Farmaci & Tumori. V1 (1) - 2015. CRO Aviano

Farmaci & Tumori bollettino di informazione indipendente sui farmaci utilizzati nella cura dei tumori

per cittadini e per professionisti sanitari

n°1 F&T

Pubblicazione quadrimestrale • V.1 (1) 2015

Farmaci & Tumori

n°1

Pubblicazione quadrimestrale • V.1 (1) 2015

Direttore Responsabile Paolo De Paoli, Direttore Scientifico CRO Aviano Coordinatore Editoriale (Editor) Paolo Baldo, UO Farmacia CRO Aviano RESPONSABILE DI REDAZIONE Sara Francescon, UO Farmacia CRO Aviano REDAZIONE Gli autori dichiarano che le informazioni contenute nella presente pubblicazione sono prive di conflitti di interesse.

Per informazioni sugli autori e i componenti di redazione scrivere a: editor.ft@cro.it REVIEW, STYLE & QUALITY ASSESSMENT Nicolas Gruarin Mauro Mazzocut Grafica e impaginazione Nancy Michilin IMMAGINI: © CRO; © Shutterstock SCHEMI GRAFICI: Riccardo Bianchet Registrazione presso il Tribunale di Pordenone n. 49/15 del 30.06.2015

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CENTRO DI INFORMAZIONE SUL FARMACO PER L'AREA VASTA

© Centro di Riferimento Oncologico di Aviano IRCCS - Istituto Nazionale Tumori Via Franco Gallini, 2 - 33081 Aviano (Pn) www.cro.it - Tel. 0434 659111 - E-mail: editor.ft@cro.it Tutti i diritti sono riservati.

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CIFAV

Farmaci & Tumori sommario

bollettino di informazione indipendente sui farmaci utilizzati nella cura dei tumori

2

Editoriale

Focus sui nuovi farmaci

3

Pembrolizumab: potenziale farmaco contro il melanoma avanzato

Dossier

7

Biosimilari: un nuovo orizzonte terapeutico

19

Medicina complementare e oncologia Vitamina E: è utile prima, durante o dopo la terapia oncologica?

Progressi in terapia: cosa c’è di nuovo

26

Farmacogenomica e risposta ai farmaci antitumorali

LEGENDA In questo testo si utilizza un linguaggio comprensibile da tutti In questo testo si utilizzano termini tecnico scientifici

EDITORIALE Paolo Baldo Principal editor

Caro lettore, Cara lettrice Finalmente è giunto il momento di pubblicare il numero 1 di Farmaci & Tumori. Il numero precedente, indicato come numero “zero” per regolamentazione di legge, ha avuto un’ottima accoglienza da parte dei cittadini e dei pazienti che accedono al Centro di Riferimento Oncologico (CRO) di Aviano e, cosa molto importante, ha avuto riscontro favorevole anche da parte delle Associazioni che rappresentano i pazienti.

Il formato elettronico di Farmaci & Tumori è stato incluso all’interno di siti web importanti quali ad esempio PartecipaSalute.it, HealthCommunity.it,…e naturalmente, sul rinnovato sito web del CRO. Farmaci & Tumori si occupa in modo specifico di medicinali e terapie attualmente in uso – o in fase di sviluppo e ricerca – nell’ambito della cura dei tumori. Gli argomenti trattati non si limitano però al solo farmaco bensì prendono in considerazione anche tutti quei prodotti indicati come rimedi naturali. Lo scopo è fornire informazioni affidabili basate sulle evidenze scientifiche e riconoscere falsi luoghi comuni.

Sulla base dei suggerimenti e sulle osservazioni fatte dai lettori, il numero 1 di Farmaci & Tumori presenta delle novità rispetto al numero precedente. Ad esempio, i titoli delle varie sezioni della rivista non sono più in inglese ma in italiano. Questo rende il Bollettino più fruibile a tutti i lettori. Inoltre, dato che Farmaci & Tumori è rivolto sia ai cittadini sia ai professionisti sanitari, abbiamo cercato di rendere più agevole al lettore una più chiara identificazione dei contenuti.

Infine, il nostro obiettivo è fornire informazioni chiare e comprensibili; per questo abbiamo limato ulteriormente lo stile linguistico che deve essere semplice ma non banale.

approvato sia negli Stati Uniti sia in Europa e che sta fornendo dei risultati clinici promettenti per il trattamento del melanoma avanzato.

Il “Dossier”, anticipato nel precedente numero in forma di domanda-risposta, approfondisce il tema dei farmaci biosimilari. Trattando l’argomento a 360 gradi, il lettore può comprendere le caratteristiche del farmaco biosimilare, le sue differenze rispetto al farmaco generico, il processo produttivo, l’attuale uso in oncologia e le questioni ancora aperte.

Nella sezione “Medicina complementare e oncologia” si cerca di fare chiarezza sull’utilizzo della vitamina E nella prevenzione dei tumori, durante e dopo la terapia antitumorale.

Infine, in “Progressi in terapia: cosa c’è di nuovo” parleremo di farmacogenomica e risposta ai farmaci antitumorali. Può la risposta ai farmaci essere influenzata da variazioni di caratteristiche individuali del DNA O RNA? Al lettore viene proposta una introduzione generale, molto interessante, a questa tematica.

Per concludere, chiediamo a tutti Voi cari lettori e lettrici di continuare a darci i vostri preziosi suggerimenti, anche critici; siamo convinti che così potremo migliorare ancora, cercando di rendere Farmaci & Tumori uno strumento utile a comprendere al meglio la terapia oncologica e ottenere il massimo beneficio possibile.

Cordialmente, Vi auguro una buona lettura

Ed ora, i contenuti del presente numero.

Nella sezione “Focus sui nuovi farmaci” si presenta il Pembrolizumab, farmaco che allo stato attuale è 2

Focus sui nuovi farmaci

Pembrolizumab: potenziale farmaco contro il melanoma avanzato di Sara Francescon Il compito del sistema immunitario è quello di difendere l’organismo dall’attacco di agenti estranei ad esso (ad es. virus, batteri, cellule tumorali, ecc.).

Il nostro organismo contrasta lo sviluppo delle cellule tumorali attraverso l’attività dei linfociti T. I linfociti T sono cellule del sistema immunitario che presentano sulla loro superficie delle proteine chiamate recettori. I recettori sono una sorta di interruttore del linfocita T. Infatti, quando una cellula o una molecola si attacca al recettore, esso “accende” o “spegne” l’attività di difesa del linfocita T. Alcuni tipi di cellule tumorali si legano a tali recettori e provocano la disattivazione del linfocita T. Di conseguenza, il sistema immunitario non è più in grado di difendersi dall’attacco delle cellule tumorali e a contrastare la loro diffusione.

Nel settembre 2014 la Food and Drug Administration (FDA), l’ente statunitense che regola i farmaci, ha approvato il farmaco Pembrolizumab (commercializzato negli USA con il nome Keytruda ®).

Pembrolizumab è stato autorizzato per curare il melanoma avanzato (inoperabile o metastatico) che non risponde più alla terapia con altri farmaci (1). L’FDA ha approvato il farmaco Pembrolizumab mediante un’approvazione accelerata.

L’approvazione accelerata è stata concessa poiché il farmaco ha dimostrato attraverso gli studi sperimentali di apportare un notevole vantaggio terapeutico rispetto ad altri farmaci disponibili per trattare il melanoma.

In Europa, Pembrolizumab è stato approvato nel luglio 2015 (2).

I farmaci immunoterapici utilizzati contro il melanoma sono definiti inibitori del checkpoint immunitario.

Gli inibitori del checkpoint immunitario bloccano il legame tra il recettore del linfocita T e la cellula tumorale.

I recettori coinvolti nell’attivazione o nella disattivazione del linfocita T sono di due tipi: 1. CTLA-4 (Cytotoxic T-Lymphocyte-Associated antigen-4); 2. PD-1 (Programmed cell Death-1).

Il blocco del legame tra recettore (CTLA-4 o PD-1) e la cellula tumorale permette al linfocita T di rimanere attivo e, quindi, di poter operare la sua attività di difesa dell’organismo.

I benefici dell’immunoterapia si vedono dopo alcuni mesi dall’inizio del trattamento. Infatti, vi è una fase iniziale in cui il tumore sembra progredire (pseudoprogressione). In realtà, ciò avviene perché all’interno della cellula tumorale entra un gran numero di

Il melanoma è una forma di tumore cutaneo maligno che coinvolge le cellule deputate alla produzione di melanina chiamate melanociti. Secondo i dati del registro tumori 2014, in Italia il melanoma è il terzo tumore più frequente ad insorgere in giovane età (3).

Le strategie di trattamento attualmente disponibili contro il melanoma sono: la chirurgia, l’immunoterapia, l’uso di farmaci inibitori della proteina BRAF, la radioterapia e la chemioterapia. La scelta del tipo di terapia dipende da vari fattori: stadio della malattia, presenza di mutazioni nel tumore, condizioni fisiche della persona, ecc.

Per il melanoma che non può essere rimosso con la chirurgia o che si è diffuso ad altre parti del corpo, la prima opzione terapeutica è l’immunoterapia.

L’immunoterapia consiste nell’uso di farmaci che riattivano la capacità del sistema immunitario a tenere sotto controllo le cellule tumorali.

G L O S S A R I O

Approvazione accelerata: approvazione di un farmaco più rapida rispetto al percorso consueto. Si applica negli USA per farmaci che curano gravi malattie quando non vi sono altri farmaci disponibili o se il farmaco in questione da più benefici rispetto alle cure già esistenti Farmaci inibitori della proteina BRAF: farmaci che “spengono” l’attività di un gene mutato chiamato BRAF V600E. La mutazione BRAF stimola la proliferazione cellulare e quindi la progressione del tumore. La mutazione è presente in circa la metà delle persone affette da melanoma. I farmaci inibitori di BRAF sono ad esempio vemurafenib, dabrafenib e trametinib 3

Focus sui nuovi farmaci cellule appartenenti al sistema immunitario (tra cui i linfociti T) che fanno apparire il tumore di dimensioni più elevate. Questa fase è seguita poi da fasi successive in cui il tumore regredisce gradualmente poichè il farmaco immunoterapico attiva la risposta immunologica (vedi Figura 1).

esplicare la sua difesa dell’organismo.

Il meccanismo con cui agisce Pembrolizumab è spiegato nella Figura 2.

Studi effettuati su Pembrolizumab per trattare il melanoma

Che cos’è Pembrolizumab

La prima valutazione di Pembrolizumab in pazienti con melanoma avanzato o che non risponde più ad altri farmaci è stata effettuata mediante uno studio clinico di fase 1 (KEYNOTE-001) (5). Tale studio è ancora in corso; tuttavia, i primi risultati presentati dallo sponsor all’FDA hanno portato all’approvazione accelerata del farmaco.

Dai risultati è emerso che in 411 pazienti arruolati affetti da melanoma avanzato, il 34% ha risposto alla terapia con Pembrolizumab. La sopravvivenza libera da progressione (PFS) è stata di 5.5 mesi.

Inoltre, a 6 mesi dall’inizio della terapia con Pembrolizumab il 45% dei pazienti arruolati non ha avuto progressione di malattia. La sopravvivenza globale (OV) dopo 12 mesi dall’inizio della terapia con Pembrolizumab è stata del 69% e dopo 18 mesi del 62%.

Gli effetti indesiderati più comuni sono stati: fatigue, prurito, rash, diarrea, dolore agli arti, nausea, vitiligine, astenia e tosse. Circa il 12% dei pazienti arruolati ha manifestato effetti indesiderati di entità più grave (soprattutto fatigue) ma non sono stati riportati decessi dovuti al farmaco (6).

Nello studio clinico di fase 2 (KEYNOTE-002) l’efficacia del farmaco immunoterapico Pembrolizumab

Pembrolizumab è un farmaco immunoterapico autorizzato dall’ente statunitense per i farmaci (FDA) nel settembre 2014 per il trattamento del melanoma che non può essere asportato chirurgicamente o che si è diffuso ad altre parti del corpo.

Nel luglio 2015 l’European Medicines Agency (EMA), ente europeo che si occupa di approvare e immettere in commercio i farmaci nei Paesi UE, ha approvato il farmaco anche in Europa poichè i benefici di Pembrolizumab sono superiori ai rischi.

Inoltre, gli enti regolatori stanno valutando l’utilizzo di Pembrolizumab nella cura di altri tipi di tumore (ad esempio per il carcinoma del polmone, testa e collo, tratto urogenitale, ecc.) sia come monoterapia sia in associazione ad altri farmaci (4).

Come agisce Pembrolizumab è farmaco immunoterapico appartenente alla classe degli anticorpi monoclonali. Il farmaco Pembrolizumab è un inibitore del checkpoint immunitario. Esso agisce bloccando il legame tra il recettore PD-1 presente sulla superficie del linfocita T e la cellula tumorale. In questo modo, la cellula tumorale non può legarsi al linfocita T. Di conseguenza, il linfocita T rimane attivo e può

Anticorpo monoclonale: proteina sviluppata in laboratorio e ottenuta da copie della stessa cellula Studio clinico di fase 1: studio effettuato sull’uomo (persone arruolate 20-80); con esso si individua la dose

più elevata che può essere somministrata con sicurezza senza causare gravi effetti indesiderati

Sponsor: persona fisica o legale che sotto la propria responsabilità dà inizio, gestisce e finanzia uno studio

G L O S S A R I O

clinico

Sopravvivenza libera da progressione (PFS): periodo di tempo che intercorre tra la data di arruolamento nello studio clinico e la data di progressione della malattia documentata mediante esame diagnostico Sopravvivenza globale (OV): periodo di tempo che intercorre tra la data di arruolamento nello studio clinico e la data del decesso

Fatigue: termine inglese che significa stanchezza; la fatigue può essere causata dal tumore, dalle terapie o

da uno stato depressivo. Le persone con fatigue si sentono prive di energie e non riescono a compiere le loro azioni quotidiane

Rash: eruzione cutanea Vitiligine: malattia della pelle in cui si hanno chiazze “decolorate” dovute all’assenza di melanina Astenia: senso di stanchezza e spossatezza 4

Principali rischi associati al suo utilizzo

è stata messa a confronto con la chemioterapia.

Nello studio sono stati arruolati 540 pazienti affetti da melanoma avanzato che non risponde più alla terapia con Ipilimumab.

Dopo 6 mesi di terapia, la percentuale di pazienti che non ha avuto progressione di malattia è stata: • del 34% con Pembrolizumab ogni 3 settimane alla dose di 2 mg/kg • del 38% con Pembrolizumab ogni 3 settimane alla dose di 10 mg/kg • del 16% con chemioterapia.

Inoltre, il numero di eventi avversi gravi dovuti a Pembrolizumab sono stati inferiori rispetto a quelli dovuti alla chemioterapia (11%-14% vs 26% rispettivamente).

Infine, lo studio clinico di fase 3 (KEYNOTE-006) ha messo a confronto Pembrolizumab con Ipilimumab (schema di dosaggio: 3mg/kg ogni 3 settimane).

Secondo i dati finora pubblicati, Pembrolizumab si è dimostrato superiore rispetto a Ipilimumab. Infatti, dopo 6 mesi di terapia, la percentuale di persone arruolate nello studio che non ha avuto progressione di malattia è stata: • del 47.3% con Pembrolizumab ogni 2 settimane alla dose di 10mg/kg; • del 46.4% con Pembrolizumab ogni 3 settimane alla dose di 10mg/kg; • del 26.5% con Ipilimumab.

Ciò significa che Pembrolizumab si è dimostrato in grado di diminuire la probabilità di progressione di quasi il doppio rispetto a Ipilimumab. Inoltre, la percentuale di pazienti riceventi Pembrolizumab che ha manifestato effetti indesiderati è stata del 12%; invece, la percentuale di pazienti che ha avuto effetti indesiderati con Ipilimumab è stata del 20% (6).

Dagli studi finora condotti, gli effetti indesiderati dovuti all’uso di Pembrolizumab appaiono meno severi rispetto a quelli degli altri farmaci per il melanoma o della chemioterapia.

Tuttavia, anche il farmaco Pembrolizumab può causare degli effetti indesiderati. Gli effetti indesiderati più comuni di Pembrolizumab sono: fatigue, tosse, diarrea, stipsi, rash, prurito, nausea e diminuzione dell’appetito (7).

Inoltre, poiché il Pembrolizumab è un farmaco che agisce sul sistema immunitario, esso potrebbe causare degli eventi avversi immunitari (in inglese: immune-related Adverse Events, irAEs).

Infatti, gli inibitori del checkpoint immunitario potenziano il sistema immunitario ad agire contro le cellule tumorali. Questo innesca dei meccanismi di difesa anche dove non è necessario e provoca un’infiammazione temporanea che colpisce soprattutto la pelle, il tratto gastrointestinale, il fegato e il metabolismo.

Gli irAEs di Pembrolizumab più frequenti si hanno a livello della tiroide (ipotiroidismo) e della pelle (rash, prurito, vitiligine). Inoltre, sono stati riportati eventi più rari quali: ipertiroidismo, colite, epatite, pneumonite, ipofisite e nefrite (8).

Nella maggior parte dei casi gli irAEs sono eventi di grado lieve e sono gestibili ad esempio ricorrendo a corticosteroidi e a farmaci che sopprimono l’attività del sistema immunitario (9). Questo perché gli irAEs sono una diretta conseguenza dell’attività del farmaco sul sistema immunitario.

Studio clinico di fase 2: seconda fase di sperimentazione nella quale si osservano i potenziali effetti terapeutici di un farmaco e si stabiliscono le dose terapeutiche Ipilimumab: farmaco inibitore del checkpoint immunitario che blocca il legame tra i recettori linfocitari CTLA-4 e la cellula tumorale G L O S S A R I O

Studio clinico di fase 3: ultima fase della sperimentazione in cui il farmaco non è ancora commercializzato.

In questa fase il farmaco si deve dimostrare superiore in termini di efficacia, di miglioramento della qualità di vita o della sopravvivenza rispetto a un placebo (sostanza priva di efficacia terapeutica) o ad altri farmaci già in uso per una determinata patologia Ipertiroidismo: condizione in cui si ha un aumento della funzionalità della tiroide con eccessiva produzione

di ormoni tiroidei

Colite: infiammazione acuta o cronica del colon Epatite: infiammazione acuta o cronica del fegato Pneumonite: polmonite acuta Ipofisite: infiammazione dell’ipofisi, una ghiandola situata alla base del cervello che rilascia ormoni Nefrite: malattia acuta o cronica che colpisce entrambi i reni 5

ezza del Tumore

Focus sui nuovi farmaci Linfocita T non attivo

Linfocita T attivo

Cellula Tumorale

Osservazioni

e il Linfocita T. Di conseguenza, il Linfocita T rimane attivo.

Cellula Tumorale

di Pembrolizumab contro il melanoma avanzato richiede ulteriori dati provenienti dagli studi in corso e dal monitoraggio della sicurezza del farmaco nei Paesi dove esso è già commercializzato.

Recettore

I benefici di Pembrolizumab sembrano maggiori rispetto a quelli apportati dagli altri farmaci per trattare il melanoma avanzato. Tuttavia, la reale utilità

Risposta al trattamento con Pembrolizumab

Figura 1. Risposta al trattamento con farmaci immunoterapici Pseudoprogressione Grandezza del Tumore

Cellula Tumorale Linfocita T

Linfocita T attivo entra nel tumore Inizio trattamento

Tempo

Come funziona Pembrolizumab Figura 2. Come funziona Pembrolizumab La cellula tumorale disattiva il Linfocita T legandosi a specifici recettori.

Pembrolizumab

Linfocita T non attivo

Cellula Tumorale

Linfocita T attivo

Pembrolizumab blocca il legame tra la cellula tumorale e il Linfocita T. Di conseguenza, il Linfocita T rimane attivo.

Cellula Tumorale

Recettore

Bibliografia 1.

2.

3.

4.

5.

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8.

9.

Food and Drug Administration (FDA). Disponibile su: www.fda.gov/Drugs/InformationOnDrugs/ApprovedDrugs/ucm412861.htm European Medicines Agency (EMA). Keytruda: EPAR-Product Information Associazione Italiana Registro Tumori (AIRTUM). I numeri del cancro in Italia 2014. Disponibile su: http://www.registri-tumori.it/PDF/AIOM2014/I_numeri_ del_cancro_2014.pdf ClinicalTrials.gov. Disponibile su: https://clinicaltrials.gov/ct2/results?term=pembrolizumab&Search=Search ClinicalTrials.gov. Study of Pembrolizumab (MK-3475) in Participants With Progressive Locally Advanced or Metastatic Carcinoma, Melanoma, or Non-small Cell Lung Carcinoma (P07990/MK-3475-001/KEYNOTE-001). Disponibile su: https://clinicaltrials.gov/ct2/results?term=KEYNOTEPseudoprogressione 001&Search=Search Adis R&D Insight. Pembrolizumab. Disponibile su: http://bi.adisinsight.com/Login/Login.aspx.

Cellula Tumorale Micromedex, Truven Health Analytics Inc. Pembrolizumab. Disponibile su: www.micromedexsolutions.com/micromedex2/librarian/ Linfocita T Robert, C., et al. (2015) Pembrolizumab versus Ipilimumab in Advanced Melanoma. The New England Journal of Medicine. 372:2521-32. doi: 10.1056/ NEJMoa1503093 Teply, B.A, Lipson, E.J (2014) Identification and Management of Toxicities From Immune Checkpoint-Blocking Drugs. Oncology. 28 Suppl 3:30-38

Risposta al trattamento con Pembrolizumab

6

Dossier

BIOSIMILARI: un nuovo orizzonte terapeutico di sara francescon

Biosimilarità

Un’importante svolta nel mondo farmaceutico è l’introduzione nella pratica clinica di una nuova categoria di farmaci, i “biosimilari”, facenti parte a loro volta di un’ampia classe di medicinali altamente innovativi: i farmaci biologici.

Un farmaco è definito biosimilare quando è simile al suo prodotto di riferimento in qualità, sicurezza ed efficacia.

Biosimilarità è il termine che si usa per esprimere la condizione di similarità tra farmaco biosimilare e il suo farmaco originator.

Che cosa sono i farmaci biosimilari

I due farmaci sono simili ma non possono essere identici per vari motivi.

In primo luogo, l’attuale legislazione europea permette al produttore di un farmaco biologico originator di mantenere comunque il brevetto delle tecniche industriali con cui ha prodotto quello specifico farmaco. Quindi, nel caso in cui un’altra azienda farmaceutica voglia produrre il biosimilare, essa non avrà completo accesso alle informazioni che spiegano in che modo è stato ottenuto il farmaco originator. Per questo motivo, per i biosimilari si dice che “il processo produttivo è il prodotto stesso”: il processo produttivo influenza la forma e la struttura del farmaco e ne determina il profilo di sicurezza e di efficacia (7).

In secondo luogo, sia il biosimilare sia il suo farmaco originator sono ottenuti da organismi viventi che sono di per sé variabili tra loro ed estremamente complessi rispetto a una molecola chimica (6).

Quindi, ogni fase della produzione, trasporto e conservazione di un farmaco biosimilare deve essere attentamente monitorata.

In Italia l’ente regolatorio che autorizza e vigila sui me-

Il biosimilare è un farmaco biologico simile ma non identico a un farmaco biologico di riferimento già commercializzato, per il quale è scaduto il brevetto (farmaco originator) (11).

Un farmaco si definisce biologico quando è sviluppato a partire da elementi propri di un organismo vivente, ad esempio una proteina, o derivanti da esso. Il potenziale farmaco è poi sottoposto a elaborate tecniche di fermentazione e purificazione.

I farmaci biologici possono essere: • Biologici propriamente detti Farmaci prodotti o estratti da un organismo vivente (cellula animale, batterio, virus o fungo).

Esempi: immunoglobuline, emoderivati e vaccini.

• Biotecnologici Farmaci che derivano da una fonte biologica e che sono ottenuti attraverso la modificazione genetica delle cellule. Esempi: vaccini ricombinanti e anticorpi monoclonali.

Il farmaco biosimilare può essere sia biologico propriamente detto sia biotecnologico.

Fermentazione: è la degradazione di sostanze organiche (come il glucosio) da parte di alcuni microrganismi (muffe, lieviti, batteri) in assenza di ossigeno G L O S S A R I O

Purificazione: meccanismo che permette di eliminare sostanze estranee dalla sostanza stessa Immunoglobulina: una particolare proteina definita anche anticorpo; la sua funzione è proteggere il nostro

organismo da elementi estranei

Emoderivato: un componente normalmente presente nel sangue che viene prelevato e utilizzato in trattamenti terapeutici

Vaccino ricombinante: vaccini ottenuti mediante tecniche di ingegneria genetica Anticorpo monoclonale: anticorpo derivante da cloni della stessa cellula

7

Dossier dicinali è l’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA); in Europa, invece è l’European Medicines Agency (EMA).

AIFA e EMA hanno il compito di condurre regolarmente ispezioni rigorose per assicurare la stretta osservanza delle Norme di Buona Fabbricazione e di Distribuzione (7).

to a partire da una struttura chimica relativamente semplice e di piccole dimensioni.

Il percorso di un farmaco classico dalla sua scoperta alla sua commercializzazione parte con l’identificazione di strutture chimiche potenzialmente utili terapeuticamente e commercialmente. In seguito, le strutture chimiche selezionate subiscono delle modifiche e dei miglioramenti grazie a reazioni di chimica organica. Ad esempio, l’applicazione della chimica organica permette di aumentare la stabilità chimico-fisica di un farmaco in particolari ambienti del nostro organismo (es. lo stomaco); oppure, si può aumentare la capacità del farmaco di resistere a enzimi che lo possono degradare o rendere inattivo; o infine, con la chimica organica si può

Farmaco chimico “classico” e farmaco biosimilare Il farmaco biosimilare è un prodotto di origine biologica/biotecnologica mentre un farmaco classico è di origine chimica. Quando si parla di farmaco classico s’intende un farmaco che è stato ottenu-

Figura 1. Differenza tra la struttura di un farmaco chimico e la struttura di un farmaco biologico/biotecnologico Farmaci chimici:

struttura semplice e di piccole dimensioni

Farmaci biologici /biotecnologici:

struttura complessa e di grandi dimensioni

Paracetamolo

Filgrastim

Trastuzumab

Acido Acetilsalicilico Fonte immagini: https://it.wikipedia.org

AIFA (Agenzia Italiana del Farmaco): ente regolatorio italiano preposto all’Autorizzazione all’Immissione in Commercio e alla vigilanza sui prodotti medicinali nel territorio nazionale G L O S S A R I O

EMA (European Medicines Agency): ente regolatorio europeo preposto alla registrazione centralizzata e alla vigilanza sui farmaci nell’ambito dei Paesi UE Norme di Buona Fabbricazione (NBF): sono un insieme di regole e linee guida che deve seguire chi produce i farmaci, i cibi e i supplementi

Norme di Buona Distribuzione (NBD): sono un insieme di regole e linee guida che deve seguire chi trasporta i farmaci, i cibi e i supplementi

Enzima: sostanza proteica che velocizza le reazioni chimiche che avvengono nel nostro corpo

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ampliare l’azione del farmaco nei confronti di agenti patogeni.

Successivamente, il potenziale farmaco deve superare tutte le fasi della sperimentazione clinica: gli studi preclinici e gli studi clinici (Fase 1, 2 e 3).

Se il potenziale farmaco ha superato tutte le fasi, il produttore presenta un dossier all’AIFA. Il dossier è un testo in cui sono riportati tutti gli aspetti che caratterizzano il farmaco e i risultati ottenuti dagli studi condotti su di esso. L’AIFA, analizza e verifica i dati presentati nel dossier. Se AIFA stabilisce che i benefici del farmaco sono superiori ai suoi rischi, allora il farmaco ottiene l’Autorizzazione all’Immissione in Commercio (AIC) e può essere commercializzato.

In sintesi, il percorso di un farmaco classico, dalla sua scoperta all’immissione in commercio, può durare all’incirca 10 – 12 anni.

Il farmaco biosimilare, invece, ha un percorso per ottenere l’AIC più complesso. Infatti, oltre al dossier, il produttore di un farmaco biosimilare deve presentare i risultati ottenuti dall’Esercizio di comparabilità (11).

L’“Esercizio di comparabilità” consiste in una serie di studi che mettono a confronto il farmaco biosimilare con il suo farmaco originator.

Lo scopo è dimostrare che, nonostante le differenze intrinseche, il farmaco biosimilare è clinicamente efficace, sicuro e di qualità come lo è il suo farmaco originator.

L’“Esercizio di comparabilità” è un vero e proprio testa a testa: per prima cosa si analizzano le differenze tra i due farmaci in termini di qualità (caratteristiche biologiche e fisico-chimiche); poi si procede con il confronto degli studi non clinici (tossicità, farmacocinetica e farmacodinamica) e si termina con gli studi clinici (si confrontano l’efficacia e la sicurezza clinica).

Nel 2005 l’EMA è stato il primo ente regolatorio a livello mondiale a introdurre delle Linee Guida sui far-

maci biosimilari (7). Nelle Linee Guida EMA si stabiliscono i criteri di biosimilarità che un farmaco deve soddisfare per poter essere definito biosimilare.

Il farmaco “biosimilare” NON è un farmaco “generico” Il biosimilare è proposto sul mercato con costi ridotti rispetto al farmaco originator. Questo può portare erroneamente a considerare il biosimilare una sorta di farmaco generico di minor qualità, poiché si crede che prezzo basso significhi necessariamente bassa qualità. Tale opinione è assolutamente distorta e come tale va riconsiderata.

Il farmaco generico è completamente diverso dal farmaco biosimilare: l’unico punto che li accomuna è il minor costo rispetto al loro farmaco di riferimento.

Il farmaco generico è una copia del medicinale di marca (specialità medicinale) a cui è scaduto il brevetto.

Un farmaco è generico se è bioequivalente alla specialità medicinale da cui deriva. La bioequivalenza si ha quando i due farmaci: • hanno la stessa quantità e qualità di principi attivi (gli eccipienti, invece, possono essere diversi); • hanno uguale forma farmaceutica, dosaggio e modalità di sommistrazione; • hanno uguale biodisponibilità; • producono gli stessi effetti clinici e non prevedono nuove indicazioni terapeutiche rispetto al farmaco originator.

Per misurare quantitativamente la bioequivalenza ci si basa sulla biodisponibilità. Esistono dei parametri

Studio preclinico: è un tipo di ricerca che consiste nella valutazione della sicurezza e dell’attività del potenziale farmaco sull’animale o sulle cellule G L O S S A R I O

Studio clinico: è un tipo di ricerca che valuta l’efficacia e la sicurezza del potenziale farmaco sull’uomo Farmacocinetica: studio degli effetti biochimici e fisiologici di un farmaco sull’organismo Farmacodinamica: studio degli effetti che i processi dell’organismo hanno sul farmaco (assorbimento, distribuzione, metabolismo, eliminazione)

Principio attivo: componente del farmaco che dà l’effetto curativo Eccipiente: sostanza priva di attività curativa che facilita la somministrazione di un farmaco Forma farmaceutica: stato in cui si presenta un farmaco Biodisponibilità: concentrazione di farmaco nel plasma in funzione del tempo Sintesi chimica: processo di formazione di un farmaco classico mediante reazioni chimiche

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Dossier che valutano il percorso del farmaco nell’organismo attraverso il flusso sanguigno. I parametri consentiti al generico devono rientrare obbligatoriamente nell’intervallo compreso tra 80% e 125% (rispetto al 100% ideale posseduto dal farmaco originator) (5).

Per fornire una comprensione visiva di tale concetto, vedi “Per saperne di più...”.

Per ottenere l’AIC, il produttore di un generico presenta il dossier all’AIFA. Tale dossier deve dimostrare la qualità e la bioequivalenza del farmaco generico rispetto al suo originator. Tuttavia, per i farmaci generici il dossier è semplificato: esso non contiene i dati di sicurezza e di efficacia poiché queste ultime sono già state dimostrate in precedenza per il farmaco di marca attraverso gli studi clinici registrativi.

Il farmaco generico è un classico farmaco chimico, poiché è prodotto per sintesi chimica attraverso procedure standardizzate e uguali a quelle del farmaco di marca di riferimento.

Confronto tra farmaco generico e farmaco biosimilare PROCESSO

PRODUZIONE

NORMATIVA

UTILIZZO

MONITORAGGIO SICUREZZA

ASPETTI

FARMACO GENERICO

FARMACO BIOSIMILARE

Origine

Chimica

Biologica

Struttura molecolare

Semplice e di piccole dimensioni

Complessa e di grandi dimensioni

Metodo di produzione Standard e riproducibile

Specifico e non riproducibile

Rischio Immunogenicità

Basso

Alto

Relazione con il farmaco originator

Bioequivalenza

Biosimilarità

Tipologia Dossier registrativo Ulteriori dati obbligatori presenti nel Dossier

Semplificato*

Completo

Dimostrazione di bioequivalenza rispetto al farmaco originator

Esercizio di comparabilità con il farmaco originator

Vincoli sul prezzo

Inferiore al farmaco originator

Inferiore al farmaco originator

Interscambiabilità con altri farmaci

Sì

Solo in casi particolari a discrezione del medico

Sostituibilità con altri farmaci

Sì

Solo in casi particolari a discrezione del medico

Regole per la nomenclatura

Nome del principio attivo attribuito dall’ INN più il nome del produttore

Il nome viene proposto dal produttore e approvato dall’EMA

Informazioni necessarie per la Scheda di Segnalazione ADR

Nome del principio attivo e nome del produttore

Nome del farmaco e numero di lotto

* Non contiene i dati degli studi di efficacia e sicurezza 10

Per saperne di più...

Secondo le Linee Guida dell’European Medicines Agency, la biodisponibilità, che è una caratteristica intrinseca del farmaco ed è dipendente dai parametri farmacocinetici, deve essere tra il +/-20% tra il farmaco di riferimento e il farmaco generico. Il range +/- 20% equivale ad un limite da 0,8 a 1,25 in scala logaritmica.

Fonte immagine: http://www.galenotech.org/farmcodin7.htm

⇒ Filgrastim

Biosimilari in oncologia

Fattore simile alla proteina umana stimolante la crescita delle colonie granulocitarie.

I farmaci biologici/biotecnologici sono entrati con successo nella pratica clinica oncologica da diversi anni e si stanno dimostrando efficaci nella cura di diversi tumori.

Il medicinale è utilizzato nella terapia di supporto per ridurre l’insorgenza di neutropenia (bassi livelli di neutrofili, una categoria di globuli bianchi) associata a trattamento antitumorale.

Prima generazione

Seconda generazione

I biosimilari di prima generazione sono i primi farmaci biosimilari utilizzati in oncologia (15). Si tratta di farmaci biologici/biotecnologici chiamati fattori di crescita usati come terapia di supporto ossia per far fronte ad alcuni problemi causati dalla chemioterapia antitumorale (vedi Figura 2).

Attualmente, ci sono i biosimilari di:

Per biosimilari di seconda generazione s’intendono i biosimilari di anticorpi monoclonali.

Gli anticorpi monoclonali sono farmaci biotecnologici altamente innovativi, prodotti mediante ingegneria genetica.

L’azione antitumorale degli anticorpi monoclonali si esplica su molecole o recettori situati dentro la cellula che sono implicati nella crescita, nell’angiogenesi e nella proliferazione della cellula stessa. Molto spesso le cellule “sbagliate” di un tumore esprimono questi bersagli in modo più frequente rispetto alle cellule normali.

I vantaggi derivanti dall’uso degli anticorpi monoclonali in oncologia sono molteplici. Innanzitutto,

⇒ Eritropoietina Agente stimolante l’eritropoiesi (ESA), simile alla eritropoietina umana prodotta a livello renale.

Il medicinale è usato per trattare l’anemia (bassi livelli di globuli rossi) associata a chemioterapia e per ridurre il ricorso a trasfusioni di sangue.

11

Dossier questi farmaci possono indurre un notevole potenziamento dell’attività dei chemioterapici e delle terapie convenzionali.

In secondo luogo, data la loro maggiore selettività nei confronti delle cellule tumorali, causano minor tossicità alle cellule sane, anche se vi sono ugualmente degli effetti collaterali direttamente associati al loro utilizzo (16).

I biosimilari di anticorpi monoclonali sono costituiti da proteine di grandi dimensioni, molto più complesse rispetto alle proteine semplici presenti nei biosimilari di prima generazione.

Attualmente in Europa non vi sono biosimilari di anticorpi monoclonali per curare neoplasie. Tuttavia, l’imminente o la già avvenuta scadenza del brevetto di molti anticorpi monoclonali comunemente usati nel trattamento dei tumori (es. Rituximab e Trastuzumab), renderanno possibili in tempi brevi terapie a base di biosimilari di anticorpi monoclonali (3).

Gli unici biosimilari di un anticorpo monoclonale attualmente disponibili in Europa sono due (Remsima® e Inflectra® ) e sono i similari di Infliximab (Remicade®, il farmaco originator). Il principio attivo Infliximab è usato per la cura di malattie infiammatorie (artrite reumatoide, malattia di Crohn, colite ulcerosa, …) (17).

In Paesi economicamente emergenti come l’India, la Cina e il Sudamerica, la produzione di farmaci biologici è considerevole. Infatti, l’esigenza di ren-

dere più accessibili e convenienti farmaci che possono essere considerati salvavita, ha fatto sì che in questi Paesi siano in commercio biosimilari di anticorpi monoclonali antitumorali (15).

In India, ad esempio, è ampiamente utilizzato il Reditux®, biosimilare del Rituximab, un anticorpo monoclonale per la cura dei linfomi (18).

Tuttavia, l’ampia introduzione in questi Paesi di farmaci biosimilari di seconda generazione è stata favorita da Linee Guida meno rigide rispetto a quelle europee o americane (19).

Inoltre, non potendo applicare la definizione di farmaco biosimilare dell’EMA, questi farmaci non possono essere considerati dei medicinali biosimilari veri e propri bensì biocopie o me-too.

Un farmaco biocopia o me-too non è un innovativo poiché è prodotto seguendo strade di ricerca già esplorate. Per poter essere commercializzato, un farmaco biocopia segue l’iter di un farmaco classico in quanto non è previsto l’esercizio di comparabilità.

Un’altra parola spesso associata ai farmaci biosimilari è bio-better.

Un farmaco bio-better è un farmaco biosimilare a tutti gli effetti (20). Infatti, il bio-better è ottenuto con metodi produttivi originali o più innovativi rispetto a quelli del farmaco di riferimento. Di conseguenza, il farmaco bio-better può avere un profilo di efficacia e sicurezza addirittura superiore al farmaco originator.

Figura 2. Biosimilari di prima generazione utilizzati in oncologia Principio attivo

Epoietina

Filgrastim

Nome commerciale dell’originator

Eprex®

Neupogen®

Nome Titolare commerciale AIC del del biosimilare biosimilare

Data di approvazione del biosimilare

Abseamed®

Medice

Agosto 2007

Binocrit®

Sandoz

Agosto 2007

Retacrit®

Hospira

Dicembre 2007

Ratiograstim®

Ratiopharm

Novembre 2009

Tevagrastim®

Teva

Novembre 2009

Zarzio®

Sandoz

Novembre 2009

Nivestim®

Hospira

Giugno 2010

Grastofil®

Apotex

Ottobre 2013

Accofil®

Accord

Settembre 2014

12

Potenzialità e vantaggi dei farmaci biosimilari

anni 2013-2014 (3). Questo ha aperto le porte alla competitività dei mercati e si prevede che ciò possa provocare un abbassamento dei prezzi (4).

Tuttavia, bisogna tener presente che il prezzo sarà variabile e dipendente dal mercato, dalla concorrenza tra aziende produttrici e dagli accordi di rimborsabilità tra ente regolatorio e produttore. È improbabile che le riduzioni di prezzo ottenibili con i biosimilari possano essere simili a quelle viste con i farmaci generici. Lo sviluppo di un farmaco biosimilare è lungo e complesso e, pertanto, costoso.

Tuttavia, il costo di un biosimilare è comunque inferiore rispetto al prodotto biologico di riferimento (14) e tale aspetto giustifica ampiamente l’introduzione di questa nuova classe di farmaci.

Le potenzialità dei biosimilari sono duplici: 1. rappresentano una nuova opzione nella prevenzione e nella cura di patologie gravi e debilitanti; 2. il loro uso può generare un risparmio di risorse economiche; ciò permette un miglioramento della sostenibilità dei sistemi sanitari dell’UE e consente al paziente l’accesso a cure sempre più innovative.

Per quanto riguarda il primo punto, le potenzialità di applicazione oltre all’oncologia sono molteplici.

Ad esempio l’Infliximab, il primo anticorpo monoclonale biosimilare approvato dall’EMA viene utilizzato per curare malattie importanti come l’artrite reumatoide e il Morbo di Crohn.

In secondo luogo, la riduzione del prezzo rispetto al medicinale di riferimento è una delle spinte commerciali e sociali che ha portato l’industria farmaceutica alla ricerca e alla produzione dei medicinali biosimilari.

Si ritiene infatti che il biosimilare possa avere un prezzo inferiore del 20-30% rispetto al suo originator (4).

Questo è di fondamentale importanza in particolare in oncologia, dato che i costi dei farmaci antineoplastici e immunomodulatori sono molto elevati (12) .

In Italia, i medicinali biosimilari sono totalmente a carico del Sistema Sanitario Nazionale (SSN) (13) e la loro introduzione in oncologia dovrebbe avere un impatto positivo sull’utilizzo delle risorse.

Il brevetto di un farmaco dura 20 anni a partire dalla data di ottenimento della copertura brevettuale e può essere prolungato al massimo per altri 5 anni (1) (2) . In Europa, i brevetti di alcuni anticorpi monoclonali importanti in oncologia sono scaduti tra gli

Aspetti critici dei biosimilari Spesso, sia il paziente sia il medico non sono del tutto convinti che gli effetti terapeutici ottenuti con un farmaco biosimilare siano gli stessi ottenuti con il biologico di riferimento (equivalenza terapeutica).

Questo scetticismo è spesso alimentato da informazioni non certificate che si trovano sui mass media e sui social network e che creano molta confusione. Sarebbe comunque necessaria anche una maggior chiarezza anche all’interno delle stesse Linee Guida nazionali ed europee utile a favorire un uso veramente appropriato dei biosimilari.

Immunogenicità

Uno dei problemi più rilevanti di un farmaco biologico e, quindi, anche di un biosimilare, è il suo potenziale immunogenico.

Essendo la maggior parte dei farmaci biologici di natura proteica, il paziente al quale è sommini-

Ingegneria genetica: tecniche utilizzate su cellule e tessuti per modificare parti del DNA, per poterle riutilizzare a scopo terapeutico Recettore: struttura proteica specializzata nel ricevere un determinato stimolo proveniente dall’interno o dall’esterno del corpo

G L O S S A R I O

Angiogenesi: processo che porta alla formazione di nuovi vasi sanguigni Chemioterapico: farmaco usato per curare malattie infettive e tumorali Effetto collaterale: effetto indesiderato di un farmaco Farmaco salvavita: farmaco indispensabile in certe patologie o in situazioni di emergenza (ad esempio un antidoto per un veleno)

Farmaco antineoplastico: farmaco che agisce contro le cellule tumorali Farmaco immunomodulatore: farmaco che regola le difese immunitarie dell’organismo Potenziale immunogenico: è la possibilità che gli agenti biologici stimolino una reazione immunitaria Natura proteica: costituito da proteine, componenti essenziali del nostro organismo 13

Dossier strato il farmaco potrebbe sviluppare degli anticorpi contro il farmaco stesso perché quella proteina è riconosciuta come non propria (“non-self”) (8).

La capacità dei farmaci biologici di indurre risposta immunitaria può dipendere da vari fattori: dalle proprietà specifiche della molecola biologica, dalle caratteristiche del paziente, dai trattamenti concomitanti, dalla modalità di somministrazione o, infine, da variazioni introdotte nei processi di produzione.

L’immunogenicità può influire sulla concentrazione di farmaco nel sangue e, quindi, sulla sua capacità di produrre efficacia terapeutica. Nella maggior parte dei casi è un evento clinicamente insignificante ma, raramente, può causare delle gravi reazioni avverse (7).

L’unico evento finora riportato è avvenuto intorno agli anni ’90. Un cambiamento nella formulazione di epoietina alfa per uso sottocutaneo ha causato in diversi pazienti un’aplasia eritrocitaria pura. Questo grave effetto collaterale era stato causato semplicemente dalla sostituzione dell’albumina serica con degli agenti stabilizzanti (polisorbato 80 e glicina) (9).

L’esempio dimostra come anche un piccolo cambiamento può influire enormemente sul profilo di sicurezza di un farmaco di origine biologica.

Per questo motivo, AIFA a livello nazionale ed EMA a livello europeo obbligano i produttori di farmaci biologici a monitorare continuamente la sicurezza del prodotto, sia prima sia dopo l’immissione in commercio attraverso gli studi post-marketing (10).

Gli enti regolatori non danno indicazioni esaustive sulla questione dell’interscambiabilità per i biosimilari; è lasciata al medico prescrittore o alle singole commissioni locali interdisciplinari (ad esempio le commissioni tecniche all’interno delle Aziende Sanitarie o degli ospedali) la raccomandazione sui comportamenti e sulle scelte da attuare.

Inoltre, sia EMA sia AIFA consigliano di non passare all’uso di un farmaco biosimilare in pazienti che sono già in terapia con altri farmaci biologici. Al contrario, il medico può prescrivere direttamente il biosimilare ai pazienti naive, ossia coloro che non hanno mai preso un farmaco biosimilare in precedenza (11).

Il farmaco biosimilare può essere utilizzato per tutte le indicazioni d’uso per cui è stato approvato il farmaco biologico originator. L’EMA, quindi, permette di estrapolare i dati ottenuti dagli studi condotti per il farmaco originator.

Tuttavia, nella terapia antitumorale, l’estrapolazione dei dati richiede estrema cautela in quanto, per la natura della malattia stessa, non ci sono dati a lungo o a lunghissimo termine.

In oncologia, soprattutto per i biosimilari di anticorpi monoclonali, si richiede una valutazione caso per caso e un atteggiamento di cautela, nello spirito di “scienza e coscienza”.

Sostituibilità

La sostituibilità è concettualmente differente all’interscambiabilità.

La sostituibilità (11) è la sostituzione di un farmaco prescritto con un farmaco che è: • solitamente più economico; • bioequivalente; • costituito da stesso/i principi attivo/i, forma farmaceutica e dosaggio. È importante sottolineare che la sostituzione può essere fatta anche dal farmacista in quanto rientra nell’esercizio delle prerogative professionali ed è ammessa solo tra farmaci compresi nelle cosiddette liste di trasparenza presenti nel sito dell’AIFA. Attualmente, in tali liste compaiono esclusivamente farmaci generici e loro originator. Pertanto, l’AIFA

Interscambiabilità

L’“interscambiabilità” è la possibilità di sostituire un farmaco con un altro da parte del medico in determinate situazioni cliniche. La sostituzione può essere ragionevolmente attuata quando i due farmaci producono lo stesso effetto clinico.

I farmaci biologici originator e i loro biosimilari sono simili, ma non necessariamente identici quanto a efficacia e tossicità (22). Pertanto, non si possono ritenere automaticamente intercambiabili.

G L O S S A R I O

Aplasia eritrocitaria pura: è una malattia caratterizzata della riduzione o dall’assenza di globuli rossi nel

sangue e nel midollo

Albumina serica: proteina presente nel sangue che mantiene corretta la distribuzione dei liquidi corporei nel sangue e nei tessuti Polisorbato 80: è un eccipiente utilizzato in diversi farmaci grazie alla sua capacità stabilizzante. Infatti, la sua funzione è di far mantenere nel tempo le caratteristiche fisiche del farmaco Glicina: è un amminoacido che viene utilizzato anche come eccipiente in diversi farmaci grazie alla sua capacità stabilizzante

14

Farmacovigilanza

esclude la possibilità di sostituire automaticamente un medicinale biologico con il biosimilare (11). Di conseguenza, la scelta di optare per una terapia con un biosimilare o con il suo originator ricade nuovamente sul medico prescrittore.

Dato che non vi è una normativa omogenea a livello nazionale, ogni Regione ha attuato dei provvedimenti individuali creando ulteriore confusione e disuguaglianza nell’accesso alle cure (14).

Un altro aspetto da tener presente è che la sostituibilità potrebbe correlare una reazione avversa a un farmaco sbagliato, inficiando sulla correttezza dei dati ottenuti dalla farmacovigilanza.

La sorveglianza post marketing, una parte fondamentale della farmacovigilanza, è quell’insieme di attività interdisciplinari che ha l’obiettivo di rendere l’uso dei farmaci più sicuro possibile.

La farmacovigilanza controlla che i benefici di un farmaco continuino a essere superiori ai suoi rischi anche dopo la sua immissione in commercio.

Il compito della farmacovigilanza è di rilevare possibili reazioni avverse (gli “effetti collaterali”) e attuare, se necessario, gli specifici provvedimenti.

La farmacovigilanza sorveglia, segnala e valuta tutti i farmaci, anche quelli utilizzati da lungo tempo o normalmente impiegati come medicinali di automedicazione.

I farmaci biologici e biosimilari sono considerati una priorità per le attività di farmacovigilanza; per questo motivo, l’Unione Europea li ha inclusi nella lista dei “medicinali sottoposti a monitoraggio addizionale”.

I medicinali sottoposti a monitoraggio addizionale hanno un triangolo equilatero rovesciato di colore nero () nel Foglietto Illustrativo e nel Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto (RCP) (21).

L’inclusione nella lista di monitoraggio addizionale serve a favorire la segnalazione di reazioni avverse sospette da parte del professionista sanitario. Infatti, nel caso in cui vi sia l’insorgenza di una sospetta reazione avversa, l’operatore sanitario è tenuto a darne comunicazione alla Rete Nazionale di Farmacovigilanza attraverso la compilazione della scheda unica di segnalazione ADR. È importante ricordare che la segnalazione spontanea può essere fatta anche dal cittadino e non solo dall’operatore sanitario. Dato che i lotti di uno stesso farmaco biologico o di uno stesso biosimilare possono differire anche tra loro, è importante scrivere nella scheda di segnalazione il nome del farmaco e il numero di lotto.

Questo permetterà all’AIFA di rintracciare correttamente il prodotto sospettato di aver provocato una reazione avversa (24).

Le istruzioni su come segnalare una sospetta reazione avversa sono riportate alla fine di questo articolo.

Nomenclatura

Solitamente, il nome di un farmaco generico è assegnato secondo le regole dell’ International Nonproprietary Names (INN). L’INN è la denominazione internazionale per le sostanze farmaceutiche raccomandata dall’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS).

Per il farmaco generico, il nome generalmente è costituito dal nome del principio attivo seguito dal nome del produttore del generico stesso.

Per i biosimilari, l’assegnazione del nome INN non sarebbe del tutto corretta. Infatti, il farmaco non è strutturalmente identico al suo originator e lo stesso nome INN potrebbe essere associato a prodotti con profili di sicurezza differenti (23).

Di conseguenza, sarebbe opportuno introdurre un’identificazione univoca per i farmaci biosimilari.

L’identificazione univoca permetterebbe di : assicurare la tracciabilità del farmaco, non compromettere le attività di farmacovigilanza e, soprattutto, garantire la sicurezza. Infatti, gli errori in terapia più frequenti da parte del paziente o dell’operatore sanitario sono causati dall’uso di farmaci che hanno nomi, grafica o fonetica simile (Look Alike-Sound Alike, LASA).

Dal 2006 l’Organizzazione Mondiale della Sanità sta cercando una denominazione per i biosimilari che sia universale e più idonea rispetto all’INN. In Europa, la scelta da parte del produttore di un biosimilare di ricorrere all’INN è opzionale e non vi è, tuttora, una specifica normativa che stabilisca chiaramente come debba essere assegnato il nome commerciale a un farmaco biologico/biosimilare.

G L O S S A R I O

Scheda unica di segnalazione ADR: è una scheda che l’operatore sanitario o il cittadino possono compilare in caso di reazioni avverse dovute a farmaci Numero di lotto: numero che il produttore di un farmaco stampa sulle confezioni in modo tale che, tutte quelle prodotte nello stesso ciclo di lavorazione, siano facilmente tracciabili

15

Dossier Osservazioni

sull’impiego dei biosimilari, soprattutto in ambito oncologico, deve essere una priorità da parte degli enti regolatori, dei media e degli operatori sanitari.

L’acquisizione di nuovi dati, ricavati da un numero di pazienti molto più ampio rispetto agli studi pre-approvazione e con condizioni cliniche estremamente variabili, permetterà di chiarire definitivamente in che misura questi farmaci sono equivalenti o superiori al loro farmaco biologico di riferimento. È proprio per questo che tutte le attività di farmacovigilanza daranno un contributo fondamentale alla comprensione più approfondita di tutti gli aspetti che caratterizzano un farmaco biosimilare.

I biosimilari sono farmaci estremamente complessi: per questo devono essere utilizzati in modo appropriato, con attenzione e con la giusta consapevolezza.

Senza dubbio, questi farmaci rappresentano un’ottima risorsa terapeutica ed economica per la cura delle neoplasie che non va sottovalutata.

Tuttavia, la conoscenza di questi farmaci così innovativi è ancora troppo approssimativa. Per questo motivo, le Linee Guida nazionali ed europee devono essere più chiare e omogenee e devono chiarire le questioni ancora aperte.

La corretta ed esaustiva informazione al cittadino

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16

Come segnalo una sospetta reazione avversa?

Puoi chiedere la scheda al tuo medico, al farmacista o all’infermiere.

Loro ti aiuteranno a compilare correttamente la scheda e provvederanno a inviarla al Responsabile di Farmacovigilanza della struttura sanitaria di appartenenza.

oppure Fai tu stesso una segnalazione seguendo queste istruzioni: Vai all’indirizzo web: http://www.agenziafarmaco.gov.it/

⇒

Sono un cittadino 1. Clicca sull’icona

Sono un operatore sanitario 1. Clicca sull’icona

2. Nel menù a sinistra

trovi la voce Attività

3. Clicca su Sicurezza

17

Dossier

4. Poi, sempre a sinistra, clicca su Segnalazione delle reazioni avverse

A questo punto puoi compilare o la scheda cartacea o la scheda elettronica.

5. Scheda cartacea Scarica e stampa la scheda, compila i campi richiesti.

Invia la scheda per posta o per e-mail al Responsabile di Farmacovigilanza della struttura sanitaria a cui appartieni. L’indirizzo lo trovi al seguente link: http://www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili

⇒

6. Scheda elettronica Compila la scheda e salvala nel tuo computer; invia la scheda per e-mail al Responsabile di Farmacovigilanza della struttura sanitaria a cui appartieni. L’indirizzo lo trovi al seguente link: http://www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili

⇒

Per i farmaci biosimilari nella scheda riporta sia il nome del farmaco sia il numero di lotto .

(Il numero di lotto lo puoi chiedere al Professionista Sanitario)

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Medicina complementare e oncologia

VITAMINA E: è utile prima, durante o dopo la terapia oncologica? di giulia fornasier

Dove si trova?

Prendere il giusto fabbisogno di vitamina E con la dieta protegge l’organismo da radicali liberi.

Gli integratori possono essere utili qualora una persona presenti delle carenze di tale vitamina.

Prendere quantità maggiori di vitamina E rispetto al fabbisogno giornaliero alimentare non ha dato esiti positivi nel prevenire diversi tipi di tumori e talvolta può interferire con le terapie oncologiche (15).

La vitamina E è contenuta prevalentamente in alimenti vegetali (2): • frutta (avocado); • verdure a foglie verdi (spinaci, broccoli); • frutta secca (noci, nocciole, mandorle, pistacchi); • olio di germe di grano, olio di girasole, olio d’oliva.

In particolare, l’olio extravergine di oliva è ricco di vitamina E. Il congelamento, la cottura e la lavorazione possono far diminuire la quantità di vitamina E contenuta negli alimenti.

La vitamina E si può trovare anche negli integratori alimentari. Gli integratori sono dei prodotti che è opportuno assumere quando c’è una carenza alimentare.

Essi costituiscono una fonte concentrata di sostanze con effetto nutritivo (amminoacidi, minerali, acidi grassi, fibre, estratti di origine animale, probiotici e vitamine). È importante ricordare che gli integratori non devono mai sostituire una corretta alimentazione(3).

Cos’è?

La vitamina E è una vitamina liposolubile.

Questa vitamina è composta da otto diversi componenti chiamati tocoferolo. La vitamina E appartiene alla classe delle vitamine essenziali, cioè può essere ricavata solo dagli alimenti. Infatti, il nostro organismo non ha la capacità di produrla. Il fabbisogno giornaliero varia a seconda dell’età. Ad esempio, negli adulti il fabbisogno giornaliero è di 15 mg (22.4 UI) (1).

Le vitamine sono dei nutrienti organici classificati in: idrosolubili e liposolubili.

Le vitamine idrosolubili sono: vitamina C e vitamine del gruppo B (B1,B2,B3,B5,B6, B9 e B12).

Le vitamine liposolubili sono: vitamina E, vitamina D, vitamina A e vitamina K.

G L O S S A R I O

Radicali liberi: prodotti di “scarto” che si formano all’interno della cellula Fabbisogno giornaliero: quantità di una sostanza che è bene assumere quotidianamente Liposolubile: sostanza che si scioglie nei grassi e non in acqua Nutrienti organici: sostanze necessarie al nostro orgasnismo in piccole quantità Idrosolubile: sostanza che si scioglie in acqua 19

Medicina complementare e oncologia La Commissione Europea ha stabilito delle norme per garantire la sicurezza e la corretta etichettatura degli integratori alimentari. Le principali norme dell’Unione Europea sono presenti nella direttiva 2002/46/CE. Tale direttiva in Italia è stata attuata con il decreto legislativo n. 169 del 21 maggio 2004. Grazie a queste norme le sostanze contenute all’interno di un integratore alimentare devono essere state approvate e sottoposte a dei controlli che ne garantiscano la sicurezza(4).

Qual è la sua funzione?

La vitamina E svolge diverse funzioni nel nostro organismo, ma la sua azione principale è l’azione antiossidante. Una sostanza antiossidante ha la capacità di catturale i radicali liberi presenti nel nostro organismo. I radicali liberi sono prodotti di scarto che si formano fisiologicamente all’interno delle cellule del nostro organismo e possono diventare nocivi se presenti in quantità elevate.

Figura 1. Meccanismo a cascata del radicale libero Conseguenza

1.

Particella con carica negativa (radicale)

Particella con carica negativa (radicale)

Particella senza carica

Conseguenza

2.

Particella con carica negativa (radicale)

Particella con carica negativa (radicale)

Particella senza carica

Conseguenza

3.

Particella con carica negativa (radicale)

Particella senza carica

Particella con carica negativa (radicale)

il meccanismo continua a cascata...

20

I radicali in eccesso causano danni perché possono interagire con i grassi delle membrane cellulari, gli zuccheri e le proteine del nostro organismo. Inoltre possono interferire anche con il DNA delle cellule.

Interferendo con i componenti del nostro corpo causano stress ossidativo all’interno delle cellule e provocano: • invecchiamento della pelle; • patologie cardiovascolari; • malattie infiammatorie; • malattie neurodegenerative; • problemi di cataratta.

La vitamina E agisce come antiossidante catturando i radicali liberi (vedi Figura 2). L’eliminazione completa del radicale avviene con il contributo della vitamina C, che lega il radicale catturato dalla vitamina E e lo elimina. Grazie a questo meccanismo il fabbisogno di vitamina E non è elevato. Infatti, dopo aver ceduto il radicale alla vitamina C, essa si rigenera e può ricatturare altri radicali liberi (5).

Vitamina E e cancro

Infine, l’interferenza dei radicali con il DNA cellulare in persone con maggior sensibilità e predisposizione genetica può aumentare il rischio di insorgenza di tumori.

I radicali liberi sono delle particelle organiche con carica elettrica fortemente negativa che si indica con il simbolo (-). Per questo motivo attaccano delle sostanze neutre (senza carica) per ristabilire la carica della loro particella. In questo modo si crea un meccanismo a cascata, nel quale la particella che viene attaccata dal radicale diventa essa stessa una particella con carica negativa che cerca di legarsi ad altre particelle per perdere tale carica.

Il meccanismo a cascata si può osservare in Figura 1.

Negli ultimi anni sono stati fatti diversi studi clinici sui vantaggi che può apportare la vitamina E come integratore. Alcuni di questi studi si sono focalizzati sull’associazione tra vitamina E e cancro. Gli studi fatti possono essere suddivisi in tre gruppi sulla base di quando la vitamina E è assunta, come si può osservare in Figura 3: 1. Prevenzione; 2. Durante la terapia oncologica; 3. Dopo la terapia oncologica.

Prove di efficacia nella prevenzione e dopo la terapia Per molto tempo si è pensato che l’azione antiossidante della vitamina E fosse utile per prevenire alcuni tipi di tumori. Per questo motivo sono stati condotti degli studi sperimentali per capire effettivamente se l’integrazione con vitamina E è d’aiuto nel prevenire alcuni tumori o a contrastare la loro ricomparsa.

Dagli studi effettuati è emerso che: • Prendere il giusto fabbisogno di vitamina E con la dieta protegge l’organismo da radicali liberi.

Vitamina E Radicale

Figura 2. Vitamina E che “cattura” il radicale libero

G L O S S A R I O

Fisiologico: ciò che avviene normalmente nel nostro organismo Stress ossidativo: condizione patologica in cui i radicali liberi presenti nel nostro organismo sono in eccesso rispetto alle sostanze che li contrastano (antiossidanti)

Neurodegenerative: malattie che colpiscono il sistema nervoso centrale Studi clinici: studi condotti sull’uomo per verificare l’efficacia e la sicurezza di un farmaco

21

Medicina complementare e oncologia • Gli integratori possono essere utili qualora una persona presenti delle carenze di tale vitamina.

• Prendere quantità maggiori rispetto al fabbisogno giornaliero alimentare ad oggi non ha dato esiti positivi nel prevenire diversi tipi di tumori (15).

I dati ottenuti riguardanti l’assunzione di vitamina E e cancro possono essere classificati in base al tipo di tumore.

che la vitamina E presa come integratore alimentare ad alte dosi 400 IU/giorno (267 mg/giorno) non previene la recidiva di tumore al capo-collo. Inoltre in alcune persone predisposte sia geneticamente sia per stili di vita, prendere un integratore con vitamina E ad alto dosaggio può aumentare il rischio di comparsa di recidiva di tumore capo-collo (6).

Tumore alla vescica, alla cervice uterina e alla mammella

Tumore alla bocca, alla faringe e al capo-collo

Da una ventina di studi clinici è emerso che prendere vitamina E in alcune persone può diminuire il rischio di cancro alla vescica (1;8;13).

Le prove effettuate sull’utilizzo della vitamina E per la prevenzione del tumore alla cervice uterina necessitano di ulteriori conferme (9). Infine, le prove scientifiche sull’utilizzo della vitamina E per prevenzione del tumore alla mammella hanno dati risultati contradditori. Sono stati fatti degli studi in vitro e nell’animale per verificare se c’è un’associazione tra l’assunzione di vitamina E e una minore frequenza di tumore al seno e ci sono stati risultati positivi (10,11) . Al contrario le prove effettuate nella popolazione di donne con tumore al seno ha dimostrato che la vitamina E non ha nessun beneficio nel prevenire questo tumore (1;12,13).

Le persone che fumano e abusano di alcool hanno un maggior rischio di sviluppare tumori alla bocca. Si è osservato che in alcune di queste persone l’assunzione di vitamina E potrebbe diminuire il rischio di tumore alla bocca, grazie alla sua azione antiossidante (7). Ciò non significa che prendere alte dosi di vitamina E metta al sicuro i fumatori da sviluppare dei tumori alla bocca!

Si è visto che chi prende vitamina E a dosi più elevate del fabbisogno giornaliero non previene il rischio di tumore alla faringe (14).

Infine, nelle persone che hanno tumore nella regione del capo e del collo è stato fatto uno studio clinico con 540 pazienti per osservare se la vitamina E può prevenire una recidiva di tumore. È emerso

Figura 3. Suddivisione in tre gruppi a seconda del periodo di assunzione della vitamina

P revenzione

Per prevenzione si intendono le azioni che una persona può mettere in atto per diminuire il rischio che si sviluppi la malattia.

La vitamina E in questa fase viene assunta per diminuire il rischio che si presenti una malattia tumorale.

d u r an t e l a t e r apia

dopo l a t e r apia

“Durante terapia” è il periodo nel quale una persona sta facendo terapia oncologica per curare la malattia.

“Dopo terapia” è il periodo nel quale una persona ha finito di fare terapia oncologica e non presenta malattia.

La vitamina E in questo periodo è assunta come supporto per contrastare alcuni effetti collaterali o per aumentare l’efficacia delle cure.

La vitamina E in questo periodo è assunta come suporto o per prevenire una recidiva di malattia oncologica.

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Tumore al polmone

Tumore alla prostata

Da una prova è emerso che persone che prendevano 50 mg/giorno (75 UI/giorno) di vitamina E per 5-8 anni come integratore non presentavano una diminuzione di tumori al polmone. Inoltre, ulteriori studi sono stati fatti per vedere se la vitamina E come integratore può diminuire il rischio di sviluppare tumore al polmone. Da questi studi è emerso che la vitamina E come integratore non risulta efficace nel diminuire lo sviluppo di tumore al polmone (14;15).

Le prove sull’uso della vitamina E per prevenire il cancro alla prostata o la recidiva di cancro alla prostata hanno dato risultati contradditori. Infatti coloro che hanno preso integratori multivitaminici contenenti vitamina E o contenenti esclusivamente vitamina E non hanno avuto una riduzione nella comparsa di tumori primari o secondari alla prostata (14;18) .

In una serie di studi si è osservato un aumento di tumori alla prostata con incidenza del 17% in coloro che prendevano ogni giorno vitamina E alla dose di 400 UI (267 mg) (14;19).

Infine, in persone fumatrici prendere vitamina E ad alti dosaggi 50 mg (75 UI) diminuisce il rischio di comparsa di tumore primario alla prostata (1;14;20;21).

Tumore al fegato, al pancreas e al colon-retto Gli studi effettuati per verificare se la vitamina E può essere utile nel prevenire il tumore al fegato non hanno dimostrato dei benefici per la prevenzione del tumore stesso. Infatti si è osservato che coloro che prendono vitamina E come integratore per prevenire il tumore al fegato hanno la stessa incidenza di comparsa di tale tumore rispetto a coloro che non prendono vitamina E (14;16).

Uno studio fatto con delle persone che assumevano 50 mg/giorno (75 UI/giorno) di vitamina E hanno evidenziato che essa non previene il tumore al pancreas (14). Recentemente sono stati fatti degli studi in vitro che hanno illustrato che il delta-tocoferolo ha delle proprietà antitumorali sulle cellule tumorali del pancreas. Il delta-tocoferolo è uno dei componenti attivi della vitamina E. Il delta-tocoferolo ha un’azione antitumorale perché blocca delle proteine che permettono la proliferazione e diffusione della cellula tumorale del pancreas. Questo meccanismo si è osservato solo nelle cellule umane in laboratorio.

Sono quindi necessari ulteriori approfondimenti per capire se il delta-tocoferolo potrà essere utile anche nell’uomo per prevenire il tumore al pancreas (17).

La vitamina E è stata studiata anche per capire se presa come integratore può essere utile per prevenire la recidiva del tumore al colon-retto. Da tali studi è risultato che l’assunzione di 400 IU/giorno (267 mg/giorno) non previene la recidiva al colonretto. Inoltre si è visto che tale dose non previene nemmeno il tumore primario al colon-retto. Infine si è visto che anche l’associazione di multivitaminici contenenti vitamina E e vitamina C non sono efficaci nel prevenire il tumore al colon-retto (14).

G L O S S A R I O

Durante la terapia Un argomento molto dibattuto e dal quale emergono dati contrastanti e difficili da misurare è l’associazione di antiossidanti, come la vitamina E, durante la chemioterapia. Ciò che emerge dagli studi è che un sovradosaggio di antiossidanti può causare effetti indesiderati. Tuttavia, nel caso specifico della vitamina E è emerso che: • la vitamina E può alleviare alcuni effetti collaterali in coloro che presentano una carenza di tale vitamina; • la vitamina E presa in eccesso durante la terapia oncologica può alterare l’efficacia di alcune cure.

Di conseguenza, prima di assumere vitamina E andrebbe valutata con il proprio medico o meno la necessità di tale vitamina. Analizziamo quali sono gli studi effettuati sull’impiego della vitamina E durante la terapia oncologica (14;24;25).

In uno studio si è osservato che non vi è alcun mi-

Studi in vitro: studi condotti in laboratorio su cellule, tessuti, ecc.

Incidenza: frequenza di comparsa di una malattia in un determinato periodo di tempo Tumore primario: tumore che compare per la prima volta nell’organismo Tumore secondario: tumore che compare nuovamente nell’organismo

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Medicina complementare e oncologia glioramento degli effetti collaterali provocati dalla radioterapia nel tumore del capo-collo quando si assume anche vitamina E (23).

Da uno studio effettuato è emerso che assumere integratori con all’interno diversi antiossidanti o esclusivamente vitamina E non è efficace nel prevenire la mucosite causata dai farmaci chemioterapici. Al contrario coloro che presentano una carenza di vitamina E possono avere dei benefici per la mucosite prendendo vitamina E. Infine coloro che presentano mucosite possono avere un beneficio applicando topicamente vitamina E (24).

Persone che presentano neuropatia periferica causata da chemioterapici a base di platino possono presentare dei miglioramenti prendendo ogni giorno 400 mg di vitamina E (2;12;14;25).

Si è osservato che la terapia con Cetuximab potrebbe portare a una diminuzione dei livelli di vitamina E nell’organismo e che in alcuni casi prendere tale vitamina può migliorare gli effetti indesiderati causati dal farmaco stesso (26).

Alcuni di questi farmaci sono: • Farmaci per il trattamento dell’HIV (Amprenavir, Zidovudina); • Anticoagulanti e antiaggreganti (Warfarin, Aspirina); • Antidepressivi (Desipramina, Imipramina e Nortriptilina, Fluoxetina); • Antipsicotici (Clorpromazina); • Farmaci antipertensivi beta-bloccanti (Propanololo, Acebutololo, Atenololo, Bisoprololo, Carteololo, Metoprololo, Nadololo); • Farmaci antipertensivi calcio bloccanti (Nifedipina, Amlodipina, Verapamile, Diltiazem, Felodipine, Nisoldipine, Bepridil); • Colestiramina e Colestipolo; • Statine (Lovastatina, Simvastatina, Pravastatina, Atorvastatina, Fluvastatina, Rosuvastatina); • Niacina; • Ciclosporina; • Bevacizumab; • Omeprazolo; • Cisapride; Inoltre, elevati dosaggi di vitamina E possono aumentare l’eliminazione dei farmaci che vengono metabolizzati da una proteina chiamata CYP3A4.

Ciò potrebbe diminuire l’efficacia terapeutica di tali farmaci. Alcuni di questi farmaci sono(2;12;14;22): • Chemioterapici (Etoposide, Paclitaxel, Docetaxel, Vinblastina, Vincristina, Vindesina, Daunorubicina, Doxorubicina, Ifosfamide, Irinotecan); • Farmaci usati nel trattamento del cancro (Everolimus, Sunitinib, Sorafenib, Gefitinib, Imatinib, Bortezomib, Examestane, Letrozolo, Finasteride); • Antiretrovirali (Atazanavir, Efavirenz, Indinavir, Sequinavir, Ritonavir); • Aprepitant.

Interazioni Assumere in concomitanza farmaci e integratori alimentari a base di vitamina E senza che vi sia una carenza di tale vitamina potrebbe dare effetti indesiderati o compromettere l’efficacia di una cura oncologica. Questo avviene perché ci potrebbe essere un’interazione tra i farmaci e la vitamina E.

Effetti indesiderati del sovradosaggio L’assunzione di alimenti contenenti vitamina E con una alimentazione bilanciata e corretta e con il giusto fabbisogno alimentare è sicura e non causa effetti indesiderati. Al contrario, se la vitamina E viene assunta come integratore alimentare e supera la dose massima tollerabile potrebbe dare degli effetti indesiderati.

G L O S S A R I O

Aplicazione topica: applicazione di una sostanza in una zona precisa e localizzata del corpo Metabolizzati: trasformati

24

La dose massima tollerabile di vitamina E è di 1 g al giorno. Al di sopra di tale dose il nostro organismo non è in grado di eliminare la vitamina E, in questo modo si accumula all’interno del nostro organismo.

Gli effetti indesiderati più comuni che possono manifestarsi sono: nausea, vomito, diarrea, dolori

gastrointestinali, prurito, perdita di peli, ispessimento della cute, stanchezza, mal di testa, alterazioni nella vista, alterazioni cardiache.

Inoltre, può aumentare il rischio di sanguinamento e può aumentare la pressione endocranica (2;12;14).

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25

c’è di nuovo Progressi inCosa terapia: cosa c’è di nuovo

FARMACOGENOMICA E RISPOSTA AI FARMACI ANTITUMORALI di sara francescon

In oncologia, la possibilità di conoscere la relazione che sussiste tra specifici geni e farmaci è di particolare importanza non solo per lo sviluppo di terapie mirate (targeted therapies) ma anche perchè gli antitumorali sono farmaci con un indice terapeutico ristretto e che causano frequentemente reazioni avverse.

Grazie all’avanzamento delle conoscenze sul genoma umano, la medicina personalizzata mette al primo posto l’individuo e non la patologia; essa si propone di ottimizzare le cure valutando il profilo individuale del paziente per massimizzare l’efficacia di una terapia farmacologica e per ridurre al minimo il rischio di effetti indesiderati o reazioni avverse.

Farmacogenomica e Farmacogenetica

Il futuro della medicina

Le discipline che studiano i polimorfismi nella risposta a un farmaco sono la farmacogenomica e la farmacogenetica.

La farmacogenomica (PGx) è lo studio delle variabilità dell’intero genoma (DNA, RNA e proteine) allo scopo di: • migliorare la comprensione sulla patogenesi di una determinata malattia; • far luce sulla funzione farmacologica di un farmaco; • individuare nuovi bersagli terapeutici; • scoprire nuovi farmaci; • studiare la risposta terapeutica.

La farmacogenetica (PGt) è una branca della farmacogenomica che studia le variazioni interindividuali di uno o più geni in grado di influenzare la risposta clinica a un farmaco (1).

Spesso i termini farmacogenomica e farmacogenetica sono usati come se si trattasse della stessa cosa; in realtà, la farmacogenomica studia l’intero genoma mentre la farmacogenetica si limita allo studio di un numero definito di geni noti.

Quando si parla di variabilità individuale nella risposta a una terapia farmacologica si fa riferimento sia all’efficacia di un farmaco sia alla possibilità che esso provochi effetti indesiderati o reazioni avverse.

Infatti, la risposta a un farmaco può essere diversa da persona a persona.

La variabilità individuale può essere condizionata da: • fattori individuali non genetici (età, sesso, peso corporeo, patologie, stile di vita, ecc.)

• fattori genetici (polimorfismi).

I polimorfismi sono delle variazioni genetiche dovute a sostituzioni, inserzioni o delezioni di basi che andranno a formare le proteine. Tali variazioni possono influenzare notevolmente la risposta a un farmaco modificando gli effetti terapeutici o aumentando il rischio di comparsa di reazioni avverse.

Potenzialmente, l’identificazione dei polimorfismi permetterebbe di predire con buona approssimazione la sicurezza e l’efficacia di un farmaco e, di conseguenza, rappresenta un passo fondamentale verso quella che oggi viene definita “medicina personalizzata”.

La medicina personalizzata è un approccio medico che si basa sul concetto “il farmaco giusto alla dose giusta per il paziente giusto”.

G L O S S A R I O

Dove siamo arrivati...

I polimorfismi possono riguardare vari geni. Vi sono geni che codificano per proteine coinvolte nel processo di trasformazione del farmaco nell’organismo

Indice terapeutico ristretto: indice che esprime la differenza minima tra il dosaggio tossico e il dosaggio terapeutico

Patogenesi: studio dei meccanismi con cui si sviluppa una malattia Livello di evidenza: grado di credibilità scientifica

26

(ad es. enzimi metabolici e trasportatori) e geni che codificano per i bersagli terapeutici del farmaco (ad es. canali ionici e recettori).

In teoria, una volta che è stato identificato e validato un polimorfismo, è possibile sviluppare un test genetico in grado di predire la risposta clinica a un farmaco.

Attualmente sono diversi i farmaci per cui è possibile effettuare un test genetico pre-trattamento; in particolare questo riguarda molti farmaci oncologici per i quali l’European Medicines Agency (EMA) ha reso obbligatorio tale test (2).

Inoltre, tra i farmaci approvati dalla Food and Drug Administration (FDA), più di un centinaio ha delle avvertenze di tipo genetico di cui il 50% è rappresentato da farmaci oncologici (3).

Infine, la Royal Dutch Pharmacist’s Association ha istituito il Pharmacogenetics Working Group; attraverso una revisone sistematica della letteratura scientifica, questo gruppo di lavoro formula delle specifiche raccomandazioni sul dosaggio di un farmaco in base ai risultati dei tests genetici (4).

Tutte le attuali conoscenze sulla relazione gene-farmaco sono raccolte in banche dati pubbliche (ad es.

PharmGKB, 1000 Genomes, PACdb, DTome, ecc.)

Queste risorse informative fanno sì che i dati sui farmaci e geni siano condivisi e aggiornati continua-

mente seguendo l’evoluzione delle conoscenze in tema di farmacogenomica e farmacogenetica.

Il database PharmGKB ha assegnato un livello di evidenza sulla relazione gene-farmaco (5). Nella Tabella 1 sono state selezionate le associazioni gene-farmaco antitumorale che hanno un livello di evidenza alto o moderato.

Osservazioni I potenziali vantaggi offerti dagli studi sui polimorfismi per prevedere la risposta dell’individuo ai farmaci sono sicuramente attrattivi.

Tuttavia, il trasferimento delle conoscenze farmacogenomiche e farmacogenetiche nella pratica clinica è un processo che richiede ancora tempo per vari motivi.

In primo luogo, i fattori genetici che influenzano la risposta a un farmaco sono complessi e spesso non identificabili tutti a priori. Inoltre, i tests genetici presentano ancora delle problematiche tecnico-scientifiche che non sono in grado di soddisfare appieno i criteri di affidabilità e di efficacia.

In secondo luogo, l’applicazione di informazioni genetiche dell’individuo per predire la sua risposta a un farmaco solleva tutta una serie di questioni etiche, sociali e giuridiche che non vanno sottovalutate.

Tabella 1. Polimorfismi genetici e alterata risposta farmacologica a farmaci antitumorali FARMACO

Cisplatino

Ciclofosfamide

Composti del Platino

Epirubicina Erlotinib

GENE/ ENZIMA

POLIMORFISMO GENETICO

GENOTIPO

LIVELLO DI EVIDENZA PGx

ADRs

XPC

rs2228001

GG + GT

1B

↑ tossicità (otossicità, neutropenia)

TP53

rs1042522

CG + GG

2B

↑ tossicità ↓ sopravvivenza

MTHFR

rs1801133

AA

2A

↑ tossicità

TP53

rs1042522

CG + GG

2B

↑ tossicità ↓ sopravvivenza

GSTP1

rs1695

GG

2A

↑ tossicità e ↓ risposta

GSTP1

rs1695

AA + AG

2A

↑ tossicità

XRCC1

rs25487

CC

2B

↑ tossicità (neutropenia)

ERCC1

rs11615

AA + AG

2B

ERCC1

rs3212986

AC + CC

2B

↑ rischio di nefrotossicità

DYNC2H1

rs716274

AG + GG

2B

↓ sopravvivenza

GSTP1

rs1695

GG

2A

↑ tossicità e ↓ risposta

EGFR

rs121434568

TT

1B

↓ risposta e ↓ PFS

EGFR

rs121434569

CT + TT

2A

Sviluppo di resistenza e ↓ PFS

27

↑ rischio di

nefrotossicità

Cosa c’è di nuovo DYNC2H1

rs716274

AG + GG

2B

↓ sopravvivenza

DPYD

*2A (rs3918290);*13 (rs55886062); rs67376798

CT + TT (rs3918290); AC + CC (rs55886062); AA + AT (rs67376798)

1A

Parziale o completa deficienza di DPYD e ↑ tossicità

DPYD

rs2297595

CC + CT

2A

↑ tossicità

TP53

rs1042522

CG + GG

2B

↑ tossicità ↓ sopravvivenza

UGT1A1

*28 (rs8175347)

(TA)6/(TA)7 + (TA)7/(TA)7

2A

↑ rischio di neutropenia, astenia e diarrea

SEMA3C

rs7779029

CC + CT

2B

↑ severità neutropenia

C8orf34

rs1517114

CC + CG

2B

↑ severità diarrea

HLA-DQA1

*02:01

2B

↑ rischio di epatotossicità

ABCB1

rs1045642

AA + AG

2A

↑ tossicità

MTRR

rs1801394

AG + GG

2B

↑ tossicità (mucosite)

Tiopurine (Mercaptopurina e Tioguanina)

TPMT

*2;*3A;*3B;*3C

1A

↑ tossicità

Paclitaxel

TP53

rs1042522

CG + GG

2B

↑ tossicità ↓ sopravvivenza

Tamoxifene

CYP2D6

rs3892097

TT

2A

↑ rischio di recidiva e ↓ severità delle vampate

Etoposide

Fluoropirimidine (5-FU e Capecitabina)

5- Fluorouracile

Irinotecan

Lapatinib Metotrexato

1A, livello di evidenza alto: esprime una correlazione polimorfismo-farmaco presente in un Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC) o in una linea guida di farmacogenetica (PGx) approvata o implementata nel Pharmacogenomics Research Network (PGRN) o in un altro importante sistema sanitario; 1B, livello di evidenza alto: le evidenze dimostrano una correlazione tra polimorfismo-farmaco; 2A, livello di evidenza moderato: la correlazione polimorfismo-farmaco è nota ed è definita VIP (Very Important Pharmacogene) secondo la definizione di PharmGKB; 2B, livello di evidenza moderato: l’associazione polimorfismo-farmaco è replicabile ma vi possono essere alcuni studi che non dimostrano significatività statistica; ADRs, reazioni avverse ai farmaci; ↑, aumento; ↓, diminuzione.

Ototossicità: proprietà di una sostanza di provocare lesioni reversibili o irreversibili nelle strutture dell’orecchio interno

G L O S S A R I O

Neutropenia: diminuzione del numero dei neutrofili, un tipo di globuli bianchi Nefrotossicità: proprietà di una sostanza di provocare danni ai reni PFS: sopravvivenza libera da progressione; periodo di tempo che intercorre tra la data di arruolamento nello studio clinico e la data di progressione della malattia documentata mediante esame diagnostico

Mucosite: infiammazione alla bocca

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5x1000 al CRO: come faccio?

Per destinare il MODELLO 5x1000 alredditi CRO, 730-1 2013 il contribuente dovrà scrivere nell’apposito spazio della dichiarazione dei redditi il Codice Fiscale del CRO, nella sezione CONTRIBUENTE Finanziamento della Ricerca Sanitaria.

Scheda per la scelta della destinazione dell'8 per mille dell'IRPEF e del 5 per mille dell'IRPEF

Da consegnare unitamente alla dichiarazione Mod. 730/2014 al sostituto dʼimposta, al C.A.F. o al professionista abilitato, utilizzando lʼapposita busta chiusa contrassegnata sui lembi di chiusura.

genzia

ntrate

CODICE FISCALE (obbligatorio)

COGNOME (per le donne indicare il cognome da nubile)

DATI ANAGRAFICI

DATA DI NASCITA GIORNO

MESE

NOME

SESSO (M o F)

COMUNE (o Stato estero) DI NASCITA

ANNO

PROVINCIA (sigla)

LA SCELTA DELLA DESTINAZIONE DELLʼOTTO PER MILLE DELLʼIRPEF E QUELLA DEL CINQUE PER MILLE DELLʼIRPEF NON SONO IN ALCUN MODO ALTERNATIVE FRA LORO. PERTANTO POSSONO ESSERE ESPRESSE ENTRAMBE LE SCELTE

Codice Fiscale CRO Aviano

SCELTA PER LA DESTINAZIONE DELL’OTTO PER MILLE DELL’IRPEF (in caso di scelta FIRMARE in UNO degli spazi sottostanti) Stato

Chiesa cattolica

Unione Chiese cristiane avventiste del 7° giorno

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

Chiesa Evangelica Valdese (Unione delle Chiese metodiste e Valdesi)

Chiesa Evangelica Luterana in Italia

Unione Comunità Ebraiche Italiane

Sacra arcidiocesi ortodossa d’Italia ed Esarcato per l’Europa Meridionale

Assemblee di Dio in Italia

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

00623340932 Chiesa Apostolica in Italia

Unione Cristiana Evangelica Battista d’Italia

Unione Buddhista Italiana

Unione Induista Italiana

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

In aggiunta a quanto indicato nellʼinformativa sul trattamento dei dati, contenuta nelle istruzioni, si precisa che i dati personali del contribuente verranno utilizzati solo dallʼAgenzia delle Entrate per attuare la scelta.

AVVERTENZE Per esprimere la scelta a favore di una delle istituzioni beneficiarie della quota dell'otto per mille dell'IRPEF, il contri-

FAC SIMILE 730

buente deve2013 apporre la propria firma nel riquadro corrispondente. La scelta deve essere fatta esclusivamente per una delle istituzioni MODELLO 730-1 redditi Scheda per la scelta della destinazione beneficiarie. dell'8 per mille dell'IRPEF e del 5 per mille dell'IRPEF La mancanza della firma

ntrate

CONTRIBUENTE

CODICE FISCALE (obbligatorio)

COGNOME (per le donne indicare il cognome da nubile)

DATI ANAGRAFICI

Da consegnare unitamente alla dichiarazione Mod. 730/2014 al sostituto dʼimposta, al

o al professionista abilitato, utilizzando in uno dei C.A.F. riquadri previsti costituisce scelta non espressa da parte del contribuente. In tal caso, la ripartilʼapposita busta chiusa contrassegnata sui zione della quota dʼimposta non attribuita è stabilita in proporzione alle scelte espresse. La quota non attribuita spettante alle Assemlembi di chiusura. blee di Dio in Italia e alla Chiesa Apostolica in Italia è devoluta alla gestione statale.

genzia

GIORNO

NOME

SESSO (M o F)

SCELTA PER LA DESTINAZIONE DEL CINQUE PER MILLE DELL’IRPEF (in caso di scelta FIRMARE in UNO degli spazi sottostanti)

DATA DI NASCITA

MESE

COMUNE (o Stato estero) DI NASCITA

ANNO

PROVINCIA (sigla)

Sostegno del volontariato e delle altre organizzazioni non lucrative di utilità sociale, delle associazioni di promozione sociale e delle associazioni e fondazioni riconosciute che operano nei settori di cui all’art. 10, c. 1, lett a), del D.Lgs. n. 460 del 1997 LA SCELTA DELLA DESTINAZIONE DELLʼOTTO PER MILLE DELLʼIRPEF E QUELLA DEL CINQUE PER MILLE DELLʼIRPEF NON SONO IN ALCUN MODO ALTERNATIVE FRA LORO. PERTANTO POSSONO ESSERE ESPRESSE ENTRAMBE LE SCELTE FIRMA

Finanziamento della ricerca scientifica e della università FIRMA

........................................................................

fiscaleDELL’IRPEF del SCELTA PER LA DESTINAZIONE DELL’OTTO Codice PER MILLE (in caso di scelta FIRMARE in UNO degli spazi sottostanti) Stato

Chiesa cattolica

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

Unione Chiese cristiane avventiste del 7° giorno

........................................................................

Codice fiscale del beneficiario (eventuale)

beneficiario (eventuale)

Assemblee di Dio in Italia

Finanziamento della ricerca sanitaria Chiesa Evangelica Valdese (Unione delle Chiese metodiste e Valdesi)

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

Unione Comunità Ebraiche Italiane

Sacra arcidiocesi ortodossa d’Italia ed Esarcato per l’Europa Meridionale

Chiesa Evangelica Luterana in Italia

Codice fiscale FIRMA(*)

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. .. .. .. .. ..

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

Chiesa Apostolica in Italia

Unione Cristiana Evangelica Battista d’Italia

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

Finanziamento delle attività di tutela, promozione e valorizzazione dei beni culturali e paesaggistici FIRMA

. . .. .. . .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. . .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. . . .. .. . .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. . .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. . . . .

Unione Buddhista Italiana

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

celibe/nubile coniugato/a

Dichiarazione integrativa Eventi Dichiarazione Dichiarazione (art. 2, co. 8-ter, Correttiva Indicatori DPR 322/98) eccezionali nei termini integrativa a favore integrativa Sostegno alle associazioni sportive dilettantistiche riconosciute ai fini sportivi dal CONI a norma di legge che svolgono una rilevante attività di interesse sociale

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

Quadro Quadro Studi di Quadro In aggiunta a quanto indicato nellʼinformativa sul trattamento dei dati, contenuta Iva nelle istruzioni, ACperso- settore VO che i dati RW si precisa Sostegno delle attività sociali svolte nali del contribuente verranno utilizzati solo dallʼAgenzia delle Entrate per attuare la scelta. dal comune di residenza AVVERTENZE Per esprimere la scelta a favore di una delle istituzioni beneficiarie della quota dell'otto per mille dell'IRPEF, il contriDEL buente deve apporre la propria firma nelDATI riquadro corrispondente. La scelta deve essere fatta esclusivamente per una delle istituzioni Comune (o Stato estero) di nascita CONTRIBUENTE beneficiarie.

FIRMA . . . . .scelta . . . . . .non . . . . espressa . . . . . . . . . da . . . parte . . . . . .del . . . contribuente. . . . . . . . . . . . . . In . . .tal . . .caso, . . . . . la . . .riparti.........

La mancanza della firma in uno dei riquadri previsti costituisce zione della quota dʼimposta non attribuita è stabilita in proporzione alle scelte espresse. La quota non attribuita spettante alle Assemblee di Dio in Italia e alla Chiesa Apostolica in Italia è devoluta alla gestione statale.

1

........................................................................

Unione Induista Italiana

Codice fiscale del TIPO beneficiario (eventuale) DI DICHIARAZIONE Redditi

vedovo/a

2

separato/a

3

divorziato/a

4

5

Parametri

Sesso

M

7

F

Partita IVA (eventuale)

Codice fiscale del deceduto/a tutelato/a beneficiario (eventuale) minore

6

SCELTA PER LA DESTINAZIONE DEL CINQUE PER MILLE DELL’IRPEF (in caso di scelta FIRMARE in UNO degli spazi sottostanti)

Provincia (sigla) Data di nascita (barrare la relativa casella) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .giorno . . . . . . . . . .mese . . . . . . . . . anno .........................

FIRMA

8

MODELLO GRATUITO

Riservato al liquidatore ovverosial precisa curatore fallimentare In aggiunta a quanto indicato nellʼinformativa trattamento dei dati, contenuta nelle istruzioni, che i dati personali Accettazione Liquidazione sul Immobili Finanziamento della ricerca scientifica sequestratidelle esenti Entrate Periodo d’imposta eredità giacente Statoper attuare la scelta. volontaria e dellasolo università del contribuente verranno utilizzati dallʼAgenzia

Sostegno del volontariato e delle altre organizzazioni non lucrative di utilità sociale, delle associazioni di promozione sociale e delle associazioni e fondazioni riconosciute che operano nei settori di cui all’art. 10, c. 1, lett a), del D.Lgs. n. 460 del 1997 FIRMA

giorno

Codice fiscale del beneficiario (eventuale)

........................................................................

Codice fiscale del beneficiario (eventuale)

Sostegno delle attività sociali svolte dal comune di residenza

FIRMA

anno

dal

........................................................................

giorno

mese

anno

Finanziamento delle attività di tutela, promozione

Numero civico

e valorizzazione beni culturali e paesaggistici Indirizzo Tipologia (via, piazza,deiecc.)

FIRMA

........................................................................

Frazione

Data della variazione giorno

Sostegno alle associazioni sportive dilettantistiche riconosciute ai fini sportivi dal CONI a norma di legge che svolgono una rilevante attività di interesse sociale

Telefono prefisso

TELEFONO E INDIRIZZO DI POSTA ........................................................................

ELETTRONICA

FIRMA

Cellulare

numero

........................................................................

Comune

DOMICILIO FISCALE AL 01/01/2013

al

Scrivi la tua firma ed inserisci il Codice Fiscale del CRO di Aviano nell’apposito spazio

Codice fiscale del beneficiario (eventuale)

Da compilare solo se variata dal 1/1/2013 alla data di presentazione della dichiarazione

Finanziamento della ricerca sanitaria

FIRMA

mese

AVVERTENZE Per esprimere la scelta a favore di una delle finalità destinatarie della quota del cinque per mille dellʼIRPEF, il contriCodice comune Provincia (sigla) C.a.p.

RESIDENZA buente deve apporre Comune la propria firma nel riquadro corrispondente. Il contribuente ha inoltre la facoltà di indicare anche il codice fiscale ANAGRAFICA di un soggetto beneficiario. La scelta deve essere fatta esclusivamente per una delle finalità beneficiarie.

FIRMA

........................................................................

Codice fiscale del beneficiario (eventuale)

In aggiunta a quanto indicato nellʼinformativa sul trattamento dei dati, contenuta nelle istruzioni, si precisa che i dati personali Comune del contribuente verranno utilizzati solo dallʼAgenzia delle Entrate per attuare la scelta.

DOMICILIO FISCALE

mese

Domicilio anno fiscale diverso dalla residenza Indirizzo di posta elettronica

31/12/2013 AVVERTENZE Per esprimere la scelta AL a favore di una delle finalità destinatarie della quota del cinque per mille dellʼIRPEF, il contribuente deve apporre la propria firma nel riquadro corrispondente. Il contribuente ha inoltre la facoltà di indicare anche il codice fiscale di un soggetto beneficiario. La scelta deve essere fattaFISCALE esclusivamente per una delle finalità beneficiarie.

Comune DOMICILIO

Dichiarazione presentata per la prima volta

1

2

Provincia (sigla)

Codice comune

Provincia (sigla)

Codice comune

Provincia (sigla)

Codice comune

AL 01/01/2014

SCELTA PER LA DESTINAZIONE DELL’OTTO PER MILLE DELL’IRPEF

Codice fiscale (*)

TIPO DI DICHIARAZIONE DATI DEL CONTRIBUENTE

Redditi

MODELLO GRATUITO

1

3

Frazione

TELEFONO E INDIRIZZO DI POSTA ELETTRONICA

Telefono prefisso Comune

DOMICILIO FISCALE AL 31/12/2013

Comune

Comune

per scegliere, FIRMARE in UNO SOLO dei riquadri IN CASO DI SCELTA NON ESPRESSA DA PARTE DEL CONTRIBUENTE, LA RIPARTIZIONE DELLA QUOTA D’IMPOSTA NON ATTRIBUITA SI STABILISCE IN PROPORZIONE ALLE SCELTE ESPRESSE. LA QUOTA NON ATTRIBUITA SPETTANTE ALLE ASSEMBLEE DI DIO IN ITALIA E ALLA CHIESA APOSTOLICA IN ITALIA È DEVOLUTA ALLA GESTIONE STATALE.

SCELTA PER LA DESTINAZIONE DEL CINQUE PER MILLE DELL’IRPEF

per scegliere, FIRMARE in UNO SOLO dei riquadri.

Per alcune delle finalità è possibile indicare anche il codice fiscale di un soggetto beneficiario

nei termini

Dichiarazione integrativa (art. . .2, .co.. 8-ter, . . . .Eventi . . . .

DPR 322/98) eccezionali

Chiesa EvangelicaValdese (Unione delle Chiese metodiste e Valdesi)

FAC SIMILE MODELLO UNICO

. . . . . . . . . . . . . .

Chiesa Evangelica Luterana in Italia Sesso

Provincia (sigla) Data di nascita CASO DI SCELTA NON ESPRESSA (barrare la relativa casella) giorno mese anno DA PARTE DEL CONTRIBUENTE, LA RIM F . . . . . . . . . . . . . Partita . . . IVA . .(eventuale) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

PARTIZIONE DELLA QUOTA D’IMPOSTA separato/a divorziato/a deceduto/a tutelato/a minore NON ATTRIBUITA SI STABILISCE IN PROUnione Cristiana Evangelica 4 5 6 7 Chiesa 8 Apostolica in Italia PORZIONE ALLE SCELTE ESPRESSE. Battista d’Italia Riservato al liquidatore ovvero al curatore fallimentare SPETTANTE Periodo d’imposta Stato ALLE ASSEMBLEE DI DIO IN ITALIA E giorno mese anno giorno mese anno ALLA CHIESA APOSTOLICA IN ITALIA È . . . . .dal. . . . . . . . . . . . . . . . . al . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

Codice comune Provincia (sigla) C.a.p.

DEVOLUTA ALLA GESTIONE STATALE.

Unione Chiese cristiane avventiste del 7° giorno

Assemblee di Dio in Italia

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

Unione Comunità Ebraiche Italiane

Sacra arcidiocesi ortodossa d’Italia ed Esarcato per l’Europa Meridionale

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

Unione Buddhista Italiana

Unione Induista Italiana

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

In aggiunta a quanto spiegato nell’informativa sul trattamento dei dati, si precisa che i dati personali del contribuente verranno utilizzati solo dall’Agenzia delle Entrate per attuare la scelta.

Tipologia (via, piazza, ecc.)

DOMICILIO FISCALE AL 01/01/2014

Chiesa cattolica

.Indicatori . . . . . Correttiva . . . . . integrativa . Dichiarazione . . . .a favore . . . Dichiarazione .integrativa . . .

Liquidazione LA QUOTA NONImmobili ATTRIBUITA sequestrati esenti volontaria

Comune

DOMICILIO FISCALE AL 01/01/2013

SCELTA PER LA DESTINAZIONE DELL’OTTO PER MILLE DELL’IRPEF

Studi di

vedovo/a

2 Accettazione eredità giacente

Da compilare solo se variata dal 1/1/2013 alla data di presentazione della dichiarazione

Quadro

Quadro

Comune (o Stato estero) di nascita IN

celibe/nubile coniugato/a

RESIDENZA ANAGRAFICA

Stato

. .

Parametri settore in per scegliere, ACFIRMARE VO UNO SOLO dei riquadri

Quadro RW

Iva

numero

Numero civico

Indirizzo

SCELTA PER LA DESTINAZIONE DEL CINQUE PER Cellulare MILLE DELL’IRPEF

Sostegno del volontariato e delle altre organizzazioni non lucrative di utilità sociale, delle associazioni di promozione sociale e delle associazioni e fondazioni riconosciute Data della variazione Domicilio che neianno settori di cui all’art. 10, c.Dichiarazione 1, lett a), del D.Lgs. n. 460 del 1997 giorno operano mese fiscale diverso dalla residenza Indirizzo di posta elettronica

per scegliere, FIRMARE in UNO SOLO dei riquadri.

Per alcune delle finalità è possibile indicare anche il codice fiscale di un soggetto beneficiario

presentata per la prima volta

1

2

FIRMA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .Provincia . . . . . .(sigla) . . . . . . Codice . . . . .comune ...........................

Codice fiscale del beneficiario (eventuale)

Finanziamento della ricerca scientifica e dell’università

Provincia (sigla)

Codice comune

Provincia (sigla)

Codice comune

FIRMA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

Codice fiscale del beneficiario (eventuale)

Finanziamento delle attività di tutela, promozione e valorizzazione dei beni culturali e paesaggistici

Finanziamento della ricerca sanitaria Stato

Chiesa cattolica

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

Unione Chiese cristiane avventiste del 7° giorno

Assemblee di Dio in Italia

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

Chiesa EvangelicaValdese (Unione delle Chiese metodiste e Valdesi)

Chiesa Evangelica Luterana in Italia

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

Chiesa Apostolica in Italia

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

Comunità Ebraiche Italiane Sacra arcidiocesi ortodossa d’Italia ed FIRMAUnione . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Esarcato . . . . . .per . . l’Europa . . . . . .Meridionale .............................

Codice fiscale del Unione Cristiana Evangelica Unione Buddhista Italiana beneficiario (eventuale) Battista d’Italia

FIRMA

.....................................................................

Unione Induista Italiana

In aggiunta a quanto spiegato nell’informativa sul trattamento dei dati, si precisa che i dati personali del contribuente verranno utilizzati solo dall’Agenzia delle Entrate per attuare la scelta.

Sostegno delle attività sociali svolte del contribuente

Sostegno del volontariato e delle altre organizzazioni non lucrative di utilità sociale, delle associazioni di promozione sociale e delle associazioni e fondazioni riconosciute che operano nei settori di cui all’art. 10, c. 1, lett a), del D.Lgs. n. 460 del 1997

dal comune diricerca residenza Finanziamento della scientifica e dell’università

FIRMA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

FIRMA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

Codice fiscale del beneficiario (eventuale)

Codice fiscale del beneficiario (eventuale)

FIRMA. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

Codice fiscale del beneficiario (eventuale)

Finanziamento delle attività di tutela, promozione

Finanziamento della ricerca sanitaria

e valorizzazione beni culturali e paesaggistici In aggiunta a quanto spiegato dei nell’informativa sul trattamento dei dati, si precisa che i dati personali del contribuente verranno utilizzati solo dall’Agenzia delle Entrate per attuare la scelta.

RESIDENTE ALL’ESTERO

Codice fiscale estero

DA COMPILARE SE RESIDENTE ALL’ESTERO NEL 2013

Stato federato, provincia, contea

FIRMA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

Codice fiscale del beneficiario (eventuale)

Sostegno alle associazioni sportive dilettantistiche riconosciute ai fini sportivi dal CONI a norma di legge, che svolgono una rilevante attività di interesse sociale

FIRMA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

Sostegno delle attività sociali svolte dal comune di residenza del contribuente

FIRMA

Indirizzo

FIRMA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

Codice dello Stato estero

Stato estero di residenza

.....................................................................

NAZIONALITÀ

Località di residenza

Sostegno alle associazioni sportive dilettantistiche riconosciute ai fini sportivi dal CONI a norma di legge, che svolgono una rilevante attività di interesse sociale

FIRMA. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

1

Estera

2

Italiana

Codice fiscale del (*) Da compilare per i soli modelli predisposti su fogli singoli, ovvero su moduli meccanografici a striscia continua. beneficiario (eventuale)

In aggiunta a quanto spiegato nell’informativa sul trattamento dei dati, si precisa che i dati personali del contribuente verranno utilizzati solo dall’Agenzia delle Entrate per attuare la scelta.

RESIDENTE ALL’ESTERO

Codice fiscale estero

Stato estero di residenza

DA COMPILARE SE RESIDENTE ALL’ESTERO NEL 2013

Stato federato, provincia, contea

Località di residenza

Codice dello Stato estero

NAZIONALITÀ

1

Estera

2

Italiana

2

Indirizzo

(*) Da compilare per i soli modelli predisposti su fogli singoli, ovvero su moduli meccanografici a striscia continua.

2

Devolvi il tuo 5x1000 al CRO di Aviano

Dai il Tuo contributo scrivendo il Codice Fiscale del CRO di Aviano nella sezione finanziamento della Ricerca Sanitaria.

Codice Fiscale CRO Aviano 006 233 409 32

5

PER

MILLE AL CRO

www .cro.it

Realizzato grazie al progetto di ricerca finalizzata Patient Education “Extending comprehensive cancer centers expertise in patient education: the power of partnership with patient representatives” RF-2010-2308141

Finito di stampare a ottobre 2015 da Tipografia Sartor Srl - Pordenone

Il marchio FSC® identifica i prodotti contenenti legno proveniente da foreste gestite in maniera corretta e responsabile secondo rigorosi standard ambientali, sociali ed economici

Centro di Riferimento Oncologico di Aviano IRCCS - Istituto Nazionale Tumori Via Franco Gallini, 2 - 33081 Aviano (Pn)