Akutt myelogen leukemi

The Double Dauno study, 60 vs 90mg/m2 og enkel vs. standard induksjon

Den tyske Double-Dauno studien (abstract #217) er en stor tysk multisenterstudie som forøker å svare på to grunnleggende spørsmål om induksjonsbehandling med 7+3 (antracyclin/ cytarabin); gir daunorubicin 90mg/m2 bedre responsrate og overlevelse enn daunorubicin 60mg/m2, og gir dobbel induksjon (antracyclin i første og andre kur) bedre overlevelse enn enkel induksjon (antracyklin kun i første kur). Studien var todelt. I del 1 av studien ble pasienter randomisert til enten 60mg/m2 eller 90mg/m2. Endepunkt i del 1 var om det var mindre enn 7,5% forskjell i andel pasienter med blastreduksjon dag 15 dager når 218 pasienter hadde blitt inkludert. Studien viste ingen statistisk forskjell i andelen pasienter med reduksjon i andel blaster dag 15 og konkluderte dermed at begge dosene daunorubicin var ekvipotente. Studien fortsatte så med å rekruttere pasienter. Alle pasientene fikk nå daunorubicin 60mg/m2 og de som oppnådde tilstrekkelig blastreduksjon dag 15 ble randomisert til enten enkel eller dobbel induksjon; dvs. daunorubcin 60mg/m ved kun første kur, eller ved både første og andre kur. Etter median oppfølging på 43.6 måneder var 3 års residivfri overlevelse 51% ved enkel induksjon mot 60% ved dobbel induksjon, mens overlevelse etter 3 år var sammenlignbar for begge gruppene (77% vs 75%/ enkel single vs. dobbel induksjon). Konklusjonen i studien var at 60mg/ m2 synes like effektiv som 90mg/m2, og at enkel induksjon var like effektiv som dobbel induksjon.

Kritikk av studien er at primære endepunkt i del 1 er remisjonsrate og ikke overlevelse. Selv om det ikke var en statistiske forskjell mellom gruppene var responsraten betydelig lavere i daunorubicin 60mg/m2 gruppen. Dette gjør at det fortsatt 40 år etter 7+3 ble innført ikke er helt klart hvilke dose daunorubicin som er optimal.

Quizartinib ved induksjonsbehandling, oppdatering av QuANTUM-First.

Ratify studien har tidligere vist at tillegg av midostaurin (en multikinase-hemmer) til standard induksjonsbehandling forbedrer overlevelse hos pasienter med FLT3 mutert AML. Quizartinib er en tyrosinkinasehemmer som gir en mere målrettet og bedre hemming av FLT3 enn midostaurin. Tillegg av quizartinib til standard induksjonsbehandling har blitt undersøkt i QuANTUM-First studien. Mens hovedresultatene av QuANTUM-First ble presentert ved EHA i 2022 ble oppfølgingsdata og subgruppeanalyser nå presentert (abstract # 878 og #225). Overlevelsen var som tidligere rapportert bedre for behandling med quizartinib med median overlevelse 15,1 måneder for placebo mot 31,9 måneder for quizartinib (HR 0.776, 0,6150,979). Oppdaterte data viste at pasienter som ble oppnådde en dyp MRD respons var større hos pasienter som hadde fått quizartinib

(13.8% vs. 7.4%). Selv om pasienter i CR oppnådde en større grad av dyp MRD respons var fortsatt allotransplantasjon den viktigste faktoren for å sikre langtidsoverlevelse. Flere momenter gjør det vanskelig å sammenligne effekt av midostuarin og Quizartinib; Ratify kun inkluderte pasienter mellom 16 og 60 år, var over 40% av pasientene i QuANTUM-FIRST over 60 år og mens Ratify inkluderte pasienter med både FLT3-ITD og FLT3-TKD mutasjoner inkluderte QuANTUM-First kun pasienter med FLT3-ITD mutasjon. Lengre oppfølgingstid og mere data er nødvendig for å kunne sammenligne effekten av quizartinib og midostaurin.

Azacitidine, Venetoclax and Gilteritinib ved FLT3 mutert AML

Abstract #831 presenterte oppdaterte data på behandling med azacitidine, venetoclax og gilteritinib for pasienter med FLT3 mutert AML som ikke var kandidat for induksjonsbehandling, presentert. Hos pasienter med nylig diagnostisert AML oppnådde 25 av 27 pasienter CR, mens hos pasienter med refraktær AML oppnådde 14 av 20 pasienter CR. Behandlingen førte til rask blastreduksjon i benmargen med reduksjon til under 5% hos 67% og flertallet som oppnådde CR ble MRD negative. Ikke overraskende er denne trippelbehandling myelosuppresiv (median tid til neutrofile over 1,0 på 39 dager og trombocytter over 100 på 33 dager), og dose/ behandlingslengde av venetoclax og/eller gilteritinib må antagelig modifiseres for å kunne øke toleransen. En større multicenterstudie er under planlegging for å kunne verifisere disse resultatene.

Venetoclax kombinert med Fludarabin, Idarubicin som induksjonsbehandling.

Maconi og Piciocch presenterte data fra den italienske Gimema AML1718 studien (asbtract #59 og #616) der man undersøkte effekten av Venetoclax kombinert med Fludarabin, Idarubicin og Cytarabine (V-FLAI). Data fra denne studien ser ut til å bekrefte funn fra Md. Anderson om at en høyere andel av pasienter oppnår komplett remisjon med MRD negativitet. Etter at 57 pasienter var inkludert i den italienske studier er andel som har oppnådd CR/CRi 86,7% og 70% CR. Av pasienter som oppnådde CR/CRi var 74% MRD negative. Sammenlignet med matchede historiske kontroller observerte man en forbedret sykdomsfri overlevelse, median overlevelse ved standard induksjon 19,9 måneder vs. ikke nådd for V-FALI. Doseringen med venetoclax fra dag 1 til 14 synes å gi uttalt benmargsaplasi med økt risiko for infeksjoner og må muligens reduseres til kun 7 dager for å forbedre toleranse. Selv om resultatene for trippelkombinasjonen er svært lovende må effekt og sikkerhet verifiseres, en multisenterstudie er under planlegging

Optimal dosering av venetoclax og langtidsdata fra Viale-A Langtidsdata fra Viale-A er studien som sammenlignet azacitidine

UTVALGT

PRODUKT OG SIKKERHETSINFORMASJON FOR EMPLICITI®

VIKTIG SIKKERHETS-OG FORSKRIVNINGSINFORMASJON Empliciti® (elotuzumab)

Utleveringsgruppe C, Reseptbelagt legemiddel.

Indikasjoner: I kombinasjon med lenalidomid og deksametason til behandling av myelomatose hos voksne som har fått minst 1 tidligere behandling. I kombinasjon med pomalidomid og deksametason til behandling av voksne med tilbakevendende og refraktær myelomatose som har fått minst 2 tidligere behandlinger, inkl. lenalidomid og en proteasomhemmer, og sykdomsprogresjon er vist med siste behandling.

Dosering: Voksne inkl. eldre: Premedisinering for forebygging av infusjonsrelaterte reaksjoner (IRR) skal gis. Empliciti i kombinasjon med lenalidomid og deksametason gis som IV, 10 mg/kg kroppsvekt ukentlig de 2 første syklusene, deretter 20 mg/kg kroppsvekt dag 1 i de påfølgende syklusene. Empliciti i kombinasjon med pomalidomid og deksametason gis som IV, 10 mg/kg kroppsvekt ukentlig de 2 første syklusene, deretter 20 mg/ kg kroppsvekt dag 1 i de påfølgende syklusene. En syklus er 28 dager. For detaljert doseringsskjema se www.felleskatalogen.no.

Vanligste bivirkninger: De vanligste bivirkningene (oppstod hos > 10 % av pasientene) ved elotuzumab behandling var IRR, diaré, herpes zoster, nasofaryngitt, hoste, pneumoni, øvre luftveisinfeksjon, lymfopeni og vektreduksjon.

Alvorlige biverkninger: Den alvorligste bivirkningen som kan oppstå under elotuzumab behandling er pneumoni.

Kontraindikasjoner*: Overfølsomhet overfor virkestoffet eller overfor noen av hjelpestoffene. Preparatomtalene for lenalidomid, pomalidomid og deksametason som brukes i kombinasjon med Empliciti skal gjennomgås før oppstart av behandling.

Advarsler og Forsiktighetsregler: IRR er rapportert hos pasienter som har fått elotuzumab. Premedisinering skal gis før infusjon. Pasienten bør overvåkes for utvikling av Sekundære primære maligniteter (SPM). I kliniske studier hos pasienter med myelomatose var forekomsten av alle infeksjoner, inkludert pneumoni, høyere hos pasienter behandlet med Empliciti. Pasienter bør overvåkes og infeksjoner bør håndteres med standardbehandling. For fullstendig informasjon, se preparatomtale og SPC tilgjengelig på www.felleskatalogen.no.

Interaksjoner: Ingen farmakokinetiske interaksjonsstudier er utført. Metabolisme via CYP450 enzymer eller andre legemiddelmetaboliserende enzymer forventes ikke. Empliciti kan påvises i serumproteinelektroforese (SPEP) og ved immunfiksering i serum hos myelompasienter og kan interferere med riktig responsklassifisering. Tilstedeværelse av elotuzumab i pasientens serum kan forårsake en liten topp i begynnelsen av gamma regionen på SPEP som tilsvarer IgGƙ ved immunfiksering i serum. Denne interferensen kan påvirke vurderingen av fullstendig respons og mulig tilbakefall fra fullstendig respons hos pasienter med IgG kappa myelomprotein. I tilfeller hvor det påvises ekstra topper ved immunfiksering i serum bør en mulig biklonal gammopati utelukkes.

Pakninger, priser og refusjon: 300 mg: 1 stk. (hettegl.) 15190,30 kroner. 400 mg: 1 stk. (hettegl.) kr 20241,70 kroner. Empliciti er godkjent refundert i kombinasjon med lenalidomid og deksametason til pasienter som har fått 3 tidligere behandlingslinjer.

Se felleskatalogen for fullstendig forskrivningsinformasjon før forskrivning.

Bristol Myers Squibb Norge, Lysaker Torg 35 1366 Lysaker, telefon: 23 12 06 37 , www.bms.com/no

Versjon 1

Bristol Myers Squibb Lysaker Torg 35

1366 Lysaker

www.bms.com/no monoterapi med azacitidine/venetoclax (aza/ven) (abstract #219). Etter en median oppfølging på 43.2 måneder var median overlevelse 14.7 måneder I aza/ven gruppen og 9.6 måneder i azacitidine/ placebo gruppen. Etter ca. 32 måneder var nesten ingen i live i azacitidine gruppen, mens etter 48 måneder var kun et mindretall av pasientene i aza/ven gruppen i live. IDH1/2 mutasjon og dybde på respons var assosiert med bedre overlevelse hos pasienter behandlet med aza/ven med median overlevelse 19.9 måneder for pasienter med IDH1 eller 2 mutasjoner, og 34,2 måneder hos pasienter som ble MRD negativ.

Behandling med venetoclax sammen med azacytidine er assosiert med en betydelig risiko for neutropeni og infeksjoner. Kun et mindretall av pasientene tolererer kontinuerlig behandling med venetoclax i 28 dager og reduksjon av daglig dose eller antall dager med venetoclax er ikke uvanlig. Willekens (Abstract # 222) presenterte data fra en fransk retrospektiv studie av effekten av aza/ ven hos pasienter som kun hadde fått 7 dager med venetoclax ved hver syklus. Studien identifiserte 82 pasienter som ved hver syklus kun hadde fått 7 dager med venetoclax. Med median alder på 75 år, ca. 70% i alvorlig risikogruppe, hos ca. 30% av pasientene ble det indentifisert komorbiditet som ville ekskludert pasientene fra deltagelse i Viale-A studien. Med en andel CR/CRi på 68,3% med median tid til respons 2 sykluser er disse resultatene sammenlignbare med resultatene i Viale-A studien. Selv ved kun 7 dager med venetoclax trengte 34 av 56 som oppnådde CR/CRi dosereduksjon grunnet uttalte cytopenier. Disse resultatene støtter at venetoclax antagelig kan doseres i lavere dose eller for en kortere periode uten at effekten er dårligere. Imidlertid er det ikke klart ved hvilken dosering effekten av venetoclax avtar såpass mye at andel med CR/CRi faller betraktelig. Effekten av dosereduksjon av venetoclax på responsvarighet er også ikke avklart og i løpet av 2023 åpner en studie i Helse vest som vil undersøker dette.

Venetoclax/vidaza eller standard induksjon.

Kombinasjonen venetoclax/ azacitidine (aza/ven) ser ut til å gi en noe lavere andel komplette responser enn standard induksjon med 7+3, men er muligens noe bedre tolerert med lavere risiko for alvorlige komplikasjoner. Randomiserte studier som direkte sammenligner standard induksjon med aza/ven er nylig startet og forventes å ha første resultater om 2 til 3 år (ASH abstract #615). Matthews et al. presenterte en historisk sammenligning mellom standard induksjon og aza/ven (Abstract #426). Studien sammenlignet 305 pasienter som hadde fått standard induksjon mot 504 pasienter som fikk aza/ven. Selv om man forsøkte å identifisere pasienter behandlet med aza/ven som man trodde ville ha tolerert standard induksjon, var det fortsatt betydelige skjevheter i pasientpopulasjonen (høyere alder i aza/ven gruppen, betydelig høyere tidlig mortalitet i ven/aza gruppen (13% vs 6%,, og studien viser dermed godt hvorfor man trenger en randomisert studie som direkte sammenligner 7+3 og aza/ven.

Magrolimab

Magrolimab er en makrofag- checkpoint inhibitor som, ved å blokkere CD47 (såkalt «don’t eat-me signal»), aktiverer «tumorspisende» makrofager. Magrolimab testes nå ut i kombinasjon med azacitidine og venetoclax (Abstakt #61). I en nylig diagnostisert AML var responsraten 33 av 41 pasienter (80%). Responsraten hos 27 pasienter med TP53 mutasjon var 63% CR/CRi 41%, mens responsraten hos pasienter uten TP53 mutasjon var 86% CR/CRi. Etter en median observasjonstid på 9.2 måneder var 1 års overlevelse for pasienter med TP53 var: 53% og uten TP53 mutasjon 83%. Hos pasienter med AML tidligere behandlet med venetoklask var responsraten ved tillegg av magrolimab lav (2/17 (12%)) og studien var nå stoppet for disse pasientene. Hos pasienter med refraktær AML som ikke tidligere hadde fått venetoclax var responsraten. 8/12 (75%). Behandling med magrolimab var godt tolerert med lav tidlig dødelighet (0% ved refraktær sykdom and 7% nylig diagnostisert AML). Siden magrolimab øker fagocytose av erytrocytter var anemi en forventet bivirkning som ble sett hos 24%. Behandling med magrolimab var ellers godt tolerert. AML med biallelisk TP53 mutasjon har svært alvorlig prognose og kun et mindretall av pasientene blir også etter allogen stamcelletransplantasjon langtidsoverlevere. Høy responsrate hos pasienter med TP53 mutasjoner gjør at magrolimab er et medikament med lovende resultater. Enhance-3 er en fase III studie med tillegg av placebo eller magrolimab til aza/ven. Studien er i Norge åpen for inklusjon ved Haukeland Universitetssykehus or Rikshospitalet.

BLENREP er godkjent av Beslutningsforum

Fra 15/9-22 er BLENREP innført til behandling av residiverende/refraktær myelomatose.

BLENREP gis som monoterapi og er et antistoff-legemiddel-konjugat (ADC) målrettet mot B-celle modningsantigenet (BCMA) til pasienter som har fått minst fire tidligere behandlinger og er refraktære mot minst en proteosomhemmer, en ImiD og et CD38 antistoff.1

UTVALGT SIKKERHETSINFORMASJON

Korneale bivirkninger er rapportert hos 71% av pasientene: keratopati eller mikrocystelignende epiteliale endringer i korneal epitelium med eller uten: endringer i synet, - uklart syn, - symptomer på tørre øyne. De som tidligere har hatt tørre øyne, er mer utsatt for å utvikle endringer i korneaepitel.

Oftalmisk undersøkelse (inkludert synsprøve og undersøkelse med spaltelampe) utført av øyespesialist skal utføres før oppstart og de tre påfølgende behandlingssyklusene, og som klinisk indisert under behandling

Bruk opplæringsmateriell om korneale bivirkninger for helsepersonell og pasienter (www.felleskatalogen.no)

Se preparatomtalen om bivirkningshåndtering og full informasjon før forskrivning av Blenrep. Ved uønskede medisinske hendelser, kontakt GSK på telefon 22 70 20 00

Maksimalpris: 100 mg (hetteglass) 95 882,40 kr.