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Mecanismo de acción: intracrinología
La intracrinología aplicada a la menopausia
Science of intracrinology in postmenopausal women Labrie F, Bélanger A, Pelletier G, Martel C, Archer DF, Utian WH Menopause 2017;24:702-12. doi: 10.1097/GME.0000000000000808
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OBJETIVO. Abordar las diferencias que existen entre los mecanismos de la endocrinología clásica, donde los estrógenos se distribuyen ampliamente por todos los tejidos a través de la circulación sanguínea, y de la intracrinología, donde la dehidroepiandrosterona (DHEA) inactiva, principalmente de origen adrenal, se convierte en la única fuente de esteroides sexuales fabricados por las células de los tejidos periféricos. El hecho de que solo se liberen esteroides sexuales inactivos al torrente sanguíneo, limita su infuencia sobre otras dianas tisulares.
MÉTODOS. Las técnicas de biología molecular se han utilizado para identifcar a las enzimas responsables, tanto de sintetizar como de inactivar los esteroides sexuales. Asimismo, los esteroides sexuales pueden determinarse mediante ensayos basados en la técnica de la espectrometría de masas.
RESULTADOS. Se conocen alrededor de 30 enzimas esteroidogénicas, responsables de la transformación intracelular de la DHEA en estrógenos y andrógenos. Estas enzimas se expresan de forma específca y con una regulación local muy fna en cada célula de cada tejido periférico. La especie humana, a diferencia de otras especies evolutivas inferiores, presenta enzimas intracelulares responsables de inactivar los esteroides. Un ejemplo son las enzimas glucuroniltransferasas y sulfotransferasas, que inactivan a los andrógenos y estrógenos de forma específca en su lugar de síntesis, evitando la liberación sistémica de concentraciones elevadas de estradiol (E2) y testosterona. Tras la menopausia, se produce un cese de secreción de E2 a nivel de los ovarios, que está acompañado de una reducción de las concentraciones plasmáticas de DHEA. El descenso de DHEA circulante, que no puede ser revertido por ningún mecanismo fsiológico, y la reducción en paralelo de la actividad periférica de estrógenos y andrógenos conllevan un impacto negativo en la vida de la mayoría de las mujeres postmenopáusicas. Teniendo en cuenta que este mecanismo es propio de la especie humana, parece lógico pensar en los benefcios de una terapia de reemplazo local de la DHEA en aquellas mujeres que experimentan atrofa vulvovaginal de la menopausia. En este sentido, se han llevado a cabo estudios clínicos que confrman la intracrinología de estos procesos utilizando DHEA intravaginal, sin alterar las concentraciones de testosterona y E2 sistémicas.
CONCLUSIONES. En el tratamiento de los signos y síntomas asociados a la atrofa vulvovaginal de la menopausia resulta efectiva la administración intravaginal de DHEA, sin la existencia reportada de efectos adversos. Esta aproximación garantiza la concentración de estrógenos y andrógenos en la vagina y evita el potencial riesgo de la exposición sistémica a los estrógenos.
PUNTOS CLAVE
✓ La acción intracrina hace referencia a la señalización intracelular que no requiere del estímulo de los receptores hormonales de membrana. ✓ La prasterona (DHEA) ejerce acciones intracrinas solo en las células que disponen de las enzimas necesarias para metabolizarla a estrógenos o andrógenos. ✓ Su aplicación por vía vaginal no se acompaña de efectos sistémicos ni se detecta en sangre elevación alguna de los niveles estrogénicos o androgénicos. ✓ La prasterona es una molécula efcaz para el tratamiento de la vulvovaginitis postmenopáusica, a la vez que segura por su nulo efecto estrogénico periférico (endometrial).
El artículo de Labrie et al. aborda el concepto de intracrinología aplicado a la menopausia. En realidad, se trata de una revisión publicada en 2017 en Menopause sobre los efectos de la prasterona en el tratamiento de la vulvovaginitis atrófca (VVA) que sufren las mujeres postmenopáusicas.
La gran novedad de este nuevo fármaco radica en su capacidad de conseguir los mismos efectos vulvovaginales que otros tratamientos hormonales, sin que exista la más mínima repercusión sistémica ni se detecte en plasma rastro alguno de que se haya usado una medicación que contenga estrógenos o andrógenos. Es precisamente en la justifcación al excelente equilibrio entre efcacia y seguridad de la prasterona donde se amparan estos autores en el signifcado de la intracrinología.
Sobre el concepto de intracrinología
Desde la ginecología endocrinológica se ha cuestionado el signifcado tradicional de hormona, sustancia producida por una célula especializada que hace su efecto en otra célula a distancia. Frente al clásico lema «una hormona, una acción biológica», ahora se reconoce a las hormonas como productos, cuya función es múltiple, que las sintetizan otras células no especializadas y que ejercen su acción sin el paso necesario por el torrente circulatorio. Es por esta razón que preferimos llamarlas sustancias de señalización, un concepto integral que incluye otras infuencias más allá de las propiamente endocrinas.
Efectivamente, las otras crinologías hacen referencia a los diferentes tipos de comunicación locorregionales de las sustancias de señalización, que a grandes rasgos podríamos califcar en:
Paracrina, cuando los efectos se efectúan sobre las células vecinas.
Autocrina, cuando las células cometen una acción sobre sí mismas activando sus propios receptores hormonales.
Intracrina, cuando ese autocontrol lo ejerce la célula a través de sustancias de señalización que no requieren la intermediación de receptores, sino que movilizan directamente sus enzimas citoplasmáticas.
Intracrinología y menopausia
Para comprender el concepto intracrinología –o señalización intracrina– asociado a la menopausia es necesario que repasemos otros contenidos básicos de la esteroidogénesis y del envejecimiento de los sistemas de señalización. En este sentido, el ovario sintetiza hormonas esteroideas al igual que otras glándulas endocrinas con las que comparte enzimas (suprarrenales, testículos y tejido adiposo) y, al tratarse de una glándula relacionada con la reproducción, sus esteroides son conocidos como hormonas sexuales.
De forma elemental, las hormonas esteroideas se dividen en 3 grupos según su número de átomos de carbono: con 21 los progestágenos; con 19 los andrógenos (androstenediona, DHEA y testosterona) y con 18, los estrógenos (estrona y estradiol). Todas ellas proceden de la acción catalítica de un grupo de enzimas especializadas, particularmente la superfamilia de la citocromo P450, y todas ellas son neutralizadas por otros complejos enzimáticos, fundamentalmente glucuronil y sulfotransferasas.
Ahora sabemos que este entroncado enzimático lo contienen muchas células no endocrinas en sus citoplasmas, y se intuye que empezó a perflarse hace más de 500 millones de años. En otras palabras, hay esteroidogénesis desde que la vida es vida.
Por otra parte, el declinar endocrino es un fenómeno no circunscrito solo al ovario. Todas las demás estructuras encargadas de producir sustancias de señalización también envejecen, si bien durante el impreciso período postmenopáusico, en mujeres sin sobreabundancia de tejido adiposo, la producción hormonal depende mayoritariamente de la síntesis y liberación de la DHEA, un esteroide de 19 átomos de carbono precursor de estrógenos y otros andrógenos más potentes por parte de las glándulas suprarrenales. Es interesante subrayar que la producción de DHEA, aun con el declinar propio del envejecimiento endocrino, es abundante en la especie humana desde su vida intrauterina. Se desconoce qué razones excusan esta sobreproducción y los motivos por los que su metabolismo no se haya observado en otras especies habituales en los laboratorios de investigación, salvo en algunos primates. Parece que el complejo sistema enzimático que las cataliza no ha detenido su evolución desde hace 500 millones de años, y que solo la especie humana ha perfeccionado en sus células algunas maneras de comunicarse, sin duda alcanzando (la especie humana) la condición de estructura más compleja del universo, tan solo por detrás del propio universo.
Endocrinología vs intracrinología
La diferencia entre cómo actúa el estradiol (p. ej., de señalización endocrina) y la DHEA (p. ej., de señalización intracrina) incluye que el primero necesita de la activación de receptores específcos y esto justifca sus acciones biológicas, mientras que la DHEA, que es inactiva per se, ejerce acciones solo en las células que expresan apropiadamente las enzimas para su metabolismo sin necesidad de activar receptores de membrana. Mientras el estradiol desempeña acciones propias de los estrógenos, la conversión plural de la DHEA permite realizar también otros efectos más propios de los andrógenos.
Desde el punto de vista de la seguridad clínica de los tratamientos hormonales, en algunas células o tejidos muy sensibles al estímulo estrogénico (con el endometrio a la cabeza), la DHEA no induce acciones biológicamente relevantes.
Efectos clínicos de la DHEA sobre la VVA
En la revisión de Labrie et al. se señala que el uso de óvulos vaginales con prasterona (DHEA) se acompaña del alivio de la sintomatología –más la mejora de algunas variables citológicas– de las mujeres que padecen VVA sin que observen efectos endometriales ni se detecte en sangre elevación alguna de los niveles de estrógenos o andrógenos. Este excelente equilibrio de efcacia/ seguridad se explica por ese mecanismo de acción intracrino, que se manifesta desde la sexta semana de empleo de la medicación y se mantiene a largo plazo.
