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2026-1 Vol.6

감염병 시장의 성장 모델과 구조적 차이 : HIV와 결핵 치료 패러다임을 중심으로 중앙대학교 약학대학 제약산업연구학회 API

중앙대학교 약학대학 API 2026-1 Vol.6

I. 서론

II. 질환 소개

12p

2.1. 항감염제 R&D 시장 2.2. HIV 질환 소개

2.3. 결핵 질환 소개 2.4. 시장 분석

III. 에이즈 치료제 3.1. Biktarvy

3.2. Cabenuva

API

3.3. Yeztugo/Sunlenca

14p 32p 54p 80p

108p 110p 136p 162p

IV. 결핵 치료제

206p

4.2. BPaL 요법

240p

4.1. Delamanid 4.3. BCG 백신

V. 결론

208p 274p

314p

저자 중앙대학교 약학대학 제약산업연구학회 API 권서진, 김신비, 남가빈, 박정민, 박현진 백승원, 안수연, 유지연, 이남윤, 이유빈 이현진, 임민서, 장인성, 차윤아, 최재용

지도교수 중앙대학교 약학대학 제약산업 및 사회약학 연구실 이종혁

대표 회장: 이현진 (junah2004@naver.com) 부회장: 장인성 (janginsung2000@gmail.com) 유지연 (smileclara03@naver.com)

APINSIGHT

서론

1.1 서론········································ 3p

장인성 janginsung2000@gmail.com

감염병 시장의 성장 모델과 구조적 차이: HIV와 결핵 치료 패러다임을 중심으로

서론

서론 후천성 면역결핍 증후군(Acquired Immune Deficiency Syndrome, AIDS)은 HIV(Human Immunodeficiency Virus)에 의해 면역세포가 파괴되어 나타나는 질환이다. HIV의 감 염이 바로 AIDS의 발현으로 이어지는 것은 아니며, 일반적으로 짧게는 6개월, 길게는 15년의 잠 복기를 거친 후 증상이 발현된다. 면역세포(CD4+ T cell)가 파괴됨에 따라 기회감염 또는 악성 종양의 질환이 나타나는 것이 특징이다. 현재까지 HIV에 의한 면역세포 파괴를 저해하여 AIDS의 증상 발현을 방지하기 위해 여러가지 치료제(이하 HIV 치료제)가 개발되었다. 그중 빅타비와 카베누바는 복약 편의성 측면에서 우수한 HIV 억제 활성을 보여 각광받고 있는 HIV 치료제들이다. 반면 대중의 관심을 끌고 있는 예즈투고 는 초기에 카베누바와 유사한 HIV 장기 치료제의 용도로 선렌카(성분명은 lenacapavir와 동일) 라는 상품명으로 출시되었으나 이후 백신과는 원리가 상이한 노출 전 예방요법(Pre-exposure Prophylaxis, PrEP) 요법으로 HIV 예방에 효과가 있음을 인정받아 예즈투고라는 상품명으로 새롭게 허가되었다. 제약산업연구학회 API에서는 해당 학회지에서 혁신이 활발하게 이루어지는 HIV 치료제 및 예 방요법 시장의 발전양상 및 질환의 특수성 파악과 더불어 감염병 치료제 시장 간 비교를 해보고 자 하였다. 비교를 위해 다음과 같은 기준을 두고 고려하였다. ① 치료제 시장의 역사가 오래되어 표준치료가 확립되었으며 ② 저소득 국가에서 발병률이 높아 국제 기금의 참여가 필수적이고 ③ 예방 관련 제제들이 개발되어 있는 질환 치료제 시장 중 결핵 치료제 시장이 에이즈 치료제 시장과의 비교에 적합하다 판단하였다. 결핵이란 결핵균(Mycobacterium tuberculosis)이 몸속에 침입해 일으키는 공기 매개 호흡 기 감염병이다. 주로 폐에 발생하며, 결핵 중 80%에 해당하는 폐결핵은 기침, 객혈, 호흡곤란, 발열, 무력감 등의 증상이 나타나는 것이 특징이다. 나머지 20% 중 일부는 림프절, 척추, 신장 등 전신에 발병할 수 있으며 이에 따라 중증결핵으로 분류되는 결핵 수막염이나 파종성 결핵의 증상을 나타낼 수 있다. 8

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서론 결핵 치료는 오랫동안 RIPE(rifampicin,isoniazid, pyrazinamide, ethambutol) 4제요법 이 표준치료로 운용되었으나, 최근 개발된 delamanid와 신규 개발된 약제를 포함한 BPaL 요법 이 정립되며 우리나라 및 국제 기구의 결핵 치료 가이드라인에 영향을 주었다. BCG 백신은 우리 나라에서 1950년대에 접종이 시작된 백신으로, 개발이 오래전에 완료되어 현재까지 결핵 예방 을 위해 전세계적으로 널리 보급되고 있다. 하지만 현재 유효성에 대한 미비점이 확인되어 국제 적으로 신규 결핵 백신 개발을 위한 연구가 활발히 진행되고 있는 상황이다. HIV 치료제 중 빅타비와 카베누바는 각각 결핵치료제 delamanid, BPaL요법에 대응하여 조 사하였고 예즈투고는 결핵 예방책인 BCG 백신 및 개발중인 신규 결핵 백신들에 대응하여 조사 하였다. 빅타비 & 카베누바와 delamanid & BPaL요법이 상응한다 판단한 이유는 delamanid 와 BPaL 요법이 최근 혁신을 통해 투약기간을 단축시켜 복약편의성을 향상시켰다는 측면에서 각각의 치료제 시장에서 유사한 입지를 가지고 있기 때문이다. BCG 백신과 신규 결핵 백신의 경 우 예즈투고와 유사하게 전염병의 예방책으로 사용되고 있다는 점에서 대응시켜 연구해보았다. HIV와 결핵의 시장 비교를 위해서 각 약물들의 허가 관련 사항들을 분석하고 이후 진행된 임상 시험의 전개과정 파악 및 데이터 해석을 통해 약물들에 대한 이해도를 향상시켰다. 이후 국내외 보험급여 여부를 조사한 뒤 국제적으로 약물들에 대해 경제성 평가가 어떻게 이루어지는지를 중 점적으로 파악해보았다. 해당 과정에서 감염병 시장의 특수성 및 국제기금의 시장 참여 원리를 심층적으로 연구해볼 수 있었으며, 제약산업 전반의 자본이동 및 국제기구 간의 상호작용을 종합 적으로 이해할 수 있었다. 최종적으로 해당 학회지에서 진행하고자 하는 고찰은 HIV 치료제 시 장과 결핵치료제 시장 간의 상호 비교를 통해 두 시장의 유사점과 차이점을 탐구하여 각 시장의 신약 개발 매력도 및 향후 자본의 이동 양상을 예측하는 데에 있다. 이러한 일련의 탐구활동을 통 해 제약산업 전반의 전제를 통합적으로 이해하고 향후 제약산업을 통찰할 수 있는 능력을 함양하 고자 하였으며 더 나아가 제약산업의 정책과 이동 양상을 파악 및 예측할 수 있는 리더들로 성장 하고자 하였다.

감염병 시장의 성장 모델과 구조적 차이: HIV와 결핵 치료 패러다임을 중심으로

참고문헌 - 서론 서울아산병원. 결핵(Tuberculosis). https://www.amc.seoul.kr/asan/healthinfo/disease/diseaseDetail. do?contentId=32191 약학정보원. (2021. 5. 3.). BCG 백신. https://health.kr/Menu.PharmReview/View.asp?PharmReview_ IDX=8103 질병관리청. (2026. 1. 7.). HIV/AIDS 정보. https://www.kdca.go.kr/kdca/3429/subview.do

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APINSIGHT

질환 소개

Ⅱ

2.1 항감염제 R&D 시장··················· 10p 2.2 HIV 질환 소개 ························· 20p 2.3 결핵 질환 소개 ·· ······················· 54p 2.4 시장 분석 ······························· 80p

2.1 항감염제 R&D 시장

항감염제 R&D 시장 규모 및 동태 분석···· 16p 역학 및 유병률 분석························ 24p

백승원 gswbaek100@gmail.com 임민서 ew415@naver.com

감염병 시장의 성장 모델과 구조적 차이: HIV와 결핵 치료 패러다임을 중심으로

항감염제 R&D 시장

항감염제 R&D 시장 규모 및 동태 분석 1) 항감염제 R&D의 역사적 사이클 항감염제는 세균, 바이러스, 진균 및 기생충에 의해 발생하는 감염성 질환을 예방하거나 치료하기 위한 의약품으로, 현대 의학의 발전을 이끈 핵심 치료 영역 중 하나이다. 그러나 항감염제 시장은 다 른 치료 분야와 달리 치료 기간이 짧고, 치료 성공 시 환자 풀이 감소하며, 내성 확산을 방지하기 위 한 사용관리 정책이 적용되기 때문에 질환의 특성, 치료 기간, 내성 발생, 공중보건 정책 및 항생제 사용관리 전략이 시장의 구조와 성장 양상을 결정하는 특징을 가진다. 따라서 항감염제는 의학적 필 요성이 높더라도 시장성이 반드시 이에 비례하지 않는 독특한 구조를 가지게 된다. 특히 항감염제 중에서도 항생제는 사회적으로 필수적인 치료제임에도 불구하고 단기간 투여, 항생 제 사용관리, 내성 확산 등의 요인으로 인해 민간 기업의 투자 유인이 지속적으로 감소해 왔다. 반면 일부 항바이러스제는 장기 복용을 기반으로 안정적인 매출 구조를 형성하면서 항감염제 내부에서도 서로 다른 시장 구조를 보여주었다. 이러한 차이는 단순한 시장 규모의 변화가 아니라 질환의 생물학 적 특성, 치료 전략, 시장 성숙도, 정책 개입이 복합적으로 작용한 결과이다. 따라서 항감염제 R&D 시장을 이해하기 위해서는 역사적 변화와 자본 이동의 흐름을 함께 살펴볼 필요가 있다. 항감염제 R&D의 역사적 변화를 가장 잘 보여주는 사례는 항생제 개발의 역사이다. 1940년대 penicillin을 비롯한 항생제가 본격적으로 개발되면서 천연물 및 합성 화합물을 기반으로 한 신약 연구가 활발히 이루어졌고, 이후 약 20년 동안 이른바 ‘항생제의 황금기’가 이어졌다. 이 시기에는 오늘날에도 amoxicillin과 ceftriaxone과 같은 대표적으로 사용되는 항생제의 상당수가 해당 시 기에 개발되었으며, 이들 중 많은 약제가 오늘날까지도 임상에서 사용되고 있다. 그러나 1970년대 이후 신규 항생제 계열의 개발은 급격히 둔화되었다. 항생제 내성의 확산으로 연구개발 난이도는 높 아졌고, 동시에 제약기업은 안정적인 장기 수익을 기대할 수 있는 만성질환 치료제로 연구개발 중 심을 이동시키기 시작하였다. 이러한 항감염제 R&D의 변화는 질환의 특성, 치료 목표, 시장 구조를 기준으로 크게 세 단계로 구 분할 수 있다. 첫 번째는 급성 감염병 대응 단계, 두 번째는 만성 관리 질환 단계, 세 번째는 시장 성 숙 단계이다. 이 세 단계는 독립적으로 존재하기보다는 하나의 순환 구조를 형성한다. 급성 감염병 16

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항감염제 R&D 시장 위기가 발생하면 이를 신속히 치료하기 위한 혁신이 집중되고, 일부 감염병은 장기 관리가 가능한 질 환으로 전환되면서 장기 복용 중심의 시장을 형성한다. 이후 표준치료가 확립되고 제네릭이 등장하 면서 시장은 성숙 단계에 진입한다. 이 과정에서 기대수익은 감소하고 내성은 축적되며, 새로운 감 염병 또는 항미생물제 내성(Antimicrobial Resistance, AMR)의 확산은 다시 급성 감염병 대응 단계의 혁신을 촉진한다.

[그림 1] 항생제 계열의 발견부터 임상 도입까지의 기간

(1) 급성 감염병 대응 단계 급성 감염병 대응 단계는 항생제의 황금기였던 1940년대부터 1960년대 중반까지의 흐름과 연결 된다. 당시에는 천연물 기반의 발견 가능한 표적이 많았고, 급성 감염으로 인한 사망률을 낮추려는 사회적 요구가 컸다. 또한 항생제가 널리 사용되기 전이었기 때문에 내성 부담이 상대적으로 낮아

감염병 시장의 성장 모델과 구조적 차이: HIV와 결핵 치료 패러다임을 중심으로

항감염제 R&D 시장 임상적 효과가 뚜렷하게 나타났다. 이 시기 R&D의 핵심 목표는 단기간에 증상을 완화하고 사망률 을 낮추는 것이었으며, 강한 살균 또는 억제 효과와 명확한 임상적 개선 지표가개발의 중심이 되었 다. 대표적인 대상 질환으로는 폐렴, 패혈증, 수막염, 결핵과 같은 급성 세균 감염, 인플루엔자와 같 은 급성 바이러스 감염, 수술 및 외상 관련 감염 등이 있다. 그러나 항생제의 성공은 역설적으로 내성의 출현과 신규 표적 감소라는 새로운 문제를 야기하였 다. 이에 따라 제약기업의 연구개발 전략은 점차 장기적인 관리가 가능한 질환으로 이동하였고, 이는 만성 관리 질환 단계의 형성으로 이어졌다.

(2) 만성 관리 질환 단계 만성 관리 질환 단계는 대체로 1980년대 이후의 흐름과 연결된다. 이 시기 제약 R&D 포트폴리 오는 항암제, 자가면역질환 치료제, 만성질환 치료제 등 장기 치료가 필요한 영역으로 이동하였 다. 항감염제 내부에서도 일부 항바이러스제는 만성 관리 모델에 진입하면서 혁신과 투자가 활발 히 이루어졌다. 만성 관리 질환 단계에서 R&D의 목표는 감염을 완전히 제거하기보다는 병원체 의 증식을 억제하고 장기 생존과 삶의 질을 유지하는 데 있다. 반면 항생제는 임상 개발 난이도, 내성 문제, 제한적 사용 구조로 인해 해당 목표에서 상대적으로 불리한 위치에 놓이게 되었다. 따 라서 안정성, 내약성, 복약 편의성, 내성 억제 전략이 핵심 지표가 되었다. 대표적인 질환으로는 HIV/AIDS, 만성 B형간염, 만성 C형간염 등이 있으며, 이들 질환은 병원체가 체내에 잔존하거 나 장기간 치료가 필요하다는 공통점을 가진다. 이러한 장기 관리 모델은 일부 감염병 시장에서 안정적인 수익 구조를 형성하였지만, 항생제 시 장 전체로 확장되지는 못하였다. 대부분의 항생제 시장은 표준치료의 확립, 제네릭 경쟁, 항생제 사용 제한 정책으로 인해 시장 성숙 단계에 진입하였다.

(3) 시장 성숙 단계 시장 성숙 단계는 항생제가 사회적으로는 반드시 필요하지만 기업 입장에서는 높은 수익을 기 대하기 어려운 단계이다. 항생제는 내성 확산을 막기 위해 원칙적으로 짧게 사용하고, 새로운 약 제일수록 보존적으로 사용하는 것이 권장된다. 이로 인해 신약의 의학적 필요성은 높지만 판매량 확대가 제한되는 구조가 형성된다. 그 결과 항생제 파이프라인 위기와 시장 실패는 공중보건 의 제로 고착화되었다. 동시에 내성은 지속적으로 누적되기 때문에 R&D 난이도는 상승하고 기대수

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항감염제 R&D 시장 익은 감소하는 문제가 발생한다. 이 단계의 R&D는 기존 계열의 안전성, 복약 편의성, 내성 회피 능력을 개선하는 개량 전략뿐 아니라 항체, 박테리오파지, 항독소 등 비전통적 접근을 포함한다. 또한 보조금, 시장진입보상, 구매 보장과 같은 정책적 인센티브를 결합하여 낮은 기대수익을 보완 하려는 논의가 활발히 이루어지고 있다. 대표적인 대상 질환으로는 다제내성균 감염(예: MRSA, CRE), 병원획득감염(예: Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter baumannii), 기회감 염(예: Pneumocystis jirovecii, Candida albicans) 등이 있다.

2) 성숙기 HIV 시장이 창출한 안정적 현금 흐름 구조

[그림 2] 글로벌 HIV 치료제 시장 규모 및 성장 전망(2021–2034)

감염병 시장의 성장 모델과 구조적 차이: HIV와 결핵 치료 패러다임을 중심으로

항감염제 R&D 시장

[그림 3] 2023년 글로벌 HIV 치료제 매출 상위 품목 앞서 살펴본 항감염제 시장의 순환 구조 속에서 HIV 치료제 시장은 성숙기에 진입했음에도 안 정적인 현금 흐름을 확보한 대표적 사례이다. 일반적으로 시장 성숙 단계에서는 R&D 난이도가 상승하고 기대수익이 감소하지만, HIV 시장은 장기 복용 구조와 표준치료의 고착을 바탕으로 비 교적 안정적인 성장을 유지해 왔다. HIV 시장이 안정적인 현금 흐름을 창출할 수 있었던 첫 번째 이유는 평생 복용 구조를 가지 고 있기 때문이다. HIV는 치료를 중단할 경우 바이러스가 재증식하고 내성이 발생할 수 있으 며, 임상 상태가 악화될 위험이 있다. 따라서 환자는 장기간 또는 평생 항레트로바이러스 치료 (Antiretroviral Therapy, ART)를 유지해야 한다. 시장의 관점에서 이는 환자 1명이 수십 년 에 걸쳐 반복 매출을 창출할 수 있음을 의미한다. 항생제가 사용시에는 대개 5~14일 정도의 단 기간 투여를 시행하는 것과 달리, HIV 치료제는 장기간 복용을 전제로 하기 때문에 매출의 지속 성이 높다. 두 번째 이유는 표준치료가 강하게 고착되어 수요 예측이 가능하다는 점이다. HIV 치료는 1차 및 2차 치료 가이드라인이 명확하게 정립되어 있으며, 처방 패턴의 변화가 비교적 느리다. 따라 서 새로운 치료제가 기존 치료제 대비 명확한 임상적 우월성 또는 복약 편의성을 가진다는 것을

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항감염제 R&D 시장 입증하지 않는 한 급격한 처방 변화가 일어나기 어렵다. 이러한 구조는 매출 변동성을 낮추고, 제 약기업 입장에서는 안정적인 매출 라인을 형성하는 기반이 된다. 세 번째 이유는 높은 순응도와 lock-in 구조를 가지기 때문이다. 한 번 안정화된 ART는 바이러 스를 지속적으로 억제하고, 부작용을 최소화하며, 환자의 복용 습관을 고정하도록 설계된다. 따 라서 특별한 부작용이나 치료 실패가 없는 경우 의사와 환자 모두 치료제 변경에 보수적인 태도 를 보인다. 이는 기존 치료제의 매출 안정성을 높이는 요인으로 작용한다. 네 번째 이유는 복합제 전략을 통한 특허 및 가격 방어이다. HIV 치료제 시장에서는 여러 성분을 하나의 정제에 결합한 복합제가 널리 활용된다. 이러한 전략은 단일 성분의 특허가 만료되더라도 복합제의 제품 경쟁력을 유지하고, 제네릭 진입에 따른 가격 하락 속도를 늦추는 데 기여한다. 결 과적으로 특허만료(Loss Of Exclusivity, LOE)로 인한 매출 충격을 일정 부분 완화할 수 있다. 다섯 번째 이유는 HIV 치료제가 공중보건 필수재로서 보험 및 국가 재정의 보호를 받는다는 점 이다. HIV는 개인의 질환인 동시에 전파 가능성이 있는 공중보건 이슈이므로 치료 실패는 개인 의 건강 악화뿐 아니라 사회적 비용 증가로 이어질 수 있다. 따라서 고가 치료제라 하더라도 보험 또는 국가 재정이 이를 부담하려는 경향이 강하다. 가격 인하 압박은 존재하지만, 치료제 수요 자 체가 급격히 사라지지는 않기 때문에 경기 변동에 대한 방어력이 비교적 높다. 마지막으로 성숙기에도 점진적 혁신이 가능하다는 점이 있다. HIV 치료제 시장에서는 완전히 새로운 치료 패러다임뿐 아니라 복용 편의성 개선, 독성 감소, 약물상호작용 최소화, 장기 지속형 제제 개발과 같은 점진적 혁신이 지속적으로 이루어진다. 이러한 혁신은 기존 환자군을 유지하면 서도 치료제 전환 수요를 창출할 수 있다는 점에서 시장의 안정성과 성장성을 동시에 뒷받침한다.

3) 수익성 높은 시장에서 저수익·고위험 질환으로 이동하는 자본 순환 논리 HIV 시장은 항감염제 중에서도 장기 복용 구조와 표준치료 고착을 통해 안정적인 현금 흐름을 확보한 특수한 사례이다. 그러나 항생제를 비롯한 많은 항감염제 영역은 이와 다른 경로를 보인 다. 항감염제 R&D 시장에서 자본의 이동은 시장 성숙기를 거치며 고수익 시장의 한계수익이 감 소하고, 기업이 리스크 조정 수익을 극대화하려는 방향으로 전환되는 과정으로 이해할 수 있다.

감염병 시장의 성장 모델과 구조적 차이: HIV와 결핵 치료 패러다임을 중심으로

항감염제 R&D 시장 항감염제 중 초기에는 민간 성장 시장으로 기능했던 영역도 시간이 지나면서 표준치료가 확립 되고, 제네릭 및 복합제 경쟁이 심화되며, 가이드라인이 고착화된다. 이 경우 제약기업 입장에 서는 추가 투자를 통해 얻을 수 있는 기대수익이 점차 감소한다. 결국 자본은 기존 시장에서 더 이상 충분한 추가 수익을 기대하기 어렵다고 판단하고 새로운 투자 대상을 탐색하게 된다. 이때 중요한 개념이 리스크 조정 수익이다. 리스크 조정 수익은 특정 사업의 기대수익에 개발 실패, 규제, 시장 접근성, 가격 하락 가능성 등의 위험을 반영했을 때 실제 투자 가치가 어느 정 도인지를 나타낸다. 항생제 개발에서는 임상 성공 가능성, 내성 출현, 사용 제한, 낮은 판매량, 약가 압박 등이 복합적으로 작용하여 리스크 조정 수익을 낮춘다. 따라서 단순히 의학적 필요성 이 높다는 이유만으로 민간 자본이 충분히 유입되기는 어렵다. 저수익·고위험 감염병 시장은 겉으로 보기에 투자 매력이 낮아 보인다. 환자군이 저소득 국가 에 집중되어 있거나, 구매력이 낮거나, 임상 개발 난이도가 높은 경우가 많기 때문이다. 그러나 정책 개입이 이루어지는 경우 리스크 구조는 달라질 수 있다. 정부, 국제기구, 공공재단이 개발 비 일부를 부담하고, 공공 구매를 통해 수요를 보장하며, 실패 비용을 민간 기업이 단독으로 부 담하지 않도록 설계하면 민간 자본이 부담해야 할 위험은 감소한다. 즉 정책형 시장에서는 일부 리스크가 사회화된다. 이러한 구조에서는 절대 수익은 크지 않더라도 불확실성이 낮아지기 때문에 리스크 조정 수익 이 일정 수준 이상으로 유지될 수 있다. 따라서 제약기업과 투자자는 높은 기대수익과 높은 불 확실성을 가진 시장뿐 아니라, 낮은 기대수익이지만 정책적으로 위험이 완화된 시장에도 관심을 가질 수 있다. 이때 자본은 큰 수익을 추구하기보다는 확실한 손실을 방지하는 방향으로 이동하 게 된다. 이러한 흐름은 항감염제 시장에서 특히 두드러진다. 항생제는 성공적으로 개발되더라도 내성 관리를 위해 사용이 제한되고, 과도한 사용은 사회적 피해를 유발한다. 따라서 민간 시장 논리 와 공중보건 논리 사이에 구조적 충돌이 발생한다. 이로 인해 항생제 및 AMR 대응 분야에서는 전통적인 판매량 기반 수익 모델만으로는 R&D 지속가능성을 확보하기 어렵다. 결국 자본은 순 수한 시장 논리가 작동하는 영역보다 정책 논리가 결합된 시장으로 이동하게 된다.

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항감염제 R&D 시장 정책형 시장이 민간 자본을 유인하기 위해서는 몇 가지 조건이 필요하다. 개발비 리스크의 사 전 분담, 구매 보장 또는 수요 확정, 실패 비용의 제한, 규제 리스크 완화, 제한적이지만 확실한 독점성, 제조 및 공급 책임의 분담, 전략적·비재무적 보상이 대표적이다. 이러한 장치들은 항감 염제 R&D의 낮은 수익성과 높은 불확실성을 보완하는 역할을 한다. 종합하면, 항감염제 R&D 시장은 급성 감염병 대응 단계에서 혁신이 촉발되고, 일부 질환은 만 성 관리 모델로 전환되며, 이후 표준치료 확립과 사용관리로 인해 시장 성숙 단계에 진입하는 순 환 구조를 가진다. HIV 치료제 시장은 이 과정 속에서도 장기 복용과 표준치료 고착을 기반으로 안정적인 현금 흐름을 유지한 대표적인 사례이다. 반면 항생제와 AMR 대응 분야는 높은 의학 적 필요성에도 불구하고 시장 실패가 발생하기 쉬운 영역으로 남아 있다. 따라서 향후 항감염제 R&D의 지속가능성은 민간 기업의 투자뿐 아니라 정책적 지원, 공공 구매, 시장 보완 장치가 함 께 작동하는 구조를 구축하는 데 달려 있다고 할 수 있다.

감염병 시장의 성장 모델과 구조적 차이: HIV와 결핵 치료 패러다임을 중심으로

항감염제 R&D 시장

역학 및 유병률 분석 1) 서론 HIV와 결핵은 전 세계적으로 높은 질병 부담을 초래하는 대표적인 감염병으로, 두 질환의 동시 감염(Co-infection)은 환자의 이환율과 사망률을 크게 증가시키는 주요 원인으로 알려져 있다. 또한 HIV-TB 동시감염 환자는 항레트로바이러스 치료제와 항결핵제 간의 약물 상호작용 및 중 복 독성으로 인해 치료가 복잡하고 임상적 관리가 어렵다. 이에 따라 HIV와 결핵의 국내외 역학 현황을 분석하고, 동시감염 치료의 미충족 수요(Unmet needs)와 공중보건학적 대응의 필요성 을 고찰하고자 한다.

2) HIV와 결핵의 역학 (1) 국내 HIV 및 결핵 역학 현황 2025년 신규 신고된 HIV 감염인은 927명으로 전년(975명) 대비 48명(4.9%) 감소하였다. 반 면 2025년 말 기준 누적 생존 HIV 감염인은 17,557명으로 증가해 유병 규모는 지속적으로 확 대되고 있다. 신규 감염인은 남성(88.7%)과 20~40대 연령층(80.5%)이 대부분을 차지했으며, 내국인 역학조사 결과 성접촉에 의한 감염(99.1%)이 절대다수였다. 특히 이 중 동성 간 성접촉 이 62.6%를 차지했다. 최근 추세로는 신규 감염인 중 외국인 비율(28.9%)이 증가세를 보이고 있으며, 65세 이상 13.1%로 전체 생존 감염인의 고령화가 심화됨에 따라 이에 맞춘 장기적인 감 염인 관리 대책의 중요성이 커지고 있다([그림 4] 참조).

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항감염제 R&D 시장

[그림 4] 국내 HIV 신규 감염자 및 누적 생존 감염인 현황 (2025) 국내 결핵은 신규 환자 수가 2011년에 정점을 기록한 이후 지속적인 감소세를 보이고 있다([그 림 5] 참조). 2025년 신고된 결핵 환자 수는 17,070명으로 전년 17,944명 대비 4.9%(874명) 감소하였으며, 2011년 대비 66.2% 감소한 수준이다. 반면 초고령사회 진입에 따라 65세 이상 결핵 환자는 10,669명으로 전년 대비 1.3% 증가하였으며, 전체 환자의 62.5%를 차지해 HIV 와 마찬가지로 고령층 중심의 질병 부담이 심화되고 있다.

[그림 5] 국내 결핵 신규 감염자 및 누적 생존 감염인 현황 (2026)

감염병 시장의 성장 모델과 구조적 차이: HIV와 결핵 치료 패러다임을 중심으로

항감염제 R&D 시장 (2) 국외 HIV 및 결핵 역학 현황 전 세계 신규 HIV 감염자 수와 관련 사망자 수는 1990년대 후반 및 2000년대 초반 정점을 찍 은 후 ART의 보급 확대로 지속적으로 감소하고 있다. 2026년 기준 연간 신규 감염자는 약 120 만 명, 사망자는 약 57만 명 수준으로 감소하였으나, 여전히 국제적인 지원자금 축소 등의 위기 로 인해 2030년 세계 종식 목표 달성이 불확실한 것으로 보인다. 지역별로는 사하라 이남 아프 리카가 전 세계 유병률 및 신규 감염의 과반을 차지하여 가장 취약한 지역으로 확인된다([그림 6] 참조). 그 외 고위험군의 유병률은 트랜스젠더 8.5%, 남성 동성애자 7.6%, 주사기 사용 마약 사용자 7.1% 순으로 일반 성인(1.4%) 대비 12배 이상 높다. ART의 광범위한 보급으로 사하라 이남 아프리카 지역의 평균 기대수명이 과거에 비해 현저하게 향상되었음에도 불구하고, 전 세계 적으로 약 880만 명에 이르는 감염인이 적절한 치료를 받지 못하고 있는 실정이다.

[그림 6] 지역별 신규 HIV 감염인 분포 (2025) 전 세계 결핵 신규 환자 수는 연간 약 1,080만 명으로, 전체 환자의 약 5.5%는 HIV 동시감염 자이다. 결핵 사망자는 치료 접근성 향상에 따라 감소하고 있으나, 2015년 대비 발생률 감소는 약 14%에 그쳐 WHO End TB Strategy 목표에는 여전히 미치지 못하고 있다. MDR/RR-TB 은 연간 약 38만 명이 새롭게 발생하며 지속적인 질병 부담을 초래하고 있다. 지역별로는 동남아 시아와 서태평양 지역의 환자 수가 가장 많으며, 사하라 이남 아프리카는 가장 높은 결핵 발생률 과 HIV-TB 동시감염 부담을 보이는 고위험 지역으로 보고되고 있다.

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항감염제 R&D 시장

[그림 7] 전 세계 결핵 추정 발생 건수 및 인구당 발생률 변동 추이 (2010-2024)

[그림 8] 글로벌 결핵 MDR/RR-TB 발생 추이

(3) HIV-TB 동시감염의 임상적 의의와 미충족 수요 결핵은 전 세계 HIV 감염인의 주요 사망 원인으로, HIV 감염인은 비감염인에 비해 결핵 발병 위 험이 약 12배, MDR-TB 발생 가능성은 약 42% 높은 것으로 보고된다. 이처럼 동시감염 시 높 은 이환률과 사망률을 초래하지만 여전히 많은 환자가 적절한 ART를 받지 못하고 있어 통합적인 보건관리가 요구된다. 특히 사하라 이남 아프리카는 HIV와 결핵의 질병 부담이 가장 높은 지역으 로, 일부 국가에서는 HIV가 결핵 발생의 가장 중요한 위험인자로 보고되고 있다([그림 9] 참조).

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항감염제 R&D 시장

[그림 9] 아프리카 주요국(남아프리카공화국·우간다)의 신규 결핵 발생률, 사망률 및 신규 결핵 환자 중 HIV 동반 감염 비율 추이 HIV-TB 동시감염 환자의 치료에서 주요 문제는 약물 간 상호작용(Drug-Drug Interaction, DDI)과 중복 독성(overlapping toxicity)이다. 특히 1차 항결핵제인 rifampicin은 강력한 Cytochrome P450(CYP450) 유도제로 작용하여 주요 ART의 혈중 농도를 감소시키므로 약물 선택과 용량 조절이 필수적이다. 또한 두 약제군은 간독성, 피부 이상반응, 말초신경병증 등 중복 되는 이상반응을 유발하여 치료의 복잡성과 복약 부담을 증가시킨다. 이에 따라 rifampicin과의 약물 간 상호작용을 최소화하는 신규 항레트로바이러스 치료제, MDR-TB의 치료 기간을 단축할 수 있는 단기 요법, 그리고 복약 순응도를 향상시키는 저독성 고정용량 복합제(co-formulation) 개발이 주요 미충족 수요로 제시되고 있다.

(4) 제약시장 구조의 특수성과 공공개입의 필연성 일반적인 제약시장은 자유경쟁 체제 하에 환자 수와 시장의 지불 능력을 기반으로 매출 규모와 연구개발 투자가 결정된다. 반면 HIV-TB 시장은 환자 규모는 크지만 주요 발병 지역이 아프리 카 등 개발도상국에 집중되어 있어 시장 구매력이 낮다는 특수성을 지닌다. 의약품이 소수 글로 벌 제약사의 독과점 형태로 유통되는 상황에서, 치료 실패 시 감염전파 및 다제내성 확산으로 이 어지므로, 상업적 매출 규모보다 공중보건적 가치가 우선시되는 공공 개입이 필연적이다. 이러한 특성으로 인해 HIV-TB 시장은 국제기구와 정부의 적극적인 개입을 기반으로 운영된 다. WHO는 표준 가이드라인 수립과 필수의약품 권고를 통해 약물의 시장 채택을 주도하고, UNAIDS는 95-95-95 목표를 기반으로 HIV 예방·진단·치료 정책을 추진하고 있다. 2025-

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항감염제 R&D 시장 2026년 기준 전 세계 HIV 감염인의 약 79%가 ART를 받고 있으며 약 73%는 바이러스 억제 상 태에 도달한 것으로 보고되었다. 그러나 아직 소아 및 청소년층은 치료 접근성과 바이러스 억제율 이 낮아 주요 과제로 남아있다. 또한 The Global Fund와 PEPFAR(President’s Emergency Plan for AIDS Relief)는 HIV-TB 통합 치료사업을 재정적으로 지원하고, 대량 조달 방식을 통 해 Xpert MTB/RIF 등의 분자진단 장비나 ART 대량 조달을 지원해 치료 접근성을 향상시키고 있다. 2025년 초 발생한 글로벌 공중보건 기금의 급격한 축소 위기에 대응하여 각국 정부는 국 제기구와 협력을 강화하고 의약품을 조달해 환자에게 무상 또는 저가로 공급하는 핵심적인 역할 을 수행한다.

감염병 시장의 성장 모델과 구조적 차이: HIV와 결핵 치료 패러다임을 중심으로

참고문헌 - 항감염제 R&D 시장 규모 및 동태 분석 Clinton Health Access Initiative. (2025). 2025 HIV Market Report. Clinton Health Access Initiative. https://www.clintonhealthaccess.org/wp-content/uploads/2025/11/2025-CHAIHIV-Market-Report.pdf DiMasi, J. A., Grabowski, H. G., & Hansen, R. W. (2016). Innovation in the pharmaceutical industry: New estimates of R&D costs. Journal of Health Economics, 47(1), 20–33. https://doi. org/10.1016/j.jhealeco.2016.01.012 Fortune Business Insights. (2025). Human Immunodeficiency Virus (HIV) Treatment Market Size, Share and Analysis by Drug Class (Non-nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitors (NNRTIs), Nucleoside and Nucleotide Reverse Transcriptase Inhibitors (NRTIs), Protease Inhibitors (PIs), Integrase Inhibitor, Others), By Distribution Channel (Hospital Pharmacies, Retail Pharmacies) and Regional Forecast, 2026–2034. Fortune Business Insights. https:// www.fortunebusinessinsights.com/industry-reports/human-immunodeficiency-virus-hivtreatment-market-101245 Global Leaders Group on Antimicrobial Resistance. (2024). Recommendations to Address the Antibiotic Pipeline and Access Crisis in Human Health. Global Leaders Group on Antimicrobial Resistance. https://www.amrleaders.org/docs/librariesprovider20/glg/glg-discussion-paperfinal.pdf?sfvrsn=864aab46_2 Our World in Data. (2024. 5. 7.). What was the Golden Age of Antibiotics, and how can we spark a new one? https://ourworldindata.org/golden-age-antibiotics World Health Organization. (2024). Antibacterial Pipeline Trends and Recommendations to Enhance Research and Development: Policy Brief. World Health Organization. https://www. who.int/publications/i/item/9789240097735 - 역학 및 유병률 분석 Sossen, B., Kubjane, M., & Meintjes, G. (2025). Tuberculosis and HIV coinfection: Progress and challenges towards reducing incidence and mortality. International Journal of Infectious Diseases, 155, 107876. https://doi.org/10.1016/j.ijid.2025.107876 The Global Fund to Fight AIDS, Tuberculosis and Malaria. (2025). The Global Fund results report 2025. PEPFAR. (2025). PEPFAR 2025 annual operational plan: Sustaining the global HIV/AIDS response. UNAIDS. (2025). UNAIDS global AIDS update 2025: Seizing the moment. UNAIDS. (2026). Global HIV & AIDS statistics—Fact sheet. https://www.unaids.org/en/ resources/fact-sheet World Health Organization. (2025). Global tuberculosis report 2025. https://www.who.int/ teams/global-tuberculosis-programme/tb-reports 질병관리청. (2026). 2025년 HIV/AIDS 신고 현황 연보. 감염병포털.

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2.2 HIV 질환 소개

HIV 질환의 병태생리 및 감염 기전········ 34p HIV의 임상증상 및 병기별 치료 전략······ 40p HIV 예방 전략 및 진단 체계················ 44p HIV 치료제의 약물학적 기전 및 분류······ 47p

박현진 hyunjin001203@gmail.com 안수연 sooyeonan0721@gmail.com 차윤아 yunacha7@naver.com 김신비 shinba232@gmail.com

감염병 시장의 성장 모델과 구조적 차이: HIV와 결핵 치료 패러다임을 중심으로

HIV 질환 소개

HIV 질환의 병태생리 및 감염 기전 1) HIV 개요 및 역학 & 구조 인간 면역결핍 바이러스(Human Immunodeficiency Virus, HIV)는 Retroviridae과의 Lentivirus 속으로, HIV-1, HIV-2 두 종류가 존재한다. HIV-1은 전 세계 HIV 감염의 대부분 을 차지한다. 반면 HIV-2는 주로 서아프리카 지역에 분포하며, HIV-1에 비해 전파력이 낮고 질 병 진행이 느린 특징을 보인다. HIV-1, HIV-2는 모두 숙주의 CD4+ T cell을 표적으로 하며, 후천성면역결핍증(Acquired Immune Deficiency Syndrome, AIDS)로 진행된다. HIV는 일 반적으로 성접촉, 오염된 주사기 공동 사용, 혈액이나 혈액 제제의 투여 및 수직 감염에 의해 전 파된다. 이에 의해 CD4+ T cell이 감소하고, CD4+ T cell 에 의해 매개되는 면역반응이 영향을 받아 면역 결핍 증상이 나타난다. AIDS는 CD4+ T cell 수가 200 cell/µL 미만인 경우를 의미 하고, HIV 감염과 AIDS 발병의 사이 기간은 약 10년 정도이다.

[그림 10] HIV의 구조 HIV는 9개 바이러스 유전인자를 암호화하고 있는 2개의 양성 단일가닥 RNA를 유전체로 가진 다. HIV는 숙주세포 외부에서 완전한 바이러스 입자인 비리온(virion) 형태로 존재하며, 비리온 은 바이러스 유전체와 이를 둘러싼 단백질 구조 및 외피로 구성된다. 이는 단백질 구조 없이 작은 원형 단일가닥 RNA로만 구성된 감염성 인자인 비로이드(viroid)와 구별된다. 바이러스 RNA는 약 2,000개의 p24 단백질로 구성된 원뿔형의 캡시드로 둘러싸여 있고, 내부에는 핵캡시드 단백 34

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HIV 질환 소개 질인 p7과 비리온 단백질 형성에 필수적인 효소인 역전사효소(reverse transcriptase), 단백분 해효소(protease), 리보뉴클레이스(ribonuclease), 인테그레이스(integrase)가 존재한다. 또 한 바이러스 외피에는 Env(Envelope) 복합 HIV 단백질이 존재하며, 이는 gp120, gp41의 삼 량체로 이루어져 있고, 돌기(spike) 형태로 10여개 이상 분포하여 숙주세포와의 결합 및 바이러 스 침입을 매개한다.

2) HIV 감염의 병태생리 HIV 감염은 CD4+ T cell의 수와 기능을 점진적으로 감소시킨다. 감염된 T 세포는 바이러스 의 방출(budding) 과정에서 직접적으로 손상되거나 사멸되며, 감염되지 않은 주변 T 세포들도 pyroptosis(염증성 세포사멸)에 의해 소실된다. 또한 HIV는 대식세포(macrophage)와 수지상 세포(Dendritic Cell, DC)를 감염시켜 만성적인 면역 활성(chronic immune activation)을 유도하며, 이는 면역 고갈과 염증물질 과잉 방출을 초래한다. 더불어 역전사 과정에서 높은 돌연 변이율을 보여 면역계의 항체 인식을 회피할 수 있다. 이러한 지속적인 바이러스 증식과 면역계 의 점진적인 붕괴는 결국 AIDS의 발병으로 이어진다.

3) 감염, 복제 주기와 분자적 감염 기전

[그림 11] HIV의 분자적 감염 기전

감염병 시장의 성장 모델과 구조적 차이: HIV와 결핵 치료 패러다임을 중심으로

HIV 질환 소개 HIV의 감염은 바이러스 외피의 gp120이 숙주 세포의 CD4 수용체와 CCR5/CXCR4 공수용체 에 결합(binding)하면서 시작된다. gp120이 숙주 세포의 CD4 수용체에 먼저 결합하면 gp120 의 구조적 변화가 일어나 CCR5/CXCR4 공수용체에 결합할 수 있게 된다. 이후 gp41의 융합 펩타이드가 숙주 세포막에 삽입되고, gp41이 six-helix bundle 구조를 형성함으로써 바이러 스막과 세포막이 완전히 융합(fusion)된다. 이러한 막 융합 과정을 통해 바이러스의 RNA와 효 소들이 세포질 내로 유입되어 HIV 감염이 시작된다. 세포질에서 역전사효소에 의해 바이러스의 단일가닥 RNA가 상보적 DNA(cDNA)로 역전사된 뒤, 이중가닥 DNA로 합성된다. 생성된 바 이러스 DNA는 핵으로 이동한 인테그레이스의 작용으로 숙주 염색체 내에 삽입되며, 이 상태의 DNA를 프로바이러스(provirus)라고 한다. 프로바이러스는 숙주의 RNA polymerase II에 의 해 전사되어 바이러스 RNA와 mRNA를 생성하며, Tat과 Rev 단백질은 바이러스 RNA의 방 출과 번역을 촉진하여 바이러스 단백질의 합성을 증가시킨다. 이후 세포질에서 Gag, Gag-Pol polyprotein, Env 단백질이 세포막 부위로 모여 캡시드가 형성되는 조립(assembly)이 일어나 고, 조립된 미성숙 바이러스는 세포 밖으로 방출(budding)된다. 마지막으로 바이러스 단백분해 효소가 Gag 및 Gag-Pol polyprotein을 절단하는 성숙(maturation) 과정을 거치면서 감염력 을 갖는 성숙한 HIV 비리온이 형성된다.

4) 복제주기 단계별 약물타겟

[그림 12] HIV의 복제주기 단계별 약물타겟

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HIV 질환 소개

Drug Class

Example

Mechanism

HIV Life Cycle Stage

Maraviroc, fostemsavir

Block HIV from entering the host cell by preventing the virus from binding to the cell surface.

Binding (or attachment)

Enfuvirtide

Prevent the HIV envelope from fusing with the CD4 cell membrane, preventing the virus from entering the cell.

Fusion

Lamivudine, emtricitabine

Prevent HIV from converting its RNA into DNA, which is necessary for the virus to replicate.

Reverse Transcription

Non-Nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitos (NNRTIs)

Rilpivirine, efavirenz

Bind to and inhibit the reverse transcriptase enzyme, stopping the conversion of RNA to DNA.

Reverse Transcription

Integrase Strand Transfer Inhibitors (INSTIs)

Dolutegravir, raltegravir

Block the HIV enzyme integrase, preventing the viral DNA from integrating into the host cell’s DNA.

Integration

Lenacapavir

Disrupt the capsid, a protein shell that encases the viral RNA, preventing the virus from assembling properly.

Assembly

Darunavir, ritonavir

Inhibit the protease enzyme, which is needed to cut newly formed viral proteins into their active forms.

Budding

Entry Inhibitors

Fusion Inhibitors

Nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitors (NRTIs)

Caspid Inhibitors

Protease Inhibitors (PIs)

[표 1] HIV의 복제주기 단계별 약물타겟 현재 HIV 치료제는 바이러스의 생활사의 여러 단계를 표적으로 하여 바이러스의 증식을 효과적

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HIV 질환 소개 으로 억제한다. Entry inhibitors는 HIV가 숙주 세포의 CD4 수용체나 공수용체에 결합하거나 세포 내로 들어오는 과정을 차단하여 감염을 억제하며, 대표적으로 maraviroc와 fostemsavir 가 있다. Fusion inhibitors는 HIV의 외피가 CD4 세포막과 융합하는 것을 막아 바이러스가 세포 내부로 들어오는 것을 방지하며, Enfuvirtide가 이에 해당한다. Reverse transcription 단계에서는 Nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitors(NRTIs)와 Non-Nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitors(NNRTIs)가 역전사효소에 결합하여 역전사효소를 억제함 으로써 바이러스의 RNA가 DNA로 전환되는 과정을 방해한다. 대표적인 NRTIs로는 lamivudine과 emtricitabine, NNRTIs로는 rilpivirine과 efavirenz가 있다. 통합효소 가닥 전달 억 제제(Integrase Strand Transfer Inhibitors, INSTIs)는 HIV의 인테그레이스 효소를 차단하 여 바이러스 DNA가 숙주 세포의 DNA에 삽입되는 것을 방해하며, dolutegravir와 raltegravir 가 대표적이다. 또한 capsid inhibitor는 바이러스 캡시드의 기능을 방해하여 바이러스의 정 상적인 조립과 증식을 막으며, lenacapavir가 있다. 마지막으로 Protease Inhibitors(PIs)는 budding 과정에서 바이러스 단백분해효소를 억제하여 Gag와 Gag-Pol polyprotein의 절단 을 방해해 성숙한 감염성 비리온의 형성을 차단하며, 대표적으로 darunavir와 ritonavir가 있다.

5) 3제 요법 3제 요법이란 말 그대로 3가지 약제를 병합하여 사용하는 방법으로, 서로 다른 기전을 갖는 세 가지 항 HIV 약제를 병용하여 바이러스 증식을 효과적으로 억제하는 치료 전략이다. 고강도 병 용 항레트로바이러스 치료(Highly Active Antiretroviral Therapy, HAART) 라고도 한다. 단 일 약제를 사용할 경우 돌연변이에 의해 약제 내성을 가진 바이러스가 발생해 치료 효과가 감소 할 수 있으므로, 서로 다른 생활사 단계를 표적으로 하는 약물을 병용하여 약효를 높이고 내성의 발생을 최소화하는 것이다. 현재 표준 치료는 일반적으로 두 가지의 NRTIs를 기본으로 하고, 여 기에 NNRTIs, PIs, INSTIs 중 한 가지를 추가하는 3제 요법이 권장된다.

6) 분자적 감염 기전과 독립적인 타겟 기존 HIV 치료제는 역전사효소, 인테그레이스, 단백분해효소 등 바이러스 효소를 직접적인 표 적으로 공격하여 바이러스 증식을 억제했기 때문에 변이나 내성에 취약하다는 한계가 있다. 이에 최근에는 바이러스뿐만 아니라 숙주 세포 인자와 바이러스 구조를 표적으로 하여 내성 장벽 극대

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HIV 질환 소개 화와 HIV의 완치를 지향하는 새로운 치료 전략이 개발되고 있다. 대표적으로 앞에서 언급했던 캡 시드 억제제인 lenacapavir가 있다. Lenacapavir는 캡시드 단백질에 결합하여 탈각, 핵 진입, 조립, 성숙 등 HIV 생활사의 여러 단계를 동시에 차단한다. 이 약은 6개월에 한 번 피하 주사하 는 장기 지속형 HIV 치료 및 예방 약물로 사용된다. 그 외에도 유전자 치료를 이용한 방법도 있는데, CRISPR/Cas9을 이용하여 HIV 유전자를 직 접 절단하고 제거하거나, Zinc Finger Nuclease(ZFN) 을 이용하여 CD4+ T cell의 CCR5 보 조 수용체를 파괴하여 HIV가 세포 내로 진입하지 못하게 하는 것 등이 있다. 또한 광범위 중화항 체(bNAbs)를 이용하여 다양한 HIV 변종을 중화하여 바이러스 진입 차단뿐만 아니라 감염된 세 포의 제거를 돕는 비중화 기능을 수행하는 방법, 바이러스 복제에 필수적인 TAR RNA 구조에 결 합하여 Tat 단백질과의 상호작용을 방해하고 전사를 억제하는 TAR RNA 타겟 치료 방법 등이 바이러스의 제거와 면역 기능 회복을 목표로 활발히 연구되고 있다. 이와 같은 다양한 치료 전략 들은 기존 ART와 병용 가능한 차세대 치료 전략으로 주목받고 있다.

[그림 13] HIV 유전자 치료

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HIV 질환 소개

HIV의 임상증상 및 병기별 치료 전략 1) HIV의 임상증상 및 자연경과 ART를 받지 않은 경우, HIV 감염의 임상 경과는 일반적으로 서서히 진행된다. 성인에서는 HIV 감염 후 AIDS 관련 증상이 나타나기까지 평균 8~10년이 소요되며, 질병의 진행 속도는 개인에 따라 차이가 있어 약 1년에서 15년 이상까지 다양하게 나타날 수 있다. HIV 감염의 자연경과는 일반적으로 급성 감염기, 임상적 잠복기, 증상기의 세 단계로 구분된다.

(1) 급성 감염기 (급성 HIV 증후군) 급성기는 HIV 감염 후 약 3~4주 이내에 나타나는 초기 단계이다. 감염자의 약 30~50%에서 발 열, 근육통, 관절통, 식욕부진, 메스꺼움, 설사, 복통 및 피부발진 등의 증상이 발생한다. 이 시기 에는 HIV가 체내에서 급격히 증식하며 면역계에 상당한 손상을 일으키기 시작한다. 따라서 조기 에 치료가 개입될 경우 바이러스 저장소(viral reservoir)의 형성을 억제하고 장기적인 면역 손상 을 최소화할 수 있다. 다만 급성기 증상은 특별한 치료 없이도 기도 1~6주 내에 호전되는 경우가 많아 단순한 감염성 질환으로 오인되어 진단이 지연되기도 한다.

(2) 임상적 잠복기 급성기를 지나면 임상적 잠복기에 접어든다. 이 시기는 평균적으로 약 8~10년 정도 지속되며, 대부분의 환자는 특별한 증상을 경험하지 않는다. 그러나 무증상기에도 HIV는 지속적으로 증식 하며 CD4+ T cell 수는 매년 평균 약 50 cell/㎣씩 감소한다. 이로 인해 세포매개면역 기능이 점차 저하되어 기회감염에 대한 방어 능력이 약화되는 등 면역체계의 손상이 지속적으로 진행되 며, 성접촉, 혈액 노출, 모자감염 등의 경로를 통해 타인에게 바이러스를 전파할 수 있다. 일부 환자에서는 림프절이 커진 상태가 지속되는 지속성 전신 림프절병증(Persistent Generalized Lymphadenopathy, PGL)이 나타나기도 한다. 또한 HIV 감염 후 질병의 진행 속도는 혈액 내 HIV 농도와 비례하며, 혈액 내 HIV 농도가 높을수록 증상기로 더 빠르게 진행하는 경향을 보인 다.

(3) 증상기 치료가 이루어지지 않을 경우 HIV 감염은 수년간의 무증상기를 거쳐 증상성 HIV 감염기로 진 40

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HIV 질환 소개 행한 후, 최종적으로 AIDS에 이르게 된다. 증상성 HIV 감염기에는 발열, 식은땀, 피로, 두통, 체 중감소, 식욕부진, 불면, 설사 등의 전신 증상이 나타날 수 있으며, 면역기능 저하로 인해 구강 칸 디다증(아구창), 구강 백반증, 칸디다 질염, 골반감염 및 다양한 피부질환이 발생할 수 있다. 또 한 CD4+ T cell 수의 지속적인 감소에 따라 기회감염과 악성종양의 발생 위험이 점차 증가한다. AIDS는 CD4+ T cell 수가 일반적으로 200 cell/µL 미만으로 감소하여 면역기능이 현저히 저 하된 상태를 의미하며, 생명을 위협하는 다양한 합병증이 발생할 수 있다. 이 단계에서는 정상적 인 면역기능을 가진 사람에게는 질환을 일으키지 않는 병원체에 의해 기회감염(opportunistic infection)이 발생하며, 원인 병원체로는 세균, 결핵균, 바이러스, 진균, 기생충 및 원충 등이 있 다. 또한 카포시 육종(Kaposi sarcoma), 악성 림프종과 같은 AIDS 관련 악성종양의 발생 위험 도 증가한다. 적절한 항레트로바이러스 치료가 이루어지지 않을 경우 기회감염과 악성종양을 비 롯한 다양한 합병증으로 인해 결국 사망에 이를 수 있다.

2) HIV의 치료 전략 HIV 감염의 치료는 ART를 기본으로 하며, 체내 HIV 증식을 지속적으로 억제하여 면역기능을 유지하고 AIDS 및 HIV 관련 합병증을 예방하는 것을 목표로 한다. 현재까지 HIV를 완치할 수 있는 치료법은 없지만, 적절한 ART를 지속하면 대부분의 환자에서 치료 시작 후 약 6개월 이내 에 혈중 HIV RNA를 검출 한계인 50 copies/mL 미만으로 억제할 수 있다. 이에 따라 면역기 능이 회복되고 질병의 진행을 지연시키거나 억제할 수 있으며, 환자의 생존율과 삶의 질 또한 크 게 향상된다. ART는 서로 다른 작용기전을 가진 여러 항레트로바이러스제를 병용하여 HIV의 복제를 억제하 는 치료 전략이다. HIV는 단일 약제에 대해 빠르게 내성을 획득하는 특성이 있으므로, 서로 다른 기전의 약물을 병용하여 바이러스 복제 과정의 여러 단계를 동시에 차단함으로써 치료 효과를 높 이고 약제내성의 발생을 최소화한다. 현재의 표준 ART는 INSTIs를 중심으로 한 병용요법이 가 장 널리 사용되고 있다. 특히 dolutegravir 또는 bictegravir 기반 치료는 강력한 항바이러스 효 과, 높은 내성 장벽, 우수한 안전성 및 복약 편의성으로 인해 국내외 진료지침에서 1차 치료요법 으로 권고되고 있다.

감염병 시장의 성장 모델과 구조적 차이: HIV와 결핵 치료 패러다임을 중심으로

HIV 질환 소개 현재의 치료 원칙은 HIV 감염이 진단되면 유병 기간, CD4+ T cell 수, 임상 증상의 유무와 관 계없이 가능한 한 빨리 ART를 시작하는 것이다. ART를 통해 혈중 HIV RNA가 지속적으로 검 출되지 않는 수준으로 유지될 경우 성접촉을 통한 HIV 전파는 발생하지 않는 것으로 알려져 있 으며, 이를 ‘Undetectable = Untransmittable(U=U)’ 개념이라 한다. 또한, 주사기 공동 사 용에 의한 전파 위험을 감소시키고, 적절한 치료를 유지하는 임신부에서는 수직감염 위험을 1% 이하로 낮출 수 있다. 반면 치료를 중단하거나 복약 순응도가 낮을 경우 바이러스가 다시 증식하 여 약제내성이 발생할 수 있으므로 평생 지속적인 치료와 복약 관리가 필요하다. 과거에는 ART를 여러 약제를 조합하여 투여한다는 의미에서 ‘칵테일 요법’이라는 용어가 사용 되었으나, 현재는 ART가 표준 용어로 사용된다. ART의 발전으로 치료 효과와 안전성이 크게 향 상되었으며, 조기 치료와 지속적인 복약을 통해 HIV 감염인은 일반인과 유사한 기대수명을 유지 할 수 있게 되었다. 또한 바이러스 전파 예방 효과까지 입증되어, ART는 개인의 건강 유지뿐 아 니라 HIV의 지역사회 확산을 억제하는 공중보건학적 측면에서도 핵심적인 치료 전략으로 자리 잡고 있다. 이러한 치료 패러다임의 변화는 HIV 감염인의 생존기간 연장과 평생 유지 치료의 정 착으로 이어졌으며, 치료 대상 환자 수와 치료 기간의 증가를 통해 HIV 치료제 시장의 지속적인 성장을 견인하는 주요 요인으로 작용하고 있다. 병기별 치료 전략은 다음과 같다.

(1) 급성 감염기의 치료 급성 HIV 감염기에는 가능한 한 신속하게 ART를 시작하여 바이러스 증식을 강력하게 억제한 다. 이를 통해 바이러스 저장소의 형성을 최소화하고 면역계의 구조적 손상을 줄이며, 장기적인 면역기능을 보존하는 것을 목표로 한다.

(2) 임상적 잠복기의 치료 임상적 잠복기(무증상기)에도 HIV는 지속적으로 증식하므로 ART를 유지해야 한다. 과거에는 CD4+ T cell 수가 일정 수준 이하로 감소한 이후 치료를 시작하기도 하였으나, 현재는 임상 증 상이나 면역 상태와 관계없이 치료를 권고한다. 장기간 치료가 필요한 시기이므로 약제내성 발 생 위험이 낮고 부작용이 적으며 복약 순응도가 우수한 치료요법을 선택하는 것이 중요하다. 또 한 정기적인 추적관찰을 통해 CD4+ T cell 수와 혈중 HIV RNA를 모니터링하고 이를 기반으로

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HIV 질환 소개 면역기능과 치료 반응을 평가하며 필요에 따라 CRP, IL-6, D-dimer 등의 염증 표지자를 통해 만성 염증 상태를 평가해야 한다.

(3) 증상기 및 AIDS기의 치료 증상성 HIV 감염기와 AIDS 단계에서도 ART는 가능한 한 즉시 시작하는 것이 원칙이다. 특히 AIDS 단계에서는 항바이러스 치료와 함께 기회감염 및 AIDS 관련 악성종양에 대한 적극적인 치 료가 병행되어야 한다. CD4+ T cell 수가 크게 감소한 환자에서는 폐포자충 폐렴, 결핵, 톡소플 라스마증 등 다양한 기회감염에 대한 치료와 예방요법이 필요하며, 카포시 육종 및 악성 림프종과 같은 악성종양에 대한 적절한 치료도 함께 이루어져야 한다. 또한 ART 시작 후 면역기능이 회복 되는 과정에서 면역재구성염증증후군(Immune Reconstitution Inflammatory Syndrome, IRIS)이 발생할 수 있어 이에 대한 지속적인 모니터링과 관리가 요구된다. 따라서 AIDS기 치료 의 특징은 항레트로바이러스제의 종류가 달라지는 것이 아니라 기회감염, 악성종양 및 합병증에 대한 포괄적인 치료가 추가된다는 점에 있다.

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HIV 예방 전략 및 진단 체계 - PrEP/PEP 도입 및 진단 고도화가 매출 안정성에 미치는 기제 분석 -

1) 서론 HIV는 ART의 발전으로 더 이상 치명적인 급성 감염병이 아닌 장기적으로 관리 가능한 만성질 환으로 인식되고 있다. 그러나 치료만으로는 신규 감염을 효과적으로 감소시키기 어려우므로 최 근에는 예방 중심 전략이 세계적으로 확대되고 있다. 대표적인 예방 전략인 PrEP와 PEP는 치료 대상 이전 단계에서 감염 위험군을 관리 대상으로 포함시켰으며, 제약사의 고객층을 기존 HIV 감염인에서 HIV 음성 고위험군까지 확대하였다. 또 한 조기 진단 기술의 발달은 감염자의 신속한 치료 개시(Test-and-Treat)를 가능하게 하여 공 중보건과 산업적 측면 모두에서 중요한 의미를 가진다.

2) HIV 예방 전략과 시장 구조의 변화 (1) PrEP와 PEP의 도입 노출 전 예방요법(Pre-Exposure Prophylaxis, PrEP)는 HIV 음성 고위험군이 감염 이전에 항레트로바이러스제를 복용하여 HIV 감염을 예방하는 전략이며, 노출 후 예방요법(Post-Exposure Prophylaxis, PEP)는 HIV 노출 후 72시간 이내 치료를 시작하여 감염을 예방하는 응 급 예방요법이다. PrEP/PEP의 가장 큰 특징은 예방 대상이 HIV 감염인이 아니라 HIV 음성의 고위험군이라는 점이다. 이에 따라 제약시장은 기존 치료제 중심 시장에서 예방 중심 시장으로 확대되었다. 최근 보고서에 따르면 HIV 예방 치료제 시장은 2025년 약 20억 달러 규모에서 연평균 7% 성장하여 2033년에는 약 35억 달러 규모에 이를 것으로 전망된다. 이러한 성장은 PrEP 보급 확대, 의료 접근성 향상, 글로벌 HIV 예방 정책 강화 등에 의해 촉진되고 있다.

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[그림 14] HIV 예방 치료제 시장 크기

(2) 장기 지속형 주사제(Long-Acting Injectable)의 등장 최근 HIV 예방 분야에서 가장 큰 변화는 장기 지속형 주사제의 개발이다. 대표적으로 cabotegravir는 2개월마다 1회, lenacapavir는 6개월마다 1회 투여하는 새로운 예방 전략을 제시하였 다. 장기 지속형 제형은 복약 순응도 향상, 사회적 낙인 감소, 사생활 보호, 예방 지속성 향상이라 는 장점을 가진다. 산업적 측면에서는 기존 경구제를 새로운 제형으로 변경하여 특허를 연장하는 에버그리닝(Evergreening) 전략에도 활용되고 있다.

3) 진단 기술 발전과 시장 확대 (1) HIV 진단기술의 발전 HIV 진단법은 1세대 항체 검사에서 5세대 항원·항체 분리 진단까지 발전하였다. 특히 4세대 이 상의 검사에서는 p24 항원과 HIV 항체를 동시에 검출함으로써 감염 후 진단 가능한 시점(window period)을 약 10~18일까지 단축하였다. 이러한 조기 진단은 Test-and-Treat 전략을 가 능하게 하여 감염자의 치료 개시 시점을 앞당기고 추가 전파를 감소시키는 효과를 가진다.

(2) Linkage to Care 최근 HIV 관리에서는 단순한 진단보다 진단 이후 치료 연결(Linkage to Care)이 더욱 중요하

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HIV 질환 소개 게 평가된다. 신속 진단 알고리즘은 치료 연계 기간을 평균 23일에서 약 9일까지 단축하였으며, 환자의 치료 이탈률을 크게 감소시키는 것으로 보고되고 있다. 또한 상태중립적 모델(Status-Neutral Model)은 HIV 양성일 경우에는 치료로, PrEP로 연결 하는 통합 관리 모델이다. 이 모델은 진단 과정을 예방과 치료의 공통 진입 경로로 전환시켜 공중 보건 효과를 높이는 동시에 예방시장 확대에도 기여하고 있다.

4) 예방 전략이 제약 산업에 미치는 영향 예방 중심 전략은 제약사의 매출 구조에도 긍정적인 영향을 미친다. ① PrEP는 장기간 예방적으로 복용하는 특성상 지속적인 약물 수요를 창출하여 제약사의 안정 적인 매출 기반을 확대한다. ② 장기 지속형 주사제는 환자의 의료기관 방문을 정례화하여 경쟁사 제품으로의 전환을 어렵게 만드는 lock-in 효과를 가진다. ③ 새로운 제형과 적응증 확대는 특허 만료 이후에도 시장 점유율을 유지할 수 있는 에버그리닝 전략으로 활용된다. ④ HIV 예방은 국가 보건 예산과 국제기구(The Global Fund, PEPFAR 등)의 지원을 기반으 로 이루어지는 경우가 많아 일반 의약품보다 경기 변동에 영향을 적게 받는 안정적인 시장 구조 를 형성한다.

5) 결론 HIV 치료는 더 이상 감염 이후의 치료만을 의미하지 않는다. PrEP와 PEP의 확대, 장기 지속형 주사제의 개발, 그리고 조기 진단 기술의 발전은 HIV 관리 체계를 예방 중심으로 전환시키고 있 다. 이러한 변화는 감염 감소라는 공중보건 목표를 달성하는 동시에 제약사의 장기적인 매출 안 정성과 시장 확대에도 기여하고 있다. 앞으로 AI 기반 조기 스크리닝, 초장기 지속형 제형, 개인 맞춤형 예방 전략 등이 도입될 경우 HIV 관리 생태계는 더욱 발전할 것으로 기대된다.

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HIV 치료제의 약물학적 기전 및 분류 1) 주요 HIV 치료제의 약물학적 분류와 기전 HIV는 유전 물질로 RNA를 가지는 레트로바이러스이다. 레트로바이러스는 일반적인 DNA 바이러스와 달리 자신의 RNA를 DNA로 역전사한 후 이를 숙주세포의 DNA에 끼워넣는 과정 을 거친다. 따라서 HIV 치료에서는 특정 단계를 타겟한 ART의 개발이 필요하게 되었다. HIV 는 CD4+ T cell에 부착하고 침입한 후, 자신의 RNA를 DNA로 바꾸고, 이를 숙주 세포 DNA 에 통합한 다음 새로운 바이러스 입자를 조립·성숙시킨다. 항레트로바이러스 약물은 이러한 생애 주기 중 어느 단계를 방해하는지에 따라 부착 및 침입 억제제, NRTIs, NNRTIs, PIs, INSTIs, capsid inhibitor 등의 계열로 분류된다.

(1) 부착 및 침입 억제 계열 부착 및 침입 억제제는 HIV가 CD4+ T cell에 붙거나 칩입하는 초기 단계를 막는 약물이다. 이 계열에는 gp120 attachment inhibitor, post-attachment inhibitor, CCR5 antagonist, fusion inhibitor가 포함된다. Fostemsavir는 HIV 표면 gp120에 작용하여 CD4+ T cell에 부착되지 않도록 하고, ibalizumab은 CD4 수용체에 결합한 후 세포 안으로 침입하는 단계를 막 는다. Maraviroc은 CD4+ T cell 표면의 CCR5 보조 수용체의 작용을 간섭하여 침입을 막고, enfuvirtide는 HIV와 CD4+ T cell 세포막이 융합되는 것을 억제하여 세포 안으로 들어가는 것 을 막는다.

(2) NRTIs 계열 NRTIs는 HIV의 역전사효소를 차단하여 HIV RNA가 DNA로 바뀌는 역전사 단계를 억제한다. 대표 약물에는 zidovudine, lamivudine, emtricitabine, abacavir, tenofovir 등이 있다. 정 상적인 역전사 과정에서 역전사효소는 뉴클레오타이드를 하나씩 연결하여 HIV RNA를 바탕으 로 DNA를 만든다. NRTIs는 뉴클레오타이드와 매우 비슷한 구조지만 DNA 사슬 연장에 필요한 3’-OH기를 가지지 않아 다음 뉴클레오타이드가 연결될 수 없다. 따라서 역전사효소가 NRTIs 를 뉴클레오타이드로 착각하고 이를 HIV DNA에 삽입하면 다음 뉴클레오타이드가 연결되지 못 하며 DNA 사슬이 종결된다. DNA 합성이 조기에 종결됨에 따라 바이러스 복제 또한 억제된다.

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HIV 질환 소개 (3) NNRTIs 계열 NNRTIs의 대표 약물에는 nevirapine, efavirenz, rilpivirine, doravirine, etravirine 등이 있다. NNRTIs도 NRTIs처럼 역전사효소를 억제하지만 작용 방식이 다르다. DNA 사슬에 삽입 되는 NRTIs와 달리 NNRTIs는 효소의 활성 부위가 아닌 allosteric site에 결합하여 효소 구조 를 변화시키는 방식으로 작용한다. 3차원 구조가 변형된 효소는 기질과 결합하거나 DNA를 합 성하는 능력이 떨어진다. 즉 이는 효소의 기능을 직접적으로 저해하여 바이러스 복제를 억제하 는 방법이다.

(4) INSTIs 계열

[그림 15] 인테그레이스와 억제

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HIV 질환 소개 INSTIs의 대표 약물에는 raltegravir, dolutegravir, bictegravir, elvitegravir, cabotegravir 등이 있다. HIV는 역전사를 통해 만든viral DNA를 숙주 세포 DNA에 삽입해야 지속적으 로 복제될 수 있는데, 이때 필요한 효소가 통합효소이다. INSTIs는 HIV viral DNA가 사람 DNA 안으로 통합되는 strand transfer(가닥 전달) 단계를 억제한다. INSTIs는 통합효소의 활성부위 에 존재하는 두 Mg²+ 금속 보조인자와 결합하여 metal-chelating 작용을 나타낸다. 이로 인 해 통합효소의 활성이 저해되고 viral DNA가 숙주세포 DNA에 통합되지 못하며 HIV는 숙주세 포 안에서 안정적으로 복제될 기반을 만들지 못한다.

(5) PIs 계열 PIs의 대표 약물에는 darunavir, atazanavir, lopinavir/ritonavir 등이 있다. PIs는 새로 만 들어진 미성숙 HIV가 감염 가능한 성숙 바이러스로 전환되는 과정을 막는다. HIV 단백분해효소 는 HIV가 새로 만든 gag-pol polyprotein을 잘라 성숙한 바이러스 단백질을 만드는 효소이다. 이 과정은 새로 조립되는 바이러스 입자가 감염력을 갖기 위해 필수적이다. PIs는 이 효소의 활 성 부위에 결합하여 효소의 단백질 절단을 방해한다. 따라서 PIs를 사용하면 바이러스 입자는 만 들어지더라도 미성숙하고 감염력이 매우 낮은 상태로 남게 된다.

(6) Capsid inhibitor 계열 Capsid inhibitor, 캡시드 억제제는 HIV capsid 단백질을 표적으로 하는 비교적 새로운 계 열의 약물이다. Capsid는 HIV 유전물질과 복제 효소를 둘러싸고 있는 단백질 껍질로 바이러스 의 침입 후 이동, 핵 내 전달, 조립 등 여러 단계에 관여한다. 대표 약물인 lenacapavir는 HIV의 p24 capsid 단백질, 특히 p24 subunit들의 사이 계면에 결합하여 capsid의 구조와 정상적인 기능을 방해한다. Capsid 억제제의 특징은 HIV 복제의 여러 단계를 동시에 억제한다는 점이다. 첫째로 capsid와 핵수송 단백질의 상호작용을 방해하여 HIV DNA가 핵 안으로 들어가는 것을 방해한다. 둘째로, gag-pol 단백질을 이용해 새로운 바이러스 입자를 조립하는 과정을 방해한 다. 마지막으로 새로 생성된 HIV 내부에 정상적인 capsid core가 형성되는 것을 방해하여 바이 러스의 감염력을 상실시킨다. 이처럼 Capsid 억제제는 기존 NRTIs, NNRTIs, PIs, INSTIs와 다른 표적을 가지기 때문에 다제내성 HIV 치료에서 중요한 의미를 가진다.

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2) HIV 치료 발전 과정

[그림 16] HIV 치료 발전 과정 HIV 치료제의 발전은 단순히 새로운 약물 계열의 등장으로 이루어진 것이 아닌, 기존 치료의 한 계를 보완해 온 과정이다. 최초의 HIV 치료는 NRTIs 계열 약물에서 시작되었다. Zidovudine 는 1987년 FDA 승인을 받은 첫 항레트로바이러스제였다. 그러나 주로 단독요법으로 사용되어 바이러스 억제 효과가 충분히 지속되지 못했고, HIV의 빠른 변이로 인한 내성이 쉽게 출현했다. NRTIs 단독요법은 HIV 복제의 한 단계를 억제할 수는 있었지만 변이와 잠복 감염 상태까지 해 결하기에는 한계가 있었다. 이러한 한계를 보완하기 위해 1990년대 중반에는 PIs와 NNRTIs가 도입되었다. PI 계열 약물 의 등장은 HIV 치료를 단독요법에서 병용요법 중심으로 바꾸는 전환점이 되었다. 이 시기부터 HIV 치료에 고강도 병용 항레트로바이러스 요법, 즉 고강도 병용 항레트로바이러스 요법(Highly 50

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HIV 질환 소개 Active Antiretroviral Therapy, HAART)가 쓰였다. HAART는 서로 다른 기전을 가진 세 가 지 이상의 항레트로바이러스제를 함께 사용하여 HIV 복제의 여러 단계를 동시에 억제하는 치료 전략이다. 여러 약물을 함께 사용하면 바이러스가 한 가지 약물에 내성을 획득하더라도 다른 약 물이 복제를 억제할 수 있으므로 단독요법보다 내성 바이러스의 출현을 효과적으로 줄일 수 있 다. 또한 자유 바이러스, 세포 내 복제 상태, 잠복 감염 상태 등 여러 형태로 존재하는 HIV에 효 과적으로 대항할 수 있도록 했다. 그러나 PIs와 NNRTIs 중심의 초기 병용요법에도 한계가 있었다. PIs는 바이러스 억제 효과 가 강했지만, 지질 이상, 인슐린 저항성, 위장관 부작용, CYP450 관련 약물상호작용 등의 문제 가 있었다. NNRTIs는 복용이 비교적 편리했지만, 일부 약물은 발진, 간독성, 중추신경계 부작 용이 컸고, 내성 장벽이 낮아 특정 변이만으로도 치료 효과가 크게 떨어질 수 있었다. 또한 초기 HAART는 복용해야 하는 알약 수가 많고 복용 시간이 복잡하여 환자의 복약순응도가 낮았다. 복 약순응도가 낮아지면 혈중 약물 농도가 불충분해지고, HIV가 완전히 억제되지 못해 내성 출현 의 위험성이 커졌다. 2000년대 이후에는 INSTIs 계열의 치료가 부상하였다. 최초의 경구용 INSTIs인 raltegravir 는 2007년에 승인되었고, 이후 dolutegravir, bictegravir와 같은 2세대 INSTIs가 개발되면서 HIV 치료의 표준이 크게 변화하였다. INSTIs는 강력한 바이러스 억제 효과를 가지면서도 기존 PI 기반 요법보다 약물상호작용과 복용 부담이 상대적으로 적어 현재 1차 치료의 표준이 되었다. 현재 HIV 치료에는 NRTIs 1-2개와 INSTIs 1개를 병용하는 combination ART가 주로 쓰 인다. 대표적으로 bictegravir/tenofovir alafenamide/emtricitabine 단일정 복합제나 dolutegravir에 tenofovir 계열과 emtricitabine 또는 lamivudine을 병합하는 요법이 사용된다. HIV 치료제 개발은 시장이 성숙하면서 단순히 바이러스를 억제하는 방향보다는, 환자의 삶의 질 과 장기 치료 지속성을 높이는 측면에 주목해왔다. 하루 한 번 복용하는 단일정 복합제, 약물 수 를 줄인 2제 요법, 매일 복용하지 않아도 되는 장기지속형 주사제 등이 대표적이다. 최근에는 약 물 치료보다는 예방의 중요성이 부상하였고, 다제내성의 치료를 위해 lenacapavir처럼 새로운 기전의 약물 개발과 CRISPR-Cas9을 활용한 유전자 치료를 통해 궁극적인 원인을 제거하여 완 치하려는 시도도 보이고 있다.

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2.3 결핵 질환 소개

결핵의 병태생리 및 감염 기전·· ··········· 56p 결핵의 임상 증상 및 병기··················· 62p 결핵의 예방 전략 및 진단 체계············· 67p 결핵 치료제의 약물학적 기전 및 분류···· 72p

남가빈 namgabeen.nam@gmail.com 박정민 ivypark0114@gmail.com 최재용 cbenny@naver.com 이남윤 h9yley25@gmail.com

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결핵 질환 소개

결핵의 병태생리 및 감염 기전 1) 결핵의 정의 결핵은 결핵균(Mycobacterium tuberculosis, Mtb)이 폐에 만성 감염을 일으키는 질환으로, 주로 기침·재채기 등에서 발생하는 비말을 통해 전파된다. 대표적인 증상으로는 2–3주 이상 지 속되는 기침, 체중 감소, 미열, 야간 발한 등이 있다.

2) M. tuberculosis 의 생존 전략 결핵균이 체내에 침투하면 대식세포가 탐식작용(phagocytosis)를 통해 균을 탐식하여 포식소 체(phagosome)를 형성한다. 형성된 포식소체는 성숙하여 산성 환경과 분해효소를 포함한 리소 좀(lysosome)과 융합하여 phagolysosome을 형성한다. 이때, 리소좀에서 방출된 산과 protease, lipase, nuclease 등의 산성 가수분해효소가 세균의 세포벽과 단백질을 파괴하여 세균 을 사멸시키며, 세균의 수용성 잔해물은 exocytosis를 통해 세포 밖으로 방출된다. 정상 세균 감염에서는 포식소체가 여러 신호전달 기전을 거쳐 성숙하지만, 결핵균은 포식소 체 성숙을 차단한다. Rab5(이하 보라색)는 early phagosome에서 발현되는 성숙 “대기” 신 호, Rab7(이하 검정색)은 late phagosome에서 발현되는 성숙 “시작” 신호 역할을 한다. 정 상 phagosome의 성숙에서는 Rab5가 막에서 떨어지고 Rab7이 그 자리를 대체하면서 early phagosome이 late phagosome으로 변하고 lysosome과 융합되고 세균을 사멸시킨다. 그 러나 결핵균은 MptpA, MptpB, SapM, PknG 같은 인산분해효소들이 포식소체막의 인지질 PI3P를 분해해 early에서 late으로의 전환과 Rab7 도입을 차단하고 Rab5가 계속 남아 있는 early‑like phagosome 상태를 유지하게 만들어 lysosome과의 융합을 억제한다.

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결핵 질환 소개

[그림 17] Phagosome에 대한 저항 기전 포식소체 내부에서는 산성화뿐 아니라 산화·질소 스트레스도 동시에 작용한다. 결핵균을 사멸 시키는 과정에서 phagosome의 산화효소가 관여한다. NOX2(phagocyte NADPH oxidase) 는 phagosome 막에 존재하는 효소로, Reactive Oxygen Species(ROS)를 생성한다. iNOS (inducible nitric oxide synthase)는 세포질에 존재하지만 phagosome 막 주변으로 동원되 는 효소로, Reactive Nitrogen Intermediates(RNI)를 생성한다. ROS와 RNI는 반응하여 강 한 산화 독성을 가지는 퍼옥시나이트라이트(peroxynitrite, ONOO-)를 만들고, 이는 세균의 단 백질과 핵산 등에 광범위한 손상을 유발해 세균을 사멸시킨다. 결핵균은 성숙한 phagolysosome과 유사한 수준의 산성·산화·질소 스트레스에 가까운 환경에 서도 저항한다. 산성 환경에 대해서는 첫 방어선으로 지질이 풍부한 세포벽으로 H+ 유입을 차단 하고 Rv3671c같은 막단백질 유전자로 pH 항상성을 유지한다. 산화·질소 스트레스에 대한 주 요 4가지 기전은 다음과 같다. ① KatG는 H₂O₂를 물로 분해하고, SodA/C는 O₂-를 H₂O₂로 전환하여 1차 ROS를 제거한다. ② AhpC/D & DlaT/Lpd 효소가 peroxynitrite 같은 복합 RNI를 환원 및 해독한다. ③ Mycothiol이 결핵균의 특이 저분자 항산화제로 ROS/RNI를 완충한다. ④ UvrB가 DNA 손상 복구, proteasome이 손상된 단백질 제거한다.

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결핵 질환 소개 이러한 다양한 방어기전은 한쪽이 뚫려도 다른 기전으로 보완할 수 있는 중복성을 가진다. 따라 서 결핵균은 산, ROS, RNI 공격을 받더라도 내부 pH를 유지할 수 있게 되고 손상된 DNA와 단 백질을 복구하여 생존할 수 있다. 이러한 기전을 통해 폐포 안의 대식세포 내에서 결핵균은 장기간 동안 생존하면서 증식한다. 이 로 인해 폐 쪽으로 더 많은 면역세포가 유입되고 모이면서 육아종을 형성한다. 육아종 중심부는 세포 밀도는 높지만 혈관이 적어 산소와 영양분이 빠르게 소모되면서 저산소·저영양 환경으로 전 환된다. 이 환경에서 세포들은 산화적 인산화 대신 해당과정을 주로 사용하게 되고, 그 부산물인 젖산이 축적되어 미세환경은 산성으로 변한다. 이러한 조건에서 결핵균은 살아 있으나 거의 증식 하지 않는 휴면 상태로 진입하며, 면역계가 이 휴면균을 완전히 제거하지 못한 채 육아종 내부에 서 감시하는 균형 상태를 유지한다. 따라서, 면역계가 정상적으로 작동할 때는 증상이 나타나지 않으나 면역력이 저하되면 결핵 증상이 발현된다.

3) 기존 항생제의 한계 기존 결핵 약물은 rifampicin, isoniazid, pyrazinamide, ethambutol (+streptomycin)을 줄여서 RIPE를 1차 치료제로 사용한다. 주로 감수성 결핵을 6개월 동안 RIPE 중 2~4종 약제를 병용하여 치료 중 내성 균주의 출현을 막는다. 다제내성 결핵(Multi-drug Resistant Tuberculosis, MDR-TB)나 광범위 약제내성 결핵(Extensive Multi-drug Resistant Tuberculosis, XDR-TB)와 같은 내성 결핵의 경우 기존 WHO 권고에서는 18~20개월 이상 치료가 필 요하였으며 경구 또는 주사를 포함한 2차 약제 5~8종을 병용하여야 하였고 독성도 심하며 성공 률은 50~60%에 불과하였다. MDR-TB는 최소 isoniazid와 rifampicin에 내성을 나타내는 결 핵으로 정의되고 XDR-TB는 MDR-TB에서 추가로 fluoroquinolone과 최소 한 개 이상의 2차 치료제(ex. amikacin, capreomycin)에 내성을 나타내는 결핵으로 정의된다. 다음 그래프는 기니피그를 결핵균에 감염시키고 isoniazid를 투여한 실험이다. 이때 biphasic curve를 보이는데 첫 1주 동안 빠르게 증식하는 세균을 선택적으로 사멸시키고, 이후 2-8주차 에는 휴면균들과 내성균들만 남기 때문에 세균 사멸이 느리게 일어나는 경향을 보인다. 만약 두 번째 phase에서 균이 완전히 제거되지 않으면 tolerant/persistent 집단 내에서 resistance 22 돌연변이가 생길 확률이 높아지고 이로 인해 MDR-TB, XDR-TB로 발전할 수 있다. 그래

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결핵 질환 소개 서 감수성 결핵에도 기존 치료제로 6개월 이상 치료를 권고하는 이유는 이 남아있는 균들을 제거 하기 위함이다.

[그림 18] 기존 항생제를 투여했을 때의 결핵균 콜로니 수

Resistance (저항성)

Tolerance (내성)

Persistence (휴면)

정의

DNA 돌연변이로 약물 이 있어도 자라는 균

약에 죽지만 천천히 죽음

약에 죽음 거의 자라지 않음

유전적 변화

phenotypic/genotypic (임상적으로는 섞여있음)

X (대사상태의 변화)

MIC 변화

↑

no change (약물 농도는 같은데 시간만 오래 걸림)

no change

임상 영향

MDR-TB, XDR-TB

의료적으로는 MDK₉₉↑ (사멸 시간 99% 필요 시간 증가)

임상적으로 “치료 실패 와 재발”의 원인

* MIC: Minimum Inhibitory Concentration, 미생물의 번식을 억제할 수 있는 항생제의 최저 농도

[표 2] 저항성, 내성, 휴면 차이

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결핵 질환 소개

4) 신규 타겟 발굴과 산업적 의미 기존 1차 치료제는 주로 세포벽 합성 등 빠르게 분열하는 균을 겨냥한 기전이 많아, 이미 저 ATP 상태인 휴면균(non‑replicating persister)에는 효과가 제한적이다. 이에 비해 최근 개발된 신 약들은 ATP 생성 자체를 저해하는 에너지 대사를 표적으로 하여 증식 중인 균뿐 아니라 휴면균 에도 강력한 살균 효과를 보인다. 미토콘드리아의 전자전달계에서 ATP 생성 과정을 간략히 설명하면, H+를 미토콘드리아 이중 막 사이 공간에 넣고 ATP synthase가 이중막 사이에 H+의 농도 기울기를 이용하여 ATP를 생 성한다. 현재 초기 임상 단계에 있는 First-in-class 약물 후보인 Q203 (Telacebec)은 이중 막 사이의 H+ 농도를 높이는 효소 중 하나인 cytochrome bc1 complex를 저해하는데, 이 는 결핵균에서의 구조 및 서열이 사람 효소와 달라 안전성이 비교적 뛰어나다. Bedaquiline은 F₀F₁‑ATP synthase의 c‑subunit에 결합하여 이를 억제하고 (PMF) 2012년 FDA 승인된 first‑in‑class ATP synthase inhibitor이다. 기존 기전과 교차내성이 거의 없고, 특허·시장 독점 기간이 길어 MDR‑TB 치료에 필수 약제이다.

[그림 19] 에너지 대사 타깃 신약 BDQ와 Q203

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결핵 질환 소개 복합 레짐의 대표적 예로는 Nix‑TB, 즉 BPaL을 들 수 있다. Nix-TB는 BDQ, pretomanid, linezolid 세 가지 약제를 병용하여 6~9개월 간 경구투여하는 약물이다. Bedaquiline(B)은 ATP synthase를 억제하여 에너지 생산을 차단하고, pretomanid(Pa)는 저산소 환경에서 활 성화되는 nitroimidazole 항생제로 hypoxic lesion과 비분열 균에 특히 강하다. 여기까지가 에너지를 타겟으로 한 약제이고, linezolid는 단백질 합성을 억제해서 잔존 결핵균을 제거하는 약제이다. 특히, 육아종 안 persistent 균을 줄인다. 이들 약제는 다양한 조합(BPaL, BPaLM, BPaMZ 등)으로 확장 가능하며, 에너지 대사(OxPhos), 저산소 환경, 단백질 합성을 동시에 억 제하면서, 기존 RIPE와 타깃이 겹치지 않아 교차내성이 거의 없다는 장점이 있다.

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결핵 질환 소개

결핵의 임상 증상 및 병기 결핵의 병기는 임상 증상의 유무, 전염성, 치료에 대한 반응에 따라 잠복결핵(Latent Tuberculosis Infection, LTBI), 활동성결핵(Tuberculosis, TB)으로 구분된다. LTBI는 체내에 소수의 살아있는 균이 존재하나 임상 증상 및 전염성이 없고, TB는 결핵균이 증식 등 활동을 하며 몸에 병변을 일으키는 상태이다. 활동성결핵으로 진단받은 환자들 중 일부의 경우, isoniazid와 리팜 핀(Rifampin)에 모두 내성을 가진 균들에 의한 결핵으로 진단되는 경우가 있다. 이를 MDR-TB 라 하고, 다제내성결핵보다 더 많은 약제에 내성을 가진 결핵을 XDR-TB라 한다. 체내 결핵균 침입 및 면역반응 여부를 확인하는 선별검사로는 투베르쿨린 피부반응 검사(Tuberculin Skin Test, TST)와 인터페론감마 분비검사(Interferon-Gamma Release Assay, IGRA)가 사용된다. 두 검사는 결핵균 감염 여부만 확인할 뿐, LTBI와 TB를 감별하지 못한다.

[그림 20] TST와 IGRA 투베르쿨린 피부반응 검사(TST)는 팔 안쪽 피부에 투베르쿨린 용액(RT23 2TU)을 피내 주사 한 뒤, 48~72시간 후 주사 부위의 융기(경결)가 얼마나 부풀어 오르는지 그 반응정도를 측정하 여 결핵균 감염여부를 판독한다. 일반적으로 6~10mm의 팽진이 생겨야 하고, 48~72시간 안에 피부가 부풀어오른 크기를 측정하여 경결의 지름이 10mm 이상일 경우 양성으로 판정한다. 단, 소아청소년의 경우 첫번째 TST 결과가 5mm 미만, 두번째 결과가 10mm 이상이면 양전된 것 으로 판정한다. 접촉자가 5세 미만이거나 면역저하자인 경우, 1차 결과에 비해 2차 결과에서 경 62

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결핵 질환 소개 결의 크기가 6mm 이상 증가하면 양전 된 것으로 간주할 수 있다. IGRA는 과거 결핵균에 감작된 면역세포(T-림프구)를 결핵균 특이항원으로 자극하여, 분비되 는 면역반응물질(인터페론감마)의 양을 측정해 감염 여부를 판단한다. 일반적으로 혈액검사로 시 행된다. LTBI 감염을 진단하거나 미생물 검사에서 결핵균이 나오지 않은 결핵 의심 환자를 진단 하는 데도 도움이 된다. TST는 IGRA에 비해 비용이 저렴하고 오랫동안 사용되어 축적된 자료가 많다. 1890년 로베르 트 코흐가 결핵 치료제로 투베르쿨린을 개발하였고, 1908년 프랑스의 샤를 망토우에 의해 피내 주사법(Mantoux test)이 고안되었다. 하지만 결핵예방접종(BCG백신)에 의해 위양성이 나타 날 수 있다는 단점이 있다. IGRA는 TST에 비해 위양성의 가능성은 낮으나 TST에 비해 고가이 며 축적된 자료가 적다. TB의 확진 및 전염성 판단 프로세스는 다음과 같다.

[그림 21] TB의 확진 및 전염성 판단 프로세스

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결핵 질환 소개 기침, 발열, 야간발한, 체중감소 등의 임상증상과 흉부 X-ray/CT 상의 활동성 의심 소견이 관 찰되면, 확진을 위해 객담(가래) 검사를 즉시 시행한다. 객담은 최소 2회(권장 3회) 채취하여 항 산균 도말검사를 가능한 빨리 시행하고, 도말 양성 결과를 24시간 이내에 통보해야 한다. 객담 검 사 결과가 양성이거나, 음성이더라도 기타 증상에 의해 결핵 감염이 강하게 추정될 때에는 ‘결핵 의심’으로 판단할 수 있다. 결핵 의심으로 판단했다면 결핵균 DNA 및 rifampicin 내성을 확인할 수 있는 핵산증폭검사(TB-PCR)를 시행한다. 이후 수 주 후에 도출되는 배양검사 및 약제감수성 검사 결과를 통해 최종 확진 여부를 알 수 있다. 이와 관련된 용어는 다음과 같다. • 항산균 도말검사(AFB Smear): 항산성 염색(AFB) 후 현미경으로 균을 관찰한다. 신속하게 전염성 여부를 파악하는 척도가 된다. • 핵산증폭검사(TB-PCR): 결핵균 고유의 DNA를 검출하여 도말 검사의 낮은 민감도를 보완 하며, rifampicin 내성 여부를 유전자 수준에서 신속하게 선별한다. • 객담 배양검사(Culture): 결핵 진단의 표준 기준이다. 살아있는 균을 확인하여 최종 확진하 며, 이후 약제감수성검사(DST)로 이어져 내성 여부를 판별한다. TB와 LTBI는 임상증상과 치료에 요구되는 경제적 자원의 측면에서 차이가 나타난다. 임상적으로 TB와 LTBI의 가장 본질적인 차이는 증상의 유무와 전염성 여부이다. TB는 결핵균 이 체내에서 활발히 증식하여 2주 이상의 기침, 발열, 야간발한, 체중감소 등의 증상을 동반한다. 가래(객담)를 통해 균이 외부로 배출되므로 공기 매개의 전염성을 가지며, 흉부 X-ray/CT 상 폐 침윤 등의 이상 소견이 뚜렷하게 관찰된다. 반면 LTBI는 체내에 소수의 살아있는 결핵균이 존재 하나, 면역 기전에 의해 증식이 억제되어 임상적 증상이 나타나지 않는다. 균이 체외로 배출되지 않아 타인에게 전염되지 않고 흉부 X-ray/CT 상 정상 소견을 보인다. 선별검사인 TST나 IGRA 를 통해서만 체내 결핵 면역 세포의 감염 여부를 확인할 수 있다. TB의 치료는 현재 진행 중인 전파를 차단하고 환자를 치료하는 것에 목적이 있다. TB 치료시에 는 환자 격리 비용, 접촉자 역학조사 비용, 다제 복합요법 치료비 등 단기적인 공중보건 및 건강 보험 재정 지출이 증가한다. 반면, LTBI의 치료는 임상 증상 및 전염성이 없으므로 향후 발병을 막기 위한 예방치료가 중요하다.

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결핵 질환 소개 일반적으로 LTBI로 진단되면 2년 이내에 5% 정도 결핵으로 발병하고, 이후 평생에 걸쳐 5% 더 발병하여 합산시 약 5~10% 수준의 평생 발병률을 가진다. 정부가 LTBI 검진 및 예방치료에 막대한 예산을 투자하는 이유는 비용-효과성 분석(Cost-Effectiveness Analysis, CEA)에 기 인한다고 할 수 있다. 질병관리청의 정책연구용역 코호트 분석 결과에 의하면, LTBI 진단 후 예 방치료를 완료할 경우 TB로의 전환을 최대 82%에서 90%까지 차단하는 임상적 예방 효과가 입 증되었다. 반면, LTBI 감염자 중 적절한 예방요법을 시행하지 않은 미치료군은 치료를 완료한 대 상군에 비해 향후 TB가 발병할 위험률이 약 5.4배에서 최대 12.4배까지 유의하게 증가하는 것 으로 분석되었다. 이는 국가 수준의 선제적 잠복결핵 검진 및 치료 사업이 결핵 전파를 차단하고 사회적 비용을 감소시키는 전략임을 의미한다고 할 수 있다. 표준 1차 치료제인 isoniazid, rifampicin에 동시 내성을 가지는 결핵을 MDR-TB라 한다. MDR-TB는 치료 실패 시 퀴놀론계 및 주사제에 내성을 가지는 XDR-TB로 진행될 위험이 있다. 기존 2차 약제 중심 표준요법은 주사제 사용에 따른 이독성 및 신독성 등 중증 부작용 및 18~24 개월에 달하는 장기 복용 기간으로 인해 복약 순응도가 저하되어 지역사회 내 재확산의 원인이 되 었다. 이러한 한계는 치료 실패와 재발을 증가시키고, 일부 환자에서는 추가 약제 내성이 획득되 어 XDR-TB로 진행할 위험을 높였다. 최근 MDR-TB의 치료에는 bedaquiline, delamanid, pretomanid 등의 신약이 활용되고 있다. 신약 단가는 높지만, 다음의 장점으로 총 직접 의료비 및 사회적 비용을 절감시킨다고 할 수 있다. ① 치료 기간 단축으로 인한 입원비 및 외래 방문 비용 감소 ② 부작용 모니터링 및 부작용 치료 비용 감소 ③ 조기 완치로 인한 사회적 전파 차단 가치 위와 같은 이유로 MDR-TB의 고가 신약 투입이 정당화된다고 할 수 있다. 결핵 시장은 병기와 중증도에 따라 선택되는 약제, 치료 기간, 관리 강도 등이 엄격하게 차등화 된다는 특성이 있으며, 시장분절이 나타난다. 중증도 기반의 임상 프로토콜 차이는 결핵 치료제 시장을 필수의약품 시장과 독점 의약품 시장으로 분절시키는 결과를 가져왔다. LTBI의 예방치료 요법이나 TB의 1차 표준요법은 개발된 지 수십 년이 지나 특허가 만료된 저

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결핵 질환 소개 가 제네릭 의약품 중심의 시장이다. 국가결핵관리사업의 일환으로 정부가 대량 구매하여 환자에 게 무상 공급하는 구조를 취하므로, 가격 탄력성이 낮다. 제약사 입장에서는 마진율이 낮으나 안 정적인 공급량을 확보하는 ‘낮은 마진, 높은 공급’의 시장을 형성한다. 반면 isoniazid, rifampicin에 동시 내성을 지닌 MDR-TB 시장은 희귀/난치성 질환과 유사한 형태를 보인다. 글로벌 제약사의 특허권이 보호되는 bedaquiline, delamanid 등 독점 신약 중 심으로 ‘높은 마진, 낮은 공급’의 시장이 형성된다. 국내 시장의 경우, 오남용으로 인한 추가 내 성 발현을 막기 위해 건강보험심사평가원 및 질병관리청의 ‘MDR-TB 치료제 신약 사전심사 세 부기준’에 의해 사전 승인을 받은 환자에게만 제한적으로 급여가 허용된다.

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결핵 질환 소개

결핵의 예방 전략 및 진단 체계 1) BCG 백신 결핵을 예방하기 위한 전략은 BCG 백신을 접종하는 것이다. BCG는 결핵 백신 균주명인 Bacillus Calmette-Guérin의 약자로 결핵균(Mycobacterium tuberculosis)에 의한 결핵을 예 방하는 약물이다. 이는 소에게서 결핵을 유발하는 우형 결핵균(Mycobacterium bovis)을 실험 실에서 수 세대 동안 반복 배양하여 독성을 약화한 약독화 생백신이며, 1921년 경구투여를 시작 으로 피하 접종, 피내 접종, 경피접종 등 다양한 투여 경로가 개발되었다. 현재 세계보건기구와 질병관리청은 피내 접종 방식을 표준 지침으로 권장하고 있다.

2) BCG 백신의 보호 한계 BCG 백신의 효과는 대상 연령 및 질환의 형태에 따라 다르다. 소아기의 영유아에게 접종 시 소 아의 속립성 결핵과 결핵성 수막염에 대해 약 80%의 높은 예방 효과를 보인다. 그러나, 전 세 계 결핵 발생의 가장 큰 비중을 차지하는 성인 폐결핵에 대해서는 예방 효과가 0%에서 80%까 지 넓은 범위를 갖는다. 이러한 불완전한 보호 효능은 시간적 요인과 지리적 요인에서 기인한다. BCG 백신의 효과는 접종 후 시간 경과에 따라 점진적으로 약해지는 특성을 갖는다. 이를 이해 하기 위해 위험비(Relative Risk, RR)와 오즈비(Odds Ratio, OR)가 필요한데, 이는 백신 접종 군과 비접종군 간의 발병 위험도를 비교한 수치다. 해당 수치가 통계적으로 1.0에 도달한다는 것 은 양 집단 간 결핵 발병 위험에 차이가 없어서 백신의 예방 효과가 사실상 소멸했음을 의미한다. 선행 메타분석 연구들에 따르면 접종 후 5년 미만에는 위험비 및 오즈비가 0.3~0.5 수준으로 유지되며 유의미한 예방 효과를 갖는다. 접종 후 10년을 기점으로 보호 효능이 급격히 감소하여 접종 후 10~15년에는 통계적 위험비 비율이 1.0에 수렴한다. 아래의 [그림 22]와 [그림 23]는 이러한 시간 경과에 따른 백신 효과의 소멸 과정을 보여준다.

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결핵 질환 소개

[그림 22] 단면 연구에서의 BCG 백신 접종 후 시간 경과에 따른 위험비 변화

[그림 23] 환자-대조군 연구에서의 BCG 백신 접종 후 시간 경과에 따른 오즈비 변화 이는 백신 접종 후 10~15년 후 백신의 효능이 사실상 소멸하여 소아기 BCG 백신 접종만으로 는 청소년기 및 성인기의 결핵 예방이 불가능함을 시사한다.

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결핵 질환 소개 BCG 백신의 효과는 적도 인근의 저위도 지역으로 갈수록 낮아지는 특성을 갖는다. 이러한 지역 편차의 주요한 원인은 환경 마이코박테리아에 대한 사전 노출이다. 선행 메타분석 보고서에 따르 면 적도 인근 저위도 지역의 고온다습한 기후 특성상 토양이나 물속에 비결핵성 환경 마이코박테 리아가 많이 존재한다. 저위도 지역의 인구 집단은 이러한 환경 마이코박테리아에 반복적으로 사 전 노출되는데, 환경 마이코박테리아가 결핵균 및 BCG 균주와 일부 항원성을 공유하기 때문에 다음과 같은 마스킹 효과와 간섭 효과가 초래된다. 마스킹 효과란, 인구 집단이 환경 마이코박테 리아에 자연 노출되면서 결핵균에 대한 기초적인 자연 면역을 이미 획득하여 BCG 백신의 유효 성이 없는 것처럼 보이는 현상이다. 간섭 효과란, 환경 마이코박테리아에 의해 유도된 면역 반응 이 추후 접종된 BCG 백신의 약독화 생백신 균주가 작동하는 과정을 방해하여 BCG 고유의 면역 원성 획득 과정을 무력화하여 백신의 실제 효능을 감소시키는 현상이다.

3) 현미경 도말 검사의 단계별 체계 이러한 BCG 백신의 보호 한계로 인해 BCG 백신만으로는 성인 결핵을 충분히 예방하기 어렵 다. 따라서 감염 환자를 조기에 발견하고 치료하는 진단 체계가 중요하다. 결핵을 진단하는 방식 은 현미경 도말 검사, 배양 검사, Xpert 검사가 있다. 현미경 도말 검사의 단계를 5단계로 나누 면 다음과 같다. • 1단계 (검체 채취) : 환자는 심호흡을 3번 크게 한 뒤, 폐 깊은 곳에서부터 끌어올린 가래를 뱉어내야 한다. • 2단계 (도말 작성) : 핀셋이나 대나무 스틱으로 채취한 가래 중 가장 농축된 부분을 깨끗한 유리 슬라이드 표면에 균일하게 도말한다. • 3단계 (염색) : 카볼푸신 등 붉은색 염색약을 뿌리고 램프로 가열하여 균에 색을 입힌다. 이 후 산성 알코올을 부어 결핵균 외에 다른 것들의 색을 제거한다. • 4단계 (현미경 관찰) : 오일 침강 렌즈를 사용해 고배율 현미경 하에서 관찰한다. 음성 판정 을 내리기 위해 최소 100개의 시야를 지그재그 경로로 추적 검사해야 한다. • 5단계 (결과 기록) : 관찰된 균의 수에 따라 국제 표준 지침의 등급 분류 기준에 맞춰 결과 를 기록한다.

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4) 배양 검사의 단계별 체계 배양 검사의 단계를 5단계로 나누면 다음과 같다. • 1단계 (검체 수령 및 분류) : 가래의 양과 질을 확인한 후 고유 식별 번호를 부여한다. • 2단계 (전처리 및 오염 제거) : NaOH-NALC를 이용하여 결핵균 외의 오염균을 죽인다. 이 때, 결핵균의 생존을 위해 이 과정은 반드시 15~20분 내에 완결되어야 한다. • 3단계 (원심분리 및 농축) : 전처리를 통해 액화된 가래를 고속 원심분리기에 넣어 균들이 아 래에 덩어리로 모이게 한다. • 4단계 (상층액 제거 및 중화) : 원심분리 후 상층액은 버리고 인산 완충액을 바닥에 가라앉 은 균 덩어리에 넣어 강한 알칼리 상태인 NaOH를 중화시킨다. 이를 통해 균이 자랄 수 있 는 중성 환경을 조성한다. • 5단계 (접종 및 배양) : 액체 배지는 1~3주 동안 자동 배양기에서 관리하고 고체 배지는 최 대 8주간 37℃에서 보관하여 균의 성장 여부를 모니터링한다.

5) 기존 진단 체계의 한계점 그러나, 현미경 도말검사와 배양 검사는 한계점이 존재한다. 첫째, 현미경 도말 검사는 민감도가 낮다. 검출 한계는 가래 1ml당 균이 최소 5,000~10,000 마리 필요하므로 균이 3,000마리 있는 환자는 감염력이 있음에도 정상 판정을 받는다. 특히 가 래 배출이 원활하지 않고 균 수가 적은 HIV 감염자나 어린이는 현미경 검사만으로 찾아낼 수 없 다. 또한, 검사자가 직접 현미경으로 확인하는 방식이기에 인적 오류가 발생할 수 있고 약에 대한 내성 여부를 확인할 수 없다.둘째, 배양 검사는 시간적 지연을 일으킨다. 결과가 나오기까지 2주 에서 최대 8주의 시간이 소요되어 신속한 치료 개시가 지연된다. 또한, 검사 과정에서 고도의 숙 련도가 요구된다.

6) Xpert 검사의 단계별 체계 기존의 결핵 진단 체계인 현미경 도말 검사와 배양 검사의 이와 같은 한계는 대규모의 잠재적 결 핵 환자들을 양산했다. Xpert 검사는 위의 두 검사의 한계를 보완한다. Xpert 검사의 단계를 5 개로 나누면 다음과 같다. • 1단계 (검체 수집 및 보관) : 가래가 담긴 컵에 검체 처리 용액을 2:1 비율로 넣는다. 70

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결핵 질환 소개 • 2단계 (혼합 및 방치) : 용기 뚜껑을 닫고 강하게 10~20회 흔든 뒤 상온에서 15분간 방치 한다. • 3단계 (카트리지 접종) : 일회용 카트리지의 주입구를 열어 카트리지의 sample chamber 에 표시된 선까지 액체 상태의 검체를 정밀하게 넣는다. • 4단계 (테스트 시작) : 카트리지 고유의 바코드를 시스템에 스캔하고 테스트를 시작한다. • 5단계 (결과 확인) : 결핵균 유무 및 약제 내성 결과를 해석한다.

7) Xpert 검사의 장점 Xpert 검사는 2시간 이내로 결과가 도출되기에 환자가 재방문 없이 당일 검사와 동시에 현장에 서 즉시 치료를 시작하도록 한다. 이는 기존 진단 체계에서 흔히 발생하던 진단 후 환자 이탈을 방지한다. 숙련된 기술자가 필요했던 기존의 검사들과 달리 검사 공정의 자동화로 인해 비전문가 도 최소한의 교육만으로 수행할 수 있다. 이는 전문 인력이 부족한 낙후 지역에서도 대규모 검사 를 가능하게 한다. 진단 기술의 한계로 누락되었던 잠재적 결핵 환자들을 정확히 진단하여 실질 적인 치료 수요층으로 전환한다.

8) Xpert 검사의 신약 도입 명분 강화 이러한 Xpert 검사의 등장은 신약 도입의 명분을 강화한다. 첫째, 기존의 검사들과 달리 단순한 결핵 여부만을 판단하는 것이 아닌 약제 내성 여부를 알려 주기에 고가의 MDR-TB 치료제 시장을 가시화한다. Xpert의 약제 내성 진단은 환자를 일반 결 핵과 내성 결핵으로 구분하여 환자군을 세분화해 환자군별 신약 개발에 긍정적인 영향을 미친다. 잠재적 결핵 환자들이 가시화되며 시장 규모 또한 수치로 가시화되어 신약 도입 시 실제 소비될 시장 규모를 측정할 수 있다. 둘째, 신약 임상시험 및 처방의 정밀성을 높여 신약 도입의 임상적 정당성을 제공한다. 과거 bedaquiline이 개발된 이후에도 기존 배양 검사로 내성 여부를 확인하는 데 2개월이 소요되었 다. 이로 인해 bedaquiline을 복용해야 하는 저항성 결핵 환자군임에도 불구하고 기존 치료에 의존할 수밖에 없어 증상이 악화되고 약제 내성이 더 심화되는 문제가 발생했다. Xpert 검사는 2시간 만에 약제 내성 유무를 진단하며 MDR-TB 신약의 조기 처방 및 보험 급여 적용을 위한 임상적 정당성을 제공하였다. 71

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결핵 질환 소개

결핵 치료제의 약물학적 기전 및 분류 1) 1차 치료제의 원리 내성이 없는 결핵에 대한 전통적이고 표준적인 치료 요법은 isoniazid, rifampicin, ethambutol, pyrazinamide 네 가지 약물을 6-9개월 동안 투여하는 것이다. 이 네 가지 약물을 1차 항결핵제(first-line anti-tuberculosis drugs)라고 한다. 각각의 약물의 치료 기전은 다음과 같다. • Isoniazid : 결핵균 세포벽의 미콜산(mycolic acid) 생합성을 위한 필수적인 효소의 억제 제로서 세포 사멸을 유도한다. • Rifampicin : 결핵균의 DNA 의존성 RNA 합성효소의 β-subunit에 결합하여 RNA 합성 을 중단시킨다. • Ethambutol : arabinosyltransferase에 결합함으로써 세포벽의 arabinogalactan의 생 합성을 저해해 세균 증식을 억제한다. 또한 INH 표적 유전자의 INH 민감도를 향상시켜 INH 의 살균 효과를 증가시킨다. • Pyrazinamide : 결핵균 내에서 피라진산(POA)으로 전환되어 산성 pH에서 막 수송 억제 단백질과 RNA 합성을 방해한다.

2) 1차 치료제의 한계 1차 치료제의 병용 요법은 전통적인 결핵 치료 요법으로서 오랜 기간 사용되어 왔다. 그러나 이 러한 장기간에 걸친 치료는 상당한 독성을 동반하며, 이로 인해 환자의 복약 순응도가 떨어지고 결과적으로 내성 결핵균의 출현을 촉진한다는 근본적인 문제를 안고 있다. 약물별로 나타나는 독성의 양상도 다양하다. Isoniazid는 간독성과 말초신경병증을 유발할 수 있는데, 이는 간에서 isoniazid를 아세틸화하는 NAT2 효소의 활성이 사람마다 크게 차이가 나 기 때문이다. 아세틸화 속도가 느린 사람에게는 isoniazid가 아세틸화되지 못하고 hydrazine으 로 가수분해 되어 체내에 축적되는 경우가 있으며, 이것이 간독성 및 신경 독성을 유발할 수 있 다. Rifampicin은 간독성과 피부 변색 외에도 간의 CYP450 효소군 활성을 유도한다는 특징이 있는데, 이로 인해 같은 대사 경로를 공유하는 다른 약물의 혈중 농도와 효과가 저하될 수 있다. 72

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결핵 질환 소개 실제로 rifampicin은 HIV 치료에 사용되는 protease inhibitor 계열 약물의 활성을 상당 부분 떨어뜨리는 것으로 알려져 있어, 결핵과 HIV를 동시에 앓는 환자의 병용 치료를 어렵게 만드는 요인이 되기도 한다. 독성 문제와 더불어 내성 또한 1차 치료제의 중대한 한계로 꼽힌다. Rifampicin을 예로 들면, rifampicin의 타겟 RNAP subunit을 암호화하는 rpoB 유전자 가운데서도 Rifampicin Resistance Determining Region(RRDR)이라 불리는 특정 부위에 변이가 발생하면 결합력이 떨어지면서 내성이 발현된다.

[그림 24] Rifampicin 내성 균주의 RRDR 변이 (Hameed et al., 2022) 중국 광저우 지역의 임상 분리주를 분석한 연구에서는 rifampicin 내성을 보인 균주의 대다수 에서 이 RRDR 영역의 변이가 확인되었으며, 특히 codon 531번 위치의 Ser이 Leu으로 바뀌 는 변이가 가장 높은 빈도로 관찰되었다. Rifampicin에 대한 단독 내성을 가진 결핵균은 임상

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결핵 질환 소개 적으로 매우 드물기 때문에 rifampicin 내성 여부 자체가 MDR-TB을 시사하는 마커로 활용되 고 있다. 여기에 더해 결핵균의 이질적 분포 또한 기존 치료의 한계를 심화시킨다. 결핵균에 감염된 사 람 가운데 실제로 발병에 이르는 경우는 약 10%에 불과하며, 나머지 90%는 별다른 증상 없이 LTBI 상태로 남아 있는다. 그러나 isoniazid, rifampicin 등의 1차 치료제는 대부분 세포벽 합 성이나 RNA 합성과 같이 활발히 분열하는 세균에서 주로 작동하는 경로를 표적으로 삼고 있다. 그렇기 때문에 분열을 멈추고 휴면 상태에 들어간 균에는 상대적으로 효과가 떨어진다. 기존 치 료제만으로는 몸속에 이질적으로 분포하는 결핵균 집단, 즉 활발히 증식하는 균과 휴면 상태의 균 모두를 완전히 제거하기 어렵다는 한계가 남게 된다.

3) NME TB 치료제 위와 같은 한계를 극복하기 위해 최근에는 기존과는 전혀 다른 기전으로 작용하는 새로운 물질들 이 개발되고 있다. 이처럼 이전에 승인되거나 시판된 적이 없는 새로운 활성 성분을 NME(New Molecular Entity)라고 한다. 결핵 치료용으로 개발되는 NME는 증식기 균뿐만 아니라, 증식과 휴면 상태 모두에서 생존에 필수적인 경로를 표적으로 삼는다. 대표적인 예로 Mtb의 에너지 생성 시스템을 표적으로 하는 약물이 있다. Bedaquiline은 결핵 균의 ATP synthase subunit c에 결합하여 이를 억제하는 약물이다. 또 telacebec은 호흡 사 슬을 표적으로 삼아 미토콘드리아 이중막 사이의 수소 이온 농도 조절을 관여하는 효소를 저해해 전자 전달을 차단하고, 세포 전반의 산화환원 반응에 이상을 초래한다. ATP synthase와 호흡 사슬은 결국 균이 에너지를 만들어내는 하나로 연결된 시스템이기 때문에, 이 타겟들을 각각 혹 은 함께 저해하면 증식균과 휴면균 모두에서 효과적으로 에너지 생성을 붕괴시킬 수 있다. Pretomanid는 상황에 따라 서로 다른 두 가지 기전으로 작동한다는 점에서 독특하다. 산소 가 충분히 공급되는 환경에서 활발히 증식하는 균에 대해서는 미콜산 합성을 억제하는 전통적 인 기전을 따른다. 그러나 산소가 부족한 환경의 휴면균에 대해서는 결핵균의 Ddn(Deazaflavin-dependent Nitroreductase)이라는 효소에 의해 대사되면서 일산화질소(NO)를 방출하 고, 이것이 말단 산화효소와 결합해 호흡 자체를 억제하는 방식으로 작용한다.

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4) TB와 HIV 치료를 위한 병용 요법의 설계 1차 치료제와 NME 계열 약물은 서로 겨냥하는 균의 상태가 다르기 때문에, 어느 한쪽만으로는 결핵균 집단 전체를 제거하기 어렵고 자연히 병용 요법이 요구된다. 대표적인 예가 bedaquiline, pretomanid, linezolid 세 약물을 함께 사용하는 BPaL 요법인데, 서로 다른 표적과 경로를 동 시에 차단함으로써 내성이 출현할 여지를 줄이는 동시에 증식균과 휴면균을 함께 공략할 수 있다 는 장점을 지닌다. 이처럼 여러 상태의 병원체를 겨냥해 다중 약물을 설계하는 사고방식은 결핵 연구에서 처음 등장 한 것이 아니라, HIV 치료 연구의 경험이 그대로 전이된 결과로 볼 수 있다. HIV 역시 자유롭게 떠도는 바이러스 입자, 세포 내에서 활발히 복제 중인 상태, 그리고 별다른 활동 없이 잠복해 있는 감염 상태 등 여러 형태로 체내에 존재하는데, 이는 결핵균이 활발히 증식하는 균, 휴면균, 그리고 MDR-TB이라는 여러 상태로 존재하는 것과 본질적으로 유사한 구조를 지닌다. 그리고 HIV 치 료에서는 이러한 다양한 상태를 동시에 겨냥하는 HAART를 설계함으로써 단일 약물을 사용할 때 보다 내성 바이러스의 출현을 효과적으로 억제할 수 있음이 확인된 바 있다. 결핵 치료에서 BPaL 이나 BPaLM과 같은 병용 레지멘이 설계되는 것 역시 이와 같은 맥락에 놓여 있다고 볼 수 있다. HIV

결핵균

병원체의 다중 설계

자유 바이러스, 활발히 복제 중, 잠복 감염

증식균, 휴면균, MDR-TB

병용 요법 설계

HAART

BPaL, BPaLM

[표 3] HIV와 결핵균의 다중 상태와 이를 대하는 약물 병용 요법

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감염병 시장의 성장 모델과 구조적 차이: HIV와 결핵 치료 패러다임을 중심으로

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2.4 시장 분석

글로벌 규제 과학의 경제적 인센티브····· 82p 시장별 가치 평가 및 급여 결정 구조·· ···· 86p 테라피 영역 이행의 구조적 분석·········· 90p 감염병 치료제 시장의 협업 모델 사례···· 96p 미래 시장 예측···························· 100p

이유빈 yubinii0106@naver.com 이현진 junah2004@naver.com 장인성 janginsung2000@gmail.com 권서진 sdifiee@gmail.com 유지연 smileclara03@naver.com

감염병 시장의 성장 모델과 구조적 차이: HIV와 결핵 치료 패러다임을 중심으로

시장 분석

글로벌 규제 과학의 경제적 인센티브 - FDA 우선 심사권 제도 -

1) PRV 제도의 작동원리와 시장 가치 FDA 우선심사권(Priority Review Voucher, PRV)은 제약사가 수익성이 낮아 개발을 기피하 는 희귀 질환, 열대병, 소아 희귀 질환 치료제를 개발할 경우, 그에 대한 인센티브로 다른 신약의 허가 신청 시 심사 기간을 단축할 수 있는 바우처을 부여하는 제도이다. 결핵, 열대질환, 일부 희 귀질환의 경우에는 전 세계적으로 환자 수가 많고 사회적 중요성이 크지만 약가가 낮고 공공조 달 중심이기 때문에 민간 기업 입장에서 수익성이 낮다. 이 때문에 시장에만 맡기게 되면 기업은 R&D를 수행하지 않게 되고 신약이 부족해지는 시장 실패가 발생할 수 있으므로 PRV는 이러한 시장 실패를 해결하기 위해 설계된 제도이다. 이 바우처를 사용할 경우 FDA의 표준 심사 기간인 약 10개월 목표 대신, 우선심사인 약 6개월 목표로 심사가 진행된다. PRV는 직접적인 재정 지 원이 아니라 심사 속도라는 규제적 혜택을 통해 수익성이 제한적인 질환의 신약 개발을 유도하 는 규제 인센티브 정책이다. PRV 제도의 작동 원리는 크게 4단계로 구분할 수 있다.

(1) 대상 의약품 개발 및 승인 제약사는 FDA에서 지정한 소외 질환, 희귀 소아질환, 또는 특정 열대병 치료제를 개발하여 최 종 승인을 받는다. 이 과정에서 제약사는 FDA에 신약 허가 신청과 함께 승인 시 PRV를 발행해 줄 것을 요청한다. FDA는 신약 승인 여부와 함께 PRV 발급 요건을 충족하는지를 판단한다. 이 과정에서 신약 승 인 및 PRV 발행 / 신약 승인 및 PRV 거절 / 신약 승인 실패 경우로 나누어지게 된다.

(2) 바우처 획득 신약 승인과 함께 PRV 발급 요건이 충족한다고 판단이 되면, FDA는 승인과 동시에 해당기업 에 PRV를 발행한다.

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시장 분석 (3) PRV 사용 또는 판매 - 사용 : 획득한 기업이 차기 신약 승인 신청 시 PRV를 제출한다. 자사 보유의 다른 신약에 모 두 사용가능하기에 결핵과 전혀 무관한 수익성 좋은 항암제, 면역질환, 대사질환 신약에도 사용 이 가능하다. - 판매 : PRV는 자유롭게 양도 가능하여 제약사의 의사에 따라 다른 대형 제약사에 바우처를 판 매할 수 있다. 이러한 판매 및 거래의 자율성으로 인해 PRV는 규제권리이자 경제적 자산이 될 수 있다.

(4) 우선 심사 적용 PRV를 붙인 신약은 표준 심사 대신 우선 심사 대상이 된다. 이는 심사 목표 기간이 단축됨을 의 미하며 보통 약 10개월에서 6개월 수준의 목표이다. 심사 속도가 앞당겨질 뿐 승인 기준(안전성, 유효성)은 절대 완화되지 않는다. PRV가 1억 달러 선에서 거래되는 것을 통해서도 알 수 있듯이 PRV는 매우 큰 시장가치를 가지 고 있다. 그 이유는 제약 산업에서 ‘시간’의 가치가 매우 중요하기 때문이다. 신약 출시가 몇 개월 이라도 빨라지게 된다면, 매출 발생 시점이 앞당겨지고 경쟁 약보다 먼저 시장 선점이 가능하게 된다. 즉 앞당겨진 기간 동안 특허, 독점 기간 내 수익 극대화가 가능해진다. 특히 블록버스터 후 보 신약의 경우에는 4~5개월 차이가 수익에 있어서 수천억 원에서 많게는 조 원 규모의 가치로 이어질 수 있다. 최근 PRV의 시장가치는 1억 달러에서 1억 5000만 달러 내외에서 형성되고 있 다. 한때 3억 5,000만 달러까지 치솟았던 가격은 공급 증가로 인해 하락했으나, 최근 다시 상승 세를 보이고 있다. 상승 요인으로는 희귀 소아질환 PRV 프로그램의 만료에 대한 우려와 FDA의 심사 업무 과부하로 인한 일반 심사 기간 연장(1년~1년 6개월)을 꼽을 수 있다.

2) 수익성 낮은 결핵 R&D에 간접 수익 경로를 만드는 방식 PRV는 수익성이 낮은 결핵 연구개발(R&D)에 참여한 제약사가 PRV를 획득하여 이를 매각하 거나 자사 신약의 우선심사에 활용함으로써, 직접적인 제품 판매 수익 외에도 추가적인 수익을 얻을 수 있도록 하는 제도이다.

감염병 시장의 성장 모델과 구조적 차이: HIV와 결핵 치료 패러다임을 중심으로

시장 분석 상세한 방식은 다음과 같다.

(1) PRV를 매각해 현금화 기업이 결핵 신약을 개발해 FDA 승인을 받으면 PRV를 획득하게 되고, 이를 우선심사가 필요한 다른 제약사에 판매할 수 있다. 이 경우 위에서 언급했듯이 약 2천억원 규모의 현금이 판매 대금 으로 획득되어 제약사에서는 이를 개발비 회수나 다음 R&D 재투자에 활용된다. 즉, 결핵 약 판매가 부진하더라도 PRV 매각을 통해 한 번의 큰 수익 이벤트가 발생하게 되며 투 자자/기업 입장에서는 TB R&D가 현금 회수 경로가 있는 프로젝트로 인식된다.

[그림 25] PRV 현금 매각 흐름

(2) PRV를 자사 포트폴리오의 다른 신약에 사용 기업은 결핵 신약 승인으로 확보한 PRV를 항암제나 면역질환 등 수익성이 높은 다른 질환의 자

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시장 분석 사 신약 승인에 사용할 수 있다. 이를 통해 표준 심사 대신 우선 심사의 대상이 되어 출시 시점이 앞당겨지면 매출 발생 시점이 빨라지고, 경쟁 제품보다 먼저 시장을 선점하여 특허 / 독점 기간 내 수익을 극대화할 수 있게 되며 투자 회수 시점도 앞당겨진다. 이 방식에서는 PRV가 TB에서 받은 보상을 수익성이 높은 질환 시장에서의 경제적 가치로 전 환하는 장치로 작동한다.

[그림 26] PRV를 자사 포트폴리오에 사용하는 흐름

3) 시장을 설계하는 역할을 하는 규제 정책 PRV는 시장의 유인 구조를 설계하고, 새로운 거래 가능한 자산을 창출하며, 시장 내 경쟁 요소 를 도입함으로써 새로운 시장을 설계하는 규제 정책이라고 볼 수 있다. PRV는 희귀질환, 소아질 환, 결핵 등 수익성이 낮은 분야에도 민간 기업의 연구개발 투자를 유도하고, 거래 가능한 무형자 산으로서 연구개발의 새로운 수익 창출 경로를 제공한다. 또한 기업들이 PRV 획득을 목표로 경 쟁적으로 신약을 개발하도록 유도함으로써 기술 혁신과 시장 경쟁을 촉진한다. 이러한 구조는 기업의 연구개발 의사결정과 투자 방향을 변화시키고, 시장에서의 보상 체계를 새롭게 형성하는 데 기여하였다. 결론적으로 PRV는 규제 권한을 활용해 기업의 선택 구조와 시 장의 보상 메커니즘을 재설계함으로써, 시장 실패가 발생하는 영역에서도 민간의 연구개발을 활 성화하는 새로운 시장 환경을 조성한 규제 정책이라 할 수 있다.

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시장 분석

시장별 가치 평가 및 급여 결정 구조 HIV와 결핵은 모두 감염병 치료제 시장에서 중요한 위치를 차지하지만, 두 질환의 치료제 시장 은 서로 다른 방향성으로 형성되어 왔다. HIV 치료제는 만성 질환 관리 시장으로 발전하면서 환 자의 삶의 질의 개선 정도에 중점을 둔 개발이 이루어졌고, 결핵 치료제는 공중보건적 위험성 감 소 및 감염 방지에 개발의 중점을 두었다. 이때 HIV와 결핵 약제 시장을 비교하기 위해서는 단순 히 임상적 효과나 개발 현황뿐만 아니라, 각 국가가 신약의 가치를 어떤 점에 주목하여 평가하였 고, 급여 여부를 어떻게 결정하였는지를 살펴볼 필요가 있다. 이는 치료제의 실제 시장성을 결정 하는 중요한 요소로 작용한다.

1) HIV 치료제의 가치 평가 HIV는 현재 과거와 달리 만성 질환으로 간주됨에 따라 치료제의 평가 가치를 단순한 생명 연장 을 넘어 ‘삶의 질’을 얼마나 개선할 수 있는지에 둔다.

(1) 투약 편의성 개선 해당 관점에서는 환자의 투약 편의성이 개선된 치료제를 보다 우수한 HIV 치료제로 평가한다. 이를 보여주는 예시로는 장기지속형 카보테그라비르/릴피비린 병용요법 (Long-acting cabotegravir/rilpivirine, LA-CAB/RPV)가 있다. 환자의 입장에서는 한 달에 한 번 투여하는 장기 지속형 주사제가 매일 복용하는 경구제보다 투약 편의성이 높다는 장점이 있다. 이에 따라 영국 NICE에서 발행한 Technology appraisal guidance에서는 cabotegravir/rilpivirine 경구제 가격을 60일 기준으로 하였을 때 £1,677.68, 장기지속형 (60일) 주사제 가격을 £1,637.69의 더 낮은 가격으로 책정하였으며 단순 할인형 환자접근성제도(Patient Access Scheme, PAS) 가 적용된다.

(2) 환자 보고 결과 지표 반영 해당 관점에서는 환자가 복용할 때 부작용이 적은 치료제, 또는 사회적 시선으로부터 자유롭게 복용할 수 있는 치료제를 더 우수한 HIV 치료제로 평가한다. HIV 치료제를 매일 복용하면서 자 신의 질환의 존재를 지속적으로 의식하고, 주변 사람들이 HIV 치료제 복용 사실을 알게 되는 상 86

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시장 분석 황에 대해 환자들이 가지는 스트레스를 사회적 낙인으로 정의하는데, 이러한 낙인을 줄이는 것은 HIV 질환자의 삶의 질의 상승에 있어서 결정적인 요소이다. 관련 연구 논문에서는 낙인이 매일 복용해야 하는 경구제에 대한 복용 순응도를 감소시킬 수 있으며, HIV 치료제의 개발에 있어서 고려해야 하는 요소라고 보고하였다.

(3) 생애 주기 비용을 고려한 예방의 가치 산정 해당 관점에서는 HIV 치료제의 가치 중 하나로 HIV 질환자가 치료제를 복용하지 않았을 경우 발생할 수 있는 생애 전주기적 비용이 감소된다는 점을 고려한다. 이는 비용 회피 논리를 적용하 는데, 기회감염으로 인해 환자가 입원하게 될 경우의 비용, 또는 합병증 발생으로 인한 치료 비 용을 회피할 수 있다는 점 역시 HIV 치료제의 급여 근거로 판단한다. 또한 해당 치료제를 복용 한 질환자의 경제 활동 복귀가 앞당겨짐으로써 사회적 노동 생산성 손실을 막을 때 발생하는 ‘비 보건적 편익’ 역시 HIV 치료제의 잠재적 경제적 가치로 보고 있다. [그림 27]은 서로 다른 세 국 가를 대상으로 산정한 HIV 질환자의 칵테일 요법 치료에 따른 비용 절감을 나타낸 도표이다. 이 때 ART의 최종 비용 절감 효과(Total Cost Savings, TCS)는 HIV 질환자의 치료에 따른 경제 적 편익(Economic Cost-saving, EC)과 질환자가 사회에서 일을 함으로써 얻는 생산성의 기 회 비용 (Cost Opportunity, COP)를 더한 값이다. 이때 EC는 치료 미실시 비용과 치료 비용 의 차이로 산출된다. [그림 27]에 따르면 HIV의 칵테일 요법을 통한 치료는 비용효과성과 비용 편익성을 모두 갖는다. 이와 같은 예방적 가치 산정은 HIV 치료제의 경제성 평가에 유리하게 작 용하여 급여의 정당화에 기여한다.

[그림 27] 세 국가에서 HAART를 이용해 HIV 환자를 치료함으로써 얻은 총 비용 절감액

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시장 분석

2) 결핵 치료제의 가치 평가 결핵은 개인 치료의 중요성에 더하여 ‘타인에게 전파가 용이하다’는 공중보건적 위험성이 신약 급여의 핵심적인 논의 주제가 된다.

(1) 치료 기간 단축을 통한 지역사회 전파 차단의 가치 해당 관점에서는 결핵의 전파를 차단하는 것을 결핵 신약의 경제적 가치로 평가한다. 환자 한 명 이 치료의 장기화를 통해 비감염자 10명에게 전파시킨다면, 환자 한 명을 치료하는 비용보다 감 염된 10명까지 격리하고 치료하는 비용이 훨씬 더 크다. 따라서 치료 기간을 단축시켜 지역 사회 에서의 전파 가능성을 낮춘 결핵 치료제를 더 우수한 치료제로 간주한다.

(2) MDR-TB 예방 해당 관점에서는 결핵을 초기 단계에서 신속하게 완치하여 MDR-TB를 예방한다는 것을 결핵 신약의 경제적 가치로 평가한다. MDR-TB는 일반 결핵에 비해 치료기간이 길고, 부작용의 빈도 가 높으며, 치료 성공률이 낮다. 따라서 초기 단계에서 효과적인 신약을 사용하여 환자를 완치시 킴으로써 사회적인 비용을 절감하고 사회의 공중보건 향상에 기여할 수 있다.

(3) 저소득 국가 보급을 위한 글로벌 조달 시장 정책 결핵 치료제는 공중 보건의 보호에 필요하며 생존을 위한 필수 의약품이라는 관점에서 국가가 직접 치료에 개입하게 되는데, 결핵 감염률이 높은 대부분의 국가는 저개발국으로 효과적인 신약 의 가격을 감당하기 어려운 경우가 많다. 따라서 원가를 보전하는 정책에 더하여 국제 기구에서 치료제를 대량 구매하여 회사의 수익을 보장하는 형태로 시장이 형성되었다.

3) 감염병 치료제의 국가별 가치 평가 및 급여 결정 구조의 차이 (1) 한국 한국의 주요 급여 정책은 보건복지부에서 발표한 ‘제 2차 건강보험 종합계획’에서 확인할 수 있 다. 해당 정책에 따르면 한국에서는 그 혁신성이 인정된 ‘혁신성 인정 신약’에 대해 점증적 비용효과비 (Incremental Cost-Effectiveness Ratio, ICER) 임계값을 유연 적용한다. 해당 신약 에 대해서는 ICER가 일정 수준을 초과하여도 경제성을 인정하여 건강보험의 신속 등재를 지원한 다. 또한 결핵 치료제 등 필수 의약품에 대한 원가 보전 및 제약 기업의 약가 우대 대상을 확대한 88

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시장 분석 바 있다. 이를 통해 HIV 신약은 혁신 가치를 인정받아 글로벌 약가 수준을 유지하며 국내 시장에 진입할 수 있게 되었고, 수익성이 낮은 결핵 신약은 필수의약품 지정을 통해 약가의 하락을 방지 하고 안정적인 공급망을 유지할 수 있게 되었다. 이러한 한국의 수익성 보장 제도는 감염병 신약 의 투자 회수 불확실성을 줄여주어, 기업이 HIV 시장에서 확보한 고난도 제형 기술을 결핵 파이 프라인에 적용시킬 상업적 유인을 제공한다.

(2) 영국 영국의 주요 급여 정책은 NICE에서 발표한 ‘health technology evaluations : the manual’ 에서 살펴볼 수 있다. 영국은 공중보건적 가치를 중요시하여 항감염제에 대한 유연한 가치평가를 적용하고 있는데, 통상적인 QALY 당 임계값(£20,000~£30,000)을 유지하되 사회적 전파 위 험이 크거나 질병 부담이 높은 감염병에는 가중치를 부여하는 severity modifier의 판단 과정 을 거친다. 이를 통해 HIV 치료제는 삶의 질 개선 지표를 통해 가중치를 부여받아 의료 기술 평가 (Health Technology Assessment, HTA)를 통과하고, 결핵 치료제는 전파 차단이라는 공중 보건적 가치를 가산점으로 활용하여 고가 신약의 급여 정당성을 확보한다. 이러한 영국의 유연한 가치평가는 제약사가 단기적인 수익성보다 사회적 가치가 높은 감염병 치료제를 개발할 때, 영국 NHS(국가보건서비스)의 도움을 받을 수 있다는 정책적 이점을 제공한다.

(3) 미국 미국의 주요 감염병 R&D 정책으로는 앞서 언급된, FDA에서 발표한 ‘tropical disease PRV program’에 제시된 PRV를 꼽을 수 있다. 미국은 PRV를 통해 감염병 R&D 제약사들의 전략적 자산 확보를 도움으로써 HIV 시장의 성숙으로 자본 회수가 느려진 제약사들이 PRV 등의 이득을 노리고 결핵 시장으로 진입하도록 유도하는 장치를 설정하였다고 볼 수 있다.

감염병 시장의 성장 모델과 구조적 차이: HIV와 결핵 치료 패러다임을 중심으로

시장 분석

테라피 영역 이행의 구조적 분석 1) HIV와 결핵의 시장 비교 HIV와 결핵의 시장 특성을 비교하기 전에 각 질병별 시장의 크기를 알아보고자 한다. 2025년 기준 UNAIDS의 조사에 따르면, HIV의 신규 감염인은 2024년 기준 약 120만명인 것으로 밝혀 졌고, 총 AIDS 감염인 수의 경우 전체 유병 환자 수는 약 4020만 명인 것을 확인된다. 결핵의 경 우 WHO에서 발간한 Global Tuberculosis Report 2025의 데이터를 참고하여, 2024년 기준 결핵 감염인은 1070만명이었으며, 사망률이 높은 결핵의 특성상 전체 질병 보유자에 대한 신규 감염인의 비율이 HIV보다 높을 것이라 예상된다. 치료를 필요로 하는 총 환자군의 수를 비교하면 HIV 대 결핵은 4020만명 : 1070만명, 약 4:1 비율으로 HIV가 약 4배 정도 많다. 국가별 유병률 측면에서 HIV와 결핵을 비교하면 HIV는 아프리카 주변 국가들의 유병률이 높으 며, 상위 10개의 국가가 전체 유병률의 약 50%를 차지한다. 반면, 결핵은 아시아 주변 국가들의 유병률이 높으며, 상위 8개의 국가가 전체 유병률의 약 67%를 차지한다. 두 질병의 분포는 지 리적으로 차이를 보이지만 대다수의 환자들이 저소득 국가 국민들이라는 점이 유사하게 나타난 다. 이러한 인구분포학적 유사성에도 불구하고 두 감염병의 치료제 시장규모는 큰 차이를 보인다. HIV 치료제의 경우 총 시장규모는 $36.55 billion(한화 약 54조 8250억원)인 반면, 결핵 치료 제의 총 시장규모는 $2.8 billion(한화 약 4조 2천억원)으로, HIV치료제 시장의 크기가 결핵치 료제 시장의 약 13배임을 알 수 있다. HIV 총 환자 수가 결핵 총 환자 수의 4배 수준임을 감안하 더라도, 환자 수 차이보다 더 큰 차이가 시장규모 측면에서 존재함을 알 수 있다. 시장성장률은 HIV 치료제 시장은 연평균성장률(CAGR, Compound Annual Growth Rate) 이 3.4%로 예측되며, 결핵 치료제 시장은 연평균성장률이 5.9%로 예측된다. 결핵 치료제 시장 규모가 더 높은 연평균성장률로 HIV 치료제 시장 규모를 따라잡을 수 있을 것인가에 대하여 언 급됐던 정보들을 종합해보면, 단순 질병 보유 환자수로 계산 시 시장별 시장규모/유병환자수는 13/4의 비율로 HIV 치료제 시장이 크다. 이때 이 차이를 결핵 치료제 시장이 따라잡으려면 HIV 치료제 시장의 연평균성장률이 3.4%인 것을 감안하였을 때 ‘x = 100 + 결핵 치료제 시장의 연 평균성장률’로 가정하여 계산 시 (x/103.4) ^ 10 = 13/4이므로 x = 116.335 이다. 결과적으 로 결핵 치료제 시장의 성장률이 16%정도 되어야 10년안에 환자당 시장규모를 따라잡을 수 있 90

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시장 분석 는데, 결핵 치료제의 성장률이 6%정도 되므로 결핵 치료제 시장이 HIV 치료제 시장의 환자수 대 비 시장규모를 따라잡기에는 성장률이 작다는 결론을 내릴 수 있다. HIV 치료제 시장에 비해 결핵 치료제 시장이 환자수 대비 치료제 시장규모가 현저하게 낮은 이 유를 분석해볼 것이다. 첫 번째 이유로는 국제 펀드에 의해 치료제 개발에 투자되는 기금의 규모 에 차이를 들 수 있다. HIV와 결핵 치료에 투자되는 비용 전체를 계산한 자료는 없었으나, HIV 와 결핵 치료에 동시에 투자하는 The Global Fund의 자료를 참조하여 각 분야별 기금의 총합 을 간접적으로 계산하였다. 결핵의 경우 The Global Fund는 2002년부터 $10.5 billion 를 투 자하였으며, 이는 국제 fund중 73%에 해당한다는 보고에 기반하면 결핵에 대한 국제펀드 기금 총액은 약 $14.38 billion임을 알 수 있다. 반면 HIV의 경우 동일한 보고에서 2001년부터 The Global Fund측에서 $27.6 billion 를 투자하였으며, 이는 국제 fund 중 26%의 금액을 담당한 다는 것을 통해 HIV에 대한 국제펀드 기금 총액은 약 $106.15 billion임을 알 수 있다. 결론적 으로 HIV의 funding 규모가 결핵의 약 7.4배임을 알 수 있으며, 이러한 국제 기금 크기 차이가 치료제 시장규모 차이에 기여하였다고 할 수 있다. 두 번째 이유로는 각 질병별 치료제의 약가의 차이를 들 수 있다. 정확한 비교를 위해 결핵과 HIV 둘 다 미국의 약가를 참조하였다. 결핵의 경우 제일 기초적인 약물치료로 RIPE 치료를 활 용한다. RIPE 치료란 isoniazid, rifampicin, pyrazinamide, ethambutol 4제를 병용하는 것으로 6개월 동안 복용한다. 6개월 기준 미국에서 RIPE 치료의 비용은 총 $1,546이다. 반면 HIV 치료제 중 사용량 1위의 약은 빅타비이다. 빅타비는 6개월 투약 기준 약 $30,000로, RIPE 치료에 비해 상당히 높은 비용을 요한다. 이는 빅타비를 포함한 HIV 치료에 사용되는 약들이 대 부분 최신 신약으로, 혁신성 측면에서 차이가 나는 것이 약가 차이의 주요한 원인으로 생각된다. 세 번째 이유로는 HIV와 결핵의 소득에 따른 유병률의 차이(이하 소득-유병률 역상관성)를 생 각해 볼 수 있다. 상관성은 두 개의 변수가 서로 양의 상관관계를 가질 때를 의미하며, 역상관성 은 두 개의 변수가 서로 음의 상관관계를 가지는 것을 의미한다. 소득에 따른 HIV와 결핵의 유병 률의 차이는 모두 소득과 반비례하여 유병률이 결정되기 때문에 해당 개념을 소득-유병률 역상 관성이라 정의할 수 있다. 이때 소득-유병률 역상관성이 높다는 의미는 가난할수록 해당 질병에 걸릴 확률이 커진다는 의미이다. 두 질병이 모두 소득-유병률 역상관성을 가진다 하더라도, 그 역상관성의 정도에 관해서는 계산이 필요하며, 이를 알아보기 위해 동일한 도시 내에서도 빈곤율 이 차이나는 뉴욕시의 자료를 참고하였다. 91

감염병 시장의 성장 모델과 구조적 차이: HIV와 결핵 치료 패러다임을 중심으로

시장 분석

Area-based poverty level Low poverty

146

8.2

Medium poverty

728

40.6

High poverty

397

22.2

Very high poverty

352

19.7

Unavailable

168

9.4

[표 4] New York City의 Poverty Level 별 HIV 유병률 Area-based poverty level

U.S.born rate

% U.S.born

Non-U. S.-born rate

% nonU.S.born

Total NYC rate

% of all cases

Very high (30 to 100%)

2.2

21%

22.9

14%

9.3

15%

High (20 to < 30%)

1.8

25%

18.4

17%

8.0

18%

Medium (10 to < 20%)

1.0

31%

18.0

47%

8.0

45%

Low ( < 10%)

1.1

23%

17.0

22%

6.8

22%

[표 5] New York City의 Poverty Level 별 결핵 유병률 이때 빈곤도에 따른 유병률의 양상을 표로 정리하기 위해 Very High와 High Poverty는 Poor 그룹으로 묶고 Medium과 Low Poverty는 Not Poor 그룹으로 묶어 유병률을 계산하였다.

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시장 분석

AIDS

poor

not poor

48.8

P/NP

0.5

0.86

[표 6] AIDS와 TB의 그룹간 유병률 비 (AIDS; HIV 감염자, TB; 결핵 감염자, P; Poor, NP; Not Poor) 위 [표 6]을 보았을 때 P/NP의 비율이 결핵이 0.86으로 HIV에 비해 높음을 알 수 있으며, 이 에 따라 결핵이 HIV에 비해 가난에 따른 유병률이 높음을 알 수 있다(소득-유병률 역상관성이 크다). 뿐만 아니라, 소득은 치료의 양상에 있어 큰 영향을 주는데, 소득이 높은 사람들이 질병에 걸렸을 때는 해당 질병의 치료제가 비싸도 지불할 의지가 높다. 제약회사들은 이에 따라 해당 질 병에 대한 새로운 치료제들을 활발히 개발하며, 이는 HIV 치료제의 시장이 결핵 치료제의 시장 보다 최근에 개발된 신약 개수가 더 많은 점을 뒷받침한다. 결론적으로, 위 세가지 복합적인 요 인들의 작용; 1. 국제기금 규모 차이 2. 치료제 약가 차이 3. 소득-유병률 역상관성 차이로 HIV 치료제 시장에 비해 결핵 치료제 시장이 환자수에 비해 자본량 및 혁신이 부족함을 알 수 있다.

2) HIV 치료제 개발의 흐름과 특성 AIDS를 발병시키는 HIV는 높은 내성으로 인해 한 가지 약제를 투여할 경우에는 빠른 속도로 내성이 발생하며, 내성 발생 시 추후 치료에 비교적 고용량 치료제를 사용해야 한다. 이러한 점을 미리 방지하기 위해 HIV 치료는 복합제를 활용한 약물치료를 표준치료로 정하고 있다. 이러한 복 합제제의 복약 순응도를 개선시키기 위하여 여러가지 약물이 일정 비율로 혼합되어 한번 투약으 로 여러 약물을 복용할 수 있는 Fixed Dose Combination(FDC)가 개발되었다. 내성 감염 치료제 시장은 독점성을 가진다. 이는 최신 HIV 치료제 목록과 개발 년도를 살펴보 면 최근 시판되고 있는 약들 중 큰 부분이 특정 회사들에 의해 다수 개발되었다는 사실에 의해 뒷 받침된다. 최신 개발된 HIV 치료제인 Biktarvy®의 경우를 살펴보면 내성감염 시장의 독점성이 잘 드러나는데, 해당 약물은 Bictegravir / tenofovir alafenamide / emtricitabine 조합의

감염병 시장의 성장 모델과 구조적 차이: HIV와 결핵 치료 패러다임을 중심으로

시장 분석 FDC이다. tenofovir alafenamide / emtricitabine 2개의 성분은 Biktarvy 개발 기준 이미 길리어드 사이언스(Gilead Sciences)사에서 개발된 성분이다. Bictegravir 또한 2가지 성분과 마찬가지로 길리어드사에서 개발되었다. 이렇듯 복합제는 기존 약물들이 얼만큼 잘 혼합되는지, 신규 약물을 추가한다면 기존 약물들과의 배합적합성이 보장되는지가 중요한 요인으로 작용하기 때문에 복합제에 사용되는 기존 약물들의 특허를 보유하며 배합에 대한 정보를 가지고 있는 기존 시장의 선두가 지속적으로 시장 내에서 유리한 위치를 유지하기 용이하다. 한편 HIV 치료제의 미래는 지속적으로 혁신이 이루어질 것인가에 대해서는 전망이 불확실한 상 황이다. 복합제 시장이 상당히 포화되었고, 신규 진입자가 진입하기에 장벽이 높은 시장이기 때 문이다. 또한 최근 Sunlenca®, Yeztugo® 같은 예방책이나 장기복용체제의 출시로 인해 시장 은 더욱더 포화되었다고 볼 수 있으므로 파이프라인이 HIV쪽에 전무한 회사들이 진입하기에 굉 장히 어려운 시장으로 볼 수 있다. 그러나 HIV와 비교되는 결핵 치료제 시장에 경우에는 최신 개발 신약이 굉장히 적은 편이다. 2012년에 개발된 Bedaquiline이 근 40년간의 공백을 깨고 나온 결핵 신약이었으며, 이후 개발 된 Pretomanid도 2019년에 개발되었다.

[그림 28] 결핵 치료제 개발 타임라인 이러한 치료제 개발 빈도의 차이는 앞서 언급한 세 가지 요인들로 인한 것으로 볼 수 있다. 질 병 고유한 특성의 차이도 존재한다. 치료를 위한 비용이 충당 가능한 소득을 가진 사람들은 결핵 에 감염되더라도 6개월간의 치료를 거치면 완치가 되지만, HIV는 아직 완치가 불가능한 질병으

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시장 분석 로 지속적인 치료를 요구한다는 점이 상이하다. 만성질환으로 관리 가능한 HIV 특성상 만성질환 은 복약편의성 및 치료효과 개선에 소요되는 비용이 높아도 구매 가능성이 높은 경향을 가지므로 HIV 치료제 시장의 혁신이 더 잘 이루어지는 것으로 보인다.

3) 결핵 치료제 시장전망, HIV 치료제 시장과의 비교 우위를 중심으로 현재 저평가된 결핵 치료제 시장이 신약개발 시 HIV 치료제 시장에 우위를 점하는 부분들은 다 음 4가지로 정리할 수 있다. 첫 번째는 특허와 관련하여 기존 결핵 치료제의 특허가 대부분 만료 된 상황이라는 점이다. 이는 신규 진입자의 장벽을 낮추는 요인으로 작용할 수 있다. 두 번째는 현 재 표준치료로 쓰이는 약물의 복용 편의성 문제이다. 현재 표준치료로는 RIPE 치료를 활용하는 데, 4개의 약물을 따로 18~20개월동안 복용해야 한다. 현재 bedaquiline의 사용으로 다제 복 용 기간이 6개월로 단축되었지만 여전히 복용 편의성은 떨어진다 볼 수 있으며, 해당 부분에 대 한 개선이 필요한 상황이다. 세 번째는 효과적인 예방 약물의 부재이다. 현재 결핵은 BCG 백신 이후 효과적인 백신 허가가 이루어지지 않고 있기 때문에 새로운 예방책 개발 시 시장 독점 효과 및 시장 확대 효과를 기대할 수 있다. 네 번째는 환자수에 비해 월등히 저평가된 시장이라는 점 이다. 앞서 HIV 치료제 시장과의 비교에서 알 수 있듯이 환자수에 비해 시장 규모가 상당히 작은 상태이기 때문에 혁신 치료제 개발 시 시장규모가 확대될 가능성이 높다. 이러한 점들을 고려해보았을 때 결핵 치료제 시장의 표준 치료가 정립된 지 오래되었고 최근 신 약개발이 더디게 이루어졌기 때문에, 최근 활발히 개발이 완료된 HIV 치료제 시장보다 매력적으 로 작용할 수 있다. 또한 내성이 있는 감염병 시장의 특성상 결핵 치료제 시장 또한 HIV 치료제 시장처럼 먼저 파이프라인을 구축하는 회사에 유리하게 유지될 것이라 예상된다.

감염병 시장의 성장 모델과 구조적 차이: HIV와 결핵 치료 패러다임을 중심으로

시장 분석

감염병 치료제 시장의 협업 모델 사례 1) 서론 기존의 신약 개발은 대형 제약회사가 연구, 개발, 임상, 생산, 마케팅까지 모든 과정을 내부에서 담당하는 형태로 이루어져 왔다. 공중보건상의 필요를 충족시키는 여러 의약품이 이러한 신약 개 발 구조에 의해 성공적으로 개발 및 공급되어 왔으나, 이는 주로 시장성이 높은 질병 치료에만 집 중된 성과였다. 그 이유는 제약 산업에 막대한 비용과 위험이 내재되어 있기 때문이다. 연구 단계 에 있는 전임상 후보물질이 규제 당국의 승인을 받을 확률은 1% 미만이며, 임상 시험에 진입한 약물의 경우에도 그 확률은 10%보다 낮다. 2024년 전 세계 제약 분야에 대한 벤처 캐피털 투자 는 약 240억 달러였으며, 제약 업계는 자체적으로 1,000억 달러가 훨씬 넘는 금액을 투자했다. 이처럼 막대한 R&D 비용을 회수해야 하는 대형 제약사의 입장에서, 특허로 보호받는 선진국 시 장의 수익성 높은 질환에 집중하는 것은 당연한 수순이라고 볼 수 있다. 그에 반해 개발도상국의 빈곤층 사이에서 높은 유병률을 가지는 감염병을 관리하기 위한 안전한 의약품은 턱없이 부족한 실정이다. 1975년부터 1999년 사이에 새로 출시된 1,393개의 의약품 중 열대 질환 및 결핵 치 료제는 단 16개(1.1%)에 불과했는데, 해당 질환들이 전 세계 질병 부담의 대략 11-12%를 차 지하고 있다는 점을 감안하면 이것이 얼마나 낮은 수치인지 실감할 수 있다. 이러한 치료제의 부 재는 저∙중소득 국가(Lower/Middle Income Countries, LMIC)의 약 20억 명이 필수 의약 품에 접근하지 못하고 있는 심각한 결과를 초래하였다. HIV 및 결핵 치료제 시장도 환자 수요의 대부분이 LMIC에 집중되어 있다는 시장 특성상 제약 산업에서 외면받고 있다. 해당 국가의 환자들은 구매력이 낮기 때문에 의약품 공급이 정부나 국 제기구의 공공 조달에 전적으로 의존하는 형태를 가진다. 그러나 이러한 조달 체계는 정책 변화 의 영향을 쉽게 받기 때문에 제약사 입장에서 장기적인 시장 수요를 예측하기란 매우 어렵다. 또 한 기술적 측면에서 결핵 치료제는 내성 및 타 약물과의 상호작용을 고려해야 하는 복잡한 개발 과정을 가지며, HIV 치료제 역시 잦은 돌연변이로 인해 신약 개발의 난이도가 높다. 나아가 치료 제 개발 이후에도 장기치료와 복합요법 등 엄격한 관리가 필요하기 때문에 제약사에게 개발과 운 영의 부담이 가중된다. 이러한 부담에 대비하여 상업적 수익이 낮아 제약회사는 해당 시장으로의 진입을 기피하게 되는 것이다. 다제내성결핵 치료제인 bedaquiline이 2012년 허가를 받기 전 까지 40년간 허가를 받은 결핵 치료제가 없었다는 사실이 이를 보여준다. 96

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시장 분석 결핵과 HIV는 전 세계적으로 가장 치명적인 감염병으로, WHO(2025) 보고서에 따르면 결핵은 단일 감염원 중 가장 높은 사망률을 기록하고 있다. 2024년에는 63만명이 HIV로 사망하였고, 특히 결핵과 HIV의 동반 감염은 면역 체계의 파괴를 가속화하여 질병의 중증도를 악화시킨다. 그 러나 이러한 막대한 질병 부담에도 불구하고 해당 질환들의 R&D 파이프라인은 정체되어 있다. 이는 HIV/결핵과 같은 소외질환 시장에서 전통적인 제약사의 단독 개발 모델이 한계에 봉착했 음을 시사하며, 앞으로는 위험을 분산할 수 있는 새로운 모델로의 전환이 필요함을 알 수 있다.

2) 위험 분산 모델의 등장 지금까지의 신약 개발 전략은 전 세계적인 보건 수요를 충족하지 못하고, 의약품에 대한 상당한 접근성 격차를 초래했다. 이러한 한계를 가지고 있는 기존 모델을 보완하기 위해서는 공중보건 의 필요를 우선순위에 두는 새로운 모델이 필요하다. PDP(not-for-profit Product Development Partnerships)는 빈곤 관련 질환 및 소외 질환을 위한 치료제를 개발하고 접근성을 제공 하기 위해 설립된 공공-민간 협력 파트너십이다. PDP는 비영리 모델이며, 주로 공공기관과 자 선 단체의 지원을 받는다. 1994년 록펠러 재단이 주최한 벨라지오 회의에서 HIV 예방 백신 연 구개발(R&D) 가속화를 논의한 것을 계기로 시작된 이후, 현재 10여개 이상의 PDP가 운영되고 있다. PDP는 의약품 개발의 모든 단계에서 활발히 활동한다. 일부 PDP는 학술 연구 기관 및 제 약 업계와 협력하여 초기 제품 개발 단계에서 실험 및 임상 연구의 대부분을 파트너 기관에 위탁 하는 촉진자 역할을 수행한다. 연구의 대부분을 자체적으로 수행하는 PDP도 있다. 이처럼 PDP 는 공공과 민간의 자원을 결합하여 제약사가 단독으로 감당하기 어려운 R&D 비용과 실패 위험 을 분산시킨다. 이를 통해 수익성이 낮아 외면받던 HIV와 결핵 등의 질병 분야에서 혁신적 성과 를 도출할 수 있는 성공적인 모델임이 입증되었다. PDP는 새로운 보건 기술을 개발할 뿐만 아니라, 해당 기술에 대한 공평한 접근성을 제공하여 LMIC의 취약 계층 건강을 개선하는 활동도 병행한다. 현재까지 약 24억 명의 사람들이 PDP가 도입한 60개 이상의 새로운 보건 기술로부터 혜택을 받은 것으로 추산된다. HIV와 결핵 분야를 대표하는 주요 PDP에는 IAVI와 TB Alliance가 있다. 1996년 출범한 IAVI는 HIV, 결핵, 그리고 신종 감염병을 위한 백신과 항체를 개발하는 PDP이다. IAVI는 현재 HIV 백신 설 계를 위한 강력한 광범위 중화 항체(bsAbs)를 연구하는 중에 있다. 결핵 전문 PDP인 TB Alliance

감염병 시장의 성장 모델과 구조적 차이: HIV와 결핵 치료 패러다임을 중심으로

시장 분석 는 pretomanid를 개발해 2019년 미국 FDA의 승인을 받았는데, 이는 비영리 단체가 직접 개발하여 승인받은 최초의 결핵 신약이라는 점에서 매우 큰 성과라고 할 수 있다. TB Alliance는 현재 MDRTB를 위한 BPaL 요법을 개선한 BPaLM 등 차세대 약물 요법에 대한 연구를 활발히 진행하고 있다.

3) 실제 기업 사례 분석 (제약사-PDP-국제기구 협력 사례) 여기서는 제약사 J&J와 비영리 단체 TB Alliance 간의 파트너십을 중심으로 결핵 치료제인 bedaquiline의 성공적인 시장 안착 사례를 심층 분석하고자 한다. 2009년 6월, TB Alliance 와 J&J의 자회사인 티보텍은 결핵 치료제 개발 가속화를 위한 협약을 체결하게 된다. 당시 결핵 은 전 세계 성인 사망 원인 2위를 차지하고 있었고, 기존 약물에 내성이 생긴 MDR-TB가 급증 하며 새로운 치료제 개발이 매우 시급한 상황이었다. 따라서 40년 만에 새로운 기전을 가지고 등 장한 결핵 치료제 후보 물질인 TMC207의 개발 가속화를 위해 양측이 전문성과 자원을 공유하 기로 한 것이다. 협약의 주요 내용은 다음과 같았다. 티보텍은 TMC207의 개발을 계속 진행하 며, 승인 이후에는 LMIC 환자들에게 약물이 공급될 수 있도록 접근성 프로그램을 마련한다. 또 한 TB Alliance는 TMC207의 전 세계 개발 및 접근성 확보를 위한 로열티 없는 라이선스를 부 여받으며, 개발에 드는 비용은 양측이 공동으로 부담한다. 이렇게 둘의 협력으로 인해 2012년, bedaquiline이 미국 FDA의 승인을 받았다. Bedaquiline 은 40여 년 만에 등장한 혁신적인 결핵 치료제로 주목받았으나, 초기 단계에서는 높은 약가로 대 부분 LMIC에 집중되어 있는 환자의 치료 접근성에 한계가 존재했다. 여기서 가격 인하 및 접근성 확대를 위해 결핵퇴치 국제협력기구인 Stop TB Partnership 산하의 글로벌 조달 기구인 GDF(Global Drug Facility)가 관여하게 된다. GDF는 LMIC의 수요를 통합하여 대량구매를 통해 약가 인하를 견인한다. 2023년 7월, J&J가 GDF에 bedaquiline 라이선스를 허용하게 되면서 특허에 묶여 있던 독점적 공급 체계에서 다수의 제네릭 제조사 간 경쟁 입찰을 유도하는 방식으로 전환이 이루어졌다. 이를 통해 전세계 100여개의 LMIC에 품질이 보장된 제네릭 bedaquiline 을 공급할 수 있게 되었으며, 6개월 치료 코스당 약 289달러에 공급되던 bedaquiline의 가격이 130달러 수준으로 55%가량 인하되었다. GDF는 이번 가격 조정을 통해 16개월 동안 약 800만 달러의 비용을 절감할 수 있을 것으로 추산하였고 이는 bedaquiline 치료 코스 5만 1천 건 이상 을 추가로 조달할 수 있는 규모이다. 이를 통해서 수천 명의 환자가 생명을 구하는 MDR-TB 치 료를 추가로 받을 수 있게 되었다.

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시장 분석 한편, J&J는 bedaquiline의 기본 특허가 만료되는 시점에 맞춰 에버그리닝 전략을 선택하였 다. 2027년까지 유효한 추가적 특허를 근거로 134개의 LMIC에서 시장 독점을 연장하고자 한 것이다. 제네릭 의약품의 시장 진입 지연을 위해 취한 조치라고 볼 수 있으나, 국경없는의사회 (MSF) 등 국제 시민사회 단체가 지속적으로 특허 포기를 요구하며 J&J를 압박하였다. 그 결과, J&J는 최종적으로 해당 국가들에 대한 추가 특허 집행을 포기하기로 결정하였다. 더 이상 소송 을 통해 제네릭 제조사의 진입을 방지하는 것이 불가해지면서 결과적으로 치료제의 접근성이 획 기적으로 개선되었다. 이러한 기업 사례 분석을 통해 제약사가 모든 위험을 단독으로 감당하는 기존의 신약 개발 모 델에는 분명한 한계가 있음을 확인할 수 있었다. J&J와 TB Alliance의 사례는 제약사-국제기 구-PDP 간 협력이 소외질환 분야에서 성공적으로 작동할 수 있음을 보여준다. 즉 공중보건의 목표와 기업 전략은 서로 충돌하는 관계가 아니라, 상호 보완적으로 공존할 수 있음을 시사한다.

감염병 시장의 성장 모델과 구조적 차이: HIV와 결핵 치료 패러다임을 중심으로

시장 분석

미래 시장 예측 1) HIV 치료제 시장과 결핵 치료제 시장 1987년 zidovudine이 최초의 HIV 치료제로 승인받은 뒤, HIV 치료제는 3가지 이상의 약제 를 혼합한 칵테일 요법과 이를 한 알로 합친 단일정 복합제, INSTIs 기반의 차세대 치료제를 거 쳐 현재는 장기 지속형 치료제의 개발까지 이루어지고 있다. 이처럼 길리어드사와 GSK가 주도 하는 HIV 치료제 시장은 현재 고도 성숙 단계에 이르렀다. 반면, 결핵 치료제 시장은 현재 작지만 점진적 혁신이 이루어지는 과도기 단계에 있으며, MDRTB의 증가, 진단 기술의 발전과 정부 및 NGO의 결핵 퇴치 투자를 기반으로 성장하고 있다. 결 핵 치료제는 1차 표준 항결핵제 RIPE와 MDR-TB에 활용되는 2차 항결핵제를 거쳐 최근에는 BPaL 요법과 같이 단기 요법이나 신약을 바탕으로 한 차세대 치료제가 개발되고 있는 상황이다. 2024년 기준 1차 표준 항결핵제의 시장 점유율은 약 68.9%이며, HIV 치료제에 비해 장기지속 주사제나 고사 바이오신약 개발은 아직 초기 단계에 머물러 있다.

2) HIV 치료제가 다른 감염병 치료제 R&D의 프로토타입이 된 이유 HIV 치료제 개발 과정에서 축적된 경험이 기본 모델로 자리잡게 된 이유는 다음과 같다. 먼저 복합 요법과 FDC 설계의 측면에서 바라볼 수 있는데, HAART나 STR(Single-Tablet Regimen)의 개발 과정에서 축적된 데이터가 다른 감염병 치료제의 다제 요법이나 단일정 요법 설계에 도움을 줄 수 있기 때문이다. 구체적으로 살펴보면 서로 다른 기전을 가진 약제들 사이에 서 최적의 조합을 찾는 과정이나 약물 상호작용 및 내성 발생 패턴과 같은 정보들이 있으며, “단 일정 FDC의 높은 복약 순응도로 인한 낮은 내성 발현”과 같은 연구 결과 또한 처방 모델 설계에 참고되고 있다. 마찬가지로, HIV 치료제 중 LAI의 개발 과정에서 축적된 제형 설계, 안전성 관리, 약물의 농도 유지와 제형 특이적 부작용 등에 대한 데이터는 이후 다른 감염병 치료제 개발에 있어 실질적인 레퍼런스가 될 수 있다.

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시장 분석 또한, HIV 치료제만의 글로벌 파트너십과 조달 구조를 들 수 있다. 길리어드 사이언스는 미국 등 일부 국가에서 자격 요건을 충족하는 미보험 환자나 저소득층을 위해 Advancing Access 프 로그램을 운영하여 지정된 HIV 치료제 및 PrEP를 무료로 제공하고 있다. 한편, GSK의 HIV 특 화 합작사 비브헬스케어(ViiV Healthcare)는 HIV 치료제 접근성의 한계를 극복하기 위해 90개 이상 중저소득 국가에서 특허권 제약 없이 dolutegravir 제네릭을 제조하고 판매할 수 있도록 하 는 파트너십 계약을 체결하였다. 위와 같이 HIV 치료제의 개발 과정에서 쌓인 경험들은 이후 다른 감염병 치료제의 연구 개발에 있어 하나의 표준으로 자리잡게 되었다.

3) 소외 질환이 전략적 시장이 되려면 소외 질환이 전략적 시장으로 발돋움할 수 있는 방법에는 크게 3가지가 있다. 첫 번째로, 재무적 인센티브와 리스크 헤지(Risk Hedge)이다. 재무적 인센티브란 특정 행동이 나 성과를 유도하기 위해 금전적 보상, 세금 감면, 보조금 지급 등 재무적인 혜택을 제공하여 동 기 부여 및 이익을 증가시키는 것이다. PR 또는 특허 연장을 통한 시장 독점 연장은 소외 질환의 치료제 개발 동기로 작용할 수 있다. 리스크 헤지란 보유한 자산의 가격 변동으로 인한 손실 위험 을 줄이기 위해 반대 방향의 포지션을 취하는 위험 회피 전략으로, 공공 기구나 정부에서 일정 규 모의 구매를 보장함으로써 수요 불확실성을 감소시켜 제약회사들로 하여금 제조설비 투자에 대 한 리스크를 감소시켜줄 수 있다. 다음으로 규제나 정책과 관련된 프레임워크를 들 수 있다. 조건부 승인, 특별심사트랙, WHO 사전적격성 평가와 같이 신속하고 예측 가능한 규제 경로가 존재하는 경우 제약회사의 입장에서 R&D 계획 수립이 용이해진다. WHO 사전적격성 평가의 경우 WHO가 보증하는 글로벌 품질 인증으로, 해당 인증을 받은 약제는 국제기구의 입찰에 참여할 수 있는 자격을 얻게 되어 글로벌 수출 가능성을 어느 정도 보장받을 수 있게 된다. 또한, 국가 프로그램 및 가이드라인의 빠른 통 합이 이루어진 경우에는 치료제의 구조적 시장 진입이 원활해진다. 마지막으로, HIV 치료제 시장처럼 기존의 큰 시장을 레버리지하는 방법이 있다. 레버리지란 기

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시장 분석 존의 자원, 데이터 또는 외부 파트너십을 지렛대 삼아 최소한의 시간과 비용으로 개발 효율성과 성공 확률을 극대화하는 전략적 수단을 말한다. HIV와 결핵처럼 공동감염이 흔한 경우나 mRNA 혹은 벡터와 같이 동일한 약물 전달 플랫폼을 공유하는 경우에는 레버리지를 통해 기존 시장이 소 외 질환 치료제 시장의 확대에 영향을 줄 수 있다.

4) 차세대 감염병 치료제 시장에서의 전이 모델 앞서 살펴본 내용을 종합해보면, HIV 치료제 시장이 차세대 감염병 시장에 적용 가능한 전이 모 델이라고 볼 수 있다. 다제요법이나 단일정 치료 요법의 설계, 제형 혁신, 글로벌 조달 구조를 비 롯하여 HIV/TB 통합 관리 플랫폼과 우선심사 인센티브는 앞으로 결핵 치료제와 차세대 감염병 치료제 시장에 있어 좋은 본보기로 작용할 것이다.

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APINSIGHT

에이즈 치료제

III

3.1 Biktarvy······························ 110p 3.2 Cabenuva·· ·························· 136p 3.3 Yeztugo/Sunlenca · ·············· 100p

3.1 Biktarvy

허가········································ 112p 임상········································ 116p 급여········································ 126p 동향········································ 132p

임민서 ew415@naver.com 남가빈 namgabeen.nam@gmail.com 안수연 sooyeonan0721@gmail.com 이유빈 yubinii0106@naver.com 이현진 junah2004@naver.com

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Biktarvy

허가 1) 빅타비 약제 소개 빅타비(Biktarvy®; bictegravir/emtricitabine/tenofovir alafenamide, BIC/FTC/TAF) 는 길리어드사가 개발한 통합효소 가닥전달 억제제(INSTIs) 기반의 3제 복합 항레트로바이러스 제이다. Bictegravir는 HIV 인테그레이스 효소를 억제하여 바이러스 DNA의 숙주 세포 삽입을 차단하며, emtricitabine과 tenofovir alafenamide(TAF)는 뉴클레오사이드 역전사효소 억제 제(NRTIs)로 작용하여 HIV의 증식을 억제한다. 하루 한 번 복용만으로 치료가 가능해 높은 치료 순응도와 우수한 바이러스 억제 효과를 바탕으 로 현재 HIV-1 감염 치료의 대표적인 1차 치료 옵션으로 권고되고 있으며, 현재 글로벌 HIV 치 료제 시장에서도 가장 큰 비중을 차지하는 핵심 품목으로 평가된다. 이에 빅타비의 허가 현황과 임상시험, 급여 현황 및 시장 동향을 중심으로 임상적·상업적 가치를 고찰하고자 한다.

2) 빅타비 적응증 빅타비는 성인 HIV-1 감염 환자의 치료를 위해 최초로 허가되었으며, 초기 적응증은 항레트로 바이러스 치료(Antiretroviral therapy, ART) 경험이 없는 HIV-1 감염 성인 환자 또는 기존 ART를 통해 바이러스학적으로 억제 (HIV-1 RNA <50 copies/mL) 되고 있으며 치료 실패 이 력이나 bictegravir, emtricitabine, tenofovir에 대한 내성 변이가 없는 성인 환자를 대상으 로 하였다. 이후 장기 임상연구(Study 1489, 1490, 4030, 5310)의 결과를 바탕으로 적응증이 지속적으 로 확대되었다. 2023년에는 240주(약 5년) 장기 추적 임상 데이터가 허가사항에 추가되었으며, 2024년에는 6세 이상 소아 및 청소년으로 적응증이 확대되었다. 이어 2025년에는 M184V/I 내성 변이 보유 환자와 임부까지 적용 대상이 더욱 확대되었다.

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3) 허가 타임라인

[그림 29] 빅타비 국내외 허가 타임라인 빅타비는 2018년 2월 미국 FDA로부터 최초 허가를 받은 이후 같은 해 6월 유럽의약품청 (European Medicines Agency, EMA)의 승인을 획득하며 글로벌 HIV 치료제 시장에 출시 되었다. 국내에서는 2019년 1월 허가를 받아 2세대 INSTIs 기반 단일정 복합제로 도입되었으 며, 이후 캐나다와 일본 등 주요 국가에서도 허가를 획득하며 글로벌 표준 치료제로 널리 사용되 고 있다.

4) 제형 빅타비는 경구용 단일정 복합제(Single Tablet Regimen, STR)로, bictegravir 50 mg, emtricitabine 200 mg, tenofovir alafenamide(TAF) 25 mg을 하나의 정제에 포함하고 있 다. 성인 및 체중 25 kg 이상 소아에서는 50/200/25 mg 제형을 사용하며, 체중 14 kg 이상 25 kg 미만의 소아에서는 30/120/15 mg의 저용량 제형을 사용한다. 1일 1회 1정 복용만으 로 세 가지 항레트로바이러스제를 동시에 투여할 수 있어 복약 순응도를 높이고 치료 지속성을 향상시킨다는 장점이 있다.

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5) 용법 및 용량 빅타비는 성인 및 체중 25 kg 이상인 소아에서 1일 1회 1정을 경구 투여한다. 음식의 섭취 여 부와 관계없이 복용할 수 있으며, 매일 같은 시간에 복용하는 것이 권장된다. 다만 알루미늄 또는 마그네슘을 함유한 제산제와 함께 복용할 경우 bictegravir의 흡수가 감소 할 수 있어 제산제 복용 2시간 전 또는 6시간 후에 투여해야 한다. 철분 또는 칼슘 보충제는 음 식과 함께 복용하는 경우 동시 복용이 가능하지만, 공복에서는 시간 간격을 두는 것이 권장된다. 신기능이 심하게 저하된 환자(eGFR < 30 mL/min)에서는 일반적으로 사용이 권장되지 않으 며, 혈액투석 환자의 경우에는 허가사항에 따라 사용이 가능하다.

6) 사용 시 주의사항 빅타비는 투여하기 전에 HIV 감염 여부와 B형 간염 바이러스(HBV) 동시감염 여부를 확인해야 한다. HBV에 동시 감염된 환자가 치료를 중단할 경우 B형 간염이 악화될 수 있으므로, 치료 중 단 후에도 간기능을 모니터링해야 한다. 또한 신독성 위험이 있는 약물과 병용 시 주의가 필요하 다. Rifampin과 같은 강력한 CYP3A 및 UGT1A1 유도제는 bictegravir의 혈중 농도를 크게 감소시키므로 병용이 금기된다. Dofetilide 또한 혈중 농도 상승으로 부정맥 발생 위험이 증가 하므로 병용이 금기된다.

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임상 1) NCT02603107 Study to Evaluate the Safety and Efficacy of Switching From Regimens Consisting of Boosted Atazanavir or Darunavir Plus Either Emtricitabine/ Tenofovir or Abacavir/Lamivudine to Bictegravir/Emtricitabine/Tenofovir Alafenamide in Virologically Suppressed HIV-1 Infected Adults (1) 연구 목적 본 연구는 기존의 boosted protease inhibitors(PIs) 기반 3제 요법으로 바이러스가 안정 적으로 억제되고 있는 성인 HIV-1 감염 환자에서, bictegravir/emtricitabine/tenofovir alafenamide(BIC/FTC/TAF) 단일정 복합제로 전환하였을 때 48주 시점의 바이러스 억제 효 과가 기존 요법 유지군에 비해 비열등한지를 평가하고, 동시에 복약 편의성과 안전성 측면에서 스위치(switching) 전략의 임상적 유용성을 평가하였다.

(2) 연구 디자인 ① Methods 본 시험은 다기관, 무작위배정, 공개표지, 활성대조, 비열등성 평가를 목적으로 한 3상 임상시 험으로 설계되었다. • 시험군 (Test group) • bictegravir/emtricitabine/tenofovir alafenamide(BIC/FTC/TAF) • 상품명: 빅타비 • 기존 boosted PI + FTC/TDF 또는 ABC/3TC 요법에서 BIC/FTC/TAF 단일정으로 스위치 • 대조군 (Control group) • boosted atazanavir 또는 boosted darunavir + emtricitabine/tenofovir disoproxil fumarate(FTC/TDF) 또는 abacavir/lamivudine(ABC/3TC) • 기존 boosted PI 기반 3제 요법을 유지하는 군 116

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Biktarvy ② Participations & Arms 대상자는 18세 이상의 성인 HIV-1 감염자로, 최소 6개월 이상 HIV-1 RNA 50 copies/mL 미만의 바이러스 억제 상태를 유지하고 있었으며, 기존에 하루 1회 boosted atazanavir 또는 darunavir와 FTC/TDF 또는 ABC/3TC 병용요법을 사용 중인 환자로 구성되었다. 대상자는 치 료 실패 환자가 아닌, 기존 PIs 기반 치료로 바이러스 억제가 안정적으로 유지되고 있는 환자로 제한하였으며, PIs 또는 NRTIs에 대한 내성이 확인된 환자는 치료 실패 가능성을 고려하여 제 외되었다. 또한 과거에 INSTIs(raltegravir, dolutegravir 등)를 사용한 경험이 없는 환자를 대 상으로 하였으며, 신독성 위험이 있는 약(TDF 등)을 적용하기 위한 최소 조건으로 eGFR이 50 mL/min 이상인 환자만 포함하였다. 총 578명이 무작위 배정되었으며, BIC/FTC/TAF군에는 290명, 기존 PIs 기반 요법 유지군에 288명이 배정되었다. • 포함 기준 (Inclusion Criteria) • 18세 이상 성인 HIV‑1 감염자 • 최소 6개월 이상 HIV‑1 RNA < 50 copies/mL 유지하며 이미 바이러스 억제 상태 • eGFR ≥ 50 mL/min (신독성 위험이 있는 약을 쓰기 위한 최소 조건) • 생존율 1년 이상 • 현재 요법: 하루 한 번 boosted atazanavir 또는 darunavir + FTC/TDF 또는 ABC/3TC • NRTIs backbone에 대해 문서화된 내성이 없음 • 과거에 INSTIs(raltegravir, dolutegravir 등) 사용한 적 없음 • 제외 기준 (Exclusion Criteria) • eGFR < 50 mL/min • INSTIs 사용 경험이나 INSTIs 내성 있는 경우 • NRTIs에 대한 내성이 있는 경우 • 임신, 조절 안 되는 간질환, 심각한 동반질환 등 프로토콜상 제외 ③ 평가변수 Outcome Measures - 1차 평가변수 1차 평가변수는 48주 시점에서 HIV-1 RNA가 50 copies/mL 이상인 환자의 비율로, FDA

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Biktarvy snapshot algorithm 기준으로 평가하였다. FDA Snapshot algorithm은 평가 시점의 HIV-1 RNA 수치와 치료 지속 여부를 기준으로 치료 성공과 실패를 판정하는 분석 방법이다. - 2차 평가변수 주요 2차 평가변수는 48주 시점의 바이러스 억제 유지 여부, CD4+ T세포의 수 변화, 내성 발 생 여부 및 안전성 지표였다.

(3) 연구 결과 ① Outcomes - 1차 평가변수 결과 48주 시점의 1차 평가변수에서 HIV-1 RNA가 50 copies/mL 이상인 환자의 비율은 두 군 에서 각각 2%로 동일하게 나타나, BIC/FTC/TAF 전환 전략이 기존 PI 유지 전략 대비 비열등 함을 입증하였다. 또한 다양한 결측치 처리 방법을 적용한 분석에서도 두 군의 바이러스 억제율 은 유사하게 유지되었으며, CD4+ T세포 수 역시 양 군에서 전반적으로 안정적으로 유지되었다. 이러한 결과는 바이러스가 억제되고 있는 환자에서 PI 기반 요법을 BIC/FTC/TAF로 전환하더 라도 항바이러스 효과가 유지될 수 있음을 시사한다. 평가변수 종류

평가변수

Bictegravir group (n=290)

Boosted protease inhibitor group (n=287)

Difference (95% CI); p value

1차

HIV-1 RNA ≥50 copies/ mL

5 (2%)

-0.0% (-2.5 to 2.5); 1.00

HIV-1 RNA < 50 copies/ mL

267 (92%)

255 (89%)

3.2% (-1.6 to 8.2); 0.20

Missing data treated as failure

269/290 (93%)

261/287 (91%)

1.8% (-2.8 to 6.5); 0.45

Missing data treated as exclusion

269/272 (99%)

261/264 (99%)

0.0% (-2.2 to 2.4); 1.00

2차

[표 7] 48주 시점 바이러스학적 결과 118

중앙대학교 약학대학 API 2026-1 Vol.6

Biktarvy ② Adverse Events 안전성 측면에서 전체 이상반응, 중대한 이상반응, 사망, 약물 중단률은 두 군 간에 전반적으로 유사하였다. 다만 PIs 유지군, 특히 atazanavir 포함 요법에서는 고빌리루빈혈증 및 간기능 검 사 이상이 더 흔하게 관찰된 반면, BIC/FTC/TAF군에서는 이러한 이상반응이 상대적으로 적었 다. BIC/FTC/TAF군에서는 eGFR이 경미하게 감소였으나, 이는 bictegravir의 크레아티닌 분 비 억제에 따른 변화로 판단되었으며 임상적 신장 손상 사건은 보고되지 않았다. 일부 환자군에 서는 TDF 기반 요법에서 TAF 기반 요법으로 전환함에 따라 세뇨관 손상 지표 및 지질 프로파일 (총콜레스테롤, LDL, 중성지방이 감소)이 개선되는 경향도 확인되었다. Bictegravir group (n=290)

Boosted protease inhibitor group (n=287)

Any adverse event

233 (80%)

226 (79%)

Grade 3 or 4 adverse event

13 (4%)

18 (6%)

Serious adverse event

17 (6%)

20 (7%)

Treatment-related adverse event

54 (19%)

6 (2%)

Treatment-related serious adverse event

1 (<1%)

Adverse event leading to study drug discontinuation*

2 (1%)

1 (<1%)

Death†

1 (<1%)

Headache

35 (12%)

12 (4%)

Diarrhoea

24 (8%)

18 (6%)

Nasopharyngitis

21 (7%)

34 (12%)

Upper respiratory tract infection

21 (7%)

22 (8%)

Back pain

13 (4%)

17 (6%)

Arthralgia

12 (4%)

15 (5%)

Most common adverse events‡

119

감염병 시장의 성장 모델과 구조적 차이: HIV와 결핵 치료 패러다임을 중심으로

Biktarvy Data are n (%).*Included rash (n=1) and schizophrenia (n=1) in the bictegravir group and acetabulum fracture and acute kidney injury (n=1) in the boosted protease inhibitor group. †Causes of death included lung cancer with metastasis to the brain (n=1) in the bictegravir group and blunt force trauma to the head (n=1) in the boosted protease inhibitor group. ‡Occured in ≥5% of participants in either group.

[표 8] 부작용 요약표

(4) 결론 본 연구는 boosted PIs 기반 유지요법으로 안정적인 바이러스 억제 상태를 달성한 환자에서 BIC/FTC/TAF STR로의 전환이 48주까지 항바이러스 효과와 안전성을 유지할 수 있음을 보여 주었다. 특히 단일정 복용에 따른 복약 편의성 향상, 부스터 제거에 따른 약물상호작용 감소, 그리 고 일부 대사와 신장 관련 지표의 개선 가능성은 장기 유지치료에서 중요한 임상적 장점으로 평가 될 수 있다. 따라서 본 시험은 PIs 기반 요법을 장기간 사용해 온 바이러스 억제 환자에서 INSTIs 기반 단일정 복합제로의 스위치 전략의 적용이 유용한 치료 대안이 될 수 있음을 뒷받침한다.

2) NCT02607956 Study

to Evaluate the Safety and Efficacy of Bictegravir/Emtricitabine/

Tenofovir

Alafenamide

Versus

Human

Dolutegravir

Immunodeficiency

Emtricitabine/Tenofovir

Virus

(HIV-1)

Infected,

Antiretroviral Treatment-Naive Adults (1) 연구 목적 본 연구는 ART 경험이 없는 HIV-1 감염 성인 환자를 대상으로 Bictegravir/Emtricitabine/ Tenofovir

Alafenamide(BIC/FTC/TAF)

단일정

복합제와

Dolutegravir(DTG)

Emtricitabine/Tenofovir Alafenamide(FTC/TAF) 병용요법의 유효성과 안전성을 비교·평 가하는 것을 목적으로 수행되었다.

120

중앙대학교 약학대학 API 2026-1 Vol.6

Biktarvy (2) 연구 디자인 ① Methods ART 경험이 없는 HIV-1 감염 성인을 대상으로 수행되었으며, 무작위 배정, 이중맹검, 활성 대 조, 다기관, 제3상 임상시험으로 설계되었다. 시험 종료 후에는 장기적인 유효성과 안전성을 평 가하기 위해 open-label extension을 수행하였으며, 기존 DTG + FTC/TAF 치료군도 BIC/ FTC/TAF로 전환하여 장기 추적 관찰하였다. 비교약물인 DTG는 높은 바이러스 억제 효과와 높은 내성 장벽을 바탕으로 당시 HIV 1차 치료 의 표준요법으로 널리 사용되었기 때문에 BIC/FTC/TAF의 비열등성을 평가하기 위한 대조군으 로 선정되었다. 시험약은 다음과 같이 구성되었다. • 시험군 (Test group) • bictegravir/emtricitabine/tenofovir alafenamide(BIC/FTC/TAF) • 상품명: 빅타비 • 대조군 (Control group) • dolutegravir(DTG) + emtricitabine/tenofovir alafenamide(FTC/TAF) • 상품명: 티비케이 + 데스코비 ② Participations & Arms 해당 임상시험의 참가는 남녀 모두 가능하며, 18세 이상의 성인 HIV-1 감염 환자를 대상으로 하였다. 건강한 지원자는 포함되지 않았다. • 포함 기준 (Inclusion Criteria) • HIV-1에 감염된 18세 이상의 성인 • ART 경험이 없는 사람 (단, HIV 진단 후 10일 이하의 ART는 허용, PrEP 또는 PEP 는 스크리닝 1개월까지 허용) • 스크리닝 시 혈장 HIV-1 RNA ≥ 500 copies/mL • 정상적인 신장 기능을 가진 사람

121

감염병 시장의 성장 모델과 구조적 차이: HIV와 결핵 치료 패러다임을 중심으로

Biktarvy • 제외 기준 (Exclusion Criteria) • 스크리닝 전 30일 이내 기회감염이 진단된 사람 • 비대상성 간경변증(Decompensated liver cirrhosis)이 있는 사람 • 연구자가 알코올 또는 약물 남용으로 인해 연구 참여가 어렵다고 판단한 사람 • 임신 중인 여성 (혈청 임신검사 양성으로 확인) • 모유 수유 중인 여성 ③ 평가변수 Outcome Measure - 1차 평가변수 본 연구의 1차 평가변수는 48주 시점에서 혈장 HIV-1 RNA가 50 copies/mL 미만으로 억제 된 환자의 비율이다. - 2차 평가변수 본 연구의 2차 평가변수는 open-label extension에서 기존 DTG + FTC/TAF 치료를 BIC/ FTC/TAF로 전환한 환자를 대상으로 96주 시점의 바이러스 억제율(HIV-1 RNA <50 copies/ mL)과 약물 내성 발생 여부를 평가하는 것이다.

(3) 연구 결과 ① Outcomes - 1차 평가변수 결과 1차 평가변수는 FDA Snapshot algorithm을 이용하여 48주 시점에서 plasma HIV-1 RNA <50 copies/mL를 달성한 환자의 비율을 ITT(Intention-to-Treat) 집단에서 분석하였다. [그 림 30]에 따르면, BIC/FTC/TAF 투여군에서는 320명 중 286명(89.4%), DTG + FTC/TAF 투 여군에서는 325명 중 302명(92.9%)이 바이러스 억제에 성공하였다. 두 군 간 차이는 -3.5%p 였으며, 95% 신뢰구간은 -7.9%에서 1.0%로 사전에 설정한 비열등성 기준인 -12%를 만족하 여 BIC/FTC/TAF의 비열등성이 입증되었다. 또한 Per-protocol(PP) 분석에서는 BIC/FTC/TAF군 282명 중 279명(99.0%), DTG + FTC/TAF군 297명 중 296명(99.7%)이 바이러스 억제에 성공하여 두 군 모두 매우 높은 치료 효과를 나타냈다. Snapshot 분석에서는 추적관찰 중단, 동의 철회 및 기타 결측자료를 모두 바

122

중앙대학교 약학대학 API 2026-1 Vol.6

Biktarvy 이러스 억제 실패(HIV-1 RNA ≥50 copies/mL)로 간주하여 분석하였다.

[그림 30] 48주 시점 HIV-1 RNA <50 copies/mL 달성 환자 비율 - 2차 평가변수 결과 본 연구의 2차 평가변수는 open-label extension 연구에서 기존 DTG + FTC/TAF 병용요법 을 시행하던 대조군 중 BIC/FTC/TAF로 전환한 265명을 대상으로, 약물 전환 후 96주 시점에 서 HIV-1 RNA가 50 copies/mL 미만으로 유지된 환자의 비율과 약물 내성 발생 여부를 평가 하는 것이었다. 바이러스 억제율은 Missing = Failure(M=F) 분석법을 적용하여 평가하였으며, 추적관찰 중 발생한 모든 결측 자료는 HIV-1 RNA ≥50 copies/mL로 간주하였다. [그림 31]에 따르면, 치료 초기에는 99% 이상의 높은 바이러스 억제율을 보였으며, 96주 시점 에서도 87.5%(232/265)의 환자에서 HIV-1 RNA <50 copies/mL가 유지되었다. 95% 신뢰 구간은 83.0%~91.3%였으며, 이 시점에서 결측 자료는 31명(11.7%)이었다. 이후에도 BIC/ FTC/TAF를 지속 투여한 군과 유사한 바이러스 억제 양상을 보였으며, 144주 이후부터 관찰되 는 억제율 감소는 대부분 추적관찰 중단이나 결측 자료가 치료 실패로 처리된 분석 방법에 기인 한 것으로 해석된다.

123

감염병 시장의 성장 모델과 구조적 차이: HIV와 결핵 치료 패러다임을 중심으로

Biktarvy

[그림 31] Open-label extension에서 BIC/FTC/TAF 전환 후 HIV-1 RNA <50 copies/mL 유지율 (Missing = Failure Analysis) Open-label extension의 주요 결과는 [표 9]에 요약하였다. 연구 기간 동안 내성 검사가 필 요한 기준을 충족한 환자는 1명(0.4%)에 불과하였으며, 치료 과정에서 새롭게 발생한 약물 내성 은 보고되지 않았다. 따라서 기존 DTG + FTC/TAF 치료로 바이러스가 안정적으로 억제되어 있 던 환자를 B/F/TAF로 전환하더라도 대부분의 환자에서 장기간 바이러스 억제가 유지되었으며, 새로운 약물 내성의 발생 없이 안정적인 치료 효과가 지속됨을 확인하였다.

124

중앙대학교 약학대학 API 2026-1 Vol.6

Biktarvy

항목

결과

연구 대상

DTG + FTC/TAF → BIC/FTC/TAF 전환 환자 (open-label extension)

총 참여자 수

265명

OLE Week 96 바이러스 억제율 (HIV-1 RNA <50 copies/mL)

87.5% (232/265)

95% 신뢰구간

83.0-91.3%

결측 자료(Missing)

31명 (11.7%)

내성 검사 대상

1명 (0.4%)

치료 중 발생한 약물 내성

없음

주요 결과

BIC/FTC/TAF 전환 후 장기간 바이러스 억제 유지 및 새로운 약물 내성 미발생

[표 9] Open-label extension에서 BIC/FTC/TAF 전환 후 96주 치료 결과 요약 ② Adverse Events 본 연구 기간 동안 사망 사례는 보고되지 않았으며, 두 치료군 모두 전반적으로 양호한 안전 성 프로파일을 보였다. 대부분의 이상반응은 경증 또는 중등도였으며, 중대한 이상반응이나 이상반응으로 인한 치료 중단은 드물었고 두 군 간 발생률에 유의한 차이는 없었다. 또한 새 로운 약물 내성은 관찰되지 않아 장기 치료 시에도 우수한 내성 장벽을 확인하였다.

(4) 결론 본 연구를 통해 BIC/FTC/TAF는 ART 경험이 없는 HIV-1 감염 성인에서 기존 표준요법 인 DTG + FTC/TAF와 비교하여 48주 시점의 바이러스 억제 효과에 대한 비열등성을 입증 하였다. 또한 장기 추적관찰에서도 높은 바이러스 억제율과 우수한 내성 장벽을 유지하였으 며, 새로운 약물 내성의 발생 없이 양호한 안전성을 확인하였다. BIC/FTC/TAF는 단일정 복합제로 복약 편의성을 높일 수 있다는 장점이 있으며, 이를 통해 치료 순응도 향상에도 기 여할 것으로 기대된다. 이러한 결과는 BIC/FTC/TAF의 높은 항바이러스 효과와 우수한 안 전성 및 내성 장벽을 갖춘 초기 ART 옵션으로서의 임상적 유용성을 뒷받침한다.

125

감염병 시장의 성장 모델과 구조적 차이: HIV와 결핵 치료 패러다임을 중심으로

Biktarvy

급여 1) 한국 급여 빅타비정은 국내에서는 2019년 7월 23일부터 건강보험 급여적용이 가능하며 최초 상한금액 은 24,757원/정으로 등재되었다. 이후 건강보험 약가 재평가를 거쳐 현재(2024년 12월 기준) 상한금액은 23,030원/정으로 조정되었다. 빅타비정은 2019년 제3차 약제급여평가위원회에서 건강보험 급여 평가를 받았다. 평가 결과, 기존 치료제와 비교하여 임상적 유용성은 인정되었으나 신청가격이 대체약제보다 높아 비용효과 성이 충분하지 않은 것으로 평가되어 ‘조건부 비급여’ 로 결정되었다. 다만, 제약사가 대체약제 가중평균가 수준 이하의 가격을 수용할 경우 급여의 적정성이 인정된다고 판단하였으며, 이후 국 민건강보험공단과의 약가 협상을 통해 가격이 조정되어 최종적으로 건강보험 급여가 적용되었다.

(1) 급여 적정성 평가 ① 임상적 유용성 약제급여평가위원회는 빅타비정의 임상적 유용성을 평가하기 위해 기존 건강보험에 등재된 HIV 치료제인 젠보야정(Genvoya) 및 기존 표준 치료요법과의 비교를 수행하였다. 빅타비정은 젠보 야정을 기반으로 개발된 단일정 복합 항레트로바이러스제로, 기존 젠보야정의 INSTIs인 elvitegravir를 bictegravir로 대체하여 개발되었다. 두 약제의 가장 큰 차이점은 booster인 cobicistat의 포함 여부이다. 젠보야정은 elvitegravir 의 혈중 농도를 유지하기 위한 cobicistat이 포함되어 있는데, 이는 강력한 CYP3A 효소 억제 제로 작용한다. 따라서 CYP3A를 통해 대사되는 다른 약물과 병용 시 약물 농도가 증가하여 약 물 상호작용 및 부작용 발생 위험이 높아질 수 있다. 또한 cobicistat은 크레아티닌의 세뇨관 분 비를 억제하여 실제 신기능 저하와는 무관하게 혈중 크레아티닌 수치를 증가시킬 수 있다는 제 한점이 있다. 반면 빅타비정은 booster를 필요로 하지 않는 bictegravir 기반 치료제로 cobicistat을 포함 하지 않아 약물 상호작용의 위험이 감소하며, 혈중 크레아티닌 상승과 같은 영향을 최소화한다 126

중앙대학교 약학대학 API 2026-1 Vol.6

Biktarvy 는 장점을 가져 약물 안전성 측면의 개선이 이루어진 것으로 평가되었다. 임상적 유용성은 당시 HIV 1차 치료의 기존 표준 치료요법이었던 트리멕정과의 비교 임상시험에서 빅타비정이 HIV-1 RNA 억제 효과에 대한 비열등성을 입증함으로써 확인되었다. 또한 약물 관련 이상반응 및 일부 부작용의 발생률이 비교군보다 낮게 보고되어 안전성 측면에서도 우수한 결과를 보였다. 이에 더 해 빅타비정은 기존 tenofovir disoproxil fumarate(TDF)의 신장 독성 및 골밀도 감소와 관련 된 단점을 개선한 tenofovir alafenamide(TAF) 기반 약제이며, 식사와 관계없이 복용이 가능 하여 복약 순응도를 높일 수 있다는 장점이 있다. 종합하자면, 빅타비정은 기존 치료 대비 동등한 치료 효과를 유지하면서도 약물 상호작용 감소, 일부 부작용 감소, 복약 편의성 향상 및 안전성 개선 등의 장점을 보여 임상적 유용성이 인정되 었다. ② 진료상 필수 여부 진료상 필수 여부를 평가할 때는 질환의 희귀성, 대체 약제의 존재 여부, 치료 선택지 등을 함께 고려한다. 빅타비정의 경우 이미 젠보야정, 스트리빌드정, 트리멕정과 같은 동일한 치료 전략의 복합제가 건강보험에 등재되어 있어 대체 치료가 가능하였다. 이를 종합하여 약제급여평가위원 회는 빅타비정을 진료상 반드시 필요한 약제로 보기는 어렵다고 판단하였다. ③ 비용 효과성 빅타비정의 신청가격 기준 1일 약제비는 27,600원이었다. 반면, 대체약제인 젠보야정, 스트리 빌드정, 트리멕정의 가중평균가는 약 26,047원으로, 빅타비정의 신청가격은 대체약제보다 높 은 수준이었다. 이에 약제급여평가위원회는 빅타비정이 비용효과성이 충분하지 않은 것으로 평 가하였다. ④ 재정 영향 빅타비정은 최초 신청가격인 27,600원으로 급여가 적용될 경우 건강보험 재정 부담이 증가할 우려가 있었다. 그러나 대체약제 가중평균가 수준으로 약가를 조정할 경우 추가적인 건강보험 재 정 부담은 크지 않을 것으로 평가되어 급여 적용이 가능하다고 판단되었다.

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감염병 시장의 성장 모델과 구조적 차이: HIV와 결핵 치료 패러다임을 중심으로

Biktarvy ⑤ 제외국 등재 현황 빅타비정은 A7 국가 중 미국, 일본, 독일, 프랑스에 등재되어 있다. 종합적으로 빅타비정은 기존 치료제와 동등한 치료 효과를 유지하면서 약물 상호작용 감소, 복 약 편의성 향상 등의 장점으로 임상적 유용성을 인정받았다. 그러나 이미 대체약제가 존재하고 신 청가격이 대체약제보다 높아 신청가격 기준에서는 비용효과성이 충분하지 않은 것으로 평가되었 다.이후 대체약제 가중평균가 수준으로 약가를 인하하는 조건으로 건강보험 급여가 인정되었다. 이에 따라 식품의약품안전처 허가 이후 2019년 3월 21일 약제급여평가위원회에서 조건부 비 급여로 평가되었으며, 이후 국민건강보험공단과의 약가 협상을 거쳐 2019년 7월 건강보험정책 심의위원회 의결을 통해 급여 등재가 확정되었다. 최종적으로 2019년 7월 23일부터 건강보험 급여가 적용되었으며, 최초 상한금액은 24,757원으로 결정되었다. 이후 약가 조정에 따라 현재 (2024년 12월 기준)는 23,030원으로 인하되었다.

급여정보

625900130 -23030원/1정 급여(2024-12-01) -23530원/1정 급여(2024-02-01) -23900원/1정 급여(2022-04-01) -24631원/1정 급여(2022-01-01) -24757원/1정 급여(2020-04-01) -24757원/1정 급여(2019-07-23)

[표 10] 빅타비정 건강보험 상한금액 변동 내역

(2) 급여 기준 빅타비정의 건강보험 급여는 크게 치료 시작 환자와 기존 치료 환자의 치료 변경으로 구분된다. 먼저 치료 시작 환자의 경우, 증상이 있는 HIV 감염 환자 또는 기존에 ART 경험이 없는 환자에 게 급여가 인정된다. 또한 기존 ART를 받고 있는 환자는 최소 3개월 이상 바이러스 억제가 유지 된 경우 치료제를 빅타비정으로 변경하는 경우 건강보험 급여를 적용받을 수 있다.

128

중앙대학교 약학대학 API 2026-1 Vol.6

Biktarvy

2) WHO guideline에서의 빅타비정 빅타비정은 WHO에서 발표한 2026 HIV 권고안에서 BIC/FTC/TAF 요법으로 언급되며, 대 부분의 HIV 감염자에게 우선적으로 권고되는 1차 치료제인 AⅠ 군으로 분류된다. A군의 치료 제들은 CAB-LA 또는 PrEP 등의 예방적 치료제를 복용한 전적이 없는 사람들에게 강하게 권고 되며, 지속적인 바이러스 억제 효과와 적절한 수준의 내성 장벽 및 안전성, 복약 편의성을 가진 다. A군의 치료제들은 다시 AⅠ, AⅡ, AⅢ로 나뉘는데, 이는 임상 시험의 방식에 따른 분류이 다. 빅타비정이 해당하는 AⅠ군에는 무작위 대조 임상시험을 거친 치료제들이 분류된다. AⅡ군 에는 철저히 설계된 비무작위 방식을 사용했거나 긴 시간 동안 관찰이 진행된 치료제, 또는 상대 적 생동등성/생체이용률 시험이 진행된 치료제 등이 분류되고, AⅢ군에는 전문가의 소견으로 사 용 가능한 치료제들이 분류된다. 이때 빅타비정의 성분 중 하나인 bictegravir는 P-gp, UGT1A1 등 약물의 내성을 유발하는 수송체들의 기질이자 OCT2, MATE1 등 신장에서 약물의 체외 배출을 유발하는 수송체들의 억 제제로 작용함이 주의사항으로 기재되어 있다. 이는 신장에서 dofetilide 등 약물의 체외 배출 이 억제될 수 있기 때문이다.

3) 빅타비정 국제 급여 현황 (1) 빅타비정 영국 급여 영국의 HIV 의료전문가 협회인 British HIV Association(BHIVA)에서 발표한 HIV 처방 가 이드라인에서 빅타비정은 1차 치료제로 등재되어 있다. 현재 빅타비정은 NICE에서는 빅타비정 에 대한 별도의 Technology Appraisal(TA)을 발행하지 않았다. 이 경우 NHS 내에서 전문 진 료 commissioning 체계를 통해 급여를 결정한다. NHS에서 발표한 실제 급여 정책인 Clinical Commissioning Policy 문서는 NICE가 비용 효과성을 인정한 약제 중 어떤 조건을 충족할 경 우 환자에게 급여할 것인지에 대한 기준을 제시하는 문서로, 의사가 처방 시 참고하는 실제 예산 집행 및 처방 기준을 설명한다. 해당 문서의 기준을 충족하는 환자의 경우, NHS 내에서 희귀하 거나 복잡한 질환, 또는 고비용이 드는 전문 의료 서비스를 계획·구매·관리하는 예산 책임 조직인 England Specialised Commisioning Team에서 ART 비용을 지원한다.

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감염병 시장의 성장 모델과 구조적 차이: HIV와 결핵 치료 패러다임을 중심으로

Biktarvy 급여 비용은 Actual Medicinal Product Pack(AMPP) 문서에 따르면 길리어드사에서 NHS 에 청구하는 약의 정가는 £879.51로 약 175만원이지만, 이는 공개되지 않은 할인 등의 협상이 반영되지 않은 가격이므로 실제 NHS가 지불하는 비용과는 차이가 있다는 점을 고려해야 한다.

(2) 빅타비정 캐나다 급여 영국에서는 빅타비정에 대한 NICE의 TA 문서가 없는 관계로, 의료기술평가를 기반으로 점증 적 비용-효과비 (Incremental Cost-Effectiveness Ratio, ICER), 질보정생존연수(Quality-adjusted-life-year, QALY) 개념을 평가 척도로 활용하는 캐나다의 빅타비정 급여를 살펴 보았다. 캐나다의 Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health(CADTH)는 캐나다 공공보험 급여 권고안의 발행처로, 해당 기관에서 발행한 빅타비정의 경제성 평가 보고서 에서는 빅타비정을 기존 ART 치료제들에 비교하여 비용효과적인지 분석하였다. [표 11]에 따르면, 빅타비정의 비용과 QALY 값은 각각 $541,455와 19.03 QALYs로 나타났 으며, 비교군 대비 비용은 가장 낮고 QALY 값은 가장 높다는 것을 알 수 있다. 이는 빅타비정이 이미 존재하던 다른 ART에 비해 비용효과성과 비용효율성에 있어 우위를 점한다는 것을 의미한 다. 이를 바탕으로 캐나다 공공보험에서는 일정 조건을 충족하는 HIV 감염 환자에게 빅타비정을 급여하고 있다.

130

중앙대학교 약학대학 API 2026-1 Vol.6

Biktarvy

Total Costs ($)

Incremental Cost Versus B/FTC/TAF ($)

Total QALYs

Incremental QALYs Versus B/FTC/TAF

ICUR ($/QALY) Versus B/FTC/TAF

541,445

19.03

ABC/DTG/3TC (Triumeq)

562,778

21,333

18.98

-0.05

Dominated

FTC/TAF+DTG (Descovy + Tivicay)

571,211

29,766

19.00

-0.03

Dominated

E/C/FTC/TAF (Genvoya)

578,120

36,675

19.00

-0.03

Dominated

FTC/TAF+RAL (Descovy + Isentress)

586,570

45,125

18.91

-0.12

Dominated

Nondominated options B/FTC/TAF Dominated options

[표 11] CADTH에서 발행한 빅타비정 경제성 평가 보고서의 결과

131

감염병 시장의 성장 모델과 구조적 차이: HIV와 결핵 치료 패러다임을 중심으로

Biktarvy

동향 1) 글로벌 및 국내 시장 동향 연도

매출 (억 달러)

전년 대비 성장률 (YoY)

2023

118.5

2024

134.1

+13.2%

2025

143.5

+7.0%

[표 12] 빅타비 연도별 글로벌 매출 추이 (2023-2025) Gilead Sciences, Fourth Quarter and Full Year Financial Results (2024, 2025). 빅타비는 현재 전 세계 HIV 치료제 시장에서 가장 높은 처방률과 매출을 기록하는 대표적인 ART이다. 길리어드사의 2025년 실적에 따르면 빅타비의 연매출은 약 143억 달러로, 전체 HIV 사업 매출(약 208억 달러)의 약 69%를 차지하는 대표적인 블록버스터 의약품이다. 또한 2023 년 약 118억 달러, 2024년 약 134억 달러, 2025년 약 143억 달러로 지속적인 성장세를 유지 하고 있다. 국내 시장에서도 성장세는 뚜렷하다. IQVIA 처방 데이터에 따르면 2024년 1분기 처방 매출은 152.24억 원을 기록하였으며, 처방량과 매출 점유율이 각각 50.6%와 55.7%로 국내 HIV 치 료제 시장 최초로 과반 점유율을 달성하였다.

2) 빅타비의 임상적 의의 빅타비의 현재 높은 시장 점유율은 다음 세 가지 임상적 특성에 기반한다. 첫째, 높은 내성 장벽과 장기 임상 근거의 축적이다. 빅타비는 기존 NNRTIs나 PIs 계열보다 약 물상호작용이 적고 내성 발생 가능성이 낮아 장기간 치료 시에도 높은 치료 성공률을 유지할 수 있다. 또한 대규모 임상 3상 연구 (Study 1489, 1490) 의 240주 추적 결과에서 98.6% 이상 의 지속적인 바이러스 억제율을 보였으며 내성에 의한 치료 실패는 보고되지 않았다. 이는 장기 132

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Biktarvy 간 바이러스 억제 상태(Undetectable = Untransmittable, U=U) 달성을 안정적으로 유지할 수 있음을 뒷받침하는 중요한 근거가 된다. 둘째, 높은 복약순응도이다. 빅타비는 하루 한 번 복용하는 STR 제형으로 개발되어 복약 편의 성을 크게 향상시켰으며, 실사용 근거(Real-World Data, RWD)에서 복약이 일부 누락되는 상 황에서도 높은 바이러스 억제 효과가 유지되는 것으로 보고되었다. 셋째, 다양한 환자군으로의 적응증 확대이다. 경쟁 약제인 도바토(dolutegravir/lamivudine) 가 2제 요법으로 HBV 감염자에서는 사용이 제한되는 반면, 빅타비는 HBV 동시 감염 환자, M184V/I 내성 변이 보유 환자, 임부 등으로 적응증이 확대되면서 임상 활용성을 확보하였다. 이러한 임상적 강점은 빅타비가 높은 시장 점유율을 유지하는 핵심 요인이자, 현재 HIV 치료에 서 대표적인 STR 기반 치료제로 평가받는 근거가 되고 있다.

3) 결론 및 미래 전망 HIV 치료는 최근 장기 지속형 주사제(Long-acting Antiretroviral Therapy, LA-ART)와 노 출 전 예방요법(Pre-exposure Prophylaxis, PrEP)의 확대를 중심으로 새로운 치료 패러다임 으로 전환되고 있다. Cabotegravir와 rilpivirine을 병용하는 장기지속형 주사제는 2개월 간격 으로 투여가 가능하여 매일 경구약을 복용해야 하는 부담을 줄일 수 있으며, PrEP의 확대는 HIV 관리의 범위를 치료에서 예방까지 확장시키는 데 기여하고 있다. 그러나 장기 지속형 치료제가 모든 환자에게 적합한 것은 아니다. 정기적인 의료기관 방문과 투 여 일정 관리가 필요하며, 일부 환자에서는 적용에 제한이 있을 수 있다. 따라서 향후 HIV 치료 는 장기 지속형 주사제와 STR 기반 경구요법을 환자의 임상적 특성, 생활환경, 치료 순응도 등 을 고려하여 상호보완적으로 활용하는 맞춤형 치료(Personalized Therapy) 방향으로 발전할 것으로 예상된다. 한편, 빅타비는 2033년경으로 예상되는 특허 만료 이후 제네릭 의약품의 출시와 함께 시장 경 쟁이 심화될 것으로 전망된다. 그럼에도 불구하고 장기간 축적된 임상시험 결과와 실사용 근거, 풍부한 처방 경험을 바탕으로 유효성과 안전성이 지속적으로 입증되고 있어, 다양한 임상상황에 서 활용 가능한 대표적인 경구 HIV 치료제로서의 위치를 유지할 것으로 전망된다. 133

감염병 시장의 성장 모델과 구조적 차이: HIV와 결핵 치료 패러다임을 중심으로

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의약품

정보.

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3.2 Cabenuva

허가········································ 138p 임상········································ 142p 급여········································ 152p 동향········································ 158p

김신비 shinba232@gmail.com 차윤아 yunacha7@naver.com 권서진 sdifiee@gmail.com 이남윤 h9yley25@gmail.com 유지연 smileclara03@naver.com

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Cabenuva

허가 1) 카베누바(Cabenuva) 개요 카베누바(Cabenuva®; cabotegravir/rilpivirine)는 GSK의 자회사인 비브 헬스케어(ViiV Healthcare)사와 얀센(Janssen)사가 공동 개발한 장기 지속형 HIV 치료제로, INSTIs 계열의 보카브리아(Vocabria®; cabotegravir)와 NNRTIs 계열의 레캄비스(Rekambys®; rilpivirine) 을 병용하는 최초의 완전 장기 지속형 주사요법이다. 1개월 또는 2개월 간격으로 두 약물을 각각 둔부 근육에 투여하여 기존의 매일 복용하던 경구 항레트로바이러스 치료요법을 대체한다. 카베누바는 HIV 치료를 매일 복약 관리에서 장기적 주사 치료로 전환하여, 기존 치료 패러다임 을 변화시킨 혁신적 치료제로 평가받고 있다. 다만 현재 허가 범위는 원칙적으로 기존 ART로 바 이러스 억제가 확인된 환자의 유지요법 전환 치료에 한정되며, HIV를 처음 진단받은 환자의 초 기 치료제로는 바로 사용되지 않는다.

2) 적응증 국가

적응증

대한민국 ( 식약처 )

성인 HIV-1 감염 환자에서 , 바이러스 (HIV-1 RNA <50 copies/mL) 가 억제되어 있고 안 정적인 ART 를 받고 있으며 , 치료 실패 병력이 없고 보카브리아 또는 레캄비스에 대한 내성 이 없거나 의심되지 않는 경우 기존 치료를 대체하는 완전한 치료요법

미국 (FDA)

12 세 이상 , 체중 35 kg 이상의 HIV-1 감염 환자에서 , 바이러스 (HIV-1 RNA <50 copies/mL) 가 억제되어 있고 안정적인 ART 를 받고 있으며 , 치료 실패 병력이 없고 보카 브리아 또는 레캄비스에 대한 내성이 없거나 의심되지 않는 경우 기존 치료를 대체하는 완전 한 치료요법

유럽 (EMA)

12 세 이상 , 체중 35 kg 이상의 HIV-1 감염 환자에서 , 바이러스 (HIV-1 RNA <50 copies/mL) 가 억제되어 있고 안정적인 ART 를 받고 있으며 , 치료 실패 병력이 없고 보캄 브리아 또는 레캄비스에 대한 현재 또는 과거 내성이 없는 경우 기존 치료를 대체하는 완전한 치료요법

[표 13] 국가별 적응증 세 곳 모두 성인 적응증으로 시작했지만 미국과 유럽은 청소년 적응증을 추가한 반면, 국내 허 가는 아직 성인에 한정되어 있다. 138

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Cabenuva

3) 허가 타임라인 카베누바 허가 과정에서 주목할 것은 의약품을 허가하고 판매하는 형태가 국가별로 다르다는 점이다.

[그림 32] 카베누바 허가 과정 미국 FDA에서는 2021년 1월 21일 두 성분을 하나의 패키지로 구성한 카베누바가 최초 허가 되었다. 두 주사는 별도로 투여되지만, 처방과 유통에서는 카베누바라는 하나의 완전한 HIV 치 료제로 관리된다. 반면 영국과 한국에서는 cabotegravir와 rilpivirine이 보카브리아와 레캄비스라는 별도 제품 으로 허가되었다. 두 제품은 각각 별도의 허가번호와 포장을 가지지만, 어느 한 제품만 단독으로 사용하지 않고 반드시 함께 투여한다. 유럽 EMA에서 두 제품은 2020년 12월 17일에 허가되었 고, 한국 식약처에서는 2022년 2월 3일에 허가되었다. 이러한 차이는 두 성분의 개발회사와 지역별 허가·판매 전략이 서로 달랐기 때문이다. 보카브리 아는 비브 헬스케어사가, 레캄비스는 얀센사가 개발했다. 따라서 두 성분은 하나의 치료요법으 로 공동 개발되었지만, 제품에 대한 권리와 제조·품질관리는 각각의 회사가 담당하는 구조이다. 유럽은 이 권리 구조를 반영하여 각 회사가 자신의 제품에 대해 별도의 허가를 보유하게 두었다 고 볼 수 있다. 139

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Cabenuva 또한 두 성분은 개발 이력도 서로 다르다. Rilpivirine은 장기 지속형 주사제가 개발되기 전부 터 에듀란트라는 경구 HIV 치료제로 사용되고 있었다. 반면 cabotegravir는 장기 지속형 주사 제가 개발되면서 새롭게 등장한 성분이었다. 유럽에서는 보카브리아(경구 cabotegravir와 주사 용 cabotegravir), 에듀란트(경구 rilpivirine), 레캄비스(주사용 rilpivirine)로 나누어 각 성분 의 제형과 역할을 독립적으로 관리하기 편한 구조를 택했다. 각 성분을 별도 제품으로 허가하면 한 성분의 제형·제조공정·용법이 변경될 때 상대 성분의 허가 전체를 함께 변경하지 않아도 된다 는 관리상 이점이 있다. 이러한 이점에도 미국은 카베누바를 하나의 공동포장 제품으로 허가했다. 두 성분을 항상 함께 주문 및 공급할 수 있고, 한 성분만 누락되는 조제, 유통 오류를 줄일 수 있는 장점이 있기 때문 이다. 또한 처방자에게 하나의 HIV 치료 요법으로 인식시켜 제품명, 라벨, 유통 및 마케팅을 하 나로 통합할 수 있다.

4) 제형 • 보카브리아정 30mg: 흰색의 타원형 필름코팅정 • 보카브리아주: 흰색 내지 옅은 분홍색을 띄는 자유유동 현탁액이 갈색투명한 유리 바이알에 든 주사제 • 레캄비스주: 백색 내지 미백색의 눈에 보이는 이물질이 없는 현탁액이 투명한 유리바이알에 든 주사제

5) 용법 및 용량 (1) 투여 전 cabotegravir와 rilpivirine의 내약성을 확인하기 위해 경구 도입요법(oral leadin)을 선택적으로 시행할 수 있다. 보카브리아정 30 mg과 rilpivirine 25 mg을 1일 1회 식사와 함께 약 1개월(최소 28일) 복용한다. (2) 근육주사로만 투여하며, cabotegravir와 rilpivirine을 각각 둔부 근육에 주사한다. 정맥 투 여는 금지된다.

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Cabenuva (3) 월 1회 투여 요법 첫 투여 시 cabotegravir 600 mg + rilpivirine 900 mg을 1회 투여하고, 이후 매월 cabotegravir 400 mg + rilpivirine 600 mg을 투여한다. (4) 2개월 1회 투여 요법 초기에는 cabotegravir 600 mg + rilpivirine 900 mg을 1개월 간격으로 2회 투여한 후, 이 후 cabotegravir 600 mg + rilpivirine 900 mg을 2개월마다 투여한다. (5) 예정된 주사일을 지키는 것이 중요하며, 투여 일정이 지연될 경우 바이러스 억제 실패 및 내 성 발생 위험을 줄이기 위해 대체 경구요법 또는 주사 일정 조정을 고려한다.

6) 사용 시 주의사항 (1) Cabotegravir 또는 rilpivirine에 대한 내성(또는 의심되는 내성)이 있거나 이전 치료 실패 병력이 있는 환자에게 사용하지 않는다. 투여 전 HIV-1 바이러스 억제 상태(HIV-1 RNA <50 copies/mL)와 내성 여부를 확인해야 한다. (2) 주사 투여 일정을 지키는 것이 중요하며, 투여 지연 시 바이러스 재증식 및 내성 발생 위험이 증가할 수 있다. 예정된 주사 투여가 어려운 경우 경구 cabotegravir/rilpivirine 대체요법 을 고려한다. (3) 투여 후 주사 부위 반응(통증, 결절, 등)이 발생할 수 있으며, 대부분 경증 또는 중등도로 일 시적이다. (4) 간독성이 보고되었으므로 간질환 병력이 있거나 간 기능 이상이 있는 환자는 주의하며, 간독 성이 의심될 경우 간 기능 검사를 시행하고 투여 중단을 고려한다. (5) Cabotegravir와 rilpivirine은 약물상호작용 가능성이 있으므로 병용 약물을 확인해야 한 다. 특히 강력한 CYP3A 유도제, UGT1A1/UGT1A9 유도제와 병용 시 혈중 농도가 감소 하여 치료 효과가 저하될 수 있다. 병용 금기 약물: rifampicin, rifapentine, carbamazepine, oxcarbazepine, phenytoin, phenobarbital

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Cabenuva

임상 1) NCT02938520 : FLAIR 임상 Study to Evaluate the Efficacy, Safety, and Tolerability of Long-acting Intramuscular Cabotegravir and Rilpivirine for Maintenance of Virologic Suppression Following Switch From an Integrase Inhibitor in HIV-1 Infected Therapy Naive Participants (1) 연구 목적 본 연구는 ART 경험이 없는 HIV-1 감염 성인을 대상으로, 기존 경구용 단일 정제 요법으로 바 이러스를 억제한 후 이를 장기 지속형 주사제인 cabotegravir와 rilpivirine 병용 요법으로 전환 하였을 때의 효능, 안전성 및 내약성을 평가하기 위해 수행되었다.

(2) 연구 디자인 ① Methods 본 연구는 다기관, 무작위 배정, 공개 라벨, 활성 대조군, 평행 그룹, 제3상 비열등성 임상시험 (FLAIR)으로 설계되었다. 치료 요법 전환의 비열등성을 입증하기 위해, 초기 20주간의 도입기 (Induction Phase) 동안 매일 1회 ABC/DTG/3TC(트루메크)를 복용하여 바이러스 억제를 달 성한 환자들을 16주 차에 대조군과 실험군으로 1:1 무작위 배정(각 283명)하였다. 세부 투여 요 법은 아래와 같다. • 실험군 (주사 전환군): 장기 지속형 주사요법을 투여받은 군으로, 치료 과정은 2단계로 구성 되었다. • 초기 단계 (Oral Lead-in): 약물 내약성 확인을 위해 초기 약 4주간 경구용 cabotegravir 30mg와 rilpivirine 25mg을 매일 1회 복용하였다. • 유지 단계 (Injection): 이후 매월(4주 간격) cabotegravir LA(Long-Acting, 장기 지속형) 400 mg와 rilpivirine LA 600 mg을 정기적으로 근육 주사하여 치료 효과 를 유지하였다.

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Cabenuva • 대조군 (경구 유지군) : 기존의 표준 ART를 유지하는 군으로, 바이러스 DNA 합성을 방 해하는 NRTIs 백본(ABC, 3TC)과 INSTIs(DTG)가 결합된 ABC/DTG/3TC(트루메크, 600mg/50mg/300mg)를 도입기와 동일하게 1일 1회 경구 복용하였다.

[그림 33] 임상시험 설계 본 임상 시험은 48주 차에 1차 평가변수를 평가한 후 약 100주 차까지 유지기(Maintenance Phase)를 진행하며, 96주 차까지 바이러스 억제가 유지된 환자들에게는 연장기(Extension Phase)를 통해 주사 요법으로 전환하거나 연구를 계속할 수 있는 옵션이 제공되었다. 본 연구의 1차 평가변수는 치료 시작 후 48주 차 시점에서 FDA Snapshot algorithm을 적 용하여 확인된 ‘바이러스학적 실패(Virologic Failure)’ 비율로, 48주 차(±6주) 마지막 검사 또 는 그 이전 중단 시점의 혈장 HIV-1 RNA 수치가 50 copies/mL 이상인 환자의 비율로 정의 하였다. 2차 평가변수에는 확진된 바이러스학적 실패(Confirmed Virologic Failure, CVF), 48주 차 바이러스 억제 성공률(HIV-1 RNA < 50 copies/mL), 이상 반응 발생률, 주사 부위 반응, 부작 용으로 인한 중단률, 면역력 지표(CD4+ 림프구 수 변화) 및 환자 선호도가 포함되었다.

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Cabenuva ② Participants & Arms 본 연구는 스크리닝 시 혈장 HIV-1 RNA 농도가 1,000 copies/mL 이상이며, 항레트로바이 러스 약물 치료 기간이 10일 이하인 18세 이상의 ART 치료 경험이 없는 남녀를 대상으로 했다. 총 809명이 적합성 평가를 받아 631명이 도입기를 시작하였고, 도입기 종료 후 바이러스 억제 에 성공한 566명이 실험군과 대조군으로 무작위 배정되었다. 상세한 포함/제외 기준 및 참여자 특성은 다음과 같았다. • 포함 기준 (Inclusion criteria) • 18세 이상 성인 HIV-1 감염자 • HIV 확진 후 ART 치료 기간이 10일 이하며, INSTIs 또는 NNRTIs 노출 이력이 없 는자 • 스크리닝 시 혈장 HIV-1 RNA 수치가 1,000 copies/mL 이상인 자 • 가임기 여성의 경우 정해진 기간 효과적인 피임법 사용 동의자 • 제외 기준 (Exclusion criteria) • 임신, 수유 중이거나 계획이 있는 여성 • 중등도~중증 간 기능 장애(ALT > 3x ULN) 및 불안정한 간 질환(간경변 등) 환자 • HBV 감염자(HBsAg 양성) 및 48주 내 치료가 필요한 C형 간염 환자 • 크레아티닌 청소율이 50mL/min/1.73m2 미만인 신장 기능 저하자 • 조절되지 않는 발작 장애, 자살 위험, 활동성 악성 종양 (전신 치료가 불필요한 카포시 육종 제외) • 검증된 Grade 4 실험실 수치 이상자 • 시험 약물 알레르기 보유자 • HLA-B*5701 양성이며 abacavir를 포함하지 않는 대체 약물 사용 불가자 • INSTIs 또는 NNRTIs 노출 이력 및 내성 증거(K103N 제외)가 있는 자 • 대상자 특성: 무작위 배정된 환자의 평균 연령은 주사군 36.0세, 경구군 35.9세였으며 남성 이 약 77%를 차지했다. 인종 분포는 백인/유럽계(약 70~74%), 아프리카/흑인(16~19%), 아시아계 등으로 두 군에 균등하게 배정되었다.

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Cabenuva ③ 평가변수 Outcome Measure - 1차 평가변수 본 연구의 1차 평가변수는 48주 시점에서 FDA Snapshot algorithm을 기준으로 혈장 HIV1 RNA가 50 copies/mL 이상인 바이러스학적 실패 환자의 비율을 평가하는 것이다. 이를 통 해 월 1회 근육주사 cabotegravir LA와 rilpivirine LA 병용요법이 기존 경구 ART에 대해 비 열등한지를 평가하였다. - 2차 평가변수 본 연구의 2차 평가변수는 48주 시점에서 혈장 HIV-1 RNA가 50 copies/mL 미만으로 억제 된 환자의 비율(FDA Snapshot), CVF(연속 2회 HIV-1 RNA ≥200 copies/mL), CD4+ T cell 수 변화, 건강 관련 삶의 질 및 치료 만족도(HIVTSQ, HAT-QoL 등) 등을 평가하는 것이다.

(3) 연구 결과 ① Outcomes - 1차 평가변수 결과 본 임상시험의 1차 평가변수인 48주 차 시점 바이러스 억제 실패율(HIV-1 RNA ≥ 50 copies/mL)을 분석한 결과, 월 1회 장기 지속형 주사 전환군은 2.1%(6/283명), 경구 유지 대조군 은 2.5%(7/283명)로 확인되었다. 이는 장기 지속형 주사요법이 기존 경구 요법 대비 유효성 측 면에서 비열등성을 입증한 결과이다. - 2차 평가변수 결과 2차 평가변수인 바이러스 억제 성공률(HIV-1 RNA < 50 copies/mL)은 장기 지속형 요법군 에서 93.6%, 경구 유지 대조군에서 93.3%로 두 그룹 모두 90% 이상의 높은 억제율을 달성하 였다. CVF 역시 두 군 모두 1% 내외로 매우 낮았으며, CD4+ 림프구 수치도 대등하고 안정적인 면역 회복 상승 결과를 보였다. 환자 선호도 평가(PRO)에서는, 주사요법 경험자의 90% 이상이 기존 경구제보다 월 1회 주사 요법을 압도적으로 선호한다고 응답하였다. 매일 복약에 따른 심리 적 부담 감소 및 일상생활의 제약이 유의미하게 개선된 점이 주된 이유였다. ② Adverse Events 유지기 동안의 안전성을 평가한 결과, 전체 이상 반응 발생률은 장기 지속형 주사군(94%, 267

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Cabenuva 명)이 경구 유지군(80%, 225명)보다 높았다. 이는 전적으로 주사 투여에 따른 국소적 부작용에 기인한 것으로, 주사군의 80%(227명)가 통증, 결절 등을 포함한 주사 부위 반응을 경험하였다. 그러나 전체 ISR의 99%는 1~2등급의 경증이었고 3일 이내에 자연 소실되었으며, Grade 3 이 상의 주사 부위 통증은 4%(11명)에 그쳤다. 주사 부위 반응을 제외한 흔한 부작용 발생률은 비인두염(주사군 20% vs 경구군 17%), 두통 (14% vs 7%), 상기도 감염(13% vs 10%), 설사(11% vs 9%) 등으로 유사했다. 다만 발열은 주사군(8%)이 경구군(1%)보다 상대적으로 높았다. Grade 3 이상의 중증 이상 반응은 주사군 11%(31명), 경구군 4%(11명)로 나타났다. 이상 반 응으로 인해 임상 연구를 중단한 환자는 주사군 3%(9명), 경구군 1%(4명)로 두 군 모두 매우 낮 았으며, 그 중 주사 부위 통증 등 주사 부위 반응으로 인한 중단은 단 1%(4명)로 우수한 내약성 을 보였다. 두 그룹 모두 이상 반응으로 인한 사망 사례는 발생하지 않았다.

(4) 결론 본 임상시험(FLAIR)을 통해 cabotegravir와 rilpivirine으로 구성된 장기 지속형 주사제로의 전환 요법은 기존 1일 1회 표준 경구 3제 요법(ABC/DTG/3TC)과 비교하여 대등한 수준의 강 력한 항바이러스 효능(48주차 90% 이상 억제 유지)을 입증하였다. 주사군에서 주사 부위 반응 이 빈번하게 보고되었으나, 대부분 임상적으로 관리가 가능한 경증(Grade 1-2)이었으며 부작용 으로 인한 약물 중단율은 약 1%로 매우 낮아 안전성과 내약성이 뛰어남이 확인되었다. 특히 매 일 복용해야 했던 기존 방식을 연 12회 주사로 대체함으로써, 환자의 치료 부담 및 심리적 낙인 을 현저히 줄이고 삶의 질을 극대화하였다. 결론적으로 이 주사요법은 환자의 선호도가 매우 높 으며, 향후 HIV 치료 패러다임을 경구제에서 장기 지속형 주사제로 전환하는 데에 있어 성공적 이고 안정적인 새로운 선택지로서 가치가 높다.

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2) NCT02951052 : ATLAS 임상 Study Evaluating the Efficacy, Safety, and Tolerability of Switching to Long-acting Cabotegravir Plus Long-acting Rilpivirine From Current Antiretroviral Regimen in Virologically Suppressed HIV-1-infected Adults (1) 연구 목적 본 연구는 바이러스가 성공적으로 억제된 HIV-1 감염 성인을 대상으로, 기존 경구용 ART를 장기 지속형 주사제인 cabotegravir와 rilpivirine 병용 요법으로 전환하였을 때의 효능, 안전성 및 내약성을 평가하기 위해 수행되었다.

(2) 연구 디자인 ① Methods 본 연구는 바이러스가 억제된 HIV-1 감염 성인 환자를 대상으로 하는 다기관, 무작위 배정, 이 중맹검, 활성 대조군 제 3상 임상시험으로 설계되었다. 치료 요법 전환의 비열등성을 입증하기 위해, 기존의 표준 경구 치료법을 유지하는 대조군과 장기 지속형 주사제를 투여하는 실험군을 설정하였다. ② Participations & Arms 본 연구는 ART 경험이 있으며 최소 6개월 동안 약물 변경이나 바이러스학적 실패 없이 ART를 지속적으로 받아온 18세 이상의 성인 환자를 대상으로 했다. 총 705명이 선별되었으며, 616명 이 실험군과 대조군으로 무작위 배정되었다. 포함 기준과 제외 기준은 다음과 같았다. • 포함 기준 (Inclusion criteria) • 18세 이상 성인 HIV-1 감염자 • 최소 6개월 이상 안정적인 ART를 유지한 자 • 최근 12개월 동안 최소 2회 이상의 혈액 검사에서 HIV-1 RNA 수치가 모두 • 50 copies/mL 미만인 자

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Cabenuva • 제외 기준 (Exclusion criteria) • 최근 6개월 내 혈액 검사에서 HIV-1 RNA 수치가 50 copies/mL 이상인 자 • 치료 실패로 ART 변경한 이력이 있는 환자 대조군과 실험군은 1:1로 308명씩 무작위 배정하였으며, 세부 투여 요법은 아래와 같다. • 실험군: 장기 지속형 주사요법을 투여받은 군으로, 치료 과정은 3단계로 구성되었다. • 초기 단계: 약물 내약성 평가를 위해 초기 4주간 경구용 cabotegravir 30 mg와 rilpivirine 25 mg을 매일 1회 복용하였다. • 도입 단계: 체내 약물 농도를 신속히 확보하기 위해 경구 복용 이후 고농도의 cabotegravir LA 600 mg와 rilpivirine LA 900 mg을 근육주사하였다. • 유지 단계: 이후 4주 간격으로 cabotegravir LA 400 mg와 rilpivirine LA 600 mg 을 정기적으로 근육주사하여 치료 효과를 유지하였다. •

대조군: 기존의 표준 ART를 유지하는 군으로, 일반적으로 2종의 NRTIs를 기본으로 하고 INSTIs, NNRTIs 또는 PIs 중 하나를 조합한 치료제를 1일 1회 경구로 투여받았다.

[그림 34] 임상시험 설계

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Cabenuva 본 임상 시험은 48주차에 1차 평가변수 분석을 완료한 후, 52주차부터 확장기(Extension phase)를 운영하였다. 이 기간 동안 연구 참여자들은 기존 연구에 잔류하거나, 장기 지속형 요 법의 효능을 추가로 탐색하는 별도의 ‘ATLAS-2M’ 임상으로 전환하여 치료를 계속할 수 있도 록 하였다. ③ 평가변수 Outcome Measure - 1차 평가변수 본 연구의 1차 평가변수는 치료 시작 후 48주차 시점에서 확인된 바이러스학적 실패(Virologic Failure)를 경험한 환자의 비율로 정의하였다. 이때 48주차에 혈장 내 HIV-1 RNA 수치가 50 copies/mL 이상으로 측정된 환자를 치료 실패로 간주하였다. - 2차 평가변수 1차 평가변수 외에 주요한 2차 평가변수에는 아래와 같은 항목이 포함되었다. • 확진된 바이러스학적 실패(Confirmed Virologic Failure, CVF): 혈장 HIV-1 RNA 수치 가 200 copies/mL 이상으로 연속 2회 측정되는 경우 • 바이러스 억제 유지율: 49주차에 HIV-1 RNA 수치가 50 copies/mL 미만으로 유지된 환 자의 비율

(3) 연구 결과 ① Outcomes - 1차 평가변수 결과 본 임상시험의 1차 평가변수인 48주차 시점 바이러스 억제 실패율(HIV-1 RNA ≥ 50 copies/mL)을 분석한 결과, 장기 지속형 주사요법군은 1.6%, 경구용 활성 대조군은 1.0%로 두 군 간의 조정된 차이는 0.6%p(95% CI: -1.2 ~ 2.5)로 확인되었다. 이는 장기 지속형 주사 요법 이 기존의 경구용 표준 ART 대비 사전에 설정된 비열등성 한계치 내에 있음을 의미하며, 바이러 스 억제에 있어 통계적으로 비열등한 항바이러스 활성을 유지함을 입증하였다.

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[그림 35] 1차 평가변수 결과 - 2차 평가변수 결과 2차 평가변수인 바이러스 억제 유지율을 분석한 결과, 48주차에 HIV-1 RNA 수치가 50 copies/mL 미만으로 유지된 환자의 비율은 장기 지속형 요법군에서 92.5%, 경구용 활성 대 조군에서 95.5%로 나타났다. 두 군 간의 조정된 차이는 -3.0%p(95% CI: -6.7 ~ 0.7)로, 이 는 2차 주요 평가변수 측면에서도 장기 지속형 요법이 경구 치료법 대비 비열등함을 입증한다. ② Adverse Events 본 연구에서 장기 지속형 주사요법의 안전성을 평가한 결과는 다음과 같다. 먼저 이상반응 발생 률을 살펴보면, 4주 간의 경구 투여 도입기 동안 이상 반응은 드물게 보고되었다. 이 기간에 3명 의 참가자가 연구를 중단하였다. 유지기 동안 이상 반응은 장기 지속형 주사군(95%)이 경구 투 여군(71%)보다 높은 빈도로 보고되었는데, 이는 주로 주사 부위 반응에서 기인했다. 주사 부위 반응이란 근육주사 등을 통해 약물을 투여한 부위에 나타나는 국소적인 반응으로 본 임상에서는 통증(75%), 결절(12%), 경결(10%), 부종(7%) 순으로 흔하게 나타났다. 장기 지속형 주사군에 서 83%의 참가자가 주사 부위 반응을 경험하였으나, 99%는 경미하거나 중간 정도의 중증도로

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Cabenuva 확인되었다. 주사 부위 반응으로 인해 연구를 중단한 참가자는 4명(1%)이었다. 주사 부위 반응 을 제외한 약물 관련 이상 반응은 장기 지속형 주사군에서 29%로 경구 투여군의 3%보다 빈번 하게 나타났으나, 주로 1~2등급의 경미하거나 중간 수준의 중증도를 보였다. 3등급 이상의 이상 반응 중 주사 부위 반응 외에 보고된 사례로는 발열, 구역, 설사, 두통 및 리파아제 수치 상승 등 이 포함되었으며, 주사군의 8%에서 나타났다.

(4) 결론 본 임상시험을 통해 cabotegravir와 rilpivirine으로 구성된 장기 지속형 주사요법은, HIV-1 바이러스 억제가 안정적으로 유지되는 환자를 대상으로 기존의 1일 1회 경구용 표준 ART와 비 교하여 비열등한 항바이러스 효능을 입증하였다. 장기 지속형 요법군에서 주사 부위 반응이 높은 빈도로 관찰되었기는 하나, 이는 주로 경미하거 나 중등도의 일시적 증상이었으며 치료 중단으로 이어지는 사례는 극히 드물었다. 또한, 환자 보 고 결과 측면에서 본 요법은 기존 경구 요법 대비 우수한 치료 만족도와 선호도를 나타내었다. 종 합하면, 본 장기 지속형 주사요법은 HIV-1 감염 환자의 복약 순응도를 개선하고 삶의 질을 향상 시킬 수 있는 새로운 치료 전략으로, 임상적 가치가 충분한 것으로 판단된다.

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급여 1) 한국 급여 카베누바는 바이러스학적 측면에서 HIV-1 RNA<50 copies/mL 수준으로 억제되어 있고, 치 료 실패 이력이 없는 성인 환자에서 HIV-1 감염 치료를 위한 장기 지속형 주사제이다. 이 약은 cabotegravir와 rilpivirine 두 가지 성분으로 구성되어 있고, 해당 성분에 대한 내성 유무를 확 인하기 위해 환자는 주사제 투여에 앞서 약 1개월 동안 같은 성분의 경구 정제를 복용한다. 카베 누바는 국내 건강보험 급여 등재 과정에서 통합 상표명이 아닌, 구성 성분별 개별 약제인 ‘보카브 리아정, 보카브리아주, 레캄비스주’의 단일 ‘약제 요양급여의 적정성 평가결과’ 문서를 통해 그 결과가 공개되었다. 통합 상표명이 아닌 개별 품목군 명의의 단일 문서로 공고된 것은 해당 약물 이 두 제약사(GSK, 한국얀센)의 협업 및 병용요법으로 승인된 특수한 케이스이기 때문이다. 그 렇기에 해당 문서에서는 카베누바를 ‘신청품 병용요법’으로 명명한다. 2024년 제12차 약제급여평가위원회(2024.12.5.)는 카베누바 급여의 적정성이 있다고 판단했 다. 이에 따라 에이즈치료제 급여 목록에 보카브리아정, 보카브리아주 및 레캄비스주가 추가되어 국내 건강보험 급여가 공식 적용되었다(보건복지부 고시 제2025-51호, 시행일자 2025.4.1.).

(1) 평가 내용 ① 진료상 필수 여부 카베누바는 바이러스학적 측면에서 HIV-1 RNA<50 copies/mL 수준으로 억제되어 있고, 치 료 실패 이력이 없으며 cabotegravir 또는rilpivirine에 알려진 또는 의심되는 내성이 없는성인 환자에서 HIV-1 감염 치료를 위한 병용요법으로 허가 받은 약제이다. 그러나 평가 당시 abacavir, lamivudine, dolutegravir 등이 등재되어 있으므로 대체가능성을 고려하면 진료상 반드시 필요하다고 판단되는 약제에 해당한다고 보기 어렵다. ② 임상적 유용성 카베누바는 HIV 치료에서 최초로 허가된 장기 지속형 주사요법이다. 그렇기에 기존 경구 ART 대비 비열등성을 입증할 필요가 있다. 이를 위해 약제급여평가위원회에서 살펴 본 임상시험은 다 음과 같다. 152

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Cabenuva • FLAIR, Q4W, 비열등성시험 ART를 받은 적 없는 18세 이상 HIV-1 감염인을 대상으로 유도기간 동안 트리멕정 투여 후 바 이러스가 억제된 환자에서 경구투여 지속 대비 카베누바 4주 요법의 효능과 안정성을 평가한다. • ATLAS, Q4W, 비열등성시험 바이러스학적 실패가 없고 최소 6개월간 경구 3제 요법(2NRTIs+3rd agent)을 유지 중인 성인 HIV-1 환자를 대상으로 기존 경구 치료제 대비 카베누바 4주 요법의 효능과 안전성을 평가한다. • SOLAR, Q8W, 비열등성시험 최소 6개월간 바이러스 억제 상태의 성인 HIV-1 환자 중 빅타비정을 중단 없이 투여 받고 있 는 환자를 대상으로, 카베누바 8주 요법 전환 또는 경구 투여 지속군으로 2:1 무작위배정 후 대 조한다. 이때 카베누바 군은 경구 도입요법을 시행하는 군과 바로 주사요법을 시작하는 군으로 나눈다. • ATLAS-2M, Q8W vs. Q4W, 비열등성시험 바이러스학적 실패가 없고 최소 6개월 간 경구 3제 요법(2NRTIs+3rd agent)을 유지 중인 성 인 HIV-1 환자 또는 ATLAS 시험에 참여했던 환자를 대상으로 카베누바 8주 요법과 4주 요법 의 효능과 안전성을 평가한다. 위의 주요 임상시험에서 카베누바의 기존 경구 치료제에 대한 비열등성 및 내약성을 입증하였으 며, 가장 흔한 부작용은 통증, 부기, 멍이나 결절 등 주사 부위 반응이었다. 기존 치료제와 비슷한 수준의 치료 효과를 기대할 수 있음에도 투약 횟수를 연간 6회로 줄여 환자의 복약 순응도를 높 이고 내성 발생 위험을 낮추었다는 점에서 임상적 유용성이 확인되었다.

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Cabenuva ③ 비용 효과성 카베누바의 급여기준(안), 임상연구문헌, 제외국 평가 및 학회의견 등을 고려하여 현행 경구 ART를 대체약제로 선정하였다. 대체요법은 다음과 같다. • 단일정 복합제(STR): 트리멕정, 젠보야정, 빅타비정, 델스트리고정, 도바토정 • 다제 요법(MTR): 3제 요법(2NRTIs + 3rd agent) 및 2제 요법 • 2NRTIs: 트루바다정 등, 데스코비정, 키벡사정 등 • 3rd agent: INSTIs, NNRTIs, PIs • 2제 요법: 도바토정, 줄루카정 등 카베누바의 1일 소요비용은 대체요법 가중 1일 소요비용과 동일하므로 비용효과적이라 판단했 다. ④ 재정 영향 제약사 제출 예상사용량을 기준으로 카베누바의 도입 후 대체약제의 대체로 인한 재정 증분은 없다. ⑤ 제외국 약가집 수재 현황 카베누바는 A8 국가 중 8개국(미국, 영국, 독일, 프랑스, 이탈리아, 스위스, 일본, 캐나다) 약 가집에 모두 수재되어 있다. 결론적으로 카베누바는 기존 경구 치료제 대비 바이러스 억제 효과의 비열등성과 경제적 동등성 을 입증함과 동시에, 1-2개월 간격 주사를 통한 복약 투약 편의성 및 치료 만족도 증대 등 환자 의 삶의 질 향상에 대한 임상적 가치를 인정받아 급여가 승인되었다.

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Cabenuva (2) 최종 약가 투여

제품코드

제품명

업체명

규 격

단 위

상한금액

주사

650003241

보카브리아주(카보테그라비 르)_(0.6 g/3mL)

(주)글락소스 미스클라인

병

991,802

주사

646902801

레캄비스주사(릴피비린) _(0.9 g/3mL)

(주)한국얀센

병

434,550

내복

625900130

빅타비정_(1정)

길리어드 사이언스 코리아(유)

병

23,030

[표 14] 건강보험심사평가원. 약제 급여목록 및 급여상한금액표_(2025.4.1.). 보카브리아주와 레캄비스주로 구성된 카베누바(2개월 간격 투여 기준)의 1회 투여 비용은 1,426,352원으로, 대표적 경구 치료제인 빅타비정(1정 당 23,030원)의 2개월 복용 비용(60 정 기준 1,381,800원)과 비교했을 때 유사한 비용 수준을 형성한다. 이처럼 카베누바는 기존 경구제 대비 약제비 측면에서는 큰 차이가 없으나, 2개월에 1회 투여하는 방식을 통해 매일 약 을 복용해야 하는 환자의 부담을 줄이고 복약 순응도를 유의미하게 향상시킬 수 있다는 점에서 임상적 의의를 가진다.

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2) 영국 급여 미국에서는 ‘카베누바’라는 단일 공동 포장(co-packaged) 형태로 허가 받아 공급되고 있는 반 면, 한국과 영국에서는 cabotegravir, rilpivirine이 별도의 제품명으로 허가를 받았고 ‘Cabotegravir with rilpivirine’으로 경제성 평가가 이루어졌다. 앞선 허가 파트에서 살펴 봤듯이, cabotegravir with rilpivirine은 이미 바이러스 억제가 어느정도 이루어져 있으며 NNRTIs와 INSTIs에 저항성을 가지지 않는 환자를 대상으로 사용되고 있다. 보카브리아는 30일 경구 투여 시 £638.57(약 124만 원), 2달에 1번 정맥 주사 시 £1,197.02(약 233만원)의 비용이 들며, 에듀란트정과 레캄비스주는 각각 £200.27(약 39만원), £440.47(약 85만원)의 비용이 소요된 다. 구체적인 비용은 명시되어 있지 않지만, NHS에는 cabotegravir with rilpivirine이 이보다 할인된 가격으로 공급되고 있다. NICE TA의 경제성 평가를 살펴보면, cabotegravir with rilpivirine은 매일 약을 복용해야 하 는 부담을 덜어줄 환자의 미충족 의료수요와 HIV 감염에 대한 사회적 낙인(stigma)이 경구 복 약 순응도를 저하시킬 수 있다는 점이 경제성 평가에 반영되었다. 치료 성공 여부를 결정하는 환 자의 복약 순응도는 부작용, 독성, 심리적 이슈나 생활 패턴 등과 연관되어 있다. 특히 HIV 치료 제의 경우, 약을 복용하는 모습이 드러나는 상황에 대한 불안감이 복약 순응도에 큰 영향을 미친 다고 한다. 경구 투여 시 환자의 복약 순응도 감소를 0%라고 보수적으로 잡은 경우에도, 비용효 과성은 질보정생존연수(Quality-adjusted-life-year, QALY) 당 £30,000 이하로 책정되어 효과적이라고 판단되었다. 이러한 순응도 가정과 낙인 때문에 적정 ICER (£20,000~30,000) 범위 내의 높은 수준에 가까운 값도 수용 가능하다는 결론에 도달하여 급여가 이루어지고 있다.

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3) 미국 약가와 HIV 치료 전략 비브 헬스케어사에서 공개한 자료에 따르면 카베누바를 2달에 한 번 정맥 주사를 하는 경우 $7,132.96(약 1,045만원), 1달에 한 번 정맥 주사를 하는 경우 $4,755.31(약 697만원)의 비 용이 든다. 또한, 주사를 맞기 전 먹는 약을 이용해 체내 반응을 미리 확인하는 단계인 경구 도입 요법 단계에서 필요한 약은 환자에게 무료로 제공된다. 미국에서 HIV는 타 질환에 비해 체계적으로 관리되고 있는 편이다. 환자가 치료받지 않는 경우 장기적인 의료비가 훨씬 많이 소요된다는 점과 총론에서 살펴본 Undetectable = Untransmittable(U=U)처럼 HIV 감염인 치료의 이점 때문에 다양한 지원 프로그램이 운영되고 있다. Ryan White CARE Act는 1990년 미국 의회가 제정한 미국의 연방 법률로, HIV 감염인에게 의료 및 지원 서비스를 제공하는 최대 규모의 연방 자금 프로그램이다. 비브 헬스케어사의 copay 지원 프로그램(Patient Support Program)은 조건을 충족하는 환자에게 본인 부담금의 일부 또 는 전부를 지원해준다. 이 외에도 민간 보험, AIDS Drug Assistance Program(ADAP) 등이 존재하여 이러한 지원을 통해 환자 본인 부담금이 사라지거나 치료제가 거의 무료에 가깝게 공급 되어 환자들의 부담을 대폭 감소시켜주고 있다.

4) 기타 국가 급여 호주의 PBS(The Pharmaceutical Benefits Scheme)는 카베누바의 DPMQ(Maximum Quantity Price, 처방 최대 수량에 대한 정부 기준 상한가)를 2,828.99AUD(약 290만 원), 환 자 본인 부담금 상한선을 25AUD(약 2만 5천 원)로 정하였다. 이후 의사가 조건을 계속 충족한 다고 판단하는 경우 지속적으로 PBS 급여를 받을 수 있게 된다. 캐나다의 경우 ICER 값이 임계값 $50,000 이하인 QALY 당 $6,815로 책정되어 비용 효과 성이 입증되었다. 마지막으로 독일의 경우에도 Annex XII(Arzneimittel-Richtlinie Anlage XII)에 등재되어 법정 건강 보험 제도를 통해 GKV에서 급여가 이루어지고 있다.

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감염병 시장의 성장 모델과 구조적 차이: HIV와 결핵 치료 패러다임을 중심으로

Cabenuva

동향 카베누바는 매일 복용하던 경구 ART를 장기 지속형 주사요법으로 전환했다는 점에서 중요한 의미를 가진다. 이는 HIV 치료의 관리 방식 자체를 변화시킨 치료 패러다임 전환으로 평가된다. 카베누바는 환자 경험 개선을 통해 높은 환자 선호도를 확보했다. 미국 실제 진료자료를 분석한 BEYOND 연구에서는 경구 치료에서 장기 지속형 주사요법으로 전환한 환자의 97%가 12개월 후에도 주사요법을 선호하는 것으로 나타났다. 주요 선호 이유는 매일 복약 시간을 기억해야 하 는 부담이 감소한다는 점이었다. 복약 편의성 향상, 약물을 항상 휴대하지 않아도 되는 점, 치료 사실이 타인에게 노출될 가능성이 감소한다는 점 역시 긍정적으로 평가됐다. 또한 치료 만족도는 전환 전 평균 56.4점에서 12개월 후 63.6점으로 증가했다. 특히 카베누바는 HIV 치료와 관련된 낙인과 심리적 부담을 감소시키는 효과가 두드러졌다. BEYOND 연구에서 HIV 치료와 관련된 낙인을 전혀 느끼지 않는다고 응답한 환자의 비율은 치 료 시작 시 42%에서 12개월 후 83%로 증가했으며, 치료 중이라는 사실을 일상에서 전혀 의식 하지 않는다는 응답 역시 34%에서 72%로 증가했다. 이러한 환자 선호도 향상은 복약순응도 개선으로 이어졌다. 2026년 발표된 LATITUDE 3상 연 구에서는 기존 경구 치료에서 복약 어려움을 경험했던 환자들을 대상으로, 먼저 바이러스 억제 를 달성한 후 카베누바로 전환하는 경우와 기존 매일 복용 경구요법을 유지하는 경우를 비교했다 . 48주 동안 치료 실패율은 카베누바군 22.8%, 기존 경구요법군 41.2%로 순응도 문제를 개선 하는 모습을 보였다. 높은 환자 선호도와 치료 편의성은 시장 성장으로도 이어졌다. 카베누바는 매년 약 40% 수준 의 매출 성장을 기록하며 빠르게 블록버스터 의약품으로 성장했다. 다만 전체 HIV 치료 시장에서 는 약 7%의 점유율을 차지하는 수준으로, 여전히 시장의 중심은 경구 치료제이다. 그럼에도 카 베누바가 중요한 이유는 현재 유일한 완전 장기지속형 HIV 치료요법으로서 장기주사 치료 시장 을 선도하고 있기 때문이다.

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중앙대학교 약학대학 API 2026-1 Vol.6

Cabenuva 카베누바의 2025년 글로벌 매출은 약 14억 파운드를 기록했으며, 2026년 1분기 매출 역시 전 년 동기 대비 약 31% 증가했다. 이는 카베누바가 초기의 제한적인 주사 치료 옵션에서 실제 임 상 현장에서 활용되는 치료제로 자리 잡고 있음을 보여준다. 카베누바가 장기지속형 HIV 치료 시장을 개척하면서 경쟁사들은 더 긴 투여 간격을 목표로 개발을 진행하고 있다. 대표적인 경쟁 약물은 길리어드사의 캡시드 억제제 lenacapavir이다. Lenacapavir는 치료 목적으로 사용할 경우 다제내성 HIV 환자에서 다른 항레트로바이러스제 와 병용해야 하므로, 두 성분만으로 완전한 치료요법을 구성하는 카베누바와는 대상 환자와 치료 방식에서 차이가 있다. 따라서 카베누바는 현재 장기지속형 HIV 치료 시장에서 독점적인 위치 를 유지하고 있으며, 경쟁 약물에 의해 대체되기보다는 당분간 시장을 주도할 것으로 전망된다.

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감염병 시장의 성장 모델과 구조적 차이: HIV와 결핵 치료 패러다임을 중심으로

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중앙대학교 약학대학 API 2026-1 Vol.6

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3.3 Yeztugo/ Sunlenca

선렌카 허가······························· 164p 예즈투고/예이투오 허가················· 169p 경제성 평가······························· 190p 급여········································ 195p 동향········································ 202p

최재용 cbenny@naver.com 백승원 gswbaek100@gmail.com 박정민 ivypark0114@gmail.com 박현진 hyunjin001203@gmail.com 장인성 janginsung2000@gmail.com

감염병 시장의 성장 모델과 구조적 차이: HIV와 결핵 치료 패러다임을 중심으로

Sunlenca

선렌카 허가 선렌카(Sunlenca®; lenacapavir)는 길리어드 사이언스(Gilead Sciences)사에서 개발한 세 계 최초의 캡시드 억제제이다. 기존의 항레트로바이러스제들이 역전사 효소, 단백질 분해 효소 를 표적으로 하는 것과 달리 선렌카는 HIV-1 캡시드 단백질의 다단계 기능을 방해하는 독창적인 기전을 가진다. 이러한 특성은 기존의 다제내성 항레트로바이러스 요법에 실패한 환자들에게 6 개월에 1회 주사함으로써 초장기 지속형으로 투약 편의성을 크게 개선하였다. 현재 선렌카는 한 국, 미국, 유럽 등 주요 국가에서 다제내성 HIV-1 감염 치료를 위한 병용 요법으로 승인되어 사 용되고 있다.

1) 적응증 각 국가별 선렌카의 최초허가일자와 적응증(2026년 7월 기준)을 정리하면 아래와 같다. 최초 허가 일자

적응증(2026년 7월 기준)

한국 (식약처)

2026.04.07

기존 ART 실패로 다른 효과적인 치료 요법을 제공할 수 없는 다 제내성 HIV-1 감염 성인 환자에서 다른 항레트로바이러스제와 병용요법

미국 (FDA)

2022.12.22

기존 ART에 실패하고 다른 항레트로바이러스제와 병용하는 다제 내성 HIV-1 감염 성인 환자의 치료

2022.08.17

다른 항레트로바이러스제와 병용하여 바이러스 억제 요법을 구성 하는 것이 불가능한 다제내성 HIV-1 감염 성인 환자의 치료 - 주사제: 최종 유지 치료용 - 정제/알약: 주사 투여 전 경구 유도용

유럽 (EMA)

[표 15] 선렌카 적응증 선렌카는 2022년 8월 17일에 EMA에서 최초로 허가되었고 이후 2022년 12월 22일에 미국, 2026년 4월 7일에 한국에서 허가되었다. 현재 한국, 미국, EMA는 모두 기존 항레트로바이러스 치료제에 내성이 생기거나 기존 항레트로바이러스 치료제로 치료가 불가능한 다제내성 HIV-1 감 염 성인 환자를 대상으로 하고 있다. 다만 지역에 따라 적응증의 세부 적용에는 차이가 있다. 미국

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중앙대학교 약학대학 API 2026-1 Vol.6

Sunlenca FDA 라벨은 치료제 전체의 적응증을 포괄적으로 규정했지만 유럽 EMA 및 미국 MHRA의 SmPC 문 서는 주사제와 알약을 각각 최종 유지 치료용과 주사 투여 전 경구 유도용으로 구분하여 규정하고 있다.

2) 허가 타임라인 각 국가별로 선렌카가 어떤 허가 심사 과정을 거쳐왔는지 허가 타임라인을 정리하면 아래와 같다.

한국 (식약처)

미국 (FDA)

유럽 (EMA)

허가 일자

내용

2026.04.07

다제내성 HIV-1 감염 성인 환자 치료를 위한 국내 품목 허가 승인 (제품명: 선렌카)

2021.06.28

미국 FDA에 다제내성 HIV-1 치료제로 품목 허가 신청(NDA 제출)

2021.12.21

FDA, 주사제 용기 호환성 문제로 임상 보류 명령

2022.03.01

FDA로부터 심사 완료 보완요구서(CRL) 수령

2022.05.16

유리 용기 변경 제출 후 FDA, 임상 보류 해제

2022.06.27

미국 FDA에 품목 허가 재신청

2022.12.22

다제내성 HIV-1 감염 성인 환자 치료를 위한 최초 허가 (제품명: 선렌카)

2025.06.18

HIV PrEP 적응증 확대 및 신약 최종 승인 (제품명: 예즈투고)

2022.08.17

다제내성 HIV-1 감염 성인 환자 치료를 위한 최초 허가 (제품명: 선렌카)

2025.08.25

HIV-1 PrEP 적응증 확대 및 최종 시판 허가 (제품명: 예이투오)

[표 16] 선렌카 국가별 허가 타임라인 - 한국 식품의약품안전처가 2026년 4월 7일에 수입 희귀의약품인 선렌카주와 선렌카정의 품목 허가 를 최종 승인한 후 아직 개정된 바가 없다. - 미국 미국에서 선렌카는 최초 허가 과정에서 주사제 용기의 호환성 문제로 한 번 난항을 겪었으나 이 후 성공적인 적응증 확대를 이어왔다. 2021년 6월에 최초 품목 허가 신청이 이루어졌으나 2021

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감염병 시장의 성장 모델과 구조적 차이: HIV와 결핵 치료 패러다임을 중심으로

Sunlenca 년 12월에 미국 FDA로부터 주사제 용기 호환성 문제로 임상 보류 명령을 받았다. 이후 2022 년 3월에 승인 거절의 의미를 내포한 보완요구서(Complete Response Letter, CRL)를 수령 했다. 길리어드사가 용기 재질을 변경하여 안전성을 입증하면서 2022년 5월에 FDA 임상 보류가 해 제되고 2022년 6월 FDA에 품목 허가를 재신청했다. 2022년 12월 다제내성 HIV-1 감염 성 인 환자 치료제(선렌카)로 최종 승인받았다. 2025년 6월에는 HIV PrEP 적응증 확대 및 신약( 예즈투고)으로 최종 승인받았다. - EMA EMA는 미국보다 먼저 전 세계 최초로 2022년 8월에 선렌카를 다제내성 HIV-1 감염 성인 환 자 치료제로 승인하였다. 이후 영국 MHRA는 2022년 8월 25일에 선렌카를 승인하였다. 이후 EMA는 2025년 8월에 HIV PrEP 적응증 확대 및 신약(예이투오)을 최종 승인하였다.

3) 제형 선렌카는 경구용 정제(선렌카정)와 주사제(선렌카주) 두 가지 제형이 있다. 국내 식약처 및 미국 FDA, 유럽 EMA의 허가 규격과 함량은 모두 동일하다. - 선렌카정(정제): 베이지색의 캡슐 모양 필름코팅정(10 mm x 21 mm) 형태로 한 면에는 GSI, 다른 면에는 62L이 음각되어 있다. 정당 lenacapavir 300 mg을 함유한다. - 선렌카주(주사제): 투명한 황색 또는 갈색의 무균 주사액 형태로 단회 투여용 1.5 mL 바이알 당 총 463.5 mg의 유효성분이 함유되어 있다.

4) 용법 및 용량 선렌카의 용법 및 용량은 한국, 미국, EMA 모두 동일한 기준을 가지고 있다.

(1) 권장 용량 이 약은 [표 17]과 [표 18]의 두 가지 용법 용량 중 하나를 선택하여 투여를 시작하고, 유지용 량은 개시 요법과 관계없이 6개월마다 피하 주사로 투여한다. 의료전문가는 환자에게 적합한 개 시 요법을 결정해야 한다. 166

중앙대학교 약학대학 API 2026-1 Vol.6

Sunlenca

투여 일정

투여 용량 개시 단계

제 1일

피하 주사 927 mg(2 x 1.5 mL 주사) 경구 600 mg(2 x 300 mg 정제)

제 2일

경구 600 mg(2 x 300 mg 정제) 유지 단계

매 6개월 (26±2주마다)a

피하 주사 927 mg(2 x 1.5 mL 주사) a. 마지막 주사일 기준

[표 17] 선렌카 투여 개시 및 유지를 위한 권장 용법용량 1 투여 일정

투여 용량 개시 단계

제 1일

경구 600 mg(2 x 300 mg 정제)

제 2일

경구 600 mg(2 x 300 mg 정제)

제 8일

경구 300 mg(1 x 300 mg 정제)

제 15일

피하 주사 927 mg(2 x 1.5 mL 주사) 유지 단계

매 6개월 (26±2주마다)a

피하 주사 927 mg(2 x 1.5 mL 주사) a. 마지막 주사일 기준

[표 18] 선렌카 투여 개시 및 유지를 위한 권장 용법용량 2

(2) 투여 방법 정제는 식사와 관계없이 경구로 복용하며, 씹거나 분할해서는 안 된다. 주사제는 의료전문가에 의해 피하 주사로 투여한다. 매 투여 시 복부의 서로 다른 부위에 1회씩 총 2번 투여해야 한다. 심각한 주사 부위 반응의 위험이 있으므로 피내 주사해서는 안 된다.

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감염병 시장의 성장 모델과 구조적 차이: HIV와 결핵 치료 패러다임을 중심으로

Sunlenca (3) 투여가 누락되거나 지연된 경우 - 사전 계획된 주사 지연: 유지기 동안 예정된 6개월 주기의 주사 투여 방문일의 2주 이상 지연 이 사전 계획된 경우, 주사가 재개될 때까지 최대 6개월 동안 이 약의 300 mg 정제를 매주 투 여할 수 있다. 마지막 주사 후 26주 - 28주 동안 매 7일마다 300 mg 씩 1회 경구투여, 최대 6 개월 투여, 마지막 경구투여 후 7일 이내 주사 투여를 재개할 수 있다. - 의도치 않은 주사 누락: 예정된 주사 방문을 놓친 경우 치료 재개가 적절한지 확인하기 위하여 이 약의 내성 검사를 고려하는 등 임상적으로 재평가해야 한다. 의도치 않은 주사 누락으로 인해 마지막 주사 후 28주 이상 경과하고 정제를 복용하지 않은 경우 권장 용법용량 1 ([표 17]) 또는 2([표 18])에 따라 개시 투여를 재시작한 후 유지 주사 요법을 계속한다.

5) 사용상의 주의사항 (1) 과민반응, 투여 금지 및 약물 상호작용 이 약 또는 이 약의 구성 성분에 과민 반응이 있는 환자에게 투여하지 않는다. 또한 이 약은 P-gp, UGT1A1, CYP3A의 기질이므로 해당 효소의 강력한 유도제를 투여 중인 환자에게는 투 여가 금지된다. 강력한 P-gp, UGT1A1, CYP3A 억제제와의 병용투여 역시 이 약의 혈장 농도 를 유의미하게 변화시킬 수 있으므로 권장되지 않는다.

(2) 주사 부위 반응 피하 주사 부위에서 부종, 통증, 결절, 홍반, 경화, 소양증, 혈관 외 유출, 불편감, 종괴, 혈종, 종창, 궤양이 나타날 수 있다. 주사 부위 반응이 발생하면 임상적으로 유의미한지를 평가하고 적 절한 치료 및 후속 조치를 시행한다. 해소되지 않은 주사 부위 반응은 임상적으로 모니터링되어 야 한다.

(3) 면역 재구성 염증 증후군 항레트로바이러스 병용 요법을 투여받은 환자들에게 면역 재구성 염증 증후군이 발생한 것으로 보고되었다. 일반적으로 이러한 반응은 병용 치료 시작 후 몇 주 또는 몇 달 이내에 관찰되었다. 모든 염증 증상을 평가하고 필요한 경우 치료를 시작해야 한다.

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감염병 시장의 성장 모델과 구조적 차이: HIV와 결핵 치료 패러다임을 중심으로

중앙대학교 약학대학 API 2026-1 Vol.6

Yeztugo

예즈투고/예이투오 허가 예즈투고(Yeztugo®; lenacapavir)와 예이투오(Yeytuo®; lenacapavir)는 길리어드에서 개 발한 최초의 캡시드 억제제 기반 HIV-1 PrEP이다. 동일한 성분의 lenacapavir를 기반으로 하 며, 국가별로 미국에서는 예즈투고, 유럽 EMA에서는 예이투오라는 제품명으로 허가되었다. (이 하 본문에서는 서술의 편의상 대표 명칭인 예즈투고를 주로 사용하되 유럽 허가 사항 및 규격 설 명에서는 예이투오를 병기한다.) 기존의 ART들이 역전사 효소, 단백질 분해 효소를 표적으로 하는 것과 달리 예즈투고는 HIV-1 캡시드 단백질의 다단계 기능을 방해하는 독창적인 기전을 가진다. 이러한 특성은 HIV-1 감염 위험이 있는 성인 및 청소년 환자들에게 6개월에 1회 주사함으로써 투약 편의성을 크게 개선하 였다. 현재 예즈투고는 미국, 유럽 등 주요 국가에서 HIV-1 감염 예방을 위한 단독 요법으로 승 인되어 사용되고 있다.

1) 적응증 각 국가별 예즈투고와 예이투오의 최초허가일자와 적응증(2026년 7월 기준)을 정리하면 아래 와 같다. 최초 허가 일자

적응증(2026년 7월 기준)

한국 (식약처)

미국 (FDA)

2025.06.18

체중 35 kg 이상의 성인 및 청소년에서 성적 접촉을 통한 HIV-1 감염 위험을 줄이기 위한 PrEP

유럽 (EMA)

2025.08.25

체중 35 kg 이상의 성인 및 청소년에서 성적 접촉을 통한 HIV-1 감염 위험을 줄이기 위한 PrEP

[표 19] 예즈투고/예이투오 적응증 예즈투고는 2025년 6월 18일에 미국 FDA에서 최초로 허가되었고 이후 예이투오는 2025년 8월 25일에 EMA에서 허가받았다. 현재 미국, EMA는 모두 감염 위험이 있는 체중 35 kg 이

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감염병 시장의 성장 모델과 구조적 차이: HIV와 결핵 치료 패러다임을 중심으로

Yeztugo 상의 성인 및 청소년을 대상으로 성적 접촉을 통한 HIV-1 감염 위험을 줄이기 위한 PrEP로 적응 증을 가진다. 두 제품을 투여하기 전에 HIV-1 음성임을 확인해야 한다. EMA의 SmPC 문서는 예이 투오를 경구 부하 요법과 경구 가교 요법으로 적응증 내에서 구분하여 규정하고 있다. 한국은 2026 년 7월을 기준으로 예즈투고에 대한 국내 품목 허가가 이루어지지 않았다.

2) 허가 타임라인 각 국가별로 예즈투고와 예이투오가 어떤 허가 심사 과정을 거쳐왔는지 허가 타임라인을 정리 하면 아래와 같다. 허가 일자

내용

한국 (식약처)

미국 (FDA)

2025.06.18

HIV PrEP 적응증 확대 및 신약 최종 승인 (제품명 : 예즈투고)

유럽 (EMA)

2025.08.25

HIV-1 PrEP 적응증 확대 및 최종 시판 허가 (제품명 : 예이투오)

[표 20] 예즈투고/예이투오 국가별 허가 타임라인 - 한국 : 2026년 7월을 기준으로 예즈투고에 대한 국내 품목 허가가 이루어지지 않았다. - 미국 : 미국 FDA는 2025년 6월에 HIV PrEP 신약인 예즈투고를 최종 승인하였다. - EMA :EMA는 2025년 8월에 HIV PrEP 신약인 예이투오를 최종 승인하였다.

3) 제형 예즈투고와 예이투오는 선렌카와 동일한 lenacapavir 성분의 경구용 정제와 주사제 두 가지 제 형을 공유한다. 미국 FDA, 유럽 EMA의 허가 규격과 함량 또한 완전히 동일하다. - 정제: 베이지색의 캡슐 모양 필름코팅정(10 mm x 21 mm) 형태로 한 면에는 GSI, 다른 면 에는 62L이 음각되어 있다. 정당 lenacapavir 300 mg을 함유한다. 170

중앙대학교 약학대학 API 2026-1 Vol.6

Yeztugo - 주사제: 투명한 황색 또는 갈색의 무균 주사액 형태로 단회 투여용 1.5mL 바이알당 총 463.5 mg의 유효성분이 함유되어 있다.

4) 용법 및 용량 예즈투고와 예이투오의 용법 및 용량은 미국, EMA 모두 동일한 기준을 가지고 있다. 예즈투고 투여를 시작하기 전, 이후 매번 주사를 맞기 전에 모든 대상자의 HIV-1 감염 여부를 선별검사 한다.

(1) 권장 용량 이 약은 체중 35kg 이상의 성인 및 청소년을 대상으로 필수 시작 용량(피하 주사 및 경구 정제) 을 투여한 후 6개월마다 1회씩 유지 용량(피하 주사) 투여한다. 경구 정제는 음식 섭취와 관계없 이 복용할 수 있다. 투여일정

투여 용량

개시 단계a 제 1일

피하 주사 927 mg ( 2 x 1.5 mL 주사) 경구 600 mg ( 2 x 300 mg 정제)

제 2일

경구 600 mg ( 2 x 300 mg 정제)

유지 단계 매 6개월 (26±2주마다)b

피하 주사 927 mg ( 2 x 1.5 mL 주사)

a. 피하 주사와 경구 정제로 구성된 완전한 시작 투여 일정이 필수적이며 예즈투고/예이투오의 효능은 이 투여 일정으로만 입증되었다. b. 마지막 주사일 기준

[표 21] 예즈투고/예이투오 투여 개시 및 유지를 위한 권장 용법용량

(2) 투여가 누락되거나 지연된 경우 - 경구 시작 용량 누락 : 2일차 경구 시작 용량을 놓친 경우 가능한 한 빨리 복용해야 한다. 1일 차와 2일차 경구 시작 용량을 같은 날 복용하면 안 된다. 171

감염병 시장의 성장 모델과 구조적 차이: HIV와 결핵 치료 패러다임을 중심으로

Yeztugo - 사전 계획된 주사 지연 : 유지기 동안 예정된 6개월 주기의 주사 투여 방문일의 2주 이상 지연 이 사전 계획된 경우, 주사가 재개될 때까지 최대 6개월 동안 이 약의 300 mg 정제를 매주 투여 할 수 있다. 마지막 주사 후 26주 - 28주동안 매 7일마다 300 mg씩 1회 경구투여, 최대 6개월 투여, 마지막 경구투여 후 7일 이내 주사 투여를 재개할 수 있다. - 의도치 않은 주사 누락 : 예정된 주사 방문을 놓친 경우 치료 재개가 적절한지, HIV-1 음성 상 태를 유지하고 있는지 확인하기 위하여 임상적으로 재평가받아야 한다. 의도치 않은 주사 누락으 로 인해 마지막 주사 후 28주 이상 경과하고 정제를 복용하지 않은 경우 예즈투고/예이투오 투 여 개시 및 유지를 위한 권장 용법용량 ([표 21])에 따라 개시 투여를 재시작한 후 유지 주사 요 법을 계속한다.

(3) 강력하거나 중등도의 CYP3A 유도제와 병용 투여 시 용량 조절 강력한 CYP3A 유도제([표 22]) 또는 중등도의 CYP3A 유도제([표 23])를 병용하여 치료를 시 작하는 경우 예즈투고의 보충 용량이 권장된다. 강력한 CYP3A 유도제는 약을 최초 투여한 후 최소 2일이 지난 시점부터 시작할 수 있고 중등도의 CYP3A 유도제는 약을 최초 투여한 후 언제 든지 시작할 수 있다. 유지 주사 일정

6개월마다 예정 된 예즈투고/예 이투오 927 mg 피하주사 (2 x 1.5 mL 주사) 유지 투여를 계 속하며 이 표에 따라 보충 용량 을 추가 투여

보충 용량 시간

보충 용량

강력한 CYP3A 유도제 시작일 (약 최초 투여 후 최소 2일 경과 필수)

보충 용량 : 1단계 피하 주사 927 mg ( 2 x 1.5 mL 주사) 경구 600 mg ( 2 x 300 mg 정제)

강력한 CYP3A 유도제 시작 다음날

보충 용량 : 2단계 경구 600 mg ( 2 x 300 mg 정제)

강력한 CYP3A 유도제를 6개월 이상 병용하는 경우

강력한 CYP3A 유도제 시작일로부터 6개월(26±2주)마다 위 1단계 및 2단계 투여 반복

강력한 CYP3A 유도제 중단 후

6개월마다 예정된 예즈투고/예이투오 유지 주사 투여 계속 ([표 21] 참고)

[표 22] 예즈투고/예이투오 투여 중 강력한 CYP3A 유도제 치료 시작 시 권장 용량

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Yeztugo

유지 주사 일정

6개월마다 예정된 예즈투고/예이투오 927 mg 피하주사 (2 x 1.5 mL 주사) 유지 투여를 계속 하며 이 표에 따라 보충 용량을 추가 투여

보충 용량 시간

보충 용량

중등도 CYP3A 유도제 시작일

보충 용량 피하 주사 463.5 mg (1 x 1.5 mL 주사)

중등도 CYP3A 유도제 시작 다음날

추가 보충 용량 중등도 CYP3A 유도제 시작일로부터 6 개월(26±2주)마다 위 보충 용량 반복

중등도 CYP3A 유도제 중단 후

6개월마다 예정된 예즈투고/예이투오 유 지 주사 투여 계속 ([표 21] 참고)

[표 23] 예즈투고/예이투오 투여 중 중등도 CYP3A 유도제 치료 시작 시 권장 용량 선렌카는 치료용으로써 개시 요법에 따라 최대 15일의 비교적 긴 경구 투여 기간이 필요할 수 있지만 예즈투고는 예방용으로써 2일 만에 경구 투여가 종료된다. 두 약물 모두 개시 단계 이후에 6개월(26±2주)마다 1회씩 피하 주사(927 mg, 1.5 mL 2회)를 맞는 주기는 동일하다.

5) 사용상의 주의사항 예즈투고의 주요 금기 사항 및 약물 상호작용은 lenacapvir 성분을 포함한 선렌카와 동일한 기 전에 근거한다.

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감염병 시장의 성장 모델과 구조적 차이: HIV와 결핵 치료 패러다임을 중심으로

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임상 1) NCT04994509

A Study to Evaluate the Efficacy and Safety of Lenacapavir in Adolescent Girls and Young Women at Risk of HIV Infection (PURPOSE 1) (1) 연구 목적 기존 경구 HIV PrEP는 높은 예방효과에도 불구하고 여성에서 복약 순응도와 치료 지속률이 낮 아 실제 예방효과가 제한되는 문제가 있다. 이에 본 연구는 장기간 작용하는 HIV 캡시드 억제제 인 예즈투고를 6개월마다 피하주사하는 전략이 청소년 및 젊은 여성에서 HIV 감염을 효과적으 로 예방할 수 있는지, 그리고 안전성이 확보되는지를 평가하기 위해 수행되었다. 또한 기존 경 구 PrEP인 F/TAF 및 F/TDF와의 비교를 통해 예즈투고의 임상적 유용성을 검증하고자 하였다.

(2) 연구 디자인 ① Methods PURPOSE 1은 남아프리카공화국 25개 기관과 우간다 3개 기관에서 수행된 제3상, 다기관, 무작위배정, 이중맹검, 활성대조 임상시험이다. 활성대조 임상시험은 위약이 아닌 이미 효과가 입증된 표준 예방요법을 대조군으로 사용하는 임상시험이다. 시험은 먼저 선별검사를 받은 집단을 대상으로 HIV 신속검사와 중앙검사실 HIV 검사를 시행하 고, HIV 양성으로 확인된 대상자에서는 recency assay를 이용하여 최근 감염 여부를 평가하 였다. 이를 통해 모집단에서 최근 감염자의 비율을 바탕으로 해당 지역의 연간 배경 HIV 발생률 (background HIV incidence)을 횡단면적으로 추정하였다.배경 HIV 발생률은 해당 지역에서 예방요법을 적용하지 않았을 경우 예상되는 HIV 신규 감염 수준을 나타내는 기준값으로, 연구에 서는 선별 시점에 확인된 HIV 검사 결과와 최근 감염 여부를 이용하여 장기간 추적관찰 없이 연 간 HIV 발생률을 추정하였다. 즉, 동일한 대상자를 일정 기간 추적하여 발생률을 계산하는 종단 (longitudinal) 연구와 달리, 한 시점에서 수집한 자료를 바탕으로 해당 지역의 연간 HIV 발생 수준을 추정하는 횡단면(cross-sectional) 접근법을 사용하였다.

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Yeztugo 이와 같은 설계를 적용한 이유는 이미 효과가 입증된 PrEP를 중단하고 위약만 투여하는 것이 윤리적으로 허용되지 않았기 때문이다. 따라서 연구진은 추정된 배경 HIV 발생률을 외부 비교 기준으로 활용하여 예즈투고의 예방효과를 평가하였다. 1차 평가변수는 예즈투고 투여군의 HIV 발생률이 배경 HIV 발생률보다 유의하게 낮은지를 확인하는 것이었으며, 주요 2차 평가에서는 활성대조군인 F/TDF와 직접 비교하여 기존 표준 PrEP 대비 예방효과의 우월성을 평가하였다. 무작위배정은 중앙 무작위배정 시스템을 이용하여 예즈투고군, F/TAF군, F/TDF군에 2:2:1 비율로 시행하였다. 중앙 무작위배정 시스템을 사용함으로써 모든 연구기관에서 동일한 배정 원 칙을 적용하였으며, 연구기관별 배정 편향을 최소화하였다. 참가자는 10명 단위의 블록 무작위 배정 방식을 사용하여 연구 진행 중에도 각 군의 배정 비율(2:2:1)이 지속적으로 유지되도록 하 였으며, 기관이나 연령 등에 따른 별도의 층화는 시행하지 않았다. 이때 10명 단위의 블록 무작위 배정은 참가자를 10명씩 묶어서 2:2:1 비율이 유지되도록 배정한 방식을 의미한다. 이중맹검을 유지하기 위해 이중위약 설계를 사용하여 예즈투고군에는 경구 위약을, F/TAF 및 F/TDF군에는 위약 피하주사를 병용하였다. 다만 주사제를 준비하거나 투여하는 인력은 배정군을 인지하였다. ② Participations & Arms 시험 대상자는 남아프리카공화국과 우간다에 거주하는 16~25세의 청소년 및 젊은 cisgender 여성이었다. 전체 8,402명이 배경 HIV 발생률 추정을 위한 선별검사를 받았으며, 이 가운데 5,368명이 무작위배정되었다. 기저 시점에 이미 HIV 감염이 있었던 대상자 등을 제외한 5,338 명이 modified intention-to-treat(mITT) 유효성 분석에 포함되었다. mITT 분석은 무작위 배정된 대상자 중 기저 시점에 이미 HIV 감염이 있었던 것으로 확인된 대상자를 제외하고 예방효 과를 평가하는 분석 방법이다. 이는 시험약 투여 이전에 이미 HIV에 감염된 대상자가 예방효과 평가에 영향을 미치는 것을 방지하기 위한 것으로, 본 연구에서는 이러한 기준에 따라 총 5,338 명이 유효성 분석에 포함되었다. 분석 대상은 예즈투고군 2,134명, F/TAF군 2,136명, F/TDF 군 1,068명이었다. 세 군의 기저 특성은 대체로 유사했으며, 연령 중앙값은 21세였다. 상세한 포함·제외 기준은 다음과 같다. • 포함 기준 (Inclusion Criteria) • 남아프리카공화국 또는 우간다에 거주하는 16~25세의 cisgender 여성 • 남성과 성생활을 하는 자 • 최근 3개월 동안 HIV PrEP를 사용하지 않은 자 175

감염병 시장의 성장 모델과 구조적 차이: HIV와 결핵 치료 패러다임을 중심으로

Yeztugo • 최근 3개월 이내 HIV 검사를 받지 않은 자 • 무작위배정 시 HIV 음성으로 확인된 자 • 체중 35 kg 이상인 자 • 추정 사구체여과율(eGFR) 60 mL/min 이상인 자 • 임신하지 않은 자 • 제외 기준 (Exclusion Criteria) • 스크리닝 또는 무작위배정 시 HIV 감염이 확인된 자 • 임신 중이거나 수유 중인 여성 • eGFR 60 mL/min 미만으로 신기능이 저하된 자 • 시험약 투여가 적절하지 않다고 판단되는 의학적 상태가 있는 자 • 연구자가 시험 참여가 부적절하다고 판단한 자 각 투약군은 다음과 같다. • 예즈투고군: 예즈투고 927 mg을 두 번의 1.5 mL 피하주사로 나누어 26주마다 투여하였 다. 초기 부하용량으로 1일차와 2일차에 각각 예즈투고 600 mg을 경구 투여하였다. • F/TAF군: emtricitabine 200 mg/tenofovir alafenamide 25 mg 복합제를 1일 1회 경구 투여하였으며, 활성대조군으로 사용되었다. • F/TDF군: emtricitabine 200 mg/tenofovir disoproxil fumarate 300 mg 복합제를 1일 1회 경구 투여하였으며, 활성대조군으로 사용되었다. 예즈투고군에는 경구 위약을, F/TAF군 및 F/TDF군에는 26주마다 위약 피하주사를 병용하는 double-dummy 설계를 적용하여 시험대상자와 연구진 모두 배정된 치료를 알 수 없도록 눈가 림을 유지하였다. Double-dummy 설계는 투여 경로나 제형이 서로 다른 치료군을 비교할 때 사용하는 눈가림 방법으로, 각 군이 실제 시험약과 함께 다른 군의 위약을 동일한 방식으로 투여 받도록 하여 치료 방법만으로 배정군을 추측할 수 없도록 하는 설계이다. 이를 통해 투여 경로의 차이가 연구 결과에 미치는 영향을 최소화하고, 연구의 객관성을 유지할 수 있다.

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Yeztugo ③ Outcome Measures 1차 유효성 평가변수는 무작위배정 후 새롭게 발생한 HIV 감염의 발생률이었다. 기저 시점에 이 미 HIV 감염이 있었던 대상자는 분석에서 제외하는 mITT 방식이 적용되었다. 구체적으로 예즈투고군과 F/TAF군 각각에서 관찰된 HIV 발생률을, 선별집단에서 추정한 배경 HIV 발생률과 비교한 발생률비가 1차 유효성 분석에 사용되었다. 즉, PrEP를 사용하지 않았을 경우 예상되는 HIV 발생률보다 각 시험약 투여군의 발생률이 유의하게 낮은지를 평가하였다. 이 평가변수는 단순히 시험군 간 차이만 보는 것이 아니라, 각 시험약이 실제로 HIV 감염 자체를 예 방하는 절대적 효과를 가지는지를 검증한다는 점에서 임상적 의미가 있다. 임상적 의의와 직접 연결되는 주요 2차 유효성 평가변수는 예즈투고군과 F/TAF군의 HIV 발생 률을 활성대조군인 F/TDF군과 비교한 발생률비였다. 이를 통해 새로운 예방요법이 기존 표준 경구 PrEP와 비교하여 상대적으로 우수한 예방효과를 나타내는지를 평가하였다. 이와 함께 경구 PrEP의 예방효과를 해석하기 위한 보조 분석으로 복약순응도와 HIV 예방효과 의 연관성을 평가하였다. 복약순응도는 제형과 투여방식의 차이를 고려하여 예즈투고군과 경구 PrEP군에서 서로 다른 방법으로 평가하였다. 예즈투고는 26주마다 투여하는 장기 지속형 피하 주사제이므로, 이전 주사 후 28주 이내에 다음 주사를 투여받은 경우를 복약순응한 것으로 정의 하였다. 이전 주사 후 28주를 초과하여 방문한 참가자에게는 HIV-1 RNA 검사를 포함한 추가 HIV 검사를 시행하였으며, 주사요법을 재개할 때에는 초기 투여와 동일한 경구 예즈투고 부하용 량을 다시 투여하였다. 따라서 예즈투고군의 복약순응도는 약물농도가 아닌 정해진 기간 내 주사 방문 및 투여 완료 여부를 기준으로 평가하였다. 반면 F/TAF와 F/TDF는 매일 복용하는 경구약이므로, 각 군에서 무작위로 사전 선정된 약 10%의 참가자를 대상으로 건조혈반점(Dried Blood Spot, DBS)의 적혈구 내 tenofovir diphosphate 농도를 측정하여 복약순응도를 평가하였다. F/TAF와 F/TDF에 포함된 tenofovir 전구약물은 체내에서 세포 내 활성 대사체인 tenofovir diphosphate로 전환되며, 적혈구 내 축 적된 tenofovir diphosphate 농도는 일정 기간 동안의 약물 복용 정도를 반영하는 객관적인 생 체지표로 알려져 있다. 연구진은 TAF와 TDF 각각에 대해 기존 연구에서 확립된 농도 기준을 적 용하여 복약순응도를 낮음(주 2회 미만), 중간(주 2~3회), 높음(주 4회 이상)으로 분류하였다. 이

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감염병 시장의 성장 모델과 구조적 차이: HIV와 결핵 치료 패러다임을 중심으로

Yeztugo 를 통해 약물 자체의 예방효과뿐 아니라 매일 복용해야 하는 경구 PrEP에서 복약순응도 저하가 실제 HIV 예방효과에 미치는 영향을 분석하였다. 안전성은 최소 1회 이상 시험약 또는 위약을 투여받은 대상자를 대상으로 평가하였다. 주요 안전 성 평가 항목은 다음과 같다. • 전체 이상반응 및 Grade 3 이상 이상반응(Grade 3 이상 이상반응은 Grade 3~5에 해당하는 중증 이상의 이상반응을 의미하며, 의학적 처치가 필요하거나 생명을 위협하 는 수준의 이상반응을 포함하는 안전성 평가 지표이다.) • 중대한 이상반응 • 이상반응으로 인한 투약 중단 • 임상검사실 이상 • 예즈투고 투여와 관련된 주사부위반응 특히 예즈투고는 장기 지속형 피하주사제이므로, 주사부위 결절·통증·홍반 등의 주사부위반응 발생률과 이로 인한 치료 중단 여부가 임상적 수용성을 판단하는 핵심 안전성 변수였다. 전반적 인 Grade 3 이상 이상반응과 중대한 이상반응은 세 군에서 유사했지만, 주사부위반응은 예즈투 고군에서 더 흔하게 나타났다.

(3) 연구 결과 ① Outcomes

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Yeztugo

[그림 36] 배경 HIV 발생률 및 각 투약군의 HIV 발생률과 발생률비 비교 (1A. 각 군의 HIV 발생률 / 1B. 배경 HIV 발생률과의 비교 / 1C. 활성대조군(F/TDF)과의 비교) 총 5,338명의 HIV 음성 대상자가 mITT 유효성 분석에 포함되었다. 추적관찰 기간 동안 총 55건의 HIV 감염이 발생하였으며, 예즈투고군에서는 HIV 감염이 단 한 건도 발생하지 않은 반 면, F/TAF군에서는 39건, F/TDF군에서는 16건의 HIV 감염이 확인되었다([그림 36A]). 이 에 따라 HIV 발생률은 배경 HIV 발생률이 2.41/100 person-years, 예즈투고군은 0/100 person-years(95% CI, 0.00–0.19), F/TAF군은 2.02/100 person-years, F/TDF군은 1.69/100 person-years로 나타났다. 배경 HIV 발생률과 비교한 결과([그림 36B]), 예즈투고군의 발생률비(Incidence Rate Ratio, IRR)는 0.00(95% CI, 0.00–0.04, P<0.001)으로, 배경 HIV 발생률보다 HIV 감염 위험을 유

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감염병 시장의 성장 모델과 구조적 차이: HIV와 결핵 치료 패러다임을 중심으로

Yeztugo 의미하게 감소시켰다. 반면 F/TAF군의 발생률비는 0.84(95% CI, 0.55–1.28)로 통계적으로 유의한 차이를 보이지 않았다. 또한 활성대조군인 F/TDF와 직접 비교한 결과([그림 36C]), 예즈투고군의 발생률비는 0.00(95% CI, 0.00–0.10, P<0.001)으로 F/TDF보다 우수한 예방효과를 나타냈다. 반면 F/ TAF군의 발생률비는 1.20(95% CI, 0.67–2.14)으로 F/TDF와 비교하여 통계적으로 유의한 차이를 보이지 않았다. 이러한 결과는 6개월마다 1회 투여하는 예즈투고가 기존 경구 PrEP보다 우수한 HIV 예방효과를 제공함을 입증하였다. 주요 2차 평가변수인 F/TDF 대비 상대적 예방효과의 내용은 다음과 같다. 주요 2차 평가에서 예즈투고는 기존 표준 PrEP인 F/TDF보다도 HIV 발생률을 유의하게 감소시켰다(IRR 0.00, P<0.001). 이는 예즈투고가 단순히 배경 HIV 발생률과 비교하여 효과가 있는 수준을 넘어, 현 재 사용 중인 표준 경구 PrEP보다도 우수한 예방효과를 나타냄을 의미한다. 반면 F/TAF는 F/ TDF 대비 통계적으로 유의한 우월성을 입증하지 못하였다. 다음은 복약순응도에 대한 결과이다.

[그림 37] F/TAF 및 F/TDF군의 복약순응도 변화와 복약순응도에 따른 HIV 예방효과 비교 (37A. 시간에 따른 복약순응도 변화/37B. 복약순응도와 HIV 감염 위험(예방효과)의 연관성) 180

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Yeztugo 복약순응도는 F/TAF군과 F/TDF군 참가자의 약 10%를 무작위로 선정하여, 건조혈반(dried blood spot)에서 tenofovir diphosphate 농도를 측정함으로써 평가하였다. 복약순응도는 높 음(주 4회 이상 복용), 중간(주 2~3회 복용), 낮음(주 2회 미만 복용)의 세 단계로 분류하였다. 시간이 경과할수록 두 경구 PrEP군 모두에서 복약순응도가 감소하는 경향을 보였다. 특히 F/ TAF군에서는 복약순응도가 높은 대상자의 비율이 8주차 48%에서 52주차 11%로 감소한 반 면, 복약순응도가 낮은 대상자의 비율은 34%에서 84%로 증가하였다. F/TDF군에서도 동일한 경향이 관찰되어, 복약순응도가 높은 대상자는 22%에서 7%로 감소하고, 복약순응도가 낮은 대 상자는 50%에서 93%로 증가하였다([그림 37A]). 또한 F/TAF군에서 시행한 사례-대조군 분석([그림 37B])에서는 HIV에 감염된 사례군의 92% 가 복약순응도가 낮은 군(<2 doses/week)에 속한 반면, 복약순응도가 높은 군(≥4 doses/ week)은 5%에 불과하였다. 반면 HIV에 감염되지 않은 대조군에서는 복약순응도가 낮은 비율이 66%, 높은 비율이 20%로 나타났다. 즉, 복약순응도가 높을수록 HIV 감염 위험이 감소하는 경 향이 확인되었으며, 이는 경구 PrEP의 예방효과가 약물 자체의 효능뿐 아니라 실제 복약순응도 에 크게 영향을 받음을 보여준다. 이러한 결과는 6개월마다 1회 투여하는 예즈투고가 매일 복용 해야 하는 경구 PrEP의 순응도 한계를 극복할 수 있는 장기 지속형 PrEP 전략임을 뒷받침한다. ② Adverse Events 안전성 평가는 시험약 또는 위약을 최소 1회 이상 투여받은 대상자를 대상으로 수행되었다. 전 체 이상반응, Grade 3 이상 이상반응 및 중대한 이상반응의 발생률은 세 군에서 전반적으로 유 사하여 예즈투고와 관련된 새로운 안전성 문제는 확인되지 않았다. 예즈투고의 가장 특징적인 이상반응은 주사부위반응이었다. 주사부위반응은 예즈투고군에서 68.8%로 위약주사군(34.9%)보다 높은 빈도로 발생하였으며, 대부분 피하결절, 통증 또는 국소 반응과 같은 경증에서 중등도의 반응이었다. 그러나 이로 인해 시험약 투여를 중단한 대상자는 4 명(0.2%)에 불과하여, 장기적인 치료 지속성에는 큰 영향을 미치지 않았다. 그 외 연구기간 중 흔하게 보고된 이상사례는 두통, 요로감염, 클라미디아 감염, 상기도감염, 오심 및 구토 등이었으며, 발생 빈도는 세 군 간 큰 차이를 보이지 않았다. 요로감염과 클라미

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감염병 시장의 성장 모델과 구조적 차이: HIV와 결핵 치료 패러다임을 중심으로

Yeztugo 디아 감염은 연구 대상자에서 관찰된 치료 후 발생 이상반응(treatment-emergent adverse events)로 보고되었으며, 예즈투고에 의한 약물 관련 이상반응으로 해석되지는 않았다. 또한 예 즈투고는 HIV 예방을 목적으로 하는 약물로, 클라미디아와 같은 다른 성매개감염을 예방하는 효 과는 없다. Grade 3 이상의 이상반응은 예즈투고군 4.1%, F/TAF군 4.4%, F/TDF군 4.7% 로 유사하였고, 중대한 이상반응 역시 각각 2.8%, 4.0%, 3.3%로 큰 차이가 없었다.

(4) 결론 본 연구는 6개월마다 1회 투여하는 장기 지속형 캡시드 억제제인 예즈투고가 여성 대상 HIV PrEP에서 매우 우수한 예방효과를 보일 수 있음을 입증한 최초의 제3상 임상시험이라는 점에서 중요한 의의를 가진다. 연구기간 동안 예즈투고 투여군에서는 HIV 감염이 단 한 건도 발생하지 않았으며, 배경 HIV 발생률과 기존 표준 경구 PrEP(F/TDF) 모두에 비해 통계적으로 유의한 예 방효과를 나타냈다. 기존 경구 PrEP는 높은 예방효과가 입증되었음에도 불구하고, 매일 약물을 복용해야 한다는 점 으로 인해 실제 임상에서는 복약순응도와 치료 지속률이 낮아 예방효과가 감소하는 한계가 있었 다. 본 연구에서도 F/TAF와 F/TDF의 복약순응도가 충분하지 않았으며, 이는 두 약제 간 예방효 과 차이가 나타나지 않은 주요 원인으로 제시되었다. 반면 예즈투고는 연 2회 투여만으로 예방효 과를 유지할 수 있어, 복약순응도의 영향을 최소화하는 새로운 PrEP 전략을 제시하였다. 또한 예즈투고는 주사부위반응의 발생률은 높았지만 대부분 경증이었으며, 이로 인해 치료를 중 단한 환자는 0.2%에 불과하였다. Grade 3 이상의 이상반응과 중대한 이상반응 발생률도 기존 경구 PrEP와 유사하여, 장기 사용이 가능한 안전성 프로파일을 확인하였다. 따라서 예즈투고는 기존 경구 PrEP의 가장 큰 한계인 복약순응도 문제를 개선하면서도 우수한 예방효과와 양호한 안전성을 동시에 확보한 장기 지속형 HIV 예방요법으로 평가된다. 특히 HIV 감염 위험이 높지만 매일 약물을 복용하기 어려운 청소년 및 젊은 여성에서 새로운 표준 PrEP 옵 션으로 자리매김할 가능성을 제시하였으며, 향후 HIV 예방 가이드라인 및 실제 임상 진료에 중 요한 영향을 미칠 것으로 기대된다.

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2) NCT04925752

Twice-Yearly Lenacapavir or Daily F/TAF for HIV Prevention in Cisgender Women (PURPOSE 1) (1) 연구 목적 본 연구는 26주 1회 피하 주사하는 예즈투고가 기존 경구용 PrEP 대비 HIV 예방에 효과적이고 안전한지 평가하기 위해 시행되었다. 기존 표준인 경구용 F/TDF, F/TAF는 예방 효과를 보이나 매일 약을 복용해야 한다는 심리적 및 사회적 부담이 복약 순응도를 저해하는 요인이 되어왔다. 본고에서는 시스젠더 남성 및 성 다양성 집단을 포함한 PURPOSE 2 임상시험 결과를 분석하고, 해당 임상시험 결과가 공중보건 및 임상적 측면에서 갖는 의미를 고찰하고자 한다.

(2) 연구 디자인 ① Methods

[그림 38] 시험 설계 특징 본 연구는 다기관, 이중맹검, 무작위 배정, 활성 대조군 3상 임상시험(NCT04925752)으로 설 계되었다. 주요 설계 특징은 다음과 같다. - 무작위 배정: 참여자는 HIV 전파가 지속되는 지역에서 총 92개의 임상 시험 사이트를 선정하 여 모집하였다. 국가별 사이트 및 참여자 분포는 다음과 같았다. 183

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감염병 시장의 성장 모델과 구조적 차이: HIV와 결핵 치료 패러다임을 중심으로

Yeztugo • 미국: 61개 사이트 • 브라질: 9개 사이트 • 태국: 7개 사이트 • 남아프리카공화국: 6개 사이트 • 페루: 5개 사이트 • 아르헨티나: 3개 사이트 • 멕시코: 1개 사이트 - 연구 목적: 1차 평가변수는 예즈투고의 HIV 감염 예방 효과가 배경 감염률 대비 우월함을 입 증하는 것이었으며, 2차 평가변수는 기존 표준요법(F/TDF) 대비 비열등함 혹은 우월함을 입증 하는 것이었다. - 대조군 설계 방식: 기존 표준요법이 존재하는 상황에서 위약 투여군을 두는 것은 윤리적 문제 가 존재하므로, 스크리닝된 인원을 바탕으로 한 군집 교차 섹션 배경 HIV 발생률을 추정하는 방 식이 사용되었다. ② Participations & Arms 기존 PURPOSE 1 연구의 경우, 시스젠더 여성을 대상으로 피하주사 예즈투고의 예방 효과를 입증하였다. 그러나 시스젠더 여성을 제외한 젠더 다양성 집단에서의 예방 효과가 불분명하다는 한계가 존재하였다. 이에 따라, 과거 F/TAF(emtricitabine-tenofovir alafenamide) 임상 등 이 주로 시스젠더 참여자를 대상으로 임상 연구를 실시했던 것과 달리, 해당 PURPOSE 2 연구 에서는 시스젠더 남성, 트랜스젠더 여성, 트랜스젠더 남성 및 젠더 논바이너리 대상자를 폭넓게 모집하였다. 세계보건기구(WHO)가 2024년에 발표한 가이드라인에 따르면, 성 정체성에 따른 의료 접근성 격차 해소를 위한 전략의 필요성이 강조되고 있다. 이와 같은 맥락에서 PURPOSE 2 임상시험은 성 다양성 집단을 모집단으로 설정함으로써 환자 중심적 예방 요법의 임상적 근거 를 마련했다는 점에서 중요한 의의를 가진다고 할 수 있다. 상세한 포함·제외 기준은 다음과 같다. • 포함 기준 (Inclusion Criteria) • HIV 감염 이력이 없는 16세 이상의 시스젠더 남성, 트랜스젠더 여성, 트랜스젠더 남 성 및 젠더 논바이너리 • 남성 대상자와 콘돔 없는 항문 성교를 하는 자

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Yeztugo • 최근 3개월간 HIV 검사 이력이 없는 자 • 최근 3개월간 PrEP 사용 이력이 없는 자 • HIV 유행률이 높은 지역(미국, 브라질, 태국, 남아프리카, 페루, 아르헨티나, 멕시코 등)에 거주하며 인종 및 젠더 다양성을 충족하는 자 • 제외 기준 (Exclusion criteria) • HIV 감염자: 스크리닝 시 HIV 양성으로 확인된 자 • 임신 또는 수유 중인 자: 스크리닝 시 임신 중이거나 수유 중인 것으로 확인 된자 • 체중이 35 kg 미만인 자 • 추정 사구체여과율(eGFR)이 60 mL/min 미만인 자 • 연구자가 시험 참여가 부적절하다고 판단한 자(동의 철회, 추적관찰 불가 등) 각 투약군은 다음과 같다. • 예즈투고군: 예즈투고 (emtricitabine 200 mg / tenofovir disoproxil fumarate 300 mg)를 복용하였다. 26주마다 예즈투고 매칭 피하주사 위약을 투여받았다. HIV 음성이며 자격을 충족한 참가자들은 중앙 집중 관리 방식으로 무작위 배정되었다. 층화 변수는 따로 선정하지 않았으며, 한 블록에 포함된 대상자 수를 6으로 하였다. 참여 자는 예즈투고(26주 1회 피하 주사)와 F/TDF(emtricitabine-tenofovir disoproxil fumarate, 매일 경구 복용) 군에 2:1 비율로 무작위 배정되었다. 예즈투고 군의 경우 26주마다 피하주사 예즈투고(927 mg)와 F/TDF 매칭 경구용 위약을 투여받았다. F/ TDF 군의 경우 매일 경구용 F/TDF(emtricitabine 200 mg / tenofovir disoproxil fumarate 300 mg)와 예즈투고 매칭 피하주사 위약을 투여받았다. ③ Outcome Measures - 1차 평가변수: 무작위 배정된 참가자들 사이에서 발생한 새로운 HIV 감염이 1차 평 가변수로 선정되었다. 1차 분석에서는 예즈투고 군의 HIV 감염 발생률을 배경 HIV 발 생률과 비교하였다.

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감염병 시장의 성장 모델과 구조적 차이: HIV와 결핵 치료 패러다임을 중심으로

Yeztugo - 2차 평가변수: 예즈투고 군의 HIV 감염 발생률과 활성 대조군인 F/TDF 군의 발생률과 비교 하는 것이 2차 평가변수로 선정되었다. - 안전성 평가변수: 적어도 한 번 이상 시험약을 투여받은 참가자에게 발생한 이상반응 및 임상 검사 수치 이상, 주사 부위 반응 등이 포함되었다.

(3) 연구 결과 ① Outcomes

[그림 39] HIV 감염률 비교 186

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Yeztugo 1차 평가변수에서는 예즈투고의 HIV 예방 효과와 배경 감염률을 비교하였다. 예즈투고 투여 군의 HIV 감염률은 배경 감염률(2.37 per 100 person-years) 대비 96% 낮게 나타났다 (IRR=0.04; p<0.001). 2차 평가변수에서는 예즈투고와 F/TDF 투여군의 HIV 예방 효과를 비교하였다. 예즈투고 투여 군의 감염률이 F/TDF 투여군에 비해 89% 더 낮았다(IRR=0.11;p=0.002).

[그림 40] F/TDF 투여군 순응도 예즈투고 군의 경우, 정해진 주기에 병원을 방문하여 제 시간에 주사제를 투여받았는지를 측정 하는 ‘On-time injection’ 비율로 복약순응도를 평가하였다. 이때 이전 주사일로부터 28일 이 내(또는 지정된 허용 오차 범위)에 투여받은 경우를 순응도로 간주하였다. F/TDF 군의 경우 무 작위로 선정된 일부 참가자의 혈액 샘플을 채취하여, DBS 분석을 통한 tenofovir diphosphate 농도 측정 방식으로 복약순응도를 평가하였다. 1주에 4알 이상 복용한 것에 상응하는 약물 농도 를 순응도로 간주하였다. 예즈투고 투여군 및 플라시보 투여군의 전반적인 복약순응도는 26주에서 91.0%, 52주에서 92.8%로 비슷한 수치를 보였다. 반면 F/TDF 투여군은 8주에서 82%, 26주에서 67%, 52주 에서 62%로 시간이 지날수록 순응도가 하락하는 경향을 보였다.

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감염병 시장의 성장 모델과 구조적 차이: HIV와 결핵 치료 패러다임을 중심으로

Yeztugo 예즈투고 투여군과 F/TDF 투여군의 순응도 차이는 주사제와 경구제라는 투여 방식의 차이에서 비롯되었다고 생각할 수 있다. PURPOSE 1과 2의 임상 결과를 함께 분석해보면, HIV 예방 요 법이 효과는 약물 자체의 생물학적 효능뿐만 아니라, 환자가 일상 속에서 얼마나 지속적으로 복 용을 유지할 수 있는가에 의해 결정된다고 볼 수 있다. 성다양성 집단 및 소외 계층은 더더욱, 매 일 경구용 약물을 복용하는 과정에서 주변의 시선, 약물 노출에 대한 우려, 그리고 HIV 관련 낙인 (stigma)으로 인해 심리적 부담을 겪으며, 이는 복약순응도 저하 및 HIV 예방 실패로 이어진다. 반면, 의료진이 직접 26주 1회 투여하는 예즈투고의 피하 주사 방식은 경구용 F/TDF 복용군에 비해 환자의 자가 복약에 의존하지 않으므로, 환자로 하여금 복약 스트레스가 줄어들고, 투여 시 점에 내원한다는 가정 하에 예방 요법이 지속될 수 있다. ② Adverse Events 예즈투고 투여군에서 심각한 안전성 우려는 발견되지 않았으며, 예즈투고 투여군(83.2%)이 대 조군인 F/TDF 투여군(69.5%)보다 주사 부위 반응(결절, 통증 등)이 더 빈번하게 보고되었으나, 대부분 경증(Grade 1, 2)이었고 시간이 지날수록 감소했다. 항문 클라미디아, 인후 임균 감염이 공통적인 부작용으로 나타났다. 이는 투여 방식에 의한 것 이 아닌, 고위험군 참여자들의 성적 행동 패턴과 연관된 것으로 판단하는 것이 더 적절하다고 생 각된다. 이와 같이 판단한 이유는 다음과 같다. 항문 클라미디아 감염률은 예즈투고 군과 F/TDF 군에서 각각 13.2%, 11.8%였으며 인후 임 균 감염 감염률은 예즈투고 군과 F/TDF 군에서 각각 13.0%, 10.9%로 큰 차이가 나타나지 않 았다. 또한 임상시험 참여자가 콘돔 없는 성관계, 다수의 성 파트너, 혹은 이전의 성병치료 이력 등 성적 행동 패턴이 높은 집단이었으므로 약물 투여 여부와 상관없이 성매개 감염병에 노출될 확 률이 통계적으로 높은 집단이었다. 추가로, 성매개 감염병은 클라미디아와 같은 특정 박테리아나 임질균과 같은 세균에 의한 접촉성 질환이다. 주사제의 투여 방식이 경구 복용 방식에 비해 세균 성 성병을 유발한다는 기전이 따로 존재하는 것이 아니므로, 위와 같은 부작용을 약물 부작용이 아닌 임상 시험 기간 중 발생한 동반 질환으로 해석하는 것이 타당하다고 할 수 있다.

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Yeztugo (4) 결론 본 PURPOSE 2 임상시험을 통해 도출할 수 있는 결론은 다음과 같다. 먼저, 예즈투고는 배경 감염률 대비 96% 낮은 HIV 감염률을 보여주어 강력한 예방 효과를 입 증하였다. 기존 표준치료제인 F/TDF와 비교했을 때 89% 더 낮은 감염 발생률을 기록하였다. 이는 주사제인 예즈투고가 새로운 1차 예방 치료제로서의 역량을 충분히 갖추었음을 보여준다. 다음으로, 예즈투고는 높은 복약순응도 및 복약지속성을 유지하였다. F/TDF 군은 시간이 경과 함에 따라 복약순응도가 급격히 하락한 반면, 예즈투고는 26주 및 52주 모두 90%를 상회하는 높은 복약순응도 및 복약지속성을 유지했다. 이는 약물의 효능뿐만 아니라 투여 방식의 차이가 임상시험의 결과를 가르는 요인임을 보여준다. 마지막으로, 심리적 낙인과 복약 부담 해소를 통해 환자 중심적 치료 패러다임을 제시하였다.성 다양성 집단은 매일 경구약을 복용하는 과정에서 주변의 시선 및 HIV 관련 낙인으로 인해 심리 적 고통을 겪고, 이는 복약 중단 및 예방 실패로 이어질 수 있다. 26주 1회 의료기관을 방문하여 투여받는 예즈투고의 피하주사 방식은 환자의 자가 복용 부담을 줄이고 복약 이탈의 가능성을 낮 추는 효과를 가져왔다. 결과적으로 예즈투고는 향후 HIV 예방 전략에 있어 환자 중심의 복약순응도를 극대화하는 치료 제로서 기능할 수 있음을 알 수 있다.

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감염병 시장의 성장 모델과 구조적 차이: HIV와 결핵 치료 패러다임을 중심으로

Yeztugo / Sunlenca

경제성 평가 1) 선렌카의 미국 경제성 평가 미국의 다제내성 HIV-1 감염인을 대상으로 선렌카의 비용-효용성을 평가한 연구에서는 마르 코프 상태전이모델(Markov state-transition model)을 이용하여 환자의 생애에 걸친 질병 진행과 비용 및 건강 결과를 분석하였다. 분석 대상은 CAPELLA 임상시험 참가자의 특성을 반 영한 평균 연령 50세의 다제내성 HIV 감염인이었으며, 평생의 분석기간과 3개월의 주기를 적 용하였다. 선렌카와 최적화 배경요법(Optimized Background Regimen, OBR)의 병용요 법(LEN+OBR)을 fostemsavir+OBR(FTR+OBR) 및 ibalizumab+OBR(IBA+OBR)과 비교 하였다. 고려된 비용에는 약제비, 약물 투여비, 질병 관리비, 이상반응 관련 비용, 치료 전환 비 용 등이 포함되었으며, 총비용, 생존연수(Life-years, LYs), 질보정생존연수(Quality-adjusted-life-year, QALY) 등을 평가하였다. 분석 결과, LEN+OBR의 총 생애비용은 약 $1,441,122로 비교군인 FTR+OBR, IBA+OBR 보다 낮았으며, 총 QALY는 9.41, 총 LY는 12.09년으로 가장 높은 결과를 나타냈다. 이에 따 라 LEN+OBR은 FTR+OBR 대비 $63,864의 비용을 절감하면서 0.66 QALYs를 추가로 확 보하였고, IBA+OBR 대비 $83,274의 비용을 절감하면서 1.04 QALYs를 추가로 확보하였 다. 따라서 LEN+OBR은 두 비교요법보다 낮은 비용으로 더 높은 효과를 제공하여 비용-효과 적임을 확인하였다. 또한 확률적 민감도 분석에서 QALY당 $50,000의 지불의사금액(Willingness-to-pay, WTP)을 기준으로 LEN+OBR이 비용효과적일 확률은 FTR+OBR 대비 99.2%, IBA+OBR 대비 99.8%로 나타났다.

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Yeztugo / Sunlenca

Result

Treatment LEN+OBR

FTR+OBR

IBA+OBR

Base-case results Pairwise comparison results vs. LEN+OBR, discounted Total lifetime costs

$1,441,122

$1,504,986

$1,524,396

Total LYs

12.09

11.26

10.78

Total QALYs

9.41

8.75

8.36

Incremental costs

-$63,864

-$83,274

Incremental LYs

0.83

1.31

Incremental QALYs

0.66

1.04

ICER

LEN+OBR is dominant

[표 24] 미국 다제내성 HIV-1 감염인에서 LEN+OBR과 비교요법의 비용-효용성 분석 결과

2) 예즈투고의 미국 경제성 평가 미국에서 HIV PrEP로 사용되는 예즈투고(Yeztugo®; lenacapavir)의 경제성을 평가하기 위 해 경구용 PrEP 및 장기 지속형 주사제 cabotegravir와 비교한 비용효과성 분석이 수행되었다. 분석에는 경구용 tenofovir alafenamide/emtricitabine(TAF/FTC), tenofovir disoproxil fumarate/emtricitabine(TDF/FTC; 브랜드 및 제네릭), 주사형 cabotegravir가 비교대안으 로 포함되었다. 분석은 미국 상업보험자 관점에서 50년의 분석기간과 3개월 주기의 마르코프 상 태전이모델을 이용하였으며, 비용과 건강 결과에 연간 3%의 할인율을 적용하였다. 비용에는 약 제비, 약물 투여비, 모니터링 비용, HIV 검사비, 이상반응 관련 비용, HIV 감염 후 관리 및 사망 관련 비용 등이 포함되었다. 분석 결과는 QALY, equal-value Life-years(evLYs), 점증적 비 용효과비(Incremental Cost-effectiveness Ratio, ICER)를 통해 평가하였다.

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감염병 시장의 성장 모델과 구조적 차이: HIV와 결핵 치료 패러다임을 중심으로

Yeztugo / Sunlenca

[그림 41] 예즈투고의 미국 비용효과성 분석 모델 구조 50년의 분석기간 동안 남성과 성관계를 갖는 남성 및 트랜스젠더·논바이너리(MSM/TGNB) 와 시스젠더 여성(CGW)을 각각 별도로 모델링한 후, 두 집단을 통합한 전체 결과를 산출하기 위해 MSM/TGNB 76%, CGW 24%의 비중을 적용하여 가중 분석하였다. 그 결과, 예즈투 고의 총비용은 $356,045로 나타났다. 이는 TAF/FTC($397,403), TDF/FTC($392,621), 제네릭 TDF/FTC($375,039), CAB($363,023)보다 낮았다. 또한 예즈투고의 QALYs는 20.988로 모든 비교대안보다 높았으며, 비교대안 대비 0.073~0.389 QALYs의 추가적인 건강편익과 $6,978~$41,358의 비용 절감 효과를 나타냈다. 이에 따라 예즈투고는 경구용 PrEP 및 CAB와 비교하여 더 낮은 비용으로 더 높은 건강효과를 제공하는 우월대안으로 평가 되었다.

192

LEN

TAF/FTC

TDF/FTC

TDF/FTC (generic)

CAB

Total Costs

$356,045

$397,403

$392,621

$375,039

$363,023

Total evLYs

24.467

24.227

24.230

24.422

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Yeztugo / Sunlenca

Total QALYs

20.988

20.599

20.604

20.916

Incremental Costs

-$41,358

-$36,576

-$18,994

-$6,978

Incremental evLYs

0.241

0.238

0.045

Incremental QALYs

0.389

0.384

0.073

ICER(Cost/evLYs)

LEN Dominant

ICER(Cost/QALY)

LEN Dominant

[표 25] 미국에서 예즈투고와 기존 HIV PrEP 요법의 비용효과성 분석 결과 시나리오 분석에서도 예즈투고의 비용효과성은 대부분 유지되었다. HIV의 2차 전파(onward transmission)를 고려하지 않은 경우 예즈투고는 TAF/FTC 대비 우월대안으로 평가되었으며, TDF/FTC 및 CAB 대비 ICER는 QALY당 $15,508~$93,227로 나타났다. 또한 기존 10년이었던 HIV 감염 위험기간을 30년으로 설정하거나, 기존 50년이었던 분석기간을 25년으로 단축한 경우 제네릭 경구 PrEP 대비 ICER는 각각 QALY당 $28,219와 $45,262였다. 연구에서 적용한 QALY 당 $100,000의 지불의사금액 기준을 적용할 경우에도 예즈투고는 모든 비교대안 대비 비용효과적 인 것으로 평가되었다.

TAF/FTC

TDF/FTC

TDF/FTC (generic)

CAB

MSM/TGNB subgroup

Dominant

CGW subgroup

Dominant

0% discount rate

Dominant

Start age: MSM/ TGNB: 29 yrs; CGW: 21 yrs

Dominant

193

감염병 시장의 성장 모델과 구조적 차이: HIV와 결핵 치료 패러다임을 중심으로

Yeztugo / Sunlenca

Dynamic onward transmission risk

Dominant

No onward transmission

Dominant

$15,508

$93,227

$23,280

HIV incidence: 95% upper CI estimates

Dominant

25-year time horizon

Dominant

$45,262

Dominant

30-year risk

Dominant

$28,219

Dominant

[표 26] 예즈투고의 미국 비용효과성 시나리오 분석 결과 확률적 민감도 분석에서도 기본 분석과 일관된 결과가 나타났다. QALY당 $100,000의 지 불의사금액 기준에서 예즈투고가 가장 비용효과적인 PrEP일 확률은 MSM/TGNB에서 77%, CGW에서 63%로 분석되었다. 이러한 결과는 장기 지속형 예즈투고가 기존 경구 및 주사형 PrEP와 비교하여 HIV 예방에 따른 건강편익을 증가시키는 동시에 장기적인 전체 의료비용을 감소시킬 가능성을 시사한다.

3) 선렌카와 예즈투고의 경제적 가치 선렌카와 예즈투고는 동일한 성분인 lenacapavir를 기반으로 하지만, 각각 다제내성 HIV-1 감염의 치료와 HIV 감염의 예방이라는 서로 다른 목적으로 사용되므로 경제적 가치가 발생하는 방식에도 차이가 있다. 선렌카는 기존 치료에 실패하고 치료 선택지가 제한된 다제내성 HIV-1 감염인에서 기존 대안보다 높은 건강효과와 비용 절감 가능성을 나타낸 반면, 예즈투고는 HIV 감염 이전에 사용함으로써 신규 HIV 감염 및 이에 따른 장기적인 질병 부담과 의료비용을 예방 한다는 점에서 경제적 가치를 갖는다. 특히 미국을 대상으로 한 비용효과성 분석에서 예즈투고는 기존 경구용 PrEP 및 장기 지속형 주사제 CAB와 비교하여 QALY를 증가시키면서 장기적인 총비용을 감소시키는 우월대안으로 평가되었다. 이러한 결과는 예즈투고의 장기 지속형 투여 방식이 기존 PrEP의 복약 지속성 문 제를 보완할 수 있으며, 높은 HIV 예방효과와 함께 궁극적으로 HIV 감염 및 관련 의료비용을 감소시킬 가능성이 있음을 시사한다. 다만 이러한 경제적 가치는 장기간의 HIV 감염 예방효과 와 PrEP 지속성, HIV 감염 및 2차 전파에 따른 장기적 비용 등을 종합적으로 반영한 결과로 해 석할 필요가 있다. 194

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Yeztugo

급여 1) 경제성 평가의 배경 Lenacapavir는 2022년 12월 FDA의 승인을 통해 다제내성 HIV-1 감염 치료제로 최초 허가 를 받았다. 이때 FDA의 최초허가는 길리어드 사이언스(Gilead Sciences)사에 의해 선렌카 대 상으로 진행되었으며, 이후에는 동일 성분이 HIV PrEP로 예방 효과를 인정받아 2025년 6월에 예즈투고라는 제품명으로 추가 허가를 받았다. 예즈투고는 선렌카와 동일 성분과 동일 용량을 사 용하지만, 예방요법을 적응증으로 허가받았다는 점에서 차이가 있다. 다제내성 치료로 허가받은 선렌카의 경우 WHO 2025년 7월 conference에서 임상적 유용성 및 경제성으로 추천을 받은 바 있었으나 동일 날짜에 발간된 ‘Guidelines on lenacapavir for HIV prevention and testing strategies for long-acting injectable pre-exposure prophylaxis’에서는 lenacapavir를 다제내성 HIV-1 감염 치료제(선렌카)로 사용하는 방안에 대한 경제성 평가 및 추후 보급 방안에 대한 내용은 포함되지 않았다. 이를 통해 WHO는 lenacapavir 를 다제내성 HIV-1 감염 치료제(선렌카)로 활용하는 것보다 PrEP 용도의 예즈투고로 활용하는 것에 집중하고 있음을 알 수 있으며 해당 글에서도 마찬가지로 lenacapavir의 PrEP용도로써 평 가 및 연구 결과를 다룰 예정이므로, WHO guideline에 명시되어 있던 lenacapavir를 해당 글 에서는 예즈투고로 치환하여 서술할 것이다. WHO guideline은 예즈투고의 경제성에 대해서 분석을 진행하였으며, 그 분석은 EMODHIV 모델을 기반으로 진행되었다. EMOD-HIV 모델을 이해하기 위해서는 IBM과 Generic 모 델을 먼저 살펴보아야 한다. IBM은 EMOD-HIV 모델을 포괄하는 가장 큰 범주로서, 전통적 인 Compartmental model과 대비되는 항목이다. 전통적인 Compartmental model은 집단 의 상태를 추적하는 모델인 데에 반해 IBM은 시스템을 구성하는 개별 인간을 컴퓨터 메모리에 할당하여 추적하는 모델이다. IBM은 개별 시나리오를 기반으로 하기 때문에 Compartmental model에 비해 약물이나 개개인의 특성을 추가하기 용이하다는 특성이 있다. Generic Model 은 IBM 기반의 시나리오의 질병 진행 과정을 정의하는 방식을 의미한다. 해당 모델은 역학에서 흔히 쓰이는 SEIRS(감염대상-노출-감염-회복-감염대상) 모델을 개체 수준에서 반영한다. 이 를 통해 개체들 간의 상호작용, 특히 감염병에 있어 접촉 및 전파를 반영하기 용이하며, 이러한 195

감염병 시장의 성장 모델과 구조적 차이: HIV와 결핵 치료 패러다임을 중심으로

Yeztugo 특성을 기반으로 EMOD-HIV 모델을 구성하였다. 이러한 모델의 활용을 통해 전통적인 모델로 는 분석할 수 없던 고위험군 타겟팅 시뮬레이션을 진행할 수 있으며, 이를 통해 HIV 고위험군(여 성 성노동자나 남성 성매매 고객등)에 lenacapavir를 보급하였을 때 예방률을 예측할 수 있었다. WHO는 예즈투고에 대한 여러 경제성 평가를 기반으로 ‘Guidelines on lenacapavir for HIV prevention and testing strategies for long-acting injectable pre-exposure prophylaxis’에서 향후 예즈투고의 보급계획을 제시한 바 있다. 이때 영국, 미국 그리고 우리나라에서 주요하게 사용되는 QALY(Quality-adjusted-life-year)가 아닌, DALY(Disability-adjusted-life-year)라는 항목을 기반으로 경제성 평가를 진행하였다. DALY는 질병으로 인해 ‘잃어 버린’ 건강한 삶의 시간을 의미한다. QALY는 DALY와 유사하게 여러가지 건강상태가 반영된 삶 의 질을 수치로 나타내는 지표이지만, QALY는 여러가지 설문조사, 그 중에서도 EQ-5D나 Life Gamble등의 특수하게 고안된 형식을 사용하는 데에 반해 DALY는 질병별로 고정되어 있는 수 치를 반영한다. DALY는 개인의 삶의 수치를 반영하지 않고 질병 환자군을 집단적으로 다룬다는 점에서 시간과 돈이 적게 들며, 개인 설문조사를 진행하기 어려운 아프리카나 아시아 저소득 국 가의 환자들에게 적용하기 용이하다. 이러한 특성 때문에 WHO나 UNAIDS등의 국제 fund에서 는 경제성평가 시 QALY 대신 DALY를 활용하는 연구가 다수인 것으로 보인다. WHO에서 설정한 비용-효과 임계값은 $500/DALY로 이는 영국 NICE측에서 보험약가 임계 값을 £30,000 전후, 약 $40,000/QALY로 설정한 것과 큰 차이가 있는 것을 알 수 있다. 이러 한 차이 또한 WHO가 후원하는 국가들과 영국, 미국의 소득 차이에 기인하는 것이며, 명확한 수 치 차이가 이를 뒷받침한다.

2) WHO guideline 중 예즈투고 경제성 평가 분석 WHO guideline에서 참고한 경제성 평가 연구들의 진행방식은 다음과 같다. ① EMOD-HIV model을 국가별로 설정 이때 분석 대상 국가는 남아프리카 공화국, 케냐, 짐바브웨이다. ② 예즈투고를 간섭 매체로 설정하여 국가별 감소된 DALY를 측정 이때 예즈투고 이전 도입된 oral PrEP의 효능을 75%로 가정하였다. ③ $500/DALY를 비용-효과 임계값으로 설정

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Yeztugo 이후 ①에서 설정한 국가들의 EMOD-HIV 모델에 적용하여 예즈투고의 상한가격을 계산하였 다. 이때 예즈투고 이전 도입된 oral PrEP의 효능을 75%로 설정한 것은 선행 연구에 기반한 것 이다. 해당 선행연구에서는 TDF와 트루바다 (TDF/FTC)의 예방 효과를 각각 67%와 75%로 측 정하였으며 예즈투고의 경제성평가와 관련해서 기존 oral PrEP의 효능을 75%로 설정한 것은 트루바다의 효능을 대입한 것이라 볼 수 있다. WHO에서 참고한 경제성 평가에 따르면 비용-효과 임계값을 $500/DALY로 설정하였을 때 한 연구에서는 남아프리카 공화국 기준으로 예즈투고 투약으로 $213/PPPY의 비용이 들 경우 비 용 효과적이라는 결과를 얻었으며, 두번째 연구에서는 $106/PPPY, 세번째 연구에서는 $213/ PPPY의 가격 상한선을 제시하였다. 여기서 PPPY란 Per Patient Per Year으로, 환자 1인당 연간 발생하는 의료비용을 의미한다. 이때 가격의 단위를 PPPY로 설정한 이유는 HIV에 대한 PrEP요법으로 활용되기 때문에 일정기간동안 지속적으로 투여해야 하기 때문이다. 반면, 남아 프리카 공화국이 아닌 다른 국가로 EMOD-HIV 모델의 설정을 변경한다면 임계값 또한 변경된 다. 케냐로 인구설정 변경 시 연간 최대 비용은 $10-33/PPPY, 짐바브웨로 변경 시 연간 최대 비용은 $16-42/PPPY인 것으로 확인되었다. 케냐, 짐바브웨에 비해 남아프리카 공화국의 예즈투고 PPPY 상한값은 대략 10배 정도 크다. 이러한 차이는 직관적으로 국가 간의 소득차이로 인한 DALY별 구매력 차이에 기인한다 생각할 수 있지만, DALY별 구매력은 $500/DALY를 비용-효과 임계값으로 설정하여 국가별로 동일한 상태로 해당 연구를 진행하였기 때문에 구매력 이외의 요인을 생각해보아야 한다. $500/DALY 를 약가의 임계값으로 가진다는 것은 예즈투고로 인해 개선되는 DALY가 클수록 더욱 높은 약가 를 지불할 의향이 있다는 의미이므로 남아프리카 공화국에서 예즈투고 도입시 개선되는 DALY 가 높은 것을 알 수 있다. 그 이유를 추측하기 위해서는 DALY의 계산과 관련된 사항들을 살펴보 아야 한다. ① DALY = YLL(Years of Life Lost, 조기사망 손실년수) + YLD(Years Lived with Disability, 장애보정 손실년수) ② YLL = 기대수명 – 사망 시 나이 ③ YLD = DW × L DW: 장애 가중치 (완벽한 건강은 0, 사망은 1로 설정) L: 질환의 지속 기간(연 단위) 197

감염병 시장의 성장 모델과 구조적 차이: HIV와 결핵 치료 패러다임을 중심으로

Yeztugo 케냐, 짐바브웨와 남아프리카 공화국의 HIV 감염 DALY 계산 시 가장 차이를 많이 야기하는 부 분은 수명과 관련된 부분들일 것이다. 남아프리카 공화국은 다른 두 국가에 비해 상대적으로 긴 기대수명을 가지고 있으므로, 발병 후 사망 시 손실되는 기간인 YLL은 동일 나이에 감염으로 사 망 시 남아프리카 공화국에서 더 크게 측정된다. YLD 또한 질병을 가지고 생존하는 기간을 반영 하므로 YLL과 마찬가지로 기대수명이 긴 남아프리카 공화국에서 크게 측정된다. 이러한 DALY 값 차이 때문에 DALY별 구매력이 $500/DALY로 고정되어 있어도 국가별로 예즈투고 PPPY 상한값에 차이가 발생한다. PPPY 상한값을 높이는 방법 중 하나는 타켓 환자군에 따른 차등보급이다. 예즈투고 같은 예방 책을 고려할 때는 해당 약물 도입으로 인해 전파가 차단되는 효과도 DALY의 계산에 포함되게 되 는데, 해당 연구에서는 HIV 전파력의 파라미터로 VOICE score를 활용하였다. VOICE(Vaginal and Oral Interventions to Control the Epidemic) score는 VOICE라는 임상시험의 데 이터를 기반으로 특정 항목의 유무와 HIV 추후 감염 및 전파력과의 관계를 정립한 점수체계이다. 여성 환자군을 대상으로 진행된 임상시험을 분석하여 얻은 파라미터이기에 남성의 감염 및 전파 력과 관련된 점수체계는 언급되지 않았다. Regression Coefficient

Risk Score

Modified Stepwise Analysis

Regression Coefficient

Risk Score

25 yrs

0.53

1.57(1.19 to 2.07)

0.45

25 yrs

1.00

0.59

1.81(1.19 to 2.77)

0.60

Yes

1.00

Baseline Characteristics Age category

Married or living with husband or primary partner

Participant earns her own incomes No Yes 198

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Yeztugo

No. of live births None One More than one Alcohol use in the past 3 mo Yes

0.35

1.51(1.15 to 2.00)

0.41

1.00

Baseline Characteristics

Regression Coefficient

Risk Score

Modified Stepwise Analysis

Regression Coefficient

Risk Score

0.32

1.34(1.01 to 1.77)

0.29

Yes

1.00

Yes

0.49

1.73(1.09 to 2.73)

0.55

Do not know

0.59

1.87(1.33 to 2.64)

0.63

1.00

Yes

0.49

Partner provides financial or material support

Primary sex partner has other partners

Any curable STIa Yes No HSV-2 seropositive

199

감염병 시장의 성장 모델과 구조적 차이: HIV와 결핵 치료 패러다임을 중심으로

Yeztugo

a. Stepwise analysis - fully stepwise Cox proportional hazards model stratified by site [표 27, 28] VOICE 임상시험 데이터에서 도출된 전파력 scoring 체계 항목에는 나이, 결혼여부, 알콜 섭취 여부, 파트너의 경제적 부양 여부, 파트너가 다른 사람들 과의 성관계를 지속하는지, 성 매게 질환 여부, HSV-2 감염 여부 총 7가지 항목에 대해 점수를 매겨 최대 11점의 점수체계를 확립하였다. 추후 데이터 분석을 통해 고위험군에 대한 점수 경계 를 3점 또는 5점으로 설정하여 PrEP 약물을 우선 보급하는 시나리오가 경제성을 향상시킬 수 있다는 연구결과 또한 확인되었으므로, 추후 예즈투고의 국제 보급 여부를 확정짓는 파라미터로 VOICE score가 활용될 수 있을 것이다.

2) 예즈투고의 국제 보급

[그림 42] 예즈투고의 상황별 생산단가 해당 그림에서는 길리어드사 측에서 예즈투고 생산 시 현재 생산단가와 향후 생산단가를 보여주 고 있다. 현재 예즈투고의 생산단가는 $221/PPPY 수준이다. 이는 규모의 경제에 따라 예즈투 고의 보급이 확대될수록 생산단가가 내려가는데, 전세계적으로 보급이 확대되어 백만개의 예즈투 고가 처방된다면 대략 $94/ PPPY까지 생산단가가 내려간다. 이후 글로벌 펀드나 국제 가이드라 인에 의해 예즈투고 사용량이 3년내에 1,000만회로 증가한다면 생산단가는 더욱 내려가 $41/ 200

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Yeztugo PPPY 정도로 예측된다. 길리어드사 측에서 마진을 책정하지 않고 API제조, 부형제 첨가, 관세 등 공급에 필수적인 것들을 반영한 단가임에도 불구하고 이는 위에서 언급되었던 케냐($10-33/ PPPY), 짐바브웨($16-42/PPPY)의 상한값보다 높다. 해당 약가와 경제적 유용성 평가를 통 한 예즈투고의 상한값의 간극을 좁히려면 국제 기구의 원조와 차등보급이 필수적인 상황이다. 현 재 The Global Fund는 예즈투고를 구매 단가 기준 $45이하로 보급하기 위해 기금을 활용하고 있다. 차등보급과 관련해서는 앞서 언급한 바와 같이 HIV 고위험군에 선제적으로 예즈투고를 보 급하는 것이 경제적이므로 추후 예즈투고 보급 시 차등보급을 통해 경제성을 향상시킬 수 있다. 해당 국가들의 예즈투고 보급을 위해 길리어드사 측에서는 인도 제약사 닥터 레디스(Dr.Reddy’s Laboratories)와 헤테로(Hetero Labs)와 제네릭 생산 계약을 맺어 예즈투고를 120개국 에 연간 $40 수준으로 공급할 계획이라고 밝혔다. 이는 길리어드사가 국제 보급 생산단가에 맞 춰 마진 없이 가격을 책정한 것을 알 수 있다. 길리어드사가 예즈투고 무마진 공급을 통해 얻을 수 있는 효과들은 다음과 같이 예측된다. ① 글로벌 시장지배력 및 표준선점 ② 기업 이미지 제고 및 ESG 경영 ③ 잠재적 시장확장 및 미래고객확보 ④ 국제기구와의 파트너십 강화 기업의 미래 가치 향상을 위해서 당장의 마진을 포기하는 전략을 택한 예라고 볼 수 있다.

201

감염병 시장의 성장 모델과 구조적 차이: HIV와 결핵 치료 패러다임을 중심으로

Yeztugo / Sunlenca

동향 길리어드사는 동일 성분인 lenacapvir를 기반으로 치료제(선렌카)와 예방제(예즈투고)의 브랜 드를 이원화하는 전략을 취했다. 이 전략은 다제내성 HIV 감염 환자를 대상으로 하는 치료 시장 과 HIV 감염 위험이 있는 HIV 음성 대상자를 위한 예방 시장을 분리하여 타겟팅함으로써 각 시 장에서 최적화된 마케팅과 급여 전략을 수립하기 위함으로 해석된다. 미국과 유럽의 예방제 명칭 차이 또한 각 규제 당국의 상표권 독립성과 유사 명칭 조제 오류 방지 가이드라인을 충족하기 위 한 전략으로 해석된다. Lenacapvir의 도입은 HIV 관리의 패러다임을 매일 복용하는 약에서 반년에 한 번 주사하는 약 으로 전환하였다. 이를 통해 기존 HIV 치료 및 예방 실패의 주요 원인인 복약 순응도 저하 문제 를 근본적으로 해결하였다. 또한 의료기관 방문 횟수를 연 2회로 단축하며 환자의 접근성을 높이 고 보건의료 시스템의 부담을 줄였다. 이와 같은 강점에 따라 선렌카와 예즈투고는 글로벌 시장에서 가파른 성장세를 보인다. 미국의 경우, 선렌카를 희귀의약품으로 지정하여 미국 내 7년간 독점권, 세액 공제, 수수료 면제 등의 혜택을 주고 있다. 예즈투고는 2026년 1분기 매출 1억 6,600만 달러를 기록하며 전 분기 대비 72% 성장했다. 길리어드는 이러한 내부 예상을 뛰어넘는 성과에 맞춰 2026년 전체 예즈투고 매출 가이드라인을 10억 달러로 기존 대비 2억 달러 상향 조정하였다. 유럽 시장의 예이투오 또 한 미국에 이어 순차적인 국가별 급여 등재와 시장 진입을 통해 글로벌 매출 다각화에 기여할 것 으로 전망된다. 길리어드사는 여기에서 그치지 않고 lenacapavir를 핵심으로 한 HIV 치료 및 예방 파이프라인 을 공격적으로 확장하고 있다. Bictegravir/lenacapavir 복합제는 바이러스가 억제된 HIV 환 자를 대상으로 한 1일 1회 경구용 복합제로 현재 FDA에 신청이 완료된 상태이며 2026년 8월 27일 이후 조기 출시가 예상된다. 차세대 제형으로는 islatravir/lenacapavir 병용 주 1회 경구 복합제와 월 1회 경구 제형으로 GS-3107과 병용하는 연구 등이 진행 중에 있다. 결론적으로, lenacapavir는 단일 성분으로 치료 시장과 예방 시장 모두를 타겟팅하며 HIV 관 리의 새로운 패러다임을 이끌 것으로 예측된다. 202

중앙대학교 약학대학 API 2026-1 Vol.6

참고문헌 - 허가 의약품안전나라. (n.d.). 선렌카 검색 결과 . https://nedrug.mfds.go.kr/searchDrug?searchDivision=detail &itemName=선렌카 의약품안전나라. (2026, 6, 7). 선렌카 상세정보 . https://nedrug.mfds.go.kr/pbp/CCBBB01/getItemDetail Cache?cacheSeq=202600974aupdateTs2026-06-07%2003:14:16.0b European Medicines Agency. (n.d.). Sunlenca . https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/ EPAR/sunlenca European Medicines Agency. (n.d.). Yeytuo . https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/ EPAR/yeytuo U.S. Food and Drug Administration. (2022). Sunlenca (NDA 215973). https://www.accessdata.fda. gov/scripts/cder/daf/index.cfm?event=overview.process&ApplNo=215973 U.S. Food and Drug Administration. (2025). Yeztugo (NDA 220018) . https://www.accessdata.fda. gov/scripts/cder/daf/index.cfm?event=overview.process&ApplNo=220018

- 임상 1 Bekker, L.-G., Das, M., Abdool Karim, Q., Ahmed, K., Batting, J., Brumskine, W., Gill, K., Harkoo, I., Jaggernath, M., Kigozi, G., Kiwanuka, N., Kotze, P., Lebina, L., Louw, C. E., Malahleha, M., Manentsa, M., Mansoor, L. E., Moodley, D., Naicker, V., … Matovu Kiweewa, F. (2024). Twiceyearly lenacapavir or daily F/TAF for HIV prevention in cisgender women. The New England Journal of Medicine, 391(13), 1179–1192. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2407001 - 임상 2 문성호.(2025.06.20).HIV 예방주사 ‘예즈투고’ 허가…치료 패러다임 변화.메디칼타임즈 .https://www. medicaltimes.com/Mobile/News/NewsView.html?ID=1164033 방혜림.(2025.06.17).HIV 환자 73% 사회적 낙인 우려 “장기지속형 주사제, 치료 순응도 높여”.히트뉴 스 .https://www.hitnews.co.kr/news/articleView.html?idxno=65640 Kelley, C. F., Acevedo-Quiñones, M., Agwu, A. L., Avihingsanon, A., Benson, P., Blumenthal, J., ... & Ogbuagu, O. (2025). Twice-yearly lenacapavir for HIV prevention in men and gender-diverse persons. New England Journal of Medicine , (13), 1261-1276. Bekker, L. G., Das, M., Abdool Karim, Q., Ahmed, K., Batting, J., Brumskine, W., ... & Matovu Kiweewa, F. (2024). Twice-yearly lenacapavir or daily F/TAF for HIV prevention in cisgender women. New England Journal of Medicine , 391(13), 1179-1192. Landovitz, R. J., Donnell, D., Clement, M. E., Hanscom, B., Cottle, L., Coelho, L., ... & Grinsztejn, B. (2021). Cabotegravir for HIV prevention in cisgender men and transgender women. New England Journal of Medicine , 385(7), 595-608. World Health Organization. Guidelines on HIV pre-exposure prophylaxis. 2024. International Council for Harmonization. Guideline for Good Clinical Practice E6(R2).2016.

203

감염병 시장의 성장 모델과 구조적 차이: HIV와 결핵 치료 패러다임을 중심으로

- 경제성 평가 Vardanega V, New E, Mezzio D, Eddowes LA. (2024). US cost-utility model of lenacapavir plus optimized background regimen (OBR) vs fostemsavir plus OBR and ibalizumab plus OBR for people with HIV with multidrug resistance. J Manag Care Spec Pharm, 30(9), 1001-1012. https://www.jmcp.org/doi/10.18553/jmcp.2024.30.9.1001 Coaquira Castro, J. P., Cameron, D., Hsiao, A., Szafranski, K., Class, J., Watson, M., & Sullivan, P. (2026). Cost-effectiveness of lenacapavir versus oral and injectable PrEP options for HIV prevention in the United States [Poster presentation]. ISPOR 2026, Philadelphia, PA, United States https://www.ispor.org/docs/default-source/cti-meeting-21463-documents/431806af-8e5f43e6-84ac-8e749def2262.pdf?sfvrsn=ff896d8c_0 - 국제 급여 Balkus JE, Brown E, Palanee T, Nair G, Gafoor Z, Zhang J, Richardson BA, Chirenje ZM, Marrazzo JM, Baeten JM. (2016.07.01). An Empiric HIV Risk Scoring Tool to Predict HIV-1 Acquisition in African Women. J Acquir Immune Defic Syndr. https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/ PMC4911322/#T2 Bershteyn A, Gerardin J, Bridenbecker D, Lorton CW, Bloedow J, Baker RS, Chabot-Couture G, Chen Y, Fischle T, Frey K, Gauld JS, Hu H, Izzo AS, Klein DJ, Lukacevic D, McCarthy KA, Miller JC, Ouedraogo AL, Perkins TA, Steinkraus J, Ten Bosch QA, Ting HF, Titova S, Wagner BG, Welkhoff PA, Wenger EA, Wiswell CN. Institute for Disease Modeling. Implementation and applications of EMOD, an individual-based multi-disease modeling platform. (2018.07). Pathog Dis. https:// pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29986020/ Wu L, Kaftan D, Wittenauer R, Arrouzet C, Patel N, Saravis AL, Pfau B, Mudimu E, Bershteyn A, Sharma M. (2024.11). Health impact, budget impact, and price threshold for cost-effectiveness of lenacapavir for HIV pre-exposure prophylaxis in eastern and southern Africa: a modelling analysis. Lancet HIV. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39312933/ Phillips, A., Smith, J., Bansi-Matharu, L. (2025). Potential impact and cost-effectiveness of longacting injectable lenacapavir plus cabotegravir as HIV treatment in Africa. Nat Commun 16 , 5760 https://www.nature.com/articles/s41467-025-60752-y Hill A, Levi J, Fairhead C, Pilkington V, Wang J, Johnson M, Layne J, Roberts D, Fortunak J. (2024.11) Lenacapavir to prevent HIV infection: current prices versus estimated costs of production. J Antimicrob Chemother. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39225016/ WHO. (2025). Guidelines on lenacapavir for HIV prevention and testing strategies for long-acting injectable pre-exposure prophylaxis https://www.who.int/publications/i/item/9789240111608 - 동향 Gilead Sciences. (2024, June 20). Gilead’s twice-yearly lenacapavir demonstrated 100% efficacy and superiority to daily Truvada for HIV prevention. https://www.gilead.com/news/newsdetails/2024/gileads-twice-yearly-lenacapavir-demonstrated-100-efficacy-and-superiority-todaily-truvada-for-hiv-prevention Gilead Sciences. (2026, May 7). Gilead Q1 2026 earnings presentation. https://s29.q4cdn. com/585078350/files/doc_financials/2026/q1/v2/GILD-Q126-Earnings-Presentation-7May-2026.pdf Gilead Sciences. (n.d.). Quarterly results . https://investors.gilead.com/financials/quarterly-results/ default.aspx

204

중앙대학교 약학대학 API 2026-1 Vol.6

Orphan Drug. (n.d.). Sunlenca (lenacapavir). https://www.orphandrug.co.uk/productsdetails/sunlenca-lenacapavir/343 U.S. Food and Drug Administration. (n.d.). Designating orphan product: Drugs and biological products. https://www.fda.gov/industry/medical-products-rare-diseases-and-conditions/ designating-orphan-product-drugs-and-biological-products

205

APINSIGHT

결핵 치료제

4.1 Delamanid·· ························· 208p 4.2 BPaL 요법···························· 240p 4.3 BCG 백신 ···························· 100p

4.1 Delamanid

허가········································ 210p 임상········································ 215p 급여········································ 228p

남가빈 namgabeen.nam@gmail.com 이유빈 yubinii0106@naver.com 이현진 junah2004@naver.com 안수연 sooyeonan0721@gmail.com 임민서 ew415@naver.com

감염병 시장의 성장 모델과 구조적 차이: HIV와 결핵 치료 패러다임을 중심으로

Delamanid

허가 1) 델라마니드(Delamanid) 개요 델티바정(Deltyba®; delamanid)은 Otsuka 계열 회사에서 개발한 항결핵제로 유효성분은 delamanid 50 mg이다. 본 약제는 결핵균 세포벽 합성에 관여하는 mycolic acid 합성을 억제 하는 새로운 계열의 항결핵제로, 단독요법이 아닌 다른 항결핵제와의 병용을 전제로 사용된다.

2) 적응증 델티바정은 효과적인 기존 조합을 적용하기 어려운 다제내성 폐결핵(Multi-drug Resistant Tuberculosis, MDR-TB) 환자에서 다른 항결핵제와 병용하는 약제로 사용된다. 유럽에서는 초기 성인 대상 허가 이후 적응증이 확대되어 체중 30 kg 이상 소아·청소년까지 일반 정제가 사 용 가능해졌고, 이후 분산정 추가 허가를 통해 체중 10 kg 이상 30 kg 미만 소아·영아까지 적용 범위가 확대되었다. 한국에서는 최초 성인 대상 허가 후 2022년 체중 30 kg 이상 소아·청소년 으로 적응증이 확대되었으며, 미국에서는 현재 정식 허가 적응증이 없다.

3) 허가 타임라인

[그림 43] 델티바정 허가 과정 210

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Delamanid 델티바정은 2008년 2월 1일 유럽에서 결핵 치료용 희귀의약품으로 지정(orphan designation)*되었고, 2013년 11월 22일 EMA CHMP*의 조건부 허가* 권고를 거쳐 2014년 4월 28 일 유럽에서 제한적인 초기 임상자료 때문에 성인 대상 조건부 판매허가를 획득하였다. 당시 3 개월간 수행된 위약 대조 임상시험(Study 204)에서는 유효성이 확인되었으나, 6개월 확증 임 상시험(Study 213)에서는 1차 평가변수에서 위약 대비 우월성을 입증하지 못하였다. 그러나 MDR-TB 환자에서 치료 대안이 제한적이라는 점을 고려하여, EMA는 추가 연구를 통해 장기적 인 유효성과 안전성을 확인하는 것을 조건으로 조건부 판매허가를 부여하였다. 이후 2020년 9월 17일 유럽에서 50 mg 일반정의 적응증이 체중 30 kg 이상으로 확대되었으 며, 2021년 7월 22일에는 25 mg 분산정이 추가 허가되었다. 오츠카사는 endTB와 BEAT-TB 라는 대규모 3상 연구 결과를 추가적으로 제출하였고, 델티바정을 포함한 단기요법이 표준요법 대비 비열등함을 입증함에 따라 2026년 2월 20일 조건부 허가에서 일반 허가로 전환되었다. 국내에서는 2014년 8월 29일 희귀의약품으로 지정되었으며, 같은 해 10월 29일 델티바정 50 mg이 품목허가를 받았다. 이후 2022년 5월 25일 체중 30 kg 이상 소아 및 청소년으로 적응증이 확대되었다. EU orphan designation(2008)보다 6년 늦었지만, EU 조건부 허가 (2014.04)로부터는 5개월 후에 희귀의약품 지정과 품목허가가 동시에 진행되었다. 미국에서는 현재까지 FDA 정식 허가는 이루어지지 않았으며, 제한적으로 Compassionate Use Program을 통한 접근만 가능하다. Compassionate Use Program은 먼저 담당 의사가 Patient Access Form을 작성하여 오츠카사에 제출하고, 오츠카사가 Investigator Brochure 와 Compassionate Use Protoco을 제공하면 의사가 프로토콜의 포함/제외 기준을 검토하고 환자 적격성을 확인한 뒤 환자 동의서(informed consent)를 받고 치료를 시작하는 프로그램 이다. *orphan designation (희귀의약품 지정) 희귀질환 치료제를 개발하는 제약사에게 규제·경제적 혜택을 주기 위해, 규제 기관(FDA, EMA, 식약처)이 개발 중인 약물에 특별한 자격을 부여하는 제도 (1) 임상 1~2상 중 또는 그 이전에 신청 (2) 이로 인해 받는 혜택은 네 가지가 있다.

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감염병 시장의 성장 모델과 구조적 차이: HIV와 결핵 치료 패러다임을 중심으로

Delamanid •

임상시험 자문: EMA의 무료 과학적 조언 제공

•

허가 수수료 감면: 심사 비용 면제 또는 감면

•

시장독점권: 허가 후 10년간 EU 시장 독점권

•

중소기업 추가 지원: SME 기업에는 규제 지원 강화 (오츠카사는 대기업이라 받지 않음)

*CHMP(Committee for Medicinal Products for Human Use, 의약품 사용 자문위원회) EMA 산하 과학 심사위원회, 긍정 의견(positive opinion)”=”이 약은 허가할 만하다” (사실상 2-3개월 내로 허가 확정)

*조건부 판매허가(Conditional Marketing Authorization, CMA) 데이터가 아직 완전하지 않지만, 미충족 의료수요가 크기 때문에 먼저 허가 대신 추가 연구를 진행해서 나중에 데 이터를 보완할 것을 조건으로 붙임, 보통 희귀질환, 중증질환, 공중보건 긴급 상황에서 사용됨

4) 제형 유럽과 국내에서 기본 제형은 경구용 50 mg 필름코팅정이다. 유럽에서는 추가로 25 mg 분 산정이 허가되어 체중 10 kg 이상 30 kg 미만의 소아 환자에게 사용 가능하며, 물에 녹여 복용 할 수 있어 삼키기 어려운 영유아 및 소아 환자에서 용량 조절, 맛과 복용 편의성을 높인 선택지 가 제시되었다. 반면 국내는 현재 50 mg 필름코팅정만 허가되어 있으며 분산정은 허가되어 있지 않다.

5) 용법 및 용량 50 mg 필름코팅정은 체중 30 kg 이상 환자에서 사용되며, 체중 30~50 kg 환자에게는 1일 2회 50 mg, 50 kg 이상 환자에게는 1일 2회 100 mg으로 제시되어 있다. 유럽에서 허가된 25 mg 분산정은 체중 10 kg 이상 30 kg 미만 환자에게 적용되며, 일반정으로는 적절한 용량 제공이 어려운 소아 환자에서 사용하도록 설계되었다. 모든 제형은 단독으로 투여하지 않고 적절 한 다른 항결핵제와 병용하여 사용한다.

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중앙대학교 약학대학 API 2026-1 Vol.6

Delamanid

6) 사용 시 주의사항 (1) 델티바정은 단독요법이 아닌 다른 항결핵제와 반드시 병용하여 사용해야 한다. (2) 본 약제는 효과적인 기존 조합을 구성하기 어려운 MDR-TB 환자에서 사용하는 약제로 제 한된다. (3) 체중에 따라 사용 가능한 제형과 용량이 다르므로, 30 kg 미만 소아에서는 제형 선택에 주 의가 필요하다. (4) 국내에서는 50 mg 필름코팅정만 허가되어 있으므로, 유럽의 25 mg 분산정 기반 소아 용 법을 국내에 동일하게 적용할 수 없다. (5) 미국에서는 현재 정식 허가 약제가 아니므로, 제한적으로 Compassionate Use Program 을 통해 사용할 수 있다. 항목

유럽(EMA)

한국

미국(FDA)

Orphan Drug 지정

2008.02.01 지정

2014.08.29 지정

공식 확인 불가

최초 허가일

2014.04.28

2014.10.29

미허가

최초 허가 형태

조건부 판매허가 (Conditional MA)

희귀의약품 허가 (GMP·기시법 심사 면제)

미허가

최초 허가 대상

성인

미허가

정제 50 mg 적응증 확대

2020.09.17 CHMP 긍정 의견 (체중 30 kg 이상 소아·청소년 추가)

2022.05.25 (체중 30 kg 이상 소아·청소년 추가)

해당 없음

분산정 25 mg 허가

2021.07.22 CHMP 긍정 의견 2021년 최종 허가 (체중 10~30 kg 소아·영아)

미허가

현재 적응증 범위

체중 10 kg 이상 성인, 청소년, 소아, 영아 (정제 50 mg + 분산정 25 mg)

체중 30kg 이상 성인, 청소년, 소아 (정제 50 mg만)

미허가

현재 허가 상태

일반 판매허가 (Standard MA) 2026.02.20 전환

일반 허가 (재심사 6년)

미허가

213

감염병 시장의 성장 모델과 구조적 차이: HIV와 결핵 치료 패러다임을 중심으로

Delamanid

조건부 허가 조건 (SOB)

SOB002: endTB, BEATTB 연구 결과 제출 (장기 유효성·안전성 확인)

해당 없음

조건부 →일반 허가 전환

2026.02.20 (모든 조건 완료)

해당 없음 (최초부터 일반 허가)

해당 없음

시장독점권

10년 독점권 (2014~2024)

해당 없음

Compassionate Use

Global 프로그램 운영 (2014~)

해당 없음

Compassionate Use (2017~ 사례 확인) Otsuka 글로벌 프로그램 통해 FDA IND 승인 필요

현재 사용 가능 여부

사용 가능 (정제 + 분산정)

사용 가능 (정제만)

△ 제한적 사용 (Compassionate Use만)

[표 29] 각국의 델티바정 허가

214

중앙대학교 약학대학 API 2026-1 Vol.6

Delamanid

임상 1) NCT01424670 Efficacy and safety of delamanid in combination with an optimised background regimen for treatment of multidrug-resistant tuberculosis: a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, parallel group phase 3 trial (1) 연구 목적 본 연구는 객담 배양 양성의 다제내성 폐결핵 환자를 대상으로 delamanid 200 mg/day를 6 개월간 경구 투여했을 때의 안전성과 유효성을 평가하기 위한 제 3상 임상시험이다. 선행 2상 임 상에서 delamanid의 치료 효과 가능성이 확인되었으나, 이는 제한된 환자 수와 조건에서의 결 과였기 때문에 보다 큰 규모의 실제 임상 환경에서 효과를 검증하기 위해 3상 임상이 추가로 수 행되었다.

(2) 연구 디자인 ① Methods 본 연구는 다기관, 무작위 배정, 이중맹검, 위약 대조, 병렬군 방식으로 설계되었으며, 총 7개국 17개 기관에서 진행되었다. 대상자는 delamanid와 최적화된 기본 치료요법(OBR)을 병용하는 실험군과 위약과 OBR을 병용하는 대조군으로 무작위 배정되었다. 두 군 모두 동일한 OBR을 투여받도록 하여 delamanid 추가 투여에 따른 효과를 비교할 수 있도록 하였으며, 연구자와 참가자 모두 배정된 치료 군을 알 수 없도록 이중맹검 방식으로 진행되었다. ② Participants & Arms 본 연구에서는 객담 배양 양성의 다제내성 폐결핵 환자를 대상으로 연구 대상자를 선정하였다. 연구 목적에 적합한 환자를 포함하고 치료 및 평가 과정에서 안전성에 영향을 줄 수 있는 요인을 배제하기 위해 다음과 같은 선정 및 제외 기준을 적용하였다. 215

감염병 시장의 성장 모델과 구조적 차이: HIV와 결핵 치료 패러다임을 중심으로

Delamanid • 포함 기준 (Inclusion criteria) • 연구에 대한 충분한 설명을 듣고 자발적으로 서면 동의한 환자 • 현재 MDR-TB로 진단된 환자 • 흉부 방사선 검사에서 결핵에 부합하는 소견을 보이는 환자 • 객담을 배출할 수 있어 객담 검사가 가능한 환자 • 가임 여성의 경우 소변 임신검사 결과가 음성이며, 연구 기간 동안 효과적인 피임법 사용에 동의한 환자 • 제외 기준 (Exclusion criteria) • Nitroimidazole 계열 약물 또는 그 유도체에 알레르기가 있거나 사용이 금기인 환자 • 연구에서 허용되지 않은 약물을 사용하고 있는 환자 • 신기능 저하가 있는 환자 • 심전도(ECG) 이상 또는 심혈관계 질환이 있는 환자 • 이전에 delamanid를 투여받은 경험이 있는 환자 앞서 제시한 선정 기준을 충족하고 제외 기준에 해당하지 않는 환자를 대상으로 무작위 배정을 시행하였다. 배정된 대상자는 delamanid와 OBR을 병용하는 실험군과 위약과 OBR을 병용하 는 대조군으로 나누어 치료를 진행하였다. 실험군은 delamanid와 최적화된 기본 치료요법(Optimised Background Regimen, OBR) 을 병용 투여하였다. 초기 치료 기간(Intensive Period)인 6개월 동안에는 delamanid 100 mg을 하루 2회 2개월간 경구 투여한 후, 이어서 delamanid 200 mg을 하루 1회 4개월간 투 여하였으며, 전 기간 동안 OBR을 함께 사용하였다. 이후 초기 치료가 종료되면 유지 치료 기간 (Continuation Period)으로 전환되어 delamanid 투여는 중단하고 OBR만 단독으로 12~18 개월간 유지 치료를 시행하였다. 대조군은 위약(placebo)과 OBR을 병용 투여하였다. 초기 치료 기간인 6개월 동안 위약은 실 험군과 동일한 일정으로 처음 2개월간 하루 2회, 이후 4개월간 하루 1회 투여되었으며, OBR은 전 기간 동안 함께 사용되었다. 이후 유지 치료 기간에는 위약 투여를 중단하고 OBR만 단독으로 12~18개월간 유지 치료를 시행하였다.

216

중앙대학교 약학대학 API 2026-1 Vol.6

Delamanid 즉, 두 군 모두 동일한 OBR을 기반으로 치료를 시행하였으며, 유일한 차이는 초기 6개월 동 안 delamanid를 추가로 투여했는지의 여부였다. 이후 유지 치료 기간에는 두 군 모두 delamanid와 위약 투여를 종료하고 OBR만을 사용하여 치료를 지속하였다. 이를 통해 OBR에 delamanid를 추가했을 때의 유효성과 안전성을 평가하고자 하였다. ③ 평가변수 Outcome Measure - 1차 평가변수 본 연구의 1차 평가 변수는 6개월 초기 치료 기간 동안 객담 배양 전환(SCC)까지 걸린 시간이 다. SCC는 환자의 객담에서 결핵균이 더 이상 검출되지 않는 상태로 최소 25일 이상의 간격으로 시 행한 객담 배양검사에서 2회 연속 음성을 확인하고, 이후 재양성이 없는 경우로 정의된다. SCC 까지 걸린 시간은 치료 속도를 평가하는 핵심 지표가 되며 SCC까지 걸린 시간이 짧을수록 치료 효과가 빠르게 나타난 것으로 해석된다. - 2차 평가변수 본 연구의 2차 평가 변수는 2개월 및 6개월 시점에서의 SCC를 보인 환자의 비율이다. 또한 Sustained SCC, 치료 성공률, 내성 발생 여부 평가 등도 2차 평가 변수에 해당한다.

(3) 연구 결과 ① Outcomes - 1차 평가변수 결과 [표 30]에 따르면 6개월 이내 SCC까지 걸린 중앙시간은 delamanid군이 51일, Placebo군이 57일이었다. Delamanid군에서 객담 배양 전환이 더 빠른 양상을 보였으나, p=0.22로 통계적 으로 유의하지 않았다. 또한 위험비(HR)는 1.17(95% CI, 0.91–1.51)로 95% 신뢰구간에 1이 포함되어 두 군 간 차이를 확인할 수 없었다. Kaplan–Meier 분석에서도 delamanid군이 Placebo군보다 SCC에 더 빠르게 도달하는 양상 을 보였다([그림 44] 참조). 다만 결측치를 처리하는 방법에 따라 결과가 달랐다. 실제 관측된 자 료만 이용한 분석에서는 p=0.215, 마지막 관측값을 유지한 분석에서는 p=0.093으로 통계적 유

217

감염병 시장의 성장 모델과 구조적 차이: HIV와 결핵 치료 패러다임을 중심으로

Delamanid 의성이 나타나지 않았다. 반면 다른 보정 방법을 적용한 분석에서는 p=0.031로 통계적 유의성 이 확인되었다. 따라서 Delamanid군에서 객담 배양 전환이 더 빠른 경향은 일관되게 나타났지 만, 통계적 유의성은 분석 방법에 따라 달라졌다. Primary Endpoint

Delamanid plus OBR

Placebo plus OBR

Risk ratio (95% Cl)

p value

Days to MGIT sputum culture conversion by 6 months (MITTMGIT)

51 (29-98)

57 (43-85)

1.17 (0.91-1.51)

0.22

[표 30] 6개월 이내 객담 배양 전환까지 걸린 시간(Primary outcome)

[그림 44] 객담 배양 전환(SCC)에 대한 Kaplan–Meier 분석 - 2차 평가변수 결과 2차 평가 변수에서는 특정 시점에서의 SCC 비율을 평가하였다. [표 31]에 따르면 치료 2개월 및 6개월 시점에서 SCC에 도달한 환자의 비율은 Delamanid군에서 Placebo군보다 다소 높 게 나타났으나, 두 시점 모두 통계적으로 유의한 차이는 없었다. 또한 Sustained SCC, 치료 성 공률, 내성 발생 여부 평가 등도 2차 평가 변수가 되었다. Sustained SCC는 초기 치료에서 음 전된 환자가 장기 추적 기간 동안에도 재양성 없이 상태를 유지하는지를 평가하는 지표이다. [표 32]에 따르면, 장기 추적 결과인 18개월과 30개월에서의 Sustained SCC 비율은 위약군에서 경향성이 약간 더 높게 나타났으나, 두 군 간 차이는 통계적으로 유의하지 않았다. [표 33]에 따 218

중앙대학교 약학대학 API 2026-1 Vol.6

Delamanid 르면, 30개월 시점에서의 치료 성공률은 delamanid군과 위약군이 각각 76.5%와 77.2%로 나 타났으며, 두 군 간 유의한 차이는 관찰되지 않았다. 내성 발생 여부를 살펴보면 delamanid군에 서 일부 내성 발생이 확인되었으나. 발생률은 낮은 수준이었다([표 34] 참조). 치료 과정에서 다른 항결핵제들에 대해 새롭게 내성이 발생했는지를 비교한 결과, 대부분의 약 물에서 내성 발생률은 전반적으로 비슷하거나 delamanid군에서 더 낮은 경향을 보였다. 이는 delamanid를 추가하더라도 항결핵제에 대한 내성 발생을 증가시키지 않으며 일부 경우에서는 내성 발생을 억제할 가능성도 시사한다. Secondary and

Delamanid

Placebo

Risk ratio

exploratory endpoints

plus OBR

(95% CI)

132/226

54/101

1.096

(58.4%)

(53.5%)

(0.889-1.352)

198/226

87/101

1.017

(87.6%)

(86.1%)

(0.927-1.115)

2-month sputum culture conversion (MITT-MGIT) 6-month sputum culture conversion (MITT-MGIT)

p value

0.38

0.71

[표 31] 2개월 및 6개월 시점에서 객담 배양 전환(SCC)을 보인 환자의 비율

Sustained sputum culture conversion at month 18 (MITT-MGIT) Sustained sputum culture conversion at month 30 (MITT-MGIT)

Delamanid

Placebo

Risk ratio

plus OBR

(95% CI)

180/226

83/101

0.969

(79.6%)

(82.2%)

(0.866-1.084)

173/226

78/101

0.991

(76.5%)

(77.2%)

(0.872-1.172)

p value

0.59

0.90

[표 32] 18개월 및 30개월 시점에서 sustained SCC 비율

219

감염병 시장의 성장 모델과 구조적 차이: HIV와 결핵 치료 패러다임을 중심으로

Delamanid

Treatment success at month 30 (MITT-MGIT)

Delamanid

Placebo plus

Risk ratio

plus OBR

OBR

(95% CI)

173/226

78/101

0.991

(76.5%)

(77.2%)

(0.872-1.127)

p value

0.90

[표 33] 30개월 시점에서 치료 성공률

Treatment success at month 30 (MITTMGIT)

Delamanid

Placebo plus

Risk ratio

plus OBR

OBR

(95% CI)

0/170

3/341 (0.9%)

p value

[표 34] Delamanid군에서 내성 발생 여부 ② Adverse Events 본 연구에서는 delamanid를 기존 치료요법(OBR)에 추가한 군이 위약군에 비해 일부 이상반 응의 발생 빈도가 다소 높게 나타났다. 주요 증상은 위장관계, 신경계 증상이었으며 부작용으로 QT interval prolongation이 관찰되어 심장 안전성 측면에서 주의가 필요하다.

(4) 결론 본 연구에서 delamanid는 일부 치료 효과 향상 경향을 보였으나 통계적으로 유의한 차이를 나 타내지 못하여, 임상적 유효성을 명확히 입증하지 못하였다. 다만 전반적인 안전성은 양호하였 다. 결론적으로 delamanid는 일부 효과 향상 경향과 양호한 안전성을 바탕으로 MDR-TB 환자 에서 제한적인 치료 옵션으로 활용되고 있다.

220

중앙대학교 약학대학 API 2026-1 Vol.6

Delamanid

2) NCT02583048 : DELIBERATE 임상 A Trial of the Safety, Tolerability, and Pharmacokinetics of Bedaquiline and Delamanid, Alone and in Combination, Among Participants Taking Multidrug Treatment for Drug-Resistant Pulmonary Tuberculosis (1) 연구 목적 본 DELIBERATE 임상시험은 시판 후 감시 및 조사(Post Marketing Surveillance, PMS)의 일환으로, PMS란 의약품이나 의료기기가 시장에 출시된 후, 실제 임상 현장에서의 안전성, 성 능, 유효성을 지속적으로 모니터링하고 평가하는 활동이다. DELIBERATE 임상은 PMS 중에서 도 시판 후 임상 연구에 해당하는데, 시판 후 임상 연구는 허가 전 임상 시험이나 치료 결과에 대 한 연구에서 얻은 추정치와 정보들을 실제 임상 시험에서 검증하며, 부작용 등의 발생 원인에 대 해 구체적인 데이터를 수집할 수 있다는 것이 특징이다. DELIBERATE 연구를 시작하게 된 배경은 낮은 치료 성공률과 높은 사망률로 인해 MDR-TB 가 공중보건에 위협이 되는 상황이었다. WHO의 Group A 치료제인 bedaquiline과 Group C 치료제인 delamanid는 모두 MDR-TB의 치료에 활용되는 차세대 경구용 약제의 후보로 지목 되고 있었으나, 공통적으로 심전도상 보정 QT 간격(Corrected QT interval, QTc) 연장이라는 부작용을 일으킬 우려가 존재하였다. 임상 시험 당시에 bedaquiline의 대사체인 M2와 delamanid의 대사체인 DM-6705는 심장 근세포의 칼륨 채널에 영향을 주어 QTc 연장을 유발한 다는 사실이 밝혀진 상황이었다. 그러나 두 약물을 함께 사용할 때의 안전성을 예측할 지침이 부 족하여 부작용 발생 가능성을 평가하기 어려웠기 때문에, National Institute of Allergy and Infectious Diseases(NIAID) 측에서는 두 약물을 동시에 투여했을 때 QTc 연장에 미치는 장 기적인 6개월 간의 영향을 규명하고자 해당 임상을 진행하였다. 이는 보건정책적 안전성 검증을 목적으로 한 연구라고 볼 수 있다. * QTc(Corrected QT interval, 보정 QT 간격) 심박수에 따라 달라지는 심실의 수축 및 이완 시간(QT 간격)을 심박수 60회 기준으로 보정한 수치 * QTcF 심전도 검사에서 심실의 수축 및 이완 시간을 나타내는 QTc를 보정한 값 중 하나로 심장 박동을 고려해 Fridericia 공식으로 보정

221

감염병 시장의 성장 모델과 구조적 차이: HIV와 결핵 치료 패러다임을 중심으로

Delamanid (2) 연구 디자인 ① Methods 본 연구는 치료 목적의 제2상, 무작위배정, 평행군, 공개(open-label) 임상 시험으로 설계되었 으며, 2개국 3개 기관에서 진행되었다. ② Participations & Arms 총 84명의 인원이 해당 연구에 참여하였으며, 한 실험군 당 28명이 배치되어 총 3군으로 나뉘 어 연구를 진행하였다. 세 실험군 모두에 대하여 연구 대상자들은 결핵에 대한 다제병용 배경치 료(Multidrug background treatment)를 받았으며, 그 중 HIV 양성인 대상자들만이 연구가 끝날 때까지 NRTIs 두 종류와 50 mg dolutegravir 한 정을 함께 복용하였다. • Arm 1 (bedaquiline 단독군) : bedaquiline 400 mg 1일 1회 2주간 투여 후, 200 mg 주 3회 22주간 투여 • Arm 2 (delamanid 단독군) : delamanid 100 mg 1일 2회 24주간 투여 • Arm 3 (병용 투여군) : bedaquiline 400 mg 1일 1회 + delamanid 100 mg 1일 2회 2 주간 투여 후, bedaquiline 200 mg 주 3회 + delamanid 100 mg 1일 2회 22주간 투여 연구 종료 시 인원은 총 75명으로, 가장 흔한 치료 중단 요인은 약물에 대한 내성 발현이었다. • 포함 기준 (Inclusion criteria) • 18세 이상의 성인, 성별 무관 • 등록 전 60일 이내에 채취한 객담 검체에서 확인된, (a) MDR-TB 또는 (b) INH에는 내성이 없으나 rifampicin에 내성이 있는 결핵균(RR-TB)으로 인한 문서화된 폐 감염 이 확인된 자 • 등록 전 60일 이내에 fluoroquinolones 및 aminoglycosides에 감수성이 있는 결핵 균 감염의 검사에서 확진된 자 • 아래에 정의된 바와 같이, 없음(음성) 또는 있음(양성)으로 기록된 HIV-1 감염 상태인 자 : 등록 전 60일 이내 HIV-1 감염 없음, 또는 HIV-1 감염 • 제외 기준 (Exclusion criteria) • QTcF가 450 ms를 초과하는 자 222

중앙대학교 약학대학 API 2026-1 Vol.6

Delamanid • 임상적으로 유의한 심전도 이상·심혈관질환 또는 1촌 가족의 선천성 긴 QT 증후군 병 력이 있는 자 • bedaquiline 또는 delamanid를 투여받았던 이력이 있는 자 • QTc 또는 두 약물의 노출에 영향을 줄 수 있는 약물의 사용이 필요한 자 • QTc 연장 위험을 높일 수 있는 전해질 이상이 있는 자 ③ 평가변수 Outcome Measure - 1차 평가변수 본 연구의 1차 평가변수는 2가지로, 기저치 대비 QTcF의 평균 변화량과 약물 투여 후 QTcF의 절대값이었다. 기저 QTcF는 0주차에 측정한 값을 사용하였으며, 약물 투여 후 QTcF는 8~24 주차 측정값을 통합해 산출하였다. 이때 기저치 대비 평균 QTcF 변화량은 각 방문마다 확보된 QTcF 측정값을 평균한 뒤, 해당 값에서 기저치를 뺀 변화량을 평균하여 계산하였다. 두 평가변 수 모두 분산분석(ANOVA) 모델을 이용하여 분석하였다. - 2차 평가변수 본 연구의 2차 평가변수는 총 20가지로 그 중 연구의 핵심과 관련된 평가변수는 다음과 같다. • 연구 중 QTc 절대치가 500 ms를 초과하는 경우의 발생 비율 • 기저치 대비 QTc 변화량이 60 ms를 초과하거나 30~60 ms인 경우의 발생 • 치료기간 및 28주차의 방문 시점별 기저치 대비 QTc 변화량 • 3등급 이상의 이상반응 발생률

(3) 연구 결과 ① Outcomes - 1차 평가변수 결과 [그림 45]에 따르면 QTc 연장 폭은 두 약물을 병용하여 투여했을 때 20.7 ms, bedaquiline을 단독 투여했을 때 12.3 ms, delamanid를 단독 투여했을 때 8.6 ms였다. 이때 병용 투여의 경 우 각각의 약물을 단독으로 투여했을 때보다 연장 폭이 크지만, 두 약물의 효과를 단순 합산한 수치 인 20.9 ms와 매우 유사하였다. 따라서 QTc 연장에 대해 연구진이 예상하지 못한, 단순 가산 효 과를 넘는 독성의 상승효과는 없었다는 것을 알 수 있다. 또한 QTc가 500 ms를 초과하는 중대한 수준의 부작용은 존재하지 않았다. 해당 [그림 45]를 표로 나타내어 정리한 값은 [표 35]와 같다.

223

감염병 시장의 성장 모델과 구조적 차이: HIV와 결핵 치료 패러다임을 중심으로

Delamanid

[그림 45] 치료군별 QTc의 기저치 대비 평균 변화량(95% 신뢰구간 포함)의 24주간의 시험 치료 기간과 치료 종료 후 4주간의 평가 Arm(s)

Period or comparison

Mean

95% CI

Baseline

397.4

(389.3, 405.6)

On treatment

409.7

(402.5, 416.8)

Baseline

404.9

(396.6, 413.2)

On treatment

413.4

(406.1, 420.8)

Bedaquiline plus

Baseline

391.7

(383.2, 400.2)

delamanid

On treatment

412.4

(405.0, 419.9)

Bedaquiline

Change from baseline

12.3

(7.8, 16.7)

Delamanid

Change from baseline

8.6

(4.0, 13.1)

Change from baseline

20.7

(16.1, 25.3)

8.4

(2.0, 14.8)

Bedaquiline Delamanid

Bedaquiline plus delamanid

224

Bedaquiline plus

Difference in change

delamanid vs. bedaquiline

from baseline

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Delamanid

Bedaquiline plus delamanid

Difference in change

vs. delamanid

from baseline

12.1

(5.7, 18.6)

-0.1

(-8.0, 7.7)

Bedaquiline plus delamanid vs. sum of changes on

Difference in change

bedaquiline alone plus

from baseline

delamanid alone

[표 35] 실험군 및 주기별 QTc 간격의 추정치, 그리고 95% 신뢰구간을 동반한 기선치 (Baseline) 대비 변화량 및 기선치 대비 변화량 차이의 추정치 - 2차 평가변수 결과 [그림 46]의 그래프에서 x축은 연구의 주차, y축은 아직 객담에서 균이 배양되는 환자의 비율을 의미한다. 따라서 표면적으로 분석하였을 때 그래프의 선이 아래로 빠르게 떨어질수록 치료 효과 가 뛰어나다는 것을 의미하는데, 이때 BDQ(bedaquiline)+DLM(delamanid) 병용요법의 선이 가장 빠르게 떨어지기 때문에 두 약물을 함께 투여하였을 때 환자들의 결핵균이 가장 빠르게 감 소하였다고 추론할 수 있다. 그러나 해당 분석의 p값은 0.859로 p>0.05가 되어, 통계적 유의성 (p<0.05)은 확보되지 않았다. 따라서 시각적으로는 병용 요법의 실험군이 빠르게 치료된 것으로 보이나 상대적으로 작은 표본 크기에 비해서는 확연한 차이가 있다고 단정하기 어렵다. 결론적으 로 이는 임상적 경향성 확인의 의의가 더 큰 데이터로, 병용 요법이 통계적으로 유의하게 치료가 빠르다는 결론을 내기 위해서는 더 큰 표본을 이용한 후속 연구가 필요하다.

225

감염병 시장의 성장 모델과 구조적 차이: HIV와 결핵 치료 패러다임을 중심으로

Delamanid

[그림 46] 객담 배양 음전(Sputum Culture Conversion, SCC)에 도달하기까지의 시간 [그림 46]의 그래프에서 x축은 연구의 주차, y축은 아직 객담에서 균이 배양되는 환자의 비율을 의미한다. 따라서 표면적으로 분석하였을 때 그래프의 선이 아래로 빠르게 떨어질수록 치료 효과 가 뛰어나다는 것을 의미하는데, 이때 BDQ(bedaquiline)+DLM(delamanid) 병용요법의 선이 가장 빠르게 떨어지기 때문에 두 약물을 함께 투여하였을 때 환자들의 결핵균이 가장 빠르게 감 소하였다고 추론할 수 있다. 그러나 해당 분석의 p값은 0.859로 p>0.05가 되어, 통계적 유의성 (p<0.05)은 확보되지 않았다. 따라서 시각적으로는 병용 요법의 실험군이 빠르게 치료된 것으로 보이나 상대적으로 작은 표본 크기에 비해서는 확연한 차이가 있다고 단정하기 어렵다. 결론적으 로 이는 임상적 경향성 확인의 의의가 더 큰 데이터로, 병용 요법이 통계적으로 유의하게 치료가 빠르다는 결론을 내기 위해서는 더 큰 표본을 이용한 후속 연구가 필요하다. ② Adverse Events 해당 연구에서는 Grade 3 또는 4에 해당하는 심각한 수준의 QTc 연장 부작용은 발생하지 않 았으며, 사망한 환자 또한 없었다.

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Delamanid (4) 결론 본 연구는 bedaquiline과 delamanid를 병용할 경우, QTc 간격에 크지 않은, 두 약물의 단순 가산 효과를 넘지 않는 영향을 미치지 않는다고 결론지었다. 또한 두 약물의 병용 요법에서 초기 미생물학적 결과 역시 전반적으로 긍정적이었다. 그러나 해당 연구는 정상 기저 QTc 값을 가진 환자만을 선별했다는 점, QTc 연장 약물의 병용을 제한하여 실제 임상 환경과 괴리가 있다는 점 등의 방면에서 한계가 존재한다. 또한 미생물학적 SCC 탐색 결과는 표본 수가 적고 통계적 유 의성이 확보되지 않은 경향적 데이터에 그쳤으며, 24주 이상의 장기간 병용요법 및 소아 환자 에서의 안전성이 별도로 평가되지 않았다는 점을 유의해야한다. 결론적으로 DELIBERATE 임상은 기저 QTc 수치가 정상인 MDR-TB 또는 RR-TB 환자에 서 두 약제를 병용할 수 있음을 뒷받침하는 근거가 되었다. 또한, 치료 중단 후에도 수주에서 수 개월 간 QTc 영향에 대한 장기적인 모니터링을 시행하여 병용 시험 시 가이드라인을 제시하였 다는 점에서 의미가 있다. 또한 해당 연구는 두 신약 간 병용 요법에 대한 모니터링을 진행함으 로써, delamanid가 실제 환자에게 적용될 수 있는 근거를 확립하는 계기가 되었다.

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감염병 시장의 성장 모델과 구조적 차이: HIV와 결핵 치료 패러다임을 중심으로

Delamanid

급여 1) 델티바정 국내 급여 Delamanid는 국내에서 델티바정 50 mg으로 건강보험 급여에 등재되어 있으며, 급여 정보와 약가는 [표 36]에 제시하였다. 델티바정 50 mg의 상한금액은 1정당 39,203원이며, MDR-TB 는 건강보험 산정특례 대상 질환으로 분류되어 본인부담률이 10% 적용된다. 따라서 급여 인정 시 환자의 실제 본인부담금은 약 3,920원이다. *산정특례 희귀·중증난치질환 등 산정특례 대상자로 등록된 환자가 해당 질환으로 외래 또는 입원진료(질병군 입원진료 및 고가의료장비 사용 포함)를 받을 경우, 요양급여비용총액의 10%만 본인이 부담하고 나머지 90%는 국민건강보 험에서 부담하는 제도이다. 희귀·중증난치질환의 경우 산정특례 등록일로부터 5년간 해당 상병으로 진료를 받을 때 본인부담률 10%가 적용된다. MDR-TB는 산정특례 10% 적용 대상 질환으로, 급여가 인정되는 약제 및 진 료에 대해서는 환자의 경제적 부담을 경감할 수 있다.

델티바정 50 mg은 18세 이상 성인의 다제내성 폐결핵에 대한 병용요법을 적응증으로 2015년 9월 3일 약제급여평가위원회의 심의를 거쳐 급여가 결정되었다. 이후 적응증은 체중 30 kg 이 상의 소아 및 청소년까지 확대되었으나, 급여 적정성 평가는 당시 허가 적응증을 기준으로 이루 어졌다. 급여 평가 결과, 델티바정은 대체약제와 비교하여 임상적 유용성이 유사하고 소요비용이 더 낮은 것으로 평가되어 급여의 적정성이 인정되었다. 또한 약가협상 생략기준금액 이하에 해당 하여 상한금액 협상 절차는 생략되었다.

보험코드

64990 0400

의약품명

규격

급여구분

약효 분류 번호

전문일반 구분

주성분코드

사용장려 비용가산

적용 개시일자

제조회사

단위

투여 경로

기타

생동인정 제품

임의조제 불가구분

상한금액표 금액

적용 종료일자

델티바정 50 mg (델라마니드) _(50 mg/1정)

급여

622

전문

631101 ATB

202606-01

한국오츠카 제약(주)

정

내복

[표 36] 델티바정 50 mg의 건강보험 급여 등재 현황 228

39,203

중앙대학교 약학대학 API 2026-1 Vol.6

Delamanid (1) 급여 적정성 평가 ① 진료상 필수 여부 델티바정은 18세 이상 성인의 MDR-TB에 대한 병용요법으로 허가되었으나, 동일 적응증으로 허가받은 bedaquiline 등 대체약제가 이미 등재되어 있어 진료상 반드시 필요한 약제로는 평가 되지 않았다. ② 임상적 유용성 델티바정은 결핵균 세포벽의 주요 구성 성분인 mycolic acid 생합성을 억제하여 살균효과를 나타내는 MDR-TB 치료제이다. 위약 대조 임상시험에서는 MGIT(Mycobacterial Growth Indicator Tube)와 Solid medium에서의 SCC rate 및 SCC까지의 시간을 평가한 결과, 위약 군 대비 유의한 개선 효과를 나타냈다. 또한 extension study에서는 6개월 이상 장기 투여군이 2개월 이하 단기 투여군보다 우수한 치료 성적을 보여 장기 투여의 임상적 유용성이 확인되었다. 이러한 결과를 바탕으로 델티바정은 SCC rate를 향상시키고 SCC까지의 기간을 단축하는 치료 효과가 있는 것으로 평가되었다. ③ 비용효과성 비용효과성 평가에서는 대체약제와 비교하여 임상적 유용성이 유사한 것으로 판단되었으며, 24 주 치료를 기준으로 산정한 총 투약비용이 대체약제보다 더 낮아 비용효과적인 치료제로 평가되 었다. ④ 재정 영향 재정 영향 분석에서는 동일 적응증으로 사용되는 bedaquiline을 일부 대체함에 따라 건강보험 재정 소요가 감소할 것으로 예측되었다. 또한 delamanid는 당시 A7 국가 가운데 독일, 일본 및 영국에서 급여 등재되어 있는 것으로 확인되었다.

(2) 사전심사 제도 MDR-TB 치료를 목적으로 델티바정을 사용하기 위해서는 질병관리청의 사전심사를 거쳐야 한 다. 심사 대상은 약제 내성이 확인된 MDR-TB 또는 RR-TB 환자이다. 또한 내성 검사기준을 만족하지 않았더라도 MDR-TB 또는 RR-TB 환자의 밀접접촉자이거나 과거 치료력이 있는 환 자에서 세균학적으로 결핵이 확진된 경우에는 예외적으로 심사 대상에 포함된다. 단, 사전심사

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감염병 시장의 성장 모델과 구조적 차이: HIV와 결핵 치료 패러다임을 중심으로

Delamanid 신청 시 지표환자의 약제감수성검사 결과 또는 이전 치료 시 시행한 약제감수성검사 결과와 약 제 처방 이력을 제출하여야 한다. 이후 검사 결과에서 약제감수성이 확인될 경우에는 해당 신약 의 사용은 인정되지 않는다. [그림 47]과 같이 요양기관이 질병관리청에 사전심사를 요청하면, 질병관리청은 사전심사위원 회의 심의를 통해 투여 적정성을 평가한다. 심사 결과는 요양기관과 건강보험심사평가원에 동시 에 통보되며, 승인된 경우에 한하여 델티바정의 요양급여가 인정될 수 있다. 이후 약제를 투여한 요양기관은 건강보험심사평가원에 요양급여를 청구하고, 사전심사 결과를 근거로 급여 여부가 확 인되어 보험급여가 적용된다. 이러한 사전심사제도는 MDR-TB 치료 신약의 적정 사용을 유도하 고, 급여기준에 부합하는 환자에게 건강보험 급여가 적용될 수 있도록 관리하기 위한 제도이다.

[그림 47] MDR-TB 치료 신약의 사전심사 및 급여청구 절차

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Delamanid (3) 급여 인정 기준 Delamanid 경구제인 델티바정 50 mg은 질병관리청의 사전승인을 받은 경우에 한하여 요양 급여가 인정되며, 허가사항 범위 내 투여를 원칙으로 한다. 또한 장기투여요법에서 24주 이내 또 는 24주를 초과한 투여, bedaquiline 투여 후 delamanid의 연속투여, 그리고 bedaquiline과 의 병용투여도 일정 기준을 충족하는 경우 요양급여가 인정된다. 특히 bedaquiline과의 병용은 WHO 권고에 따른 A·B·C군 약제만으로 적절한 치료요법 구성 이 어려운 경우에 제한적으로 인정된다. WHO 분류에서 delamanid는 추가 또는 대체 치료에 활용되는 C군 약제에 해당한다. 이와 같은 장기투여, 연속투여 및 병용투여는 성인뿐만 아니라 18세 미만 환자에서도 사용상의 주의사항을 충분히 고려한 후, 임상적 유용성이 위험성을 상회한다고 판단되는 경우에 한해 사례 별로 인정된다. 또한 단기요법인 MDR-END 요법에서도 delamanid의 요양급여가 인정되며, 병용되는 linezolid의 용량은 환자의 임상 상태에 따라 조절할 수 있다.

2) WHO 권고안에서의 델티바정의 위치 델티바정은 WHO의 MDR/RR-TB 치료 가이드라인에서 Group C 약제로 분류되며, 주로 bedaquiline을 포함한 경구 기반 치료요법의 구성 약제로 권고된다. Group C 약제는 Group A와 Group B 약제만으로 치료요법을 구성하기 어려운 경우 추가적으로 사용하는 약제로, 약물 내성이나 불내성으로 치료 선택지가 제한된 환자에게 대체 치료 옵션을 제공하는 역할을 한다. WHO는 delamanid를 성인 및 3세 이상 MDR/RR-TB 환자에서 9개월 경구 단기요법이나 BPaLM/BPaL 요법을 적용하기 어려운 경우, 개별 맞춤형 장기 치료요법의 일부로 사용할 것을 권고하고 있다. 또한 fluoroquinolone 내성 등으로 치료 선택지가 제한된 환자에서는 6개월 이 상의 연장 투여도 고려할 수 있으나, 이는 허가사항을 초과하는 off-label use에 해당한다는 점 을 명시하고 있다. 이러한 권고는 델티바정이 표준 치료를 대체하기보다는 치료가 어려운 환자의 치료 성공률 향상을 위한 보완적 약제로 활용됨을 의미한다. WHO는 delamanid 추가요법의 경제성도 함께 평가하였다. ICER 분석에서 delamanid는 대

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Delamanid 부분의 국가 환경에서 비용효과적인 전략으로 평가되었으며, 민감도 분석(Sensitivity analysis)에서도 일관된 결과가 확인되었다. 다만 해당 분석은 환자 개인의 치료 효과를 중심으로 수행 되어 감염 전파 감소와 같은 사회적 편익을 충분히 반영하지 못하였고, 임상 근거 수준에도 한계 가 있어 국가별 보건의료 환경을 고려한 추가적인 경제성 평가가 필요하다고 첨언하였다.

3) 델티바정 국제 급여 (1) 영국 급여 델티바정은 영국에서 일반적인 NICE 기술평가를 거치지 않고, NHS England Clinical Commissioning Policy를 통해 제한적으로 급여가 적용되고 있다. 이는 대상 환자 수가 적고 임상 근거가 제한적인 MDR-TB 치료제의 특성을 고려하여, 비용효과성 평가보다 임상적 필요성을 우선 반영한 제도이다. 급여 대상은 WHO 권고에 따라 Group A와 Group B 약제만으로 적절한 치료요법을 구성하기 어 렵거나, fluoroquinolone 내성, 약물 불내성 또는 금기 등으로 추가 약제가 필요한 MDR/RR-TB 환자로 제한된다. 투여 전에는 Clinical Advice Service(CAS)의 다학제 전문가 검토와 사전 승인을 받아야 하며, 투여 기간은 일반적으로 6개월 이내로 관리된다. 약제는 Drug Tariff 및 NHS 지정 공 급체계를 통해 제공된다. Drug Tariff는 영국 보건사회복지부(Department of Health and Social Care)를 대신해 NHS Business Services Authority가 매월 발간하는 공식 목록을 말하는데, 보험 급여 대상 의약품의 상환가격, 조제 기준 및 약국 보상 체계를 규정한다. 이러한 관리 방식은 제한된 임상 근거와 높은 약제비를 고려하면서도 필요한 환자의 치료 접근성을 보장하고, 의료재정의 효율 성을 확보하기 위한 전략으로 평가된다.

(2) 일본 급여 일본은 델티바정을 개발한 오츠카사의 본국으로, 2014년 후생노동성(MHLW)의 허가와 동시 에 국민건강보험에 등재하여 보험급여를 적용했다. 이는 승인 직후 약가를 결정하고 보험을 적 용하는 방식으로, 비용효과성뿐 아니라 MDR-TB의 치료 접근성과 공중보건상의 필요성을 함께 고려한 제도이다. 일반 환자는 국민건강보험 체계에 따라 약제비의 약 30%를 본인이 부담한다. 약가는 중앙사회보험의료협의회(Chuikyo)가 유사약 효능비교방식과 원가계산방식을 활용하여

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Delamanid 산정하며, 보험 적용 이후에도 시판 후 조사를 통해 실제 임상자료를 지속적으로 수집한다. 이러 한 제도는 신약의 신속한 임상 도입과 RWD의 축적을 동시에 달성하기 위한 일본의 대표적인 급 여 관리 전략이다.

4) 델티바정의 경제성 평가 독일에서 수행된 경제성 평가에서는 델티바정을 기존 표준요법에 추가하는 전략의 비용효과성 을 마르코프 상태전이모델을 이용해 분석하였다. 연구는 치료 과정에서 발생하는 비용과 건강성 과를 10년간 추적하였으며, 직접 의료비뿐 아니라 생산성 손실 등 간접비용까지 포함하는 사회 적 관점에서 수행되어 장기적인 의료경제적 영향을 종합적으로 평가하고자 하였다. 분석 결과, Delamanid의 병용요법은 임상적 효과와 경제성 측면 모두에서 기존 표준요법보 다 우수한 것으로 나타났다. QALY는 delamanid 병용군에서 8.47 QALYs로, 표준요법군의 6.13 QALYs보다 2.34 QALYs 높았으며, 총 의료비용은 각각 €142,732와 €150,909로 약 €8,177의 비용 절감 효과를 보였다. 이는 delamanid의 추가 약제비에도 불구하고 치료 성공 률 증가와 사망률 감소, 재치료 및 장기 입원 감소 등이 전체 의료비 절감으로 이어질 수 있음을 시사한다. 민감도 분석에서도 delamanid 병용요법은 약 73%의 시나리오에서 비용효과성을 유지하였으 며, 간접비용을 제외한 분석에서도 ICER는 €5,084/QALY로 산출되어 일반적으로 유럽 국가 에서 수용 가능한 비용효과성 기준을 충족했다. 이러한 결과는 주요 변수의 변화에도 delamanid 의 경제성이 비교적 일관되게 유지됨을 보여주며, 의료재정 측면에서도 경쟁력 있는 치료 전략임 을 뒷받침한다. 다만 본 연구는 독일의 의료체계를 기반으로 수행되었으므로 다른 국가에 그대로 적용하기에는 한계가 있다. 따라서 실제 급여 결정 과정에서는 국가별 보건의료 환경을 반영한 추가적인 경제 성 평가가 필요하다. 그럼에도 본 연구는 델티바정의 치료 효과와 장기적인 의료비 절감 가능성 까지 제시하였다는 점에서, 향후 보험급여 확대와 MDR-TB 치료 정책 수립의 근거자료로 활용 될 수 있다.

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Delamanid

4) 공공조달 시장과 접근성 확대 델티바정은 MDR-TB의 높은 질병 부담과 국가 간 경제적 격차를 고려하여 차등가격제를 기반 으로 공급되고 있다. 선진국 시장에서는 일반적인 상업적 유통을 통해 판매되는 반면, 저·중소득 국가에서는 국제 공공조달 체계를 활용하여 보다 낮은 가격으로 공급하고 있다. 특히 개발사인 오츠카사는 Mylan(현 Viatris)과 라이선스 계약을 체결하여 결핵 고부담 국가에서의 생산과 공 급을 확대하였다. 국제 공공조달은 Global Drug Facility(GDF)를 중심으로 운영된다. GDF는 결핵 치료제를 국 제기구가 대량 구매하여 각국에 공급하는 체계로, 규모의 경제를 통해 약가를 낮추고 안정적인 공 급망을 구축하는 역할을 수행한다. Delamanid 역시 WHO 사전적격성평가(Prequalification Programme, PQP)를 획득한 Mylan/Viatris 제품이 GDF를 통해 공급되면서 시장 경쟁이 촉 진되었고, 이에 따라 성인 MDR-TB 치료 과정의 약가는 초기 약 1,700달러에서 약 800달러 수 준으로 약 53% 인하되었다. 이는 기술이전과 제네릭 제조사의 시장 참여가 공공조달 시장의 가 격 경쟁을 촉진한 대표적인 사례로 평가된다. 현재 delamanid는 GDF를 통해 130여 개 국가에 공급되고 있으며, WHO와 Stop TB Partnership을 중심으로 저소득 국가의 치료 접근성 확대를 위한 핵심 약제로 활용되고 있다. 이러 한 공공조달 체계는 약가 인하뿐만 아니라 안정적인 공급망 구축과 국가 간 치료 접근성의 격차 를 완화하는 데 중요한 역할을 한다. 또한 향후 각국의 보험급여 확대와 MDR-TB 치료 전략의 보편화를 지원하는 기반으로 작용할 것으로 기대된다.

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참고문헌 - 허가 식품의약품안전처. (n.d.). 델라만이드 성분 의약품(델티바정) 제품정보. https://nedrug.mfds.go.kr/pbp/ CCBBB01/getItemDetailCache?cacheSeq=201405029aupdateTs2026-03-27%2009:06:13.0b 식품의약품안전처. (n.d.). 델라만이드 허가·심사 관련 공지. https://www.mfds.go.kr/brd/m_207/view. do?seq=8260&srchFr=&srchTo=&srchWord=&srchTp=&multi_itm_seq=0&company_cd=&company_nm=&page=96 Akachi, Y., Gupta, R., & Sculier, D. (2017). Bedaquiline and delamanid combination therapy in multidrug-resistant tuberculosis: Why, when, and how? European Respiratory Journal, 50(1), 1700311. https://doi.org/10.1183/13993003.00311-2017 Ghogomu, S. M., et al. (2020). Delamanid use for rifampin-resistant tuberculosis: Interim analysis of global cohort data. Clinical Infectious Diseases, 72(suppl_3), S210–S219. https://doi. org/10.1093/cid/ciaa1702 Centers for Disease Control and Prevention. (2018, August 31). Notes from the field: Extensively drug-resistant tuberculosis with bedaquiline–delamanid treatment—United States, 2015–2017. Morbidity and Mortality Weekly Report, 67(35), 1005–1006. https://www.cdc.gov/mmwr/volumes/67/wr/mm6735a6.htm NHS England. (2024). Clinical commissioning policy statement: Treatment for defined patients with rifampicin-resistant (RR) tuberculosis (TB), multidrug-resistant (MDR) TB, pre-extensively drug-resistant (pre-XDR) TB and extensively drug-resistant (XDR-TB) including bedaquiline and delamanid (All ages) (Policy 2317). https://www.england.nhs.uk/wp-content/uploads/2024/06/2317-bedaquiline-and-delamanid-clinical-commissioning-policy-statement.pdf Sentinel Project on Pediatric Drug-Resistant Tuberculosis. (2019). Delamanid clinical use: Patient access form (DLM_CU-PAF_242-302-00014_V2.0). https://sentinel-project.org/wp-content/uploads/2019/04/DLM_CU-PAF_242-302-00014_V2.0.pdf European Medicines Agency. (n.d.). EU/3/07/524 – Orphan designation for treatment of tuberculosis (delamanid). https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/orphan-designations/eu-307-524 European Medicines Agency. (n.d.). Conditional marketing authorisation. https://www.ema.europa. eu/en/human-regulatory-overview/marketing-authorisation/conditional-marketing-authorisation European Medicines Agency. (2023). Deltyba: EPAR—Assessment report – Variation II/0040. https://www.ema.europa.eu/en/documents/variation-report/deltyba-h-c-2552-ii-0040-eparassessment-report-variation_en.pdf European Medicines Agency. (2023). Deltyba: EPAR—Assessment report – Variation X/0046. https://www.ema.europa.eu/en/documents/variation-report/deltyba-h-c-002552-x-0046-gepar-assessment-report-variation_en.pdf European Medicines Agency. (2023). CHMP post-authorisation summary of positive opinion: Deltyba – II/0040. https://www.ema.europa.eu/en/documents/smop/chmp-post-authorisation-summary-positive-opinion-deltyba-ii-40_en.pdf European Medicines Agency. (2023). CHMP post-authorisation summary of positive opinion: Deltyba – X/0046. https://www.ema.europa.eu/en/documents/smop/chmp-post-authorisation-summary-positive-opinion-deltyba-x-46-g_en.pdf

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- 임상1 Gler, M. T., Scriba, T. J., Petrenko, V., et al. (2012). Delamanid for multidrug-resistant pulmonary tuberculosis. New England Journal of Medicine, 366(23), 2151–2160. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1112433 von Groote-Bidlingmaier, F., Patientia, R., Sanchez, E., et al. (2019). Efficacy and safety of delamanid in combination with an optimised background regimen for multidrug-resistant tuberculosis: A randomised, double-blind, placebo-controlled, parallel-group phase 3 trial. The Lancet Respiratory Medicine, 7(3), 249–259. https://doi.org/10.1016/S2213-2600(18)30426-0 International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use. (1998). ICH harmonised tripartite guideline: Statistical principles for clinical trials (E9). https:// www.ich.org/page/efficacy-guidelines - 임상 2 AIDS Clinical Trials Group (ACTG). (2018). ACTG A5343: A trial of the safety, tolerability, and pharmacokinetics of bedaquiline and delamanid, alone and in combination, among participants taking multidrug treatment for drug-resistant pulmonary tuberculosis: Primary statistical analysis plan (Version 1.0; ClinicalTrials.gov Identifier NCT02583048). https://cdn.clinicaltrials.gov/largedocs/48/NCT02583048/SAP_000.pdf Dooley, K. E., Rosenkranz, S. L., Conradie, F., Moran, L., Hafner, R., von Groote-Bidlingmaier, F., Lama, J. R., Shenje, J., De Los Rios, J., Comins, K., Morganroth, J., Diacon, A. H., Cramer, Y. S., Donahue, K., Maartens, G., & AIDS Clinical Trials Group (ACTG) A5343 DELIBERATE Study Team. (2021). QT effects of bedaquiline, delamanid, or both in patients with rifampicin-resistant tuberculosis: A phase 2, open-label, randomised, controlled trial. The Lancet Infectious Diseases, 21(7), 975–983. https://doi.org/10.1016/S1473-3099(20)30770-2 Medical Data Vision Co., Ltd. (2025, October 1). What is post-marketing surveillance (PMS)? A complete description of the 3 different types of PMS, how it differentiates from early-phase pharmaco-vigilance investigation (EPPV) and the overall flow of data. https://en.mdv.co.jp/ebm/column/article/29.html National Institute of Allergy and Infectious Diseases. (2022, January 27). Evaluating the safety, tolerability, and pharmacokinetics of bedaquiline and delamanid, alone and in combination, for drug-resistant pulmonary tuberculosis (ClinicalTrials.gov Identifier NCT02583048). ClinicalTrials.gov. https://clinicaltrials.gov/study/NCT02583048?tab=study Working Group for New TB Drugs. (n.d.). DELIBERATE (ACTG5343): Safety, tolerability, and pharmacokinetics of bedaquiline and delamanid, alone and in combination, among participants taking multidrug treatment for drug-resistant pulmonary tuberculosis. Retrieved July 21, 2026, from https://www.newtbdrugs.org/pipeline/trials/actg-5343-bedaquiline-delamanid-mbt-mdr - 한국 급여 건강보험심사평가원. (n.d.). 델티바정. https://www.hira.or.kr/ra/medi/getHistoryList.do?pgmid=HIRAA030035020000 건강보험심사평가원. (2024. 4. 1.). 보험인정기준 상세내용: Delamanid 경구제(품명: 델티 바정 50mg). https://www.hira.or.kr/rc/insu/insuadtcrtr/InsuAdtCrtrPopup.do?mtgHmeDd=20240401&mtgMtrRegSno=0008&sno=1&utm_source%20%EC%95%BD%ED%95%99%EC%A0%95%EB%B3%B4%EC%9B%90%20%3E%20Delamanid%20%3E%20%EB %8D%B8%ED%8B%B0%EB%B0%94%EC%A0%9550mg

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감염병 시장의 성장 모델과 구조적 차이: HIV와 결핵 치료 패러다임을 중심으로

참고문헌 건강보험심사평가원. (n.d.). 산정특례. https://www.hira.or.kr/dummy.do?pgmid=HIRAA030037000000&isPopupYn=Y&isNewWindow=Y&cmsurl=/cms/popup/03/03/1344228_26965. html 약학정보원. (n.d.). 델티바정50mg(델라마니드). https://health.kr/searchDrug/result_drug.asp?drug_ cd=2014103000011 질병관리청. (2025. 3. 4.). 다제내성결핵 치료 신약 사전심사 세부기준. https://www.kdca.go.kr/ kdca/2861/subview.do?enc=Zm5jdDF8QEB8JTJGYmJzJTJGa2RjYSUyRjU1JTJGMjI4Mjc3JTJGYXJ0Y2xWaWV3LmRvJTNG World Health Organization. (2022). WHO consolidated guidelines on tuberculosis. Module 4: treatment-drug-resistant tuberculosis treatment, 2022 update. World Health Organization. https:// www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK588557/table/ch2.tab9/?utm_source - 국제 급여 European Respiratory Society. (2015). Compassionate use of delamanid in combination with bedaquiline for the treatment of multidrug-resistant tuberculosis. European Respiratory Journal, 46(Suppl 59), PA3339. https://doi.org/10.1183/13993003.congress-2015.PA3339 GDF. (2024. 3. 28.). Results of the Global Drug Facility’s 2024 Tender for Delamanid. Stop TB Partnership. https://www.stoptb.org/news/results-of-global-drug-facilitys-2024-tender-delamanid NHS England. (2024. 6. 26.). Clinical Commissioning Policy Statement: Bedaquiline and delamanid for the treatment of multidrug-resistant tuberculosis (2317). https://www.england.nhs.uk/ wp-content/uploads/2024/06/2317-bedaquiline-and-delamanid-clinical-commissioning-policy-statement.pdf Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. (2017. 8. 23.). Otsuka and Mylan announce license agreement to commercialize Delamanid (Deltyba™) for multidrug-resistant tuberculosis (MDR-TB) in high-burden countries. Mylan Investor Relations. https://investor.mylan.com/news-releases/news-release-details/otsuka-and-mylan-announce-license-agreement-commercialize PharmacoEconomics & Outcomes News. (2015. 4. 25.). Delamanid cost effective in multidrug-resistant tuberculosis. PharmacoEconomics & Outcomes News, 726(1), 15. https://doi.org/10.1007/ s40274-015-2124-7 World Health Organization. (2020). WHO operational handbook on tuberculosis. Module 4: Treatment - drug-resistant tuberculosis treatment. https://iris.who.int/server/api/core/bitstreams/ d4104064-0fea-445a-9f3d-71b0873591d4/content

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239

4.2 BPaL 요법

허가········································ 242p 임상········································ 247p 급여········································ 262p 동향········································ 268p

차윤아 yunacha7@naver.com 이남윤 h9yley25@gmail.com 김신비 shinba232@gmail.com 권서진 sdifiee@gmail.com 유지연 smileclara03@naver.com

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BPaL 요법

허가 1) 도브프렐라정(Dovprela®; pretomanid) 개요 도브프렐라정(Dovprela®; pretomanid)은 TB Alliance가 개발한 nitroimidazooxazine계 항균제로, 결핵균의 mycolic acid 생합성을 차단하고 비복제균에서 산화질소를 방출해 균 사 멸을 유도하는 기전을 가진다. Pretomanid는 다제내성 결핵 표준치료제인 bedaquiline 및 linezolid와 병용하는 BPaL 요법의 핵심 신약으로 개발되었다. BPaL 요법은 기존 치료에 실패 하거나 불내성을 보인 광범위 약제내성(XDR) 및 다제내성(MDR) 결핵 환자들에게 단 6개월 만 에 높은 완치율을 제공한다. 현재 pretomanid는 제한된 특정 환자군을 대상으로 미국, 유럽, 한 국 등에서 승인되어 사용되고 있다.

2) 적응증 각 국가 및 기관별 pretomanid의 최초 허가 일자와 적응증(제한적 사용)을 정리하면 아래와 같다. 국가

최초 허가 일자

적응증 ( 제한적 사용 )

한국 식약처

2021.10.15

성인의 광범위 약제내성 폐결핵 및 치료 내성 또는 비반응성 다제내 성 폐결핵에 대한 bedaquiline 과 linezolid 와의 병용요법

2019.08.14

bedaquiline 및 linezolid 와 병용하여 , isoniazid, rifampicin, fluoroquinolone, 2 차 주사 항균제에 내성이 있는 폐결핵 성인 환자 또는 표준치료에 불내성 / 비반응성인 isoniazid 및 rifampicin 내성 폐 결핵 성인 환자의 치료

2020.07.31

- bedaquiline, linezolid, moxifloxacin 병용 : isoniazid 내성 여 부와 무관하게 rifampicin 내성 결핵균에 의한 성인 폐결핵 치료 - bedaquiline, linezolid 병용 : isoniazid 내성 여부와 무관하게 rifampicin 및 fluoroquinolone 내성 결핵균에 의한 성인 폐결핵 치료

미국 FDA

유럽 EMA

[표 37] Pretomanid 국가별 적응증

242

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BPaL 요법 Pretomanid는 2019년 8월 14일 미국 FDA에서 제한적 인구 항균제 경로(Limited Population Antibacterial Drug pathway, LPAD)를 통해 전 세계 최초로 신약 승인을 받았 다. 이후 2020년 7월 31일 유럽 EMA에서 조건부 허가를 받았고, 2021년 10월 15일 한국 식 약처에서 품목 허가를 받았다. 이 약은 결핵균으로 인한 잠복감염 치료, 약제 감수성 결핵, 폐외 결핵, 표준 치료에 반응하는 다제내성 결핵 등에는 사용이 권장되지 않는다.

3) 허가 타임라인 각 국가 및 기관별로 pretomanid가 어떤 허가 심사 과정을 거쳐왔는지 타임라인을 정리하면 아래와 같다. 국가 한국 식약처

미국 FDA

유럽 EMA

허가 일자

내용

2020.07.23

희귀의약품 지정

2020.11.06

신속심사대상 지정

2021.10.15

부광프레토마니드정 200 mg 품목 허가 최종 승인

2007.07.05

결핵 치료용 희귀의약품 지정

2018.12.14

TB Alliance가 FDA에 신약 허가 신청서(NDA) 제출 (우선 심사 지정)

2019.08.14

LPAD를 통해 최초 신약 허가 승인

2024.11

용법 및 용량, 사용상의 주의사항 등 주요 처방 정보 개정

2007.11.29

희귀의약품 지정

2020.03.26

CHMP 긍정 의견 채택 (조건부 판매 허가 권고)

2020.07.31

공식 조건부 시판허가(CMA) 승인

[표 38] Pretomanid 국가별 허가 타임라인

243

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BPaL 요법

4) 제형 Pretomanid는 경구용 정제로 제공되며, 단일 함량으로 생산된다. 국내 식약처 및 미국 FDA, 유럽 EMA 허가 규격은 동일하다. • 정제: 한 면에는 ‘M’이, 다른 면에는 ‘P200’이 음각되어 있는 흰색 또는 미색의 타원형 정 제이다. 정당 pretomanid 200 mg을 함유한다 (크기: 18 × 9 mm).

5) 용법 및 용량 Pretomanid의 용법 및 용량은 한국, 미국 FDA, 유럽 EMA 모두 BPaL(M) 요법을 기반으로 한다.

(1) 투여 방법 이 약은 절대로 단독으로 사용해서는 안 되며, 반드시 bedaquiline 및 linezolid (또는 moxifloxacin 추가)와 병용하여 DOT(Directly Observed Therapy, 직접복약확인요법)로 투여하 는 것을 권장한다. 생체이용률을 높이기 위해 병용요법 시 약물은 음식과 함께 복용해야 한다. 정 제는 물과 함께 삼켜야 하며, 연하 곤란 환자의 경우 정제를 부수어 상온의 물에 섞어 즉시 복용 할 수 있다.

(2) 권장 용법용량 Pretomanid 병용 요법은 총 26주 동안 투여된다. 약물

권장 용법 및 용량

pretomanid

1정(200 mg)을 26주간 1일 1회 경구 투여 초기 2주간 400 mg 1일 1회 경구 투여 후, 투여 간격 최소 48시간으로 남은

bedaquiline

24주간 200 mg을 주 3회 투여 (미국 FDA 대체 요법: 초기 8주간 200 mg 1일 1회 복용 후, 남은 18주간 100 mg 1일 1회 복용)

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BPaL 요법

1,200 mg(또는 600 mg)을 최대 26주 동안 1일 1회 경구 투여 linezolid

linezolid의 알려진 독성(골수억제, 신경병증) 발생 시 600 mg, 이후 300 mg으로 감량하거나 중단함.

moxifloxacin (BPaLM 해당시)

400 mg 1일 1회 경구 투여 (26주) (rifampicin 내성이며 fluoroquinolone 감수성인 경우 병용 권장)

[표 39] BPaL(M) 병용 요법 투여 권장 용법용량

(3) 투여 지연 및 중단 • 안전상의 이유로 의료전문가에 의해 약물 투여가 일시 중지된 경우, 누락된 pretomanid, bedaquiline, moxifloxacin은 치료 종료 시점에 보충하여 투여할 수 있다. (단, linezolid 이상반응으로 누락된 경우 linezolid는 보충 금지). • 이 약 또는 bedaquiline 투여를 어떤 이유로든 영구 중단하는 경우 전체 병용요법도 중단 한다. • linezolid를 첫 연속 4주 이내에 영구 중단하는 경우 전체 병용요법을 중단하나, 4주 이후에 중단하는 경우 이 약과 bedaquiline(및 moxifloxacin)은 계속 투여한다.

6) 사용상의 주의사항 (1) 과민반응 및 투여 금지 이 약 또는 구성 성분(기타 nitroimidazole 포함)에 과민증이 있는 환자나 병용 약물(bedaquiline, linezolid 등) 사용 금기 환자에게는 투여하지 않는다.

(2) 주요 경고 및 이상반응 • 간독성: 병용요법에서 아미노전이효소 증가 등 간 이상반응이 빈번하게 보고되었다. 치료 시 작 전, 투여 2주 후(또는 첫 달 매주), 그 이후 매월 간 진단검사(ALT, AST, 알칼리인산분해 효소, 빌리루빈)를 실시해야 한다. 알코올 및 간독성 의약품 병용을 피해야 한다. • 골수억제: 빈혈, 백혈구 감소증 등 골수억제가 보고되었다. 치료 시작 전, 2주 후, 이후 매월 혈구 수를 모니터링하며, 악화 시 linezolid 감량 또는 투여 중단을 고려한다. • 말초 및 시신경병증: 말초신경병증과 시신경병증이 다빈도로 보고되었다. 시각 증상 모니터 링이 필요하며, 증상 발생 시 즉시 안과 검진을 받고 linezolid 투여를 중지한다. 245

감염병 시장의 성장 모델과 구조적 차이: HIV와 결핵 치료 패러다임을 중심으로

BPaL 요법 • QT 연장: 치료 시작 전 및 최소 매월 심전도(ECG)와 혈청 전해질을 측정해야 한다. QTcF 간격이 500 ms를 초과하거나 유의미한 심실 부정맥 발생 시 병용요법을 중단한다. • 유산산증(Lactic acidosis): linezolid에 의해 발생할 수 있으며 반복적인 구역/구토 시 즉 각적인 의학적 평가와 linezolid 중단을 고려한다.

(3) 약물 상호 작용 이 약은 rifampicin, efavirenz 등과 같은 강력/중등도 CYP3A4 유도제와 병용 투여 시 pretomanid 혈중 농도가 감소하므로 병용을 피해야 한다. 또한 이 약은 OAT3를 억제하여 methotrexate와 같은 OAT3 기질 약물의 농도를 증가시키고 이상반응 위험을 높일 수 있다. 병용 시 OAT3 기질 약물 관련 이상반응을 모니터링하고, 필요한 경우 허가사항에 따라 용량 감량을 고 려한다.

(4) 생식 독성 임부를 대상으로 한 자료는 매우 제한적이며, 동물시험에서는 모체독성 및 착상 후 유산 증가 가 관찰되었으나 배태자 발생에 대한 직접적 또는 간접적인 유해 영향은 확인되지 않았다. 따라 서 임신 중에는 태아에 대한 잠재적 위험보다 산모의 치료상 유익성이 크다고 판단되는 경우에 만 투여한다. 수유부의 경우 사람의 유즙으로의 분비 여부는 알려지지 않았으나 동물에서 유즙으로의 분비가 확인되어 수유 중인 영아에 대한 위험을 배제할 수 없으므로, 치료의 유익성과 수유의 이점을 고 려하여 수유 또는 약물 투여 중단 여부를 결정한다. 또한 사람의 생식능에 대한 자료는 없으나, 수컷 동물에서 고환 위축, 고환 독성 및 수태능 저하 가 관찰되었으므로 남성 생식능에 영향을 미칠 가능성을 고려하여 주의한다.

246

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BPaL 요법

임상 1) NCT03086486 (ZeNix (B-Pa-L) NC-007) A Phase 3 Partially-blinded, Randomized Trial Assessing the Safety and Efficacy of Various Doses and Treatment Durations of Linezolid Plus Bedaquiline and Pretomanid in Participants With Pulmonary Infection of Either Extensively Drug-resistant Tuberculosis (XDR-TB), Pre-XDR-TB or Treatment Intolerant or Non-responsive Multi-drug Resistant Tuberculosis (MDR-TB) (1) 연구 목적 BPaL 요법은 기존 결핵 치료제인 rifampicin 및 isoniazid에 내성을 보이는 MDR-TB와 RR-TB 치료를 위해 bedaquiline, pretomanid, linezolid 3종의 약제를 병용하는 치료법이 다. BPaL 요법은 Nix-TB 임상 연구를 통해 효능과 안전성이 입증되었으며, WHO 결핵 치료 가 이드라인에 등재되어 널리 사용되고 있다. 그러나 본 요법은 말초신경병증, 골수기능억제 등 심각 한 부작용을 유발할 수 있으며, 이 중 linezolid가 가장 높은 독성 및 부작용 발생 빈도를 보이는 것으로 알려져 있다. 이에 따라 BPaL 요법의 치료 효과는 유지하면서 linezolid로 인한 독성을 최소화할 수 있는 최적의 용량 및 투여 기간을 규명하고자 진행된 임상 시험이 ZeNix 연구이다. 본 연구는 폐 XDR-TB, pre-XDR-TB, 치료 내성 혹은 비반응성 MDR-TB 환자를 대상으로 bedaquiline 및 pretomanid와 함께 다양한 용량과 기간의 linezolid 투약의 효능, 안정성, 내 약성을 평가하고자 한다.

(2) 연구 디자인 ① Methods 임상 3상, 무작위 배정, 부분 맹검, 4개 군 병행 설계 연구이다. 연구의 객관성을 확보하기 위해 참가자, 의료진, 연구진 및 실험실 인력을 대상으로 linezolid의 용량과 투여 기간을 숨기는 삼중 맹검을 실시했으나 bedaquiline과 pretomanid는 맹검 대상에서 제외되었다. 환자는 최대 14 일 간의 스크리닝 시기를 거쳐 무작위하게 4개 군 중 하나의 군으로 배정받았다. 각각의 환자는 247

감염병 시장의 성장 모델과 구조적 차이: HIV와 결핵 치료 패러다임을 중심으로

BPaL 요법 26주의 치료를 받으나, 16-26주 동안 결핵 감염이 지속된다고 판단될 시 현재의 치료법을 39 주까지 연장할 수 있다. ② Participants & Arms • 포함 기준 (Inclusion criteria) • 만 14세 이상 • 스크리닝 전 3개월 이내에 배양검사 양성 또는 분자검사 양성이 확인된 다음 조건 중 하나에 해당하는 자: • XDR-TB: rifampicin, fluoroquinolones 및 주사제 중 하나에 내성이 있는 경우 • Pre-XDR-TB: rifampicin, fluoroquinolone 또는 주사제 중 하나에 내성이 있 는 경우 • MDR-TB: rifampicin에 내성이 있으며, 현재 치료에 비반응성 또는 치료 불내성 인 경우 • 가임 능력이 없거나, 효과적인 피임 방법을 사용할 의향이 있는 자 • 시험 참여에 대한 서면 동의서(informed consent form)를 작성한 자 • 제외 기준 (Inclusion criteria) • 스크리닝 시 Karnofsky 수행능력 점수 <60점 • BMI <17 kg/m² • 폐결핵으로 인해 수술이 필요할 것으로 예상되는 자 • QT 연장 위험요인이 있는 자 • 임신 또는 수유 중인 자 • 금기 약물의 투여가 예정되어 있거나, 시험용 의약품(IMP) 첫 투여 전에 bedaquiline, linezolid 또는 delamanid를 2주 초과하여 투여받은 자 • DMID 기준 3등급 또는 4등급 말초신경병증이 있는 자 또는 연구자의 판단에 따라 연구 기간 동안 진행 또는 악화될 가능성이 높은 1등급 또는 2등급 말초신경병증이 있는 자 • 다음의 검사실 독성 또는 이상 소견 중 하나에 해당하는 자: • 바이러스량 >1,000 copies/mL (단, 새롭게 HIV 진단을 받았으며 아직 ART를 시작하지 않은 경우로, 그 외의 선정 기준을 충족하는 경우는 제외)

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BPaL 요법 • HIV 양성인 경우 CD4+ 세포 수 <100 cells/µL • 혈청 칼륨 수치가 해당 검사실의 정상 하한치 미만 • 헤모글로빈 <9.0 g/dL 또는 <90 g/L • 혈소판 수 <100,000/mm³ 또는 <100 × 10⁹/L • 절대호중구수(ANC) <1,500/mm³ 또는 <1.5 × 10⁹/L • AST 또는 ALT가 3등급 이상(>3.0 × ULN) • 총 빌리루빈 >1.5 × ULN • 직접 빌리루빈 >ULN • 혈청 크레아티닌 >정상 상한치(ULN)의 1.5배 • 알부민 <3.0 g/dL 또는 <30 g/L linezolid 용량 및 기간

linezolid 투여 방식

bedaquiline 투여 용량

pretomanid 투여 용량

1200 mg 26주

• 1~26주: Linezolid 600 mg 2정

• 1~8주: 200 mg/일 • 9~26주: 100 mg/일

• 1~26주: 200 mg/일

Arm 2

1200 mg 9주

• 1~9주: Linezolid 600 mg 2정 • 10~26주: Placebo 2정

위와 동일

Arm 3

600 mg 26주

• 1~26주: Linezolid 600 mg 1정 + Placebo 1정

위와 동일

600 mg 9주

• 1~9주: Linezolid 600 mg 1정 + Placebo 1정 • 10~26주: Placebo 2정

위와 동일

치료군

Arm 1

Arm 4

[표 40] 치료군별 약제 투여 스케줄 (Arms and Interventions)

249

감염병 시장의 성장 모델과 구조적 차이: HIV와 결핵 치료 패러다임을 중심으로

BPaL 요법 ③ 평가변수 Outcome Measure - 1차 평가 변수: 치료 종료 후 26주 추적관찰 시점에서의 유리한 결과의 발생률 불리한 결과(Unfavorable outcome)는 다음과 같이 정의되었다. - 세균학적 실패: 배양 검사 결과가 음성으로 전환되지 않음 - 재발: 추적 관찰 기간 동안 배양 검사에서 음성으로 전환된 상태를 유지하지 못하고 다 시 양성으로 전환 - 임상적 실패: 결핵 재치료 또는 결핵 관련 사망 유리한 결과(Favorable outcome)는 다음과 같이 정의되었다. - 결핵의 임상적 소실과 배양 음성이 확인됨; 결핵의 임상적 소실은 연구자의 판단과 최소 7일 간격으로 2회 연속 음성 배양 검사 결과가 나오는 것을 기준으로 하였음 - 불리한 결과가 발생하지 않은 경우 - 2차 평가 변수: 치료 종료 후 78주 추적관찰 시점에서의 불리한 결과의 발생률, KaplanMeier 생존 분석 결과, 불리한 결과 발생까지의 시간

(3) 연구 결과 ① Outcomes Bedaquiline-Pretomanid-Linezolid Regimen Linezolid, 1200 mg, 26 wk (N=45)

Population and Outcome

Linezolid, 1200 mg, 9 wk (N=46)

Linezolid, 600 mg, 26 wk (N=45)

Linezolid, 600 mg, 9 wk (N=45)

Total (N=181)

Modified intention-to-treat population Not assesable

250

Violent or accidental death during treatment period - no.

Lost to follow-up during follow-up period - no.

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BPaL 요법

Withdrawn for other reason during follow-up period - no.

All participants - no. (%)

1 (2)

3 (2)

Assessable - no. (%)

44 (98)

45 (98)

45 (100)

44 (98)

178 (98)

Favorable outcome - no. / total no. (%)

41/44 (93)

40/45 (89)

41/45 (91)

37/44 (84)

159/178 (89)

95% CI for favorable outcome - %

81-99

76-96

79-98

70-93

84-93

97.5% CI for favorable outcome - %

74-97

77-98

Unfavorable outcome - no. / total no. (%)

3/44 (7)

5/45 (11)

4/45 (9)

7/44 (16)

19/178 (11)

Confirmed relapse during follow-up period - no.

Lost to follow-up during treatment period - no.

Retreatment during follow-up period - no.

Withdrawn during treatment period - no. Because of adverse event

Because of investigator or sponsor decision

Because of participant decision

Treatment failure during treatment period

[표 41] 1차 평가변수를 바탕으로 한 효능 분석

251

감염병 시장의 성장 모델과 구조적 차이: HIV와 결핵 치료 패러다임을 중심으로

BPaL 요법 - 1차 평가변수 평가 결과, 유리한 결과의 비율은 1200 mg/26주군 93%, 1200 mg/9주군 89%, 600 mg/26 주군 91%, 600 mg/9주군 89%로 나타났다. 이는 linezolid의 용량 및 투여 기간의 차이에도 불 구하고 4개 치료군 간 치료 유효성이 대등한 수준임을 시사한다. 기저 상태에서 bedaquiline 내 성을 보인 9명의 환자 중 6명(66.7%)에서도 유리한 결과가 달성되었다. - 2차 평가변수 치료 종료 후 78주 시점에서의 불리한 결과 발생률 분석 및 Kaplan-Meier 생존 분석 결과, 불 리한 결과 발생까지의 시간은 4개 군 모두 4~6주 수준으로 군 간 유의미한 차이가 관찰되지 않 았다. ② Adverse Events Bedaquiline-Pretomanid-Linezolid Regimen Variable

Linezolid, 1200 mg, 26 wk (N=45)

Linezolid, 1200 mg, 9 wk (N=46)

Linezolid, 600 mg, 26 wk (N=45)

Linezolid, 600 mg, 9 wk (N=45)

Total (N=181)

number of participants (percent) ≥1 Grade 3 or higher adverse event

14 (31)

11 (24)

9 (20)

11 (24)

45 (25)

≥1 Serious adverse event

3 (7)

4 (9)

1 (2)

3 (7)

11 (6)

Death from any cause

1 (2)

1 (1)

Tuberculosis-related death

≥1 Episode of optic neuropathy

4 (9)

4 (2)

≥1 Episode of peripheral neuropathy

17 (38)

11 (24)

6 (13)

45 (25)

Severity of event in participants with ≥1 episode of peripheral neuropathy Grade 1 252

10 (22)

7 (15)

10 (22)

6 (13)

33 (18)

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BPaL 요법

Grade 2

7 (16)

4 (9)

1 (2)

12 (7)

≥1 Episode of myelosuppression

10 (22)

7 (15)

1 (2)

3 (7)

21 (12)

Hemoglobin level <8 g/dl and below baseline level

1 (2)

1 (1)

<25% below baseline level

9 (20)

4 (9)

13 (7)

Absolute neutrophil count <750/mm3 and below baseline level

1 (2)

3 (6)

1 (2)

3 (7)

8 (4)

Platelet count <50,000/mm3 and below baseline level

Liver-related serious adverse event

1 (2)

3 (2)

QTcF interval >60 msec above baseline value

2 (4)

1 (2)

3 (2)

Maximum QTcF interval ≥500 msec

1 (2)

2 (1)

Any interruption, dose reduction, or discontinuation of linezolid

23 (51)

14 (30)

6 (13)

49 (27)

[표 42] 안전성 평가 치료 기간 중 발생하거나 악화된 이상반응은 전체 대상자 181명 중 156명(86.2%)에서 보고되 었으며, 중대한 이상반응은 181명 중 11명(6.1%)에서 발생하였다. 말초신경병증, 시신경병증, 골수기능억제, 간 관련 이상반응 등이 부작용으로 발생했다. 이중 말초신경병증은 linezolid 용 량 및 기간에 비례해서 부작용 빈도수가 증가하는 경향을 보였고 골수기능억제는 1200 mg 고용 량군에서 발생률이 비교적 높았다. 간 관련 이상 반응은 군 간 유사한 빈도를 보였다.

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BPaL 요법

[그림 48] linezolid 용량 조절까지의 기간 Linezolid의 용량 조절(투여 일시 중단, 감량 또는 중단)은 linezolid 1,200 mg을 26주간 투 여받은 군에서 45명 중 23명(51%), 동일 용량을 9주간 투여받은 군에서 46명 중 14명(30%) 으로 나타났다. 반면, linezolid 600 mg 투여군에서는 26주 투여군과 9주 투여군 모두 각각 45 명 중 6명(13%)에서 용량 조절이 시행되었다.

(4) 결론 본 연구에서 linezolid의 용량 및 투여 기간에 따른 BPaL 요법의 모든 치료군은 84~93%의 우 수한 치료 효능을 보여 기존 Nix-TB 연구와 유사한 수준의 높은 치료 성공률을 확인하였다. 안 전성 측면에서 linezolid 600 mg 투여군은 1,200 mg 투여군 대비 말초신경병증, 골수기능억 제 및 용량 조절 발생 빈도가 현저히 낮아 우수한 안전성을 입증하였다. 특히 linezolid 600 mg 26주 투여 용법은 9주 투여군에 비해 세균학적 실패 위험이 적고 독성 발현율 또한 낮아, 평가된

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BPaL 요법 네 가지 군 중 가장 우수한 위험-편익 프로파일(risk-benefit profile)을 나타냈다. 반면 9주 단 기 투여 전략은 치료 실패에 상대적으로 취약할 수 있으므로 지속적인 약제 감수성 검사가 요구 된다. 종합적으로 MDR-TB 치료 시 BPaL 요법의 linezolid 용량으로 ‘600 mg, 26주 투여 전 략’이 효능과 안전성을 동시에 만족하는 가장 최적의 치료 요법으로 결론지을 수 있다.

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BPaL 요법

2) NCT02333799 A Phase 3 Trial Assessing Safety and Efficacy of B-Pa-L in Participants With DR-TB (1) 연구 목적 Nix-TB는 XDR-TB 또는 기존 치료에 반응하지 않거나 견디지 못하는 MDR-TB 환자에서 BPaL 요법을 6개월간 투여했을 때의 유효성과 안전성을 평가하기 위한 3상 임상시험이다.

(2) 연구 디자인 ① Methods Nix-TB는 남아프리카공화국 내 3개 의료 기관에서 모집된 다기관, open-label, 비무작위, 단 일군 3상 임상시험이다. 의사와 환자는 위약 없이 BPaL 요법을 투여받고 있다는 사실을 인지하 였다. 참여 환자 109명 모두 원칙적으로 다음의 동일한 BPaL 요법을 26주 동안 일괄 투여받았 다. BPaL 요법: • bedaquiline: 처음 2주간 400 mg을 1일 1회 투여, 이후 24주간 200 mg을 주 3회 투여 • pretomanid: 200 mg을 26주간 1일 1회 투여 • linezolid: 1200 mg을 최대 26주간 1일 1회 투여 결핵균 존재는 객담 배양검사로 측정하였다. 객담 배양검사는 치료 시작 전과 치료 1·2·4·6·8·12·16·20·26주에 시행하여 양성/음성 전환 여부를 평가하였다. 추가적으로 치료 종료 후에는 1·2·3개월에 평가한 뒤, 24개월까지 약 3개월 간격으로 객담 배양검사를 시행하여 재발 여부를 추적하였다. 16주 이후에도 배양 양성이 지속되는 환자는 치료를 최대 39주까지 연 장할 수 있었다. 안전성 측면에서는 linezolid 관련 골수억제를 조기에 확인하기 위해 치료 1~16주에는 전혈구 검사를 매주 시행했으며, 말초신경병증과 시각 이상도 정기적으로 평가하였다. Linezolid는 이 상반응 발생 시 연구자의 판단에 따라 1일 총 1200 mg에서 600 mg으로 감량, 일시 중단 또는 영구 중단할 수 있었다.

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BPaL 요법 ② Participants & Arms • 포함 기준 (Inclusion criteria) • 14세 이상 • 35kg 이상 • HIV 동반 감염자여도 CD4+ T cell 수가 50/mm³ 이상이고, 적절한 ART를 받고 있 는 경우 • 선별 검사 1년 이내에 촬영한 흉부 X-ray 결과가 폐결핵 소견과 일치하고, 선별 검사 3개월 이내에 배양 또는 분자 검사로 결핵균 양성이 확인되었으며 다음 조건 중 하나 이상 만족하는 환자 • 조건 A: XDR-TB 가장 강력한 결핵약 4종(isoniazid, rifampicin, fluoroquinolones, 주사제)에 모두 내성이 있는 것으로 과거 혹은 선별 검사 시 확인된 환자 • 조건 B: 치료 불응성 MDR-TB 환자가 약을 잘 복용했음에도 불구하고, 등록 전 최소 6개월 이상 최선의 기존 치료법 에 전혀 반응하지 않는 환자 • 조건 C: 약물 불내성 MDR-TB 부작용이나 독성 때문에 필수적인 2차 결핵약(PAS, ethionamide, aminoglycosides, fluoroquinolones 등) 치료를 더 이상 지속할 수 없는 환자 • 제외 기준 (Exclusion criteria) • 타 임상시험 참여자 • 금기 약물(MAOI 등) 복용자 • 임산부, 수유부 및 향후 6개월 내 임신 계획자(남녀 모두) • 이미 중증말초 신경병증을 앓고 있거나 장기 기능이 저하된 환자 ③ 평가변수 Outcome Measure - 1차 평가 변수: 치료 종료 6개월 후의 유리한 치료 결과 발생률 불리한 결과(Unfavorable outcome)는 다음과 같이 정의되었다. - 세균학적 실패: 배양 검사 결과가 음성으로 전환되지 않음 - 재발: 추적 관찰 기간 동안 배양 검사에서 음성으로 전환된 상태를 유지하지 못하고 다

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BPaL 요법 시 양성으로 전환 - 임상적 실패: 결핵 재치료 또는 결핵 관련 사망 유리한 결과(Favorable outcome)는 다음과 같이 정의되었다. - 결핵의 임상적 소실과 배양 음성이 확인됨; 결핵의 임상적 소실은 연구자의 판단과 최소 7일 간격으로 2회 연속 음성 배양 검사 결과가 나오는 것을 기준으로 하였음 - 불리한 결과가 발생하지 않은 경우 - 주요 2차 평가 변수 - 객담 배양 음성 전환까지의 시간: 치료 시작 후 결핵균이 사라지는 속도를 평가했다. - 장기 평가: 치료 종료 후 24개월까지 치료 실패·재발을 추적했다.

(3) 연구 결과 ① Outcomes - 1차 평가 변수 분석군

유리한 결과

불리한 결과

전체 환자 (n=109)

98명 (90%)

11명 (10%)

XDR-TB (n=71)

63명 (89%)

8명 (11%)

MDR-TB (n=38)

35명 (92%)

3명 (8%)

[표 43] 1차 평가 변수 결과 치료 종료 6개월 후 총 109명 중 98명에서 유리한 결과가 확인되어 치료 성공률은 90%였다 〔95% 신뢰구간 83~95%〕. 세부적으로 XDR-TB 환자는 71명 중 63명인 89%, MDR-TB 환 자는 38명 중 35명인 92%에서 유리한 결과를 보였다. 불리한 결과는 11명에서 발생했으며, 사망 7명, 추적관찰 중 재발 2명, 동의 철회 1명 및 추적 관찰 실패 1명이 포함되었다.

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BPaL 요법 - 객담 배양 음성 전환까지의 시간 수정된 치료의도분석군 중 평가 가능한 88명에서 객담 배양 음성 전환까지의 중앙값은 6주였으 며, 사분위범위는 4.1~8.1주였다. • XDR-TB: 6주〔IQR 4.1~8.3〕 • MDR-TB: 6주〔IQR 4.0~8.1〕 배양 음성 전환 환자는 기저시점 배양 양성이었던 90명을 기준으로 다음과 같이 증가했다. 평가 시점

4주

6주

8주

12주

16주

치료 종료 시점

배양 음성 전환

37/90명 (41.1%)

57/90명 (63.3%)

71/90명 (78.9%)

82/90명 (91.1%)

83/90명 (92.2%)

84/90명 (93.3%)

[표 44] 시간에 따른 객담 배양 음성 전환 환자 수 치료 종료 시점에는 생존하여 평가된 환자 중 배양 양성 환자가 없었고, 6명은 치료기간 중 사 망했다. - 장기 평가 분석군

유리한 결과

불리한 결과

전체 환자 (n=106)

96명 (90.6%)

10명 (9.4%)

XDR-TB (n=69)

61명 (88.4%)

8명 (11.6%)

MDR-TB (n=37)

35명 (94.6%)

2명 (5.4%)

[표 45] 장기 평가 결과 치료 종료 후 24개월 분석에서는 평가 가능한 106명 중 96명(90.6%)이 유리한 결과를 유지 하였다.

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BPaL 요법 ② Adverse Events HIV Status

Linezolid Regimen Overall (N=109)

Negative (N=53)

Positive (N=56)

600 mg Twice Daily (N=44)

1200 mg Daily (N=65)

Adverse event

53 (100)

56 (100)

44 (100)

65 (100)

109 (100)

Adverse event leading to death

3 (6)

3 (5)

4 (9)

2 (3)

6 (6)

Serious adverse event

10 (19)

9 (16)

13 (30)

6 (9)

19 (17)

Grade 3 or 4 adverse event

27 (51)

35 (62)

27 (61)

35 (54)

62 (57)

Event

[표 46] 주요 이상 반응 109명 중 88명(81%)의 환자에게서 말초신경병증이 보고되었다. 골수억제는 52명(48%)에서 발생했으며, 혈액학적 이상 중 빈혈은 37%, 혈소판감소증은 6%에서 보고되었다. HIV 감염 여 부에 의한 유의미한 차이는 없었다.

(4) 결론 Nix-TB 임상은 6개월간의 BPaL 경구요법이 XDR-TB 및 MDR-TB 환자에서 약 90%의 치 료 성공률을 보여, 성공률이 20%이던 기존 18~24개월의 주사제 중심 치료를 대체할 수 있는 가 능성을 입증했다. 연구 대상 109명 중 56명(51%)이 HIV 동반 환자였으며, 이들에서도 높은 치 료 성적을 보여 HIV 동반 약제내성 결핵 환자에 대한 적용 가능성을 제시하였다. 장기 추적에서도 추가 추적이 이루어진 47명 중 재발은 1건만 보고되어 재발률 역시 낮을 가능성을 보여주었다. 그러나 Nix-TB는 대조군이 없는 단일군 임상이므로 기존 치료법보다 우월하다는 결론을 직접 적으로 도출할 수 없다는 한계가 있다. 또한 연구 대상이 남아프리카공화국 단일 국가에서 모집 260

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BPaL 요법 되었고 표본 수가 109명으로 비교적 적어 결과의 일반화와 통계적 신뢰성에 제한이 있다. 안전 성 측면에서는 linezolid와 관련된 말초신경병증과 골수억제 등의 이상반응이 매우 빈번하게 발 생하여, 실제 임상에서는 혈구 수치와 신경학적 증상을 면밀히 모니터링하고 필요 시 용량을 조 절해야 함이 확인되었다. 이러한 독성 문제는 이후 linezolid의 최적 용량과 투여기간을 규명하 기 위한 후속 임상인 ZeNix 연구를 수행하는 계기가 되었다.

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BPaL 요법

급여 1) BPaL 요법 국내 급여 (1) BPaL 요법 소개 BPaL 요법은 RR/MDR-TB 환자를 대상으로 하는 6개월 단기 치료요법이다. 이 요법은 서튜러 정(Sirturo®; bedaquiline), 도브프렐라정(Dovprela®; pretomanid), 자이복스정(Zyvox®; linezolid)의 세 가지 약제를 6개월(26주) 간 병용 투여하는 방식으로 진행된다. 기존의 MDRTB 치료는 3~5가지의 항결핵제를 병용하였고, 조합에 따라 18~20개월의 이상의 장기 치료를 필요로 하였다. 이는 여러 부작용을 동반하며 환자의 낮은 복약 순응도를 초래했다. BPaL 요법 은 치료 기간을 획기적으로 단축했을 뿐만 아니라 높은 치료 성공률을 입증하여 세계보건기구 (WHO)가 권고하는 표준 치료법으로 자리잡았다. 기존 (장기요법) 대상자

약제

개정 (단기요법)

- 집중치료기, 6개월 최소 4가지* 항결핵제

퀴놀론 감수성

* A군(베다퀼린, 리네졸리드, 퀴놀론), B군 1가지 (시클로세린, 클로파지민), 필요시 C군 포함

18~20개월

- 유지치료기 최소 3가지(퀴놀론 포함) 항결핵제

리팜핀 내성 / 다제내성

약제

치료 기간

(BPaLM) 베다퀼린+프레토마니드 + 리네졸리드 + 목시플록사신

6개월 (26주)

(MDR-END) 레보플 록사신 + 델라마니드 + 리네졸리드 + 피라진아미드

9개월 (40주)

(BPaL) 베다퀼린 + 프레토마 니드 + 리네졸리드

6개월 (26주)

치료기간

- 집중치료기, 6개월 최소 5가지* 항결핵제

퀴놀론 내성

* A군(베다퀼린, 리네졸리드), B군(시클로세린, 클로파지민), C1군 1가지

18~20개월

- 유지치료기 최소 4가지 항결핵제

[표 47] BPaL 요법의 구성 약제와 치료기간

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BPaL 요법 (2) 국내 MDR-TB 치료 패러다임의 변화 BPaL 요법을 구성하는 세 가지 약제는 2022년까지 순차적으로 국내 건강보험 급여를 취득하 였다. 먼저 2015년 2월, 서튜러정 100 mg이 18세 이상 성인의 폐 MDR-TB에 대한 병용요법 을 적응증으로 하여 급여를 취득하였다. 이후 2018년, WHO는 진료지침을 개정하여 MDR-TB 치료제를 A/B/C군으로 분류하고 모든 MDR-TB 환자에게 bedaquiline과 linezolid의 우선 사용을 권고하였다. 이러한 국제적 지침 변화와 2019년 후속 개정 지침을 반영하여, 우리나라도 2020년 12월 자이복스의 급여 세부 기준을 변경하였다. 이를 통해 RR/MDR-TB 환자에게 자 이복스의 급여 적용이 가능해졌다. 이어 진행된 추가적인 임상시험과 Nix-TB 연구를 통해 신약 인 pretomanid와 bedaquiline, linezolid를 조합한 BPaL 요법의 치료 성공률이 90% 이상임 이 입증되었고, WHO는 2022년 MDR-TB 환자의 초치료제로 BPaL 단기요법을 권고하였다. 이에 따라 국내에서도 pretomanid의 급여 도입 필요성이 제기되었고, 2023년 1월 도브프렐라 정 200 mg이 서튜러정과 자이복스정과의 병용요법에 대해 급여를 취득하였다. 현재 각 약제는 전문의약품으로서 건강보험 상한액이 설정되어 있다. MDR-TB은 희귀난치성 질환자의 본인부담금을 경감해 주는 제도인 산정특례 제도의 적용을 받는 질환으로, 급여 항목 의 환자 본인부담률이 10%로 제한되어 의료비 부담이 크게 완화된다. 이에 따른 환자의 실제 본인부담금은 다음과 같다. 약제명

1정당 상한가

환자 부담금 (10%)

bedaquiline (서튜러정 100 mg)

145,676원

약 14,568원

linezolid (자이복스정 600 mg)

31,032원

약 3,103원

pretomanid (도브프렐라정 200 mg)

74,205원

약 7,421원

[표 48] BPaL 요법 구성 약제의 건강보험 상한가 및 환자 본인부담금

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BPaL 요법 (3) BPaL요법 전면 급여화 2024년 4월 1일부터 건강보험 급여 기준을 확대함에 따라, BPaL 요법은 결핵 진료지침에 따른 표준 단기 요법으로서 전면적인 요양급여를 인정받게 되었다. 질병관리청은 이를 계기로 MDRTB의 치료 기간을 기존 18~20개월에서 6개월(26주)로 단축할 수 있게 되었다고 공식적으로 밝 혔다. 기존에도 BPaL 구성 약제들은 각각 급여가 적용되고 있었으나, 개별 약제의 급여 기준 간 상충하는 부분으로 인해 임상 현장에서 단기 요법을 원활하게 적용하는 데 어려움이 있었다. 특 히 도브프렐라정 도입 초기에는 급여 기준상 병용 요법의 자이복스정 용량이 1,200 mg으로 고 시되었으나, 이후 임상 근거를 통해 600 mg으로 감량해도 충분한 치료 효과를 볼 수 있음이 확 인되었다. 이에 질병관리청은 보건복지부· 건강보험심사평가원과 함께 BPaL 요법에 사용되는 약제의 급 여기준 개선을 추진하며 투여 용량을 최신 지침에 맞게 통일하였다. 현재 BPaL 요법은 성인의 XDR-TB 혹은 치료 내성 및 비반응성 MDR-TB 환자를 대상으로 병용 요법의 적절한 치료 계 획이 수립된 경우 급여가 인정된다. 또한, 허가사항 외 사용으로 RR/MDR-TB에게 병용 요법으 로 적절한 치료 계획이 가능한 경우에도 급여가 적용될 수 있다.

(4) 결핵 사전심사제도 결핵의 요양급여 인정 여부는 사전심사제를 통해 결정되며, 질병관리청의 사전 승인을 받은 경 우에 한하여 급여가 인정된다. 국내 사전심사제도는 고비용 신약 사용 시 발생할 수 있는 급여 삭감에 대한 의료기관의 부담을 해소하고, 약제의 오남용 방지 및 건강보험 재정 보호를 목적으 로 2016년 처음 도입되었다. 도입 당시부터 서튜러정, 델티바정(Deltyba®; delamanid)과 같 은 MDR-TB 신약은 사전심사를 거쳐 승인된 사례에 한하여 급여를 인정함으로써 치료의 효율 성을 확보해 왔다. 제도 초기에는 질병관리본부 사전심사위원회의 급여 결정 관련 1차 심사와 건강보험심사평가 원의 2차 심사를 거치는 이중 절차로 운영되었다. 그러나 절차의 복잡성으로 인한 현장의 어려 움을 해소하고자 2017년 5월, 2차 심사 단계를 생략하여 급여 승인율 제고와 심사 기간 단축을 도모하였다.

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BPaL 요법 BPaL 요법 또한 급여화 이후 사전심사제도의 적용 대상이 되어 정해진 심사 절차를 거쳐 급여 승인을 받아야 한다. RR/MDR-TB를 진료한 주치의가 신약 처방이 필요하다고 판단하여 신약 사용 전 심사를 요청하면 결핵 전문가로 구성된 질병관리청의 사전심사위원회에서 의학적 타당 성을 심의한다. 사전심사 결과는 요양기관 및 건강보험심사평가원에 즉시 통보되며, 요양기관은 약제 처방 후 이를 근거로 건강보험심사평가원에 급여를 청구할 수 있다. 이러한 사전심사제도는 고가의 신약이 현장에서 안전하고 적절하게 사용되도록 보장하는 데에 그 의의가 있다. 이를 통 해 의료진은 신약 처방의 근거를 보다 명확히 할 수 있으며, 환자들은 고가의 약제비 부담을 덜고 꼭 필요한 치료를 적절히 제공받을 수 있다. 결과적으로 이 제도는 제한된 건강보험 재정을 효율 적으로 운영하는 동시에 결핵 치료 현장의 혼선을 줄여 치료의 질을 높이는 데 기여한다.

[그림 49] 사전심사제도의 절차

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BPaL 요법

2) WHO의 가이드라인 BPaLM 요법은 기존 표준 치료(Standard of Care, SoC)와 비교해 치료 성공률과 비용효과 성 모두에서 기존 SoC보다 우수한 성과를 보였다. BPaLM 요법의 치료 성공률은 89%로, 기존 SoC의 치료 성공률인 52%보다 높으며 치료 실패와 사망률 또한 낮았다. 또한 치료 기간 역시 기 존 9개월에서 6개월로 단축되었다. 치료 요법별 약제 비용을 살펴보면 BPaL은 $688, BPaLM 은 $716로 기존 SoC의 $535-557에 비해 비싼 편이다. 그러나 입원 기간, 외래 방문 횟수, 검 사 비용 등을 모두 포함하는 경우 9개월 요법의 치료 비용은 BPaL/BPaLM보다 1~18% 비싸지 게 되어 결국 전체 치료 비용은 BPaL 요법과 BPaLM 요법이 더 저렴해지게 된다.

3) 영국 급여 RR-TB 환자에서, BPaL/BPaLM 요법은 표준 치료에 비해 치료 중단이나 grade 3~4의 심 각한 부작용 발생이 적었으며 가래 배양 시 결핵균이 음전되는 비율이 더 높았다. 또한 BPaL/ BPaLM 요법은 치료 기간이 짧고 비용 효과성이 더 높다는 이점이 존재한다. DALY(Disability-adjusted-life-year)는 질병으로 인해 상실된 건강수명을 나타내는 지표 로, 값이 낮을수록 건강 손실이 적음을 의미한다. DALY를 이용해 구체적인 수치로 살펴보면, RR-TB에서 BPaLM 요법은 환자 1명 당 $80~997이 절감되어 0.7~1.3 DALYs가 감소했 고 BPaL 요법에서는 환자 1명 당 $112~1173이 절감되어 0.0~0.4 DALYs가 감소했다. 또 한 MDR/XDR-TB의 경우 BPaL 요법이 기존 치료 대비 $336,950~2,546,098 절감되어 850~15,416 DALYs가 감소해 비용 절감과 효과 개선을 보였다.

4) ISPOR(약물경제학 국제학회) 자료 Base-case analysis와 Monte Carlo simulation 등의 다양한 종류의 분석 방법에 따른 치 료법 별 DALY와 비용을 비교했을 때도, BPaL 요법이 우수한 DALY 감소와 치료 비용 감소를 보였다.

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BPaL 요법

5) 기타 국가 급여 유럽의 결핵 신약 개발 및 경제성 평가와 관련된 Frontiers 자료를 살펴보면 광범위 약제 내성 에 대해 남아프리카 공화국, 조지아, 필리핀에서 진행된 BPaL 요법과 해당 지역의 표준 치료법 사이의 비용 효과성 분석 자료를 확인할 수 있다. 세 국가 모두에서 BPaL 요법의 DALY가 기존 치료법보다 낮았다. 이에 따라 광범위 약제 내성 결핵에 있어 BPaL 요법의 비용 효과성이 입증 되었다. 마지막으로, 필리핀에서도 BPaL 요법의 비용 효과성 평가 결과를 찾아볼 수 있었다. 필리핀은 전세계적으로 결핵 발병률이 매우 높은 국가로, WHO에 따르면 필리핀은 전 세계 결핵 환자의 약 6.8%를 차지한다. ACER(Average Cost-Effectiveness Ratio) 값은 하나의 치료 옵션이 효과 1단위 당 평균적으로 얼마의 비용이 드는지를 측정한 값으로, 비교군이 존재하지 않는 치료 자체의 비용 대비 효과 평균이다. BPaL 요법의 ACER은 1,994.5로, SSOR(Standard Short all-oral Regimen)의 3,121.5, SLOR(Standard Long all-oral Regimen)의 10,032.4와 비교해 낮은 값을 가져 비용 효과적이라고 판단되었다. 앞선 카베누바의 국제 급여와 BPaL 요법의 국제 급여에 대해 살펴보며, HIV의 경우에는 국제 기구와 공공 보험, 국가 프로그램을 통한 질환 중심 보장체계가 국제적으로 오래 축적되어 있음 을 확인할 수 있었다. 반면, 결핵의 경우 아직 국가별 보험, 급여 체계가 완전히 표준화되지 않은 경우가 많았으며 국제 기금의 부족과 보장 격차가 존재함을 확인할 수 있었다. 이에 대해서는 추 후 결론 파트에서 더 자세히 살펴보고자 한다.

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BPaL 요법

동향 최근 결핵 치료의 핵심 동향은 BPaL에서 BPaLM 중심으로의 이동, 1200mg linezolid의 600mg 최적화, 그리고 제한적 사용에서 글로벌 국가 프로그램으로의 확대이다. WHO는 moxifloxacin을 추가한 BPaLM을 우선 권고(2022년 글로벌 적응증 확대 권고)하며, fluoroquinolone에 내성이 있는 제한적인 경우에만 BPaL을 사용하도록 하고 있다. Moxifloxacin(M) 성분 이 추가됨으로써 치료 성공률이 향상되고, 실패율과 추적 탈락이 감소하며, 치료 범위가 확대되 는 긍정적 효과가 나타난다. Linezolid 독성 최적화도 중대한 변화이다. 초기 Nix-TB 연구에서는 1200 mg을 사용하여 말 초신경병증, 골수억제, 시신경병증 등 매우 강한 독성이 보고되었으나, 이후 ZeNix 연구를 거치 며 600 mg 전략, 짧은 기간 사용, 독성 발생 시 용량을 감량하는 방식으로 투여가 최적화되었다. 이러한 약제 최적화에 힘입어 최근 인도, 남아공, 중앙아시아 등 WHO 지정 고부담국을 중심 으로 국가 프로그램 도입이 적극 확대되고 있다. 일례로 인도는 2025년까지 결핵을 퇴치한다는 목표 아래, 2024년 국가결핵퇴치프로그램(National Tuberculosis Elimination Program, NTEP)에 BPaLM 요법을 공식 승인 및 도입하였다. 뭄바이 지역에서만 1,000명 이상의 약제내 성 결핵 환자가 기존 18-24개월 걸리던 치료를 6개월로 단축하는 새로운 요법을 시작하였으며, 시행 초기임에도 89명이 6개월 만에 성공적으로 완치되는 성과를 거두었다.

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4.3 BCG 백신

감염병에서의 치료 예방 전략 비교 ······ 276p 결핵 치료제와 예방 전략 비교············ 280p BCG 백신의 소개 및 허가················ 284p BCG 백신의 효능과 임상시험 설계의 어려움···· 292p 임상········································ 298p 결핵 백신 개발의 시장 실패·············· 306p

최재용 cbenny@naver.com 백승원 gswbaek100@gmail.com 박현진 hyunjin001203@gmail.com 장인성 janginsung2000@gmail.com 박정민 ivypark0114@gmail.com

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BCG 백신

감염병에서의 치료 예방 전략 비교 1) 질병에 따른 전략의 차이 감염병은 인류 보건을 위협하는 가장 역동적인 요인 중 하나로, 전 세계 보건 기구와 각국 정부 는 이를 통제하기 위해 다양한 방역 전략을 수립해 왔다. 그러나 질병마다 잠복기, 전파 속도, 면 역 형성 기전 등 생물학적 특성과 역학적 특성이 다르므로 모든 감염병에 동일한 보건 정책을 적 용할 수 없다. 결핵은 치료 중심 전략, 코로나19는 예방 중심 전략, HIV는 치료와 예방을 융합 한 전략을 취하고 있다. 결핵은 결핵균에 의해 발생하는 만성 감염병으로 전 세계 인구의 약 4분의 1이 잠복 결핵 감염 자로 추정되며 이 중 면역력이 저하된 10%가 활동성 결핵으로 발전한다. 현재 사용되는 BCG 백 신의 유효기간은 10~15년으로 성인이 되면 백신의 효과가 거의 소실된다. 또한, 백신이 결핵균 감염 자체를 완벽히 막지 못하기에 이는 성인 감염 및 공동체 내 전파를 예방하는 데 한계가 있다. 이에 반해 결핵 치료제는 약을 복용하기 시작하면 단 2주 만에 전파력이 사라진다. 이러한 특성 때문에 결핵은 철저한 관리를 통한 치료 중심 전략이 매우 효과적이며 실제로 전 세계 약물 감수 성 결핵 환자의 치료 성공률은 2020년 86%, 2021년 87%에 이어 2022년에는 88%로 지속 해서 개선되었다. 치료 중심 전략으로 WHO는 DOT(Directly Observed Therapy, 직접복약 확인요법)를 제안하여 환자의 치료 완수와 내성균 확산을 방지하고자 한다. 이는 2~3개월간 최 소 3가지 이상의 약물을 의료진의 감독하에 복용하도록 하고 총 6~8개월간 치료 과정을 완수하 도록 하여 재발을 방지하는 표준화된 단기 화학 요법이다. 코로나19는 잠복기가 3~5일로 짧고 무증상 전파가 가능한 신종 바이러스성 급성 감염병이다. 신종 바이러스이기 때문에 발병 초기에는 효과적인 치료제가 없었다. 좋은 치료제가 있다 하더라 도 코로나19의 폭발적인 전파 속도에 의해 감염자 수가 급증한다면 의료진과 병상 등 보건의료 시스템의 통제 범위를 초과할 수 있다. 따라서, 치료제의 개발과 보급을 기다리기에는 사회경제적 비용과 인명 피해가 클 것으로 예상된다. WHO 등의 보건 당국은 고위험군의 중증화 및 사망을 직접 보호하는 것을 최우선 과제로 삼았다. 이에 따라 백신 조기 접종 및 추가 접종을 통해 의료 시 스템에 가해지는 충격을 완화하고 봉쇄나 거리 두기 없이 사회경제적 활동을 정상화하고자 했다.

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BCG 백신 HIV는 인간의 면역 시스템 자체를 공격하며 변이 속도가 매우 빠르고 바이러스 유전체가 인간 숙주 세포의 유전체에 통합되는 특성 때문에 백신 개발이 현재까지 불가능하다. 그러나 HIV 감 염인이 치료제를 지속해서 복용하여 혈중 바이러스 수치가 검출 한계 이하로 떨어지면 타인에게 바이러스를 전파하지 못한다는 역학적 원리인 U=U(Undetectable = Untransmissible)가 확 립되었다. 이는 치료제를 통해 환자 본인의 사망률을 낮춤과 동시에 타인으로의 전파를 차단하는 예방적 효과를 가질 수 있음을 의미한다. 실제로 2020년 전 세계 HIV 감염자의 73%가 치료를 받으면서 사망률이 실질적으로 감소하였다. 또한, 감염되지 않은 고위험군이 항바이러스제 성분 의 약을 예방 목적으로 미리 복용하는 노출 전 예방요법(Pre-Exposure Prophylaxis, PrEP)을 도입하여 감염 위험을 약 99%까지 차단할 수 있다. 원격 의료, AI 챗봇 등 디지털 헬스 기술을 활용하여 고위험군 청년들에게 PrEP 약물과 자가 진단 키트를 비대면으로 배송하는 혁신적 전략 이 시도되기도 하였다. HIV 감염자의 95%가 자신의 감염 여부를 인지하고, 이들 중 95%가 치 료를 시작하며, 치료를 받는 환자의 95%가 바이러스 억제 상태를 유지하도록 하는 95-95-95 전략이 추진되고 있다. 결핵은 확실한 항생제가 존재하고 느린 전파 속도를 가지며 감염 후 발병까지 수년이 걸리는 만 성 감염병이다. 이에 보건 당국은 환자를 치료하여 전염원을 없애는 치료 중심의 전략을 사용하 고 있다. 반면, 코로나19는 잠복기가 짧은 급성 감염병이고 폭발적인 전파력을 가지고 있기에 의료 시스템의 붕괴를 막고 사회적 활동을 정상화하기 위해 백신 중심의 전략을 사용하고 있다. 마지막으로 HIV는 백신을 만들 수 없고 성 접촉이나 수혈 등 제한적 경로로 감염이 이루어지는 만성 감염병이므로 U=U 원리와 PrEP의 도입 등 치료와 예방을 융합한 전략을 사용하고 있다.

2) 기술 발전이 백신 개발에 미친 영향 각 감염병의 전략은 당대의 백신 제조 기술 플랫폼의 영향을 받는다. 전통적인 백신 플랫폼을 이 용한 백신으로는 BCG 백신이 있다. 전통적 방식은 병원체를 완전히 사멸시켜 체내에 주입하는 사백신과 실제 균을 실험실에서 오랫동안 키워 독성을 없애고 면역반응만 일으킬 정도로 아주 약 하게 만들어 체내에 주입하는 생백신으로 나뉜다. BCG 백신은 이 중 생백신을 이용한 것으로 결 핵균의 특성상 실험실에서 배양하는 데에 오랜 시간이 소요되는 한계점이 존재한다. 반면, 차세대 플랫폼인 mRNA 기술을 이용한 백신으로 코로나19 백신이 있다. 이는 우리 몸의

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BCG 백신 면역 공격을 받지 않도록 살짝 변형된 유전정보 mRNA를 이용한다. 이 mRNA를 지질 나노입 자로 포장하여 인체 세포 내로 안전하게 전달하면 세포가 스스로 스파이크 단백질을 번역하고 발 현하여 항체를 형성하도록 유도한다. 이 기술은 변이가 자주 일어나는 코로나19 바이러스의 특 성에 맞춰 유전자 서열만 빠르게 변경하여 신속하게 대응할 수 있다는 장점이 존재한다. 그러나 코로나19에 비해 결핵균은 구조가 훨씬 복잡하고 수천 개의 유전자를 가지고 있기 때문에 단일 단백질만으로 전체적인 감염을 막는 백신을 만들기 어렵다. 이러한 이유로 결핵은 코로나19처럼 단기간에 mRNA 백신을 개발하기에 진입 장벽이 높다.

3) 규제 제도 결핵은 철저한 관리와 감시의 규제로 환자의 확실한 완치와 지역사회 내 장기적 확산 및 내성균 전파 차단을 목적으로 한다. 이에 따라 보건 당국은 치료 완수를 최우선으로 하여 강제성을 띤 감 시 규제를 행사한다. 대한민국 「결핵예방법」 제15조 및 제15조의2에 따르면 동거자나 제3자에 게 전염시킬 우려가 있는 환자에게 법적으로 격리 치료를 명할 수 있고, 거부 시 경찰서장의 협조 를 얻어 강제 격리 조치를 취할 수 있는 강력한 감시 권한을 부여하고 있다. 또한, 세계적인 관점 에서는 WHO의 DOT 복약 관리도 대표적인 결핵의 규제 제도이다. 코로나19는 속도를 제어하고 사회 보호를 규제하여 신속한 집단 방어를 통한 보건의료 시스템 의 보호를 목적으로 한다. 긴급사용승인(Emergency Use Authorization, EUA)은 통상적으 로 신약 및 백신 개발에 10년 이상 소요되는 임상 시험 및 심사 절차를 1년 이내로 단축하는 제 도로 대유행 상황에 빠르게 대응할 수 있도록 하였다. 안전성 확보를 위해 미국 FDA는 임상 3 상 시험 참여자 중 최소 절반 이상에 대해 백신 접종을 완료한 후 최소 2개월간의 중앙값 추적 관 찰 데이터를 요구하였으며 3,000명 이상의 대규모 안전성 데이터베이스 구축을 조건으로 승인 을 가속화했다. mRNA 플랫폼 기술 지정 제도는 플랫폼 자체의 안전성과 제조 공정이 승인되어 있다면 향후 개발되는 변이 바이러스용 백신은 기존 플랫폼의 데이터를 최대한 활용하여 불필요 한 중복 시험을 줄이고 신속하게 심사하는 제도로 변이에 빠르게 대응할 수 있도록 하여 보건의 료 시스템의 보호에 기여한다. HIV는 접근성과 권리의 규제로 만성 감염인의 보편적 약물 접근성 확대와 전파 고리 차단을 목 적으로 한다. HIV 치료제는 개발 초기 고가의 특허 장벽으로 인해 개발도상국 등 취약 계층으로

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BCG 백신 의 보급이 어려웠다. 강제실시권은 공공보건 위기 시 정부가 특허권자의 동의 없이도 제3자에게 치료제의 제네릭 의약품을 생산하고 보급할 수 있도록 허가하는 제도이다. 특히 과거 아프리카 등 개발도상국에서 HIV의 대유행이 국가 존립을 위협하는 심각한 공공보건 위기로 인정됨에 따 라 강제실시권 발동의 정당한 조건이 충족되었고, 이를 계기로 브라질, 남아프리카공화국 등에서 제네릭 치료제 보급이 본격화되었다. 이에 따라 제약사의 특허권보다 보편적 약물 접근성을 중요 시하여 95-95-95 전략과 U=U를 실현하는 데 기여한다.

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BCG 백신

결핵 치료제와 예방 전략 비교 1) BCG 백신의 역할과 예방 효과의 한계 BCG 백신은 영유아에서 결핵성 수막염과 파종성 결핵 등 중증 결핵의 발생을 감소시키는 데 중 요한 역할을 해왔다. 이러한 효과는 결핵 부담이 상대적으로 높은 국가에서 영유아 대상 보편적 접종이 유지되는 주요 근거이다. 그러나 BCG 백신의 예방효과는 모든 연령과 임상 형태에서 동 일하지 않다. 특히 감염 전파에 핵심적인 성인 폐결핵에 대한 예방효과는 지역, 접종 연령, 환경적 노출 및 면역학적 조건에 따라 큰 변이를 보인다. 따라서 현재의 BCG 백신 접종만으로는 결핵균 감염과 지역사회 전파를 완전히 차단하기 어렵다. 이에 따라 대부분의 국가에서는 선별검사, 접 촉자 조사, 조기 진단 및 적정 치료를 중심으로 하는 관리체계를 구축하여 결핵을 통제하고 있다.

2) 결핵 관리가 치료 중심으로 형성된 배경 결핵 관리가 치료 중심으로 발전한 배경에는 기존 백신의 임상적 한계뿐 아니라 차세대 백신 개 발의 과학적·경제적 어려움이 동시에 존재한다. 우선 과학적 어려움을 살펴보면 결핵균은 대식세 포 내부에서 생존하는 세포내 병원체이므로, 혈중 항체만으로는 충분한 방어효과를 얻기 어렵다. 따라서 결핵 백신은 감염된 대식세포를 활성화할 수 있는 T cell 중심의 세포성 면역반응을 효과 적으로 유도해야 한다. 그러나 이러한 세포성 면역은 단순히 항체의 양처럼 하나의 지표로 평가 하기 어려워, 백신의 보호효과를 예측할 수 있는 명확한 면역지표가 아직 확립되지 않았다. 때문 에 후보 백신의 유효성을 초기 면역검사만으로 판단하기 어렵고, 실제 결핵 발생을 평가하는 대 규모·장기간 임상시험이 필요하다. 이는 결핵 백신 개발의 시간과 비용, 실패 위험을 높이는 핵 심 과학적 장벽이다. 또한 결핵은 질병 부담이 주로 저소득 및 중소득 국가에 집중되어 있어 새로운 백신이나 치료제 가 개발되더라도 높은 가격으로 판매하기 어려운 구조를 가진다. 결핵 예방 및 치료는 대부분 국 가결핵관리사업과 국제기구의 공공조달을 통해 이루어지므로, 민간 제약기업이 연구개발에 투자 한 비용을 시장에서 충분히 회수하기 어렵다. 반면 결핵 백신의 개발에는 다른 백신과 마찬가지 로 장기간의 임상시험과 대규모 생산시설 구축 등 막대한 비용이 요구된다. 이처럼 높은 연구개 발 비용에 비해 예상 수익이 제한적인 시장 구조는 민간 기업의 투자 유인을 감소시키는 대표적 280

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BCG 백신 인 경제적 장벽으로 작용하며, WHO 역시 이를 결핵 연구개발이 지속적으로 부족한 주요 원인 중 하나로 지적하고 있다. 그 결과 결핵 관리체계는 새로운 예방기술의 도입보다 이미 감염되거 나 발병한 환자를 조기에 진단하고 치료하는 전략을 중심으로 발전하였다. 현재의 결핵 관리에서 표준 항결핵 치료는 이러한 치료 중심 전략의 핵심 축을 이루고 있다.

3) 표준 항결핵 치료의 성과와 구조적 한계 결핵 치료는 단일 약제가 아니라 서로 다른 작용기전을 가진 여러 항결핵제를 병용하는 것을 기 본 원칙으로 한다. 이는 결핵균이 체내에서 균질한 상태로 존재하지 않으며, 병변의 위치와 산소· 영양 환경에 따라 빠르게 증식하는 균, 증식이 느린 균, 괴사성 병변이나 대식세포 내부에서 지속 적으로 생존하는 균 등 다양한 대사 상태로 존재하기 때문이다. 또한 결핵균 집단에는 약물에 노 출되기 전부터 특정 항결핵제에 자연적으로 내성을 가진 돌연변이 균이 소수 존재할 수 있어 단 일 약제만 사용할 경우 감수성 균은 제거되더라도 내성균이 선택적으로 증식할 위험이 있다. 따 라서 서로 다른 작용기전을 가진 여러 항결핵제를 병용하는 것은 다양한 상태의 결핵균을 동시 에 제거하고 새로운 약제내성의 선택을 억제하기 위한 결핵 치료의 핵심 원칙이다. 이러한 원칙 에 따라 WHO는 약제감수성 결핵에 대해 여러 1차 항결핵제를 병용하는 표준화된 치료요법을 권고하고 있다. 약제감수성 결핵은 주요 1차 항결핵제에 감수성을 보이는 결핵을 의미한다. 성인 약제감수성 폐결핵의 대표적인 표준치료는 초기 2개월 동안 isoniazid, rifampicin, pyrazinamide, ethambutol을 병용한 후, 이후 4개월 동안 isoniazid와 rifampicin을 투여하는 2HRZE/4HR 요 법이다. 최근 WHO는 일부 환자를 대상으로 rifapentine과 moxifloxacin을 포함한 4개월 단 축요법도 권고하고 있으나, 약 6개월간의 병용요법은 여전히 약제감수성 폐결핵 치료의 대표적 인 표준치료로 사용되고 있다. 다음으로 결핵 치료에 장기간의 치료가 필요한 이유는 결핵균의 증식 속도가 느릴 뿐 아니라 일 부 균이 약물이 잘 도달하지 않는 괴사성 병변이나 대식세포 내부에서 지속적으로 생존하기 때 문이다. 또한 대사활성이 낮은 지속균은 일반적인 세균처럼 단기간의 항생제 투여만으로 완전히 제거되지 않을 수 있다. 따라서 치료 초기 증상과 객담 내 균 수가 감소하더라도 체내에 생존 가 능한 결핵균이 남아 있을 수 있으므로, 재발을 방지하기 위해서는 정해진 기간 동안 치료를 지속 해야 한다. 281

감염병 시장의 성장 모델과 구조적 차이: HIV와 결핵 치료 패러다임을 중심으로

BCG 백신 이러한 장기 다제 병용요법은 치료효과를 확보하는 데 필수적이지만, 환자와 의료체계 모두에 상당한 부담을 초래한다. 수개월 동안 여러 항결핵제를 지속적으로 복용해야 하므로 약물이상반 응의 발생 위험이 증가하며, 치료 과정에서는 정기적인 외래 방문과 임상적 모니터링이 지속적으 로 요구된다. 또한 치료 초기 증상이 호전되더라도 체내 결핵균이 완전히 제거된 것은 아니기 때 문에 치료를 끝까지 유지해야 한다. 다만, 긴 치료기간과 높은 복약 부담은 환자의 복약순응도를 저하시켜 치료 중단이나 불규칙한 복용으로 이어질 수 있다. 이러한 불완전한 치료는 치료 실패 뿐 아니라 약제내성을 가진 결핵균이 살아남아 증식할 가능성을 높이고, 이들의 전파 위험을 증 가시켜 결국 MDR/RR-TB 발생의 중요한 원인으로 작용한다. 이러한 한계는 기존 치료 중심 전략만으로는 결핵을 효과적으로 통제하기 어렵다는 점을 보여주 며, 특히 치료 과정에서 발생하는 약제내성 문제는 현재 결핵 관리가 직면한 가장 중요한 과제 중 하나이다. 이에 대해서는 다음 절에서 MDR/RR-TB를 중심으로 살펴보고자 한다.

4) MDR/RR-TB의 발생과 치료 중심 전략의 취약성 MDR/RR-TB는 앞서 설명한 장기 치료과정에서의 치료 실패뿐 아니라 이미 내성을 획득한 결 핵균의 사람 간 전파를 통해서도 발생한다. 따라서 약제내성 결핵은 개별 환자의 치료 문제가 아 니라 지역사회에서 지속적으로 확산될 수 있는 공중보건학적 문제로 인식된다. MDR/RR-TB 는 약제감수성 결핵보다 치료기간이 길고 사용할 수 있는 약제가 제한되며, 치료 성공률 또한 상 대적으로 낮다. 따라서 단순히 새로운 치료제를 개발하는 것만으로는 충분하지 않으며, 조기 진 단과 신속한 약제감수성 검사, 적절한 치료요법의 선택, 치료 전 과정에 걸친 복약순응도 관리 및 환자 지원이 함께 이루어져야 한다. 더불어 내성균의 지역사회 전파를 차단하기 위해서는 환자와 밀접하게 접촉한 고위험군을 조기에 확인하고 평가하여 잠복결핵감염을 관리하는 예방 중심 전 략이 필수적이다. 따라서 MDR/RR-TB의 관리는 치료 성공률을 높이는 것뿐 아니라, 내성균 노 출자의 조기 발견과드 잠복결핵감염 예방치료를 통해 활동성 결핵으로의 진행과 추가 전파를 차 단하는 예방 전략이 함께 이루어져야 한다. 이러한 접근은 다음에서 살펴볼 잠복결핵감염 치료의 중요성과 직접적으로 연결된다.

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BCG 백신

5) 잠복결핵감염 치료를 통한 예방 전략의 확장 앞서 언급한 접촉자 관리의 핵심은 잠복결핵감염(Latent Tuberculosis Infection, LTBI)의 조기 발견과 예방치료이다. 기존의 결핵 예방은 주로 BCG 백신 접종을 중심으로 이해되어 왔으 나, 최근 결핵 관리에서 예방의 범위는 잠복결핵감염의 진단과 치료까지 확대되고 있다. 잠복결 핵감염은 결핵균이 체내에 존재하지만 임상증상과 전염성이 없는 상태이며, 일부 감염자는 면역 저하, 노화, HIV 감염 등의 위험요인에 따라 이후 활동성 결핵으로 진행할 수 있다. 잠복결핵감 염자에게 항결핵제를 투여하는 것은 약물을 사용한다는 점에서 치료적 개입의 형태를 갖지만, 그 직접적인 목적은 현재의 증상을 치료하는 것이 아니라 미래의 활동성 결핵 발생을 예방하는 데 있 다. 따라서 결핵 예방치료는 치료와 예방의 경계에 위치하면서 BCG 백신이 충분히 차단하지 못 한 감염 이후의 발병 위험을 감소시키는 보완 전략으로 볼 수 있다.

6) 예방과 치료를 통합한 결핵 관리의 필요성 앞의 MDR-TB랑 잠복결핵에서 예방 전략의 필요성이 강조되었던 점을 고려하였을 때 현재의 결핵 관리가 치료 중심인 이유는 예방의 중요성이 낮아서가 아닌 BCG 백신이 감염과 성인 폐결 핵 전파를 완전하게 차단하지 못하고 차세대 백신 개발도 과학적·경제적 장벽에 직면해 있기 때 문이다. 그러나 수개월에 걸친 병용요법, 치료 중단, 약제내성 및 치료 접근성 문제는 발병 후 치 료만으로 결핵을 통제하는 데 한계가 있음을 보여준다. 이에 따라 결핵 예방은 영유아 BCG 백신 접종을 넘어 접촉자 조사, 잠복결핵감염 선별, 단기 예방치료 및 고위험군 선제 개입으로 확대되 고 있다. 결국 결핵 종식을 위해서는 새로운 백신 개발과 기존 치료제의 개선 중 하나를 선택하는 것이 아니라, 백신접종, 조기진단, 적정치료, 전파 차단 및 예방치료를 연결한 통합적 관리체계를 구축하는 것이 향후 결핵 퇴치를 위한 가장 효과적인 전략으로 제시되고 있다.

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감염병 시장의 성장 모델과 구조적 차이: HIV와 결핵 치료 패러다임을 중심으로

BCG 백신

BCG 백신의 소개 및 허가 1) 약제 소개 BCG 백신은 항산균에 속하는 결핵균(Mycobacterium tuberculosis)을 예방하기 위한 생 백신이다. 생백신은 사백신과 대조되는 개념으로, 죽은 균이나 바이러스 조각을 주입하는 사백 신과 달리 살아있는 바이러스의 독성을 약화시켜 만든 백신이다. BCG 백신에 사용되는 균주는

Bacillus Calmette-Guérin(칼메트-게랭 간균)으로, 소에 결핵을 유발하는 우형 결핵균(Mycobacterium bovis)을 실험실에서 수 세대 배양하여 독성을 약화시켜 개발하였다. BCG 백신은 결핵균에 의한 치명적인 결핵을 예방한다. 해당 백신에 의한 예방 기전은 명확히 밝혀져 있지는 않으나 병원균과 유사한 균에 대한 노출로 인해 적응면역 및 B 세포로부터 유래된 기억세포가 형성되어 추후 결핵균이 체내에 침투하더라도 증식 및 치명적인 질환을 유발하는 것 을 억제하는 것으로 생각되고 있다. BCG 백신은 감염 전에 접종해야 효과가 있으며, 특히 신생 아 접종 시 중증 결핵인 결핵성 수막염이나 파종성 결핵에 높은 예방 효과를 보인다. 이에 따라 우 리나라에서는 출생 후 1개월 이내 모든 영유아를 대상으로 1회 접종을 권고하고 있다. BCG 백신의 효능은 제조국, 접종국가, 균주에 따라 상이하게 나타난다. BCG 백신의 예방효 과에 대한 17개 국의 메타분석 결과, 5세 이상의 결핵(성인 및 청소년 결핵)을 예방하는 데에 효 과가 없다는 연구결과 또한 존재한다. 신생아의 치명적인 결핵을 예방하는 효능은 확인되었으나 BCG 백신이 추후 성장기를 거친 후 결핵 감염에 대한 저항성을 담보하지는 못한다는 것이다. 이 에 따라 WHO에서는 새로운 백신의 개발을 위한 투자를 확대하고 있으며, 신종 결핵 백신에서는 성인과 청소년에 대한 예방 효능이 50% 이상이 되도록 가이드라인을 제시하고 있다. 새로운 결핵 백신에 대한 관심도가 높아짐에 따라 WHO에서는 결핵 백신 후보물질 중 현재 임 상 시험 진행중인 결핵 백신 후보물질에 대한 논문과 새로운 백신 개발 도입을 위한 보고서를 발 표하였다. 해당 글에서는 임상3상 진행/완료된 백신 파이프라인 위주로 서술할 예정이다.

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BCG 백신

[그림 50] 신규 결핵 백신 개발 파이프라인 플랫폼

약독화

불활화

재조합 단백질

후보물질

항원

VPM1002

rBCG( △ ureC::hly )

MIP

Mycobacterium indicus pranii

MTBVAC

Mycobacterium tuberculosis Mt103( △ phoP, △ fadD26 )

RUTI

Heat-inactivated, purified, and fragmented M.tuberculosis

DAR-901

Inactivated Mycobacterium obuense

GamTBvac

Ag85A(fbpA ), ESAT6(esxA )-ESAT10(esxB )

M72/AS01E

Mtb32A(PepA), Mtb39A(PPE18)

AEC/BC02

Ag85B(fbpB ), CFP10(esxB )-ESAT6(esxA )

ID93+GLA-SE

Rv1813, Rv2608(PPE42), Rv3619(esxV ), Rv3620(esxW )

H107/CAF10b

PPE68, ESAT6, EspI, EspC, EspA, MPT64, MPT70, MPT83

H56:IC31

Ag85B(fbpB ), ESAT6(esxA ), Rv2660

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BCG 백신

ChAdOx.1.85A

Ag85A(fbpA )

MVA85A

Ag85A(fbpA )

TB/Flu-05E

TB10.4(esxH ), HspX(acr )

바이러스 벡터

[표 49] 임상 파이프라인 내 결핵 백신 후보물질의 항원 종류 현재 임상 진행 중인 신규 결핵 백신 항원의 종류는 크게 4가지로 나뉜다. ① 약독화 균주 ② 불활화 균주 ③ 재조합 단백질 항원 ④ 바이러스 벡터 항원 약독화 균주는 BCG 백신과 유사하게 살아있는 결핵 관련 균주를 주입하는 형태이다. 이에 해 당하는 백신 중 VPM1002와 MTBVAC은 재조합 생백신이다. VPM1002는 BCG 균주에 2개 의 단백질 발현 유전자를 도입하여 면역원성을 향상시킨 백신이며, MTBVAC은 2개의 주요 병 원성 유전자가 제거된 재조합 결핵균이다. 두 백신은 작용원리는 유사하나 사용하는 균주 측면에 서 VPM1002는 BCG, MTBVAC은 결핵균으로 차이를 보인다. MIP로도 표현되는 Immuvac 은 MIP(Mycobacterium indicus pranii) 균주를 활용한 약독화 생백신으로, 위 두 백신과 다 르게 재조합을 거치지 않고 사용하는 형태이다. MIP 균주는 타 결핵 관련 균주와 달리 빠르게 생 장하고 분열하는 비정형 Mycobacterium으로, 병원성 또한 없기 때문에 백신 개발에 활용된 것 으로 보인다. 다른 임상 3상 진행중인 두 백신(GamTBvac, M72/AS01E)의 후보물질은 재조합 단백질에 속한다. GamTBvac은 두가지 결핵 단백질(Ag85A, ESAT6-CFP10)과 면역보조제(핵산 기반) 로 구성된 백신이다. M72/AS01E는 두 개의 결핵 항원 단백질(Mtb39A, Mtb32A)과 면역보 조제(리포솜 기반)로 구성된 백신이다. 위 [그림 50]에서 임상3상 진행중이라 표시된 제제들 중 MTBVAC, GamTBvac, M72/AS01E 는 임상 3상 진행중이며, VPM1002와 Immuvac은 PreVenTB라는 타이틀의 대규모 임상3상 시험을 완료하였으며, 임상 단계에서 허가 단계로 나아가려는 시도가 계속되고 있다. 해당 임상 286

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BCG 백신 에서는 추후 임상 파트에서 서술할 예정이다.

2) 적응증 결핵성 수막염: 폐나 다른 기관을 통해 침투한 결핵균이 림프절을 타고 이동하여 결절을 형성한 후, 해당 결절이 터져 결핵균과 삼출물이 뇌수막에 염증을 유발하는 질병이다. 결핵성 수막염은 미열, 권태감, 두통, 졸림, 혼돈 등의 임상 증상이 나타날 수 있고, 적절한 치료 없이 만성적으로 진행시 뇌 신경을 침범하여 눈운동신경마비, 얼굴신경마비, 혼수상태 등의 증상을 야기할 수 있 다. 영유아는 해당 질병에 특히 취약한 것으로 알려져 있으며, 위에 서술한 바와 같이 BCG 백신 이 영유아의 결핵성 수막염 예방에 탁월한 효과를 가진다. 파종성 결핵: 신체에 침입한 결핵균이 면역체계의 방어작용에도 불구하고 증식 및 침투가 억제 되지 않아 전신에 결핵균이 급속도로 퍼져나가는 증상이다. 폐와 다른 기관에 좁쌀 모양의 반점 이 나타나기 때문에 좁쌀 결핵으로도 불린다. 체중 감소, 발열, 오한, 허약, 호흡곤란 등의 임상 증상을 야기할 수 있으며, 골수 감염 시 중증 빈혈 또는 백혈병까지 이어질 수 있다. 결핵성 수막 염과 유사하게 영유아에게 잘 발병하는 것으로 알려져 있으며, BCG 백신으로 인한 예방효과가 잘 나타난다. 폐결핵: 결핵균이 폐를 감염시켜 발생하는 질환이다. 다른 폐결핵 환자가 기침할 때에 배출되 는 가래에 결핵균이 섞여서 공기중에 떠다니다가 감염 대상자의 폐로 들어오게 된다. 피로감, 열 감, 2주 이상 지속되는 기침, 가래 등의 임상 증상이 나타난다. 청소년기에는 대부분 이러한 임 상증상이 감염 즉시 나타나는 일차성 결핵이 나타나지만, 성인에 나타나는 폐결핵은 대부분 감염 후 결핵균이 바로 병을 일으키지 않고 신체 안에 잠복기를 거친 후 신체의 저항력이 약해졌을 때 증상을 나타내는 이차성 결핵의 형태로 나타난다. 폐결핵에 대한 BCG 백신의 효능은 현재 논란 이 있으나, 통상 50%이하라는 메타 분석의 연구 결과가 존재한다(WHO의 BCG efficacy and effectiveness 참조).

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BCG 백신

3) 허가 타임라인 우리나라에서 허가되는 최신 약제들은 모두 전임상시험 - 임상시험 - 허가의 정해진 트랙에 따 른 허가과정을 거치며 최초 허가를 받는다. 이때 전임상시험, 임상시험에서 바이오마커를 통해 효능을 입증한 적응증을 대상으로 허가가 진행된다. BCG 백신의 허가는 이러한 타 일반적인 약 제와 큰 차이를 가진다. 우리나라에서 BCG 백신은 허가제도의 확립 이전인 1952년부터 일본결 핵예방회에서 제조한 건조 BCG를 전국의 학생과 군인에게 접종하면서 사용이 시작되었다. 이 후 1979년 이후로는 우리나라에서 BCG 균주를 생산하다가 1990년 이후로는 정부의 주도하에 BCG 백신 균주를 수입하게 되었고, 2007년 이후로는 BCG 균주를 전량 수입하고 있다. 정식 허가 이전에 접종을 시작하여 현재까지 사용되고 있다 볼 수 있다. 현재 우리나라에서 허가 받아 사용되고 있는 결핵 백신은 다음과 같다. 백신

백신주

제품명

제조(수입)사

BCG 약독화 백신

Danish (Copenhagen) 1331

피내용 건조 비씨지 백신 에스에스아이주

엑세스파마

Tokyo 172

경피용 건조 비씨지 백신

한국백신

[표 50] 우리나라에서 허가받은 BCG 백신 피내용 Danish 균주는 수입사인 엑세스파마의 신청에 의해 2003년에 허가되었으며, 경피용 일 본(Tokyo) 균주는 수입사인 한국백신의 신청에 의해 2008년에 허가되었다.

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BCG 백신

백신명

시험법

면역표지자의 허가 기준

BCG vaccine SSI 효과평가가 허가 근거 ( 폐결핵 , 수막염 , 속립 결핵 방어 효과 분석 )

건조 BCG 백신 ( 피하 )

surrogate marker 는 정립되지 않음 ( 세포매개면역반응 측정 - T cell, IFN-ɣ, TNF- α 등 )

연구 제목

주요 결과

허가 주체

전통적으로 사용해온 Pasteur strain 에서 파생된 균주를 이용한 백신으로 허가 임상이 별도로 진행되지 않았음

Danish Medicines Agency

Efficacy of BCG Vaccine in the Prevention of Tuberculosis Metaanalysis of the Published Literature

50% 의 TB 감소

PMDA (JP)

Protective Effect of BCG against Tuberculosis Meningitis and Miliary Tuberculosis: A MetaAnalysis

속립결핵 , 수 막결핵의 보호 효과는 RCT 에서 86%, case-control study 에서 75%

PMDA (JP)

[표 51] 백신 종류에 따른 허가 당시 허가를 위한 임상시험 *속립성 결핵은 치명적인 파종성 결핵 중 한 유형을 의미한다.

Danish 균주의 경우 사실상 허가 이전부터 지속적으로 사용되었다는 이유로 허가 임상이 별도 로 진행되지 않았다. 이는 위에서 언급하였듯이 축적 투약 데이터에 의존하여 사용을 지속하고 사후적으로 허가를 받은 형태이다. 반면 일본 균주는 안전성, 유효성에 대한 검증 이후 허가되었 다. 두 균주 모두 결핵의 예방을 유일한 적응증으로 가지고 있다.

4) 제형 • 피내용 BCG 백신: Danish 균주를 동결건조하여 만든 제형으로, 첨부된 용제(Diluted Sauton AJV)를 취하여 녹인 후 피내주사하는 제형이다. • 경피용 BCG 백신: 일본 균주를 동결건조하여 만든 제형으로, 용제를 가한 것을 경피접종 침 을 사용하여 경피주사하는 제형이다. 두 백신은 사용 균주 측면에서 차이가 있으나 모두 해당 균주를 동결건조하여 이후 용제를 첨가 하여 주사한다는 공통점이 있다. 289

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BCG 백신

5) 용법 및 용량 • 피내용 BCG 백신: 균주와 용제를 흔들어 용해시킨 후 피내주사하는 제형이다. 1세 미만의 영유아에는 0.05 mL, 1세 이상의 소아 및 성인에게는 0.1 mL를 상박 외측의 삼각근 말 단부위(상완 상부 1/3지점)에 피내주사한다. 이 때 너무 깊게 주사하면 농양 형성이 우려되 기 때문에 15도 정도의 비스듬한 각도로 주사한다. • 경피용 BCG 백신: 용해된 약액을 피내용과 동일한 부위(상박 외측의 삼각근 말단 부위)에 바른 후, 경피접종 침을 사용하여 경피주사하는 제형이다. 9개의 바늘이 달린 주사 도장으 로 눌러 흡수시키기 때문에 9개의 점이 남는 것이 특징이다. 피내용 BCG 백신은 사용되는 투여방식 상 일정한 약물을 주입할 수 있기 때문에 주사 시 균일 성을 높일 수 있다. 이와 달리 경피용 BCG 백신의 경우, 약액을 정량 투입하는 방식이 아니기 때 문에 주입용량에 따른 부작용을 상대적으로 예측하기 힘들다는 단점이 있다. 이에 따라 WHO는 피내용 BCG 백신을 전세계적으로 권고하고 있다. 우리나라는 이러한 가이드라인의 경향성에 맞 추어 피내용 BCG 백신을 무료로 보급, 접종하고 선택에 따라 경피용 BCG 백신을 유료로 접종 할 수 있게 하는 정책을 시행하고 있다.

6) 사용상의 주의사항 경피용 BCG 백신과 피내용 BCG 백신의 부작용의 종류는 동일하며, 다만 위에 언급된 바와 같 이 경피용 BCG 백신은 용량의 균일성이 담보되지 않아 부작용의 빈도가 더 큰 것으로 알려져 있 다. 두 제형의 사용상의 주의사항 또한 유사하기 때문에 통일하여 이하 통일하여 서술한다. ① 생백신의 특성상 BCG 백신은 면역 결핍자에게 주사 시 결핵 감염을 일으킬 수 있으므로 전 신 코르티코스테로이드 또는 방사선 요법을 포함한 면역억제 치료를 받고 있는 자, HIV 양성으 로 확진 또는 의심되는 자에 대하여 투여 금기를 정하고 있다. ② 태아에게 미치는 영향이 확인되지 않았으므로 임부에 대해 투여하는 것을 금기로 정하고 있다. ③ 접종 후 1~4주간 접종 부위에 발적, 종창, 가피형성, 피부궤양 등의 국소반응이 나타나며 특 히 반응이 심한 경우에는 농포가 생기긴 하나 이후 자연적으로 진정된다. ④ 발진, 발열, 국소경화, 동통, 림프절병증이 나타날 수 있다. 흔하지 않게(≥1/1000, <1/100) 국소 림프절 비대가 나타날 수 있다. 이 또한 자연적으로 치유되는 경우가 대부분이다. 290

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BCG 백신 ⑤ 드물게(≥1/10000, <1/1000) 아나필락시스 반응이 나타날 수 있으며, 이는 BCG 균주에 대한 반응일수도, 용해용 용제에 대한 반응일수도 있다. 접종 후 15-20분까지 환자에게서 알러 지 반응이 일어나는지 관찰하여야 하며, 퇴원 이후 발진이 나타날 시 반드시 병원을 방문하여야 한다.

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BCG 백신

BCG 백신의 효능과 임상시험 설계의 어려움 1) BCG 백신의 작용원리 BCG 백신은 소의 결핵균인 Mycobacterium bovis 를 약독화하여 만든 생백신이다. BCG 백 신을 접종하면 약독화된 결핵균이 체내로 들어가 대식세포 등의 면역세포에 의해 인식되며, 실 제 결핵균과 유사한 항원을 제공하여 면역반응을 유도한다. 결핵균은 세포 내에서 생존하는 특성 을 가지므로 이에 대한 방어에는 항체매개면역보다 T cell 중심의 세포매개면역(cell-mediated immunity)이 중요한 역할을 한다. 특히 CD4+ T cell과 Th1 cell 반응이 활성화되고 IFN-γ 등의 사이토카인이 분비되어 감염세포 내 결핵균의 제거에 기여한다. 이러한 면역반응을 통해 결 핵균에 대한 면역 기억이 형성되며, 이후 실제 Mycobacterium tuberculosis에 노출될 경우 이미 형성된 면역세포가 보다 신속하게 반응하여 결핵균의 증식을 억제하고 중증 활동성 결핵으 로 진행될 위험을 감소시켜준다.

2) BCG의 효능(efficacy) 차이 BCG 백신의 예방효과는 대상자의 연령, 지역, 환경 등의 요인에 따라 0~80%의 큰 차이를 보이 는 것으로 알려져 있다. 특히 영유아에서는 결핵에 대한 높은 예방효과를 나타내며 파종성 결핵, 결핵성 수막염 같은 중증 형태를 예방하는 데 효과적이지만, 청소년 및 성인에서는 보호효과가 감소하고 성인 폐결핵에 대한 예방효과는 상대적으로 제한적이다. 또한 대부분의 연구에서 BCG 백신의 보호효과는 시간이 지남에 따라 감소하며, 보호기간은 약 10~20년으로 알려져 있다. 이 러한 보호효과의 감소는 영유아와 성인에서 나타나는 예방효과 차이의 원인 중 하나로 제시된다. BCG 백신의 연령에 따른 예방효과 차이는 대규모 코호트 연구에서도 보고되었다. Martinez 등 은 17개국에서 수행된 26개 코호트 연구의 개별 참여자 68,552명을 대상으로 BCG 백신의 결 핵 예방효과를 분석하였다. 연구에서는 연령, 성별, Mycobacterium tuberculosis 감염 상태 에 따라 참여자를 층화하고, 혼합효과 로지스틱 회귀분석을 통해 보정 오즈비(adjusted Odds Ratio, aOR)를 산출하였다. 연구 결과, BCG 백신은 어린 소아, 특히 5세 미만에서 결핵 감염 여부와 관계없이 결핵에 대한 유의한 보호효과를 나타냈으며, 연령이 증가할수록 이러한 보호효 과는 감소하는 경향을 보였다. 반면, 청소년 및 성인에서는 BCG 백신의 보호효과가 크게 감소하 292

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BCG 백신 거나 유의한 효과가 관찰되지 않았다. 또한 영유아 BCG 백신 접종은 사망 위험을 유의하게 감소 시켰으며, 전체 사망 위험은 약 75% 감소하였다. 이러한 사망 위험 감소 효과는 15세 미만에서 관찰된 반면, 성인에서는 유의한 효과가 나타나지 않았다. 이러한 결과는 어린 연령에서 BCG 백 신의 결핵 예방 및 사망 위험 감소 효과가 상대적으로 뚜렷하지만, 연령이 증가함에 따라 보호효 과가 감소하며 결핵균 노출 이전에 BCG 백신을 접종하더라도 그 보호효과가 성인기까지 지속되 기 어려울 수 있음을 시사한다.

[그림 51] 연령에 따른 BCG 백신 접종과 결핵 발생 위험의 연관성 293

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[그림 52] 연령에 따른 BCG 백신 접종과 사망 위험의 연관성 이러한 연령에 따른 예방효과의 차이에는 면역학적 요인이 영향을 미칠 수 있다. 영유아의 면역 계는 다양한 환경 항원에 대한 노출이 상대적으로 적어 BCG 백신 접종에 따른 Th1 cell 기반의 세포매개면역이 잘 형성될 수 있다. 반면에 성장하면서 환경성 마이코박테리아 또는 비결핵항산 균(Non-tuberculous Mycobacteria, NTM)에 대한 노출이 증가하면 기존의 면역반응이 오히 려 BCG 백신에 의해 유도되는 면역반응을 방해하거나, 면역 편향을 다르게 만들어 BCG 백신이 원하는 Th1 cell 반응을 잘 유도하지 못하게 할 수 있다. 이로 인해 청소년-성인기에 BCG 백신 의 중증결핵에 대한 보호효과가 낮게 나타날 수 있다. 또한 생후 BCG 백신 접종으로 형성된 보호 효과가 유아·소아기에는 어느 정도 유지되지만, 시간이 지나면서 BCG 백신에 의해 유도된 항원 특이적 기억 T cell의 수와 기능이 감소하여 결핵균에 대한 세포매개면역 반응이 약화될 수 있다. 이에 따라 성인기에는 충분히 강하고 지속적인 보호면역을 유지하기 어려울 수 있다. BCG 백신의 예방효과는 지역에 따라서도 큰 차이를 보인다. 특히 지리적 위치는 BCG 백신 효 능의 변동과 관련된 주요 요인 중 하나로 제시되어 왔으며, 적도에서 멀어질수록 BCG 백신의 예 방효과가 높아지는 경향이 보고되었다. 이러한 지역적 차이에는 주거, 영양, 인구밀도와 같은 사 회경제적 조건, 인구집단의 유전적 특성, 기후, 환경 내 NTM의 존재, 지역적으로 유행하는 결핵 균 균주의 차이, BCG 백신의 보관 및 생존력, 연구의 감시 및 추적 관찰 수준 등 다양한 요인이 복합적으로 작용할 수 있다. 이에 따라 열대 및 아열대 지역, 특히 성인에서는 BCG 백신의 예방 효과가 상대적으로 낮게 관찰되는 경향이 보고되고 있다.

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BCG 백신 BCG 백신의 예방효과는 잠복결핵감염과 활동성 결핵에 대해 차이를 보인다. BCG 백신은 결 핵균의 감염 자체를 완전히 차단하지 못하며, 특히 성인 폐결핵에 대한 예방효과는 제한적인 것 으로 알려져 있다. 반면, 소아에서는 결핵성 수막염이나 속립성 결핵과 같은 중증 결핵을 예방하 는 데 높은 효과를 나타낸다. 따라서 BCG 백신은 결핵균 감염 자체, 즉 잠복결핵감염을 예방하 기보다는 감염 이후 활동성 결핵으로 진행하거나 중증 결핵으로 발전하는 것을 억제하는 데 주요 한 역할을 하는 것으로 볼 수 있다. 이러한 예방효과의 차이는 결핵균의 특성과 BCG 백신에 의해 유도되는 면역반응의 한계와 관 련이 있다. 결핵균은 세포 내에서 장기간 생존할 수 있으며, 대식세포 내부에서도 생존할 수 있어 숙주의 면역계가 결핵균을 완전히 제거하지 못할 경우 잠복 상태로 유지될 수 있다. 또한 BCG 백신은 주로 T cell 반응을 중심으로 하는 세포매개면역을 유도하여 결핵균의 초기 감염을 완전 히 차단하는 데에는 한계가 있으며, 시간이 지남에 따라 그 보호효과가 감소할 수 있다. 이러한 특성으로 인해 BCG 백신은 결핵균 감염 자체를 예방하는 효과는 제한적이지만, 감염 이후 결핵 균의 증식을 억제하고 활동성 및 중증 결핵으로의 진행을 예방하는 데 상대적으로 효과적인 것으 로 알려져 있다. 이는 BCG 백신 접종으로 유도된 Th1 cell이 IFN-γ 등의 사이토카인을 분비 하여 대식세포의 항균 활성을 증가시키고, 감염된 대식세포 내 결핵균의 증식과 전신으로의 파종 을 억제하는 것과 관련된다.

3) 임상시험 설계의 어려움 결핵 백신의 임상시험에서는 백신의 효능을 평가하기 위한 적절한 평가변수를 설정하는 데 어려 움이 있다. 결핵은 결핵균에 대한 노출 이후 감염, 잠복결핵감염, 활동성 결핵으로 이어지는 복잡 한 진행 과정을 나타내므로, 백신의 효과를 어느 단계에서 평가할 것인지에 따라 임상시험의 평 가변수가 달라질 수 있다. 따라서 결핵균의 감염 자체를 예방하는 효과와 감염 이후 활동성 결핵 으로의 진행을 예방하는 효과를 구분하여 평가할 필요가 있다. 잠복결핵감염을 평가변수로 설정하는 경우에는 주로 인터페론감마 분비검사(Interferon-gamma Release Assay, IGRA)와 투베르쿨린 피부반응검사(Tuberculin Skin Test, TST)가 사 용되지만, 이러한 검사에도 한계가 존재한다. IGRA와 TST는 체내 결핵균의 존재를 직접 측정 하는 검사가 아니라 결핵균 항원에 대한 숙주의 면역반응을 간접적으로 평가하는 방법이므로 실

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BCG 백신 제 감염 여부를 정확하게 반영하지 못할 수 있다. 특히 IGRA는 반복 검사 시 생물학적 변동성 (biological variability)과 검체 처리 과정에서의 변동성(sample processing variability)으 로 인해 결과가 달라질 수 있으며, 검사 수치가 경계선에 있는 경우 검사 결과가 뒤집히는 역전 (reversion)이 나타날 수 있다. 이로 인해 검사 결과가 실제 결핵균 감염을 의미하는지, 또는 일 시적인 면역반응을 반영하는지 구분하기 어려울 수 있다. 또한 잠복결핵감염이 확인되더라도 모 든 감염자가 활동성 결핵으로 진행하는 것은 아니므로 잠복결핵감염을 평가변수로 사용하는 것 만으로는 백신의 실제 활동성 결핵 예방효과를 직접적으로 평가하는 데 한계가 있다. 반면, 활동성 결핵은 일반적으로 객담 등의 임상 검체에서 결핵균을 확인하는 미생물학적 검사 를 통해 평가할 수 있으며, 배양검사나 분자진단검사 등이 사용될 수 있다. 활동성 결핵의 발생을 평가변수로 설정하면 임상적으로 의미 있는 질병 예방효과를 직접 평가할 수 있다는 장점이 있 다. 그러나 잠복결핵감염에서 활동성 결핵으로 진행하기까지 수년이 소요될 수 있어 장기간의 추 적 관찰이 필요하며, 활동성 결핵 발생률 자체가 상대적으로 낮기 때문에 백신의 예방효과를 평 가하기 위해서는 대규모 연구 대상자가 필요하다. 이는 임상시험의 기간과 비용을 증가시키는 요 인이 된다. 또한 결핵 진단을 위해 객담 검체를 채취해야 하지만, 소아나 HIV 감염 환자 등 일부 대상자에서는 객담 배출이 어려울 수 있다. 정확한 진단을 위해 반복적인 검체 채취가 필요할 수 있다는 점 역시 대규모 임상시험 수행을 어렵게 하는 요인이다. 이러한 특성으로 인해 결핵 백신의 임상시험에서는 백신의 목표와 평가하고자 하는 예방효과에 따라 적절한 평가변수를 설정하는 것이 중요한 과제로 남아 있다.

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[그림 53] 결핵의 진행 과정

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임상 1) PreVenTB trial (CTRI/2019/01/017026) Efficacy and safety of VPM1002 and Immuvac in preventing tuberculosis: phase 3 randomised clinical trial (PreVenTB trial) (1) 연구 목적 현재 허가된 유일한 결핵 백신인 BCG 백신은 영유아에서 파종성 결핵이나 결핵성 수막염과 같 은 중증 결핵을 예방하는 데 효과가 있지만, 청소년과 성인의 폐결핵에 대한 보호효과는 제한적 인 것으로 알려져 있다. 이러한 한계를 극복하기 위해 여러 차세대 결핵 백신이 개발되고 있으 며, 그중 VPM1002는 기존 BCG를 유전적으로 개량한 재조합 생백신이고, Immuvac은 사멸한 MIP(Mycobacterium indicus pranii)를 기반으로 한 면역조절제이다. PreVenTB trial은 도말양성 폐결핵 환자의 가구접촉자를 대상으로 VPM1002와 Immuvac의 결핵 예방효과를 각각 위약과 비교한 대규모 제3상 임상시험이다. 본 연구의 주된 목적은 두 백신 이 미생물학적으로 확진된 결핵, 즉 폐결핵과 폐외결핵의 발생을 감소시킬 수 있는지 평가하는 것 이었다. 이와 함께 잠복결핵감염 발생, 백신 접종 후 유도되는 면역반응 및 안전성도 평가하였다.

(2) 연구 디자인 ① Methods 본 연구는 인도 6개 주의 18개 의료기관에서 수행된 다기관, 무작위배정, 이중맹검, 위약대조 제3상 임상시험이다. 기관별 가변 블록 무작위배정 방식이 사용되었으며, 참가자와 연구진은 배 정된 시험군을 알 수 없도록 눈가림되었다. 대상자는 첫 접종 후 최대 38개월 동안 안전성과 유 효성에 대해 추적관찰되었다. ② Participants & Arms 연구 대상은 도말양성 폐결핵 환자와 함께 거주하는 만 6세 이상의 가구접촉자였다. 총 12,722 명이 무작위배정되었으며, 이 가운데 12,717명이 최소 1회 시험 백신 또는 위약을 투여받아 ITT 분석에 포함되었다. VPM1002군, Immuvac군 및 위약군에는 각각 4,239명이 포함되었고, 총 298

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BCG 백신 11,829명이 두 번째 접종을 완료하였다. 38개월 추적관찰을 완료한 참가자는 12,295명으로 전 체의 96.68%였다. 상세한 포함·제외 기준은 다음과 같다. • 포함 기준 (Inclusion criteria) • 도말양성 폐결핵 환자와 동일 가구에 거주하는 만 6세 이상의 가구접촉자 • HIV 음성인 자 • 활동성 결핵의 증상이나 과거력이 없는 자 • 객담을 배출할 수 있는 경우, 기저 시점에서 Mycobacterium tuberculosis 검사 음 성인 자 • 전반적으로 건강하거나 안정적으로 관리되는 만성질환을 가진 자는 연구 참여 가능 • 제외 기준 (Exclusion criteria) • 임신 또는 수유 중인 여성 • 면역결핍이 확인되었거나 의심되는 자 • 중대한 신장, 간, 심폐 또는 신경계 질환이 있는 자 • 장기이식 병력 또는 악성종양 등의 중대한 기저질환이 있는 자 • 연구자가 시험 참여가 적절하지 않다고 판단한 경우 VPM1002군은 첫 방문에서 한쪽 상완에 VPM1002 0.1 mL를, 반대쪽 상완에 위약 0.1 mL 를 피내주사하고, 4주 후 한쪽 상완에 위약을 추가로 투여받았다. Immuvac군은 첫 방문에서 양 쪽 상완에 백신을 0.1 mL씩 나누어 접종한 뒤, 4주 후 한쪽 상완에 0.1 mL를 추가로 투여받았 다. 위약군은 동일한 접종 횟수와 방식으로 위약을 투여받았다. 한편 본 연구는 위약대조 설계를 채택하였다는 점에서 HIV PrEP 임상시험인 PURPOSE 1과 차이를 보인다. PreVenTB 연구의 대상자는 도말양성 폐결핵 환자의 가구접촉자로서 결핵 발생 위험이 높은 집단이므로, 위약군 설정이 윤리적으로 자명한 것은 아니다. 그러나 연구 당시 만 6 세 이상 가구접촉자의 폐결핵을 예방하는 효과가 확립된 허가 백신은 존재하지 않았으며, BCG 백신 역시 영유아의 중증 결핵 예방에는 효과가 있으나 청소년 및 성인의 폐결핵 예방효과는 제 한적이었다. 따라서 위약군은 결핵에 대한 모든 예방조치를 배제한 집단이 아니라 시험 백신을 투여받지 않은 대조군으로 설정되었으며, 모든 참가자는 장기간 추적관찰을 받았고 결핵이 의심

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BCG 백신 되는 경우 국가결핵관리지침에 따라 검사와 평가를 받았다. 반면 PURPOSE 1에서는 이미 효과 가 입증된 HIV 예방요법(F/TDF PrEP)이 표준 예방수단으로 권고되고 있었기 때문에, 고위험 군에게 아무런 예방요법도 제공하지 않는 위약군을 설정하는 것은 윤리적으로 허용 되기 어려웠 다. 이에 연구진은 위약군 대신 배경 HIV 발생률을 비교 기준으로 활용하고, 모든 무작위배정 참 가자에게 lenacapavir 또는 활성대조군(F/TAF, F/TDF)을 투여하는 연구 설계를 적용하였다. ③ 평가변수 (Outcome Measures) 본 연구의 1차 평가변수는 첫 접종 후 38개월의 추적기간 동안 새롭게 발생한 미생물학적으로 확진된 전체 결핵에 대한 예방효과였다. 전체 결핵에는 폐결핵과 폐외결핵이 모두 포함되었으며, 두 유형에 대한 예방효과도 각각 분석하였다. 추적관찰 과정에서 기침, 발열, 체중 감소 등 결핵이 의심되는 증상이나 임상적 소견이 나타 난 참가자는 인도 국가결핵퇴치프로그램(National Tuberculosis Elimination Programme, NTEP) 지침에 따라 추가 검사를 시행하였다. 이는 연구진이 별도의 진단기준을 적용한 것이 아 니라, 인도의 국가 표준 진단체계를 모든 연구기관에서 동일하게 적용하여 진단의 일관성과 객관 성을 확보하기 위한 것이다. 폐결핵이 의심되는 경우에는 객담을 채취하였으며, 객담 배출이 어려운 경우에는 위흡인액을 수 집하였다. 폐외결핵이 의심되는 경우에는 병변 부위에 따라 체액 또는 조직 등 부위 특이적 검체 를 채취하였다. 이후 채취한 검체에서 Mycobacterium tuberculosis가 확인된 경우에만 미생 물학적으로 확진된 결핵으로 분류하였으며, 임상 증상이나 영상학적 소견만으로는 평가변수에 포함하지 않았다. 따라서 본 연구의 1차 평가변수는 병원체 수준의 객관적 근거가 확보된 결핵 사례를 기반으로 평가되었다. 본 연구에서는 백신의 예방효과를 보다 종합적으로 평가하기 위해 intention-to-treat(ITT), modified intention-to-treat(mITT), per-protocol(PP)의 세 가지 분석군을 사용하였다. ITT 분석은 최소 1회 이상 백신 또는 위약을 투여받은 모든 참가자를 포함하여 실제 임상환경에 서의 효과를 반영하는 분석이며, mITT 분석은 여기에 등록 당시 이미 활동성 결핵이 있었던 참 가자와 2개월 미만 추적관찰된 참가자를 제외하여 백신의 예방효과를 보다 정확하게 평가하도 록 설계되었다. PP 분석은 mITT 대상자 중 계획된 접종 일정을 모두 완료하고 중대한 연구계획

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BCG 백신 위반이 없는 참가자만을 포함하여, 백신이 계획대로 투여되었을 때의 최대 예방효과를 평가하기 위한 분석이다. 따라서 본 연구의 결과는 특정 분석군만으로 해석하기보다는 세 분석 결과를 함 께 고려하는 것이 중요하다.

(3) 연구 결과 ① Outcomes 1차 평가 변수에 관한 내용은 본 임상의 Table 2에서 볼 수 있다. 본 연구에서는 ITT, mITT 및 PP 분석을 모두 수행하였다. 따라서 전체 결핵에 대한 결론은 특정 분석군의 결과만을 선택하 기보다 세 분석 결과를 종합하여 해석해야 한다. 아래에서는 임상 연구 결과에서 찾아볼 수 있는 Table 2에서 mITT 및 PP 분석 결과를 중심으로 설명하였다. PP 분석에서 미생물학적으로 확진된 전체 결핵은 VPM1002군 65명(1.68%), 위약군 82 명(2.13%)에서 발생하였다. 이에 따른 VPM1002의 백신효능은 21.4%였으나 95% 신뢰구 간은 −8.9~43.2로 0을 포함하여 통계적으로 유의하지 않았다. 폐결핵은 VPM1002군 56명 (1.45%), 위약군 69명(1.79%)에서 발생했으며, 백신효능은 19.5%(95% CI −14.6~43.4)로 역시 유의하지 않았다. 따라서 VPM1002는 연구의 1차 평가변수인 전체 결핵과 주요 임상 형태 인 폐결핵에 대해 명확한 예방효과를 입증하지 못하였다. 폐외결핵에서는 다른 경향이 관찰되었다. PP 분석에서 폐외결핵은 VPM1002군 12명(0.31%), 위약군 24명(0.62%)에서 발생했으며, 백신효능은 50.4%(95% CI 0.8~75.2, p=0.04)였다. 이는 접종 일정을 준수한 참가자에서는 폐외결핵 발생 위험이 위약군보다 약 절반 낮았음을 의미 한다. 다만 mITT 분석에서 VPM1002의 폐외결핵 백신효능은 42.3%였지만 95% 신뢰구간이 −9.1~69.4로 0을 포함하였다. 따라서 폐외결핵 예방 가능성을 시사하는 결과로 볼 수 있으나, 분석군 전반에서 일관되게 통계적 유의성이 확인된 것은 아니다. Immuvac은 PP 분석에서 전체 결핵에 대한 백신효능이 2.3%, 폐결핵에 대해서는 0%로 나타 나 위약 대비 예방효과를 보이지 않았다. 폐외결핵에 대한 백신효능은 33.2%였으나 95% 신뢰 구간이 −25.9~64.5로 0을 포함하여 통계적으로 유의하지 않았다.

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BCG 백신

[그림 54] VPM1002 및 Immuvac의 결핵 발생 누적위험도(Kaplan–Meier curve)

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BCG 백신 Kaplan–Meier 곡선에서 전체 결핵과 폐결핵의 누적위험도는 세 군에서 대체로 유사하게 나타 났으며, log-rank 검정 결과도 각각 p=0.293과 p=0.389로 통계적으로 유의하지 않았다. 폐 외결핵에서는 VPM1002군의 누적위험도가 위약군보다 낮은 경향이 관찰되었으나, 세 군 간 차 이에 대한 log-rank 검정 역시 p=0.112로 통계적으로 유의하지 않았다. 따라서 [그림 54]는 VPM1002의 폐외결핵 예방 가능성을 시각적으로 보여주지만, Kaplan–Meier 분석만으로 군 간 차이가 확정되었다고 해석할 수는 없다. 본 임상의 주요 2차 평가 변수에 관한 내용은 다음과 같다. 잠복결핵감염 예방효과는 일부 연구기관에서 기저 TST 음성 참가자를 대상으로 접종 6개월 후 TST 전환 여부를 통해 평가하였다. PP 분석에서 TST 전환율은 VPM1002군 22.42%, Immuvac군 19.86%, 위약군 20.05%로 유사했으며, 군 간 유의한 차이는 없었다. 따라서 두 백신은 본 연구에서 사용한 TST 기반 평가상 결핵균 감염 자체를 예방하지 못한 것으로 판단되었다. 다 만 TST 전환자를 대상으로 시행한 탐색적 분석에서는 일부 하위집단에서 활동성 결핵 발생 위험 이 감소하는 경향이 관찰되었다. 탐색적 분석은 연구 시작 전에 주요 평가항목으로 미리 계획된 분석이 아니라, 결과를 추가적으로 해석하기 위해 사후에 수행하는 분석으로, 새로운 가설을 제 시하는 데는 의미가 있지만 이를 백신의 확증적 효과로 해석하기에는 제한이 있다. 면역원성은 전체 참가자가 아닌 491명의 하위집단에서 평가되었다. VPM1002군 169명, Immuvac군 162명 및 위약군 160명을 대상으로 접종 전과 접종 2개월 및 6개월 후 면역반응을 분석하였다. 두 백신은 M. tuberculosis 특이적 다기능성 CD4+ T cell 반응을 유도하였으며, IFN-γ, IL-2 및 TNF-α를 발현하는 T세포 반응이 관찰되었다. 그러나 이러한 면역반응과 개인 별 결핵 예방효과 간의 직접적인 상관관계는 본 연구에서 입증되지 않았으며, 전체 결핵에 대한 유효성도 확인되지 않았다. 따라서 관찰된 면역학적 지표를 임상적 보호효과의 확립된 대리지표 로 해석하기에는 한계가 있다. ② Adverse Events 두 백신은 전반적으로 양호한 내약성을 보였다. 첫 접종 후 자연적으로 회복되는 국소 주사부위 반응은 VPM1002 접종자의 약 3분의 1에서 한쪽 상완에, Immuvac 접종자의 약 3분의 1에서 양쪽 상완에 관찰되었다. Immuvac의 두 번째 접종 후에도 비슷한 비율의 참가자에서 한쪽 상완

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BCG 백신 의 국소반응이 나타났으며, 이러한 반응은 예상대로 위약군보다 흔했다. 중대한 이상반응은 VPM1002군 251명(5.9%), Immuvac군 264명(6.2%), 위약군 245명 (5.7%)에서 발생하였다. 전체 추적기간 동안 총 887건의 중대한 이상반응이 760명에서 보고되 었으며, 68명에서는 두 건 이상의 중대한 이상반응이 발생하였다. 연구 기간 중 총 109명이 사 망했으며, VPM1002군 41명(0.96%), Immuvac군 33명(0.78%), 위약군 35명(0.83%)이 었다. 연구진의 인과성 평가에서 중대한 이상반응과 사망은 모두 시험 백신과 관련이 없는 것으 로 판단되었다. 이에 따라 두 백신에서 새로운 백신 관련 중대한 안전성 신호는 확인되지 않았다.

(4) 결론 PreVenTB trial은 1만 2천 명 이상의 결핵 환자 가구접촉자를 포함한 대규모 제3상 임상시험 으로, 실제 결핵 노출 위험이 높은 인구에서 두 차세대 결핵 백신 후보의 예방효과와 안전성을 평 가했다는 점에서 중요한 의미를 가진다. 특히 만 6세 이상의 소아, 청소년 및 성인을 폭넓게 포 함하고 38개월 동안 추적관찰했다는 점은 실제 임상환경에 가까운 고위험군에서 백신의 효과를 평가했다는 강점이 있다. 다만 VPM1002와 Immuvac 모두 1차 평가변수인 미생물학적으로 확진된 전체 결핵 발생을 위약 대비 유의하게 감소시키지 못하였다. 특히 전파와 공중보건 부담의 핵심인 폐결핵에 대해서 도 명확한 예방효과가 확인되지 않았으므로, 현재 결과만으로 두 후보를 광범위한 전체 결핵 예 방백신으로 평가하기는 어렵다. VPM1002는 PP 분석에서 폐외결핵에 대해 50.4%의 백신효능을 보였다는 점에서 주목할 만 하다. 폐외결핵은 병변의 위치에 따라 진단이 지연되기 쉽고 상당한 이환 및 사망 부담을 초래할 수 있으므로, 만 6세 이상 가구접촉자에서 관찰된 예방 신호는 임상적·공중보건학적 의미가 있 다. 그러나 mITT 분석에서는 95% 신뢰구간이 0을 포함했고, Kaplan–Meier 분석에서도 세 군 간 차이가 통계적으로 유의하지 않았다. 따라서 이 결과는 폐외결핵 예방 가능성을 뒷받침하는 초기 신호로 해석해야 하며, 확증적 효과로 판단하기 위해서는 폐외결핵을 주요 평가변수로 설정 한 추가 임상시험이 필요하다. 또한 두 백신이 M. tuberculosis 특이적 세포면역반응을 유도했음에도 전체 결핵 예방효과가

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BCG 백신 입증되지 않았다는 점은, 본 연구에서 측정한 면역학적 지표만으로 임상적 보호효과를 예측하기 어렵다는 점을 시사한다. 향후 결핵 백신 개발에서는 면역원성뿐 아니라 실제 결핵 발생 감소를 확인할 수 있는 대규모 장기 임상자료가 필요하다. 사후분석에서는 만 6~14세 참가자에서 VPM1002의 전체 결핵 예방효능이 64.6%, 폐결핵 예 방효능이 62.1%로 나타났다. 그러나 이러한 분석은 사전에 설정된 주요 평가가 아니므로 가설 생성적 결과로 해석해야 한다. 따라서 VPM1002는 현재 단계에서 전체 결핵 예방백신으로 즉시 활용하기보다는, 폐외결핵 예방효과와 소아·청소년 등 특정 집단에서의 효과를 독립적인 확증 임 상시험을 통해 추가로 검증해야 하는 후보 백신으로 평가하는 것이 적절하다.

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BCG 백신

결핵백신 개발의 시장실패 1) 결핵 통계 현황 결핵은 다시 전 세계적인 단일 감염병 사망 원인 1위의 질환이 되었다. 2023년 기준 주요 통계 는 다음과 같다.

[그림 55] WHO 2025년 결핵 목표 및 2023년 결핵 현황 • 발생률(Incidence): 2023년 1년간 약 1,080만 명이 결핵에 감염되었다. 이는 2022년 1,070만 명보다 소폭 증가한 수치로, 코로나 팬데믹 이후의 영향이 지속되고 있음을 보여 준다. • 사망률(Mortality): 2023년 결핵으로 인한 사망자는 약 125만 명으로 추정되며, 이는 HIV/AIDS로 인한 사망자의 약 2배에 해당하는 수치이다. 2020~2021년의 증가세 이후 2022~2023년에는 감소세를 보이고 있으나 여전히 심각한 수준이다. • 고부담 국가: 결핵 발생의 87%는 30개 고부담 국가에 집중되어 있으며 인도(26%), 인도 네시아(10%), 중국(6.8%), 필리핀(6.8%), 파키스탄(6.3%)이 전체의 56%를 차지한다. • 진단 및 치료 격차: 2023년 치료 성공률은 약 88%로 높으나, 전 세계적으로 발생한 환자 수와 보고된 환자 수 사이에는 270만 명의 진단 격차가 존재한다.

2) BCG 백신 BCG 백신은 결핵 예방을 위해 1921년부터 사람에게 사용되어 온 유일한 백신이다. 영유아 및 306

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BCG 백신 소아의 결핵 감염 예방을 위해 출생 후 가능하면 빨리 접종할 것이 권장된다. 독성을 약화시킨 살 아있는 병원체를 쓰는 약독화 생백신에 속하는데, 생백신을 피내 또는 경피 접종한다. 국가예방 접종 지원대상으로 생후 59개월까지 무료로 접종이 가능하다. 또한 이는 나균(Mycobacterium

leprae)의 감염에 의해 생기는 만성 피부질환인 한센병을 예방하는 것으로도 알려져 있다. WHO 에서는 결핵 예방과 함께 한센병 예방을 위해 BCG 백신 접종을 권고하고 있다. BCG 백신은 주로 영유아의 중증 결핵(결핵성 수막염, 속립성 결핵) 예방에는 효과적이나, 성인 의 폐결핵 예방 효과는 다소 제한적이거나 가변적이라는 한계가 있다. 현재 WHO는 2027년까 지 새로운 결핵 백신의 개발을 강력히 권고하고 있다.

3) 시장실패의 원인 BCG 백신 시장은 대표적인 시장 실패의 사례이며, 그 원인이 될 수 있는 요인은 다음과 같다. • 공공재적 성격: 결핵은 감염병으로 예방과 치료가 공공보건에 기여하는 양성 외부효과를 가 지지만, 제약사가 투자 비용을 회수하기 어려운 구조이다. 또한 수요가 국가 결핵 관리 사업 과 같은 공공보건 시스템에 제한되어 있어, 민간 시장을 통해 매출을 높이는 것이 거의 불가 능하다. • 수익성 악화: 결핵 환자의 대다수가 저/중소득 국가(Lower/Middle Income Countries, LMIC)에 거주하여 지불 능력이 낮다. 이는 고가의 약가 책정을 어렵게 만들어 R&D 투자 유 인을 심각하게 저해하는 요인이 된다. • 공급체계의 특수성: 결핵은 치료 기간이 최소 6개월 이상 소요되어 치료제 복용기간이 길어 지는 경우가 대다수이다. 특히 MDR-TB의 경우 더욱 복잡한 치료법이 요구되므로 복약 순 응도가 낮아진다. 예측되는 수요가 낮다는 점과 불확실한 시장 규모는 제약사들이 결핵 파이 프라인보다 다른 질환군에 집중하게 만드는 원인이 된다. 결핵 백신 시장의 규모가 불확실한 이유는 첫째, 환자 밀집 지역과 실제 구매력이 격리되어 있는 구조적 모순 때문이다. 결핵 고위험군은 주로 개발도상국과 저소득 국가에 집중되어 있다. 환자 수는 수백만명에 달함에도 불구하고 제약사가 투입한 연구개발 비용을 회수할 만큼의 민간 수익 성을 기대하기 어렵다. 둘째, 국가 주도의 공공 조달 의존성과 가격 통제 리스크가 존재한다. 결 핵 백신이나 치료제는 개별 소비자가 시장 가격으로 구매하는 형태가 아닌, WHO나 정부 등 공

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BCG 백신 공 기관의 대규모 입찰에 의존하므로 단가 책정이 경직되어 있는 형태이다. 셋째, 항암제나 만성 질환 치료제와 같은 상업적 시장에 비해, 결핵 백신 시장은 국제기구의 지원 및 기부 펀드 상황에 따라 시장 수요가 영향을 받는 정도가 더 크다. 민간 제약사 입장에서는 투자 대비 리스크가 지나 치게 크다는 단점이 존재한다.

4) 국제기구의 역할과 인센티브 부족 WHO, Stop TB Partnership과 같은 국제기구는 글로벌 가이드라인 제정, 기술 지원, 그리고 글로벌 펀드를 통한 의약품 및 백신 조달을 조율한다. 하지만 이러한 공공 중심의 지원 체계만으 로는 제약 기업이 감당해야 하는 초기 연구개발(R&D) 비용과 임상 실패의 리스크가 막대하다.

[그림 56] 2010-2014 결핵 발생률 예측(WHO) 2024년 WHO 결핵 보고서 및 관련 정책 데이터에 따르면, 국제사회는 2027년까지 결핵 R&D 에 매년 50억 달러를 투자하고, 이 중 백신 분야에는 연간 12억 5천만 달러를 투자하겠다는 목 표를 세웠다. 하지만 실제 투자는 이의 20% 수준인 약 10억 달러에 머물러 있다. 특히 백신 연 구개발에 실제로 투입되는 자금은 수년째 1억 달러 수준의 금액에 그치고 있어, 기초 과학 연구

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BCG 백신 단계에서 도출된 차세대 백신 후보 물질들이 자금 부족으로 인해 임상 시험 단계로 진입하지 못 하는 ‘죽음의 계곡(Death Valley)’ 현상이 심화되고 있다. 결과적으로 민간 제약사 입장에서는 결핵 백신 개발은 비즈니스 모델이라기보다 기업의 자선적 차원의 일회성 사회공헌 사업으로 인 식된다. 따라서 시장 진입 유인이 차단되어 있는 실정이라고 할 수 있다.

5) 대안 보상 모델 앞서 언급한 시장 실패를 극복하기 위해 제약산업계와 정부는 리스크를 분담하고 상업적인 동기 를 부여할 수 있는 다음 모델을 도입하는 것을 고려해볼 수 있다. • AMC(Advanced Market Commitment, 선구매 계약): 정부나 국제기구가 미래에 개발 될, 효능이 입증된 차세대 결핵 백신에 대해 일정한 물량과 가격으로 구매를 사전에 법적으 로 약속하는 제도이다. 이는 제약사가 대규모 생산 설비 투자와 장기 임상 시험을 수행하는 과정에서 가장 큰 장애물이라고 할 수 있는 수요의 불확실성을 제거한다. 또한 안정적인 현 금 흐름을 통해 민간 자본이 적극적으로 R&D에 참여할 수 있도록 하는 ‘Pull 인센티브’로 작용한다. • PRV(Priority Review Voucher, 우선심사권): 상업성이 낮아 대부분의 제약사가 기피함 에도 불구하고, 결핵과 같은 소외 질환 백신이나 치료제를 성공적으로 개발한 기업에게 부여 하는 인센티브 제도이다. 이 바우처를 보유한 기업은 향후 시장성이 높은 블록버스터 신약의 FDA 허가 심사 기간을 6개월 이상 단축할 수 있다. 결핵 R&D 자체로 낼 수 있는 수익성이 낮더라도, 타 제품의 빠른 시장 진입을 통해 막대한 기회 비용을 보장받을 수 있도록 설계한 쿠폰 제도라고 할 수 있다. • PPP(Public-Private Partnership, 민관협력): TB Alliance나 IAVI(International AIDS Vaccine Initiative)와 같은 글로벌 비영리 공공 파트너십이 대표적인 모델이다. 공 공 부문 및 자선 재단이 기초 연구와 초기 임상 단계에서의 재정적 리스크를 일부 분담하고, 민간 제약사는 공정 개발 및 대량 생산 역량을 맡는 방식이다. 이를 통해 지식재산권의 독점 에 따른 장벽을 낮추고, LMIC의 환자들이 실질적으로 감당할 수 있는 합리적인 가격으로 백 신에 접근할 수 있는 통로를 열어준다.

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APINSIGHT

결론

5.1 Biktarvy - Delamanid ··········· 316p 5.2 Cabenuva - BPaL 요법··········· 319p 5.3 Yeztugo - BCG 백신 · ··········· 322p

이현진 junah2004@naver.com 유지연 smileclara03@naver.com 장인성 janginsung2000@gmail.com

감염병 시장의 성장 모델과 구조적 차이: HIV와 결핵 치료 패러다임을 중심으로

결론

1. Biktarvy - Delamanid 1) 빅타비의 현황 및 전망 빅타비(Biktarvy®; bictegravir/emtricitabine/tenofovir alafenamide, BIC/FTC/TAF) 는 길리어드 사이언스(Gilead Sciences)사에 의해 개발된 1일 1회 1정을 복용하는 단일정 복 합 항레트로바이러스 요법(Single-tablet Regimen, STR)으로, HIV 환자에게 가장 우선적으 로 권고되는 초기 치료요법 중 하나에 해당한다. 즉 치료 경험이 없는 환자뿐 아니라 바이러스가 안정적으로 억제된 일부 치료 경험 환자의 치료 전환에도 광범위하게 사용된다. 또한 내성 장벽 이 높아 장기간 바이러스를 억제할 수 있어 만성 질환의 지속적인 관리에 적합하다. 이러한 임상 적 특징을 바탕으로 빅타비는 HIV 치료제 시장에서 단순한 혁신 약제가 아닌 다수의 환자를 장 기간 유치할 수 있는 표준 약제로 자리매김하였다. 2025년 길리어드사에서 발표한 빅타비의 매출액은 143억 달러로, HIV 사업부 매출의 69%를 차지했다. 이는 전년도 매출 대비 7% 증가한 수치로, 치료제의 평균 매입 단가는 낮아진 반면, 치료제에 대한 수요가 높아져 순매출이 증가한 결과이다. 따라서 빅타비는 약가 인상보다는 처방 량•환자 유입 증가•시장점유율 확대 전략을 채택한 것으로 볼 수 있다. 현재 HIV는 완치 치료법이 존재하지 않아 ART를 통한 장기적인 바이러스 억제가 표준 치료 전 략으로 자리잡고 있으며, 지속적인 연구로 일일 경구 ART의 임상적 성능은 상향평준화 되어있 다. 때문에 시장의 방향성이 경구복합제를 추가적으로 개발하기보다, 복약 빈도 감소•질병 예방• 완치를 위한 연구로 나아가고 있다. 이에 따라 길리어드사에서도 표준요법으로 자리잡은 빅타비 를 통해 형성된 안정적인 자본을 기반으로 1일 1회 복합제, 주 1회 경구치료제 등의 개발을 시 도하고 있다.

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결론

2) Delamanid의 현황 및 전망 델티바(Deltyba®; delamanid)는 오츠카사에 의해 개발된 경구 항결핵제로, MDR/RR-TB 의 치료를 위한 병용요법의 요소로 사용된다. 일례로 2025년 WHO에서 발표한 결핵 치료제 지 침에서 델티바는 6개월 전면 경구요법의 선택지로 지정되었다. 그러나 델티바가 단기 병용요법 의 주요 구성 약제로 자리매김한 것과는 별개로, 단일 요법으로서는 완전한 결핵 치료제가 될 수 없다. 따라서 해당 치료제는 독립 처방량보다는 포함된 병용요법의 채택률, 약제 감수성, 국가 단 위의 치료제 매입 여부 등이 시장 규모를 결정하는 주요 원인이 된다. 현재 MDR-TB는 미충족 환자 수요는 크지만 유효한 환자 수요가 부족한 상황으로, 2024년 기 준 전 세계 MDR-TB 환자 약 39만명 중 치료를 받고 있는 환자는 약 16만명으로 추정 환자의 42%만이 치료를 받고 있다. 이처럼 결핵 치료제 시장은 의학적 필요는 매우 크지만 재정•조달• 의료체계 및 제약시장의 한계로 인해 실제 구매량인 유효 수요가 부족하다는 것이 특징이다. 때 문에 개발사인 오츠카사에서는 일반적인 상업적 판매의 확대보다는 국제기구, 정부 및 의료기관 과의 파트너십을 확대하여 접근성을 높이는 전략을 선택하였다. 현재 결핵 치료제 시장은 치료 부담은 높으나 치료를 필요로 하는 국가의 지불 능력이 낮은 상 황이다. 이에 따라 오츠카사는 Stop TB Partnership의 Global Drug Facility(GDF)와 협력하 여 경쟁 입찰을 통한가격 인하 및 제네릭 공급 확대로 개인의 치료 접근성을 향상시켰다. 결론적 으로 델티바는 공식 공동조달 GDF를 통해 여러 국가의 수요를 합쳐, 거래 규모를 확대하여 환자 수요를 실질적인 치료 수요로 전환하는 과정이 필요한 치료제라고 할 수 있다.

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감염병 시장의 성장 모델과 구조적 차이: HIV와 결핵 치료 패러다임을 중심으로

결론

3) 결론 빅타비와 델티바는 각각의 시장에서 기존 치료의 복약 편의성을 향상시킨 경구 혁신 치료제의 위치를 가진다. 빅타비는 임상적 편의성과 표준요법 지위의 획득으로 안정적인 매출을 확보하였 으며, 시장 점유율을 확보하기 위한 경쟁 및 제네릭 방어가 향후 시장 경쟁력에 중요한 요소로 작 용할 것으로 예상된다. 반면 델티바는 국제 조달과 공공재정의 도움 없이는 시장 형성이 어려운 치료제이다. 따라서 공급 범위의 확대와 공동조달 및 국제기금 활용을 통한 치료 접근성 향상이 향후 시장 확대 여부에 중요하게 작용할 것이다. 현재 HIV 치료제 시장은 복합제 요법과 내성 관리, 장기 복용, 공동조달 및 접근성 향상 프로그 램을 통해 성숙한 감염병 시장 모델을 형성한 발달된 시장이다. 반면 결핵 치료제 시장은 신규 복 합제 단기요법을 기반으로 HIV 치료제 시장의 모델을 일부 수용하고 있으나, 낮은 지불 능력 및 불확실한 조달을 개선하기 위한 공공재정의 도움과 시장형성 정책을 필요로 하고 있다. 두 치료 제 시장은 HIV 치료제 시장에서 발달한 복수 약제 요법의 단위화, 약제 내성•순응도 관리 체계, 국가 프로그램•조달의 연결 구조, 장기적인 감염병 치료 방식 등의 감염병 시장 관리의 경험을 결 핵 시장에서 차용하여 성장하고 있음을 시사한다.

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결론

2. Cabenuva - BPaL 요법 1) 카베누바의 현황 및 전망 카베누바(Cabenuva®; cabotegravir/rilpivirine)는 비브 헬스케어(ViiV Healthcare)사 와 얀센(Janssen)사가 공동 개발한 HIV 치료제로, INSTIs 계열의 보카브리아(Vocabria®; cabotegravir)와 NNRTIs 계열의 레캄비스(Rekambys®; rilpivirine)를 1~2개월 간격으로 병용 투여하는 세계 최초 장기주사 HIV 치료제이다. 기존 ART를 통해 바이러스가 억제된 HIV1 감염 환자를 대상으로 경구 치료에서 장기 지속형 주사제로 전환할 때 사용되며, 보카브리아와 레캄비스에 대해 내성이 없는 환자에 한해 적용이 가능하다. 카베누바는 기존에 매일 약물을 복용해야 했던 치료 방식을 연 12회 주사로 대체하여 환자의 치 료 부담과 심리적 부담을 줄이며 복약 순응도를 개선하고 삶의 질을 향상시킬 수 있는 치료 전략 으로 주목받고 있다. 이러한 이점을 바탕으로, 카베누바는 2025년 연간 매출을 £14억 (약 2.3조 원) 달성하여 전년 대비 42% 성장을 보였다. 이는 비브 헬스케어사의 경구형 HIV-1 감염 치료 제인 도바토(Dovato®; dolutegravir sodium/lamivudine)의 매출액 (약 £27억)보다 낮지만 도바토의 전년 대비 성장률인 22%보다 높았다. GSK는 2026년까지 HIV 치료제 매출의 1/3( 약 £70억)을 장기주사제가 차지할 것으로 예상했으며 카베누바의 점유율이 점차 증가하여 도바 토를 추월할 것으로 예측하였다. 2031년 카베누바의 특허가 만료됨에 따라 GSK의 HIV 치료제 전문 자회사인 비브 헬스케어사 는 2027~2030년까지 4개월 또는 6개월 간격의 초장기주사제를 개발하는 것을 목표로하고 있 으며, 환자 편의성 극대화를 위한 자가주사 버전의 치료제 또한 개발 중이다. 또한, 2026년 6월 임상 3상을 마무리한 주 1회 경구형 HIV 치료제인 길리어드-머크 연합의 장기 경구제(lenacapavir+islatravir)에 대응하기 위해 먼저 long-acting HIV 치료제의 표준으로 자리매김하기 위 해 노력하고 있다. 비브 헬스케어사는 133개의 저소득/중저소득 국가를 대상으로 제네릭 제조사가 장기 지속형 보카브리아와 레캄비스 병용 치료제 생산을 가능하도록 하는 라이선스 계약을 MPP(Medicines Patent Pool)과 체결하였다. 이를 통해 비브 헬스케어사는 글로벌 공중 보건에 기여한다는 긍 319

감염병 시장의 성장 모델과 구조적 차이: HIV와 결핵 치료 패러다임을 중심으로

결론 정적인 시장 이미지를 구축하며 카베누바 시장 확대를 통해 장기 지속형 HIV 치료제의 표준으로 자리잡도록 하였다.

2) BPaL 요법의 현황 및 전망 BPaL 요법은 서튜러(Sirturo®; bedaquiline)과 도브프렐라(Dovprela®; pretomanid) , 자 이복스(Zyvox®; linezolid)의 병용 요법으로 MDR-TB 및 XDR-TB 치료에 사용된다. 이는 기 존에 3~5가지 항결핵제를 병용하여 18~24개월이 소요되던 치료 기간을 6개월로 단축시켰으며 완치율을 34~50%에서 약 90% 이상으로 증가시켰다. 이러한 강점을 토대로, 2025년까지 전 세계 10만 명 이상의 환자가 BPaL 요법을 사용할 것으로 전망된다. 최근 결핵 치료제의 동향은 BPaL 요법에서 BPaLM 요법으로의 이동, 자이복스의 용량 최적화, TB Alliance의 비영리 모델을 바탕으로 한 저소득국의 접근성 확보이다. TB Alliance는 더 빠르 고 단순하며 효과적인 결핵 치료제를 개발하고 공급하기 위해 2000년에 설립된 세계 최대 규모 의 비영리 국제 단체로, R&D 자금, 기술, IP(Intellectual Property) 등을 하나로 묶어 공유하 고 관리하는 시스템을 가진다. BPaL 요법 역시 TB Alliance가 개발한 3제 병용 치료 요법으로, TB Alliance는 PDP(not-for-profit Product Development Partnerships) 모델을 통해 결핵 치료제의 저소득국가 가격 접근성 확보라는 공중 보건의 핵심 과제를 해결해 나가고 있다.

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결론

3) 결론 카베누바와 BPaL 요법은 각각 기존 치료의 매일 경구 복용과 긴 치료 기간이라는 한계를 극복 했다는 공통점이 있다. 또한, 단일 약물이 아닌 병용 요법을 통해 내성 위험을 낮추고 환자의 편 의성과 복약 순응도를 향상시켜 치료 효과를 극대화 했다. 이에 따라 환자들은 질환의 낙인에 대 한 두려움과 일상 생활에서의 제약을 극복할 수 있게 되었다. 그러나, HIV 치료제 시장과 결핵 치료제 시장은 수익성과 규모, 접근성 측면에서 차이가 크다. 특허 및 제네릭 경쟁이 치열하고 질환 중심의 보장 체계가 잘 갖추어져있는 HIV 치료제 시장과 달리, 결핵 치료제 시장은 공공보건 사업의 영향력이 크며 저렴한 비용과 접근성이 우선시된다. HIV 치료제를 개발하는 과정에서 획득한 지식이나 기술이 이전되어 추후 결핵의 장기 지속형 치 료제와 복합 요법 설계 등에 도움이 될 수 있지만, 앞서 살펴본 각 치료제 시장의 차이에 의해 현 재로서는 치료제 시장의 중심축이 HIV 치료제에서 결핵 치료제로 이동하는 것이 어려울 것으로 보인다.

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결론

3. Yeztugo - BCG 백신 1) 예즈투고의 현황 및 전망 예즈투고(Yeztugo®; lenacapavir)는 길리어드사에 의해 2025년 6월 18일에 허가되어 판 매되었다. 예즈투고는 6개월 단위로 주사하는 노출 전 예방요법(Pre-exposure Prophylaxis, PrEP)으로 허가 받아 2개월 단위로 주사하는 아프레투드나 매일 복용하는 데스코비에 대해 확 실한 혁신성을 갖추고 있다. 이러한 점을 기반으로 2026년 1/4분기에 $166 million의 매출을 달성하였으며 2026년 전체 매출 $1 billion를 달성할 전망이다. 국제 HIV 치료제 시장 규모가 현재 $36.55 billion이며 그중 HIV PrEP 시장 규모는 현재 $3.45 billion이다. 출시 1년만에 해당 시장 매출의 약 1/4을 달성한다는 것은 예즈투고가 가 파르게 성장하고 있다는 것을 의미한다. 이러한 성장세는 HIV PrEP 시장 자체의 성장세와 서 로 긍정적 피드백의 양상을 보인다. 전체적인 HIV 치료제 시장의 CAGR(Compound Annual Growth Rate)은 3.4%인 데에 반해 HIV PrEP 시장의 CAGR은 14%정도로 HIV 치료제 시 장 내에서도 급격히 성장하고 있는데, 이는 PrEP 시장 규모 자체가 커지면서 예즈투고에 대한 수 요도 늘어났고, 더불어 예즈투고가 개발되며 PrEP를 새로 처방받는 대상군이 확대되었기 때문이 다. 예즈투고는 다른 PrEP 제제들보다 더욱 성장세가 가파를 것으로 예측되며, 전체 PrEP 시장 의 확대를 이끌 수 있는 블록버스터 신약이라 할 수 있다. 반면, 예즈투고가 공급되는 전 세계 모든 시장이 이러한 수익 창출에 균등하게 기여하는 것은 아니다. 구매력이 높은 미국 내에서는 연간 약 $28,000의 가격으로 처방되는 것과는 대조적으 로 라틴 아메리카를 포함하는 저중소득 국가(Lower/Middle Income Countries, LMIC)에서 는 $40의 가격으로 처방되고 있다. 이러한 100개국 이상을 대상으로 하는 공급은 제네릭 생산 계약 및 Gates Foundation & Unitaid(WHO 소속 agency)의 지원을 통해 이루어지고 있으 며 해당 국가들에 보급되는 예즈투고의 수익은 제로 마진에 가깝다. 즉, 전세계적으로 수익이 발 생하는 구조가 아니며 미국 등 고소득 국가에서 높은 가격으로 구매하는 환자군이 대부분의 수익 성에 기여하고 있다.

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2) BCG 백신의 현황 및 전망 BCG 백신의 시장 규모는 $153.6 million으로, HIV PrEP 시장 규모의 1/20 크기이다. 전세 계 BCG 백신 수요량은 약 3억 2,300만 개였다. 이중 고중소득 국가(Upper/Middle Income Countries, UMIC)에서 54%를 소비하며, 고소득 국가(High Income Countries, HIC)에서 는 27%, 저중소득 국가(Lower-middle income countries, LMIC)에서 17%, 저소득 국가 (Low Income Countries, LIC)에서 2%를 소비한다. BCG 백신의 처방 단위당 가격 중 중위 값은 HIC에서 $1.98인 반면, UMIC와 LMIC에서는 $0.19이었다. 이를 통해 BCG 백신의 수 익 또한 마찬가지로 HIC 이외에서는 거의 제로 마진이며 대부분의 수익이 HIC에서 온다는 것을 알 수 있다. HIC에서는 BCG 백신이 개인이 부담하기보다는 국가건강보험에 포함되어 처방되는 경우가 많 으므로 새로운 결핵 백신이 출시되었을 때 해당 제재의 수익성은 HIC의 보험약가 정책 및 급여 여부에 크게 영향을 받을 것으로 사료된다. HIC는 임상적 유용성에 대한 경제성 평가 임계값이 높기 때문에 현재 소아에서만 효능을 나타내는 BCG 백신보다 뛰어난 혁신성(유효성, 안전성)을 가지는 새로운 결핵 백신 제재가 개발될 시 HIC에서 수용할 동력은 충분하다 생각되나 아직까 지 그러한 혁신성을 가졌다고 평가되는 후보물질이 임상을 거쳐 출시되지 못하고 있는 상태이다.

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결론

3) 결론 HIV PrEP 시장은 블록버스터 신약들의 등장으로 인해 시장 규모가 커지며 혁신을 위한 동력이 커지고 있는 상태이다. 이를 결핵 백신 시장에 대입하여 결론을 도출하고자 한다. 만약 새로운 결 핵 백신 후보물질이 뛰어난 혁신성으로 허가받아 HIC 내에서 결핵 백신 시장의 규모를 키울 수 있다면 이후 새로운 백신의 개발이 활발해질 수 있다 평가할 수 있다. 또한 예즈투고를 생산하는 길리어드사는 HIV PrEP 시장을 선도하며 HIV치료제 시장에서 지속적인 독점성을 가지고 있다. 이와 마찬가지로 혁신적인 결핵 백신 개발에 성공한다면 신규 결핵 백신 및 치료제 시장에서 추 후 독점력을 가질 수 있기 때문에 매력적인 시장으로 작용할 수 있다. 그러나 현재 HIV PrEP 시장은 이미 블록버스터 신약이 몇 차례 개발되며 확대된 시장이기에 리 스크를 안고 신약을 개발할 만큼 수익을 기대할 수 있지만 아직 결핵 백신 시장은 그러한 시장 확 대 및 수익 공고화의 선례가 없기 때문에 리스크 대비 수익성이 낮게 평가될 수밖에 없다. 최종적 으로, HIV PrEP 개발을 연구하는 회사들 및 해당 영역에 투자되는 자본이 결핵 백신 쪽으로 이 동하기 힘들 것이라는 결론을 내릴 수 있다.

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API 학회지 2026-1 Vol.6

감염병 시장의 성장 모델과 구조적 차이: HIV와 결핵 치료 패러다임을 중심으로 발행 2026년 11월

제작 기획 : 이현진, 장인성, 유지연, 차윤아, 백승원, 안수연 디자인 : 권서진, 김신비, 남가빈, 박정민, 박현진, 이남윤, 이유빈 임민서, 최재용 주소 : 06974 서울특별시 동작구 흑석로 84 약학대학 및 R&D센터 발행처 : 중앙대학교 약학대학 제약산업연구학회 API E-mail : caupharmapi@gmail.com

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