Farmaci & Tumori. V2 - 2016. CRO Aviano

Farmaci & Tumori bollettino di informazione indipendente sui farmaci utilizzati nella cura dei tumori

per CITTADINI e per PROFESSIONISTI SANITARI

n unico F&T o

Pubblicazione quadrimestrale • V.2 (numero unico) 2016

Farmaci & Tumori

n unico o

Pubblicazione quadrimestrale • V.2 (numero unico) 2016

DIRETTORE RESPONSABILE Paolo De Paoli, Direttore Scientifico CRO Aviano COORDINATORE EDITORIALE (Editor) Paolo Baldo, UO Farmacia CRO Aviano RESPONSABILE DI REDAZIONE Sara Francescon, UO Farmacia CRO Aviano REDAZIONE Gli autori dichiarano che le informazioni contenute nella presente pubblicazione sono prive di conflitti di interesse.

Per informazioni sugli autori e i componenti di redazione scrivere a: editor.ft@cro.it REVISIONE STILISTICA Mauro Mazzocut, Biblioteca Scientifica CRO Aviano GRAFICA E IMPAGINAZIONE Nancy Michilin, Biblioteca - Direzione Scientifica CRO Aviano IMMAGINI: © CRO; © Shutterstock Registrazione presso il Tribunale di Pordenone n. 49/15 del 30.06.2015

CROin

m for

CENTRO DI INFORMAZIONE SUL FARMACO PER L'AREA VASTA

a

CIFAV

© Centro di Riferimento Oncologico di Aviano IRCCS - Istituto Nazionale Tumori Via Franco Gallini, 2 - 33081 Aviano (Pn) www.cro.it - Tel. 0434 659111 - E-mail: editor.ft@cro.it

Solo il testo (immagini escluse) di Farmaci & Tumori CRO Aviano National Cancer Institute è distribuito con Licenza Creative Commons Attribuzione - Non commerciale Non opere derivate 4.0 Internazionale.

Per utilizzi e adattamenti non previsti dalla licenza rivolgetevi a Tel. 0434 659808 - E-mail: editor.ft@cro.it

Farmaci & Tumori sommario

bollettino di informazione indipendente sui farmaci utilizzati nella cura dei tumori

5

Editoriale

Focus sui nuovi farmaci

6 11

Trastuzumab Emtansine [Kadcyla®]

Dossier Il programma di screening del cancro del colon-retto

Medicina complementare e oncologia

15

Introduzione alle CAM e alla medicina integrativa

17

Zenzero: anti-nausea in chemioterapia?

21

Progressi in terapia: cosa c’è di nuovo Stato dell’arte sui farmaci usati per la prevenzione e il trattamento della nausea e del vomito indotti da chemioterapia oncologica

Medicina complementare e oncologia

I quattro pilastri di

Farmaci & Tumori Qualità

La nostra missione è acquisire le migliori evidenze disponibili, basate su ricerche scientifiche di buona qualità, derivanti da una precisa identificazione dei problemi di salute dei pazienti e dalla capacità di consultare la letteratura scientifica e le banche dati biomediche.

Comprensibilità

Facilitiamo la comprensione ottimale dei contenuti mediante strumenti sia grafici sia testuali. La forma, il linguaggio e il contenuto degli articoli sono revisionati dal team Patient Education del CRO; è nostro obiettivo garantire che gli articoli abbiano sempre requisiti di leggibilità e comprensibilità da parte sia del cittadino sia del professionista.

Imparzialità

Le informazioni contenute nella rivista sono prive di conflitti di interesse.

Gli autori e i collaboratori non hanno alcun legame con enti o società esterne al CRO di Aviano che potrebbero influenzare la loro lettura critica e oggettiva delle fonti per la redazione dei singoli articoli.

Indipendenza

Farmaci&Tumori non è dipendente da aziende farmaceutiche e di informazione scientifica afferente all’industria, da propaganda o pubblicità farmaceutica. Il bollettino è finanziato esclusivamente da risorse destinate alla ricerca scientifica o provenienti dal 5x1000 donate in liberalità.

4

EDITORIALE Paolo Baldo Principal editor

Lo screening oncologico: evidenze e barriere Cos’è migliorato e cosa ancora resta da fare Lo screening, ovvero l’opportunità di sottoporsi ad alcuni test diagnostici che consentano di “intercettare” una malattia prima che vi sia presenza di segni sintomatici in una persona, è stata una delle evoluzioni sanitarie che ha consentito in queste ultime decadi di ridurre l’incidenza globale di alcune malattie. Quando pronunciamo frasi comuni del tipo “prevenire è meglio che curare”, in fondo intendiamo questo. Tra le malattie per cui è più evidente la necessità di screening, certamente vi è la malattia oncologica. Le forme più popolarmente conosciute e “frequentate” in quest’ambito sono, come sappiamo, il cancro colo-rettale, il cancro alla prostata, il cancro alla mammella e il melanoma.

dello screening. E ancora, una convinzione personale che le analisi e le decisioni terapeutiche siano solo una responsabilità dei professionisti sanitari. O il problema della “mancanza di tempo” da dedicare ai controlli medici periodici senza che apparentemente ce ne sia reale motivo (vedi: Ely et al., Journal of Cancer Education, 2016).

Evidentemente noi operatori sanitari dobbiamo ancora fare un lungo cammino insieme alla collettività per elaborare, maturare insieme e fare nostre le corrette motivazioni per uno stile di vita più appropriato, dove con questo termine non intendiamo solo un’alimentazione moderata e un’attività fisica continuativa, ma soprattutto più rispetto verso il nostro organismo, accettando di sottoporci ad alcuni “tagliandi” periodici.

In questo numero unico riferito all’anno 2016, il Dossier che presentiamo, magistralmente elaborato dal dr. Renato Cannizzaro e dalla sua équipe di Gastroenterologia Sperimentale del CRO di Aviano, ci parla specificamente dello screening per il cancro colo-rettale, seconda principale causa di mortalità nei Paesi sviluppati.

L’efficacia dello screening colo-rettale fu riconosciuta già a partire dagli anni ’70, quando la American Cancer Association, una delle più importanti associazioni al mondo, promosse la ricerca del sangue occulto nelle feci come test altamente predittivo di presenza di malattia. Il test divenne poi parte integrante di programmi standard di prevenzione e di requisiti individuali considerati per i contratti dalle assicurazioni sanitarie negli USA dove, come sappiamo, non esiste ancora un’assistenza sanitaria gratuita come in Italia (vedi: Lieberman et al., JAMA, 2016).

BUONA LETTURA! Paolo Baldo

Nonostante l’utilità clinica di questo e di altri test, solo il 60-65% delle persone sopra i 50 anni si sottopone allo screening. Quali sono i principali fattori predittivi che influenzano la decisione dei singoli circa il sottoporsi allo screening? Una esplicita raccomandazione da parte del proprio medico di famiglia o una lettera da parte della ASL a cui afferiamo (tutti i medici hanno l’attenzione di porla?). Oppure una storia familiare di cancro al colon: esperienza emotiva che indubbiamente spinge i familiari a favore 5

Focus sui nuovi farmaci Focus sui nuovi farmaci

TRASTUZUMAB EMTANSINE [KADCYLA®] SARA FRANCESCON Farmacista, SOC Farmacia, CRO Aviano

Operatori Sanitari Professionali

Cittadini e Pazienti

Che cos’è Trastuzumab Emtansine?

Trastuzumab Emtansine (TDM-1) è un farmaco antitumorale che è commercializzato in Italia con il nome Kadcyla®. Esso è definito anticorpo-farmaco coniugato poiché è nato dall’unione di due farmaci: un anticorpo monoclonale (ossia una proteina sviluppata in laboratorio chiamata Trastuzumab) e un farmaco citotossico (ossia un farmaco che uccide la cellula tumorale chiamato DM-1). Sia Trastuzumab che DM-1 agiscono contro le cellule tumorali ma con una modalità di azione differente.

Trastuzumab Emtansine (TDM-1) è un agente antineoplastico (codice ATC: L01XC14), specialità medicinale Kadcyla®. TDM-1 è un anticorpo-farmaco coniugato (ADC) costituito da Trastuzumab (anticorpo monoclonale ricombinante anti-HER2) e DM-1(farmaco citotossico, inibitore dei microtubuli e derivato della maitansina). Il termine Emtansine fa riferimento alla porzione di DM-1 e al linker tioetereo (MCC) che permette il legame covalente con Trastuzumab.

Con la determina AIFA del 10 settembre 2014, Trastuzumab Emtansine è stato riclassificato in classe di rimborsabilità H (GU n. 224 del 26 settembre 2014). Ai fini delle prescrizioni a carico del SSN, i centri utilizzatori individuati dalla Regione, dovranno compilare le schede informatizzate pubblicate sul sito dell’AIFA all’indirizzo https://www.agenziafarmaco.gov.it/registri/.

Per cosa è utilizzato?

Trastuzumab Emtansine è stato approvato dall’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) per curare il tumore alla mammella nelle persone adulte che si è diffuso localmente o ad altre parti del corpo. Trastuzumab Emtansine è indicato nelle persone che hanno già fatto in precedenza una terapia con Trastuzumab e un farmaco che appartiene alla famiglia dei “taxani” (Paclitaxel, Docetaxel).

Trastuzumab Emtansine è usato solo quando le cellule tumorali presentano sulla loro superficie alti quantitativi di una proteina, chiamata recettore HER2 (fattore di crescita epiteliale umano).

Trastuzumab Emtansine, in monoterapia, è indicato per il trattamento del tumore mammario che iperesprime il recettore HER2, inoperabile, localmente avanzato o metastatico in pazienti adulti sottoposti in precedenza a trattamento con Trastuzumab e un taxano, somministrati separatamente o in associazione. I pazienti devono: • essere stati sottoposti in precedenza a terapia per la malattia localmente avanzata o metastatica, oppure: • aver sviluppato malattia recidivante nel corso di o entro 6 mesi dal completamento della terapia adiuvante.

6

Come agisce?

Il modo con cui agisce Trastuzumab Emtansine è dovuto all’unione dei due farmaci antitumorali presenti in esso: 1) il Trastuzumab, che si lega al recettore HER2 presente sulla superficie della cellula tumorale; questo legame stimola il sistema immunitario ad aggredire le cellule tumorali e a bloccare la loro crescita.

2) il DM-1, che agisce quando il farmaco entra nella cellula tumorale. DM-1 si lega a una proteina chiamata tubulina. Il legame con la tubulina blocca la formazione dello “scheletro” necessario alla cellula per crescere e per dare origine a nuove cellule tumorali. Non potendo più crescere, la cellula tumorale muore.

Il meccanismo d’azione di Trastuzumab Emtansine è dato dalle specifiche azioni di ciascun componente. Grazie alla presenza di Trastuzumab, il farmaco si lega selettivamente alle cellule tumorali che sovraesprimono il recettore HER2. Quindi, mediante un’internalizzazione mediata dal recettore, Trastuzumab Emtansine entra nella cellula tumorale. Dopo degradazione lisosomiale, il componente citotossico DM1 si lega alla tubulina inibendo la sua polimerizzazione. Il blocco della fase G2/M del ciclo cellulare provocano la morte della cellula tumorale per apoptosi.

Quali sono le prove che dimostrano i benefici derivanti dal suo uso in terapia?

Finora, sono stati fatti due studi principali.

Il primo studio confronta l’efficacia di Trastuzumab Emtansine rispetto a Capecitabina e Lapatinib (sono anch’essi farmaci per la cura del tumore alla mammella). In totale, hanno partecipato allo studio 991 persone, affette da tumore alla mammella diffuso localmente o ad altre parti del corpo e che “esprime” il recettore HER2. Il gruppo di persone che ha ricevuto Trastuzumab Emtansine è sopravvissuto in media 6 mesi in più rispetto al gruppo in terapia con Capecitabina e Lapatinib (30.9 mesi contro 25.1 mesi, rispettivamente). Inoltre, anche la progressione della malattia è stata maggiormente ritardata con Trastuzumab Emtansine rispetto alla terapia con gli altri due farmaci antitumorali (rispettivamente 9.6 mesi contro i 6.4 mesi).

Il secondo studio mette a confronto Trastuzumab Emtansine con una terapia standard, scelta dell’oncologo in base alla condizione clinica della persona affetta da tumore mammario.

Il gruppo di persone a cui è stato somministrato Trastuzumab Emtansine è sopravvissuto in media 3 mesi in più rispetto al gruppo trattato con le altre terapie (6.2 mesi contro 3.3 mesi). Inoltre, l’uso di Trastuzumab Emtansine ha provocato meno reazioni avverse gravi rispetto agli altri farmaci antitumorali compresi nello studio (32% contro 43%).

Allo stato attuale, sono disponibili i risultati di due studi di fase III. Nel primo trial, multicentrico, internazionale, randomizzato e open-label (EMILIA), si è confrontata l’efficacia di Trastuzumab Emtansine con Capecitabina e Lapatinib. Nello studio sono state arruolati 991 pazienti con tumore mammario HER2+ metastatico o localmente avanzato, pretrattati con Trastuzumab e Paclitaxel. Trastuzumab Emtansine, come singolo agente, ha prolungato la sopravvivenza globale (OS) (30.9 vs 25.1 mesi) e la sopravvivenza libera da progressione (PFS) (9.6 vs 6.4 mesi) rispetto all’associazione Capecitabina e Lapatinib.

Nel secondo trial (TH3RESA), internazionale, randomizzato e open-label, è stata confrontata l’efficacia di Trastuzumab Emtansine rispetto a uno tra i trattamenti standard sistemici scelto dall’oncologo per lo specifico paziente. I pazienti arruolati sono stati 602, affetti da tumore mammario localmente avanzato, non operabile o metastatico, HER2+, già precedentemente trattati con Trastuzumab, Lapatinib e un taxano. La PFS è stata significativa per Trastuzumab Emtansine rispetto agli altri trattamenti (6.2 mesi vs 3.3 mesi). Inoltre, l’incidenza di reazioni avverse gravi è stata minore nel gruppo trattato con Trastuzumab Emtansine rispetto al gruppo dei trattamenti scelti dall’oncologo (32% vs 43%).

7

Focus sui nuovi farmaci

Come viene somministrato?

Trastuzumab Emtansine è un farmaco somministrato per infusione in vena, da personale medico o infermieristico in una struttura ospedaliera. La terapia viene fatta ogni 3 settimane (ciclo di 21 giorni). La prima infusione avviene in un tempo di 90 minuti. Se la persona ha ben tollerato la terapia con Trastuzumab Emtansine, le successive infusioni avverranno in un tempo di 30 minuti. La quantità di farmaco da somministrare viene stabilita (e in alcuni casi modificata) dall’oncologo in base al peso corporeo, alla condizione clinica della persona, al tipo di terapia da seguire o se si sono presentati effetti o disturbi inaccettabili.

Trastuzumab Emtansine si presenta in flaconi da 100mg o da 160mg sotto forma di polvere per concentrato da ricostituire e diluire. La somministrazione di Trastuzumab Emtansine avviene mediante infusione endovenosa ogni 3 settimane (ciclo di 21 giorni). La prima infusione ha una durata di 90 minuti; se la terapia è stata ben tollerata, le successive infusioni avranno una durata di 30 minuti. La dose raccomandata è 3,6mg/kg di peso corporeo. Tuttavia, il dosaggio può essere modificato o ridotto a seconda del protocollo seguito per il paziente, dal suo quadro clinico o dall’insorgenza di tossicità. Per informazioni più dettagliate consultare il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto (RCP).

Cosa è utile sapere prima di iniziare la terapia con Trastuzumab Emtansine?

Riferire all’oncologo se si hanno allergie, se si stanno assumendo altri farmaci e se si sono avute o si hanno altre malattie.

Regolarmente, l’oncologo prescriverà delle analisi per controllare il sangue e il corretto funzionamento degli organi (in particolare cuore e fegato).

Dato che Trastuzumab Emtansine può alterare il corretto sviluppo del feto, si raccomanda di informare l’oncologo se si sospetta o se è in corso una gravidanza.

La gravidanza va evitata durante la terapia e per almeno i 7 mesi successivi dall’ultima somministrazione ricevuta. L’oncologo valuterà con il paziente il metodo contraccettivo più opportuno sia per la donna sia per l’uomo.

L’allattamento al seno non è consigliato durante la terapia con Trastuzumab Emtansine e per almeno 7 mesi dopo l’ultima somministrazione ricevuta.

Dato che i pazienti trattati con Trastuzumab Emtansine hanno un maggior rischio di sviluppare epatotossicità e trombocitopenia, prima di ogni somministrazione andranno monitorate la funzionalità epatica e la conta piastrinica.

Regolarmente, nei pazienti in terapia con Trastuzumab Emtansine, è necessario monitorare la funzionalità cardiaca e l’insorgenza di eventuali segni/sintomi di neurotossicità.

L’esposizione a Trastuzumab Emtansine può portare alla morte dell’embrione/feto o a malformazioni congenite. È necessario avvisare il paziente dei possibili rischi e concordare un metodo contraccettivo efficace.

L’allattamento al seno non è raccomandato durante il trattamento con Trastuzumab Emtansine e potrà essere ripreso dopo almeno 7 mesi dall’ultima somministrazione.

8

Quali sono i principali rischi associati al suo utilizzo?

Durante la prima somministrazione di Trastuzumab Emtansine potrebbero comparire alcuni sintomi/ disturbi legati all’infusione: arrossamento al volto, brividi, aumento della temperatura, difficoltà a respirare, pressione sanguigna bassa, sensazione di battito cardiaco accelerato. In questo caso, il personale medico o infermieristico rallenteranno l’infusione e, se necessario, la interromperanno.

Gli effetti indesiderati più comuni che si possono manifestare con l’uso di Trastuzumab Emtansine sono: variazioni nei valori del fegato, sanguinamento (ad es. dal naso, dalle gengive, dalla vagina o dall’ano), ematomi insoliti, stanchezza, dolore e formicolio alle mani e ai piedi, mal di testa, disturbi gastrointestinali (nausea, vomito, diarrea e stitichezza).

Il tipo e la frequenza di tali disturbi possono variare da persona a persona.

Informare il medico o il farmacista se si dovesse presentare un qualsiasi effetto indesiderato.

Le reazioni correlate soprattutto alla prima infusione di Trastuzumab Emtansine sono: vampate, brividi, piressia, dispnea, broncospasmo, ipotensione e tachicardia.

Solitamente, la maggior parte delle reazioni è di grado lieve e si risolve spontaneamente nell’arco di 24 ore.

Le reazioni avverse più comuni correlate all’utilizzo di Trastuzumab Emtansine sono: aumento delle transaminasi, trombocitopenia, neuropatia periferica, emorragia, epistassi, fatigue, dolori muscolo scheletrici, cefalea, nausea, vomito, costipazione e diarrea.

Quali sono le possibili interazioni di Trastuzumab Emtansine?

Alcuni farmaci possono alterare il modo con cui Trastuzumab Emtansine agisce. Ciò può provocare un aumento di effetti indesiderati o una diminuzione della capacità di cura di Trastuzumab Emtansine.

In particolare, informare l’oncologo o il farmacista se si stanno assumendo o s’intendono assumere: • farmaci per fluidificare il sangue (es. Warfarin) e antiaggreganti (es. Clopidogrel) • farmaci antidepressivi (es. Nefazodone) • farmaci per HIV/AIDS (es. Atazanavir, Indinavir, Ritonavir, Saquinavir) • farmaci antinfettivi (es. Claritromicina, Telitromicina…)

• farmaci antifungini (es. Ketoconazolo, Itraconazolo…)

• farmaci antinausea (es. Aprepitant).

Anche l’uso di alcuni integratori, prodotti erboristici o alimenti può interagire con Trastuzumab Emtansine. Ad esempio, il succo di pompelmo può aumentare il rischio di effetti collaterali e per questo il suo consumo durante la terapia con Trastuzumab Emtansine andrebbe evitato. Per ulteriori informazioni rivolgersi all’oncologo o al farmacista.

Il componente citotossico DM-1 è metabolizzato principalmente dal citocromo CYP3A4 e, in misura minore, dal CYP3A5; in particolare, i forti inibitori di CYP3A4 potrebbero aumentare i livelli plasmatici di DM-1 e, di conseguenza, la tossicità. Pertanto, onde evitare possibili interazioni, è bene evitare l’uso di Trastuzumab Emtansine in concomitanza agli inibitori di CYP3A4.

Se l’uso concomitante non può essere evitato, Trastuzumab Emtansine va somministrato solo quando non vi è più presenza dell’inibitore di CYP3A4 nel circolo sistemico. Inoltre, il paziente va attentamente monitorato durante la terapia.

9

Focus sui nuovi farmaci Come viene garantito che l’uso di trastuzumab emtansine sia sicuro ed efficace?

L’AIFA fornisce tutte le informazioni al personale sanitario per un utilizzo sicuro del farmaco.

Trastuzumab Emtansine è inserito nella lista dei “Medicinali sottoposti a monitoraggio addizionale”.

In questa lista compaiono tutti quei farmaci che l’AIFA tiene sotto controllo in maniera più attenta, per garantirne un uso sicuro ed efficace.

Nel caso in cui si dovesse presentare una reazione/effetto indesiderato, la persona può segnalarlo all’AIFA collegandosi al sito www.vigifarmaco.it e seguendo la procedura guidata.

Secondo la nuova normativa in materia di Farmacovigilanza, il produttore del farmaco deve presentare un rapporto periodico di gestione del rischio e di aggiornamento sulla sicurezza del farmaco.

Trastuzumab Emtansine è un medicinale sottoposto a monitoraggio addizionale.

AIFA raccomanda agli operatori sanitari di controllare sempre l’etichetta del farmaco prima della sua preparazione/somministrazione e di utilizzare sia il nome commerciale sia la nomenclatura INN per evitare confusione fra Trastuzumab Emtansine (Kadcyla®) e Trastuzumab (Herceptin®).

Qualsiasi reazione avversa, nota e non nota, va segnalata all’AIFA collegandosi al sito www.vigifarmaco.it e seguendo la procedura guidata.

Bibliografia 1.

2.

3.

4.

5.

European Medicines Agency (EMA). Riassunto destinato al pubblico: Kadcyla. Aggiornato a novembre 2013. Disponibile su: http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/medicines/human/medicines/002389/human_med_001712.jsp&mid=WC0b01ac058001d124 Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA). Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto: Trastuzumab Emtansine. Disponibile su: https://farmaci.agenziafarmaco.gov.it/bancadatifarmaci/cerca-per-principio-attivo Micromedex, Truven Health Analytics Inc. Ado-Trastuzumab Emtansine. Disponibile su: http://www.micromedexsolutions.com/micromedex2/librarian/ND_T/evidencexpert/ND_PR/evidencexpert/CS/B34887/ND_AppProduct/evidencexpert/ DUPLICATIONSHIELDSYNC/34B881/ND_PG/evidencexpert/ND_B/evidencexpert/ND_P/evidencexpert/PFActionId/evidencexpert.IntermediateToDocument Link?docId=3006&contentSetId=31&title=ADO-TRASTUZUMAB+EMTANSINE&servicesTitle=ADO-TRASTUZUMAB+EMTANSINE Welslau M, Dieras V, Sohn JH, et al. (2014) Patient-Reported Outcomes From EMILIA, a Randomized Phase 3 Study of Trastuzumab Emtansine (T-DM1) Versus Capecitabine anf Lapatinib in Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Positive Locally Advanced or Metastatic Breast Cancer. Cancer.

120(1):642-51.

Krop IE, Kim SB, Gonzalez-Martin A, et al. (2014) Trastuzumab emtansine versus treatment of physician’s choice for pretreated HER2-2 positive advanced breast cancer (TH3RESA): a randomized, open-label, phase 3 trial. The Lancet Oncology. 15(7):689-99.

10

Dossier

...per Cittadini, Pazienti e Operatori Sanitari Professionali

Il programma di screening del cancro del colon-retto RAFFAELLA MAGRIS1, STEFANIA MAIERO2, MARA FORNASARIG2, SONJA CEDRONE3, RENATO CANNIZZARO4 1 Biologa, SOC Gastroenterologia Oncologica, 2Gastroenterologo, SOC Gastroenterologia Oncologica, 3 Posizione Organizzativa del Dipartimento Chirurgico, Dipartimento Chirurgico, 4Gastroenterologo, Direttore SOC Gastroenterologia Oncologica, CRO Aviano

Il programma di screening per il cancro del colon-retto ha lo scopo di ridurre la mortalità per questa malattia. A oggi i programmi di screening del cancro colorettale sono rivolti alla fascia d’età a maggior rischio di sviluppare questo tumore e prevedono test sulle feci ed esami strumentali. In seguito all’avvio di questi programmi, il numero di persone colpite da cancro del colon-retto è diminuito.

precoce e l’individuazione di fattori di rischio diversi da quelli comportamentali (5).

I programmi di prevenzione primaria hanno come obiettivo l’identificazione di tutti i fattori genetici, biologici e ambientali che hanno valore eziologico o patogenetico e l’alterazione dei loro effetti sulla carcinogenesi.

Diversamente, il programma di screening per il cancro colorettale (CCR) è un intervento sanitario che ha lo scopo di ridurre la mortalità per CCR attraverso l’identificazione delle lesioni, sintomatiche o asintomatiche, preneoplastiche o neoplastiche a uno stadio precoce, e il loro trattamento in modo rapido e definitivo (6).

Informazioni generali Il cancro del colon-retto è uno dei tumori più frequenti nella popolazione italiana. Nell’anno 2015 i casi di cancro del colon-retto sono stati quasi 52 mila (1).

Nel 2003-2005, il cancro del colon-retto (CCR) in Italia ha rappresentato il 10,8% di tutti i decessi per cancro nella popolazione maschile e il 12,1% nella popolazione femminile, risultando al secondo posto tra le cause più frequenti di morte neoplastica, sia per gli uomini che per le donne (2).

In regione Friuli-Venezia Giulia (FVG) ci sono ogni anno 32,8 tumori del colon e 14,5 tumori del retto ogni 100mila abitanti per quanto riguarda la popolazione maschile, mentre ci sono 21,4 tumori del colon e 7,9 tumori del retto ogni 100mila abitanti per la popolazione femminile (3).

Quasi sempre il cancro del colon-retto nasce a partire da modifiche benigne (polipi) del tessuto che ricopre la cavità interna dell’intestino. Nell’arco di 7-15 anni, queste modifiche del tessuto possono trasformarsi in tumori maligni (4). È importante individuare in tempo queste lesioni perché, se identificate in fase iniziale, possono essere trattate in modo radicale e hanno più alta probabilità di guarigione dopo la terapia.

Alcuni fattori di rischio correlati al tumore colorettale sono sovrappeso e obesità, sedentarietà e un’alimentazione scorretta. Questi fattori spiegano solo il 13% dei CCR; da ciò l’importanza della diagnosi

Il programma di screening non consiste solo in test sulle feci ed esami strumentali. Esso prevede anche l’informazione e educazione da parte del personale sanitario alle persone a cui è rivolto lo screening e una complessa organizzazione sanitaria.

Infatti, il programma di screening deve: • essere garantito a tutte le persone, senza disuguaglianze; • mantenere o migliorare lo stato di salute delle persone; • essere sostenibile, ossia garantito nel tempo; • essere accessibile a tutti in base ai propri bisogni di salute.

A oggi i programmi di screening del CCR nella fascia di età a maggior rischio prevedono test fecale e un esame strumentale. Il test fecale consiste nella ricerca di sangue occulto nelle feci (SOF) mentre l’esame strumentale consiste nella colonscopia (7).

11

Dossier

Ricerca del sangue occulto fecale

laboratorio autorizzato a condurre analisi di questo tipo. In laboratorio, si analizza il campione andando a ricercare tracce di sangue non visibili a occhio nudo. Se vi sono tracce di sangue il test è positivo; se non vi sono tracce, il test sarà negativo. Tuttavia, il test presenta un limite: si possono ottenere dei falsi positivi e dei falsi negativi (4).

Possiamo ottenere un test falso positivo se, ad esempio, il sangue occulto è dovuto alla presenza di emorroidi; otterremo un falso negativo se, ad esempio, l’adenoma o il tumore non sanguina al momento del prelievo del campione di feci. Per far fronte a questo problema, è necessario ripetere il test ogni 2 anni. Se il test è positivo, il medico consiglierà di sottoporsi a una colonscopia.

La ricerca del sangue occulto nelle feci è un test che consiste nel ricercare del sangue non visibile a occhio nudo (sangue occulto) in un campione di feci (8). Il presupposto è che il tumore o i polipi (adenomi) che ricoprono l’interno del colon-retto sanguinano. Il test è semplice ma molto utile per individuare tumori o polipi (adenomi) del colon-retto.

La lesione precancerosa, adenoma, inizia, infatti, a essere rilevante a 50 anni per poi aumentare progressivamente (Figura 1) (9). La presenza di un tumore o di un adenoma a livello del colon-retto è un evento raro nelle persone con età al di sotto dei 40 anni e quasi sempre è legato a una predisposizione genetica. Per questo motivo, la ricerca del sangue occulto nelle feci si effettua negli uomini e nelle donne di età compresa tra i 50 e i 74 anni.

Si stima che grazie a questo test si riescano a individuare all’incirca il 50-70% dei tumori e il 20-40% degli adenomi. In Italia, la ricerca del sangue occulto nelle feci è il principale metodo di screening del cancro del colon-retto.

La persona che dovrà sottoporsi al test non dovrà cambiare le proprie abitudini alimentari nei giorni prima di effettuare il test. Alla persona è richiesto di raccogliere un piccolo campione delle proprie feci.

Successivamente, tale campione verrà inviato a un

La colonscopia La colonscopia è una tecnica strumentale che ha lo scopo di diagnosticare malattie del colon come infiammazioni, polipi, tumori, ulcere o lesioni. In alcuni casi, la colonscopia permette di rimuovere direttamente eventuali polipi. Infatti, se nel colon sono presenti dei polipi, la rimozione di questi riduce il rischio di comparsa di cancro del colon-retto del 76-90%.

Nella maggior parte dei casi (75-83%), la colonscopia è negativa; questo significa che non è presente alcun polipo potenzialmente dannoso per il colon.

Con la colonscopia si è in grado di diagnosticare tra

Figura 1. Nuovi casi di carcinoma del colon retto in Friuli Venezia Giulia. Biennio 2004-2005

12

Colonscopia virtuale

l’8,9% e il 16,5% degli adenomi, tra il 3% e il 6,3% degli adenomi in fase avanzata e tra lo 0% e l’1,3% dei tumori del colon-retto. Queste percentuali possono variare in base all’età e al sesso della persona (10) . Attualmente sono in valutazione altri test: la ricerca del DNA nelle feci, la colonscopia virtuale e la capsula endoscopica.

La colonscopia virtuale è un esame radiologico che permette di studiare ed evidenziare irregolarità della superficie del colon e va eseguito nel caso in cui la colonscopia sia incompleta oppure rifiutata da parte del paziente. Ove la colonscopia virtuale evidenzi dei polipi questi verranno asportati con la colonscopia.

Ricerca del DNA nelle feci

Capsula endoscopica

Attraverso un esame chiamato PCR (che sta per “Polymerase Chain Reaction technology”) si possono identificare alterazioni del DNA delle cellule che ricoprono la cavità interna del colon. Queste alterazioni sono specifiche per ogni tumore e vengono analizzate in campioni di feci. Il test è molto specifico e per questo costoso. Rimangono da chiarire i tempi dello screening e la capacità del test di identificare gli adenomi avanzati. Se i futuri studi confermeranno i dati attuali potremmo permetterci di fare i controlli a 3 anni invece che a 2 anni.

La capsula endoscopica è una capsula che alle sue estremità ha due videocamere. Una volta che la persona ha inghiottito la capsula, il medico potrà visualizzare tutto il tratto gastro-intestinale. Questo esame viene proposto al paziente quando: non è possibile fare la colonscopia; il paziente lo richiede; è necessario monitorare l’andamento della terapia in caso di malattie infiammatorie dell’intestino.

In un recente studio scientifico, si è dimostrato che la capsula endoscopica è più utile rispetto alla colonscopia virtuale nell’individuare gli adenomi e i tumori del colon.

Il programma di screening in FVG è iniziato nel gennaio 2008 a seguito dei programmi di screening del tumore della cervice uterina e della mammella. Il programma è finalizzato alla prevenzione e alla diagnosi precoce dei tumori del colon-retto e la popolazione a cui si rivolge è di circa 300.000 persone, compresa tutta la popolazione tra i 50 e i 74 anni che non presenta un precedente tumore al colon-retto o patologie infiammatorie croniche intestinali (8).

L’adesione all’invito a livello regionale nel 2011 è stato del 51,2% e nel 2012 del 54,2%, dimostrando un costante aumento rispetto al 2008 (12).

Il numero di casi di carcinomi e adenomi su 1000 persone sottoposte allo screening (Detection Rate, DR) si è ridotto. Per quanto riguarda il carcinoma si è passati da un 2,21‰ a un 1,6‰, mentre per gli adenomi avanzati da 6,74‰ a 4,83‰ (12).

In seguito all’avvio dei programmi di screening e all’aumento dell’adesione all’invito si è vista una riduzione dell’incidenza del tumore colorettale e un’anticipazione diagnostica con la conseguente possibilità di avere una migliore prognosi (13). Uno studio condotto nella provincia di Reggio Emilia ha dimostrato che lo screening per il tumore al colon-retto utilizzando il SOF diminuisce l’incidenza del cancro al colon retto del 10% e la sua mortalità del 30% in 10 anni (14). Tale dato è stato confermato anche nello studio condotto nella regione Veneto dove sono stati osservati importanti cambiamenti nella mortalità, incidenza e ricoveri in quelle aree in cui sono stati introdotti programmi di screening.

Per questi motivi è molto importante aumentare l’adesione almeno fino all’80% (15-16).

13

Dossier

Adesione allo screening Nel 2012 in Italia più di 4 milioni di persone sono state invitate dal Sistema Sanitario Nazionale a sottoporsi al programma di screening. Il 47% delle persone invitate ha aderito al programma anche se vi sono state delle notevoli differenze di adesione tra Nord e Sud Italia (1;11).

bocca esofago

Conclusioni Il programma di screening del cancro del colon-retto è un metodo efficace per prevenire la comparsa di questa malattia.

Grazie al programma di screening si sono ridotti sia i nuovi casi di cancro del colon-retto sia la mortalità. Nella regione FriuliVenezia Giulia, ogni anno circa 300 persone si salveranno dal cancro del colon-retto. Tutto ciò ci deve spingere a diffondere sempre più la cultura della prevenzione.

stomaco fegato

colecisti

colon

intestino tenue

Bibliografia 1.

2.

3.

4.

5.

6.

7.

8.

9.

10.

11.

12.

13.

14.

15.

16.

I numeri del cancro in Italia (2015). Disponibile su: http://www.registri-tumori.it/PDF/AIOM2015/I_numeri_del_cancro_2015.pdf AIRTUM (2009). Epidemiologia e prevenzione; 33 (4-5) suppl1 Regione Autonoma Friuli Venezia Giulia (2005). Piano Regionale della Prevenzione, Direzione Centrale Salute e Protezione Sociale, Agenzia Regionale della Sanità.

AIRC: screening per il tumore colon-retto. Disponibile su: http://www.airc.it/cancro/screening/colon-retto/ Weitz J, Koch M, Debus J, Höhler T, Galle PR, Büchler MW (2005). Colorectal cancer. Lancet Jan 8-14;365(9454):153-65.

AIOM (2015). Linee Guida: Carcinoma del colon-retto. Disponibile su: www.aiom.it Cannizzaro R (2011). Libro bianco della gastroenterologia italiana. AIGO SIED SIGE. Ministero della salute. Disponibile su: http://www.salute.gov.it/portale/salute/p1_5.jsp?id=24&area=Screening Registro tumori Friuli Venezia Giulia (2005).

Morikawa T, Kato J, Yamaji Y, Wada R, Mitsushima T, Shiratori Y (2005). A comparison of the immunochemical fecal occult blood test and total colonoscopy in the asymptomatic population. Gastroenterology. 129(2):422-8.

Osservatorio Nazionale Screening: http://www.osservatorionazionalescreening.it/content/i-numeri-degli-screening Regione Autonoma Friuli Venezia Giulia. I programmi di screening oncologici in Friuli Venezia Giulia anni 2011-2012.

Zorzi M, Senore C, Da Re F, et al. (2016). Detection rate and predictive factors of sessile serrated polyps in an organised colorectal cancer screening programme with immunochemical faecal occult blood test: the EQuIPE study (Evaluating Quality Indicators of the Performance of Endoscopy). Feb 19. pii:gutjnl-2015-310587.

Giorgi Rossi P, Vicentini M, Sacchettini C, et al. (2015). Impact of Screening Program on Incidence of Colorectal Cancer: A Cohort Study in Italy. Am J Gastroenterol. Sep;110(9):1359-66.

Zorzi M, Fedeli U, Schievano E, et al. (2015). Impact on colorectal cancer mortality of screening programmes based on the faecal immunochemical test.

Gut. May;64(5):784-90.

Zorzi M, Senore C, Da Re F, et al. (2015). Quality of colonoscopy in an organised colorectal cancer screening programme with immunochemical faecal occult blood test: the EQuIPE study (Evaluating Quality Indicators of the Performance of Endoscopy). Gut. Sep;64(9):1389-96.

14

Medicina complementare e oncologia

Introduzione alle CAM e alla medicina integrativa GIULIA FORNASIER Farmacista, SOC Farmacia, CRO Aviano Negli ultimi anni il ricorso alla Medicina Complementare e Alternativa (dall’inglese “Alternative and Complementary Medicine”, CAM) sta diventando una pratica diffusa anche in oncologia (1). Dato l’aumento di interesse da parte delle persone per questo tipo di medicina non convenzionale è necessario chiarire quale è il significato di queste parole.

internet non certificati. Talvolta, questo può portare a un rifiuto delle terapie “ufficiali”.

Per la medicina alternativa non vi è alcuna prova scientifica sulla sua utilità e, a volte, i rimedi che essa propone si rivelano non sicuri e inutilmente costosi (3). Il risultato finale è una perdita di tempo e un rischio inutile per la propria salute.

La medicina complementare, al contrario, crea un’unione con la medicina convenzionale (che è una scienza basata esclusivamente sulle prove) (2).

Essa comprende diverse categorie: massaggi, terapie mente-corpo, musico-terapia, agopuntura, attività fisica, nutrizione e dietetica, piante medicinali e supplementi (4).

La medicina complementare, quindi, non si sostituisce mai alle terapie convenzionali bensì vuole essere un utile supporto alle terapie convenzionali (2).

Cosa si intende per Medicina Alternativa e Complementare?

Per Medicina Alternativa e Complementare (CAM) s’intende l’insieme di tutti quei trattamenti, rimedi e filosofie terapeutiche che non appartengono alla medicina scientifica convenzionale (2). Anche se identificate con lo stesso acronimo (CAM), medicina alternativa e medicina complementare sono sostanzialmente differenti.

La medicina alternativa è usata al posto della terapia convenzionale, mentre la medicina complementare è usata assieme ai trattamenti convenzionali (2).

I motivi che spingono una persona a ricorrere alla medicina alternativa o complementare sono diversi: • controllare sintomi fisici ed emotivi correlati alla malattia tumorale; • aumentare l’efficacia delle proprie cure; • diminuire gli effetti collaterali causati dai farmaci (3).

Ultimamente si sente molto parlare di medicina integrativa, ma che significato racchiude realmente questo termine?

Medicina integrativa

(dall’inglese Integrative Medicine) è un termine introdotto di recente.

La medicina integrativa si propone di creare un’unione tra la medicina convenzionale e la medicina complementare. Questa unione crea un sinergismo nell’approccio terapeutico che porta a un miglioramento nella qualità di vita della persona e del suo benessere psicofisico.

Si ricorre alla medicina alternativa per cercare nuovi rimedi che si pensa possano portare a un miglioramento della propria malattia. Spesso, la persona viene a conoscenza di questi rimedi attraverso il passaparola o i media (televisione, giornali, pubblicità, ecc) o più semplicemente, attraverso siti

G L O S S A R I O

Supplementi: sostanze usate per integrare una carenza di nutrienti normalmente forniti dalla dieta o per

supportare il nostro organismo in alcune situazioni. Fanno parte dei supplementi le vitamine, i probiotici, i sali minerali e i preparati erboristici.

Sinergismo nell’approccio terapeutico: potenziamento dell’effetto benefico dato dall’assunzione contemporanea di due (o più) sostanze (ad esempio un preparato vegetale e un medicinale).

15

Medicina complementare e oncologia La medicina integrativa rappresenta una nuova frontiera anche nella cura dei tumori, tanto che è stato coniato il termine “Oncologia Integrativa”.

L’obiettivo dell’Oncologia Integrativa è duplice: da un lato vuole fornire informazioni complete e il più possibile “personalizzate” per un utilizzo sicuro della medicina complementare; dall’altro, si propone di aumentare la preparazione dei professionisti della salute riguardo le terapie non convenzionali. In questo modo si dà un aiuto concreto alla persona e si raccolgono dati utili per aprire nuove strade terapeutiche. Inoltre, anche la comunicazione medicopaziente migliora. Non di rado vi è una mancanza di comunicazione tra paziente e medico curante quando si parla di medicina non convenzionale.

Ciò accade probabilmente poichè si pensa di non ricevere risposte soddisfacenti o di essere giudicati negativamente dal medico (2).

In questo bollettino parleremo anche di medicina complementare. In particolare, la nostra attenzione sarà rivolta alle piante medicinali e ai supplementi utili nel contrastare alcuni disturbi provocati dalle terapie antitumorali convenzionali.

I dati scientifici sulla reale efficacia di questi prodotti sono ancora limitati, ma in diverse situazioni hanno dato dei buoni risultati (2;5-6).

In ogni caso, va tenuto presente che “prodotto na-

turale” non significa necessariamente “prodotto sicuro”. Per questo, è importante non assumere questi prodotti senza aver consultato prima il medico o il farmacista. Infatti, può accadere che una sostanza naturale possa interagire con il farmaco convenzionale, abbassando la sua efficacia terapeutica o aumentando gli effetti indesiderati.

Vi riportiamo un esempio: si è osservato che il Ginkgo e la vitamina E possono aumentare il rischio di sanguinamento. Pertanto, è bene non usare queste sostanze insieme a medicinali che diminuiscono la capacità di coagulazione del sangue (Bevacizumab, Sunitinib, ecc) (11-14).

Inoltre, alcuni alimenti, se consumati in concomitanza con alcuni farmaci, possono aumentare gli effetti tossici di questi ultimi (15). Ad esempio, va evitato il succo di pompelmo durante la terapia con farmaci tumorali quali Paclitaxel, Everolimus, ecc.

Infine, il tè verde, se usato come supplemento in integratori alimentari, può modificare l’efficacia di medicinali usati di frequente nella chemioterapia antitumorale (Tamoxifene, Doxorubicina, Irinotecan, ecc) (7-10).

Pertanto l’uso di sostanze naturali e supplementi, senza il consulto di un professionista della salute esperto, può risultare dannosa sia per la salute della persona sia per l’efficacia delle cure.

Bibliografia 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15

Frenkel M, Cohen L (2014) Effective communication about the use of complementary and integrative medicine in cancer care. The Journal of Alternative and Complementary and Integrative medicine. 20(1):12-18.

Cohen L, Markman M (2008) Integrative Oncology – Incorporating Complementary into Conventional Cancer Care. Humana Press, Ed. XIV. ISBN 978-159745-183-3.

Smith P, Clavarino A, Long J, Steadman KJ (2014) Why do some cancer patients receiving chemotherapy choose to take complementary and alternative medicines and what are the risks?. Asia-Pacific Journal of Clinical Oncology. 10:1-10.

American Cancer Society. Cancer and Complementary Health Approaches. Disponibile su: http://nccam.nih.gov/health/cancer/camcancer.htm Garland SN, Valentine D, Desai K, et al. (2013) Complementary and Alternative Medicine use and benefit finding among cancer patients. The Journal of Alternative and Complementary Medicine.

Barton DL, Bauer BA, Loprinz CL (2008) Integrative oncology at Mayo Clinic -Incorporating Complementary into Conventional Cancer Care. Humana Press, Ed. XIV. ISBN 978-1-59745-183-3.

MedlinePlus. FDA: Supplements, Meds can be dangerous mix.

Disponibile su: http://nml.nih.gov/medlineplus/news/fullstory_149275.html MedlinePlus. Cancer doctors don’t discuss herb, supplements with patients.

Disponibile su: http://nml.nih.gov/medlineplus/news/fullstory_150260.html University of Maryland Medical Center. Possibile interactions with green tea.

Disponibile su: http://umm.edu/health/medical/altmed/herb-interaction/possible-interactions-with-green-tea.

Memorial Sloan Kettering Cancer Center. Green Tea. Disponibile su: http://www.mskcc.org/cancer-care/herb/green-tea Memorial Sloan Kettering Cancer Center. Ginkgo. Disponibile su: http://www.mskcc.org/cancer-care/herb/ginkgo ( American Cancer Society. Bevacizumab.

Disponibile su: http://www.cancer.org/treatment/treatmentsandsideeffects/guidetocancerdrugs/bevacizumab (ultimo accesso 17 marzo 2015).

Mayo Clinic. Ginkgo (Ginkgo Biloba).

Disponibile su: http://www.mayoclinic.org/drugs-supplements/ginkgo/safety/hrb-20059541 Bent S, Goldberg H, Padula A, Avins AL (2005). Spontaneous bleeding associated with ginkgo biloba. Journal of General Internal Medicine. 20:657-66.

Ho PC, Saville DJ (2001). Inhibition of human CYP3A4 activity by grapefruit flavonoids, furanocoumarins and related compounds. 4(3):217-27.

16

Medicina complementare e oncologia

ZENZERO: anti-nausea in chemioterapia?

SARA FRANCESCON Farmacista, SOC Farmacia, CRO Aviano

Nausea e vomito causati dalla chemioterapia antitumorale (CINV) La nausea e il vomito sono i disturbi che più frequentemente affliggono le persone sottoposte a chemioterapia antitumorale. In medicina, questo stato è chiamato CINV (Chemotherapy-Induced Nausea and Vomiting).

La CINV può essere:

Inoltre, la persona che ha ricevuto più cicli di chemioterapia potrebbe diventare più “resistente” ai farmaci antiemetici e, di conseguenza, più soggetta a CINV. Questi limiti hanno incoraggiato la comunità scientifica a ricercare delle strategie “non farmacologiche”. Tali strategie potrebbero avere un ruolo non come cura, bensì come “supporto” alla terapia antiemetica (4).

1. Acuta : nausea e vomito insorgono nelle prime 24 ore dopo la somministrazione del farmaco antitumorale.

2. Ritardata : nausea e vomito compaiono dopo 24 ore dalla terapia antitumorale e possono perdurare fino al ciclo successivo di chemioterapia.

Zenzero per prevenire e per controllare la CINV

3. Anticipatoria : nausea e vomito insorgono prima della chemioterapia. Questo accade perché l’individuo è condizionato dal pensiero che la chemioterapia provoca necessariamente nausea e vomito o perché ha già avuto precedente esperienza di CINV acuta o ritardata (1).

Lo zenzero è uno tra i prodotti naturali che sta attirando maggiormente l’attenzione. Finora, dalla maggior parte degli studi scientifici effettuati, emerge che lo zenzero è utile nel contrastare la nausea e il vomito indotti da chemioterapia (se usato assieme ai farmaci antiemetici) (5-8).

Nausea e vomito causate dalla chemioterapia non sono reazioni gravi, ma possono causare diversi problemi: carenze nutrizionali, disidratazione, squilibri nei livelli di sali minerali importanti per l’organismo e abbassamento delle difese immunitarie.

Ciò potrebbe abbassare la qualità di vita della persona, a tal punto da spingerla a non seguire in modo continuativo la terapia antitumorale o a interromperla del tutto (2).

Per prevenire o trattare la CINV, si usano dei farmaci chiamati antiemetici.

Circa il 60% delle persone che necessitano di chemioterapia antitumorale soffre di nausea, mentre il vomito è meno frequente (3). Ciò avviene perché la nausea è un disturbo complesso, soggettivo, difficile da misurare sia in frequenza sia in intensità.

Quindi, i farmaci antiemetici hanno più difficoltà a prevenire o a controllare la nausea causata dalla chemioterapia.

Cos’è Lo zenzero, noto anche come ginger, è il nome comune della radice sotterranea (rizoma) della pianta Zingiber officinale. Tale pianta è originaria del sud est asiatico e si coltiva soprattutto in Cina, in India, negli USA e nelle regioni tropicali (9).

In commercio, il rizoma dello zenzero si trova allo stato fresco o essiccato, in polvere o sotto forma di estratto.

Uso nella medicina tradizionale Da centinaia di anni, l’Oriente utilizza lo zenzero sia in cucina sia in medicina. Infatti, il gusto fresco e pungente del rizoma è ideale per aromatizzare be17

Medicina complementare e oncologia vande o per condire cibi; inoltre, esso è considerato un ottimo rimedio erboristico.

Non a caso, in India lo zenzero è chiamato “maha aushadhi” (che significa “la grande medicina”), poiché è utile nella cura di raffreddore, febbre, disturbi gastrointestinali e infiammatori (10).

Uso nella medicina convenzionale Vari studi dimostrano che il rizoma dello zenzero è capace di ridurre la nausea e il vomito causati da interventi chirurgici, dalla gravidanza e dalle malattie da movimento (mal d’auto, mal di mare, mal d’aria, ecc) (11). Inoltre, lo zenzero può essere utile per giramenti di testa, dolori mestruali, dolori associati all’artrite e disturbi gastro-intestinali (12).

• Tipo di studio Vi sono difformità in: organizzazione dello studio, numero di pazienti arruolati, terapia chemioterapica seguita dal paziente, farmaci antiemetici assunti in concomitanza, misurazione dell’esito finale.

Come agisce

• Qualità e quantità del prodotto Produrre grandi quantità di zenzero non è un problema poiché si tratta di una pianta non costosa e facile da coltivare. Tuttavia, la qualità del prodotto può variare.

Diversi fattori (ambientali, geografici, tempo di raccolta, modo di preparazione, ecc) possono condizionare la qualità della pianta.

Di conseguenza, la quantità/qualità delle sostanze attive contenute nello zenzero possono essere diverse tra una pianta e un’altra.

I composti principali contenuti nello zenzero che danno proprietà anti-nausea e anti-vomito sono gingerolo, shogaolo e galanolattone. Queste sostanze bloccano i recettori della serotonina (o recettori 5HT3) che si trovano nel tubo digerente e che sono coinvolti nella trasmissione dello stimolo della nausea e del vomito al cervello (13-14).

Quali sono le prove Negli studi preclinici (ossia testati su cellule e sugli animali), lo zenzero ha dimostrato di essere in grado di ridurre l’intensità della CINV. Tuttavia, quando l’efficacia dello zenzero è sperimentata sull’uomo (studi clinici), i dati ottenuti appaiono contraddittori (15) . Infatti, alcuni studi confermano il suo ruolo antinausea e anti-vomito mentre altri studi lo mettono in dubbio.

Ciò deriva dalle differenze presenti tra uno studio e l’altro, in grado di influenzare il risultato finale. Queste differenze riguardano:

• Dose, modo e tempo di assunzione Il dosaggio utilizzato cambia da studio a studio (da 0,5 g a 2 g) e quindi non è possibile stabilire la dose che dà l’effetto terapeutico.

Nella maggior parte degli studi, l’assunzione avviene attraverso l’ingestione di capsule contenenti zenzero essiccato e polverizzato. Questa forma farmaceutica non è l’ideale perché non garantisce una concentrazione standard delle sostanze attive. Inoltre, l’ingestione di capsule più volte al giorno abbassa la

Farmaco antiemetico: medicinale anti-nausea e anti-vomito.

Recettori della serotonina: proteine a cui si lega la serotonina, una sostanza prodotta dal corpo e G L O S S A R I O

coinvolta nel meccanismo della nausea e del vomito.

Sostanza attiva: sostanza che dà l’effetto benefico.

Forma farmaceutica: stato in cui si presenta un farmaco.

Concentrazione standard: quantità nota di una determinata sostanza rispetto alla quantità totale di tutte le sostanze presenti in una miscela.

Fatigue: termine inglese che significa stanchezza; la fatigue può essere causata dal tumore, dalle terapie

o da uno stato depressivo. Le persone con fatigue si sentono prive di energie e non riescono a compiere le loro azioni quotidiane.

18

Effetti indesiderati

qualità di vita delle persone che hanno fatigue, secchezza alla bocca e alterazione del gusto (3).

Lo zenzero è considerato sicuro sia come condimento sia come rimedio erboristico.

In alcune persone, tuttavia, la sua assunzione può causare: mal di testa, mal di stomaco, diarrea, irritazione cutanea, gonfiore e arrossamento (7). Inoltre, può aumentare il rischio di sanguinamento (12) (cautela soprattutto se si prendono farmaci anticoagulanti e antiaggreganti o se si deve essere sottoposti a interventi chirurgici).

La probabilità di comparsa di effetti indesiderati aumenta se si assumono alte dosi di zenzero per lungo tempo.

La dose massima giornaliera per un adulto non deve superare i 5 grammi (9).

• Sesso In alcuni casi, il sesso dell’individuo può influenzare la risposta ad una terapia. Nella maggior parte degli studi effettuati, le persone arruolate sono di sesso femminile. È dimostrato che le femmine sono più soggette alla CINV; i maschi, invece, rispondono meno alla terapia antiemetica.

• Tipologia di CINV Finora non sono disponibili dei dati riguardanti la capacità dello zenzero di prevenire la CINV anticipatoria (16). Essa è una condizione difficile da trattare, che dipende o da una predisposizione individuale, o da una terapia antiemetica per la CINV acuta o ritardata insufficiente.

Anche se i dati disponibili sono pochi e diversi tra loro, i risultati sono comunque incoraggianti.

Lo zenzero ha delle potenzialità come prodotto erboristico antinausea: non dà gli effetti collaterali che si possono avere con i farmaci antiemetici né li aggrava; è ben tollerato e relativamente sicuro (7).

Anche se attualmente non ci sono delle prove scientifiche certe (17), l’uso di zenzero per contrastare o ridurre la CINV può essere un buon rimedio “non farmacologico”.

In ogni caso, per evitare che si creino interazioni sfavorevoli o dannose con i farmaci convenzionali, è sempre bene informare il medico, l’oncologo o il farmacista se si sta assumendo (o si intende assumere) un prodotto o un integratore contenente zenzero (18).

G L O S S A R I O

Prodotto erboristico: prodotto che deriva dalle piante usato a scopo salutistico.

Effetto collaterale: effetto indesiderato di un farmaco.

Farmaco convenzionale: medicinale che appartiene alla medicina scientifica occidentale.

19

Medicina complementare e oncologia

Precauzioni d’uso

riprendere solo dopo aver consultato il medico.

• calcoli biliari: lo zenzero aumenta la produzione di bile.

Evitare l’assunzione di zenzero in caso di (12;14;19): • età inferiore ai 18 anni: in assenza di sufficienti dati, l’uso di zenzero è sconsigliato.

Interazioni con farmaci

• gravidanza e allattamento: anche se lo zenzero è efficace nel contrastare la nausea gravidica, non ci sono dati sui possibili rischi nella formazione del feto o del neonato (19-20). Per questo motivo, l’uso dello zenzero è controindicato.

L’assunzione concomitante di zenzero con i seguenti medicinali può causare effetti indesiderati o compromettere l’efficacia della cura (12;14):

• disordini della coagulazione del sangue: lo zenzero aumenta il rischio di sanguinamento e inibisce l’aggregazione piastrinica.

• farmaci antinfiammatori non-steroidei (FANS); • farmaci anticoagulanti o fluidificanti del sangue;

• diabete: lo zenzero può aumentare la riduzione dei livelli di glucosio nel sangue.

• Nifedipina;

• problemi cardiaci: alte dosi di zenzero possono aggravare alcune condizioni cardiache.

• farmaci anti-ipertensivi (Calcio antagonisti);

• intervento chirurgico: interrompere l’assunzione di zenzero 2 settimane prima dell’intervento e

• Ciclosporina;

• Insulina o farmaci ipoglicemizzanti; • Tacrolimus; • Metronidazolo.

Bibliografia 1.

2.

3.

4.

5.

6.

7.

8.

9.

10.

11.

12.

13.

14.

15.

16.

17.

18.

19.

20.

AIOM (2013) Linee guida terapia antiemetica. Disponibile su: http://www.aiom.it/area+pubblica/area+medica/prodotti+scientifici/linee+guida/ Archivio/1,333-333,1 Adis Medical Writers (2013) Minimize and manage the occurrence of chemotherapy-induced nausea and vomiting with carefully selected prophylactic regimen. Drugs Therapy Perspective. 29:210-14.

Marx WM, Teleni L, McCarthy AL, et al. (2013) Ginger (Zingiber officinale) and chemotherapy-induced nausea and vomiting: a systematic literature review.

Nutrition Reviews. 71(4):245-54.

Smith P, Clavarino A, Long J, Steadman KJ (2014) Why do some cancer patients receiving chemotherapy choose to take complementary and alternative medicines and what are the risks?. Asia-Pacific Journal of Clinical Oncology. 10:1-10.

Ryan JL (2012) Ginger (Zingiber officinale) reduces acute chemotherapy-induced nausea: a URCC CCOP study of 576 patients. Support Care Cancer.

20(7):1479-89.

Panahi Y (2012) Effect of Ginger on Acute and Delayed Chemotherapy-Induced Nausea and Vomiting: A Pilot, Randomized, Open-Label Clinical Trial.

Integrative Cancer Therapies. 11(3):204-11.

Zick SM, Ruffin MT, Lee J, et al. (2009) Phase II trial of encapsulated ginger as a treatment for chemotherapy-induced nausea and vomiting. Support Care Cancer. 17:563-72.

Mills S, Bone K (2000) Principles and practice of phytotherapy. Oxford: Churchill Livingstone. ISBN 978-0-443-06992-5.

American Cancer Society. Ginger. Disponibile su: http://www.cancer.org/treatment/treatmentsandsideeffects/complementaryandalternativemedicine/ herbsvitaminsandminerals/ginger Krell J, Stebbing J (2012) Quackery Ginger: the root of cancer therapy. The Lancet Oncology. 13:235-36.

Pillai AK(2010) Anti-Emetic Effect of Ginger Powder Versus Placebo as an Add-On therapy in Children and Young Adults Receiving High Emetogenic Chemotherapy. Pediatr Blood Cancer. 56: 234-38.

MedlinePlus. Ginger. Disponibile su: http://www.nlm.nih.gov/medlineplus/druginfo/natural/961.html Walstab J (2013) Ginger and its pungent constituents non-competitively inhibit activation of human recombinant and native 5-HT3 receptors of enteric neurons. Neurogastroenterology and Motility. 25:439-e302.

Memorial Sloan Kettering Cancer Center. Ginger. disponibile su: http://www.mskcc.org/cancer-care/herb/ginger Haniadka R (2010) Zingiber officinale (Ginger) as an Anti-Emetic in Cancer Chemotherapy: A Review. The Journal of Alternative and Complementary and Integrative medicine. 18(5):440-44.

Marx W (2014) Can ginger ameliorate chemotherapy-induced nausea? Protocol of a randomized double blind, placebo-controlled trial. BMC Complementary and Alternative Medicine. 14:134.

Lee J (2013) Ginger as an Antiemetic Modality for Chemotherapy-Induced Nausea and Vomiting: A Systematic Review and Meta-Analysis. Oncology Nursing Forum. 40(2):163-70.

European Medicines Agency (EMA) Ginger. Disponibile su: http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/medicines/herbal/medicines/herbal_ med_000010.jsp&mid=WC0b01ac058001fa1d Drugs.com. Ginger. Disponibile su: http://www.drugs.com/npp/ginger.html Blumenthal M, Busse W (1997) German Commission E Monographs: Therapeutic Monographs on Medicinal Plants for Human Use. Austin, TX: American Botanical Council.

20

Progressi in terapia: cosa c’è di nuovo

STATO DELL’ARTE SUI FARMACI usati per la prevenzione e il trattamento della nausea e del vomito indotti da chemioterapia oncologica SARA FRANCESCON Farmacista, SOC Farmacia, CRO Aviano L’introduzione di nuovi farmaci o di nuove indicazioni d’uso è un evento assai frequente in oncologia e, pertanto, l’oncologo deve tenersi costantemente aggiornato. Tuttavia, quantità considerevoli di informazioni potrebbero disorientare nella scelta della terapia più idonea ad una specifica situazione clinica. Per far fronte a questo problema, vi sono le raccomandazioni di comportamento clinico (Linee Guida).

Per la prevenzione e il trattamento della nausea e del vomito indotti da chemioterapia antitumorale (CINV), le linee guida internazionali più autorevoli sono quelle dell’European Society of Medical Oncology e Multinational Association of Supportive Care in Cancer (ESMO/MASCC) (1) , dell’American Society of Clinical Oncology (ASCO) (2) e della National Comprehensive Cancer Network (NCCN) (3) . Nonostante vi siano delle discrepanze tra una guida e l’altra, esse rappresentano comunque un ottimo strumento di orientamento nella pratica clinica (4).

La Tabella 1 ha il proposito di riassumere in breve (e in generale) il management della CINV secondo le linee guida citate.

Tabella 1. Profilassi antiemetica per pazienti sottoposti a chemioterapia 21

Cosa c’è di nuovo

Update sui nuovi farmaci antiemetici

ancora chiaro, Palonosetron è in grado di bloccare indirettamente il recettore NK-1 (9).

• Efficacia clinica rispetto agli altri antiemetici L’efficacia clinica di Palonosetron è supportata da due trials di fase III in pazienti sottoposti a chemioterapia con moderato potere emetogeno (MEC)(10) (11) e un trial di fase III in pazienti riceventi chemioterapia ad alto potere emetogeno (HEC)(12).

Il primo studio(10) (multicentrico, randomizzato e a doppio cieco) è stato condotto su 570 pazienti, facenti chemioterapia MEC. La risposta completa (CR) è stata dell’81% per Palonosetron (0,25 mg) e del 68,6% per Ondansetron durante la fase acuta (0-24 h). Nella fase ritardata (24-120 h) 74,1% versus 55,1%. Complessivamente (0-120 h), la risposta è stata 69,3% per Palonosetron e 50,3% per Ondansetron.

Nel secondo studio con chemioterapia MEC sono stati arruolati 592 pazienti, randomizzati a ricevere una singola dose EV di Palonosetron (0,25 o 0,75 mg) o Dolasetron (100 mg).

I pazienti trattati con Palonosetron (alla dose di 0,25 mg) hanno avuto un controllo dell’emesi acuta del 63% e di quella ritardata del 54%. La risposta con Dolasetron è stata rispettivamente del 53% (acuta) e del 39% (ritardata)(11).

Infine, nello studio randomizzato con chemioterapia HEC (Cisplatino o Antraciclina/Ciclofosfamide), ai 1143 pazienti arruolati è stato assegnato Desametasone-Palonosetron o Desametasone-Granisetron un giorno prima della chemioterapia mentre nei giorni 2-3 il Desametasone.

La risposta completa è risultata simile nella fase acuta (0-24h): 75,3% versus 73,3%, rispettivamente. Nella fase ritardata (24-120h) il Palonosetron si è dimostrato più efficace (56,8% versus 44,5%) rispetto al Granisetron. Nel periodo complessivo (0120 h) la risposta completa è stata 51,5% per Palonosetron e 40,4% per Granisetron(12).

Palonosetron

Palonosetron (6) EV e OS

Aloxi® EV: flacone contenente 250mcg/5mL. OS: capsule molli contenenti ciascuna 500mcg di Palonosetron.

Indicazioni d’uso: • Prevenzione della nausea e del vomito acuti nell’adulto associati a chemioterapia oncologica altamente emetogena.

• Prevenzione della nausea e del vomito nell’adulto associati a chemioterapia oncologica moderatamente emetogena.

Palonosetron è l’unico rappresentante della seconda generazione degli antagonisti serotoninergici 5HT3. Tali farmaci, assieme al Desametasone e agli antagonisti del recettore NK-1, hanno migliorato notevolmente la gestione della CINV (5).

• Meccanismo d’azione Palonosetron è un antagonista del recettore della serotonina 5HT3 ad alta affinità e selettività. Infatti, esso ha un’affinità per il recettore 5HT3 da 30 a 100 volte superiore rispetto agli antagonisti 5HT3 di prima generazione e ha un’emivita più lunga (circa 40 ore) (7).

L’emesi acuta e ritardata insorgono in seguito al coinvolgimento di differenti neurotrasmettitori (e dei loro recettori): serotonina, dopamina, neurochinina-1 (NK-1) e sostanza P. Si è visto che la via serotoninergica interviene principalmente nella fase acuta dell’emesi indotta da chemioterapia; al contrario, nella fase ritardata, un ruolo chiave ce l’ha il recettore NK-1 (8).

Palonosetron è l’unico antagonista serotoninergico che si è dimostrato efficace sia per la CINV acuta sia per quella ritardata.

Infatti, alcuni studi dimostrano che tale farmaco è un modulatore allosterico che lega e internalizza il recettore 5HT3, provocando un’inibizione recettoriale prolungata. Inoltre, anche se il meccanismo non è

• Effetti collaterali e avvertenze La frequenza e il tipo di reazioni avverse sono simili agli antagonisti 5HT3 di prima generazione.

Tuttavia, a differenza di questi, Palonosetron non ha indotto un prolungamento significativo dell’intervallo QTc nei trials clinici effettuati (13). In ogni caso, AIFA raccomanda cautela nell’uso di Palonosetron in pazienti che presentano rischio di sviluppare un prolungamento dell’intervallo QTc (6).

Gli effetti indesiderati più comuni di Palonosetron sono cefalea, capogiri, sonnolenza, costipazione e diarrea. Inoltre, vi è un potenziale rischio di sviluppare sindrome serotoninergica quando Palonose22

tron è associato ad altri farmaci serotoninergici (es.

SSRI); pertanto, è importante diagnosticare tempestivamente la sindrome se si dovesse presentare qualsiasi sintomo riconducibile ad essa (14).

Infine, dato che la sicurezza e l’efficacia del farmaco a dosi ripetute non è stata valutata, Palonosetron deve essere utilizzato esclusivamente in dose singola prima della chemioterapia (6).

rappresenta l’alternativa parenterale di Aprepitant, somministrato per via endovenosa e convertito in Aprepitant dopo circa 30 minuti dalle fosfatasi (16).

• Meccanismo d’azione Il farmaco agisce bloccando il recettore della sostanza P, la neurochinina-1(NK-1). La sostanza P è un neurotrasmettitore implicato nello stimolo della nausea e del vomito e che si trova sia nel CTZ sia nel tronco cerebrale (18). (Fos)Aprepitant è somministrato in associazione ad un glucocorticoide e a un antagonista 5HT3 (19).

Aprepitant e Fosaprepitant

• Prove di efficacia e confronto con altri antiemetici L’efficacia della combinazione di tre farmaci (antagonista NK-1, antagonista 5HT3, glucocorticoide) rispetto alla terapia antiemetica standard è analizzata in una review che comprende 17 trials (per un totale di 8740 pazienti arruolati (20). La CR (definita come assenza di emesi e nessun uso di terapia di salvataggio) è stata, nel periodo complessivo (0-120h), del 72% versus 54%, rispettivamente.

I benefici derivanti dall’aggiunta di un antagonista NK-1 si sono visti con chemioterapia sia ad alto potenziale emetogeno sia moderato: per chemio HEC, la CR è stata del 73% contro il 54% della terapia antiemetica standard; per chemio MEC, la CR è stata rispettivamente del 71% versus 54%.

Il controllo della CINV acuta e ritardata da parte di (Fos)Aprepitant è ottimale solo se esso è associato ad un antagonista 5HT3 (19).

Nello studio randomizzato condotto su pazienti riceventi chemioterapia HEC a base di Cisplatino, si è messa a confronto la combinazione AprepitantGranisetron-Desametasone con Granisetron-Desametasone e con Aprepitant-Desametasone. Il controllo dell’emesi con la combinazione a tre farmaci si è raggiunto nell’80% dei casi, mentre negli altri due schemi la percentuale è stata rispettivamente del 57% e del 43-46% (7). Tuttavia, anche se con Aprepitant si ha un miglioramento nella gestione della CINV acuta e ritardata, non vi è ancora un controllo ottimale della nausea (5).

Infine, un regime di Aprepitant (OS) che prevede 3 giorni di somministrazione (125mg al giorno 1 e 80mg al giorno 2 e 3) non è risultato inferiore in termini di efficacia antiemetica rispetto ad un regime che prevede un’unica somministrazione di Fosaprepitant (150mg al giorno 1) (21).

La somministrazione unica di Fosaprepitant aumenta la compliance da parte del paziente ma dato che esso potrebbe irritare le vene, è opportuno utilizzare un catetere venoso centrale (CVC).

Aprepitant (15) OS

Emend® Capsule rigide da 80mg, 125mg e 165mg.

Indicazioni d’uso: • Prevenzione della nausea e del vomito precoci e tardivi associati alla chemioterapia altamente emetogena in ambito oncologico a base di cisplatino negli adulti.

• Prevenzione della nausea e del vomito associati alla chemioterapia moderatamente emetogena in ambito oncologico negli adulti.

Fosaprepitant (17) EV

Ivemend® Polvere per soluzione per infusione: • 115mg Fosaprepitant in flacone da 10 ml; • 150mg Fosaprepitant in flacone da 10ml.

Indicazioni d’uso: • Prevenzione della nausea e del vomito precoci e tardivi associati alla chemioterapia oncologica altamente emetogena a base di cisplatino negli adulti.

• Prevenzione della nausea e del vomito associati alla chemioterapia oncologica moderatamente emetogena negli adulti.

Aprepitant è stato il primo antagonista del recettore NK-1 approvato per prevenire la CINV acuta e ritardata (in pazienti riceventi chemioterapia a elevato e moderato potenziale emetogeno) (4).

Fosaprepitant è il profarmaco di Aprepitant. Esso 23

Cosa c’è di nuovo • Effetti collaterali e avvertenze Tra gli effetti indesiderati più comuni associati all’uso di (Fos)Aprepitant vi sono: diarrea, perdita di appetito, stipsi, singhiozzo, fatigue, cefalea e aumento di ALT (26). È necessaria una maggiore cautela se si usano agenti metabolizzati dal citocromo CYP3A4 poiché (Fos) Aprepitant è un moderato inibitore di 3A4 (22). Dato che Desametasone e Metilprednisolone sono substrati del citocromo CYP3A4, il loro dosaggio è stato modificato per evitare interazioni farmacologiche: ad esempio, il Desametasone nel giorno 1 di chemioterapia è 12mg (per OS o EV) mentre per i giorni 2-3 o 2-4 è di 8mg (per OS o EV) (23). Al contrario, (Fos) Aprepitant non sembra avere alcun impatto sulla farmacocinetica del Prednisolone (24). Potenzialmente, (Fos)Aprepitant potrebbe interagire con i farmaci citotossici metabolizzati da CYP3A4, ma finora non vi è alcuna evidenza clinica (25).

• Meccanismo d’azione Il medicinale agisce bloccando vari recettori implicati nel meccanismo dell’emesi: dopaminergici (D1,D2 e D4), serotoninergici (5HT2a, 5HT2c, 5HT3), alfa1adrenergici, muscarinici e istaminici (H1) (31).

• Prove di efficacia In una revisione sistematica (32) sono stati analizzati 6 trials randomizzati: 3 in cui l’Olanzapina è stata utilizzata nella prevenzione della CINV (33-35) e 3 come trattamento per la breakthrough CINV (36-38).

Nonostante alcune limitazioni presenti, i regimi antiemetici contenenti Olanzapina sono risultati migliori nella prevenzione della CINV acuta e ritardata rispetto a quelli standard. Inoltre, Olanzapina come singolo agente si è dimostrata efficace nel trattamento della breakthrough CINV (32).

• Effetti collaterali e avvertenze Gli effetti indesiderati più comuni di Olanzapina sono sonnolenza, insonnia, capogiri, ipotensione posturale, stipsi, fatigue, dispepsia, aumento di peso e agitazione (39).

Olanzapina

Olanzapina (27)

NEPA

OS

NEPA è una nuova formulazione a dose fissa costituita da 300mg di Netupitant (antagonista NK-1) e 0,5mg di Palonosetron (antagonista 5HT3 di seconda generazione). Questa combinazione sinergica non è attualmente disponibile in Europa ma è già stata autorizzata dall’FDA (40). Sono stati effettuati 2 studi di fase III, randomizzati e in doppio cieco. Il primo trial(41) ha reclutato 413 pazienti riceventi cicli ripetuti di chemioterapia HEC/MEC. I pazienti sono stati randomizzati a ricevere NEPA-Desametasone o Aprepitant-Palonosetron-Desametasone. La CR (per l’intero periodo 0-120h), fissata come no emesi e no terapia antiemetica di salvataggio, è stata rispettivamente dall’81% al 92% con NEPA e dal 76% all’88% con Aprepitant-Palonosetron.

Nel secondo studio (42) sono stati messi a confronto NEPA e Palonosetron, arruolando 1286 pazienti sottoposti per la prima volta a più cicli di chemioterapia contenente antracicline. Gli endpoints di efficacia sono stati CR (no emesi e no terapia antiemetica di salvataggio) e controllo della nausea moderata e severa. Anche in questo caso, il gruppo di pazienti trattati con NEPA ha mostrato un’efficacia superiore rispetto al gruppo di trattato con Palonosetron durante tutti i cicli. Inoltre, l’incidenza e il tipo di reazioni avverse è stato simile in entrambi i gruppi.

Arkolamyl®, Olafid®, Olafly®, Lazapir®, Zalasta®, Zapyn®, Zypadhera®, Zyprexa®, generici Compresse orodispersibili o film rivestite da 2,5mg, 5mg, 10mg.

Indicazioni d’uso: • Trattamento della schizofrenia • Trattamento dell’episodio di mania da moderato a grave • Prevenzione dei nuovi episodi di malattia in pazienti con disturbo bipolare.

Olanzapina è un farmaco antipsicotico atipico che, negli ultimi anni, è stato valutato come possibile antiemetico (28-29). Vi sono diversi studi (in corso o già pubblicati) che esaminano l’utilità di Olanzapina nel controllo della CINV acuta e ritardata (30).

Recentemente, le linee guida NCCN e MASCC hanno incluso l’Olanzapina come possibile opzione nel trattamento della “breakthrough CINV” (ossia che compare nonostante la profilassi antiemetica) e nella CINV refrattaria. Inoltre, il regime Olanzapina-Desametasone-Palonosetron rappresenta una profilassi alternativa sia con chemioterapia HEC sia MEC (3).

24

Agonisti recettoriali

del paziente alla terapia antiemetica: il ricorso ai glucorticoidi nella fase ritardata è risultato sorprendentemente basso (63%). Secondo gli autori, ciò potrebbe derivare sia da comportamenti intenzionali (ad es. legato alla paura che gli “steroidi” provochino ulteriori effetti collaterali) sia da comportamenti non intenzionali (ad es. per dimenticanza). È molto probabile che una scarsa compliance alla terapia antiemetica sia direttamente associata ad uno scarso controllo della CINV, e di conseguenza, a una minor qualità di vita del paziente.

Per questo motivo, il follow up del paziente, supportato dall’oncologo, dall’infermiere e dal farmacista ospedaliero, è un punto fondamentale per una migliore aderenza alla terapia antiemetica.

Si è visto che vi è una possibile correlazione tra svuotamento gastrico ritardato, ridotta assunzione di cibo e nausea (43). Per questo, un recente approccio nel trattamento della nausea si basa sull’identificazione di: • agonisti selettivi del recettore serotoninergico 5HT4 (com’è noto, uno dei farmaci antiemetici più conosciuti e utilizzati, la Metoclopramide, è anche un agonista non selettivo di 5HT4); • agonisti recettoriali non-peptidici della motilina; • agonisti dei recettori della grelina.

Finora, si tratta prevalentemente di studi pre clinici che meritano ulteriori approfondimenti.

L’importanza dei glucorticoidi

Uno sguardo al futuro: “Targeted antiemetics”

Nelle linee guida attuali, l’uso di glucocorticoidi orali (in particolare Desametasone, Prednisolone e Metilprednisolone) è raccomandato non solo in aggiunta agli altri antiemetici nella fase acuta, ma ricopre un ruolo fondamentale soprattutto nei giorni successivi alla chemioterapia antitumorale (solitamente, dal giorno 1 al giorno 5) (30).

Il ruolo di Desametasone nella prevenzione della CINV ritardata è stato analizzato in un trial con pazienti affetti da carcinoma mammario e trattati con chemioterapia AC (Antraciclina-Ciclofosfamide) (45).

Dai risultati ottenuti è emerso che l’efficacia antiemetica di Desametasone nella CINV ritardata è comparabile a quella di Aprepitant.

Tuttavia, la pratica di estendere l’uso dei glucocorticoidi anche nella fase post chemioterapia non viene sempre messa in atto, soprattutto in pazienti che presentano nausea ritardata (44).

In un recente articolo è stata analizzata l’aderenza

La nascita delle terapie a bersaglio molecolare è stata un’evoluzione nella cura e nel trattamento delle neoplasie. Oggi, ci si chiede se ciò non sia possibile anche per la terapia di supporto. L’individuazione di specifici targets e una maggiore comprensione dei meccanismi che portano all’emesi potrebbero migliorare notevolmente la risposta alla terapia antiemetica (anche nei pazienti che finora risultano “non-responder”).

Infine, ulteriori passi si stanno facendo nell’ambito della farmacogenetica: si è visto che il successo o l’insuccesso terapeutico di un agente antiemetico possono dipendere anche dalle caratteristiche genetiche dell’individuo (46-48).

Bibliografia 1.

2.

3.

4.

5.

6.

7.

8.

9.

10.

11.

Roila F (2010) Guideline update for MASCC and ESMO in the prevention of chemotherapy- and radiotherapy-induced nausea and vomiting: results of the Perugia consensus conference. Annals of Oncology. 21(suppl.5):232-43.

Basch E (2011) Antiemetics: American Society of Clinical Oncology Clinical Practice Guideline Update. Journal of Clinical Oncology. 29(31):4189-98.

National Comprehensive Cancer Network (NCCN) (2013) National comprehensive cancer network: antiemesis. Version 1.2014. Disponibile su: www.nccn. org Jordan K (2014) International antiemetic guidelines on chemotherapy induced nausea and vomiting (CINV): content and implementation in daily routine practice. European Journal of Pharmacology. 722:197-02.

Navari R (2013) Management of chemotherapy-Induced Nausea and Vomiting. Drugs. 73:249-62.

Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA). Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto: Aloxi. Disponibile su: https://farmaci.agenziafarmaco.gov.it/ bancadatifarmaci/farmaco?farmaco=036742 Hesketh PJ (2014) Prevention and treatment of chemotherapy-induced nausea and vomiting. UpToDate. Disponibile su: http://www.uptodate.com/ contents/prevention-and-treatment-of-chemotherapy-induced-nausea-and-vomiting Grunberg S (2013) Overview of Chemotherapy-Induced Nausea and Vomiting. Clinical Advances in Hematology & Oncology. 11(2) Suppl. 1.

Slusher B (2013) Mechanisms of Chemotherapy-Induced Nausea and Vomiting and Antiemetic Agents. Clinical Advances in Hematology & Oncology.

11(2) Suppl.1.

Gralla R (2003) Palonosetron improves prevention of chemotherapy-induced nausea and vomiting following moderately emetogenic chemotherapy: results of a double-blind randomized phase III trial comparing single doses of Palonosetron with Ondansetron. Ann oncol. 14:1570-77.

Eisenberg P (2003)Improved prevention of moderately emetogenic chemotherapy induced nausea and vomiting with Palonosetron, a pharmacologically

25

Cosa c’è di nuovo novel 5-HT3 receptor antagonist: results of a phase III, single-dose trial versus Dolasetron. Cancer. 98:2473-82.

12. Saito M (2009) Palonosetron plus Dexamethasone versus Granisetron plus Dexamethasone for prevention of nausea and vomiting during chemotherapy: a double-bind, double dummy, randomized, comparative phase III trial. Lancet Oncol. 10:115-24.

13. Gonullu G (2012) Electrocardiographic findings of Palonosetron in cancer patients. Support Care Cancer. 20(7): 1435-39.

14. U.S.Food and Drug Administration (FDA) (2014) Safety information: Serotonin-3 (5HT3) Receptor Antagonists. Disponibile su: http://www.fda.gov/Safety/ MedWatch/SafetyInformation/ucm418818.htm 15. Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto: Emend. Disponibile su: https://farmaci.agenziafarmaco.gov.it/ bancadatifarmaci/farmaco?farmaco=036167 16. Drug Information Handbook for Oncology (8th Edition) Fosaprepitant. Lexi-Comp’s Drug Reference Handbooks. ISBN 978-1-59195-277-0-54695.

17. Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto: Ivemend. Disponibile su: https://farmaci.agenziafarmaco.gov.it/ bancadatifarmaci/farmaco?farmaco=041018 18. Glare PA (2008) Treatment of Nausea and Vomiting in Terminally I11 Cancer Patients. Drugs. 68(18):2575-90.

19. Campos D (2001) Prevention of Cisplatin-induced emesis by the oral neurokinin-1 antagonist, MK-869, in combination with Granisetron and Dexamethasone or with Dexamethasone alone. Journal of Clinical Oncology. 19(6):1759-67.

20. Dos Santos LV (2012) Neurokinin-1 receptor antagonists for chemotherapy-induced nausea and vomiting: a systematic review. J Natl Cancer Inst.

104(17):1280-92.

21. Grunberg S (2011) Single-dose Fosaprepitant for the prevention of chemotherapy-induced nausea and vomiting associated with Cisplatin therapy: randomized, double-blind study protocol—EASE. J Clin Oncol. 29:1495-01.

22. Basch E (2011) Antiemetics: American Society of Clinical Oncology Clinical Practice Guideline Update. J Clin Oncol. 29(31):4189-98.

23. McCrea JB (2003) Effects of the neurokinin1 receptor antagonist aprepitant on the pharmacokinetics of Dexamethasone and Methylprednisolone. Clin Pharmacol Ther. 74:17-24.

24. Maie K (2014) Aprepitant does not alter Prednisolone pharmacokinetics in patients treated with R-CHOP. Annals of Oncology. 25(1):298-99.

25. Aapro MS, Walko CM (2010) Aprepitant: drug-drug interactions in perspective. Annals of Oncology. 21(12):2316-23.

26. Micromedex. Aprepitant. Disponibile su: http://www.micromedexsolutions.com/micromedex2/librarian/ND_T/evidencexpert/ND_PR/evidencexpert/ CS/89F6E9/ND_AppProduct/evidencexpert/DUPLICATIONSHIELDSYNC/8910AD/ND_PG/evidencexpert/ND_B/evidencexpert/ND_P/evidencexpert/ PFActionId/evidencexpert.DisplayDrugpointDocument?docId=927719&contentSetId=100&title=Aprepitant&servicesTitle=Aprepitant&topicId=adverseEff ectsSection&subtopicId=commonSection 27. Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto: Olanzapina. Disponibile su: https://farmaci.agenziafarmaco.gov.it/ bancadatifarmaci/cerca-per-principio-attivo?princ_att=Olanzapina 28. Licup N, Baumrucker S (2010) Olanzapine for nausea and vomiting. Am J Hospice Palliat Med. 27:432-34.

29. Jackson WC, Tavernier L (2003) Olanzapine for intractable nausea in palliative care patients. J Palliat Med. 6:251-55.

30. UptoDate (2014) Characteristics of antiemetic drugs. Disponibile su: http://www.uptodate.com/contents/characteristics-of-antiemetic-drugs 31. Bymaster FP (1996) Radioreceptor binding profile of the atypical antipsychotic olanzapine. Neuropsychopharmacology. 14(2):87-96.

32. Hocking CM, Kichenadasse G (2014) Olanzapine for chemotherapy-induced nausea and vomiting: a systematic review. Support Care Cancer. 22:114351.

33. Navari R (2011) Olanzapine versus Aprepitant for the Prevention of Chemotherapy-Induced Nausea and Vomiting: a Randomized Phase III Trial. J Support Oncol. 9(5):188-95.

34. Tan L (2009) Clinical research of Olanzapine for prevention of chemotherapy-induced nausea and vomiting. J Exp Clin Cancer Res. 28:131.

35. Shumway NM (2009) A randomized pilot study comparing Aprepitant to Olanzapine for treatment of chemotherapy-induced nausea and vomiting. Journal of Clinical Oncology. Annual ASCO meeting. 27(15).

36. Navari RM, Gray SE (2009) Treatment of chemotherapy-induced breakthrough nausea and vomiting. Conference publication: 2009 annual meeting of the American Society of Clinical Oncology.

37. Navari RM, Gray S (2010) Treatment of chemotherapy-induced breakthrough nausea and vomiting. Conference publication:7th annual conference of the American Psychosocial Oncology Society.

38. Navari RM (2013) The use of Olanzapine versus Metoclopramide for the treatment of breakthrough chemotherapy-induced nausea and vomiting in patients receiving highly emetogenic chemotherapy. Support Care Cancer. 21(6):1655-63.

39. Brafford M, Glode A (2014) Olanzapine: an antiemetic option fro chemotherapy-induced nausea and vomiting. J Adv Pract Oncol. 5(1):24-29.

40. European Society for Medical Oncology (ESMO) Disponibile su: http://www.esmo.org/Oncology-News/FDA-Approves-an-Oral-Combination-of-Netupitantand-Palonosetron-for-Nausea-and-Vomiting-Associated-With-Cancer-Chemotherapy 41. Gralla RJ (2014) A phase III study evaluating the safety and efficacy of NEPA, a fixed dose combination of Netupitant and Palonosetron, for prevention of chemotherapy-induced nausea and vomiting over repeated cycles of chemotherapy. Ann Oncol. 25:1333-39.

42. Aapro M (2014) Multiple cycle CINV control and safety of NEPA, a capsule containing Netupitant and Palonosetron administered once per cycle of moderately emetogenic chemotherapy (MEC). J Support Care Cancer. 22(suppl.1):5108.

43. Andrews, P.L.R., Sanger, G.J. (2014) Nausea and the quest for the perfect anti-emetic. European Journal of Pharmacology. 722:108-21.

44. Grunberg S, Rugo HS (2013) Discussion: Emerging Treatments in CINV. Clinical Advances in Hematology & Oncology. 11(2) Suppl. 1.

45. Roila F (2014) Aprepitant versus Dexamethasone for preventing chemotherapy-induced delayed emesis in patient with breast cancer: a randomized double-blind study. J Clin Oncol. 32:101.

46. Kaiser R (2002) Patient-tailored antiemetic treatment with 5-hydroxytryptamine type 3 receptor antagonists according to cytochrome P-450 2D6 genotypes. J Clin Oncol. 20:2805-11.

47. Tremblay PB (2003) Variations in the 5-hydroxytriptamine type 3B receptor gene as a prediction of the efficacy of antiemetic treatment in cancer patients.

J Clin Oncol. 21:2147-55.

48. Hassan BA, Yussoff ZB (2011) Genetic polymorphisms in the three Malaysian races effect Granisetron clinical antiemetic actions in breast cancer patients receiving chemotherapy. Asian Pac J Cancer Prev. 12:185-91.

26

5X1000 AL CRO: COME FACCIO? Per destinare il MODELLO 5x1000 alredditi CRO, 730-1 2013 il contribuente dovrà scrivere nell’apposito spazio della dichiarazione dei redditi il Codice Fiscale del CRO, nella sezione CONTRIBUENTE Finanziamento della Ricerca Sanitaria.

Scheda per la scelta della destinazione dell'8 per mille dell'IRPEF e del 5 per mille dell'IRPEF

Da consegnare unitamente alla dichiarazione Mod. 730/2014 al sostituto dʼimposta, al C.A.F. o al professionista abilitato, utilizzando lʼapposita busta chiusa contrassegnata sui lembi di chiusura.

genzia

ntrate

CODICE FISCALE (obbligatorio)

COGNOME (per le donne indicare il cognome da nubile)

DATI ANAGRAFICI

DATA DI NASCITA GIORNO

MESE

NOME

SESSO (M o F)

COMUNE (o Stato estero) DI NASCITA

ANNO

PROVINCIA (sigla)

LA SCELTA DELLA DESTINAZIONE DELLʼOTTO PER MILLE DELLʼIRPEF E QUELLA DEL CINQUE PER MILLE DELLʼIRPEF NON SONO IN ALCUN MODO ALTERNATIVE FRA LORO. PERTANTO POSSONO ESSERE ESPRESSE ENTRAMBE LE SCELTE

Codice Fiscale CRO Aviano

SCELTA PER LA DESTINAZIONE DELL’OTTO PER MILLE DELL’IRPEF (in caso di scelta FIRMARE in UNO degli spazi sottostanti) Stato

Chiesa cattolica

Unione Chiese cristiane avventiste del 7° giorno

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

Chiesa Evangelica Valdese (Unione delle Chiese metodiste e Valdesi)

Chiesa Evangelica Luterana in Italia

Unione Comunità Ebraiche Italiane

Sacra arcidiocesi ortodossa d’Italia ed Esarcato per l’Europa Meridionale

Assemblee di Dio in Italia

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

00623340932 Chiesa Apostolica in Italia

Unione Cristiana Evangelica Battista d’Italia

Unione Buddhista Italiana

Unione Induista Italiana

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

In aggiunta a quanto indicato nellʼinformativa sul trattamento dei dati, contenuta nelle istruzioni, si precisa che i dati personali del contribuente verranno utilizzati solo dallʼAgenzia delle Entrate per attuare la scelta.

AVVERTENZE Per esprimere la scelta a favore di una delle istituzioni beneficiarie della quota dell'otto per mille dell'IRPEF, il contri-

FAC SIMILE 730

buente deve2013 apporre la propria firma nel riquadro corrispondente. La scelta deve essere fatta esclusivamente per una delle istituzioni MODELLO 730-1 redditi Scheda per la scelta della destinazione beneficiarie. dell'8 per mille dell'IRPEF e del 5 per mille dell'IRPEF La mancanza della firma

ntrate

CONTRIBUENTE

CODICE FISCALE (obbligatorio)

COGNOME (per le donne indicare il cognome da nubile)

DATI ANAGRAFICI

Da consegnare unitamente alla dichiarazione Mod. 730/2014 al sostituto dʼimposta, al

o al professionista abilitato, utilizzando in uno dei C.A.F. riquadri previsti costituisce scelta non espressa da parte del contribuente. In tal caso, la ripartilʼapposita busta chiusa contrassegnata sui zione della quota dʼimposta non attribuita è stabilita in proporzione alle scelte espresse. La quota non attribuita spettante alle Assemlembi di chiusura. blee di Dio in Italia e alla Chiesa Apostolica in Italia è devoluta alla gestione statale.

genzia

GIORNO

NOME

SESSO (M o F)

SCELTA PER LA DESTINAZIONE DEL CINQUE PER MILLE DELL’IRPEF (in caso di scelta FIRMARE in UNO degli spazi sottostanti)

DATA DI NASCITA

MESE

COMUNE (o Stato estero) DI NASCITA

ANNO

PROVINCIA (sigla)

Sostegno del volontariato e delle altre organizzazioni non lucrative di utilità sociale, delle associazioni di promozione sociale e delle associazioni e fondazioni riconosciute che operano nei settori di cui all’art. 10, c. 1, lett a), del D.Lgs. n. 460 del 1997 LA SCELTA DELLA DESTINAZIONE DELLʼOTTO PER MILLE DELLʼIRPEF E QUELLA DEL CINQUE PER MILLE DELLʼIRPEF NON SONO IN ALCUN MODO ALTERNATIVE FRA LORO. PERTANTO POSSONO ESSERE ESPRESSE ENTRAMBE LE SCELTE FIRMA

Finanziamento della ricerca scientifica e della università FIRMA

........................................................................

fiscaleDELL’IRPEF del SCELTA PER LA DESTINAZIONE DELL’OTTO Codice PER MILLE (in caso di scelta FIRMARE in UNO degli spazi sottostanti) beneficiario (eventuale)

Stato

Chiesa cattolica

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

Unione Chiese cristiane avventiste del 7° giorno

........................................................................

Codice fiscale del beneficiario (eventuale)

Assemblee di Dio in Italia

Finanziamento della ricerca sanitaria Chiesa Evangelica Valdese (Unione delle Chiese metodiste e Valdesi)

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

Unione Comunità Ebraiche Italiane

Sacra arcidiocesi ortodossa d’Italia ed Esarcato per l’Europa Meridionale

Chiesa Evangelica Luterana in Italia

Codice fiscale FIRMA(*)

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. .. .. .. .. ..

Chiesa Apostolica in Italia

Unione Cristiana Evangelica Battista d’Italia

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

Finanziamento delle attività di tutela, promozione e valorizzazione dei beni culturali e paesaggistici FIRMA

. . .. .. . .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. . .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. . . .. .. . .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. . .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. . . . .

Unione Buddhista Italiana

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

celibe/nubile coniugato/a

Dichiarazione integrativa Eventi Dichiarazione Dichiarazione (art. 2, co. 8-ter, Correttiva DPR 322/98) eccezionali nei termini integrativa a favore integrativa Sostegno alle associazioni sportive dilettantistiche riconosciute ai fini sportivi dal CONI a norma di legge che svolgono una rilevante attività di interesse sociale

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

Quadro Quadro Studi di Quadro In aggiunta a quanto indicato nellʼinformativa sul trattamento dei dati, contenuta Iva nelle istruzioni, ACperso- settore VO che i dati RW si precisa Sostegno delle attività sociali svolte nali del contribuente verranno utilizzati solo dallʼAgenzia delle Entrate per attuare la scelta. dal comune di residenza AVVERTENZE Per esprimere la scelta a favore di una delle istituzioni beneficiarie della quota dell'otto per mille dell'IRPEF, il contriDEL buente deve apporre la propria firma nelDATI riquadro corrispondente. La scelta deve essere fatta esclusivamente per una delle istituzioni Comune (o Stato estero) di nascita CONTRIBUENTE beneficiarie.

FIRMA . . . . .scelta . . . . . .non . . . . espressa . . . . . . . . . da . . . parte . . . . . .del . . . contribuente. . . . . . . . . . . . . . In . . .tal . . .caso, . . . . . la . . .riparti.........

La mancanza della firma in uno dei riquadri previsti costituisce zione della quota dʼimposta non attribuita è stabilita in proporzione alle scelte espresse. La quota non attribuita spettante alle Assemblee di Dio in Italia e alla Chiesa Apostolica in Italia è devoluta alla gestione statale.

1

........................................................................

Unione Induista Italiana

Codice fiscale del TIPO beneficiario (eventuale) DI DICHIARAZIONE Redditi

vedovo/a

2

separato/a

3

divorziato/a

4

5

Parametri

Indicatori

Sesso

M

7

F

Partita IVA (eventuale)

Codice fiscale del deceduto/a tutelato/a beneficiario (eventuale) minore

6

SCELTA PER LA DESTINAZIONE DEL CINQUE PER MILLE DELL’IRPEF (in caso di scelta FIRMARE in UNO degli spazi sottostanti)

Provincia (sigla) Data di nascita (barrare la relativa casella) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .giorno . . . . . . . . . .mese . . . . . . . . . anno .........................

FIRMA

8

FIRMA

MODELLO GRATUITO

Riservato al liquidatore ovverosial precisa curatore fallimentare In aggiunta a quanto indicato nellʼinformativa trattamento dei dati, contenuta nelle istruzioni, che i dati personali Accettazione Liquidazione sul Immobili Sostegno del volontariato e delle altre organizzazioni non lucrative di utilità sociale, Finanziamento della ricerca scientifica sequestratidelle esenti Entrate Periodo d’imposta eredità giacente Statoper attuare la scelta. volontaria delle associazioni di promozione sociale e delle associazioni e fondazioni riconosciute e dellasolo università del contribuente verranno utilizzati dallʼAgenzia che operano nei settori di cui all’art. 10, c. 1, lett a), del D.Lgs. n. 460 del 1997 giorno

FIRMA

........................................................................

giorno

mese

anno

Scrivi la tua firma ed inserisci il Codice Fiscale del CRO di Aviano nell’apposito spazio

Codice fiscale del beneficiario (eventuale)

Da compilare solo se variata dal 1/1/2013 alla data di presentazione della dichiarazione

Finanziamento della ricerca sanitaria

........................................................................

Codice fiscale del beneficiario (eventuale)

Sostegno delle attività sociali svolte dal comune di residenza FIRMA

anno

al AVVERTENZE Per esprimere la scelta a favore di una delle finalità destinatarie dal della quota del cinque per mille dellʼIRPEF, il contriCodice comune Provincia (sigla) C.a.p.

RESIDENZA buente deve apporre Comune la propria firma nel riquadro corrispondente. Il contribuente ha inoltre la facoltà di indicare anche il codice fiscale ANAGRAFICA di un soggetto beneficiario. La scelta deve essere fatta esclusivamente per una delle finalità beneficiarie.

........................................................................

Codice fiscale del beneficiario (eventuale)

FIRMA

mese

Finanziamento delle attività di tutela, promozione

Numero civico

e valorizzazione beni culturali e paesaggistici Indirizzo Tipologia (via, piazza,deiecc.)

FIRMA

........................................................................

Frazione

Data della variazione giorno

Sostegno alle associazioni sportive dilettantistiche riconosciute ai fini sportivi dal CONI a norma di legge che svolgono una rilevante attività di interesse sociale

Telefono prefisso

TELEFONO E INDIRIZZO DI POSTA ELETTRONICA

FIRMA

........................................................................

Cellulare

numero

........................................................................

Comune

DOMICILIO FISCALE AL 01/01/2013

Codice fiscale del beneficiario (eventuale)

In aggiunta a quanto indicato nellʼinformativa sul trattamento dei dati, contenuta nelle istruzioni, si precisa che i dati personali Comune del contribuente verranno utilizzati solo dallʼAgenzia delle Entrate per attuare la scelta.

DOMICILIO FISCALE

mese

Domicilio anno fiscale diverso dalla residenza Indirizzo di posta elettronica

31/12/2013 AVVERTENZE Per esprimere la scelta AL a favore di una delle finalità destinatarie della quota del cinque per mille dellʼIRPEF, il contribuente deve apporre la propria firma nel riquadro corrispondente. Il contribuente ha inoltre la facoltà di indicare anche il codice fiscale di un soggetto beneficiario. La scelta deve essere fattaFISCALE esclusivamente per una delle finalità beneficiarie.

Comune DOMICILIO

Dichiarazione presentata per la prima volta

1

2

Provincia (sigla)

Codice comune

Provincia (sigla)

Codice comune

Provincia (sigla)

Codice comune

AL 01/01/2014

SCELTA PER LA DESTINAZIONE DELL’OTTO PER MILLE DELL’IRPEF

Codice fiscale (*)

TIPO DI DICHIARAZIONE DATI DEL CONTRIBUENTE

Redditi

. .

Parametri settore in per scegliere, ACFIRMARE VO UNO SOLO dei riquadri

Quadro RW

Iva

MODELLO GRATUITO

1

3

Comune

TELEFONO E INDIRIZZO DI POSTA ELETTRONICA

Telefono prefisso Comune

Comune

DOMICILIO FISCALE AL 01/01/2014

Comune

per scegliere, FIRMARE in UNO SOLO dei riquadri IN CASO DI SCELTA NON ESPRESSA DA PARTE DEL CONTRIBUENTE, LA RIPARTIZIONE DELLA QUOTA D’IMPOSTA NON ATTRIBUITA SI STABILISCE IN PROPORZIONE ALLE SCELTE ESPRESSE. LA QUOTA NON ATTRIBUITA SPETTANTE ALLE ASSEMBLEE DI DIO IN ITALIA E ALLA CHIESA APOSTOLICA IN ITALIA È DEVOLUTA ALLA GESTIONE STATALE.

SCELTA PER LA DESTINAZIONE DEL CINQUE PER MILLE DELL’IRPEF

per scegliere, FIRMARE in UNO SOLO dei riquadri.

Per alcune delle finalità è possibile indicare anche il codice fiscale di un soggetto beneficiario

.Indicatori . . . .

Chiesa EvangelicaValdese (Unione delle Chiese metodiste e Valdesi)

FAC SIMILE MODELLO UNICO

. . . . . . . . . . . . . .

Chiesa Evangelica Luterana in Italia Sesso

Provincia (sigla) Data di nascita CASO DI SCELTA NON ESPRESSA (barrare la relativa casella) giorno mese anno DA PARTE DEL CONTRIBUENTE, LA RIM F . . . . . . . . . . . . . Partita . . . IVA . .(eventuale) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

PARTIZIONE DELLA QUOTA D’IMPOSTA separato/a divorziato/a deceduto/a tutelato/a minore NON ATTRIBUITA SI STABILISCE IN PROUnione Cristiana Evangelica 4 5 6 7 Chiesa 8 Apostolica in Italia PORZIONE ALLE SCELTE ESPRESSE. Battista d’Italia Riservato al liquidatore ovvero al curatore fallimentare SPETTANTE Periodo d’imposta Stato ALLE ASSEMBLEE DI DIO IN ITALIA E giorno mese anno giorno mese anno ALLA CHIESA APOSTOLICA IN ITALIA È . . . . .dal. . . . . . . . . . . . . . . . . al . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

Codice comune Provincia (sigla) C.a.p.

DEVOLUTA ALLA GESTIONE STATALE.

Assemblee di Dio in Italia

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

Unione Comunità Ebraiche Italiane

Sacra arcidiocesi ortodossa d’Italia ed Esarcato per l’Europa Meridionale

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

Unione Buddhista Italiana

Unione Induista Italiana

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

In aggiunta a quanto spiegato nell’informativa sul trattamento dei dati, si precisa che i dati personali del contribuente verranno utilizzati solo dall’Agenzia delle Entrate per attuare la scelta.

Frazione

DOMICILIO FISCALE AL 31/12/2013

Dichiarazione integrativa (art. . Correttiva . . . . . . Dichiarazione . . . . . . . Dichiarazione . . . . . .2, .co.. 8-ter, . . . .Eventi . . . .

DPR 322/98) eccezionali nei termini integrativa a favore integrativa

Unione Chiese cristiane avventiste del 7° giorno

Liquidazione LA QUOTA NONImmobili ATTRIBUITA sequestrati esenti volontaria

Tipologia (via, piazza, ecc.)

DOMICILIO FISCALE AL 01/01/2013

SCELTA PER LA DESTINAZIONE DELL’OTTO PER MILLE DELL’IRPEF

Studi di

Chiesa cattolica

vedovo/a

2 Accettazione eredità giacente

Da compilare solo se variata dal 1/1/2013 alla data di presentazione della dichiarazione

Quadro

Quadro

Comune (o Stato estero) di nascita IN

celibe/nubile coniugato/a

RESIDENZA ANAGRAFICA

Stato

numero

Numero civico

Indirizzo

SCELTA PER LA DESTINAZIONE DEL CINQUE PER Cellulare MILLE DELL’IRPEF

Sostegno del volontariato e delle altre organizzazioni non lucrative di utilità sociale, delle associazioni di promozione sociale e delle associazioni e fondazioni riconosciute Data della variazione Domicilio che neianno settori di cui all’art. 10, c.Dichiarazione 1, lett a), del D.Lgs. n. 460 del 1997 giorno operano mese fiscale diverso dalla residenza Indirizzo di posta elettronica

per scegliere, FIRMARE in UNO SOLO dei riquadri.

Per alcune delle finalità è possibile indicare anche il codice fiscale di un soggetto beneficiario

presentata per la prima volta

1

2

FIRMA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .Provincia . . . . . .(sigla) . . . . . . Codice . . . . .comune ...........................

Codice fiscale del beneficiario (eventuale)

Finanziamento della ricerca scientifica e dell’università

Provincia (sigla)

Codice comune

Provincia (sigla)

Codice comune

FIRMA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

Codice fiscale del beneficiario (eventuale)

Finanziamento delle attività di tutela, promozione e valorizzazione dei beni culturali e paesaggistici

Finanziamento della ricerca sanitaria Stato

Chiesa cattolica

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

Chiesa EvangelicaValdese (Unione delle Chiese metodiste e Valdesi)

Chiesa Evangelica Luterana in Italia

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

Chiesa Apostolica in Italia

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

Unione Chiese cristiane avventiste del 7° giorno

Assemblee di Dio in Italia

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

Comunità Ebraiche Italiane Sacra arcidiocesi ortodossa d’Italia ed FIRMAUnione . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Esarcato . . . . . .per . . l’Europa . . . . . .Meridionale ............................. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

Codice fiscale del

Unione Cristiana Evangelica Unione Buddhista Italiana beneficiario (eventuale) Battista d’Italia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

FIRMA

.....................................................................

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

Unione Induista Italiana

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

In aggiunta a quanto spiegato nell’informativa sul trattamento dei dati, si precisa che i dati personali del contribuente verranno utilizzati solo dall’Agenzia delle Entrate per attuare la scelta.

Sostegno delle attività sociali svolte del contribuente

Sostegno del volontariato e delle altre organizzazioni non lucrative di utilità sociale, delle associazioni di promozione sociale e delle associazioni e fondazioni riconosciute che operano nei settori di cui all’art. 10, c. 1, lett a), del D.Lgs. n. 460 del 1997

FIRMA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

Codice fiscale del beneficiario (eventuale)

Finanziamento della ricerca sanitaria

In aggiunta a

Finanziamento delle attività di tutela, promozione e valorizzazione beni culturali e paesaggistici quanto spiegato dei nell’informativa sul trattamento

RESIDENTE ALL’ESTERO

Codice fiscale estero

DA COMPILARE SE RESIDENTE ALL’ESTERO NEL 2013

Stato federato, provincia, contea

FIRMA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

Codice fiscale del beneficiario (eventuale)

Sostegno alle associazioni sportive dilettantistiche riconosciute ai fini sportivi dal CONI a norma di legge, che svolgono una rilevante attività di interesse sociale

dal comune diricerca residenza Finanziamento della scientifica e dell’università

FIRMA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

FIRMA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

Codice fiscale del beneficiario (eventuale)

Sostegno delle attività sociali svolte dal comune di residenza del contribuente

FIRMA

Indirizzo

FIRMA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

FIRMA. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

Codice fiscale del beneficiario (eventuale)

dei dati, si precisa che i dati personali del contribuente verranno utilizzati solo dall’Agenzia delle Entrate per attuare la scelta.

Codice dello Stato estero

Stato estero di residenza

.....................................................................

NAZIONALITÀ

Località di residenza

Sostegno alle associazioni sportive dilettantistiche riconosciute ai fini sportivi dal CONI a norma di legge, che svolgono una rilevante attività di interesse sociale

FIRMA. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

1

Estera

2

Italiana

Codice fiscale del (*) Da compilare per i soli modelli predisposti su fogli singoli, ovvero su moduli meccanografici a striscia continua. beneficiario (eventuale)

In aggiunta a quanto spiegato nell’informativa sul trattamento dei dati, si precisa che i dati personali del contribuente verranno utilizzati solo dall’Agenzia delle Entrate per attuare la scelta.

RESIDENTE ALL’ESTERO

Codice fiscale estero

Stato estero di residenza

DA COMPILARE SE RESIDENTE ALL’ESTERO NEL 2013

Stato federato, provincia, contea

Località di residenza

Codice dello Stato estero

NAZIONALITÀ

1

Estera

2

Italiana

2

Indirizzo

(*) Da compilare per i soli modelli predisposti su fogli singoli, ovvero su moduli meccanografici a striscia continua.

2

Devolvi il tuo 5x1000 al CRO di Aviano

Dai il Tuo contributo scrivendo il Codice Fiscale del CRO di Aviano nella sezione Finanziamento della Ricerca Sanitaria.

Codice Fiscale CRO Aviano 006 233 409 32

5 MILLE PER

AL

CRO

www .cro.it

Realizzato grazie al progetto di ricerca finalizzata Patient Education “Extending comprehensive cancer centers expertise in patient education: the power of partnership with patient representatives” RF-2010-2308141

Finito di stampare a dicembre 2016 da Tipografia Sartor Srl - Pordenone

Il marchio FSC® identifica i prodotti contenenti legno proveniente da foreste gestite in maniera corretta e responsabile secondo rigorosi standard ambientali, sociali ed economici

Centro di Riferimento Oncologico di Aviano IRCCS - Istituto Nazionale Tumori Via Franco Gallini, 2 - 33081 Aviano (Pn)