Clinical Research Insider Summit No. 11

Tecnologías computacionales para el descubrimiento de fármacos

El desarrollo de fármacos es un proceso complejo debido a que aún hay muchas incógnitas en las enfermedades humanas. Durante décadas y particularmente en años recientes, a la investigación básica y a la toma de decisiones durante el proceso de diseño de fármacos se han integrado modelos computacionales y, en particular, modelos de inteligencia artificial (IA) en combinación con la inteligencia e intuición humana basada en la experiencia. En este manuscrito se discuten ejemplos recientes de aplicaciones de IA en el diseño y desarrollo de fármacos. Se comentan los conceptos y enfoques computacionales que se emplean, y se analizan las posibilidades y limitaciones del diseño de fármacos utilizando IA.

La inteligencia artificial se está incorporando a nuestra vida diaria. Por ejemplo, los asistentes de voz y el reconocimiento de imágenes funcionan con IA. Los algoritmos procesan y transforman imágenes, palabras o frases de un lenguaje natural a un formato legible para programas computacionales.

Durante este proceso, los algoritmos identifican reglas para relacionar datos y extraer patrones e información para hacer predicciones que facilitan tomar decisiones y/o resolver problemas. Cada vez son más frecuentes las publicaciones científicas que incluyen términos de IA como machine learning (ML), aludiendo al aprendizaje automático o aprendizaje de máquinas, o deep learning (DL), refiriéndose al aprendizaje profundo.

Desde los 50’s, la IA se ha utilizado en diversas áreas de Química. Sin embargo, los avances tecnológicos y el desarrollo paralelo de teorías y modelos han acelerado su aplicación. Adoptar la IA en el proceso de desarrollo de fármacos enfrenta desafíos como las bajas tasas de éxito, en donde cada vez se invierte más dinero en la obtención de nuevos medicamentos y solo pocas moléculas llegan a fases clínicas. En general, el tiempo medio requerido para el descubrimiento, estudios preclínicos y clínicos, aprobación y comercialización de un medicamento es de aproximadamente dieciséis años y cuesta una mediana de 985 millones de dólares. La implementación de IA puede reducir el tiempo de desarrollo de un nuevo medicamento a solo dos o tres años.

Recientemente se integró el término “inteligencia aumentada” al modelo de asociación entre inteligencia humana e IA con el objetivo de mejorar el rendimiento cognitivo, el aprendizaje, la toma de decisiones y la generación de nuevas experiencias.

Bajo el concepto de inteligencia aumentada no se busca que las máquinas reemplacen a los científicos, sino que los científicos comprendan las metodologías de IA, permitiéndoles pasar al ámbito de la biología de sistemas y aprovechar su propia experiencia, junto con las capacidades que ofrecen los modelos de IA.

El objetivo de QSAR (de las siglas en inglés quantitative structure-activity relationships) es encontrar un modelo matemático que aproxime las asociaciones intrínsecas entre estructuras químicas con la actividad biológica. Actualmente, los algoritmos de IA están viendo numerosas aplicaciones dentro de las diferentes etapas del proceso de descubrimiento y desarrollo de fármacos. Por ejemplo, en las primeras etapas, los métodos de IA han tenido un impacto sustancial en la predicción de la estructura tridimensional (3D) de proteínas.

También, han ayudado a sugerir un gran número de compuestos similares a fármacos para ensayar de manera efectiva su actividad biológica/bioquímica en estudios de cribado de alto rendimiento (HTS, por sus siglas en inglés, high throughput screening).

El papel de la IA en la predicción de propiedades relacionadas con la absorción, distribución, metabolismo, eliminación y toxicidad (ADME-Tox) es parte importante en la toma de decisiones, ya que facilita la selección de compuestos para su síntesis y evaluación biológica. En esta área, los modelos de IA se utilizan para planear y optimizar las síntesis de compuestos, para estimar la accesibilidad sintética de compuestos presentes en bibliotecas químicas que pueden llegar a tener miles o millones de compuestos, y para automatizar el proceso de síntesis. Los métodos de IA también se emplean en etapas preclínicas para identificar biomarcadores específicos de tejidos y en etapas clínicas para la selección de pacientes en ensayos clínicos, para identificar nuevos usos de medicamentos ya existentes y en farmacovigilancia, para comprender y prevenir efectos adversos de los fármacos.

Métodos y aplicaciones de IA en el diseño de fármacos

La ciencia del siglo XXI está teniendo grandes transformaciones debido al creciente acceso de información disponible en bases de datos, muchas de ellas públicas. Para dar sentido a la información contenida en los datos se requiere de nuevas formas de pensar y aprender y nuevas metodologías de trabajo. A continuación, se discuten ejemplos del uso de métodos de IA en investigación en fármacos.

Predicción de estructura 3D de blancos moleculares terapéuticos

El diseño de candidatos a fármacos basado en la estructura 3D del blanco terapéutico ha sido una estrategia exitosa. La hipótesis del diseño basado

en la estructura es que compuestos con afinidad hacia sitios funcionales de estas estructuras pueden inducir o traducirse en un efecto clínico. Ejemplos notables de esta estrategia es el desarrollo de antivirales como el relenza y fármacos empleados para el tratamiento del SIDA. Cristalografía de rayos X, resonancia magnética nuclear y microscopía electrónica hacen contribuciones clave para elucidar la estructura 3D de blancos moleculares.

Las estructuras 3D también se pueden emplear en el diseño asistido por computadora, empleando acoplamiento molecular, diseño basado en fragmentos y diseño de novo. A pesar de que a la fecha están disponibles en Protein Data Bank las coordenadas 3D de más de 200,000 estructuras, es laborioso y costoso elucidar experimentalmente las estructuras de todos los blancos terapéuticos. Aquí, la IA tiene avances para predecir el plegamiento de las proteínas a partir del conocimiento de su secuencia.

Diseño de novo de nuevos compuestos

Los modelos generativos, de novo o “desde cero”, se utilizan para diseñar nuevos compuestos químicos. Ejemplos de arquitecturas de DL empleadas en el diseño de novo son: Autocodificadores Variacionales (VAEs, del inglés, Variational Autoencoders), Redes Generativas Antagónicas (GANs, Generative Adversarial Networks) y Redes Neuronales Recurrentes (RNN, Recurrent Neural Network). Además, pueden diseñarse enfoques híbridos. El diseño generativo ha logrado avances considerables, sin embargo, se requiere más evidencia de su eficiencia. Desafíos actuales de los enfoques generativos incluyen la síntesis química de los compuestos y las varias soluciones para una propiedad dada.

Evaluación sistemática de objetivos o blancos moleculares

Comprender el mecanismo por el cual un compuesto ejerce efecto terapéutico es esencial para el diseño y la optimización de fármacos. La identificación de objetivos biológicos para compuestos bioactivos se considera un cuello de botella para el diseño informado de “sondas químicas” y fármacos líderes. Afortunadamente, la experimentación de alto rendimiento ha generado una gran cantidad de datos químicos y biológicos que permiten producir modelos para vincular objetivos biológicos con compuestos bioactivos. Estos datos han mostrado que los compuestos rara vez son selectivos para un solo objetivo biológico dado.

La interacción de un compuesto que involucra a varias macromoléculas relacionadas o no relacionadas es conocida como polifarmacología que se aprovecha en el diseño de fármacos multiobjetivo y en reposicionamiento de fármacos.

Predicción de propiedades ADME-Tox

La cantidad de moléculas orgánicas que potencialmente podrían sintetizarse en un programa de descubrimiento de fármacos es aproximadamente de 1063. Para limitar el número de moléculas a considerar en el mundo real, hay aplicaciones de IA para predecir las propiedades ADME-Tox de una molécula antes de su síntesis.

Propiedades como la solubilidad acuosa, la permeabilidad intestinal y la unión a proteínas plasmáticas son parámetros importantes que considerar para conseguir la exposición sistémica de un fármaco oral. De igual forma, conocer con qué rapidez se metaboliza y se elimina un fármaco, y cuál es el mecanismo de acción, determinan el éxito de un medicamento, ya que estas propiedades tienen un impacto sobre la biodisponibilidad y seguridad de un fármaco. La toxicidad también es un parámetro crítico que evaluar no solamente en la industria farmacéutica sino también en la cosmética y la agroquímica. La cantidad de causas posibles para que un compuesto falle y tenga efectos adversos es grande y, como tal, la cantidad de propiedades para verificar en un laboratorio es costosa y prolongada. En este contexto, los modelos de IA ayudan a mejorar las predicciones de la eficacia y seguridad de los medicamentos.

Síntesis química

Las técnicas de IA también se utilizan para analizar información de síntesis química disponible en la literatura y bases de datos. Por ejemplo, se pueden comparar y procesar diferentes reacciones para producir un compuesto determinado. Esta información puede derivar en: a) análisis retrosintéticos que dividen el problema en subproblemas y generan sugerencias de síntesis paso a paso, b) en la recomendación de las condiciones de reacción que conducirán a una reacción directa exitosa y c) en la predicción de productos a partir de un conjunto de materiales y condiciones iniciales que se usa para validar los pasos sintéticos propuestos.

Cabe mencionar que, para que una herramienta de planificación sintética ayude a aumentar el conocimiento químico y acelere el proceso de síntesis, debe ser fácil de usar e intuitiva en su manejo e interpretación de resultados. Además, las rutas sugeridas deben derivar en materiales que puedan adquirirse en el mercado.

Medicina personalizada

En el diseño y desarrollo de fármacos clásico se asume que la respuesta clínica de los pacientes es aproximadamente la misma. Sin embargo, la respuesta a un tratamiento clínico puede variar de paciente a paciente. Todos estos factores son difíciles de considerar en forma sistemática desde el inicio en un programa de diseño de fármacos y, por tanto, dificulta aún más el uso terapéutico exitoso de los fármacos. En este contexto, la adopción de IA y otras tecnologías innovadoras, y el uso de la gran información disponible en múltiples fuentes, permite tratamientos específicos, más precisos y cambiando el sistema de salud hacia un futuro donde la medicina es personalizada, predictiva, preventiva y participativa.

Se espera que en el futuro la inclusión de datos más diversos que incluyan poblaciones poco estudiadas, la implementación de estrategias para minimizar la exclusión y el sesgo, y las nuevas tecnologías de IA tengan un impacto significativo en los tratamientos y en los resultados de los pacientes. En el descubrimiento y desarrollo de fármacos se combinan métodos computacionales, experimentales y clínicos.

Actualmente no hay una solución única que garantice un descubrimiento exitoso de fármacos y es importante permanecer receptivo a nuevas tecnologías. La llamada “inteligencia aumentada” tiene aplicaciones en el proceso de descubrimiento y desarrollo de fármacos, en la toma de decisiones, y también en el desarrollo de terapias más efectivas a partir de fármacos ya aprobados. La variabilidad en la respuesta entre los pacientes a un mismo tratamiento terapéutico impone otro reto. Retos adicionales son la falta de transparencia y colaboración de datos; la falta de personal entrenado interdisciplinariamente y la comunicación humana eficiente entre los grupos de investigación.

No obstante, los métodos de IA dan la oportunidad para diversificar aplicaciones en diseño de fármacos, proporcionar mejores modelos predictivos, agilizar las investigaciones y ayudar a proponer tratamientos efectivos en forma personalizada. La validación adecuada de los resultados de IA permitirá retroalimentar y mejorar los modelos existentes y establecerá las bases a nuevos paradigmas. Se espera que la integración adecuada de estrategias básicas y aquellos más sofisticados de bioinformática, computación, nanotecnología y farmacogenómica den lugar a la siguiente etapa de avances en el descubrimiento y uso terapéutico exitoso de fármacos.

Agradecimientos: al programa de Proyectos de investigación en Inteligencia Artificial en el Espacio de Innovación UNAM – HUAWEI, proyecto no. 7, y a la DGAPA, UNAM, Programa de Apoyo a Proyectos de Investigación e Innovación Tecnológica (PAPIIT), proyecto No. IN201321. F.I. S-G. agradece al CONACyT, México, por la beca de doctorado No. 848061.

José L. Medina Franco

Grupo de investigación DIFACQUIM, Departamento de Farmacia, Facultad de Química de la Universidad Nacional Autónoma de México

Contacto: medinajl@unam.mx

Fernanda I. Saldívar- González