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Farmaci & Tumori bollettino di informazione indipendente sui farmaci utilizzati nella cura dei tumori

per cittadini e per professionisti sanitari

nÂ°2 F&T

Pubblicazione quadrimestrale â€˘ V.1 (2) 2015

Farmaci & Tumori Pubblicazione quadrimestrale • V.1 (2) 2015

n°2

Direttore Responsabile Paolo De Paoli, Direttore Scientifico CRO Aviano Coordinatore Editoriale (Editor) Paolo Baldo, UO Farmacia CRO Aviano RESPONSABILE DI REDAZIONE Sara Francescon, UO Farmacia CRO Aviano REDAZIONE Gli autori dichiarano che le informazioni contenute nella presente pubblicazione sono prive di conflitti di interesse. Per informazioni sugli autori e i componenti di redazione scrivere a: editor.ft@cro.it REVISIONE STILISTICA Mauro Mazzocut, Biblioteca Scientifica CRO Aviano Nicolas Gruarin, Biblioteca Scientifica CRO Aviano Grafica e impaginazione Nancy Michilin, Biblioteca - Direzione Scientifica CRO Aviano IMMAGINI: © CRO; © Shutterstock SCHEMI GRAFICI: Riccardo Bianchet, Direzione Scientifica CRO Aviano Registrazione presso il Tribunale di Pordenone n. 49/15 del 30.06.2015

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Farmaci & Tumori di CRO Aviano National Cancer Institute è distribuito con Licenza Creative Commons Attribuzione - Non commerciale - Non opere derivate 4.0 Internazionale. Per utilizzi e adattamenti non previsti dalla licenza rivolgersi a: Tel. 0434 659808 - E-mail: editor.ft@cro.it

Farmaci & Tumori sommario

bollettino di informazione indipendente sui farmaci utilizzati nella cura dei tumori

Editoriale

Focus sui nuovi farmaci

4 12 17 22

Crizotinib [Xalkori®]

Dossier Combinazioni pericolose. Le interazioni farmacologiche

Medicina complementare e oncologia Aloe

Progressi in terapia: cosa c’è di nuovo Il paziente al centro: ottimizzare la sicurezza e l’efficacia della terapia farmacologica attraverso il supporto del Farmacista clinico

I quattro pilastri di

Farmaci & Tumori Qualità

La nostra missione è acquisire le migliori evidenze disponibili, basate su ricerche scientifiche di buona qualità, derivanti da una precisa identificazione dei problemi di salute dei pazienti e dalla capacità di consultare la letteratura scientifica e le banche dati biomediche.

Comprensibilità

Facilitiamo la comprensione ottimale dei contenuti mediante strumenti sia grafici sia testuali. La forma, il linguaggio e il contenuto degli articoli sono revisionati dal team Patient Education del CRO; è nostro obiettivo garantire che gli articoli abbiano sempre requisiti di leggibilità e comprensibilità da parte sia del cittadino sia del professionista.

Imparzialità

Le informazioni contenute nella rivista sono prive di conflitti di interesse. Gli autori e i collaboratori non hanno alcun legame con enti o società esterne al CRO di Aviano che potrebbero influenzare la loro lettura critica e oggettiva delle fonti per la redazione dei singoli articoli.

Indipendenza

Farmaci&Tumori non è dipendente da aziende farmaceutiche e di informazione scientifica afferente all’industria, da propaganda o pubblicità farmaceutica. Il bollettino è finanziato esclusivamente da risorse destinate alla ricerca scientifica o provenienti dal 5x1000 donate in liberalità.

EDITORIALE Paolo Baldo Principal editor

Manteniamo alto il livello di vigilanza sull’utilizzo dei farmaci Capita che, di tanto in tanto, ritorni alla ribalta sui giornali e sui mass-media un reportage che segnala casi gravi di eventi avversi accaduti a seguito di utilizzo di farmaci. Alcune settimane fa è rimbalzato sulla stampa internazionale il caso francese dell’identificazione di alcune centinaia di bambini nati con malformazioni o con disturbi comportamentali, come conseguenza dell’utilizzo di Valproato durante la gravidanza. La questione è venuta a galla a seguito di un’inchiesta, promossa nel 2014 dal governo francese sui bambini nati tra il 2006 e il 2014 per rivalutare e verificare il rapporto rischio/beneficio di questo storico farmaco. Con simili dati in mano, l’opinione pubblica francese e gli enti regolatori sanitari hanno aspramente criticato il sistema internazionale della farmacovigilanza, accusandolo d’inerzia e di scarsa attività. Il sistema internazionale della farmacovigilanza ha correttamente applicato e svolto i suoi compiti, emettendo a fine 2014 una “Nota informativa importante” concordata con l’Ente regolatorio europeo sui medicinali (European Medicines Agency, EMA) sottoponendo il prodotto a monitoraggio addizionale e obbligando le case farmaceutiche ad aggiornare il foglietto illustrativo dei medicinali a base di Valproato, con l’indicazione: “Il valproato non deve essere prescritto alle bambine, alle adolescenti, alle donne in età fertile o in gravidanza, a meno che altri trattamenti abbiano dimostrato di essere inefficaci o non siano tollerati. Il trattamento con valproato deve essere iniziato e supervisionato da un medico esperto nella gestione dell’epilessia o dei disturbi bipolari”. Farmaci & Tumori intende sottolineare che il sistema della farmacovigilanza può funzionare efficacemente solo se la base di partenza è efficiente, cioè se ciascun attore (operatori sanitari, medici, farmacisti, ricercatori) è sensibile all’identificazione e alla segnalazione dei casi di reazione avversa; dobbiamo sempre porci la domanda “ci può essere una correlazione con...?” , e segnalare sempre, al servizio di farmacovigilanza locale, qualsiasi sospetto di una possibile correlazione tra un farmaco e

una forma patologica che si manifesta in un paziente (dal semplice eritema cutaneo ad alterazioni del ritmo cardiaco, per portare solo alcuni degli esempi più comuni). L’origine del sistema di farmacovigilanza, ricordiamolo, è storicamente attribuita al caso celebre del disastro della Talidomide e alla storica lettera che il Dott. William McBride inviò all’editore del giornale “The Lancet” nel 1961, segnalando di aver osservato un numero eccessivo di casi di bambini focomelici nati da madri esposte al farmaco Talidomide durante la gravidanza. Da allora il sistema si è strutturato con lo scopo di vigilare continuamente su tutti i farmaci in commercio, affinché sia sempre evidente che i benefici ottenuti da un farmaco siano superiori ai rischi di effetti collaterali o eventi avversi. Tutto ciò, è una premessa, per ribadire che non dobbiamo mai abbassare la guardia per quanto riguarda la vigilanza sull’utilizzo appropriato dei farmaci e sui loro effetti collaterali. Veniamo ora alla breve presentazione del contenuto del numero 2 di F&T: Il Focus sui nuovi farmaci descrive il Crizotinib, un farmaco orale usato nel trattamento di alcune forme di tumore al polmone. Il Dossier tratta un tema scottante in campo farmacologico: le interazioni farmacologiche, ossia quelle situazioni in cui un utilizzo combinato di farmaci e altre sostanze, assunte dallo stesso soggetto, possono originare effetti collaterali oppure modificare l’efficacia dei farmaci stessi. Lettura da non perdere. Il capitolo sulla Medicina complementare in oncologia tratta un prodotto veramente popolare anche in capo oncologico: l’Aloe. Sono discusse e presentate le informazioni che è necessario conoscere per comprendere i reali benefici e i rischi che possiamo attenderci utilizzando prodotti a base di Aloe; Infine, nell’articolo Progressi in terapia: cosa c’è di nuovo, discutiamo sulla figura del farmacista clinico e sul suo ruolo nell’ottimizzazione della terapia farmacologica di ciascun paziente.

BUONA LETTURA! Paolo Baldo

Focus sui nuovi farmaci

CRIZOTINIB [XALKORI®] emanuela ferrarin Farmacista, Biblioteca Scientifica e per Pazienti, CRO Aviano

Operatori Sanitari Professionali

Cittadini e Pazienti Che cos’e’ Crizotinib? Crizotinib è un farmaco antitumorale commercializzato con il nome di Xalkori®. Esso appartiene a una famiglia di farmaci denominati inibitori delle tirosin kinasi. Le tirosin kinasi sono delle proteine che regolano la crescita e la differenziazione delle cellule. Crizotinib è un agente antineoplastico presente nel medicinale Xalkori®. È un inibitore di diverse tirosine chinasi recettoriali, inclusa la kinasi del linfoma anaplastico (ALK) (1).

Per che cosa è utilizzato? Crizotinib è indicato per la cura del carcinoma polmonare non a piccole cellule nell’adulto, quando le cellule tumorali presentano delle alterazioni sul gene che codifica una proteina chiamata ALK (chinasi del linfoma anaplastico), la malattia è avanzata (cioè si è diffusa anche ai tessuti vicini o ad altre parti del corpo) e non sono state ancora fatte delle cure per arrestarla o si sono già fatte delle cure senza riuscire ad arrestarla (2). Crizotinib è indicato per il trattamento di pazienti adulti pretrattati o non pretrattati per carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC), positivo per l’ALK (chinasi del linfoma anaplastico) in stadio avanzato (1).

Come agisce? Crizotinib inibisce specifici recettori presenti nelle cellule denominati recettori tirosin chinasici. Il farmaco agisce principalmente bloccando l’attività del recettore tirosin chinasico ALK (chinasi del linfoma anaplastico), soprattutto nella sua forma mutata. La forma mutata di ALK si riscontra in alcuni tumori del polmone. Per questo motivo tumori di questo tipo si definiscono ALK positivi. Crizotinib riduce la crescita e la diffusione del tumore ALK positivo. Inoltre, il farmaco riduce la formazione di nuovi vasi sanguigni che hanno lo scopo di nutrire il tumore. Crizotinib è un inibitore selettivo del recettore tirosin-chinasi di ALK e delle sue varianti oncogeniche, del recettore tirosin chinasi di HGFR e del recettore RON. Ha evidenziato una forte attività inibitrice sulla crescita e inducente l’apoptosi nelle linee cellulari che presentano eventi di fusione di ALK o che mostrano amplificazione dei geni ALK. L’efficacia antitumorale di Crizotinib è dose dipendente e correlata all’inibizione farmacodinamica della fosforilazione delle proteine di fusione di ALK nei tumori in vivo (1). Crizotinib inibisce selettivamente il recettore tirosin kinasico ALK, riducendo la proliferazione delle cellule che esprimono questa alterazione genetica e la neoangiogenesi indotta dalla proliferazione cellulare (3).

Quali sono gli studi che hanno dimostrato il beneficio con l’uso di Crizotinib? Finora Crizotinib è stato esaminato principalmente in due studi a cui hanno partecipato 386 pazienti in precedenza già sottoposti ad altri trattamenti. In questi studi Crizotinib non è stato confrontato con altre terapie. Si sono determinate: • la percentuale di pazienti che hanno avuto una risposta parziale al farmaco (cioè il farmaco ha fatto regredire la loro malattia) o una risposta completa ad esso (cioè a seguito del trattamento con il farmaco non si rilevavano più segni della malattia); • il tempo trascorso senza peggioramento della malattia. Il 60 % dei pazienti nel primo studio e il 53 % dei pazienti nel secondo studio hanno avuto una risposta completa o parziale alla terapia. Il tempo trascorso senza peggioramento della malattia nei due studi è stato rispettivamente di 9,2 e 8,5 mesi. Crizotinib è stato esaminato anche in 343 pazienti senza un precedente trattamento. Lo studio e ha confrontato Crizotinib con altri medicinali antitumorali (Pemetrexed con Cisplatino o Carboplatino). Nei pazienti trattati con Crizotinib il tempo trascorso senza peggioramento della malattia è stato in media di quasi 11 mesi, rispetto ai 7 mesi nei pazienti Approvazione condizionata: autorizzazione sottoposti a una terapia contenente Pemetrexed. all’impiego del medicinale rilasciata dall’Agenzia Vi sono diversi studi in corso che permetteranno di europea per i medicinali (EMA), l’Ente europeo ottenere ulteriori informazioni sia sull’efficacia, sia sulche approva i farmaci. È rilasciata dopo una vala sua sicurezza del medicinale. lutazione positiva del beneficio del medicinale. Crizotinib ha ottenuto un’approvazione condizionaÈ soggetta a una rivalutazione annuale da parte ta. Ciò significa che sono attese ulteriori informazioni dell’EMA fintanto che non si siano acquisiti i dati sul medicinale, in particolare sui risultati nel più lungo completi degli studi che hanno provato il benetermine per pazienti che hanno partecipato agli studi ficio del medicinale. Completata l’acquisizione di questi dati, l’EMA potrà rilasciare l’approvagià presi in considerazione. Ogni anno l’Agenzia Euzione definitiva, se il beneficio dell’impiego del ropea per i Medicinali esaminerà nuove informazioni (4) medicinale verrà confermato. disponibili e aggiornerà la documentazione . L’uso di Crizotinib in monoterapia è stato analizzato in 2 studi principali (NCT00932893; NCT00932451) in cui hanno partecipato 386 pazienti con NSCLC ALK positivo, sottoposti in precedenza ad altri trattamenti. Crizotinib non è stato confrontato con altre terapie. In entrambi gli studi, il principale indicatore dell’efficacia era la percentuale di pazienti con una risposta parziale o completa alla terapia. La risposta alla terapia è stata valutata mediante l’acquisizione di immagini e sulla base di criteri standardizzati usati per i tumori solidi. Sono stati presi in considerazione anche altri fattori, tra cui il tempo trascorso senza peggioramento della malattia. Crizotinib si è dimostrato efficace nel trattamento dell’NSCLC ALK-positivo: il 60 % dei pazienti nel primo studio e il 53 % dei pazienti nel secondo studio hanno avuto una risposta completa o parziale alla terapia. Il tempo trascorso senza peggioramento della malattia nei due studi è stato, rispettivamente, di 9,2 e 8,5 mesi (4) (5). Inoltre, Crizotinib in monoterapia è stato esaminato in uno studio (EudraCT2010-021336-33; NCT01154140) che ha arruolato pazienti non trattati in precedenza. Lo studio è stato condotto su 343 pazienti con NSCLC ALK-positivo e ha confrontato Crizotinib con altri medicinali antitumorali (Pemetrexed con Cisplatino o Carboplatino). Il principale indicatore di efficacia è stato il tempo trascorso senza peggioramento della malattia nei pazienti. Il tempo trascorso senza peggioramento della malattia è stato in media di quasi 11 mesi nei pazienti trattati con Crizotinib, rispetto a 7 mesi nei pazienti sottoposti a una terapia contenente Pemetrexed. La ditta produttrice di Crizotinib fornirà i risultati finali di uno studio su pazienti affetti da NSCLC ALK-positivo, che confronta la sicurezza e l’efficacia di Crizotinib con trattamenti chemioterapici, per confermare il periodo di sopravvivenza globale dei pazienti. Inoltre, saranno fornite ulteriori informazioni sulla sicurezza emerse da questo studio. Crizotinib ha ottenuto un’approvazione condizionata in quanto sono ancora attesi i risultati nel più lungo termine per pazienti che hanno partecipato agli studi presi in considerazione. Ogni anno l’Agenzia Europea per i Medicinali esaminerà nuove informazioni disponibili e aggiornerà la documentazione (4;5). 5

Focus sui nuovi farmaci Che cosa è utile sapere prima di iniziare la terapia con Crizotinib? Prima di iniziare la terapia con Crizotinib è importante riferire all’oncologo se si hanno allergie, se si stanno assumendo altri medicinali e se si hanno altri disturbi o malattie (2). Inoltre alle donne non è raccomandato di iniziare una gravidanza e agli uomini non è raccomandato di generare dei figli nel periodo di terapia con Crizotinib, perchè questo medicinale potrebbe dare delle conseguenze negative sulla salute del bambino. Durante tutto il periodo del trattamento con Crizotinib e fino a 90 giorni dopo la sua sospensione dovrà essere previsto un metodo contraccettivo sicuro, tenendo presente che i contracettivi ormonali possono non essere efficaci quando si assumono nel periodo di trattamento con Crizotinib. Anche l’allattamento al seno non è indicato durante il periodo di trattamento, perché il medicinale potrebbe passare Contracettivi ormonali: farmaci usati per prenel latte materno (2). venire una gravidanza. Generalmente si assuPrima di iniziare la terapia con Crizotinib e durante mono per bocca (pillole). In alcuni casi si utilizla sua prosecuzione verranno regolarmente prescritti zano dei sistemi che rilasciano gradualmente il degli esami per monitorare la sicurezza e l’efficacia farmaco e sono applicati sulla pelle (es. cerotti), della terapia (1). In particolare saranno controllati: nella vagina (es. anelli) o sotto la cute. • il fegato: Crizotinib non è indicato nelle persone che presentato delle gravi malattie al fegato; • i reni: se i reni non funzionano correttamente, il medico potrà valutare un aggiustamento del dosaggio di Crizotinib; • i valori dei globuli bianchi nel sangue: un abbassamento comporta un rischio maggiore di contrarre infezioni; • il cuore: il medico controllerà alla prima visita e periodicamente eventuali sintomi o segni di malattie cardiache. Nello specifico, dato che Crizotinib potrebbe far aumentare l’intervallo QT, saranno opportuni dei controlli periodici (elettrocardiogramma e altri esami clinici). Infine, se si presenta vomito, diarrea e i valori della funzionalità renale sono alterati, gli esami di controllo saranno più frequenti. Inoltre, fare attenzione a eventuali sintomi come difficoltà di respiro, fiato corto, tosse con o senza muco, febbre. Se a seguito di questi sintomi, il medico dovesse diagnosticare una malattia polmonare interstiziale o polmonite severa correlata alla terapia con Crizotinib, il farmaco sarà sospeso. Infine, riferire subito al medico se si nota un peggioramento delle condizioni generali, addome duro e teso, battiti cardiaci accelerati e pelle sudata: tali sintomi potrebbero essere correlati a una perforazione intestinale. In tal caso, Crizotinib sarà sospeso.

Al fine di un inizio e di un proseguimento sicuri della terapia con Crizotinib, sono necessarie delle valutazioni preliminari e periodiche del paziente. Ciò anche in relazione a specifici eventi avversi che sono stati segnalati con l’impiego di Crizotinib (1). Il paziente andrà informato che l'uso di Crizotinib è controindicato nell'uomo che ha intenzione di generare figli e nella donna che voglia intraprendere una gravidanza e/o che allatti al seno data la possibile tossicità del farmaco sul feto e sul bambino. Durante

Globuli bianchi: cellule del sangue che attuano una difesa diretta contro i microrganismi responsabili delle infezioni.

G L O S S A R I O

Intervallo QT: specifico intervallo nell’elettrocardiogramma. Rappresenta il tempo necessario affinchè i ventricoli del cuore si contraggano e ritornino poi nella condizione di potersi nuovamente contrarre. L’allungamento di questo intervallo è una condizione che può predisporre a insorgenza di aritmie Malattia polmonare interstiziale: condizione di infiammazione delle cellule dell’interstizio polmonare,

struttura che costituisce lo scheletro del polmone e che supporta le vie aeree (gli alveoli polmonari e i bronchi) e i vasi polmonari

Perforazione intestinale: grave complicazione caratterizzata dalla presenza di un foro nella parete

dell’intestino

tutto il periodo del trattamento con Crizotinib e fino a 90 giorni dopo la sua sospensione dovrà essere previsto un metodo contraccettivo sicuro, tenendo presente che i contracettivi ormonali possono non essere efficaci quando si assumono nel periodo di trattamento con Crizotinib (2). La funzionalità del fegato va verificata regolarmente nei pazienti che assumono Crizotinib e devono essere escluse malattie epatiche severe, che costituiscono una controindicazione all’uso del farmaco (1). Se i pazienti presentano compromissione renale severa che non richiede dialisi, è necessario un aggiustamento della dose di Crizotinib (1). Si deve monitorare periodicamente l’emocromo (per comparsa di neutropenia/leucopenia) e più frequentemente quando nelle analisi si osservano alterazioni di Grado 3 o 4, o se si verifica febbre o infezione (1). I pazienti che assumono Crizotinib devono essere anche monitorati per segni e sintomi di insufficienza cardiaca (dispnea, edema, rapido aumento ponderale per ritenzione di liquidi). Qualora osservati, si deve considerare la sospensione o la riduzione della dose, o l’interruzione del trattamento, in base ai casi (1). I valori dell’intervallo QT devono essere controllati inizialmente e periodicamente. È stato osservato un prolungamento dell’intervallo QT nei pazienti trattati con Crizotinib, che potrebbe comportare un rischio maggiore di tachiaritmie ventricolari. Occorre considerare i benefici e rischi potenziali di Crizotinib prima di iniziare la terapia in pazienti con bradicardia pre-esistente, con anamnesi o predisposizione al prolungamento dell’intervallo QT, in terapia con antiaritmici o altri medicinali noti per prolungare l’intervallo QT e nei pazienti con rilevante cardiopatia pre-esistente e/o disturbi degli elettroliti. In questi pazienti, Crizotinib deve essere somministrato con cautela previa esecuzione dell’ECG e della conta degli elettroliti; è richiesto il monitoraggio periodico con maggiore frequenza in caso di vomito, diarrea, disidratazione o funzionalità renale ridotta. La sospensione del farmaco e il parere del cardiologo sono da tenersi in considerazione in funzione dell’entità dell’aumento dell’intervallo QT (1). Devono essere monitorati eventuali sintomi polmonari che possono essere indicativi di una malattia polmonare interstiziale o di una polmonite severa. Nel caso di malattia polmonare interstiziale o di polmonite severa, Crizotinib dovrà essere sospeso (1). Crizotinib deve essere utilizzato con cautela nei pazienti a rischio di perforazione intestinale (ad es. anamnesi di diverticolite, metastasi al tratto gastrointestinale, uso concomitante di farmaci con rischio riconosciuto di perforazione gastrointestinale). L’assunzione di Crizotinib deve essere interrotta in pazienti che sviluppano perforazione intestinale.

Come si deve assumere Crizotinib? Crizotinib si presenta in capsule da 250 mg da assumere per bocca. Le capsule devono essere prese tutti i giorni e preferibilmente alla stessa ora. Le capsule di Crizotinib devono essere deglutite intere, senza romperle, scioglierle o aprirle (2). Il medico curante indicherà quando assumere il farmaco e in che dosaggio. Generalmente, il farmaco va assunto 2 volte al giorno (mattino e sera); in specifiche situazioni, il medico può prescrivere di assumere Crizotinib una volta al giorno. Crizotinib può essere preso sia a stomaco pieno sia a stomaco vuoto (2). Se ci si dimentica di assumere una capsula di Crizotinib e l’assunzione della capsula successiva è prevista almeno 6 ore dopo, si può prendere la capsula dimenticata e prendere la capsula successiva all’ora abituale (2). Se invece l’assunzione della capsula successiva è prevista prima delle 6 ore dalla capsula dimenticata, non assumere la capsula dimenticata ma assumere regolarmente la capsula successiva all’ora abituale (2). Non si devono mai assumere 2 capsule insieme per compensare una dose dimenticata. Alla visita successiva, informare il medico se ci si è dimenticati di assumere delle capsule. Se si vomita dopo aver preso la capsula, non assumere un’altra capsula, ma continuare con l’assunzione abituale (2). Se per errore vengono assunte più capsule di quelle indicate, è necessario contattare subito il medico e seguire le sue indicazioni (2). 7

Focus sui nuovi farmaci La dose raccomandata di Crizotinib è di una capsula da 250 mg assunta per via orale due volte al giorno (mattino e sera). Se è necessario ridurre la dose può essere considerata una prescrizione di 200 mg due volte al giorno (mattino e sera). Se necessario ridurre ulteriormente la dose, si può passare alla prescrizione di 250 mg una volta al giorno. Il paziente va avvisato di assumere il farmaco preferibilmente alla stessa ora, di assumere la capsula intera senza romperla, aprirla o scioglierla, indifferentemente con o senza il cibo. Va specificato anche che, se dimentica di assumere una capsula di Crizotinib e l’assunzione della capsula successiva è prevista almeno dopo 6 ore può prendere la capsula dimenticata e prendere la capsula successiva all’ora abituale. Se invece l’assunzione della capsula successiva è prevista prima delle 6 ore della capsula dimenticata, non deve assumere la capsula dimenticata e deve assumere regolarmente quella successiva all’ora abituale. Il paziente va informato di non assumere mai due dosi di medicinale per compensare una dose dimenticata, di non riassumere il medicinale se vomita dopo averlo preso, di contattare il medico se accidentalmente assume una dose maggiore di Crizotinib e in ogni caso di avvisare il medico alla visita successiva di eventuali dosi dimenticate (1).

Cerca di essere sempre regolare con gli orari. Se ti dimentichi di prendere una capsula:

meno di 6 ore

orario capsula dimenticata

orario abituale capsula successiva

non prendere la capsula dimenticata. Prendi la capsula successiva all'ora abituale.

più di 6 ore

orario capsula dimenticata

orario abituale capsula successiva

prendi la capsula dimenticata e prendi la capsula successiva all'ora abituale. 8

solitolalacapsula capsula prende DiDisolito sisiprende Di solito la capsula si prende Di solito la capsula si prende allamattina mattinaealla ealla alla sera alla alla sera mattina e alla sera e alla sera mattina

Non assumere mai Non non haipreso preso una capsula, SeSenon una capsula, Di solito laassumere capsula simai prende Non assumere mai Non assumere maihai Se non hai preso Se non unahai capsula, preso una capsula, 2 capsule assieme 2 capsule assieme avvisa il medico alla avvisa il medico alla visita alla mattina e alla sera assieme 2 capsule assieme 2 capsule avvisa il visita medico allailvisita avvisa medico alla visita

haiassumere presopiù piùcapsule capsule SeSe hai preso hai vomitato dopo aver preso capsula, SeSehai vomitato dopo aver preso lalacapsula, Non mai Se hai preso più capsule Se hai preso più capsule Se non haihai preso unaSe capsula, Se vomitato dopo aver preso laaver capsula, hai vomitato dopo preso la capsula, diquelle quelleassieme indicate indicate non prenderne un'altra subito. non prenderne un'altra subito. 2dicapsule di quelle indicate di quelle indicate avvisa il medico visita non alla prenderne subito. nonun'altra prenderne un'altra subito. avvisasubito subito medico avvisa ililmedico rispettare orariche chetigli tiahanno hanno indicato. Continua aarispettare orari avvisa subito ilContinua medico avvisa subito ilContinua medico gli aglirispettare orariindicato. che tiglihanno indicato. Continua rispettare orari che ti hanno indicato.

Quali sono i principali rischi associati al suo utilizzo? I principali effetti indesiderati che si possono manifestare con Crizotinib sono la nausea e il vomito. Se si manifestano nausea e/o vomito, il medico prescriverà dei farmaci antinausea (6). è più facile prevenire la nausea che affrontarla quando è già presente: quindi, è bene assumere i farmaci antinausea secondo le indicazioni fornite dal medico. Può essere utile mangiare e bere frequentemente piccole quantità di cibo o di liquidi (6). Se diarrea, hai preso piùè capsule Se hai dopo idratati aver presoeladicapsula, Se si manifesta raccomandato di vomitato mantenersi evitare cibi ad alto contenuto di di quelle indicate non prenderne un'altra subito. fibra. Nell’eventualità, previa indicazione del medico, si possono utilizzare dei medicinali antidiarroici (6). avvisa subito a rispettare orari che ti hannoperdita indicato.di appetito, modificazioAltri effetti indesiderati che ilsimedico possonoContinua manifestare con gli Crizotinib sono: ne della percezione dei gusti e sensazione di affaticamento (6). È possibile anche che si verifichi una diminuzione del numero dei globuli bianchi. In questo caso, è raccomandato di mettere in atto dei comportamenti per prevenire le infezioni. Ad esempio lavarsi accuratamente le mani, evitare luoghi molto affollati e il contatto con le persone ammalate (6). Inoltre, è possibile che si verifichi una diminuzione del numero delle piastrine. Per prevenire sanguinamenti evitare di soffiarsi il naso troppo vigorosamente, fare attenzione a non ferirsi o a non subire traumi fisici, mantenere una buona igiene orale utilizzando strumenti di pulizia non traumatici, evitare di fare pressione quando ci si lava. Inoltre, è bene prevenire la costipazione. Per il dolore o la febbre è preferibile utilizzare il Paracetamolo anziché i FANS (es. Ac. Acetilsalicilico, Ibuprofene, Piroxicam, Ketoprofene, ecc.) (6). Se si verifica gonfiore alle mani e/o ai piedi è utile tenere le gambe sollevate quando possibile e indossare vestiario comodo e non troppo stretto (6). Se si verifica formicolio delle dita delle mani o dei piedi è bene evitare di manipolare oggetti troppo caldi o freddi e in generale esporre mani e piedi a sbalzi di temperatura (6). Se la vista diviene sfuocata, sdoppiata o compaiono dei lampi di luce, avvisare il medico alla visita successiva e prestare attenzione quando si utilizzano macchinari (6). G L O S S A R I O

Piastrine: elementi corpuscolati del sangue che hanno il compito di arrestare il sanguinamento dovuto alla lesione di un vaso sanguigno Costipazione (o stitichezza): difficoltà a svuotare l’intestino

Focus sui nuovi farmaci Infine, se compaiono di battiti irregolari o troppo accelerati, capogiri e sensazione di stordimento, contattare subito il medico o recarsi al pronto soccorso (6). Le reazioni avverse comuni che si sono riscontrate con l’utilizzo di Crizotinib sono: diarrea (in circa il 60% dei pazienti), nausea e vomito (in circa il 50% dei pazienti), stitichezza (in circa il 40% dei pazienti), linfocitopenia (in circa il 50% dei pazienti, di grado 3 o 4 nell’8%) e neutropenia (in circa il 50% dei pazienti, di grado 3 o 4 nell’11%), edema (in circa il 40% dei pazienti), disturbi della visione (in circa il 60% dei pazienti), rialzo dei valori enzimatici epatici (ALT/SGPT e AST/SGOT). Altre reazioni avverse meno frequenti comprendono bradiaritmia (in circa il 10% dei pazienti), prolungamento dell’intervallo QT (in circa il 4% dei pazienti ), dispnea (in circa il 2% dei pazienti), polmonite interstiziale e polmonite (in circa il 3-4% dei pazienti), embolismo polmonare (in circa il 10% dei pazienti) (7).

Quali sono le possibili interazioni di Crizotinib? Diversi farmaci o sostanze possono modificare l’attività di Crizotinib o accentuare alcuni effetti collaterali di questo farmaco o dei farmaci assunti in concomitanza. Per ogni medicinale o prodotto che si intende assumere durante la terapia con Crizotinib, è necessario consultare sempre il proprio medico. Ad esempio, non assumere durante la terapia con Crizotinib: • • • •

farmaci antifungini (es. Itraconazolo, Ketoconazolo, Voriconazolo) antibiotici (Claritromicina,Telitromicina,Troleandromicina, Rifabutina, Rifampicina) Carbamazepina, Fenobarbitale e Fenitoina (1) Iperico (Erba di San Giovanni) e pompelmo (sia il frutto sia il succo) (1).

Molti altri farmaci possono invece essere assunti solo sotto stretto controllo medico poiché la loro assunzione assieme a Crizotinib può comportare dei rischi. Infine, tenere presente che l’efficacia dei contraccettivi ormonali potrebbe diminuire durante la terapia con Crizotinib. La co-somministrazione di Crizotinib con potenti induttori del CYP3A può ridurre le concentrazioni plasmatiche di Crizotinib. L’uso concomitante di induttori potenti del CYP3A, tra cui, ma non solo, Carbamazepina, Fenobarbitale, Fenitoina, Rifabutina, Rifampicina e Iperico deve essere evitato (1). Crizotinib è un moderato inibitore del CYP3A. Pertanto, deve essere evitata la co-somministrazione di Crizotinib con i substrati del CYP3A con indici terapeutici ristretti. Nel caso in cui la co-somministrazione di questi medicinali si renda necessaria, si dovrà effettuare un attento monitoraggio del paziente (1). Crizotinib deve essere in generale somministrato con cautela in associazione a medicinali che sono metabolizzati prevalentemente dagli enzimi UGT1A1, CYP3A4, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9. Rientrerebbe in questo contesto anche la possibile riduzione di efficacia dei contraccettivi ormonali (1). Dagli studi in vitro Crizotinib è risultato essere (1): • inibitore del CYP2B6, quindi potenzialmente in grado di aumentare le concentrazioni plasmatiche dei farmaci da lui metabolizzati (es. Bupropione, Efavirenz) somministrati in concomitanza; • inibitore della P-gp intestinale. La somministrazione di Crizotinib con i medicinali che sono substrati della P-gp (p. es. Digossina, Dabigatran, Colchicina, Pravastatina) può incrementare il loro effetto terapeutico e le loro reazioni avverse. In caso di co-somministrazione è raccomandata un’attenta sorveglianza; • inibitore delle proteine OCT1 e OCT2. Crizotinib può quindi avere il potenziale di aumentare le concentrazioni plasmatiche dei farmaci co-somministrati che sono substrato di queste proteine (p. es. Metformina, Procainamide); • debole inibitore degli enzimi UGT1A1e UGT2B7. Crizotinib può avere il potenziale di aumentare le concentrazioni plasmatiche dei farmaci co-somministrati che sono metabolizzati prevalentemente dall’UGT1A1 (es. Raltegravir, Irinotecan) o dall’UGT2B7(Morfina, Naloxone). Si deve valutare attentamente l’uso concomitante di Crizotinib con i medicinali in grado di prolungare l’intervallo QT oppure con i medicinali in grado di indurre torsione di punta (ad es. Chinidina, Disopira10

mide, Amiodarone, Sotalolo, Dofetilide, Ibutilide, Metadone, Cisapride, Moxifloxacina, antipsicotici). In caso di co-somministrazione di tali medicinali, è necessario il monitoraggio dell’intervallo QT (1). Si deve usare Crizotinib con cautela a causa del rischio di eccessiva bradicardia in caso di co-somministrazione con altri agenti che inducono bradicardia (p.es. bloccanti dei canali del calcio non diidropiridinici come Verapamil e Diltiazem, beta-bloccanti, Clonidina, Guanfacina, Digossina, Meflochina, anticolinesterasici e Pilocarpina) (1).

Come viene garantito che l’uso di Crizotinib sia sicuro ed efficace? L'Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) ha inserito il Crizotinib nella lista dei “Medicinali sottoposti a monitoraggio addizionale”. In questa lista sono inseriti i farmaci che vengono tenuti sotto controllo in maniera più attenta per garantirne un uso più sicuro ed efficace. Questo prevede che nel foglietto illustrativo siano presenti le informazioni relative alla sicurezza, comprese le opportune precauzioni che il paziente deve prendere. Inoltre, la ditta produttrice del farmaco Crizotinib è tenuta a trasmettere ai medici che prescrivoScheda di allerta (8) (4) no il medicinale una scheda di allerta per i pazienti . Scheda informativa destinata al paziente che utilizza il farmaco. Ha lo scopo di fornire le inNel caso in cui si dovesse presentare una reazione formazioni per l’utilizzo sicuro del farmaco. È avversa o un effetto indesiderato, il paziente può seredatta dall’Azienda produttrice del medicinale gnalarlo all’AIFA compilando l’apposita scheda per il su richiesta dall’Ente che rilascia l’autorizzazione cittadino disponibile nel sito web AIFA (nel numero 1 all’impiego del farmaco. È previsto che il medico di Farmaci & Tumori è riportato come segnalare un la riceva dall’azienda produttrice e la trasmetta sospetta reazione avversa). al paziente. È prevista solo per alcuni medicinali. Crizotinib è un medicinale sottoposto a monitoraggio addizionale. Secondo la nuova normativa in materia di farmacovigilanza, il produttore del farmaco deve presentare un rapporto periodico di gestione del rischio e di aggiornamento sulla sicurezza del farmaco. Al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto e al foglietto illustrativo di Crizotinib sono state aggiunte le informazioni relative alla sicurezza, comprese le opportune precauzioni che gli operatori sanitari e i pazienti devono prendere. È inoltre previsto che la ditta che commercializza Crizotinib garantisca materiale informativo ai medici prescrittori sulla sicurezza di Crizotinib (es. il rischio di prolungamento dell’intervallo QT) nonché una scheda di allerta destinata ai pazienti. Qualsiasi reazione avversa nota e non nota, va segnalata alla Rete Nazionale di Farmacovigilanza mediante apposita scheda per l’operatore sanitario disponibile nel sito web AIFA (nel numero 1 di Farmaci & Tumori è riportato come segnalare un sospetta reazione avversa).

Bibliografia 1.

Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA). Riassunto delle caratteristiche del prodotto (RCP): Crizotinib. Disponibile su: https://farmaci.agenziafarmaco.gov.it/ aifa/servlet/PdfDownloadServlet?pdfFileName=footer_001533_042549_RCP.pdf&retry=0&sys=m0b1l3 2. Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA). Foglietto illustrativo (FI): Crizotinib. Disponibile su: https://farmaci.agenziafarmaco.gov.it/aifa/servlet/PdfDownloadServlet?pdfFileName=footer_001533_042549_FI.pdf&retry=0&sys=m0b1l3) 3. Uptodate, Wolters Kluwer. Crizotinib: Drug information. Banca dati ad accesso riservato. 4. European Medicines Agency (EMA). Riassunto destinato al pubblico: Xalkori. Aggiornato a novembre 2015. Disponibile su: http://www.ema.europa.eu/ docs/it_IT/document_library/EPAR_-_Summary_for_the_public/human/002489/WC500134762.pdf 5. Adis R&D Insight. Crizotinib. Aggiornato al 25 febbraio 2016. Banca dati ad accesso riservato. 6. Provincial Health Servicies Authority. BC Cancer Agency. Crizotinib Patient Handout. Aggiornato ad aprile 2014. Disponibile su: http://www.bccancer. bc.ca/drug-database-site/Drug%20Index/Crizotinib_handout_1April2014.pdf 7. Micromedex, Truven Health Analytics Inc. Crizotinib. Banca dati ad accesso riservato. 8. Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA). Comunicazione su Schede Allerta Farmaci del 16 giugno 2014. Disponibile su: http://www.agenziafarmaco.gov.it/it/ content/comunicazione-su-schede-allerta-farmaci

Dossier

Combinazioni pericolose. Le interazioni farmacologiche sara francescon Farmacista, SOC Farmacia, CRO Aviano L’interazione farmacologica è quell’evento che si verifica quando combinando un farmaco con una o più sostanze, l’attività del farmaco stesso risulta modificata (1).

di modificazioni fisiche e metaboliche che rendono l’anziano un soggetto particolarmente vulnerabile alle interazioni farmacologiche. 3. Malattie concomitanti La presenza di malattie acute o croniche comporta inevitabilmente un incremento del numero di farmaci utilizzati. Ciò vale soprattutto per le malattie croniche. Inoltre, alcune malattie possono compromettere il normale funzionamento di reni e fegato, organi fondamentali per i processi di biotrasformazione del farmaco nell’organismo.

Che cosa comporta l’interazione L’interazione può essere un evento sia positivo sia negativo: è positivo quando si crea un’azione sinergica che potenzia l’attività terapeutica di un farmaco; è un evento negativo se comporta l’inefficacia della terapia o la comparsa di reazioni avverse. Anche se le interazioni farmacologiche non hanno sempre delle conseguenze cliniche rilevanti, esse rappresentano comunque una fonte importante di reazioni avverse che non andrebbe sottovalutata. Si stima che all’incirca il 3-26% di tutti gli accessi ospedalieri associati a reazioni avverse siano riconducibili a interazioni farmacologiche (2). Infatti, il fatto che molte delle interazioni siano ancora sconosciute o poco documentate, non significa che esse non possano avvenire. L’interazione non avviene solo tra farmaci e farmaci ma può avvenire anche tra: farmaci e altri prodotti (ad es. integratori); farmaci e alimenti; farmaci e sostanze presenti nell’ambiente (ad es. il fumo) (3).

4. Uso di altri prodotti Il rischio che si verifichi un’interazione si amplifica notevolmente se ai farmaci è associato anche l’uso di prodotti o sostanze che possono interferire con l’attività delle terapie farmacologiche.

Interazioni tra farmaci e altri prodotti Per “altri prodotti” intendiamo tutto ciò che non è definibile farmaco in senso stretto. Questi prodotti non hanno comprovate prove scientifiche di efficacia terapeutica e sono immessi nel mercato con un percorso normativo diverso rispetto a quello dei farmaci. Attualmente, non è possibile definire con un unico termine tutto ciò che non è farmaco: spesso per il “non farmaco” si utlizzano termini come prodotto naturale, rimedio naturale, medicine complementari e alternative (CAM), nutraceutici,ecc. Si tratta di un gruppo estremamente vario di prodotti con caratteristiche, proprietà e usi differenti; ad esempio, un integratore è qualcosa di completamente diverso da un medicinale omeopatico così come il prodotto erboristico lo è dal dispositivo medico. Inoltre, per poter rientrare in una determinata categoria, ciascun prodotto deve soddisfare determinati requisiti e deve sottostare a delle specifiche norme ministeriali (5). Vi è poi tutta una serie di prodotti o sostanze non

Fattori di rischio 1. Politerapie La possibilità che si verifichi un’interazione aumenta all’aumentare del numero di farmaci utilizzati (3). Quando il numero di farmaci utilizzati è maggiore di 5 allora si parla di politerapia (o polifarmacia) (4). 2. Età avanzata Il rischio di interazione aumenta soprattutto nelle persone anziane (età >65 anni). Innanzitutto è ragionevole ipotizzare che una persona anziana utilizzi un numero maggiore di farmaci rispetto a una persona giovane. Si stima che la popolazione over 65 assuma in media 5-6 farmaci al giorno (4). Infine, l’avanzare dell’età comporta tutta una serie 12

Il rischio nel paziente oncologico

classificabili poiché non conformi ai requisiti di legge e spesso pubblicizzati come miracolosi e curativi del cancro o di altre gravi malattie.

È piuttosto frequente che le persone affette da tumore utilizzino molti farmaci; al di là della terapia antitumorale, la lista di farmaci di un paziente oncologico diventa consistente se si considerano anche i farmaci usati per contrastare gli effetti negativi delle terapie o i sintomi dovuti al tumore stesso. Come visto in precedenza, la lista potrebbe allungarsi ulteriormente in caso di età avanzata (>65 anni), di malattie acute e/o croniche e di utilizzo di altri prodotti.

Anche i prodotti che sono definiti naturali possono contenere delle sostanze attive in grado di influenzare la funzionalità dell’organismo e di alterare la risposta a un farmaco Inoltre, vi sono degli aspetti che aumentano considerevolmente il rischio di interazioni nocive con la terapia farmacologica. In primo luogo, nella maggior parte dei casi le informazioni di qualità su tali prodotti a disposizione dei cittadini e dei pazienti sono limitate e poco attendibili. In secondo luogo, spesso questi prodotti sono utilizzati senza aver consultato prima il proprio medico. Infine, se si è scelto di ricorrere a una terapia sperimentale e contemporaneamente si utilizzano altri prodotti a insaputa del proprio medico, i dati finali della sperimentazione potrebbero risultare “non puliti” poichè modificati e condizionati dalla presenza di altre sostanze. Questo aspetto limita la scoperta di nuovi farmaci che potrebbero rivelarsi utili per molte persone, oltre che per sè stessi.

Non sempre il medico è a conoscenza della lista completa dei farmaci o degli altri prodotti che utilizziamo Si stima che più del 96% delle liste dei farmaci di un paziente contenga almeno una discrepanza con quello che la persona realmente assume e tra il 24 e il 59% di questi errori potrebbe comportare una conseguenza clinica rilevante (6).

Il caso del sig. Rossi è un caso inventato che è stato volutamente esasperato; tuttavia, esso fa comprendere quanto sia facile incorrere nel rischio di interazione farmacologica. Vediamo perché. Il Sig. Rossi è un uomo di mezza età che da qualche mese ha iniziato a fare una terapia antitumorale; inoltre, egli assume quotidianamente diversi farmaci poichè ha l’ipertensione, il diabete e i livelli di colesterolo e trigliceridi nel sangue troppo elevati. Purtroppo il Sig. Rossi soffre anche di insonnia da quando gli è stato diagnosticato il tumore e quindi il suo medico di base gli ha prescritto un sonnifero; per contrastare episodi di febbre o di dolore, il Sig. Rossi prende farmaci antipiretici e analgesici. Oltre ai farmaci, Rossi utilizza anche integratori multivitaminici e altri prodotti a base di erbe che gli sono stati consigliati dal farmacista per affrontare al meglio le terapie. Tutte le mattine il sig. Rossi beve succo di pompelmo perché sua moglie ha sentito alla televisione che fa bene, che abbassa il colesterolo e che depura l’organismo. E infine, il sig. Rossi è riuscito a farsi procurare quella cura miracolosa contro il cancro di cui la figlia aveva letto in un sito internet. Lista dei prodotti utilizzati dal sig. Rossi 1. Farmaci: antitumorali, di supporto, antipertensivi, antidiabetici, statine, sedativi, antipiretici e analgesici 2. Integratori multivitaminici 3. Prodotti erboristici 4. Succo di pompelmo 5. Prodotti non classificabili

Rischi a cui potrebbe incorrere il Sig. Rossi • Comparsa di reazioni avverse • Inefficacia della terapia antitumorale • Acquisto di prodotti inutili o non sicuri • Difficoltà da parte del medico nello stabilire a cosa sia dovuta la comparsa di reazioni avverse o l’inefficacia della terapia antitumorale.

Dossier ⇒ evitare di consumare un determinato alimento

Interazioni tra farmaci e alimenti

⇒

Come riportato in precedenza, le interazioni possono avvenire anche tra alimenti e farmaci. Tuttavia, il rischio di interazione è significativo se l'alimento è assunto per lunghi periodi, con costanza e ad alte dosi (alcuni sono riportati in Tabella 1). Alcune semplici accortezze potrebbero diminuire tale rischio.

⇒

in quantità troppo elevate, quotidianamente e per periodi prolungati; seguire una dieta il più varia ed equilibrata possibile; chiedere al proprio medico o al farmacista come assumere un determinato farmaco (ad es. se assumerlo a stomaco pieno o vuoto) e quali sono gli alimenti da evitare durante l’uso di un determinato farmaco.

Tabella 1 Esempi di interazioni tra prodotti naturali/alimenti e farmaci antitumorali Prodotto

Farmaco

Possibile conseguenza

Grado di rischio e livello di evidenza

Aglio

Lapatinib (Tyverb®)



effetto del farmaco

Moderato, livello B

Aloe succo

Erlotinib (Tarceva®)



effetto del farmaco

Moderato, livello D

Berberina

Vemurafenib (Zelboraf®) 

effetti indesiderati

Moderato, livello A

Ginseng (Panax)

Imatinib (Gleevec®)



effetti indesiderati

Moderato, livello B

Iperico

Everolimus (Afinitor®)



effetto del farmaco

Maggiore, livello B

Kava

Sunitinib (Sutent®)



effetti indesiderati

Moderato, livello B

Pompelmo

Crizotinib (Xalkori®)



effetti indesiderati

Maggiore, livello B

Succo d’arancia

Irinotecan



effetto del farmaco

Maggiore, livello B

Thè verde

Paclitaxel (Taxol®)



effetto del farmaco

Maggiore, livello D

Vitamina E

Doxorubicina



effetto del farmaco

Moderato, livello D

Fonte: Natural Medicines Comprehensive Database (7). , diminuisce; , aumenta Il grado di rischio (maggiore, moderato, minore) è stato calcolato in base alle evidenze scientifiche disponibili e sulla probabilità che avvenga l’interazione. Maggiore, l’interazione tra le 2 sostanze potrebbe avere delle gravi conseguenze mettendo in serio rischio la salute della persona Moderato, l’interazione tra le 2 sostanze potrebbe avere delle conseguenze significative sulla salute della persona Minore, l’interazione tra le 2 sostanze potrebbe avere delle conseguenze lievi sulla salute della persona Livello di evidenza scientifica: A, studi clinici randomizzati di alta qualità o meta-analisi B, studi clinici non randomizzati, revisione della letteratura, studi di coorte o case-control, studi epidemiologici C, consensus o opinione degli esperti D, evidenza scarsa, studi effettuati in vitro o in vivo o basati sulla farmacologia

Quanti tipi di interazioni esistono?

fa all’interno dell’organismo. Le interazioni farmacocinetiche sono le interazioni più pericolose poiché sono difficili da prevedere o da quantificare.

Le interazioni possibili sono tre: farmaceutiche, farmacodinamiche e farmacocinetiche.

Un farmaco dal momento in cui viene somministrato è sottoposto a quattro processi indicati con l’acronimo ADME: Assorbimento: passaggio del farmaco dalla sede di somministrazione al sangue per poter raggiungere il sito di azione; Distribuzione: distribuzione del farmaco dal sangue ai diversi compartimenti dell’organismo in cui esplica l’azione; Metabolismo: modificazioni che il farmaco subisce per poter esplicare l’azione o per poter essere eliminato più facilmente dal corpo; Eliminazione: eliminazione del farmaco dall’organismo.

L’interazione farmaceutica riguarda principalmente i farmaci assunti per bocca. È l’unica interazione che può avvenire anche prima di assumere un farmaco. L’interazione farmaceutica si verifica quando: • Una sostanza o un farmaco X altera il comportamento della persona e quindi modifica l’aderenza all’assunzione della sostanza/farmaco Y (ad esempio un farmaco che causa perdita di memoria temporanea e la persona si dimentica di assumere gli altri farmaci). • lo stato fisico-chimico della sostanza/farmaco X è modificato dalla sostanza/farmaco Y (ad esempio assumendo farmaci o sostanze che sono incompatibili tra loro).

Tali processi non avvengono necessariamente in sequenza e sono influenzati sia dalle caratteristiche del farmaco sia dallo stato fisico e clinico della persona. Alterando il percorso nei vari distretti del nostro corpo e quindi l’ADME, la concentrazione del farmaco risulterà modificata. Dato che i farmaci oncologici sono farmaci a indice terapeutico ristretto, la quantità da somministrare è attentamente calcolata.

Le interazioni farmacodinamiche si hanno combinando farmaci e/o sostanze che riconoscono e agiscono sullo stesso bersaglio. “Dinamica” significa azione; quindi, le interazioni farmacodinamiche alterano l’azione terapeutica del farmaco. Tuttavia, conoscendo il meccanismo con il quale agisce un farmaco o una sostanza, è possibile prevedere con buona approssimazione quale sarà l’effetto finale. Essendo più prevedibili, le interazioni farmacodinamiche sono considerate meno pericolose delle interazioni farmacocinetiche.

Piccole variazioni sulla percorso di tali farmaci nell’organismo potrebbero influire sull’esito della terapia.

L’interazione farmacocinetica si verifica quando una sostanza o un farmaco alterano la concentrazione di un altro farmaco o sostanza nel corpo. “Cinetica” significa movimento, e quindi l’interazione farmacocinetica altera il percorso che il farmaco

La quantità di farmaco non deve essere troppo bassa altrimenti il farmaco non esplicherà la propria funzione antitumorale ma allo stesso tempo non troppo elevata perché potrebbe risultare tossica per il nostro organismo.

Dispositivo medico: strumento, appareccho, impianto, sostanza, software o altro impiegati nell’uomo/

sull’uomo a scopo di diagnosi, prevenzione, controllo o terapia. L’azione principale di un dispositivo medico non deve essere esercitata con mezzi farmacologici, immunologici o metabolici.

G L O S S A R I O

Antipiretico: farmaco per far diminuire o eliminare la febbre. Analgesico: farmaco per contrastare o eliminare il dolore. Farmaci di supporto: farmaci per aiutare

il malato a sopportare meglio le terapie mediche che possono determinare complicanze (es. antinausea e antivomito).

Statina: farmaco utile a combattere la presenza eccessiva di colesterolo nel sangue. Indice terapeutico ristretto: parametro di un farmaco in cui vi è una differenza minima tra il dosaggio tossico e il dosaggio terapeutico; di conseguenza, farmaci con indice terapeutico ristretto richiedono un accurato controllo del dosaggio

Dossier

Cosa posso fare come cittadino/ paziente per evitare interazioni nocive per la mia salute?

Cosa fa il CRO di Aviano per te? Il CRO di Aviano ha istituito a partire da agosto 2015 il Servizio di Vigilanza sui Farmaci, un clinical desk gratuito nel quale i pazienti, i medici e gli infermieri del CRO possono richiedere informazioni a un farmacista e verificare le possibili interazioni. Il desk è aperto tutti i giorni escluso il giovedì dalle 9.00 alle 13.00 presso il 1^piano del Day Hospital (accanto alla sala d’attesa).

• Informare i professionisti sanitari riguardo tutti i farmaci e altri prodotti utilizzati. Può essere utile portare con sé una lista o se necessario, la confezione del prodotto. • Se vi sono dubbi, chiedere al proprio medico o al farmacista informazioni su come assumere correttamente un farmaco. • Evitare l’assunzione autonoma di prodotti la cui origine o identificazione è poco chiara o sulla base del “sentito dire”.

Telefono: 0434 659798; 0434 659808 E-mail: farmacovigilanza@cro.it Inoltre, la Farmacia del CRO in collaborazione con la Biblioteca Scientifica e per i Pazienti ha ideato “Il mio diario dei farmaci e dei rimedi naturali”, un diario da tenere con sé in cui poter annotare i farmaci e i rimedi naturali utilizzati. Puoi richiederne una copia gratuita presso il Servizio di Vigilanza sui Farmaci o presso la Biblioteca Scientifica e per i Pazienti del CRO.

Sono un professionista sanitario. Come posso tutelare la salute del mio paziente? • Chiedere al paziente se fa uso di altri farmaci o di altri prodotti. • Documentare e aggiornare la lista dei farmaci e di altri prodotti. • Verificare le possibili interazioni con la terapia farmacologica. • Se si sospetta che la comparsa di una reazione avversa o di inefficacia terapeutica sia dovuta a interazione, segnalarlo alla Rete Nazionale di Farmacovigilanza compilando la scheda di segnalazione ADRs (nel numero 1 di Farmaci & Tumori è riportato come segnalare).

Bibliografia 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7.

Corrie K; Hardman JG (2011) Mechanisms of drug interactions: pharmacodynamics and pharmacokinetics. Anaesthesia and Intensive Care Medicine. 12(4): 156-59 Dechanont S; et al. (2014) Hospital admissions/visits associated with drug-drug interactions: a systematic review and meta-analysis. Pharmacoepidemiology and Drug safety. 23:489-97 Baxter K (2010) Stockley’s Drug Interactions (9th edn). Pharmaceutical press: London Scott IA; et al. (2015) Reducing inappropriate Polipharmacy. The process of deprescribing. JAMA Internal Medicine. 175(5):827-34. doi:10.1001/ jamainternmed.2015.0324 Ministero della Salute. Disponibile su: www.salute.gov Tam VC; et al. (2005) Frequency, type and clinical importance of medication history errors at dimission to hospital: a systematic review. Can Med Assoc J. 173:510-15 Natural medicines comprehensive database. Disponibile su: www.naturaldatabase.com

Medicina complementare e oncologia

Aloe giulia fornasier Farmacista, SOC Farmacia, CRO Aviano

Cos’è?

tutta la foglia, compresa la pagina della pianta, delle spine di colore rosso. L’Aloe vera presenta un maggior contenuto di gel nella foglia rispetto all’Aloe arborescens e all’Aloe ferox (3). In Figura 1 si può osservare la sezione della foglia d’aloe.

L’Aloe è una pianta che cresce principalmente nel bacino del Mediterraneo, nell’India orientale, nelle Antille, nella costa orientale dell’Africa e nel Medio Oriente (1;3). Il genere aloe è stato incluso in una famiglia denominata Aloeaceae, in generale, però, viene attribuito alla famiglia delle Liliacae (3;7). In natura esistono circa 400 specie del genere aloe (2). Le specie più utilizzate per le loro proprietà farmacologiche sono (5): • Aloe arborescens; • Aloe vera (Aloe barbadensis miller); • Aloe ferox (Aloe capensis).

La foglia è costituita da tre parti (4): • la parte esterna, chiamata epidermide o cuticola, si presenta più spessa e dura e rappresenta il 25-35% della foglia. L’epidermide ha la funzione di proteggere la pianta dalle condizioni ambientali, poiché cresce in ambienti molto secchi; • la parte intermedia, chiamata clorenchima, si trova sotto la cuticola e presenta dei canali escretori che contengono un liquido oleoso (succo) composto da antrachinoni; • la parte interna, chiamata parenchima, contiene il gel, ricco di polisaccaridi mucillaginosi. Il gel è il nutrimento della pianta, poiché trattiene l’acqua.

La parte utilizzata dell'Aloe è la foglia. L’Aloe vera è una pianta erbacea perenne con delle foglie lunghe circa 90 cm di colore verde. L’Aloe arborescens presenta delle foglie lunghe circa 60 cm di colore verde-grigio e presenta sul lembo della foglia delle spine di colore giallo-verde. L’Aloe ferox è un arbusto perenne con un unico stelo alto 2-3 cm, attorniato da foglie molto alte (anche 1 m) di colore verde scuro, e presenta su

Le sostanza attive della pianta si possono trovare sia nel succo sia nel gel e hanno proprietà terapeutiche molto differenti tra loro (3;4). Il succo d'Aloe e il gel d'Aloe sono due prodotti che hanno proprietà e usi differenti. Pertanto, è bene leggere attentamente l'etichetta del prodotto.

G L O S S A R I O

Stelo: gambo della pianta erbacea Pagina: parte superficiale e appiattita della foglia

Medicina complementare e oncologia

Succo

Figura 1. Sezione foglia di Aloe

Il succo d’Aloe ha una colorazione brunastra e si ottiene incidendo la cuticola. Essiccando il succo, si ottiene il lattice, un composto solido che rappresenta la sostanza attiva. Il succo d'Aloe è ricco in antranoidi, delle sostanze chimiche complesse che conferiscono al succo d'Aloe proprietà lassative. L’antranoide maggiormente presente nel succo d’aloe è la barbaloina ma è l’aloe-emodina che conferisce maggiormente al succo d'Aloe la sua azione lassativa (3;5).

Cuticola

Meccanismo d’azione e uso

Gel d’aloe

Canali secretori (succo d’aloe)

L’azione lassativa del succo d’Aloe è data dagli antranoidi. Attraverso delle reazioni chimiche, i batteri intestinali trasformano gli antranoidi in metaboliti attivi. I metaboliti attivi degli antranoidi stimolano e irritano il tratto gastrointestinale con conseguente effetto lassativo. L'effetto lassativo del succo d'Aloe si ha generalmente dopo 6 ore dall’assunzione orale ma, in alcuni casi, l’effetto si può avere anche dopo 24 ore. I lassativi a base di antranoidi si suddividono in lassativi blandi o drastici a seconda del metabolita attivo che si genera; l'effetto lassativo degli antranoidi del succo d'Aloe è drastico (3;5). è per questo che il succo d'Aloe deve essere assunto occasionalmente, non deve essere assunto per un periodo maggiore alle 2 settimane e non deve mai essere assunto tutti i giorni (3;5).

perdita di sali minerali (in particolare di potassio) e conseguente disidratazione. L’uso cronico di succo d'Aloe può provocare stenosi o atonia intestinale. Infatti, assumendo in modo continuo succo d'Aloe, il nostro organismo si abitua a tale prodotto (tolleranza) e di conseguenza l’azione lassativa potrebbe diminuire o risultare inefficace (3). Si è osservato che l’uso cronico di succo d'Aloe succo provoca stipsi cronica (3).

Controindicazioni

Il succo d'Aloe non deve essere assunto (3;5): • nei bambini al di sotto dei 12 anni; • nei soggetti affetti da morbo di Crohn, colite ulcerativa, diverticolite o colon irritabile; • in gravidanza e allattamento; • nei soggetti con nausea e vomito; • nei soggetti con crampi addominali, emorroidi e coliche; • nei soggetti con nefrite.

Dosaggio terapeutico

La dose che esplica l’azione terapeutica senza dare tossicità è di 0,04-0,11 grammi di succo essiccato che corrisponde a 20-30 milligrammi (mg) di antranoidi.

Interazioni

Il succo d’Aloe interagisce con i farmaci assunti per via orale, perché può diminuire il loro assorbimento nell’organismo con diminuzione della loro efficacia; per tale motivo è necessario assumere l’aloe succo

Tossicità

Alte dosi e un utilizzo prolungato di succo d'Aloe possono provocare spasmi e grave diarrea con

Metaboliti attivi: sostanze attivate mediante processi chimici e che esplicano un’azione all’interno del G L O S S A R I O

nostro organismo

Stenosi: restringimento di un vaso sanguigno, di un orifizio o di un condotto all’interno del nostro organismo Atonia intestinale: diminuzione o perdita della funzionalità muscolare dell'intestino Stipsi: diminuzione della frequenza e della quantità nell’espulsione delle feci, con aumento di consistenza delle feci stesse

Nefrite: malattia del rene di tipo infiammatorio che può interessare diverse parti del rene e/o entrambi i reni

polisaccaridi (mannosio, pectine, emicellulose, glucomannano, acemannano e derivati del mannosio). Il gel d'Aloe contiene anche amminoacidi, grassi, tannini ed enzimi. Il gel d'Aloe, al contrario del succo d’Aloe, non ha proprietà lassative. Il gel d’Aloe è utilizzato come lenitivo e cicatrizzante per rimarginare piccole ferite, ustioni e per alcune malattie cutanee infiammatorie (es. la psoriasi). Il gel d'Aloe si applica direttamente sulla pelle ed è utilizzato a fresco (in breve tempo dopo la preparazione) poichè la conservazione comporta la perdita delle sostanze che ne esplicano l’azione (1;6;7;8;9).

lontano dai farmaci assunti per via orale (6;7;8). Le interazioni note con Aloe succo sono con: • Digossina; • Strofanto; • farmaci antiaritmici (ad es. Amiodarone, Chinidina); • farmaci diuretici (ad es. Furosemide, Idroclortiazide); • lassativi; • Warfarin. Inoltre, il succo d'Aloe può bloccare una proteina chiamata CYP3A4. Questa proteina ha il compito di biotrasformare molti farmaci. Alcuni di questi sono (6): • chemioterapici classici (Paclitaxel, Docetaxel, Etoposide, Vinblastina, Vincristina, Vindesina, Daunorubicina, Doxorubicina, Ifosfamide, Irinotecan); • altri farmaci antitumorali (Everolimus, Sunitinib, Sorafenib, Gefitinib, Imatinib, Bortezomib, Examestane, Letrozolo, Finasteride); • antiretrovirali (Atazanavir, Efavirenz, Indinavir, Sequinavir, Ritonavir); • farmaci antinausea e antivomito (Aprepitant).

La qualità del gel d'Aloe è garantita dalla certificazione da parte dell’IASC-International Aloe Science Council. Un marchio di certificazione (v. Figura 2) nella confezione ne garantisce la qualità (20).

Figura 2. Marchio di certificazione

Infine, anche l’associazione di liquirizia pura e concentrata e Aloe succo è controindicata, poiché insieme potrebbero provocare un’eccessiva diminuzione dei livelli di potassio (3;5). Il potassio è un minerale essenziale che garantisce il corretto funzionamento di alcune attività del nostro organismo, come ad esempio la funzionalità del cuore.

Meccanismo d’azione e uso cutaneo

L’azione riparatrice e cicatrizzante del gel d'Aloe è conferita dal mannosio e dall'acemannano che si legano ad alcuni fattori di crescita della cute e ne stimolano l’attività (2;3;9). Uno studio clinico ha evidenziato che il gel d'Aloe al 2% non è in grado di diminuire il dolore o l'estensione delle stomatiti con afte, ma è in grado di diminuire il tempo necessario alla rigenerazione del tessuto (2;9;10;11). L’azione antinfiammatoria del gel d'Aloe si è osservata solo per le infiammazioni acute. Infatti, il gel

Gel

Il gel d’Aloe si ottiene decorticando completamente la foglia e utilizzando solamente la parte più interna della foglia (il parenchima). Il gel è incolore, viscoso e mucillaginoso. Esso si può trovare sia in forma mucillaginosa sia in forma liquida. Il gel d’Aloe si ottiene principalmente dall’Aloe vera, in quanto l’Aloe arborescens e ferox hanno un contenuto inferiore di gel nella foglia. Le sostanze contenute all’interno del gel sono acqua (99-99.5%) (7) e

G L O S S A R I O

Amminoacidi: composti organici che formano le proteine Tannini: sostanze presenti all’interno delle piante e generalmente usate per la loro azione astringente Enzima: sostanza proteica che velocizza le reazioni chimiche che avvengono nel nostro corpo

Medicina complementare e oncologia blocca alcune sostanze che hanno un ruolo fondamentale nei processi dell’infiammazione (2;3;9). Nelle ustioni da radiazioni si è osservato che l’applicazione di gel d'Aloe fresco migliorava le lesioni più velocemente rispetto alle lesioni trattate con garza petrolata (11). Inoltre, uno studio in cui sono stati arruolati 60 pazienti ha evidenziato che l’applicazione diretta di gel dà un miglioramento delle reazioni cutanee post-radioterapia(10;12). Un altro studio (225 pazienti con carcinoma mammario operato) ha evidenziato che il gel d'Aloe applicato sottoforma di crema acquosa 3 volte al giorno per 2 settimane sulle aree con dermatite da radiazione, ha ridotto la sensazione di dolore e la desquamazione, ma non ha migliorato lo stato della lesione (9). Tuttavia, il gel d'Aloe non si è dimostrato efficace nella prevenzione delle reazioni cutanee da radioterapia (9;11;13).

d'Aloe è supportato da pochi dati scientifici; inoltre, attualmente non esistono delle monografie ufficali di Enti regolatori (FDA, EMA e OMS) di Farmacopee che confermino l'utilità e la sicurezza del gel d'Aloe per uso interno (3;8;6;14). In uno studio si è osservato che nel topo il gel d'Aloe vera ad alte dosi ha esplicato un’azione immunomodulante, ma tale azione non è stata dimostrata nell’uomo (1). Si consiglia pertanto massima cautela nell’assumere gel d'Aloe per via orale. Ricordiamo che l'uso di gel d'Aloe durante terapia antitumorale è sconsigliato poichè il prodotto potrebbe interferire con i farmaci oncologici (11;15). Il gel d'Aloe a dosi uguali o superiori a 500 mg/kg stimola la proliferazione di nuovi vasi sanguigni: pertanto l’assunzione con farmaci che inibiscono la formazione di nuovi vasi sanguigni da parte delle cellule tumorali (es. Bevacizumab) è controindicata (14;21;22). Il gel d'Aloe assunto oralmente potrebbe diminuire l'assorbimento dei farmaci e dei nutrienti; pertanto è bene assumere il prodotto lontano dai pasti e da farmaci (6). In ogni caso, prima di utilizzare gel d'Aloe per uso interno, chiedere sempre al proprio oncologo o al farmacista per valutare che non vi siano interazioni dannose per la propria salute.

Dosaggio per uso cutaneo Gel fresco al 10-70% (3).

Controindicazioni

In pazienti con allergia alle Liliaceae l’applicazione cutanea del gel d’Aloe è controindicata (3).

Interazioni

Controindicazioni

L’applicazione sulla cute di gel d'Aloe non causa interazione con farmaci assunti oralmente. Tuttavia, è sconsigliata l'applicazione in concomitanza a creme o pomate contenenti Idrocortisone per aumento del rischio di effetti collaterali (3;8;9). Inoltre, è sconsigliata l’applicazione cutanea o sulle mucose (es. bocca) di vitamina C ed E assieme al gel d'Aloe (1).

Dal momento che non sono stati effettuati studi che valutino la sicurezza del gel d'Aloe assunto oralmente sul feto e sul neonato, evitare l’uso in gravidanza e allattamento (3;6;7).

Tossicità

L’assunzione orale di gel d'Aloe nei topi alla dose di 100 mg/kg ha causato perdita di peso, diminuzione dei globuli rossi, disfunzioni sessuali e un aumento della mortalità (16). Inoltre, l’uso prolungato nei topi ha evidenziato un’alterazione nel metabolismo del calcio (16).

Altri usi del gel d’aloe Il gel d'Aloe è commercializzato in molte formulazioni e ve ne sono alcune in cui il gel può essere assunto per bocca (uso interno). L’uso interno di gel

G L O S S A R I O

FDA: Food and Drug Administration (ente americano che si occupa della regolamentazione dei farmaci e prodotti naturali). EMA: European Medicines Agency (ente europeo che si occupa della regolamentazione dei farmaci e prodotti naturali). OMS: Organizzazione Mondiale della Sanità è l’agenzia delle Nazioni Unite specializzata nelle questioni sanitarie.

Quali sono le evidenze come cura per il cancro?

vità antitumorale nei topi, mentre nell’uomo non ci sono evidenze scientifiche che ne hanno dimostrato l’efficacia. Pertanto, l’assunzione di gel d'Aloe durante la chemioterapia è sconsigliata in quanto potrebbe dare interazioni dannose per la salute (19).

Non vi sono evidenze che il succo o il gel d'Aloe abbiano proprietà antitumorali. Sebbene esistano degli studi, essi sono stati effettuati prevalentemente su cellule in laboratorio. L'aloe-emodina, componente del succo, ha evidenziato delle proprietà antiproliferative nei confronti delle cellule, ma nell’uomo non sono emerse evidenze. Inoltre, l’uso prolungato di lassativi, come riportato precedentemente, può comportare gravi effetti collaterali (8;10;17;18). In alcuni pazienti in trattamento oncologico l’iniezione di acemannano, sostanza presente nel gel, ha causato il decesso (1;4). L’assunzione per via orale di acemannano ad alte dosi ha evidenziato un’atti-

Bibliografia 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16. 17. 18. 19. 20. 21. 22.

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c’è di nuovo Progressi inCosa terapia: cosa c’è di nuovo

Il PAZIENTE AL CENTRO: ottimizzare la sicurezza e l’efficacia della terapia farmacologica attraverso il supporto del farmacista clinico Paolo baldo Farmacista, SOC Farmacia, CRO Aviano

I grandi passi che la Medicina e le Scienze Biologiche hanno compiuto in questi ultimi 30 anni, come risultato generale, hanno reso possibile un allungamento dell’aspettativa di vita anche in pazienti critici o con malattie croniche che richiedono un trattamento lungo tutto l’arco della vita. Naturalmente, il raffinarsi delle conoscenze e delle tecnologie mediche ha anche aumentato le possibilità di cura e la loro complessità. Uno delle conseguenze più rilevanti è l’aumento della quantità di farmaci che il singolo paziente può utilizzare quotidianamente, quantità che comunemente supera il numero di 5

al giorno per arrivare fino ai 13-15 farmaci e oltre. Il problema è reso ancor più complicato dalla tendenza collettiva all’auto-medicazione, non sempre supportata da sufficienti e valide informazioni, o da adeguate conoscenze da parte del soggetto che si cura autonomamente senza aver prima consultato il medico. Premesso ciò, scopo dell’articolo è delineare il possibile contributo che il farmacista può dare nell’ottimizzare la terapia farmacologica dell’individuo.

Il farmacista clinico

• l’identificazione dei rischi di potenziali incompatibilità e interazioni tra i farmaci (Potential Drug Interactions, PDI), che possono dare origine a reazioni avverse o compromettere l’efficacia della terapia; • la vigilanza sui rischi di eventi avversi causati dalla terapia e da sostanze non correlate con la medicina ufficiale; • la diffusione di conoscenze e informazioni sui farmaci sia in ambito professionale, sia all’utente finale non professionista (cittadino e paziente); • la partecipazione attiva alle scelte attinenti alla terapia farmacologica prima della somministrazione. Ciò si esplica nella collaborazione con i medici nelle fasi di decisione e prescrizione e nella stesura di protocolli locali e decisionali; • una migliore comprensione da parte dei pazienti della propria terapia farmacologica, favorendo così l’aderenza (compliance) alla terapia stessa e di conseguenza ottimizzando la possibilità di efficacia; • l’ascolto dei valori, delle esigenze soggettive e delle preferenze dei pazienti, al fine di ottimizzare la terapia e minimizzando, quando possibile, la quantità di prodotti utilizzati (spesso non utili), senza compromettere la fiducia del paziente. In conformità a questi obiettivi, si punta a ottimizzare la terapia farmacologica e, di conseguenza, si rende concreto il beneficio per il paziente e per gli erogatori dell’assistenza sanitaria. Il termine “clinico” non vuole in alcun modo delimitare la peculiarità dell’intervento del farmacista alle sole sedi degli ospedali o luoghi clinici di cura, ma piuttosto alle azioni che egli compie a favore del paziente.

La figura del farmacista clinico è ancora poco comune in alcuni Paesi, tra cui l’Italia. Il motivo principale è forse da attribuire alla storia della professione stessa e all’iter accademico che, tradizionalmente aveva l’obiettivo di preparare il laureato all’esercizio della professione nelle farmacie aperte al pubblico (e quindi, commerciali). Spesso, la situazione storica più classica era "l’Azienda" farmacia che rimaneva legata e identificata con il nucleo familiare, e quindi eredità da trasmettere di padre in figlio. Di qui nomi storici che magari ognuno di noi riconosce nella propria città. Non è comunque cosa di poco conto e poco valore. In secondo luogo, specie in Italia, c’è una certa resistenza della classe medica a riconoscere la competenza clinica del farmacista, o meglio – c’è stata in passato resistenza nel voler condividere scelte e valutazioni terapeutiche. Ora, come sappiamo tutti, il mondo sta cambiando, la concorrenza del libero mercato sta aprendo scenari nuovi (si sente parlare di grandi catene commerciali anche per la farmacia), assistiamo quotidianamente al dibattito riguardante la possibilità di vendere alcune tipologie di farmaci anche tramite le parafarmacie, e così via. D’altra parte, è cambiato anche lo scenario negli ospedali e nei luoghi di cura clinici. Le risorse economiche in tutti i Paesi del pianeta sono sempre più scarse e impongono alla politica e ai decisori scelte strategiche che coinvolgono anche la politica dell’assistenza sanitaria. È all’incrocio di queste esigenze che le organizzazioni sanitarie hanno dovuto riconoscere nel farmacista – soprattutto il farmacista che opera negli ospedali, un ruolo collaborativo fondamentale nella scelta e nell’applicazione delle cure cliniche.

Pharmaceutical care Sintetizzando definizioni di fonti autorevoli, per Pharmaceutical care s’intende la pratica di una serie di attività, centrate sul paziente, che punta a identificare, risolvere e prevenire problematiche individuali correlate all’uso dei farmaci. Il farmacista che prende in carico un paziente, fa in modo che i farmaci utilizzati siano appropriati, sicuri, assunti nei dosaggi corretti e con costanza, affinché la terapia possa giungere all’efficacia attesa e desiderata.

Che cosa rappresenta oggi il farmacista clinico? Il farmacista clinico rappresenta una figura professionale che, in virtù di un percorso formativo e di esperienza maturata sul campo, collabora strettamente con i medici e il personale infermieristico favorendo e promuovendo: • un utilizzo appropriato dei medicinali, controllando in modo continuo che la terapia risponda sempre con la massima efficacia attesa a favore del paziente;

Compito del Farmacista clinico, non è quindi solo preparare e dispensare correttamente i farmaci necessari, ma essere coinvolto nel percorso di cura del paziente attraverso controlli periodici, il più a lungo possibile, per garantire che i farmaci siano usati in modo sicuro e appropriato. 23

Cosa c’è di nuovo Il primo, e forse più critico passaggio dell’interazione tra paziente e farmacista clinico è identificare le possibili problematiche correlate ai farmaci. Esso rappresenta il passaggio più importante perchè determina le azioni che il farmacista clinico porrà in atto per ottimizzare la cura farmacologica del paziente.

eliminazione e distribuzione dei farmaci. Questa distinzione è importante anche per capire che, mentre nel primo caso possono essere valide ricerche scientifiche compiute in vitro, ad esempio su colture cellulari, su microsomi, ecc. nel secondo caso, i dati reali da ricercare possono essere solo esplorati in vivo sull’animale o sull’uomo (modelli farmacocinetici virtuali sono applicati ma costituiscono una prova prevalentemente teorica). Per identificare potenziali interazioni tra farmaci, il mondo scientifico sta riconoscendo validità anche ad analisi e prove in vitro, soprattutto nel caso di ricerche di PDI su farmaci e prodotti complementari, ambito nel quale le conoscenze sono molto dispersive ed eterogenee. La “Piramide delle Evidenze” tipica del mondo EBM (Evidence -Based Medicine), che vede al vertice gli studi randomizzati controllati e le metanalisi, e alla base la ricerca preclinica, in questo caso non è dunque l’unico riferimento da considerare. Alterazioni del metabolismo o interferenze nel meccanismo recettoriale d’azione dei farmaci comportano come risultato una riduzione di efficacia, un aumento dell’effetto farmacologico che è assimilabile a un sovradosaggio, oppure l’insorgenza di reazioni avverse da farmaci gravi. La grande rilevanza della problematica delle interazioni in oncologia è evidente, poiché è un ambito nel quale tutti i farmaci utilizzati hanno un indice terapeutico molto ristretto, per cui variazioni anche piccole dei livelli plasmatici raggiunti o della dose al sito recettoriale d’azione del farmaco, possono comporta dei rischi per l’organismo.

Le interazioni tra farmaci Il problema delle interazioni farmaco-farmaco, farmaco-alimento e farmaco – prodotto complementare è emerso potentemente nella pratica clinica solo negli ultimi 15 anni. Data l’enorme quantità di prodotti sul mercato e la quantità di potenziali interferenze, memorizzarle e averle sotto controllo per i sanitari è impossibile senza l’ausilio di strumenti informatici. Se prima era una problematica farmacologica confinata alla ricerca scientifica, accademica e soprattutto alle aziende produttrici nella fase di ricerca e sviluppo (R&D, Research and Developement) dei nuovi farmaci, ora è un problema clinico concreto. è raro che gli informatori medico-scientifici riportino ai medici e ai sanitari anche le informazioni sui potenziali rischi di incompatibilità con altri prodotti. Inoltre, il numero dei pazienti coinvolti nella sperimentazione clinica pre-marketing di un prodotto, è troppo ristretto per testare tutte le interazioni possibili che possono emergere dalla pratica medica reale. L’interazione tra due o più sostanze farmaceutiche è un’interferenza in grado di modificare l’azione attesa o esplicata nell’organismo da ciascun prodotto considerato singolarmente, in modo tale da provocarne un’alterazione in senso negativo o con rischi per il paziente. Va detto che solo in pochi casi un effetto farmacologico additivo (ossia di sommatoria tra due o più sostanze) origina un effetto terapeutico vantaggioso per il paziente (escludendo ovviamente i protocolli con combinazioni di farmaci, come ad esempio nella chemioterapia o nel trattamento antiretrovirale dell’infezione HIV, dove l’effetto additivo curativo è ottenuto aggredendo la malattia in più punti diversi). L’interferenza può essenzialmente essere di tipo farmacodinamico o farmacocinetico. Nel primo caso sono implicati fattori che riguardano il meccanismo di azione dei farmaci interferenti; nel secondo caso sono coinvolte risposte dell’organismo ai farmaci espresse in vivo, quali metabolismo, assorbimento,

Le CAM in oncologia e le informazioni che raggiungono i pazienti Sono sempre di più i pazienti con una diagnosi di tumore che ricorrono a cure non incluse nella medicina convenzionale e appartenenti alla medicina complementare o alternativa (CAM). Quattro fattori rendono la tematica CAM particolarmente critica in oncologia: il passaggio attraverso una fase di vita critica: il paziente si trova a dover elaborare e affrontare una malattia come il cancro. Ci si affida a qualsiasi motivo terapeutico che possa suggerire una via di fiducia e speranza; le attuali possibilità per i pazienti, praticamen-

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te infinite e illimitate, di ottenere informazioni: internet, social network e mass-media; il sistema economico-commerciale: non fa alcuna differenza la malattia, la reale risposta, la validità medico-scientifica. Vi è un’emotività da sfruttare: quella di un malato, e di un malato di cancro. La prospettiva di business è estremamente accattivante. le caratteristiche proprie delle CAM.

Non è quindi perfettamente corretto – questo è il punto di vista espresso da F&T, sovrapporre la definizione di malattia iatrogena, evento indotto da trattamento medico, al concetto di farmacovigilanza, un sistema di scambio di dati e un’analisi di informazioni molto articolate. Banalmente, una sequenza di eventi che porta a rischi per un paziente può essere causata anche dal paziente stesso nel momento in cui per esempio egli commette errori nella posologia dei suoi farmaci, nell'assunzione o confonde i dosaggi prescritti. Quindi, non sono eventi avversi originati direttamente dal trattamento medico. È altresì vero che, in virtù di questa nuova definizione di ADR il medico, al pari di tutti i profili professionali sanitari sanitari, deve compiere costantemente sui pazienti in trattamento farmacologico una vigilanza molto più accentuata rispetto a prima. In oncologia, la farmacovigilanza fatica a decollare, anche se, grazie alla citata normativa europea e alle azioni conseguenti che i Centri di farmacovigilanza hanno dovuto porre in atto, sono stati proposti molti progetti di farmacovigilanza attiva e corsi di formazione al personale sanitario. Riprendendo quanto scritto da Baldo P. e colleghi in una corrispondenza pubblicata su JCO (2015), è necessario – e va sostenuta questa posizione – che la pratica clinica in oncologia si conformi al sistema internazionale della farmacovigilanza, anche se, purtroppo, in ambito oncologico il medico è portato a vedere l’effetto collaterale come una conseguenza inevitabile dei trattamenti farmacologici antitumorali. Non è accettabile una posizione e una visione simile: dobbiamo insieme perseguire l’obiettivo di permettere al paziente la massima qualità di vita possibile e di affrontare il periodo difficile della malattia nel modo più sereno e dignitoso possibile.

La malattia iatrogena e la farmacovigilanza in oncologia Si sente frequentemente parlare di patologia iatrogena identificando il termine con la farmacovigilanza. Perché questa osservazione? Il termine “iatrogeno”, deriva da [iatros] (medico) e [genos] (che è nato) cioè, “causato dal medico o da trattamento medico”: il significato non è esattamente coincidente con il concetto di farmacovigilanza. La farmacovigilanza è la disciplina medica che, sorta dopo il disastro avvenuto negli anni ’60 con la Talidomide, con migliaia di bambini nati con gravissime malformazioni (tipicamente la focomelia), si è organizzata negli anni successivi in un sistema internazionale di registrazione e scambio di dati, volto a vigilare sui farmaci e sui loro effetti collaterali prima e dopo l’immissione sul mercato. Le recenti normative in vigore nei paesi della Comunità Europea dal 2012 (recepite in Italia e tradotte in legge dall’aprile 2015), contengono già una definizione comprensiva e innovativa della reazione avversa da farmaco (Adverse Drug Reaction, ADR). Mentre in precedenza la definizione di ADR era correlata al normale utilizzo di un medicinale, e la consuetudine medica prevedeva la segnalazione dei soli eventi inattesi, sconosciuti o non descritti nel foglietto illustrativo, la definizione attuale di ADR è ora così articolata:

L’aderenza terapeutica

“Reazione nociva e non voluta conseguente non solo all’uso autorizzato di un medicinale alle normali condizioni di impiego ma anche agli errori terapeutici e agli usi non conformi alle indicazioni contenute nell’autorizzazione all’immissione in commercio, incluso l’uso improprio e l’abuso del medicinale”.

È ormai prassi comune trovare nei foglietti illustrativi dei farmaci che utilizziamo, soprattutto se introdotti recentemente sul mercato, l’indicazione: “Cosa devo fare se dimentico di prendere una dose?” con relativa indicazione del comportamento considerato più appropriato. Il problema di mantenere la migliore aderenza terapeutica è diventato un problema importante in oncologia solo da pochi anni, con l’enorme diffusio25

Cosa c’è di nuovo ne dei farmaci oncologici orali (Oral Antineoplastic Agents, OAAs) e delle terapie che possono essere auto-somministrate a domicilio. Mentre la chemioterapia parenterale è somministrabile esclusivamente in ambienti clinici e controllati, ora il paziente che necessita di terapia oncologica orale ha bisogno di informazioni comprensive e complete, ripetute costantemente durante il tempo della cura. È in questo contesto che iniziative di grande valore come i movimenti culturali e assistenziali di Patient Education, Empowerment, Health Literacy e altri, puntano a dare al paziente gli strumenti di conoscenza e informazione utili – indispensabili – per acquisire consapevolezza circa la propria malattia e relativa terapia medica-farmacologica.

Senza dubbio i farmaci antineoplastici orali nascono come grande conquista della scienza medica e della ricerca farmacologica con il grande obiettivo di migliorare la qualità di vita del paziente oncologico offrendo possibilmente vantaggi nella cura e sopravvivenza alla malattia; d’altra parte, i sanitari, i medici e i farmacisti devono saper raccogliere la sfida e le opportunità date dalle enormi possibilità informatiche e tecnologiche per giungere sempre più al punto di cura del paziente (point-of-care), assisterlo costantemente e avere un continuo feedback sulla costanza e aderenza alla cura non solo in ospedale ma anche anche nei luoghi di vita quotidiana.

Aderire a una terapia oncologica con OAAs implica responsabilità individuale; i pazienti vanno coinvolti attivamente nel processo curativo e i sanitari devono essere parte integrante di questo processo.

Ottimizzazione della terapia farmacologica Identificazione dei problemi di base relativi alla terapia farmacologica (Drug-Related Problems, DRPs) 1. Scarsa consapevolezza e conoscenza della propria patologia 2. Scarsa comprensione della prescrizione e delle indicazioni del medico 3. Ricerca di informazioni di scarsa qualità e suggestionabilità 4. Assenza di una lista scritta dei propri farmaci 5. Utilizzo di prodotti CAM 6. Presenza allergie, intolleranze o problemi organici non segnalati (es. insufficienza renale) 7. Rischio di interazioni farmaco-farmaco e farmaco-CAM 8. Dosaggi non chiari o non ben indicati o non appropriati 9. Scarsa aderenza alla terapia 10. Difficoltà nell’identificare e nel descrivere eventuali reazioni avverse (ADRs)

Interventi primari del farmacista clinico per ottimizzare la terapia farmacologica (DTSIs) 1. Guidare il paziente alla comprensione della propria patologia. Utilizzare documenti o schemi semplici anche mediante supporti informatici o video 2. Da un semplice “riordinare” le carte del paziente a una schematizzazione della terapia 3. Fornire un set informativo di base riguardante l’eterogeneità e i livelli di qualità delle informazioni, (soprattutto sul web) compatibilmente con il livello di comprensione soggettiva 4. In caso di polifarmacia: facilitare la mappa posologica; verificare farmaci duplicati o non necessari; confrontare prescrizioni più vecchie o fatte da altri specialisti con necessità terapeutiche più attuali; verificare la presenza di prodotti prescritti per curare effetti collaterali (“cascata terapeutica”) 5. Verificare l’utilizzo e il livello di consapevolezza da parte del paziente; se vi sono dati disponibili, dare informazioni sulla loro utilità (o meno) 6. Verificare se esistono episodi pregressi che rimandano a reazioni avverse o a effetti indesiderati, eventualmente non riportati in colloqui medici precedenti; verificare che non vi siano componenti (es. eccipienti) a cui il paziente è allergico o intollerante 7. Check delle interazioni attraverso appositi strumenti informatici: nel caso in cui emergano combinazioni rischiose, dialogare con il medico prescrittore, per condividere e concordare indicazioni o variazioni al programma terapeutico del paziente 8. Verificare la correttezza del dosaggio sia in base alle indicazioni terapeutiche sia in rapporto all’intenzione medica; verificare la necessità di proporre aggiustamenti nel dosaggio in base a caratteristiche del paziente (es. peso corporeo, insuff. renale, ecc) 9. Acquisire informazioni, possibilmente con degli indicatori concreti, sui motivi per cui il paziente non riesce ad aderire in modo regolare e corretto alla terapia farmacologica; per agevolare la compliance, fornire indicazioni precise ed effettuare un follow-up periodico del paziente 10. Guidare alla conoscenza e al riconoscimento di reazioni avverse. Fornire informazioni di base sulla farmacovigilanza e sulla modalità di segnalazione al medico o al farmacista. 27

Cosa c’è di nuovo

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5x1000 al CRO: come faccio? Per destinare il MODELLO 5x1000 alredditi CRO, 730-1 2013 il contribuente dovrà scrivere nell’apposito spazio della dichiarazione dei redditi il Codice Fiscale del CRO, nella sezione CONTRIBUENTE Finanziamento della Ricerca Sanitaria. Scheda per la scelta della destinazione dell'8 per mille dell'IRPEF e del 5 per mille dell'IRPEF

Da consegnare unitamente alla dichiarazione Mod. 730/2014 al sostituto dʼimposta, al C.A.F. o al professionista abilitato, utilizzando lʼapposita busta chiusa contrassegnata sui lembi di chiusura.

genzia

ntrate

CODICE FISCALE (obbligatorio)

COGNOME (per le donne indicare il cognome da nubile)

DATI ANAGRAFICI

DATA DI NASCITA GIORNO

MESE

NOME

SESSO (M o F)

COMUNE (o Stato estero) DI NASCITA

ANNO

PROVINCIA (sigla)

LA SCELTA DELLA DESTINAZIONE DELLʼOTTO PER MILLE DELLʼIRPEF E QUELLA DEL CINQUE PER MILLE DELLʼIRPEF NON SONO IN ALCUN MODO ALTERNATIVE FRA LORO. PERTANTO POSSONO ESSERE ESPRESSE ENTRAMBE LE SCELTE

Codice Fiscale CRO Aviano

SCELTA PER LA DESTINAZIONE DELL’OTTO PER MILLE DELL’IRPEF (in caso di scelta FIRMARE in UNO degli spazi sottostanti) Stato

Chiesa cattolica

Unione Chiese cristiane avventiste del 7° giorno

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

Chiesa Evangelica Valdese (Unione delle Chiese metodiste e Valdesi)

Chiesa Evangelica Luterana in Italia

Unione Comunità Ebraiche Italiane

Sacra arcidiocesi ortodossa d’Italia ed Esarcato per l’Europa Meridionale

Assemblee di Dio in Italia

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

00623340932 Chiesa Apostolica in Italia

Unione Cristiana Evangelica Battista d’Italia

Unione Buddhista Italiana

Unione Induista Italiana

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

In aggiunta a quanto indicato nellʼinformativa sul trattamento dei dati, contenuta nelle istruzioni, si precisa che i dati personali del contribuente verranno utilizzati solo dallʼAgenzia delle Entrate per attuare la scelta. AVVERTENZE Per esprimere la scelta a favore di una delle istituzioni beneficiarie della quota dell'otto per mille dell'IRPEF, il contri-

FAC SIMILE 730

buente deve2013 apporre la propria firma nel riquadro corrispondente. La scelta deve essere fatta esclusivamente per una delle istituzioni MODELLO 730-1 redditi Scheda per la scelta della destinazione beneficiarie. dell'8 per mille dell'IRPEF e del 5 per mille dell'IRPEF La mancanza della firma

ntrate

CONTRIBUENTE

CODICE FISCALE (obbligatorio)

COGNOME (per le donne indicare il cognome da nubile)

DATI ANAGRAFICI

Da consegnare unitamente alla dichiarazione Mod. 730/2014 al sostituto dʼimposta, al

o al professionista abilitato, utilizzando in uno dei C.A.F. riquadri previsti costituisce scelta non espressa da parte del contribuente. In tal caso, la ripartilʼapposita busta chiusa contrassegnata sui zione della quota dʼimposta non attribuita è stabilita in proporzione alle scelte espresse. La quota non attribuita spettante alle Assemlembi di chiusura. blee di Dio in Italia e alla Chiesa Apostolica in Italia è devoluta alla gestione statale.

genzia

GIORNO

NOME

SESSO (M o F)

SCELTA PER LA DESTINAZIONE DEL CINQUE PER MILLE DELL’IRPEF (in caso di scelta FIRMARE in UNO degli spazi sottostanti)

DATA DI NASCITA

MESE

COMUNE (o Stato estero) DI NASCITA

ANNO

PROVINCIA (sigla)

Sostegno del volontariato e delle altre organizzazioni non lucrative di utilità sociale, delle associazioni di promozione sociale e delle associazioni e fondazioni riconosciute che operano nei settori di cui all’art. 10, c. 1, lett a), del D.Lgs. n. 460 del 1997 LA SCELTA DELLA DESTINAZIONE DELLʼOTTO PER MILLE DELLʼIRPEF E QUELLA DEL CINQUE PER MILLE DELLʼIRPEF NON SONO IN ALCUN MODO ALTERNATIVE FRA LORO. PERTANTO POSSONO ESSERE ESPRESSE ENTRAMBE LE SCELTE FIRMA

Finanziamento della ricerca scientifica e della università FIRMA

........................................................................

fiscaleDELL’IRPEF del SCELTA PER LA DESTINAZIONE DELL’OTTO Codice PER MILLE (in caso di scelta FIRMARE in UNO degli spazi sottostanti) beneficiario (eventuale)

Stato

Chiesa cattolica

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

Unione Chiese cristiane avventiste del 7° giorno

........................................................................

Codice fiscale del beneficiario (eventuale)

Assemblee di Dio in Italia

Finanziamento della ricerca sanitaria Chiesa Evangelica Valdese (Unione delle Chiese metodiste e Valdesi)

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

Unione Comunità Ebraiche Italiane

Sacra arcidiocesi ortodossa d’Italia ed Esarcato per l’Europa Meridionale

Chiesa Evangelica Luterana in Italia

Codice fiscale FIRMA(*)

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. .. .. .. .. ..

Chiesa Apostolica in Italia

Unione Cristiana Evangelica Battista d’Italia

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

Finanziamento delle attività di tutela, promozione e valorizzazione dei beni culturali e paesaggistici FIRMA

. . .. .. . .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. . .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. . . .. .. . .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. . .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. . . . . Unione Buddhista Italiana

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

celibe/nubile coniugato/a

Dichiarazione integrativa Eventi Dichiarazione Dichiarazione (art. 2, co. 8-ter, Correttiva DPR 322/98) eccezionali nei termini integrativa a favore integrativa Sostegno alle associazioni sportive dilettantistiche riconosciute ai fini sportivi dal CONI a norma di legge che svolgono una rilevante attività di interesse sociale

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

Quadro Quadro Studi di Quadro In aggiunta a quanto indicato nellʼinformativa sul trattamento dei dati, contenuta Iva nelle istruzioni, ACperso- settore VO che i dati RW si precisa Sostegno delle attività sociali svolte nali del contribuente verranno utilizzati solo dallʼAgenzia delle Entrate per attuare la scelta. dal comune di residenza AVVERTENZE Per esprimere la scelta a favore di una delle istituzioni beneficiarie della quota dell'otto per mille dell'IRPEF, il contriDEL buente deve apporre la propria firma nelDATI riquadro corrispondente. La scelta deve essere fatta esclusivamente per una delle istituzioni Comune (o Stato estero) di nascita CONTRIBUENTE beneficiarie. FIRMA . . . . .scelta . . . . . .non . . . . espressa . . . . . . . . . da . . . parte . . . . . .del . . . contribuente. . . . . . . . . . . . . . In . . .tal . . .caso, . . . . . la . . .riparti......... La mancanza della firma in uno dei riquadri previsti costituisce zione della quota dʼimposta non attribuita è stabilita in proporzione alle scelte espresse. La quota non attribuita spettante alle Assemblee di Dio in Italia e alla Chiesa Apostolica in Italia è devoluta alla gestione statale. 1

........................................................................

Unione Induista Italiana

Codice fiscale del TIPO beneficiario (eventuale) DI DICHIARAZIONE Redditi

vedovo/a

separato/a

divorziato/a

Parametri

Indicatori

Sesso

Partita IVA (eventuale)

Codice fiscale del deceduto/a tutelato/a beneficiario (eventuale) minore

SCELTA PER LA DESTINAZIONE DEL CINQUE PER MILLE DELL’IRPEF (in caso di scelta FIRMARE in UNO degli spazi sottostanti)

Provincia (sigla) Data di nascita (barrare la relativa casella) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .giorno . . . . . . . . . .mese . . . . . . . . . anno .........................

FIRMA

MODELLO GRATUITO

Riservato al liquidatore ovverosial precisa curatore fallimentare In aggiunta a quanto indicato nellʼinformativa trattamento dei dati, contenuta nelle istruzioni, che i dati personali Accettazione Liquidazione sul Immobili Sostegno del volontariato e delle altre organizzazioni non lucrative di utilità sociale, Finanziamento della ricerca scientifica sequestratidelle esenti Entrate Periodo d’imposta eredità giacente Statoper attuare la scelta. volontaria delle associazioni di promozione sociale e delle associazioni e fondazioni riconosciute e dellasolo università del contribuente verranno utilizzati dallʼAgenzia che operano nei settori di cui all’art. 10, c. 1, lett a), del D.Lgs. n. 460 del 1997 giorno

FIRMA

........................................................................

giorno

mese

anno

Scrivi la tua firma ed inserisci il Codice Fiscale del CRO di Aviano nell’apposito spazio

Codice fiscale del beneficiario (eventuale)

Da compilare solo se variata dal 1/1/2013 alla data di presentazione della dichiarazione

Finanziamento della ricerca sanitaria

........................................................................

Codice fiscale del beneficiario (eventuale)

Sostegno delle attività sociali svolte dal comune di residenza FIRMA

anno

al AVVERTENZE Per esprimere la scelta a favore di una delle finalità destinatarie dal della quota del cinque per mille dellʼIRPEF, il contriCodice comune Provincia (sigla) C.a.p. RESIDENZA buente deve apporre Comune la propria firma nel riquadro corrispondente. Il contribuente ha inoltre la facoltà di indicare anche il codice fiscale ANAGRAFICA di un soggetto beneficiario. La scelta deve essere fatta esclusivamente per una delle finalità beneficiarie.

........................................................................

Codice fiscale del beneficiario (eventuale)

FIRMA

mese

Finanziamento delle attività di tutela, promozione

Numero civico

e valorizzazione beni culturali e paesaggistici Indirizzo Tipologia (via, piazza,deiecc.)

FIRMA

........................................................................

Frazione

Data della variazione giorno

Sostegno alle associazioni sportive dilettantistiche riconosciute ai fini sportivi dal CONI a norma di legge che svolgono una rilevante attività di interesse sociale

Telefono prefisso

TELEFONO E INDIRIZZO DI POSTA ELETTRONICA

FIRMA

........................................................................

Cellulare

numero

........................................................................

Comune

DOMICILIO FISCALE AL 01/01/2013

Codice fiscale del beneficiario (eventuale)

In aggiunta a quanto indicato nellʼinformativa sul trattamento dei dati, contenuta nelle istruzioni, si precisa che i dati personali Comune del contribuente verranno utilizzati solo dallʼAgenzia delle Entrate per attuare la scelta. DOMICILIO FISCALE

mese

Domicilio anno fiscale diverso dalla residenza Indirizzo di posta elettronica

31/12/2013 AVVERTENZE Per esprimere la scelta AL a favore di una delle finalità destinatarie della quota del cinque per mille dellʼIRPEF, il contribuente deve apporre la propria firma nel riquadro corrispondente. Il contribuente ha inoltre la facoltà di indicare anche il codice fiscale di un soggetto beneficiario. La scelta deve essere fattaFISCALE esclusivamente per una delle finalità beneficiarie. Comune DOMICILIO

Dichiarazione presentata per la prima volta

Provincia (sigla)

Codice comune

Provincia (sigla)

Codice comune

Provincia (sigla)

Codice comune

AL 01/01/2014

SCELTA PER LA DESTINAZIONE DELL’OTTO PER MILLE DELL’IRPEF

Codice fiscale (*)

TIPO DI DICHIARAZIONE DATI DEL CONTRIBUENTE

Redditi

. . Parametri settore in per scegliere, ACFIRMARE VO UNO SOLO dei riquadri

Quadro RW

Iva

MODELLO GRATUITO

Comune

TELEFONO E INDIRIZZO DI POSTA ELETTRONICA

Telefono prefisso Comune

Comune

DOMICILIO FISCALE AL 01/01/2014

Comune

per scegliere, FIRMARE in UNO SOLO dei riquadri IN CASO DI SCELTA NON ESPRESSA DA PARTE DEL CONTRIBUENTE, LA RIPARTIZIONE DELLA QUOTA D’IMPOSTA NON ATTRIBUITA SI STABILISCE IN PROPORZIONE ALLE SCELTE ESPRESSE. LA QUOTA NON ATTRIBUITA SPETTANTE ALLE ASSEMBLEE DI DIO IN ITALIA E ALLA CHIESA APOSTOLICA IN ITALIA È DEVOLUTA ALLA GESTIONE STATALE.

SCELTA PER LA DESTINAZIONE DEL CINQUE PER MILLE DELL’IRPEF

per scegliere, FIRMARE in UNO SOLO dei riquadri. Per alcune delle finalità è possibile indicare anche il codice fiscale di un soggetto beneficiario

.Indicatori . . . .

Chiesa EvangelicaValdese (Unione delle Chiese metodiste e Valdesi)

FAC SIMILE MODELLO UNICO

. . . . . . . . . . . . . .

Chiesa Evangelica Luterana in Italia Sesso

Provincia (sigla) Data di nascita CASO DI SCELTA NON ESPRESSA (barrare la relativa casella) giorno mese anno DA PARTE DEL CONTRIBUENTE, LA RIM F . . . . . . . . . . . . . Partita . . . IVA . .(eventuale) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . PARTIZIONE DELLA QUOTA D’IMPOSTA separato/a divorziato/a deceduto/a tutelato/a minore NON ATTRIBUITA SI STABILISCE IN PROUnione Cristiana Evangelica 4 5 6 7 Chiesa 8 Apostolica in Italia PORZIONE ALLE SCELTE ESPRESSE. Battista d’Italia Riservato al liquidatore ovvero al curatore fallimentare SPETTANTE Periodo d’imposta Stato ALLE ASSEMBLEE DI DIO IN ITALIA E giorno mese anno giorno mese anno ALLA CHIESA APOSTOLICA IN ITALIA È . . . . .dal. . . . . . . . . . . . . . . . . al . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Codice comune Provincia (sigla) C.a.p. DEVOLUTA ALLA GESTIONE STATALE.

Assemblee di Dio in Italia

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

Unione Comunità Ebraiche Italiane

Sacra arcidiocesi ortodossa d’Italia ed Esarcato per l’Europa Meridionale

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

Unione Buddhista Italiana

Unione Induista Italiana

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

In aggiunta a quanto spiegato nell’informativa sul trattamento dei dati, si precisa che i dati personali del contribuente verranno utilizzati solo dall’Agenzia delle Entrate per attuare la scelta.

Frazione

DOMICILIO FISCALE AL 31/12/2013

Dichiarazione integrativa (art. . Correttiva . . . . . . Dichiarazione . . . . . . . Dichiarazione . . . . . .2, .co.. 8-ter, . . . .Eventi . . . . DPR 322/98) eccezionali nei termini integrativa a favore integrativa

Unione Chiese cristiane avventiste del 7° giorno

Liquidazione LA QUOTA NONImmobili ATTRIBUITA sequestrati esenti volontaria

Tipologia (via, piazza, ecc.)

DOMICILIO FISCALE AL 01/01/2013

SCELTA PER LA DESTINAZIONE DELL’OTTO PER MILLE DELL’IRPEF

Studi di

Chiesa cattolica

vedovo/a

2 Accettazione eredità giacente

Da compilare solo se variata dal 1/1/2013 alla data di presentazione della dichiarazione

Quadro

Comune (o Stato estero) di nascita IN

celibe/nubile coniugato/a

RESIDENZA ANAGRAFICA

Stato

numero

Numero civico

Indirizzo

SCELTA PER LA DESTINAZIONE DEL CINQUE PER Cellulare MILLE DELL’IRPEF

Sostegno del volontariato e delle altre organizzazioni non lucrative di utilità sociale, delle associazioni di promozione sociale e delle associazioni e fondazioni riconosciute Data della variazione Domicilio che neianno settori di cui all’art. 10, c.Dichiarazione 1, lett a), del D.Lgs. n. 460 del 1997 giorno operano mese fiscale diverso dalla residenza Indirizzo di posta elettronica

per scegliere, FIRMARE in UNO SOLO dei riquadri. Per alcune delle finalità è possibile indicare anche il codice fiscale di un soggetto beneficiario

presentata per la prima volta

FIRMA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .Provincia . . . . . .(sigla) . . . . . . Codice . . . . .comune ........................... Codice fiscale del beneficiario (eventuale)

Finanziamento della ricerca scientifica e dell’università

Provincia (sigla)

Codice comune

Provincia (sigla)

Codice comune

FIRMA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Codice fiscale del beneficiario (eventuale)

Finanziamento delle attività di tutela, promozione e valorizzazione dei beni culturali e paesaggistici

Finanziamento della ricerca sanitaria Stato

Chiesa cattolica

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

Chiesa EvangelicaValdese (Unione delle Chiese metodiste e Valdesi)

Chiesa Evangelica Luterana in Italia

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

Chiesa Apostolica in Italia

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

Unione Chiese cristiane avventiste del 7° giorno

Assemblee di Dio in Italia

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

Comunità Ebraiche Italiane Sacra arcidiocesi ortodossa d’Italia ed FIRMAUnione . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Esarcato . . . . . .per . . l’Europa . . . . . .Meridionale ............................. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

Codice fiscale del

Unione Cristiana Evangelica Unione Buddhista Italiana beneficiario (eventuale) Battista d’Italia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

FIRMA

.....................................................................

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

Unione Induista Italiana

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

Sostegno delle attività sociali svolte del contribuente

FIRMA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

Codice fiscale del beneficiario (eventuale)

Finanziamento della ricerca sanitaria

In aggiunta a

Finanziamento delle attività di tutela, promozione e valorizzazione beni culturali e paesaggistici quanto spiegato dei nell’informativa sul trattamento

RESIDENTE ALL’ESTERO

Codice fiscale estero

DA COMPILARE SE RESIDENTE ALL’ESTERO NEL 2013

Stato federato, provincia, contea

FIRMA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Codice fiscale del beneficiario (eventuale)

Sostegno alle associazioni sportive dilettantistiche riconosciute ai fini sportivi dal CONI a norma di legge, che svolgono una rilevante attività di interesse sociale

dal comune diricerca residenza Finanziamento della scientifica e dell’università

FIRMA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

FIRMA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

Codice fiscale del beneficiario (eventuale)

Sostegno delle attività sociali svolte dal comune di residenza del contribuente

FIRMA

Indirizzo

FIRMA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

FIRMA. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Codice fiscale del beneficiario (eventuale)

dei dati, si precisa che i dati personali del contribuente verranno utilizzati solo dall’Agenzia delle Entrate per attuare la scelta.

Codice dello Stato estero

Stato estero di residenza

.....................................................................

NAZIONALITÀ

Località di residenza

Sostegno alle associazioni sportive dilettantistiche riconosciute ai fini sportivi dal CONI a norma di legge, che svolgono una rilevante attività di interesse sociale

FIRMA. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

Estera

Italiana

Codice fiscale del (*) Da compilare per i soli modelli predisposti su fogli singoli, ovvero su moduli meccanografici a striscia continua. beneficiario (eventuale)

RESIDENTE ALL’ESTERO

Codice fiscale estero

Stato estero di residenza

DA COMPILARE SE RESIDENTE ALL’ESTERO NEL 2013

Stato federato, provincia, contea

Località di residenza

Codice dello Stato estero

NAZIONALITÀ

Estera

Italiana

Indirizzo

(*) Da compilare per i soli modelli predisposti su fogli singoli, ovvero su moduli meccanografici a striscia continua.

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Centro di Riferimento Oncologico di Aviano IRCCS - Istituto Nazionale Tumori Via Franco Gallini, 2 - 33081 Aviano (Pn)