API 학회지 3호 (2023) - 자가면역질환 치료제 동향 분석 : 아토피피부염과 건선을 중심으로(3)

아토피피부염 건선

04

아토피피부염 건선

04

4.1 피하주사 제형

175p

4.3 산정특례 제도/사용량-약가 연동 제도

215p

4.2 교체투여

195p

4.1 피하주사 제형

자가투여와 삶의 질

177p

더 나은 방안을 위하여: 경구제제와 통증경감

185p

제형추가 임상시험

박수연 ddooi795@gmail.com

장윤지 yoonji15156@gmail.com 김예리 lynnn5204@gmail.com

180p

자가면역질환: 아토피피부염과 건선을 중심으로

아토피피부염/건선

여섯 약제의 제형별 분류 자가투여와 삶의 질

의료 분야에서 ‘삶의 질(Quality of Life, QoL)’은 질병, 치료 그리고 치료의 부작용과 관련된 개 인의 주관적인 웰빙을 의미한다. 즉, 아토피피부염과 건선이라는 질환을 치료하는 것만큼이나 치료 과정이 ‘어떻게’ 이루어지는지 역시 환자의 삶의 질에 중대한 영향을 미친다. 지금까지 살펴본 아 토피피부염의 4가지 약제 중 듀피젠트(Dupilumab, Dupixent)와 건선의 5가지 약제는 피하주사 (Subcutaneous injection, SC)로 투여되는데, 이들 제형이 어떻게 환자의 삶의 질에 영향을 미치 는지 알아보자. 우선 아토피피부염과 건선은 만성질환으로, 이들 질환을 가진 환자들은 지속해서 병원을 방문해야 한다. 자가투여 주사제를 사용한다면, 병원 방문 횟수를 줄일 수 있어 환자들의 편의성을 증가시키 고 의료 비용을 줄일 수 있다. 이를 통해 환자들의 삶의 질을 향상하고 치료 과정을 더 효과적으로 관리할 수 있다. 일반적으로 피하주사 약물을 자가투여로 사용하는 경우가 많으며, 위의 6가지 약제 모두 자가투여 가능하다. 그러나 자가 주사 시 바늘에 공포감과 투약 방법의 정확성에 불안함을 느끼는 환자들이 존재하며, 주사 시 해당 부위에 통증이 발생한다. 따라서 이러한 문제점을 개선하기 위해 6가지 약제들은 공포 감과 통증을 줄이면서도 안전하고 정확하게 사용할 수 있는 방향으로 발전해 왔다.

[그림52] 여섯 약제의 제형별 분류

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아토피피부염/건선

중앙대학교 약학대학 API 2023-1 Vol.3

프리필드시린지와 프리필드펜

[그림52]에서 <A>로 분류한 코센틱스주사와 스텔라라피하주사는 일회용 주사기와 바이알을 사용 해야 하는 제품이다. 이 주사를 사용할 때마다 환자는 바이알 안에 있는 분말을 녹인 후 일회용 주 사기로 옮겨야 한다. 매번 이 작업을 반복해야 하며, 정확한 용량을 측정하는 데에 어려움이 있다. 이러한 단점을 개선한 것이 프리필드시린지(Pre-filled syringe, PFS)이다. 6가지 약제 모두 해당 제형을 보유하고 있으며, 제품명에 ‘프리필드’ 혹은 ‘프리필드시린지’라는 명칭이 붙어있다. 주사기 자체 안에 1회 분량의 약물이 들어있어 약물을 별도로 녹이거나 주사기로 옮기는 과정이 생략된다. 이로써 바이알 형태보다 조작이 단순하며 신속하게 사용할 수 있고, 정확한 양을 투여할 수 있다. 그 결과 자가 투여 시 복약 순응도를 높일 수 있다. 더 나아가 바이알 형태는 약물을 채웠을 때 약 12시 간 동안 무균상태를 유지하는 반면 PFS의 경우 약 2~3년 동안 무균상태를 유지할 수 있고 투약 준 비 과정에서 발생할 수 있는 오염의 위험도 줄일 수 있다. PFS를 통해 환자들은 바이알의 형태보다 더욱 정확하고 안전하며 편리하게 약물을 투여할 수 있게 되었다. 프리필드 펜(Pre-filled pen, PFP)은 PFS에 바늘 덮개가 씌워지고, 그 위에 분리형 뚜껑이 있는 펜 형태로 개발되었다. PFP은 PFS의 장점을 가지고 있으면서 PFS와 달리 주삿바늘이 안에 숨겨져 보 이지 않기 때문에 주삿바늘로 인한 공포감까지 감소시킬 수 있다. 조작 또한 PFS보다 간편하다. 스 카이리치(Skyrizi, Risankizumab), 듀피젠트, 코센틱스(Cosentyx, Secukinumab)에서 프리필 드펜 혹은 우노레디펜, 센소레디펜이라는 명칭이 붙은 제품이 프리필드펜 제형이다.

[그림53] 코센틱스주사(A) • 듀피젠트프리필드주(B) • 듀피젠트프리필드펜 (C)

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자가면역질환: 아토피피부염과 건선을 중심으로

아토피피부염/건선

오토인젝터

오토인젝터(autoinjector, AI)는 자동 주사 장비로, 다양한 주사제에 부착하여 활용할 수 있다. 트 렘피어와 탈츠는 PFS에 AI를, 스카이리치와 듀피젠트 그리고 코센틱스는 PFP에 AI를 부착한 제품 을 출시하였다. AI를 주사 부위에 밀착시킨 후 작동 스위치를 누르기만 하면, 주삿바늘이 자동으로 나와 약물이 주입된다. 환자가 직접 조작하지 않기 때문에 편리하고 안전하다. 이로써 자가 투여 시 편의성과 환자 순응도를 높일 수 있다. 또한 AI 장착 시 바늘 부분이 가려지기 때문에, 환자의 공포 감을 감소시킬 수 있다. 환자 접근성을 향상하고자 AI가 적용된 신약을 개발하는 데에 제약회사들은 힘을 쏟고 있다. 그 중 하나가 바로 스카이리치 on-body injection이다. 건선을 적응증으로 하지는 않지만, 크론병 (Crohn’s disease, CD)의 유지 요법으로 허가받았다. 몸에 부착할 수 있어서 wearable injector 라고도 불린다. 이 장치는 장착한 상태에서도 간단한 신체 활동을 할 수 있으며, 일정한 시간이 지난 후에 자동으로 약이 주입될 수 있도록 하는 메커니즘을 가지고 있어 자가 투약 시 환자들에게 더욱 높은 편의성을 제공할 수 있다.

[그림54] 트렘피어원프레스오토인젝터(D) • 스카이리치 on-body injector (E)

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아토피피부염/건선

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제형추가 임상시험

제형별 허가일자 표([표55~60] 참고)에서 알 수 있듯이, 의약품의 품목허가는 제형, 용량 등에 따라 별도의 제품명으로 분리되며, 적응증에도 차이가 발생한다. 각각의 제형은 허가를 받기 위해 안전성 및 유효성을 입증하고자 임상시험 결과를 비롯한 다양한 자료를 제출해야 한다. 그러나 이미 기허가 된 제품의 변형으로 새로운 품목이 추가될 때는 이를 자료제출의약품1으로 분류하여 허가 절차가 진 행된다. 이 과정에서, 자료의 일부는 이미 기허가 제품과 공유될 수 있다. 이로써 자료를 효율적으로 활용하면서도 새로운 제형의 안전성과 유효성을 충분히 입증할 수 있게 된다. 여기서, 실제로 피하주사 제형을 가진 여섯 약제의 식약처 허가보고서를 토대로 제형이 추가될 때 임상시험 자료가 어떠한 방식으로 활용되는지 확인해 보자.

유형 1. 추가 임상시험 자료 미제출 스텔라라 피하주사

국내에서 스텔라라의 허가는 ‘프리필드주 - 피하주사 - 정맥주사’ 순으로 이루어졌다. 그중에서 스 텔라라피하주사가 허가될 때는 추가로 제출된 임상시험 자료 없이 기허가 당시의 제출자료가 동일 하게 적용되었다.

1. 자료제출의약품 : 신약이 아닌 의약품이면서「의약품의 품목허가·신고 심사규정」에 의한 안전성·유효성심사가 필요한 품목을 말한다.

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자가면역질환: 아토피피부염과 건선을 중심으로

아토피피부염/건선

유형 2. 동일 적응증 - 제형간 비교 임상시험 자료 추가 제출 기허가 당시의 제출자료가 사용되기는 했으나, 제형과 관련한 임상시험 결과가 추가로 요구된 경우 도 있다. 기허가 품목과의 PK 동등성 결과, 안전성 혹은 유효성을 비교한 임상시험 데이터가 추가 제 출되었다.

듀피젠트프리필드펜

듀피젠트프리필드펜(200mg,300mg)은 먼저 허가된 듀피젠트프리필드주(200mg,300mg)와 구 성 및 농도가 동일하지만, PFP 조립 부품만이 추가되어 최종 투여 용기가 다른 품목이다. 이에 따라 PFS와 PFP 간의 유사성을 입증하는 임상시험 2건이 추가로 제출되었다. PKM16571 연구를 통해 서는 PFS와 PFP간의 PK 동등성을 확인하였다. 그리고 실제 사용 임상인 R668-AD-1607을 통해 AI 를 적용한 PFP의 기술적 성능과 환자의 사용 편리성(사용자 상호작용)을 평가하고, PFS와의 안전 성 및 유효성을 비교했다. 이를 통해 PFP의 사용 용이성 및 완건성이 입증되었으며, 임상시험 결과 가 듀피젠트프리필드주를 사용한 다른 아토피피부염 환자 대상 임상시험에서 관찰된 안전성 및 유 효성과 일치했다. 그에 따라 듀피젠트프리필드주의 비임상 및 임상시험 결과를 듀피젠트프리필드펜 의 효능효과와 용법·용량의 근거자료로 인정받았다.

코센틱스우노레디펜

코센틱스는 주사, 센소레디펜, 프리필드시린지 세 제형이 동시에 허가되었고 7년 후 고용량 제형인 우노레디펜(300mg/2mL)이 추가로 허가되었다. 주사, 센소레디펜, 프리필드시린지가 동시에 허가될 때는 제형별로 각각 진행된 임상시험을 바탕으 로 평가되었다. 그중에서 센소레디펜은 PFP을 활용한 제형으로, FEATURE, JUNCTURE 임상이 진 행되었다. FEATURE에서는 PFS 자가 투여의 유용성을 확인했으며, 새로운 안전성 문제는 확인되지 않았다. JUNCTURE를 통해서는 AI(PFP)를 이용한 투여와 위약을 비교하여 유효성을 입증하고, 안 전성과 내약성을 확인하였다.

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우노레디펜은 프리필드시린지, 센소레디펜(150mg/1ml)과 농도는 동일하지만 용량이 2배인 제 품(300mg/2ml)이다. ALLURE, MATURE 임상시험 자료가 추가로 제출되어, 이를 통해 기허가 제 형과의 약동학, 안전성 및 유효성을 평가했다. ALLURE에서는 중증도-중등 판상건선 성인 환자에 게 2mL PFS와 기존 1mL PFS를 2회 투여하여 안전성 프로파일과 유효성이 유사함을 확인하였다.

MATURE에서는 2mL AI와 2x1mL PFS를 비교했고, 그 결과 유효성은 유사하였으나, 평균 혈청 농 도는 AI에서 더 높은 결과를 보였다. 하지만 이는 전체 부작용 발생률 변화로는 이어지지 않아 안전성 프로파일이 유사하다고 결론 내릴 수 있었다. 다시 말해, MATURE를 통해 2mL AI 자가 투여의 유용 성이 입증되었다.

아토피피부염/건선

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탈츠프리필드시린지주 & 오토인젝터주

탈츠(Taltz, Ixekizumab)는 프리필드시린지주, 오토인젝터주가 동시에 허가되었다. 이때 RHBL 임상시험 결과가 제출되어 PFS와 AI 제형의 PK 유사성을 확인하였다. 투여 device에 의한 이상 반 응 측면에서는 AI 군에서 IRR(infusion related reaction, 주입 관련반응) 즉, 주사 부위 홍반, 부 종, 통증이 PFS군보다 더 많았다. 다만, 이는 일시적인 현상으로 간주되어 두 제형 간 차이가 없다 는 결론이 도출되었다.

트렘피어원프레스오토인젝터

트렘피어(Tremfya, Guselkumab)는 PFS로 최초 허가되었으며, 이후 AI 제형이 추가로 허가되었 다. 트렘피어원프레스오토인젝터 허가 시에는 PFS 제형이 허가될 때 제출되었던 자료를 기반으로 평가되었다. 이와 더불어 AI를 이용한 유효성 및 안전성, 제품의 유용성 및 수용성을 평가하는 3상 시험인 ORION 자료가 추가로 제출되었다.

ORION에서는 중등도-중증 판상 건선 환자를 대상으로 위약 대비 AI의 유효성, 안전성, 약동학 및 수용성을 평가했다. 16주에서의 IGA 0/1 및 PASI 90 달성 환자비율을 1차 평가 변수로 한 결과, 위 약 대비 유의미한 효과가 있음을 확인할 수 있었다. 이러한 결과는 PFS의 pivotal 임상시험에서와 유사했다. 또한, 안전성과 약동학 면에서도 기허가 제품과 비슷한 결과를 보였으며, 관찰자 주사 체 크리스트, 자가 투여평가 질문지(SIAQ), SelfDose™ Subject Questionnaire 조사 결과 유용성과 수용성이 우수하였다.

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아토피피부염/건선

유형 3. 적응증 확대 - 제형간 비교 임상시험 자료 추가 제출 스텔라라정맥주사

스텔라라(Stelara, Ustekinumab)는 크론병(2018년 4월)과 궤양성 대장염(Ulcerative colitis, UC)(2019년 11월)의 유도요법에는 정맥주사로, 유지요법에는 피하주사로서 사용된다. 따라서 크 론병이 적응증으로 추가될 때 정맥주사(Intravenous injection, IV) 제형의 품목허가가 함께 이루 어졌다. 이 과정에서 2상 임상시험인 C0379T07(non-pivotal) 자료가 추가로 제출되었다. 이 시험 은 크론병 환자를 대상으로 유도기에서의 SC 투여와 IV 투여의 유효성과 안전성을 평가한 것이다. 구체적으로, population 1은 총 4개의 군으로 나뉘었으며, [표54]처럼 유도기와 유지기 단계에서 약이 다르게 투여되었다. 1차 평가 변수인 8주에서 임상적 관해에 도달한 시험 대상자 수를 비교한 결과 SC 군에서는 위약군 대비 개선 효과가 나타나지 않았다. 그러나 IV 투여군에서는 위약 대비 통 계적으로는 유의하지 않았지만 수치상으로 유의한 개선을 나타냈다. 안전성에서는 SC군과 IV군 간 에 차이가 없었다. 따라서 이후 진행된 임상시험에서의 유도기는 IV로 이루어졌다. [표54] 임상시험 C0379T07의 결과

SC

IV

유도기

→ →

유지기

ustekinumab SC

1차 평가변수

p값

ustekinumab SC

→

위약 SC

12(48%)

1.00

위약 IV

→

ustekinumab IV

8(30%)

ustekinumab IV

→

위약 IV

13(50%)

위약 SC

* 1차 평가변수: 8주차에 임상적 관해 도달한 시험 대상자 수

183

13(50%)

0.166

아토피피부염/건선

중앙대학교 약학대학 API 2023-1 Vol.3

유형 4. 주성분 함량 변화 - 생물학적 동등성 시험 및 임상 3상 추가 제출 스카이리치프리필드시린지주 & 프리필드펜주 150mg

스카이리치 프리필드시린지주, 프리필드펜주 150mg은 스카이리치프리필드시린지주 75mg의 후 속 개발된 제품으로 첨가제(등장화제, 완충제)와 단위 용량(1mL)당 주성 분의 함량에 차이가 있다. 또한 기존 용법·용량에서 75mg/mL에 대한 2회 주사를 150 mg/mL 1회 주사로 바꾸었다. 이에 임상시험으로 생물학적 동등성 시험(1건) 및 유효성 평가 시험(2건)을 수행했으며, 비임상에서는 150mg/mL 조성 제품에 대한 토끼에서의 국소 내성 시험을 추가 실시하여, 내약성이 확인되었다. 건강한 성인 대상의 스카이리치 75mg/mL PFS군, 150mg/mL PFS군 150mg/mL PFP군에서 세 가지 제형의 생물학적 동등성이 입증되었다. 중등증에서 중증 건선 환자에서 대조군 대비 150mg/ mL PFS군과 150mg/mL PFP군의 3상 임상시험 결과, 모든 제형에서 공동 유효성 평가 변수(첫 16주째 PASI 90 및 sPGA 증상 없음 또는 거의 없음)가 일관적으로 개선되었음을 확인하였다. 환자 및 관찰자 평가에서도 높은 유용성을 보여, 150mg 단회 투여에 대한 새로운 PFS 및 PFP 제형의 안 전성과 유효성을 인정받았다.

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자가면역질환: 아토피피부염과 건선을 중심으로

아토피피부염/건선

더 나은 방안을 위하여 : 경구제제와 통증경감 PFS, PFP, AI와 같은 제형에도 불구하고 이들은 모두 주사제이기 때문에 투여 과정이나 환자가 느 끼는 불안감, 자가주사 시 충분한 교육의 필요 등의 면에서 경구제제에 비해 아쉬운 점이 있다. 따라 서 경구용 제제에 대한 개발도 이루어지고 있다. 예를 들어, IL-23 수용체를 타겟으로 하는 경구용 펩 타이드인 JNJ-2113, 경구용 TYK2 억제제인 듀크라바시티닙(Deucravacitinib, Sotyktu)과 같은 경구용 신약이 건선에서 개발 중이다. 신약뿐 아니라 셀트리온은 경구형 스텔라라 바이오시밀러 개 발을 위해 미국 바이오텍 회사인 ‘라니 테라퓨틱스(Rani Therapeutics)’와 협력하고 있다. 이전에 셀트리온은 스텔라라 바이오시밀러 후보물질인 ‘CT-P43’을 개발하고 있었다. 셀트리온은 라니 테라 퓨틱스에게 CT-43을 유상 공급하는 계약을 체결했고, CT-P43을 이용해 경구용 스텔라라 바이오시 밀러 후보물질 ‘RT-111’을 개발하고 있다. 또한 피하 주사는 종종 주사 부위에서 통증을 유발할 수 있는 단점이 있다. 릴리는 구연산 완충액 이 없는 (citrate-free) 새로운 탈츠 제형을 개발했고, 2022년 5월 4일 FDA 허가를 받았다. 이 새로 운 제형은 시트르산 무수물(citric acid anhydrous)과 소듐 시트르산 이수화물(sodium citrate dihydrate)을 포함하지 않는다. 이는 환자들이 탈츠를 투여한 직후 주사 부위에서 느끼는 통증을 크 게 감소시켜준다. 이러한 개발을 통해 많은 환자가 주사부위 통증을 덜 느끼게 되어 투약 시 불안과 두려움을 감소시킬 수 있을 것으로 기대된다. 다양한 제형의 허가(PFS, PFP, AI, 경구 제형)와 성분 개선은 환자들이 질병 치료 과정에서 겪는 불 편함을 줄일 수 있고, 선택의 폭을 넓혀주며, 편의성을 향상할 수 있다는 점에서 긍정적이다. 또한 의 료 전문가들에게도 치료 계획을 최적화할 기회를 제공한다. 환자의 삶의 질과 의료 환경의 향상과 더불어 제약회사가 글로벌 시장에서 경쟁력을 유지하고 확보하는 데에도 기여할 것으로 기대된다.

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아토피피부염/건선

중앙대학교 약학대학 API 2023-1 Vol.3

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자가면역질환: 아토피피부염과 건선을 중심으로

[참고자료] 제형별 허가일자 표 [표55] 듀피젠트 제형별 허가일자 상품명

적응증

성인

청소년 (12~17세)

200밀리그램

300밀리그램

아토피 (중등증~중증)

187

2017.03.28 2019.03.11

2021.03.09

2020.05.26

2022.11.03

2022.06.07

성인

2018.03.30

2017.03.28

청소년

2020.04.01

2019.03.11

2021.03.09

2020.05.26

2022.11.03

2022.06.07

2022.05.19

-

소아 (만 6세 이상)

소아 (만 6개월 이상) 듀피젠트프리필드펜200밀리그램 듀피젠트프리필드펜300밀리그램

2020.05.06

US

소아 (만 6세 이상)

소아 (만 6개월 이상)

듀피젠트프리필드주

KR

소아(만 2세 이상)~성인

중앙대학교 약학대학 API 2023-1 Vol.3

[표56] 스텔라라 제형별 허가일자 상품명

스텔라라정맥주사

적응증

KR

크론병

2018.04.06

2016.09.23

궤양성 대장염

2019.11.21

2019.10.18

판상 건선 건선성 관절염 스텔라라피하주사

2009.09.25 2016.12.27

크론병 궤양성 대장염

2013.09.20 2016.09.23

2019.11.21

2019.10.18

2018.04.06 (2018.04.25 : 6세 이상으로 확대)

2017.10.13 (2020.07.29 : 6세 이상으로 확대)

판상 건선

2011.06.21

2009.09.25

건선성 관절염

2014.09.02

2013.09.20

크론병

2018.04.06

궤양성 대장염

2019.11.21

소아 판상 건선 소아 건선성 관절염

스테라라프리필드주

US

소아 판상 건선 소아 건선성 관절염

-

2018.04.06 (2018.02.25 : 6세 이상으로 확대) -

2022.07.29

2019.10.18 2017.10.13 (2020.07.29 : 6세 이상으로 확대) 2022.07.29

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자가면역질환: 아토피피부염과 건선을 중심으로

[표57] 코센틱스 제형별 허가일자 상품명

코센틱스주사 코센틱스프리필드시린지 코센틱스센소레디펜

적응증

KR

건선성 관절염

2015.09.24

판상 건선

강직성 척추염

US

2015.01.21 2016.01.15 2016.01.15

비방사선학적 축성 척추관절염

2021.03.29

2020.06.16

부착부염 연관 관절염

-

2021.12.22

2022.11.01

2023.05.11

KR

US

판상 건선

코센틱스우노레디펜

건선성 관절염 강직성 척추염

[표58] 탈츠 제형별 허가일자 상품명

탈츠프리필드시린지주

탈츠오토인젝터주

189

적응증

판상 건선

2017.12.05

2016.03.22

건선성 관절염

2018.12.28

2017.12.01

강직성 척추염

2020.02.27

2019.08.26

비방사선학적 축성 척추관절염

2021.11.29

2020.06.01

판상 건선

2017.12.05

2016.03.22

건선성 관절염

2018.12.28

2017.12.01

강직성 척추염

2020.02.27

2019.08.26

비방사선학적 축성 척추관절염

2021.11.29

2020.06.01

중앙대학교 약학대학 API 2023-1 Vol.3

[표59] 트렘피어 제형별 허가일자 상품명

트렘피어프리필드시린지주

트렘피어원프레스오토인젝터

적응증

KR

판상 건선

2018.04.12

2017.07.13

건선성 관절염

2021.03.29

2020.07.13

손발바닥 농포증

2019.05.28

-

판상 건선 건선성 관절염

2019.01.29 2021.05.24

손발바닥 농포증

[표60] 스카이리치 제형별 허가일자 상품명

스카이리치프리필드시린지주 (75mg/0.83mL) 스카이리치프리필드시린지주150mg/mL 스카이리치프리필드펜주150mg/mL on-body injector 정맥주사

US

적응증

2020.07.13 -

KR

US

판상 건선

2019.12.03

2019.04.23

건선성 관절염

2022.01.04

-

판상 건선

2022.04.22

2021.04.26

건선성 관절염

2022.08.31

2022.01.21

크론병

-

2022.06.16

190

자가면역질환: 아토피피부염과 건선을 중심으로

참고문헌

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4.2 교체투여

아토피피부염의 교체투여 건선의 교체투여

이경진 joelove0701@gmail.com

이소은 leesoeun8797@gmail.com 이주원 world1105@gmail.com 김수정 sooz1221@gmail.com

197p 205p

자가면역질환: 아토피피부염과 건선을 중심으로

아토피피부염/건선

아토피피부염의 교체투여

아토피피부염에서는 듀피젠트(Dupixent, Dupilumab)에서 JAK 억제제로의 교체투여가 화두이 다. 듀피젠트는 뛰어난 유효성과 안전성을 입증하여 안전성 이슈가 있는 JAK 억제제보다 크게 선호 되고 있다. 하지만 현재로서는 교체투여가 인정되지 않기 때문에, 듀피젠트 치료에 실패한 중증 아 토피피부염 환자들은 추가적인 치료 옵션이 없는 상황이다. 올해 시빈코는 듀피젠트로 증상 개선에 실패한 아토피피부염 환자의 2차 치료제로서 인정받기 위해 건강보험심사평가원(이하 심평원)에 교체투여 인정을 요구했으나, 이는 받아들여지지 않았다. 왜 건 선과 달리 아토피피부염은 교체투여가 인정되지 않았을까? 먼저 린버크(Rinvoq, Upadacitinib)와 시빈코(Cibinqo, Abrocitinib)의 두 교체투여 임상시험인 JADE COMPARE/EXTEND와 Heads Up Open Label Extension(OLE)를 살펴보자.

교체투여 근거 임상

시빈코(Abrocitinib)- JADE-COMPARE/EXTEND

1) Study design

듀피젠트-시빈코 교체투여 요구의 근거가 된 임상은 JADE-COMPARE/EXTEND이다. JADECOMPARE는 TCS와의 병용 임상으로, 838명의 성인 중등증-중증 아토피피부염 환자를 약 2:2:2:1 로 무작위 배정하여 abrocitinib 200mg, abrocitinib 100mg, dupilumab 300mg Q2W, 위약 투여를 투여한 임상시험이다. 이 임상시험에서 dupilumab을 16주간 투여한 203명의 환자들은 이 후 JADE-EXTEND 임상시험에 진입해 4주간의 washout 기간을 거쳐 abrocitinib 200mg 또는 abrocitinib 100mg을 무작위 배정받아 92주간 투여받았다.

[그림55] JADE-COMPARE/EXTEND Study design 197

아토피피부염/건선

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2) Clinical Outcome

JADE-COMPARE에서 16주차에 EASI-75, EASI-90, IGA 0/1 중 하나 이상에 도달하지 못한 환자 는 dupilumab 미반응군으로 분류되었다. 그리고 JADE EXTEND에 진입해 12주간 abrocitinib을 투약한 후 모든 평가지표를 dupilumab 반응군과와 미반응군으로 나누어 분석하였다. 투여 12주차에서 네 가지 주요 평가지표(IGA 0/1, EASI-75, EASI-90, PPNRS-4)의 결과를 살펴 봤을 때 dupilumab 반응군의 약 80~90%가 abrocitinib 투여 후에도 dupilumab으로 도달했던 임상적 개선을 대체로 유지했다. 그리고 dupilumab 미반응군에서 또한 상당수의 환자가 유의미한 피부 병변 및 가려움증 개선을 보고하였다. EASI-75 달성 비율이 abrocitinib 200mg에서 80.0%, 100mg에서 67.7%이었고, 가려움증의 개선을 나타내는 PPNRS-4 수치는 각 77.3%와 37.8%로 유의미한 결과가 도출되었다. 따라서 해당 임상시험을 통해 시빈코는 듀피젠트보다 향상된 효능을 가지고 있음을 입증했으며, 듀피젠트에는 반응하지 않는 환자들에게 2차 요법으로 권고할 수 있는 강력한 근거를 생성하였다.

[그림56] JADE-COMPARE/EXTEND에서 Abrocitinib 투여 12주차 Dupilumab 반응군, 미반응군에서의 주요 평가지표 결과

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아토피피부염/건선

린버크(Upadacitinib)- Heads Up OLE

1) Study design

듀피젠트-린버크 교체투여의 근거는 Heads Up 임상시험 결과이다. Heads Up은 성인 중등증-중 증 아토피피부염 환자를 대상으로 upadacitinib의 유효성과 안정성을 dupilumab과 비교한 3b 상 연구이다. 635명 환자를 격주 dupilumab 300mg 투여군과 1일 1회 upadacitinib 30mg 투 여군으로 1:1로 무작위 배정하여 24주간 시험을 진행하였다. 이후 52주 open label 연구에 참여한 484명을 모두 1일 1회 upadacitinib 30mg 투여로 전환하였고, 현재 40주차 결과가 보고되었다.

[그림57] Heads Up OLE Study design

2) Clinical Outcome

Dupilumab 300mg에서 upadacitinib 30mg으로 전환군 시험 결과, dupilumab에 대한 반응 과 관계없이 피부 병변과 가려움증이 개선되었다. dupilumab 300mg 투여군의 평균 EASI 점수 는 기저치인 28.8점에서 24주차에 3.29점으로 개선되었으며, upadacitinib으로 전환 후 40주차에 1.09점으로 추가 개선이 보였다. 따라서 dupilumab에서 upadacitinib으로 치료를 전환한 이후 에도 치료효과는 계속 유지되었다. Upadacitinib 30mg 지속 투여군에서도 높은 수준의 효과를 보 였다. EASI 점수는 기저치 30.5점에서 24주차에 2.6점, 40주차에는 2.7점으로 치료 효과를 24주차 이후에도 유지하였다. 40주차까지 EASI-90 달성 환자 비율 결과는 [그림58]과 같다.

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아토피피부염/건선

중앙대학교 약학대학 API 2023-1 Vol.3

[그림58] Heads Up에서 40주간 EASI-90 달성 환자비율(%)

[그림59] Heads Up에서 40주간 WP-NRS 0/1 달성 환자비율(%)

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아토피피부염/건선

제외국 교체투여 급여현황

우리나라와 같이 의료기술평가(Health Technology Assessment, HTA)를 거쳐 급여 여부를 결 정하는 영국, 호주, 캐나다에서의 린버크, 시빈코 교체투여 급여 현황을 조사해보았다.

1. 영국(NICE) 영국은 린버크와 시빈코 모두 중등증-중증 아토피피부염 성인 및 청소년 환자에 급여되었다. TA NICE guidance에 따르면 두 치료제의 교체투여 가능 여부를 명시하지는 않았다. 그러나 현 영국 임상현장에서 듀피젠트로 치료에 실패한 환자들이 올루미언트 혹은 다른 전신 면역억제제로 교체투 여를 받는 경우도 있다는 것이 언급되었다.

2. 캐나다(CADTH) 캐나다는 영국과 동일한 적응증으로 린버크와 시빈코에 모두 급여되었다. 두 약제의 CADTH Reimbursement Recommendation에 따르면 듀피젠트는 JAK 억제제의 prior therapy는 아니지 만, 듀피젠트에 반응하지 않은 환자들은 두 JAK 억제제로 교체투여가 가능하다고 언급되었다.

3. 호주(PBAC) 호주는 린버크만 등재된 상황으로, PBAC Public Summary Document에서 교체투여에 대한 별 도의 언급은 찾아볼 수 없었다. 현재 시빈코는 아토피피부염 적응증에 대해 급여 심사 중이다. 종합해보면 린버크와 시빈코 평가결과에서 캐나다(CADTH)는 교체투여가 가능함을 명시하고 있 으나, 호주(PBAC)와 영국(NICE)은 그렇지 않았다. 하지만 심평원의 평가결과와 같이 듀피젠트에서 JAK 억제제로의 교체투여가 불가함을 명시하여 급여를 제한하지는 않았다. 심평원은 임상적 근거가 불충분하다고 판단해, 중증 아토피피부염 환자의 교체투여를 인정하지 않 은 것으로 보인다. 우리나라는 제한적인 건강보험재정 상황으로 인해 제외국에 비해 심사 절차가 까 다롭고 급여기준이 허가 적응증에 비해 좁고 세부적이다. 교체투여를 허용하는 것은 건강보험재정 을 절감할 수 있는 수단이지만, 이를 허용하지 않았다는 것은 근거의 부족때문인 것으로 해석된다. 실제로 국내외 아토피피부염 가이드라인에서는 교체투여에 대한 권고를 찾아볼 수 없으며, 교체투 여의 임상적 유용성을 살펴볼 수 있는 RWE 또한 축적되지 않은 상황이다. 다만, 아토피피부염 교체투여에 대한 논의는 추후 한 차례 더 진행될 것으로 보인다. 린버크의 교체 투여 임상인 LEVEL UP 결과가 2024년에 발표될 예정이다. 해당 임상이 교체투여의 유용성을 입증 한다면, 린버크를 필두로 교체투여에 대한 급여기준 변경 논의가 시작될 가능성이 있다.

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아토피피부염/건선

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아토피피부염 교체투여의 필요성

올해 8월 시빈코가 급여 적용이 되면서, 허가받은 모든 JAK 억제제 옵션이 중증 아토피피부염 치료 제로 급여 등재되었다. 현재 임상에서 중등증에서 중증 환자의 치료 옵션으로는 생물학적 제제인 듀 피젠트와 JAK 억제제인 올루미언트, 린버크, 시빈코가 있다. 듀피젠트는 안정성이 보장된 주사제로, 2주에 한 번 피하주사를 해야 한다. JAK 억제제는 효과가 뛰어난 경구제로 복용이 편리하다. 분당서울대병원 나정임 피부과 교수에 따르면 “듀피젠트는 피부 가 좋아진 다음 가려움증이 개선된 반면, 시빈코는 가려움에 대한 효과가 상당히 즉각적으로 나타났 다”라고 한다(가려움증은 환자들이 가장 스트레스를 받는 증상이다). 또한 한양대 의대 고주연 교수 에 의하면 최근 임상데이터를 살펴보면 JAK 억제제는 가려움증 및 염증 조절이 빠른 장점을 가지고 있다고 한다. 이렇게 두 치료제는 임상에서 분명한 장단점 차이를 보인다. 하지만 각 치료제는 모든 환자에게 동일한 효과를 보이지 않고, 우수한 약제라도 특정 개인에게는 효과가 부족할 수 있다. 만일 첫 번째 약의 효과가 충분하지 않을 때 다른 약으로 교체투여가 가능하 다면 약을 바로 변경하여 치료를 진행할 수 있지만, 현실은 그렇지 않다. 현재 중증 아토피피부염 급여기준은 JAK 억제제 간 교체투여, 듀피젠트에서 JAK 억제제로의 교체 투여가 모두 불가능하다. 즉 처음 선택한 치료제만 급여 혜택을 받을 수 있다는 것이다. 문제는 듀피 젠트에 반응을 보이지 않는 환자들이다. 듀피젠트의 급여 적용을 지속적으로 받기 위해선 치료 시작 6개월 후 EASI 점수가 기저치 대비 75% 이상 감소해야 한다. 이 기준을 달성하지 못하면 듀피젠트 의 치료 효과는 없다고 판단되어 더 이상 급여 혜택을 받을 수 없다. 만약 해당 환자가 JAK 억제제로 교체하고 싶다면, 현재로서는 급여 기준(EASI 점수 23점 이상)을 충족시키기 위해 다시 증상을 악 화시켜야만 급여가 인정된다.

[그림60] 중증 아토피피부염 교체투여 202

자가면역질환: 아토피피부염과 건선을 중심으로

아토피피부염/건선

중증 아토피피부염 환우회의 글들을 살펴보면 많은 환우의 고통을 실감할 수 있다. EASI 점수가 15 점이 나오는 환자가 23점으로 병을 악화시켜서 산정특례 혜택을 받거나, 비급여로 약제를 투약해야 하는 상황에 처했다. 그는 손이 갈라지고 피가 나는 상태에서 보험적용을 위해 환부를 악화시켜야 하 는 것이 너무 힘든 고문이어서, 값비싼 약제 가격에도 불구하고 비급여를 선택했다고 한다. [표61] 아토피피부염 치료제 1개월 약값 비교 성인 권장용량

듀피젠트 300mg

올루미언트 4mg

린버크 15mg

시빈코 200mg

용법 용량

2주 간격 1회 주사 (최초 주사시 300mg 2회 투여)

1일 1회 경구투여

1일 1회 경구투여

1일 1회 경구투여

1회 투여 약가

696,852원

20,636원

19,831원

25,942원

1회 투여 산정특례 (10%) 적용 약가

69,685원

2,063원

1,983원

2,594원

1개월 투여 약값

1,393,704원

619,080원

594,930원

778,260원

1개월 투여 산정특례 (10%) 적용 약값

139,370원

61,890원

59,490원

77,820원

각 약제의 비급여 1개월 약값을 비교하면 듀피젠트는 약 139만원, 올루미언트는 약 62만원, 린버 크는 약 59만원, 시빈코는 약 78만원 가량을 지출해야 한다. 아토피피부염은 만성, 난치성 질환이기 때문에 교체투여가 필요한 환자들은 증상을 악화시켜 급여기준을 맞추지 못하면 평생 경제적 부담 을 안고 살아야 한다. 병을 악화시키는 과정에서의 고통과 가려움도 상당하지만 이로 인한 수면 부족, 불안, 우울, 대인관 계의 어려움, 스트레스가 환자들의 삶의 질을 악화시킨다. 한 해외 연구에 의하면 중증 환자 61% 이 상이 가려움증을 호소하며 42%는 하루 18시간 이상 가려움증을 느낀다. 이는 수면장애로 이어지고, 간접적으로 발달 부진, 학업 성취 저하, 사회적 편견으로 인한 스트레스 등으로 이어진다. 이들을 간 호하는 가족도 같이 숙면을 하지 못하는 경우가 많다. 이러한 삶의 질 악화가 환우들이 교체투여 인 정을 호소하는 또 다른 이유이다.

203

최근 중증 아토피피부염 교체투여의 한계로 인한 미충족 수요가 재조명되고 있다. 올해 발표된 린 버크 Heads Up과 시빈코 JADE-COMPARE/EXTEND 결과가 듀피젠트에서 JAK 억제제로의 교체 투여 효과를 증명했기 때문이다. 이를 근거로 임상 현장에서도 피부과 전문의들이 교체투여 요구에 한목소리를 내고 있다. 과연 심평원이 이들의 목소리에 응답하여, 결국 중증 아토피피부염의 교체투 여가 인정될 수 있을지 귀추가 주목되는 바이다.

아토피피부염/건선

중앙대학교 약학대학 API 2023-1 Vol.3

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자가면역질환: 아토피피부염과 건선을 중심으로

아토피피부염/건선

건선의 교체투여

생물학적제제의 교체투여 급여인정 기준

건선에 사용되는 생물학적제제는 모든 환자에게 동일한 치료효과를 나타내지 않는다. 처음에 사용 한 생물학적제제에 대한 반응이 불충분하거나 약물이상반응을 보이면 다른 생물학적제제로 변경하 는 경우가 흔하다. 다양한 타겟을 기반으로 한 생물학적제제가 개발됨에 따라 치료 성공률도 상승되 었음에도 불구하고 약 30%의 환자는 1년 이내에 초기 생물학적 제제를 중단한다고 보고된다. 2019 년 미국피부과학회 가이드라인에 따르면, 초기 생물학적제제에 대해 환자에게 유효성, 안전성, 내약 성 문제가 발생하면 치료제 변경을 권장한다. 한국에서는 건선, 건선성 관절염, 강직성 척추염에 대해 교체투여 급여인정 기준을 마련하고 있다. 건선과 건선성 관절염에 대해서는 [그림61]에 제시된 5개 약제, TNF-α 억제제 간의 교체투여 시 모 두 급여가 인정되고 있으며, 강직성 척추염에 대해서는 IL-17 억제제인 코센틱스와 탈츠 간의 교체 투여만 인정되고 있다. 다만 교체투여를 하면 원래 약제로는 재변경이 불가능하다. 따라서 첫 번째 생물학적제제를 선택할 때 장기간 유효성, 안전성 및 환자의 복약 순응도와 동반 질환의 유무 등을 면밀히 검토해야 한다.

[그림61] 건선의 교체투여 양상

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아토피피부염/건선

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교체투여 근거 임상

한국에서는 성인 판상 건선에 대해 5개의 생물학적제제 간 교체투여의 급여를 인정하고 있다. 임상 시험에서도 교체투여를 하였을 때, 변경한 치료제의 유효성과 안전성에 대한 우월성 또는 비열등성 을 입증하고 있다. 이러한 임상 중에서도 뛰어난 유효성과 높은 매출 상승률을 보이고 있는 스카이 리치(Risankizumab)로의 교체투여에 대한 임상 시험에 대해서 살펴보겠다. 초기에 두 임상 3상을 통해서 스카이리치 약의 효능이 기존의 만성 중등도~중증 성인 판상 건선 치 료제와 비교되었다. UltIMMa는 스텔라라(Ustekinumab)와, IMMvent는 휴미라(Adalimumab) 와 비교한 스카이리치의 비교임상이다.

UltIMMa-1,UltIMMa-2는 ustekinumab과 risankizumab의 유효성과 안전성을 비교하기 위하여 52주간 이중맹검 무작위 배정으로 진행된 연구이다. 이 임상시험에서 797명의 환자를 ustekinumab 45mg 또는 90mg 투여군과 risankizumab 150mg 투여군으로 무작위 배정하였 다. ustekinumab 45mg 또는 90mg을 투여받은 199명 중 제외기준에 따라 배제된 환자 외의 172 명의 환자는 장기 추적 임상인 LIMMitless에 참여하여 휴약기없이 risankizumab으로 교체투여 하여 치료받았다. Ustekinumab 치료만 받아 온 환자군의 52주차 PASI 90 달성률은 47%였다. 그 러나 52주차에 risankizumab으로 교체투여 한 환자군의 64주차 PASI 90 달성률은 73%로 개선 되는 효과를 보였고, 136주차의 PASI 90 달성률은 83%까지 증가하였다. 즉, ustekinumab에서 risankizumab으로의 교체투여 시 판상 건선에 대한 치료 효과 개선이 입증된 것이다. LIMMitless 의 1차 평가 변수는 약물의 첫 투여부터 마지막 투여 후 20주까지의 기간인 최대 272주 동안 이상 반응을 겪은 환자 수 이며, 2차 평가 변수는 매 방문 마다 평가한 PASI 100 달성률, PASI 75 달성률, PASI 90 달성률, sPGA 0/1 달성률이었다. 임상이 공식적으로 종료되지 않아서 1차 평가 변수의 결 과는 게시되지 않았다. [표62] Ustekinumab → Risankizumab 교체투여 군의 PASI 90 달성 환자비율(%) UltlMMa-1,2 스텔라라 투여 → LIMMitless 스카이리치 투여

PASI 90 달성률

52주차(교체투여 직전) 47%

64주차(교체투여 12주차) 73%

136주차(교체투여 84주차) 83%

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아토피피부염/건선

[그림62] UltIMMa-1, UltIMMa-2, Open Label Extension Study(LIMMitless) Study design IMMvent는 risankizumab과 adalimumab의 유효성을 비교한 임상 3상이다. 605명의 만성 판 상 건선 환자가 무작위 배정되어 두 개의 군으로 나뉘어 16주 동안 각각 150mg의 risankizumab과 40mg의 adalimumab을 투여받았다. Adalimumab 치료를 받은 환자 중 16주차까지 PASI50 이 상 90 미만의 치료효과를 보인 환자 109명은 다시 두 개의 군으로 나뉘어 44주차까지 risankizumab 150mg 또는 adalimumab 40mg을 투여받았다. 즉, 전자는 adalimumab에서 risankizumab으로 교체투여했으며 후자는 adalimumab 치료를 유지하였다. 교체투여와 관련하여, 44주차에 서 PASI 90 달성 환자비율과 sPGA 점수 0 달성 환자비율이 1차 평가 변수로 측정되었다. 44주차의 PASI 90 달성률은 adalimumab에서 risankizumab으로 교체투여한 군이 66.0%, adalimumab 투여를 유지한 군이 21.4%였다(p<0.001). 이와 같은 결과로 보아, IMMvent는 단순히 치료제 간 유효성 차이만 입증한 것이 아니라, 이전 치료제에 미흡한 반응을 보인 환자에게 risankizumab을 투여했을 경우 충분한 치료효과를 보인다는 것도 확인했다는 점에서 의의를 가진다.

[그림63] IMMvent Study design 207

아토피피부염/건선

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한국, 미국, 프랑스의 RWE

한국, 미국, 프랑스에서 진행된 연구를 통해, 건선 생물학적제제의 교체투여 이유, 교체율, 시간에 따 른 교체투여 변화양상을 살펴보고자 한다.

1) 한국

2012년 3월부터 2020년 6월까지 부산대학교 병원과 조선대학교 병원에서 162명의 건선 환자를 대상으로 치료 중간에 생물학적제제를 변경한 이유와 그에 대한 유효성에 대해 후향적 연구를 진행 했다. 이 연구에서 초기 생물학적제제로 스텔라라 (91명) > 코센틱스 (59명) > 휴미라 (12명)를 사 용했고,이 중 21.6% (35명)가 중간에 트렘피어 (14명) > 코센틱스 (12명) > 탈츠 (9명) 로 변경하 였다. 치료제를 변경한 환자의 특성을 살펴보면, 초기 치료 전에 PASI 점수가 원래 높았거나, 건선 성 관절염을 동반한 경우가 많았다. 초기 생물학적제제를 변경하는 이유는 다음과 같이 크게 3가지 로 나눌 수 있었다.

(1) 초기 생물학적제제 투여 14~16주 이후 PASI 75에 도달하지 못했을 때 (2) 초기 생물학적제제 투여 이후 14~16주 이후 PASI 75에 도달했으나, 시간이 지남에 따라 치료효과가 감소했을 때 (3) 약물이상반응이 나타났을 때 (2)의 이유로 초기 생물학적제제를 변경한 환자가 80% (28명)으로 가장 많았으며, 변경 이유가 (1), (3)인 경우는 각각 2명이었다. 시간이 지남에 따라 초기 생물학적제제에 대한 중화항체가 생성 되어 치료효과가 감소한 것으로 보인다.

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자가면역질환: 아토피피부염과 건선을 중심으로

아토피피부염/건선

한편, 치료제를 변경한 35명은 초기 치료제 투여 후와 마찬가지로 두번째 치료제 투여 후에도 PASI 점수가 상당히 감소했다([그림64] 참고). 이를 통해, 초기 치료제의 효과가 떨어지거나 이상반응으로 중단해야 하는 경우, 다른 생물학적제제로 변경하는 것이 효과가 있음을 확인할 수 있었다.

[그림64] 생물학적제제 투여 후 PASI 점수 감소 2014년 1월부터 2021년 3월까지 아주대학교병원에서 29명의 건선환자를 대상으로 한 생물학적 제제 변경에 대한 후향적 연구에서도 위의 연구와 결과가 같았다. 초기 치료제로 스텔라라 (14명)을 가장 많이 사용했으며, 치료제 변경이유도 (2)에 해당되는 경우가 가장 많았다.

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아토피피부염/건선

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2) 미국

2016년 1월부터 2022년 3월까지 미국 건강보험회사의 자료를 이용해서 7997명 건선환자를 대상 으로 각 생물학적제제의 교체율에 대해 후향적 연구를 진행했다. 이 연구에서 초기 생물학적제제로 IL-23 억제제 (2886명, 36.1%) >TNF-α 억제제 (2286명, 28.6%) > IL-17 억제제(1855명, 23.2%) > IL-12/23 억제제 (970명, 12.1%)를 사용했고, 이 중 14.4%가 12개월째에, 26%가 24개월째에 다른 생물학적제제 또는 apremilast로 치료제를 변경하였다. 대다수의 환자는 비교적 최근에 출시 된 생물학적제제인 IL-17 억제제 또는 IL-23 억제제로 변경하였는데, 그 수치는 각각 35.2%, 37.4% 였다.

IL-23 억제제를 사용했던 환자들이 가장 낮은 교체율을 보였고, TNF-α 억제제를 사용했던 환자들 은 가장 높은 교체율을 보였다([표63] 참고). IL-23 억제제 중에서도 스카이리치를 사용한 환자의 교 체 투여율이 가장 낮았다. 이는 스카이리치가 다른 IL 억제제나 TNF-α 억제제보다 높은 장기 치료효 과를 나타내어 교체 투여율이 낮을 것이라고 짐작해볼 수 있다. 실제로, 한 메타분석에 따르면, 건선 생물학적제제의 효과와 안전성을 평가한 결과 스카이리치가 종합 1위를 차지한 것으로 나타났다. [표63] 생물학적제제의 교체투여율 IL-23 억제제*

IL-12/23 억제제** IL-17 억제제***

TNF-α 억제제****

12개월째

24개월째

13.3%

24.5%

6.4%

14.0% 24.8%

*IL-23 억제제: guselkumab(트렘피어), risankizumab(스카이리치), tildrakizumab(일루미아)

12.7%

28.3% 39.1%

**IL-12/23 억제제: ustekinumab (스텔라라)

***IL-17 억제제: brodalumab(실리크), ixekizumab (탈츠), secukinumab(코센틱스)

****TNF-α 억제제: adalimumab (휴미라), certolizumab(심지아), etanercept(엔브렐), infliximab(레미케이드)

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아토피피부염/건선

3) 유럽

2012년 7월부터 2021년 9월까지 프랑스에서 2153명의 건선 환자를 대상으로 시간에 따른 생물 학적제제의 교체양상에 대한 코호트 연구가 진행되었다. 이 연구에서 첫번째 생물학적제제 투여이 후 3년째에 누적 교체율은 34%였으며, 가장 주된 이유는 유효성 감소(72%)였고, 약물이상반응으 로 교체한 경우는 11%였다.

[그림65] 2012년~2015년 생물학적제제의 교체양상(Sankey diagram)

[그림66] 2016~2020년 생물학적제제의 교체양상(Sankey diagram) 211

아토피피부염/건선

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2016년 이전과 이후 모두 TNF-α 억제제가 1차 치료제로 가장 많이 사용되었으나, 2016년 이후 IL-12/23 억제제의 사용량이 늘어나게 되면서 1차 치료제로 상당한 비율을 차지하게 되었다. 또한, 2016년 이전에는 TNF-α 억제제를 사용하던 환자는 주로 IL-12/23 억제제로 교체했으나, 2016년 이후에는 주로 IL-17 억제제로 교체하였다([그림66] 참고). 한국, 미국, 프랑스에서 진행된 연구를 종합해보면, 중등증에서 중증 건선환자는 초기 생물학적제 제로 주로 TNF-α 억제제나 IL-12/23 억제제를 사용하였고, 이들의 효과가 투여 이후 감소함에 따라 비교적 최근에 출시된 IL-17 억제제나 IL-23 억제제로 변경하였다. 앞서 언급한, 한국에서 진행된 연 구는 IL-23 억제제가 허가된지 얼마지나지 않은 시점에 진행되어 치료효과가 우수함에도 불구하고 임상 현장에서의 사용이 많지 않은 것으로 보인다. 그러나 비교적 최근까지 진행된 미국에서의 연구 에 따르면, 오랫동안 사용되었던 TNF-α 억제제 못지않게 IL-23 억제제가 많이 사용되고 있음이 확 인되었다. 시간이 좀 더 지나면 한국에서도 IL-23 억제제의 사용이 늘어날 것으로 생각한다. 한국에 서는 건선 생물학적제제 간의 교체투여가 인정되고 있으므로, 머지않아 유효성이 뛰어난 IL-23 억제 제로의 교체투여가 빈번해질 것으로 예상되며, 초기 생물학제제를 선택할 때도 IL-23 억제제가 우 선시될 것이다.

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자가면역질환: 아토피피부염과 건선을 중심으로

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214

4.3 산정특례제도 사용량-약가 연동제도

산정특례제도

사용량-약가 연동제도

이병주 lbbjjj99@gmail.com

지혜수 h007843@gmail.com

박세희 shp990529@gmail.com

손예인 yein200338@gmail.com 이준혁 jhk7949@gmail.com

217p 229p

자가면역질환: 아토피피부염과 건선을 중심으로

아토피피부염/건선

산정특례제도 산정특례제도란?

현재 한국에서는 진료비의 일부를 본인 부담금으로써 환자가 부담하고 있으며, 그 비율은 약간씩 다 르지만 일반적으로 30%1를 부담하고 있다. 특정 질병의 경우, 높은 진료비, 장기간의 치료에 따른 본인 부담금으로 인해 치료가 제한되는 경우 가 있는데, 환자의 치료 접근성을 보장하기 위해 국가에서는 산정특례제도를 시행하고 있다. 산정특례제도란 요양급여에 해당하는 항목2 중 본인 부담이 높은 질병(암 등의 중증질환자와 희귀

질환자, 증증 난치질환자등)에 대해 본인 부담금의 비율을 경감해 주는 제도이다. 산정특례의 대상 은 중증질환자, 희귀질환자, 중증 난치질환자, 중증치매환자, 결핵 환자이며, 해당하는 자세한 기준 은 ‘국민건강보험’에서 확인해 볼 수 있다. 산정특례 대상의 유형별 특징은 [표64]과 같다. [표64] 산정특례 대상 분류

본인부담률

특례 기간

중증질환자

5%

암 환자: 5년 4 해당 상병의 뇌질환 , 심장질환 환자의 수술: 최대 30일 중증화상: 1년

희귀질환자

10%

등록일로부터 5년

5

10%

등록일로부터 5년

중증 치매환자

10%

V800: 등록일로부터 5년 V810: 등록일로부터 연 60일(요건 충족시 60일 추가 인정)

결핵환자

0% (본인 부담 면제)

중증 난치질환

결핵: 완치 진단 변경 등까지 잠복 결핵: 1년

산정특례제도에서는 상병코드 이외의 특정 기호를 사용하여 구분하고 있으며 같은 중증 치매로 진 단받더라도 기준에 따라 다른 산정특례 혜택을 받게 된다. 산정특례는 진단확진일로부터 30일 이내 신청 시 확진일로부터 소급3하여 적용하고 30일 이후 신청 시 신청일로부터 적용된다.

217

1. 65세 미만의 처방조제시 해당하는 본인부담금 2. 요양급여에 해당하지 않는 100분의 100 전액본인부담금, 100분의 100 미만 선별급여, 비급여 항목은 제외 3. 규칙이 시행되기 전에 일어난 일까지 거슬러 미치도록 적용함 4. 뇌혈관질환, 중증 뇌출혈, 뇌경색증 5. 치료법은 있으나 완치가 어려버고 지속적인 치료가 필요하며, 치료를 중단하는 경우 사망 또는 심각한 장애를 초래하는 수준의 증상을 보이며 진 단 및 치료에 드는 사회, 경제적 부담이 상당한 수준을 보이는 질환

아토피피부염/건선

중앙대학교 약학대학 API 2023-1 Vol.3

특례 기간 이후 산정특례 재등록의 경우 대상에 따라 기준이 다르다. 암의 경우 특례 기간 5년 종료 시점에 잔존암, 전이암이 있거나, 추가로 재발이 확인되는 경우 재등록이 가능하며, 암조직의 제거, 소멸을 목적으로 수술, 방사선, 호르몬 등 항암치료나 항암제를 계속하여 투여 중인 경우 종료 예정 일 3개월 전부터 신청이 가능하다. 재등록 시에도 암 산정특례 등록 기준을 충족해야 하며, 등록 기 준 미충족 시에는 등록 기준 예외 적용 기준을 충족하는 경우에만 재등록이 가능하다(등록신청일 기 준 6개월 이내, 적용 종료일 기준 6개월 이내의 검사 기록 인정). 희귀질환과 중증 난치질환 환자의 경우, 특례 기간 종료 시점에 등록된 희귀질환, 중증 난치질환의 잔존이 확인되며, 해당 질환으로 계속 치료 중인 경우 재등록이 가능하다. 암과 동일하게 해당 질환 의 산정특례 등록 기준을 충족하여야 하며 종료 예정일 3개월 전부터 재등록 신청이 가능하다(재등 록 신청일 기준 1년 이내 검사 기록 인정-유전자학적 검사는 제외). 환자들의 치료 필요성의 증가와 치료제의 높은 가격으로 인해 산정특례 대상은 지속적으로 확대되 어 오고 있으며, 가장 최근 산정특례 대상의 확대1는 2022년 12월 22일 ‘제25차 건강보험정책심의 위원회’에서 이루어졌다. 이러한 산정특례의 확대는 희귀질환 헬프라인과 환우회, 관련 학회 등을 통해 수요 조사가 진행되 고, 기초 조사와 전문가 자문 등 희귀질환 적합 여부를 검토하여 추가되며, 건강보험공단에서 산정 특례 위원회2를 조직하여 대상 확대가 최종적으로 이루어진다.

1. 2022년 12월 22일 산정특례 확대 내용: 희귀질환관리법에 따라 국가관리대상 희귀질환으로 신규 지정된 다낭성 신장, 보통염색체 우성 등 42개 의 희귀질환(1,123 → 1,165개)을 산정특례 대상 질환으로 확대 적용할 예정이다. (희귀질환 1개, 극희귀질환(유병률 200명 이하) 20개, 기타염색 체이상질환 21개, 총 42개) 추가적으로 만성신부전증환자의 산정특례 적용 범위를 확대한다.

2. 산정특례 위원회는 산정특례 질환의 등록 및 적용기준 관리, 산정특례 확대 요구질환 검토 등 산정특례 제도 운영에 필요한 사항을 심의ㆍ의결하 기 위하여 공단에서 조직한 위원회

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자가면역질환: 아토피피부염과 건선을 중심으로

아토피피부염/건선

아토피피부염과 산정특례

중증 아토피피부염은 중증 난치질환으로 산정특례 대상에 포함된다. 외래 또는 입원진료(질병군 입 원진료 및 고가의료장비사용 포함)시 요양급여비용 총액의 10%를 본인 일부 부담하며 환자가 등록 일로부터 5년간 해당 상병으로 진료를 받은 경우 산정특례의 대상이 된다. 아토피피부염 환자가 국 내에서 선택 가능한 약물은 현재까지 사노피의 듀피젠트, 릴리의 올루미언트, 애브비의 린버크가 있 으며 현재 가장 큰 수요를 보이는 듀피젠트 프리필드주의 산정특례 신규 등록 기준은 다음과 같다. 성인 및 청소년(만 12세-만 17세) 3년 이상 증상이 지속되는 만성 중증 아토피피부염 환자로 다음의 (1), (2) 조건을 모두 만족해야 한다.

(1) 1차 치료제로 국소치료제(중등도 이상의 코르티코스테로이드 또는 칼시뉴린 저해제)를 4주 이상 투여하였음에도 적절히 조절되지 않고, 이후 전신 면역억제제(Cyclosporine 또는 Methotrexate)를 3개월 이상 투여하였음에도 반응(EASI 50%이상 감소)이 없거나 부작용 등으로 사 용할 수 없는 경우 *산정특례 등록일 6개월 이내에 국소치료제 및 전신 면역억제제 투여 이력이 확인되어야 함 (2) 동 약제 투여시작 전 EASI 23 이상 소아(만 6세-만 11세) 1년 이상 증상이 지속되는 만성 중증 아토피피부염 환자로 다음의 (1), (2)의 조건을 모두 만족해 야 한다.

(1) 1차 치료제로 국소치료제(중등도 이상의 코르티코스테로이드 또는 칼시뉴린 저해제)를 4주 이상 투여하였음에도 적절히 조절되지 않거나, 부작용 등으로 사용할 수 없는 경우 * 동 약제 투약개시일 4개월 이내에 국소 치료제 투여이력이 확인되어야 하며, 국소치료제 투여 시점에 EASI 21 이상이어야 함 (2) 동 약제 투여시작 전 EASI 21 이상 * 임상 사진 제출 필수: EASI 점수 측정 시 중증도 판단을 위한 환부사진이 확인되어야 함

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아토피피부염/건선

중앙대학교 약학대학 API 2023-1 Vol.3

기존의 산정특례 적용을 위해서는 중등도 이상의 국소 코르티코스테로이드 이후에도 사이클로스포 린이나 메토트렉세이트 등의 전신 면역억제제를 선행적으로 사용해야 듀피젠트에서 산정특례를 적 용받을 수 있었다. 하지만 소아•청소년의 성장 발달을 고려했을 때 선행약물의 강력한 부작용 때문 에 사용에 어려움이 있었다. 특히 소아의 경우, 중등도 이상의 코르티코스테로이드 사용은 불가능하 므로 실질적으로 소아•청소년들은 산정특례 혜택을 받을 수 없었다. 하지만 최근(2023.04.01 이후) 산정특례 등록 조건이 변경되면서 검사 기준이 완화되었다. 이러한 변화는 기존에 산정특례 혜택을 받지 못하였던 소아•청소년의 치료 접근성을 높이게 되었다. 또한 산 정특례의 적용으로 투약 비용이 기존 비급여 시의 1,325만~1,734만 원에서 이것의 10%에 불과한 133만~174만 원까지 경감되어 진료비 부담도 줄어들었다. 이와 같은 변화에도 불구하고 아토피피부염의 치료 환경 개선이 필요하다는 목소리가 여전히 나오 고 있다. 그중 하나는 바로 생물학적제제와 JAK 억제제의 교체투여를 인정하지 않는 급여기준에 대 한 변화 요구이다. 현재 급여기준에 따르면 두 제제 사이에 교체투여를 받은 환자는 약값에 대하여 급여 적용을 받을 수 없다. 따라서 환자들은 선택한 약의 효능이 기대만큼 좋지 않더라도, 급여 적용 을 위해 약제를 쉽게 바꿀 수 없는 상황이다. 이는 환자의 치료 효과 및 경제성 측면에서 모두 효과 적이지 않다고 여겨진다. 또한, 앞서 살펴본 산정특례 기준에 의하여 중증 환자는 산정특례를 적용받을 수 있지만 중등증 환 자들은 여전히 비싼 치료비를 고스란히 부담해야 한다. 이와 관련하여서는 비록 EASI 점수는 중등증 이라 하더라도, 심한 간지러움증과 노출이 심한 부위의 환부 등 QoL을 현저히 낮출 수 있는 증상이 나타나는 환자들을 위하여 QoL을 중증도에 반영할 필요가 있다는 의견도 있다.

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자가면역질환: 아토피피부염과 건선을 중심으로

아토피피부염/건선

건선과 산정특례

1) 건선의 산정특례 기준과 관련 적응증 건선의 산정특례 기준은 다음과 같다.

(1) 6개월 이상 지속되는 만성 중증 판상 건선 환자 (2) 판상 건선이 체표 면적(BSA)의 10% 이상, PASI 10 이상 (3) 메토트렉세이트, 사이클로스포린과 같은 약물치료 or 피부광화학요법(PUVA), 중파장자외 선(UVB)과 같은 광선치료 중 2가지 이상을 최소 6개월 이상 중단없이 치료했으나 반응이 없거나 부작용 등으로 치료를 지속할 수 없는 경우 급여 인정 (4) 산정특례 최초 등록 후 5년이 지나면 의료진의 임상소견에 따라 재등록을 해야 함 건선 이외에 건선과 관련한 질환 중 산정특례 대상이 되는 적응증과 그것의 산정특례 기준은 다음 과 같다. 건선 척추염 (1) MRI, X선 촬영에서 천장관절 혹은 척추 침범 소견 (2) 국제척추관절염 연구회(ASAS) 축형 척추관절염 분류기준을 만족 - 기준 1. 영상검사에서 천장관절염이 있고 혈청음성 척추관절병증 특징이 1개 이상 - 기준 2. HLA-B271이 양성이고, 혈청 음성 척추관절염의 특징(포도막염, 크론병, 부착부염 등) 이 2개 이상 이 질환의 산정특례 재등록 조건은 임상진단을 통해 ASAS 축형 척추관절염 기준을 만족하는지 확 인함으로써 이루어진다.

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1. HLA는 체내 면역체계가 자신의 세포를 확인하고 자신과 외부물질을 감별하는 것을 돕는다. HLA-B27검사는 백혈구 표면에 HLA가 존재하는지 검사하는 것을 의미한다. 건선 척추염이나 강직성 척추염 환자의 약 90%이상이 HLA-B27 양성을 띄기도 한다.

아토피피부염/건선

중앙대학교 약학대학 API 2023-1 Vol.3

건선 관절병증 건선 관절병증과 관련한 산정특례는 말초 관절염, 척추 병변 또는 골부착염 등의 염증성 근골격계 질환을 가진 환자에만 적용된다. 산정특례를 적용받기 위해선 다음 [표65]에 따라 건선 관절염의 CASPAR(classification criteriafor psoriatic arthritis) 기준을 만족해야한다. 표에서 해당하는 점수의 합이 3점 이상일때 건선 관절염으로 진단되어 산정특례의 기준에 충족된다. [표65] CASPAR 기준 표 1. 피부건선

항목

현재 건선 병변이 있거나 건선의 과거력이 있거나 건선의 가족력이 있는 경우 그외

2. 건선 손발톱 병증

점수 2 1

현재 신체 검진에서 손발톱박리, 손발톡 과다각화증, 손발톱함몰과 같은 전형적인 손톱 병변이 있는 경우

1

-

1

3. 류마티스 인자가 음성인 경우 4. 손가락염

손가락염이 현재 있거나 류마티스 내과 의사에게 손가락염을 진단하는 경우 5. 영상학적 소견

방사선 소견에서 관절 겨예 부위에서 불명확한 골화로 보이눈 새로운 뼈 형성이 관찰되는 경우

1 1

강직성 척추염 (1) 16세 미만 (2) 영상 소견으로 천장관절염이 일측 3등급 이상이거나 양측 2등급 이상 (3) HLA-B27 양성 (4) 다음 임상적 기준 중 하나 이상 충족 시 - 기준 1. 3개월 이상 지속되는 요통이 있으며 운동 시 증상이 개선되지만 휴식 시 다시 악화되 는 경우 - 기준 2. 요추부 움직임이 sagittal(시상면)과 frontal plane(관상면) 모두에서 감소하는 경우 - 기준 3. 흉곽 팽창이 연령 나이에 비해 감소된 경우

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자가면역질환: 아토피피부염과 건선을 중심으로

아토피피부염/건선

반면, 농포성 건선은 건선 관련 질환이지만 산정특례 혜택을 받지 못하는 대표적인 적응증이다. 농 포성 건선은 ‘전신농포성 건선’과 ‘손발농포성 건선’으로 나뉘는데, 그중 전신 농포성 건선이 더 극희 귀질환에 속한다. 구체적으로, 전체 건선 환자 중에서도 유병률이 1% 미만인 희귀건선이며, 2021년 기준 국내 약 3천 명의 환자가 존재한다. 이 질환을 겪는 환자에서는 염증 반응을 일으키는 IL-36 수용체(IL-36R)가 높게 발현되어 증상의 악화가 반복되는 것이 특징이며, 환자 중 약 76%는 재발을 경험한다는 통계가 있다. 또한 환자는 온 몸에 고름과 심한 가려움증이 발생해 2차 감염에 노출될 확률이 커 삶의 질에도 영향이 크다. 현재까 지는 전신농포성 건선 치료를 위해 국내에서 허가된 치료제가 없어 스테로이드 등의 대증요법이 많 이 이뤄지고 있다. 하지만 고용량 스테로이드를 장기간 사용할 경우 부작용의 우려가 있어 반복되는 심한 증상을 조절하기에 부적절하다는 의견이 많다. 한편 전신농포성 건선 치료에 새롭게 개발된 신약은 ‘스페솔리맙’이다. IL-36의 신호경로 차단제인 스페솔리맙은 2022년도 9월 FDA으로부터 질환의 중대성을 인정받아 2상 임상시험(Effisayil 1 연 구) 데이터만으로 허가를 받았으며, 국내에서도 지난 2021년 10월 식품의약품안전처로부터 희귀의 약품(Orphan Drug Designation, ODD)으로 지정받아 현재 허가 심의 중에 있다. 다만 스페솔리 맙이 희귀의약품으로 지정받았다고 해서 전신농포성 건선이 희귀질환으로 인정받은 것은 아니다. 희 귀의약품 지정과 희귀질환 지정은 아예 별개의 제도로 이루어지기 때문에 전신농포성 건선은 여전 히 희귀질환으로 지정되지 않은 상태인 것이다. 희귀질환으로 지정받아야만 산정특례의 혜택을 받 을 수 있기 때문에 대한건선학회에서는 ‘질병관리청 희귀질환 헬프라인’을 통해 지속적으로 전신농 포성 건선에 대한 희귀질환 지정 신청을 하고 있다. 손발농포성 건선도 산정특례에 해당되지 않는 적응증이다. 이는 손과 발에 발생하는 만성적인 피 부질환으로, 농포 형성과 가려움증 등의 증상이 특징이다. 기존에 존재하는 치료제인 ‘트렘피어’로 손발농포성 건선의 증상을 완화할 수 있다. 다만 트렘피어의 대표적 적응증인 판상 건선에 대해서 는 산정특례가 이루어지지만, 아직 손발농포성 건선에 대해서는 전신농포성 건선과 같은 이유로 산 정특례가 이루어지지 않는다.

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아토피피부염/건선

중앙대학교 약학대학 API 2023-1 Vol.3

2) 산정특례 해당 약제와 현황

IL 억제제의 시장 규모는 꾸준히 상승 중이고, 약제의 적응증을 넓히며 그 쓰임새가 다양해지고 있 다. 특히 아직 특허가 만료되지 않았으며 산정특례에 해당하는 대표적인 건선 약제는 스텔라라, 코 센틱스, 탈츠, 트렘피어, 스카이리치이다.

2011년도에 국내 허가된 얀센의 ‘스텔라라’는 IL 억제제 시장 매출에서 차지하는 비중이 30%이상 으로 가장 크며 건선 뿐 아니라 크론병, 궤양성 대장염 등 광범위한 적응증을 갖는다는 특징이 있다.

2023년도 9월에 미국 특허 만료를 앞두고 있지만 아직 허가를 앞둔 바이오시밀러가 없어 올해도 스 텔라라의 독주가 이어질 것이란 예측이 많다. 스텔라라 45mg을 1회 투여하는데 산정특례(10%)가 적용된 약가는 228,000원이다.

2015년도에 국내 허가된 노바티스의 ‘코센틱스’는 IL 억제제 시장 2위를 차지하고 있으며, IL-17 계열 중 처음으로 강직성 척추염으로 적응증을 넓혔다. 이는 축성 척추관절염에도 쓰일 수 있으며 2017년도에 국내 허가된 같은 IL-17 억제 계열인 탈츠와 비해 시장 매출에서 차지하는 비중이 훨 씬 크다. 코센틱스 300mg을 우노레디펜 제형으로 투여하는데 산정특례(10%)가 적용된 약가는 120,286원이다. 릴리의 ‘탈츠’는 지난 해(2022년) IL 억제제 중 가장 적은 매출인 84억원의 기록을 달성하여 시장 에서 다른 약제에 비해 밀리는 양상을 보인다. 탈츠 80mg을 투여하는데 산정특례(10%)가 적용된 약가는 80,280원이다.

2018년도에 국내 허가된 얀센의 ‘트렘피어’는 IL 억제제 시장 매출 3위를 차지한다. 이는 스텔라라 의 후속 약제로 세상에 나왔으며 건선성 관절염, 손발바닥 농포증에 대한 적응증도 획득하였다. 다만 손발바닥 농포증에 대한 산정특례가 이루어지지 않은 상태이다. 트렘피어 100mg 투여하는 데 산정 특례(10%)가 적용된 약가는 158,885원이다.

2019년도에 국내 허가된 애브비의 ‘스카이리치’는 올해 특허가 만료된 ‘휴미라’의 후속 약제이다.

IL 억제제 시장에서 매출이 4위로 낮은 편이지만 가장 높은 성장률을 기록하여 앞으로의 성장세가 기대된다. 스카이리치 150mg 투여하는데 산정특례(10%)가 적용된 약가는 249,558원이다.

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자가면역질환: 아토피피부염과 건선을 중심으로

아토피피부염/건선

3) 건선 산정특례 기준의 변화 과정

초반 중증 건선의 산정특례 기준에 대한 문제점이 있다는 여러 의견이 있었다.

첫 번째 문제점으로 제기된 것은 산정특례 기준을 달성하기가 너무 어렵다는 것이다. 일반적으로 산 정특례 대상이 된 중증질환의 생물학적 제제 적용 기준은 보험 급여 기준과 크게 다르지 않다. 예를 들어 류마티스 관절염, 강직성 척추염, 궤양성 대장염 등의 자가 면역 질환은 보험 급여가 되는 모든 치료제에 산정특례가 적용되고, 아토피 피부염도 생물학적 제제 사용에 있어 보험 급여 기준과 산정 특례 기준이 동일하다. 하지만 중증 건선은 생물학제제의 보험 급여 기준과 산정특례 기준이 다르 다. 중증 건선 환자의 경우 메토트렉세이트(MTX) 또는 사이클로스포린(CsA) 약물요법이나 광화학 요법 중 1가지 치료법에 실패해도 생물학적제제 보험급여가 인정된다. 하지만 중증 건선 산정특례의 경우, MTX 또는 CsA 약물요법, 부광화학요법(PUVA) 또는 중파장자외선(UVB) 치료법 등 2가지 치 료법 모두 실패 시에만 산정특례 적용이 가능하다. 이렇게 산정특례를 받기 위해 보험급여의 기준보 다 더 어려운 기준을 통과해야 한다면 보험급여로 치료받는 환자의 일부만 산정특례 등록이 가능하 고, 그렇지 못한 환자들은 치료를 포기하거나 최대 60%의 치료비를 부담해야 한다. 다른 자가면역 질환과 달리 중증 건선의 경우에만 산정특례 등록 기준이 엄격한 것은 차별이라는 목소리가 높았다. 두 번째 문제점으로 제기된 것은 산정특례의 재등록 과정이다. 기존의 재등록 과정은 다음과 같은 데, 아래의 세 조건을 모두 만족하여야만 산정특례 재등록이 가능하다.

(1) 생물학적 제제로 치료받은 중증 건선 환자는 특례 적용 기간 만료 1년 이내에 치료를 중단 하고 (2) 다른 전신 치료(메토트렉세이트/사이클로스포린 등 약물요법과 광선치료 등)를 3개월 이 상 받아 (3) 체표면적 5%이상, PASI 점수 5점 이상의 임상소견을 보이는 경우 즉, 재등록 기준을 충족하기 위해선 치료를 중단해야만 하는데 문제는 여기서 발생한다. 중증 건선 은 만성 염증성 면역 질환으로 아직 완치제가 없어 지속적으로 치료해야 하는 질병인데, 산정특례를 받기 위해 치료를 중단해야 한다면 환자를 돕기 위해 마련된 제도가 오히려 환자의 건강을 해치는 셈이 되는 것이다. 더욱이, 산정특례 적용을 받는 중증 건선 환자는 최초 등록 시 이미 기준에 따라 MTX나 CsA 3개월 치료와 광화학요법 3개월을 받은 상태이고, 약제 독성으로 인한 부작용이나 효과 부족으로 생물학적 제제 치료를 시작한 것이다. 따라서 재등록 기준을 맞추기 위해 효과가 있는 치 료를 중단하고 이전에 실패했던 치료로 돌아가는 것은 건선을 악화시킬 뿐이다.

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아토피피부염/건선

중앙대학교 약학대학 API 2023-1 Vol.3

이러한 문제점을 인식하여 2022년도 1월 중증 건선 환자의 산정특례 신규등록의 기준이 완화되었 다. 기존 산정특례 신규등록 기준은 ‘3개월간의 전신 약물 요법(MTX 또는 CsA)과 광선 요법(UVB 또 는 PUVA) 등 두 종류의 전신 치료를 모두 받았음에도 불구하고 중증 판상 건선의 임상소견을 보이 는 경우’였다. 하지만 이는 개정 이후 ‘전신치료(MTX, CsA, 아시트레틴, PUVA, UVB) 중 2가지 이상 을 선택하여 도합 6개월 이상 치료를 받았음에도 중증 판상 건선의 임상 소견을 보이는 경우’로 기 준이 완화되었다. 또한 2가지 이상의 치료 방법 모두 부작용으로 치료를 중단한 경우는 6개월 미충 족 시에도 등록이 가능하게 되었다. 이렇게 신규등록 기준이 완화되며 급여와 산정특례의 기준이 동 일해졌고, 특히 광선치료가 필수가 아닌 선택이 되며 환자의 일상 부담을 덜게 되었다. 광선치료는 주 2회 병원을 방문해 총 24회나 치료를 받아야 한다. 또한 동네 병원에서 광선 치료를 받지 못해 먼 곳의 큰 병원에 가야 하는 경우가 많고, 잦은 치료로 환자들의 생업이나 학업에 지장을 줄 수밖에 없 다. 따라서 광선치료를 필수가 아닌 선택으로 둔 것은 환자들의 삶의 질을 향상시켰다고 할 수 있다. 신규 등록뿐 아니라 산정특례 재등록 기준도 완화되었다. 기존 재등록 기준의 문제점은 생물학적 제 제 치료를 중단해야 하는 것인데, 개정된 기준에서는 생물학적 제제의 치료 중단 없이 전문의의 판 단으로 재등록이 가능하도록 바뀌었다. 이로써 중증 건선도 다른 만성 염증성 면역질환들과 같이 임 상 진단으로 재등록이 가능하게 되었다. 하지만 여전히 남은 과제가 존재한다. 중증의 기준(PASI 10, BSA 10%)을 넘어서는 초중증의 환 자의 경우, 필요한 치료를 즉시 받을 수 있도록 하는 등 추가적으로 개정해야 할 부분이 남아있는 것 이다. 초중증 환자의 경우, 6개월 전신 치료 후 중증도 확인에 따라 산정특례를 적용할 것이 아니라, 의료진의 의학적 판단 등에 따라 즉각적으로 산정특례를 적용해야 더 효율적인 치료가 될 것이라는 게 전문가의 의견이다.

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자가면역질환: 아토피피부염과 건선을 중심으로

아토피피부염/건선

다른 나라의 산정특례제도

해외에서도 한국의 산정특례제도와 유사하게 본인 부담금의 비율을 낮춰 환자의 치료 접근성을 보 장하는 제도가 시행 중인데, 이를 일본, 대만, 프랑스를 중심으로 살펴보고자 한다.

1) 일본

일본의 경우 ‘특정 질환 치료 연구 사업’으로 실시되던 예산을 ‘난병 의료비 조성제도’로 법정화하 였으며 지정 난병 환자(306개 질환)에게 의료비 지원을 차등 지급하고 있다. 일본에서는 난병을 (1) 원인이 불명확하고 치료 방침이 없으며 후유증을 남길 우려가 있는 질병, (2) 경과가 만성이어서 단 순히 경제적인 문제뿐만 아니라 사회적 부담이 큰 질환으로 정의하고 있다. 난병 의료비 지급의 대상은 지정 난병 환자 중 중증자이며 대상 질병의 월별 의료비 총액이 33,300 엔을 넘는 달이 연간 3개월 이상인 경우에 해당이 된다. 일본은 의료비 중 70%는 의료보험이, 나머지 30%는 환자가 부담하는데, 난병 의료비 지급의 대 상자가 되면 본인 부담률이 30%에서 20%로 완화되어 환자의 경제적 부담을 덜어주고 있다. 이러 한 의료비 지원 사업 외에도 난병 대책 사업의 일환으로 의료시설, 주택 생활 지원 사업 등이 지원 되고 있다. 일본의 난병과 우리나라의 희귀난치성 질환 중 산정특례 대상의 질환을 비교해 보면 일본의 306개 의 질환 중 105개가 우리나라의 산정특례 대상과 일치하는 것을 확인할 수 있다.

2) 대만

대만의 경우 외래, 의약품, 재활 및 중의학, 입원에 따라 진료비 본인 부담금이 다르며 중대상병에 대해서 한국의 산정특례와 유사하게 본인 부담금을 면제해 주고 있다. 중대상병에 대한 본인 부담금 면제의 대상이 되기 위해서는 보험자가 계약된 병원이나 의원의 의사의 진단으로 인증서를 신청하 면 의료비의 본인 부담이 면제된다. 중대상병으로는 총 30개가 지정되어 있으며, 이 중 심장 및 뇌혈관 질환과 관련된 상병은 급성 뇌 혈관 질병(급성 발작 후 1개월 이내), 심장, 폐, 위장, 신장, 신경, 골격계통 등의 선천성기형 또는 염 색체 이상, 심장 이식수술 후의 추적 치료 등이 있다. 해당하는 인증서의 유효기간은 상병 별로 각기 다르며 일반적으로 3년에 해당한다.

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중앙대학교 약학대학 API 2023-1 Vol.3

아토피피부염/건선 3) 프랑스

프랑스에서는 ‘장기 또는 중대 상병(afection de longue durée, ALD)’으로 선정된 질환의 경우 진료비 본인 부담금이 면제된다. ALD는 프랑스의 고등 보건국에서 고위험, 고비용, 장기 질환을 대 상으로 선정된다. 본인 부담금 면제 혜택을 받기 위해서는 의사가 ALD 상병에 해당되는지를 판단한 후, 지역 보건국 이나 질병금고에 의뢰하여 본인 부담금 면제가 이루어진다. ALD에 해당하는 상병은 일상생활에 장 애를 일으키는 뇌혈관 장애, 골수기능부전, 말초동맥질환 등 총 30개가 존재하며, 이 목록은 매년 정 부에 의해 검토되고 있다. 또한 ALD 인증서의 유효기간은 최대 5년이며 의사, 보건당국의 평가로 인 한 인증서 갱신을 통해 해당 질환에 대한 본인 부담금이 면제된다. [표66] 한국, 일본, 대만의 본인부담률 완화 제도 비교 본인부담률 대상

한국

5~10%

중증질환자, 희귀질환자, 중증난치질환자, 중증 치매환자, 결핵환자 30일 - 뇌질환, 심장질 환 환자의 수술

특례 인정 기간

일본

대만

프랑스

중증 난병 환자, 고액 진료비 지불자

중대 상병 질환자

장기 또는 중대 상병 (afection de longue durée, ALD)

20%

6개월 - 난치성 간염 중 60일 - V810 중증 치 전격성 간염 및 중증 매 환자 급성췌장염 및 중증 다 발 삼출성홍반(급성) 1년 - 중증화상, 잠복 결핵 1년 - 일반적 5년 - 암 환자, 희귀질 환자, 중증 난치질환, V800 중증 치매 환자

0%

3년 - 일반적

0%

2년 - 관리 시 큰 변화 가 가능한 경우

영구적 - 심장 이식수술 후의 추적치료, 심장 이 5년 - 일반적 식 합병증의 경우

이처럼 한국의 산정특례와 유사한 제도들을 일본, 대만, 프랑스를 중심으로 조사해 보았을 때, 몇가 지 특징을 발견할 수 있었다. 네 국가 모두 장기간의 치료가 요구되고 진료비가 큰 상병을 대상으로 혜택을 제공하고 있었으며 일정 기간을 두고 재등록을 필요로 한다는 공통점이 있었지만 국가별로 완화되는 본인 부담금의 비율은 상이하였다. 해당 제도들은 모두 국가의 지원을 통해 경제적 부담을 줄여 환자 접근성을 넓혀주기 위해 시행되 었다. 네 국가 모두 각 나라별 실정에 맞춰 제도들을 지속적으로 발전시킨다면 환자의 치료 접근성 이 조금 더 보장될 것이라고 생각한다.

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자가면역질환: 아토피피부염과 건선을 중심으로

아토피피부염/건선

사용량-약가 연동제도 사용량-약가 연동제도란?

사용량-약가 연동제도는 건강보험공단(이하 공단)과 제약사 간 협상을 통해 약제의 사용량 증가에 따라 약가를 조정하는 방식으로 건강보험 재정에 대한 불확실성을 공단과 제약사가 분담하기 위해 도입되었다. 약제의 청구 금액이 협상 시 공단과 제약사가 합의했던 예상 청구 금액의 일정 수준을 초과하거나, 전년도 청구 금액의 일정 수준을 초과할 경우, 협상을 통해 약가를 조정한다. 국내 사용 량 약가 연동제도는 다음과 같이 가, 나, 다의 세 가지 유형으로 운영된다. [표67] 사용량-약가 연동제도의 유형 유형 가

예상 청구 금액 이 있는 동일제품군 의 청구 금액이 해당 약제의 예상 청구 금액보다 30% 이상 증가한 경우 1

2

다음 두 경우 중 하나에 해당하는 경우

유형 나

유형 다

1) 유형 가 협상에 따라 상한금액이 조정된 동일제품군의 청구액이 전년도 청구액보다 60% 이상 증가하였거나, 또는 10% 이상 증가하고 그 증가액이 50억 이상인 경우 2) 유형 가 협상 없이, 최초 등재일 로부터 4년이 지난 동일제품군의 청구액이 전년도 청구액보다 60% 이상 증가하였거나, 또는 10% 이상 증가하고 그 증가액이 50억 원 이상인 경우 3

유형 가 또는 유형 나에 해당하지 않는 동일제품군의 청구액이 전년도 청구액보다 60% 이상 증가하였거나, 또는 10% 이상 증가하고 그 증가액이 50억 원 이상인 경우

위의 유형별 분석 대상 기간은 다음과 같다. [표68] 사용량-약가 연동제도의 유형별 분석대상기간 유형 가 유형 나 유형 다

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등재일로부터 매 1년이 되는 시점까지의 기간 (최대 3년)

1) 유형 가 협상에 따라 동일제품군의 상한 금액이 조정된 경우, 그 조정된 날로부터 매 1년이 되는 시점까지의 기간

2) 등재일로부터 4년이 지난 동일제품군의 경우, 종전 유형 가 분석 대상 기간 종료일의 다음 날부터 매 1년이 되는 시점까지의 기간 매년 1월 1일부터 12월 31일까지의 기간

1. 공단과의 협상(신약약가협상, 예상청구금액 협상, 약가 인상 조정 협상, 사용범위 확대 협상)으로 합의된 금액 2. 약제급여목록표 상의 업체명, 성분, 제형, 투여경로가 모두 동일한 제품. 다만, 제품 간의 효능 및 효과, 급여 기준 등이 명백히 달라 동일제품군으 로 분석하는 것이 타당하지 않다고 판단되는 약제는 개별품목으로 동일제품군을 분류할 수 있음.

3. 동일제품군 중 최초로 등재된 제품의 등재 일자

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이와 같은 분석 대상 기간을 바탕으로 공단은 약제의 청구 금액을 계산한다. 이때 청구 금액은 1차 분석 시점, 2차 분석 시점으로 나뉘어 구해진다. 1차 분석 시점은 분석 대상 기간 종료일로부터 3개 월 후이며, 2차 분석 시점은 분석 대상 기간 종료일로부터 5개월 후이다. 만약 1차 분석 결과와 2차 분석 결과가 다른 경우에는 2차 분석 결과를 기준으로 협상이 진행된다. 공단은 매 분기 시작 전월에 분석 대상을 분기별로 공단 홈페이지에 공개하고 있으며, 이는 사용량약가 연동제도의 투명성과 수용성 확보를 위함이다. 이때 주의할 점은 분석 대상 약제와 협상 대상 약제를 구분하여야 한다는 것이다. 홈페이지에 공개된 것은 분석 대상 약제로써, 공단의 분석 결과 협상 대상 기준에 해당한다면 사용량-약가 연동협상의 대상 약제가 된다. 이때 재정 영향이 미미한 약제의 경우 협상으로 인한 행정비용 소요, 약제의 안정적인 공급 등을 고 려하여 사용량-약가 연동협상 대상에서 제외한다. 구체적인 제외 대상은 아래와 같이『사용량-약가 연동협상 세부 운영 지침』제6조에 따라 명시한다. 제6조(협상대상 제외약제) ① 보건복지부장관이 사용량 협상 대상에서 제외 하여 협상을 명하지 않는 동일제품군 또는 품 목은 다음 각 호와 같다.

1. 연간 청구액의 합계가 20억 원 미만인 동일제품군 2. 상한금액이 다음 각 목의 구분에 따른 요건을 충족하는 품목 가. 1회용 점안제를 제외한 품목의 경우:「약제 급여 목록 및 급여 상한금액표」제3조에 따른 주성분코드가 동일한 품목들의 상한금액 산술평균가의 100분의 90 미만일 것 나. 1회용 점안제의 경우: 단위당 주성분함량이 동일한 1회용 점안제들의 상한금액 산술평균 가의 100분의 90 미만일 것 3. 저가의약품 4. 퇴장방지의약품 5. 방사성의약품 중 Fludeoxyglucose F18 injection 6. 사전인하약제의 사전인하율이 제9조의 협상참고가격에 의하여 산출 된 인하율보다 큰 품목 7. 자진인하신청에 의한 인하약제의 인하율이 제9조의 협상참고가격에 의하여 산출된 인하율 보다 큰 품목 8. 약제의 결정 및 조정기준 제8조제2항제8호 단서에 따라 상한금액을 조정하지 아니하는 경우 ② 제1항의 산술평균가의 100분의 90 미만인 품목, 저가의약품, 퇴장방지 의약품의 기준 일자 는 청구액 분석대상기간 종료일의 다음 날로 한다. ③ 제1항제6호 또는 7호에 따라 협상대상에서 제외되는 약제는 사전인하 또는 자진인하 시점으 로부터 1년간의 기간이 분석대상기간에 포함되는 경우 1회에 한해 적용한다.

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아토피피부염/건선

사용량-약가 연동제도에서 사용되는 협상 참고 가격의 산식은 아래와 같다. 이때 상한 금액은 분석 대상 기간 종료일 당시 약제급여목록표의 상한 금액으로 한다. [표69] 사용량-약가 연동제도 유형별 협상 참고 가격의 산식 유형 가

0.9×(상한금액)+(1-0.9)×{상한금액×(예상청구 금액/분석대상기간 동일제품군 청구 액)}

유형 나, 유형 다

0.85×(상한금액)+(1-0.85)×{상한금액×(분석대상 기간 전년도 동일제품군 청구액/분 석대상기간 동일제품군 청구액)}

유형 가의 계수가 0.9이기 때문에 10%까지, 유형 나와 다는 계수가 0.85이기 때문에 최대 15%까 지 인하할 수 있다. 하지만 현재 우리나라의 고시 규정상 최대 인하율이 10%이기 때문에 참고 산식 인하율이 15%라고 하더라도 사실상 인하율은 10%라고 보아야 한다. 또한 규정상 가능한 최대 인 하율이 10%인 것으로, 그동안 사용량-약가 연동 제도를 통한 실제 인하율은 4~6% 정도에 머물러 있는 상황이다. 이러한 사용량-약가 연동제도의 실정과 더불어 건강보험 재정 내에서 약품비의 절대적 금액이 증가 하는 추세에 따라, 최근 공단에서는 사용량-약가 연동제도를 개선하는 방안에 관해 연구 중이다. 이 는 사용량-약가 연동제도의 도입이 국내 건강보험 재정 절감에 긍정적으로 작용하였기 때문에, 효율 적인 약품비 관리라는 취지에 맞게 제도를 더욱 발전시키려는 목적으로 해석할 수 있다. 공단의 연 구팀은 선정 기준 및 제외 기준 개정, 산식 차등화, 최대 인하율 상향 등의 방안을 논의 중이며, 개선 안 마련을 올해 말로 마무리한 후 내년부터 시행시키는 것으로 계획하고 있다.

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아토피와 사용량-약가 연동제도

앞서 '아토피피부염 급여'(62p)에서 살펴본 것처럼 아토피피부염 치료제 중 사용량-약가 연동제도 의 대상이 된 약제는 올루미언트와 린버크이다. [표70] 올루미언트와 린버크의 사용량-약가 연동제도 적용에 따른 약가 변화 조정 전

조정 후

올루미언트정 2mg

14,628

13,758

올루미언트정 4mg

21,942

20,636

린버크서방정 15mg

20,010

19,831

올루미언트는 사용량-약가 연동제도의 유형 ‘가’로 분류되어 2020년, 2022년 1분기 모니터링 대상 의약품으로 선정되었으며, 2022년 6월 1일부터 협상 결과가 적용되었다. 유형 ‘가’는 앞서 언급되었 듯이 예상 청구 금액이 있는 동일제품군의 청구액이 해당 약제의 예상 청구 금액보다 30% 이상 증 가한 경우로 공단과 제약사 간 약가 협상을 통해 상한금액을 낮춘 것이다. 올루미언트정2mg과 올 루미언트정4mg은 각각 1만 4628원에서 1만 3758원, 2만 1942원에서 2만 636원으로 약 5.9%의 약가 인하가 이루어졌다. 린버크서방정15mg 또한 유형 ‘가’의 대상이 되었다. 이에 따라 2023년 6월 1일 이후로 2만 10원에 서 1만 9831원으로, 상한 금액이 0.9%정도 인하되었다.

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건선과 사용량-약가 연동제도

건선 치료제의 사용량-약가 연동제도 사례에 대해 알아보자. 앞서 '건선 급여'(149p)에서 살펴본 것 처럼 건선의 다섯 가지 치료제 모두 사용량-약가 연동제도를 통해 가격이 조정되었다. 첫 번째로 가장 먼저 출시된 IL-12/23 억제제인 스텔라라(Stelara, Ustekinumab)의 사용량 약가 연동제도에 따른 약가 인하에 대해 알아보자. 2011년 6월 21일 성인 판상 건선을 적응증으로 첫 허 가를 받은 스텔라라는 2012년 중증 판상 건선 성인 환자에 대해 급여를 인정받았다. 이후 스텔라라 는 당초 예상보다 시장에서의 실제 판매량이 증가하게 되면서 2014년 사용량-약가 연동제도에 따라 약제비를 낮추게 되었다. 한국 얀센(Janssen)은 2014년 4월 1일부터 스텔라라프리필드주 45mg 의 상한 금액을 기존 2,655,000원에서 4.5% 인하된 2,535,525원으로 공급하게 되었다. 이는 첫 번 째 사용량-약가 연동협상으로 유형 ‘가’에 해당한다. 이후에는 유형 ‘가’에 의해 인하됐거나 유형 ‘가’ 협상을 하지 않고 4년이 지난 동일 제품군의 청구액이 전년도보다 60% 이상 증가했거나, 10% 이상 증가했고 그 규모가 50억원 이상인 경우 유형 ‘나’ 대상으로 약가 협상을 벌여 가격 인하가 이루어 졌다. 2021년 1월부터는 스텔라라정맥주사가 2,482,374원에서 2,457,550원으로 1.0%, 스텔라라 프리필드주가 2,470,260원에서 2,457,550원으로 0.51% 가량 각각 삭감되었다. 이후 최종적으로 2022년 11월 1일에 시행된 협상 결과는 다음 [표71]와 같다. [표71]의 인하된 약가를 보면 스텔라라 프리필드주 45mg/0.5mL 함량은 4.4% 인하되고, 90mg/1mL 함량은 0.2% 인하된 것을 볼 수 있 다. 이러한 약가 인하 이후, 얀센의 매출은 2022년 4분기 124억 원에서 2023년 1분기 111억 원으 로 감소하였다. 즉, 2022년 말 사용량 약가 연동 협상에 따라 인하된 약가의 결과로 해석할 수 있다. [표71] 2022년 11월 1일에 시행된 스텔라라 사용량-약가 연동협상 결과 제품명

조정 전

조정 후

스텔라라프리필드주 45mg/0.5mL

2,384,759

2,280,000

스텔라라프리필드주 90mg/1mL

2,361,985

2,357,260

스텔라라피하주사 45mg/0.5mL

스텔라라정맥주사 0.13g/26mL

2,384,759

2,362,970

2,280,000

2,362,970

다음으로 IL-17A 억제제인 코센틱스(Cosentyx, Secukinumab), 탈츠(Taltz, Ixekizumab)는 2021년 3월 5일자로 유형 ‘가’에 해당되어 사용량-약가 연동협상이 이루어졌다. 협상 이후 코센틱스 와 탈츠의 가격 변화는 다음 [표72]와 같다.

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[표72] 2021년 3월 5일에 시행된 코센틱스와 탈츠의 사용량-약가 연동협상 결과 제품명

조정 전

조정 후

탈츠프리필드시린지주 80mg/1mL

831,860

802,800

코센틱스주사 0.15g/1병

682,938

633,084

탈츠오토인젝터주 80mg/1mL

코센틱스센소레디펜 0.15g/1mL

코센틱스프리필드시린지 0.15g/1mL

831,860

682,938

682,938

802,800

633,084

633,084

한국 노바티스(Novatis)의 코센틱스 주사와 코센틱스 센소레디펜, 코센틱스 프리필드시린지는 현 가격인 682,938원에서 633,084원으로 각각 7.3%씩 떨어졌다. 한국 릴리(Lilly)의 탈츠 프리필드 시린지주와 탈츠 오토인젝터주도 831,860원에서 802,800원으로 각각 3.5%씩 인하되었다. 실제로 탈츠와 코센틱스는 이전 해에 높은 성장률을 보였다. 아이큐비아 기준으로 지난해 탈츠는 49억 원의 실적을 올려 전년보다 145% 성장했고, 코센틱스는 198억 원으로 전년 대비 62% 늘었다. 다음으로 IL-23 억제제인 트렘피어(Tremfya, Guselkimab)는 2021년 5월 1일 유형‘가’에 의해 1,663,720원에서 1,588,853원으로 4.5% 하향 조정되었다. 다른 IL-23 억제제인 스카이리치(Skyrizi, Risankizumab)는 2023년 3월 1일부터 사용량 약가 연동협상에 의해 가격이 인하되었다. 이 는 ‘가’ 유형으로, 사용량-약가 연동협상에 따른 첫 상한금액 인하다. 스카이리치의 2021년 연간 재 정소요액은 59억 원으로 예상됐고 보험 상한가가 관당 124만 7,790원에 책정됐다. 아이큐비아에 따르면 스카이리치는 급여 첫 해 판매액 15억 원에 그쳤으나 2021년에는 84억 원으로 실적이 껑충 뛰어올랐다. 이처럼 예상 청구액을 초과하면서 공단과 사용량-약가 연동협상을 거쳐 상한금액 조정 에 나선 것으로 풀이된다.

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아토피피부염/건선

다른 나라의 사용량-약가 연동 유사 제도

해외에서도 국내 사용량-약가 연동제도와 유사하게 약가의 사후관리를 위해 사용량이 증가함에 따라 약가를 조정하는 제도가 시행 중이다. 이를 일본, 대만, 프랑스를 중심으로 살펴보고자 한다.

1) 일본 : 시장 확대에 따른 약가 인하 제도

일본의 시장 확대에 따른 약가 인하 제도에 의하면 연간 판매액이 큰 품목은 시장 규모가 일정 규 모 이상으로 확대되면 약가의 추가 인하가 검토된다. 약가 분석 대상은 다음과 같다.

1) 효능 추가 등으로 시장이 크게 확대될 것으로 파악되는 의약품 이거나, 2) 등재 시 2년차 예상 판매액이 100억 엔(원가계산방식 의약품) 혹은 150억 엔(유사약효 산정 방식 의약품) 이상인 의약품 이때 분석 주기는 2년에 1회로 이루어진다. 우리나라에서 분기별로 공단에서 사용량-약가 연동협 상의 분석 대상에 대해 공지하는 것과 비교하여 보면, 국내 분석 주기가 훨씬 짧은 것을 확인할 수 있다. 위와 같은 대상에 선정되어 분석된 의약품 중 아래 조건을 만족하는 경우 시장 확대에 따른 약가 인하의 대상이 된다.

1) 연간 판매액이 150억 엔을 초과하면서 예상판매액의 2배 이상에 도달한 의약품 이거나, 2) 연간 판매액이 100억 엔을 초과하면서 예상판매액의 10배 이상에 도달한 의약품 이러한 약가 인하 정책에 따르면 현행 약가의 25%까지 약가 인하할 수 있다. 더불어 최근 연간 매 출이 매우 커 보험 재정에 큰 영향을 미치는 의약품의 경우에는 일정한 기준에 부합할 때 최대 50% 까지 약가를 인하할 수 있도록 하였다. 최대 인하율이 10% 정도인 우리나라와 비교하였을 때, 일본 에서의 약가 인하율은 2.5~5배가량 높은 상황으로 볼 수 있다.

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아토피피부염/건선

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2) 대만 : 사용량-약가 연동제도

대만의 사용량-약가 연동제도는 기존에 등재된 의약품뿐만 아니라 신약이 등재되는 시점에서도 제 약사와 협의를 통해 체결될 수 있다는 점에서 우리나라의 사용량-약가 연동제도와 차이가 있다. 이에 따라 분석 대상은 아래와 같다.

1) 신약의 경우, 등재 후 5년 안에 연간 청구액이 2억 NTD를 초과할 것으로 예상될 때 2) 기존 등재된 의약품의 경우, 보험급여 범위 확장 후 5년 안에 연간 청구액이 1억 NTD를 초과 할 것으로 예상될 때

대만의 사용량-약가 연동제도의 유형은 두 가지로, 리베이트 유형과 가격 인하 유형이 있다. 리베이 트 유형은 연간 청구액이 사전에 설정된 연간 최대 청구액을 초과할 때, 제약회사가 협상을 통해 초 과 판매액의 일부를 보험자에게 상환하는 제도이다. 이는 우리나라의 사용량-약가 연동 협상 세부 운영 지침의 제12조에 명시된 환급계약과 유사한 제도로 이해할 수 있다. 다른 유형인 가격 인하 제 도 역시 리베이트 제도와 같이 연간 청구액이 연간 최대 청구액을 초과하는 경우 협상을 통해 약가 를 인하는 방식이다. 약가 인하의 상한선이 정해져 있는 우리나라와 일본과 달리, 대만에서는 약가 인하의 상한선이 정해지지 않는 것이 큰 특징이다.

3) 프랑스 : 재정분담유형의 위험분담계약 중 사용량-약가 연동제

국내 위험분담제와 마찬가지로 프랑스에서도 신약의 등재 시 정부와 제약사 간에 위험분담계약을 체결한다. 프랑스의 위험분담계약은 크게 재정 분담과 성과 분담으로 나뉘며, 재정 분담 유형은 다시 사용량-약가 연동제, 투약 비용-약가 연동제, 총액 제한형, 급여 범위 제한의 네 가지 유형으로 분류 된다. 즉, 프랑스의 사용량-약가 연동제는 위험분담계약의 한 가지 방식으로 이해할 수 있다. 이러한 프랑스의 사용량-약가 연동제는 제품별 협약과 제약사별 협약, 이렇게 두 유형으로 나뉘어 운영된다. 앞에서 본 사용량-약가 연동제도 모두가 약제별로 이루어졌던 것과 비교하면 프랑스에서 는 제약사별 사용량-약가 연동제라는 새로운 유형이 시행 중인 것이다. 제품별 사용량-약가 연동제에 따르면 연간 판매량이 약가 협상 시 합의한 예상 청구량을 초과할 경 우, 일정한 산식을 통해 약가가 조정된다. 또한 제약사는 예상 청구액과 실제 연간 판매량의 차이만 큼에 해당하는 비용도 환급해야 한다.

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자가면역질환: 아토피피부염과 건선을 중심으로

아토피피부염/건선

제약사별 사용량-약가 연동제는 제약사의 연간 매출액을 관리하고자 하는 목적에 따라 도입되었 다. 이 제도 아래에서 제약사는 연간 매출액이 합의된 기준 매출액을 초과할 경우 매출액의 일정 부 분을 환수하여야 한다. 이때 제약사별 협약에 포함된 제품에 대해서는 약가 역시도 조정 가능하다. 이처럼 한국을 포함하여 많은 나라들이 약품비 증가에 대한 적절한 해결 방안을 고민하고, 각 나라 의 의료 제도에 맞는 다양한 접근을 하고 있는 것을 알 수 있다. 앞서 언급하였던 것처럼 국내에서 사 용량-약가 연동제도를 개선할 방안에 관한 연구가 진행 중이다. 위의 다른 나라의 사용량-약가 연동 제도들을 살펴보면, 눈에 띄는 부분 중 하나는 최대 인하율이 없거나 국내의 고시상 최대 인하율인 10%보다 훨씬 큰 수치라는 점이다. 공단에서 연구 중인 개선안에 최대 인하율 상향 등의 방안이 논 의된 만큼, 이러한 외국의 여러 사례가 좋은 참고가 되어 국내의 사용량-약가 연동제도가 더욱 실효 성이 높은 방향으로 나아갈 수 있기를 바란다.

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아토피피부염/건선

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자가면역질환: 아토피피부염과 건선을 중심으로

참고문헌

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240

APINSIGHT

자가면역치료제 동향

05

5.1 서론

245p

5.3 결론

268p

5.2 제약사별 자가면역치료제 개발동향

이병주 lbbjjj99@gmail.com

이주원 world1105@gmail.com 김예리 lynnn5204@gmail.com 박세웅 tpdndtp@gmail.com

손예인 yein200338@gmail.com 이준혁 jhk7949@gmail.com

246p

APINSIGHT

5.2 제약회사별 치료제 개발동향

새로운 치료제 기전의 개척자, 화이자

246p

신약 개발과 합병으로 위기에 대처하는, 애브비

253p

선택과 집중의 달인, 사노피

빅파마로서의 도약, 일라이 릴리

혁신적 신약개발의 선두주자, 노바티스

끊임없는 자가면역질환 파이프라인의 소유자, 얀센

249p 256p 259p 263p

자가면역질환: 아토피피부염과 건선을 중심으로

동향

서론

20년 전, 항 TNF 생물학적 제제의 등장으로 자가면역질환 치료법의 패러다임이 변화되었다. 이전에는 NSAIDs(Nonsteroidal Anti-Inflammatory drugs), 스테로이드, DMARDs(DiseaseModifying Antirheumatic drugs)를 통해 통증과 증상을 완화하는 것이 자가면역질환 치료의 주 목적이었다. 하지만 면역체계에서 TNF의 기전이 밝혀짐과 동시에 단일클론항체와 같은 재조합 단 백질 치료가 가능하게 되면서 TNF를 표적으로 하는 선택적 단백질 치료법이 등장하였다. 이러한 표 적 면역 치료법은 환자들에게 더 효과적이고 안전한 치료 옵션을 제공하면서 면역 질환 치료의 판 도를 바꾸어 놓았다. 자가면역질환 치료제 시장은 매해 지속적으로 성장하는 중이다. 글로벌 시장조사업체 리서치앤드 마켓(Research And Market)에 따르면, 세계 자가면역질환 치료제 시장은 2017년 1,090억 달러 였으며, 2025년에는 1,530억 달러까지 성장할 것으로 전망되고 있다. 또한 역대 매출 1위인 휴미라 와 같이 다양한 적응증에 활용되어 큰 매출을 가져온 블록버스터 치료제가 다수 존재한다. 이에 많 은 제약회사들은 제2의 휴미라와 같은 다음 블록버스터 자가면역치료제를 만들기 위해 각 사의 파 이프라인을 발전시키고 있다.

245

동향

중앙대학교 약학대학 API 2023-1 Vol.3

제약회사별 자가면역치료제 개발동향 새로운 치료제 기전의 개척자, 화이자

[표73] 화이자의 파이프라인(23.08.01 기준) 성분명 (제품명)

물질

기전

목표 적응증

개발단계

중등증, 중증의 궤양성 대장염

허가

호산구성 식도염 Estrasimod

소분자

S1P 억제제

원형탈모증 크론병

2상

아토피피부염

Ritlecitinib (LITFULO)

소분자

백반

3상

궤양성 대장염

2상

크론병

2상

특발성 혈소판 감소성 자반증

2상

루푸스

1상

IFN Beta 1, fibroblast 억제제

류마티스 관절염

2상

피부근염, 다발성근염

3상

항 IL-4/ IL-13/ TSLP

아토피피부염, 건선

2상

아토피피부염

1상

아토피피부염

1상

JAK3/TEC 억제제

PF-06835375

생물학적 제제

항 CXCR5

Dekavil

단백질

IL-10 억제제

PF-06823859

항체

PF-07038124

소분자

PF-07275315

생물학적 제제

PF-07264660

생물학적 제제

국소 PDE4 억제제

항 IL-4/ IL-13/ IL33

246

자가면역질환: 아토피피부염과 건선을 중심으로

동향

1) 화이자의 과거

화이자(Pfizer)는 자가면역질환 영역에서 종양괴사인자 알파(Tumor necrosis factor-alpha, TNF-α) 억제제인 엔브렐(Enbrel, Etanercept)과 야누스 인산화효소(Janus kinase, JAK) 억제제 인 젤잔즈(Xeljanz,Tofacitinib)를 주요 의약품으로 제시하고 있으며 그 이유는 다음과 같다. 류마티스관절염 치료제로 승인받은 첫 생물학적 제제이자 최초의 TNF-α 억제제인 엔브렐은 2022 년 기준 누적 매출 3위에 달할 정도로 자가면역질환 치료에 활발히 사용되고 있다. 현재 엔브렐은 2012년 10월에 특허가 만료되어 많은 바이오시밀러가 개발되어 있는 상태이다. 젤잔즈는 자가면 역질환 치료의 새로운 패러다임을 제시하는 최초의 JAK 억제제로서 화이자에서 처음으로 개발되 어 2012년에 FDA에 허가를 받았다. 앞서 언급되었듯이 JAK 억제제는 심혈관 부작용이 발견되었지 만, 지속적인 임상시험을 통해 임상적 유효성을 확인받고 있으며, 실제로 최근 한국에서 보험급여가 시행된 시빈코(Cibinqo, Abrocitinib)를 포함한 다른 JAK 억제제들의 경우 개발과 허가가 활발히 이루어지고 있다. 이들은 앞다투어 다양한 자가면역질환으로 적응증 확대를 시도하고 있는 중이다.

2) 화이자의 현재와 미래

화이자에서는 면역반응에 관여하는 다양한 인터루킨(Interleukin, IL)을 대상으로 하거나, JAK를 억제하는 기존 치료제에서 더 나아가 다양한 기전의 치료제를 개발하고 있다. 또한 이러한 기전의 치 료제들은 자가면역질환의 특성상 한가지 목표 적응증에 국한되지 않고 여러 목표 적응증을 대상으 로 임상을 확대하려는 양상을 보이고 있다. 화이자에서 개발 중인 새로운 기전의 치료제는 다음과 같다. 첫 번째 새로운 기전의 치료제는 JAK와 TEC(Tyrosine kinase expressed in hepatocellular carcinoma)을 동시에 억제하는 기전의 리트풀로(LITFULO)이다. 리트풀로는 현재 FDA에서 청소 년, 성인의 원형탈모증 치료제로 허가를 받았으며 크론병과 궤양성 대장염으로 목표 적응증 확장을 도모하고 있다. 새로운 기전의 두 번째 치료제인 Sphingosine 1 Phosphate(S1P) 억제제는 G-protein을 통해 세포의 분화를 촉진하는 Sphingosine 1 Kinase를 억제해 림프구의 이동과 림프절로 이동하는 수 지상 세포를 조절하여 면역반응을 조절한다. 현재 궤양성 대장염에 허가를 받았으며 다른 목표 적응 증으로의 확대를 위해 임상이 활발히 진행 중이다. 세 번째 치료제인 항 CXCR5(C-X-C chemokine receptor type 5)는 루푸스 환자에서 많이 발현 되고, 질병 활동과 관련이 있는 CXCL13(C-X-C Motif Chemokine Ligand 13)의 수용체인 CXCR5 를 억제하여 면역반응을 조절한다. 항CXCR5의 경우도 위의 두 경우와 동일하게 루푸스와 혈소판 감 소성 자반증에 목표 적응증을 확대하려고 노력하고 있다.

247

동향

중앙대학교 약학대학 API 2023-1 Vol.3

[그림67] S1P 억제제의 기전(좌) / 항 CXCR5의 기전(우)

더 효과적인 자가면역질환 치료제의 개발을 위해 화이자는 자사의 개발뿐만 아니라 다른 기업들과 의 협력을 통해 발전해 나가고 있다. ‘BioRap’은 자가면역을 조절하는 조절 T세포의 발달을 촉진하 는 항체를 개발한 회사이며 이 항체를 바탕으로 이전과는 다른 새로운 치료법을 개발하려 하고 있다. 또 다른 협력 기업인 ‘23 and Me’는 2014년부터 화이자와 협력해 왔으며, 유전적인 관점에서 루 푸스와 크론병을 포함한 자가면역질환 치료제를 개발하기 위해 연구를 진행 중이다. 최근 화이자는 ‘23 and Me’의 800,000명 이상의 유전자형 인구 분석에 접근할 수 있는 계약을 체결함으로써 화이 자에게 유전적 특성과 질병 사이의 관계를 확인할 수 있는 기회가 생겨 또 다른 유형, 기전의 치료제 가 만들어질 것으로 기대를 모으고 있다. 추가적으로 화이자는 Roivant Sciences와 손을 잡고 Priovant Therapeutics라는 자가면역질환 치료제 개발 전문 회사를 설립하였다. Priovant Therapeutics는 화이자로부터 TYK2 및 JAK1 억 제제인 브레포시티닙(brepocitinib)과 TYK2 억제제인 로프사시티닙(ropsacitinib)의 라이선스를 받아 여러 중증 자가면역질환에 대한 치료제로 개발할 계획을 발표하였다. 이처럼 화이자는 자가면역질환 치료제의 개발을 위해 지원과 협력을 활발히 하고 있으며 앞으로 어 떠한 치료제를 개발해 낼지 기대가 된다.

248

자가면역질환: 아토피피부염과 건선을 중심으로

동향

선택과 집중의 달인, 사노피

[표74] 사노피의 자가면역질환 치료제 파이프라인(2023.07.28 기준) 성분명 물질 기전 목표 적응증 (제품명)

개발단계

아토피피부염

비용종증을 동반한 만성 부비동염 호산구성식도염 Dupixent (Dupilumab)

항체

항-IL-4/IL-13 항체

허가

결절 양진 수포성 유전포창 만성폐쇄성폐질환

3상

원인 미상의 만성 가려움증

Itepekimab

항체

항-IL-33 항체

Sarilumab (Kevzara)

항체

항-IL-6 항체

Amlitelimab

항체

항-OX40L 항체

궤양성 대장염

2상

만성폐쇄성폐질환

3상

소아 특발성 관절염 전신성 소아 특발성 관절염 아토피피부염 천식

2상

2상

IgG4-관련 질병 아토피피부염 Rilzabrutinib

249

소분자

BTK(Bruton’s 티로신 인산화효소) 억제제

천식

2상

만성 두드러기 면역성혈소판감소증

3상

자가 면역성 용혈성 빈혈

2상

동향

Tolebrutinib

Eclitasertib

소분자

소분자

BTK(Bruton’s 티로신 인산화효소) 억제제

RIPK1 억제제

중앙대학교 약학대학 API 2023-1 Vol.3

재발성 다발성경화증 1차 점진적 다발성 경화증

3상

2차 점진적 다발성 경화증 궤양성 대장염 홍반

2상

쇠그렌 증후군 Frexalimab

항체

항-CD40L 항체

전신홍반루푸스

2상

다발성 경화증 SAR443820

소분자

RIPK1 억제제

다발성 경화증 루게릭병

2상

항체 매개 거부반응

SAR445088

항체

보체 C1s 억제제

만성 염증성 탈수초성 다발성 신경병증

2상

한랭응집소병

SAR441566

소분자

경구 TNF 억제제

건선

1상

SAR444656

소분자

IRAK4 분해약물

아토피피부염

1상

SAR443765

항체

천식

1상

SAR444336

단백질

염증반응

1상

SAR444559

단백질

염증반응

1상

항-IL-13/TSLP 나노바 디 (VHH 항체) Non-beta-IL-2 Synthorin 항-CD38 항체

250

자가면역질환: 아토피피부염과 건선을 중심으로

동향

1) 사노피의 이기는 방법

2018년에 존 리드가 입사하고 2019년 폴 허드슨이 CEO에 취임한 이후로, 이전에 심장 및 당뇨병 연구 분야에 몰두했던 사노피(Sanofi)는 현재 면역질환, 희귀질환, 백신 개발에 집중하고 있다. 폴 허드슨은 2019년부터 “효율적이며 기회가 있는 영역에 자원을 투입해야 한다”고 말하며 ‘Play to Win’이라는 전략을 발표했다. 그리고 젠자임(Genzyme), 사노피파스퇴르(Sanofi Pasteur) 등 사 노피 계열의 독립 브랜드를 ‘사노피’라는 하나의 브랜드로 통합했다.

2) 제2형 염증성 질환 치료제 : 기회가 있는 영역 (1)

사노피의 스페셜티케어 사업부는 5개의 치료 영역(면역질환, 희귀질환, 희귀혈액질환, 다발성경화 증, 항암 파트)으로 나뉘어져 있다. 이 중 면역질환 분야에서는 사노피에서 자체적으로 우선순위에 두고 있는 제2형 염증성질환 치료제를 활발히 개발 중이다. 제2형 염증성 질환은 IL-4, 5, 13, 25, 31, 33, TSLP, IgE 등이 관여하는 신호전달경로를 통해 나타나는 전신적이거나 국소적인 염증으로, 면 역 조절 장애와 상피 장벽 기능 장애의 원인이 될 수 있다. 아토피피부염(Atopic Dermatitis, AD), 천식(Asthma), 비강 폴립을 동반한 만성 부비동염(Chronic Rhinosinusitis with Nasal Polyposis, CRSwNP), 호산구성 식도염(Eosinophilic Esophagitis, EoE), 만성 두드러기(Chronic Spontaneous Urticaria, CSU), 결절 양진(Prurigo Nodularis, PN) 등이 제 2형 염증반응에 속 하며, 환자의 삶의 질에 크게 영향을 주는 질병들이 다수 해당된다. 사노피는 이러한 제2형 염증성 질환을 위한 치료제 개발이 효율적이고 기회가 있는 영역이라고 판 단했다. 이 판단이 현명했음을 보여주는 대표적인 예시는 바로 듀피젠트이다. 듀피젠트는 가장 먼저 적응증을 획득한 아토피피부염뿐만 아니라 천식, 비강 폴립을 동반한 만성 부비동염, 호산구성 식도 염 치료제로 미국 식품의약청(U.S. Food & Drug Administration, FDA) 승인을 받으며 제2형 염 증 반응성 질환의 개척자로 불리고 있다. 이러한 듀피젠트는 단일 제품만으로 23년 1,2분기에 각각 23억 1,600만 유로, 25억 6,200만 유로 의 매출을 기록하여 2023년 연간 매출액이 100억 유로 이상을 달성할 것으로 예상된다. 추가적으로 현재 듀피젠트는 유전포창(Bullous Pemphigoid, BP), 궤양성 대장염(Ulcerative Colitis, UC), 만성폐쇄성폐질환(Chronic Obstructive Pulmonary Disease, COPD), 원인 미상 의 만성 두드러기(Chronic Pruritus of Unknown Origin, CPUO) 등 여러 적응증으로 확장하기 위한 임상시험이 진행되고 있는데, 진행 중인 임상시험을 통해 적응증이 확대된다면 앞으로 매출이 더 높아질 것으로 예상된다.

251

동향

중앙대학교 약학대학 API 2023-1 Vol.3

3) BTK 억제제 : 기회가 있는 영역 (2)

사노피는 2020년 면역 매개 질환 치료제를 개발하는 Principia Biopharma를 36억 8,000만 달러 에 인수하면서 릴자브루티닙(Rilzabrutinib)과 톨레브루티닙(Tolebrutinib)을 파이프라인에 추가 했고, 자체 우선순위에 있는 질환들의 치료제를 전략적으로 개발하는 모습을 보여주었다. 릴자브루티닙은 Bruton’s Tyrosine Kinase(BTK) 억제제로, 아토피피부염, IgG4 관련 질환, 천식, 원인 미상의 만성 두드러기와 같은 여러 자가면역질환과 면역저혈소판증(Immune Thrombocytopenia, ITP), 온난자가면역용혈성빈혈(Warm Autoimmune Hemolytic Anemia, wAIHA)에 적용할 수 있을 것으로 예상된다. 또 다른 BTK 억제제인 톨레브루티닙은 중증 근무력증(Myasthenia gravis, MG)에 임상시험을 진 행하였지만, 부작용 발생으로 인해 현재는 임상 3상 시험이 중단된 상황이다. 하지만 뇌에 침투가 가 능한 장점을 바탕으로 임상 2상에서 다발성 경화증(Multiple Sclerosis, MS) 환자의 신규 뇌 병변 의 수가 85% 감소하는 결과를 보여 새로운 치료제로서의 가능성을 입증받았다. 톨레브루티닙을 사노피의 기존 다발성 경화증 치료제인 오바지오(Aubagio, Teriflunomide)와 비 교하는 임상 3상 시험이 진행 중이며 우수함을 입증할 시 18억 유로 이상의 매출액이 기대된다. 오 바지오는 곧 특허 만료될 예정이며 2023년 2분기에 2억 1,600만 유로의 매출로 23년 1분기 대비 58.9% 감소를 하고 있기 때문에 톨레브루티닙의 개발은 다발성 경화증 시장을 지속적으로 점유하 기 위한 사노피의 전략이라고 생각된다.

4) 환자들의 삶의 질 향상을 목표로

사노피의 스페셜티케어 사업부는 이미 사노피에서 치료제를 보유하고 있는 여러 질환의 새로운 치 료제를 연구 중이다. 사노피는 아토피피부염 치료제 시장에서 성공했다고 평가받는 듀피젠트를 보유 하고 있음에도 불구하고, 릴자브루티닙과 톨레브루티닙, 암리테리맙(Amlitelimab), SAR444656 과 같은 다양한 기전의 아토피피부염 치료제를 개발 중이다. 그리고 다발성 경화증과 관련하여 CD-40L에 대한 항체치료제 프렉살리맙(Frexalimab)과 RIPK1(Receptor-interacting protein kinase 1) 억제제인 SAR443820를 동시에 개발 중이다. 기존 치료법보다 더 나은 치료제를 개발해 환자들의 더 나은 삶에 기여하겠다는 신념에 따라, 최적의 치료 방법을 제안하기 위한 연구가 활발 히 진행 중임을 알 수 있다. 이는 앞으로 사노피의 행보가 기대되는 이유이다.

252

자가면역질환: 아토피피부염과 건선을 중심으로

동향

신약 개발과 합병으로 위기에 대처하는, 애브비

[표75] 애브비의 면역질환 약물 파이프라인 성분명 (제품명)

물질

기전

목표 적응증

개발단계

Risankizumab (Skyrizi)

항체

IL-23 억제제

건선

허가

크론병

건선성 관절염

강직성 척추염

아토피 피부염

Upadacitinib (Rinvoq)

소분자

JAK1 억제제

축성 척추 관절염 크론병

건선성 관절염

허가

류마티스 관절염

Lutikizumab

소분자

IL-1a/1b 길항제

화농성 한선염

2상

ABBV-154

항체약물접합체 (Antibodydrug conjugate, ADC)

TNF 억제제

류마티스성

2상

ABBV-599

소분자

BTK,JAK1 억제제

ABBV-668

소분자

RIPK1 억제제

Acazicolcept

단백질

CD28/ICOS 길항제

CLFO065

단백질

GLP-2 항진제

CUG-252

253

궤양성 대장염

단백질

IL-2 돌연변이단백질

크론병

다근육통

전신성 홍반성 루푸스

궤양성 대장염

전신성 홍반성 루푸스

염증성 장질환

전선성 홍반성 루푸스

2상 2상 2상 1상

1상

동향

중앙대학교 약학대학 API 2023-1 Vol.3

1) 애브비 매출에 큰 비중을 차지하는 휴미라

애브비(Abbvie)의 휴미라(Humira, Adalimumab)는 류마티스관절염(Rheumatoid Arthitis, RA), 크론병 (Crohn’s disease), 궤양성대장염(Ulcerative Colitis, UC), 건선(Psoriasis) 등 15 여 개 자가면역질환 적응증을 보유한 글로벌 매출 1위 종양괴사인자 알파(Tumor necrosis factoralpha, TNF-α) 억제제 계열 의약품이다. 이는 2021년 코로나19 백신 이전에 9년 동안 전 세계 매 출 1위 의약품 자리를 굳건히 지켜온 치료제이다.

2) 휴미라 특허 만료로 인한 애브비의 위기

휴미라의 특허 만료 시기가 점점 가까워짐에 따라 바이오시밀러가 대거 출시되고 있으며, 2023년 7 월부터는 특허 만료 및 합의로 인해 더 많은 바이오시밀러가 쏟아져 나올 것으로 예상된다. 베링거인 겔하임Boehringer Ingelheim)의 '실테조(Cyltezo)’, 화이자(Pfizer)의 '아브릴라다(Abrilada)’, 셀트리온(Celltrion)의 '유플라이마(Yuflyma)’, 삼성바이오에피스(Samsung Bioepis)의 '하드리 마(Hadrima), 등등이 출시를 앞두고 있다. 이러한 바이오시밀러의 등장으로 인해 2023년 휴미라 의 매출은 37% 가까이 감소할 것으로 예상된다.

3) 휴미라의 후계자, 스카이리치와 린버크

이러한 위기에서 애브비는 새로운 자가면역질환 치료제 개발에 힘을 쓰고 있다. 애브비 최고경영자 인 리차드 곤잘레스(Richard A. Gonzalez)는 월스트리트 저널(Wall Street Journal)과의 인터 뷰에서 휴미라의 바이오시밀러 등장으로 사라질 수십억 달러의 매출을 극복하기 위해 차세대 후계 자인 ‘스카이리치(Skyrizi, Risankizumab)’와 ‘린버크(Rinvoq, Upadacitinib)’에 힘을 쓰고 있 다고 밝혔다. 인터루킨(Interleukin, IL) 저해제인 스카이리치는 건선 치료제로 출발했지만, 휴미라의 빈자리를 채우기 위해 판상건선과 건선성 관절염에서 크론병으로 적응증을 늘려가는 중이다. 선택적 가역적 야누스 인산화효소(JAK) 저해제인 린버크 또한 류머티즘성 관절염 치료제로 출발했 지만, 꾸준히 적응증을 늘려 궤양성대장염, 척추관절염, 강직성 척추염, 활동성 건선관절염, 아토피 피부염 등에서 사용할 수 있게 되었다. 린버크는 휴미라와 적응증이 유사하지만 아토피 피부염 적응 증을 추가로 갖고 있는 것이 강점이다.

254

자가면역질환: 아토피피부염과 건선을 중심으로

동향

애브비는 후속 약물인 린버크와 스카이리치의 매출 성장을 통해 2024년 말부터 매출 감소세가 안정 화되기를 기대하고 있다. 오는 2025년까지 스카이 리치와 린버크의 합산 매출액이 175억 달러 이상 이 될 것으로 보고 있으며, 2027년부터는 210억 달러의 매출을 올리며 휴미라 매출액을 상회할 것으 로 예상 중이다. 실제 글로벌 제약·바이오 시장조사기관 이밸류에이트 밴티지(Evaluate Vantage) 의 보고서에 따르면 스카이 리치와 린버크 모두 2023년 글로벌 신규 매출액 상위 10개 의약품에 이 름을 올린 상태다. 곤잘레스는 “스카이 리치와 린버크 등 두 제품이 2027년까지 휴미라가 달성한 최고 매출을 초과할 것으로 예상하고 있으며, 해당 약물이 휴미라 2.0이 될 것”이라고 밝혔다. 그뿐만 아니라 애브비는 파트너십 확대로 자가면역질환 치료제 시장에서 꾸준한 성장동력을 만들 어 내는 중이다. 2023년 1월 애브비는 mRNA 치료제 개발 전문 바이오 벤처인 Anima Biotech과 협력 계약을 체결했다. Anima의 인공지능 플랫폼 기술을 통해 자가면역질환에서 표적 mRNA 치 료제 후보물질을 발굴 할 계획이다. 또한 Immunome과 표적 항체 조합 그리고 AbCellera와 새로 운 항체를 발굴 중이며, Cugene과 IL-2 뮤테인(mutein) 억제제 ‘CUG252’에 대해 라이선스 계약 을 체결하였다. 애브비의 적극적인 파트너십은 자가면역질환 분야의 1위 자리를 내주지 않겠다는 포부이다.

255

동향

중앙대학교 약학대학 API 2023-1 Vol.3

빅파마로서의 도약, 일라이 릴리

[표76] 릴리의 면역질환 약물 파이프라인 성분명 (제품명)

물질

기전

목표 적응증

개발 단계

크론병

3상

궤양성 대장염

허가

Mirikizumab

항체

IL-23 억제제

Lebrikizumab

항체

IL-13 억제제

아토피 피부염

3상

CXCR1/2 ligands monoclonal antibody

항체

CXCR1/2 길항제

화농성 한선염

2상

Rezpegaldesleukin

단백질

IL-2 항진제

전신성 홍반성 루푸스

2상

Peresolimab

항체

PD-1 항진제

류마티스 관절염

2상

BTLA antibody agonist

항체

BTLA 항진제

자가면역질환

1상

CD19 antibody

항체

-

자가면역질환

1상

CD200R antibody agonist

항체

CD200R 항체 항진제

자가면역질환

1상

RIPK1 inhibitor

소분자

RIPK1 억제제

자가면역질환

1상

256

자가면역질환: 아토피피부염과 건선을 중심으로

동향

1) 자가면역질환 관련 동향

릴리(Lilly)는 현재 탈츠(Taltz, Ixekizumab), 올루미언트(Olumiant, Baricitinib)를 자가면역질 환 치료제의 주력으로 제시한다. 탈츠는 IL-17 억제제인 건선(Psoriasis) 치료 주사제이고 올루미언 트는 JAK억제제로서 경구용 자가면역질환 치료제이다. 주로 건선 치료에 이용되는 탈츠는 IL 억제제 시장에서 2017년 판상 건선(Plaque psoriasis)에 대한 허가를 시작으로 건선성 관절염(Psoriatic arthritis), 강직성 척추염(Ankylosing spondylitis), 비방사선성 축방향 척추관절염(Non-radiographic axial spohdyloarthriti)으로 적응증을 넓혀가며 2023년 2/4분기 매출이 지난해 같은 분기에 비해 16% 증가한 7억 달러의 매출을 기록했 다. 올루미언트의 경우 JAK 1과 2 두 가지 신호전달을 억제하는 기전을 가지고 있다. JAK 억제제에 대 한 안전성 우려가 있음에도 릴리는 올루미언트 적응증 확대를 위해 임상에 집중하는 추세이다. 류 마티스 관절염(Rheumatoid arthritis)으로 처음 허가된 올루미언트는 2022년에 코로나19(COVID-19), 2023년에는 계열 약제 최초로 성인 중증 원형 탈모증(Alopecia areata)으로 적응증을 늘 려가고 있다. 한편 릴리의 아토피 피부염 치료 주사제인 레브리키주맙(Lebrikizumab)은 2019년 12월에 FDA 패스트 트랙을 받으며 등장하여 릴리의 아토피 피부염 시장에서의 입지를 강화했다. 레브리키주맙 은 IL-13에 결합하는 단일클론항체 치료제이며 임상 3상에서 높은 치료 효과를 보였다. 또한 듀피 젠트보다 결막염 부작용 발생률이 낮아 후발주자임에도 듀피젠트에 견제할 경쟁상품으로 기대감을 주고 있다. 릴리는 올해 건선 및 자가면역 질환 관련 파이프라인 강화를 위해 24억 달러에 DICE Therapeutics를 인수하여 건선 및 염증성 질환 관련 IL-17 표적 경구 후보 물질에 대한 임상시험을 진행하고 있다. 릴리의 자가면역질환 파이프라인 중 전신성 홍반성 루푸스가 목표 적응증인 레즈페갈데스루킨(Respegaldesleukin)은 조절 T세포 유도 IL-2 접합체이다. 레즈페갈데스루킨은 임상 2상에서 전신 홍 반루푸스 질병활성도 지표인 SLEDAI-2K 점수와 2차 임상 평가지표에서 수치상 개선이 나타났지만 1차 평가 지표를 충족하지는 못하였다. 이에 릴리는 더 이상 전신성 홍반성 루푸스에 대한 레즈페갈 데스루킨의 임상 3상 개발을 진행하지 않는 것으로 결정하였다.

257

동향

중앙대학교 약학대학 API 2023-1 Vol.3

단일클론항체인 페레솔리맙(Peresolimab)은 PD-1의 활성을 유도하여 면역 억제 경로를 자극한 다. 최근 임상 2상에서 류마티스 관절염에 대한 유의미한 치료 효과를 보였으며, 기존의 생물학적 제 제와 다른 기전을 가져 그 잠재력이 기대된다.

2) 일라이 릴리의 미래

일라이 릴리는 당뇨 치료제(인슐린), 항암제, 정신질환약들을 주력 상품으로 삼고 있다. 릴리는 23 년 1분기에 매출이 69.6억 달러로 시장 기대치를 상회하였는데 이 원동력은 GLP-1 효능제인 트루 리시티(Trulicity, Dulaglutide)와 22년 5월 FDA에서 당뇨치료제로 승인받았지만 비만 치료제로 오프라벨 처방이 되고있는 마운자로(Mounzaro, Tirzepatide)이다. 특히 마운자로는 GLP-1 수용 체 효능제이자 GIP 호르몬 이중작용제인데 임상시험(SURMOUNT-2)에서 노보 노디스크사(Novo Nordisk)의 삭센다(Saxenda, Liraglutide)를 압도하는 체중감소 효과를 보여 비만치료제 시장에 서 Best–in-class 지위를 확보하였다. 연내 비만치료제로서 FDA 승인을 받을 가능성이 높아지고 마 운자로는 향후 실적 성장을 견인할 전망이다. 현재 릴리는 마운자로의 후속 의약품으로 레타트루티드(Retatrutide)을 개발 중이다. 레타트루티 드는 GIP, GLP-1, 글루카곤 수용체 삼중 작용제로, 올해 6월 임상2상에서 마운자로보다 더 큰 체중 감량효과를 보였다. 뿐만 아니라 릴리는 새로운 기전의 신약 비마그루맙(Bimagrumab)에 약 2조 5천억 투자함으로써 비만약 시장에 집중하는 모습이다.

258

자가면역질환: 아토피피부염과 건선을 중심으로

동향

혁신적 신약개발의 선두주자, 노바티스

[표77] 노바티스의 파이프라인(23.07.18 기준) 성분명 (제품명)

물질

기전

MHV370

-

TLR7, TLR8 길항제

목표 적응증

전신성 홍반성 루프스 쇠그렌 증후군 혼합결합조직병

Iscalimab

항체

CD40 억제제

CMK389

항체

IL-18 억제제

DFV890

LNA043

소분자

단백질

NLRP3 억제제

ANGPTL3 항진제

쇠그렌 증후군 화농성 한선염 아토피 피부염 무릎 골관절염

가족성 한랭 자가염증 증후군 무릎 골관절염 골관절염

개발 단계 1상 2상

2상 2상 2상

2상

식품 알레르기 화농성 한선염 Remibrutinib

소분자

BTK 억제제

쇠그렌 증후군 만성 특발성 두드러기

259

LRX712

-

-

MAS825

-

NGI226 QUC398

2상

만성 특발성 두드러기, 소아과

3상

골관절염

2상

-

NLRC4-GOF 징후

2상

-

-

슬개건염

2상

-

ADAMTS5 억제제

골관절염

2상

동향

RHH646

Ianalumab

-

항체

-

BAFF-R 억제제

중앙대학교 약학대학 API 2023-1 Vol.3

골관절염

2상

자가면역성 간염

2상

쇠그렌 증후군 루프스 콩팥염

3상

전신성 홍반성 루프스 Rapcabtagene autoleucel

-

CD19 CAR-T

중증 난치성 전신성 홍반 성 루프스/루프스 콩팥 염

2상

거세포성동맥염 류마티스성 다발성 근육 통

Cosentyx

항체

IL17A 억제제

3상

회전근개 증후군 화농성 한선염 건선 (IV 제형)

허가

축상 척추관절염 (IV 제 형)

Xolair

항체

IgE 억제제

Ligelizumab

항체

IgE 억제제

음식 알레르기

3상

중증 천식

허가

음식 알레르기

3상

260

자가면역질환: 아토피피부염과 건선을 중심으로

동향

1) 면역 약제를 등에 업은 노바티스, 안정적인 성장세를 보이다

노바티스는 면역학에서 코센틱스(Cosentyx, Secukinumab), 졸레어(Xolair, Omalizumab), 일 라리스(Ilaris, Canakinumab)를 주요 의약품으로 제시하고 있으며 지속적인 성장을 보인다. 노바 티스의 파이프라인을 살펴보면 임상 3상 중인 46개의 약제 중 10개, 허가상의 7개 약제 중 4개가 면 역 분야의 약제에 해당한다. 이를 통해 노바티스에서는 면역 분야에 대한 개발과 허가가 활발히 일 어나는 추세임을 확인할 수 있다. 코센틱스는 자가면역질환인 건선의 주요 약제로, 허가 측면에서 여러 성과를 달성하며 노바티스의 경제적 성장에 기여했다. 2023년도 2분기 코센틱스의 수익 성적은 미국 외 국가에서 18% 증가하였 고, 특히 코로나가 발발한 이후 중국 시장에서 두 자릿수의 성장세를 보였다.

2) 노바티스가 제시하는 미래

코센틱스는 올해 하반기, 미국에서 화농성 한선염에 대한 승인과 IV제형의 승인이 예상되어 더 큰 성장세를 보일 것으로 기대된다. 한편, 코센틱스는 효과가 있을 것으로 예상되는 적응증에 대한 다 양한 임상시험도 진행 중이다. 대표적으로 류마티즘성 다발성 근육통, 거세포성동맥염, 그리고 회전 근개 증후군에 대한 3상 임상시험이 진행중이다.

2003년 6월 FDA 첫 승인을 받은 졸레어는 천식, 비용종을 동반한 만성비부비동염, 만성 특발성 두 드러기에 사용되며 노바티스의 주요 면역 관련 약제 중 하나이다. 졸레어는 노바티스와 Genetech (Roche)이 함께 개발한 제품으로, IgE와 비만세포와 호염기성 백혈구의 표면 수용체가 결합하는 것 을 방지하여 알러지 반응을 억제하는 기전을 가지고 있다. 졸레어의 2022년 전 세계 매출은 약 5조 달러로, 블록버스터급 제품이지만 약품에 대한 특허가 거의 만료되어 가면서 셀트리온의 CT-P39와 같은 여러 바이오시밀러의 등장이 예상된다. 일라리스는 2009년 6월 FDA 허가를 받은 IL-1B 억제 단일클론 항체로, 자가염증성 질환이자 치명 적인 희귀병인 유전 재발열 증후군* (Periodic/ recurrent fever syndrome)과 스틸병** (Still’s disease)에 사용되는 치료제이다. 일라리스는 8주 간격으로 투여되며, 유전 재발열 증후군에 대한 임상시험에서 투여한 환자군 전원 이 6개월 이상 완전 관해를 유지하였다. 이렇게 효과가 좋고 복용 편의성까지 갖춘 일라리스는 지난 2015년도에 국내 유일한 CAPS 치료제로 허가되었지만, 아직 보험 급여 적용이 되지 않은 상태이다.

261

동향

중앙대학교 약학대학 API 2023-1 Vol.3

정확한 진단을 받아도 비급여로 인해 사용하기 어려워, 많은 환자들이 오프라벨 약제인 아나킨라 (Anankinra)1를 한국희귀필수의약품센터를 통해 공급받아 사용하고 있다. 한편 미국, 일본, 유럽 등의 국가에서는 이미 일라리스에 대한 급여 적용이 되어 널리 사용되고 있어, 한국 노바티스는 일 라리스 급여 등재 신청 작업에 착수한 상태이다. 앞으로 중증희귀질환 약제의 보장성 확대에 대한 관심이 커져 일라리스의 국내 급여가 적용된다면 해당 질병에 대한 치료제의 접근성이 개선될 것으 로 예상된다. 이뿐만 아니라 노바티스는 자가면역 질환 치료제 후보물질인 이아날루맙(Ianalumab)의 개발에 속도를 내고 있다. 이아날루맙은 B세포 활성 억제를 통해 자가면역 질환을 치료하며, 현재 루푸스, 쇼그렌 증후군 등 여러 질환에서 연구가 진행되고 있다. 그 중 혈소판 감소증에서 이아날루맙은 이 전에는 병용요법으로 임상이 진행되었던 것에서 더 나아가 2023년 5월 11일에 그 임상적 유효성을 인정받아 단독요법으로의 임상시험을 승인받았다. 이는 앞으로 이아날루맙이 혈소판 감소증에 새로 운 치료제가 될 가능성을 보여준다고 생각한다. 노바티스는 지속적인 개발을 통해 자가면역질환 치료제 시장에서의 성장을 도모하고 있으며 위의 3가지 약제들이 앞으로 노바티스의 미래를 이끌 것으로 기대된다. * 유전 재발열 증후군이란? 유전 재발열 증후군은 국내에서 20여 명의 환자가 있는 극희귀질환으로 체내 면역 물질인 IL-1β 가 과다 생성되어 뇌, 눈, 관절 등에 영구적인 손상을 유발하는 질환이다. 주로 출생 직후 또 는 유아기에 발현되며, 이유 없이 39도 이상의 고열과 발진 등이 주기적으로 반복되는 희귀질 환이다. 다양한 유형이 존재하는데, 크리오리핀 관련 주기적 증후군(Cryopyrin-Associated Periodic Syndromes, CAPS), 종양괴사인자 수용체 관련 주기적 증후군(Tumor Necrosis Factor receptor Associated Periodic Syndrome, TRAPS), 메발론산키나아제 결핍증 (HIDS/MKD), 가족성지중해열 (Familial Mediterranean fever, FMF)등이 있다. 고열과 발진은 소아에서 흔히 볼 수 있는 증상이고 바이러스 감염 시에 일어나는 증상과도 비슷 하다. 따라서 동일한 패턴이 ‘반복’된다는 것이 이 병을 진단할 수 있는 특징적 단서이다. 만일 치 료가 되지 않고 증상이 장기화되면 염증이 몸에 쌓여 근골격계 이상, 아밀로이드증, 청력 상실과 같은 심각한 합병증이 생길 수 있다. ** 스틸병이란? 스틸병은 전신 자가면역체계가 전신 장기를 침범하여 고열, 소실성 발진, 관절염 등이 일어나는 류마티즘성 관절염의 전신형과 유사한 질환이다. 이 질환은 원인을 알 수 없으며, 유병률은 100 만 명당 1-34명인 희귀병이다.

1. 아나킨라는 현재 국내 허가를 받지 못했지만, 급여 대상이다.

262

자가면역질환: 아토피피부염과 건선을 중심으로

동향

끊임없는 자가면역질환 파이프라인의 소유자, 얀센

[표78] 얀센(존슨앤존슨) 자가면역치료제 허가 목록 표 성분명 (제품명)

Infliximab (Remicade)

Golimumab (Simponi)

물질

항체

항체

기전

적응증

FDA 허가 일자

TNF-α 억제제

성인 및 소아 크론병, 성인 및 소아 궤양성 대장염, 류마티스 관절염, 강직성 척추염, 건선성 관절염, 판상 건선

1998.08.24

TNF-α 억제제

류마티스 관절염, 건선성 관절염, 강직성 척추염, 궤양성 대장염

2009.04.24

2009.09.25

2017.07.13

Ustekinumab (Stelara)

항체

IL-12/23 억제제

크론병, 궤양성 대장염, 건선, 건선성 관절염

Guselkumab (Tremfya)

항체

IL-23 억제제

판선 건선, 건선성 관절염

[표79] 얀센(존슨앤존슨)의 면역질환 약물 파이프라인 as of july 20, 2023 성분명 (제품명)

물질

기전

목표 적응증

개발 단계

Golimumab (Simponi)

항체

TNF-α 억제제

소아 궤양성 대장염

3상

소아 청소년 건선성 관절염

허가

Ustekinumab (Stelara)

항체

IL-12/23 억제제

소아 궤양성 대장염 소아 크론병

263

3상

동향

중앙대학교 약학대학 API 2023-1 Vol.3

거대세포동맥염

2상

궤양성 대장염 피하주사 Guselkumab (Tremfya)

항체

IL-23 억제제

크론병 피하 주사 건선성 관절염 구조 손상

3상

궤양성 대장염 단독 요법 소아 건선 특발성 염증성 근염 신생아 용혈성 질환 Nipocalimab

항체

항FcRn

쇼그렌 증후군

2상

전신홍반루푸스 류마티스 관절염 온난 자가면역 용혈성 빈혈 크론병

JNJ-4804 Guselkumab + Golimumab combination therapy

항체

JNJ-2113

펩티드

JNJ-4703

3상

IL-23 억제제 & TNF-α 억제제

건선성 관절염

2상

궤양성 대장염

항체

IL-23 수용체 길항제

건선

2상

류마티스 관절염

1상

아토피피부염

2상

264

자가면역질환: 아토피피부염과 건선을 중심으로

동향

존슨앤드존슨(Johnson & Johnson), 얀센(Janssen)1은 지난 20년간 단일클론항체의 발견, 개발 및 상업화를 주도해 왔다. 최초의 TNF 억제제를 시장에 소개하였고, 소화기내과 질환, 류머티즘내과 질환과 피부과 질환에서 치료 패러다임(paradigm)을 바꾸고자 노력하였다. 현재 얀센 질환별 파이 프라인 중 면역질환 치료제는 21%를 차지하고 있다.

1) 자가면역치료제의 시작, 레미케이드

1990년대 후반, 미국 뉴욕대 의대와 얀센 등 공동 연구진이 인간과 쥐의 유전자를 재조합하여 TNF-α 억제제 단일클론항체인 레미케이드(Remicade, Infliximab)를 개발하였다. 레미케이드는 1998년 크론병(Crohn’s Disease)에 허가를 받은 것을 시작으로 현재는 궤양성 대 장염(Ulcerative Colitis), 류머티즘성 관절염(Rheumatoid Arthritis), 판상 건선(Plaque Psoriasis)등으로 적응증을 확대하여 활발히 사용되고 있다. 이러한 적응증 중 레미케이드는 류마티스 치료제의 치료에 변화를 불러왔다. 당시 류마티스 관절염 의 보편적인 치료 방법은 스테로이드, NSAIDs, DMARDs였는데, 대부분 부작용으로 인하여 5년 이 상 장기간 사용이 어려웠다. 하지만 단일 염증 매개 물질을 차단하는 레미케이드와 TNF-α 억제제 의 등장으로 많은 환자들에게 안전하고 효과적인 대안이 제공되었으며 환자들의 미충족 의료 수요 (unmet medical need)가 개선되었다. 이처럼 레미케이드는 단일 염증 매개 물질을 차단하는 표적 치료법이 IMIDs(Immune-mediated inflammatory diseases)의 효과적인 치료 방법이 될 수 있다는 것을 증명하였고, 단일클론항체 사용을 보편화시켰다. 레미케이드는 2016년 69억 7천만 달러의 역사적인 수익을 기록했다. 하지만 특허만료로 인해 셀트 리온이 세계 최초 레미케이드 바이오시밀러인 렘시마(Remsima, Inflectra)를 출시하였고, 다른 여 러 바이오시밀러의 등장으로 레미케이드의 매출은 5년 만에 반 토막 되었다. 바이오시밀러 공략에 의한 매출 감소에 얀센은 심포니, 스텔라라, 트렘피어로 자가면역질환 치료제 파이프라인을 강화시키고자 하였다.

265

1. 얀센은 미국 존슨앤드존슨에 의해 1961년 인수된 이후 현재 존슨앤드존슨의 제약 부문 계열사이다. 이하 얀센으로 명명하겠다.

동향

중앙대학교 약학대학 API 2023-1 Vol.3

2) 다음 블록버스터, 스텔라라

레미케이드의 후속 제품으로는 2009년 4월에 허가를 받은 TNF-α 억제제인 심퍼니와 2009년 9 월에 허가를 받은 IL-12.23 inhibitor인 스텔라라가 있다. 심퍼니는 류머티즘성 관절염, 건선성 관 절염, 강직 척추염에, 스텔라라는 크론병, 궤양성 대장염, 판상건선, 건성성 관절염에 적응증을 가 지고 있다. 그중 스텔라라는 2022년 세계 시장 규모가 177억 700만 달러를 기록하며 성공을 거둔 블록버스터 의약품이다. 특히 유럽 크론병 및 대장염 학회(ECCO)는 스텔라라를 궤양성 대장염의 1차 치료제로 강력히 권고하는 등 약의 안전성과 효력이 인정되었다. 하지만 스텔라라의 특허는 미국에서 2023년 9월, 유럽에서 2024년 7월에 만료될 예정이며 셀트리온의 CT-P43, 동아ST의 BMB-3115, 삼성바 이오에피스의 SB17 등의 바이오시밀러가 출시될 예정이다. 이에 맞서 얀센은 스텔라라보다 더 특이적으로 면역기전을 목표로 하는 IL-23 억제제인 트렘피어를 2017년 출시하였다. 특허 이후 스텔라라의 빈자리를 대체하기 위해 트렘피어는 빠르게 적응증을 넓 히고 있으며 최근 건선에서 건선성 관절염으로, 그리고 손발바닥 농포증으로 적응증을 확대하였다.

2022년 국내 IL 억제제 시장은 전년 대비 약 30% 성장하여 1,000억 원을 돌파하였다. 그중 스텔 라라 매출은 444억 원으로 1위를 달성했고, 트렘피어는 292억 원으로 전년도에 비해 60.1% 성장 하였다. 이렇게 트렘피어는 시장에서의 입지를 확보해 나가는 중이다. 추가로 다음과 같은 유망한 물질들의 임상이 진행 중인데, 현재 개발 중인 IL-23 억제제인 JNJ2113은 ‘최초이자 유일한 경구용 펩타이드’ (novel, first and only oral peptide)이다. JNJ2113 2023년 7월 중증 및 중등증 건선 적응증에 대한 2b 임상 FRONTIER에서 1차 및 2차 평가지 표를 모두 달성하였다. 이 결과는 IL-23 매개 질환에서 JNJ-2113의 잠재력을 시사하며, 다음 단계 로 판상 건선에 대한 임상 3상과 궤양성 대장염에 대한 임상 2b상이 계획되어 있다.

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3) 자가면역질환 기대주, 니포칼리맙

블록버스터 약물들의 특허 만료에 대비하고, 자가면역질환 파이프라인을 강화하고자 2020년 얀센 은 Momenta Pharmaceuticals를 65억 달러 규모로 인수하여 니포칼리맙(Nipocalimab)을 확 보하였다. 니포칼리맙은 항 FcRn 단클론 항체 약물로 FcRn에 길항 작용하여 IgG와 결합하지 못하도록 하 고 IgG 혈중 농도를 감소시킨다. 자가면역질환의 원인이 되는 자가항체의 75%가 IgG이기 때문 에 IgG 감소를 표적으로 하는 자가면역질환 치료제로 개발 중이다. 니포칼리맙은 현재 중증 근 무력증(Myasthenia gravis), 신생아 용혈성 질환(Hemolytic disease of the fetus and newborn), 류머티즘성 관절염, 쇼그렌 증후군(Sjogren’s syndrome), 루프스(Systemic lupus erythematosus) 등에 대하여 임상시험이 진행되고 있다. 여러 적응증 중 신생아 용혈성 질환에 대한 효과가 기대되는데, 이는 해당 질환의 승인된 치료법 이 아직 존재하지 않기 때문이다. 이 질환은 O형인 임산부가 A형 또는 B형인 태아를 가졌을 때, 임 부의 IgG 항체가 태반을 가로질러 태아 적혈구를 공격하여 용혈을 일으킨다. 태아의 생명을 위협하 는 희귀질환으로 매년 10만 건의 신규 임신 사례 중 3~80건이 발생한다. 현재로서는 반복적인 자 궁 내 수혈(Intrauterine transfusion, IUT)만이 대체요법이다. IUT는 복잡하고 침습적인 수술이 기 때문에 니포칼리맙의 효과가 입증된다면 많은 환자에게 안전하고 효과적인 치료를 제공해 줄 것 으로 예상된다. 또한 Evaluate Pharma에 따르면 니포칼리맙이 승인받을 경우, 2028년까지 14억 6,300만 달러 (한화 약 1조 8,596억 1,930만 원)의 이익을 거둘 것으로 전망하며 블록버스터 의약 품 기대주로 평가받고 있다. 레미케이드를 선두로, 또 다른 블록보스터 의약품 스텔라라, 그의 후속 트렘피어와 앞으로 기대되 는 니포칼리맙까지 얀센은 지난 20여 년간 자가면역질환 치료제를 끊임없이 개발해 왔으며 앞으로 의 행보가 기대되는 바이다.

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결론 앞서 자가 면역시장의 대표 회사 6곳을 살펴보았다. 화이자는 JAK, IL 타깃 경로뿐만 아니라 새로운 기전의 면역 치료제 개발을 진행 중이고, 애브비는 휴미라의 후속 의약품으로 스카이리치와 린버크 를 출시하여 이들의 적응증을 넓히고 있다. 사노피는 듀피젠트의 성공에 힘입어 제2형 염증성 질환 에 대한 연구를 진행 중이며, 노바티스는 코센틱스의 적응증 확대로 파이프라인을 강화 중이다. 또 한 릴리도 탈츠와 올루미언트의 적응증 확대에 힘을 쓰고 있고, 얀센은 새로운 타깃 의약품인 니포 칼리맙을 개발 중이다. 각 회사마다의 전략에는 약간의 차이점이 있었지만 몇 가지 공통점을 확인해 볼 수 있었다. 그 첫 번째는 각 회사가 보유하고 있는 자가면역질환 치료제의 적응증을 지속해서 확대해 나가고 있다는 것이다. 이는 새로운 약을 개발하는 것보다 더 효율적인 매출 상승 전략이기 때문에 많은 회 사에서 채택하고 있는 것으로 보인다. 두 번째 공통점은 파이프라인 강화를 위한 후속 제품 개발 시에 새로운 항원 타깃 물질을 찾는 중이 며, 항체가 아닌 소분자 또는 펩타이드 등의 물질을 개발하거나, 몇몇 회사에서는 주사제뿐만 아니 라 경구투여 옵션도 탐색 중인 것으로 보인다. 지난 20년의 역사를 되돌아보며, 앞으로 어떤 치료제가 등장하여 자가면역 치료 방법의 변화를 불 러올지 기대되는 바이다.

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자가면역질환: 아토피피부염과 건선을 중심으로

API 학회지 2023-1 Vol.3

자가면역질환: 아토피피부염과 건선을 중심으로 발행 2023년 11월

제작 기획: 이경진, 이병주, 이소은, 김수정, 박세희 디자인: 박수연, 이경진, 이소은, 김수정, 박세희

주소: 06974 서울특별시 동작구 흑석로 84 약학대학 및 R&D센터 발행처: 중앙대학교 약학대학 제약산업학회 API E-mail: caupharmapi@gmail.com

Copyright 2023. API All rights reserved.

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중앙대학교 약학대학 제약산업연구학회 API | Association for Pharmaceutical Insights

의약품의 개발부터 사용까지 제약산업 전반에 대한 이해를 통해 새로운 인사이트를 얻고자 모였습니다. 의약품의 주성분에 관심을 갖는 것, 새로운 인사이트의 시작입니다. * 주성분 (active pharmaceutical ingredient, API)