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Terapia cronica............................................................................ »
2) Isosorbide dinitrato Carvasin Sublinguale cpr 5 mg è caratterizzato da un più lento inizio di azione ma da una maggiore durata (45-60 min). È di scelta nei pazienti edentuli o quando la Trinitrina è inefficace (vedi par successivo).
2. TERAPIA CRONICA
Innanzi tutto vanno tenuti sotto controllo i fattori di rischio e i fattori precipitanti come l’anemia, l’ipertiroidismo, le tachicardie, le patologie valvolari ecc (Tobin, Current Therapy 2021): Iperlipemia (vedi cap 69). Il trattamento dell’iperlipemia associata è utile sia per la prevenzione primaria che secondaria. Le LDL dovrebbero essere in pazienti coronaropatici < 70 mg/dL (Tobin, Current Therapy 2020). La percentuale di infarti si riduce in maniera proporzionale alla riduzione della colesterolemia. Ipertensione (vedi cap 32). La percentuale di infarti si riduce in maniera proporzionale alla riduzione della pressione diastolica, gli ACE-inibitori riducono la frequenza di infarti e decessi sia in pazienti con ridotta frazione di eiezione cardiaca sia in pazienti con normale frazione di eiezione. Il target è una pressione ≤ 115/75 mmHg (Tobin, Current Therapy 2020). Obesità e sindrome metabolica (vedi cap 70). La percentuale di infarti è 35-55% inferiore nei soggetti con peso normale. Diabete (vedi cap 66). È il fattore più importante. Iperomocisteinemia (vedi cap 72). I cambiamenti dello stile di vita, adottati precocemente, possono ridurre notevolmente il rischio coronarico, prevenendo la comparsa di aterosclerosi (Daniels, Circulation 124; 1673: 2011). Evitare gli stati ansiosi (vedi cap 15). La sospensione del fumo (vedi cap 34), che è il fattore di rischio più importante tra quelli modificabili e che deve essere l’obiettivo in tutti i coronaropatici (Tobin, Current Therapy 2020), determina nel 79% dei casi un aumento del peso corporeo, sia per aumento dell’appetito che per variazioni del metabolismo energetico, ma solo nel 10-14% dei casi questo è molto importante.
Tab. 25.2.1 Confronto tra β bloccanti, nitrati e calcioantagonisti Effetto Nitrati βbloccanti Nifedipina Verapamil Diltiazem Bepridil
Dilatazione coronarica 0 Dilatazione periferica 0/ Contrattilità miocardica 0/ 0/ Frequenza cardiaca 0/ 0/ 0/ Conduzione A-V 0 0
Va associato un programma di attività fisica all’aria (camminare, nuotare ecc), per favorire la diminuzione del peso corporeo e dei lipidi plasmatici. L’attività fisica, anche solo 30-60 min 2-5 volte alla settimana, avrebbe un effetto benefico anche sull’endotelio. Evitare gli Stress e tutte quelle condizioni che possono determinare la comparsa della crisi anginosa (basse temperature, eccessive libagioni, ecc). Ricordiamo che i viaggi aerei possono causare ipossie con riduzione anche del 3-4% della saturazione emoglobinica; sono consigliate precauzioni in caso di viaggi ad alta quota >2438 m e con esposizioni > 3-9h e nei pazienti con comorbidità importanti. Seguire una dieta opportuna, con uso moderato di sodio (vedi cap 32), alcool (vedi cap 69 par 1) e caffè (> 5/die aumenta il rischio coronarico). Ridurre l’inquinamento ambientale. La maggior parte degli inquinanti, come il monossido di carbonio, diossido di azoto e anidride solforosa con PM≤10 e ≤2,5, aumentano il rischio di infarto miocardico. Vaccinazione antinfluenzale (vedi cap 64 par 6). Trattamento di eventuali condizioni aggravanti, quali tachicardie (vedi cap 30), ipertiroidismo (vedi cap 65), anemie (vedi cap 48),
scompenso cardiaco (vedi cap 31 par 1), valvulopatie associate, sospendere farmaci o droghe che possono essere fattori scatenanti, come la Cocaina, trattare patologie che aumentano la viscosità ematica come le Leucemie, le Policitemie e le Ipergammapatie. Molti sono i farmaci, presenti in commercio, utili nel prevenire o perlomeno nel ridurre gli attacchi anginosi. L’associazione di 2 o 3 classi di farmaci è abitualmente più efficace.
Terapia
1) Nitroderivati: Sono di prima scelta, insieme ai β bloccanti. Il meccanismo di azione è stato illustrato all’inizio del capitolo. Indipendentemente dalla formulazione, determinano tolleranza durante terapie protratte. I dosaggi vengono regolati caso per caso. Il mantenimento di concentrazioni ematiche costanti 24h/24h con un intervallo libero di 8-12h durante la notte è in grado di far regredire la tolleranza (Tobin, Current Therapy 2021). Se non è possibile la sospensione, occorre aumentare le dosi. Effetti collaterali: metaemoglobinemia (solo per alte dosi), disturbi gastrici, ipotensione, cefalea (si riduce dopo la prima settimana), manifestazioni cutanee, ipersensibilità e ipertensione endocranica. Controindicazioni: ischemia cerebrale, cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva, stenosi aortica severa, stenosi mitralica, pericardite costrittiva. Cautela in caso di glaucoma ad angolo chiuso. Evitare sospensioni improvvise per il rischio di «rebound» e l’uso concomitante di alcolici che aumentano il rischio di ipotensioni. Evitare l’associazione con il Sildenafil (Viagra) che ne potenzia l’azione nell’arco delle medesime 24h. Nel caso in cui i Nitroderivati non siano sufficienti, da soli, a prevenire o diradare gli attacchi anginosi si potranno associare β bloccanti e/o calcioantagonisti a seconda dei casi. a) Nitroglicerina: reperibile in varie forme: Unguento al 2%, somministrabile alle dosi di 1,5-7,5 cm (7,5-25 mg) ogni 4-6h. La durata di azione è 3-8h. Cerotti per l’applicazione transdermica a lenta liberazione. L’inizio di azione è rapido (30 min) e la durata è di 24h. Dosaggio 5 mg/24h aumentabile fino ad un massimo di 30 mg/24h. Nitroderm TTS 5-10 e 15, Venitrin 5-10-15, (i numeri indicano la quantità in mg di sostanza liberata in 24h). Sviluppano rapidamente tolleranza e vanno quindi impiegati soltanto per 10-12h/die, es applicati la sera e rimossi al mattino ricorrendo durante il giorno ai prodotti per os o viceversa. Sembrano di elezione in caso di patologia intestinale e insufficienza epatica cronica. Spray Natispray e cpr 0,3 mg sublinguali Trinitrina b) Isosorbide dinitrato Carvasin cpr sublinguali 5 mg,cps 10 mg (inizio di azione dopo 30 min e durata di azione 2-6h), cps 40 mg (da somministrare ogni 8-12h) (Tobin, Current Therapy 2017). c) Isosorbide mononitrato Monoket, Monocinque cpr 20-40 mg. Metabolita attivo del precedente. L’inizio d’azione è dopo 30 min ma la durata è maggiore (7-12h) ed è completamente biodisponibile perché non c’è l’effetto «primo passaggio» epatico. Disponibili cpr a lenta liberazione che permettono un’unica somministrazione al giorno: Monoket Retard cps 50-60 mg, Ismo cpr 20 mg, Monocinque R cpr 50-80 mg, Duronitrin. Sembrano non indurre tolleranza. 2) β bloccanti: Sono indubbiamente, assieme ai nitrati, i farmaci più efficaci e di prima scelta se non ci sono controindicazioni (Tobin, Current Therapy 2021) (vedi cap 7 per la trattazione completa). Riducendo la frequenza e la forza di contrazione cardiaca diminuiscono le richieste di ossigeno da parte del miocardio; inoltre, aumentano la durata della fase diastolica e quindi migliorano la perfusione coronarica con l’effetto di ridurre la mortalità e la probabilità di reinfarto (Tobin, Current Therapy 2020). Come effetti collaterali possono mascherare la tachicardia secondaria a ipoglicemia o dare broncospasmo, ipotensione ortostatica o vasocostrizione periferica, limitando così l’utilizzo di questi farmaci (Husted, Lancet 386,
691; 2015). Preferibili i β bloccanti selettivi a lunga azione, tipo Atenololo Tenormin, Seles Beta 100 mg, o Metoprololo Lopresor, Seloken ecc alle dosi di 25-200 mg/die che interferiscono meno con la broncodilatazione e con la vasodilatazione periferica (Tobin, Current Therapy 2020). Quelli con attività simpaticomimetica intrinseca, come il Pindololo, possono aggravare l’angina bloccando i recettori β2 dilatanti, determinando una costrizione coronarica e peggioramento dello spasmo; pertanto non sono consigliati in caso di angina instabile (Tobin, Current Therapy 2017). Da usare con cautela durante la gravidanza, in caso di un valore sistolico <100 mmHg, fenomeno di Raynaud, diabete o broncopneumopatia cronica ostruttiva (Husted, Lancet 386, 691; 2015). Il dosaggio del farmaco va titolato in base alla risposta clinica: in genere si raggiunge un effetto terapeutico soddisfacente quando la frequenza cardiaca a riposo scende tra 50-60 batt/min (Tobin, Current Therapy 2020) e quando, durante l’esercizio, si raggiunge una frequenza inferiore a quella responsabile della comparsa di sintomi (Husted, Lancet 386, 691; 2015). Un’eventuale sospensione della terapia deve essere graduale (2 settimane), per il rischio di esacerbazione dell’angina, aritmie o infarto (Tobin, Current Therapy 2020). Attualmente si tende a non sospendere più la terapia prima di interventi chirurgici. L’associazione con i nitroderivati e/o calcio antagonisti permette di ridurre i relativi dosaggi. Particolarmente utile è l’associazione con i nitrati o con calcioantagonisti tipo Nifedipina e Amlodipina, perché possiedono una lieve azione tachicardizzante che controbilancia l’effetto bradicardizzante dei β bloccanti. 3) Calcioantagonisti: Bloccano gli ioni calcio e vasodilatano, diminuendo il lavoro cardiaco e il consumo di ossigeno (vedi cap 5 per la trattazione completa). Sono molto utili in tutte le forme di angina ma, in particolare, in quella variante dove i β bloccanti o i nitrati sono controindicati; sono raccomandati solo i calcioantagonisti a lunga azione, quelli a breve azione sono da evitare (Moran, Current Therapy 2009) In caso di associazione devono essere iniziati dopo i β bloccanti per ridurre le complicanze. La loro eventuale sospensione deve avvenire gradualmente. Non esiste il calcioantagonista ideale, caso per caso verrà scelto il più adatto, perché presentano anche caratteristiche opposte: la Nifedipina è tachicardizzante mentre il Verapamil e il Diltiazem bradicardizzanti.
Nifedipina Adalat Crono (vedi cap 5) Dosaggio 30-60 mg ogni 24 ore. Il suo effetto tachicardizzante può scatenare angina (effetto boomerang) e determinare un aumento della mortalità, utili quindi i preparati a lento rilascio con emivita più lunga e in associazione con i β bloccanti. Verapamil Isoptin (vedi cap 5) Farmaco dotato di importante attività antiaritmica, particolarmente indicato nei casi di angina associata ad aritmie. Dosaggio: 80-120 mg/8h, RL 120-480 mg/die (Tobin, Current Therapy 2020 ). Diltiazem Dilzene (vedi cap 5) Ha un effetto bradicardizzante, ma minore del Verapamil, rispetto al quale riduce anche meno la contrattilità miocardica; per questi effetti risulta utile la sua associazione con i Nitroderivati. Dosaggio: 360 mg/die suddiviso in 3 o 4 somministrazioni (Tobin, Current Therapy 2017). Amlodipina Norvasc (vedi cap 5) Azione simile alla Nifedipina ma con emivita più lunga, concentrazioni ematiche più costanti, minore effetto tachicardizzante. Non avendo effetto depressivo miocardico può essere utile quando altri calcioantagonisti sono controindicati. Dosaggio 2.5-10 mg/die (Tobin, Current Therapy 2021 ). Nicardipina Nicardal (vedi cap 5). Alle dosi di 30 mg/8h sarebbe efficace quanto la Nifedipina. Felodipina (vedi cap 5). Dosaggio 2.5-10 mg/die. Non approvato dalla FDA per il trattamento cronico dell’angina pectoris (Tobin, Current Therapy 2021 ).
4) Antiaggreganti
Aspirina alle dosi di 50-100 mg/die riduce l’incidenza di infarti e morti improvvise del 34% e del 32% quella di eventi vascolari (Tobin, Current Therapy 2017 ) (vedi cap 10 par 4 per la trattazione completa). Utile come prevenzione secondaria, a meno che non vi siano controindicazioni, in tutti
i casi, anche quelli con ischemia silente; in soggetti sani e nei soggetti < 45 aa l’uso non è giustificato per le emorragie che provoca. Analoga efficacia ha il Clopidogrel Plavix alle dosi di 75 mg/die, impiegato quando l’Aspirina è controindicata o in associazione a questa per un anno dopo un’angioplastica (Tobin, Current Therapy 2021). L’associazione Aspirina e Clopidogrel migliora i risultati, specialmente nei pazienti polivasculopatici (vedi cap 10 par 4) o con angina instabile (Tobin, Current Therapy 2017), mentre l’associazione con Dipiridamolo aumenta l’ischemia indotta e l’associazione con Ticlopidina non si è dimostrata efficace. 5) Statine: (Vedi cap 69 par 4) Gli inibitori delle HMG-CoA reduttasi o Statine sono efficaci nella prevenzione sia primaria che secondaria dell’angina, anche in pazienti non ipercolesterolemici; possono agire sulle placche aterosclerotiche sia nel senso di bloccarne la progressione che nel favorirne la regressione (vedi cap 69 par 4), con aumento della sopravvivenza nei coronaropatici. Indicate in tutti i casi, ma particolarmente quando le LDL > 130 mg/dL. Lo scopo è ridurre i valori di colesterolo totale <200 mg/dL e delle LDL < 100 mg/dL o < 70 mg/dL nei pazienti a rischio, con patologie associate, tipo diabete, malattia vascolare diffusa o altri fattori di rischio a livello vascolare. In caso di non raggiungimento del target si può aumentare la dose o associare altri farmaci quali Niacina, Colestipolo, Colestiramina, Colesevelam, Ezetimibe. 6) ACE inibitori: Particolarmente utili nei casi con ridotta frazione di eiezione, con associata ipertensione o diabete o patologie renali croniche (vedi cap 32). Se presente scompenso cardiaco possono essere associati agli ARB e, in casi selezionati, agli antialdosteronici (vedi cap 9 par 5). In caso di intolleranza o di controindicazioni possono essere utili gli ARB (vedi cap 32). 7) Estrogeni: Sono impiegati da anni nella prevenzione primaria e secondaria in menopausa allo scopo di ridurre la frequenza di infarti, ictus e morti ma recentemente questo effetto benefico è stato messo in dubbio (vedi cap 86 par 7). Non c’è indicazione al loro impiego nell’angina se non ci sono altre patologie associate tipo l’osteoporosi.
8) Miscellanea
Ranolazina Ranexa cpr 375 mg. Dose 500-1000 mg/12h. Attenua le anormalità della ripolarizzazione ventricolare e della contrattilità associata all’ischemia. Probabilmente inibisce la corrente tardiva di ingresso del sodio, è metabolizzata dal CYP3A4 (vedi cap 91 par 12). Valida opzione terapeutica per l’angina cronica, utile soprattutto nei pazienti con bradicardia <70 bmp o ipotensione per via degli scarsi effetti emodinamici (Husted, Lancet 386, 691; 2015). Non deve essere utilizzata in monoterapia ma in associazione ai nitrati, β bloccanti, Amlodipina; non è associabile al Diltiazem e al Verapamil. Controindicata in caso di insufficienza epatica e allungamento del QT (Tobin, Current Therapy 2021). Effetti collaterali: stipsi, nausea, confusione e allungamento del QT. Ivabradina Corlentor 5-7,5 mg. farmaco bradicardizzante, inibitore della corrente If ; sebbene presenti una efficacia al pari del Propanololo, l’utilizzo è in parte limitato dagli effetti collaterali di bradicardia sintomatica, fibrillazione atriale e disturbi visivi (Husted, Lancet 386, 691; 2015). Indicato nei pazienti con angina e scompenso cardiaco, a dosaggi non superiori a 7,5mg/12h (The Med. Letter 1468-9; 2015). Nicorandil Corandil (non in commercio in Italia) presenta proprietà antianginose agendo come vasodilatatore coronarico (Husted, Lancet 386, 691; 2015). In corso di valutazione, con risultati promettenti. Osservati come effetti collaterali cefalea. Promettenti: Trimetazine, Perhexilina, e Molsidomina (Husted, Lancet 386, 691; 2015). Disponibile in prevenzione secondaria l’associazione di Ac. Acetil Salicilico+Atorvastatina+Ramipril Trinomia, indicato come terapia sostitutiva in pazienti adulti adeguatamente controllati con i monocomponenti somministrati in concomitanza, a dosi terapeutiche equivalenti. Allopurinolo Allopurinolo inibitore della xantino-ossidasi; l’esatto meccanismo a livello miocardico non è ben noto, ridurre il consumo
miocardico di ossigeno o migliorare la funzione endoteliale. Trial clinici in associazione con altri farmaci hanno dato risultati positivi a lungo termine. Pertanto, l’uso dell’Allopurinolo potrebbe essere preso in considerazione in pazienti che rimangono sintomatici nonostante precedente terapia multifarmacologica (Husted, Lancet 386, 691; 2015). 9) Angioplastica transluminale (PTCA o PCI): L’Angioplastica consiste nella dilatazione delle stenosi coronariche utilizzando un catetere munito di un palloncino che, introdotto da un’arteria periferica, come per una comune coronarografia, raggiungerà il tratto stenotico della coronaria per dilatarlo e consentire l’eventuale introduzione e posizionamento di uno stent. Prima di posizionare uno stent viene raccomandata una dose di Aspirina da 352 mg come anche una dose di 600 mg di Clopidogrel. (ESC-EACTS Guidelines, 2018). L’efficacia della tecnica è alta e ha ridotto notevolmente (< 10%) la percentuale di ristenosi come pure le complicanze da trattare con un immediato intervento chirurgico di bypass coronarico (< 1%) e ancor più da quando vengono utilizzati stent medicati, che liberano sostanze tipo Sirolimus, Paclitaxel e, negli stent di nuova generazione, Everolimus e Zotarolimus (ESC-EACTS Guidelines, 2018). Gli stent medicati, inibendo la proliferazione endoteliale, possono però lasciare scoperto lo stent con conseguente piccola incidenza di trombosi tardiva dello stesso, per evitarla viene consigliato Clopidogrel per almeno 12 mesi associato ad Aspirina a tempo indeterminato. Gli antiaggreganti più recenti Prasugrel e Tigagrelor (vedi cap 10, par 4), sebbene abbiano mostrato una maggiore efficacia nei pazienti con sindrome coronarica acuta, si sono rivelati associati a un maggior rischio di sanguinamento (Stefanini, NEJM 368, 254; 2013). Rispetto agli stent non medicati, quelli medicati si sono rivelati più efficaci nel ridurre gli interventi di rivascolarizzazione. Pertanto, l’utilizzo di questi ultimi è raccomandato dall’ACC-AHA (2011) nei pazienti che devono essere sottoposti ad angioplastica e che non presentano controindicazioni alla duplice terapia antiaggregante (Stefanini, NEJM 368, 254; 2013). Tecnica preferibile, quando attuabile, all’intervento chirurgico. 10) Terapia chirurgica: Non va considerata una profilassi dell’arteriosclerosi coronarica ma un rimedio per un’angina invalidante e insensibile alla terapia medica, premonitrice di un grosso infarto e che non può essere trattata con angioplastica. È stato dimostrato un allungamento della vita media o una diminuzione di incidenza di infarti nei pazienti sottoposti a intervento, specie se portatori di una stenosi significativa del tronco comune della coronaria sinistra o del ramo discendente anteriore o con coinvolgimento dei tre vasi (discendente anteriore, circonflessa e destra) con associata ridotta funzionalità miocardica. L’intervento consiste nell’anastomizzare alla coronaria, nel tratto a valle della stenosi, un tratto di vena safena anastomizzata nel tratto prossimale all’aorta ascendente. L’impiego di condotti arteriosi, tipo mammarie interne, è associato a una più alta percentuale di pervietà a distanza. Il ruolo del Laser intraoperatorio è ancora da definire, non essendoci evidenze sufficienti (Tobin, Current Therapy 2017). È difficile, per ora, dire per quanto tempo possa essere efficace un intervento di bypass, considerando sia la tendenza di questi alla chiusura, sia la progressione della malattia coronarica. Molti considerano abbastanza reale un periodo di 10-15 anni. Il 50% dei bypass venosi è chiuso dopo 10 anni. È in considerazione di questo che si è sviluppata l’angioplastica, nell’intendimento di ritardare la necessità dell’intervento chirurgico, che può essere anche ripetuto ma con maggior rischi e difficoltà. Cosa offre il trattamento chirurgico: Il bypass coronarico migliora: l’angina in oltre il 90% dei casi; la tolleranza allo sforzo in oltre l’80% dei casi; la contrattilità miocardica nel 35% dei casi; la qualità della vita nel 90% dei casi; prolunga la vita e previene significativamente l’infarto nella malattia dei tre vasi (discendente anteriore, circonflessa e destra), nelle stenosi
