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ANTINEOPLASTICI IMMUNOSOPPRESSORI E OVERVIEW SULLE PRINCIPALI NEOPLASIE 17

Per la terapia delle malattie neoplastiche ritengo opportuno rimandare a trattati specifici, mi limiterò pertanto a citare soltanto i farmaci e alcuni degli schemi terapeutici più usati. Nella seconda parte del testo verranno trattate alcune delle malattie neoplastiche.

1. CLASSIFICAZIONE

(Rugo, Current Med. Diag. Treat. 2005). legenda: T.A. tossicità acuta; T.R. tossicità ritardata; T.C. tossicità cronica 1) Alchilanti

 Busulfan Myleran cpr 2 mg. Dose: 2-8 mg/die per os; 150-250 mg/ciclo. T.A.: nausea, vomito, diarrea. T.R.: depressione midollare, fibrosi polmonare, iperpigmen‑ tazione cutanea, alopecia, ginecomastia, impotenza, sterilità  Carboplatino Carboplatino Teva f ev 50-150-450 mg. Dose: 360 mg/m2/4 sett. T.A.: nausea, vomito. T.R.: depressione midollare, ipoacusia, cecità corticale e neuropatie  Ciclofosfamide Endoxan cf 50 mg, f ev 500-1.000 mg. Dose: 100 mg/m2 /die per os per 14 gg o 1 g/m2 ev in singola dose/3-4 sett. T.A.: lieve nausea, vomito. T.R.: alopecia, cistite emorragica vedi cap 13 par 2  Cisplatino Cisplatino Sandoz f 10 mg, sol 10-25-50 mg. Dose: 50-100 mg/m2/3 sett ev o 20 mg/m2 ev per 5 gg/4 sett. T.A.: nausea, vomito, anafilassi. T.R.: nefrotos‑ sicità, depressione midollare, anemia emolitica, ototossicità, neuropatie periferiche, disturbi elettrolitici  Clorambucil Leukeran cpr 2 mg. Dose: 0,1-0,2 mg/Kg/die per os o 0,4 mg/Kg/ 4 sett. vedi cap 13 par 2  Estramustina Estracyt cps 140 mg. Dose: 14 mg/ Kg in 3-4 dosi. T.A.: nausea, vomito e diarrea. T.R.: trombosi, trombocitopenia, ipertensione, ginecomastia, intol‑ leranza agli zuccheri, edemi  Lomustina o CCNU Cecenu cps 40 mg. Dose: 100-130 mg per os / 6-8 setti‑ mane. T.A.: nausea, vomito. T.R.: leucopenia, trombocitopenia, raramente fibrosi polmonare e danno renale o epatico  Mecloretamina (non in commercio in Italia). Dose: 6-10 mg/m2 /sett. T.A.: nausea e vomito. T.R.: vedi Clorambucil  Melfalan Alkeran cpr 2 mg, f ev 50 mg. Dose: 0,25 mg/Kg/die per os per 4 gg/6 sett. T.A.: lieve nausea, ipersensibilità. T.R.: depressione midollare, fibrosi polmonare, sterilità, leucopenia, diabete insipido  Oxaliplatino Eloxatin f ev 50-100 mg. Dose: 85 mg/m2 in 250 mL in 2h. T.A.: nausea, vomito, anafilassi. T.R.: nefrotossicità, depressione midollare, anemia emo‑ litica, ototossicità, neuropatie periferiche, disturbi elettrolitici  Polimelfalan Peptichemio (non in commercio in Italia) f 40mg. Dose: 20-25 mg/ m2 /3 sett. T.A.: flebite, nausea. T.R.: mielodepressione, alopecia  Procarbazina Natulan cps 50 mg. Dose: 100 mg/m2 per 14 gg/4 sett. T.A.: ano‑ ressia, nausea, vomito, diarrea, anafilassi. T.R.: depressione midollare, danno epatico o renale, fotosensibilità, orticaria

2) Nitrosuree

 Streptozotocina f 1 g Zanosar (non in commercio in Italia). Dose: 0,5-1 g/m2 /sett ev lenta ogni 5-6 sett o 0,5 g/m2 dal 1º al 6º giorno ogni 6 sett. T.A.: nausea, vomito, flebite T.R.: mielodepressione, tossicità renale, diarrea, alterazioni glicemiche, diabete insipido

3) Antimetaboliti

 Azatioprina Azatioprina cpr 50 mg. Dose: 2 mg/Kg/die per os, mantenimento 1/2 dose; se associato all’Allopurinolo le dosi andranno ridotte ad 1/3-1/4. Vedi cap 13 par 2  Capecitabina Xeloda cpr 60-120 mg. Dose: 2500 mg/m2 /2 volte die nei gg 1-14 ogni 3 settimane. T.A.: nausea, vomito, diarrea, rash. T.R.: eritrodisestesia palmoplantare, depressione midollare, iperbilirubinemia, congiuntivite, depositi corneali. Recentemente approvato dalla FDA l’analogo della pirimidina uridina triacetato Vistogard per il trattamento di emergenza di sovradosaggio (The Med. Letter 18; 2016).  Citarabina Aracytin f ev 100-500 mg. Dose: 100 mg/m2 /die per 5-10 gg in in‑ fusione o ev o sc ogni 8h. T.A.: nausea, vomito, diarrea, anafilassi. T.R.: depressione midollare, ulcerazioni orali, danno epatico, congiuntivite, febbre

 Fluorouracile Fluorouracile fl ev 50 mg/ml Dose: 15 mg/Kg/die ev per 3-5 gg o 15 mg/Kg/sett per almeno 6 settimane. T.A.: nausea, vomito, diarrea, può scatenare angina. T.R.: nausea, ulcerazioni intestinali, depressione midollare, deficit neurolo‑ gici, iperpigmentazione, alopecia. L’EMA raccomanda di testare per la mancanza dell’enzima diidropirimidina deidrogenasi (DPD) prima di iniziare il trattamento per rischio di morte (EMA.europa.eu 2020). Recentemente approvato dalla FDA l’ana‑ logo della pirimidina uridina triacetato Vistogard per il trattamento di emergenza di sovradosaggio(The Med. Letter 18; 2016).  Mercaptopurina Purinethol cpr 50 mg. Dose: 2,5 mg/Kg/die per os. T.A.: molto raramente nausea, vomito, diarrea. T.R.: abitualmente ben tollerato, raramente de‑ pressione midollare, ulcerazioni orali e intestinali, pancreatite.  Metotrexato Metotrexato cpr 2,5 mg, f 7,5-10-15-20 mg, fl 50-100-500-1000 mg. Dose: 2,5-5 mg/die per os; 15 mg intratecali/sett per 4 dosi; 20-25 mg im 2 volte/sett. Vedi cap 13 par 2  Pemetrexed Alimta fl 500 mg.Dose: 500 mg/m2 /3 sett. T.A.: rash cutanei, citope‑ nia, nausea, vomito, diarrea, mucositi, ipersensibilità. T.R.: citopenia, rash, neuropatie  Temozolomide Dose: 150 mg/m2 per 5 gg /4 sett. T.A.: cefalea, nausea, vomito, pancitopenia. T.R.: non nota  Tioguanina Thioguanine cpr 40 mg. Dose: 2 mg/Kg/die per os. T.A.: diarrea, nausea e vomito occasionali. T.R.: mielodepressione, epatotossicità

4) Ormoni

Androgeni

 Fluoximesterone Halotestin cpr 5 mg (non in commercio in Italia). Dose: 10-20 mg/die per os. T.A.: nausea e vomito. T.R.: disturbi mestruali, ginecomastia, effetti androgeni, tossicità epatica  Testosterone propionato Testovis f im 100 mg. Dose: 100 mg im 3 volte/sett T.A.: nessuna. T.R.: ritenzione, mascolinizzazione, ipercalcemia

Estrogeni

 Etinilestradiolo EtinilestradioloIbsa cpr 0,05-0,01-1 mg. Dose: 3 mg/die per os T.A. e T.R.: come il precedente

Antagonisti estrogenici puri

 Fulvestrant Faslodex f ev 250 mg. Dose: 250 mg/mese im. T.A.: locale. T.R.: nausea, vomito, stipsi, diarrea, dolori addominali, cefalea, vampate, lombalgie

Modulatori estrogenici

 Tamoxifene Nolvadex cpr 10-20 mg. Dose: 20 mg/die per os. T.A.: nausea, vomito, vampate di calore, dolori articolari. T.R.: perdite vaginali, rash, piastrino‑ penia, edemi periferici, depressione, capogiri, aumento delle transaminasi, cefalea, tromboembolie, anovulazione, carcinoma endometriale, acne  Toremifene Fareston cpr 60 mg. Dose: 60 mg/die per os. T.A.: nausea, vomito, vampate di calore. T.R.: perdite vaginali, rash, piastrinopenia, edemi periferici, depressione, capogiri, cefalea, vasculiti, cataratta, tromboembolie, anovulazione, carcinoma endometriale, acne

Antiandrogeni

 Bicalutamide Dose: 150 mg/die per os; 50 mg/die quando associata all’analogo Gn-RH. T.A.: nausea, diarrea e vampate di calore. T.R.: ginecomastia, riduzione della libido ed epatotossicità  Ciproterone Androcur cpr 50-100 mg, f im depot 30 mg. Dose: 70 mg/m2 /die T.A.: nausea, vomito, sonnolenza. T.R.: ginecomastia, vertigini, epatotossicità  Flutamide Flutamide EG cpr 250 mg. Dose: 250 mg/8h. T.A.: nausea, diarrea e vampate di calore. T.R.: ginecomastia, riduzione della libido ed epatotossicità  Nilutamide (non in commercio in Italia). Dose: 300 mg/die per os per 30 gg quindi 150 mg/die. T.A.: nausea, diarrea e vampate di calore. T.R.: ginecomastia, riduzione della libido ed epatotossicità

Progestinici

 Idrossiprogesterone caproato Prontogest f 100 mg. Dose: 1 g im 2 volte/sett T.A.: nessuna. T.R.: ritenzione idrica, aumento di peso, trombosi (rare)  Medrossiprogesterone Farlutal, cpr 10-20-30 mg, Depo provera f im 150mg ml Dose: 100-200 mg/die per os; 200-600 mg 2 volte/sett. T.A.: nessuna. T.R.: ritenzione idrica, aumento di peso, trombosi (rare)  Megestrol acetato Megace cpr 160 mg. Dose: 40 mg 4 volte/die per os T.A.: vampate. T.R.: ritenzione idrica, aumento di peso, trombosi (rare)

Cortisonici

 Desametasone Soldesam gtt 0,2%, f im 4-8 mg .Dose: 5-10 mg/die per os T.A.: alterazione dell’umore. T.R.: vedi cap 13

 Prednisone Deltacortene cpr 5-25 mg. Dose: 20-100 mg/die per os T.A.: alterazione dell’umore. T.R.: vedi cap 13

Inibitori aromatasi

 Anastrozolo Arimidex cpr 1 mg. Dose: 1 mg / die per os .A.: vampate di calore, dolori alle articolazioni. T.R.: sanguinamenti vaginali e malattia tromboembolica  Exemestan Aromasin cpr 25 mg. Dose: 25 mg / die per os. T.A.: vampate di calo‑ re, dolori alle articolazioni. T.R.: sanguinamenti vaginali e malattia tromboembolica  Letrozolo Femara cpr 2,5 mg. Dose: 2,5 mg / die per os. T.A.: vampate di calore, dolori alle articolazioni. T.R.: sanguinamenti vaginali e malattia tromboembolica

Analoghi LH-RH

 Goserelin Zoladex f 3,6-10,8 mg. Dose: 3,6 mg/mese o 10,8 mg /3 mesi. T.A.: vampate di calore, aumento transitorio dei dolori ossei e della massa tumorale. T.R.: impotenza, atrofia testicolare, ginecomastia, disturbi intestinali, reazioni allergiche  Buserelin Suprefact f sc 1-6,3-9,45 mg e spray nas. Dose: 0,5 mg/die. T.A.: come sopra. T.R.: come sopra  Leuprorelide Enantone depot f sc im 3,75-5 mg Eligard f. 7,5-45-22,5 mg Dose: 7,5 mg im /mese o 22,5 mg/3 mesi. T.A.: come sopra. T.R.: come sopra  Triptorelin Decapeptyl 0,1-3,75-11.25-22,5 Dose: 3,75 mg im /mese T.A.: come sopra. T.R.: come sopra

Inibitori ormonali peptidici

 Octreotide Sandostatina f im 0,05-0,1-0,5-1 mg Sandostatina Lar 10-20-30 mg Dose: 100-600 mcg/die in 2 dosi. T.A.: nausea, vomito, irritazione locale. T.R.: diarrea, dolori addominali, ipoglicemia

5) Alcaloidi

 Vinblastina Velbe f ev 10 mg. Dose: 0,1-0,2 mg/Kg ev/sett. T.A.: nausea, vomito, reazioni locali. T.R.: alopecia, perdita dei riflessi, depressione midollare  Vincristina Vincristina f ev 1-2 mg. Dose: 1,5 mg/m2 ev (massimo 2 mg/sett) T.A.: nausea, vomito, reazioni locali. T.R.: ariflessia, debolezza muscolare, neuriti, ileo paralitico, alopecia, depressione midollare  Vindesina Eldisine f ev 5 mg. Dose: 3-4 mg/m2 /sett ev. T.A.: nausea, vomito, eruzioni cutanee. T.R.: mielodepressione, neurotossicità, stomatite  Vinorelbina Navelbine cps 20-30 mg, f ev 10-50 mg. Dose: 30 mg/m2 /sett ev T.A.: nausea, vomito, astenia, eruzioni cutanee. T.R.: mielodepressione, neuropatie, stomatite, stipsi, alopecia

6) Antibiotici

 Actinomicina D o Dactinomicina Cosmegen f 0,5 mg. Dose: 0,04 mg/Kg/sett ev T.A.: nausea, vomito, diarrea, reazioni locali. T.R.: stomatiti, ulcerazioni orali, alo‑ pecia, depressione midollare  Bleomicina Bleomicina f 15mg. Dose: fino a 15 mg/m2 2 volte/sett. T.A.: rea‑ zioni allergiche, febbre, ipotensione, nausea e vomito. T.R.: febbre, dermatiti, fibrosi polmonare, iperpigmentazione, alopecia  Daunorubicina Daunoblastina f 20mg. Dose: 30-60 mg/m2 /sett ev. T.A.: nau‑ sea, vomito, febbre, urine rosse (non ematuria), lesioni locali. T.R.: cardiotossicità, depressione midollare, alopecia, stomatiti  Daunorubicina liposomiale Daunoxome f 50 mg.(non in commercio in Italia) Dose: 40 mg/m2 /2 sett ev. T.A.: minore nausea, vomito, febbre, non urine rosse, lesioni locali. T.R.: minore cardiotossicità, depressione midollare, alopecia, stomatiti  Doxorubicina Adriblastina f ev 10-50-200 mg. Dose: 60 mg/m2 /3 sett ev. T.A.: nausea, vomito, diarrea, febbre e urine rosse (non ematuria), danno tissutale in caso di stravaso. T.R.: cardiotossicità, alopecia, depressione midollare, stomatiti, pigmentazione  Doxorubicina liposomiale Caelyx f ev 20-50 mg. Dose: 20 mg/m2 /3 sett ev T.A.: nausea, vomito, diarrea, febbre. T.R.: alopecia, rare depressioni midollari e stomatiti  Epirubicina Farmorubicina f ev 10-50-200 mg. Dose: 60-100 mg/m2 ev in 3-5 min ogni 21 gg. Analoga alla precedente ma meglio tollerata  Etoposide Vepesid cps 100 mg, f ev 50-100 mg. Dose: 100 mg/m2 /die o 5 gg/sett T.A..: nausea, vomito, diarrea, allergia, ipotensione. T.R.: depressione midollare, alopecia, danno epatico  Idarubicina Zavedos f ev 5-10 mg Dose: 12 mg/m2 /die per 3 gg. T.A.: nausea, vomito, diarrea, danno tissutale in caso di stravaso. T.R.: mielodepressione, alopecia, epato-nefro e cardiotossicità, diarrea  Mitramicina Mithracine f 2,5 mg (non in commercio in Italia). Dose: 25-50 c/ Kg ev/2 gg per 8 dosi. T.A.: nausea e vomito. T.R.: trombocitopenia, diarrea, stoma‑ tite, nefrotossicità, epatotossicità  Mitomicina Mitomycin f ev 10-40 mg. Dose: 10-20 mg/m2 /6-8 sett. T.A.: nausea, vo‑ mito, febbre, reazioni locali. T.R.: trombocitopenia, leucopenia, alopecia, fibrosi polmonare

 Aldesleukina (Interleuchina-2) Proleukin f ev 18 mil UI. Dose: 600.000 U in 15 min/ 8h per 14 dosi da ripetere dopo 9 gg. T.A.: febbre, anoressia, ipotensione, nausea, diarrea, vomito, prurito, tossicità renale e del SNC. T.R.: trombocitopenia, leucopenia, infezioni, aumento delle transaminasi, turbe della coagulazione, anemia, aritmie e vasculiti  Belatacept Nulojix fl 250 mg.(non in commercio in Italia) Dose: 10 mg/Kg T.A.: infezioni tratto urinario, febbre, diarrea, aumento creatininemia, vomito. T.R.: leuco‑ penia, anemia  Inteferon α‑2a Roferon A f 3-9-18 mil. (non in commercio in Italia) Dose: 3-5 mil sc/die o 3 volte/sett. T.A.: febbre, anoressia, brividi, mialgie, astenia, cefalea, ipoten‑ sione. T.R.: faticabilità, perdita di peso, confusione, depressione midollare, nefrotossicità

8) Anticorpi monoclonali

 Alemtuzumab Lemtrada conc ev 12 mg. Dose: 30 mg sc 3 volte/sett per 12 set‑ timane. T.A.: gravi reazioni all’infusione brividi, febbre, nausea, ipotensione. T.R.: infezioni, depressione midollare, anemia emolitica autoimmune  Bevacizumab Avastin f ev 100 mg/ 4 mL. Dose: 5 mg/Kg ev ogni 14 gg. T.A.: nausea, vomito, stipsi, trombosi, astenia, sanguinamenti. T.R.: ipertensione (Nazer Circulation 124; 1687: 2011), deterioramento renale, tromboembolie (Nalluri, Jama 300, 2277; 2008), perforazioni intestinali  Bortezomib Velcade f 3,5 mg. Dose: 1,3 mg/m2 ev 2 volte/sett per 2 sett seguiti da 10 gg di riposo.T.A.: nausea, vomito, cefalea, ipersensibilità, febbre, rash cutanei. T.R.: neuropatia, trombocitopenia ed edema  Cetuximab Erbitux f ev 100 mg. Dose: 400 mg seguiti da 250 mg/m2 /sett ev. T.A.: nausea, vomito, cefalea, ipersensibilità, febbre, dolori addominali, rash cutanei. T.R. : acne, pneumopatia interstiziale  Gemtuzumab Mylotarg Dose: 9 mg/m2 per 2 dosi a distanza di 14 gg. T.A.: gravi reazioni all’infusione brividi, febbre, nausea, ipotensione. T.R.: profonda depressione midollare, aumento delle transaminasi  Ibritumomab Tiuxetan Zevalin f ev 3,2 mg. Dose: 0,3-0,4 mCi. T.A.: ipersensibilità T.R.: nausea, vomito, dolori addominali, artralgie, aplasia  Nivolumab Opdivo conc per inf 10 mg. Dose: 3 mg/kg ev in 1 ora, ogni 2 setti‑ mane. T.A.: rash cutaneo, prurito, tosse, infezione delle alte vie respiratorie, edema. T.R.: reazioni immuno-mediate multiorgano  Panitumumab Vectibix Dose: 6 mg/Kg in 90 min ogni 2 sett. T.A.: tossicità cutanea, oculare, sintomi intestinali. T.R.: acne, pneumopatia interstiziale  Rituximab Mabthera f ev 100-500 mg. Dose: 375 mg/m2/sett ev per 4-8 dosi. T.A.: nausea, vomito, cefalea, ipersensibilità, febbre, reazioni da lisi tumorale, arit‑ mie, riattivazione HBV con epatite fulminante in pazienti con patologie ematologiche (Shulman, Current Therapy 2006). T.R.: citopenia, aplasia, reazioni mucocutanee  Tositumomab Bexxar (non in commercio in Italia). Dose: 250 mg/m2 /sett ev. T.A.: nausea, vomito, cefalea, ipersensibilità, febbre, reazioni da lisi tumorale, tachi‑ cardie, vampate di calore. T.R.: disturbi addominali, artralgie, citopenia, aplasia  Trastuzumab Herceptin f ev 150 mg. Dose: 4 mg / Kg ev + 2 mg/Kg/sett. T.A.: nausea, vomito, ipotensione, astenia, rash cutanei, astenia e febbre. T.R.: cardiotos‑ sicità in associazione ad antraciclici

9) Anticorpi monoclonali stimolanti il sistema immunitario

 Ipilimumab Yervoy Dose: 3 mg/Kg/3 sett ev in 90 min. T.A.: diarrea, nausea, affaticamento, prurito, rash cutanei e colite. T.R.: neuropatie, necrosi epidermica tossica, endocrinopatie ed epatite  Pembrolizumab Keytruda Dose: 200 mg/ sett o 400 mg/6 sett T.A.:stanchezza, nausea e diarrea

10) Miscellanea

 Asparaginasi Crasnitin f 10.000 U (non in commercio in Italia). Dose: 200 U.I./ Kg/die. T.A.: nausea, vomito, febbre, ipersensibilità, anafilassi, dolori addominali, turbe coagulative, danno renale e/o epatico, cefalea. T.R.: depressione o ipereccita‑ bilità nervosa, pancreatiti, epatotossicità  Avapritinib Ayvakit cpr 100-200-300 mg. Dose: 300 mg/die. T.A.: edema, nausea, affaticamento / astenia, compromissione cognitiva, vomito, diminuzione dell’appetito, diarrea, alterazioni del colore dei capelli, aumento della lacrimazione, dolore addominale, costipazione, rash e vertigini  Azacitadina Vidaza f sc 100 .Dose: 75 mg/m2 / die per 7 gg ogni 4 settimane. T.A.: nausea, vomito, diarrea, stipsi, febbre, disturbi in sede di inoculazione  Bexarotene Targretin Dose: 300 mg/m2 / die per os. T.A.: nausea. T.R.: iperli‑ pemia, secchezza delle fauci, stipsi, leucopenia, edemi  Cabazitaxel Jevtana f ev. Dose: 25 mg/m2 / 3 sett ev

 Cabozantinib Cometriq cp 20 - 80 mg. Dose: 140 mg/die  Ceritinib Zykadia cp 150 mg. Dose: 750 mg/die  Cladribine Leustatin f ev. Dose: 0.09 mg/Kg/die ev in continuo per 7 gg. T.A.: nau‑ sea, vomito, rash, debolezza. T.R.: depressione midollare, febbre, immunosoppressione  Crizotinib Xalkori cp 200-250 mg. Dose: 250 mg/12h  Denileuchina difitox Ontax (non in commercio in Italia). Dose: 9-10 γ /Kg/die ev per 5 gg ogni 21 gg. T.A.: ipersensibilità. T.R.: rash cutanei, diarrea, aumentato rischio di infezioni, ipoalbuminemia, “vascular leak syndrome”  Docetaxel Taxotere f ev 20-80 mg. Dose: 60-100 mg/m2 /3 sett. T.A.: ipersensi‑ bilità, nausea, vomito. T.R.: neuropatie periferiche, depressione midollare, ritenzione idrica, stenosi del dotto lacrimale, danno ungueale  Eribulina Mesilato Halaven f ev 1 mg. Dose: 1,23 mg/m2 ev ai gg 1 e 8 di 21. T.A.: astenia, nausea, stipsi. T.C.: anemia, neutropenia, alopecia, neuropatia periferica  Erlotinib Tarceva cpr 25-10-150 mg. Dose: 150 mg per os / die. T.A.: nausea, vomito, diarrea. T.R.: ben tollerato diarrea, rash, acne, secchezza cute, prurito, anoressia, pneumopatie interstiziali (The Med. Letter 1205; 2005)  Larotrectinib Vitrakvi cpr 25-100 mg. Dose: 100 mg/12h per os. T.A.: astanchez‑ za, vertigini, costipazione, nausea, vomito. T.C.: anemia e alti livelli di transaminasi epatiche (EMA.europa.eu 2019)  Everolimus Afinitor cpr 2,5-5-10 mg. Dose: 10 mg/die per os. T.A.: astenia, stomatite, diarrea e rash cutaneo. T.C.: ipercolesterolemia, ipertrigliceridemia, iper‑ glicemia e infezioni  Entrectinib Rozlytrek può essere utilizzato per il trattamento di pazienti a partire dai 12 anni di età con tumori solidi che presentano un’anomalia genetica chiamata fusione genica NTRK (EMA.europa.eu 2021). Deve essere utilizzato in pazienti con tumori metastatici quando la rimozione chirurgica del tumore potrebbe causare gravi danni. Deve essere usato solo se il paziente non è stato trattato in precedenza con un medicinale che funziona allo stesso modo e gli altri trattamenti non sono adatti. Può essere utilizzato anche per il trattamento di adulti con carcinoma polmonare avanzato non a piccole cellule che presentano fusione del gene ROS1. Deve essere utilizzato solo se il paziente non è stato trat‑ tato in precedenza con un medicinale che blocca ROS1(EMA.europa.eu 2021)  Fludarabina Fludara f ev 50 mg, cpr 10 mg. Dose: 25 mg/m2 /die per 5 gg /4 sett T.A.: nausea, vomito. T.R.: diarrea, epatotossicità, depressione midollare  Gefitinib Iressa cpr 250 mg. Dose: 250 mg per os / die. T.A.: nausea, vomito, diarrea T.R.: ben tollerato, diarrea, rash, acne, secchezza cute, prurito, anoressia  Gemcitabina Gemzar f ev 0,2-1 g. Dose: 1.000 mg/m2 sett per 7 sett quindi 3 sett/4 sett. T.A.: nausea, vomito, diarrea, cefalea, dispnea. T.R.: depressione midol‑ lare, astenia, ritenzione idrica, rash, parestesie  Idrossiurea Onco-Carbide cps 500 mg. Dose: 500-1500 mg/dieper os. T.A.: nausea, vomito, reazioni allergiche. T.R.: depressione midollare, stomatiti, iperpig‑ mentazione, alopecia, disturbi del SNC  Imatinib Glivec cps 100 mg. Dose: 400-600 mg per os / die. T.A.: nausea. T.R.: mialgie, edemi, depressione midollare, alterazioni della funzionalità epatica  Irinotecan Campto ev 40-100 mg. Dose: 125 mg/m2 / sett per 4 settimane. Esiste un test (invader UGT1A1 molecular assay) per identificare le varianti del gene UGT1A1 e quindi il gruppo di pazienti che avranno una maggiore tossicità dal farmaco (The Med. Letter 1234; 2006). T.A.: vampate, salivazione, lacrimazione, bradicardia, crampi addominali. T.R.: depressione midollare, diarrea  Lenvatinib Lenvima cps 4-10 mg. Dose: 24 mg/24h. T.A.: ipertensione, pro‑ teinuria, disidratazione, alterazioni della funzionalità epatica. T.R.: complicanze emorragiche, insufficienza renale, insufficienza cardiaca, ulcera gastrointestinale, sindrome da leucoencefalopatia posteriore reversibile  Mitotane Lysodren cpr 500 mg. Dose: 6-12 g/die per os. T.A.: nausea, vomito e diarrea. T.R.: dermatite, diarrea, depressione mentale, disturbi visivi, cistite emorra‑ gica, tremori muscolari  Mitoxantrone Onkotrone f ev 10-20 mg. Dose: 8-12 mg/m2 /die/ 3 sett. T.A.: nausea, vomito. T.R.: alopecia, mucositi, depressione midollare  Paclitaxel Taxol f ev 30-100 mg. Dose: 135 mg/m2 /3 sett in infusione per 24h. T.A.: ipersensibilità, nausea, vomito. T.R.: neuropatie periferiche, depressione mi‑ dollare, ritenzione idrica  Pazopanib Votrient cpr 200-400 mg. Dose: 800 mg/die per os. T.A.: diarrea, discromie dei capelli e leucopenia. T.C.: ipertensione, aumento transaminasi, allun‑ gamento QT ed epatotossicità  Polatuzumab vedotin Polivy f ev 140 mg. Dose: 1,8 mg/kg/ 3 sett per 6 cicli in combinazione con bendamustina e rituximab. T.R.: neutropenia, trombocitopenia, anemia, neuropatia periferica, affaticamento, diarrea, piressia, riduzione dell’appetito e polmonite.

 Sorafenib Nexavar cps 200 mg. Dose: 200 mg/12h. T.A.: sintomi gastrointesti‑ nali e cutanei. T.R.: complicanze emorragiche, ipertensione, neutropenia  Sunitinib Sutent cps 12,5-25-50 mg. Dose: 50 mg/die. T.A.: sintomi gastrointe‑ stinali, eventi emorragici. T.R.: neutropenia  Topotecan Hycamtin f ev 4 mg. Dose: 1,5 mg/m2 die per 5 gg ogni 3 sett. T.A.: nausea, vomito, diarrea, cefalea, dispnea. T.R.: depressione midollare, alopecia  Tretinoina Vesanoid cps 10 mg. Dose: 45 mg/m2 / die per os per 90 gg o fino a remissione. T.A.: febbre, dispnea, versamenti pleurici o pericardici. T.R.: cefalea, secchezza della cute, vampate  Vandetanib Caprelsa cpr 100-300 mg. Dose: 300 mg/die per os. T.A.: nausea, crisi ipertensive, cefalea, astenia, vomito, allungamento QT, rash, sindrome di StevensJohnson, morte improvvisa (The Med. Letter 1381; 2012).T.R.: broncopneumopatia interstiziale, leucoencefalopatia posteriore reversibile, edema vasogenico subcorticale (The Med. Letter 1381; 2012)  Vemurafenib Zelboraf cpr 240mg Dose: 960 mg/12h. T.A.: artralgie, rash, pruri‑ to, nausea, alopecia e papillomi cutanei, intervallo QT, Sindrome di Stevens-Johnson. T.R.: rischio di carcinoma cutaneo spinocellulare e nuovi melanomi

11) Terapia di supporto

 Allopurinolo Zyloric cpr 100-300 mg. Dose 300-800 mg/die. T.A.: nessuna. T.R.: abitualmente nessuna, triplica l’attività dell’Azatioprina o della Mercaptopurina quando associate  BCG Dose: 6 × 108 organismi applicati per scarificazione ogni 2-4 sett. T.A.: febbre, nausea, vomito, stipsi. T.R.: infiammazione locale e occasionalmente malattia sistemica  Calcio folinato Calfolex f im o ev 50 mg / cpr 15 mg. Dose: 100 mg/m2 /6h. T.A.: nessuna. T.R.: nessuna  Darbopoetina alfa Nespo f ev10-20-30-40-50-60-80-150 mcg. Dose: 200 γ / 2 sett sc T.A.: dolore locale, irritazione cutanea. T.R.: ipertensione, trombosi, cefalea, diarrea, convulsioni  Dexrazoxano Cardioxane f ev 500 mg. Protettore del danno miocardico da antineoplastici; approvato anche in caso di stravaso di antracicline, come la Doxorubicina in somministrazione ev, per prevenire la necrosi tissutale, 1000 mg/ m2 ev/1-2h ripetute dopo 24 e 48h. Dosi minori in presenza di insufficienza renale (The Med. Letter 1275; 2008). T.A.: dolore in sede di iniezione. T.R.: aumenta la depressione midollare  Eflapegrastim Rolvedon f 13,2mg. Dose: 13,2mg/anno. T.A.: rottura splenica fatale, ARDS, gravi reazioni allergiche, crisi dell’anemia falciforme nei pazienti con anemia falciforme. T.R.: glomerulonefrite, sindrome mielodisplastica  Epoetina alfa Globuren f ev 1000-2000-3000-4000-10.000 UI . Dose: 100-300 U/ Kg ev o sc 3 volte/sett. T.A.: dolore locale, irritazione cutanea. T.R.: ipertensione, cefalea, convulsioni  Filgrastim Granulokine f ev 300 γ. Dose: 5 mcg/Kg/die ev o sc. T.A.: dolori ossei, ipotensione, irritazione locale. T.R.: dolori ossei, ipossia  Interleuchina 11 o Neumega Dose: 50 mcg/Kg/die sc. Era stata approvata per il trattamento delle piastrinopenie da chemioterapia. La scarsa efficacia e la tossicità (ritenzione idrica, aritmie, cefalea artralgie) ne hanno limitato l’uso  Leucovorin o calcio levofolinato Lederfolin f ev 25-100-175 mg, bust 2,5 mg, cpr 7,5 mg Dose: 10 mg ev/m2 /6h o finché i livelli di Metotrexato nei limiti. T.A.: nessuna. T.R.: aumenta gli effetti tossici del fluorouracile  Mesna Uromitexan f ev 400 mg. Dose: 20% del dosaggio dell’Isofosfamide. T.A.: nausea, vomito, diarrea, reazioni allergiche. T.R.: nessuna  Pamidronato Texpami f ev 15-30-60-90 mg. Dose: 90 mg ev/mese. T.A.: ipo‑ glicemia, dolori ossei, irritazione locale. T.R.: osteonecrosi, insufficienza renale  Pegfilgrastim Neulasta f sc 6 mg. Dose: 6 mg /2-3 sett sc. T.A.: dolori ossei, irritazione locale. T.R.: dolori ossei, ipossia  Plerixafor Mozobil Dose: 0,24 mg/Kg fino ad un massimo di 40 mg/die per 4 gg. Inibitore del CXCR4 da usare in associazione al g-CSF per la mobilizzazione delle cellule staminali nel sangue periferico in pazienti con mieloma multiplo o linfoma non Hodgkin  Quinacrine Atabrine cpr 100 mg (non in commercio in Italia). Dose: 100-200 mg/die per 6 gg intracavitario. T.A.: dolore locale e febbre. T.R.: nessuna  Samarium Quadramet f Dose: 1 mCi//Kg ev singola dose. T.A.: nessuna. T.R.: depressione midollare  Sargramostim Mielogen f ev 150-300 γ . Dose: 250 γ //Kg/die in 2h. T.A.: riten‑ zione idrica, dispnea, tachicardia, dolori ossei, disturbi locali. T.R.: dolori ossei, ipossia  Zoledronato Zometa f ev 4 mg. Dose: 4 mg ev/mese. T.A.: ipoglicemia, dolori ossei, irritazione locale. T.R.: osteonecrosi, insufficienza renale

2. TERAPIA DELLE PRINCIPALI NEOPLASIE

La letteratura sottolinea l’importanza dell’assetto psicologico con cui vengono affrontate le patologie croniche e i tumori, sia in termini di morbidità che mortalità. Estremamente importante l’informazione, l’u‑ more, l’espressione e l’intensa esperienza delle emozioni, che possono essere di grande aiuto quando sperimentate, elaborate ed espresse in modo corretto, mentre, quando non riconosciute e/o mal espresse (ales‑ sitimìa, repressione, soppressione o eccessivo controllo) o mal elaborate, possono incidere negativamente. Importante il ruolo del medico e degli specialisti nell’incoraggiare un approccio costruttivo verso la malattia e la vita, in modo da ricalibrare standard e priorità, trovare attività stimolanti e piacevoli, migliorare la presa di coscienza delle emozioni, riconcettualizzare quello che dà significato alla vita, come il piacere che si può ricavare dalle piccole cose, per arrivare ad avere una buona qualità di vita e una maggiore fiducia in se stessi (De Ridder, Lancet 372, 246; 2008). Per il trattamento del dolore neoplastico e della stipsi da oppioidi in pazienti terminali vedi cap 1 par 7 e per le metastasi ossee vedi cap 73 par 12. Fondamentale valutare l’eventualità della preservazione della fertilità (vedi cap 86 par 19).  Tumori con sito primario sconosciuto Rappresenta il 3-5% di tutti i tumori epiteliali maligni. Di solito sono aggressivi con disseminazione precoce. Si dividono in prognosi favorevole (20%) e sfavorevole (80%) (Pavlidis, Lancet 379, 1428; 2012). Nei favorevoli si utilizzano trattamenti locoregionali o chemioterapie sistemiche basate sul platino mentre nei non favorevoli chemioterapie empiriche con combinazione di platino o taxani (Pavlidis, Lancet 379, 1428; 2012).  Basalioma (vedi cap 89 par 19)  Carcinoide (vedi cap 68 par 14)  Carcinoma anale La chemio-irradiazione è di prima scelta più della chi‑ rurgia in molte forme (Simpson, BMJ 343, 6818; 2011). La chirurgia rimane di prima scelta in lesioni piccole facilmente escissibili, recidive oppure in caso di fallimento della chemioirradiazione (Simpson, BMJ 343, 6818; 2011).  Carcinoma basocellulare Per le lesioni superficiali indicate terapie to‑ piche come il 5-fluorouracile, l’Imiquimod o la terapia fotodinamica. Sono infrequenti le forme che non possono essere trattate in modo efficace con la chirurgia o la radioterapia per via delle loro dimensioni o del coinvolgimen‑ to di altri organi. Il Vismodegib ha un’efficacia modesta nel trattamento del carcinoma basocellulare localmente avanzato o metastatico. Recentemente approvato dalla FDA l’inibitore della via di segnalazione Hedgehog Soni‑ degib Odomzo (The Med. Letter 9; 2016).  Carcinoma renale a cellule renali-cellule chiare Chirurgia mediante nefrectomia parziale o radicale; di recente, il ricorso ad ablazione mediante radiofrequenza è aumentato per la minore invasività e decorso post-opera‑ torio, sebbene non vi siano sufficienti studi randomizzati di comparazione con le metodiche classiche (Jonasch, BMJ 349, g4797; 2014). La terapia adiuvante e neoadiuvante non sembra presentare significativo beneficio, come pure l’utilizzo di immunoterapia con Citochine (Jonasch, BMJ 349, g4797; 2014). Per il trattamento delle metastasi, nefrectomia citoriduttiva, seguita da associazioni di farmaci tra cui Citochine (Interleukina 2, INF α), farmaci che interagiscono con il fattore di crescita endoteliale (VEFG) (Ti‑ vozanib, Sunitinib, Sorafenib, Pazopanib e Axitinib), anticorpi monoclonali (Bevacizumab e Nivolumab)inibitori di mTOR (Temsirolimus, Everoli‑ mus). Nuovi trattamenti si basano su anticorpi monoclonali anti CTLA-4 (Ipilimumab) e PD-1; sebbene promettenti, sono tuttavia gravati da elevata tossicità (Jonasch, BMJ 349, g4797; 2014). Approvato dall’EMA l’uso di Nivolumab Opdivo (EMA.europa.eu 2016). Approvato dal FDA il Tivozanib Fotivda (non in commercio in Italia) (Drugs@FDA 2021).

 Carcinoma della cervice Cisplatino ± Topotecan oppure Mitomicina più Bleomicina, Vincristina, Metotrexato e Doxorubicina. Approvato dal FDA il Tisotumab Tivdak (non in commercio in Italia) (Drugs@FDA 2021).  Carcinoma del colon Fluorouracile ± Leucovorin, Oxaliplatino, Cetuximab, Panitumumab. In alternativa Cabecitabina, prefarmaco del fluorouracile (Brenner, Lancet 383, 1490;2014). Nelle forme metastatiche Bevacizumab, Aflibercept o anticorpi monoclonali rivolti contro i fattori di crescita endoteliali quali Cetuximab and Panitumumab, o inibitori della chinasi Regorafenib (Nazer, Circulation 124; 1687: 2011) e l’associazione precostituita di Trifluridina/Tipiracil, Lonsurf.  Carcinoma dell’endometrio Chirurgia negli stadi >III + consigliata tera‑ pia adiuvante. Doxorubicina più Ciclofosfamide e Cisplatino ± radioterapia per gli stadi 1 e 2, ma non tutti concordano (Wright, Lancet 379, 1352; 2012). Da valutare anche eventuali recettori estrogenici per una terapia ormonale. Approvato dal FDA e dall’EMA Dostarlimab Jemperli anticorpo bloccante del recettore-1 (PD-1) di morte programmata (Drugs@FDA 2021) (EMA. europa.eu 2022).  Carcinoma della mammella (vedi cap 86 par 5)  Carcinoma dell’ovaio (Redman, BMJ 342, 2073; 2011) Per lo screening BRCA (vedi cap 86 par 5); in caso di positività è raccomandato un moni‑ toraggio stretto precoce ≈ 30 aa con CA 125 ed ecografia transvaginale e/o salpingooforectomia bilaterale se non intendono avere più figli anche se rimane il rischio di carcinoma peritoneale primario (Hennessy, Lancet 374, 1371; 2009). Chirurgia e a seguire: stadio1A/B grado 1 osservazione, stadio 1A/B grado 2 osservazione o chemioterapia (carboplatino + taxane) per 3-6 cicli, stadio 1A/B grado 3 e 1C chemioterapia (3-6 cicli), stadio > di 2 chemioterapia per 6 cicli. La chemioterapia intraperitoneale può essere utile dopo debulking di uno stadio 3 < 1cm. I chemioterapici più usati sono: Ciclo‑ fosfamide, Metotrexate, 5-Fluorouracile oppure Doxorubina, Ciclofosfamide seguite da Paclitaxel (Lewis, Current Therapy 2015). Terapia ormonale: Tamoxifene. Gli inibitori delle aromatasi sono utili solo nel postmenopausa o dopo ablazione ovarica. La chemioterapia dovrebbe precedere la radiote‑ rapia (Lewis, Current Therapy 2015). La US Food and Drug Administration (FDA) ha approvato tre inibitori orali della poli-ADP-ribosio polimerasi (PARP) per il trattamento del carcinoma ovarico recidivante e avanzato: l’olaparib Lynparza, il niraparib Zejula e il rucaparib (non ancora in commer‑ cio in Italia), utili nella terapia di mantenimento (The Med.Letter, 3 ;2018) Follow up: esame obiettivo ogni 6 mesi e mammografia ogni 12 mesi  Carcinoma del pancreas. Di prima scelta Gemcitabina + (Oxaliplatino o Cisplatino o Capecitabina o Erlotinib). Seconda scelta combinazioni che includono Fluorouracile, Leucovorin e Irinotecan o Oxaliplatino oppure Capecitabina + (Oxaliplatino o Erlotinib) (Vincent, Lancet 378, 607; 2011).  Carcinoma del polmone (vedi cap 39 par 14)  Carcinoma della prostata (vedi cap 57)  Carcinoma della vescica Chirurgia ± chemioterapia intravescicale ± chemioterapia sistemica ± radioterapia. Follow up con cistoscopia e cito‑ logia urinaria ogni 3 mesi per 2 anni, ogni 6 mesi per 2 anni e poi 1 volta all’anno per sempre, l’imaging delle alte vie urinarie va effettuato ogni 1224 mesi (Kaufman, Lancet 374, 239; 2009)  Carcinoma dello stomaco (Hartgrink, Lancet 374, 477; 2009) Fluorou‑ racile più ac. folinico, seconda scelta Doxorubicina, Mitomicina e Cisplati‑ no. Etoposide, Carmustina, Gemcitabina, Cetuximab  Carcinoma dell’esofago (Schindewolf, Lancet 380, 1867; 2012) chi‑ rurgia associata a terapia neoadiuvante con Cisplatino+Fluorouracile, talora associato a Vinblastina e cicli di Radioterapia  Carcinoma midollare della tiroide Tiroidectomia totale di prima scelta. Nella malattia non operabile sono stati provati vari schemi chemioterapici tra cui Doxorubicina, Dacarbazina, 5-Fluorouracile, Vandetanib e Cabozan‑ tinib (The Med. Letter 1381; 2012) (Zaferreo, Current Therapy 2017).

 Carcinoma squamocellulare Chirurgia, radioterapia, Cisplatino + Fluorouracile ± Docetaxel o Paclitaxel, Cetuximab, Cemiplimab.  Carcinoma del surrene (vedi cap 68 par 8)  Carcinoma del testicolo (Howard, BMJ 342, 2005; 2011)  Carcinoma della tiroide (vedi cap 65 par 6)  Colangiocarcinoma Approvati dal FDA Infigratinib Truseltiq (Drugs@

FDA 2021) e Futibatinib Lytgobi (Drugs@FDA 2022) e dall’EMA il

Pemigatinib Pemazyre (EMA.europa.eu 2022)  Corioncarcinoma Metotrexato da solo o associato a Dactinomicina  Epatocarcinoma Chirurgia o trapianto di fegato (tumore singolo < 5 cm o non più di 3 tumori < 3 cm), ablazione con radiofrequenza, chemioem‑ bolizzazione, ablazione alcolica, cyberknife, radioterapia. Nei casi avanzati utilizzabile il Sorafenib (Forner, Lancet 379, 1245; 2012). Approvato dal FDA Tremelimumab Imjudo (non in commercio in Italia) per i pazienti adulti non resecabili (Drugs@FDA 2022).  Insulinoma Streptozocin o Interferon  Kaposi Sarcoma Doxorubicina, Vincristina alternata a Vinblastina.  Leucemia linfatica acuta (vedi cap 50 par 1)  Leucemia linfatica cronica (vedi cap 50 par 4)  Leucemia mieloide acuta (vedi cap 50 par 2)  Leucemia mieloide cronica (vedi cap 50 par 3)  Linfoistiocitosi emofagocitica primaria Approvato dal FDA emapalumab-lzsgemapalumab Gamifant (non in commercio in Italia) (Drugs@FDA 2021).  Linfoma a cellule T associato a morbo celiaco Infliximab, anticorpi CD52, Cladribine ± cortisonici; trapianto autologo di cellule ematopoietiche; dubbio l’uso di terapia immunosoppressiva (Green, NEJM 357, 1731; 2007).  Linfoma a cellule del mantello Approvato dall’EMA Tecartus cellule T autologhe del sangue periferico CD4 e CD8 selezionati e attivati da CD3 e CD28 trasdotti con vettore retrovirale che esprime recettore chimerico anti-CD19 CD28 / CD3-zeta (EMA.europa.eu 2020).  Linfoma a grandi cellule B Approvati dall’EMA Tisagenlecleucel Kymriah e Axicabtagene ciloleucel Yescarta che contengono le cellule T del paziente che sono state modificate geneticamente in laboratorio in modo da produrre una proteina chiamata recettore dell’antigene chimerico (CAR) che può legarsi a un’altra proteina sulla superficie delle cellule tumorali chiamata CD19 (EMA.europa.eu 2018). Approvato dalla FDA loncastuximab tesirine Zynlonta (non in commercio in Italia) f 10mg è un anticorpo diretto contro il CD19 (Drugs@FDA 2021) e anche dall’EMA il Tafasitamab Monjuvi un anticorpo citolitico diretto CD19 a usare in combinazione con lenalidomide (EMA.europa.eu 2022).  Linfoma di Burkitt 4 gruppi principali (Molyneux, Lancet 379, 1234; 2012): - bambini con patologia localizzata rimossa chirurgicamente 2 cicli di che‑ mioterapia tipo Ciclofosfamide, Vincristina, Prednisone e Doxorubicina - bambini con patologia residua o in stadio III chemioterapia simile al precedente ma ≥4 cicli + Metotrexato e Citarabina + trattamento intratecale - bambini con interessamento del sistema nervoso o midollo osseo simile al precedente ma fino ad 8 cicli. Per l’adulto non ci sono terapie basate su studi randomizzati dedicati. Sotto studio il Rituximab. Per i Paesi in via di sviluppo approfondire su Molyneux, Lancet 379, 1234; 2012.  Linfomi non Hodgkin (vedi cap 50 par 8)  Melanoma Dacarbazine, Temozolomide, Interferon α2b. Per il melanoma non resecabile o metastatico utilizzabili tra gli altri: Binimetinib Mektovi, Encorafenib Braftovi (Drugs@FDA 2018), Nivolumab+Relatlimab Opdualag (non in commercio in Italia) (Drugs@ FDA 2022) e il Talimogene Laherparepvec Imlygic (non in commercio in Italia) un virus herpes simplex geneticamente modificato, per il

trattamento intralesionale delle lesioni cutanee, sottocutanee e linfonodali non resecabili nei pazienti affetti da melanoma recidivato dopo la chi‑ rurgia (EMA.europa.eu 2020). Utile controllare livelli di vitamina D per eventuali supplementazioni, se necessario (Macbeth, BMJ 351, h3708; 2015). Trattamento chirurgico: utile un margine di escissione a 0.5 cm se stadio 0, a 1 cm se stadio I, 2 cm se stadio II, asportazione dei linfonodi se stadio III (Macbeth, BMJ 351, h3708; 2015).  Melanoma Uveale Tebentafusp Kimmtrak (non in commercio in Italia) attivatore di cellule t cd3 diretto da peptide gp100 bispecifico ap‑ provato dal FDA per il trattamento di pazienti adulti hla-a*02:01-positivi con melanoma uveale non resecabile o metastatico (Drugs@FDA 2022).  Mola idatiforme Aspirazione uterina ± immunoglobuline Rh se la madre è Rh negativa ± Prostanoidi (vedi cap 20) in caso di gonadotropina corionica > 20.000 UI/L. Dopo 1 mese chemioterapia con 2 regimi alternati ogni sett (1° Regime: 1° giorno Etoposide + Dactinomicina + Metotrexato; 2° giorno Etoposide + Dactinomicina + Acido folico. 2° Regime: Vincristina + Ciclofosfamide per 6 sett fino a concentrazioni < 5 UI/L. Monitoraggio settimanale fino a valori hCG < 5 mUI/mL per 3 sett e poi mensile per 6 mesi ± immunoglobuline Rh se la madre è Rh negativa. Al termine del monitoraggio sarà possibile una nuova gravidanza. Consigliati contraccet‑ tivi di barriera e orali ma non dispositivi intrauterini per rischio di rottura (Berkowitz, NEJM 360, 1639; 2009)  Morbo di Hodgkin (vedi cap 50 par 7)  Neuroblastoma Approvato dal FDA Naxitamab Danyelza (non in commercio in Italia) un anticorpo monoclonale legante GD2 indicato, in combinazione con GMCSF, per il trattamento di pazienti pediatrici ≥ 1 anno e pazienti adulti con neuroblastoma ad alto rischio recidivante o refrattario nell’osso o midollo osseo che ha dimostrato una risposta parziale, una risposta minore o una malattia stabile alla precedente terapia (Drugs@FDA 2021).  Neurofibromatosi In base al tipo NF1 o NF2, la terapia può andare da nulla alla terapia palliativa, alla chirurgia o alla chemioterapia (sotto studio ac. cisretinoico e INFα2 o Carboplatino e Vincristina). Approvato dal FDA e dall’EMA Selumetinib Koselugo (non in commercio in Italia) inibitore della chinasi indicato per il trattamento di pazienti pediatrici ≥3aa tipo 1 con neurofibromi plessiformi sintomatici, non operabili (EMA.europa.eu 2022). Dose: 25 mg/m2 (Drugs@FDA 2020).  Neoplasia a cellule dendritiche plasmacitoidi blastiche (BPDCN) Tagraxofusp Elzonris approvato dall’EMA (EMA.europa.eu 2020)  Osteosarcoma Doxorubicina, Dacarbazina e Metotrexato.  Plasmocitoma (vedi cap 50 par 9).  Policitemia vera (vedi cap 50 par 10).  Retinoblastoma terapia chirurgica ± chemioterapia (Carboplatino + Etoposide + Vincristina) ± laser e/o crioterapia ± radioterapia.  Sarcomi Invio allo specialista: chirurgia ± radioterapia + chemioterapia adiuvante. (Per approfondire Sinha, BMJ 341, 7170; 2010).  Sclerosi tuberosa caratterizzata da amartomi diffusi a molti organi. Fondamentale una diagnosi precoce entro i 3 aa di età. Terapia solo sinto‑ matica, utili per le crisi epilettiche gli antiepilettici (vedi cap 76) e la neu‑ rochirurgia multistage per la rimozione dei foci epilettogeni. Promettenti: Interferon γ, Interferon α e Sirolimus (Curatolo, Lancet 372, 657; 2008).  Spinalioma (vedi cap 89 par 18).  Tricoleucemia (vedi cap 50 par 5).  Tumore di Wilms Vincristina più Dactinomicina (dopo terapia chirur‑ gica e radiante).  Tumore stromale gastrointestinale Approvato recentemente dall’EMA il Ripretinib Qinlock (non in commercio in Italia) per il trattamento di pazienti adulti con tumore stromale gastrointestinale avanzato, che hanno ricevuto un precedente trattamento con tre o piu inibitori della chinasi, incluso imatinib (EMA.europa.eu 2022).

3. SINDROME DA LISI TUMORALE

 Per approfondire Howard, NEJM 364, 1844; 2011 Si verifica in caso di alte concentrazioni di blasti (GB > 100,000 µL) o di un estremamente rapido turn over cellulare (es. leucemia di Bur‑ kitt). L’incidenza maggiore è di solito nelle leucemie acute o linfomi non Hodgkin ma può verificarsi anche in caso di risposta a importanti chemioterapici (Howard, NEJM 364, 1844; 2011). Caratteristiche sono l’iperkaliemia (vedi cap 22 par 2), l’iperuricemia e l’iperfosfatemia (vedi cap 22 par 10) con ipocalcemia secondaria e rilascio di citochine. I sintomi legati a queste anomalie possono andare da aritmie, tetanie e convulsioni ad una insufficienza renale, non solo legata a cristalli intrarenali di acido urico con nefropatia acuta da acido urico, ma anche a meccanismi di vasocostrizione, alterata autoregolazione, ossidazione e infiammazione legata a rilascio di citochine che possono portare a una multi organ failure. Per evitare la formazione di cristalli di acido urico, perché si possono avere anche picchi >20 mg/dL, deve essere iniziato l’Allopurinolo 300-900 mg/die almeno 3 gg prima della che‑ mioterapia, così da bloccare la xantino ossidasi e quindi la produzione di acido urico. In pazienti in terapia con Allopurinolo si possono accu‑ mulare xantine con bassa solubilità e conseguente rischio di nefropatia da xantine o urolitiasi (Howard, NEJM 364, 1844; 2011). Fondamentale l’idratazione 2400-3000 mL/m2/die per mantenere un volume urinario > 100 mL/m2/h, meno certa l’utilità di alcalinizzare le urine, pH 6,5-7,5, per il rischio di depositi di fosfato di calcio in pazienti con iperfosfa‑ temia, preferibile ricorrere al Rasburicate (Howard, NEJM 364, 1844; 2011). Infusioni di calcio endovena per l’ipocalcemia favoriscono calcificazioni ectopiche, rischiose a livello di conduzione cardiaca, per precipitati di fostato di calcio (Howard, NEJM 364, 1844; 2011). Utile e di prima scelta nei pazienti ad alto rischio (Howard, NEJM 364, 1844; 2011) il Rasburicase Fasturtec 0,15-0,2 mg/Kg/die, un’uricasi ricombinante che trasforma rapidamente l’acido urico in allantoina e non necessita di alcalinizzare le urine, utile soprattutto nei bambini ma sconsigliato nei pazienti con deficit di glucosio 6 fosfato deidrogenasi. Se viene ottenuta una buona idratazione ma il flusso urinario è ridotto si possono associare diuretici, come la Furosemide, puntando a un flusso urinario ≥2mL/Kg/h (Howard, NEJM 364, 1844; 2011). Nei casi in cui si sviluppi un’insufficienza renale acuta è utile l’emodialisi (Howard, NEJM 364, 1844; 2011). Da evitare i FANS e tutti i farmaci nefrotossici (Tiedemann, Current Therapy 2010). Utile, in base al tipo e alla criticità del paziente, un monitoraggio di laboratorio ogni 12h, per i pazienti a ri‑ schio intermedio fino a ogni 8-6h e aggiunta di monitorizzazione cardia‑ ca per quelli a rischio elevato (Howard, NEJM 364, 1844; 2011). Come prevenzione, soprattutto nei pazienti ad alto rischio, si può impostare una terapia iniziale a bassa intensità (Howard, NEJM 364, 1844; 2011).

4. TERAPIA PALLIATIVA E CURE FINE VITA

Per soddisfare i bisogni di tutte le forme di sofferenza (fisica, emotiva, psicologica, spirituale, esistenziale), è essenziale un approccio interdisci‑ plinare con medici, infermieri, cappellani, consulenti, assistenti sociali e altri (House, Current Therapy 2018). Per tutti i pazienti che entrano in cure palliative, in particolare nel hospice care, tutti i loro farmaci devono essere valutati in base al rischio e ai benefici e quindi valutati caso per caso, ridu‑ cendo l’utilizzo di farmaci con effetti a medio lungo termine che possono presentare più effetti collaterali che vantaggi (House, Current Therapy 2018). I medici potrebbero rifiutare o interropere i trattamenti, ma non dovrebbero mai ritirare le “cure” passando da “fare tutto il possibile per

curare un paziente” a “fare tutto il possibile per mantenere il comfort e la qualità della vita” (House, Current Therapy 2018). Le areea di maggiore attenzione sono: il dolore vedi cap 1 par 7, la stipsi da oppioidi in pazienti terminali vedi cap 1 par 7, le eventuali metastasi ossee vedi cap 73 par 12, nausea e vomito vedi cap 47 par 2, dispnea, ansia, delirium, singhiozzo vedi cap 47 par 4.

5. SCREENING TUMORALE

 Per approfondire The Med. Letter-TG 11, 3; 2013

Tab. 17.5.1 Consigli per lo screening tumorale

(The Med. Letter-TG 11, 3; 2013)

COLLO DELL’UTERO Screening consigliato Età (anni) Frequenza

Pap test Sì

21‑29 Ogni 3 anni 30-65 Screening del DNA di HPV Sì, associato al Pap test 30-65 Ogni 3 anni1

COLON-RETTO

Colonscopia Sangue occulto nelle feci4 Sigmoidoscopia Colongrafia con tomografia com‑ puterizzata Clisma opaco

OVAIO

CA-125 più ecografia transvaginale Donne con BRCA1 o BRCA2 fino a quando non vengono sottoposte a RRSO Iniziare a 30-356,7 Ogni 6-12 mesi

POLMONE

Tomografia computerizzata a basso dosaggio Radiografia del torace Citologia dell’espettorato

PROSTATA

Esame digitale rettale PSA

SENO

Mammografia12 Sì Vedere la nota 5 Vedere la nota 5 Vedere la nota 5

No ≥502

Ogni 5 anni ≥502 Ogni 10 anni3 ≥502 Annuale

≥502 Ogni 5 anni

‑ Ogni 5 anni

Vedere la nota 8

No No 55-74 Non noto9

Sì

Sì10

Sì ≥40

Annuale ≥5011 Annuale o ogni 2 anni

≥4013 Annuale

RRSO = salpingo-ooforectomia per la riduzione del rischio (Risk-reducing Salpingo-oopgorectomy) 1. Se usato senza il test di HPV. Assieme al test di HPV, l’intervallo consigliato è di 5 anni. 2. Per pazienti a rischio medio. Anamnesi familiare positiva: ≥40 anni, o 10 anni prima dell’età in cui il parente più giovane colpito ha ricevuto la diagnosi. Afro-americani: ≥40-45 anni. 3. Pazienti con un’anamnesi di cancro colorettale in un parente di primo grado, diagnosticato prima dei 60 anni, dovrebbero essere sottoposti allo screening a intervalli di 5 anni. Pazienti con malattia intestinale infiammatoria possono essere sottoposti a screening ogni anno. 4. I test immunochimici sulle feci sono preferibili ai test al guaiaco. 5. Quando la colonscopia non è disponibile o il paziente rifiuta tale procedura, le alternative consigliate sono la sig‑ moidoscopia flessibile e i test del sangue occulto fecale. Alcune linee guida raccomandano anche la possibilità di fare una colongrafia con tomografia computerizzata. La colonscopia dovrebbe essere usata nel follow-up nel caso di risultati positivi, a prescindere dal test di screening non colonscopico usato. 6. Oppure 5-10 anni prima dell’età più precoce della prima diagnosi in famiglia. 7. La National Comprehensive Cancer Network (NCCN) consiglia di iniziare a 30 anni. 8. Raccomandato solo agli ex fumatori (che hanno smesso di fumare negli ultimi 15 anni) o ai forti fumatori (≥30 pacchetti di sigarette all’anno). 9. I pazienti nello studio NLST sono stati sottoposti a screening ogni anno per 3 anni. Non è nota la frequenza o la durata più efficace. 10. L’US Preventive Service Task Force (USPSTF) non consiglia lo screening di PSA. 11. L’American Urological Association consiglia di iniziare all’età di 40 anni in tutti i pazienti. L’American Cancer Society consiglia di iniziare all’età di 40 anni negli afro-americani e nelle persone con un’anamnesi familiare di tumore della prostata. 12. È possibile anche consigliare MRI e/o ecografia per donne a rischio elevato o con tessuto mammario denso. 13. La USPSTF consiglia lo screening nelle donne di 50-74 anni.