Ebook Terapia 2023 Pocket Manual

POCKET MANUAL 46a edizione

SANDRO BARTOCCIONI ZAIRA MARGIACCHI FILIPPO BARTOCCIONI FOLLOWING INTERNATIONAL EVIDENCE BASED MEDICAL LITERATURE

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POCKET MANUAL TERAPIA, 46ª EDIZIONE Terapia 2023 è uno dei pochi testi non sponsorizzati da case farmaceutiche e questo assicura una visione neutra e oggettiva delle terapie e dei farmaci in commercio ai propri lettori. Inoltre grazie alle puntuali voci bibliografiche, link e qrcode permette di approfondire e risalire alla fonte delle evidenze.

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 PRONTUARIO OMEOPATICO  GRAVIDANZA E FARMACI  ALLATTAMENTO E FARMACI  DRG E CODICI ICD 9  ESENZIONI E CODICI CUR  AREA VIAGGIA SICURO  ESAMI DI LABORATORIO  LISTA WADA PER ANTI-DOPING  LINK UTILI come quelli per interazioni tra farmaci e tra farmaci e cibo

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Sarà Sarà così così possibile possibile avere avere i contenuti i contenuti sempre sempre a disposizione a disposizione anche anche senza senza nche anche anche anche anche anche da da da da un da da un un personal un un personal personal personal computer computer computer computer computer computer di qualsiasi di di qualsiasi qualsiasi di qualsiasi qualsiasi qualsiasi marca marca marca marca marca marca oltre oltre oltre oltre oltre oltre che che che che da da tablet da tablet da tablet tablet tablet tablet nche anche anche anche anche anche da da un da da un un da personal un un personal personal un personal personal computer computer computer computer di di qualsiasi di di qualsiasi di qualsiasi qualsiasi di qualsiasi qualsiasi marca marca marca marca marca marca oltre oltre oltre che che che che da che da da tablet da da tablet tablet da tablet tablet o tablet o o o o ouna on con con con ene con con ene ene ene ene ene nk nk nk dinternet. nk nk deinternet. ddpersonal nk daeinternet. doedi depe oequick oodoeepe eope pe oepe ope nL’account pe nonncomputer nnomaz nomaz onmaz nomaz omaz maz odi one maz maz one one one agg one agg one agg agg un agg un agg un va un va un come va va come va come come va come un come un un cap un un cap cap un cap ocap cap ooda ooona una ooouna una ouna una abe una abe abe abe ace abe oabe aaaaoabe aaaun oba ooaoun aun goL’immagine un oun gafico ggafico un gafico gafico afico gafico afico Pe afico Pe Pe Pe Pe Pe anche anche anche da da un da un da personal personal personal computer computer di qualsiasi di qualsiasi qualsiasi qualsiasi marca marca marca marca marca marca oltre oltre oltre oltre oltre che oltre che che che che che da tablet tablet tablet tablet collegamento aun internet. adeun L’account di Scribd di Scribd èun èun gratuito ed ed èun raggiungibile èun raggiungibile on con con ene con ene ene ene nk nk dun nk nk dpersonal eeededopersonal pe oddeope oL’account ncomputer ope onoomaz maz maz one one agg one agg agg un un un un va un come va va come come va un come un un cap un cap oda oda una oda una una abe abe oaabe un oaoaun aoun gaoL’immagine un goL un gun gmmag Pe Pe Pe Pe con con con con ene con con ene ene ene ene ene nk nk nk dun nk nk donk demo ope pe pe ope ope pe nL’account npon odi maz noone omaz maz oone maz one one one agg one agg one agg agg agg un agg un va un va un come va va come va come come va come come un cap un un cap cap un cap ocap cap cap oooona otablet ocodice oocodice una oeuna ooeabe una una oecod abe una una abe abe abe un goeafico un gafico un gafico afico gafico gafico afico Pe afico Pe Pe Pe Pe Pe ollegamento collegamento aac aon internet. 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sempre sempre sempre sempre sempre sempre più più più più informazioni più informazioni più informazioni informazioni informazioni informazioni di di qualità di diqualità di qualità qualità diqualità qualità speriamo speriamo speriamo speriamo speriamo speriamo che che che che i phone che iche ii che iche i che digitale digitale eal’impegno viceversa ebl’impegno viceversa per per le future le future edizioni. edizioni. igitale digitale e viceversa e viceversa per per le future le future edizioni. edizioni. propria p op libreria a b e di a Scribd d Sc il bd file fi stesso e e sarà o a sempre à emp accessibile e acce b sia e da a smartphone da ma phone che da PC. da PC digitale digitale e viceversa e viceversa per per le future le future edizioni. edizioni. ropria p op libreria e di a Scribd d Sc il bd file fi stesso e e sarà o a sempre à emp accessibile e acce b sia e da a smartphone da ma da PC. da PC propria pnostri op libreria alettori bucce eapprezzino di aapprezzino Scribd ddi Sc 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SOMMARIO FARMACOLOGIA 1 Analgesici.................................................................................... 2 Antipiretici.................................................................................. 3 Antiflogistici................................................................................ 4 Parasimpaticomimetici - Parasimpaticolitici .......................... 5 Calcioantagonisti........................................................................ 6 Simpaticomimetici...................................................................... 7 Simpaticolitici............................................................................. 8 Digitale........................................................................................ 9 Diuretici....................................................................................... 10 Antitrombotici............................................................................ 11 Antiemorragici............................................................................ 12 Antiaritmici................................................................................. 13 Immunosoppressori.................................................................... 14 Antistaminici............................................................................... 15 Psicofarmaci................................................................................ 16 Antitussigeni............................................................................... 17 Antineoplastici immunosoppressori e overview sulle principali neoplasie.................................................................... 18 Immunizzazione.......................................................................... 19 Antibiotici chemioterapici......................................................... 20 Prostaglandine............................................................................

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TERAPIA 21 Fisiopatologia Neonatale............................................................ Assistenza iniziale al neonato...................................................... Alimentazione neonatale.............................................................. Allattamento................................................................................. Anossia neonatale......................................................................... Acidosi neonatale......................................................................... Malattia delle membrane ialine.................................................... Disidratazione neonatale.............................................................. Ipoglicemia del neonato............................................................... Malattia emolitica del neonato..................................................... Patologia da meconio................................................................... Convulsioni neonatali................................................................... Ipocalcemia del neonato............................................................... Anemia e Policitemia del neonato................................................ Fibroplasia retrolenticolare.......................................................... Enterocolite necrotizzante............................................................ Emorragia intraventricolare......................................................... Crisi asfittiche del morbo di Fallot............................................... Miastenia neonatale...................................................................... Pianto eccessivo del neonato ....................................................... Progeria ....................................................................................... 22 Alterazioni elettrolitiche............................................................ Ipopotassiemia / Ipokaliemia....................................................... Iperpotassiemia / Iperkaliemia..................................................... Iponatriemia................................................................................. Ipernatriemia................................................................................ Ipocalcemia.................................................................................. Ipercalcemia................................................................................. Ipomagnesiemia........................................................................... Ipermagnesiemia.......................................................................... Ipofosfatemia................................................................................

vi

Sommario

Iperfosfatemia.............................................................................. Disidratazione.............................................................................. 23 Alterazioni dell’equilibrio acido-base...................................... 24 Alimentazione parenterale........................................................ 25 Angina pectoris........................................................................... Terapia dell’attacco anginoso....................................................... Terapia cronica............................................................................. Trattamento delle varie forme di angina...................................... 26 Infarto del miocardio................................................................. Infarto ST e non ST Elevation...................................................... Complicanze................................................................................. Riabilitazione post-infartuale....................................................... 27 Edema polmonare acuto............................................................ Edema polmonare acuto cardiaco................................................ Edema polmonare acuto non cardiaco......................................... 28 Shock........................................................................................... Ipovolemico.................................................................................. Cardiogeno................................................................................... Neurogeno.................................................................................... Settico........................................................................................... Anafilattico................................................................................... Sindrome dello shock tossico....................................................... 29 Endocardite batterica................................................................ 30 Aritmie........................................................................................ Bradicardia sinusale..................................................................... Blocco A-V................................................................................... Tachicardia sinusale..................................................................... Extrasistoli atriali......................................................................... Extrasistolia ventricolare.............................................................. Tachicardia sopraventricolare...................................................... Wolff Parkinson White................................................................. Tachicardia ventricolare............................................................... Patologie strutturali aritmogene................................................... Sick-sinus sindrome..................................................................... QT Lungo e Torsione di Punta .................................................... Flutter atriale................................................................................ Fibrillazione atriale...................................................................... Arresto cardiaco........................................................................... 31 Miscellanea cardiologica............................................................ Scompenso cardiaco cronico........................................................ Pericardite.................................................................................... Cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva........................................... Miocardiopatia dilatativa............................................................. Miocardite.................................................................................... Prolasso della mitrale................................................................... Indicazioni al trattamento chirurgico delle valvulopatie ............. Protesi valvolari cardiache e trombosi ........................................ Sport e sistema cardiovascolare................................................... 32 Ipertensione................................................................................ Casi Particolari............................................................................. Farmaci impiegati......................................................................... Emergenze ipertensive................................................................. Ipotensioni transitorie e Sincope.................................................. 33 Malattie vascolari....................................................................... Arteriopatie periferiche................................................................ Morbo di Buerger......................................................................... Embolia degli arti......................................................................... Fenomeno e Morbo di Raynaud................................................... Aneurisma dell’aorta addominale................................................ Aneurisma dissecante dell’aorta.................................................. Varici............................................................................................ Tromboflebiti e flebotrombosi...................................................... Trombosi venosa del viaggiatore.................................................

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vii

Sommario Trombosi della vena succlavia .................................................... Linfedema.................................................................................... Sindrome di Kawasaki................................................................. Emangioma infantile.................................................................... 34 Broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO)..................... Cuore polmonare cronico............................................................. 35 Asma bronchiale......................................................................... Attacco acuto................................................................................ Asma cronico............................................................................... Asma nei bambini........................................................................ Asma in gravidanza...................................................................... Asma da esercizio fisico............................................................... Asma e obesità............................................................................. 36 Insufficienza e assistenza respiratoria ..................................... Sindrome da distress respiratorio................................................. Assistenza respiratoria................................................................. 37 Embolia polmonare e Trombosi venosa profonda................... Embolia grassosa.......................................................................... 38 Mucoviscidosi o Fibrosi Cistica................................................. 39 Miscellanea respiratoria............................................................ Rinite............................................................................................ Sinusite......................................................................................... Tonsillite e faringite..................................................................... Laringite....................................................................................... Otite ............................................................................................. Bronchite...................................................................................... Polmonite e broncopolmonite batterica....................................... Altre polmoniti............................................................................. Bronchiolite.................................................................................. Bronchiectasie.............................................................................. Croup e Pseudocroup................................................................... Sarcoidosi..................................................................................... Pneumotorace spontaneo.............................................................. Carcinoma del polmone............................................................... Silicosi e altre pneumoconiosi..................................................... Ipertensione polmonare primitiva................................................ Malattia polmonare interstiziale................................................... Avvelenamento da monossido di carbonio................................... Emottisi........................................................................................ Apnea notturna ostruttiva............................................................. 40 Stipsi e diarrea............................................................................ Stipsi............................................................................................. Diarrea.......................................................................................... Diarrea del viaggiatore................................................................. Diarrea da ingestione di pesce...................................................... Diarrea o colite da antibiotici....................................................... Colica infantile............................................................................. 41 Ulcera peptica............................................................................. Igiene di vita................................................................................. Terapia farmacologica.................................................................. Terapia chirurgica......................................................................... Complicanze................................................................................. Ulcera gastrica.............................................................................. Dumping sindrome....................................................................... Zollinger-Ellison.......................................................................... 42 Colite ulcerosa............................................................................ Indicazioni chirurgiche................................................................. 43 Morbo di Crohn.......................................................................... 44 Epatiti virali................................................................................ Prevenzione.................................................................................. Terapia di supporto....................................................................... Epatiti fulminanti e insufficienza epatica acuta........................... Epatiti croniche............................................................................

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viii

Sommario

45 Cirrosi.......................................................................................... Varietà di cirrosi ed epatiti croniche............................................. Complicanze................................................................................. Trapianto di fegato....................................................................... 46 Pancreatite.................................................................................. Pancreatite acuta........................................................................... Pancreatite cronica....................................................................... 47 Miscellanea gastrointestinale.................................................... Stomatite ..................................................................................... Nausea e vomito........................................................................... Dispepsia e gonfiori addominali................................................... Singhiozzo.................................................................................... Intolleranze alimentari................................................................. Morbo celiaco............................................................................... Sprue tropicale............................................................................. Morbo di Wipple.......................................................................... Colon irritabile............................................................................. Gastrite......................................................................................... Ileo................................................................................................ Calcolosi biliare........................................................................... Reflusso gastro-esofageo.............................................................. Ernia iatale................................................................................... Disfagia........................................................................................ Spasmo esofageo.......................................................................... Acalasia........................................................................................ Diverticolosi del colon................................................................. Emorragie intestinali.................................................................... Emorroidi..................................................................................... Ragadi anali.................................................................................. Fistole anali.................................................................................. Infezioni Intraddominali............................................................... 48 Anemie......................................................................................... Anemia ipocromica microcitica................................................... Anemie macrocitiche – megaloblastiche..................................... Anemie normocromiche normocitiche......................................... Anemie diseritropoietiche............................................................ Anemie aplastiche........................................................................ Talassemia.................................................................................... Drepanocitosi o anemia falciforme.............................................. Splenectomia e iposplenismo....................................................... 49 Miscellanea ematologica............................................................ Trombocitopenie.......................................................................... Trombocitosi................................................................................ Tromboastenie.............................................................................. Emofilia........................................................................................ Trombofilie................................................................................... Agranulocitosi e neutropenia....................................................... Porfirie.......................................................................................... Emocromatosi.............................................................................. 50 Mielolinfopatie neoplastiche...................................................... Leucemia Linfoblastica Acuta...................................................... Leucemia Mieloide Acuta............................................................ Leucemia Mieloide Cronica......................................................... Leucemia Linfoide Cronica.......................................................... Miscellanea.................................................................................. Sindromi mielodisplasiche........................................................... Morbo di Hodgkin........................................................................ Linfomi non Hodgkin................................................................... Mieloma multiplo o plasmocitoma.............................................. Policitemia vera............................................................................ Macroglobulinemia di Waldenstrom............................................ 51 Coagulazione intravascolare disseminata e iperfibrinolisi..... 52 Glomerulopatie........................................................................... Alterazioni urinarie persistenti con scarsa o nessuna sintomatologia..............................................................................

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521

ix

Sommario Sindrome nefritica acuta.............................................................. Glomerulonefrite rapidamente progressiva.................................. Sindrome nefrosica....................................................................... Glomerulonefrite cronica progressiva.......................................... Terapia patogenetica..................................................................... 53 Insufficienza renale acuta.......................................................... Prevenzione.................................................................................. Fase anurica.................................................................................. Fase poliurica............................................................................... Casi specifici................................................................................ 54 Insufficienza renale cronica....................................................... 55 Calcolosi renale........................................................................... Prevenzione.................................................................................. Colica renale................................................................................. Terapia chirurgica......................................................................... 56 Miscellanea urologica................................................................. Cistite acuta.................................................................................. Cistite cronica............................................................................... Cistite interstiziale........................................................................ Pielonefrite................................................................................... Epididimite................................................................................... Uretrite......................................................................................... Priapismo...................................................................................... Incontinenza urinaria.................................................................... Disfunzione erettile o impotenza................................................. Disfunzione sessuale nella donna................................................. Rene policistico............................................................................ 57 Malattie della prostata............................................................... Prostatite....................................................................................... Ipertrofia prostatica...................................................................... Carcinoma della prostata.............................................................. 58 Malattie da rickettsie e clamidie............................................... Rickettsie...................................................................................... Clamidie....................................................................................... 59 Infezioni da batteri..................................................................... Batteriemia e sepsi....................................................................... Erisipela........................................................................................ Scarlattina..................................................................................... Pertosse........................................................................................ Salmonellosi e tifo........................................................................ Shigellosi...................................................................................... Brucellosi..................................................................................... Colera........................................................................................... Tularemia..................................................................................... Tetano........................................................................................... Gangrena gassosa......................................................................... Botulismo..................................................................................... Tubercolosi................................................................................... Lebbra o morbo di Hansen........................................................... Peste............................................................................................. Difterite........................................................................................ Leptospirosi.................................................................................. Malattia di Lyme.......................................................................... Febbre ricorrente.......................................................................... Listeriosi....................................................................................... Febbre da morso di ratto.............................................................. Febbre da graffio di gatto............................................................. Antrace o Carbonchio.................................................................. Actinomicosi e Nocardiosi........................................................... 60 Micosi.......................................................................................... Micosi sistemiche......................................................................... Antimicotici.................................................................................. Micosi localizzate.........................................................................

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Sommario

61 Infezioni da protozoi.................................................................. Malaria......................................................................................... Leishmaniosi................................................................................ Tripanosomiasi............................................................................. Toxoplasmosi............................................................................... Amebiasi...................................................................................... Giardiasi....................................................................................... Miscellanea.................................................................................. 62 Infezioni da elminti.................................................................... Fascioliasi..................................................................................... Schistosomiasi (bilharziosi)......................................................... Ossiuriasi...................................................................................... Ascaridiosi, Anchilostomiasi e Tricocefalosi o Trichiuriasi........ Trichinosi..................................................................................... Filariosi........................................................................................ Oncocercosi (o cecità dei fiumi).................................................. Strongiloidiasi.............................................................................. Toxocariasi .................................................................................. Botriocefalosi............................................................................... Teniasi.......................................................................................... Echinococcosi.............................................................................. Difillobotriasi............................................................................... 63 Malattie a trasmissione sessuale............................................... Sifilide.......................................................................................... Gonorrea....................................................................................... Granuloma inguinale o Donovanosi............................................. Linfogranuloma venereo.............................................................. Cancroide o ulcera venerea.......................................................... Uretrite non gonococcica............................................................. Condilomi acuminati o verruche genitali..................................... 64 Infezioni da virus........................................................................ Farmaci antivirali non anti-HIV................................................... Herpes virus................................................................................. Morbillo........................................................................................ Rosolia.......................................................................................... Raffreddore................................................................................... Influenza....................................................................................... Parotite epidemica........................................................................ Dengue......................................................................................... Rabbia.......................................................................................... Febbre di lassa.............................................................................. Febbre gialla................................................................................. Febbre Emorragica di Marburg.................................................... EBOLA......................................................................................... AIDS............................................................................................ Chikungunya................................................................................ Zika virus..................................................................................... Monkeypox o vaiolo delle scimmie............................................. Covid-19 e SARS-CoV-2............................................................. 65 Malattie della tiroide.................................................................. Ipertiroidismo............................................................................... Esoftalmo..................................................................................... Noduli Tiroidei............................................................................. Inappropriata secrezione di TSH.................................................. Crisi tireotossiche......................................................................... Carcinoma della tiroide................................................................ Tiroiditi......................................................................................... Gozzo non tossico........................................................................ Ipotiroidismo................................................................................ Coma mixedematoso.................................................................... 66 Diabete......................................................................................... Attività fisica e Stile di vita.......................................................... Dieta e riduzione del peso............................................................ Antiaggreganti Piastrinici.............................................................

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Sommario Inibitori della HMG-COA reduttasi............................................. Antagonisti del Sistema Renina Angiotensina............................. Ipoglicemizzanti non insulinici.................................................... Insuline......................................................................................... Approccio al paziente diabetico .................................................. Neuropatia diabetica .................................................................... Nefropatia diabetica .................................................................... Vasculopatia e Piede diabetico .................................................... Ulcera diabetica ........................................................................... Retinopatia diabetica.................................................................... Futuro del diabete......................................................................... Chetoacidosi e coma diabetico..................................................... Coma Iperglicemico o iperosmolare............................................ Coma da acidosi lattica................................................................ 67 Ipoglicemie e coma ipoglicemico............................................... 68 Miscellanea endocrinologica..................................................... Panipopituitarismo anteriore........................................................ Nanismo Ipofisario....................................................................... Gigantismo e acromegalia............................................................ Iperprolattinemie.......................................................................... Diabete insipido........................................................................... Morbo di Addison........................................................................ Waterhouse-Friderichsen.............................................................. Morbo di Cushing........................................................................ Morbo di Conn o iperaldosteronismo.......................................... Feocromocitoma........................................................................... Criptorchidismo............................................................................ Ipoparatiroidismo......................................................................... Iperparatiroidismo........................................................................ Carcinoide (Tumori neuroendocrini)........................................... Irsutismo e virilizzazione............................................................. Multiple Endocrine Neoplasia (MEN)......................................... Sindromi Polighiandolari Autoimmuni (PGA)............................ Transessualismo........................................................................... 69 Iperlipemie.................................................................................. Dieta............................................................................................. Attività fisica................................................................................ Trattamento dei fattori di rischio.................................................. Terapia farmacologica.................................................................. Protocollo di trattamento.............................................................. Ipertrigliceridemie........................................................................ 70 Obesità......................................................................................... Obesità nei bambini...................................................................... Sindrome metabolica.................................................................... 71 Gotta............................................................................................ Attacco acuto................................................................................ Terapia cronica............................................................................. 72 Malattie metaboliche.................................................................. Rachitismo.................................................................................... Malattia di Wilson........................................................................ Malattie da deficit enzimatico e accumulo lisosomiale................ 73 Malattie delle ossa miscellanea................................................. Osteoporosi.................................................................................. Osteomalacia................................................................................ Artrosi e osteoartrosi.................................................................... Morbo di Paget............................................................................. Artrite settica................................................................................ Osteomielite acuta........................................................................ Tendinite, tenosinovite, borsite, osteoartriti localizzate............... Lombalgia.................................................................................... Spondiloartrite e Spondilite anchilosante..................................... Fibromialgia o Fibrosite............................................................... Polimiosite o Polimialgia Reumatica ..........................................

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Sommario

Lesioni ossee neoplastiche........................................................... Malattia di Perthes........................................................................ 74 Connettiviti................................................................................. Artrite reumatoide........................................................................ Artrite idiopatica giovanile sistemica........................................... Artrite psoriasica.......................................................................... Sindrome di Sjogren..................................................................... Sindrome di Reiter....................................................................... Lupus eritematoso sistemico........................................................ Dermatomiosite............................................................................ Porpora anafilattoide o peliosi reumatica o porpora di Schönlein Henoch.................................................................... Sclerodermia................................................................................ Vasculiti sistemiche...................................................................... Linfoistiocitosi emofagocitica...................................................... Cheratocono................................................................................. 75 Malattia reumatica..................................................................... 76 Epilessia....................................................................................... Farmaci e terapie alternative........................................................ Trattamento delle varie forme...................................................... 77 Coma............................................................................................ 78 Edema cerebrale......................................................................... 79 Malattie cerebro-vascolari......................................................... Emorragia..................................................................................... Stroke ischemico.......................................................................... Attacchi Ischemici Transitori (TIA)............................................. Moyamoya.................................................................................... Circolazione cerebrale e farmaci.................................................. 80 Meningite.................................................................................... 81 Cefalee......................................................................................... Emicrania..................................................................................... Cefalea a grappolo o Cluster Headache....................................... Cefalea muscolare........................................................................ Cefalea da abuso di farmaci......................................................... Cefalea a rombo di tuono............................................................. 82 Malattie neuromuscolari............................................................ Crisi miasteniche.......................................................................... Crisi colinergiche......................................................................... Sindrome di Lambert-Eaton......................................................... 83 Morbo di Parkinson................................................................... 84 Sclerosi multipla......................................................................... 85 Miscellanea neurologica............................................................. Neuropatie.................................................................................... Nevralgia del trigemino................................................................ Alcolismo..................................................................................... Encefalite e meningite virale........................................................ Malattie degenerative del SNC.................................................... Vertigini........................................................................................ Acufeni e Ronzii auricolari.......................................................... Traumi cranici.............................................................................. Sindrome di Reye......................................................................... Insonnia........................................................................................ Tremore........................................................................................ Sindrome di Gilles de la Tourette................................................. Morbo di Alzheimer..................................................................... Chronic fatigue syndrome............................................................ Malattia di Huntington................................................................. Deficit dell’attenzione - iperattività............................................. Narcolessia................................................................................... Enuresi notturna........................................................................... Encefalopatia spongiforme bovina............................................... Sindromi Somatiche Funzionali...................................................

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Sommario 86 Miscellanea ostetrico-ginecologica ........................................... Contraccettivi............................................................................... Vaginiti......................................................................................... Dismenorrea................................................................................. Sindrome premestruale................................................................. Malattie della mammella.............................................................. Endometriosi................................................................................ Climaterio o menopausa............................................................... Metrorragie disfunzionali............................................................. Menorragia................................................................................... Amenorrea.................................................................................... Iperemesi gravidica...................................................................... Eclampsia e Preeclampsia ........................................................... Parto prematuro............................................................................ Malattia infiammatoria pelvica.................................................... Aborto e Minaccia di aborto........................................................ Herpes gestazionalis..................................................................... Gravidanza ectopica..................................................................... Sindrome dell’ovaio policistico................................................... Infertilità....................................................................................... Vaginismo e disfunzioni sessuali................................................. Farmaci in gravidanza e Teratogeni............................................. Gravidanza e viaggi...................................................................... Gravidanza e vaccini.................................................................... 87 Disvitaminosi e malnutrizione................................................... Vitamine....................................................................................... Principali disvitaminosi................................................................ Malnutrizione infantile................................................................. Sindrome dell’intestino corto....................................................... Integratori alimentari e deficit di micronutrienti.......................... 88 Avvelenamenti............................................................................. 89 Miscellanea dermatologica........................................................ Dermatite allergica da contatto.................................................... Dermatite atopica o eczema......................................................... Acne............................................................................................. Acne rosacea................................................................................ Orticaria ....................................................................................... Angioedema................................................................................. Discromie..................................................................................... Psoriasi......................................................................................... Scabbia......................................................................................... Pediculosi..................................................................................... Virosi cutanee............................................................................... Micosi........................................................................................... Piodermiti..................................................................................... Alopecia ...................................................................................... Dermatite erpetiforme di Duhring................................................ Dermatite seborroica.................................................................... Micosi fungoide........................................................................... Idroadenite suppurativa................................................................ Basalioma e spinalioma................................................................ Iperidrosi e bromidrosi................................................................. Lichen planus e lichen sclerosus.................................................. Eritema nodoso............................................................................. Pemfigo vulgaris........................................................................... Prurito........................................................................................... Anafilassi e Malattia da siero....................................................... Eritema multiforme...................................................................... Pitiriasi rubra pilaris..................................................................... Pitiriasi rosea................................................................................ Cheloidi........................................................................................ Dermatite esfoliativa.................................................................... Cheratosi attiniche........................................................................ Infezioni complicate della cute....................................................

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Sommario

Nevi.............................................................................................. Noma............................................................................................ Tatuaggi........................................................................................ Manifestazioni dermatologiche nei tropici................................... 90 Urgenze miscellanea................................................................... Ustioni.......................................................................................... Danni da radiazioni ionizzanti .................................................... Colpo di calore (heat stroke)........................................................ Malattie da freddo - Ipotermia..................................................... Malattia da alta montagna............................................................ Terrorismo biologico e chimico................................................... Folgorazione................................................................................. Impiccagione................................................................................ Annegamento............................................................................... Soffocamento da cibo o da corpo estraneo .................................. Incidente stradale......................................................................... Morso di serpenti.......................................................................... Puntura di vespa, ape e altri insetti .............................................. Puntura di zecca........................................................................... Morso di ragni.............................................................................. Morso di cane............................................................................... Puntura di scorpione..................................................................... Puntura da animali marini............................................................ Avvelenamenti da ingestione di pesce......................................... Patologia dei subacquei ............................................................... Epistassi........................................................................................ Glaucoma..................................................................................... Uveite........................................................................................... Farmaci oftalmici e Congiuntivite .............................................. Degenerazione maculare.............................................................. Distacco di retina.......................................................................... Occlusione della vena retinica..................................................... «Overdose» da stupefacenti e Sindromi d’astinenza .................. Terremoti e patologie associate ................................................... 91 Le basi delle tecniche di pronto soccorso................................. Rianimazione cardio respiratoria ................................................ Emergenze toraciche.................................................................... Incannulazione venosa ................................................................ Cateterismo vescicale................................................................... Paracentesi e dialisi peritoneale................................................... Plasmaferesi................................................................................. Puntura lombare........................................................................... Introduzione di un sondino gastrico............................................. Traumatologia degli arti............................................................... Vertigine benigna parossistica...................................................... Piccola chirurgia .......................................................................... Citocromi e interazioni farmacologiche....................................... Emoderivati e trasfusioni............................................................. Reazioni post-trasfusionali........................................................... Violenza sessuale e stupro............................................................ Disturbi articolari e infortuni sportivi.......................................... 92 Novità sui farmaci ed elenco mondiale delle sostanze dopanti......................................................................... Farmaci approvati recentemente o in attesa di parere.................. Malattie rare e farmaci orfani....................................................... Elenco mondiale delle sostanze dopanti ..................................... INDICE ANALITICO......................................................................

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POCKET MANUAL

TERAPIA

Paracelso (1536) ha così rappresentato le varie lesioni che potevano essere provocate con gli strumenti dell’epoca. Oggi esistono i farmaci che possono rendere l’uomo ­cieco, sordo, confuso, epilettico, paralizzato, impotente ecc. I dieci comandamenti nel prescrivere (Richard Lehman’s journal review – BMJ group January 2012) 1.

Prescrivi una terapia in base al livello di rischio complessivo e non secondo il livello del singolo fattore di rischio 2. Sii prudente quando aggiungi un farmaco a un paziente che ne assume già diversi 3. Prendi in considerazione un farmaco solo quando la sua efficacia è approvata su end-point clinicamente rilevanti 4. Non farti convincere dagli end-point surrogati, perché sono solo simulacri 5. Non adorare i target terapeutici, perché sono solo invenzioni dei comitati degli studi clinici 6. Accetta “cum grano salis” le riduzioni del rischio relativo, indipendentemente dal valore della P, perché le popolazioni da cui derivano potrebbero avere poco in comune con i tuoi pazienti 7. Onora i “numbers-needed-to-treat”, perché contengono informazioni rilevanti per i pazienti e i costi dei trattamenti 8. Non incontrare informatori scientifici del farmaco e non partecipare a convegni 9. Condividi con i tuoi pazienti le decisioni sulle opzioni terapeutiche alla luce dei rischi e benefici individuali 10. Onora i pazienti anziani, perché anche se hanno elevati rischi di malattia sono più esposti ai rischi dei trattamenti

«Primum non nocere».

Ippocrate 460‑335 a.C.

«Gli ammalati possono guarire nonostante i farmaci o in virtù dei farmaci». J. H. Gaddum 1859 «Il desiderio di prendere medicinali è una delle caratteristiche che distinguono l’uomo dagli animali». William Osler 1894 «Medico è colui che introduce sostanze che non conosce in un organismo che conosce ancora meno». Victor Hugo 1820‑1885 «Farmaco è quella sostanza che somministrata ad un topo genera una pubblicazione». Anonimo «La giovinezza non è un periodo della vita ma uno stato della mente». Douglas MacArthur 1951 «La malattia come difetto di comunicazione tra cellule, tessuti, organi... e tra persone soprattutto». Tg 2 Dossier «Il dottor Cervello» 8/10/1982 «It is lovely to have new ideas but it could be dangerous to fall in love with them». Sandro Bartoccioni 1995 «New medicines and new methods of cure always work miracles for a while». William Heberden «A few observations and much reasoning leads to error; many observations and a little reasoning to truth». Alexis Carrel Hall of fame

(L’elenco dei migliori peer reviewers esterni di ogni edizione) Edizione 2014 Edizione 2015 Edizione 2016 Edizione 2017 Edizione 2018 Edizione 2019 Edizione 2020 Edizione 2021 Edizione 2022

dott. Alberto Grigoletto dott. Andrea Barbara prof.ssa Rita Romano prof.ssa Rita Romano dott. Valerio Renzelli prof.ssa Rita Romano Nessun errore segnalato dott. Alberto Ganassi dott. Gaby Harb

Chiunque voglia partecipare alla peer review esterna può comunicare eventuali errori allo staff della casa editrice all’indirizzo mail.comsrl@gmail.com oppure tramite la pagina www.facebook.com/PMTerapiaBartoccioni gli utenti inoltre potranno suggerire modifiche da apportare al fine di migliorare le future edizioni.

Il giuramento di Ippocrate - Testo Classico “Giuro per Apollo medico e Asclepio e Igea e Panacea e per gli dèi tutti e per tutte le dee, chiamandoli a testimoni, che eseguirò, secondo le forze e il mio giudizio, questo giuramento e questo impegno scritto: di stimare il mio maestro di questa arte come mio padre e di vivere insieme a lui e di soccorrerlo se ha bisogno e che considererò i suoi figli come fratelli e insegnerò quest’arte, se essi desiderano apprenderla; di rendere partecipi dei precetti e degli insegnamenti orali e di ogni altra dottrina i miei figli e i figli del mio maestro e gli allievi legati da un contratto e vincolati dal giuramento del medico, ma nessun altro. Regolerò il tenore di vita per il bene dei malati secondo le mie forze e il mio giudizio, mi asterrò dal recar danno e offesa. Non somministrerò ad alcuno, neppure se richiesto, un farmaco mortale, né suggerirò un tale consiglio; similmente a nessuna donna io darò un medicinale abortivo. Con innocenza e purezza io custodirò la mia vita e la mia arte. Non opererò coloro che soffrono del male della pietra, ma mi rivolgerò a coloro che sono esperti di questa attività. In qualsiasi casa andrò, io vi entrerò per il sollievo dei malati, e mi asterrò da ogni offesa e danno volontario, e fra l’altro da ogni azione corruttrice sul corpo delle donne e degli uomini, liberi e schiavi. Ciò che io possa vedere o sentire durante il mio esercizio o anche fuori dell’esercizio sulla vita degli uomini, tacerò ciò che non è necessario sia divulgato, ritenendo come un segreto cose simili. E a me, dunque, che adempio un tale giuramento e non lo calpesto, sia concesso di godere della vita e dell’arte, onorato degli uomini tutti per sempre; mi accada il contrario se lo violo e se spergiuro”.

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ANALGESICI

Il dolore è il sintomo più comunemente riferito dai pazienti, rappresenta la causa più frequente di perdita di produttività e influenza in modo determinante la qualità della vita. Importante un’attenta anamnesi per ricercare e rimuoverne la causa. Il dolore viene classificato come acuto, di solito nocicettivo viscerale o somatico, determinato da traumi o patologie e il dolore cronico, ad esordio graduale, con durata di più di 3 mesi, associato a iperalgesia, allodinia e sintomi vegetativi, con importante componente neuropatica (House, Current Therapy 2019). Il dolore nocicettivo risponde meglio al Paracetamolo, FANS e narcotici poco potenti, mentre il neuropatico ai non narcotici come antidepressivi e anticonvulsivanti (The Med. Letter-7; 2018). L’associazione di vari tipi di analgesici può produrre un effetto antidolorifico additivo, senza aumentare gli eventuali effetti collaterali. Per il trattamento del dolore acuto da moderato a grave, un’associazione di un FANS e di paracetamolo è più efficace di entrambi i farmaci da soli e può essere un’alternativa agli analgesici oppioidi (The Med. Letter, 5;2022). Quando possibile, il trattamento va individualizzato, iniziando con il farmaco meno tossico, al dosaggio più basso, usando la via di somministrazione più semplice e regolandolo in base ai risultati; fondamentale quindi rivalutare il dolore a intervalli frequenti. Tenere presente che farmaci, anche della stessa classe, possono avere effetti diversi. La terapia farmacologica rappresenta il trattamento di elezione, ma può associarsi anche a terapie non farmacologiche, come il biofeed-back per l’emicrania, la terapia fisica per molti dolori cronici osteoarticolari, la psicoterapia, l’autoipnosi, le tecniche di rilassamento ecc (vedi par 11). Molte terapie analgesiche sono patologia - specifiche e verranno analizzate in dettaglio nei rispettivi capitoli.

1. ANALGESICI NON STUPEFACENTI Nota prescrittiva: www.aifa.gov.it/nota-66 Non si sviluppa alcuna tolleranza agli effetti analgesici di questi farmaci (The Med. Letter-TG 11,7; 2013).

1. Acido acetilsalicilico

Aspirina cpr 0,5 g, cpr effervescenti 0,4 g, gran 0,5 g, cpr 325 mg. Acetilsalicilato di lisina (1,8 g, corrispondono a 1 g del farmaco base): Flectadol f im ev 0,5-1 g; bust 1,8 g. Cardirene bust 75-100-160-300 mg. È dotato di potere antipiretico,

antinfiammatorio, antiaggregante piastrinico. Esempio di associazioni: Antireumina cpr (275 mg di acido acetilsalicilico + 125 mg di ­Paracetamolo + caffeina 25 mg). Ha un potere antiaggregante piastrinico e di potenziamento dell’azione dei dicumarolici. Cautela, quindi, nei pazienti in terapia anticoagulante o con diatesi emorragica. Una sola dose terapeutica determina un blocco enzimatico irreversibile delle piastrine; occorre, quindi, un certo tempo per la formazione di nuove piastrine (8-10 gg) (The Med. Letter 7;2018). Ne consegue che, in caso di interventi chirurgici, è bene sospendere il trattamento almeno 8-10 gg prima (vedi cap 10). Avvertenza: Ultimamente è stato messo in evidenza che l’Aspirina è utile solo nella profilassi secondaria dei pazienti con patologie cardiovascolari e non in quella primaria visti i suoi rischi, per cui andrebbe valutato con attenzione quando iniziare (Barnett, BMJ 340, 1805; 2010). Sconsigliato il concomitante uso frequente di Ibuprofene nei pazienti in profilassi cardioprotettiva perché vi possono essere interferenze con l’effetto antipiastrinico (The Med. Letter-TG 11, 7; 2013).  Fenomeni idiosincrasici, tipo agranulocitosi (rari) e in soggetti predisposti, reazioni allergiche nell’0,01% dei casi e crisi asmatiche (The Med. Letter 7;2018).

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1. Analgesici

Il trattamento cronico può risultare epatotossico e nefrotossico. Può determinare nefrite interstiziale e necrosi papillare; il rischio di insufficienza renale resta tuttavia inferiore ai trattamenti cronici con paracetamolo o antinfiammatori. Interferenze farmacologiche: diminuisce l’assorbimento intestinale e potenzia l’effetto gastrolesivo dell’indometacina; diminuisce l’attività uricosurica del probenecid; potenzia l’effetto delle sulfaniluree, dei sulfamidici, penicillina, antiepilettici, barbiturici, antitiroidei, Metotrexato, triciclici e la tossicità della digitale. Se associati a Warfarin, possono aumentare l’INR (The Med. Letter-TG 11, 7; 2013). Controindicazioni: Ulcere intestinali, terapia dicumarolica, alterazioni della coagulazione, gotta, morbo di Hodgkin o altri linfomi, sepsi da Gram negativi, gravidanza, nei bambini e ragazzi affetti da influenza o altre virosi (varicella, coxsackie, echo ecc) per il sospetto nesso di causalità tra impiego dell’Aspirina e Sindrome di Reye (vedi cap 85 par 9) (The Med. Letter 7;2018). Dosaggio I dosaggi terapeutici sono più bassi in caso di marcata ipoalbuminemia; gli antiacidi ne riducono l’assorbimento per os. Varia con le indicazioni:  Come analgesico: per os: 0,5-1 g 1-4 volte al dì;  Come antinfiammatorio: 4-5 g/die negli adulti e 100 mg/Kg/die nei bambini (vedi cap 3)  Come antiaggregante: 75-100 mg/die (vedi cap 10)  Come antiprostaglandinico e le relative applicazioni (vedi cap 20). Valori salicilatemici ottimali: fino a 10 mg/100 mL nell’azione analgesica, da 10 a 30 mg/100 mL nell’artrite reumatoide, da 25 a 45 mg/100 mL nella febbre reumatica. Effetti collaterali Regrediscono, di solito, con la sospensione del farmaco o con la diminuzione del dosaggio. Sono in rapporto alle concentrazioni ematiche. Può provocare gastriti emorragiche ed emorragie da ulcere del tubo digerente. Il rischio di emorragie intestinali è maggiore nei portatori di ulcere intestinali e nei forti bevitori. L’uso per via ev o l’uso di preparati che non si solubilizzano a livello gastrico o tamponanti, attenuano ma non eliminano questo effetto collaterale.  Fino a 10 mg/100 mL: idiosincrasia, intolleranza gastrica, ipoacusia, astenia, diminuzione dell’acutezza visiva, lupus eritematoso, sanguinamenti gastrointestinali;  tra 10 e 20 mg/100 mL: riacutizzazioni di ulcera peptica, cefalea, vertigini, disturbi del SNC, nausea e vomito;  tra 20 e 30 mg/100 mL: epatotossicità reversibile, confusione mentale, irritabilità e psicosi;  sopra 40 mg/100 mL: intossicazione (a 40 mg/100 mL: intossicazione, a 50 mg/100 mL: alcalosi respiratoria e occasionalmente tetania, a 60 mg/100 mL: acidosi metabolica, a 70 mg/100 mL: anemia, ipoprotrombinemia, febbre, coma, a 80 mg/100 mL: collasso cardiovascolare, a 90 mg/100 mL: insufficienza renale). 

2. Paraminofenolderivati

Acetaminofene o Paracetamolo. Panadol cpr 0,5 g. Tachipirina scir 125 mg/mis; cpr 0,5-1 g; supp 62,5-125-250-500-1000 mg; gtt 2,5 mg/gtt; bust eff 0,5 g. bust oros 250mg-0,5g-1g sol inf. 10mg/ml Efferalgan supp 80-150-300 mg; cpr 0,5-1 g; cpr effer 0,5-1 g Perfalgan f im ev 1 g. Meccanismo d’azione ancora oscuro. Dosaggio: bambini > 3 mesi 10-15 mg/ Kg/4-6h fino a un massimo di 75 mg/Kg/die; adulti 650-1000 mg/6h fino a un massimo di 3 g/die (House, Current Therapy 2019). A dosaggi terapeutici il farmaco è praticamente privo di effetti collaterali, questo lo rende di prima scelta nella maggior parte delle patologie (House, Current Therapy 2019). Categoria B in gravidanza, se somministrato ev categoria C (The 

3

1. Analgesici

Med. Letter-TG 11, 7; 2013). Dosaggi > 650 mg/4h non hanno maggiore efficacia ma presentano maggiori effetti collaterali come rash cutanei, ipertensione, nefrotossicità, anemia emolitica (se c’è un deficit della glucosio 6-fosfatodeidrogenasi eritrocitaria), metaemoglobinemia ed epatotossicità se il paziente è malnutrito o assume alcool o Fenobarbital o Isoniazide o Zidovudina. L’uso cronico può determinare marcato incremento delle transaminasi (House, Current Therapy 2019). L’azione inizia dopo 30 min, dura 3-6h ed è sovrapponibile a quella della Fenacetina della quale è il principale metabolita. L’efficacia analgesica e antipiretica è paragonabile a quella dell’Aspirina. Sembra meno efficace della maggior parte dei FANS a dose piena, nel dolore, anche se meglio tollerato (The medical letter, 7; 2018). In alcuni studi condotti su pazienti con dolore cronico, il paracetamolo non si è rivelato più efficace del placebo (The Med. Letter, 5;2022). Dato che è un debole inibitore periferico della ciclossigenasi (5% rispetto all’Aspirina) è dotato di minimo potere antiflogistico ma buona tollerabilità intestinale. Potente è, invece, l’azione inibente nel SNC. Sovradosaggio Il rischio di sovradosaggio è legato alla sua presenza, in associazione, in molti prodotti da banco e in caso di preparazioni a rilascio modificato che vengono quindi sconsigliate (EMA.europa.eu 2017). Descritti casi di necrosi epatica fatale per dosaggi > 10-15 g in soggetti malnutriti o in digiuno o che assumono alcool o farmaci che inducono gli enzimi epatici (Ferner, BMJ 342, 2218; 2011); da trattare tempestivamente (entro 8-10h) con Acetilcisteina Fluimucil bust 600 mg, che aumenta la produzione di Glutatione nel fegato, in glucosata al 5% 150 mg/Kg in 200 mL in 25 minuti, seguiti da 50 mg/Kg in 4h in 500 mL, seguiti da 100 mg/Kg in 16h in 1000 mL. Le variazioni sono in base al peso e negli obesi il peso massimo è di 110 Kg (Ferner, BMJ 342, 2218; 2011). Sembra essere efficace anche se somministrato dopo 24h, ma l’efficacia è massima se somministrato entro 8h dall’avvenuto avvelenamento. I rischi aumentano con l’aumentare del tempo, quindi se non si conosce la dose o c’è stato abuso è preferibile iniziare subito la terapia. La terapia ev è più rapida e vantaggiosa in caso di vomito ma ugualmente efficace a quella per os il cui dosaggio è 140 mg/Kg in succo di frutta seguiti da 70 mg/Kg/4h per 72h. L’Acetilcisteina può causare vomito, se somministrata per os, se per ev, nausea e reazione anafilattoide in base al dosaggio e se la concentrazione di Paracetamolo plasmatico è bassa (Ferner, BMJ 342, 2218; 2011). In caso di insufficienza epatica acuta ci può essere necessità di trapianto (vedi cap 45 par 3). Una dose cronica di 1,4 g/die aumenta di 5 volte il rischio di insufficienza renale cronica.

3. Pirazolonici

Metamizolo o Noramidopirina: Novalgina. Analgesico dotato anche di potere antipiretico. Tra gli effetti collaterali l’ipotensione. Si trovava spesso associato ad altri analgesici o antispastici ma, per il pericolo di agranulocitosi o di shock anafilattico, talvolta mortale, quando somministrato ev, in molti Paesi è stato ritirato dal commercio.  Aminofenazone e derivati, per la frequenza con cui provocano agranulocitosi, in molti Paesi sono stati ritirati dal commercio. L’Aminofenazone, quando assunto per os, libera sostanze potenzialmente cancerogene, soprattutto nei fumatori. 

4. Miscellanea

 Acido Mefenamico Lysalgo cps 250 mg (non in commercio in Italia).

Dose 250 mg/6h. Non va impiegato per più di una settimana consecutivamente, presenta notevoli effetti collaterali.

5. Anticonvulsivanti

Vedi cap 76. Note da anni le loro proprietà analgesiche, soprattutto nel campo delle neuropatie. La Carbamazepina, la Fenitoina e l’Acido Valproico

4

1. Analgesici

sono impiegate nella nevralgia del trigemino (vedi cap 85 par 2) e l’Acido Valproico nella profilassi dell’emicrania. I più recenti, come la Lamotrigina Lamictal, Pregabalin Lyrica, Oxcarbazepina Tolep, il Topiramato Topamax e il Gabapentin Neurontin, sembrano particolarmente efficaci nei dolori pungenti e lancinanti delle neuropatie croniche, come quella diabetica, la nevralgia del trigemino e la post-herpetica che abitualmente rispondono in maniera meno soddisfacente ai FANS e alle dosi standard di oppioidi (vedi cap 76). Da associare preferibilmente agli oppioidi.

6. FANS

La maggior parte dei Farmaci Antinfiammatori Non Steroidei (FANS) ha un potente effetto analgesico (vedi cap 3). Le somministrazioni topiche, epidurali, intratecali e rettali tendono a ridurne gli effetti collaterali. Il concomitante uso di un inibitore della pompa protonica, un antagonista H2 o un analogo prostanglandinico, come il Misoprostolo, può ridurre l’incidenza di tossicità gastrointestinale indotto dai FANS, infatti sono in commercio diversi preparati in associazione (The Med. Letter-TG 11, 7; 2013). Nessuno si è mai mostrato più efficace degli altri FANS eccetto per la convenienza della somministrazione giornaliera rispetto alla somministrazione ogni 6 ore (House, Current Therapy 2019). Inibiscono la funzionalità piastrinica in modo reversibile alla sospensione del farmaco (The Med. Letter 7;2018). Tutti i FANS, incluso il Celecoxib, inibiscono le prostaglandine renali, riducono il flusso renale, causano ritenzione idrica e possono favorire ipertensione arteriosa e insufficienza renale (The Med. Letter 5; 2022) Il potente FANS indometacina è associato a un alto rischio di effetti avversi gastrointestinali e non dovrebbe essere somministrato a nessun dosaggio per il trattamento del dolore da lieve a moderato (The Med. Letter 5; 2022). Alcuni FANS sono stati associati a un rischio maggiore di eventi cardiovascolari gravi come infarto del miocardio o ictus e per questo i pazienti con malattie cardiovascolari dovrebbero essere in prima istanza trattati con altri analgesici; il rischio sembra essere massimo con Diclofenac e minimo con Naprossene (The Med. Letter 5; 2022). Possono provocare attacchi asmatici e reazioni anafilattoidi in pazienti ASA-sensibili(The Med. Letter 5; 2022). Possono causare aumenti lievi delle transaminasi epatiche (The Med. Letter 7;2018). Possono causare sonnolenza, ansia, depressione, cefalea e meningite asettica (The Med. Letter 5; 2022). Sono stati associati anche a dermatite esfoliativa e necrosi tossica dell’epidermide (The Med. Letter 5; 2022). Altri effetti collaterali di alcuni FANS sono: discrasie ematiche, anemia aplastica e maggiore rischio di tumore a cellule renali (The Med. Letter 5; 2022). In gravidanza o in prossimità del parto sono associati a maggiore rischio di Tab. 1.1.1

Esempi di FANS (Milks, Current Therapy 2012)

Azione breve - Aspirina - Ibuprofene - Indometacina - Diclofenac - Acido mefenamico

Dose giornaliera massima 4g 2,4-3,2 g 200 mg 150-200 mg 1,5 g

Azione intermedia - Naproxene - Sulindac - Celecoxib

1-1,5 g 400 mg 800 mg

Azione lunga - Piroxicam - Oxaprozin - Meloxicam

20 mg 1800 mg 15 mg

1. Analgesici

5

aborto spontaneo (The Med. Letter 5; 2022). Durante il 3° trimestre si può inoltre determinare nel neonato la chiusura prematura del dotto arterioso e un’ipertensione polmonare persistente (The Med. Letter 5; 2022). Tra i più impiegati:  Diclofenac Voltaren cpr 50 mg, cpr 75 mg, supp 100 mg, f im 75 mg. Voltaren Retard cpr 100 mg. Voltfast cpr 50 mg bust 50mg. Disponibile anche in gel, schiuma, cerotti transdermici e collirio. Le indicazioni prevedono di non utilizzare il farmaco per curare l’influenza e gli stati febbrili, di non usarlo nei bambini al di sotto dei 14 anni, di non superare la dose massima giornaliera di 75 mg e di non superare i 3 giorni di terapia. La FDA ha approvato negli USA una formulazione a basse dosi da 18 e 35 mg con particelle submicroniche che permettono un assorbimento più rapido con dosaggio consigliato di 18-35 mg/die (The Med. Letter 1437; 2014) e una formulazione per somministrazione endovena Dyloject (non disponibile in Italia) (The Med. Letter 7;2018) per il trattamento del dolore da lieve a moderato, o in associazione ad analgesici oppioidi per il dolore da moderato a grave. Elevata attività analgesica, antipiretica, antinfiammatoria e discreta tollerabilità generale, anche se gli effetti collaterali a livello gastrointestinale sono frequenti. Controllare dopo 4 settimane di terapia i test epatici data la sua epatotossicità. Dosaggio: 50 mg/8-12h in fase acuta, 100 mg/die come mantenimento. Interferisce poco con gli anticoagulanti e gli antidiabetici orali. Utile il suo impiego per via parenterale sia nelle coliche renali che epatiche (vedi relativi capitoli).  Ketorolac Toradol cpr 10 mg / gtt 2% / f im ev 10-30 mg. 30 mg im equivalgono a 10 mg di Morfina im a cui può essere associato, una volta aperto il flacone, deve essere utilizzato entro le 24h (The Med. Letter 1382; 2012). Sembra possedere un effetto analgesico prevalente su quello antinfiammatorio, non determina depressione respiratoria o altri inconvenienti caratteristici degli oppiacei. Inizio di azione simile agli oppiacei, ma più lento e di maggior durata. Rispetto all’Aspirina, durata di azione maggiore e minori effetti a livello intestinale, renale e piastrinico. Impiegare soltanto per brevi periodi (< 5 gg) per il rischio gastrolesivo (The Med. Letter 5; 2022). Dosaggio: 30‑60 mg im seguiti da metà dosaggio ogni 6h. Per os: 10 mg (massimo 40mg)/4-6h. Ridurre la dose se <50 Kg o >65 aa. La presenza di Etanolo nelle formulazioni iniettabili ne controindica la somministrazione intratecale o epidurale. Il formato spray (non in commercio in Italia) libera 15,75 mg. Dosaggio 31,5 mg (2 spruzzi) 6-8h, per non più di 4 dosi/die (The Med. Letter 1382; 2012). Effetti collaterali: disturbi intestinali, cefalea, vertigini, insonnia, sonnolenza, mialgie, orticaria, porpora, secchezza delle fauci, poliuria. Cautela negli anziani, nefropatici, ulcerosi ecc. L’effetto nefrotossico è minore se somministrato per os anziché im. Controindicazioni: età < 16 anni, gravidanza, diatesi emorragica (interferisce con le piastrine), nefropatie ed età > 65 anni.  Nimesulide Aulin ed altri cpr 100 mg, bust 100 mg, gel 3%. Discreta tollerabilità e buona efficacia. Ritirato dal commercio in Finlandia il 18 Marzo 2002 e poco dopo in Spagna per segnalazione di 66 gravi casi di tossicità epatica fino a richiedere il trapianto di fegato. In Italia nel solo 2001 sono state vendute oltre 25 milioni di confezioni, fino ad oggi sono stati segnalati solo 27 casi di sospetta epatotossicità e viene mantenuto in commercio per il favorevole rapporto rischio/beneficio.  Ibuprofene Brufen cf 400‑600 mg, 800 mg rp, bust 600 mg, cr 10%; Moment cf 200 mg, bust 200 mg, (vedi cap 2); Nurofen febbre e dolore, bambini, 100 mg/5 ml e 200 mg/5ml; Pedea f ev 5 mg/mL (la FDA ne ha approvato l’uso per il dolore, in Italia ha indicazione solo nel dotto arterioso pervio in neonati pretermine). Approvata dalla FDA l’associazione con la Famotidina (The Med. Letter 1376; 2012). Disponibile all’estero in associazione all’Oxicodone (vedi sotto). Non dà sindrome di Reye. Effetti collaterali: nausea, vomito, sonnolenza, ridotto potere antiflogistico ma

692

65. Malattie della tiroide

Nel caso che il paziente ipotiroideo soffra anche di angina, è opportuno sottoporlo a intervento di rivascolariz‑ zazione miocardica prima di iniziare il l presenza di anticorpi trattamento tiroideo, dato che il rischio l TSH > 10 mU/L chirurgico in caso di ipotiroidismo non l sintomi è maggiore. In caso di altri tipi di inter‑ l gozzo vento è bene correggere parzialmente lo stato ipotiroideo e limitare i sedativi e i narcotici. Per il postoperatorio, essendo l’emivita della Tiroxina 7 gg, non è necessario riprendere subito la terapia, nel caso che il paziente non possa alimentarsi per molti gg si consi‑ glia 500 μg ev in bolo/5gg. In caso di gravidanza è opportuno correggere lo stato di ipotiroidismo per il rischio di deficit intellettivi del feto (Vaidya, BMJ 337, a801; 2008). Se la diagnosi e l’inizio del trattamento viene fatto prima del 3° mese di vita lo sviluppo intellettuale sarà normale nel 90% dei casi, se dopo il 3° mese soltanto nel 19% dei casi. I livelli di TSH devono essere valutati a intervalli di 4 settimane durante il primo e il secondo tri‑ mestre; il monitoraggio può essere meno frequente nel terzo trimestre. La terapia di associazione e la tiroide secca non sono raccomandate per l’uso durante la gravidanza in quanto né T3 né T4 attraversano la placenta (The Med. Letter 1; 2016). La monoterapia con LT4 è il trattamento di elezione. Il miglioramento dello stato clinico è il migliore indice per valutare l’effi‑ cacia del trattamento. È bene tenere sotto controllo peso, crescita e dosaggi ematici ormonali. Il trattamento di un Ipotiroidismo, anche subclinico, caratterizzato da alti livelli di TSH (> 10 mU/L) associati a normali va‑ lori di T4, sembra dare un miglioramento psichico, delle LDL e riduzione della crescita della tiroide, ma ancora il tema è controverso per carenza di evidenze (Hueston, Current Therapy 2019). Ogni anno il 5% sviluppa un ipotiroidismo (Hueston, Current Therapy 2019). Tab. 65.9.3 Indicazioni alla terapia nell’ipotiroidismo subclinico

Nota

La correzione dell’ipotiroidismo può determinare un aumento delle richie‑ ste di Insulina e ipoglicemizzanti orali; può ridurre l’effetto dei diuretici, β bloccanti, sedativi, oppiacei e digitale. La tiroxina aumenta l’effetto dei dicumarolici e degli antidepressivi triciclici. La correzione di un ipotiroi‑ dismo associato a iposurrenalismo misconosciuto può provocare una crisi surrenalica (Hueston, Current Therapy 2019).

10. COMA MIXEDEMATOSO Si tratta di una vera emergenza medica con una mortalità del 20-40% contro l’80‑90% dei non trattati. a) Ricerca e cura delle cause scatenanti: infezioni, traumi, sepsi, ecc, ma anche farmaci, come eccessivo uso di diuretici, ritenzione di anidride carbonica, eccessiva sedazione con tranquillanti e narcotici. b) Tiroxina, di prima scelta, in genere è richiesta una dose di 100 μg /6‑8h ev per 24h, continuando con 100 μg /die ev finché non è possibile la somministrazione per os (c’è spesso ileo associato). Segni vitali ricompaiono in genere dopo 6h e lo stato di coscienza dopo 24‑36h. La dose è sufficiente per alcuni giorni durante i quali verrà iniziata una terapia orale. Alcuni impiegano come farmaco di prima scelta il T3 in fiale e, se non disponibile, per os alle dosi di 50‑100 μg seguita da 50 μg /die. Ma essendo più rischiosa non è consigliabile di routine. c) Cortisonici (vedi cap 13). È bene associarli per prevenire un’eventuale insufficienza surrenale. Idrocortisone Flebocortid 100 mg ev, seguiti da 25-50 mg ev/8h per 4‑7 gg. d) Terapia delle complicanze: ipotermia, ipoventilazione, ipotensione (spes‑ so iponatriemica che non risponde ai vasopressori), ipoglicemia, iponatrie‑ mia, ipercapnia, atonia intestinale ecc (vedi relativi capitoli).

66

DIABETE  Per approfondire Diabetes Care, 42, Supplement 1, 2019

Il diabete di tipo 2 conta il 90-95% Aspetti Clinici 66.0.1 dei casi mentre il 5-10% sono di tipo 1, ci sono poi una piccola quantità NHS http://com4pub.com/qr/?id=442 CDC http://com4pub.com/qr/?id=443 di persone con il MODY (Maturity Onset Diabetes of the Young) (McCall, Current Therapy 2019). Vanno tenuti sotto controllo i seguenti parametri:1) Glicemia; 2) Hb glicosilata; 3) Pressione arteriosa; 4) Assetto lipidico. Di fondamentale importanza è una diagnosi precoce, al fine di ottenere un miglior controllo glicemico e preve‑ nire le complicanze. Ogni anno il 5-15% dei pazienti in prediabete progredi‑ sce in diabete. I pazienti a elevato rischio dovrebbero seguire dei programmi di prevenzione che mirino a incoraggiare le persone a intraprendere un minimo di 150 minuti di attività fisica di“moderata intensità” a settimana, a poco a poco perdere peso per raggiungere e mantenere un BMI all’interno del range sano. Consigliato aumentare il consumo di cereali integrali, ver‑ dure e altri alimenti ad alto contenuto di fibre, riducendo la quantità totale di grassi, soprattutto saturi, nella loro dieta . Tab. 66.0.1

Tipi di diabete (Svoren, Current Therapy 2006)

Tipo 1: deficienza assoluta di insulina causata da distruzione delle cellule b di solito per cause autoimmuni o idiopatiche u Tipo 2: Può variare da principalmente insulino resistente a principalmente insulino deficiente. u Diabete gestazionale u Altri tipi: da farmaci (es Tacrolimus, Cortisonici, ecc) da difetti genetici (di produzione o di azione) da endocrinopatia congenito associato ad altre patologie o forme immunomediate u

Il 20% dei diabetici del tipo 2 hanno già danni vascolari al momento della diagnosi e nel 35% degli insulino dipendenti si sviluppa un’insufficienza renale cronica. Importante è un’adeguata terapia delle patologie e dei fat‑ tori di rischio associati: ipertensione (il suo controllo migliora la prognosi dell’aterosclerosi, della retinopatia e dei danni renali. Utili gli ACE-inibitori, calcioantagonisti, α bloccanti e inibitori dell’angiotensina II, mantenere i valori < 130/80 mmHg, vedi cap 32), obesità (utile il trattamento anche se la terapia comportamentale è più efficace di quella farmacologica, vedi cap 70), iperlipemie (mantenere LDL < 100 mg/dL, colesterolo totale <130mg/ dL, i Trigliceridi < 150 mg/dL e HDL > 40 mg/dL, vedi cap 69), tabagismo (vedi cap 34) e i Contraccettivi, che interferiscono anche con il trattamento. Consigliabile la vaccinazione per l’influenza (Importante nei pazienti con diabete di tipo 1 uno screening delle comorbilità autoimmuni, come tiroi‑ diti autoimmuni (5%) e morbo celiaco (3-10%), non utile per il morbo di Addison (raro). L’obiettivo della terapia farmacologica nel diabete tipo 2 è quello di mantenere un livello di emoglobina glicata (HbA1c) a valori nor‑ mali senza indurre ipoglicemia; generalmente l’obiettivo è quello di avere un livello di HbA1c < 7% o 53 mmol/L (Grdinovac, Current Therapy 2022). Occorre tenere presente che negli anziani i traguardi numerici sono meno importanti e l’obiettivo principale è il benessere sintomatico. I bambini, per la loro vulnerabilità (minore risposta catecolaminica, minore capacità di comunicare i sintomi e rischio di squilibrio neuropsicologico), devono

694

66. Diabete

evitare episodi di ipoglicemia e i targets devono essere individualizzati (Laffel, Current Therapy 2014). Tab. 66.0.2

Indici di controllo Ottimale

Soddisfacente

Scarso

Glicemia

≤115

≤140

≤200

>300

Hb glicosilata

≤6%

≤7%

≤9%

>10%

Tab. 66.0.3

Preprandiale Post prandiale Coricarsi Hb glicos.- HbA1c

Cattivo

Targets glicemici (McCall, Current Therapy 2019) Normale/Ideale

Target

Necessità intervento

≤110 < 140 ≤120 ≤6%

≤ 130 < 180 100-140 ≤7%

≤ 80 o > 140 > 180 ≤100 o > 160 > 8%

NB: Hb Glicosilata (HbA1c), formatasi dal legame non enzimatico tra glucosio ed emoglobina, si riferisce sempre ai valori medi di glicemia dei 2-3 mesi precedenti ed essendo legata anche all’emivita dei globuli rossi può impiegare 2-3 mesi per normalizzarsi (Ssvoren, Current Therapy 2006).

Tab. 66.0.4 Età <6aa 6-12 aa 13-19aa

Targets glicemici nei bambini con diabete di tipo I (Laffel, Current Therapy 2014) Glicemia prima dei pasti Glicemia notturna 100-180 110-200 90-180 100-180 90-130 90-150

Hb A1c 7,5-8,5% <8% <7,5%

1. ATTIVITÀ FISICA E STILE DI VITA L’attività fisica aerobica (camminare, nuotare, andare in bicicletta) è fonda‑ mentale, non va sottovalutata ma deve essere preceduta da una valutazione clinica. Il bruciare calorie è solo uno dei vantaggi dell’attività fisica, altri vantaggi, anche più importanti, sono riduzione dell’iperglicemia, aumentata sensibilità periferica tissutale all’insulina, riduzione dei fattori di rischio cardiovascolari (< LDL e VLDL e > HDL) riduzione della pressione san‑ guigna, aumento della forza e flessibilità muscolare, migliore qualità di vita. Sono consigliati 30 min 3-4 volte/sett raggiungendo il 70% della frequenza teorica. Camminare fa bene, ma attività più impegnative, come Tab. 66.1.1

Agire sullo stile di vita (McCall, Current Therapy 2019)

- Parlare dei propri sentimenti con persone di cui ci si fida - Decidere piccoli cambiamenti, come cambiare l’umore o vecchie abitudini e farlo - Scrivere 10 cose buone della propria vita, pensarci e apprezzarle - Fare una lista delle cose da fare nella giornata - Imparare tecniche di rilassamento - Impiegare 30 min/die per rilassarsi con musica, yoga, bagni, ecc - Trovare il tempo per divertirsi ogni giorno con nuovi interessi, films, shopping, animali domestici ecc - Cercare di entrare in contatto con il proprio lato spirituale - Tenere un diario per vedere gli eventi scatenanti lo stress e scoprire i modi migliori per reagire - Allenarsi ogni giorno per focalizzare le proprie energie in modo positivo - Mantenere il ciclo sonno/veglia più regolare possibile - Sviluppare un hobby preferito

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66. Diabete

correre, vanno individualizzate perché possono aumentare le morti im‑ provvise, provocano ipoglicemie, ipertensione, iperglicemie e chetonemia. Nei giovani va incoraggiata l’attività fisica, tra le precauzioni: controllo glicemico prima di iniziare e ogni ora in caso di attività intensa, al termine e nei primi giorni di attività, anche entro 12h dopo l’esercizio, per il rischio di cali glicemici tardivi (Laffel, Current Therapy 2014). La riduzione dello stress è importante per controllare la glicemia per questo sono utili tecniche di rilassamento, biofeedback, yoga ecc (McCall, Current Therapy 2019). Vengono sviluppati schemi per aiutare i pazienti a ridurre lo stress e mo‑ dificare abitudini quotidiane (vedi schema). Consigliati follow up fino a 3 mesi nei pazienti sani ma a elevato rischio come i > 25 aa di origine del sud est asiatico o cinese con BMI >23. Tab. 66.1.2

Gradi di diabete in base alla glicemia (mg/dL) (McCall, Current Therapy 2019)

Diabete

Prediabete (IFG) alterata glicemia a digiuno Prediabete (IGT) alterata tolleranza al glucosio Prediabete

Test

Livello

random digiuno post carico di glucosio HbA1C

> 200 mg/dL > 126 mg/dL > 200 mg/dL a 2h ≥ 6,5%

digiuno

> 100 mg/dL

post carico di glucosio

140-199 mg/dL a 2h

HbA1C

5,7-6,4%

2. DIETA E RIDUZIONE DEL PESO

È essenziale per il trattamento di tutti i diabetici. Il 50% dei pazienti non la segue adeguatamente. In caso di digiuni prolungati, come durante il Ramadan, per il rischio di ipo o iper-glicemie e disidratazione, la terapia va modulata sul paziente (Grdinovic, Current Therapy 2022). L’obesità determina insulino‑resistenza, di fondamentale importanza è la dieta as‑ sociata ad attività fisica. Una diminuzione, anche lieve, del peso può dare un notevole miglioramento del diabete. Una perdita di peso del 5-10% è in grado di avere un impatto positivo sul rischio cardiovascolare e l’evoluzione del diabete. (McCall, Current Therapy 2019). Il 75% dei pazienti con «dia‑ bete non insulino‑dipendente o tipo 2» può essere curato con la sola dieta. Viene stabilita a seconda dell’età, sesso, attività fisica, peso attuale e ideale per quel paziente. Di grande aiuto sono i centri antidiabete dove il paziente viene controllato periodicamente e riceve tutte le istruzioni del caso. Rac‑ comandazioni dietetiche: in un soggetto non obeso, di media età, saranno sufficienti 30‑35 cal/Kg/die; i soggetti magri o che svolgono attività fisica o che sono in accrescimento necessiteranno di 40‑45 cal/Kg/die, mentre 25 cal/Kg/die verranno riservate ai pazienti ospedalizzati o quando si desideri un calo ponderale. (Bambini < 1 anno: 100‑120 cal/Kg/die; tra 1 e 3 anni: 90‑100; tra 4 e 6 anni 80‑90; tra 7 e 9 anni 70‑80; tra 10 e 12 anni 60‑70; tra 13‑14 anni 50‑60; tra 16‑18 anni 40‑50) 1000 Kcal+100 cal/anno di vita è il fabbisogno calorico normale. In tutti i casi sarà opportuno aumentare il numero dei pasti e far sì che essi si equivalgano come potere calorico. Per esempio 2/11 delle calorie totali verranno somministrate a colazione, 3/11 a pranzo e a cena e 1/11 a ciascuno dei 3 spuntini. Ridurre le calorie attra‑ verso una riduzione del consumo di cibo è più efficace per perdere peso che aumentare il consumo di energie attraverso l’attività fisica, che resta tuttavia importante nel mantenimento del peso, se ad alti livelli di attività, > 200 min/sett, che servono per non riacquistare peso a lungo termine (McCall, Current Therapy 2019).

696

66. Diabete

Gli zuccheri (potere calorico 4 cal/g) fino a qualche anno fa dovevano provvedere al 50‑55% delle esigenze caloriche, ma in considerazione che ciò favoriva le iperglicemie, le ipertrigliceridemie e una riduzione delle HDL, oggi sono consigliati dosaggi inferiori. Di questi l’80% devono essere zuccheri complessi e 20% semplici. Le proteine (potere calorico 4 cal/g) devono provvedere al 10‑20% delle esigenze caloriche, 1/2 di queste devono essere di origine vegetale. Il fab‑ bisogno normale è 0,8 g/Kg di peso, tale valore è aumentato nei bambini, in gravidanza e nelle convalescenze (100 g di carne contengono 20 grammi di proteine). I grassi (vedi cap 69) (potere calorico 9 cal/g) devono provvedere nor‑ malmente a < 30% delle esigenze caloriche. Sono preferibili i grassi di origine vegetale ricchi di acidi grassi polinsaturi, ridurre al minimo i TFA (vedi cap 69 par 1). Gli acidi grassi saturi devono essere < 30% dei grassi ingeriti, quindi devono rappresentare l’8-9% delle calorie totali. L’ingestione di colesterolo deve essere < 300 mg/die (una dieta normale ne contiene 1 g). Invece delle carni rosse per mantenere bassi i grassi saturi assumere pollame, vitello, pesce. Per il diabetico viene oggi racco‑ mandata una dieta normoglicidica, ma a base di polisaccaridi, es amidi di cereali (grano, riso, orzo e granoturco) e leguminose (fagioli, piselli, ceci, fave, lenticchie), che, essendo a lento assorbimento, determinano valori glicemici inferiori a quelli che si ottengono con una dieta ipoglicidica ma a base di monosaccaridi. Le diete con un basso indice glicemico non sono così efficaci perché spesso sono diete ad alto contenuto di grassi e, anche se si riduce il peso, a 6-12 mesi già la differenza non è signi‑ ficativa. Le escursioni glicemiche sono più in rapporto al tipo che alla quantità di zuccheri (es le patate possono aumentare la glicemia più del gelato); importante è l’indice glicemico dei vari cibi (vedi tab 66.2.1); i valori sono per i singoli cibi ma, se associati a grassi e proteine, queste differenze si riducono. Per alcuni le proteine dovrebbero rappresentare il 10‑20% delle calorie, i grassi saturi l’8‑9%, i polinsaturi l’8‑9% e per il resto zuccheri e grassi monoinsaturi. Limitare l’apporto di alcool che, oltre ad apportare calorie (9 cal/g), può favorire l’ipoglicemia in pazienti in terapia con antidiabetici orali Tab. 66.2.1

Indici glicemici* di vari cibi

100% glucosio 80-90% cornflakes carote** patate maltosio miele 70-79% pane (integrale) miglio riso (bianco) fave (fresche)** patate (novelle) rape** 60-69% pane (bianco) riso (integrale)

barbabietole** banane uva passa 50-59% farina di grano pasta granoturco dolce crusca biscotti d’avena biscotti da tè piselli (surgelati) patate dolci saccarosio patatine fritte 40-49% pasta (integrale) farina d’avena fagioli (in scatola)

piselli (secchi) arance succo d’arancia 30-39% fagiolini ceci mele gelati latte yogurt pomodori 20-29% fagioli lenticchie fruttosio 10-19% soia arachidi

* Indice glicemico: espresso in percentuale, equivale all’area sottesa dalla curva glicemica ottenuta nelle prime 2h successive all’introduzione dell’alimento in questione diviso l’area sottesa dalla curva glicemica ottenuta in seguito alla somministrazione di un’equivalente quantità di glucosio. ** Quantità contenente 25 g di carboidrati.

697

66. Diabete

o insulina; favorisce l’acidosi lattica, può aggravare le neuropatie diabetiche, ostacola la gliconeogenesi, aggrava le ipertrigliceridemie. Fibre alimentari insolubili, cellulosa o emicellulosa, riscontrabili nella crusca, aumentano il transito intestinale e fibre solubili, tipo pectina, riscontrabile nei fagioli, farina, buccia di mele, riducono l’assorbimento intestinale e quindi la glicemia. L’aggiunta di fibre alimentari alla dieta (40 g/die) determina un miglioramento del controllo glicemico e riduce anche i valori di colesterolo e trigliceridi; sono sostanze non digeribili dagli enzimi gastroenterici, es la crusca (polisaccaride a legami α, non scindibile da parte dell’intestino, dotato soltanto di β glicosidasi), che è una fibra grezza propriamente detta, e la Pectina che appartiene alle mucillagini. Esistono molti preparati a base di crusca ma non sono equivalenti. La crusca deve contenere almeno un 40% di fibre. L’apporto di sali minerali (calcio, fosforo, potassio e ferro) e vitamine deve essere adeguato al fabbisogno. Utili ac. Folico, Vit B12 e Piridossina. Proposti antiossidanti tipo Vit E e C. DOLCIFICANTI: La Saccarina aggiunta alla dieta di ratti, in ragione

del 5%, ha dimostrato un potere cancerogenetico e ciò aveva spinto la FDA a interdirla. Studi retrospettivi sull’uso cronico della saccarina sono discordanti, mentre alcuni non mostrano differenze significative, altri hanno evidenziato una maggiore incidenza di carcinomi v­ escicali (1,6 volte superiori), soprattutto in soggetti che assumevano grandi dosi della sostanza dolcificante. I dosaggi pari al 5% della dieta corrispondono a dosi 500‑2.000 volte superiori a quelle comunemente impiegate da un adulto. D’altro canto in Italia è vietato l’uso, a differenza degli USA, della saccarina come dolcificante nei cibi e nelle bevande. In conclusione non dovrebbero esserci problemi per quei soggetti che impiegano la Saccarina per dolcificare il caffè! Il fruttosio e il sorbitolo hanno un buon potere dolcificante ma minore effetto sulla glicemia anche se ad alte dosi possono aumentare le LDL. Dolcificanti: Saccarina Roberts contenente saccarina, Fructan fruttosio puro senza saccarina. Utili i dolcificanti di natura non glicidica tipo l’Aspartame (costituito da due aminoacidi: ac. aspartico e fenilalanina) Hermesetas gold, ha potere calorico zero, non interferisce con la glicemia e può far diminuire le richieste di Insulina o di antidiabetici orali, è 180 volte più dolcificante dello zucchero. Controindicazioni: fenilchetonuria e probabilmente gravidanza. Secondo alcuni favorirebbe la cefalea ma ciò non è confermato. È termolabile e quindi non è impiegabile per la preparazione di dolci. Il Sucralosio Splenda e l’Acesulfame potassico Snelling o, in associazione all’Aspartame, Dulcex, sono a differenza dell’Aspartame, stabili al calore e possono essere impiegati per la preparazione dei dolci. Recentemente è sempre più diffuso l’utilizzo dei glicosidi steviolici Stevia, anche questi compatibili con la preparazione di dolci.

3. ANTIAGGREGANTI PIASTRINICI

Riducono il rischio di stroke, di infarto miocardico e di morti vascolari in pazienti > di 40 anni con familiarità o rischio di patologie cardiovascolari). Aspirina 80 mg/die o Clopidogrel 75-160 mg/die (vedi cap 10).

4. INIBITORI DELLA HMG-COA REDUTTASI

Sembra che il loro impiego sia utile, nella prevenzione degli eventi vascola‑ ri, indipendentemente dai valori dei lipidi plasmatici (vedi cap 69).

5. ANTAGONISTI DEL SISTEMA RENINA ANGIOTENSINA Vedi cap 32. Riducono la resistenza insulinica nel diabete di tipo 2 e nella sindrome metabolica (vedi cap 70) migliorando la perfusione del microcir‑ colo. Sembra inoltre che riducano l’incidenza di nuovi casi di diabete di tipo 2. Nei pazienti con ipertensione e a rischio di sviluppare un diabete di tipo 2 si devono considerare di prima scelta seguiti dai calcioantagonisti, mentre

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66. Diabete

trattamenti con diuretici e β bloccanti andrebbero evitati a meno che non siano utili per altre comorbilità. Riducono l’incidenza di nefropatia diabetica nei pazienti con albuminuria (vedi par 10). Riducono, in particolare nei pazienti diabetici, la mortalità e la morbidità cardiovascolare.

6. IPOGLICEMIZZANTI NON INSULINICI

 Per approfondire Ismail-Beigi, NEJM 366, 1319; 2012

Il loro impiego è indicato in pazienti con più di 40 anni, con «diabete non insulino‑dipendente» nei quali la dieta, l’esercizio fisico e il dimagra‑ mento non sono sufficienti e la glicemia è >140. Controindicazioni: vedi ­indicazioni alla terapia con Insulina. Svolgono un ruolo di primo piano nella terapia del Diabete 2. In assenza di controindicazioni, la Metformina è di solito il farmaco di prima scelta. Se con la Metformina non viene raggiunto l’obiettivo desiderato, si può aggiungere una Sulfonilurea, un agonista recettoriale del GLP-1, un inibitore del DPP-4, un inibitore SGLT-2 od un tiazolidinedione. Le varie classi possono essere associate.

a) Sulfaniluree

Derivati sulfamidici sprovvisti di azione antibatterica. Secondo le ultime linee guida italiane, non dovrebbero essere più considerati nel trattamento del diabete tipo 2 (Linee guida SID/AMD, 2021). Stimolano la liberazione di insulina da parte del pancreas indipendentemente dall’assunzione di cibo (presuppongono una funzione pancreatica residua), diminuiscono la liberazione di glucosio dal fegato, trattamenti protratti aumentano il numero dei recettori periferici all’insulina ma non stimolano la sintesi dell’insulina stessa. Ne distinguiamo due gruppi: 1a e 2a generazione, quest’ultime impiegate a dosaggi inferiori ma a dosi equivalenti non presentano differenze significative. Agiscono anche nei pazienti normali. Dopo 5 anni solo il 50% dei pazienti riesce a controllare la malattia con questi farmaci. Hanno una risposta più rapida della Metformina. Il 75% dei pazienti necessita di una terapia combinata (Mirza, Current Therapy 2007). Controindicazioni: gravidanza, allattamento, insufficienza renale, epa‑ topatie, allergie e stress.

Diversi prodotti hanno analoga azione 1a generazione (efficacia sovrapponibile a quelli di seconda generazione ma con maggiori effetti collaterali e per questo non più impiegate). 2a generazione: hanno il vantaggio di essere efficaci a dosaggi inferiori, di non avere effetto antabuse, di provocare in misura minore iposodiemia e avere minori interferenze farmacologiche.

Glibenclamide Daonil, Gliben cpr 5 mg. Dosaggio 5-20 mg/die in 1 o più somministrazioni. Durata di azione 6‑24h. Sconsigliato l’uso per l’alto tasso di ipoglicemie (AMD-SID, Standard italiani per la cura del Diabete Mellito 2018).  Glipizide Minidiab cpr 5 mg. Disponibile all’estero una forma Retard Glucocontrol XL. Dosaggio medio 5-10 (massimo 20) mg/die. Durata di azione 6‑10h. Si somministra 2 volte al dì. Metabolizzazione epatica ed escrezione renale. Preferibile alla Gliburide (Buse, Current Therapy 2005).  Gliclazide Diabrezide cpr 80 mg Diamicron cpr 80 mg, cpr R 30-60 mg. Eliminazione più lenta della Tolbutamide, ma più veloce della Clorpropa‑ mide. Picco della concentrazione dopo 2‑6h. Durata di azione 6‑12h. Dose 1 cpr prima dei pasti.  Gliquidone Glurenor cpr 30 mg. Dosaggio medio 2 cpr/die. Dotato di prevalente eliminazione biliare (95%), che ne permette l’impiego in caso di insufficienza renale.  Glimepiride Amaryl cpr 2-3-4 mg. Dosaggio 1-2 (massimo 8) mg/die in un’unica somministrazione al giorno (Masharani, Current Med. Diag. Treat. 2005) prima di colazione. Prima sulfanilurea approvata dalla FDA per l’impiego concomitante con l’insulina. Si lega a recettori diversi rispetto alle altre, è pre‑ feribile alla Gliburide (Buse, Current Therapy 2005) e probabilmente anche nei casi con insufficienza renale. Si può trovare in associazione ai tiazolindioni come il Pioglitazone (The Med. Letter 1253; 2007). 

699

66. Diabete Tab. 66.6.1

Overview sugli ipoglicemizzanti Dose/Die

Azione

Effetti sula glicemia HbA1c preprandiale postprandiale riduzione in %

Effetti collaterali

Sulfaniluree 2a Gen. Glimepiride Glipizide IR Glipizide SR Gliburide

1-4 mg 2,5-20 mg 2,5-10 mg 1,25-10 mg

Secretagoghi diretti ­↑ insulina

++

+

1,5-2

Ipoglicemia ↑­di peso

Biguaridi Metformina IR Metformina SR

500-1000 mg 500-750 mg

↓ il rilasco del glucosio epatico

+++

0

1,5-2

Gastrointestinali acidosi lattica ↔ peso

Tiazolidinedioni Pioglitazone Rosiglitazione

15-45 mg 2-8 mg

↑­ la sensibilità muscolare all’insulina

+++

0

0,7-1,5

Edema scompenso cardiaco

azione glucagon like peptite (GLP) 1 ­­↑ dell’insulina e ↓ del glucagone

+

++

0,9-1,1

Mimetici dell’incretina Albigutide 30-50 mg SC/sett Dulaglutide 0,75-1,5 mg SC/sett Exenatide 5-10 mcg SC/12h 2 mg SC/sett Liraglutid

DPP-4 Inibitori Sitagliptin Vildagliptin Linagliptin Alogliptin Amilinomimetici Pramlintide

Meglitinidi Repaglinide Nateglinide

Miglitol

Rischio di pancreatite e tumore tiroideo

1,2-1,8 mg/die

­­↑­dell’insulina e ↓ del glucagone media azione GLP1

+

++

0,6-0,8

↔ peso

100 mg 50-100 mg

0/+

++

0,5-0,7

Nausea vomito ↓ di peso

15-120 g

­­­↑ dell’insulina e ↓ del glucagone

Secretagoghi indiretti ­­­­↑ secrezione insulina

++

+

1,5-2

Ipoglicemia ↑­di peso

↓ assorbimento

0

++

0,5-1

Gastrointestinali

0,5-4 mg prima dei pasti 60-120 mg prima dei pasti

Inibitori dell’ α glicosidasi Acarbosio

Nausea vomito ↓ di peso

25-100 mg prima dei pasti 25-100 mg prima dei pasti

del glucosio

Inibitori delle SGL2 Canagliflozin Dapagliflozin

Ipoglicemia ↑­di peso

Insulina basale NHP Glargine Detemir

↓ liberazione glucosio epatico ­↑ consumo muscolare

Insulina prandiale Regular Lispro Aspart Glulisine

↓ liberazione glucosio epatico ­↑ consumo muscolare

Insulina inalata Exubera

↓ liberazione glucosio epatico ↑­consumo muscolare

0 +++ 1,5-2

Ipoglicemia ↑­di peso

0/+ ++ 1-2

++ ++ 1,5-2,5

Ipoglicemia ­↑ di peso tosse prove di funzionalità respiratorie alterate

700

66. Diabete

b) Biguanidi

Il loro meccanismo d’azione è complesso. L’efficacia è simile a quella delle sulfaniluree, ma con effetti più duraturi sulla riduzione dell’HbA1c (The Med. Letter 12, 2014); agiscono, a differenza di queste, solo nei diabetici. La loro azione può essere potenziata in modo variabile dai β bloccanti, sulfamidici, Guanetidina, IMAO, antinfiammatori non steroidei e dicumarolici, per cui è sconsigliabile la loro associazione. Vanno sospese 24-48 h prima di interventi chirur‑ gici o esami radiografici con somministrazione di mezzi di contrasto, che possono ridurre temporaneamente la funzione renale e predisporre all’acidosi lattica. Inoltre, è consigliabile ridurre la posologia in caso di eGFR di 30-45 ml/min (The Med. Letter 12, 2014). Possono au‑ mentare la fertilità.  Metformina Glucophage cpr 500‑850-1000 mg. Durata di azione 4‑6h. Dosaggio abituale 2‑4 cpr/die in 2-3 som‑ ministrazioni, fino ad un dosaggio massimo di 3000 mg/die. Dispo‑ nibile una forma ritardo somministrabile una volta/die, alla sera, GlucophageUnidie, con minori effetti collaterali (McCall, Current Therapy, 2019). Nei pazienti obesi riduce le complicanze micro‑ vascolari, come le Sulfaniluree e l’Insulina, ma anche i decessi e gli infarti. Non è stato a­ ncora dimostrato che provochi acidosi lattica, riduce la produzione epatica di glucosio e aumenta la secrezione del GLP-1. Può anche ridurre l’assorbimento intestinale del glucosio e aumentarne la captazione periferica. In monoterapia riduce i valori di A1C dell’1-1,5%, ha un effetto neutro sul peso o determina una perdita di peso modesta per cui è di scelta nei pazienti in sovrappeso e non provoca ipoglicemia. (The Med. Letter, 24, 2019). Può essere associato ai glitazoni, alla Glibenclamide e agli inibitori della DPP4 (vedi sotto). Può essere prescritto anche in caso di pazienti non diabetici ma ad alto rischio che non riescono a modificare il proprio stile di vita nonostante la partecipazione a corsi dedicati o che non possono parteciparvi per problemi di disabilità (Chatterton, 345: e4624; BMJ 2012). Le linee guida recenti raccomandano di prendere in considerazione l’uso della Metformina nei pazienti affetti da prediabete (glicemia plasmatica a digiuno 100-125 mg/dl, glicemia 2 ore post-carico 140-199 mg/dl o A1C 5,7-6,4%), specialmente nei soggetti di età inferiore ai 60 anni, in coloro che hanno un BMI > 35 kg/m2 o che presentano un’anamnesi di diabete gestazionale, sebbene la Metformina non sia stata approvata dalla FDA per questo utilizzo (The Med. Letter 1; 2017). Il dosaggio può iniziare con 500 mg/die per 6-12 mesi e poi essere corretto in base alle necessità e monitorando HbA1c. La funzionalità renale, mediante la formula eGFR, dovrebbe essere calcolata prima che i pazienti inizino il trattamento con la Metformina e, successivamente, andrebbe rivalutata almeno una volta l’anno. Controindicata nei pazienti con un’eGFR < 30 ml/min/1,73 m2, e l’avvio del trattamento non è raccomandato nei pazienti con un’eGFR compresa tra 30 e 45 ml/min/1,73 m2. Sembra che la metformina in monoterapia è associata a un rischio significativa‑ mente inferiore di eventi avversi cardiovascolari maggiori rispetto alla monoterapia con una sulfonilurea (The Med. Letter 24, 2019). Consi‑ gliato monitorizzare i livelli di vitamina B12 nei pazienti che assumono metformina, soprattutto se presenza di anemia o neuropatia periferica (Diabetes Care, 41, 2018). Effetti collaterali (iniziare con bassi dosaggi e aumentare lentamente): nausea, astenia, vomito, dolori addominali, stipsi, diarrea (le rendono intollerabili nel 5‑10% dei pazienti), sapore metallico in bocca (spesso regredibile con una diminuzione del dosaggio), dimagrimento, crampi addominali, acidosi lattica letale (< 3 casi su 100.000 pazienti specie nefropatici, cardiopatici e anziani con mortalità 30%), astenia e complicanze cardiache.

701

66. Diabete Tab. 66.6.2

Controindicazioni all’impiego delle biguanidi

u ipofunzionalità epatica o renale u ipossia tessutale (anziani, insufficienza

cardiaca o respiratoria, malattie febbrili)

u pazienti che collaborano poco u età avanzata (> 80 anni) u storia di acidosi lattica u gravidanza u impiego di mezzi di contrasto ev u ulcera peptica o malattie infiammato‑

u abuso di alcool u pancreatite u cure dimagranti u malattie debilitanti rie intestinali u dopo interventi chirurgici (per 2 settimane) u infarto miocardico e/o scompenso u terapia intensiva cardiaco u creatininemia > 1,4 mg/dL nella

donna e > 1,5 mg/dL nell’uomo

Esistono in commercio varie associazioni come Glibomet Glibenclamide 2,5-5 mg+ Metformina 500 mg. Nel caso si debba far ricorso all’insulina, alcuni associano, se indicati, anche degli antidiabetici orali, altri ritengono queste associazioni non utili.

c) Inibitori degli enzimi intestinali

Rallentano l’assorbimento degli zuccheri, inibendo 1.000 volte più del normale gli enzimi intestinali α glicosidasi che degradano i polisaccaridi a livello dell’orletto a spazzola della mucosa del tenue (The Med. Letter 12, 2014). Nonostante ritardino l’assorbimento nelle parti finali dell’intestino, non danno sindromi da malassorbimento. In monoterapia, associati alla dieta o in associazione a una sulfanilurea, riducono l’Hb‑glicosilata e la glicemia post‑prandiale del 30-50% ed è questa l’indicazione principale. Sono particolarmente indicati in pazienti >60 anni con diabete di recente insorgenza. Per gli effetti collaterali possono essere associati alle Sulfa‑ niluree, ma, preferibilmente, non alla Metformina. Non vanno associati ai Meglitinidi perché si può verificare una minore risposta insulinica agli zuccheri. Assorbimento 1‑2%, quindi gli effetti collaterali sono locali: flatu‑ lenze (20-30%), diarrea (3%), meteorismo, specie nei primi periodi, ridotto assorbimento del ferro e raramente aumento delle transaminasi. Per entram‑ bi i farmaci i dosaggi iniziali sono 25 mg prima di cena per 1-2 settimane aumentabili fino a 50-100 mg 10 min prima dei 3 pasti. Controindicati in caso di patologie intestinali infiammatorie o ostruttive e insufficienza renale. Acarbosio Glucobay cpr 25-50-100 mg. Oligosaccaride di origine ­microbica. Miglitolo Glyset 25-50 mg (non in commercio in Italia). A differenza del precedente è assorbito e si concentra negli enterociti, non aumenta le aminotran‑ sferasi ed è 6 volte più efficace.

 

d) Glitazoni o Tiazolindioni o PPAR gamma agonisti

Agonisti del PPAR (Peroxisome Proliferator Activated Receptor) (McGuire, Circulation, 117, 440; 2008). Meccanismo di azione: aumentano l’efficacia dell’Insulina, aumentandone la sensibilità a livello dei muscoli, tessuto adi‑ poso e fegato (The Med. Letter 12, 2014) (Ismail-Beigi, NEJM 366, 1319; 2012), ne riducono la resistenza, riducono la gluconeogenesi, la liberazione di glucosio, la sintesi di trigliceridi nel fegato e la liberazione di acidi grassi nel tessuto adiposo, aumentano la captazione e l’utilizzazione di glucosio nel muscolo scheletrico grazie al “furto di acidi grassi” e loro minore disponibi‑ lità (McCall, Current Therapy 2019). Possono richiedere fino a 6 mesi per raggiungere il massimo effetto; il controllo glicemico migliora con il passare delle settimane e dei mesi parallelamente all’aumentata sensibilità all’Insu‑ lina e alla riduzione dei livelli di acidi grassi. Per agire richiedono, come le biguanidi, la presenza di una quota di Insulina. Riducono gli acidi grassi circolanti e i trigliceridi, aumentano le HDL ma anche le LDL del 5-10%. Abitualmente non vengono impiegati come primi farmaci, ma associati alla Metformina, Sulfaniluree e Insulina (Buse, Current Therapy 2005). Nel caso

702

66. Diabete

di associazione all’Insulina ridurne i dosaggi del 30-50% (Masharani, Current Med. Diag. Treat. 2005). Riducono la glicemia e l’ipertrigliceridemia ma non provocano ipoglicemia. L’efficacia è simile a quella delle Biguanidi. L’assorbimento aumenta con il cibo. Effetti collaterali: ritenzione idrica (4% o 10-15% se associata a insulina) con rischio di scompenso cardiaco e di insufficienza cardiaca congestizia che aumenta in modo dose-dipendente (McCall, Current Therapy 2019), per cui sconsigliati in classi NYHA III e IV, evitarne l’uso in pazienti a rischio di fratture, danno aumento ponderale (associare Metformina) (McCall, Current Therapy 2019) forse correlato alla ritenzione idrica, aggravano l’esoftalmo, anemia (4%), danno tossicità epati‑ ca che richiede un controllo degli enzimi epatici ogni 2 mesi e la sospensione in caso di aumento di 2,5 volte (Mirza, Current Therapy 2007). Riducono le concentrazioni ematiche dei contraccettivi orali (The Med. Letter 1227; 2006) e della Terfenadina. Impiegabili in caso di insufficienza renale cronica e in caso di resistenza all’Insulina. Non continuare la terapia se non vi è una riduzione ≥ 0,5% HbA1c in 6 mesi (Alder, BMJ 338, 1668; 2009).

Pioglitazone Actos cpr 15-30-45 mg Dosaggio 15-30-45 mg/die (McCall, Current Therapy 2018). Approvato dalla FDA in associazione all’Insulina, con riduzione dei dosaggi insulinici del 30%. Associato anche alla Metformina Competact (pioglitazone 15 mg + Metformina 850mg), al Alogliptin Incresync e a Glimepride Tandemact. Interferisce con il metabolismo del P-450 CYP2C8 e CYP3A4 (vedi cap 91 par 12). Effetti collaterali: può precipitare un edema, facilitare aumento ponderale, scompenso cardiaco e fratture (McCall, Current Therapy 2019).  Troglitazone. Ritirato dal commercio per tossicità epatica. 

e) Meglitinidi

Aumentano la secrezione insulinica bloccando i recettori delle Sulfaniluree, pur avendo una diversa struttura, legandosi ai canali del K ATP sensibili sulla superficie delle cellule beta pancreatiche (The Med. Letter 4, 2019). Come le Sulfaniluree possono determinare aumento del peso, ipoglicemia e interferenze farmacologiche. Da non associare alle Sulfaniluree e im‑ piegabili anche in caso di insufficienza renale ed epatica. Data la rapidità d’azione vengono somministrati 30 min prima dei pasti (Ismail-Beigi, NEJM 366, 1319; 2012). Rimangono da chiarire i vantaggi rispetto alle Sulfaniluree a breve azione. Hanno un basso rischio di ipoglicemia severa e possono non essere somministrati in caso di pasto saltato, utili in pazienti con vita irregolare.  Repaglinide Novonorm cpr 0,5‑1‑2 mg. Picco di azione dopo 1h, durata 4h.

Dosaggio: 0,5-2 massimo 4 mg/die. Può essere impiegato da solo o in associazione alla Metformina o ai Tiazolindioni. Particolarmente utile in caso di anziani e di insufficienza renale cronica. Effetti collaterali: dolori addominali, diarrea, stipsi, nausea, vomito, aumento degli enzimi epatici e reazioni allergiche. L’associazione con Gemfibrozil può facilitare la comparsa di crisi ipoglicemiche.

f) Inibitori della DPP4

Utili in associazione in caso di mancato controllo glicemico specialmente se vi sono seri rischi di ipoglicemia (Alder, BMJ 338, 1668; 2009). Sono inibitori dell’enzima Dipeptidil Peptidasi 4 responsabile della degrada‑ zione delle incretine GLP 1 (Glucagon Like Peptide 1) e GIP (Glucose dependent Insulinotropic Polypeptide) con conseguente potenziamento della sintesi e del rilascio dell’Insulina e riduzione della produzione di Glu‑ cagone (The Med. Letter 12, 2014); usati in monoterapia, portano a piccole variazioni della HBA1c. Effetti collaterali: angioedema, orticaria, dermatite esfoliativa localizzata e iperreattività bronchiale (The Med. Letter 1367; 2011). Hanno un’efficacia minore rispetto alla Metformina, Sulfonilurea o Pioglitazone (The Med. Letter 1367; 2011). Gli inibitori della DPP-4 sono stati associati a pancreatite acuta (The Med Letter 24, 2019) mentre per

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66. Diabete

quanto riguarda il rischio cardiovascolare, non presentano un aumentato rischio di eventi (The Med. Letter 12, 2019).

 Sitagliptin Januvia cpr 25-50-100 mg. Dose 100 mg/die per os (McCall, Current

Therapy 2019). Si può trovare anche in associazione alla Metformina Janumet 50 mg + 500-1000 mg/12h come pure ai tiazolindioni e alle sulfaniluree e anche alla Simvastatina (non disponibile in Italia) (The Med. Letter 1386; 2011). I dosaggi andranno ridotti in caso di insufficienza renale (McCall, Current Therapy 2019). Effetti collaterali: anafilassi, sindrome di Stevens-Johnson ma non ipoglicemie, edema e aumento di peso (Inzucchi, Circulation, 117, 574; 2008).  Saxagliptin Onglyza cpr 2,5-5 mg. Dose 5 mg/die per os, 2,5 in caso di insuf‑ ficienza renale o di inibitori del CYP3A4/5 da cui è metabolizzato (The Med. Letter 1324; 2010). Effetti collaterali: riduzione della conta linfocitaria.  Linagliptin Trajenta, cpr 5 mg. Dose 5 mg/die per os (McCall, Current Therapy 2019). Approvato dalla FDA sia in monoterapia che in associazione. Non necessita a differenza degli altri di aggiustamenti posologici in caso di insufficienza renale (McCall, Current Therapy 2019). Disponibile in associazione precostituita con Meftormina Jentadueto cpr /12h e recentemente anche in formulazione a rilascio prolungato Jentadueto XR (non disponibile in Italia) (The Med. Letter 20; 2016).  Vildagliptin Galvus, dose 50-100 mg/die, simile al precedente.  Alogliptin Vipidia cr 12,5-25 mg. Dose 25 mg/die (McCall, Current Therapy 2019). La posologia va ridotta in caso di insufficienza renale. Disponibile anche in associazione alla Metformina Vipdomet e al Pioglitazone Incresync.

g) Mimetici dell’incretina Attivano il recettore GLP-1, stimolano la liberazione dell’Insulina dalle cellule β in presenza di un elevato tasso glicemico, riducono le concentrazioni postprandiali di Glucagone, rallentano lo svuotamento gastrico, aumentano il senso di sazietà facilitando la riduzione del peso (The Med. Letter 1455; 2015). Non consigliati in pazienti gravemente insulinopenici o in caso di diabete di Tipo 1 perché difficil‑ mente rispondono. Secondo le ultime linee guida italiane sarebbero tra i farmaci di prima scelta per il trattamento a lungo termine in pazienti con diabete di tipo 2 con pregressi eventi cardiovascolari e senza scompenso cardiaco, per la loro scarsa tendenza a provocare ipoglicemie e gli effetti benefici a livello cardiovascolare e sulla mortalità complessiva(Linee guida SID/AMD, 2021). Gli agonisti selettivi del recettore del GLP-1, riportano un’avvertenza relativa al rischio di tumori delle cellule C della tiroide, basato su dati derivati da studi su animali; mancano dati confermati sull’uomo, uindi sono controindicati per l’uso nei pazienti con un’anamnesi perso‑ nale o familiare di carcinoma midollare della tiroide e in quelli affetti da neoplasia endocrina multipla di tipo 2 (The Med. Letter 14, 2022).  Exenatide Byetta penna sc 250 μg /mL che eroga 5-10 μg . Dosaggio 5-10 μg due volte/die 1h prima di colazione e cena (McCall, Current Therapy 2019) ma da non usare dopo i pasti. È derivato dalla saliva di una delle più grosse lucertole, la Gila Monster che si trova nel Sud Ovest degli USA. Consigliato nei casi in cui si vorrebbe iniziare l’Insulina ma per vari problemi (es BMI >35) si preferisce aspettare. Effetti collaterali: reazioni cutanee, prurito, nausea, vomito, rischio di pancreatite, diarrea, ma si attenuano dopo 2 sett (Wilding, BMJ 342, 410; 2011). Non impiegare se la Clearance della creatinina è < 30 mL/min (Wilding, BMJ 342, 410; 2011), nè in associazione all’Insulina (The Med. Letter 1210; 2005). La FDA e l’EMA hanno approvato la for‑ mulazione sottocutanea a rilascio prolungato in monosomministrazione settimanale Bydureon dose 2 mg/sett (The Med. Letter 12, 2014). Se viene dimenticata una dose, dovrebbe essere somministrata solo se la dose successiva è prevista almeno 3 gg dopo (The Med. Letter 1386; 2011). L’efficacia sembra maggiore nel ridurre i livelli di emoglobina glicosilata quando c’è maggiore aderenza alla terapia e riduzione del peso corporeo, rispetto alla formulazione a somministrazione giornaliera (The Med. Letter 1386; 2011). Effetti collaterali: gastrointestinali, insufficienza renale acuta, pancreatite acuta, rischio di tumori tiroidei a cellule C (The Med. Letter 1386; 2011).  Liraglutide Victoza penna sc 6 mg/mL. Dose 0,6 mg/die per 1 sett, poi 1,2 mg/ die per 1 sett e, poi, se necessario, 1,8 mg/die (McCall, Current Therapy 2019).

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Sembra più efficace dell’Exenatide (The Med. Letter 1335; 2010) e ha il vantaggio di una monosomministrazione a qualsiasi ora anche lontano dai pasti (The Med. Letter 1335; 2010). Approvata dalla FDA per ridurre il rischio di eventi avversi cardiovascolari maggiori negli adulti con diabete di tipo 2 (The Med Letter 24, 2019). Approvato dall’EMA per anche per il trattamento di bambini e adole‑ scenti ≥ 10 anni con diabete di tipo 2 (EMA.europa.eu 2020). Effetti collaterali: ipoglicemia, diarrea, stipsi, vomito, pancreatite (The Med. Letter 1335; 2010). Sono stati documentati carcinomi delle cellule C della tiroide nei topi (The Med. Letter 1335; 2010). Recentemente è stata approvata Saxenda penna sc 6 mg/mL per la riduzione del peso corporeo in aggiunta a una dieta povera di calorie e a un aumento dell’attività fisica per la gestione del peso corporeo in pazienti adulti con un indice di massa corporea iniziale ≥ 30 kg/m2 (obesità), o da ≥ 27 kg/m2 a < 30 kg/m2 (sovrappeso) in presenza di almeno una co-morbidità correlata al peso quali disglicemia (pre-diabete o diabete mellito di tipo 2), ipertensione, dislipidemia o apnea ostruttiva nel sonno.  Albiglutide Eperzan penne monouso 30-50 mg. Dose: 30-50 mg 1 volta a settimana. In associazione ad altri farmaci ipoglicemizzanti e in monoterapia, ha determinato modeste riduzioni dei livelli di HbA1c e del peso corporeo. Effetti collaterali: diarrea e nausea. Possibili reazioni nelle sedi di iniezione (The Med. Letter 1455; 2015). Lixisenatide Lyxumia penne 10-20 mg. Ha ridotto il rischio di macroalbumi‑ nuria di nuova insorgenza, ma non sono state registrate differenze significative nella riduzione dell’eGFR (The Med Letter 24, 2019). Sembra che l’aggiunta della lixisenatide al trattamento standard si è rivelata non inferiore, ma non superiore, all’aggiunta del placebo in termini di riduzione del tasso di eventi avversi cardiovascolari maggiori.  Dulaglutide Trulicity penne o siringhe 0,75-1,5 mg. Dose 0,75 - 1,5 mg 1 volta a settimana. Usato in associazione con Metformina o in monosomministrazione, si è rivelato efficace nel ridurre i livelli di HbA1c. Effetti collaterali: nausea, diar‑ rea, vomito, dolore addominale, riduzione dell’appetito, dispepsia, affaticabilità (The Med. Letter 1455; 2015). Lo studio REWIND ha recentemente dimostrato la minor incidenza di eventi cardiovascolari nei pazienti trattati con Dulaglutide (Lancet 394, 10193; 2019).  Semaglutide Ozempic 0,25-0,5-1-2 mg penne preriempite (1,34mg/ml) Rybelsus cpr 3-7-14 mg. Dose orale: 3mg/die aumetabile dopo un mese. Approvato dall’E‑ MA il primo trattamento con agonisti del recettore del peptide simile al glucagone (GLP-1), sviluppato per uso orale, fornendo ai pazienti un’altra opzione per curare la malattia senza iniezioni (EMA.europa.eu 2020). E’ stata recentemente approvata dall’EMA ad una dose più elevata come Wegovy penna sc 0,25-0,5-1-1,7-2,4 mg (non disponibile in commercio in Italia) per la gestione cronica del peso negli adulti con o senza diabete di tipo 2 e indice di massa corporea (BMI) ≥ 30 kg/m2 o BMI ≥ 27 kg/m2 e una o più comorbilità correlate al peso (ad es. ipertensione, dislipidemia) (The Med Letter 14, 2021). Per ridurre il rischio di sintomi a carico dell’intestino, la dose settimanale parte da 0,25 mg e aumenta gradualmente nell’arco di 16 settimane a 2,4 mg (EMA.europa.eu 2020).  Tirzepatide Mounjaro penna 2,5-5-7,5-10-12,5-15 mg (non in commercio in Italia) polipeptide insulinotropico glucosio-dipendente e agonista del recettore del peptide-1 simile al glucagone indicato come coadiuvante della dieta e dell’esercizio fisico per migliorare il controllo della glicemia negli adulti con diabete mellito di tipo 2 (Drugs@FDA 2022). Aumenta la secrezione di insulina, riduce la secrezione di glucagone, aumenta la sensibilità all’insulina, ritarda lo svuotamento gastrico e riduce l’assunzione di cibo (The Med. Letter 14, 2022). Effetti collaterali: stati nausea, diarrea, diminuzione dell’appetito, vomito, stipsi, dispepsia e dolore addominale (The Med. Letter 14, 2022). Con l’uso di agonisti selettivi del recettore GLP-1 sono stati segnalati reazioni cutanee e gravi reazioni di ipersensibilità, come anafilassi e angioedema, pancreatite acuta, colecistite acuta, compresa la colelitiasi, insufficien‑ za renale acuta probabilmente dovuta a disidratazione e aumento della frequenza cardiaca (The Med. Letter 14, 2022). Presenta un rischio di tumori a cellule c della

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tiroide e quindi controindicato in caso di storia personale o familiare di carcinoma midollare della tiroide o in pazienti con sindrome da neoplasia endocrina multipla di tipo 2 (Drugs@FDA 2022).

h) Amilinomimetici

 Pramlintide Symlin f sc 5 mL (0,6 mg/mL). Dosaggio iniziale 60 μg sc

prima dei pasti, aumentabile a 90-120 μg sc (McCall, Current Therapy 2019) (non in commercio in Italia). Analogo sintetico dell’Amilina umana (prodotta dalle cellule β pancreatiche assieme all’Insulina) (The Med. Letter 12, 2014). Approvato dalla FDA per i pazienti in terapia insulinica senza un buon controllo della malattia, in associazione all’Insulina o alla Metformina e/o alle Sulfani‑ luree. Rallenta lo svuotamento gastrico, sopprime la produzione postprandiale di Glucagone e la neoglucogenesi epatica, riduce l’appetito e facilita la perdita di peso (McCall, Current Therapy 2019). Effetti collaterali: nausea, vomito, anoressia e cefalea. In monoterapia non provoca ipoglicemia, ma di solito usato in associazione all’insulina (Tahrani, Lancet 378, 182; 2011).

i) Inibitori del SGLT2

Gli inibitori del cotrasportatore di sodio-glucosio di tipo 2 (sodium-glucose cotransporter-2) sono utili per il trattamento orale del diabete di tipo 2 e agiscono riducendo il riassorbimento del glucosio e quindi aumentandone l’escrezione urinaria (The Med. Letter 1436; 2014). Particolare attenzione a ridurre al minimo il rischio di chetoacidosi diabetica (EMA.europa.eu 2016) e il rischio di amputazione degli arti inferiori (EMA.europa.eu 2017). Secondo le ultime linee guida italiane sarebbero tra i farmaci di prima scelta per il trattamento a lungo termine in pazienti con diabete di tipo 2 con pregressi eventi cardiovascolari e senza scompenso cardiaco (Linee guida SID/AMD, 2021).  Canagliflozin Invokana cpr 100-300 mg. Ha una modesta efficacia nel ridurre l’HbA1c, la pressione arteriosa sistemica e il peso corporeo, con un basso rischio di indurre ipoglicemia (The Med. Letter 1416; 2013). Inoltre sembra essere associato con un maggior rischio di amputazioni agli arti inferiori (Neal, NEJM 377, 644; 2017). Possono verificarsi infezioni micotiche genitali e non è nota la sicurezza a lungo termine (The Med. Letter 1416; 2013). Metabolizzato dal UGT 1A9 e 2B4 (The Med. Letter 1416; 2013). Dovrebbe essere assunto per os prima del primo pasto della giornata (The Med. Letter 1436; 2014). Approvato per ridurre il rischio di eventi avversi cardiovascolari maggiori negli adulti con diabete di tipo 2 e patologie cardiovascolari accertate e per ridurre il rischio di malattia renale allo stadio terminale, aumento dei livelli sierici di creatinina, morte cardiovascolare e ricovero in ospedale per compeso cardiaco negli adulti con diabete di tipo 2 e ne‑ fropatia diabetica con albuminuria (The Med Letter 24, 2019). Disponibile anche in associazione a Metformina Vokanamet.  Dapagliflozin Forxiga cpr 5,10 mg. Dose: 5-10 mg/die da assumersi la mattina. Approvato dall’EMA anche come trattamento aggiuntivo orale con insulina per alcuni pazienti con diabete di tipo 1 (EMA.europa.eu 2019). Le ultime evidenze dimostrano un effetto protettivo cardiovascolare mediante la riduzione delle ospedalizzazioni per scompenso cardiaco (Wiviott, NEJM 380; 2019). Effetti collaterali: aumentato rischio di infezioni del tratto urinario e micotiche geni‑ tali, rischio di disidratazione, iperfosfatemia, ipotensione, insufficienza renale e ipovolemia (The Med. Letter 1436; 2014). Non è stata segnalata ipoglicemia in monoterapia (The Med. Letter 1436; 2014). Categoria C in gravidanza (The Med. Letter 1436; 2014). Metabolizzato dalla UGT 1A9 (The Med. Letter 1436; 2014). Non dovrebbe essere utilizzato in pazienti con valore di eGFR < 60 mL/ min/1,73 m2 (The Med. Letter 1436; 2014) o in pazienti con storia di carcinoma della vescica o in fase attiva (The Med. Letter 1436; 2014). Disponibile anche in associazione a Metformina Xigduo e a Saxagliptin Qtern.  Empagliflozin Jardiance cpr 10-25 mg, è stato approvato dalla FDA (The Med. Letter 1451; 2014). In monoterapia, non causa ipoglicemia. Effetti colla‑ terali: sintomi genitourinari e infezioni micotiche genitali, possibile ipovolemia,

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disidratazione e ipotensione, maggiormente negli anziani. Categoria C in ­gravidanza. Evidenze scientifiche documentano che questo farmaco rallenta la progressione della disfunzione renale nei pazienti con diabete di tipo 2 (The Med. Letter 18; 2016). Inoltre è stato evidenziato un effetto protettivo cardiovascolare in prevenzione secondaria (Zinman, NEJM. 373,2117-28; 2015). Recentemente, questo farmaco è stato approvato dalla FDA in associazione precostituita con Linagliptin, Glyxambi (non disponibile in Italia) per il trattamento del diabete tipo 2 negli adulti (The Med. Letter 1467, 2015). Gli effetti avversi più comuni sono stati: infezione delle vie urinarie, rinofaringite e infezione delle vie aeree superiori. L’efficacia del farmaco diminuisce con il peggioramento della funzio‑ nalità renale, per cui né l’associazione né i singoli principi attivi andrebbero uti‑ lizzati in caso di eGFR <45 ml/min/1,73 m2. In Italia è disponibile l’associazione dell’Empagliflozin con Metformina in diverse posologie, Synjardy cpr 5+850 mg, 5+1000 mg, 12,5+850 mg, 12,5+1000 mg, per il trattamento dei pazienti con diabete di tipo 2 non adeguatamente controllati con uno solo dei due principi attivi in monoterapia o già in terapia con entrambi (The Med. Letter 4; 2016).  Sotagliflozin Zynquista cpr 200 mg (non in commercio in Italia). Dose: 200-400 mg/die prima del primo pasto della giornata (EMA.europa.eu 2019). Blocca l’azione di SGLT1 nell’intestino ritardando l’assorbimento del glucosio e SGLT2 nei reni (EMA.europa.eu 2019). Approvato dall’EMA in aggiunta alla terapia insulinica per migliorare il controllo glicemico in adulti con diabete mellito di tipo 1 con BMI ≥ 27kg/m2 (EMA.europa.eu 2019).

j) Miscellanea

 Bromocroptina Mesilato Parlodel crp 2, 5, 5, 10. Dose 0,8-4,8 mg/die entro

2 ore dal risveglio(McCall, Current Therapy 2018). Approvato dalla FDA, ma alcuni Autori ritengono che a fronte degli effetti collaterali siano preferibili altri farmaci (The Med. Letter 1353; 2011).  Colesevelam è un sequestrante degli acidi biliari impiegato per abbassare i livelli di LDL-colesterolo, non in commercio in Italia. Approvato dalla FDA anche per il trattamento del Diabete tipo 2 in aggiunta alla dieta e all’esercizio fisico (The Med. Letter 12, 2014).  Sotto studio gli inibitori della 11βidrossisteroid 1-deidrogenasi che riducono l’effetto dei glucocorticoidi nel fegato e nel grasso (The Med. Letter 1353; 2011).

7. INSULINE

Esistono vari tipi di Insulina che si differenziano in base all’origine e alla durata di azione (Hirsch, NEJM 352, 174; 2005).

In base all’origine Insulina animale. La suina differisce da quella umana per un solo aminoacido della catena B. La bovina differisce da quella umana per 3 aminoacidi. La ri‑ sposta anticorpale è massima con l’Insulina di bue e minima con quella umana.  Semisintetica. Ottenuta dall’Insulina suina sostituendo l’Alanina (aminoacido terminale della catena B) con la Treonina.  Biosintetica. Prodotta per sintesi biologica dall’Escherichia coli con la tecnica del “DNA ricombinante”. Più recente quella prodotta dal lievito del pane (Sac‑ charomyces Cerevisiae), che sembra più pura.Dal punto di vista biologico l’azio‑ ne delle umane è sovrapponibile a quella delle altre, le differenze sarebbero una velocità di assorbimento leggermente superiore, un più rapido inizio d’azione e una più bassa immunogenicità, minore incidenza di allergie, resistenze, lipoatro‑ fie ecc. Oggi nuovi trattamenti si iniziano con Insulina umana, e in particolare con le ricombinanti, perché hanno meno effetti collaterali; ma non ha senso cambiare Insulina in pazienti già in terapia cronica senza problemi. Nel passare alle insuline umane è consigliabile ridurre inizialmente il dosaggio del 20%, per la possibilità di una loro maggiore azione essendo meno antigeniche. Non è più indispensabile, anche se è sempre consigliabile, conservare in frigorifero i flaco‑ ni di Insulina. Occorre semplicemente evitare il caldo e freddo estremo. 

66. Diabete

707

Tab. 66.7.1 Indicazioni alla terapia insulinica e controindicazioni agli antidiabetici orali u diabete giovanile;

u diabete instabile dell’adulto;

u pazienti con glicemia post-prandiale > 275 mg/dL; u diabete con tendenza alla chetoacidosi;

u pazienti con frequenti e gravi infezioni;

u in caso di interventi chirurgici, stress, infezioni, traumi, esercizi fisici intensi,

dimagramenti, terapie cortisoniche;

u intolleranza agli antidiabetici orali; u gravidanza;

u insufficienza renale e/o epatica;

u scompenso metabolico (coma diabetico cheto-acidosico).

Esempi tra i tipi più utilizzati:

Lispro Humalog. Prodotta con la tecnica del DNA ricombinante. Si differen‑ zia dall’umana per avere una lisina e una prolina in posizione 28-29 invertita. Forse è utile nei casi di Insulinoresistenza da anticorpi.  Aspart Novorapid differisce dall’umana per la sostituzione in posizione 28 della catena β della Prolina con l’Acido Aspartico. Di recente introduzione la formula‑ zione associata a vitamina B3 Fiasp, dotata di un insorgenza d’azione più rapida.  Glulisina Apidra è un analogo dell’insulina con un’azione rapida. Sommi‑ nistrabile prima o dopo i pasti nel diabete di tipo 1 e 2 con azione efficace sicura e ben tollerata. Somministrabile anche in infusione sottocute continua nel diabete di tipo 1.  Glargine Lantus. Prodotta con la tecnica del DNA ricombinante si differenzia dall’umana perché in posizione 21 della catena α l’Asparagina è sostituita dalla Glicina e nell’estremità C della catena β sono state aggiunte 2 Arginine. L’azione inizia dopo 1,5h, la durata è di 20h senza picco di concentrazione. Si sommini‑ stra 1 volta/die alla sera. Abitualmente viene associata alla Lispro o all’Aspart ai pasti. Recentemente approvato dalla FDA una forma maggiormente concentrata di Insulina Glargine, Toujeo, contenente 300 UI/ml, anziché 100 UI/ml.  Detemir Levemir. Presenta un legame con l’acido miristico con cui si lega all’albumina permettendo un rilascio graduale senza sostare a lungo nel sottocutaneo, riducendo picchi e variabilità nel sangue riduce il rischio di ipoglicemie notturne, non aumenta il peso corporeo. Potendo durare meno di 24h si preferiscono 2 somministrazioni/die. Utile nel diabete di tipo 1 e 2.  Degludec Tresiba. Presenta la stessa sequenza dell’insulina umana, con modifiche aminoacidiche. Ha una lunga durata di azione (circa 24 ore) e minor rischio di ipoglicemie notturne (Liu, Int J Endocrinology 2018). 

Esempi di somministrazioni particolari:

Insulina umana in polvere Exubera e Afrezza (entrambe non in commer‑ cio in Italia), analogo dell’insulina umana ricombinante, ad azione rapida, anche se la sua durata sembra più simile a una regolare, da assumere per via inalatoria. Exubera: Blister 1-3 mg equivalenti a circa 3-8 unità; da somministrare non prima di 10 min dal pasto. Afrezza: cartucce contenenti 4 o 8 unità di insulina; assunto prima del pasto Controindicazioni: funzione polmonare non buona o riduzione della FEV1 ≥ 20%, fumatori, asmatici, BPCO e altre patologie polmonari (McCall, Current Therapy 2013). Effetti avversi: dolore o irritazione alla gola, tosse, ipoglicemia. Studi su Afrezza hanno rilevato che il volume di espirazione forzata (FEV1) diminuiva di 40 ml in più nei pazienti che utilizzavano insulina per via inalatoria rispetto ai pazienti che assumevano altre tipologie (The Med. Letter 1461; 2015). Pertanto, si consiglia di valutare la funzionalità polmonare prima di iniziare il trattamento.  Il Novopen è una specie di penna stilografica il cui pennino è un ago e il cui caricatore (capacità 1,5 mL) contiene 100 U di Insulina/mL. Premendo un bottone si somministrano 2 U di Insulina alla volta. I vantaggi sono relativi. 

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In base alla durata di azione

Azione Rapida: vengono generalmente somministrate immediatamente prima dei pasti e impiegate in associazione all’insulina basale a lunga durata.  Azione Regolare o Breve: classificate precedentemente come rapide. Prodotte con la tecnica del DNA ricombinante, tipo Actrapid o Humulin R. Utilizzate di solito 15-30 minuti prima dei pasti per la loro curva d’azione. 

Tab. 66.7.2 Tipi di insulina e tipo di azione (The Med. Letter 1327; 2010) (Laffel, Current Therapy 2014) (McCall, Current Therapy 2013) Picco Durata Insuline Azione Inizio di effetto (h) durata (h) Lispro rapida 5-15 min 30-90 min 2-5 Aspart rapida 5-15 mni 1-3 3-5 Glulisina rapida 5-15 min 30-90 min 3-5 Exubera rapida 10-20 min 15-20 min 6-8 Regolare breve 30-60 min 2-3 5-8 NPH (Isophane) intermedia 2-4h 4-10 10-16 Lenta (zinco prep) intermedia 3-4h 4-12 12-18 Glargine lunga 1-4h nessuno 20-24 Ultralenta (ext.ed zinco prep) lunga 4-6 8-20 20-24 Detemir lunga 2-3h 6-14 16-24 miste 70% NPH + 30% Regolare 30-60 min doppio 10-16 70% Intermedia + 30% Aspart 5-15 min doppio 10-16 75% Intermedia + 25% Lispro 5-15 min doppio 10-16 50% NPH + 50% Regolare 30-60 min doppio 10-16 50% NPH + 50% Lispro 5-15 min doppio 10-16 Tab. 66.7.3

Tipi di Insuline (classe) (Gale BMJ 345, e4611; 2012) Umana Analoghi Breve durata actrapid (insulina solubile) novorapid (aspart) humulin S (insulina solubile) apidra (glicosina) insuman rapid (insulina solubile) humalog (lispro) Preparazioni humulin M3 (solubile+isofane) novomix30 (bifasic lispro) miste insuman comb (solubile+isofane) humalog mix (bifasic lispro) 15, 25 o 50 25, 50 Intermedie o insulatard lunga durata humulin I insuman

(isofane) (isofane) (isofane)

lantus levemir tresiba

(Hirsch, NEJM 353, 924; 2005)

(glargine) (detemir) (degludec)

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Azione Intermedia: NPH (Neutral Protamine Hagedorn), Protaphane e Humulin I. Preparazioni biosintetiche associate alla protamina, vengono usate per l’iperglicemia del mattino grazie alla loro curva d’azione che può coprire tutta la notte o metà giornata, utilizzabili quindi come base dell’insulinizzazione potendosi associare con le rapide e con le regolari.  Azione Lunga o Prolungata: Preparazioni biosintetiche associate allo zinco come Ultratard o analoghi come Glargine Lantus, Detemir Levemir e Degludec Tresiba (vedi sopra). Possono coprire la richiesta insulinica per tutta la giornata e possono essere associate se necessario alle rapide o alle regolari.  Preparazioni miste: come Humulin 70/30, Humulin 50/50, Novolin 70/30, ecc. Sono insuline precombinate in proporzioni prefissate, di solito di intermedie e regolari, vengono prese 2 volte/die prima dei pasti. Non consigliate nei pazienti che saltano spesso i pasti (McCall, Current Therapy 2019). 

Pompa Insulinica con sospensione automatica

La FDA ha approvato, nei ≥ 16aa, il dispositivo MiniMed 530G, in commercio in Europa come Paradigm Veo, che abbina a un microinfusore un sensore (sensor augmented) per il monitoraggio continuo del glucosio in grado di interrompere l’ero‑ gazione quando i livelli di glucosio interstiziale raggiungono una soglia prestabilita (The Med. Letter 1431; 2014). Inizio e aggiustamenti iniziali della terapia insulinica Nel diabete di tipo 1 andrebbe iniziata subito perché gli ipoglicemizzanti orali non sono utili e sono preferibili insuline basali o pompe insuliniche. Nel diabete di tipo 2 andrebbe iniziata quando le terapie orali ed iniettive non insuliniche non riesco‑ no a raggiungere i target glicemici per la maggior parte dei pazienti HbA1c 7, più stringenti (<6.5) o meno stringenti (<8) secondo età, comorbilità e durata di malattia (Diabetes Care 41, 2018) (tab 66.7.4), o temporaneamente in caso di scarso control‑ lo iniziale o malattie o farmaci peggiorativi il compenso glicemico (es. cortisonici) utilizzando un’insulina ad azione intermedia (NPH) o lenta. (McCall, Current Therapy 2019). L’uso di insulina biosintetica (o analoghi) al posto dell’insulina umana non porta a un migliore controllo delle glicemie, ma il loro razionale d’uso è basato sulla rapidità d’azione e la possibilità di essere somministrati in prossimità dei pasti senza grosse alterazioni del controllo glicidico (Gale, BMJ 345, e4611; 2012). Le concentrazioni si sono unificate, 1 mL = 100 U. Disponbile l’insulina lispro anche a concentrazioni maggiori (Humalog 200, 1 mL = 200 U). Il fabbi‑ sogno medio è di 0,7-0,8 U/Kg/die. Approvata dalla FDA per l’impiego > 6 anni, opportuno comunque iniziare specie < 7 anni, con 0,25‑0,6 U/Kg/die (vedi par 8). Negli obesi il fabbisogno è superiore 0,9-1,2 U/Kg/die. Le richieste sono comunque molto variabili. Le insuline analoghe sono di solito usate come le insuline isofane (umane) anche se andrebbe tenuto conto della maggiore rapidità dell’assorbimento per ridurre il rischio di ipoglicemia (Gale, BMJ 345, e4611; 2012). Nei passaggi da un’Insulina rapida a un’altra si mantengono gli stessi dosaggi, nel passaggio da un’Insulina lenta ad un’altra è necessario modificare le dosi come indicato in scheda tecnica. Nel 10% dei pazienti la durata d’azione è inadeguata e sono richieste 2 somministrazioni. Alcuni Autori aumentano la dose notturna di 1-2 unità finché la glicemia al risveglio raggiunge gli 80-120 mg/dL, se invece è minore di 70 mg/dL riducono di 2 unità. È opportuno iniziare con metà del fabbisogno insulinico calcolato fornito come insulina ad azione lenta (es. glargine), aumentando di 2-4 U ogni 3-7 giorni fino a raggiungere una glicemia al risveglio di circa 120 mg/dl. (Diabetes Care 41, Supplement 1, 2018). Altri protocolli prevedono una dose unica di Insulina lenta e somministrazioni prepasto di insuline a breve azione, tipo Lispro o Aspart (detto basalbolus), in particolare in quelli che non hanno un buon controllo glicemico. Negli ultimi anni sono entrate in commercio anche associazioni fisse tra insulina e GLP-1 agonisti (es. insulina degludec e liraglutide, Xultophy), che possono rappresentare uno step intermedio tra l’insulinizzazione basale ed il passaggio ad un protocollo basal-bolus (Diabetes Care 41, Supplement 1, 2018). Se compare una crisi ipo‑ glicemica il dosaggio va ridotto del 10-20%. In molti pazienti è sufficiente, una volta stabilito il fabbisogno, una sola inoculazione al giorno; in altri, specie nel

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66. Diabete

Tab.66.7.4 – Personalizzazione dei target glicemici basata sulle caratteristiche del paziente. (Diabetes Care 41, Supplement 1, 2018) Approccio all’iperglicemia Caratteristiche del paziente

Target più stringente A1C 7%

Target meno stringente alti

Rischi associati all’ipoglicemia o ad bassi altri effetti collaterali Durata di malattia neodiagnosticata da lungo tempo Spettanza di vita lunga breve Comorbidità assenti moderate gravi Danni vascolari già presenti assenti moderati gravi poco motivato e Atteggiamento e collaborazione del motivato, in grado di paziente partecipare al proces‑ collaborante so di cura Sistema sociale e risorse del paziente affidabile, risorse limitato presenti

diabete instabile o in quello giovanile o nei casi in cui sono richieste più di 40 U/die, potrà essere necessaria una seconda inoculazione prima di cena, fino alla scomparsa della glicosuria nel campione del mattino. Iperglicemia del mattino: Può essere dovuta a diversi stati clinici  Troppo cibo o basso dosaggio di Insulina alla sera. Aumentare la dose serale di NPH od insulina lenta.  Effetto Somogy. Consiste in iperglicemia e aumentata eliminazione urina‑ ria di zucchero e chetoni dopo un episodio di ipoglicemia. Il meccanismo è ignoto e la causa è un’eccessiva quantità di Insulina somministrata. Non commettere l’errore di somministrare ulteriore insulina con aggravamento del quadro. È di frequente riscontro nel diabete instabile e va sospettato quando un diabete instabile richiede alte dosi di insulina, per esempio più di 0,8‑1,4 U/Kg/die, nei bambini e adolescenti rispettivamente. Una gra‑ duale diminuzione dei dosaggi insulinici abbasserà il livello degli antagonisti insulinici riportando la stabilità.  Sindrome dell’alba (Dawn phenomenon). Riscontrabile nel 75% del Diabete I, in molti Diabete II e anche in soggetti normali. È caratterizzata da una ridotta sensibilità tissutale all’Insulina tra le 5 e le 8 del mattino. Sarebbe in rapporto ai picchi di Somatotropo rilasciato ore prima. Da sola, determina soltanto un lieve aumento glicemico, ma può essere associato ai 2 stati precedenti. Diabete insulino‑resistente: Certi pazienti richiedono dosaggi estremamente elevati di Insulina (superiori a 200 U/die) e questo può essere dovuto o alla presenza di anticorpi anti‑insulina o alla refrattarietà dei tessuti periferici all’Insulina o a degli inibitori insulinici di natura non anticorpale. In questi casi si ricorre alle insuline umane e analoghe. I Cortisonici ad alti dosaggi non vengono più impiegati.

Reazioni all’Insulina

 Ipoglicemia (vedi cap 67). Può dipen‑ dere dall’instabilità del diabete o da cau‑ se accidentali, errori Coronaropatia sintomatica dietetici, iperdosaggi Aritmie cardiache insulinici, stress fisici, Età avanzata malattie intercorrenti, Malatie debilitanti come insufficienza renale o danni visivi turbe gastrointestinali ecc. Finché possibile tale reazione va prevenuta. Nel caso si verificasse, somministrare subito 20‑30 mL di glucosio al 33‑50% ev e far seguire un’infusione di soluzione glucosata al 15%. Se necessario somministrare 1‑2 fiale di Glucagone im o sc (una fiala = 1 mg). La sua azione inizia dopo 10‑15 min. La mancata risposta può dipendere dall’eventuale edema

Tab. 66.7.5

Controindicazioni a una terapia insulinica intensiva (Mirza, Current Therapy 2006)

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66. Diabete Tab. 66.7.6

Fattori che aumentano le richieste di Insulina

aumento del peso corporeo gravidanza u ipertiroidismo u acromegalia u fumo

infezioni aumento della quantità di cibo introdotta u ipersurrenalismo u uso di farmaci iperglicemizzanti

u

u

u

u

cerebrale sopravvenuto (vedi cap 78).  Reazioni allergiche sistemiche o locali (per lo più dovute alla protamina o alle globine). Nelle forme diffuse può risultare utile la desensibilizzazione.  Aumento ponderale.  Lipodistrofia locale e insulinoresistenza (richiesta di oltre 200 U/die) oggi rare con l’insulina umana. Nelle forme secondarie di lipodistrofia trattare la malattia di base: infezioni, ipertiroidismo, ipersurrenalismo, HIV, acromegalia ecc. In queste ultime è stato proposto l’impiego dell’IGF-1 (Insulin-like Growth Factor -1) peptide costituito da 70 aminoacidi omologo alla proinsulina umana. Farmaci che interferiscono sul metabolismo glicidico: Iperglicemiz‑ zanti: glucocorticoidi, Difenilidantoina, diuretici, estroprogestinici. Ipogli‑ cemizzanti: salicilati, Fenilbutazone, Probenecid, dicumarolici, Morfina, barbiturici, antimetaboliti.

8. APPROCCIO AL PAZIENTE DIABETICO Di solito si segue per tutte le terapie la linea “add, don’t switch” “aggiun‑ gere farmaci senza sostituirli” (McCall, Current Therapy 2019). L'utilizzo di sulfaniluree andrebbe riservato unicamente a quei casi in cui il costo del farmaco rappresenta la problematica predominante. Verificare sempre la compliance del paziente (Diabetes Care, 42, Supplement 1, 2019).  Emoglobina glicata (HbA1c) inferiore al 9%: controllo dei fattori di rischio (ipertensione, fumo, iperlipemia ecc), dieta associata a esercizio fisico, trattare la microalbuminuria se presente. In caso di non risposta effi‑ cace si ricorrerà alla terapia farmacologica utilizzando come primo step la metformina in assenza di controindicazioni ricordando che la monoterapia è efficace nel 50% dei casi per un anno e nel 20-40% per 3 anni (vedi sotto).  Emoglobina glicata compresa tra 9 e 10%: oltre agli accorgimenti riportati al punto precedente, si ricorrerà alla duplice terapia con metformina ed un altro farmaco a scelta tra DPP-4 inibitori, GLP-1 agonisti, SGLT-2 inibitori o al Pioglitazione, in base all’anamnesi del paziente. Se pregressa malattia aterosclerotica o scompenso cardiaco è suggerito l’utilizzo di lira‑ glutide o di SGLT-2 inibitori (Diabetes Care, 41, 2018). Se non si ottengono risultati accettabili con più farmaci si potrà ricorrere all’Insulina.  Emoglobina glicata maggiore al 10% o Glicemia a digiuno > 300 mg/dL: si ricorre all’Insulina basale od in schema basal-bolus. Il dosaggio dell’Insulina deve essere proporzionale ai carboidrati introdotti. Oggi molti suggeriscono uno stile di vita libero associato alle insuline a lunga (che provvede ai fabbisogni basali per circa il 50% del totale, previene l’iper‑ produzione epatica del Glucosio e l’aumento della glicemia tra i pasti) e a rapida durata di azione in iniezioni multiple o con pompe di infusione che provvedono al restante 50% del fabbisogno legato ai pasti. Approccio al bambino diabetico Nei bambini con diabete di nuova insorgenza e metabolicamente compen‑ sato la dose d’inizio dell’Insulina dovrebbe essere 0,25-0,5 U/Kg/die, può salire negli adolescenti con anormalità biochimiche (chetonuria senza acidi, disidratazione ecc) almeno ad 1U/Kg/die. La dose totale dipende comunque anche dall’età puberale e post puberale e da episodi di chetoacidosi. Nei

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66. Diabete

Tab. 66.8.1

Approccio al paziente diabetico (Diabetes Care, 41, Supplement 1, 2018)

Terapia per adulti affetti da Diabete mellito di tipo 2 Alla diagnosi, iniziare una intensiva modifica dello stile di vita, impostare il target di A1c, ed scegliere la terapia farmacologica in base alla A1C: A1C minore del 9%, considerare la Monoterapia. A1C maggiore od uguale al 9%, considerare la duplice terapia. A1C imaggiore od uguale al 10%, glicemia maggiore od uguale a 300 mg/dL, o paziente fortemente sintomatico, considerare la terapia iniettiva combinata.

Monoterapia

Stile di vita + Metformina

Iniziare la terapia con metformina se non controindicazioni

A1C a target dopo 3 mesi di monoterapia?

Duplice terapia Patologia

Triplice terapia

- Controllo A1C ogni 3–6 mesi

No:

- Verificare la compliance - Valutare duplice terapia

Stile di vita + Metformina + secondo farmaco SI:

- Aggiungere farmaco con nota riduzione degli eventi cardiovascolari maggiori e/o mortalità cardiovascolare

No:

- Aggiungere farmaco dopo aver preso in considerazione gli effetti farmaco-specifici e le caratteristiche del paziente

aterosclerotica?

A1C a target dopo 3 mesi di duplice terapia?

Si:

Si:

- Controllo A1C ogni 3–6 mesi

No:

- Verificare la compliance - Valutare triplice terapia

Stile di vita + Metformina + due farmaci aggiuntivi

Aggiungere un terzo farmaco dopo aver preso in considerazione gli effetti farmaco-specifici e le caratteristiche del paziente

A1C a target dopo 3 mesi di triplice terapia?

Si:

- Controllo A1C ogni 3–6 mesi

No:

- Verificare la compliance - Valutare terapia iniettiva combinata

Terapia iniettiva combinata

giorni di malattia (es. influenza) non deve essere omessa la somministra‑ zione di Insulina, deve essere prevenuta la disidratazione e l’ipoglicemia, la ketoacidosi e la glicemia devono essere controllate ogni 1-3 ore e vanno corrette con Insulina ad azione rapida (Goodwin, Current Therapy 2019). In caso di terapie intensive di Insulina può essere utile nei bambini un’in‑ fusione continua sottocutanea di Insulina con microinfusori (vedi par 14). Sono utili controlli frequenti della glicemia, in caso di glicemia > 250 mg/ dL, della Ketonuria (acetoacetato e acetone) e della Ketonemia (acido β idrossibutirrico) tramite stick, tipo Ketostix (Laffel, Current Therapy 2018). Nei bambini solo l’Insulina e la Metformina sono approvate dalla FDA (Goodwin, Current Therapy 2019). L’EMA ha approvato l’uso della glibenclamide Amglidia per curare neonati e bambini con diabete neo‑ natale (EMA.europa.eu 2020). Il dosaggio iniziale della Metformina per i bambini dai 10-16 aa è di 500 mg/die ma può salire fino a un massimo di 1000 mg/12h, in caso di fallimento si assocerà o si sostituirà con l’Insulina (Goodwin, Current Therapy 2019). Devono essere monitorizzate le LDL in età puberale o prepuberale e in caso di familiarità per patologie cardiova‑

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66. Diabete Tab. 66.8.2

Approccio alla terapia insulinica (Diabetes Care, 41, Supplement 1, 2018) Iniziare Insulina Basale

Solitamente metformina +/- altro agente non insulinico Inizio: 10 U/die o 0.1-0.2 U/kg/die Modifiche: 10-15% o 2-4 unità 1-2 vv/settimana fino al target a digiuno Ipoglicemie: Determinare e risolvere la causa; se non causa evidente,  dose di 4 unità o 10-20% Se A1C non controllata, considerare terapia iniettiva combinata

Aggiungere 1 iniezione di insulina rapida prima del pasto principale Inizio: 4 unità, 0.1 U/kg, o 10% del basale. Se A1C <8%, valutare  basale della stessa quantità Modifiche:  dose di 1-2 unità o 1015% 1-2 vv/settimana fino a glicemie a target Ipoglicemie: Determinare e risolvere la causa; se non causa evidente,  dose di 4 unità o 10-20%

Aggiungere GLP-1 agonista

Passare ad insulina premiscelata due volte/die (prima di colazione e cena)

Se non tollerata o target A1c non raggiunto, passare a regime a 2 iniezioni

Inizio: Dividere la dose basale in ⅔ mattina, ⅓ pomeriggio or ½ mattina, ½ pomeriggio Modifiche:  dose di 1-2 unità

Se non raggiunti gli obiettivi, valutare passaggio a regime insulinico alternativo

Ipoglicemie: Determinare e

Se A1C non controllata, passare a basal-bolus

Passare ad insulina premiscelata tre volte/die (colazione, pranzo, cena) Se non raggiunti gli obiettivi, valutare passaggio a regime insulinico alternativo

Inizio: Aggiungere terza iniezione prima di pranzo Modifiche:  dose di 1-2 unità o 10-15% 1-2 vv/settimana fino a glicemie a target

Ipoglicemie: Determinare e

Ipoglicemie: Determinare e

risolvere la causa; se non causa evidente,  dose di 2-4 unità o 10-20%

risolvere la causa; se non causa evidente,  dose di 4 unità o 10-20%

Tab. 66.8.3

risolvere la causa; se non causa evidente,  dose di 4 unità o 10-20%

Se A1C non controllata, aggiungere 3° iniezione

Aggiungere 2 o più iniezioni di insulina rapida prima dei pasti (basal-bolus) Inizio: 4 unità, 0.1 U/kg, o 10% del basale/pasto. Se A1C <8%, valutare  basale della stessa quantità Modifiche:  dose di 1-2 unità o 10-15% 1-2 vv/settimana fino a glicemie a target

o 10-15% 1-2 vv/settimana fino a glicemie a target

Schema di inizio terapia insulinica nei bambini (Laffel, Current Therapy 2018) 0,25–1 U/Kg/die 2/3 a colazione

1/3 a cena o prima di coricarsi

2/3 o 1/2 ad 1/3 o 1/2 ad azione rapida 2/3 ad azione 1/3 ad azione rapida o intermedia NPH breve (insulina regolare, azione interme‑ o breve (insulina regolare, dia o lunga lispro, aspart, glulisine) lispro, aspart, glulisine) oppure 0,25–1U/Kg/die 1/2 ad azione lunga (glargine o detemir)

1/2 ad azione rapida (lispro, aspart glulisine)

scolari. Il target è un valore di LDL <100 mg/dl. Se le LDL sono <100 mg/ dL follow up ogni 5 aa, se tra 130-160 mg/dL dieta e modifica dello stile di vita e se non si modificano dopo 6 mesi attuare terapia per la dislipide‑ mia, se >160 mg/dL terapia farmacologica con target < 100 mg/dL (Laffel, Current Therapy 2018). L’emoglobina A1C dovrebbe essere al follow up <7,5% (Goodwin, Current Therapy 2019). Il follow up di controllo oculare

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66. Diabete

e renale può aspettare la pubertà o 5 aa dalla diagnosi nel tipo 1 mentre deve iniziare subito nel tipo 2 con controlli annui (Laffel, Current Therapy 2018). Necessario uno screening per altre patologie autoimmuni nei bambini con diabete di tipo 1, rivolto soprattutto alla tiroide e al morbo celiaco (Laffel, Current Therapy 2018). Tab. 66.8.4 Confronto fra diabete tipo 1, 2 e sottotipo di MODY più frequenti (Thanabalasingham, BMJ 343, 6044; 2011) Caratteristiche Età tipica della diagnosi Chetoacidosi diabetica Insulino dipendente Anamnesi familiare di diabete

Diabete tipo 1 10-30 Comume Sì <15%

Diabete tipo 2 GCK-MODY* HNF1A/4A-MODY† >25 Presente ad ogni età 15-45 Raro Raro Raro No No No >50% Se testati lievi sbalzi 60-90% post prandiali Obesità Non comune Comume Non comune Non comune Insulino resistenza Non comune Comume Non comune Non comune Presenza di anticorpi contro cellule β >90% No Raro Raro Concentrazione di peptide C Bassa/non rilevabile Normale/alta Normale Normale Trattamento ottimale Insulina Metformina Nessuna Sulfaniluree *GCK = glucokinase =HNF1A/4A = hepatocyte nuclear 1a/4a

Diabete in gravidanza Nelle pazienti con HbA1c ≥ 10% dovrebbe essere sconsigliata la gravidan‑ za per i rischi connessi, sia per la madre (preeclampsia, parto prematuro ecc) sia per il bambino (malformazioni congenite, macrosomia, mortalità perinatale ecc). Nelle pazienti diabetiche l’HbA1c dovrebbe essere <6%. La Metformina può essere usata nelle donne già diabetiche in aggiunta o in alternativa all’insulina, tutti gli altri farmaci orali vanno sospesi. Altri Au‑ tori ritengono sicuri anche Glibenclamidie e Acarbosio. Le insuline rapide, come Aspart e Lispro, sono sicure, l’NPH Isophane è di prima scelta tra quelle ad azione prolungata. Andranno sospesi gli ACE inibitori, gli ARB e le statine all’inizio della gravidanza. Gli steroidi per la maturazione polmo‑ nare fetale sono da correggere con insulina. Se necessaria, la tocolisi non è controindicata, ma non vanno utilizzati i β mimetici. In caso di diabete gestazionale, deve essere raccomandata inizialmente la dieta e modifiche dello stile di vita, seguite da eventuale integrazione con mio-inositolo e solo in caso di insuccesso l’insulina (Brewster, JACC 62, 645; 2013). Mody (Maturity Onset Diabetes of the Young). Comprende un gruppo di disturbi monogenici con disfunzione delle cellule β. È importante distinguere tipo 1 e 2 per i differenti approcci terapeutici ottimali. Non è facile distinguere i diversi tipi di MODY dalle forme classiche (Thanabalasingham, BMJ 343, 6044; 2011). Di maggiore frequenza sono le mutazioni della glucochinasi (GCK) dei geni HNF1Ae4A, tutti gli altri risultano molto rari (Thanabalasingham, BMJ 343, 6044; 2011). Esiste un test genetico per individuare con certezza i casi, soprattutto nelle famiglie a rischio. I pazienti con GCK-MODY richiedono un livello più alto di glicemia per stimolare la secrezione di insulina e ciò causa livelli glicemici più alti che però non causano HbA1C>8%. Sono inoltre asintomatici e non sviluppano le complicanze microvascolari del diabete e presentano un rischio cardiovascolare normale (Thanabalasingham, BMJ 343, 6044; 2011). Non richiedono terapia con farmaci antidiabe‑ tici. I pazienti con mutazioni HNF1Ae4A sono normoglicemici durante l’infanzia ma via via presentano difetti di secrezione insulinica fino a sviluppare il diabete tra la 2a e la 5a decade (Thanabalasingham, BMJ 343, 6044; 2011). Presentano rischio di complicanze micro e macro vascolari. Fondamentale uno stretto controllo glicemico nel tempo. Di prima scelta sono le sulfaniluree, anche se alcuni pazienti avanzati pos‑ sono progredire verso un trattamento insulinico. La Nateglinide riduce le escursioni glicemiche post prandiali proponendosi come alternativa terapeutica.

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66. Diabete

9. NEUROPATIA DIABETICA  Per approfondire Peltier, BMJ 348, g1799; 2014

Caratterizzata da polineuropatia sensomotoria, nel 10-56% dei pazienti con diabete di tipo 1, retinopatia nel 26.5% dei pazienti e nefropatia nel 32% , con analoghe percentuali per i pazienti con diabete di tipo 2 (Peltier, BMJ 348, g1799; 2014). Lo screening dovrebbe iniziare dopo 5 aa dalla diagnosi. I sintomi della polineuropatia sensomotoria tipicamente esordiscono prima nel diabete di tipo 2 rispetto al tipo 1; un terzo di questi pazienti sviluppa neuropatia diabetica dolorosa (Peltier, BMJ 348, g1799; 2014). La terapia è ancora insoddisfacente e fondamentalmente si basa su una scrupolosa terapia della malattia di base. Fondamentale è anche evitare il fumo e controllare la pressione, l’ipertrigliceridemia e il peso. Neuropatia autonomica In caso di diarrea refrattaria si potrà ricorrere alla Clonidina in patch o alla Somatostatina (vedi cap 40). In caso di gastroparalisi utile la Metoclopramide 10 mg 30 min prima dei pasti o Domperidone 10-20 mg 3-4/die o Eritromicina 250 mg 3 volte/die (vedi cap 47 par 2). In caso di impotenza vedi cap 56 par 9. In caso di ipotensione ortostatica vedi cap 32. In caso di neuropatia diabetica dolorosa si può presentare sensazione urente o di scarica elettrica, dolore lancinante, allodinia (sensazioni dolorose a stimoli innocui) e ipoalgesia (maggiore sensibilità alle sensazioni dolorose). La terapia si basa sulla somministrazione di antiepilettici, antidepressivi che inibiscono il re-uptake della Norepinefrina e antidolorifici (vedi cap 1 par 10) FANS (vedi cap 15) e oppioidi. Duloxetina, Pregabalin e Tapentadolo sono gli unici farmaci approvati dalla Food and Drug Administration per il dolore neuropatico nella neuropatia diabetica dolorosa. Per gli antiepiletti‑ ci, di prima scelta il Pregabalin Lyrica 50-100 mg/8h (un ligando α2δ con azione analgesica e antiepilettica) con effetti collaterali quali sonnolenza e vertigini. In alternativa Gabapentin, tuttavia non autorizzato in tutti i Paesi, il Topiramato, sebbene ci siano dati contrastanti sulla sua efficacia, come pure per Oxcarbamazepina, Lamotrigina e Lacosamide, mentre non ci sono dati sull’uso della Carbamazepina (Peltier, BMJ 348, g1799; 2014). L’uso degli antidepressivi come Amitriptilina, Nortriptilina e altri antidepressivi triciclici hanno il vantaggio della monosomministrazione e del costo relati‑ vamente contenuto. Possono avere gravi effetti collaterali, tra cui ipotensione ortostatica, costipazione, sonnolenza e disfunzione erettile. Gli inibitori della ricaptazione della Serotonina-Norepinefrina più recenti (SNRI) Venlafaxina e Duloxetina, Cymbalta 60 mg/die prima di coricarsi (vedi cap 15 par 4) (Tan, BMJ 340, 1079; 2010), sono anche efficaci nella neuropatia diabetica dolorosa. Come analgesici, utili gli oppioidi, tuttavia gravati da importanti effetti collaterali, quali tolleranza, rischio di abuso e astinenza alla sospensio‑ ne. Tapentadolo è unico in quanto ha due meccanismi d’azione: l’attivazione dei recettori μ-oppioidi e l’inibizione della ricaptazione della Noradrenalina. Le vitamine del gruppo B sono inefficaci. Utili gli analgesici topici (vedi cap 1 par 9), con creme alla Capsaicina o creme o cerotti alla Lidocaina. Promettente l’elettromagnetoterapia.

10. NEFROPATIA DIABETICA In caso di Diabete 1 il rischio dopo 20 anni è del 30-40% mentre in caso di Dia‑ bete 2 è del 15-20%. I pazienti più a rischio sono gli uomini africani-americani e nativi-americani. Abitualmente porta a insufficienza renale in 5-7 anni dall’e‑ sordio. Soltanto il 50-60% dei pazienti sviluppa una forma clinicamente evidente malgrado un controllo glicemico non ottimale. Un controllo ottimale del Diabete e dell’Ipertensione rappresenta la terapia più efficace. La microalbuminuria è il primo segno. Utili e di prima scelta gli ACE-inibitori seguiti dagli ARB (vedi cap 32 par 3) indipendentemente dall’ipertensione. Finerenone Kerendia cpr 10-20 mg antagonista del recettore dei mineralcorticoidi non steroidei approvato per

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66. Diabete

ridurre il rischio di declino della funzionalità renale allo stadio terminale malat‑ tia, morte cardiovascolare, infarto miocardico non fatale e ospedalizzazione per scompenso cardiaco in pazienti adulti con malattia renale cronica, stadio 3 e 4 con albuminuria, associata al diabete di tipo 2 (EMA.europa.eu 2022) (Drugs@ FDA 2021). Dose: 10-20 mg/die basato sulla velocità di filtrazione glomerulare stimata e sulle soglie di potassio sierico (EMA.europa.eu 2022) (Drugs@FDA 2021).

11. VASCULOPATIA E PIEDE DIABETICO Il 15% dei diabetici va incontro ad almeno un’ulcerazione al piede e oltre il 50% delle amputazioni non traumatiche degli arti inferiori riguarda i diabetici. I pazienti vanno valutati almeno una volta l’anno per polso pedideo, sensibilità del piede e rischio di ulcerazione. Il 30% dei pazienti con ulcere hanno un’o‑ steomielite e, in caso di un solo piede caldo o edematoso, deve essere presa in considerazione l’artropatia di Charcot (vedi sotto). Di fondamentale importanza in caso di pazienti ospedalizzati, la presa in carico da parte di un team specia‑ lizzato (Tan, BMJ 342, 1280; 2011), un adeguato trattamento del diabete e dei fattori di rischio associati.  lavare i piedi tutti i giorni con sapone neutro e acqua tiepida. Asciugare tra le dita con pressione e non sfregare (la pelle è particolarmente delicata);  una volta asciugati completamente i piedi strofinarli con un olio vegetale e mantenerli soffici, evitando un eccesso di attrito, allontanando le scaglie della pelle ed evitandone la secchezza;  se i piedi divengono troppo morbidi e soffici strofinarli con alcool una volta alla settimana;  quando vengono strofinati eseguire il movimento verso l’alto dalla punta delle dita, in caso di varici massaggiare il piede molto gentilmente ma non le gambe;  preferire calze di lana o di cotone;  controllare spesso, con uno specchio, la pianta del piede;  se le unghie sono fragili e asciutte ammorbidirle, tenendole per 30-60 min ogni sera in acqua tiepida con un po’ di polvere di Borato di sodio e succces‑ sivamente strofinare attorno alle unghie dell’olio vegetale; limare le unghie perpendicolarmente e non tagliare gli angoli;  impiegare scarpe comode, soffici, di pelle morbida, con tacchi bassi, su misura e forma del piede del paziente; utili calzature adeguate secondo le linee guida di Towey (suole semicurve personalizzate fatte con pelle morbida termoadattabile), le dita non devono essere sottoposte a pressione ma giacere comodamente; le calzature nuove vanno indossate solo per brevi periodi;  evitare l’impiego di antisettici come la tintura di Iodio;  utile la chirurgia con angioplastica su piccoli vasi e innesti di cute coltivata. Artropatia di Charcot: caratterizzata da fratture nel piede senza traumi maggiori di solito è una complicanza della neuropatia diabetica. Predispone a deformità e ulcere e spesso all’amputazione. In fase acuta evitare altre fratture e deformità evitando di camminare; utili ingessature particolari per ridurre la pressione e preservare la forma. In fase tardiva utile consultare un podologo, prevenire le ulcere e utilizzare calzature su misura. L’uso dei bifosfonati è sotto studio (Baglioni, BMJ 344, 1397;2012). In casi selezionati si può ricorrere alla chirurgia (Baglioni, BMJ 344, 1397; 2012).

12. ULCERA DIABETICA Incidenza 2,5-10%. È fondamentale un controllo ottimale del diabete, un’accu‑ rata pulizia dell’ulcera, la riduzione della pressione a livello dell’arto e infine il fattore di crescita piastrinico Becaplermin in gel allo 0,01% Regranex (non in commercio in Italia) (vedi cap 33 par 8) . Utili i gambaletti gessati (controin‑ dicati in caso di infezioni dei tessuti o di osteomielite). Utile l’applicazione di derma umano o ossigeno iperbarico sistemico giornaliero per 90 min a 2,2-2,5 atmosfere per 10 settimane, anche se non privo di complicanze, quali barotrauma dell’orecchio medio, crisi epilettiche, cataratta nucleare irreversibile e miopia reversibile (The Med. Letter 1332; 2010).

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66. Diabete

13. RETINOPATIA DIABETICA Il 75% dei pazienti diabetici sviluppa, entro 15 anni dalla diagnosi, una retinopatia rilevante. È la seconda causa di cecità nel mondo occidentale e la prima tra quelle acquisite. Il 6% dei pazienti diabetici è affetto da glau‑ coma. Importante per la prevenzione almeno una visita oculistica l’anno, iniziando 5aa dopo la diagnosi nei pazienti >11aa e un adeguato controllo oltre che del Diabete anche degli altri fattori di rischio: pressione arteriosa, fumo, iperlipemia, peso ecc. Utile la fotocoagulazione panretinale e maculare con il laser, che rimane il trattamento principale (Cheung, Lancet 376, 124; 2010). La vitrectomia utile per l’emorragia vitreale persistente e il distacco di retina per trazione. Promettenti Ruboxistaurin e Pimagedine e intravitreali e Triamcinolone. Gli anticorpi monoclonali anti VGF umanizzato, Ranibizu‑ mab Lucentis, Bevacizumab Avastin, Aflibercept Eylea sono stati approvati dalla FDA per il trattamento della degenerazione maculare essudativa, dell’e‑ dema maculare diabetico e dell’edema maculare secondario a occlusione venosa retinica (The Med. Letter 1464; 2015). Pegaptanib Macugen è stato approvato per il trattamento della degenerazione maculare essudativa, ma rispetto agli altri farmaci, sembra essere meno efficace (The Med. Letter 1464; 2015). I principali effetti collaterali, verificatisi in <2%, sono ampliamente correlati alla procedura di iniezione: emorragia congiuntivale, innalzamento acuto della pressione intraoculare, cataratta traumatica, uveite e distacco di retina (The Med. Letter 1464; 2015). Gli steroidi intravitreali a 2aa danno risultati inferiori al laser e comportano rischi come la formazione di cataratta e aumento della pressione intraoculare.

14. FUTURO DEL DIABETE In un prossimo futuro forse altre forme terapeutiche verranno impiegate nella terapia di una così importante patologia. È sempre più diffuso ­l’impiego sia di microinfusori, per somministrazioni continue, sia del pancreas artificiale. Indicazioni ai microinfusori:  a breve termine terapia iniziale della chetoacidosi, interventi chirurgici, travaglio di parto, emergenze (infarto miocardico, malattie intercorrenti);  a lungo termine: mediocre controllo della glicemia nonostante una terapia con molteplici iniezioni. L’infusione continua sottocutanea di insulina sta prendendo sempre più piede, specialmente nella popolazione pediatrica, tra i vantaggi ci sono l’eliminazione di iniezioni multiple, maggiore flessibilità dei pasti, facile riduzione dell’insulina per attività fisica, minor numero di eventi ipoglicemici e la somministrazione di piccole dosi di Insulina (Laffel, Current Therapy 2014). Gli svantaggi dei microinfusori sono ingombro, costo, controlli glicemici più frequenti, rischio di guasti meccanici, difficoltà di regolare le dosi alte in caso di intensa attività fisica, infezioni intercorrenti o rapido sviluppo di chetoacidosi perché vengono utilizzate solo insuline rapide (Laffel, Current Therapy 2014). Sono utili solo in pazienti selezionati e motivati. Sotto studio l’impiego dell’Insulina per aerosol per via nasale a dosaggi 10 volte superiori (Masharani, Current Med. Diag. Treat. 2005) o per via orale o per via transdermica, il trapianto peritoneale di isole pancreatiche (De Kort, BMJ 341, 217; 2011). Monitors glicemici in continuo della glicemia attraverso il rilevamento della quantità di zucchero nei tessuti sottocutanei. Utile il Trapianto del Pancreas, soprattutto se associato al trapianto renale con sopravvivenza a un anno >80%. Promettente l’impiego di Cellule staminali e della Terapia genica. Recente il Teplizumab Tzield un anticorpo monoclonale umanizzato della classe IgG1 che riconosce una parte di un complesso molecolare espresso sui linfociti T (CD3ε chain of the T-cell receptor complex) e ritarda la progres‑ sione verso il diabete di tipo 1 con stadio 3. Approvato dal FDA per ritardare l’insorgenza del diabete di tipo 1 con stadio 3 negli adulti e nei pazienti pediatrici di età ≥ 8 anni che attualmente hanno il diabete di tipo 1 stadio 2. Viene somministrato mediante infusione endovenosa una volta al giorno per 14 giorni consecutivi.

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La sicurezza e l’efficacia del farmaco sono state valutate in uno studio rando‑ mizzato, in doppio cieco, controllato con placebo su 76 pazienti con diabete di tipo 1 con stadio 2 (https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/ fda-approves-first-drug-can-delay-onset-type-1-diabetes)

15. CHETOACIDOSI E COMA DIABETICO Più frequente in caso di diabete di tipo 1 insulino‑dipendente. È la prima mani‑ festazione del Diabete tipo 1 nel 25-30% dei casi (Laffel, Current Tab. 66.15.1 Criteri diagnostici classici Therapy 2018). La mortalità è del (Solomon, Current Therapy 2007) 2-10% e sale al 20-40% >65 anni l Glicemia > 250 ma abitualmente < 500 ed è dovuta soprattutto alle cause l Acidosi pH <7,3 che l’hanno determinato. Il mi‑ l Bicarbonati <18 mEq/L glior trattamento è n­ aturalmente l Osmolarità >320 mOsm/L la prevenzione e il trattamento l Gap anionico >12 mEq/L delle cause (infezioni, traumi, l Chetoni nel siero infarto, farmaci, gravidanza, en‑ docrinopatie, interruzione della terapia insulinica ecc). Educare il paziente a riconoscere i sintomi e i segni premonitori. Dato che il Ketostix reagisce molto con l’Acetoacetato, meno con l’Acetone e affatto con il chetoacido predominante l’Acido β-idrossibutirrico, il test può divenire più positivo, anche se il quadro del paziente migliora, a causa del metabolismo dell’Acido β -idrossibutirrico. Spesso è necessario un catetere in vena centrale, un sondino naso-gastrico, un catetere vescicale e talvolta l’in‑ tubazione orotracheale.

Terapia

La terapia punta a: ridurre la glicemia e l’osmolarità, aumentare il volume circolante e la perfusione tissutale, ridurre i corpi chetonici nel plasma e Tab. 66.15.2

Diabete chetoacidosico (Kitabchi, Current Therapy 2006) Disidratazione

pH

Bicarbonati

Severo

7-10%

< 7,1

< 10

Medio

5-7%

7,1-7,25

10-15

Lieve

< 5%

> 7,25

> 16

nelle urine e ridurre gli sbilanci elettrolitici. Il tempo medio di correzione è di 18h. I 3 cardini sono: abbastanza acqua, abbastanza insulina e abbastanza elettroliti. a) Liquidi: La reidratazione è la cosa più importante dato che può, da sola, determinare una riduzione della glicemia anche del 50%. La somministrazione di Insulina prima dei liquidi può precipitare un collasso vascolare per ulteriore deplezione di acqua o per aritmie da ipopotassiemia indotta da insulina. Nell’aci‑ dosi severa si ha sempre imponente disidratazione, per cui occorre una v­ igorosa terapia reidratante. Il deficit in un adulto può essere di 3-8 litri e il 50% va rim‑ piazzato in 8-10h, 1-2 L/3-4h di isotonica seguita da 6 L/12-72h di ipotonica, nei bambini: 7 mL/Kg/h <10 Kg, 5‑6 mL/Kg/h tra 10 e 40 Kg con soluzione isotonica fisiologica (0,9%) o soluzione di NaCl al 0,45% con 45 mEq/L di bicarbonato (preferibile alle soluzioni ipotoniche, impiegate fino a pochi anni fa, perché la diminuzione della glicemia abbassa l’osmolarità e il conseguente eccesso di liquidi nei tessuti può provocare sovraccarico intracellulare). Quando la glicemia scende sotto 250 mg/100 mL, ma è ancora presente acetone nelle urine, al fine di evitare troppo brusche cadute della glicemia, si assoceranno glucosate al 5%, al posto delle fisiologiche, al fine di evitare i rischi di un edema cerebrale, dovuto al gradiente di osmolarità nella barriera ematoencefalica con passaggio di acqua nel cervello. La glicemia non deve scendere più di 50 mg/h, per il rischio di edema cerebrale. Per valutare la disidratazione vedi cap 22 par 4.

66. Diabete

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b) Insulina: Abitualmente viene somministrata ev. La via im è impiegabile se il paziente non è ipoteso e la via sc è sconsigliabile, per le insuline non rapide, nel diabetico chetoacidosico per l’irregolare assorbimento e il rischio di ipo‑ glicemie tardive.Se viene impiegata l’Insulina rapida Lispro o Aspart, possono essere utili somministrazioni sc o im, quelle ev non offrono vantaggi (Solomon, Current Therapy 2007). Schema a bassi dosaggi (Solomon, Current Therapy 2007): Se viene utilizzata Insulina rapida il dosaggio è 0,1 U/Kg/h sc, im o ev. Se viene impiegata solo Insulina regolare 0,15 U/Kg di Insulina ev seguiti da 0,1 U/Kg/h in perfusione (nei bambini 1 U/Kg seguita da 0,1 U/Kg/h im e non sc) verificando però che la kaliemia sia > di 3,3 mEq/L. Tab. 66.15.3 Vantaggi dello schema a bassi dosaggi rispetto a quello tradizionale u u u u u u

più facile il calcolo dei dosaggi insulinici minori rischi di ipoglicemie minori rischi di ipopotassiemie minore aumento del lattato all’inizio della terapia impiego più razionale in considerazione della breve emivita dell’insulina minor aumento della lipolisi

Corregge l’acidosi, riduce il flusso epatico di acidi grassi e quindi la produ‑ zione epatica di chetoni facilitandone anche la loro eliminazione dal sangue, riduce l’osmolarità. Con questi dosaggi le concentrazioni ematiche dell’in‑ sulina sarebbero di 100‑200 µU/mL. L’emivita dell’insulina ev è 20 min, im 2h. L’Insulina va diluita in una soluzione salina o emisalina, es 50 U in 500 mL da somministrare 1 mL/min equivalenti a 6 U/h. Non è necessario aggiungere dell’albumina, per evitare l’adesione dell’insulina alle pareti, è sufficiente infatti far defluire fuori i primi 50 mL di soluzione che saturano la linea di infusione. La terapia verrà continuata finché scompaiono i segni clinici e chimici del coma diabetico. Se dopo 2 ore la glicemia non è scesa del 25% verranno raddoppiate le dosi di insulina e, se dopo 4 ore non c’è una risposta apprezzabile, ogni ora si raddoppieranno i dosaggi fino a una risposta soddisfacente. Per il rischio di edema cerebrale, quando la glicemia scende sotto 300 mg si dimezza la dose e quando è sotto 200 mg si scende al 25% della stessa, associando glucosate al 5% finché l’acidosi non è corretta, il pH e i bicarbonati si sono normalizzati, la glicemia è sotto controllo e i corpi chetonici assenti. Raggiunto ciò, si continua con 0,25 U/Kg/4‑6h sc per le successive 24 ore iniziando 1-2h prima di interrompere l’Insulina ev. È opportuno che la glicemia non si riduca più di 75 mg/dL/h. Ogni ora successiva somministrare Insulina in rapporto alla risposta glicemica. c) Elettroliti: L’Insulina favorisce il passaggio intracellulare del Potassio e quindi favorisce l’ipopotassiemia, nonostante la deplezione si può avere anche una lieve iperpotassiemia. La dose abituale di Potassio è di 10-20 mEq/h, da somministrare non appena la potassiemia scende <4 mEq/L, controllarla frequentemente, ogni 2-4h, monitorizzando l’elettrocardio‑ gramma. Molti preferiscono impiegare il Fosfato di potassio al posto del Cloruro, data la necessità di somministrare fosfati in dosi dimezzate rispetto al Potassio. Anche se la fosfatemia è normale, quasi sempre c’è tendenza all’ipofosfatemia durante il trattamento. Una sua reale utilità non è stata mai dimostrata (Gosmanov, Current Therapy 2018). L’indicazione al suo impiego sarebbe una grave ipofosfatemia (<1 mg/dL) associata a calcemia normale o aumentata e a dosaggi non >3-4 mmol/h. Il fabbisogno è forse più teorico che pratico. L’ipofosfatemia, che è dovuta sia alla perdita renale sia alla penetrazione intracellulare dovuta all’Insulina, è associata ad una diminuzione della fosfatodeidrogenasi e ad una diminuzione della libera‑ zione periferica dell’ossigeno che potrebbe favorire l’ipossia. Alcuni Autori consigliano però di rimpiazzare separatamente il K e il P, dato che il fabbi‑ sogno del primo è molto maggiore di quello del secondo e che un eccesso di fosforo può determinare ipocalcemia e tetania. Per la quantità di Sodio da somministrare, si potranno somministrare 70‑80 mEq/L perduto o con la

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formula (140‑Natriemia in mEq attuale) × (0,6) × (Kg) (rivedere cap 22). In caso di convulsioni o intervallo QT lungo utile il Magnesio. d) Bicarbonato: Valori di pH vicini a 6,9‑7 si associano a depressione respiratoria e cardiaca, inoltre l’acidosi può determinare insulino-resistenza. L’impiego degli alcalinizzanti deve essere limitato ai casi necessari, per il rischio di ipopotassie‑ mia e perché un improvviso aumento del pH determina una diminuzione della dissociazione dell’ossiemoglobina e della distribuzione tessutale di ossigeno e, paradossalmente, abbassa il pH liquorale, data la scarsa diffusibilità del bi‑ carbonato e il blocco, che questo crea, dei tamponi dell’organismo, facilmente diffusibili attraverso la membrana ematoliquorale. È bene quindi non impiegare alcalinizzanti nelle acidosi con pH >7,1 (e bicarbonati > a 8‑9 mEq/L) o >7,2 se è presente ipotensione, shock o coma perché, come detto, aumentano l’osmola‑ rità, l’ipossia tissutale, l’ipopotassiemia e l’acidosi liquorale. Nel caso si debba far ricorso al bicarbonato, se ne somministreranno 100 mmol in SF 400 ml, con l’aggiunta di 20 mEq di potassio da infondere in 2 h (Gosmanov, Current Therapy 2018) fino a riportare i valori ematici dei bicarbonati >12 mEq/L e del pH > 7,0. Nelle prime 48h la concentrazione dei Bicarbonati può rimanere bassa anche per ipercloremia legata alle soluzioni saline somministrate, a tal fine è utile il Fosfato di Potassio. e) Cateterizzare il paziente e introdurre un sondino nasogastrico finché il paziente è in coma o presenta vomito. In alcuni casi è richiesta intubazione e respirazione artificiale. f) Se il giorno seguente il paziente è vigile e non presenta nausea o vomito, non ci sono controindicazioni a somministrare una dieta per diabetici e Insulina NPH o lenta. Se non si può alimentare, 5 unità di destrosio in soluzione ipotonica a 100-200 mL/h controllando la glicemia ogni 4h. Tra le complicanze vi sono: ipokaliemia, ipoglicemia, stati di ipercoagulabilità (da prevenire con anticoa‑ gulanti se non vi è sanguinamento intestinale), ARDS (vedi cap 36 par 1) ed edema cerebrale (vedi cap 78).

16. COMA IPERGLICEMICO O IPEROSMOLARE Più frequente nel diabete di tipo 2 non insulino dipendente. La prognosi è peg‑ giore, con una mortalità 10 volte superiore a quella da coma c­ hetoacidosico, essendo la mortalità correlata all’osmolarità. È più raro del coma chetoacido‑ sico (0,05%), ha una mortalità del 5-35%, correlata a cause scatenanti come infezioni (che rappresentano il 30-60%), farmaci (Fenitoina, cortisonici, diuretici) e patologie associate, età, ritardo della diagnosi e della terapia. Nelle ­iperosmolarità acute i sintomi, come sonnolenza e confusione mentale, compa‑ iono >320-330 mOsm/L e il coma o l’arresto respiratorio >340-350 mOsm/L. mg di urea/100 mL mg di glucosio/100 mL mOsm/1 = 1,86 × (mEq di Na) + +                      2,8         18 mOsm/1 = 2 × (mmol di Na) + + (mmol di glucosio/L) + (mmol di urea/L)

mOsm/1 = 2 [Na+ + K+] +

glucosio (mg/dl) 18

Osmolarità in mOsm/L; Valori normali: 270‑300 mOsm/L.

Terapia

La terapia è simile a quella del coma chetoacidosico ma abitualmente richiede più liquidi (saline 0,45%) e meno Insulina. Ricordarsi che 1 mOsm di glucosio = 180 mg/L e 1 mOsm di Urea = 28 mg/L. Se non disponiamo degli appositi apparecchi, possiamo calcolare l’osmolarità servendoci delle seguenti formule ma occorre ricordare che si possono avere valori di 10-20 mOsm/Kg più bassi:

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66. Diabete

 Insulina regolare ev in bolo 0,1 U/Kg seguiti da 0,1U/Kg/h finché la glicemia

è < 250 mg/dL (Solomon, Current Therapy 2007).

 Soluzioni saline allo 0,9%, se

il paziente è in shock, altrimen‑ Tab. 66.16.1 Criteri diagnostici (Masharani, Current Med. Diag. Treat. 2005) ti allo 0,45% dato che i fluidi (Trence, Current Therapy 2005) del paziente sono iperosmolari. Iniziare con 1‑2 L nelle prime 2 ore seguiti da 7-9 L di soluzio‑ l Glicemia > 600 mg/100 mL ni ipotoniche nei successivi 2-3 l Osmolarità > 320 mOsm/L gg. Monitorizzare la pressione l Non acidosi pH > 7 venosa centrale. Quando la gli‑ l Bicarbonati > 15 mEq/L cemia è inferiore a 250 mg/dL si l Normale gap anionico < 12 mEq/L impiegheranno, in associazione alle soluzioni fisiologiche, glu‑ cosate al 5%, perché un precipitoso abbassamento della glicemia può provocare, come è stato già detto, edema cerebrale.  Trattamento delle cause, come infezioni, pancreatite acuta, insufficienza rena‑ le, infarto miocardico, disordini endocrinologici, farmaci (diuretici, β bloccanti, calcioantagonisti, antipsicotici) ecc.  Antibiotici in presenza di febbre anche se da causa da determinare.  A volte può essere necessario l’impiego di albumina o sangue.  Controllo degli elettroliti (vedi cap 22) in particolare calcio, magnesio, potas‑ sio e fosfati. In questo caso la deplezione di potassio è inferiore a quella riscon‑ trabile nel coma chetoacidosico. La somministrazione di potassio abitualmente viene iniziata una volta normalizzata la diuresi oraria. Controllo fosfatemia.  Controllo dell’equilibrio acido‑base (vedi cap 23).

17. COMA DA ACIDOSI LATTICA Può essere provocato dalle Biguanidi (in particolare la Fenformina) shock ipo‑ volemico, endotossico, insufficienza polmonare, edema polmonare, insufficien‑ za epatica, cardiaca, stati anossici e avvelenamenti. Di grande impor‑ Tab. 66.17.1 Criteri diagnostici tanza è un aggressivo trattamento (Karam, Current Med. Diag. Treat. 2004) dell’agente causale. Se l’ipossia ne è stata la causa occorrerà un tem‑ l Grave acidosi pH < 7,3 pestivo trattamento, antibiotici in caso di sepsi e adeguata perfusione. l Bicarbonati < 15 mEq/L l Gap anionico > 15 mEq/L  Alcalinizzanti. Bicarbonato 70‑80 mEq/h inizialmente e poi l Chetoni assenti in base alle necessità. Il pH andrà l Lattato sierico > 5 mmol/L mantenuto >7,2. C’è pericolo, spe‑ cie in pazienti oligurici, di edema polmonare. Sconsigliate grandi quantità che possono ridurre la gittata, la pressione arteriosa, la perfusione e la distribuzione di ossigeno ai tessuti. Il metabolismo del lattato produce bicarbonato, che tenderà a normalizzare il pH.  Emodialisi. È particolarmente indicata se alte dosi di bicarbonato sono mal tollerate o se il coma è dovuto alla Fenformina.  L’impiego del Dicloroacetato, che stimola l’ossidazione del lattato ad Acetil‑Co A, riduce le concentrazioni ematiche del lattato senza determinare modificazioni emodinamiche o prognostiche.  Nel caso il paziente sia in shock e siano richieste catecolamine, è bene ricor‑ rere alla Dopamina o alla Dobutamina e non alla Noradrenalina che aumenta la produzione di lattato. La mortalità è altissima fino all’80% ed è in relazione alla causa d­ eterminante.