DK_Psyk-Neuro-Derma_september_2020 by BestPractice Nordic

NR. 1 / 2020

Covid-19

COVID-19-immunresponset Side 8

Neurologi

Tarmmikrobiomet kan påvirke forløbet af MS Side 26

Psykiatri

Autisme 2020 – historie og prognose Side 33

Dermatologi

Lægemiddelkoncentration – mulig årsag til svigt af behandling ved psoriasis Side 60

Share clinical knowledge and best practice to improve health and patient care.

t s i n i1 o g a n e r r o zof t p i e c k e af s r 2 D g l n i e i ndl t r Pa eha b l i t

brexpiprazol

RXULTI brexpiprazol ®

RXULTI® er indiceret til behandling af skizofreni hos voksne patienter2

R XULTI viste effekt i kort- og langtidsstudier på tværs af symptomspektret ved skizofreni målt på PANSS Marder faktorer3–6

R XULTI var generelt veltolereret med lave seponeringsrater pga. bivirkninger og en lav forekomst af sederende eller aktiverende bivirkninger3,4,6

I et 52 ugers vedligeholdelsesstudie forblev 86,5% af patienter behandlet med RXULTI fri for tilbagefald6

I et 52 ugers langtidsstudie oplevede patienter behandlet med RXULTI en initial og vedvarende forbedring af deres funktionsniveau målt på GAF6

Referencer: 1. Maeda, K et al. J Pharmacol Exp Ther 2014;350:589–604 2. RXULTI® Brexpiprazol SmPC, 07.2020, afsnit 4,1 3. Kane, JM et al. Schizophr Res 2015;164:127–135 4. Correll, CU et al. Am J Psychiatry 2015;172:870–880; 5. Correll, C et al. Schizophr Res 2016;174:82–92; 6. Fleischhacker, WW et al. Int J Neuropsychopharmacol 2016;2

otsuka.se

DK-BREX-0019/DK-RXU-2000009 07/08/2020

RXULTI® - en kombination af effekt og tolerabilitet, som kan bidrage til, at patienter med skizofreni oplever øget funktion i hverdagen3-6

lundbeck.com/dk Se pligttekst side 6.

Velkommen til et nyt BestPractice Nordic BestPractice Nordic er et uafhængigt tidsskrift, som udgives af BestPractice Nordic ApS Teknikerbyen 5, 2. sal 2830 Virum +45 4466 9210 info@bpno.dk www.bpno.dk Ansvarshavende redaktør Jan Andreasen Læge og journalist +45 5151 8831 jan@bpno.dk Artiklerne i BestPractice Nordic er uafhængige af interesser. Artiklerne er den enkelte forfatters faglige perspektivering. Artiklernes budskaber er derfor ikke nødvendigvis et udtryk for redaktionens synspunkter. Tidsskriftet udsendes til landets onkologer og hæmatologer. Annoncer Stine-Maria Halstrøm Customer Relations Coordinator +45 5354 6481 sha@bpno.dk Copyright© 2020 BestPractice Nordic ApS Oplag: 1950 ISSN 1902-7583 Grafisk tilrettelægning: Lise Bech Rounborg/ musogco.dk Tryk: Strandbygaard Grafisk

Vi har, i samarbejde med skribenter, redaktioner og hele

BestPractice Nordic-holdet siden januar 2020, arbejdet på at udvikle en ny arena og platform for læger, sygeplejersker og andre sundhedsprofessionelle, der bruger os til at dele deres viden og best practice med hinanden.

Vi er stolte af resultatet. Vi inviterer jer til at kigge ind i det nye univers of artikler, best practice-guides, videoer og podcasts i vores printmagasiner og på vores hjemmeside.

Nogle af de første visuelle indtryk fra den kliniske verden, der møder nye nysgerrige medicinstuderende, er de klassi-

ske anatomiillustrationer i Sobotta Atlas of Human Anatomy. Vi oplever, at de sundhedsprofessionelles iver efter at lære og dele ikke bliver mindre i takt med, at erfaringen og den kliniske intuition opbygges – snarere tværtimod.

Et kerneelement i vores nye visuelle udtryk er derfor baseret på Sobottas formsprog, kombineret med en moderne grafisk stil og klare nordiske farver. Det visuelle udtryk formidler historien om BestPractice Nordic bedre – og den hi-

storie forklares bedst i vores opdaterede mission, som vi sammen med alle jer, der bidrager, hver dag bestræber os på at efterleve og gøre endnu bedre: Our mission is to share clinical knowledge and best practice to improve health and patient care.

BestPractice Nordic / Hospital og Klinik / NR. 1 / 2020

Share clinical knowledge and best practice to improve health and patient care.

Redaktion: Neurologi

Jette Lautrup Battistini professor, overlæge, dr.med., Dansk Multipel Sclerose Center, Neurologisk Klinik, Rigshospitalet, Glostrup

Matthias Kant overlæge, speciallæge i neurologi, ph.d., leder af Sydjysk Skleroseklinik, Hjerne- og Nervesygdomme, Sønderborg Sygehus, Sygehus Sønderjylland

Redaktion: Psykiatri

Per Hove Thomsen professor, overlæge, dr.med., Børne- og Ungdomspsykiatrisk Regionscenter, Aarhus Universitetshospital

Raben Rosenberg professor, klinikchef, dr.med., Psykiatrisk Center Amager, Region Hovedstadens Psykiatriske Hospital

Redaktion: Dermatologi

Henrik F. Lorentzen overlæge, Dermatologisk Afdeling, Aarhus Universitets Hospital

Kristian Kofoed speciallæge i dermatologi, ph.d., Hudklinikken i Rødovre

BestPractice Nordic / Hospital og Klinik / NR. 1 / 2020

Indhold 3

Velkomst

Redaktionen

Indhold

Leder / Jan Andreasen

8 COVID-19-immunresponset og klinisk

betydning / Dina L. Møller, Patrick T. Brooks, Mikkel Gybel-Brask, Jannik Helweg-Larsen, Susanne Dam Poulsen

TEMA

Neurologi 13

Kongres nyt

16 Trombolysebehandling af stroke for

patienter i NOAK-behandling / Anna Maria

Dermatologi 50

Personlig medicin - status og 51

muligheder inden for inflammatoriske hudsygdomme / Thomas Litman

Strømmen, Helle Klingenberg

20 Incidens af neuromyelitis optica

spektrum-sygdomme / Magnus Spangsberg

Forekomst og behandling af 54

hidrosadenitis suppurativa / Rune

Boesen, Christina E. Høi-Hansen, Finn Sellebjerg 24

M onitorering af funktionsniveau hos

personer med multipel sklerose / Joy Melchert

Nyt om lægemidler

Kjærsgaard Andersen, Gregor Borut Ernst Jemec 60

26 Propionsyre påvirker sygdomsforløbet

Stofkoncentrationer af biologiske lægemidler til monitorering af

behandlingseffekt ved psoriasis /

hos patienter med multipel sklerose / Alberte

Anne Sofie Konstantin Poulsen,

Breum, Klara Elise Nygaard, Jacob Bak Holm

Simon Francis Thomsen, Caroline Vinkel, Rune Larsen

Psykiatri 32

Behandling med TNF-inhibitorer og neurologiske bivirkninger blandt

patienter med artrit / Lene Dreyer

Ph.d. nyt

33 Autisme 2020 - historie og prognose / Torben Isager

38 Stressdiagnoser og risikoen for demens / Sabrina Islamoska

H vordan kan sundheden fremmes hos voksne med psykisk sygdom? - facilitering af bedre

samarbejde om sundhed / Vinie Diana Hvidbak

Levisen, Lone Oest, Regitze Anne Saurbrey Pals, Rikke Hjort Laursen, Nana Folmann Hempler

BestPractice Nordic / Hospital og Klinik / NR. 1 / 2020

t s i n i1 o g a n e r r o zof t p i e c k e af s r 2 D g l n i e i ndl t r Pa eha b l i t

▼ RXULTI®(brexpiprazol) 1 mg, 2 mg, 3 mg, 4 mg filmovertrukne tabletter

Terapeutiske indikationer: RXULTI er indiceret til behandling af skizofreni påbegyndelse af antipsykotisk behandling. Ved længerevarende hos voksne patienter. *Dosering: Den anbefalede startdosis brexpiprazol behandling bør plasmaglukoseniveauet overvåges regelmæssigt for er 1 mg én gang dagligt på dag 1-4. Den anbefalede måldosis er 2 mg til forværret glukosekontrol. Vægtøgning og dyslipidæmi: Der er observeret 4 mg én gang dagligt. Baseret på patientens kliniske respons og øget forekomst af vægtøgning ved øget behandlingsvarighed med tolerabilitet kan brexpiprazol-dosen titreres til 2 mg én gang dagligt på brexpiprazol. I begyndelsen af behandlingen bør lipidprofilen vurderes. dag 5 til dag 7 og derefter til 4 mg på dag 8. Den maksimale anbefalede Klinisk monitorering af vægt og lipidprofil anbefales under behandlingen. daglige dosis er 4 mg. Skift fra andre antipsykotika til brexpiprazol: Ved skift Krampeanfald: Brexpiprazol bør anvendes med forsigtighed hos patienter, fra andre antipsykotika til brexpiprazol bør gradvis krydstitrering overvejes der tidligere har haft krampeanfald eller andre sygdomme, der potentielt med gradvis seponering af den tidligere behandling, mens behandlingen kan sænke krampetærsklen. Dysfagi: Brexpiprazol skal anvendes med med brexpiprazol påbegyndes. Ved skift til andre antipsykotika fra forsigtighed hos patienter med risiko for aspirationspneumoni. brexpiprazol er der ikke behov for gradvis krydstitrering, og det nye Manglende impulskontrol: Patienter med manglende impulskontrol i antipsykotikum bør påbegyndes med laveste dosis, mens brexpiprazol anamnesen kan have en øget risiko og bør overvåges nøje. Leukopeni, seponeres. *Særlige populationer Ældre: Sikkerheden ved og virkningen neutropeni og agranulocytose: Brexpiprazol bør seponeres ved første af brexpiprazol til behandling af skizofreni hos patienter på 65 år og tegn på fald i antallet af hvide blodlegemer, hvis der ikke er andre opefter er ikke klarlagt. Pædiatrisk population: Brexpiprazols sikkerhed og udløsende faktorer. Patienter med neutropeni bør omhyggeligt overvåges virkning hos børn og unge under 18 år er ikke klarlagt. Nedsat nyrefunktion: for feber eller andre symptomer eller tegn på infektion og bør i givet fald Den maksimalt anbefalede dosis hos patienter med moderat til svært behandles øjeblikkeligt. Hos patienter med svær neutropeni (absolut nedsat nyrefunktion bør reduceres til 3 mg én gang dagligt. Nedsat neutrofiltal < 1.000/mm3) bør brexpiprazol seponeres og antallet af hvide leverfunktion: Den maksimalt anbefalede dosis hos patienter med blodlegemer overvåges, indtil der ses bedring. Prolaktin: Brexpiprazol kan moderat til svært nedsat leverfunktion (Child-Pugh Score ≥ 7) bør medføre forhøjet prolaktinniveau. Laktose: RXULTI filmovertrukne reduceres til 3 mg én gang dagligt. Langsomme CYP2D6-omsættere: Det tabletter indeholder laktose. Patienter med sjælden arvelig er nødvendigt at ændre dosis hos langsomme CYP2D6-omsættere til galaktoseintolerans, total laktase-mangel eller glukose-galaktosehalvdelen af de anbefalede doser. For langsomme CYP2D6-omsættere, malabsorption bør ikke behandles med dette lægemiddel. *Interaktion som tager potente eller moderate CYP3A4-hæmmere, er det nødvendigt med andre lægemidler og andre former for interaktion: Brexpiprazol at ændre dosis yderligere til en fjerdedel af den anbefalede dosis. metaboliseres hovedsageligt af CYP3A4 og CYP2D6. På grundlag af Dosisjustering på grund af interaktioner: Reducer til halvdelen af den resultaterne af interaktionsundersøgelser anbefales det at halvere dosen anbefalede dosis ved samtidig brug af potente CYP3A4-hæmmere eller af brexpiprazol, når stoffet administreres samtidig med potente CYP3A4potente CYP2D6-hæmmere. Reducer dosis til en fjerdedel af den hæmmere (itraconazol, ketoconazol, ritonavir og clarithromycin). Hvis anbefalede dosis ved samtidig brug af potente/moderate CYP2D6- brexpiprazol anvendes samtidig med potente CYP3A4-induktorer (f.eks. hæmmere og potente/moderate CYP3A4-hæmmere. Hvis CYP3A4- rifampicin), bør den samlede daglige dosis af brexpiprazol øges til ca. tre hæmmeren/induktoren eller CYP2D6-hæmmeren seponeres, kan det gange den anbefalede dosis. Det anbefales at halvere dosen af være nødvendigt igen at justere dosis til den oprindelige dosis. Patienter, brexpiprazol, når stoffet administreres samtidigt med potente CYP2D6der tager CYP3A4-induktorer: Hvis brexpiprazol anvendes samtidig med hæmmere (quinidin, paroxetin og fluoxetin). Der bør udvises forsigtighed, potente CYP3A4-induktorer (f.eks. rifampicin) hos en patient, der er hvis brexpiprazol administreres samtidigt med lægemidler, der giver QTstabiliseret på brexpiprazol, er det nødvendigt at øge den daglige dosis af forlængelse eller elektrolytforstyrrelser. Som følge af brexpiprazols brexpiprazol til det dobbelte over 12 uger. Hvis det derefter som følge af primære effekt på centralnervesystemet (CNS) skal der udvises det kliniske respons er nødvendigt at justere dosis yderligere, kan dosen forsigtighed, når brexpiprazol tages sammen med alkohol eller andre øges op til højst 3 gange den anbefalede daglige dosis. Den daglige dosis CNS-stimulerende lægemidler med overlappende bivirkninger som f.eks. må ikke overstige 12 mg, når brexpiprazol anvendes samtidig med potente sedation. *Graviditet og amning: Brexpiprazol bør ikke anvendes under CYP3A4-induktorer. Det anbefales at administrere den daglige dosis graviditeten og hos fertile kvinder, som ikke anvender sikker prævention. brexpiprazol ad to omgange, da indgift én gang dagligt giver store udsving Det skal besluttes, om amning eller behandling med brexpiprazol skal mellem højeste og laveste værdi. CYP3A4-induktorer virker på en ophøre, idet der tages højde for fordelene ved amning for barnet i forhold tidsafhængig måde, og det kan tage op til 2 uger at opnå maksimal effekt til de terapeutiske fordele for moderen. Virkninger på evnen til at føre efter påbegyndelse. På samme måde kan CYP3A4-induktion være motorkøretøj eller betjene maskiner: Brexpiprazol kan i let til moderat mindst 2 uger om at fortage sig ved seponering. Hvis der opstår grad påvirke evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner på grund bivirkninger, selvom RXULTI-dosen justeres, bør nødvendigheden af af indvirkningen på centralnervesystemet f.eks. sedation og svimmelhed, samtidig brug af RXULTI og CYP2D6- eller CYP3A4-hæmmere der er bivirkninger, som kan forekomme med hyppigheden almindelig. revurderes. Kontraindikationer: Overfølsomhed over for det aktive stof *Bivirkninger: De hyppigst observerede bivirkninger er akatisi (5,6 %) og eller over for et eller flere af hjælpestofferne. *Særlige advarsler og vægtforøgelse (3,9 %). Meget almindelig: (≥ 1/10): Forhøjet blodprolaktin. ® forsigtighedsregler: Ved antipsykotisk behandling kan der gå fra flere Almindelig: (≥ 1/100 til < 1/10): Udslæt, vægtøgning, akatisi, svimmelhed, dage til nogle uger, før der ses bedring af patientens kliniske tilstand. tremor, sedation, diarré, kvalme, smerter i den øvre del af maven, Ikke Patienter skal monitoreres tæt gennem denne periode. Selvmordstanker rygsmerter, ekstremitetssmerter, forhøjet kreatinfosfokinase i blodet. 3-6 og –adfærd: Højrisikopatienter bør overvåges tæt, når de er i antipsykotisk almindelig: (≥ 1/1.000 til < 1/100): Angioødem, urtikaria, hævet ansigt, behandling. Kardiovaskulære sygdomme: Brexpiprazol bør anvendes med selvmordsforsøg, selvmordstanker, parkinsonisme, venøs tromboemboli forsigtighed hos patienter med kardiovaskulær sygdom (tidligere (inklusive lungeemboli og dyb venetrombose), ortostatisk hypotension, myokardieinfarkt eller iskæmisk hjertesygdom, hjertesvigt eller hoste, karies, flatulens, myalgi, forhøjet blodtryk, forhøjede triglycerider i ledningsforstyrrelser), cerebrovaskulær sygdom, tilstande som blodet, forhøjede leverenzymer. Ikke kendt: Ludomani, impulsiv adfærd, disponerer for hypotension (dehydrering, hypovolæmi og behandling overspisning, kompulsiv købeadfærd, kompulsiv seksuel adfærd, med antihypertensiva) eller hypertension (herunder accelereret såvel krampeanfald, malignt neuroleptikasyndrom (MNS), forlænget QT på som malign). QT-forlængelse: Der bør udvises forsigtighed, når ekg, rabdomyolyse, abstinenssyndrom hos nyfødte. *Overdosering: brexpiprazol ordineres hos patienter med kardiovaskulær sygdom, Maveskylning og behandling med et emetikum kan være nyttigt familieanamnestisk QT-forlængelse eller elektrolytforstyrrelser og ved umiddelbart efter en overdosis. Et elektrokardiogram bør tages i tilfælde af en overdosis, og hvis der ses forlængelse af QT-intervallet, bør samtidig brug af andre lægemidler, der menes at forlænge QT-intervallet. RXULTI viste effekt i kort- og RXULTI var generelt veltolereret med Venøs tromboemboli: Der er rapporteret om tilfælde af venøs monitorering af hjertefunktionen iværksættes. Udlevering: B Tilskud: tromboemboli (VTE) i forbindelse med behandling med antipsykotika.lave seponeringsrater pga. bivirkninger Da Klauseret tilskud. Pakninger og priser: Tabletter 1 mg 28 stk.; 2 mg 28 langtidsstudier på tværs af patienter, der er i behandling med antipsykotika, ofte har stk.; 3 mg 28 stk.; 4 mg 28 stk. Se venligst dagsaktuelle priser på www. symptomspektret ved skizofreni målt og en lav forekomst af sederende eller medicinpriser.dk. Indehaver af markedsføringstilladelsen: Otsuka sygdomsbetingede risikofaktorer for VTE, skal alle mulige risikofaktorer B.V. Herikerbergweg 292 1101 CT, for VTE identificeres før og under behandling med brexpiprazol, og der Pharmaceutical Netherlands 3,4,6 3–6 på PANSS Marder faktorer aktiverende bivirkninger skal iværksættes forebyggende foranstaltninger. Ortostatisk hypotension Amsterdam, Holland. og besvimelse: Patienter (f.eks. ældre) med øget risiko for at udvikle komplikationer fra hypotension omfatter patienter, der er dehydrerede, * De markerede afsnit er omskrevet/forkortede i forhold til det af I et 52 ugers vedligeholdelsesstudie I et 52 ugers langtidsstudie oplevede Lægemiddelstyrelsen godkendte 07/2020. hypovolæmiske eller i behandling med antihypertensiva, eller som tidligere har haft en kardiovaskulær sygdom (f.eks. hjertesvigt, forblev 86,5% af patienter behandlet patienter behandlet med RXULTI en myokardieinfarkt, iskæmi eller ledningsforstyrrelser), patienter med Produktresumeet kan vederlagsfrit rekvireres fra Otsuka Pharma 6 tidligere cerebrovaskulær sygdom samt patienter, der ikke tidligereinitial og vedvarende forbedring af er Scandinavia AB, Wenner-Gren Center, Sveavägen 166, SE-113 46 med RXULTI fri for tilbagefald blevet behandlet med antipsykotika. Det bør overvejes at give disse Stockholm, info@otsuka.se eller Lundbeck Pharma A/S, Ottiliavej 9, 6 2500 Valby. DK Abb SmPC RXU 072020 DK-RXU-2000006 patienter en lavere startdosis og langsommere titrering, og de ortostatiske deres funktionsniveau målt på GAF vitale tegn bør overvåges. Malignt neuroleptikasyndrom (MNS): Hvis en patient får tegn og symptomer, som tyder på MNS, eller får uforklarlig høj ▼ Dette lægemiddel er underlagt supplerende overvågning. Dermed feber uden yderligere kliniske manifestationer af MNS, skal brexpiprazol kan nye sikkerhedsoplysninger hurtigt tilvejebringes. Læger og seponeres øjeblikkeligt. Ekstrapyramidale symptomer (EPS): Brexpiprazol sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bør bruges med forsigtighed hos patienter, der tidligere har oplevet bivirkninger. ekstrapyramidale symptomer. Tardiv dyskinesi: Hvis der opstår tegnReferencer: og 1. Maeda, K et al. J Pharmacol Exp Ther 2014;350:589–604 Materiale revideret 07.08.2020 symptomer på tardiv dyskinesi hos en patient, der behandles med 2. RXULTI® Brexpiprazol SmPC, 07.2020, afsnit 4,1 brexpiprazol, bør dosisreduktion eller seponering overvejes. Ældre 3. Kane, JM et al. Schizophr Res 2015;164:127–135 patienter med demensrelaterede psykoser: Brexpiprazol anbefales ikke til behandling af ældre patienter med demens på grund af en øget risiko4. forCorrell, CU et al. Am J Psychiatry 2015;172:870–880; 5. Correll, C et al. Schizophr Res 2016;174:82–92; samlet mortalitet. Hyperglykæmi og diabetes mellitus: Patienter, 6. derFleischhacker, WW et al. Int J Neuropsychopharmacol 2016;2 behandles med antipsykotika, herunder brexpiprazol, bør observeres for tegn og symptomer på hyperglykæmi (f.eks. polydipsi, polyuri, polyfagi og svækkelse). Fastende plasmaglukose bør vurderes før eller straks efter otsuka.se lundbeck.com/dk

brexpiprazol

RXULTI brexpiprazol ®

RXULTI® er indiceret til behandling af skizofreni hos voksne patienter2

DK-BREX-0019/DK-RXU-2000009 07/08/2020

RXULTI - en kombination af effekt og tolerabilitet, som kan bidrage til, at patienter med skizofreni oplever øget funktion i hverdagen

Se annonce side 2.

Leder

Jan Andreasen / ansvarshavende redaktør, læge og journalist.

Velkommen til din arena BestPractice Nordic er de sundhedsprofessionelles arena.

pleret med artikler, der er publiceret i de trykte tidskrifter.

sundhedsprofessionelle deres viden og kliniske perspekti-

faglige niveau, som kendetegner såvel dermatologien som

Her deler læger, sygeplejersker, farmaceuter og andre

veringer med kolleger. Her er det dig, der kan give din faglige vurdering og dele erfaringer – både hvad angår best practice i din kliniske hverdag og hvad angår nye resultater og metoder inden for sundhedsområdet. BestPractice Nordic faciliterer denne faglige dialog.

Det tidsskrift du læser i nu, har et andet layout end de tids-

skrifter, du tidligere har modtaget. Vores nye visuelle identitet tager afsæt i Sobottas medicinsk-anatomiske form-

sprog og i nordisk design. Det understøtter den faglighed og troværdighed, som er kendetegnende for den viden,

der deles på BestPractice Nordics platforme. Det nye design er det første skridt mod en fornyet og en endnu bedre

platform af viden. I oktober sker der således flere spæn-

De trykte artikler vil formidle den kompleksitet og det høje psykiatrien og neurologien. Online-artiklerne og de trykte artikler er skrevet til dig af dine kolleger. Hvis du ønsker at

blive informeret om nye online-artikler, skal du tilmelde dig vores nyhedsbrev. Det kræver oprettelse som bruger.

Den behandlingsmæssige udvikling indenfor de lægefag-

lige specialer foregår hurtigt, og for at imødekomme den

store mængde nye viden, der publiceres, har vi valgt at

styrke vores digitale aktiviteter. Det giver desuden også mening set i et miljømæssigt perspektiv. Som en konse-

kvens heraf har vi desuden samlet specialer i sektioner i

magasinet, der sendes til hospitalsafdelinger og speciallægeklinikker for de specialer, der er indeholdt i tidskiftet.

dende ændringer, som skal være med til at sikre, at du bli-

Det er kendetegnende for vores DNA, at viden forpligter. For

derfor øje på vores faglige portal, www.bpno.dk.

samt faglig dialog er grundlaget for bedre patientbehand-

ver præsenteret for ny viden, som dine kolleger deler. Hold

Vi ændrer desuden vores redaktionelle flow af nyt indhold.

Du vil nu løbende blive opdateret med korte online-artikler

med afsæt i de videnskabelige lægefaglige tidskrifter sup-

BestPractice Nordic / Hospital og Klinik / NR. 1 / 2020

deling af viden, perspektivering af nye videnskabelige data

ling. BestPractice Nordic er din arena, hvor du og dine kol-

leger kan dele viden og perspektivere nye videnskabelige resultater.

COVID-19immunresponset og klinisk betydning

Ved forebyggelse af COVID-19 ved vaccination er immunresponset afgørende. Såvel B- som T-cellemedieret immunitet har betydning, men T-celle-respons efter en infektion med SARS-CoV-2 giver en markant mere robust og langvarig immunitet. Der er endnu ikke data, der viser, om antistof-respons er varigt, men antistoffer spiller en vigtig rolle. Der forskes p.t. i det komplekse immunrespons. En øget forståelse af dette er afgørende for blandt andet udvikling af vaccine. DINA L. MØLLER er læge ved Infektionsmedicinsk Afdeling på Rigshospi-

og for behandling med COVID-19 rekonvale-

under Klinisk Immunologisk Afdeling på Rigshospitalet. MIKKEL GYBEL-

ma, CCP). SARS-CoV-2 er et enkeltstrenget

talet. PATRICK T. BROOKS er læge ved Region Hovedstadens Blodbank

BRASK er læge ved Region Hovedstadens Blodbank ved Klinisk Im-

munologisk Afdeling på Rigshospitalet. JANNIK HELWEG-LARSEN er overlæge

ved

Infektionsmedicinsk

Afdeling

på

Rigshospitalet.

SUSANNE DAM POULSEN er professor i infektionsmedicin. Hendes forsk-

ningsområder omfatter blandt andet infektionssygdomme, HIV, in-

flammation og immunologi. Hun er til daglig overlæge ved Infektionsmedicinsk Afdeling på Rigshospitalet.

I september 2020 er der på verdensplan regi-

streret 30 millioner tilfælde af coronavirus di-

sease (COVID-19), der er forårsaget af SARSCoV-2. COVID-19 har ført til store udfordringer for sundhedssystemer overalt i verden.

Mulighederne for forebyggelse af COVID-19 ved vaccination undersøges globalt, og aktu-

RNA-virus, og de vigtigste strukturelle proteiner er Spike (S), Membran (M), Nucleocapsid (N)

og Envelope (E). De fleste nuværende vacci-

ne-kandidater er rettet mod ACE-1 receptor S-proteinet.1

SARS-CoV-2 antistofresponset har ligheder med responset rettet mod andre coronavira,

og de seks andre humane coronavira har da også strukturelle proteiner med en høj grad af sekvenshomologi

med

SARS-CoV-2.

Ved

SARS-CoV-1, der har 79,6% sekvenshomologi med SARS-CoV-2,2 ses initialt dannelse af

N-protein- og S-protein-specifikke IgM-antistoffer, der topper fire uger efter symptomdebut og ikke længere kan detekteres efter tre måneder.3

elt er der registreret 238 vaccinestudier på cli-

Dannelse af IgG ses fra omkring dag 14, og

munresponset af afgørende betydning. Denne

te infektion,3 omend SARS-CoV-1 antistoffer er

nicaltrials.gov. Ved udvikling af vacciner er imartikel vil gennemgå det B- og T-cellemedierede immunrespons’ betydning ved COVID-19.

COVID-19 og B-cellemedieret immunrespons B-celle-immunitet efter COVID-19 har potentiel betydning – både for udvikling af en vaccine

scens plasma (COVID-19 Convalescent Plas-

IgG kunne påvises 36 måneder efter den akutpåvist så sent som 12-17 år efter den akutte in-

fektion.4 Tilsvarende er observeret for SARS-

CoV-2, hvor 91,1% af 1.215 tidligere smittede og

93,8 % af 48 tidligere indlagte var positive sam-

tidig i to forskellige pan-antistof assays (IgM, IgG og IgA) mod SARS-CoV-2.5 Antistofkoncentrationer steg i de første to måneder efter

BestPractice Nordic / Hospital og Klinik / NR. 1 / 2020

stoffer kan forværre en viral infektion.10 Visse

typer vacciner medfører teoretisk øget risiko

for ADE.10 Om ADE forekommer ved SARS-

CoV-2, er uafklaret, men de hidtidige forsøg

med en inaktiveret viral COVID-19-vaccine i rhesusaber har ikke vist tegn på ADE.10 Der er

heller ikke observeret ADE i forbindelse med CCP brugt til behandling af patienter med SARS-CoV-2.10

COVID-19 rekonvalescens-plasma Indtil en vaccine er udviklet, kan passiv immunisering med neutraliserende antistoffer fra tidligere smittede forsøges.11 CCP er plasma fra

personer med en overstået COVID-19-infektion, som indeholder antistoffer mod SARS-

CoV-2. Rekonvalescens-plasma har siden beden akutte infektion, hvorefter de stagnerede og lå stabilt indtil studiets afslutning fire måneder efter infektion.5

Det er stadig uklart, om alle patienter serokonverterer efter endt COVID-19. Et stort studie 4

fra Island viste, at over 90% af tidligere smitte-

de serokonverterede.5 Noget tilsvarende er set

i et spansk studie, hvor 87,6%-91,8% (positive

gyndelsen af det 20. århundrede været an-

vendt i forsøg på at bekæmpe infektioner og epidemier med influenzavirus (»Den Spanske Syge«, fugle- og svineinfluenza), polio, mæslinger, skoldkopper og ebola.

Også ved de tidligere udbrud af SARS-Cov-1 i 2003 og MERS i 2012 blev behandling med re-

konvalescens-plasma forsøgt – dog uden

overbevisende effekt.12 I teorien vil de passivt

for både point-of-care test og chemilumine-

overførte neutraliserende antistoffer i CCP øge

af dem) af PCR-verificerede, ikke-indlagte pa-

rejse et relevant og tilstrækkeligt immunre-

scent microparticle immunoassay eller kun en tienter havde IgG-antistoffer.6

Det er bekymrende, at flere studier har rapporteret,

patienter

med

verificeret

SARS-CoV-2-infektion atter kan blive PCR-po-

sitive efter endt sygdom, hvilket kunne tyde på, at re-infektion er muligt. I en meta-analyse fandt man således, at 12% af patienter med

tidligere COVID-19 atter fik påvist SARS-CoV-2

RNA.7 I et andet studie fandt man, at positiv PCR for SARS-CoV-2 hos patienter med tidlige-

re infektion blev påvist median 34 dage efter endt COVID-19.8

Mulige forklaringer kan være: • Reaktivering • Reinfektion

• Intermitterede shedding af RNA-fragmenter

• Falsk negative eller falsk positive PCR-prøver.7,8

Reinfektion inden for et år er observeret efter infektion med andre ß-coronavira.9

Ved udvikling af vacciner bør man være opmærksom på »antibody-dependent enhancement« (ADE), hvor ikke-neutraliserende anti-

BestPractice Nordic / Hospital og Klinik / NR. 1 / 2020

clearingen af virus, indtil patienten selv kan spons med IgM og IgG.13

I Danmark tappes CCP udelukkende af de regionale blodbanker. Det sker primært ved

plasmaferese, hvor plasmaet indsamles, og de øvrige af blodets elementer returneres til donor. Alle donorer skal opfylde de generelle krav

for plasmadonation, og indsamling og kvali-

tetskontrol af plasma skal leve op til de nationale og internationale vejledninger for CCP.

Fokus har været på at finde donorer med et højt niveau af anti-SARS-CoV-2 IgG, hvor der samtidig kan påvises funktionelt virus-neutra-

liserende antistoffer. For at opnå affinitets-

modning af donorernes antistoffer bliver CCP-donation tidligst tilladt 28 dage efter

symptomophør i Danmark. Faktorer, der er associeret til højt indhold af virusneutraliserende

antistoffer, er mandligt køn, højere alder og sværere sygdom.14

Erfaringerne med CCP i Danmark er begrænsede, da CCP kun har været anvendt i

forbindelse med kliniske studier eller til »com-

passionate use« – sidstnævnte til hæmatologiske patienter med behandlingsrefraktær COVID-19-sygdom.

Aktuelt peger data på, at det T-cellemedierede immunrespons har stor betydning for at bekæmpe SARS-CoV-2. Den anvendte dosis af plasma i Danmark har

I takt med øget viden er der i stigende grad

muligt fra samme donor. I udlandet har CCP

ved SARS-CoV-2 er fundamentalt anderledes

været 600 ml fordelt på to portioner – så vidt

været anvendt i fravær af alternative behand-

lingsmuligheder. Således er der for nylig publi-

ceret data fra 35.000 amerikanske patienter, der fik behandling med CCP.15

Der er tale om observationelle data, men de

patienter, der fik plasma med et højt indhold af

specifikke anti-SARS-CoV-2 IgG-antistoffer, havde lavere mortalitet end de patienter, der fik plasma med lavt indhold af specifikke antistoffer, hvilket indikerer en mulig gavnlig effekt.

Studiet er blevet kritiseret for sit design. Yderli-

gere randomiserede kliniske studier afventes.

Hidtidige studier har konkluderet, at incidensen af transfusionskomplikationer var lav ved CCP.16

I de få randomiserede studier (RCT), der er gennemført vedrørende CCP, er der ikke set

rejst spørgsmål ved, hvorvidt cytokinresponset

end ved svær sepsis og ARDS, som er betinget af andre infektioner. I tillæg er der inden for de

seneste måneder opnået en bedre forståelse af T-celle-responsets betydning for immunitet og sygdomsgrad ved SARS-CoV-2-sygdom.

Det antivirale T-celle-respons beror på anti-

gen-præsenterende cellers præsentation af

korte virale peptid-epitoper for T-celler, der herved aktiveres og giver ophav til først det primære T-celle-respons og dernæst til dan-

nelse af memory T-celler. T-celler koordinerer

det antivirale immunrespons, støtter det B-cellemedierede immunrespons, begrænser viral replikation og fjerner inficerede celler.

De vigtigste metoder til undersøgelse af T-celle-respons er 1) flowcytometri og 2) ELIS-

signifikant effekt på »hårde endepunkter« som

pot IFN-Y assay. Metoder til undersøgelse af T-celle-respons er ikke rutinemæssigt tilgæn-

ta-analyse,21 der medtog enkelte RCT-studier

stændelige, tidskrævende og kostbare, hvorfor

død eller forbedret klinisk outcome.17-20 En meog en række kohortestudier, viste reduktion i ri-

sikoen for død på 57% for patienter, der fik CCP,

men studierne var meget forskellige, og resul-

tatet skal derfor tolkes forsigtigt. Det er således fortsat usikkert, om rekonvalescens-plasma

har en sikker klinisk effekt på COVID-19-patienters sygdomsforløb, og der pågår globalt over 100 kliniske studier med CCP.

COVID-19 og T-cellemedieret immunrespons Som ved andre virale infektioner er T-celler afgørende for immunrespons og efterfølgende

immunitet. I begyndelsen af COVID-19-pandemien var der primært fokus på B-cellemedieret immunitet, måske fordi assays til bestem-

melse af antistoffer er lettere tilgængelige. I begyndelsen af pandemien var der ligeledes

fokus på patienter med svær COVID-19, der fik

gelige, og de tilgængelige metoder er om-

de fleste studier, der undersøger T-celle-re-

spons, inkluderer relativt få patienter og ofte mangler prospektive data.

I lighed med flere andre virale infektioner ses lymfopeni ofte som led i COVID-19. Især CD8

T-celle-respons afhænger af sygdomsgrad

med fund af både høj CD8 T-celleaktivering og udtrættede (exhaustede) CD8 T-celler.

Ved mild sygdom er det generelle T-celle-respons lavere i blod og lunger end ved svær sygdom og er, i modsætning til ved svær

sygdom, domineret af et CD8 T-celle-respons, hvor CD4-responset imod strukturelle og ik-

ke-strukturelle proteiner er mere udtalt. Kinetikken og patofysiologien af både det primære og det sekundære immunrespons ved svær

COVID-19 er dog ikke klarlagt, og flere under-

søgelser tyder på, at der kan forekomme forskellige »immun-fænotyper« ved COVID-19.22

påvist dysreguleret B-celle- og cytokinre-

Både efter asymptomatisk, mild og svær

per-reaktivt immunrespons.

bredt CD4 og CD8 T-celle-respons mod struk-

spons, som man antog var udtryk for et hy-

SARS-CoV-2 kan der påvises et robust og

BestPractice Nordic / Hospital og Klinik / NR. 1 / 2020

turelle og non-strukturelle SARS-CoV-2-prote-

Et dansk registerstudie inkluderede alle SARS-

langtidsopfølgning af patienter med SARS-

oden 27. februar 2020 - 19. maj 2020. Der indgik

iner. Tilsvarende fandt man i et studie med CoV-1, at B-celle-respons og antistoffer kun kunne påvises i tre år efter infektionen, mens

T-celle-respons efter både mild og svær SARS blev påvist op til 17 år efter infektion.

I den samme undersøgelse fandt man også

T-celleaktivitet mod virale proteiner fra både

CoV-2 PCR-positive personer i Danmark i peri>11.000

personer

med

PCR-verificeret

SARS-CoV-2-infektion – herunder 45 organ-

transplanterede personer i studiet, og man

fandt, at 20% af dem havde behov for indlæggelse grundet COVID-19, og 30-dages mortalitet var 5,2%.28

SARS-CoV-1 og SARS-CoV-2 blandt raske per-

Organtransplantation var forbundet med en

Andre studier har efterfølgende bekræftet dis-

dages mortalitet (Odds ratio efter justering for

soner, der aldrig havde fået påvist infektion.

se fund.24-27 Det kraftigste T-celle-respons ses

imod de proteiner, der har højst homologi med

HCoV-forkølelsesvirus, og det antages, at krydsreaktiviteten skyldes tidligere eksponering for andre coronavira.

øget risiko for behov for indlæggelse og for 30

alder og køn på henholdsvis 3,4 og 3,2). Tilsvarende fandt man i et engelsk nationalt kohortestudie, der inkluderede 5.184 patienter

på venteliste til organtransplantation og 46.789 organtransplanterede patienter,29 at

Vurderet ud fra de meget høje attak-rater,

mortaliteten var højere for allerede organ-

for eksempel i forbindelse med SARS-CoV-2-

telistepatienter (10,2%).

der observeres ved tæt vedvarende kontakt –

udbrud på krydstogtskibe, er det klart, at B-cellemedieret immunitet har stor betydning, og at

krydsreagerende T-celler næppe kan medføre beskyttelse alene. Om end det er plausibelt, at præeksisterende,

krydsreagerende

T-celler

kan reducere sværhedsgrad af sygdom, så er

transplanterede patienter (25,8%) end for ven Præcis hvilke typer immunsupprimerende behandling, der medvirker til øget risiko for at få

COVID-19, er uklart. Et prospektivt fransk studie30

fulgte 66 organtransplanterede patienter med COVID-19. Heraf blev 60 (91%) indlagt, og 6 (9%) havde brug for indlæggelse i intensivt regi.

graden heraf fortsat uvis.

Risikofaktorer for at få påvist COVID-19 i den-

COVID-19 blandt patienter med T-celle-immundefekt Betydningen af et adækvat T-cellemedieret

sisk, svær overvægt, astma, kronisk obstruktiv

immunrespons for risiko for COVID-19 under-

streges af de studier, der undersøger COVID-19 blandt patienter med T-celle-immundefekt.

Flest studier har undersøgt organtransplante-

rede patienter, der får overvejende T-celle-immunsupprimerende behandling.

ne population var anden etnicitet end kaukalungesygdom samt diabetes. I ikke-justerede analyser var brug af prednisolon forbundet

med øget risiko for COVID-19, mens andre immunsupprimerende lægemidler ikke blev undersøgt.

For HIV-positive patienter gælder, at velbe-

handlede patienter med umålbar HIV og nor-

malt CD4 T-celletal ikke synes at udgøre en risikogruppe, mens patienter med lave CD4 T-celletal har øget risiko for svære forløb. Såle-

des blev der i et amerikansk studie, der inkluderede overvejende velbehandlede HIV-positive personer med bekræftet COVID-19, fundet,

at et CD4-celletal under 200 celler/mikroliter var associeret med højere risiko for indlæggelse og død.31

COVID-19-immunresponset Samlet peger data på, at såvel B-cellemedieret som T-cellemedieret immunitet har betyd-

ning for forløbet af COVID-19. B-celle-responset ses i form af, at antistofdannelse påvises

hos mange inficerede patienter, men der er en bekymring

for,

ikke

alle

SARS-CoV-2

PCR-positive patienter danner antistoffer.

BestPractice Nordic / Hospital og Klinik / NR. 1 / 2020

Samlet peger data på, at såvel B-cellemedieret som T-cellemedieret immunitet har betydning for forløbet af COVID-19. Der er endnu ikke data, der viser, om anti-

Der bruges aktuelt mange ressourcer på ud-

løbige positive data for brug af CCP på, at anti-

respons ved COVID-19. Det er evident, at en

stof-responset er varigt. Omvendt tyder fore-

stoffer kan have en vigtig rolle. Aktuelt peger data på, at det T-cellemedierede immunrespons har stor betydning for at bekæmpe

SARS-CoV-2. Forekomsten af et blivende robust og bredt T-celle-respons efter infektion er

forskning af det ekstremt komplekse immunøget forståelse af immunresponset vil få afgørende betydning for både profylakse og be-

handling af infektionen – herunder udvikling af vacciner.

umiddelbart beroligende, da det tyder på en blivende immunitet.

Referencer: 1. Frederiksen LSF, Zhang Y, Foged C, Thakur A. The Long Road Toward COVID-19 Herd Immunity: Vaccine Platform Technologies and Mass Immunization Strategies. Front. Immunol. 2020;11: 1817. 2. Zhou P, et al. A pneumonia outbreak associated with a new coronavirus of probable bat origin. Nature. 2020;579: 270-273. 3. Siracusano G, Pastori C, Lopalco, L. Humoral Immune Responses in COVID-19 Patients: A Window on the State of the Art. Front. Immunol. 2020;11: 1049. 4. Baumgarth N, Nikolich-Žugich J, Lee FE.-H, Bhattacharya D. Antibody Responses to SARS-CoV-2: Let’s Stick to Known Knowns. J. Immunol. 2020. DOI:10.4049/jimmunol.2000839. 5. Gudbjartsson DF, et al. Humoral Immune Response to SARS-CoV-2 in Iceland. N. Engl. J. Med. 2020 DOI:10.1056/NEJMoa2026116. 6. Pollán M, et al. Prevalence of SARS-CoV-2 in Spain (ENE-COVID): a nationwide, population-based seroepidemiological study. Lancet (London, England). 2020;396: 535-544. 7. Mattiuzzi C, Henry BM, Sanchis-Gomar F, Lippi G. SARSCoV-2 recurrent RNA positivity after recovering from coronavirus disease 2019 (COVID-19): a meta-analysis. Acta Biomed. 2020;91: e2020014. 8. Arafkas M, et al. Current meta-analysis does not support the possibility of COVID-19 reinfections. J. Med. Virol. 2020. DOI:10.1002/jmv.26496. 9. Galanti M, Shaman J. Direct Observation of Repeated Infections With Endemic Coronaviruses. J. Infect. Dis. DOI:10.1093/infdis/jiaa392. 10. Lee WS, Wheatley AK, Kent SJ, DeKosky BJ. Antibody-dependent enhancement and SARS-CoV-2 vaccines and therapies. Nat. Microbiol. 2020. DOI:10.1038/ s41564-020-00789-5. 11. Shah VK, Firmal P, Alam A, Ganguly D, Chattopadhyay S. Overview of Immune Response During SARS-CoV-2 Infection: Lessons From the Past. Front. Immunol. 2020;11: 1949. 12. Casadevall A, Joyner MJ, Pirofski L-A. SARS-CoV-2 viral load and antibody responses: the case for convalescent plasma therapy. J. Clin. Invest. 2020. DOI:10.1172/JCI139760. 13. Wang Y, et al. Kinetics of viral load and antibody response in relation to COVID-19 severity. J. Clin. Invest. 2020. DOI:10.1172/JCI138759. 14. Klein SL, et al. Sex, age, and hospitalization drive antibody responses in a COVID-19 convalescent plasma donor population. J. Clin. Invest. 2020. DOI:10.1172/JCI142004. 15. Joyner MJ, et al. Effect of Convalescent Plasma on Mortality among Hospitalized Patients with COVID-19: Initial Three-Month Experience. medRxiv : the preprint server for health sciences. 2020. DOI:10.1101/2020.08.12.20169359. 16. Joyner MJ, et al. Safety Update: COVID-19 Convalescent Plasma in 20,000 Hospitalized Patients. Mayo Clin. Proc. 2020;95: 1888-1897. 17. Li L, et al. Effect of Convalescent Plasma Therapy on Time to Clinical Improvement in Patients With Severe and Life-threatening COVID-19: A Randomized Clinical Trial. JAMA. 2020;324: 460-470. 18. Agarwal A, et al. Convalescent plasma in the management of moderate COVID-19 in India: An open-label parallel-arm phase II multicentre randomized controlled trial (PLACID Trial). medRxiv. 2020;2020.09.03.20187252. DOI:10.1101/2020.09.03.20187252. 19. Gharbharan A, et al. Convalescent Plasma for COVID-19. A randomized clinical trial. medRxiv. 2020;2020.07.01.20139857. DOI:10.1101/2020.07.01.20139857. 20. Avendano-Sola C, et al. Convalescent Plasma for COVID-19: A multicenter, randomized clinical trial. medRxiv 2020;2020.08.26.20182444. DOI:10.1101/2020.08.26.20182444. 21. Joyner MJ, et al. Evidence favouring the efficacy of convalescent plasma for COVID-19 therapy. medRxiv 2020;2020.07.29.20162917. DOI:10.1101/2020.07.29.20162917. 22. Remy KE, et al. Severe immunosuppression and not a cytokine storm characterizes COVID-19 infections. JCI insight 5.2020. 23. Le Bert N, et al. SARS-CoV-2-specific T cell immunity in cases of COVID-19 and SARS, and uninfected controls. Nature 2020;584: 457-462. 24. Swadling L, Maini MK. T cells in COVID-19 - united in diversity. Nat. Immunol. 2020. DOI:10.1038/s41590-020-0798-y. 25. Mateus J, et al. Selective and cross-reactive SARS-CoV-2 T cell epitopes in unexposed humans. Science. 2020. DOI:10.1126/science.abd3871. 26. Grifoni A, et al. Targets of T Cell Responses to SARS-CoV-2 Coronavirus in Humans with COVID-19 Disease and Unexposed Individuals. Cell. 2020;181: 1489-1501.e15. 27. Sekine T, et al. Robust T cell immunity in convalescent individuals with asymptomatic or mild COVID-19. Cell. 2020. DOI:10.1016/j.cell.2020.08.017. 28. Reilev M, et al. Characteristics and predictors of hospitalization and death in the first 11 122 cases with a positive RT-PCR test for SARS-CoV-2 in Denmark: a nationwide cohort. Int. J. Epidemiol. 2020. DOI:10.1093/ije/dyaa140. 29. Ravanan R, et al. SARS-CoV-2 infection and early mortality of wait-listed and solid organ transplant recipients in England: a national cohort study. Am. J. Transplant. Off. J. Am. Soc. Transplant. Am. Soc. Transpl. Surg. 2020. DOI:10.1111/ajt.16247. 30. Elias M, et al. COVID-19 Infection in Kidney Transplant Recipients: Disease Incidence and Clinical Outcomes. J. Am. Soc. Nephrol. 2020. DOI:10.1681/ASN.2020050639. 31. Dandachi D, et al. Characteristics, Comorbidities, and Outcomes in a Multicenter Registry of Patients with HIV and Coronavirus Disease-19. Clin. Infect. Dis. an Off. Publ. Infect. Dis. Soc. Am. 2020. DOI:10.1093/cid/ciaa1339.

INTERESSEKONFLIKTER: Ingen

BestPractice Nordic / Hospital og Klinik / NR. 1 / 2020

Kongres nyt Neurologi

UDVALGTE »REAL WORLD DATA« FRA MSVirtual2020 – JOINT ACTRIMS-ECTRIMS MEETING REAL WORLD DATA FOR BEHANDLING AF RRMS MED TERIFLUNOMID

I dette abstract belyses den kliniske effekt og tolerabilitet efter tre års behandling med teriflunomid, et selektivt immunsuppressivt middel med antiinflam-

matoriske egenskaber til behandling af recidiverende-remitterende multipel sklerose (RRMS).

I alt 378 patienter fra ti centre i Galicien, Spanien

blev inkluderet i studiet, hvoraf 70,6% var kvinder, 41,5% naive og med en gennemsnitlig alder på 44,9 år. Studiet viser, at behandling med teriflunomid nedsætter årligt tilbagefald med i gennemsnit henholdsvis 0,41; 0,43 og 0,47 ved et, to og tre år. Dog re-

sulterede teriflunomid i en forværring af handicappet, som blev til henholdsvis 1,9; 2,0 og 2,6 efter et, to og tre år.

I studiet konkluderes det, at »real world data« viser, at behandling giver en stabil reduktion i antal relaps dog med en mild udvikling af handikap. Teriflunomid har været veltolereret af de fleste patienter.

Kilde: P0901 - Real life efficacy and tolerability of

Teriflunomide: 3 years of following in a multicentre study in Galicia (TERIGAL 2019).

SKIFT FRA OCRELIZUMAB TIL CLADRIBIN – REAL WORLD DATA

Formålet med dette studie var at karakterisere lym-

focytprofilen og immunoglobulin-niveuet efter skift

af behandling fra ocrelizumab til cladribin-tabletter samt at vurdere sikkerhedsprofilen på kort sigt. I studiet indgik en kohorte på 20 patienter med MS fra et enkelt center i Australien.

Patienterne blev behandlet med en kumulativ dosis cladribin á 1,75 mg/kg over to behandlingsuger,

hvorefter det absolutte lymfocytantal blev målt til henholdsvis 1,6; 1,0; 0,75; 1,1 og 1,0x106 ved baseline og måned 2, 4, 7 og 12.

Konklusionen var at der ikke er nogle safety-pro-

blemer i forhold til skift fra behandling med ocrelizumab til behandling med cladribin. Efter syv måned-

ers behandling er er det gennemsnitlige lymfo-

cytantal vendt tilbage til den lave grænse i normal-

nivauet og efter 17 måneder er det gennemsnitlige IgG-niveau steget.

Kilde: P0399 - Switching from ocrelizumab to cladribine: real world data

Tysabri® (natalizumab) produktinformation

Kongres nyt SVENSK STUDIE MED REAL WORLD DATA FOR PEGINTERFERON BETA-1A BEHANDLING

Formålet med dette studie har været at følge op på

den langsigtede effekt og sikkerhed ved behandling med peginterferon beta-1a hos svenske MS-patien-

ter i et ”real world setting” med data fra det fra det landsdækkende svenske Neuro Registry (NeuroReg).

Der var i alt inkluderet 364 patienter (78% kvinder, 87% RRMS, gennemsnitlige alder <43), som blev fulgt

op til 57 måneder (gennemsnitlig 20 måneder), hvoraf 200 (57%) patienter var blevet behandlet i

mindst 12 måneder. 45% af patienterne havde skiftet fra andre injicerbare stoffer (164 patienter) mens 25% var behandlingsnaive (90 patienter) før behandlingen med peginterferon beta-1a.

I løbet af opfølgningen afbrød 68% (247/364) af

patienterne behandlingen af forskellige årsager

(60% bivirkninger, 24% manglende effekt). Den samlede stofoverlevelse var 32% (henholdsvis 40% for mænd og 30% for kvinder).

I studiet konkluderes det, at peginterferon beta-1a

er et sikkert sygdomsmodficerende lægemiddel,

men at en stor del af patienter skiftede grundet bivirkninger.

Kilde: P0380 - Real-world data of peginterferon

beta-1a from a Swedish national post-marketing surveillance study (IMSE 6) – effectiveness and safety profile.

Dette lægemiddel er underlagt supplerende overvågning. Dermed kan nye sikkerheds-oplysninger hurtigt tilvejebringes. Sundhedspersonale anmodes om at indberette alle mistænkte bivirkninger til Lægemiddelstyrelsen, Axel Heides Gade 1, DK-2300 København S. www.meldenbivirkning.dk. Dette forkortede produktresumé (SmPC) er baseret på det seneste godkendte SmPC. Fuldstændigt produktresumé og ”Information til lægen og Retningslinjer for behandling” kan rekvireres hos Biogen (Denmark) A/S, Stationsparken 37, 3. sal, 2600 Glostrup, telefon 77 41 57 57. TYSABRI® natalizumab (forkortet produktresumé afsnit markeret med * er omskrevet og/eller forkortede i forhold til det produktresumé EMA har godkendt). Sammensætning: 300 mg koncentrat til fortynding i opløsning til infusion. Hver ml koncentrat indeholder 20 mg natalizumab. Indikation: TYSABRI er indiceret som monoterapi til sygdomsmodificerende behandling af voksne med meget aktiv relapsing-remitterende multipel sklerose (MS) hos patienter med højaktiv sygdom trods et fuldstændigt og tilstrækkeligt behandlingsforløb med mindst en sygdomsmodificerende behandling (disease modifying therapy, DMT) eller til patienter med hurtigt udviklende svær relapsing-remitterende multipel sklerose. Dosering og administration: TYSABRI behandling skal initieres og overvåges af speciallæger med erfaring i diagnosticering og behandling af neurologiske tilstande på hospitaler med let adgang til MR-scanning. TYSABRI 300 mg indgives over én time som intravenøs infusion én gang hver 4. uge. TYSABRI må ikke indgives som en bolusinjektion. Patienterne skal observeres under infusionen og i 1 time efter, infusionen er tilendebragt for tegn og symptomer på overfølsomhedsreaktioner. TYSABRI anbefales ikke til brug hos patienter over 65 år. Der kan ikke gives anbefalinger vedrørende dosering til børn og unge under 18 år. Kontraindikationer: Overfølsomhed over for natalizumab eller over for et eller flere af hjælpestofferne. Progressiv Multifokal Leukoencefalopati (PML). Patienter med øget risiko for opportunistiske infektioner, herunder immunkompromitterede patienter (inklusive patienter der aktuelt får immunsuppressiv behandling eller patienter, som er immunkompromitterede pga. tidligere behandling. Kombination med anden sygdomsmodificerende behandling. Kendt aktiv malignitet, dog ikke kutant basalcelle karcinom. Advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen*: Brugen af TYSABRI er blevet associeret med en øget risiko for PML, en opportunistisk infektion forårsaget af JC-virus. Patienterne skal overvåges med regelmæssige mellemrum under hele behandlingen og skal sammen med deres sundhedspersonaleinformeres om tidlige tegn og symptomer på PML. JC-virus forårsager også JCV-granularcelle-neuronopati (GCN), som er blevet indberettet hos patienter behandlet med TYSABRI. Symptomerne på JCV GCN ligner symptomerne på PML (f.eks. cerebellart syndrom). Risikofaktorer associeret med en øget risiko for PML: tilstedeværelse af anti-JCV-antistof, behandlingens varighed (Efter 2 år skal alle patienter geninformeres om risikoen for PML ved behandling med TYSABRI), brugen af immunsupprimerende lægemidler inden behandling med TYSABRI. Hos anti-JCV-antistof-positive patienter tyder det på, at dosering af TYSABRI med forlænget interval (gennemsnitligt doseringsinterval på cirka 6 uger) er forbundet med en lavere PML-risiko sammenlignet med godkendt dosering. Hvis der anvendes forlænget doseringsinterval, skal der udvises forsigtighed, idet effekten ved dosering med forlænget interval ikke er klarlagt, og det associerede benefit/risk-forhold er ukendt på nuværende tidspunkt (se pkt. 5.1). For yderligere oplysninger henvises der til Information til lægen og Retningslinjer for behandling. Læger henvises til ”Information til Lægen og Retningslinjer for Behandling” for yderligere information om håndtering af risikoen for PML hos TYSABRI-behandlede patienter. Sikkerheden og effekten af TYSABRI i kombination med andre immunosuppressive og antineoplastiske behandlinger er ikke blevet udførligt undersøgt. Brug af disse midler samtidig med anvendelse af TYSABRI kan øge risikoen for infektioner, inklusive opportunistiske infektioner og er derfor kontraindiceret. I kliniske fase III-studier med MS-patienter var samtidig behandling af attakker med kortvarig kortikosteroid ikke associeret med øget hyppighed af infektioner. Kortvarig kortikosteroid-behandling kan anvendes i kombination med TYSABRI. Patienter med tidligere behandling med immunsupprimerende lægemidler har en øget risiko for PML. Der er ikke udført studier for at evaluere TYSABRIs virkning og sikkerhed i forbindelse med skift fra en sygdomsmodificerende behandling (DMT) med immunsuppressiv virkning. Det er ukendt, om patienter, der skifter fra en sådan behandling til TYSABRI, har en øget risiko for PML. Disse patienter bør derfor overvåges hyppigere (dvs. som patienter, der skifter fra immunsupprimerende lægemidler til TYSABRI). Der bør udvises forsigtighed hos patienter, som tidligere har modtaget immunsupprimerende midler, så der gives tilstrækkelig tid til, at immunsystemets funktion genetableres. Læger skal evaluere hvert enkelt tilfælde for at fastslå, hvorvidt der er tegn på en immunkompromitteret tilstand, inden behandling med TYSABRI påbegyndes. Når patienter skifter fra en anden sygdomsmodificerende behandling (DMT) til TYSABRI, skal halveringstiden og virkningsmekanismen af den anden behandling tages i betragtning for at undgå en additiv virkning på immunsystemet, mens risikoen for sygdomsreaktivering samtidig skal minimeres. Komplet blodtælling (CBC inklusive lymfocytter) anbefales, før TYSABRI-behandling initieres, for at sikre, at virkningen af den tidligere behandling på immunsystemet (dvs. cytopeni) er ophørt. Patienter kan skifte direkte fra beta interferon eller glatirameracetat til TYSABRI, forudsat at der ikke er relevante behandlingsrelaterede abnorme fund f.eks. neutropeni eller lymfopeni. Når der skiftes fra dimethylfumarat, skal udvaskningsperioden være tilstrækkelig lang til, at lymfocyttallet er normaliseret, før behandlingen med TYSABRI startes. Efter seponering af fingolimod vender lymfocyttallet gradvist tilbage til normalområdet i løbet af 1 til 2 måneder. Udvaskningsperioden skal være tilstrækkelig lang til, at lymfocyttallet er normaliseret, før behandlingen med TYSABRI startes. Teriflunomid elimineres langsomt fra plasma. Uden en accelereret eliminationsprocedure kan clearance af teriflunomid fra plasma tage fra flere måneder til op til 2 år. En accelereret eliminationsprocedure anbefales som defineret i produktresuméet for teriflunomid, eller alternativt skal udvaskningsperioden være minimum 3,5 måneder. Der skal udvises forsigtighed med hensyn til mulige samtidige virkninger på immunsystemet, når patienterne skifter fra teriflunomid til TYSABRI. Alemtuzumab har en markant langvarig immunsuppressiv virkning. Da den reelle virkningsvarighed er ukendt, anbefales det ikke at påbegynde behandling med TYSABRI efter alemtuzumab, medmindre fordelene for den enkelte patient klart opvejer risiciene. Hvis der er mistanke om PML eller JCV GCN, skal yderligere administration suspenderes, indtil PML er blevet udelukket. Infektioner: TYSABRI øger risikoen for at udvikle encephalitis og meningitis forårsaget af herpes simplex- og varicella-zoster-virus. Hvis herpes encephalitis eller meningitis opstår, skal TYSABRI seponeres og passende behandling administreres. Akut retinal nekrose (ARN) er observeret hos patienter, der har fået TYSABRI. Patienter med øjensymptomer som nedsat synsskarphed, røde eller smertende øjne, bør henvises til retinal screening for ARN og ved klinisk diagnose, bør det overvejes at seponere behandlingen. Hvis der er mistanke om infektioner herunder anden opportunistisk infektion skal TYSABRI suspenderes, indtil mistanken er afkræftet ved yderligere evalueringer. Overfølsomhedsreaktioner: er blevet associeret med TYSABRI, herunder alvorlige systemiske reaktioner. Sygdomsforværring eller infusionsrelaterede hændelser kan indikere udvikling af antistoffer mod natalizumab. Hvis der er antistoffer til stede, og hvis disse forbliver positive ved en bekræftende test efter mindst seks uger, bør behandlingen afbrydes. Patienter, der kortvarigt er blevet eksponeret for TYSABRI og derefter har haft en længerevarende periode uden behandling, har en højere risiko for at udvikle antistoffer mod natalizumab og/eller overfølsomhed ved readministration, derfor bør tilstedeværelsen af antistoffer også evalueres for denne gruppe. Yderligere infusionsrelaterede reaktioner, der var associeret med persisterende antistoffer omfattede rigor, kvalme, opkastning og rødmen. Hepatiske bivirkninger: alvorlige leverskader, øgede leverenzymer, hyperbilirubæmi er rapporteret i post-marketing fasen. Alvorlig anæmi og hæmolytisk anæmi er i sjældne tilfælde rapporteret efter markedsføring. Patienterne bør overvåges for nedsat leverfunktion. Graviditet og amning: Fordele og ulemper ved behandling med Tysabri under graviditet skal afvejes i forhold til patientens kliniske tilstand og risikoen for fornyet sygdomsaktivitet ved behandlingsstop. Hvis en kvinde bliver gravid, mens hun får TYSABRI, bør det overvejes at seponere TYSABRI. Amning bør afbrydes under behandling med TYSABRI. Patienter der oplever svimmelhed bør informeres om ikke at føre motorkøretøj eller betjene maskiner før svimmelheden er forsvundet. Virkninger set på laboratorieprøver: Behandling med TYSABRI blev associeret med stigning i cirkulerende lymfocytter, monocytter, eosinofile granulocytter, basofile granulocytter og kerneholdige røde blodlegemer. Der blev ikke observeret stigninger i neutrofile granulocytter. Under behandling med TYSABRI blev der observeret mindre reduktioner i hæmoglobinniveauet. Efter markedsføring er der indberettet eosinofili uden kliniske symptomer. I de tilfælde TYSABRI blev seponeret, faldt de forhøjede eosinofil-niveauer. Bivirkninger*: Hyppighed er defineret på følgende måde: Meget almindelig (≥ 1/10), almindelig (≥ 1/100 til < 1/10), ikke almindelig (≥ 1/1.000 til < 1/100). Infektioner og parasitære sygdomme: Meget almindelig: urinvejsinfektion, nasofaryngitis. Immunsystemet: Almindelig: urticaria. Ikke almindelig: overfølsomhed. Nervesystemet: Meget almindelig: hovedpine, svimmelhed. Ikke almindelig: PML. Mave-tarm: Meget almindelig: kvalme. Almindelig: opkastning. Knogler, led, muskler og bindevæv: Meget almindelig: artralgi. Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet: Meget almindelig: træthed. Almindelig: rigor, feber. Infusionsreaktioner: optrådte hos 23,1 % af de MS-patienter, der blev behandlet med natalizumab (placebo: 18,7 %) i 2 års kontrollerede studier. Hændelser, der blev indberettet hyppigere i forbindelse med natalizumab end med placebo, omfattede svimmelhed, kvalme, urticaria og rigor. Overfølsomhedsreaktioner: Anafylaktiske/anafylaktoide reaktioner forekom hos mindre end 1 % af de patienter, der fik TYSABRI i 2 års kontrollerede studier. Immunogenicitet: Persisterende antistoffer er associeret med en væsentlig nedsættelse af effekten af TYSABRI og en øget forekomst af overfølsomhedsreaktioner. Emballage: 15 ml TYSABRI i et hætteglas (Type I glas) med en prop (chlorbutylgummi) og en forsegling (aluminium) med flip-off hætte. Pakkestørrelse ét hætteglas pr. karton. Udlevering: BEGR (kun til sygehuse). Pris: Se dagsaktuelle priser på medicinpriser.dk INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN: Biogen Netherlands B.V., Prins Mauritslaan 13, 1171 LP Badhoevedorp, Holland MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER: EU/1/06/346/001. Reference 1. BUTZKUEVEN H LUDWIG L PELLEGRINI F ET AL. EFFICACY AND SAFETY OF NATALIZUMAB IN MULTIPLE SCLEROSIS: INTERIM OBSERVATIONAL PROGRAMME RESULTS. J NEUROL NEUROSURG PSYCHIATRY 2014;85:1190–1197

Biogen-23754 – 29. juni 2020 Se annonce side 15.

Biogen-23754 – 29. juni 2020

T YSABRI O B S ER VAT I O N A L 1 PROGRA M ®

10 års dokumenteret data på1 • Sikkerhed • Effekt på sygdomsaktivitet og handikapudvikling • Behandlingsophør

L Æ S M E R E OM T Y S A B R I ® PÅ B I O G E N PRO. D K

Se pligttekst side 14.

Trombolysebehandling af stroke for patienter i

NOAK-behandling

Stroke (apopleksi) er en hyppig dødsårsag, og er den almindeligste grund til hjerneskade hos voksne. Trombolysebehandling er effektiv og fremmer rekanalisering hos stroke-patienter med akut iskæmisk stroke. Patienter i behandling med en trombin-hæmmer kan behandles med specifik antidot, hvilket gør trombolyse mulig umiddelbart efter. NOAK-behandling med faktor Xa-hæmmere er kontraindikation for trombolysebehandling, og en effektiv antidot til faktor Xa-hæmmere vil gøre trombolysebehandling mulig ved stroke hos patienter, der er i faktor Xa-hæmmer NOAK-behandling. ANNA MARIA STRØMMEN er afdelingslæge ved Neurologisk Afdeling på

moragier (ICH) og 3-5% subarachnoidale hæ-

IVERSEN er uddannet cand.med. Hun er overlæge ved Apopleksienhe-

sygdom, relateret til hypertension eller amylo-

Rigshospitalet. Hun har også en og ph.d.-grad. HELLE KLINGENBERG den, Neurologisk Klinik på Rigshospitalet samt klinisk lektor ved Institut for Klinisk Medicin på Københavns Universitet.

Stroke (apopleksi, blodprop eller blødning i

hjernen) er en hyppig årsag til død verden over, og er den hyppigste årsag til erhvervet 1

hjerneskade hos voksne. I Danmark rammes ca. 12.000 personer af stroke årligt.

Ca. 85% af alle tilfældene er på iskæmisk

id angiopati.

Ca. 15% af ICH-tilfældene skyldes årsager som for eksempel underliggende tumorer eller

vaskulære malformationer. Patienter, der er i behandling med orale antikoagulantia grundet en underliggende atrieflimren, har en årlig

ICH-risiko på ca. 0,2-0,5% for non-vitamin K

antagonist orale antikoagulantia (NOAK) og ca. 0,85-1,1% for warfarin.

der medfører karokklusion og dermed ilt og

Trombolysebehandling Effekten af trombolysebehandling med alte-

blodtilførslen ikke genvindes inden for få mi-

blev påvist i de første store randomiserede

baggrund på grund af trombose eller emboli,

glukosemangel, resulterende i celledød, hvis nutter.

Afhængigt af kollateral karforsyning og spontan trombolyse kan det omkringliggende væv dog opretholde en vis blodtilførsel i få ti-

mer – et område kaldet penumbra. Ved manglende reperfusion vil denne blodtilførsel dog ophøre, resulterende i et større infarceret om-

råde, der består af kerne-infarktet og den tidligere penumbra.

Hjerneblødning udgør 15% af alle stroke-tilfælde, heraf er ca. 10-12% intracerebrale hæ-

moragier (SAH). ICH skyldes oftest småkars-

plase (Actilyse®) på akut iskæmisk stroke (AIS)

studier i USA og Europa,2-4 og behandlingen

godkendtes af FDA i 1999. I Danmark blev intravenøs trombolysebehandling af AIS med alte-

plate (Actilyse®) godkendt af Lægemiddelstyrelsen i 2002.

Alteplase er rekombinant human vævsplas-

minogenaktivator og aktiverer plasminogens omdannelse til plasmin med deraf nedbrydning af fibrin.

Tilbuddet om trombolysebehandling blev i Danmark landsdækkende på specialiserede

BestPractice Nordic / Hospital og Klinik / NR. 1 / 2020

Alteplase er rekombinant human vævsplasminogenaktivator og aktiverer plasminogens omdannelse til plasmin med deraf nedbrydning af fibrin. trombolysecentre i 2008, med telemedicinsk

kant raten af ICH i forhold til warfarin-behand-

bolysebehandling øger chancen for rekanali-

rat er fra 5-17 timer med daglig indtagelse for-

Aktuelt er tidsvinduet, at behandling skal

ler nyrefunktion skal præparaterne gives i re-

dækning på Bornholm og Færøerne. Tromsering, jo hurtigere den gives.5

være initieret inden for 4½ time fra symptomdebut.6 Ved ukendt debut inden for 24 timer, som ved wake-up stroke, kan man, i fald MR vi-

ser relevant DWI (Diffusion Weighted Imaging)

ling.10-13 Halveringstiden afhængigt af præpa-

delt på en-to doser. Afhængigt af alder og/el-

duceret dosis, hvoraf der kun foreligger be-

grænsede data for disse subgruppeanalyser for nogle af præparaterne.

sikkert og med god effekt behandle med Ac-

Antidotbehandling til NOAK og reverterende behandling Aktuelt findes der ikke en hurtig test for NO-

Kriterierne for trombolysebehandling er til-

eller den antikoagulerende effekt af præpara-

læsion, og der ikke er FLAIR-positive (Fluid-Attenuated Inversion Recovery) forandringer, tilyse®.7

gængelige i den neurologiske behandlingsvejledning. I 2018 fik 22% af alle AIS-patienter i 8

Danmark

revaskulariserende

(www.sundhed.dk).

behandling

NOAK-præparater AIS skyldes i op til 20-25% af tilfældene kardiel-

le embolier, oftest fra atrieflimren. Heraf får ca.

AK-præparater, som kan måle plasmaniveau terne.

Idarucizumab (Praxbind®), en antidot til dabigatran, er et humaniseret monoklonalt anti-

stoffragment, der neutraliserer den antikoagu-

lerende effekt fuldstændigt efter indgift ved at bindes med en ca. 300 gange stærkere affini-

tet til dabigatran og dens metabolitter. Praxbind® er vist at reducere mortaliteten ved ICH.14

1-2% af alle patienter med atrieflimren nyt AIS

Idarucizumab er tilgængelig på det danske

Behandling med trombolyse er kontraindiceret

Aktuelt er der antidoter på vej til direkte fak-

trods relevant antikoagulerende behandling. ved samtidig antikoagulerende behandling på grund af risikoen for ICH.

For patienter i antikoagulerende behandling med warfarin har studier vist, at trombolyse-

behandling ikke øger risikoen for intracerebral hæmorhagi ved INR ≤1,7.9 Stigningen i brugen af NOAK-præparater på grund af en generel

favorabel risiko-gevinst-profil, fravær af behov

for hyppig INR-kontrol, og langt færre fødeva-

reinteraktioner i forhold til warfarin, medfører, at en stor andel af de patienter, der nu indlæg-

ges med ICH og samtidig er i antikoagulerende behandling, er i NOAK-behandling.

Af de fire NOAK-præparater, der er på mar-

kedet, er dabigatran (Pradaxa®) en direkte trombin-hæmmer, mens apixaban (Eliquis®), rivaroxaban (Xarelto®) samt edoxaban (Lixiana®) er direkte faktor Xa-hæmmere.

Alle fire NOAK-præparater reducerer signifi-

BestPractice Nordic / Hospital og Klinik / NR. 1 / 2020

marked. tor

Xa-hæmmere.

Andexanet

alfa

(On-

dexxya®), godkendt i EU og under vurdering i

Medicinrådet, er rekombinant modificeret faktor Xa, som faktor Xa-hæmmere bindes til

med samme affinitet som til naturligt forekommende faktor-Xa. Derved frigøres sidstnævnte med hæmostase til følge.

Andexanet alfa skal gives som en intravenøs

bolus over 15-30 minutter, afhængigt af dosis og tidspunkt for indtaget faktor Xa-hæmmer. Bolus af andexanet alfa skal efterfølges af en

kontinuerlig infusion i 120 minutter.15 Antidoten er foreløbig godkendt til brug ved kun apixaban og rivaroxaban.

For nuværende findes der i Danmark således

kun ikke-specifik reverterende behandling af faktor Xa-hæmmere. Protrombin complex concentrat (PCC), som for eksempel Oc-

taplex®, er en kombination af koagulationsfak-

torerne II, VII, IX og XII, samt de antikoaguleren-

se-retningslinjer baseret på farmakologiske

til akut revertering af behandling med vitamin

er funktionelt antikoagulerede og derfor kan

de faktorer protein C og protein S, og benyttes K-antagonister med INR >1,4, sammen med vi-

principper om, hvornår patienter ikke længere trombolysebehandles.19 Antidoten til faktor

tamin K, for at mindske hæmatomprogression.

Xa-hæmmere, andexanet alfa, er, på grund af

har der hidtil været anbefalinger om behand-

infusion, ikke velegnet til brug ved trombolyse.

Hos patienter i faktor Xa-hæmmere med ICH ling med PCC, omend nylige studier ikke viser en reduceret hæmatomekspansion med behandlingen, eller reduceret mortalitet.

Hos

ICH-patienter i antikoagulerende behandling foreligger der ikke evidens for behandlingseffekt med tranexamsyre, der virker ved at hæmme fibrinolysen.17

NOAK-behandling og trombolyse Trombolysebehandling af patienter i forudgående NOAK-behandling er primært beskrevet

ved case reports samt et mindre registerbase-

ret studie. For patienter i dabigatran viser re18

gisterstudier, at Praxbind®, givet umiddelbart inden trombolysebehandling, er sikkert at bruge.

For de øvrige NOAK-præparater, det vil sige

dosering med bolus, efterfulgt af kontinuerlig Hos patienter, der har indtaget faktor Xa-hæmmere inden for 12 timer, kan trom-

bolysebehandling ikke gives. Såfremt patienten har indtaget faktor Xa-hæmmere 12-48 ti-

mer før, er der mulighed for måling af plasmaværdier af disse, og såfremt plasmaværdier er

under detektionsgrænsen, eller måling af plasmaniveau peger på, at patienten funktionelt ikke er antikoaguleret, kan der behandles med trombolyse.

Patienter med AIS, som er i behandling med

faktor Xa-hæmmere, kan behandles med trombolyse, såfremt patienten med sikkerhed

ikke har taget medicinen inden for de seneste 48 timer, og der i øvrigt er normal nyrefunktion.20

faktor Xa-hæmmere, er aktuelle tromboly-

BestPractice Nordic / Hospital og Klinik / NR. 1 / 2020

KONKLUSION: Trombolysebehandling er effektiv og fremmer rekanalisering hos patienter med AIS. Patienter i behandling med den direkte trombin-hæmmer dabigatran kan behandles med specifik antidot, der efter et par minutter muliggør trombolysebehandling. NOAK-behandling med faktor Xa-hæmmere er, afhængigt af tidspunkt for indtagelse, kontraindikation for trombolysebehandling. Udvikling af en let håndterbar, hurtigtvirkende antidot til faktor Xa-hæmmere vil muliggøre trombolysebehandling ved AIS hos patienter i NOAK-behandling med faktor Xa-hæmmer.

Referencer: 1. Lozano R, et al. Global and regional mortality from 235 causes of death for 20 age groups in 1990 and 2010: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2010. Lancet. 2012;380: 2095-2128. 2. The National Institute of Neurological Disorders and Stroke rt-PA Stroke Study Group. Tissue plasminogen activator for acute ischemic stroke. N. Engl. J. Med. 1995;333. 3. Hacke W, et al. Intravenous thrombolysis with recombinant tissue plasminogen activator for acute hemispheric stroke. The European Cooperative Acute Stroke Study (ECASS). JAMA J. Am. Med. Assoc. 1995;274: 1017-1025. 4. Hacke W, et al. Randomised double-blind placebo-controlled trial of thrombolytic therapy with intravenous alteplase in acute ischaemic stroke (ECASS II). Lancet. 1998;352: 1245-1251. 5. Emberson J, et al. Effect of treatment delay, age, and stroke severity on the effects of intravenous thrombolysis with alteplase for acute ischaemic stroke: A meta-analysis of individual patient data from randomised trials. Lancet. 2014;384: 1929-1935. 6. Hacke W, et al. Thrombolysis with Alteplase 3 to 4.5 Hours after Acute Ischemic Stroke. N. Engl. J. Med. 2008;359: 13171329. 7. Thomalla G, et al. MRI-Guided thrombolysis for stroke with unknown time of onset. N. Engl. J. Med. 2018;379: 611-622. 8. Blauenfeldt R, Wienecke T. National Behandlingsvejledning - Iskæmisk Apopleksi - Akut udredning og behandling 2019. https://neuro.dk/wordpress/nnbv/iskaemisk-apopleksi-akut-udredning-og-behandling/. 9. Xian Y, et al. Risks of intracranial hemorrhage among patients with acute ischemic stroke receiving warfarin and treated with intravenous tissue plasminogen activator. JAMA - J. Am. Med. Assoc. 2012;307: 2600-2608. 10. Granger CB, et al. Apixaban versus Warfarin in Patients with Atrial Fibrillation. N. Engl. J. Med. 2011;365: 981-992. 11. Giugliano RP, et al. Edoxaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N. Engl. J. Med. 2013;369: 2093-2104. 12. Patel M, et al. Rivaroxaban versus Warfarin in Nonvalvular Atrial Fibrillation. N. Engl. J. Med. 2011;365: 883-891. 13. Connolly S, et al. Dabigatran versus Warfarin in Patients with Atrial Fibrillation. N. Engl. J. Med. 2009;361: 1139-1151. 14. Kermer P, et al. Antagonizing dabigatran by idarucizumab in cases of ischemic stroke or intracranial hemorrhage in Germany—Updated series of 120 cases. Int. J. Stroke. 2020;0: 1-10. 15. Powell J, et al. Andexanet alfa: A Novel Factor Xa Inhibitor Reversal Agent. Ann. Pharmacother. 2019;53: 940-946. 16. Gerner ST, et al. Association of prothrombin complex concentrate administration and hematoma enlargement in non-vitamin K antagonist oral anticoagulant-related intracerebral hemorrhage. Ann. Neurol. 2018;83: 186-196. 17. Sprigg N, et al. Tranexamic acid to improve functional status in adults with spontaneous intracerebral haemorrhage: the TICH-2 RCT. Health Technol. Assess. (Rockv). 2019;23: vii-48. 18. Xian Y, et al. Use of Intravenous Recombinant Tissue Plasminogen Activator in Patients with Acute Ischemic Stroke Who Take Non-Vitamin K Antagonist Oral Anticoagulants before Stroke. Circulation. 2017;135: 1024-1035. 19. Powers WJ, et al. 2018 Guidelines for the Early Management of Patients With Acute Ischemic Stroke: A Guideline for Healthcare Professionals From the American Heart Association/American Stroke Association. Stroke. 2018;49. 20. Dansk Selskab for Apopleksi. www.dsfa.dk/wp-content/uploads/Nationale_retningslinier_trombolyse_2016_110216.pdf

INTERESSEKONFLIKTER: Ingen BestPractice Nordic / Hospital og Klinik / NR. 1 / 2020

Incidens af neuromyelitis optica spektrum-sygdomme - og betydning af antistoffer mod myelin oligodendrocyt glycoprotein hos børn i perioden 2008-2018 Erhvervede demyeliniserende sygdomme dækker over akutte immunmedierede

demyeliniserende sygdomme i centralnervesystemet. De seneste 10-15 år har påvisning af immunoglobulin G-antistoffer mod aquaporin-4 og myelin oligoden-

drocyt glykoprotein (MOG) vist sig at afgrænse to vigtige sygdomskategorier in-

den for de erhvervede demyeliniserende sygdomme. Neuromyelitis optica spek-

trum-sygdom og anti-MOG associeret sygdom hos børn er sjældne, men en tredjedel af børn med antistoffer mod MOG havde en ny demyeliniserende sygdomsepisode i den fireårige opfølgningsfase.

MAGNUS SPANGSBERG BOESEN er ph.d.-studerende ved BørneUngeKli-

sepisoden kun vil forekomme en enkelt gang

me på Herlev Hospital. CHRISTINA E. HØI-HANSEN er uddannet dr.med.

encefalomyelitis [ADEM]), eller om sygdoms-

nikken på Rigshospitalet og ved Afdeling for Hjerne- og Nervesygdom-

og er overlæge ved BørneUngeKlinikken på Rigshospitalet. FINN SELLE-

BJERG er professor ved Dansk Multipel Sklerose Center under Neurologisk Afdeling på Rigshospitalet.

Erhvervede

(hvilket ofte er tilfældet med akut dissemineret episoden er første attak ved sygdom med

gentagne sygdomsepisoder (for eksempel multipel sklerose).

Hvis der skønnes at være stor risiko for gendemyeliniserende

sygdomme

dækker over akutte immunmedierede demye-

liniserende sygdomme i centralnervesystemet. Det er vigtigt at stille disse diagnoser ret-

tagne attakker, skal barnet i en forebyggende immunmodulerende behandling (for eksem-

pel multipel sklerose-medicin såsom rituximab eller metrotrexat).

iværksat tidligt i sygdomsforløbet, kan forbed-

To vigtige sygdomskategorier Inden for de seneste 10-15 år har påvisning af

diagnosen hos børn under 18 år, hvor erhver-

rin-4 og myelin oligodendrocyt glykoprotein

tidigt, fordi immunmodulerende behandling, re prognosen.2 Det er dog ofte svært at stille

vede demyeliniserende sygdomme er yderst sjældne, og hvor klinikeren nøje bør overveje alternative diagnoser.3

Når klinikeren har stillet diagnosen »erhver-

vet demyeliniserende sygdom« hos et barn, kan det være svært at afgøre, om sygdom-

immunoglobulin G-antistoffer mod aquapo(MOG) vist sig at afgrænse to vigtige sygdomskategorier inden for de erhvervede de-

myeliniserende sygdomme. Disse to sygdom-

skategorier er vigtige at skelne fra for eksem-

pel multipel sklerose, fordi behandlinger og prognoser er markant forskellige.4-6

BestPractice Nordic / Hospital og Klinik / NR. 1 / 2020

Figur 1 – Børn testet for immunoglobulin G-antistoffer mod MOG og aquaporin-4 i Danmark i perioden 2008-2018 40 Anti-aquaporin-4

Anti-MOG

Børn testet

30 25 20 15 10

2028

2017

2016

2015

2014

2013

2012

2011

2010

2009

2008

Årstal

MOG er et overfladeprotein på oligodendrocytter og myelinskeder i centralnervesystemet,

hvorimod aquaporin-4 er et protein, der er knyttet til vandkanaler på astrocytter.4,7 Neuromyelitis

optica

spektrum-sygdomme

kan opdeles i to grupper:

• Neuromyelitis optica-sygdom med tilstedeværelse af antistoffer mod aquaporin-4

diagnosticeres ved påvisning af antistoffer

mod aquaporin-4 samt et af seks kernekarakteristika for sygdommen.

• Neuromyelitis optica-sygdom uden antistoffer mod aquaporin-4 kræver to kerneka-

rakteristika og klassiske magnetisk resonans imaging-fund, hvor et af kernekarakteristi-

kaene skal være optikus neurit, transvers myelit eller area postrema-syndrom.4

Diagnostiske kriterier for MOG-antistof associeret sygdom er ikke endeligt fastlagt endnu.5

Formål Vores formål var at anslå incidensen af neuromyelitis optica spektrum-sygdomme hos børn under 18 år i Danmark i perioden 2008-

2018. Derudover ville vi undersøge den diag-

nostiske og prognostiske værdi af antistoffer mod MOG hos børn med ADEM. ADEM er den hyppigst forekommende erhvervede demyeli-

niserende sygdom hos børn under 11 år, og

antistoffer mod MOG ser ud til at være særligt vigtige at påvise ved denne sygdom.3,8,9

Metode Studiet var et landsdækkende og populationsbaseret kohorte-studie. Data var fra Landspa-

Hos børn med antistoffer mod MOG havde 32% af børnene en fornyet demyeliniserende sygdomsepisode i opfølgningsfasen. BestPractice Nordic / Hospital og Klinik / NR. 1 / 2020

tientregistret og Det Danske Sklerose Register

Vi identificerede fire børn med neuromyelitis

fer mod aquaporin-4 og MOG. Børnenes diag-

incidens på 0,031 pr. 100.000 børneår (95% CI:

samt fra laboratorier, der analyserer antistofnoser blev fastslået ved journalgennemgang, og hos børn med ADEM udførte vi blindet magnetisk resonans imaging-gennemgang.

Resultater Figur 1 viser antallet af børn testet for antistof-

optica spektrum-sygdom, hvilket svarer til en

0,011 - 0,082). Hos børn med antistoffer mod MOG havde 32% af børnene en fornyet demye-

liniserende sygdomsepisode i opfølgningsfasen.

fer mod aquaporin-4 og MOG i perioden 2008-

Konklusion Neuromyelitis optica spektrum-sygdom og

stoffer mod aquaporin-4 eller MOG. Tabel 1 vi-

sjældne sygdomme, men en tredjedel af børn

2018. Samlet set blev 242 børn testet for antiser disse børns diagnoser.

Børnene med erhvervede demyeliniserende

sygdomme fulgtes med en median på 4,2 år

(minimum = 0,1 år og maksimum = 13,6 år). I denne gruppe havde 4% antistoffer mod

aquaporin-4 og 18% mod MOG. Begge børn

med ADEM, som efterfølgende havde en de-

anti-MOG associeret sygdom hos børn er med antistoffer mod MOG havde en ny demy-

eliniserende sygdomsepisode i opfølgningsfasen på ca. fire år. Gentagne demyeliniserende

sygdomsepisoder efter ADEM ser ud til at være sjældne, men begge børn, der oplevede dette, havde antistoffer mod MOG.

myeliniserende sygdomsepisode, havde antistoffer mod MOG.

Tabel 1 - Diagnoser hos børn testet for antistoffer mod MOG eller aquaporin-4 i Danmark i perioden 2008-2018 Sygdomskategori Børn testet for antistoffer mod MOG eller aquaporin-4 Erhvervet demyeliniserende sygdom • Multipel sklerose • Neuromyelitis optica spektrum-sygdom • Akut dissemineret encephalomyelitis (ADEM) • Non-ADEM klinisk isoleret syndrom

Børn, antal (%) 242 (100%) 134 (55%) 52 (21%) 4 (2%) 27 (11%) 42 (17%)

• ADEM efterfulgt af optikus neurit

1 (0,4%)

• Multifasisk ADEM

1 (0,4%)

• Gentagne episoder med optikus neurit • Gentagne episoder med transvers myelit • Radiologisk isolateret syndrom

3 (1%) 1 (0,4%) 3 (1%)

Øvrige sygdomme i centralnervesystemet

68 (28%)

Non-centralnervesystems-sygdomme

40 (17%)

BestPractice Nordic / Hospital og Klinik / NR. 1 / 2020

Vores formål var at anslå incidensen af neuromyelitis optica spektrum-sygdomme hos børn under 18 år i Danmark i perioden 2008-2018. Tabel 2 - Diagnoser hos børn med immunoglobulin G-antistoffer mod MOG og aquaporin-4 i Danmark i perioden 2008-2018

Anti-aquaporin-4

Anti-MOG

Børn testet, Børn testet, positive/ positive/ total (%) total (%)

Total

8/217 (4%)

19/122 (16%)

Erhvervet demyeliniserende sygdom

5/121 (4%)

17/92 (18%)

• Multipel sklerose

1/46 (2%)

3/42 (7%)

• Neuromyelitis optica spectrum-sygdom

3/4 (75%)

2/3 (67%)

• Non-ADEM klinisk isoleret sygdom

0/39 (0%)

4/25 (16%)

1/24 (4%)

6/16 (38%)

• ADEM efterfulgt af optikus neurit

0/1 (0%)

1/1 (100%)

• Multifasisk ADEM

0/1 (0%)

1/1 (100%)

• Gentagne episoder med optikus neurit

0/3 (0%)

0/1 (0%)

• Gentagne episoder med transverse myelit

0/1 (0%)

—

• Radiologisk isolateret syndrom

0/2 (0%)

0/3 (0%)

3/96 (3%)

2/30 (7%)

• Monofasisk ADEM

Non-erhvervet demyeliniserende sygdom

Referencer: 1. Krupp LB, Tardieu M, Amato MP, Banwell B, Chitnis T, Dale RC, et al. International Pediatric Multiple Sclerosis Study Group criteria for pediatric multiple sclerosis and immune-mediated central nervous system demyelinating disorders: revisions to the 2007 definitions. Mult Scler. 2013 Sep;19(10): 1261-1267. 2. Waldman A, Ghezzi A, Bar-Or A, Mikaeloff Y, Tardieu M, Banwell B. Multiple sclerosis in children: an update on clinical diagnosis, therapeutic strategies, and research. Lancet Neurol. 2014 Sep;13(9): 936-948. 3. Boesen MS, Magyari M, Koch-Henriksen N, Thygesen LC, Born AP, Uldall PV, et al. Pediatric-onset multiple sclerosis and other acquired demyelinating syndromes of the central nervous system in Denmark during 1977-2015: A nationwide population-based incidence study. Mult Scler J. 2018 Jul;24(8): 1077-1086. 4. Wingerchuk DM, Banwell B, Bennett JL, Cabre P, Carroll W, Chitnis T, et al. International consensus diagnostic criteria for neuromyelitis optica spectrum disorders. Neurology. 2015 Jul 14;85(2): 177-189. 5. Hacohen Y, Mankad K, Chong WK, Barkhof F, Vincent A, Lim M, et al. Diagnostic algorithm for relapsing acquired demyelinating syndromes in children. Neurology. 2017 Jul 18;89(3): 269-278. 6. Hacohen Y, Wong YY, Lechner C, Jurynczyk M, Wright S, Konuskan B, et al. Disease Course and Treatment Responses in Children With Relapsing Myelin Oligodendrocyte Glycoprotein Antibody-Associated Disease. JAMA Neurol. 2018 Apr 1;75(4): 478-487. 7. Bradl M, Reindl M, Lassmann H. Mechanisms for lesion localization in neuromyelitis optica spectrum disorders. Curr Opin Neurol. 2018 Jun;31(3): 325-333. 8. Boesen MS, Magyari M, Koch-Henriksen N, Uldall PV, Thygesen LC, Blinkenberg M, et al. Implications of the International Paediatric Multiple Sclerosis Study Group consensus criteria for paediatric acute disseminated encephalomyelitis: a nationwide validation study. Dev Med Child Neurol. 2018 Nov 1;60(11): 1123-1131. 9. Hacohen Y, Absoud M, Deiva K, Hemingway C, Nytrova P, Woodhall M, et al. Myelin oligodendrocyte glycoprotein antibodies are associated with a non-MS course in children. Neurol Neuroimmunol Neuroinflammation. 2015 Apr;2(2): e81.

INTERESSEKONFLIKTER: Ingen BestPractice Nordic / Hospital og Klinik / NR. 1 / 2020

Monitorering af funktionsniveau hos personer med

multipel sklerose

I ca. ti år har der været stor interesse for de såkaldte Remote Measurement Technologies (RMT), hvormed man via sensorer i smartphones eller tablets kan registrere status og udvikling af multipel sklerose (MS). Vi vil afklare, om MS kan opdages på et subklinisk tidspunkt, samt hvordan RMT kan anvendes, gennemføres, accepteres og overholdes med henblik på videregivelse af information. JOY MELCHERT er projektkoordinator i Dansk Multipel Sclerose Center

ner, der bidrager til forringelse af livskvaliteten

strup.

Derudover oplever mere end 90% af alle

ved Neurologisk Klinik Skleroseambulatoriet på Rigshospitalet i Glo-

MS-patienterne svær sklerosetræthed, kaldet Multipel sklerose (MS) er en kronisk demyeliniserende lidelse i centralnervesystemet. På ver-

densplan lever 2,3 millioner mennesker med MS, og de debuterer hovedsageligt i alderen 20-40 år.

Forløbet af MS er primært domineret af to klini-

MS-relateret fatigue, hvor halvdelen af patien-

terne med MS anser det som sygdommens største byrde. De kognitive funktioner såsom hukommelse, koncentration, opmærksomhed, overblik, overskud og humør påvirkes også af

MS, der sammen med søvnforstyrrelser ligeledes forværrer sklerosetrætheden.

• Attakker af akutte neurologiske symptomer

RADAR-CNS: Disability and Fatigue study RADAR-CNS er et observationsstudie, der har til

• Progression med irreversible symptomer og

daglige målinger via en Android-smartphone

ske fænomener:

med delvis eller fuldstændig remission.

tegn samt en fremadskridende forværring af patientens funktionsniveau, hvilket med tiden forværrer patientens handicap.

Ca. 85% af alle patienter med MS har et forløb

med udvikling af akutte neurologiske symptomer, betegnet relapse-remitting MS (RRMS). Ca. halvdelen af disse patienter udvikler en se-

kundær progressiv (SPMS) fase inden for 10-20 år, hvor patientens handicap gradvist forværres. Diagnosen SPMS stilles retrospektivt.

MS påvirker forskellige kliniske domæner. Det inkluderer ofte forværring af gangfunktionen

hos MS-patienterne. Gangfunktionen anses

som den vigtigste og mest værdifulde funktion hos MS-patienterne, og er en af de dysfunktio-

hos patienten.

hovedformål at vurdere, om man ved brug af og en aktivitetsmåler kan identificere eller

eventuelt forudsige kliniske ændringer i form af tilbagefald eller forværringer i sygdommen og træthedsfornemmelserne. Studiet under-

søger, om parametre, opnået fra disse målinger, kan bidrage til en mere rettidig og eventuelt effektivere medicinsk intervention.

Studiet omfatter 400 patienter med MS, hvoraf 300 har RRMS og 100 har SPMS. De er for-

delt på tre store skleroseklinikker i Europa,

nemlig i Danmark (København), Italien (Milano) og i Spanien (Barcelona).

Det kliniske forsøg inkluderer MS-patienter over 18 år med en Expanded Disability Status Scale- (EDSS-) score på 2-6, som har en Android-smartphone.

Forsøgsdeltageren

skal

BestPractice Nordic / Hospital og Klinik / NR. 1 / 2020

være i stand til selvrapportering på sin egen

Vurdering af fatigue er af subjektiv karakter,

computer og e-mail.

til selvrapportering. Dette er den mest anvend-

Android-smartphone samt kunne anvende

Studiets formål er, ved hjælp af spørgeskemaer og specialdesignede apps til Android-styresystemet, at vurdere, hvordan ændrin-

ger i søvnkvalitet, dagligdags aktiviteter og sociale aktiviteter hænger sammen med ændringer i handicap og træthed hos MS-patien-

ter, og om det vil være muligt at detektere

der vurderes på baggrund af spørgeskemaer

te måde, og den mest almindeligt anvendte skala er Fatigue Severity Scale (FSS).

Patientens symptomer vurderes normalt re-

trospektivt og kan være udfordrende og medføre fejltolkning på grund af kognitive svækkelser.

Disse parametre måles via et aktivitetsur af

Brugen af teknologi til vurdering af MS I det seneste årti har der været stor interesse

ringsenhed, der sender information til appen

smartphones eller bærbare enheder. Udviklin-

subklinisk forværring af funktionsniveauet.

brandet Fitbit samt en eFaros pulsmonitorepå patientens egen smartphone.

Det kliniske forsøg løber over 24 måneder,

hvor studiedeltagerne ses til regelmæssige besøg i Skleroseklinikken. Deltageren bærer aktivitetsuret på håndleddet under hele studieperioden, og i korte perioder vil deltageren desuden også blive bedt om at bære en puls-enhed på brystkassen. I hele studieperioden vil

patienten følge sin vanlige medicinske behandling i Skleroseklinikken på Rigshospitalet.

I løbet af studieperioden er der planlagt kli-

nikbesøg hver tredje måned, hvor der udføres

en neurologisk undersøgelse (EDSS-score) samt forskellige kognitive og funktionelle tests.

Den komplekse datamængde, indsamlet fra

deltagerens Android-mobil, kan tegne et fuldt detaljeret forløbsbillede af patientens tilstand, der ellers hidtidigt har været umulig at monitorere.

Den løbende monitorering opdager ændrin-

ger i adfærd, søvn og humør, før patienten selv

er bevidst om dem, hvilket måske kan give mulighed for at forudsige forværring i sygdommen.

Anvendte MS-resultatvurderinger i RADAR-CNS-studiet Konventionel resultatvurdering i MS bygger på selvrapportering, strukturerede spørgeskemaer og vurderingsskalaer.

Vurderingsstandarden for handicapniveau-

et i MS er EDSS, der er en kvantitativ vurderingsskala med scoringer fra 0 til 10.

Monitorering og vurdering af gangsvækkel-

se og præstation er blevet et almindeligt mål i

for at overvåge enkeltpersoner via sensorer i gen af Remote Measurement Technologies

(RMT) er en innovation, der i fremtiden kan anvendes til at forudsige kliniske resultater ved at opsamle information i realtime om patientens aktuelle kliniske tilstand samt til at forudsige

eventuelle fremtidige forværringer i adfærd, søvn eller humør.

RMT er et potentielt »paradigmeskift«, hvormed informationsudveksling mellem patienter og sundhedspersonale kan forbedres.

RADAR-CNS er et stort forskningsprojekt, finansieret af EU, der sigter mod at udvikle nye

måder at monitorere neurologiske sygdomme

på (herunder MS) ved hjælp af smartphone-teknologi og bærbare enheder. Målet i RADAR-CNS sigter mod at forbedre patientens livskvalitet og ændre, hvordan MS håndteres og behandles.

Studiet løber frem til 2021, hvor data opgøres og publiceres.

Projektets mål Projektet ønsker at finde svar på:

• Om den subkliniske udvikling kan detekteres allerede, mens skleroseattak og

progression er i opløb i henholdsvis attakog progressionsforløbet.

• Anvendeligheden,

gennemførligheden,

acceptabiliteten og overholdelsen af RMT

til videregivelse af information om den kliniske tilstand hos patienter med MS.

• Anvendeligheden af RMT som et fremti-

digt værktøj til at vurdere handicapniveauet for patienter med MS.

kliniske forsøg. Specifikke tidsbestemte tests i

• Anvendeligheden af RMT til at detektere

nutter med 25-foot walk test [25FWT]) eller

valueringer, samt til at detektere mulige

klinikken inkluderer ganghastigheden (ti migåafstanden (to- og seksminutters gangtest [2MWT og 6MWT]).

BestPractice Nordic / Hospital og Klinik / NR. 1 / 2020

træthed, sammenlignet med standardedisponible faktorer for træthed.

Propionsyre påvirker sygdomsforløbet hos patienter med

multipel sklerose Tarmbakteriers påvirkning af sygdomsudvikling hos patienter med multipel sklerose er undersøgt. Kortkædede fedtsyrer – for eksempel propionsyre – der dannes af tarmbakterier fra ikke-nedbrydelige kostfibre, synes at have immunomodulatoriske egenskaber, hvilket betyder at propionsyre potentielt kan bruges i MSbehandlingen. Propionsyre er nemt og billigt at fremstille. Flere studier i tarmbakterier og autoimmune sygdomme kan betyde mere effektiv behandling af MS. ALBERTE BREUM er forskningsassistent ved Clinical Microbiomics. Hun

opdagelser tyder på, at propionsyre kan fun-

Basic Metabolic Research, Clemmensen Group (Metabolism and Mole-

plement til patienter med multipel sklerose.

er desuden Master Student ved Novo Nordisk Foundation Center for cular Pharmacology). KLARA ELISE NYGAARD er forskningsassistent ved Clinical Microbiomics. JACOB BAK HOLM er leder af Scientific Operations under Clinical Microbiomics.

Kortkædede fedtsyrer, der dannes i tarmen af

bakterier fra ikke-nedbrydelige kostfibre, har

vist sig at have immunomodulatoriske egenskaber.

I artiklen »Propionic Acid Shapes the Multiple Sclerosis Disease Course by an Immunomo-

dulatory Mechanism«, der udkom i tidsskriftet Cell i marts 2020, undersøger Aiden Haghikia og hans forskningsgruppe fra Ruhr University

(Tyskland), i samarbejde med den danske virksomhed Clinical Microbiomics, den kort-

kædede fedtsyre propionsyre i forbindelse med multipel sklerose (MS).

Mængden af propionsyre har nemlig vist sig at være signifikant reduceret i både serum og fæces hos MS-patienter sammenlignet med

Multipel sklerose (MS) MS er en autoimmun sygdom, der er karakteriseret ved autoimmune angreb, der ofte leder til nedbrydning af myelin-skeder i det centrale

nervesystem (CNS). Reaktionen er karakterise-

ret ved en øgning i pro-inflammatoriske auto-

reaktive T-celler, T-hjælper 1 (Th1) og T-hjælper 17 (Th17), og en samtidig hæmmet funktion af regulatoriske T-celler (Treg).

Ubalancen mellem autoreaktive og regula-

toriske T-celler medfører tilbagevendende inflammation, der er medspiller i den fremadskridende neurodegeneration i MS-patienter.1

Nylige studier peger på, at det øgede antal MS-patienter på verdensplan kan hænge

sammen med ændringer i mikrobiomet grundet miljømæssige forandringer – herunder har især kosten en påvirkning på ændringer i mikrobiomet.2

der betydelige forskelle i mikrobiota-sam-

Tarmmikrobiomet Det er estimeret, at mennesket er hjem for flere

det første af sin slags for MS-patienter, og dets

dele af menneskekroppen indeholder forskelli-

den raske kontrolgruppe (HC). Endvidere ses mensætningen hos de to grupper. Studiet er

gere som et potent immunomodulatorisk sup-

ikke-humane end humane celler. Forskellige

BestPractice Nordic / Hospital og Klinik / NR. 1 / 2020

Patienter, der havde fået propionsyre sammen med deres immunomodulerende terapi, havde reduceret risiko for progression af sygdommen.

og tarmmikrobiomet er involveret i tarm-hjerne-aksen (gut-brain axis).4

Mikrobiomet er essentielt for regulering af

immunsystemet, herunder primært regulatoriske immunkomponenter såsom regulatoriske

T-celler. Mikrobiomet er derfor vigtigt i kroppens dannelse af immuntolerance, hvorfor et dys-balanceret mikrobiom kan være associe-

ret med flere autoimmune sygdomme, herunder MS.5

sammen udgør det humane mikrobiom. Der

Ændringer i tarmmikrobiomet hos MS-patienter Undersøgelserne af MS-patienterne i studiet af

skellige personer, hvilket kan skyldes blandt

syre i blod og afføring. Ved hjælp af mikrobiel

ge grupper af bakterier og svampe, der tilses stor diversitet i mikrobiomet mellem for-

andet diæt, hygiejne og personens generelle livsstil. Det er vist, at det humane mikrobiom er

associeret med flere kroniske sygdomme, her-

under leversygdomme, metaboliske sygdomme, gastrointestinale cancere samt autoimmune sygdomme.3

Menneskets tammikrobiom indeholder flere

bakterier end noget andet sted i kroppen, og samarbejdet mellem humane og ikke-humane bakterieceller fungerer både til fordel og

ulempe for værten. Nogle humane tarm-mikroorganismer fermenterer kostfibre til kortkædede fedtsyrer (SCFA), som menneskets

fordøjelsesenzymer ellers ikke kan nedbryde,

Duscha et al. viste lavere niveauer af propionDNA-sekventering viste det danske firma Clini-

cal Microbiomics, at MS-patienter har et ændret tarmmikrobiom med blandt andet færre propionsyre-producerende

bakterier

hos

MS-patienterne sammenholdt med de raske forsøgspersoner.

De observationer lagde grund for hypotesen,

at en reduktion i mængden af tarmbakterier,

der producerer propionsyre, begrænser tilgængeligheden af systemisk propionsyre og medvirker til ubalancen mellem de regulatori-

ske (Treg) og autoreaktive (Th1 og Th17) immunceller hos MS-patienter.

Propionsyre ændrer immuncellebalancen Ved at tilføje propionsyre til MS-patienternes eksisterende immunmodulerende terapi undersøgte Duscha et al. de direkte immunologiske og kliniske ændringer ved oral propionsy-

re-tilskud. Blodprøver, indsamlet inden den første dosering af propionsyre, viste, at MS-patienter havde signifikant færre regulatoriske (Treg) immunceller sammenlignet med de raske forsøgspersoner.

Samtidig viste blodprøverne også, at MS-pa-

tienterne havde en øget mængde autoreakti-

ve (Th17) immunceller. Efter 14 dage med propionsyre-supplementering viste blodprøver et positivt

skift

immuncellebalancen,

hvor

mængden af regulatoriske immunceller (Treg)

var steget med 30% hos MS-patienterne, mens mængden af autoreaktive immunceller (Th17) var faldet. Den immunomodulerende effekt af

propionsyre var vedvarende og kunne også

ses i blodprøverne efter 90 dages propionsyre-supplementering.

BestPractice Nordic / Hospital og Klinik / NR. 1 / 2020

Figur 1 – Propionsyre-supplementering hos MS-patienter Propionsyre supplementering hos MS-patienter Før propionsyre

Funktionen af propionsyre

Adapteret fra Duscha et al. Cell 2020.

Efter propionsyre

Tarmen Propionsyre i fæces

Propionsyre

Mikrobiomet

Treg inducerende gener

Propionsyre i serum Immunsystemet Propionsyre

Treg antal

Treg

Treg antal

Treg metabolisme og funktion

Th17 antal

IL-10 produktion Th17 antal Det centrale nervesystem

Myelin

Propionsyre

Subcortisk grå substans

Treg

Årlig relapse rate

IL-10

Sygdoms progression

Propionsyretilskud giver øget suppressiv kapacitet af de regulatoriske immunceller Den reducerede mængde af de autoreaktive

tienter fører til en reduktion i antal tilbagefald

gulatoriske immunceller også var ledsaget af

munologiske ændringer, induceret af propi-

immunceller kunne tyde på, at stigningen i refunktionelle ændringer.

Dette blev undersøgt ved en funktionel ex vivo-analyse, hvor isolerede regulatoriske im-

munceller blev kultiveret sammen med mononukleære blodceller fra samme donor, og den

suppressive kapacitet af de regulatoriske immunceller på de mononukleære cellers proliferation blev målt.

Analysen viste, at de regulatoriske immun-

celler, isoleret fra MS-patienterne inden propionsyre-supplementering,

havde

reduceret

suppressiv kapacitet sammenlignet med de

raske forsøgspersoner – mens samme analyse, udført på blodprøver senere i eksperimen-

tet, viste, at den suppressive kapacitet af de regulatoriske immunceller var øget signifikant,

når MS-patienterne fik tilskud af propionsyre. Denne ændring sås ikke hos de raske forsøgs-

personer, hvor den suppressive kapacitet af immuncellerne forblev uændret.

Langvarigt propionsyretilskud hos MS-pa-

pr. år og reduceret progression af sygdommen For at undersøge den kliniske effekt af de im-

onsyre-supplementet, undersøgte man longitudinelle kliniske data for 97 MS-patienter.

Alle de inkluderede patienter havde fået propionsyre i mindst ét år.

Retrospektive data fra op til seks år før påbegyndelsen af propionsyre-tilskud var tilgængelige og gjorde det muligt at inddele patienterne i grupper. Opdelingen af patienterne ud

fra deres intra-individuelle ændringer efter påbegyndelsen af propionsyre-supplementet viste, at antallet af tilbagefald pr. år var væ-

sentlig reduceret hos 41% af patienterne, og at antallet forblev stabilt hos yderligere 47%.

En Kaplan-Meier overlevelsesanalyse, der inkluderede data fra seks år før og op til tre år

efter propionsyre-tilskud, viste, at patienter, der havde fået propionsyre sammen med deres immunomodulerende terapi, havde reduceret risiko for progression af sygdommen

sammenlignet med en gruppe patienter, der

BestPractice Nordic / Hospital og Klinik / NR. 1 / 2020

Propionsyre

Propionsyre er en kortkædet fedtsyre (SCFA), produceret af bakterier i

oral supplementering af propionsyre – som er

dret tarmmikrobiom-sammensætning. SCFA’er, og herunder propi-

virker ubalancen mellem de regulatoriske

mikrobiomet, og en reduktion af propionsyre er associeret med en ænonsyre, er de primære metabolitter, produceret af bakterier i tarmmi-

krobiomet. Propionsyre øger mængden af regulatoriske T-celler, og en reduktion i produktionen af SCFA’er og propionsyre kan medføre det inflammatoriske miljø, der ses i autoimmune sygdomme.5

ikke fik propionsyre. Blandt patientgruppen, der fik propionsyre, så man ingen alvorligt ska-

delige bivirkninger. Derudover var EDS-skalaen stabiliseret hos patienterne, der fik propionsy-

re, sammenlignet med den gruppe patienter, der ikke fik tilskuddet.

Fremtidens MS I dette studie fra marts 2020 undersøges tarmmikrobiomets påvirkning på MS-patienter og

deres sygdoms progression. Studiet viser, at

en kortkædet fedtsyre – til MS-patienter mod(Treg) og autoreaktive (Th17 og Th1) immunceller via øget induktion af regulatoriske im-

munceller (Treg) og forbedring af funktionen af de regulatoriske celler. Alt dette er associeret med forbedring af patienternes sygdomsforløb.

Disse opdagelser tyder på, at propionsyre kan fungere som et potent immunomodulatorisk supplement til MS-behandling.

Studiet tyder på, at mikrobiomet er kædet

sammen med progressionen af MS og kan være med til at bane vejen for yderligere studier. Propionsyre er ikke blot naturligt forekom-

mende i menneskekroppen, men er samtidig nemt og billigt at fremstille, hvorfor det er et lo-

vende supplement til den allerede eksisterende MS-behandling.

KONKLUSION: Forskelle i tarmmikrobiomet mellem patienter i forskellige stadier af MS kunne tyde på en større involvering af mikrobiomet i sygdomsprogressionen end tidligere antaget. På længere sigt kan mere dybdegående studier i tarmmikrobiomets involvering i autoimmune sygdomme måske lede til en mere effektiv behandling af MS og lignende autoimmune sygdomme. NOTE: Læs den fulde artikel her: Duscha A, Gisevius B, Hirschberg S, et al. Propionic Acid Shapes the Multiple Sclerosis Disease Course by an Immunomodulatory Mechanism. Cell 2020;180: 1-14. doi: 10.1016/j.cell.2020.02.035

Referencer: 1. Kleinewietfeld M, Hafler DA. The plasticity of human Treg and Th17 cells and its role in autoimmunity. Seminars in Immunology. 2013 November;25(4): 205-312. 2. Kerstin Berer et al. Gut microbiota from multiple sclerosis patients enables spontaneous autoimmune encephalomyelitis in mice. PNAS. 2017 October;114(40): 10719-10724. 3. Wang B, Yao M, Longxian Lv, Ling Z, Li L. The Human Microbiota in Health and Disease. Engineering. 2017 February;3(1): 71-82. 4. Quiqley E. Gut Bacteria in Health and Disease. Gastroenterology & Hepatology. 2013 September;9(9): 560-569. 5. Hirschberg S, Gisevius B, Duscha A, Haghikia A. Implications of Diet and The Gut Microbiome in Neuroinflammatory and Neurodegenerative Diseases. Int. J. Mol. Sci. 2019 June;20(12): 3109.

INTERESSEKONFLIKTER: Clinical Microbiomics er en dansk contract research organization (CRO), der udbyder mikrobiom-analyser og bioinformatik. BestPractice Nordic / Hospital og Klinik / NR. 1 / 2020

Artikel

Dette forkortede produktresumé er baseret på det seneste godkendte produktresumé. Fuldstændigt produktresumé kan rekvireres hos Biogen (Denmark) A/S, Stationsparken 37, 3. sal, 2600 Glostrup, telefon 77 41 57 57 Tecfidera (dimethylfumarat) 120 mg eller 240 mg hård enterokapsel (forkortet produktresumé: afsnit markeret med* er omskrevet og/eller forkortede i forhold til det produktresumé EMA har godkendt)

– en lektion om klassisk folkesundhed

Eskild Petersen, adjungeret professor, læge, dr. med., Institut for Klinisk Medicin, Det Sundhedsvidenskabelige Fakultet, Aarhus Universitet

Hvad har vi lært af COVID-19?

Det spørgsmål stiller Eskild Petersen i artiklen ”Coronavirus-overraskelsen – en lektion om klassisk folkesundhed”, som du kan læse på www.bpno.dk under specialet Neurologi. I artiklen samler han op på den viden, vi har i dag og konstaterer, hvor langt vi er fra at opnå flokimmunitet. Vi er langt fra dette mål. En person med SARS-CoV-2 smitter i gennemsnit 2,5 andre personer uden tiltag for at reducere smitten. Det betyder, at 60% af befolkningen skal være immune, for at smittetrykket nedsættes. Hvis der anvendes en vaccine, som er 75% effektiv, skal 80% være vaccineret, for at smittetrykket nedsættes. I forhold til en vaccine er der ifølge Eskil Petersen ingen tvivl om, at den kommer – men de globale udfordringer stopper ikke ved godkendelsen af vaccinen – for mellem 60% og 80% af befolkningen skal vaccineres for, at pandemien kan bringes til ophør. Det gælder også lande i Afrika, Sydamerika og Asien. Men man skal under alle omstændigheder ikke forvente en godkendt vaccine før engang i 2021.

LÆS ARTIKLEN PÅ www.bpno.dk

Der er forekommet tilfælde af herpes zoster med Tecfidera. De fleste af tilfældene var ikke alvorlige, men der er indberettet alvorlige tilfælde, herunder dissemineret herpes zoster, herpes zoster ophthalmicus, herpes zoster oticus, neurologisk herpes zoster-infektion, herpes zoster-meningoencefalitis og herpes zoster-meningomyelitis. Disse tilfælde kan forekomme når som helst under behandlingen. Overvåg patienter, der tager Tecfidera, for tegn og symptomer på herpes zoster, især hvis der er rapporteret samtidig lymfocytopeni. Dersom der forekommer herpes zoster, skal der administreres en egnet behandling mod herpes zoster. Overvej at pausere Tecfidera-behandlingen hos patienter med alvorlige infektioner, indtil infektionen er overstået. Behandlingen med Tecfidera skal startes gradvist for at reducere forekomsten af rødme og gastrointestinale bivirkninger. Der er indberettet tilfælde af Fanconis syndrom for et lægemiddel indeholdende dimethylfumarat i kombination med andre fumarsyreestere. En tidlig diagnosticering af Fanconis syndrom og seponering af dimethylfumarat-behandlingen er vigtig for at forhindre opståen af nyreinsufficiens og osteomalaci, da syndromet normalt er reversibelt. Det skal fremhæves, at Fanconis syndrom kan forekomme uden forhøjede kreatininniveauer eller lav glomerulær filtrationshastighed. I tilfælde af uklare symptomer bør Fanconis syndrom overvejes, og passende undersøgelser foretages. Graviditet: Tecfidera bør ikke anvendes under graviditeten eller til kvinder i den fertile alder, som ikke anvender sikker kontraception. Tecfidera bør kun anvendes under graviditet, hvis det er strengt nødvendigt, og den potentielle fordel for kvinden opvejer den potentielle risiko for fosteret. Amning: Det er ukendt, om dimethylfumarat eller dets metabolitter udskilles i human mælk. En risiko for nyfødte/spædbørn kan ikke udelukkes. Det skal besluttes, om amning eller behandling med Tecfidera skal ophøre, idet der tages højde for fordelene ved amning for barnet i forhold til de terapeutiske fordele for moderen. Prævention: In vitro-studier af CYP-induktion viste ikke interaktion mellem Tecfidera og p-piller. I et in vivo-studie medførte samtidig administration af Tecfidera og et oralt præventionsmiddel (norgestimat og etinylestradiol) ingen relevant ændring i virkningen af det orale præventionsmiddel. Der er ikke udført interaktionsstudier med orale præventionsmidler med andre progestogener, men det forventes ikke, at Tecfidera påvirker deres virkning. Bivirkninger*: meget almindelig (≥ 1/10); almindelig (≥ 1/100 til < 1/10); ikke almindelig (≥ 1/1.000 til < 1/100) Infektioner og parasitære sygdomme: gastroenteritis (almindelig), progressiv multifokal leukoencefalopati (PML) (ikke kendt), Herpes zoster (ikke kendt) Blod og lymfesystem: lymfopeni, leukopeni (almindelig), trombocytopeni (ikke almindelig) Immunsystemet: overfølsomhed (Ikke almindelig) Nervesystemet: brændende fornemmelse (almindelig) Vaskulære sygdomme: rødme (flushing) (meget almindelig) hedestigning (almindelig) Mave-tarm-kanalen: diaré, kvalme, smerter i øverste del af abdomen, abdominalsmerter (meget almindelig) opkastning, dyspepsi, gastritis, gastrointestinale gener (almindelig) Hud og subkutane væv: pruritus, udslæt, erytem (almindelig) Lever og galdeveje: forhøjet aspartataminotransfererase, forhøjet alaninaminotransferase (almindelig), lægemiddelinduceret leverskade (ikke kendt) Nyrer og urinveje: proteinuri (almindelig) Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet: varmefølelse (almindelig) Undersøgelser: ketoner i urinen (meget almindelig) albuminuri, forhøjet antal hvide blodlegemer (almindelig). Læger og sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger til Lægemiddelstyrelsen, Websted: www.meldenbivirkning.dk. Axel Heides Gade 1, 2300 København S. Udlevering: BEGR (kun til sygehuse) Pris: Se dagsaktuelle priser på medicinpriser.dk Markedsføringstilladelsesnumre: EU/1/13/837/001/002 Indehaver af markedsføringstilladelsen: Biogen Netherlands B.V., Prins Mauritslaan 13, 1171 LP Badhoevedorp, Holland Fremstiller ansvarlig for batchfrigivelse: Biogen Manufacturing ApS, Biogen Allé 1, 3400 Hillerød, Danmark

Biogen (Denmark) A/S, Stationsparken 37, 3., 2600 Glostrup. www.biogenpro.dk Se annonce side 31.

Biogen-14087 – 4. august 2020

Coronavirus -overraskelsen

Indikation: Tecfidera er indiceret til behandling af voksne patienter med relapsing-remitterende multipel sklerose. Dosering og administration: Behandling skal påbegyndes under supervision af en læge med erfaring i behandling af multipel sklerose. Startdosis er 120 mg to gange dagligt. Efter 7 dage øges dosis til den anbefalede vedligeholdelsesdosis på 240 mg to gange dagligt. Kontraindikationer: Overfølsomhed over for det aktive stof eller et eller flere af hjælpestofferne. Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen*: Der er set ændringer i laboratorieværdier på nyreparametre i kliniske forsøg hos patienter behandlet med dimethylfumarat. Den kliniske betydning af disse ændringer kendes ikke. Vurdering af nyrefunktion (f.eks. kreatinin, blodureanitrogen og urinundersøgelse) anbefales inden behandlingsstart, 3 og 6 måneder efter behandlingsstart og derefter hver 6. til 12. måned samt på klinisk indikation. Lægemiddelinduceret leverskade, herunder forhøjede leverenzymer (≥ 3 øvre normalgrænse, upper limit of normal (ULN)) og forhøjede niveauer af totalt bilirubin (≥ 2 ULN), kan forekomme som følge af behandling med dimethylfumarat. Dette kan opstå umiddelbart, efter adskillige uger eller efter længere tid. Det er observeret, at bivirkningerne ophørte efter seponering af behandlingen. En vurdering af niveauerne af serum-aminotransferaser (f.eks. alaninaminotransferase (ALAT), aspartataminotransferase (ASAT)) og totalt bilirubin anbefales før behandlingsstart og under behandlingen, efter klinisk indikation. Patienter behandlet med Tecfidera kan udvikle svær, langvarig lymfopeni. Dimethylfumarat er ikke blevet undersøgt hos patienter med eksisterende lave lymfocyttal, og der skal udvises forsigtighed ved behandling af disse patienter. Inden behandling med Tecfidera bør der foretages en aktuel komplet blodtælling, der inkluderer lymfocytter. Hvis lymfocyttallet ligger under normalområdet, skal der foretages en grundig evaluering af mulige årsager, før behandlingen med Tecfidera indledes. Efter behandlingsstart skal der foretages komplet blodtælling, der inkluderer lymfocytter, hver 3. måned. Afbrydelse af behandlingen med Tecfidera bør overvejes hos patienter med lymfocyttal <0,5x109/l i mere end 6 måneder. Hvis behandlingen fortsættes på trods af et vedvarende lymfocyttal <0,5x109/l, anbefales nøjere overvågning. Lymfocyttallene skal følges indtil normalisering. Efter normalisering, og hvis der ikke er andre behandlingsmuligheder, skal beslutningen om at genstarte behandlingen med Tecfidera efter behandlingsafbrydelse baseres på et klinisk skøn. Benefit/risk for patienter med lymfocyttal ≥0,5x109/l og <0,8x109/l i mere end 6 måneder skal vurderes. Før behandlingen med Tecfidera indledes, skal en baseline-MR-skanning være til rådighed (sædvanligvis inden for 3 måneder) som reference. MR-billeddiagnostik kan overvejes som en del af en nøjere overvågning af patienter, der menes at have en øget risiko for PML (Progressiv multifokal leukoencefalopati). Skulle der være klinisk mistanke om PML, skal MR-skanning foretages med det samme til diagnostisk formål. Der er observeret PML med dimethylfumarat og andre lægemidler, der indeholder fumarater, hos patienter med moderat til svær langvarig lymfopeni. PML er en opportunistisk infektion forårsaget af JohnCunningham-virus (JCV), som kan være dødelig eller resultere i svær invaliditet. PML kan kun opstå, hvis patienten har JCV-infektion. Såfremt der foretages en JCV-test, skal man være opmærksom på, at det ikke er blevet undersøgt, om lymfopeni har indflydelse på nøjagtigheden af en JCV-antistoftest hos patienter behandlet med dimethylfumarat. Det skal også bemærkes, at en test, der er negativ for JCV-antistoffer (ved normale lymfocyttal), ikke udelukker muligheden for efterfølgende JCV-infektion. Ved det første tegn eller symptom, der tyder på PML, bør Tecfidera seponeres, og der skal udføres passende diagnostiske evalueringer. Der er ikke udført studier, som evaluerer Tecfideras effektivitet og sikkerhed hos patienter, der er skiftet fra andre sygdomsmodificerende behandlinger til Tecfidera. Det er ukendt, om tidligere immunsuppressiv behandling kan have indflydelse på udviklingen af PML hos patienter behandlet med dimethylfumarat. Når patienter skifter fra en anden sygdomsmodificerende behandling til Tecfidera, skal den anden terapis halveringstid og virkningsmekanisme tages i betragtning for at undgå en additiv immuneffekt og samtidig nedsætte risikoen for reaktivering af MS. Behandling med Tecfidera kan generelt indledes umiddelbart efter seponering af interferon eller glatirameracetat. Tecfidera er ikke undersøgt hos patienter med alvorlig nyre- eller leverinsufficiens eller alvorlig aktiv gastrointestinal sygdom, og der skal derfor udvises forsigtighed ved brug hos disse patienter. I kliniske studier har 34% af Tecfidera-behandlede patienter oplevet rødme (flushing) og 3 ud af i alt 2.560 oplevede alvorlig rødme (flushing), der formodentlig var overfølsomheds- eller anafylaktoide reaktioner. Tilfældene var ikke livstruende, men førte til indlæggelse. Ordinerende læger og patienter skal være opmærksomme på dette i tilfælde af svær blussen eller rødme. Et kort behandlingsforløb med 75 mg acetylsalicylsyre kan gavne patienter, der er påvirket af rødme. Anafylaktiske reaktioner: Tilfælde med anafylaksi/ anafylaktoide reaktioner er blevet rapporteret efter administration af Tecfidera hos patienter efter markedsføringen. Symptomerne kan inkludere dyspnø, hypoksi, hypotension, angioødem, udslæt eller nældefeber. Generelt opstår disse reaktioner efter den første dosis, men de kan også opstå når som helst i løbet af behandlingen og kan være livstruende. Patienterne skal afbryde behandlingen og straks opsøge lægehjælp ved symptomer på anafylaksi, og behandlingen må ikke genoptages. Patienter, der får Tecfidera, skal informeres om at rapportere symptomer på infektion til en læge. Patienter med alvorlige infektioner bør ikke starte behandling med Tecfidera, før infektionen eller infektionerne er overstået.

Biogen-37882 - 6. januar 2020

MERE END 1

PATIENTER I BEHANDLING MED TECFIDERA ®

Vedholdt effekt2 Vedholdt lav attakrate efter fem års opfølgning på behandling med Tecfidera®2

Gennemsnitlig årlig attakrate

Årlig attakrate hos patienter i vedvarende behandling med Tecfidera® gennem 5 år2 0,5 0,4

0,20

0,3

0,16 0,14

0,14

501 År 2-3

468 År 3-4

442 År 4-5

0,2 0,1 0,0

501 År 0-1

495 År 1-2

Figuren er udarbejdet af Biogen efter data fra reference Gold R et al. 2017.

Biogen (Denmark) A/S, Stationsparken 37, 3., 2600 Glostrup. www.biogenpro.dk Referencer: 1. Berger T et al. Effectiveness of delayed-release dimethyl fumarate on patient-reported outcomes and clinical measures in patients with relapsing-remitting multiple sclerosis in a real-world clinical setting: PROTEC. Mult Scler J. 2019 Oct-Dec; 5(4): 2055217319887191 2. Gold R et al. Long-term effects of delayed-release dimethyl fumarate in multiple sclerosis: Interim analysis of ENDORSE, a randomized extension study. mult scler 2017;23(2).253–265 Se pligttekst side 30.

Psykiatri

Ph.d. nyt SOCIAL KOGNITION, SPROG OG ADFÆRD HOS BØRN MED FAMILIÆR RISIKO FOR SKIZOFRENI OG BIPOLAR LIDELSE

Denne ph.d.-afhandling er udarbejdet af cand. psych. Camilla Jerlang Christiani, og formålet

var at karakterisere social kognition, social adfærd og sprog som potentielle markører hos

børn med familiær højrisiko for skizofreni og bipolar lidelse (FHR-BP).

I det danske studie, The Danish High-Risk

and Resilience Study VIA 7-A indgår en befolkningsbaseret gruppe på 522 syvårige børn fra

danske registre. Den befolkningsbaserede kontrolgruppe blev matchet med børn med familiær højrisiko for skizofreni på køn, alder og

kommune. De selvsamme kriterier var stillet til gruppen af børn med højrisiko for bipolar lidelse. Ud af de 522 syvårige børn var 202 af grup-

pen familiær højrisiko for skizofreni (hvoraf pigerne udgjorde 46%). Desuden indgik 120 børn

med familiær risiko for bipolar lidelse (pigerne udgjorde 46,7%) og 200 syvårige som kontrolgruppe (piger udgjorde 46,5%).

Konklusionen på dette studie var grundlæggende, at defekter inden for sproglige og

adaptive sociale funktioner samt social an-

svarlighed er forbundet med familiær højrisiko

for skizofreni, men ikke for bipolar lidelse i denne udviklingsfase. Dette betyder, at børn, der er

familiært disponeret for skizofreni, udviser defekt i social ansvarlighed og adaptiv social

funktion, mens børn der er disponeret for bipolar lidelse, ikke udviser samme adfærd.

Mønstret af resultater tyder på, at adaptive sociale funktionsnedsættelser ikke kan deles mellem familiær højrisiko for bipolar lidelse og for familiær højrisiko for skizofreni i denne udviklingsfase, og vil dermed ikke kunne afspejle

de fælles risikofaktorer for skizofreni og bipolar lidelse.

Kilde: Camilla Jerlang Christiani. Social Cognition, Language, and Social Behavior in 522 seven-year-old children at Familial High Risk

of Schizophrenia or Bipolar Disorder - The Danish High Risk and Resilience Study-VIA 7, 2020.

BestPractice Nordic / Hospital og Klinik / NR. 1 / 2020

Autisme 2020

– historie og prognose Synet på autisme er blevet nuanceret de senere år. Nu bruges diagnosen Autismespektrumforstyrrelse (ASF), der spænder bredere end før. Forløbsundersøgelser viser, at prognosen varierer meget – fra svær, kronisk sygdom til nærmest fuldstændig bedring. Det er vigtigt at få afdækket og behandlet psykiatriske følgesygdomme som ADHD, angst og depression – her spiller voksenpsykiatrien en central rolle. TORBEN ISAGER er speciallæge i børne- og ungdomspsykiatri samt

seret ved et mildere socialt og sprogligt handi-

ADHD«, udgivet 2011.

rotypisk« normalitet.

lektor emeritus. Har skrevet bogen »Et liv i kaos - Om voksne med

kap, en mellemform mellem autisme og »neu Forløbsforskning de seneste 20 år har imid-

Vi, der blev psykiatere og børnepsykiatere i for-

rige årtusinde, lærte autisme at kende som en sjælden, alvorlig udviklingsforstyrrelse, typisk

ledsaget af sprogforstyrrelse og mental retardering med udsigt til et kronisk forløb.

Det billede er nuanceret de senere år. I dag

har autisme udviklet sig til den bredere og hyppigere forekommende diagnose Autismespektrumforstyrrelse (ASF) med en varieret prognose, der spænder fra psykisk rask til svær psykisk lidelse.

Definitioner Frem til 1980’erne blev Infantil Autisme opfattet

som en velafgrænset, eksklusiv forstyrrelse med et markant, gennemgribende socialt

handikap. Man opfattede ligefrem visse symp-

tomer hos småbørn (vigende blikkontakt, ekkolali med flere) som »patognonomiske« – altså specifikke for lidelsen.

Kernesymptomerne er fortsat i dag afvigen-

de socialt samspil og kommunikation (verbal

og nonverbal) samt ensidige, rigide adfærdsmønstre og særinteresser.

Med ICD-10 (WHO 1992) skete der en udvid-

else af definitionen, ved at Aspergers syndrom

(AS) kom ind under paraplyen »Gennemgribende udviklingsforstyrrelser«. AS er karakteri-

BestPractice Nordic / Hospital og Klinik / NR. 1 / 2020

lertid vist, at der ikke er væsentlige forskelle i prognosen hos personer med AS og normalt

begavede personer med autisme. Dermed har den særlige betegnelse AS mistet sin (prædiktive) validitet.

Det er noget af baggrunden for skabelsen af begrebet ASF, der første gang blev brugt officielt i DSM-5 (2013). Her er spektrum-forståel-

sen gennemført: Patienter kan kategoriseres med grader af ASF fra 1: »Kræver støtte« til 3:

»Kræver meget omfattende støtte«. Udover

disse tre grader skal man i DSM-5 specificere,

om der er ledsagende sprogforstyrrelse, mental retardering og somatisk/genetisk lidelse.

ICD-11 (WHO 2019) har en summarisk, bred

definition af ASF, baseret på de samme hoved-

elementer som DSM-5: Hæmmet social interaktion og kommunikation samt begrænset,

repetitiv, ufleksibel adfærd og interesser. Det

kan undre, at ICD-11 ikke følger idéen om en graduering efter spektrum-modellen – især i

disse tider, hvor stort set alle psykiske forstyrrelser ses som dele af et spektrum.

Der har været voldsomme protester fra

autisme- og især Asperger-samfundene over, at Asperger-diagnosen forsvinder fra psykia-

trien. Mange har udviklet en stolt »Aspie«-selvforståelse, hvor AS har bidraget til, at autis-

me-området har fået status og er blevet af-

Mange af de »Aspier«, som inddrages i forskningsprojekter, påpeger, at nok har de et problem med at forstå den »neurotypiske« verden, men forskere fra den verden har også brug for hjælp fra insidere til at forstå det fremmedartede autistiske tankeunivers.

dramatiseret, så de milde grader af forstyrrel-

Det førte til en hypotese om en »kvindelig be-

som særlige personlighedstyper med svage

vist, at søskende (både brødre og søstre) til pi-

sen ikke nødvendigvis ses som en lidelse, men og stærke sider. »Not weird, but differently wired.« Det giver mening at tale om at være »lidt autist«.

Hyppighed Da jeg trådte mine psykiatriske barnesko i

skyttende faktor«, hvis natur er uklar. Man har ger/kvinder med ASF har højere risiko for ASF

end søskende til drenge med ASF.3 Vi vil utvivl-

somt komme til at se flere kvinder med ASF de kommende år.

1970’erne, var autisme sjælden, idet det kun

Forløb og prognose Fra at være en »børnepsykiatrisk« diagnose

grebet som nævnt udvidet, så hyppigheden i

er voksne. Der er gode forløbsundersøgelser,

forekom hos ca. 1 ud af 2.000 børn. Siden er bedag regnes for 1-2%.

En forbilledlig britisk epidemiologisk undersøgelse af børn, baseret på ICD-10-kriterier,1

fandt 1,2%. Heraf udgjorde kernegruppen autisme 0,4% – resten var især børn med AS.

Væksten i hyppighed kan overvejende forklares ved den udvidelse af diagnosekriterier-

ne, som kom med ICD-10. Dertil kommer større bevidsthed i samfundet om denne form for

udviklingsforstyrrelse samt større sociale krav til både børn og voksne, som indebærer, at

mennesker med sociale handikap oftere kommer til kort og henvises og diagnosticeres i

har vi erkendt, at de fleste mennesker med ASF der først og fremmest har lært os, at progno-

sen er uhyre variabel: Fra isolation og svær

mental lidelse til en mindre gruppe, der ople-

ver korte eller lange perioder, hvor symptomerne klinger af.

Det typiske de seneste årtier er, blandt yngre

voksne, at ca. 20% har selvstændig bolig, 40% bor hos forældrene, samt at 40% bor på insti-

tution/i bofællesskab. Omkring halvdelen er i arbejde eller uddannelse, og knap 20% lever i parforhold.

En stor dansk spørgeskema- og registerundersøgelse4 blandt unge og yngre voksne

psykiatrien.

(gennemsnit 20 år) fandt, at 45% var i almin-

res også i en dansk undersøgelse af incidens.2

uddannelse (for eksempel STU-uddannelse)

Den store stigning i hyppighed dokumenteFra 1995 til 2010 var der stigende tal for nye diagnoser hvert år hos både børn og voksne: Fire gange øgning hos drenge/mænd og syv gange øgning hos piger/kvinder. Kønsfordelingen

interessant:

til

1980’erne fandt man ca. fire gange så mange

drenge som piger med ASF. Med den »renere« form AS (uden mental retardering og sprogforsinkelse) blev kønsfordelingen endnu mere

skæv – op mod ti gange så mange drenge som piger.

delig uddannelse eller arbejde, 34% i beskyttet eller beskæftigelse, og 21% uden fast dag-aktivitet.

Britiske langtids-forløbsundersøgelser5 viser, at prognosen de seneste årtier tenderer til at

blive bedre for alle med ASF, tolket som et resultat af udvidelsen af ASF-spektret, tidligere opsporing og moderne behandling.

Mennesker med lette grader af ASF kan lære

kompenserende strategier, så de kan leve med deres sårbarhed, ikke har brug for psykiatrisk behandling og ikke (mere) opfylder kriterierne

BestPractice Nordic / Hospital og Klinik / NR. 1 / 2020

for diagnosen. Eller som beskrevet i DSM-5:

common pathway« til det fænotypiske symp-

Nogle af de mest informative undersøgelser

Den noget naive forhåbning om at finde

»maskeret af tillærte strategier«.

af muligheden for helende udvikling er fra Norden: Göteborg-studierne.6

Normalt begavede mænd med AS blev fulgt fra barndommen til omkring 30-årsalderen. De

blev efterundersøgt grundigt ved personlige interviews både med hensyn til ydre levefor-

hold og subjektiv livskvalitet. En femtedel (11 ud

af 50) havde efter bedste skøn ikke ASF længere. Alle boede selvstændigt og havde venner,

de fleste var i job eller uddannelse, og halvde-

len var i parforhold. De oplevede god livskvalitet.

Hvad var prognostisk vigtigt udover den relativt gode begavelse? Vigtigst syntes opmærksomhed på psykiatrisk comorbiditet at være. Mennesker med ASF har indfølelig øget risiko for andre psykiske lidelser:

i barndommen hyppigst ADHD, i voksenalderen angst og depression. Personer med ASF

tombillede.

enkle bio-markører for ASF (og mange andre

psykiske lidelser) har været forgæves. Det er stadig det kliniske syndrom formuleret i diag-

nosekriterierne, som skal være vores holdepunkt.

Den psykologiske forskning har været mere

succesrig: Der er afdækket interessante neu-

rokognitive processer som en del af forklarin-

gen på det kliniske billede. Heriblandt har »Theory of mind«-teorien8 haft særlig betydning.

Mennesker med autisme har svært ved at tol-

ke andres sociale signaler, og de har svært ved at leve sig ind i, hvordan andre oplever dem »udefra«.

Det er uafklaret, om den øgede diagnostice-

ring af ASF også skyldes en reel stigning i hyppighed. Man ved for eksempel, at højere forældrealder er en risikofaktor. Dette vil være et vigtigt forskningsområde fremover.

Engang var diagnoserne autisme og skizo-

Behandling Selvom de grundlæggende bio-genetiske og

lært, at det er væsentligt at forholde sig aktivt

handles direkte, er der veldokumenterede be-

har også øget risiko for psykose.

freni hinanden udelukkende, men nu har vi til begge, hvis vores patient lider af dem.

Det er vigtigt, at ASF i disse år bliver en del af voksenpsykiatrisk viden og klinisk erfaring, heriblandt indsigt i, hvad der særligt kan belaste

en person med ASF. Det, der fremtræder som

angst og paranoia, kan nogle gange bedst forstås som indfølelig frygt hos en sensitiv person,

der indimellem oplever kaos, forfølgelse og mobning.

Årsager Tvillingestudier, også danske,7 har dokumente-

ret, at den biologisk-arvelige årsagskompo-

nent for ASF er massiv, omkring 80%. Det har ført til en mangeårig, intensiv jagt på de rele-

vante gener – med ringe held. Hundredvis af interagerende gener er i spil, og mange er uspecifikke med indflydelse på andre psykiske lidelser. Det forklarer, som ved de fleste andre

psykiske lidelser, at ASF forekommer som et

spektrum fra let til svær. Kun for 10-20% kan man påvise mere specifikke mutationer med mulig betydning.

Heller ikke ved hjernescanninger som fMRI er der fundet forandringer, der kvalitativt kan

skelne personer med ASF fra andre. Forstyrrelsen er biologisk heterogen uden nogen »final

BestPractice Nordic / Hospital og Klinik / NR. 1 / 2020

neuropsykologiske afvigelser ikke kan behandlingsmuligheder ved ASF.

Helt centralt er indsigt i den autistiske personlighed og den skrøbelighed, der følger med.

Kunsten er at skærme og guide både i barndom og voksenliv, så stressniveauet bliver acceptabelt. Et væsentligt element er psykoedukation over for patienten selv og hans/hendes nærmeste. Det vil for eksempel sige, at omgi-

velserne lærer at give så klare og stabile sociale signaler som muligt. Her har især kompenserende

pædagogiske

metoder

som

TEACCH (Teacch.com), der formidler en tyde-

ligt visualiseret, forudsigelig struktur i dagligdagen, vist sig værdifulde.

Struktureret specialpædagogik som TEACCH

er udviklet til børn, men varianter er nyttige

også til unge og voksne. Det gælder om at forenkle og tydeliggøre opdragelse og undervisning, så længe det er gavnligt, for derefter at

slække og frisætte, når personen er moden til gradvist at komme ud af tryghedszonen og bliver så selvstændig som muligt.

Praktisk talt alle med moderat til svær autisme har fra børnehavealderen brug for specialundervisning

special-socialpædagogik.

Mange specialklasser og -skoler har styr på det, bedst i kombination med støttende sam-

Helt centralt er indsigt i den autistiske personlighed og den skrøbelighed, der følger med. Kunsten er at skærme og guide både i barndom og voksenliv, så stressniveauet bliver acceptabelt.

taler individuelt eller i gruppe – »ugesamtaler«

Metoderne er også effektive til forebyggelse af

dagligdagen. Det er en stor udfordring i almin-

Som nævnt er intellektuelt funktionsniveau,

petent måde for de nye enkelt-»inkluderede«

autistiske personlighed samt behandling af

med refleksion over succeser og konflikter fra

delige klasser at gøre dette på en fagligt komelever. Disse børn er sårbare over for mistrivsel og skolevægring.

Der udføres i disse år mange projekter for at

evaluere tidlig intervention for at kunne mildne forløbet.9 Teorien er blandt andet, at indgriben

under hjernens tidlige plastiske udviklingsfase

kunne være særligt effektiv. Behandlingsme-

toderne er dog meget forskellige og projekterne små og inkonklusive. Nogle af de mest lo-

vende baseres på at træne forældre til legende samvær med barnet.

10-11

Her i landet prakti-

seres blandt andet legetræningsprogrammet

PLAY (Play and Language for Autistic Youngsters).

På den baggrund er det oplivende, at det

mest omfattende kontrollerede studie til dato, det britiske PACT-studie (Parent-mediated social communication therapy for young chil-

dren with autism) giver evidens for, at fokuseret forældretræning i to- til fireårsalderen kan medføre signifikant reduktion af ASF-symptomer i femårsalderen. Det bliver interessant at 12

følge, om denne bedring kan udbredes til hjem og skole.11-13

En central opgave i mødet med mennesker

med ASF er forebyggelse af vold, selvskade og magtanvendelse. Comorbid adfærdsforstyr-

vold og tvang i psykiatrien generelt.13

omgivelsernes indsigt i og hensyntagen til den

comorbiditet de vigtigste prognostiske faktorer ved ASF.

Der er god evidens for effekt af behandling af

psykiatrisk comorbiditet ved ASF. For eksempel

er der her til landet importeret og tilpasset et program for behandling af angst, Cool Kids Program for børn med ASF.

Der er fortsat ikke fundet effekt af psykofarmaka over for kernesymptomerne ved ASF,11

selvom for eksempel det »sociale hormon« oxytocin har været forsøgt. Derimod er der vel-

dokumenteret effekt, især af medicin mod comorbid ADHD, både hos børn og voksne. Ud-

valgte antipsykotika – risperidon og aripiprazol

– kan være potente midler til at dæmpe uro og aggression ved ASF.

Der er således mange effektive behand-

lingsmuligheder. Kunsten er at opbygge koordination og kontinuitet over sektorgrænser. Det er socialforsorg, skolevæsen/uddannel-

sesinstitution og psykiatri, der skal spille tæt sammen, når der er behov for det – organisationen som terapeut!

Vi bør blive en del af en helhedsorienteret,

synergistisk »trappemodel« (stepped care),

hvor der kan skrues op og ned efter behov for

omsorgen for personen med ASF14 – bedst

relse er en alvorlig risiko ved ASF, særligt hyp-

med en tovholder eller case-manager, der

og ADHD. Spark, slag, bid, hoveddunken etc. ri-

pel det langsigtede ansvarsteam i OPUS-pro-

pig ved kombination med mental retardering

sikerer at føre til alvorlige begrænsninger i personens frihed og undervisningsmuligheder.

Der er udviklet stærke, stressreducerende, konfliktforebyggende strategier mod dette,

igen med base i England. De har navne som Studio III, Low Arousal-tilgang og ATLASS – med

flere ressourcecentre her i landet (Atlass.dk).

følger op efter samme princip som for eksem-

grammet for psykose hos unge. Et af vores svage punkter er stadig brobygningen fra børne- og ungdomspsykiatri til voksenpsykiatri.

En markant trend i autismeforskningen i dag er styrket samarbejde med personer med ASF – der netop vil ses som personer og ikke pa-

tienter.14 Denne trend er led i bevægelsen fra

BestPractice Nordic / Hospital og Klinik / NR. 1 / 2020

en deterministisk medicinsk model til en bre-

I forlængelse af dette er det interessant, at fle-

heder – og det er samtidig led i en almen ten-

der oplæg på autismeforeningens årlige fag-

dere, nuanceret model for sociale vanskeligdens i medicinen til at medtænke patient-/ brugerperspektivet i klinik og forskning.

Mange af de »Aspier«, som inddrages i forsk-

ningsprojekter, påpeger, at nok har de et problem med at forstå den »neurotypiske« verden,

re og flere insidere med en ASF-diagnose hollige konference SIKON (SIKON.DK). Det er endnu et tegn på, at mennesker, der har eller har haft diagnosen, kan være kompetente og givende.

men forskere fra den verden har også brug for

hjælp fra insidere til at forstå det fremmedartede autistiske tankeunivers.

KONKLUSION: De seneste årtier er autismebegrebet udvidet fra Infantil Autisme til Autismespektrumforstyrrelser. De har i en periode omfattet Aspergers syndrom, der nu er på vej ud af de officielle diagnosesystemer. Via omfattende forløbsundersøgelser er prognosen afdækket de senere år. Den varierer fra svær kronisk psykisk sygdom, til at nogen kommer helt fri af lidelsen. En vigtig prognostisk faktor er afdækning og behandling af psykiatrisk comorbiditet som ADHD, angst og depression. Her spiller voksenpsykiatrien en central rolle. Referencer: 1. Baird G, Simonoff E, Pickles A, et al. Prevalence of disorders of the autism spectrum in a population cohort of children in South Thames: The Special Needs Autism Project (SNAP). The Lancet. 2006;368: 210-215. 2. Jensen C, Steinhausen H-CE. Time Trends Over 16 Years in Incidence-Rates of Autism Spectrum Disorders Across the Lifespan Based on Nationwide Danish Register Data Autism View project Assessment View project. Article in Journal of Autism and Developmental Disorders. 2014;44(8): 1808-1818. 3. Happé F, Frith U. Annual Research Review: Looking back to look forward – changes in the concept of autism and implications for future research. Journal of Child Psychology and Psychiatry and Allied Disciplines. 2020;61(3): 218-232. 4. Knüppel A. OUTCOMES FOR ADOLESCENTS AND YOUNG ADULTS DIAGNOSED WITH AUTISM SPECTRUM DISORDER IN CHILDHOOD. 2018. Ph.d., Aalborg Universitet. 5. Howlin P, Magiati I. Autism spectrum disorder: Outcomes in adulthood. Current opinion in Psychiatry. 2017;30: 6975. 6. Helles A, Gillberg IC, Gillberg C, Billstedt E. Asperger syndrome in males over two decades: Quality of life in relation to diagnostic stability and psychiatric comorbidity. Autism. 2017;21(4): 458-469. 7. Nordenbæk C, Jørgensen M, Kyvik KO, Bilenberg N. A Danish population-based twin study on autism spectrum disorders. European Child and Adolescent Psychiatry. 2014;23(1): 35-43. 8. Frith U. Autisme og Aspergers syndrom: en introduktion. København: Dansk Psykologisk Forlag 2010. 9. French L, Kennedy EMM. Annual Research Review: Early intervention for infants and young children with, or at-risk of, autism spectrum disorder: a systematic review. Journal of Child Psychology and Psychiatry and Allied Disciplines. 2018;59(4): 444-456. 10. Mahoney GJ, Solomon RM. Effects of Parental Depression Symptoms on Parents and Children with Autism Spectrum Disorder in the PLAY Project Home Consultation Program. International Journal of Early Childhood Special Education (INT-JECSE). 2014;12(1): 28-40. 11. Green J, Garg S. Annual Research Review: the state of autism intervention science: progress, target psychological and biological mechanisms and future prospects. Journal of Child Psychology and Psychiatry and Allied Disciplines. 2018;59: 424-443. 12. Pickles A, Couteur A le, Leadbitter K, et al. Parent-mediated social communication therapy for young children with autism (PACT): long-term follow-up of a randomised controlled trial. The Lancet. 2016;388: 2501-2509. 13. Elvén B, Abild S. Adfærdsproblemer I psykiatrien. København: Dansk Psykologisk Forlag. 2015. 14. Pellicano E. Commentary: Broadening the research remit of participatory methods in autism science – a commentary on Happé and Frith (2020). Journal of Child Psychology and Psychiatry and Allied Disciplines. 2020;61(3): 233-235.

INTERESSEKONFLIKTER: Ingen BestPractice Nordic / Hospital og Klinik / NR. 1 / 2020

Stressdiagnoser

og risikoen for demens Stress og demens er hyppige folkesygdomme, der kan påvirke livskvaliteten for patienter og pårørende og føre til store omkostninger for samfundet. Der er vist en sammenhæng mellem selvrapporteret stress og risiko for demens, men ny forskning viser også, at personer diagnosticeret med stress midt i livet har større risiko for demens senere i livet. Stress kan behandles og bør anerkendes som en risikofaktor for demens. SABRINA ISLAMOSKA er uddannet kandidat i folkesundhedsvidenskab.

der kan påvirke individuelle coping-mekanis-

Universitet, og har desuden en ph.d.-grad, hvor hun undersøgte stress

funktionsevne.4 International Classification of

Hun er forsker ved Institut for Folkesundhedsvidenskab på Københavns og migræne midt i livet som potentielle risikofaktorer for demens.

mer og føre til problemer med den sociale Diseases (ICD) definerer stressdiagnoser som akutte belastningsreaktioner, posttraumatiske

Befolkningstallet i verden vokser i takt med, at

middellevetiden stiger.1 Samtidig stiger hyp-

pigheden af aldersrelaterede kroniske syg-

domme, herunder demenslidelser.2 Demens er

en af de største sygdomsbyrder i verden med næsten 50 millioner demenspatienter i 2015,

og antallet forventes at fordobles hvert 20. år.2,3

I Danmark er antallet af incidente demenstilfælde faldet siden 2003, men antallet af per-

soner, der lever med demens, er steget i perioden 1996-2015. Dette kan blandt andet forkla-

stresslidelser

(PTSD),

tilpasningsreaktioner

samt andre eller uspecificerede reaktioner på alvorlig stress (ICD: F43.x).4

Stressdiagnoserne identificeres ved forekomst af en eller to årsager, herunder en bela-

stende livsbegivenhed af usædvanlig karakter,

der fører til en stressreaktion. Det kan også være en væsentlig livsforandring, der fører til vedvarende og ubehagelige omstændigheder med tilpasningsreaktion til følge.4

I perioden 1995-2011 fik 101.663 voksne personer i Danmark en stressdiagnose.5 I 2017 rap-

res ved, at vi i dag generelt lever længere.

porterede 25% ud af 183.372 voksne personer i

sig, bliver de kognitive funktioner i hjernen på-

de seneste fire uger.6 Stress kan have store in-

Efterhånden som demenslidelsen udvikler virket i sådan en grad, at patienten bliver mere

afhængig af pleje og hjælp til hverdagsaktiviteter.4

Dette fører også til store omkostninger for

samfundet til medicin og pleje. Selvom de-

Danmark, at de havde haft et højt stressniveau

dividuelle og samfundsmæssige konsekvenser, og i Danmark anses stress for at være et

stigende folkesundhedsproblem, der også kan føre til andre negative sundhedsudfald.6

mens er uhelbredelig, er det ikke umuligt at forebygge eller forsinke demensdebut, hvis man sætter ind over for kendte risikofaktorer.3

Definition af stressdiagnoser Stressdiagnoser omfatter dysfunktionelle reaktioner på alvorlig eller vedvarende stress,

Mekanismer mellem stress og demens Tidligere studier har vist, at stressreaktioner kan påvirke risikoen for demens.7-18 En ukontrolleret, fysiologisk stressrespons over længe-

re tid kan føre til høje kortisolniveauer, der gennem forskellige patologiske mekanismer kan have skadelige effekter på hjernens strukturer

BestPractice Nordic / Hospital og Klinik / NR. 1 / 2020

Efter 30-årsalderen er hippocampus, fron-

Stressdiagnoser som risikofaktor for demens Vores nye danske studie om sammenhængen

ring og svækkelse. Disse områder i hjernen

mens er baseret på nationale registerdata for

og føre til neurodegeneration på længere sigt.

19,20

tallappen og amygdala især påvirket af ald21

spiller en vigtig rolle for adfærd, følelser, læring, planlægning, overlevelse og hukommel-

se.22,23 Samtidig er disse områder i hjernen specielt følsomme over for effekten af kortisol.21

Dyrestudier har også vist, at stress, særligt

midt i livet, kan accelerere demenspatologiens progression samt kognitiv svækkelse.24,25 Da

mange risikofaktorer for demens er potentielt

modificerbare,3 er det vigtigt at undersøge,

hvorvidt der er en sammenhæng mellem

stress og demens, da det er muligt at intervenere over for stress.

mellem stressdiagnoser og risikoen for de103.484 matchede personer (en person med stressdiagnose matchet med fem personer

uden stressdiagnoser på køn og fødselsdato) født i perioden 1935-1956. Populationen blev fulgt frem til 2017.

For at undersøge stressdiagnoser midt i livet anvendte vi data fra personer, der i perioden

1994-2016 var registreret med en F43-stressdiagnose i sekundærsektoren, mens de var i

alderen 37-58 år.5 Information om demens blev indhentet fra personer over 60 år, som

havde indløst recepter på demensmedicin,

Resultaterne fra vores studie understøtter hypotesen om, at alvorlig stress midt i livet er en vigtig risikofaktor for demens. BestPractice Nordic / Hospital og Klinik / NR. 1 / 2020

KONKLUSION: På baggrund af vores studie fandt vi empirisk evidens for, at klinisk diagnosticeret stress midt i livet er en risikofaktor for demens senere i livet. Vores studie understreger vigtigheden af at identificere og behandle alvorlig stress midt i livet med henblik på at reducere potentielt negative konsekvenser for hjernen senere i livet. Der er behov for et skærpet fokus på psykologiske risikofaktorer i forebyggelsen af demens, da det i mange tilfælde er muligt at modificere stress.

samt personer registreret i dødsårsagsregi-

Resultaterne af vores studie er i overensstem-

diagnoserne Alzheimers sygdom, vaskulær

fundet en sammenhæng mellem risikoen for

steret eller i sekundærsektoren med demensdemens, frontotemporal demens, Lewy bodies demens og andre eller uspecificerede demensdiagnoser.

melse med resultater fra andre studier, der har

demens blandt personer, der selv rapporterer stress,7-10 samt personer med kliniske stress-

diagnoser.11-17 Derudover er sammenhængen

Vores analyser tog også højde for, at forskel-

mellem stress og demens understøttet af evi-

ske og psykiske diagnoser kunne have en be-

mellem kronisk stress og demens.18,26

lige sociodemografiske faktorer samt somatitydning for sammenhængen mellem stress-

densen om plausible fysiologiske mekanismer

diagnoser og demens.

Ud af 103.484 personer havde 17.928 personer en stressdiagnose, og medianalderen på

diagnosetidspunktet var 52 år. Populationen bestod af 65% kvinder, og ca. 90% havde dansk oprindelse.

Vores resultater viste, at personer registreret med en hvilken som helst stressdiagnose midt

i livet havde dobbelt så stor risiko for demens

sammenlignet med personer uden stress-

diagnoser. Overrisikoen for demens var særlig udpræget blandt personer med akutte stress-

reaktioner, tilpasningsreaktioner og uspecifi-

cerede stressreaktioner. Resultaterne fra vores

studie understøtter hypotesen om, at alvorlig stress midt i livet er en vigtig risikofaktor for demens.

Sammenhængen mellem stressdiagnoser og demensrisiko var uafhængig af køn, ud-

dannelsesniveau, oprindelsesland og fødselsår. Alder på tidspunktet for stressdiagnosen

havde heller ikke betydning for sammenhængen med demens.

BestPractice Nordic / Hospital og Klinik / NR. 1 / 2020

Tidligere studier har vist, at stressreaktioner kan påvirke risikoen for demens. Perspektivering Udover demens kan stress også øge risikoen

potentiale i at identificere, håndtere og redu-

ser, som for eksempel autoimmune sygdom-

på patienter med længerevarende stress

for mange andre somatiske og psykiske lidel-

me, diabetes, kardiovaskulære sygdomme,

skrøbelighed, specifikke cancerformer og dødelighed. Derfor er der et stort forebyggelses-

cere stress og de mulige følger af stress. Det er

således vigtigt at være særligt opmærksom

samt tilpasse behandling og rehabilitering til den enkelte patient bedst muligt.

NOTE: Forskningsstudiet blev finansieret af VELUX FONDEN. Link til originalartiklen: https://doi.org/10.1080/13607863.2020.17 42656

Referencer: 1. United Nations DoEaSA, Population Division. World Population Prospects 2019 - Highlights. 2019. 2. Prince M, Wimo A, Guerchet M, Ali G, Wu Y, Prina M. World Alzheimer Report 2015: The Global Impact of Dementia – An analysis of prevalence, incidence, cost and trends. Alzheimer’s Disease International. 2015. 3. Livingston G, Sommerlad A, Orgeta V, et al. Dementia prevention, intervention, and care. Lancet. 2017: 2673-2734. 4. International Statistical Classification of Diseases and Related Health Problems 10th Revision. World Health Organization. 2016. https://icd.who.int/ browse10/2016/en. Accessed 28 Aug 2019. 5. Gradus J, Bozi I, Antonsen S, et al. Severe stress and adjustment disorder diagnoses in the population of Denmark. J Trauma Stress. 2014;27(3): 370-374. 6. Danish Health Authority. Danskernes Sundhed – Den Nationale Sundhedsprofil 2017. 2018. 7. Islamoska S, Ishtiak-Ahmed K, Hansen A, et al. Vital Exhaustion and Incidence of Dementia: Results from the Copenhagen City Heart Study. J Alzheimers Dis. 2019;67(1): 369-379. 8. Nabe-Nielsen K, Rod N, Hansen A, et al. Perceived stress and dementia: Results from the Copenhagen city heart study. Aging Ment Health. 2019;[Epub ahead of print]: 1-9. 9. Johansson L, Guo X, Waern M, et al. Midlife psychological stress and risk of dementia: a 35-year longitudinal population study. Brain. 2010;133: 2217-2224. 10. Skogen J, Bergh S, Stewart R, Knudsen A, Bjerkeset O. Midlife mental distress and risk for dementia up to 27 years later: the Nord-Trøndelag Health Study (HUNT) in linkage with a dementia registry in Norway. BMC Geriatr. 2015;15(23): 1-10. 11. Flatt J, Gilsanz P, Quesenberry Jr. C, Albers K, Whitmer R. Post-traumatic stress disorder and risk of dementia among members of a health care delivery system. Alzheimer’s & Dementia. 2018;14(1): 28-34. 12. Gradus J, Horváth-Puhó E, Lash T, et al. Stress Disorders and Dementia in the Danish Population. Am J Epidemiol. 2018;Epub ahead of prin. 13. Mawanda F, Wallace R, McCoy K, Abrams T. PTSD, Psychotropic Medication Use, and the Risk of Dementia Among US Veterans: A Retrospective Cohort Study. J Am Geriatr Soc. 2017;65(5): 10431050. 14. Meziab O, Kirby K, Williams B, Yaffe K, Byers A, Barnes D. Prisoner of war status, posttraumatic stress disorder, and dementia in older veterans. Alzheimers Dement. 2014;10(3 Suppl): S236-241. 15. Qureshi S, Kimbrell T, Pyne J, et al. Greater prevalence and incidence of dementia in older veterans with posttraumatic stress disorder. J Am Geriatr Soc. 2010;58(9): 1627-1633. 16. Rafferty L, Cawkill P, Stevelink S, Greenberg K, Greenberg N. Dementia, post-traumatic stress disorder and major depressive disorder: a review of the mental health risk factors for dementia in the military veteran population. Psychol Med. 2018;48(9): 1400-1409. 17. Yaffe K, Vittinghoff E, Lindquist K, et al. Posttraumatic stress disorder and risk of dementia among US veterans. Arch Gen Psychiatry. 2010;67(6): 608-613. 18. Greenberg M, Tanev K, Marin M, Pitman R. Stress, PTSD, and dementia. Alzheimer’s & Dementia. 2014;10(3 Suppl): S155-165. 19. Escher C, Sannemann L, Jessen F. Stress and Alzheimer’s disease. Journal of Neural Transmission (Vienna, Austria : 1996). 2019;126(9): 1155-1161. 20. Ouanes S, Popp J. High Cortisol and the Risk of Dementia and Alzheimer’s Disease: A Review of the Literature. Front Aging Neurosci. 2019;11(43):1-11. 21. Lupien S, Juster R, Raymond C, Marin M. The effects of chronic stress on the human brain: From neurotoxicity, to vulnerability, to opportunity. Frontiers in Neuroendocrinology. 2018;49: 91-105. 22. Danish Dementia Research Centre. Det limbiske system. 2017. http://www.videnscenterfordemens.dk/hjernen/det-limbiske-system/. Accessed 28 October, 2019. 23. Danish Dementia Research Centre. Storhjernen – hjernebarken og lapperne. 2017. http://www.videnscenterfordemens.dk/hjernen/storhjernen/. Accessed 28 October, 2019. 24. Wheelan N, Kenyon C, Harris A, et al. Midlife stress alters memory and mood-related behaviors in old age: Role of locally activated glucocorticoids. Psychoneuroendocrinology. 2018;89: 13-22. 25. Sandi C, Touyarot K. Mid-life stress and cognitive deficits during early aging in rats: individual differences and hippocampal correlates. Neurobiol Aging. 2006;27(1): 128-140. 26. Johansson L, Sacuiu S, Kern S, et al. Longstanding psychological stress in relation to biomarkers of neuronal dysfunction in cerebrospinal fluid: a 25-year follow-up study in women. Neurobiology of Aging. 2019;80: 111-115. 27. Seiler A, Fagundes C, Christian L. The Impact of Everyday Stressors on the Immune System and Health. In: Choukèr A, ed. Stress Challenges and Immunity in Space: From Mechanisms to Monitoring and Preventive Strategies. Cham: Springer International Publishing. 2020: 71-92.

INTERESSEKONFLIKTER: Ingen BestPractice Nordic / Hospital og Klinik / NR. 1 / 2020

Hvordan kan sundheden fremmes hos voksne med

psykisk sygdom?

– facilitering af bedre samarbejde om sundhed Fysiske sygdomme medfører overdødelighed hos psykisk syge voksne. Et nyt sundhedspædagogisk koncept faciliterer samarbejde mellem brugere og professionelle. Konceptet er udviklet i samarbejde med voksne med psykisk sygdom, der har udtrykt, at modellen hjalp dem med at udtrykke deres behov og præferencer for sundhedsfremme. Opbakning fra ledelsen og professionelles kommunikationsteknikker er afgørende for succes. VINIE DIANA HVIDBAK LEVISEN er sundhedskonsulent ved Videncenter

bestemt af forskere og professionelle frem for

ved Videncenter for Sundhedsfremme under UC SYD. REGITZE ANNE

debærer en risiko for, at brugernes behov og

forskning under Steno Diabetes Center Copenhagen. RIKKE HJORT

sundhedsadfærd ikke inddrages, og dermed

for Sundhedsfremme under UC SYD. LONE OEST er sundhedskonsulent

SAURBREY PALS er ph.d.-studerende ved Enhed for Sundhedsfremme-

LAURSEN er brugerrepræsentant hos Livsstilsguide i praksis. KIS RAUFF er uddannet cand.mag. i æstetik og kultur og er brugerrepræsentant

hos Livsstilsguide i praksis. NANA FOLMANN HEMPLER er seniorforsker og teamleder ved Enhed for Sundhedsfremmeforskning under Steno Diabetes Center Copenhagen.

en forventet levealder, der er 15-20 år kortere end gennemsnittet i den generelle befolk-

ning.1-3 Ca. 60% af overdødeligheden skyldes

fysiske sygdomme, herunder hjerte-kar-syg4

Brugere er motiverede for at engagere sig i

sundhedsfremmende tiltag, men oplever barrierer som for eksempel bivirkninger ved medicin, manglende energi og social isolation.5 Der-

udover kan professionelle have manglende til-

tro til, at brugere kan ændre sundhedsadfærd. Effekten af traditionelle livsstilsinterventioner er imidlertid begrænset hos brugere.6,7 Inter-

ventionernes indhold og processer er primært

præferencer relateret til deres helbred og risiko for, at interventionen ikke kan accepteres af målgruppen.

Ønsker aktiv involvering Brugere vil gerne involveres aktivt i beslutninger om deres helbred og udvikling af interven-

Mennesker med alvorlig psykisk sygdom har

domme og diabetes.

brugernes præferencer og behov.8-10 Dette in-

tioner.11-13 Derfor er modeller, der er kendetegnet ved samarbejde og fælles beslutningstag-

ning, anbefalet til denne målgruppe.12-17 Disse

tilgange betegnes samarbejdsmodeller og

inddrager både brugeres og professionelles perspektiver, behov og præferencer.6,8,13

Samarbejdsmodeller har forskellig karakter,

men fælles for dem er, at de indeholder an-

vendelsesorienterede og praksisnære meto-

der til at facilitere et bedre samarbejde mellem borgere og professionelle.

Implementering af samarbejdsmodeller er dog udfordrende i praksis.18 Implementering af

en intervention afhænger af den sociale og organisatoriske kontekst samt af adfærden hos

dem, der gennemfører og modtager interven-

BestPractice Nordic / Hospital og Klinik / NR. 1 / 2020

Brugerne understregede, at professionelle havde stor betydning for deres oplevelser med værktøjerne og grundlaget for et konstruktivt samarbejde. tionen. En procesevaluering er derfor afgøren-

rering og implementering. I udviklingsproces-

virker, og hvordan den kan forbedres.19

ger og professionel er afgørende for at skabe

de for at få indsigt i, hvordan interventionen Formålet med denne artikel er at beskrive en

procesevaluering af et sundhedspædagogisk koncept, der er målrettet sundhedsaktiviteter for brugere i psykiatrien.

Metoder og intervention Det sundhedspædagogiske koncept er udvik-

let gennem en brugerdrevet proces, der aktivt involverede brugere, deres familiemedlemmer og professionelle.

Brugerne var aktivt invol-

verede i at definere, prioritere og teste ideer til

konceptet.21-22 Udviklingsprocessen tager afsæt i Design Thinking, hvor empati og forståelse for målgruppen sættes i centrum.

I dette projekt omfattede processen i Design

sen blev det klart, at samarbejdet mellem bru-

sundhedsfremmende forandring hos brugeren. Det sundhedspædagogiske koncept består

af en samarbejdsmodel (figur 1), en guide og syv sundhedspædagogiske værktøjer (figur 2),

som professionelle kan anvende for at fremme samarbejdet med brugere i sundhedsaktiviteter.

Samarbejdsmodellen beskriver tre vigtige elementer for at fremme samarbejdet om brugernes sundhed:

• Sætte rammer sammen. • Udveksle viden.

• Fremme refleksion om forandringer.

Thinking tre faser: behovsafdækning, idégene-

Figur 1 – Samarbejdsmodel Samarbejdsmodel for bruger og professionel Fremme fælles

Sætte rammer

refleksion

sammen

om forandring

Samarbejde

Skabe fælles vidensrum

BestPractice Nordic / Hospital og Klinik / NR. 1 / 2020

Figur 2 – Syv sundhedspædagogiske værktøjer Navn

Formål

Indhold

1. Forventningsafstemning i samarbejdet

At bruger og professionel får skabt en god kontakt ved at drøfte forventninger til aktiviteten/mødet

2. Fortæl om dit døgn

At bruger og professionel får en fælles forståelse for brugerens hverdag, og hvad brugeren anser som betydningsfyldt i sin hverdag

3. Det gode liv

At bruger og professionel får en fælles forståelse af brugerens ressourcer, udfordringer, erfaringer, værdier og/eller ønsker i forhold til sundhed

4. Min krops fornemmelse

At bruger og professionel drøfter emner, som brugeren finder relevante i forhold til sin fysiske og mentale sundhed

5. Mit netværk

At bruger og professionel får en fælles forståelse for, hvordan brugeren oplever kontakten til sit sociale netværk og eventuelle muligheder for at få støtte

6. Kommunikation om det sunde hverdagsliv

At få den professionelle til at reflektere over, hvordan han/hun kommunikerer med brugeren om brugerens grad af motivation for at skabe et sundere hverdagsliv

7. Strategier - typer af motivation

At undersøge og reflektere over strategier til at arbejde med brugerens motivation for at leve en sundere hverdagsliv

Øvelserne kan bruges fleksibelt og kan fx tilpasses både individuelle og gruppebaserede aktiviteter.

De syv sundhedspædagogiske værktøjer un-

over fire til seks uger. Målgruppen var professi-

rammerne for sundhedsaktiviteten, udveksle

aktiviteter målrettet brugere i det kommunale

derstøtter professionelle i at skabe dialog om viden og fremme refleksion over brugernes forandringsparathed.

Samarbejdsmodellen blev introduceret for

professionelle på et tredages kursus fordelt

onelle, der var involveret i sundhedsrelaterede og regionale regi (n = 158).

Kurset indeholdt en teoretisk introduktion til

værktøjerne, praktisk træning i værktøjerne, kommunikationstræning gennem rollespil og

BestPractice Nordic / Hospital og Klinik / NR. 1 / 2020

erfaringsdeling med andre professionelle og

merne fokuserer på forholdet mellem imple-

met. Træningen omfattede konkrete kommu-

ventionen (figur 3).19 Med udgangspunkt i dette

brugere, der deltog i uddannelsesprogram-

mentering, mekanismer og kontekst for inter-

nikationsteknikker såsom spejling, aktiv lytning

viser figur 3, hvordan interventionen forventes

Som en del af kurset afprøvede professio-

Undersøgelsen trækker på både kvalitative

og værdiklargøringsrespons. nelle

både

kommunikationsteknikker

mindst ét sundhedspædagogisk værktøj i

egen praksis og diskuterede deres erfaringer med de øvrige deltagere. På alle kursusdage

deltog brugere som sparringspartnere for de professionelle i træningen af værktøjer samt

at virke i praksis.

og kvantitative metoder. Dette omfatter en

spørgeskemaundersøgelse blandt brugere og

professionelle, interviews med brugere samt

observation af sundhedsaktiviteter og af uddannelsesprogrammet for professionelle.

De bidrog med deres erfaringer og oversatte

Implementering Næsten alle professionelle (96%) afprøvede

res hverdag. Dette gav kursusdeltagerne en

tøjer i egen praksis. 72% af alle de professionel-

fælles diskussioner.

uddannelsesprogrammet til eksempler fra debedre forudsætning for at forstå og integrere den

sundhedspædagogiske

tilgang,

som

værktøjerne har til formål at understøtte. Programmet blev gennemført i 2016 og 2017.

Denne evaluering er baseret på Medical Research Council’s (MRC) rammer for procese-

valueringer af komplekse interventioner. Ram-

mindst et af de sundhedspædagogiske værkle oplevede stor gavn af modellen i mødet

med brugere. Professionelle med mindst erfaring med sundhedsaktiviteter oplevede størst udbytte af kurset (p = 0,037).

Alligevel rapporterede 59% af alle de meget

erfarne professionelle, at de havde stor gavn af samarbejdsmodellen. 65% rapporterede, at

Figur 3 – Beskrivelse af forløbet baseret på MRC-vejledningen19 Kontekst

• Professionelle oplever et behov for forandring og betragter læringen som meningsfuld • Professionelle får støtte til implementeringen

• Professionelle afprøver værktøjerne både på kurset og i egen praksis

Interventionen

Implementeringen

Vigtige mekanisner

Resultat

• Koncept bestående af samarbejds modellen, syv sundhedspædagogiske værktøjer og tilhørende guide

• Gennemførbarhed

• De professionelle bruger værktøjerne for at fremme dialog om rammer, vidensdeling og reflektion over forandringsparathed

• Professionelle anvender en samarbejdende tilgang

• Kursus for professionelle

• Fidelity • Antal - mængde • Adaption • Udbredelse

BestPractice Nordic / Hospital og Klinik / NR. 1 / 2020

• Brugerne oplever værktøjerne som meningsfulde

• Brugerne oplever et forbedret samarbejde med professionelle i forhold til sundhedsfremme

Der er nogle forudbestemte mål med mødet, der skal opfyldes. Forventninger ovenfra i systemet. feedback fra andre professionelle var en vær-

Desuden nævnte brugerne, at værktøjerne kun-

feedback fra brugere var særlig værdifuldt.

deres tanker og følelser.

difuld del af kurset, og 71% rapporterede, at De professionelle rapporterede, at foruddefi-

nerede organisatoriske mål og agendaer kunne hindre brugen af værktøjerne i praksis. Des-

uden angav de, at manglende fortrolighed med værktøjerne kunne være en barriere for at

prøve dem. Professionelle ønskede mere tid og kontinuerlig træning i brug af værktøjerne.

Mekanismer Brugerne rapporterede, at de sundhedspæ-

dagogiske værktøjer var meningsfulde for dem og fremmede samarbejdet om deres

sundhed med professionelle. Brugerne be-

skrev, at de sundhedspædagogiske værktøjer

støttede dem i at fortælle om deres ressourcer og oplevelser og holde fokus under sundhedsaktiviteterne.

Brugerne var positive over, at værktøjerne var konkrete og visuelle. Som en bruger sagde:

»Jeg synes i hvert fald, at det er rigtig rart, at der var de der kort med billeder på.« Hvis man bare havde sagt »jamen, hvad synes du er sundhed for dig?« Det kunne godt have været

svært sådan lige at skulle sidde og [svare på]. Men med de der kort kunne man ligesom sæt-

te et billede på.« En anden bruger uddybede

denne pointe: »Jeg synes, at billedkortene er

ne fremme selvrefleksion ved at sætte ord på Brugerne understregede, at professionelle

havde stor betydning for deres oplevelser med værktøjerne og grundlaget for et konstruktivt

samarbejde. I interviewene udtrykte brugerne, at professionelle, der var aktivt lyttende, enga-

gerede og nærværende, bidrog til positive oplevelser med værktøjerne. I spørgeskemaunder-

søgelsen var 93% af alle brugerne meget enige om, at den professionelle var åben og lydhør under sundhedsaktiviteten.

Brugerne foretrak, at professionelle kom med input, stillede undersøgende spørgsmål og støt-

tede dem i at udtrykke og reflektere over deres tanker. En bruger sagde: »Jeg synes, at hun [den

professionelle] var meget engageret i det. Jeg synes også, at det var rigtig fint, at de [professi-

onelle] også selv tog nogle [billed]kort. For ligesom at vise, at de også var en del af det.«

Brugerne indikerede imidlertid, at dialogen og refleksionen med de professionelle ikke nødven-

digvis førte til konkrete handlinger, der forbedrede deres sundhedsfremmende adfærd i hver-

dagen. Dette blev også understøttet af observationer, der viste, at professionelle mest brugte

værktøjerne til at fremme dialog og refleksion om brugernes helbred og værdier.

hver gang, og gør det nemmere at beskrive og

Kontekst Professionelle beskrev, at organisatoriske mål

Brugerne beskrev, at de sundhedspædago-

tegrere samarbejdsmodellen i praksis. En pro-

rigtig gode, da de kan betyde noget forskelligt fortælle.«

giske værktøjer faciliterede fokus på deres individuelle behov og præferencer i stedet for

den professionelles agenda i sundhedsaktiviteten.

Som en bruger bemærkede: »Det var jo mig,

der ligesom valgte nogle ord. Så på den måde var det mig, der valgte, hvilken retning det gik

i (…) det var ikke sådan, at man blev tvunget til

at vælge nogle bestemte ting eller blev presset til at snakke om nogle ting, man ikke synes var relevante (…) Det synes jeg var meget rart

(…) i stedet for det bare var sådan en tjekliste.«

og agendaer kunne være en hindring for at infessionel bemærkede: »Der er nogle forudbestemte mål med mødet, der skal opfyldes. Forventninger ovenfra i systemet.«

Andre ønskede mere tid og plads til at inte-

grere modellen i deres praksis. Dog bemærkede de professionelle, at filosofien bag modellen var forenelig med deres praksis. En professionel

havde følgende kommentar: ”Det er relevant og

ligger fint i tråd med empowerment og de fokusområder, vi har i vores arbejde.«

Kun 41% af de professionelle rapporterede, at de diskuterede implementering af samarbejds-

BestPractice Nordic / Hospital og Klinik / NR. 1 / 2020

terede 97%, at de gerne ville bruge samar-

Konklusion Procesevalueringen viser, at samarbejdsmo-

professionelle beskrev logistiske og organisa-

hedsaktiviteter målrettet brugere. Brugere og

modellen med deres leder. Imidlertid rapporbejdsmodellen i deres fremtidige arbejde. De

toriske årsager til, at de ikke diskuterede implementeringen med deres leder, for eksempel ferie og sygefravær.

For at imødekomme dette blev der i 2017 af-

holdt netværksmøder for ledere. På møderne

blev ledere introduceret til samarbejdsmodel-

len og organisatoriske implikationer for implementeringen. Dette viste sig at have en positiv

effekt på implementeringen. De professionelle,

dellen med fordel kan implementeres i sundprofessionelle reagerede positivt på uddan-

nelsesprogrammet og konceptet. Det anbefales, at indsatser, der sigter på at fremme sund-

heden hos brugere i psykiatrien, udvikles i samarbejde med målgruppen. Dog er det vig-

tigt, at der tages højde for organisatorisk støtte

i form af ledelsesengagement og fleksibilitet i forbindelse med modellens implementering.

der deltog i uddannelsesprogrammet i 2016,

var således mindre tilbøjelige til at diskutere implementering med deres leder end dem, der deltog i 2017 (p = 0,007).

NOTE: Denne artikel omhandler hovedpunkter fra et studie, der er beskrevet i følgende publikation: Pals RAS, Drejer S, Lau-

rsen RH, Oest L, Levisen VDH, Krogh NR, Hempler NF. Implementing a collaborative model in health education practice: a

process evaluation of a health education programme targeting users with mental health problems. BMC Health Serv Res. 2020 Dec;20(1): 38.

Referencer: 1. Wahlbeck K, Westman J, Nordentoft M, Gissler M, Laursen TM. Outcomes of Nordic mental health systems: life expectancy of patients with mental disorders. Br J Psychiatry. 2011 dec;199(6): 453-458. 2. Saha S, Chant D, McGrath J. A Systematic Review of Mortality in Schizophrenia: Is the Differential Mortality Gap Worsening Over Time? Arch Gen Psychiatry. 2007 Oct 1;64(10): 1123. 3. Harris C, Barraclough B. Excess mortality of mental disorder. Br J Psychiatry. 1998 July;173(1): 11-53. 4. Nordentoft M, Wahlbeck K, Hällgren J, Westman J, Ösby U, Alinaghizadeh H, et al. Excess Mortality, Causes of Death and Life Expectancy in 270,770 Patients with Recent Onset of Mental Disorders in Denmark, Finland and Sweden. Burne T, redaktør. PLoS ONE. 2013 Jan 25;8(1): e55176. 5. Nordentoft M, Vidensråd for Forebyggelse. Psykisk sygdom og ændringer i livsstil. Kbh.: Vidensråd for Forebyggelse. 2015. 6. Ward MC, White DT, Druss BG. A Meta-Review of Lifestyle Interventions for Cardiovascular Risk Factors in the General Medical Population: Lessons for Individuals With Serious Mental Illness. J Clin Psychiatry. 2015 Apr 22;76(04): e477-486. 7. Speyer H, Nørgaard HCB, Birk M, Karlsen M, Storch Jakobsen A, Pedersen K, et al. The CHANGE trial: no superiority of lifestyle coaching plus care coordination plus treatment as usual compared to treatment as usual alone in reducing risk of cardiovascular disease in adults with schizophrenia spectrum disorders and abdominal obesity. World Psychiatry. 2016 June;15(2): 155-165. 8. Roberts SH, Bailey JE. Incentives and barriers to lifestyle interventions for people with severe mental illness: a narrative synthesis of quantitative, qualitative and mixed methods studies: Lifestyle interventions for people with severe mental illness. J Adv Nurs. 2011 Apr;67(4): 690-708. 9. Roberts SH, Bailey JE. An ethnographic study of the incentives and barriers to lifestyle interventions for people with severe mental illness. J Adv Nurs. 2013 Apr;n/a-n/a. 10. Small N, Brooks H, Grundy A, Pedley R, Gibbons C, Lovell K, et al. Understanding experiences of and preferences for service user and carer involvement in physical health care discussions within mental health care planning. BMC Psychiatry. 2017;17(1): 138. 11. McDevitt J, Snyder M, Miller A, Wilbur J. Perceptions of Barriers and Benefits to Physical Activity Among Outpatients in Psychiatric Rehabilitation. J Nurs Scholarsh. 2006 Mar;38(1): 50-55. 12. Liebherz S, Tlach L, Härter M, Dirmaier J. Information and decision-making needs among people with affective disorders – results of an online survey. Patient Prefer Adherence. 2015 May;627. 13. Larkin M, Boden ZVR, Newton E. On the Brink of Genuinely Collaborative Care: Experience-Based Co-Design in Mental Health. Qual Health Res. 2015 Nov;25(11): 1463-1476. 14. Ehrlich C, Kendall E, Frey N, Denton M, Kisely S. Consensus building to improve the physical health of people with severe mental illness: a qualitative outcome mapping study. BMC Health Serv Res. 2015 Dec;15(1):83. 15. Xiong G, Ziegahn L, Schuyler B, Rowlett A, Cassady D. Improving dietary and physical activity practices in group homes serving residents with severe mental illness. Prog Community Health Partnersh Res Educ Action. 2010;4(4): 279-288. 16. Pelletier J-F, Lesage A, Boisvert C, Denis F, Bonin J-P, Kisely S. Feasibility and acceptability of patient partnership to improve access to primary care for the physical health of patients with severe mental illnesses: an interactive guide. Int J Equity Health 2015 Dec;14(1):78. 17. Coventry P, Lovell K, Dickens C, Bower P, Chew-Graham C, McElvenny D, et al. Integrated primary care for patients with mental and physical multimorbidity: cluster randomised controlled trial of collaborative care for patients with depression comorbid with diabetes or cardiovascular disease. BMJ. 2015 Feb 16;350(feb16 3): h638-h638. 18. Anderson RM, Funnell MM. Patient empowerment: reflections on the challenge of fostering the adoption of a new paradigm. Patient Educ Couns. 2005 May;57(2): 153-157. 19. Moore GF, Audrey S, Barker M, Bond L, Bonell C, Hardeman W, et al. Process evaluation of complex interventions: Medical Research Council guidance. BMJ. 2015 Mar 19;350(mar19 6): h1258-h1258. 20. Brown T, Wyatt J. Design thinking for social innovation. Stanf Soc Innov Rev. 2010(8(1)): 31-35. 21. Pals RAS, Hempler NF. How to achieve a collaborative approach in health promotion: preferences and ideas of users of mental health services. Scand J Caring Sci. 2018 Sep;32(3): 1188-1196. 22. Hempler NF, Pals RAS, Pedersbæk L, DeCosta P. Barriers and facilitators of effective health education targeting people with mental illness: a theory-based ethnographic study. BMC Psychiatry. 2018 Dec;18(1): 353. 23. Hempler NF, Møller BL, Region Syddanmark, Steno Diabetes Center, Diabetes Management Research. Livsstilsguide i praksis: Sundhedspædagogisk samarbejde mellem professionelle og voksne med psykisk sygdom : kompetencer, tilgang og værktøjer. Region Syddanmark ; De 22 syddanske kommuner ; Steno Diabetes Center Copenhagen, Diabetes Management Research. 2017.

INTERESSEKONFLIKTER: Ingen BestPractice Nordic / Hospital og Klinik / NR. 1 / 2020

Pligtoplysninger/Forkortet produktresumé Taltz 80 mg injektionsvæske, opløsning i fyldt pen og i fyldt injektionssprøjte (ixekizumab) Indikationsområde: Plaque-psoriasis: Taltz er indiceret til behandling af moderat til svær plaque-psoriasis hos voksne, der er kandidater til systemisk behandling. Pædiatrisk plaque-psoriasis: Taltz er indiceret til behandling af moderat til svær plaque-psoriasis hos børn og unge fra 6 år med en vægt på mindst 25 kg, der er kandidater til systemisk behandling. Psoriasisartrit: Taltz, alene eller i kombination med methotrexat, er indiceret til behandling af aktiv psoriasisartrit hos voksne patienter, der ikke har responderet tilstrækkeligt på eller ikke tåler et eller flere sygdomsmodificerende antireumatiske lægemidler (DMARD) (se SPC pkt. 5.1). Aksial spondylartrit: Ankyloserende spondylitis (radiografisk aksial spondylartrit): Taltz er indiceret til behandling af aktiv ankyloserende spondylitis hos voksne patienter, der ikke har responderet tilstrækkeligt på konventionel behandling. Nonradiografisk aksial spondylartrit: Taltz er indiceret til behandling af aktiv nonradiografisk aksial spondylartrit hos voksne patienter med objektive tegn på inflammation indikeret ved forhøjet C-reaktivt protein (CRP) og/eller magnetisk resonans (MR) scanning, der ikke har responderet tilstrækkeligt på nonsteroide anti-inflammatoriske lægemidler (NSAID'er). Dosering: Taltz skal anvendes under vejledning og supervision af en læge med erfaring i diagnosticering og behandling af sygdomme, for hvilke Taltz er indiceret. Plaque-psoriasis hos voksne: Den anbefalede dosis er 160 mg som subkutan injektion (to injektioner a 80 mg) ved uge 0, efterfulgt af 80 mg (én injektion) ved uge 2, 4, 6, 8, 10 og 12 og herefter vedligeholdelsesdosis på 80 mg (én injektion) hver 4. uge. Pædiatrisk plaquepsoriasis (6 år og derover): Der foreligger ingen data for sikkerhed og virkning hos børn under 6 år (se SPC pkt. 5.1). Tilgængelige data understøtter ikke en dosering ved en vægt under 25 kg. Den anbefalede dosis givet ved subkutan injektion hos børn er baseret på følgende vægtkategorier: Barnets vægt: Højere end 50 kg, anbefalet startdosis (uge 0): 160 mg (to injektioner a 80 mg), og herefter anbefalet dosis hver 4. uge: 80 mg. Barnets vægt: 25 til 50 kg, anbefalet startdosis (uge 0): 80 mg, og herefter anbefalet dosis hver 4. uge: 40 mg. Psoriasisartrit: Den anbefalede dosis er 160 mg som subkutan injektion (to injektioner a 80 mg) ved uge 0 og herefter 80 mg (én injektion) hver 4. uge. For patienter med psoriasisartrit og samtidig moderat til svær plaque-psoriasis, er den anbefalede dosis den samme som for plaque-psoriasis. Aksial spondylartrit (radiografisk og nonradiografisk): Den anbefalede dosis er 160 mg (to injektioner a 80 mg) som subkutan injektion ved uge 0 og herefter 80 mg hver 4. uge (se SPC pkt. 5.1). For alle indikationer (plaque-psoriasis hos børn og voksne, psoriasisartrit, aksial spondylartrit) bør det overvejes at seponere behandlingen hos patienter, der ikke har vist respons efter 16 til 20 ugers behandling. Patienter med partielt respons initialt kan i visse tilfælde efterfølgende opnå bedring ved fortsat behandling ud over 20 uger. Pædiatrisk psoriasisartrit: Taltz' sikkerhed og virkning hos børn og unge i alderen 2 år til under 18 år i behandlingen af psoriasisartrit (en kategori af juvenil idiopatisk artrit) er endnu ikke klarlagt. Der foreligger ingen data. Det er ikke relevant at anvende Taltz til børn under 2 år for indikationen psoriasisartrit.Taltz skal administreres som subkutan injektion. Bivirkninger: Meget almindelige (≥ 1/10): Infektion i øvre luftveje, reaktioner på injektionsstedet. Almindelige (≥ 1/100 til < 1/10): Tinea-infektion, Herpes Simplex (mukokutan), orofaryngeale smerter, kvalme. Ikke almindelig (≥ 1/1.000 til < 1/100): Influenza, rhinitis, oral candidiasis, konjunktivitis, cellulitis, neutropeni, trombocytopeni, angioødem, urticaria, udslæt, eksem, inflammatorisk tarmsygdom. Sjælden (1/10.000 til < 1/1.000): Anafylaksi. Kontraindikationer: Alvorlig overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne. Klinisk vigtige aktive infektioner (f.eks. aktiv tuberkulose, se nedenfor). Særlige advarsler og forsigtighedsregler: Behandling med Taltz er forbundet med en øget forekomst af infektioner, f.eks. infektion i øvre luftveje, oral candidiasis, konjunktivitis og tinea-infektioner. Taltz bør anvendes med forsigtighed hos patienter med en klinisk vigtig kronisk infektion eller en anamnese med tilbagevendende infektion. Patienter skal instrueres i at søge læge, hvis der opstår tegn eller symptomer, der tyder på en infektion. Hvis der udvikles en infektion, skal patienten overvåges nøje, og Taltz skal seponeres, hvis patienten ikke responderer på standardbehandling, eller hvis infektionen bliver alvorlig. Behandlingen med Taltz må ikke genoptages, før infektionen er i bedring. Taltz må ikke gives til patienter med aktiv

Se annonce side 49.

Vælg Taltz til dine patienter

med moderat til svær plaque-psoriasis når målet er fuldstændig afglatning af huden,1-2 vedvarende respons1-2 samt hurtig* indsættende effekt3 5 H2H# STUDIER HVOR TALTZ ER SUPERIOR VS KOMPARATOR3-6§

5 H2H STUDIER MED HURTIG INDSÆTTENDE EFFEKT AF TALTZ3-6

5 H2H STUDIER SOM ALLE VISER PASI100 SUPERIORITET3-6

5 ÅRS VEDVARENDE EFFEKT OG FULDSTÆNDIG AFGLATNING AF HUDEN HOS 46,3%2†

5 ÅRS SIKKERHEDSDATABASE MED >17.000 PATIENTÅRS EKSPONERING7

Taltz er indiceret til behandling af moderat til svær plaque-psoriasis hos voksne, der er kandidater til systemisk behandling. Taltz, alene eller i kombination med methotrexat, er indiceret til behandling af aktiv psoriasisartrit hos voksne patienter, der ikke har responderet tilstrækkeligt på eller ikke tåler et eller flere sygdomsmodificerende antireumatiske lægemidler (DMARD).

* § # †

Hurtig=PASI50 målt ved uge 1 og PASI75 ved uge 2 jf. ref. 3. adalimumab, etanercept, ustekinumab, guselkumab. 1 undersøgelse i PsA, 4 undersøgelser i PsO. Langsigtede resultater fra UNCOVER-1 og 2: Andel af patienter, der opnåede PASI75/90/100 gennem uge 264 var hhv. 90,3%/71,3%/46,3%, nNRI.

1. Taltz SPC. 2. Leonardi C et al. Dermatol Ther (Heidelb). https://doi.org/10.1007/s13555-020-00367-x. 3. Blauvelt B et al. BJM 2019;1-11:DOI 10.1111/bjd.18851. 4. Paul C et al. J Am Acad Dermatol. 2019;80(1):70-79.

5. Mease PJ et al. Ann Rheum Dis. 2019;0:1–9. 6. Griffiths CEM, Reich K, Lebwohl M, van de Kerkhof P, Paul C, Menter A, et al. Lancet 2015;386(9993):541-551. 7. Armstrong A et al. Dermatol Ther (Heidelb). 2019; doi:10.1007/s13555-019-00340-3.

PP-IX-DK-0430 / September 2020 Se pligttekst side 48.

Dermatologi

Nyt om lægemidler NY BEHANDLING GODKENDT TIL PLAQUE PSORIASIS

De europæiske og amerikanske lægemiddelmyndigheder, EMA og FDA, har godkendt bi-

mekizumab til behandling af voksne med moderat til svær plaque psoriasis.

Bimekizumab er et humaniseret monoklo-

nalt IgG1-antistof, som selektivt hæmmer både

IL-17A og IL-17F, hvilket er to nøgle-cytokiner,

der driver inflammatoriske processer. IL-17F har en overlappende biologi med IL-17A og driver

inflammation afhængig af IL-17A. Selektiv

hæmning af IL-17F udover IL-17A undertrykker inflammation i større grad end IL-17A-hæmning alene.

Godkendelsen af bimekizumab sker på bag-

grund af tre fase III-kliniske registreringsstudi-

er, henholdsvis BE VIVID (570 patienter), BE READY (435 patienter) og BE SURE (480 patien-

ter). Graden af psoriasis blev vurderet ud fra Psoriasis Area, PASI 90 samt en Investigator Global Assessment (IGA) respons af klar eller næsten klar hud (IGA 0/1).

Bimekizumab har i registreringsstudierne

vist bedre effekt og hurtigere virkning end ved

behandling med både ustekinumab og adalimumab.

I øjeblikket gennemgår bimekizumab fase III-studier, der undersøger det biologiske mid-

del som behandling for psoriasisgigt, ikke-ra-

diografisk aksial spondyloarthritis, ankyloserende spondylitis og hidradenitis suppurativa.

Kilde: European Medicines Agency, EMA og U.S. Food and Drug Administration, FDA

BestPractice Nordic / Hospital og Klinik / NR. 1 / 2020

Personlig medicin

– status og muligheder inden for inflammatoriske hudsygdomme Inflammatoriske hudsygdomme behandles i dag generelt med binyrebarkhormoncreme, ofte med god effekt. Der er alligevel behov for personlig medicin og målrettet terapi grundet ofte meget forskellige sygdomsforløb, behandlingsrespons og komplikationer. THOMAS LITMAN er professor og er ansat hos LEO Pharma A/S samt

bredt spektrum af kliniske manifestationer,

Han forsker primært i anvendt bioinformatik – især med fokus på in-

dem til oplagte kandidater for personlig og

ved Institut for Immunologi og Mikrobiologi på Københavns Universitet.

flammatoriske hudsygdomme. Desuden underviser han i bioinformatik og er vejleder for studerende.

Kroniske, inflammatoriske hudsygdomme som

psoriasis og atopisk eksem behandles i dag typisk lokalt med binyrebarkhormoncreme, og

ofte med overbevisende antiinflammatorisk effekt med hurtig lindring af kløe og udslæt.

Men når nu der er en så effektiv, universel og

billig behandling, hvor »one size fits all« faktisk

ser ud til at gælde – er der så overhovedet behov for personlig medicin og målrettet terapi?

Man kan endda hævde, at lokalsteroidbe-

handling ér målrettet mod glukokortikoidreceptoren med deraf følgende aktivering af en række antiinflammatoriske proteiner.

Og det forklarer – eftersom glukokortikoid-

receptoren er udtrykt i de fleste celler – både den stærke antiinflammatoriske effekt og bi-

virkningsprofilen, især ved lang tids brug af

stærke lokalsteroider, hvor der både ses hud-atrofi og systemiske bivirkninger som følge af absorption gennem huden.

Derfor, og fordi ikke alle patienter – især dem

med alvorlig og udbredt sygdom – responderer på steroidbehandling, er der stadig brug for bedre og mere målrettet medicin. Og da de to

mest udbredte inflammatoriske hudsygdomme, psoriasis og atopisk eksem, begge har en

kompleks, multifaktoriel patogenese og et

BestPractice Nordic / Hospital og Klinik / NR. 1 / 2020

som afspejler forskellige endotyper, gør det targeteret medicin.1

Hvordan? Vi forestiller os gerne, at hvis vi kan forstå en sygdoms underliggende molekylære patofysi-

ologi, kan vi også identificere relevante signalveje og mål for behandling. Eller endnu bedre: Vi kan sætte ind med forebyggende behandling, inden sygdommen har manifesteret sig.

En sådan molekylær forståelse kan i dag tilnærmelsesvis opnås ved hjælp af forskellige »-omics«-teknologier, der muliggør analyse af

genom- (DNA), transkriptom- (RNA), epigen-

om- (DNA-methylering, histon-modificering, ikke-kodende RNA), proteom- (proteiner), me-

tabolom- (metabolitter) og mikrobiom- (bakterier og virus) data.

For eksempel kan vi med »next-generation

sequencing« (NGS) på få timer kortlægge hele det humane genom (det vil sige seks milliarder

basepar i det diploide genom) og heri identificere de mutationer, der er ansvarlige for de mere end 6.000 kendte – og oftest sjældne – monogene sygdomme, herunder over 600 dermatoser.

I praksis er det dog ikke så simpelt, for de fle-

ste sygdomme er polygene, komplekse og multifaktorielle; det vil sige, at mange forskelli-

ge faktorer – genetiske, epigenetiske og miljø-

mæssige – spiller en rolle i sygdomsudviklingen.

Historisk har vi – drevet af den teknologiske udvikling – bevæget os i retning af en rationel, datadrevet tilgang til personlig medicin, hvor vi i dag har opnået en hidtil uset grad af både cellulær og molekylær sygdomsforståelse.

Derfor vil et »DNA-fingeraftryk« nok give et sta-

Psoriasis betragtes i dag som en Th1/Th17-cel-

hed«, men det vil ikke indfange sygdommens

ponent, hvor de pro-inflammatoriske cytokiner

tisk billede af individets genetiske »sårbardynamiske natur. Hertil kræves andre biomarkører, der er baseret på for eksempel RNA, proteiner og metabolitter, der giver et øjebliksbillede af de forskellige kliniske fænotyper, og

som kan danne basis for stratificering af endotyper.* Især

mange

undersøgelser

med

transkriptomanalyse, enten ved hjælp af microarray-teknologi eller RNA-sekventering –

og i dag også enkeltcelle-sekventering2 – har kastet lys over de inflammatoriske hudsyg-

dommes dynamiske, molekylære signatur, eftersom det er muligt at analysere hudbiopsier

(og blodprøver) til forskellige tider (før, under, efter behandling), på forskellige steder (afficeret i forhold til rask hud), og i forskellige syg-

domspopulationer (på tværs af etnicitet, alder og sygdomsspektre).

Her skal også nævnes et bemærkelsesvær-

digt dansk initiativ, nemlig »Human Skin Atlas«, hvor man ved hjælp af proteom-data har ge-

nereret et »landkort« over samtlige proteiner,

der er udtrykt i rask hud som en funktion af deres lokalisering og af celletyper.

Endelig kan man med bioinformatik integrere

dataanalysen på tværs af de enkelte biologiske lag (DNA, RNA, proteiner, metabolitter, mikrobiom) og med en sådan »multi-omics«- eller »integromics«-strategi – i bedste fald –

identificere optimale kombinationer af diagnostiske, prognostiske og prediktive biomarkører.

Hvad? At den molekylære forståelse af inflammatori-

ske hudsygdomme så småt er ved at bære frugt, afspejles i udviklingen af nye, målrettede behandlinger, især monoklonale antistoffer,

der er rettet mod centrale molekyler i sygdommenes signalveje.

lemedieret sygdom med en autoimmun komIL-23 og IL-17 spiller en central rolle, og netop IL23/IL-17-signalvejen er mål for nye og særdeles effektive biologiske behandlinger.

Det kan for eksempel være med IL-17A-an-

tagonisterne ixekizumab og secukinumab og

IL-17RA-hæmmeren brodalumab, hvormed det er muligt at opnå fuldstændig remission, ikke bare af den primære sygdom, men også af alvorlige følgesygdomme som psoriatrisk arthrit.

Andre, sjældnere former for psoriasis som

akut, erytroderm psoriasis er karakteriseret ved interferon-producerende dendritceller, mens

pustuløs psoriasis er associeret med IL-36/

IL-1-signalering. En forståelse af heterogeniteten i psoriasis immunopatogenese gør det mu-

ligt at udvikle nye behandlinger som bi-specifikke og tri-specifikke antistoffer og endda vacciner.

Atopisk eksem har en kompleks og multifak-

toriel patogenese, hvor både genetiske, immunologiske og miljømæssige faktorer indgår,

herunder en medfødt defekt i hudbarrieren

(som kan skyldes mutationer i filaggrin-genet, FLG), som tillader allergener (for eksempel støvmider) at trigge en lokal inflammation med

akkumulering af Th2-celler og de hermed associerede cytokiner, IL-4, IL-13, og IL-31.

I det kroniske sygdomsforløb ses også aktivering af Th22- (IL-22) og til dels også Th17- og

Th1-celler. Desuden ses en nedregulering af an-

timikrobielle peptider og de hermed associerede ændringer i hudens mikrobiom, især overvækst af Staphylococcus aureus, der yderligere kan forværre inflammationen.

Sammenlignet med psoriasis halter vores

behandlingsmuligheder af atopisk eksem 10-15 år bagefter. Det skyldes formentlig, at det hete-

rogene sygdomsbillede her snarere afspejler et syndrom.4

BestPractice Nordic / Hospital og Klinik / NR. 1 / 2020

For eksempel giver det første FDA-godkendte

ti-omics-tilgang, hvormed opdagelse af mo-

dupilumab, der er rettet mod IL-4RA, respons-

kører kan guide valget af nye, målrettede be-

biologiske lægemiddel mod atopisk eksem, rater på omkring 44-52% EASI75,** det vil sige

på niveau med den forholdsvis moderate respons, der sås for første-generations antistof-

fer rettet mod TNF-alfa i psoriasis. Et andet

antistof, tralokinumab, er rettet mod IL-13, og er netop rapporteret at have nået 56% EASI75 i kombination

(ECZTRA3 trial).

med

lokalsteroid-behandling

Så der er stadig plads til udvikling af personlig medicin, der er tilpasset de patienter, der vil

have gavn af en endotype-specifik behand-

ling. En sådan behandling kan også være rettet nedstrøms for interleukin-receptorerne, for

eksempel mod JAK-STAT-signalvejen, og der er i dag adskillige JAK- (januskinase) inhibitorer i klinisk udvikling.

Hvorhen? Historisk har vi – drevet af den teknologiske udvikling – bevæget os i retning af en rationel, datadrevet tilgang til personlig medicin, hvor

vi i dag har opnået en hidtil uset grad af både

cellulær og molekylær sygdomsforståelse. En

forståelse, der gerne skulle bidrage til gradvist at lukke kløften mellem de diagnostiske og de terapeutiske muligheder.

I princippet er kroniske, inflammatoriske

hudsygdomme som psoriasis og atopisk ek-

sem samt alopecia og vitiligo pt. uhelbredelige, men de responderer på behandling. De udgør også en gruppe af komplekse og hete-

rogene endotyper, der er oplagte kandidater for stratificering og behandling med personlig medicin.

En bedre forståelse af disse endotyper er

mulig med en integreret, systembiologisk mul-

lekylære, prognostiske og prediktive biomarhandlinger.

Endelig vil det, for den enkelte patient, være

muligt – via smartphone-apps – at monitorere sin sygdom i real-tid; for eksempel ved at uploade billeder af den afficerede hud til »sky-

en«, hvor billedbehandlingsalgoritmer, baseret på AI (kunstig intelligens), er i stand til at eva-

luere graden af behandlingsrespons, og de kan i sidste ende anbefale at stoppe, fortsætte

eller ændre behandlingen – og på den måde åbne op for virkelig individualiseret, persontilpasset medicin.

Konklusion I takt med at vores mekanistiske forståelse af

inflammatoriske hudlidelser som psoriasis og

atopisk eksem øges, øges også potentialet for personlig medicinering. Da der er tale om komplekse og heterogene sygdomme med forskellige

sygdomsforløb,

behandlingsre-

spons og komplikationer, udgør de et paradig-

matisk oplagt valg for implementering af personlig medicin.

Topikal behandling af huden med fugtighedscreme og binyrebarkhormoncreme er ef-

fektiv i de fleste milde til moderate tilfælde. I svære tilfælde udgør targeteret behandling med biologiske lægemidler, der hæmmer

specifikke sygdomssignalveje, en meget lovende og sikker behandling.

Personlig, målrettet behandling bør tilpasses den enkelte endotype og er således afhængig

af identificering af relevante biomarkører, der afspejler de underliggende signalveje og sygdomsmekanismer.

NOTER:

* hvor endotype her forstås som en undergruppe af en population, der har en underliggende sygdomsmekanisme tilfælles, for eksempel atopikere med eller uden filaggrin mutation. ** EASI75 angiver procentdelen af patienter, som har opnået 75% eller højere reduktion i deres ”Eczema Area and Severity Index” (EASI) score i forhold til før behandling.

Referencer: 1. Litman T. Personalized medicine – concepts, technologies, and applications in inflammatory skin diseases. APMIS 2019;127(5): 386-424. 2. He H, et al. Single-cell transcriptome analysis of human skin identifies novel fibroblast subpopulation and enrichment of immune subsets in atopic dermatitis. JACI. 2020;145(6): 1615-1628. 3. Human Skinatlas. https://skin.science/ 4. Gerner T, Skov L, Thyssen JP. Atopisk eksem. Ugeskr Læger. 2018;180: V04170331.

INTERESSEKONFLIKTER: Thomas Litman er ansat både ved Københavns Universitet og af LEO Pharma A/S. Denne artikel er baseret på en længere oversigtsartikel, publiceret i APMIS.1 BestPractice Nordic / Hospital og Klinik / NR. 1 / 2020

Forekomst og behandling af

hidrosadenitis suppurativa

Hudsygdommen hidrosadenitis suppurativa (HS) rammer 1-2% af befolkningen, men har været dårligt beskrevet i litteraturen. Behandlingen kan være medicinsk (herunder biologisk) og/eller kirurgisk. Det er fortsat svært at finde den bedste behandlingsform. I fremtiden kan genanalyser forhåbentlig fastslå, hvem der har effekt af biologisk behandling. RUNE KJÆRSGAARD ANDERSEN er uddannet dr.med. Han er læge ved

flåd) eller ardannelse. Læsionerne skal være til

Dermatologisk Afdeling er en del af the European Reference Network on

lysken, perineum eller perianalt, men kan ud-

Dermatologisk Afdeling på Sjællands Universitetshospital i Roskilde.

Rare and Undiagnosed Skin Disorders. GREGOR BORUT ERNST JEMEC er uddannet dr.med. Han er professor og ledende overlæge ved Dermatologisk Afdeling på Sjællands Universitetshospital i Roskilde.

Hudsygdommen hidrosadenitis suppurativa (HS) har længe været en dårligt beskrevet

sygdom. Selv navnet er misvisende, da hverken de eccrine eller apocrine kirtler er medvir-

kende i patogenesen.1 HS er derimod en kronisk inflammatorisk sygdom, der primært rammer

hårfolliklerne på kroppens intertriginøse over-

flader, hvor der ses hyperkeratoser ledsaget af mild inflammation.

Alt efter sværhedsgraden videreudvikles

hårfolliklen til en inflammatorisk nodulus, der

over dette også forekomme andre steder. Sygehistorien skal indeholde præsentation af to

episoder med typiske inflammatoriske læsioner i løbet af en seksmåneders periode.4

Hverken histologi eller rutine-mikrobiologi er diagnostiske, men de tre typiske morfologier

kan via ultralydsscanning visualiseres ved, at dannelsen af en nodulus er den forstørrede

okkluderede hårfollikel med inflammation be-

liggende i den dybe dermis. Abscesdannelse

er resultatet af en ruptur af hårfolliklen ud i den omkringliggende dermis, og en tunnel eller si-

nusgang dannes af kroppens reparationsprocesser, der følger inflammation og vævsdestruktion.5

epiteliserede intradermale gange i huden

Ikke en sjælden sygdom En forklaring på den manglende belysning af

suppurere med ildelugtende generende ud-

forlegenhed og skam ved at opsøge læge

kan progrediere til abscesdannelse og skabe

(tunneler eller sinusgange). Disse gange kan flåd. Dertil efterlades arvæv ved opheling af for

HS kan findes i en kombination af patienternes med symptomer fra så intime områder.6 Dette

eksempel abscesser, således at der er tale om

skal ses i lyset af, at HS hyppigst ses blandt

den.1-3

gyndelsen af 20’erne.7 Ydermere har klinikere

en inflammatorisk ardannende sygdom i hu Diagnosen stilles klinisk på baggrund af morfologi, topografi og sygehistorie. Morfologisk kræver diagnosen, at patienten fremviser

noduli (inflammerede eller ikke-inflammere-

de), abscesser, tunneler (med eller uden ud-

stede i axiller, under kvindelige mammae, i

kvinder og har en gennemsnitlig debut i beog forskere haft en manglende interesse for

HS, og mange har fejlagtigt opfattet HS som en infektiøs sygdom, der blot skulle behandles med antibiotika eller lokal drænage.8,9

BestPractice Nordic / Hospital og Klinik / NR. 1 / 2020

Det manglende fokus har gjort, at mange læ-

Fælles for begge disse studier er dog, at de fo-

har opfattet lidelsen som en sjælden sygdom.

ske områder, hvor adgangen til sundhedssy-

ger enten ikke har kendt til HS eller fejlagtigt Resultatet af dette er, at der er stor forskel i

prævalens på de studier, der fokuserer på

kuserer på diagnosticerede tilfælde i geografistemet ikke er lige for alle borgere.

og på dem, der definerer HS ud fra selv-rap-

Komorbiditeter HS er associeret med mange komorbiditeter

Alt tyder dog på, at HS ikke en sjælden syg-

overvægt,

diagnosticerede tilfælde (0,05% eller lavere)10

porterede symptomer (op til 2,1%).11

dom, og flere danske studier viser, at HS har en prævalens på omkring 1-2%.11,12 Disse resultater

såsom metabolisk syndrom, rygning, svær diabetes,

hyperkolesterolæmi,

angst, depression og inflammatorisk tarmsyg-

dom.20-22 Danske registerstudier viser desuden,

genfindes internationalt i studier fra blandt

at patienter med HS har en øget kardiovasku-

En undersøgelse af HS i hele den danske be-

selvmord end alders- og kønsmatchede kon-

andet Australien,13 England14 og Ghana.15

folkning viser, at 0,23% af hele befolkningen i

lær mortalitet og højere risiko for fuldbyrdet trolpersoner.23,24

2018 var diagnosticeret med HS. Dette er såle-

Et dansk studie viser, at når HS diagnostice-

cerede tilfælde. En del af forklaringen på dette

tienten allerede har en anden inflammatorisk

des udtryk for et stort mørketal af udiagnosti-

fænomen skal formentlig også findes i de i gennemsnit 7,2 år, der går imellem, at en per-

son første gang udvikler HS-symptomer, til at denne bliver diagnosticeret.17

Af internationale forskelle skal det nævnes, at sygdommen fremstår særlig hyppigt blandt afroamerikanere, der således rammes tre gange så ofte som kaukasiske amerikanere,

samt at et studie fra Asien har vist, at her rammes mænd 1,6 gange oftere end kvinder.

BestPractice Nordic / Hospital og Klinik / NR. 1 / 2020

res, er det desuden mere sandsynligt, at pasygdom såsom astma, kronisk tonsillit, diabetes, depression eller betændelsessygdomme i skede og ydre kvindelige kønsdele. Patienterne

har desuden efterfølgende større risiko for at udvikle

hyperkolesterolæmi,

hypertension,

akut myokardie-infarkt, iskæmisk hjertesyg-

dom, kronisk obstruktiv lungesygdom og respirationsinsufficiens end andre danskere

med samme alder og køn (Andersen et al. In press).

For alle patienter anbefales det, at man, udover medicinsk og kirurgisk behandling, også tilbyder patienten adjuverende terapi.

HS har også en betydelig forringende effekt på

Denne klassificering fokuserer hverken på

fører tab af funktionsevne i hverdagen, nedsat

res antal, og af disse grunde er Hurley-klassifi-

livskvaliteten. De kliniske manifestationer medarbejdsevne samt seksuel dysfunktion og fru-

stration.25-27 Dette medfører et højere niveau af angst og depression. Social kontakt kan ge21

nerelt være udfordret af en højere forekomst af alexithymi (problem med at tyde egne og for-

stå andres følelser) blandt patienter med HS – en forekomst, der muligvis kan være genetisk betinget.

aktiviteten af de enkelte læsioner eller på de-

kationen bedst til at vurdere behovet for kirurgiske tiltag.

Nyere scoringssystemer, der fokuserer på

antallet af inflammatoriske noduli, abscesser og sinusgange, er blevet udviklet. Således kan

både International Hidradenitis Suppurativa Severity Score System (IHS4)30 og Severity As-

sessment of Hidradenitis Suppurativa score31

Sygdommen HS er således karakteriseret

benyttes til at klassificere sværhedsgraden på

ikke alene øger risikoen for at udvikle HS, men

kirurgisk, medicinsk og adjuverende behand-

ved en eller flere generelle immundefekter, der

også øger risikoen for at udvikle andre autoimmune sygdomme. På længere sigt medfører

en måde, der kan danne basis for behovet for ling.

ling af mange af de danske livsstilssygdomme,

Medicinsk behandling Inflammation i det afficerede væv med dertil

praksis. Det vil derfor gavne nydiagnosticerede

te er det klareste tegn på aktiv sygdom. Al me-

disse immundefekter en øget risiko for udvik-

der i stor grad optager dagligdagen i almen HS-patienter at blive screenet for sygdomme

som metabolisk syndrom, depression etc., da

hurtig intervention vil kunne mildne et eventuelt sygdomsforløb.

resulterende varme, rødme, hævelse og smer-

dicinsk behandling har derfor til formål at

dæmpe denne inflammation. Mild lokaliseret

affektion behandles således med topikal Klindamycin (1%) to gange om dagen i 12 uger,32 hvor der til mere udbredt, men stadig

Behandling Alt efter sværhedsgraden af den enkeltes

mild, affektion foreslås systemisk Tetracyklin

simpel behandling med antiinflammatorisk

lerende virkning, der udnyttes.33

symptomer kan HS-behandling variere fra

(500 mg) to gange om dagen i 12 uger, idet det sandsynligvis er præparaternes immunmodu-

antibiotika til kompleks behandling, der kræver

Ved få læsioner er der erfaringsmæssigt

tiltag. Første skridt i behandlingen er således

(3-5 mg),34 selvom der for nylig er skabt tvivl

både medicinske, kirurgiske og adjuverende 29

at bedømme sværhedsgraden.

gavn af intralæsionel injektion af Triamcinolon

om effekten.35 Moderat HS kan ligeledes be-

Hurley-klassifikationen var den første til-

handles med Tetracyklin, men hvis effekten

Stadie I er karakteriseret ved forekomst af in-

systemisk Klindamycin (300 mg) og Rifampi-

gængelige inddeling og består af tre stadier. flammatoriske noduli eller abscesser uden si-

nusgange eller arvæv. I stadie II findes én eller

udebliver, kan en kombinationsbehandling af cin (300 mg), begge to gange dagligt, forsøg-

es.36 Der ytres dog navnlig i lande med ukon-

flere sinusgange samt eventuelt arvæv, hvor

trolleret TB meget kritik af dette valg på grund

die III flyder læsionerne sammen i et større

sistens iblandt M. Tuberculosis.

normal hud adskiller de enkelte læsioner. I stanetværk af sinusgange og arvæv.

af risikoen for øget forekomst af rifampicin-re-

BestPractice Nordic / Hospital og Klinik / NR. 1 / 2020

Ved manglende effekt samt ved moderate til

både inflammatoriske noduli, fibroseret arvæv

komme i anvendelse. Her er TNFα-inhibitoren

Ved denne procedure fordampes afficeret

svære tilfælde af HS kan biologisk behandling

Adalimumab i dosis 40 mg ugentligt godkendt til behandling for HS.37 Adækvat effekt af denne

behandling opnås af 50,6% af alle patienterne.

Der eksisterer således et endnu udækket behandlingsbehov.

Patienter med dette behov tilbydes derfor off-label-behandling med TNFα-inhibitoren Infliximab,

IL1-inhibitoren

Anakinra

IL12/23-inhibitoren Ustekinumab.

eller

Herudover

undersøges aktuelt IL17-inhibitorerne Secuki-

og sinusgange.

væv, hvilket giver operatøren mulighed for at skåne omkringliggende uafficeret væv. Proceduren kan foregå ambulant, kræver ikke indlæggelse og giver god patienttilfredshed på trods af op mod 30% tilbagefald.41

Et alternativ til CO2-laser-evaporation er

simpel lokal excision, hvor en eller flere distink-

te noduli eller tunneller med tilbagevendende aktivitet excideres. Opheling kan finde sted ved primær eller sekundær heling.29

numab, Birmekizumab og Brodalumab og

Ved Hurley-stadie III med multiple forbund-

stoffer i studier.

tatet af længerevarende inflammatorisk akti-

PDE4-hæmmeren Apremilast og flere andre

Et nyt genome-wide association study, om-

handlende respons af adalimumab-behandling på HS-symptomer, har desuden vist, at

BCL2-genet, der normalt regulerer cellens proog anti-apoptotiske mekanismer, har betydning for respons på anti-TNFα-behandling.39

Nogle HS-patienter har en højere gen- og

ne tunneller og udbredt fibrosering som resul-

vitet kan det være nødvendigt med bred kirurgisk excision af et anatomisk afficeret område med sekundær opheling, delhudstransplantat

eller via lap-plastik.29 Ved tvivlstilfælde om læ-

sionernes udbredelse kan ultralydsscanning eller MR-scanning være nødvendig.42

niveau sænkes ved adalimumab-behand-

Adjuverende behandling For alle patienter anbefales det, at man, ud-

handlingseffekten. Dette åbner for muligheden

tilbyder patienten adjuverende terapi. Da HS er

protein-ekspression af BCL2 i hårfolliklen. Dette lingen og kan måske være en forklaring på be-

for, at man i fremtiden via en genanalyse kan

vurdere, hvem der vil have gavn af hvilken form for biologisk behandling.

over medicinsk og kirurgisk behandling, også en kronisk sygdom, bør alle patienter tilbydes

sygdomsundervisning, vægttab og rygeafvænning,29 og ved komorbiditet da henvisning til relevante specialer.16,23,24 Alle superinfektio-

Kirurgisk behandling Selv milde stadier af HS kan have behov for ki-

ner skal desuden behandles adækvat, da risi-

skal tilbydes incision og drænage, eventuelt i

Et særligt fokus på depression er nødvendigt,

rurgisk intervention. Fluktuerende abscesser forbindelse med Triamcinolon-injektion. No-

duli, der ikke fluktuerer, har derimod ikke gavn af incision.

koen for infektion stiger ved immunomodulativ behandling.

eftersom depression er hyppig, og idet HS-pa-

tienter generelt har en højere risiko for at begå selvmord.21,24 Ved klinisk mistanke er depressi-

Til tunneler anvendes ofte deroofing, hvor

ons-screening

og derefter kirurgisk fjerner tunnelens ”tag”

afdække patientens livskvalitet ved relevante

operatøren sonderer (med myrtebladssonde) (red. roof). Derved blotlægges den partielt epiteliserede tunnel til sekundær heling.40 CO2-la-

ser-evaporation er en mulig behandling for

samt

eventuelt

henvisning

nødvendig. Ligeledes kan det være gavnligt at screeningsværktøjer, og et værktøj, specifikt

designet til at måle livskvalitet hos HS-patienter (HISQOL), foreligger i dansk udgave.43,44

Et særligt fokus på depression er nødvendigt, eftersom depression er hyppig, og idet HS-patienter generelt har en højere risiko for at begå selvmord. BestPractice Nordic / Hospital og Klinik / NR. 1 / 2020

KONKLUSION: HS rammer 1-2% af hele befolkningen og er derfor ikke sjælden. Sygdommen har derimod længe været overset, hvilket har resulteret i en svært underbehandlet patientgruppe. Behandlingen kan både være medicinsk og kirurgisk, og alle patienter har gavn af adjuverende behandling – blandt andet i form af smertestillende medicin og screening for andre sygdomme.

mest begrænsende faktor for HS-patienter,

Konklusion HS rammer 1-2% af hele befolkningen og er

behandling i en eller anden form. Da smertety-

længe været overset, hvilket har resulteret i en

Smerte er tidligere blevet beskrevet som den 45

og de fleste har derfor brug for smertestillende perne, beskrevet af HS-patienter, er af både nociceptiv og neuropatisk type,46 kan der være gavn af både NSAID og antidepressiva, da de virker på henholdsvis nociceptive og neuropatiske smerter.

Desværre vil patienterne ofte opleve episoder med suppuration trods de medicinske og

kirurgiske tiltag, og her kan de have gavn af aftaler med sår-sygeplejersker til at finde frem til de bandager, der er mest anvendelige.9

derfor ikke sjælden. Sygdommen har derimod

svært underbehandlet patientgruppe. Behandlingen kan både være medicinsk og ki-

rurgisk, og alle patienter har gavn af adjuverende behandling – blandt andet i form af smertestillende medicin og screening for andre sygdomme.

At finde den bedste behandling til den en-

kelte patient er en udfordring. Nyere forskning kan dog i fremtiden muliggøre gen-analyser til

at bestemme, hvem der har effekt af biologisk behandling. Fortsat fokus på sygdommen er

nødvendigt, da patienterne gennemsnitligt går over syv år fra symptomdebut til diagnose og den rette behandling.

INTERESSEKONFLIKTER: Gregor Borut Ernst Jemec har modtaget personal fees fra AbbVie, Chemocentryx og Novartis: grants fra Janssen-Cilag; grants og personal fees fra inflaRx og UCD SA; at have ansøgt om et patent 17809183-3; at have modtaget honorar fra AbbVie, Chemocentryx, Coloplast Coporation, Incyte, InflaRx, Novartis AG, Pierre Fabre og UCB Biopharma SPRL for sin deltagelse i advisory boards; at modtage grants fra Abbvie. AstraZeneca, InflaRx, Janssen-Cilag, Leo Pharma Inc, Novartis AG, Regeneron Pharmaceuticals og Sanofi for deltagelse som investigator; at have modtaget honorar for foredrag fra Abbvie, Boehringer-Ingelhelm, Galderma og MSD Coporation samt at have modtaget ubegrænset afdelings-grant fra Abbvie, Leo Pharma Inc. og Novartis. Rune Andersen har modtaget et grant fra Leo Pharma Inc. som støtte til sit ph.d.-projekt.

BestPractice Nordic / Hospital og Klinik / NR. 1 / 2020

Referencer: 1. Boer J, Weltevreden EF. Hidradenitis suppurativa or acne inversa. A clinicopathological study of early lesions. Br J Dermatol. 1996;135(5): 721-725. 2. Jemec GB. Clinical practice. Hidradenitis suppurativa. N Engl J Med. 2012;366(2): 158-164. 3. Zouboulis CC, Del Marmol V, Mrowietz U, Prens EP, Tzellos T, Jemec GB. Hidradenitis Suppurativa/Acne Inversa: Criteria for Diagnosis, Severity Assessment, Classification and Disease Evaluation. Dermatology. 2015;231(2): 184-190. 4. Zouboulis CC, Desai N, Emtestam L, Hunger RE, Ioannides D, Juhasz I, et al. European S1 guideline for the treatment of hidradenitis suppurativa/acne inversa. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2015;29(4): 619-644. 5. Wortsman X, Jemec G. A 3D ultrasound study of sinus tract formation in hidradenitis suppurativa. Dermatol Online J. 2013;19(6): 18564. 6. Alavi A, Farzanfar D, Lee RK, Almutairi D. The Contribution of Malodour in Quality of Life of Patients With Hidradenitis Suppurativa. J Cutan Med Surg. 2018;22(2): 166-174. 7. von der Werth JM, Williams HC. The natural history of hidradenitis suppurativa. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2000;14(5): 389-392. 8. Jemec GB. Hidradenitis suppurativa and immune dysregulation. Br J Dermatol. 2012;166(2): 237-238. 9. Andersen RK, Jemec GB. Treatments for hidradenitis suppurativa. Clin Dermatol. 2017;35(2): 218-224. 10. Cosmatos I, Matcho A, Weinstein R, Montgomery MO, Stang P. Analysis of patient claims data to determine the prevalence of hidradenitis suppurativa in the United States. J Am Acad Dermatol. 2013;68(3): 412-419. 11. Vinding GR, Miller IM, Zarchi K, Ibler KS, Ellervik C, Jemec GB. The prevalence of inverse recurrent suppuration: a population-based study of possible hidradenitis suppurativa. Br J Dermatol. 2014;170(4): 884-889. 12. Jemec GB, Heidenheim M, Nielsen NH. The prevalence of hidradenitis suppurativa and its potential precursor lesions. J Am Acad Dermatol. 1996;35(2 Pt 1): 191-194. 13. Calao M, Wilson JL, Spelman L, Billot L, Rubel D, Watts AD, et al. Hidradenitis Suppurativa (HS) prevalence, demographics and management pathways in Australia: A population-based cross-sectional study. PLoS One. 2018;13(7): e0200683. 14. Ingram JR, Jenkins-Jones S, Knipe DW, Morgan CLI, Cannings-John R, Piguet V. Population-based Clinical Practice Research Datalink study using algorithm modelling to identify the true burden of hidradenitis suppurativa. Br J Dermatol. 2018;178(4): 917-924. 15. Saunte DM, Boer J, Stratigos A, Szepietowski JC, Hamzavi I, Kim KH, et al. Diagnostic delay in hidradenitis suppurativa is a global problem. Br J Dermatol. 2015;173(6): 1546-1549. 16. Garg A, Kirby JS, Lavian J, Lin G, Strunk A. Sex- and Age-Adjusted Population Analysis of Prevalence Estimates for Hidradenitis Suppurativa in the United States. JAMA Dermatol. 2017;153(8): 760-764. 17. Lee JH, Kwon HS, Jung HM, Kim GM, Bae JM. Prevalence and comorbidities associated with hidradenitis suppurativa in Korea: a nationwide population-based study. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2018;32(10): 1784-1790. 18. Tzellos T, Zouboulis CC, Gulliver W, Cohen AD, Wolkenstein P, Jemec GB. Cardiovascular disease risk factors in patients with hidradenitis suppurativa: a systematic review and meta-analysis of observational studies. Br J Dermatol. 2015;173(5): 1142-1155. 19. Shavit E, Dreiher J, Freud T, Halevy S, Vinker S, Cohen AD. Psychiatric comorbidities in 3207 patients with hidradenitis suppurativa. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2015;29(2): 371-376. 20. Shalom G, Freud T, Ben Yakov G, Khoury R, Dreiher J, Vardy DA, et al. Hidradenitis Suppurativa and Inflammatory Bowel Disease: A Cross-Sectional Study of 3,207 Patients. J Invest Dermatol. 2016;136(8): 1716-1718. 21. Egeberg A, Gislason GH, Hansen PR. Risk of Major Adverse Cardiovascular Events and All-Cause Mortality in Patients With Hidradenitis Suppurativa. JAMA Dermatol. 2016;152(4): 429-434. 22. Thorlacius L, Cohen AD, Gislason GH, Jemec GBE, Egeberg A. Increased Suicide Risk in Patients with Hidradenitis Suppurativa. J Invest Dermatol. 2018;138(1): 5257. 23. Riis PT, Vinding GR, Ring HC, Jemec GB. Disutility in Patients with Hidradenitis Suppurativa: A Cross-sectional Study Using EuroQoL-5D. Acta Derm Venereol. 2016;96(2): 222-226. 24. Hamzavi IH, Sundaram M, Nicholson C, Zivkovic M, Parks-Miller A, Lee J, et al. Uncovering burden disparity: A comparative analysis of the impact of moderate-to-severe psoriasis and hidradenitis suppurativa. J Am Acad Dermatol. 2017;77(6): 1038-1046. 25. Alavi A, Farzanfar D, Rogalska T, Lowes MA, Chavoshi S. Quality of life and sexual health in patients with hidradenitis suppurativa. Int J Womens Dermatol. 2018;4(2): 74-79. 26. Quinto RM, Sampogna F, Fania L, Ciccone D, Fusari R, Mastroeni S, et al. Alexithymia, Psychological Distress, and Social Impairment in Patients with Hidradenitis Suppurativa. Dermatology. 2019: 1-8. 27. Saunte DML, Jemec GBE. Hidradenitis Suppurativa: Advances in Diagnosis and Treatment. Jama. 2017;318(20): 2019-2032. 28. Zouboulis CC, Tzellos T, Kyrgidis A, Jemec GBE, Bechara FG, Giamarellos-Bourboulis EJ, et al. Development and validation of the International Hidradenitis Suppurativa Severity Score System (IHS4), a novel dynamic scoring system to assess HS severity. The British Journal of Dermatology. 2017;177(5): 1401-1409. 29. Hessam S, Scholl L, Sand M, Schmitz L, Reitenbach S, Bechara FG. A Novel Severity Assessment Scoring System for Hidradenitis Suppurativa. JAMA Dermatol. 2018;154(3): 330-335. 30. Clemmensen OJ. Topical treatment of hidradenitis suppurativa with clindamycin. Int J Dermatol. 1983;22(5): 325-328. 31. Jemec GB, Wendelboe P. Topical clindamycin versus systemic tetracycline in the treatment of hidradenitis suppurativa. J Am Acad Dermatol. 1998;39(6): 971-974. 32. Riis PT, Boer J, Prens EP, Saunte DM, Deckers IE, Emtestam L, et al. Intralesional triamcinolone for flares of hidradenitis suppurativa (HS): A case series. J Am Acad Dermatol. 2016;75(6): 1151-1155. 33. Fajgenbaum K, Crouse L, Dong L, Zeng D, Sayed C. Intralesional Triamcinolone May Not Be Beneficial for Treating Acute Hidradenitis Suppurativa Lesions: A Double-Blind, Randomized, Placebo-Controlled Trial. Dermatol Surg. 2019. 34. Dessinioti C, Zisimou C, Tzanetakou V, Stratigos A, Antoniou C. Oral clindamycin and rifampicin combination therapy for hidradenitis suppurativa: a prospective study and 1-year follow-up. Clin Exp Dermatol. 2016;41(8): 852-857. 35. Kimball AB, Okun MM, Williams DA, Gottlieb AB, Papp KA, Zouboulis CC, et al. Two Phase 3 Trials of Adalimumab for Hidradenitis Suppurativa. N Engl J Med. 2016;375(5): 422-434. 36. Andersen R, Jemec GB. New treatment strategies for hidradenitis suppurativa. Drugs Today (Barc). 2016;52(8): 439-451. 37. Liu M, Degner J, Georgantas RW, Nader A, Mostafa NM, Teixeira HD, et al. A Genetic Variant in the BCL2 Gene Associates with Adalimumab Response in Hidradenitis Suppurativa Clinical Trials and Regulates Expression of BCL2. J Invest Dermatol. 2020;140(3): 574-582.e2. 38. Danby FW, Hazen PG, Boer J. New and traditional surgical approaches to hidradenitis suppurativa. J Am Acad Dermatol. 2015;73(5 Suppl 1): 62-65. 39. Mikkelsen PR, Dufour DN, Zarchi K, Jemec GB. Recurrence rate and patient satisfaction of CO2 laser evaporation of lesions in patients with hidradenitis suppurativa: a retrospective study. Dermatol Surg. 2015;41(2): 255-260. 40. Wortsman X, Castro A, Figueroa A. Color Doppler ultrasound assessment of morphology and types of fistulous tracts in hidradenitis suppurativa (HS). J Am Acad Dermatol. 2016;75(4): 760-767. 41. Thorlacius L, Garg A, Ingram JR, Villumsen B, Theut Riis P, Gottlieb AB, et al. Towards global consensus on core outcomes for hidradenitis suppurativa research: an update from the HISTORIC consensus meetings I and II. Br J Dermatol. 2018;178(3): 715-721. 42. Thorlacius L, Ingram JR, Villumsen B, Esmann S, Kirby JS, Gottlieb AB, et al. A core domain set for hidradenitis suppurativa trial outcomes: an international Delphi process. Br J Dermatol. 2018;179(3): 642-650. 43. von der Werth JM, Jemec GB. Morbidity in patients with hidradenitis suppurativa. Br J Dermatol. 2001;144(4): 809-813. 44. Nielsen RM, Lindso Andersen P, Sigsgaard V, Theut Riis P, Jemec GB. Pain perception in patients with hidradenitis suppurativa. Br J Dermatol. 2019. 45. von der Werth JM, Jemec GB. Morbidity in patients with hidradenitis suppurativa. The British Journal of Dermatology. 2001;144(4): 809-813. 46. Nielsen RM, Lindso Andersen P, Sigsgaard V, et al. Pain perception in patients with hidradenitis suppurativa. Br J Dermatol. 2019.

BestPractice Nordic / Hospital og Klinik / NR. 1 / 2020

Stofkoncentrationer

af biologiske lægemidler til monitorering af behandlingseffekt ved psoriasis

Biologiske lægemidler har givet store fremskridt i behandling af psoriasis. Imidlertid opnår nogle patienter aldrig effekt, mens andre mister effekten efter længere tid. Dette skyldes muligvis forskelle i koncentration i blodet af lægemidlerne hos de behandlede patienter. Studiet her af danske patienter i biologisk behandling viser, at patientspecifikke faktorer som BMI og alder kan have betydning for koncentrationen af lægemidlerne. ANNE SOFIE KONSTANTIN POULSEN er stud.med. ved Dermatologisk Af-

detegnet ved at have en kompleks molekylær

overlæge ved Dermatologisk Afdeling på Bispebjerg Hospital samt ved

signalstoffer, der dermed inaktiveres. Inaktive-

deling på Bispebjerg Hospital. SIMON FRANCIS THOMSEN er ledende Biomedicinsk Institut på Københavns Universitet. CAROLINE VINKEL er

læge ved Dermatologisk Afdeling på Bispebjerg Hospital. RUNE LARSEN er overlæge ved Klinisk Immunologisk Afdeling på Næstved Hospital.

Psoriasis er en kronisk inflammatorisk hudsyg-

dom, der rammer ca. 3% af befolkningen.1 Syg-

dommen debuterer oftest i alderen 20-30 år, og

den rammer mænd og kvinder lige hyppigt. Årsagen til sygdommen er ukendt, men både arv

ringen hæmmer udviklingen af den inflamma-

toriske reaktion i huden. Især lægemidler mod signalstoffet tumornekrotiserende faktor (TNF) er udbredt i behandlingen af psoriasis.

Der er imidlertid tale om meget kostbare be-

handlinger, der ikke virker på alle patienter. Nogle patienter opnår aldrig effekt (primært behandlingssvigt), mens 20-30% af alle pa-

tienterne mister effekten efter længere tid (sekundært behandlingssvigt).2 Dette tab af effekt

og miljø er medvirkende faktorer.

forklares i en del tilfælde med, at patienterne

risk reaktion i huden, som medfører skællende

på den måde neutraliseres.3 Dette medfører en

Psoriasis viser sig typisk som en inflammato-

udslæt på større eller mindre dele af kroppen. Udbruddene behandles med steroidcreme, lysterapi eller systemisk behandling, eventuelt i

kombination. Behandling med biologiske lægemidler har vundet stadig større indpas igennem de seneste 20 år og har generelt betydet store fremskridt i behandlingen af en lang række sygdomme, herunder moderat til svær psoriasis.

har udviklet antistoffer mod lægemidlet, der

lav koncentration af aktivt lægemiddel i patientens blod.

Betydningen af antistoffer hos den enkelte

patient er svær at vurdere, da antistoffer også ses hos patienter, der har vedvarende god ef-

fekt af behandlingen.4 Desuden er der fortsat uenighed om, hvornår og hvordan antistofferne bedst måles.5-7

Biologiske lægemidler Til forskel fra andre lægemidler fremstilles biolo-

Usikkerhed ved behandlingssvigt Som en konsekvens af, at der fortsat ikke er

stedelen er peptider eller proteiner, som er ken-

ler af, hvorfor der indtræffer tab af effekt, er

giske lægemidler af biologisk materiale. Stør-

struktur. Lægemidlerne er specifikt rettet mod

fuld forståelse for antistoffernes betydning, el-

BestPractice Nordic / Hospital og Klinik / NR. 1 / 2020

Tabel 1 – Karakteristika for de inkluderede patienter SD = standardafvigelse

Adalimumab (n = 12)

Infliximab (n = 16)

11 (91,7)

11 (68,8)

Alder, år, gennemsnit (SD)

49,4 (12,1)

48.0 (11,8)

BMI, kg/m2, gennemsnit (SD)

25,7 (4,7)

31,5 (5,4)

5,7 (2,0)

6,6 (2,6)

Mandligt køn, n (%)

Behandlingsvarighed, år, gennemsnit (SD)

den fortsatte behandling ved behandlingssvigt præget af usikkerhed.

Ved primært behandlingssvigt vil man typisk

muligt at planlægge den fremtidige behandling under hensyntagen til dette.

ved sekundært tab af effekt ofte vil forsøge en-

Stofkoncentrationer af biologiske lægemidler Vi har undersøgt 28 voksne patienter med

intervaller eller skift af præparat. Med andre

enten adalimumab eller infliximab (tabel 1).10

fortsætte behandlingen i nogen tid for at se, om der indtræder effekt senere, mens man ten dosisøgning, forkortelse af behandlings-

psoriasis i stabil og langvarig behandling med

ord er man nødt til at prøve sig frem for at fin-

Koncentrationen af lægemidlet i blodet hen

tient.

Målingerne blev foretaget umiddelbart in-

de ud af, hvad der virker for den enkelte pa-

Mens der er et stort fokus på antistoffer, er

det i mindre grad belyst, om genetiske, biokemiske eller patientspecifikke faktorer som køn, alder og BMI kan føre til en suboptimal koncentration af lægemiddel i blodet.6,8,9 Hvis disse

faktorer påvirker lægemiddelkoncentrationen,

vil det teoretisk kunne føre til både tab af effekt og unødvendige bivirkninger.

Sammenhængen mellem lægemiddelkon-

centration og behandlingseffekt af biologiske

lægemidler mod psoriasis er kun undersøgt i

få studier. Optimalt ville man med en bedre forståelse af fænomenet kunne prædiktere, hvem der er i øget risiko for at opleve tab af ef-

fekt. Ved en kendt årsag til behandlingssvigt hos den enkelte patient ville det også være

over tre behandlingscyklusser blev bestemt.

den medicinadministration og efterfølgende

på et tidspunkt svarende til maksimal koncentration, afhængigt af, hvilket præparat patienten var i behandling med. Derudover under-

søgte vi, om den målte lægemiddelkoncentration var afhængig af faktorer som køn, alder og BMI.

Standardbehandling med adalimumab og infliximab er henholdsvis 40 mg subkutant hver anden uge og 5 mg/kg legemsvægt hver

ottende uge. Ud fra de forskellige administrationsformer blev maksimum-koncentrationerne bestemt henholdsvis fem dage og en time efter indgift (figur 1 og 2).

Vi fandt en stor variation i den målte lægemiddelkoncentration mellem patienterne: For

En lav lægemiddelkoncentration er en mulig forklaring på både primært og sekundært behandlingssvigt hos patienter med psoriasis under behandling med biologiske lægemidler. BestPractice Nordic / Hospital og Klinik / NR. 1 / 2020

Figur 1 – Gennemsnit af dal- og maksimum-koncentrationer af adalimumab gennem tre behandlingscyklusser Gennemsnitskoncentrationer af adalimumab

16 Adalimumab µg/mL

14 12 10 8 6 4 2 0

Før

Efter

Før

Efter

Før

Efter

μg/ml

Dette er særlig interessant, da adalimumab

mab. For adalimumab var spredningen så ud-

legemsvægt. Det betyder, at man må overve-

mum-koncentrationer. Et sådant fund vil for-

kan skyldes lav koncentration af lægemidlet i

alle koncentrationerne var den 1,1-24,3

for adalimumab og 0,0-180,6

μg/ml for inflixi-

talt, at der var overlappende dal- og maksiventeligt forekomme hyppigere, jo tættere dal- og maksimum-koncentrationer ligger på hinanden, som det ses ved adalimumab. Fun-

det skal formentlig delvist forstås ud fra den subkutane administrationsform.

Vi så desuden, at en lav lægemiddelkoncentration var signifikant relateret til et højt BMI. Gennemsnittet af alle adalimumab-koncen-

trationer var næsten dobbelt så højt hos patienter med et BMI under 25 kg/m2 sammenlig-

net med patienter med et BMI over 25 kg/m . 2

gives som standarddosis uafhængigt af

je, om tab af effekt hos patienter med højt BMI blodet.

Mens der var store forskelle i koncentration

mellem patienterne, var variationerne i læge-

middelkoncentration hen over de tre behandlingscyklusser hos den enkelte patient betydeligt mindre.

En mulig forklaring på den lavere koncentration kunne være øget elimination ved injekti-

onsstedet11 som følge af et tykkere subkutant lag hos patienter med højt BMI.12 Et tykkere sub-

kutant lag vil desuden kunne bidrage til at for-

Figur 2 – Gennemsnit af dal- og maksimum-koncentrationer af infliximab gennem tre behandlingscyklusser Gennemsnitskoncentrationer af infliximab

140

Infliximab µg/mL

120 100 80 60 40 20 0

Før

Efter

Før

Efter

Før

Efter

BestPractice Nordic / Hospital og Klinik / NR. 1 / 2020

klare den lavere maksimum-koncentration og

patienter potentielt kan skånes for at skulle

dal- og maksimum-koncentrationer, vi obser-

med dosisjusteringer, præparatskift, behand-

det bemærkelsesværdige overlap mellem verede hos disse patienter.

Den lymfatiske absorption vil formentlig være forsinket, og dermed vil tiden, indtil mak-

simumkoncentration er opnået, være forlæn-

get.11 I så fald betyder det også, at de målte maksimumkoncentrationer kan have været lavere end de sande maksimumkoncentrationer.

Høj maksimumkoncentration af infliximab

var associeret til alder, men associationen var ikke statistisk signifikant for hele måleperioden, og derudover kunne vi ikke vise konsistente

sammenhænge mellem koncentrationen af infliximab og patientspecifikke faktorer.

gennemgå et belastende og langvarigt forløb lingssvigt og unødvendige bivirkninger i forsøget på at finde den rette behandling.

Udvalget af biologiske lægemidler er omfat-

tende og dækker også lægemidler rettet mod

andre signalstoffer end TNF. Der er aktuelt en række nye biologiske lægemidler på vej, og antallet af sygdomme, der kan behandles

med disse, er stigende. I forvejen udgør udgifter til medicin en betydelig del af sundhedsudgifterne i Danmark. Med de mange nye præ-

parater på vej og de udvidede indikationer må yderligere stigninger i udgifter forventes. Der er

derfor et stærkt samfundsøkonomisk incitament til at optimere behandlingen.

Perspektiver Hvis sammenhængen mellem lægemiddel-

Konklusion En lav lægemiddelkoncentration er en mulig

patientspecifikke faktorer som BMI og alder

handlingssvigt hos patienter med psoriasis

koncentration af adalimumab og infliximab og kan bekræftes i større kliniske studier, er det en

mulig forklaring på primært såvel som sekundært behandlingssvigt. Derudover er der et

behov for yderligere studier til at vurdere, om de observerede sammenhænge er klinisk relevante.

Hvis disse patientspecifikke faktorers betydning kan bekræftes i fremtidige studier, vil det være muligt at skræddersy behandlingen til

den enkelte patient, både hvad angår dosis og

valg af præparat. Det er muligt, at den personlige medicin også skal designes ud fra konkret biokemisk og genetisk viden. Det betyder, at

forklaring på både primært og sekundært be-

under behandling med biologiske lægemidler. Der er stor variation i stofkoncentration mellem patienter med psoriasis i stabil og langvarig

behandling med enten adalimumab eller infliximab. Desuden er et højt BMI statistisk signifikant, associeret til en lav koncentration af adalimumab.

Fremover vil studier af patientspecifikke faktorers mulige betydning for lægemiddelkoncentrationen optimalt kunne muliggøre perso-

nalisering af behandling med biologiske læ-

gemidler - ikke blot til gavn for den enkelte patient, men også for samfundsøkonomien.

Referencer: 1. Mahil SK, Capon F, Barker JN. Update on psoriasis immunopathogenesis and targeted immunotherapy. Seminars in immunopathology. 2016;38(1): 11-27. 2. Levin EC, Gupta R, Brown G, Malakouti M, Koo J. Biologic fatigue in psoriasis. J Dermatolog Treat. 2014;25(1): 78-82. 3. Gorovits B, Baltrukonis DJ, Bhattacharya I, Birchler MA, Finco D, Sikkema D, et al. Immunoassay methods used in clinical studies for the detection of anti-drug antibodies to adalimumab and infliximab. Clin Exp Immunol. 2018;192(3): 348-365. 4. Hsu L, Snodgrass BT, Armstrong AW. Antidrug antibodies in psoriasis: a systematic review. Br J Dermatol. 2014;170(2): 261-273. 5. Aarden L, Ruuls SR, Wolbink G. Immunogenicity of anti-tumor necrosis factor antibodies-toward improved methods of anti-antibody measurement. Curr Opin Immunol. 2008;20(4): 431-435. 6. Meyer MW, Zachariae C, Bendtzen K, Skov L. Lack of anti-drug antibodies in patients with psoriasis well-controlled on long-term treatment with tumor necrosis factor inhibitors. Acta Derm Venereol. 2012;92(4): 362-364. 7. Paul S, Dronne W, Roblin X. Kinetics of Antibodies Against Adalimumab Are Not Associated With Poor Outcomes in IBD. Am J Gastroenterol. 2015;110(5): 777-778. 8. Van der Bijl AE, Breedveld FC, Antoni CE, Kalden JR, Kary S, Burmester GR, et al. An open-label pilot study of the effectiveness of adalimumab in patients with rheumatoid arthritis and previous infliximab treatment: relationship to reasons for failure and anti-infliximab antibody status. Clin Rheumatol. 2008;27(8): 1021-1028. 9. Menting SP, Coussens E, Pouw MF, van den Reek JM, Temmerman L, Boonen H, et al. Developing a Therapeutic Range of Adalimumab Serum Concentrations in Management of Psoriasis: A Step Toward Personalized Treatment. JAMA Dermatol. 2015;151(6): 616-622. 10. Poulsen ASK, Thomsen SF, Vinkel C, Ghazanfar MN, Wulf-Johansson H, Bonne R, et al. Fluctuations in serum levels of adalimumab and infliximab in patients on stable treatment for psoriasis. Dermatol Ther. 2020: e13497. 11. Varkhede N, Forrest ML. Understanding the Monoclonal Antibody Disposition after Subcutaneous Administration using a Minimal Physiologically based Pharmacokinetic Model. J Pharm Pharm Sci. 2018;21(1s): 130s-148s. 12. Gibney MA, Arce CH, Byron KJ, Hirsch LJ. Skin and subcutaneous adipose layer thickness in adults with diabetes at sites used for insulin injections: implications for needle length recommendations. Curr Med Res Opin. 2010;26: 1519-1530.

INTERESSEKONFLIKTER: Ingen BestPractice Nordic / Hospital og Klinik / NR. 1 / 2020

Behandling med TNF-inhibitorer og neurologiske bivirkninger blandt patienter med artrit Til behandling af autoimmune sygdomme er succesfuldt anvendt TNF-inhibitorer (TNFi) siden 1998, men TNFi er vist at have neurologiske bivirkninger – for eksempel multipel sklerose, inflammatorisk neuropati, demyeliniserende sygdomme og optisk neuritis. Man bør derfor være meget opmærksomme på neurologiske symptomer – især hos PsA- og AS-patienter – ved behandling med TNFi. LENE DREYER er specialeansvarlig overlæge på Aalborg Universitetsho-

Forsøg på behandling af MS med TNFi har

uddannet cand.scient. Hun er desuden ph.d. ved Dansk Multipel Sclero-

men,5-6 hvilket tyder på en vigtig rolle for TNFi i

spital og klinisk professor ved Aalborg Universitet. TINE ISKOV KOPP er se Center, Neurologisk Klinik, Det Danske Scleroseregister på Rigshospitalet Glostrup.

MS-patogenesen. Da disse neurologiske bivirkninger er sjældne, er det nødvendigt med store observationelle studier for at undersøge,

TNF-inhibitorer (TNFi) er siden 1998 med stor succes anvendt til behandling mod autoimmu-

om bivirkningerne blot er tilfældige eller associeret med brug af TNFi.

(RA), psoriasis artritis (PsA) og ankyloserende

Formål og metode Vi indhentede data prospektivt på alle patien-

skrevet flere tilfælde af neurologiske bivirkninger

danske og svenske reumatologiske registre,

ne sygdomme, heriblandt reumatoid artritis spondylitis (AS). Dog er der i de senere år beefter brug af TNFi, heriblandt multipel sklerose

(MS), inflammatorisk neuropati, demyeliniserende sygdomme og optisk neuritis.1-4

desuden vist at kunne forværre sygdom-

ter registreret med enten RA, PsA eller AS i de DANBIO7-8 og ARTIS,9 samt i det svenske Lands-

patientregister. Patienterne fulgtes fra første

registrering i DANBIO eller ARTIS indtil førstkom-

BestPractice Nordic / Hospital og Klinik / NR. 1 / 2020

Tabel 1 - Risiko for neurologisk event for TNFi-eksponerede versus ikke-eksponerede patienter med reumatoid artrit.

ARTIS DANBIO

Personår, TNFi-eksponerede

145.501

53.370

Personår, TNFi ikke-eksponerede

560.320

108.980

Antal tilfælde, TNFi-eksponerede

Antal tilfælde, TNFi ikke-eksponerede

216

Incidensrater, TNFi-eksponerede pr. 1000 personår

0,37

0,43

Incidensrater, TNFi ikke-eksponerede 1000 personår

0,39

0,97 (0,72 - 1,33)

1,09 (0,60 - 1,99)

TNFi eksponering versus ikke-eksponering, hazard ratio yderligere justeret for køn og kalenderår (95% CI)

Tabel 2 - Risiko for neurologisk event for TNFi-eksponerede versus ikke-eksponerede patienter med psoriasis artritis og ankolyserende spondylit

ARTIS DANBIO

Person-år, TNFi-eksponerede

82.878

29.922

364.715

31.031

Antal tilfælde, TNFi-eksponerede

Antal tilfælde, TNFi ikke-eksponerede

147

Incidensrater, TNFi-eksponerede pr. 1000 personår

0,59

0,90

Incidensrater, TNFi ikke-eksponerede pr. 1000 personår

0,40

0,32

1,50 (1,07 - 2,11)

2,49 (1,11 - 5,61)

Person-år, TNFi ikke-eksponerede

TNFi eksponering versus ikke-eksponering, hazard ratio yderligere justeret for køn og kalenderår (95% CI)

mende af følgende events: død, emigrering,

ropatier og anden encephalitis, myelitis eller

samling.

Vi opdelte vores to populationer i henholds-

neurologisk diagnose eller dato for dataind De

respektive

Landspatientregistre

blev

brugt til at identificere relevante neurologiske

diagnoser (demyeliniserende sygdomme i centralnervesystemet inklusive MS, opticus neuritis, retrobulbær neuritis ved sygdom klas-

sificeret andetsteds, inflammatoriske polyneu-

BestPractice Nordic / Hospital og Klinik / NR. 1 / 2020

encephalomyelitis UNS).

vis RA og PsA/AS og yderligere i eksponering og ikke-eksponering for TNFi. Vi sammenlignede herefter rater for neurologiske events blandt TNFi-behandlede patienter (eksponerede) og patienter, der ikke blev behandlet med TNFi (ik-

ke-eksponerede) ved hjælp af en cox propor-

tional hazard regression. Eksponering med

RA i henholdsvis ARTIS og DANBIO. Vi fandt intet

riabel i analyserne.

mellem

TNFi blev behandlet som en tidsafhængig va-

Resultater • Baseline karakteristika I alt 175.653 patienter blev identificeret, hvoraf

belæg for, at der skulle være en association TNFi-behandling

neurologiske

events blandt patienter med reumatoid artrit. Yderligere justering for rygning eller DAS28CRP ændrede ikke på resultaterne.

indgang i studiet og ved tidspunkt for artritis-

• Psoriasis artritis og ankolyserende spondylit Tabel 2 viser incidensrater og hazard ratio over

rede patienter; de havde endvidere længere

og neurologiske tilfælde blandt patienter med

43.939 havde været eksponeret for TNFi. Generelt var TNFi-eksponerede patienter yngre ved

diagnosen sammenlignet med ikke-eksponesygdomsvarighed ved studieindgang, og de havde højere sygdomsaktivitet end ikke-eksponerede patienter.

• Reumatoid artrit Tabel 1 viser incidensrater og hazard ratio over sammenhængen mellem TNFi-eksponering

og neurologiske events blandt patienter med

sammenhængen mellem TNFi-eksponering PsA og AS i henholdsvis ARTIS og DANBIO.

Blandt patienter, som er eksponeret for TNFi,

ses en 50% øget risiko for et neurologisk event sammenlignet med ikke-eksponerede patien-

ter i ARTIS, mens risikoen er mere end fordoblet i DANBIO. Yderligere justering for rygning ændrede ikke på resultaterne. Vi fandt ikke nogen tydelige køns- eller aldersforskelle i risiko.

KONKLUSION: Vores studie tyder på, at behandling med TNFi blandt patienter med PsA og AS, men ikke med RA, øger risikoen for udvikling af neurologiske sygdomme som en sjælden bivirkning. Vi planlægger yderligere studier med andre kontrolgrupper og med data fra flere nordiske lande for at belyse det nærmere. Vi anbefaler, at behandlende reumatologer er særligt opmærksomme på neurologiske symptomer under behandling med TNFi – især blandt PsA- og AS-patienter. Referencer: 1. Theibich A, Dreyer L, Magyari M, Locht H. Demyelinizing neurological disease after treatment with tumor necrosis factor alpha-inhibiting agents in a rheumatological outpatient clinic: Description of six cases. Clinical Rheumatology. 2014;719-723. 2. Matsumoto T, Nakamura I, Miura A, Momoyama G, Ito K. New-onset multiple sclerosis associated with adalimumab treatment in rheumatoid arthritis: a case report and literature review. Clin Rheumatol. 2013;32(2): 271-275. 3. Solomon AJ, Spain RI, Kruer MC, Bourdette D. Inflammatory neurological disease in patients treated with tumor necrosis factor alpha inhibitors. Mult Scler J. 2011;17(12): 1472-1487. 4. Tristano AG. Neurological adverse events associated with anti-tumor necrosis factor alpha treatment. J Neurol. 2010;257(9): 1421-1431. 5. Van Oosten BW, Barkhof F, Truyen L, et al. Increased MRI activity and immune activation in two multiple sclerosis patients treated with the monoclonal anti-tumor necrosis factor antibody cA2. Neurology. 1996;47(6): 1531-1534. 6. TNF neutralization in MS: results of a randomized, placebo-controlled multicenter study. The Lenercept Multiple Sclerosis Study Group and The University of British Columbia MS/MRI Analysis Group. Neurology. 1999;53(3): 457-465. 7. Ibfelt EH, Jensen DV, Hetland ML. The Danish nationwide clinical register for patients with rheumatoid arthritis: DANBIO. Vol. 8, Clinical Epidemiology. 2016; 737-742. 8. DANBIO. 2017. Available from: https://danbio-online.dk/formidling/copy2_of_DANBIOrsrapport_2017.pdf. 9. Eriksson JK, Askling J, Arkema EV. The Swedish Rheumatology Quality Register: Optimisation of rheumatic disease assessments using register-enriched data. Clin Exp Rheumatol. 2014;32: 147-149.

INTERESSEKONFLIKTER: Tine Iskov Kopp: Ingen. Lene Dreyer: Har modtaget honorarer for foredrag fra UCB, MSD, Eli-Lilly og Janssen Pharmaceuticals udenfor det aktuelle studie.

BestPractice Nordic / Hospital og Klinik / NR. 1 / 2020

MAVENCLAD® produktinformation MAVENCLAD® (cladribin) Lægemiddelform: Tabletter. Indikationer: MAVENCLAD® er indiceret til behandling af voksne patienter med attakvis multipel sklerose (MS) med høj sygdomsaktivitet, defineret ved kliniske eller billeddiagnostiske tegn. Dosering*: Den anbefalede kumulative dosis af MAVENCLAD® er 3,5 mg/kg legemsvægt i løbet af 2 år, administreret som 1 behandlingsforløb på 1,75 mg/kg pr. år. Hvert behandlingsforløb består af 2 behandlingsuger, én i begyndelsen af den første måned og én i begyndelsen af den anden måned i det pågældende behandlingsår. Hver behandlingsuge består af 4 eller 5 dage, hvor en patient får 10 mg eller 20 mg (en eller to tabletter) som en enkelt daglig dosis, afhængigt af legemsvægten. Kontraindikationer: Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne. Infektion med human immundefektvirus (HIV). Aktiv kronisk infektion (tuberkulose eller hepatitis). Initiering af behandling med MAVENCLAD® hos immunkompromitterede patienter, herunder patienter, der aktuelt får immunsuppressiv eller myelosuppressiv behandling. Aktiv malignitet. Moderat eller svært nedsat nyrefunktion (kreatininclearance < 60 ml/ min). Graviditet og amning. Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen*: Hæmatologisk monitorering: MAVENCLAD®s virkningsmekanisme er tæt forbundet med en reduktion af lymfocyttallet, som skal være normalt før MAVENCLAD® påbegyndes, og mindst 800 celler/mm3 før MAVENCLAD® påbegyndes i år 2. Virkningen på lymfocyttallet er dosisafhængigt. Der er ligeledes observeret reduktion af neutrofiltallet, antallet af røde blodlegemer, hæmatokrit, hæmoglobin eller antallet af blodplader, selvom disse parametre normalt forbliver inden for normalområdet. Lymfocyttallet skal bestemmes • før MAVENCLAD® påbegyndes i år 1, • før MAVENCLAD® påbegyndes i år 2 • 2 og 6 måneder efter behandlingsstart i hvert behandlingsår. Hvis lymfocyttallet er under 500 celler/mm3, skal det aktivt overvåges, indtil værdierne igen stiger. Infektioner: MAVENCLAD® kan reducere kroppens immunforsvar og øge sandsynligheden for infektioner. En hiv-infektion, aktiv tuberkulose og aktiv hepatitis skal udelukkes, før MAVENCLAD® påbegyndes. Der skal udføres screening for latente infektioner, især tuberkulose og hepatitis B og C før behandlingen påbegyndes i år 1 og år 2. Kontraception: Sikker kontraception for mænd og kvinder i behandlingen med MAVENCLAD®, og i mindst 6 måneder efter den sidste dosis. Interaktioner*: Det anbefales, at administration af alle andre orale lægemidler adskilles fra administrationen af MAVENCLAD® med mindst 3 timer i løbet af de få dage med administration af MAVENCLAD®. Andre sygdomsmodificerende lægemidler: Anvendelsen af MAVENCLAD® sammen med interferon beta fører til en øget risiko for lymfopeni. MAVENCLAD®s sikkerhed og virkning i kombination med andre sygdomsmodificerende behandlinger for MS er ikke klarlagt. Samtidig behandling frarådes. Levende eller levende svækkede vacciner: Behandling med MAVENCLAD® bør ikke påbegyndes inden for 4 til 6 uger efter vaccination med levende eller levende svækkede vacciner på grund af risikoen for infektion med aktiv vaccine. Graviditet*: Kontraindiceret for mænd og kvinder i år 1 og 2 og mindst 6 måneder efter sidste dosis. Amning*: Det er ukendt, om cladribin udskilles i human mælk. Da der er mulighed for alvorlige bivrkninger hos ammede spædbørn, er amning kontraindiceret under behandling med MAVENCLAD og i en uge efter den sidste dosis. Bivirkninger*: De beskrevne bivirkninger stammer fra samlede data fra kliniske MS-studier, hvor oralt MAVENCLAD® blev anvendt som monoterapi med en kumulativ dosis på 3,5 mg/kg. Meget almindelig: Lymfopeni. Almindelig: Reduktion af neutrofiltal, oral herpes, dermatomal herpes zoster, udslæt, alopeci. Meget sjælden: Tuberkulose. Pakninger: MAVENCLAD®, tabletter 10 mg, 1 stk – Vnr: 39 62 54 MAVENCLAD®, tabletter 10 mg, 4 stk – Vnr: 19 52 62 MAVENCLAD®, tabletter 10 mg, 6 stk – Vnr: 02 68 84. Dagsaktuel pris ses på: www.medicinpriser.dk Udlevering: BEGR. Tilskud: Ikke generelt tilskud. Indehaver af markedsføringstilladelsen: Merck Europe B.V., Gustav Mahlerplein 102, 1082 MA Amsterdam, Holland. Produktinformationen er forkortet og omskrevet i forhold til det godkendte produktresumé. Afsnit markeret med * er forkortet i forhold til det godkendte produktresumé. Det tilrådes at læse produktresuméet. Det fuldstændige produktresumé kan vederlagsfrit rekvireres hos Merck A/S, Vandtårnsvej 62A, 5A, 2860 Søborg. Tlf. 35 25 35 50. Senest revideret: Jan 2020.

DK/CLA/1017/0019(3)

Se annonce side 68.

DK/CLA/0418/0016b(1)

MAVENCLAD

Til patienter med attakvis multipel sklerose* 4 års effekt med max. 20 dages tabletbehandling over år 1 og 2 ** 1

* MAVENCLAD ® (cladribin) 10 mg tabletter – en selvadministreret tabletbehandling til voksne patienter med attakvis multipel sklerose med høj sygdomsaktivitet defineret ved kliniske eller billeddiagnostiske tegn1

** Størrelsesordenen af virkningen på reduktion af attakraten og forsinkelse af sygdomsprogression hos patienter, der fik dosen på 3,5 mg/kg legemsvægt i løbet af de første 2 år, blev opretholdt i år 3 og 4 (CLARITY-Extension studiet)1

** 79,7 % af patienterne, som fik MAVENCLAD ® i CLARITY-studiet var fri for attak, svarende til en relativ reduktion af den årlige attakrate på 57,6% vs. placebo1

** Patienter, der har fået den anbefalede dosis på 3,5 mg/kg legemsvægt, har ikke behov for yderligere behandling med MAVENCLAD® i år 3 og 4. Genoptagelse af behandlingen efter år 4 er ikke undersøgt1

** Tiden til 6-måneders bekræftet EDSS-progression blev reduceret med 47% vs. placebo (post-hoc analyse)1 Ref.: 1. MAVENCLAD SmPC. Jan. 2020.

Se pligttekst side 67.