠNG PHÁP KIỂM NGHIỆM: (12.1) Đo kích thước hạt: Cân chính xác khoảng 100 ± 0,1 g cốm (M) cho vào bộ rây của máy lắc rây Ro-Tap RX 29-10 gồm 6 rây 1400 µm, 710 µm, 500 µm, 355 µm, 250 µm và 90 µm, đường kính mỗi rây 200 mm, vận hành máy 5 phút cân khối lượng cốm trên mỗi rây. Làm lặp lại thêm 2 lần nữa. Tính giá trị trung bình của 3 lần thử.

(12.2) Độ trơn chảy: Cân chính xác 50 g cốm cho vào phễu đo của máy đo độ trơn chảy, mở lá chắn dưới phễu cho cốm chảy tự do xuống, đo góc α (tính tgα dựa vào chiều cao và độ rộng của khối cốm từ đó suy ra góc α) .

Làm lặp lại thêm 2 lần nữa. Tính trung bình.

(12.3) Đo tỷ trọng: (Máy đo tỷ trọng JV 1000) CETAD 10 - ĐỀ CƯƠNG THẨM ĐỊNH QUY TRÌNH SẢN XUẤT

23 / 25

HỒ SƠ ĐĂNG KÝ THUỐC

ĐỀ CƯƠNG THẨM ĐỊNH QUY TRÌNH SẢN XUẤT Tên sản phẩm

VIÊN NÉN BAO PHIM CETAD 10

Thành phần

Cetirizin hydroclorid ................... 10 mg

Mã số tài liệu Lần ban hành Trang

24 / 25

Cân chính xác khoảng 100 g cốm cho vào ống đong của máy đo, ghi thể tích của cốm (thể tích không gõ).

Cho máy chạy đến khi ngừng rung (tốc độ gõ: 250 nhịp/phút, thời gian gõ: 3 phút) đọc thể tích của cốm trên ống đong (thể tích gõ).

Làm lặp lại thêm 2 lần nữa lấy giá trị trung bình.

Tính tỷ trong khối (Dkhông gõ) và tỷ trọng gõ (Dgõ) từ đó tính chỉ số nén Carr và chỉ số Hausner.

Tỷ trọng khối: Dkhông gõ (g/ ml): m (g)/ Vkhông gõ (ml) (Trong đó: m là khối lượng cốm cho vào ống đong, V là thể tích của cốm đo không gõ) Tỷ trọng gõ: Dgõ (g/ ml): m (g)/ Vgõ (ml) (Trong đó: m là khối lượng cốm cho vào ống đong, V là thể tích của cốm đo gõ) Chỉ số nén Carr (CI) =

Dgõ - Dkhông gõ Dgõ

Chỉ số Hausner (HR) =

Dgõ Dkhông gõ

x 100

(12.4) Phép thử dịch bao: Tính chất: Đánh giá bằng cảm quan.

Màng bao phim: Lấy 1 ml dung dịch để lên trên một đĩa thủy tinh và để yên đến khô. Lớp màng màu trắng, dẻo được hình thành.

Cắn sau khi bay hơi: Dùng một chén cân có nắp mài làm bì đựng chế phẩm, sấy bì trong 30 phút trong dụng cụ sấy ở nhiệt độ 110oC, sau đó cân để xác định khối lượng bì (m1) Cân khoảng 1,0 g (sai số ± 10%) (m) chế phẩm cho vào bì, dàn mỏng đem sấy trong dụng cụ sấy ở 110oC trong 5 giờ, để nguội trong bình hút ẩm có silicagel tới nhiệt độ phòng, cân ngay, ta được m2

m 2 − m1 × 100% m pH: Lấy 50 ml dịch bao lót sau khi pha tiến hành đo pH % Cắn =

Giới hạn nhiễm khuẩn: Thử theo quy trình Q.KN.3001 (DĐVN IV, PL 13.6)

CETAD 10 - ĐỀ CƯƠNG THẨM ĐỊNH QUY TRÌNH SẢN XUẤT

HỒ SƠ ĐĂNG KÝ THUỐC

ĐỀ CƯƠNG THẨM ĐỊNH QUY TRÌNH SẢN XUẤT Tên sản phẩm

VIÊN NÉN BAO PHIM CETAD 10

Thành phần

Cetirizin hydroclorid ................... 10 mg

Mã số tài liệu Lần ban hành Trang

25 / 25

(12.5) Thử độ kín vỉ: Cho 3 L dung dịch xanh methylene (0,1%) vào bình hút chân không.

Cho số vỉ cần thử độ kín vào trong bình, dùng lưới nhôm đặt lên các vỉ sao cho vỉ ngập trong dung dịch xanh methylene (0,1%), đậy nắp bình lại.

Khóa van, bật công tắc motor điện.

Tiến hành hút chân không cho tới khi kim đồng hồ chỉ từ -35 cmHg đến -40 cmHg. Tắt công tắc motor điện, để yên 4-5 phút, sau đó mở van từ từ cho không khí vào trong nồi đến khi kim đồng hồ trở về 0 cmHg. Mở nắp bình, lấy lưới nhôm ra, lấy các vỉ đã thử, dùng khăn sạch lau khô. Đối với vỉ Nhôm - Nhôm: bóc vỉ ra, vỉ đạt độ kín khi không có viên nào bị dính hoặc thấm dung dịch màu xanh.

Các chỉ tiêu còn lại phép thử theo dược điển Việt Nam và theo phương pháp kiểm nghiệm thành phẩm Q.NC.4003.

13. NỘI DUNG BÁO CÁO THẨM ĐỊNH QUY TRÌNH SẢN XUẤT: 1. Mục đích 2. Phạm vi áp dụng 3. Trách nhiệm 4. Thông tin sản phẩm 5. Phương pháp - Lý do thẩm định 6. Nhà xưởng - Thiết bị 7. Hồ sơ tài liệu 8. Mô tả quy trình sản xuất 9. Đánh giá nguy cơ 10. Chỉ tiêu đánh giá 11. Kế hoạch lấy mẫu 12. Phương pháp kiểm nghiệm 13. Bảng tổng hợp kết quả kiểm nghiệm 14. Đánh giá số liệu (Phân tích thống kê các biến kiểm soát quy trình) 15. Đánh giá số liệu (So sánh với giới hạn chấp nhận) 16. Bàn luận về độ sai lệch và kết quả nằm ngoài tiêu chuẩn 17. Kết luận và khuyến nghị CETAD 10 - ĐỀ CƯƠNG THẨM ĐỊNH QUY TRÌNH SẢN XUẤT

HỒ SƠ ĐĂNG KÝ THUỐC

P2. PHÁT TRIỂN DƯỢC HỌC 2.1

Thông tin về những nghiên cứu phát triển Sản phẩm viên nén bao phim CETAD 10 được nghiên cứu dựa trên sản phẩm mẫu ZYRTEC sản xuất bởi UCB Pharma SA tại Brussels, Bỉ.

2.2

Thành phần của thành phẩm thuốc

2.2.1 Dược chất: CETAD 10 Cetirizin hydroclorid Cetirizine hydrocloride (±)-[2-[4-[(4-Chlorophenyl)phenylmethyl]-1-piperTên hóa học azinyl]ethoxy]acetic acid, dihydrochloride; (±)-[2-[4-(p-Chloro-αphenylbenzyl)-1-piperazinyl]eth-oxy]acetic acid, dihydrochloride.

Công thức phân tử C21H25C1N2O3.2HC1 Khối lượng phân tử 461,8 g/mol Tên thuốc Tên Tên chung quốc tế

Công thức cấu tạo

Tính chất Dạng Độ tan trong nước pKa Log P Tính tan Độ ổn định Tương kỵ bào chế

Sinh dược học

Bột kết tinh trắng hoặc gần như trắng.

Vô định hình 101 mg/L 1.6-2.2, 2.9-3.0, 8.0-8.3 1,70 Dễ tan trong nước, thực tế không tan trong aceton và trong methylen clorid.

Chưa có thông tin Chưa có thông tin Hấp thu: Nồng độ đỉnh trong huyết tương ở trạng thái ổn định là khoảng 300 ng / ml và đạt được trong vòng 1,0 ± 0,5 giờ. Sự phân bố các thông số dược động học như nồng độ đỉnh trong huyết tương (Cmax) và khu vực dưới đường cong (AUC), là không bình thường ở người tình nguyện.

Mức độ hấp thu của cetirizine không giảm khi dùng thức ăn, mặc dù tốc độ hấp thu giảm. Mức độ khả dụng sinh học là tương tự khi

P2 – PHÁT TRIỂN DƯỢC HỌC

Trang 1/20

HỒ SƠ ĐĂNG KÝ THUỐC cetirizine được dùng dưới dạng dung dịch, viên nang hoặc viên nén.

Phân phối: Thể tích phân bố rõ ràng là 0,50 l / kg. Liên kết với protein huyết tương của cetirizine là 93 ± 0,3%. Cetirizine không thay đổi liên kết protein của warfarin.

Biến đổi sinh học: Cetirizine không trải qua quá trình trao đổi chất vượt qua đầu tiên.

Thời gian bán hủy ở giai đoạn cuối là khoảng 10 giờ và không thấy sự tích lũy đối với cetirizine sau liều 10 mg hàng ngày trong 10 ngày. Khoảng hai phần ba liều được bài tiết dưới dạng không đổi qua nước tiểu.

Kiểm nghiệm

Xin xem mục S 4

P2 – PHÁT TRIỂN DƯỢC HỌC

Trang 2/20

HỒ SƠ ĐĂNG KÝ THUỐC 2.2.2 Tá dược: Tá dược dự kiến sử dụng: – Maize starch – Lactose monohydrate – PVP K – 30 – Tinh bột bắp – Magnesium stearate – Nước tinh khiết – Titan dioxide – Hydroxypropyl Methylcellulose (HPMC) – Màu Carmin – Polyethylene glycol (PEG) – Talc – Cồn 96% (Kết quả: Không tương tác, tương kỵ, tăng độ ổn định của dược chất).

P2 – PHÁT TRIỂN DƯỢC HỌC

Trang 3/20

HỒ SƠ ĐĂNG KÝ THUỐC 2.3

Thành phẩm

2.3.1 Phát triển công thức bào chế Mục tiêu nghiên cứu: Dạng bào chế và hàm lượng

Viên nén bao phim CETAD 10

Đạt các chỉ tiêu chất lượng, đảm bảo an toàn, Các chỉ tiêu: Định tính, định lượng, độ hiệu quả trong suốt vòng đời sản phẩm hòa tan,... Độ bền cơ học

Đủ đảm bảo cho vận chuyển, bảo quản...

Hình thức

Thuận tiện cho sử dụng, vận chuyển, bảo quản, thẩm mỹ, dễ marketing...

Các chỉ tiêu chất lượng của sản phẩm: Sau khi khảo sát sản phẩm mẫu và tham khảo các yêu cầu của dược điển, chất lượng thiết kế cho sản phẩm CETAD 10 như sau: STT

1

Tiêu chuẩn

Tính chất

Yêu cầu Viên nén thuôn dài bao phim màu đỏ, một mặt có dập gạch

Tham khảo TCCS

ngang, một mặt trơn.

Chế phẩm phải đáp ứng phép 2

Định tính

thử định tính của Cetirizine hydrocloride ≥ 80,0% cetirizin được hòa tan sau 20 phút so với hàm lượng nhãn

3

Độ hòa tan

4

Định lượng: So với hàm lượng ghi trên nhãn, mỗi viên chứa: - Cetirizin hydroclorid 10 mg 90,0% - 110,0%

5

Tạp chất liên quan + Cetirizine lactose ester ≤ 0,5% + 2-[4-[(4≤ 0,4% Chlorophenyl)phenylmethyl]piperaz in-1-yl]ethanol + Sản phẩm thái hóa + Tổng tạp

P2 – PHÁT TRIỂN DƯỢC HỌC

USP 41

USP 41

USP 41

USP 41

≤ 0,2% ≤ 1%

Trang 4/20

HỒ SƠ ĐĂNG KÝ THUỐC Xây dựng công thức: CETAD 10 Khảo sát công thức: CETAD 10 Công thức 1: Cỡ lô 2.000 viên STT

Tên nguyên liệu

1

Cetirizine hydrochloride

2

Tinh bột bắp

KL/ 1 viên (mg) 10

KL/ lô (2.000 viên) (g) 20

Chức năng Hoạt chất

39,00

78,00

Tá dược độn

Lactose monohydrate 3 PVP K – 30 4 Tinh bột bắp sấy khô 5 Magnesium stearate 6 Nước tinh khiết (*) 7 TỔNG VIÊN NHÂN Hydroxypropyl 8 Methylcellulose (HPMC) Màu Carmin 9 10 Polyethylene glycol (PEG) 11 Talc (*) 12 Nước tinh khiết (*) 13 Cồn 96%

70,55 2,60 7,00 0,65 30,00 130,00

141,10 5,20 1,40 1,30 60,00 260,00

Tá dược độn Tá dược dính Tá dược rã Tá dược trơn bóng Dung môi

TỔNG VIÊN NÉN BAO PHIM

3,24

6,48

Polymer tạo màng bao

0,18 0,92 2,31 44,31 41,16

0,36 1,84 4,62 88,62 82,32

Chất tạo màu Chất hóa dẻo thân nước Tá dược trơns Dung môi Dung môi

136,65

273,30

Ghi chú: (*) Bay hơi trong quá trình sản xuất

P2 – PHÁT TRIỂN DƯỢC HỌC

Trang 5/20

HỒ SƠ ĐĂNG KÝ THUỐC Sơ đồ quy trình sản xuất CÂN NGUYÊN LIỆU ( Cetirizine hydrochloride, Tinh bột bắp, Lactose monohydrate,, Tinh bột bắp sấy khô, Magnesium stearate )

Dịch (A): ( PVP K – 30, Nước tinh khiết, 250C đến 300C )

RÂY NGUYÊN LIỆU Cỡ rây: 0,5 mm

TRỘN KHÔ 10 phút

TRỘN ƯỚT 2 – 3 phút XÁT HẠT Qua rây 2,0 mm SẤY CỐM (Sấy đến độ ẩm: 1 – 2%) SỬA HẠT Qua rây 1,5 mm

TRỘN HOÀN TẤT ( Tinh bột bắp sấy khô, Magnesium stearate ) DẬP VIÊN ( 130 mg, 0,05 – 0,08 kgf/cm2 ) BAO PHIM ( Hydroxypropyl Methylcellulose (HPMC), P2 – PHÁT TRIỂN DƯỢC HỌC

Trang 6/20

HỒ SƠ ĐĂNG KÝ THUỐC Màu Carmin, Polyethylene glycol (PEG), Talc, Nước tinh khiết, Cồn 96%) ÉP VỈ

P2 – PHÁT TRIỂN DƯỢC HỌC

Trang 7/20

HỒ SƠ ĐĂNG KÝ THUỐC Mô tả quy trình sản xuất - Cân nguyên liệu.

- Rây nguyên liệu: Cỡ rây Cetirizine hydrochloride, Tinh bột bắp, Lactose monohydrate,, Tinh bột bắp sấy khô, Magnesium stearate : 0,5 mm. PVP K – 30 không cần rây.

- Pha dịch (A): Hòa tan PVP K – 30 trong Nước tinh khiết ở 250C đến 300C. - Trộn khô: Trộn đều Cetirizine hydrochloride, Tinh bột bắp, Lactose monohydrate trong 10 phút được HH (1).

- Trộn ướt: Thêm từ từ dịch (A) vào (HH1) và trộn đều trong 2 – 3 phút, xát hạt qua rây 2,0 mm. Cốm ẩm đều, tơi.

- Sấy cốm tới độ ẩm: 1 – 2% (đo ở 80 0C), ở nhiệt độ 55 0C. - Sửa hạt: Lấy cốm ra sửa hạt qua lưới rây 1,5 mm.(HH2).

- Trộn đều (HH2) cùng với Tinh bột bắp sấy khô, Magnesium stearate → Thành phẩm cốm đồng nhất, màu trắng.

- Dập viên: Máy dập viên xoay tròn 16 chày DPMD3-16 . + Khuôn dập viên: Dẹt 02, chày với đường kính 10 mm (dạng thuôn dài, một mặt có dập gạch ngang, một mặt trơn) + Khối lượng viên lý thuyết: 130,0 mg/ viên ± 10%. + Độ cứng: 0,05 – 0,08 kgf/cm2 - Bao phim: + Pha dung dịch HPMC: Lấy Nước tinh khiết cho vào cốc nhựa, vừa khuấy vừa cho dần HPMC vào cho tan hết. + Pha hỗn hợp màu: Hòa tan PEG trong Nước tinh khiết gấp 5 lần PEG Nghiền các thành phần rắn không tan (Talc, Màu Carmin) trong cối sứ.

Thêm dung dịch PEG vào nghiền kỹ. + Pha chế dịch bao: Phối hợp hỗn dịch màu và dung môi còn lại vào dung dịch HPMC đang được khuấy.

Tráng cối nhiều lần để lấy hết chất rắn.

Khuấy phân tán đều.

Lọc qua rây 0,5 mm.

Tiến hành bao phim - Ép vỉ.

P2 – PHÁT TRIỂN DƯỢC HỌC

Trang 8/20

HỒ SƠ ĐĂNG KÝ THUỐC Kết quả tính chất cốm trộn hoàn tất Chỉ tiêu

Công thức 1 Bột màu trắng

Tính chất Độ trơn chảy của cốm - Góc nghỉ α

39,070

Tỷ trọng cốm Khả năng trơn chảy CI

18,00

Khả năng chịu nén HR

1,22

Kết luận: Với góc nghỉ α là 39,070 thì cốm có khả năng trơn chảy nhưng cần thêm tá dược trơn, CI = 18,00 và HR = 1,22 thì cốm có khả năng chảy khá. Vì vậy, cốm có thể dùng dập viên.

Kết quả khảo sát viên nhân công thức 1 Chỉ tiêu

Yêu cầu

Công thức 1

Tính chất

Viên nén thuôn dài, màu đỏ, một mặt có dập gạch ngang, mặt kia trơn.

Đạt

Độ cứng

0,05 – 0,08 kgf/cm2

Độ ẩm

1,0 – 2,0%

Độ rã

≤ 30 phút

Độ mài mòn

≤ 1%, viên nguyên vẹn

Độ hòa tan

≥ 80,0% cetirizin được hòa tan sau 20 phút so với hàm lượng nhãn

Định lượng: So với hàm lượng ghi trên nhãn, mỗi viên chứa: - Cetirizine hydrocloride 10 mg 90,0% - 110,0%

P2 – PHÁT TRIỂN DƯỢC HỌC

Đạt 0,052 - 0,068 kgf/cm2 Đạt 1,2% Đạt 2’00 – 2’55’’ Đạt 0,12% Đạt 95,6 - 98,9% Đạt 98,8%

Trang 9/20

HỒ SƠ ĐĂNG KÝ THUỐC Kết quả khảo sát viên nén bao phim công thức 1 Chỉ tiêu

Yêu cầu

Công thức 1

Viên nén thuôn dài, màu đỏ, một mặt có dập gạch ngang, một mặt trơn.

Chế phẩm phải đáp ứng phép thử định tính của Cetirizine hydrocloride

Tính chất Định tính

Đạt Đúng

Độ đồng đều khối lượng

± 10% so với KLTB

Đạt

Độ mài mòn

< 0,2%

Đạt

Độ rã

≤ 30 phút

Độ hòa tan

≥ 80,0% cetirizin được hòa tan sau 20 phút so với hàm lượng nhãn

Đạt 2’50 – 3’30’’ Đạt 94,8 - 98,5% Đạt

Định lượng: So với hàm lượng ghi trên nhãn, mỗi viên chứa: - Cetirizine hydrocloride 10 mg 90,0% - 110,0%

97,7%

Nhận xét: Công thức 1 cho kết quả viên bao phim đạt tất cả các chỉ tiêu. Tiến hành theo dõi độ ổn định của công thức 1 (bao bì dự kiến: Vỉ 10 viên (Alu – PVC)).

Kết quả theo dõi độ ổn định của viên nén bao phim công thức 1 ở điều kiện 400C ± 2, RH = 75% ± 5 trong 3 tháng và 6 tháng: Kết quả STT 1 2 3

Chỉ tiêu - Yêu cầu Tính chất: Viên nén thuôn dài, màu đỏ, một mặt có dập gạch ngang, mặt kia trơn. Định tính: Chế phẩm phải đáp ứng phép thử định tính của Cetirizine hydrocloride Độ đồng đều khối lượng: ± 10% so với KLTB

4

Độ rã: ≤ 30 phút

5

Độ hòa tan: ≥ 80,0% cetirizin được hòa tan sau 20 phút so với hàm lượng nhãn

6

Định lượng: So với hàm lượng ghi trên nhãn, mỗi viên chứa: - Cetirizine hydrocloride 10 mg: 90,0% 110,0%

P2 – PHÁT TRIỂN DƯỢC HỌC 10/20

Thời điểm ban đầu

3 tháng

6 tháng

Đạt

Đạt

Đạt

Đúng

Đúng

Đúng

Đạt

Đạt

Đạt

Đạt 2’50’’ – 3’30’’ Đạt 94,8 98,5%

Đạt 3’05’’ – 3’45’’ Đạt 82,0 94,0%

Đạt 3’15’’ – 3’58’’ Đạt 80,9 85,0%

Đạt

Đạt

97,7%

95,1%

Không đạt 89,4% Trang

HỒ SƠ ĐĂNG KÝ THUỐC Nhận xét: Viên nén bao phim công thức 1 cho kết quả định lượng không đạt khi theo dõi độ ổn định ở điều kiện 400C, RH = 75% trong 6 tháng. Do đó, tiếp tục cải tiến công thức: Thêm tá dược cản quang Titan dioxide.

Công thức 2: Cỡ lô 2.000 viên STT

Tên nguyên liệu

1

Cetirizine hydrochloride

2

Maize starch

Lactose monohydrate 3 PVP K – 30 4 Maize starch, dried 5 Magnesium stearate 6 Nước tinh khiết(*) 7 TỔNG VIÊN NHÂN Hydroxypropyl 8 Methylcellulose (HPMC) Titan dioxide 9 10 Màu Carmin 11 Polyethylene glycol (PEG) 12 Talc 13 Nước tinh khiết (*) 14 Cồn 96% (*) TỔNG VIÊN NÉN BAO PHIM

KL/ 1 viên (mg) 10

KL/ lô (2.000 viên) (g) 20

Chức năng Hoạt chất

39,00

78,00

Tá dược độn

70,55 2,60 7,00 0,65 30,00 130,00

141,10 5,20 1,40 1,30 60,00 260,00

Tá dược độn Tá dược dính Tá dược rã Tá dược trơn bóng Dung môi

3,24

6,48

Polymer tạo màng bao

1,67 0,18 0,92 2,31 44,31 41,16 138,32

3,34 0,36 1,84 4,62 88,62 82,32 276,64

Chất cản quang Chất tạo màu Chất hóa dẻo thân nước Tá dược trơn Dung môi Dung môi

Ghi chú: (*) Bay hơi trong quá trình sản xuất

P2 – PHÁT TRIỂN DƯỢC HỌC 11/20

Trang

HỒ SƠ ĐĂNG KÝ THUỐC Sơ đồ quy trình sản xuất CÂN NGUYÊN LIỆU ( Cetirizine hydrochloride, Tinh bột bắp, Lactose monohydrate,, Tinh bột bắp sấy khô, Magnesium stearate )

Dịch (A): ( PVP K – 30, Nước tinh khiết, 250C đến 300C )

RÂY NGUYÊN LIỆU Cỡ rây: 0,5 mm

TRỘN KHÔ 10 phút

TRỘN ƯỚT 2 – 3 phút XÁT HẠT Qua rây 2,0 mm SẤY CỐM ( Sấy tới độ ẩm: 1- 2% ) SỬA HẠT Cỡ rây: 1,5 mm

TRỘN HOÀN TẤT ( Tinh bột bắp sấy khô, Magnesium stearate ) DẬP VIÊN ( 130 mg, 5 – 8 kPa ) BAO PHIM (Titan dioxide, Hydroxypropyl Methylcellulose (HPMC), Màu P2 – PHÁT TRIỂN DƯỢC HỌC 12/20

Trang

HỒ SƠ ĐĂNG KÝ THUỐC Carmin, Polyethylene glycol (PEG), Talc, Nước tinh khiết, Cồn 96%) ÉP VỈ

P2 – PHÁT TRIỂN DƯỢC HỌC 13/20

Trang

HỒ SƠ ĐĂNG KÝ THUỐC Mô tả quy trình sản xuất - Cân nguyên liệu.

- Rây nguyên liệu: Cỡ rây Cetirizine hydrochloride, Tinh bột bắp, Lactose monohydrate,, Tinh bột bắp sấy khô, Magnesium stearate : 0,5 mm. PVP K – 30 không cần rây.

- Pha dịch (A): Hòa tan PVP K – 30 trong Nước tinh khiết ở 250C đến 300C. - Trộn khô: Trộn đều Cetirizine hydrochloride, Tinh bột bắp, Lactose monohydrate trong 10 phút được HH (1).

- Trộn ướt: Thêm từ từ dịch (A) vào (HH1), trộn đều trong 2 – 3 phút, xát hạt qua rây 2,0 mm. Cốm ẩm đều, tơi.

- Sấy cốm tới độ ẩm: 1 – 2% (đo ở 80 0C), ở nhiệt độ 550C - Sửa hạt: Lấy cốm ra sửa hạt qua lưới rây 1,5 mm.(HH2).

- Trộn đều (HH2) cùng với Tinh bột bắp sấy khô, Magnesium stearate → Thành phẩm cốm đồng nhất, màu trắng.

- Dập viên: Máy dập viên xoay tròn 16 chày DPMD3-16 . + Khuôn dập viên: chày với đường kính 10 mm (dạng thuôn dài, một mặt có dập gạch ngang, một mặt trơn) + Khối lượng viên lý thuyết: 130,0 mg/ viên ± 10%. + Độ cứng: 0,05 – 0,08 kgf/cm2 - Bao phim: + Pha dung dịch HPMC: Lấy Nước tinh khiết cho vào cốc nhựa, vừa khuấy vừa cho dần HPMC vào cho tan hết. + Pha hỗn hợp màu: Hòa tan PEG trong Nước tinh khiết gấp 5 lần PEG Nghiền các thành phần rắn không tan (Talc, Titan dioxide, Màu carmin) trong cối sứ.

Thêm dung dịch PEG vào nghiền kỹ. + Pha chế dịch bao: Phối hợp hỗn dịch màu và dung môi còn lại vào dung dịch HPMC đang được khuấy.

Tráng cối nhiều lần để lấy hết chất rắn.

Khuấy phân tán đều.

Lọc qua rây 0,5 mm.

Tiến hành bao phim - Ép vỉ.

P2 – PHÁT TRIỂN DƯỢC HỌC 14/20

Trang

HỒ SƠ ĐĂNG KÝ THUỐC Kết quả tính chất cốm trộn hoàn tất Chỉ tiêu

Công thức 2 Bột màu trắng

Tính chất Độ trơn chảy của cốm - Góc nghỉ α

35,220

Tỷ trọng cốm Khả năng trơn chảy CI

17,00

Khả năng chịu nén HR

1,20

Kết luận: Với góc nghỉ α là 35,220 thì cốm có khả năng trơn chảy nhưng cần thêm tá dược trơn, CI = 17,00 và HR = 1,20 thì cốm có khả năng chảy khá. Vì vậy, cốm có thể dùng dập viên.

Kết quả khảo sát viên nhân công thức 2 Chỉ tiêu Tính chất

Yêu cầu

Công thức 2

Viên nén thuôn dài, màu đỏ, một mặt có dập gạch ngang, một mặt trơn

Đạt

2

Độ cứng

0,05 – 0,08 kgf/cm

Độ rã

≤ 30 phút

Độ mài mòn

≤ 1%, viên nguyên vẹn

Độ hòa tan

≥ 80,0% cetirizin được hòa tan sau 20 phút so với hàm lượng nhãn

Định lượng: So với hàm lượng ghi trên nhãn, mỗi viên chứa: - Cetirizine hydrocloride 10 mg 90,0% - 110,0%

Đạt 0,052 – 0,071 kgf/cm2 Đạt 2’01’’ – 3’05’’ Đạt 0,20% Đạt 95,9 - 97,9% Đạt 100,1%

Kết quả khảo sát viên nén bao phim công thức 2 Chỉ tiêu Tính chất Định tính Độ rã

P2 – PHÁT TRIỂN DƯỢC HỌC 15/20

Yêu cầu Viên nén thuôn dài, màu đỏ, một mặt có dập gạch ngang, một mặt trơn.

Chế phẩm phải đáp ứng phép thử định tính của Cetirizine hydrocloride ≤ 30 phút

Công thức 2 Đạt Đúng Đạt 2’50’’ – 3’27’’ Trang

HỒ SƠ ĐĂNG KÝ THUỐC Độ hòa tan

≥ 80,0% cetirizin được hòa tan sau 20 phút so với hàm lượng nhãn

Định lượng: So với hàm lượng ghi trên nhãn, mỗi viên chứa: - Cetirizine hydrocloride 10 mg 90,0% - 110,0%

Đạt 95,6 - 98,2% Đạt 100,3%

Nhận xét: Công thức 2 cho kết quả viên bao phim đạt tất cả các chỉ tiêu. Tiến hành theo dõi độ ổn định của công thức 2 (bao bì dự kiến: Vỉ 10 viên (Alu – PVC)).

P2 – PHÁT TRIỂN DƯỢC HỌC 16/20

Trang

HỒ SƠ ĐĂNG KÝ THUỐC Kết quả theo dõi độ ổn định của viên nén bao phim công thức 2 ở điều kiện 400C, RH = 75% trong 3 tháng và 6 tháng: Kết quả STT 1 2

Chỉ tiêu - Yêu cầu Tính chất: Viên nén thuôn dài, màu đỏ, một mặt có dập gạch ngang, mặt kia trơn Định tính: Chế phẩm phải đáp ứng phép thử định tính của Cetirizine hydrocloride

3

Độ rã: ≤ 30 phút

4

Độ hòa tan: ≥ 80,0% cetirizin được hòa tan sau 20 phút so với hàm lượng nhãn

5

Định lượng: So với hàm lượng ghi trên nhãn, mỗi viên chứa: - Cetirizine hydrocloride 10 mg: 90,0% 110,0%

Thời điểm ban đầu

3 tháng

6 tháng

Đạt

Đạt

Đạt

Đúng

Đúng

Đúng

Đạt 2’10’’ – 3’07’’ Đạt 95,8 98,2%

Đạt 2’48’’ – 3’02’’ Đạt 93,2 97,0%

Đạt 3’00’’ – 3’57’’

Đạt

Đạt

Đạt

100,3%

98,6%

98,2%

Đạt 91,7 -95,8%

Nhận xét: Viên nén bao phim công thức 2 cho kết quả tất cả các chỉ tiêu đều đạt, khi theo dõi độ ổn định ở điều kiện 400C, RH = 75% trong 6 tháng, các kết quả thay đổi không đáng kể. Tiếp tục tiến hành bào chế thêm hai lô 2A và 2B, nghiên cứu với cùng công thức và quy trình với công thức 2 để kiểm tra sự lặp lại của nghiên cứu, kết quả được trình bày ở bảng sau: STT 1 2

Tiêu chuẩn Tính chất: Viên nén thuôn dài, màu đỏ, một mặt có dập gạch ngang, một mặt trơn Định tính: Chế phẩm phải đáp ứng phép thử định tính của Cetirizine hydrocloride

3

Độ rã: ≤ 30 phút

4

Độ hòa tan: ≥ 80,0% cetirizin được hòa tan sau 20 phút so với hàm lượng nhãn

5

Định lượng: So với hàm lượng ghi trên nhãn, mỗi viên chứa: - Cetirizine hydrocloride 10 mg: 90,0% 110,0%

P2 – PHÁT TRIỂN DƯỢC HỌC 17/20

Kết quả Lô 2

Lô 2A

Lô 2B

Đạt

Đạt

Đạt

Đúng

Đúng

Đúng

Đạt 2’10’’ – 3’07’’ Đạt 95,8 98,2%

Đạt 2’40’’ – 3’05’’ Đạt 97,5 99,8%

Đạt 2’55’’ – 3’40’’ Đạt 98,4 100,5%

Đạt

Đạt

Đạt

100,3%

100,2%

101,1% Trang

HỒ SƠ ĐĂNG KÝ THUỐC Nhận xét: - Kết quả 3 lô nghiên cứu 2, 2A và 2B cho thấy quy trình có tính lặp lại. Công thức 2 được sử dụng để nâng cấp cỡ lô và xác định hạn dùng.

2.3.2 Lượng đóng dư Không áp dụng.

2.3.3 Đặc tính lý hóa và sinh học STT 1

2

3

Tiêu chuẩn

Yêu cầu

Tham khảo

Tính chất

Viên nén thuôn dài, màu đỏ, một mặt có dập gạch ngang, mặt kia trơn.

TCCS

Định tính

Chế phẩm phải đáp ứng phép thử định tính của Cetirizine hydrocloride

USP 41

≥ 80,0% cetirizin được hòa tan sau 20 phút so với hàm lượng

Độ hòa tan

USP 41

nhãn Định lượng: So với hàm lượng 4 2.4

ghi trên nhãn, mỗi viên chứa: - Cetirizine hydrocloride 10 mg 90,0% - 110,0%

USP 41

Phát triển quy trình sản xuất Dữ liệu lô nghiên cứu 20.000 viên: Lô NC-01, NC-02, NC-03

STT

Tên nguyên liệu

1

Cetirizine hydrochloride

2

Maize starch

Lactose monohydrate 3 PVP K – 30 4 Maize starch, dried 5 Magnesium stearate 6 Purified water(*) 7 TỔNG VIÊN NHÂN HPMC 8 Titan dioxide 9 10 Màu Carmin 11 Polyethylene glycol (PEG) 12 Talc (*) 13 Nước tinh khiết P2 – PHÁT TRIỂN DƯỢC HỌC 18/20

10

KL/ lô (20.000 viên) (g) 200

39,00

780,00

Tá dược độn

70,55 2,60 7,00 0,65 Vừa đủ 130,00 3,24 1.67 0,18 0,92 2,31 44,31

1411,00 52,00 14,00 13,00 Vừa đủ 2600,00 64,80 33,40 3,60 18,40 46,20 886,20

Tá dược độn Tá dược dính Tá dược rã Tá dược trơn bóng Dung môi

KL/ 1 viên (mg)

Chức năng Hoạt chất

Polymer tạo màng bao Chất cản quan Chất tạo màu Chất hóa dẻo thân nước Tá dược trơn Dung môi Trang

HỒ SƠ ĐĂNG KÝ THUỐC 14

Cồn 96% (*)

41,16

TỔNG VIÊN NÉN BAO PHIM

136,87

823,20

Dung môi

2737,40

Ghi chú: (*)Bay hơi trong quá trình sản xuất.

Quy trình sản xuất: Tương tự Công thức 2 Kết quả: STT 1 2

Chỉ tiêu - Yêu cầu Tính chất: Viên nén thuôn dài, màu đỏ, một mặt có dập gạch ngang, một mặt trơn. Định tính: Chế phẩm phải đáp ứng phép thử định tính của Cetirizine hydrocloride

3

Độ rã: ≤ 30 phút

4

Độ hòa tan: ≥ 80,0% cetirizin được hòa tan sau 20 phút so với hàm lượng nhãn

5

Định lượng: So với hàm lượng ghi trên nhãn, mỗi viên chứa: - Cetirizine hydrocloride 10 mg: 90,0% 110,0%

Kết quả Lô NC-01 Lô NC-02 Lô NC-03 (20.000 viên) (20.000 viên) (20.000 viên) Đạt

Đạt

Đạt

Đúng

Đúng

Đúng

Đạt 2’02’’ – 3’13’’ Đạt 94,6 97,6%

Đạt 2’20’’ – 3’28’’ Đạt 95,1 98,8%

Đạt 2’50’’ – 3’34’’ Đạt 96,1 99,3%

Đạt

Đạt

Đạt

100,1%

99,4%

98,3%

Nhận xét: - Công thức CETAD 10 đạt được các tiêu chí đề ra. Tiếp tục nâng cấp lên cỡ lô pilot 100.000 viên (Xin xem: Đề cương và báo cáo thẩm định quy trình sản xuất) - Tiếp tục nâng cấp cỡ lô từ 100.000 viên lên cỡ lô công nghiệp 300.000 viên - Thẩm định quy trình sản xuất: Thời gian, tốc độ và nhiệt độ trộn.

- Đánh giá: * Sấy cốm: Cảm quan, độ ẩm * Trộn hoàn tất: Cảm quan, độ ẩm, độ phân tán hàm lượng, độ trơn chảy, kích thước hạt, tỷ trọng cốm. * Dập viên: Cảm quan, độ cứng, độ mài mòn, độ rã, độ đồng đều khối lượng, độ hòa tan, định lượng. * Dịch bao phim: Cảm quan, độ nhớt, màng bao phim, cắn sau khi bay hơi, pH, giới hạn nhiễm khuẩn. * Bao phim: Cảm quan, độ rã, định lượng, độ hòa tan. * Ép vỉ: Cảm quan, độ kín vỉ.

P2 – PHÁT TRIỂN DƯỢC HỌC 19/20

Trang

HỒ SƠ ĐĂNG KÝ THUỐC * Quá trình lựa chọn và đánh giá tính tương hợp (không tương kỵ) của bao bì đóng gói trực tiếp: 5 vỉ hoặc 10 vỉ (Alu - PVC) x 10 viên/vỉ được đóng trong 1 hộp.

2.5

Hệ thống bao bì đóng gói Viên nén bao phim CETAD 10 Đóng gói trong vỉ Alu – PVC, 10 viên/ vỉ Đóng gói trong hộp giấy gồm: 5 vỉ hoặc 10 vỉ (Alu - PVC) kèm 1 toa thuốc Đóng gói trong thùng carton để vận chuyển

2.6

Thuộc tính vi sinh vật Viên nén bao phim CETAD 10 (Cetirizine hydrochloride 10 mg) đáp ứng tiêu chuẩn vi sinh theo Dược Điển Việt Nam V.

2.7

Tính tương hợp Không áp dụng đối với sản phẩm CETAD 10 (Cetirizine hydrochloride 10 mg).

P2 – PHÁT TRIỂN DƯỢC HỌC 20/20

Trang