API 학회지 3호 (2023) - 자가면역질환 치료제 동향 분석 : 아토피피부염과 건선을 중심으로(2)

APINSIGHT

건선

03

APINSIGHT

건선

03

3.1 질환 소개

3.2 치료제 소개

3.3 건선 치료제, 어디로 나아가야 하나?

91p

105p 159p

APINSIGHT

3.1 질환 소개

총론

진단 및 평가

치료 및 작용기전

이경진 joelove0701@gmail.com 이정민 clara96867@gmail.com

임서연 imoojoorighthere@gmail.com

93p

96p 98p

자가면역질환: 아토피피부염과 건선을 중심으로

건선

총론

건선의 정의 및 특징

건선(Psoriasis)은 피부 또는 관절에서 병변이 나타나는 자가면역질환이다. 건선의 전 세계적인 유 병률은 2%이며 백인 및 스칸디나비아인에게서는 다른 인종보다 유병률이 더 높게 나타난다. 건선 의 유병률은 60~70세까지 나이가 많아짐에 따라 증가하며 그 이후에는 감소한다. 남성과 여성 모 두에게 건선이 나타나나, 최근 연구에서 남성의 건선 발병률이 더 높다고 보고되었다. 건선은 유전 적 요인과 환경적 요인에 의해 발병된다. 건선 환자를 대상으로 유전체 분석을 한 결과, PSORS1 유 전자좌가 건선의 위험 인자로 작용하여 건선의 유전 가능성을 최대 50%까지 높인다는 것이 밝혀졌 다. 이외에도 건선과 관련이 있는 50개 이상의 SNP도 밝혀졌다. 동반 질환으로는 류마티스성 관절 염, 염증성 장 질환, 다발성 경화증이 있으며 건선은 죽상경화증, 심근경색 등 심혈관질환의 위험 인 자로 작용할 수 있다.

[그림23] 건선의 발병 및 악화와 관련된 위험 요인들

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건선

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건선의 종류 그리고 복합질환 ‘건선성 관절염’

판상 건선은 건선의 종류 중 가장 흔한 것으로 90%를 차지한다. 간찰부위 건선은 판상 건선의 일종 으로 겨드랑이, 항문 생식기 및 유방 하 주름 부위와 같은 신체 주름에서 많이 발생한다. 농포성 건선 은 피부 병변이 빠르게 심해질 수 있어서 판상 건선보다 생명을 위협할 가능성이 크다. 물방울 모양 건선은 주로 어린아이 및 사춘기 환자들에게서 발병한다. 홍피성 건선은 체표면적의 최소 75~90% 에 영향을 미치는 홍반 및 인설로 정의되며, 특히 아시아인에서 높은 유병률을 보이며 전신적인 증 상을 보이므로 생명을 위협할 수 있다. 건선 환자 중 약 40%는 동반 질환으로 건선성 관절염(Psoriatic arthritis, PsA)을 겪는데, 그중 5%의 환자는 심각한 관절염으로 관절이 변형된다. 건선성 관절염에서는 피부 및 손발톱 질환을 넘 어서 관절염, 골부착부염, 지염 및 축 침범 등 근골격계의 이상이 나타난다. [표29] 건선의 종류 및 특징 건선 종류

판상 건선 (plaque)

간찰부위 건선 (inverse)

물방울모양 건선 (guttate)

표현형 및 특징

은색의 비늘모양 (부분적, 더 넓은, 홍피증)

신체 주름부위 와 관련된 판상건선

참고 사항

건선 경우의 90% 차지

-

1

농포성 건선 (pustular)

많은 수의 작은 홍반의 급성 발진

흰색 합체 농포, 어두운 홍반 및 패치, 큰 고름

홍피성 건선 (erythrodermic)

주로 어린아이 및 사춘기 환자

Life-threatening 가능

아시아 유병률 높음 Life-threatening

체표면적의 최소 75~90%에 영향을 미치는 홍반 및 인설

사진

1. 주름부위 : 겨드랑이, 항문

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건선

건선의 면역학적 발병기전

무분별한 각질 세포의 증식에 따른 지속적 염증 및 기능 장애는 건선의 일반적인 특징이다. 건선 병 변에는 수지상 세포를 비롯한 다양한 면역세포로 구성된 염증성 침윤물이 존재하며, 표피증식 및 신 생 혈관 생성이 두드러지게 나타난다. 각질 세포에 의해 분비되는 항미생물 펩타이드(Antimicrobial peptides, AMP)는 건성 피부에 서 과발현되며, 수지상 세포에 의해 AMP가 인식되면서 건선 발병의 메커니즘이 시작된다. AMP 중 에서 LL37은 수지상 세포를 활성화하는데, RNA에 결합한 LL37은 TLR7을 통해 pDC를 자극하며, TLR8을 통해 mDC에 작용한다. LL37-핵산 복합체는 mDC에 의한 TNF-α 및 IF-6과 pDC에 의한 I 형 IFN의 과잉생산을 유도한다. LL37뿐만 아니라, 다른 AMP인 beta-defensisn 2와 3 에 의해서 도 pDC가 활성화됨이 확인되었다. 활성화된 mDC는 배액 림프절로 이동하여 TNF-α , IL-23, IL-12 를 분비한다. IL-23은 Th17 세포의, IL-12는 Th1 세포의 분화와 증식을 조절한다. 이런 일련의 과정 을 통해, 건선 염증의 유지 단계가 유도된다. Th17 세포에 의해 생성되는 IL-17, IL-21 및 IL-22는 표 피에서 각질 세포의 증식을 활성화한다. 따라서, 염증반응에 관련된 TNF-α , IL-17, IL-23 사이토카 인과 더불어 JAK/STAT와 같은 신호 경로를 표적으로 하는 약물은 판상 건선의 치료에 효과적이다.

[그림24] 건선의 면역학적 발병 메커니즘

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건선

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진단 및 평가

건선의 중증도 평가지표

건선의 중증도 평가지표로는 BSA(Body Surface Area), PASI(Psoriasis Area and Severity Index), PGA(Physician’s Global Assessment), DLQI(Dermatology Life Quality Index), PSI(Psoriasis Symptom Inventory) 등이 있다. 이 중 치료에 대한 반응을 평가할 때 가장 널리 이용되는 지표는 BSA이다. BSA는 건선의 면적이 신체 표면적에서 차지하는 백분율을 나타낸 것이 다. 자신의 손바닥 면적을 BSA 1%로 가정하여, 병변의 크기가 손바닥의 몇 배 인지 확인 후 이를 점 수로 환산하여 계산한다. 다만, 측정자의 숙련도가 낮으면 실제보다 과도하게 예측 될 수 있다는 점 을 주의해야 한다. PASI와 PGA는 임상시험의 유효성 평가지표로 많이 활용되는 지표이다. PASI 점수는 홍반, 경화, 각질, 병변의 두께, 침범 면적을 종합적으로 판단하여 매겨지며, 이 값이 클수록 중증도가 크다고 판 단한다. 이때, 앞서 언급한 BSA와 함께 복합적으로 판단한다. 그러나, 경증 건선 및 손톱, 손발바닥, 생식기 건선에서는 정확하지 않으므로 주의해야 한다. PGA는 PASI보다 주관적인 지표인데 그 이 유는 PGA의 경우 홍반, 경화, 인설을 점수로 매기지만 병변의 형태 및 BSA 요소들은 정량화하지 않 기 때문이다. DLQI, PSI는 공통적으로 환자의 삶의 질을 반영한다. 하지만 이 지표들은 환자 스스로 판단하는 지 표이므로, 인지장애가 있는 환자의 경우, 정확하지 않은 결과가 보고될 수 있다. DLQI는 중등증~중 증 건선 환자를 대상으로 질문을 한 뒤 삶의 질을 측정한다. 이 지표는 건선뿐만 아니라 40개가 넘는 피부질환에 사용되는 광범위한 지표이다. PSI는 환자의 삶의 질을 평가하는 새로운 지표이다. 가려 움증에서 통증까지 해당하는 8가지 징후에 대해 점수를 매겨 중증도를 결정한다. 위에서 언급한 건 선의 중증도 평가지표를 [표30]로 한눈에 정리하였다.

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[표30] 건선의 중증도 평가 지표

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건선

평가 지표

평가방법

평가기준

PASI

- 0~72 범위의 숫자 점수를 산출 - 신체를 머리(BSA 10%), 상지(20%), 몸통(30%), 하지(40%) 4개 영역으로 나누어 중증도 결정

BSA

- 건선에 의해 영향을 받는 전체 피부의 백분율 - 자신의 손바닥 면적을 BSA 1%로 가정하여, 손바닥의 몇 배 인지 확인하여 이를 점수로 환산

3%미만: 경증 3~10%: 중증도 10% 이상: 중증

PGA

- 의사 종합 평가; 건선 병변이 0~4 까지의 척도를 기준으로 결정 - 홍반 및 스케일링에 대해 등급이 매겨진 다음, 모든 병변에 대해 평균을 냄

0: 잔류 변색을 제외하고 깨끗 1: 최소 2: 약함 3: 보통 4: 중증

DLQI

- 삶의 질 도구; 삶의 질에 영향을 미칠 수 있는 6가지 측면을 평가하는 10개 항목의 설문지

0~30 사이의 숫자 점수 점수가 높을수록 삶의 질이 손상된 것

PSI

- 건선 징후 및 증상에 대한 환자의 인식 평가 - 8개 항목이 합산되어 총점 0~32 - 유효하고 재현 가능하며 변화에 반응

각 항목 별로, 0: 전혀 없음 4: 매우 심함

PASI 5~10: 중증도 질환 PASI 10 이상: 중증 질환 PASI75: PASI 점수의 75% 감소를 의미 대부분의 건선 임상시험 기준

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치료 및 작용기전 건선의 중증도에 따른 치료

건선의 중증도는 크게 경증, 중등증, 중증으로 구분하며, 각 단계에 따라 적용하는 치료법에 차이가 있다. 먼저, 경증에서 중등증 건선일 경우에는 스테로이드, 비타민 D 유도체, 아시트레틴(Acitretin) 등의 국소제제를 사용한 후 효과가 없으면 광선치료를 적용한다. 중증 건선의 경우에는 광선치료 또 는 사이클로스포린(Cyclosporin, CsA), 메토트렉세이트(Methotrexate, MTX)과 같은 전신치료를 적용하고, 해당 치료 후에도 효과가 없으면, 생물학적 제제를 사용한다. 건선성 관절염은 건선 환자에서 많이 나타나는 동반 질환 이므로, 건선 치료 시 함께 고려해야 한 다. 경증의 경우, 비스테로이드성항염제(NSAID) 또는 관절강 내 스테로이드 주사를 먼저 사용하 고, 이에 반응하지 않거나 처음부터 다발성 관절염이나 골미란을 동반한 심한 관절염이 있으면 DMARDs(Disease-modifying antirheumatic drugs)를 사용한다.

1) 경증-중등증 건선의 1차 치료

경증에서 중등증 건선의 치료에는 주로 국소 외용제를 사용한다. 체내로의 흡수가 없어서 부작용 이 적고 효과적이지만, 국소 요법만으로는 치료 효과를 오랫동안 유지하기 어렵다는 단점이 존재한 다. 그러나 낮은 비용과 복용의 용이성 등과 같은 장점이 있으므로 여전히 광범위한 건선 치료에 사 용된다. 가장 많이 사용되는 외용제인 스테로이드제는 건선성 피부의 가려움증과 염증반응을 감소시키는 치료제이다. 국소 스테로이드는 강도에 따라 가장 강한 1등급부터 가장 약한 7등급으로 구분되며, 건선은 주로 1등급 스테로이드제를 사용한다. 피부가 얇아 흡수가 잘되는 부위에는 약한 강도의 연 고를 사용하고, 두꺼운 부위일수록 강도를 높여 사용한다. 건선에 사용되는 또 다른 외용제인 아시트레틴은 비타민 A 유도체로, 건선성 표피 세포의 분화와 증식을 억제하고, 면역 반응을 조절한다. 아시트레틴은 면역 반응에 영향을 끼치지만, 직접적인 면 역 억제 작용은 하지 않는다. 이 약제 투여 시, 신장 기능 장애와 간 기능 저하 증상이 일어날 수 있 으며, 치료 후 3년 내에 임신계획이 있는 가임기 여성이나 임신 중인 여성에게 사용할 수 없다. 이런 여성 환자의 경우에는 대체제로 국소 제제인 스테로이드 또는 비타민 D 유도체나 생물학적 제제인 휴미라를 사용한다.

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건선

2) 중등증-중증 건선의 1차 치료

CsA와 MTX는 모두 T 세포를 비활성화시켜 건선의 염증 반응을 억제하는데, 구체적인 기전 상에 는 차이가 있다. CsA은 사이클로필린(Cyclophilin)에 결합하여 칼시뉴린(calcineurin)을 억제하 고 염증 반응에 중요한 전사인자의 활성화를 막는다. 결과적으로, T 세포 성장에 필수적인 IL-2의 생 성이 감소하여 T 세포의 작용이 억제된다. 한편, MTX는 DHFR(Dihydrofolate reductase)에 결 합해서 엽산 대사를 억제함으로써, T 세포 증식에 필요한 핵산 합성을 저해한다. 또한, 이 약제는 염 증을 억제하는 아데노신의 양을 증가시키기도 한다. 한편, CsA을 장기간 투여하면, 부작용의 위험 이 매우 크기 때문에 단기 투여에만 적합하다. 신장 독성과 고혈압이 가장 일반적인 부작용이며, 이 러한 부작용의 경우 해당 약물의 투여를 중단하면 부작용 증상이 호전될 수 있다. MTX는 주로 약물 투여 직후 구토, 식욕부진, 구내염, 피로와 같은 독성이 나타나기 때문에 약물의 투여 용량과 빈도를 조절해야 한다.

3) 광선요법

경증에서 중등증 건선 환자에게 앞서 언급한 외용제만으로 치료 효과가 나타나지 않으면, 광선치료 를 고려한다. 또한, 중등증~중증 건선의 초기 치료에도 광선치료를 이용하기도 한다. 광선요법에는 자외선이 사용되는데, 건선성 표피와 진피층에 작용하여 DNA 변성을 유도하고 각종 염증 세포와 염 증 유발 물질을 완화한다. 광선치료는 화학적 보조제의 도포 여부에 따라 광화학적 치료와 광치료로 분류한다. 광화학치료법은 건선 발생 부위가 아닌 다른 부위에 영향을 주지 않도록 미리 광감작제인 메톡살렌을 복용한 후에 그 성분에 반응하는 자외선을 쪼이는 방법이다. 반면, 광치료법은 광감작제 를 복용하지 않고, 바로 환부에 단일파장 자외선을 쪼여 건선을 치료하는 방법이다. 광선요법은 치 료 기간이 짧고, 점진적으로 강도를 높이기 때문에 피부암 발생 위험이 낮다.

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4) 생물학적 제제

광선요법으로 치료 효과가 충분치 않은 중등증에서 중증 건선에는 생물학적 제제를 사용한다. 작용 기전에 따라 TNF-α 억제제, IL-12/23 억제제, IL-17 억제제, IL-23 억제제로 분류할 수 있다.

[그림25]건선 생물학적 제제의 작용 기전 TNF-α 억제제 염증성 사이토카인인 TNF-α는 건선 환자에서 높게 나타난다. 따라서, TNF-α를 감소시키면, 건선 성 표피의 두께와 염증 세포의 침윤을 효과적으로 억제할 수 있다. 대표적인 TNF-α 억제제로는 휴 미라(Humira, Adalimumab)가 있다. 휴미라는 TNF-α에 결합하여 TNF-α와 수용체 간의 상호 작 용을 억제한다. 또한, 백혈구의 이동에 관여하는 부착분자의 활성화 수준을 변화시키는 등 TNF-α에 의해 조절되는 생물학적 반응에 간접적으로 영향을 미친다. IL-12/23 억제제 IL-12와 IL-23은 CD4+ T 세포의 분화 및 활성화에 영향을 미치는 사이토카인으로, 건선을 비롯한 다양한 만성 염증성 질환과 관련되어 있다. naive CD4+ T 세포는 환경에 따라 서로 다른 계통의 Th 세포로 분화될 수 있는데, 분화 이후에 염증반응을 매개하는 사이토카인과 전사인자를 활성화할 수 있다. IL-12와 IL-23은 모두 두 개의 구성 단백질로 구성되는데, 두 사이토카인의 공통적인 단백질은 p40 이며, IL-12에는 p35, IL-23에는 p19가 추가로 존재한다. 스텔라라(Stelara, Ustekinumab)는 IL-12와 IL-23의 공통 구성 단백질인 p40에 결합하는 인간 IgG1κ 단일클론 항체로, IL-12와 IL-23 의 신호 전달 경로를 동시에 차단하여 건선을 유발하는 염증세포의 활성화를 억제한다. 즉, IL-12와 IL-23이 naive T 세포 표면의 IL-12, IL-23 수용체에 결합하는 것을 방지함으로써, Th1 및 Th17 세 포로의 분화를 억제하고, 이들 세포에서 발현되는 염증성 사이토카인의 양을 감소시킨다.

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건선

IL-17 억제제 IL-17은 강력한 염증성 사이토카인으로, 염증 세포를 건선 병변으로 모이게 하고, 표피 증식을 유도 하여 건선의 피부 병변을 심화시킨다. IL-17의 한 종류인 IL-17A는 자가면역에 관여하므로, 건선성 관절염, 류마티스 관절염, 강직성 척추염과 같은 여러 자가면역 질환에서 수치가 상승한다. 코센틱스(Cosentyx, Secukinumab)는 IL-17A에 대한 인간 IgG1/κ 단일클론 항체이다. IL-17A 에 선택적으로 결합하여 수용체와의 상호작용을 방지함으로써, 염증과 관련된 신호 전달 경로를 억 제한다. 이는 IL-17A의 작용을 차단함으로써 면역 매개 염증성 장애를 주도하는 염증성 경로를 억제 하고, 건선성 병변의 각질화를 감소시키는 역할을 한다. 탈츠(Taltz, Ixekizumab)는 IL-17A에 대한 IgG4 단일클론 항체로, IL-17A가 IL-17A 수용체와 상 호작용하는 것을 방지한다. IL-17A 사이토카인에 높은 친화도로 결합하여, IL-17A 수용체와의 상호 작용을 선택적으로 저해함으로써 건선을 일으키는 염증 매개 물질의 방출을 억제하는 작용을 하는 것이다. IL-23 억제제 IL-23은 건선, 건선성 관절염 및 크론병과 같은 다양한 만성 염증성 질환과 관련된 염증성 사이토 카인이다. 이 사이토카인은 IL-23 수용체에 결합하여 IL-23/Th17 축을 활성화하는데, 이 축은 T세 포 매개 면역 반응 및 염증을 일으키는 데에 기여한다. IL-23/Th17 축은 Th17 및 Th22 세포의 분 화를 유도하며, IL-17과 같은 염증성 사이토카인 및 케모카인의 방출을 유발한다. IL-23/Th17 축은 병원체에 대한 보호 기능을 수행하는 중요한 역할을 하지만, 만성 자가면역 염증성 질환에도 관여한 다. 따라서, IL-23은 Th17 세포를 활성화시켜 건선성 피부 세포의 형성을 유도하는 염증성 연쇄 반 응을 매개한다. 스카이리치(Skyrizi, Risankisumab)는 IL-23을 표적으로 하는 IgG1 단일클론 항체로, p19과 p40 두 개의 구성 단백질로 구성된 IL-23에서 p19에만 특이적으로 결합한다. 결과적으로, IL-23에 의한 신호 전달을 억제하여 염증성 사이토카인의 분비를 막는다. 트렘피어(Tremfya, Guselkumab)는 IL-23을 선택적으로 차단하는 IgG1λ 단일클론 항체이다. 스 카이리치와 같이, 트렘피어도 IL-23의 p19을 표적으로 하며, 각질세포에서 IL-23과 수용체 간의 상 호작용을 차단한다. 이를 통해, Th17 세포의 활성화를 억제하여 염증성 사이토카인 및 케모카인의 방출을 막는다.

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APINSIGHT

3.2 치료제 소개

허가

107p

급여

141p

임상

이경진 joelove0701@gmail.com 김수정 sooz1221@gmail.com

손예인 yein200338@gmail.com 이준혁 jhk7949@gmail.com

113p

자가면역질환: 아토피피부염과 건선을 중심으로

건선

허가

기전별 건선 치료제의 허가 적응증

1세대로 분류되는 IL-12/23 억제제인 스텔라라(Stelara, Ustekinumab)는 중등증에서 중증의 판 상 건선(Psoriasis), 건선성 관절염(Psoriatic arthritis), 크론병(Crohn’s disease), 궤양성 대장 염(Ulcerative colitis) 대상으로 한국과 미국에서 모두 허가되었다. 성인 판상 건선에만 승인된 다 른 생물학적제제와 달리 스텔라라는 6세 이상의 소아, 청소년 환자의 치료에도 허가되어서 적용 대 상의 범위가 넓다. 이에, 연령별 용법·용량이 다른 것이 특징이다. 또한 같은 연령 내에서도 무게에 따라서 권장되는 용량이 다르다. 스텔라라는 인터루킨(IL) 억제제 중에서 가장 광범위한 적응증을 가진 것이 특징이며, 후발 약제들이 등장했음에도 유일한 크론병, 궤양성 대장염 약제라는 강점을 가 진다. 스텔라라의 제형은 정맥주사, 프리필드주, 피하주사로 나뉜다. IL-17A 억제제로는 코센틱스(Cosentyx, Secukinumab)와 탈츠(Taltz, Ixekizumab)가 있다. 코 센틱스는 판상 건선, 건선성 관절염, 강직성 척추염(Ankylosing spondylitis), 비방사선학적 축성 척추관절염(Non-radiographic Axial Spondyloarthritis, nr-axSpA)에 대해 한국과 미국에서 허가되었다. 코센틱스는 IL 억제제 중 최초로 축성 척추관절염1 적응증을 획득하면서, 현재 탈츠와 더불어 해당 적응증을 가지는 2가지 치료제 중 하나이다. 코센틱스는 주사, 프리필드시린지, 센소레 디펜, 우노레디펜을 제형으로 가지고 있다. 대부분 150mg/mL의 함량을 가진 것과 달리 우노레디 펜은 300mg/2mL을 함량으로 한다. 판상 건선의 경우 300mg을 투여하고 다른 적응증은 150mg 를 투여하는데, 이후 임상 반응에 따라 용량을 300mg으로 증량할 수 있다. 기존에는 150mg 단일 용량으로 출시되어, 300mg를 투여하기 위해 2회 투여하였다. 그러나 임상시험을 통해 코센틱스 300mg 단회투여의 높은 유효성과 투약 편의성이 확인되어 해당 용량이 허가되었다. 고용량 허가를 통해 환자들의 불편함을 줄이고 투약 순응도를 높이는 등 치료 효과 향상에 긍정적인 영향을 주었다. IL-17A 억제제 후발주자인 탈츠는 판상 건선, 건선성 관절염, 강직성 척추염, 비방사선 축성 척추관 절염을 한국과 미국에서 모두 적응증으로 하고 있다. 제형으로는 프리필드시린지주와 오토인젝터를 가지고 있다. 동일한 기전인 코센틱스와 탈츠의 비교 임상에서 탈츠가 더 좋은 결과를 보여주었다. 하지만 탈츠는 건선 치료제 시장에서 가장 적은 매출과 가장 낮은 성장률을 보여주고 있다. 이는 먼 저 출시된 코센틱스가 시장을 선점을 하였기에 경쟁에 밀린 것으로 보인다.

107

1. 축성 척추관절염 : 축성 척추관절염 중에서 방사선학적 천장관절염을 보이는 경우는 기존의 강직성 척추염에 해당하고 보이지 않는 경우는 비방 사선학적 축성 척추관절염이라고 한다.

중앙대학교 약학대학 API 2023-1 Vol.3

건선

IL-23 억제제에는 트렘피어(Tremfya, Guselkumab)와 스카이리치(Skyrizi, Risankizumab)가 있다. 트렘피어는 한국과 미국에서 중등증 이상의 판상 건선, 손발바닥 농포증(Pustulosis palmaris et plantaris), 건선성 관절염을 대상으로 하는 약제이다. 트렘피어는 건선의 생물학적제제 중 유일하게 손발바닥 농포증을 적응증으로 가진다. 제형으로는 프리필드시린지주와 오토인젝터주 를 가지고 있다. 앞서 언급한 치료제들보다 늦게 출시된 스카이리치는 한국과 미국 모두에서 판상 건선, 건선성 관 절염을 적응증으로 하는 약제이다. 스카이리치의 제형에는 프리필드시린지주 75mg/mL, 150mg/ mL, 프리필드펜주 150mg/mL가 있다. 기존에는 75mg/mL을 2회 주사 하여 총 150mg을 투여하 는 방식이었는데, 150mg/mL 제형이 새롭게 승인되면서 1회 주사로 의료진과 환자의 편의성이 증 대되었다. 스카이리치는 후발 약제이긴 하지만 3개월에 한 번 맞아도 되어 투여 주기가 길다는 장점 이 있다. 12주를 주기로 연 총 4회를 투여하여도 큰 효과가 나타난 것을 임상시험을 통해 확인할 수 있었다. 한국과 달리 미국에서는 크론병 또한 스카이리치 적응증으로 허가되었다. [표31] 기전별 건선 치료제의 분류 제품명

기전

회사명

스텔라라 (Stelara, Ustekinumab)

IL-12, IL-23 억제제

얀센 (Janssen)

코센틱스 (Cosentyx, Secukinumab)

IL-17A 억제제

스카이리치 (Skyrizi, Risankizumab)

IL-23 억제제

정맥주사 135mg/vial 피하주사

프리필드주 1mL, 0.5mL 정맥주사 150mg/vial

프리필드시린지 150mg/mL 센소레디펜 150mg/mL

우노레디펜 300mg/2mL 릴리 (Lily)

탈츠 (Taltz, Ixekizumab) 트렘피어 (Tremfya, Guselkumab)

노바티스 (Novartis)

제형, 함량

얀센 (Jassen) 애브비 (Abbvie)

프리필드시린지주 80mg/mL 오토인젝터 80mg/mL

프리필드시린지주 100mg/mL 오토인젝터주 100mg/mL 프리필드시린지주 75mg/mL, 150mg/mL

프리필드펜주 150mg/mL

적응증

판상 건선 소아 판상 건선 건선성 관절염 크론병 궤양성 대장염 판상 건선 건선성 관절염 강직성 척추염 비방사선학적 축성 척추 관절염 판상 건선 건선성 관절염 강직성 척추염 비방사선학적 축성 척추 관절염 판상 건선 건선성 관절염 손발바닥 농포증 판상 건선 건선성 관절염 크론병(US)

108

자가면역질환: 아토피피부염과 건선을 중심으로

[표32] 각 적응증의 정의 판상 건선

광선 요법 또는 전신치료요법을 필요로 하는 중등증에서 중증의 판상 건 선 질환을 가지고 있는 18세 이상의 성인 환자

건선성 관절염

이전에 DMARDs 치료에 대한 반응이 적절하지 않은 성인의 활동성 건 선성 관절염

크론병

성인

궤양성 대장염 손발바닥 농포증

축성 척추관절염

소아

건선

판상 건선

코르티코스테로이드제 또는 면역억제제 또는 TNF-α 저해제 치료에 반 응을 나타내지 않거나, 내약성이 없는 경우 또는 이러한 치료방법이 금기 인 중등증에서 중증의 활성 크론병

코르티코스테로이드제 또는 면역억제제 또는 생물의약품(TNF-α 저해 제 또는 인테그린 저해제) 치료에 반응을 나타내지 않거나, 내약성이 없 는 경우 또는 이러한 치료방법이 금기인 중등증에서 중증의 활성 궤양 성 대장염 보편적인 치료에 반응이 불충분한 중등도에서 중증의 성인 손발바닥 농 포증 강직성 척추염 : 기존 치료에 대한 반응이 적절하지 않은 활동성 강직성 척추염을 가진 성인 환자

비방사선학적 축성 척추관절염 : 비스테로이드성항염증제(NSAIDs) 약 물에 대한 반응이 적절하지 않고 상승된 CRP 수치 및/또는 MRI상 객 관적인 염증의 징후를 보이는 성인 활성 비방사선학적 축성 척추관절염 광선요법 또는 전신치료요법을 필요로 하는 중등증에서 중증의 판상 건 선 질환을 가지고 있는 6세 이상의 소아 및 청소년 환자

용법 및 용량

다음은 건선과 건선성 관절염을 중심으로 한 용법·용량이다. [표33] 약제별 건선, 건선성 관절염의 용법·용량 제품명

스텔라라

제형

피하 주사 프리필드주 (1mL, 0.5mL)

적응증

판상 건선, 건선성 관절염

소아 판상 건선

109

용법·용량

100kg 이하: 제0주와 제4주에 45mg, 그 이후에는 12주마다 45mg씩 투여 100kg 초과: 제0주와 제4주에 90mg, 그 이후에는 12주마다 90mg씩 투여 체중에 따른 이 약의 권장용량은 아래 [표31] 참고 제0주와 제4주, 그 이후에는 12주마다 투여

건선

정맥주사 150mg/vial

코센틱스

판상 건선

프리필드시린지 150mg/mL 센소레디펜 150mg/mL

우노레디펜 300mg/2mL

건선성 관절염

트렘피어

스카이리치

프리필드시린지주 100mg/mL 오토인젝터주 100mg/mL

프리필드시린지주 75mg/mL 150mg/mL 프리필드펜주 150mg/mL

임상 반응에 따라 체중 90kg 이상의 환자에서는 1회 300mg 유지용량으로 매 2주마다 투여 가능

임상 반응에 따라 용량을 1회 300mg으로 증량 가능

중등증에서 중증의 판상 건선을 동반하는 환자에 대해 서는 판상 건선의 용법·용량에 따라 투여 항-TNFα 치료에 대한 반응이 적절하지 않은 환자에게 이 약은 1회 300mg으로 제 0, 1, 2, 3, 4주에 피하투 여하고, 그 이후에는 매 4주마다 피하투여

제0주에 160mg (80mg씩 2회 주사), 제 2, 4, 6, 8, 10, 12주에 80mg, 그 이후에는 4주마다 80mg씩 피 하투여

제0주에 160mg(80mg씩 2회주사), 그 이후에는 4주 마다 80mg씩 피하투여

프리필드시린지주 80mg/mL 오토인젝터 80mg/mL

1회 300mg으로 제 0, 1, 2, 3, 4주에 피하투여하고, 그 이후에는 매 4주마다 피하투여

1회 150mg으로 제 0, 1, 2, 3, 4주에 피하투여하고, 그 이후에는 매 4주마다 피하투여

판상 건선

탈츠

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단독 또는 다른 DMARDs와 병용 투여 가능 건선성 관절염

판상 건선

건선성 관절염

중등증에서 중증의 판상 건선을 동반한 건선성 관절염 환자의 경우, 판상 건선의 용법용량을 따름

치료 16~20주 후에 반응이 나타나지 않는 환자는 투 약을 중단하는 것에 대해 고려해야 함. 초기에 부분 반 응을 보이는 환자는 20주 이후의 지속적인 치료로 호 전될 수 있음 제0주와 제4주에 100mg, 그 이후에는 8주마다 100mg씩 피하투여

제0주와 제4주에 100mg, 그 이후에는 8주마다 100mg씩 피하투여. 관절 손상의 위험이 높은 환자 의 경우, 임상적 판단에 따라 매 4주마다 100mg씩 투 여를 고려. 단독 또는 다른 DMARDs와 병용 투여

판상 건선 건선성 관절염

1회 150mg (75mg을 2회 주사)을 0주, 4주, 그 이후 에는 12주마다 한 번씩 피하투여 1회 150mg (75mg을 2회 주사)을 0주, 4주, 그 이후 에는 12주마다 한 번씩 피하투여 단독투여 또는 비생물학적 DMARDs와 병용투여 가능

110

자가면역질환: 아토피피부염과 건선을 중심으로

건선

[표34] 스텔라라 소아 판상 건선 환자 체중별 권장 용량 체중

권장 용량

제제형태

45mg

프리필드시린지, 바이알

60kg 미만

0.75mg/kg

100kg 초과

90mg

60kg 이상 100kg 이하

바이알

프리필드시린지, 바이알

적응증별 한국·미국 허가 타임라인 적응증별 허가 순서를 살펴보았을 때, 성인 판상 건선은 스텔라라 → 코센틱스 → 탈츠 → 트렘피 어 → 스카이리치 순으로 허가가 진행되었다. 다섯 개의 약제 모두 판상 건선, 건선성 관절염을 중심 으로 허가를 받은 후, 점차 다른 적응증으로 허가 확대가 되는 것을 볼 수 있다. 한국에서 스텔라라 는 가장 먼저 허가를 받았고, 유일하게 소아로 적응증이 확대되었다. 나머지 4개의 약제는 모두 성 인 적응증에 대해서만 허가되었다. 반면 미국에서는 스텔라라와 코센틱스가 소아까지 적응증이 확 대되었다. 또한 한국에서 5개의 약제 중 스텔라라는 유일하게 크론병과 궤양성 대장염을, 트렘피어 는 유일하게 손발바닥 농포증을 적응증으로 갖고 있다. 스텔라라가 소아 적응증에도 확대된 것은 중증 소아 환자 치료에 큰 의미가 있다. 판상 건선 환자의 3분의 1이 소아임에도 불구하고 오랜 기간 중증 소아 환자에 대한 생물학적 제제 치료가 없었다. 소 아 건선 환자는 또래 친구들이나 주변 시선에 민감하기 때문에 심리적인 스트레스와 고통이 더욱 크 다. 따라서 소아 건선 환자에서 우울, 불안을 포함한 정신 질환의 위험이 높다. 2016년 1월 휴미라 (Humira, Adalimumab)가 소아 적응증을 획득하면서부터 소아 환자의 생물학적 치료 접근이 가 능해졌다. 하지만 휴미라는 TNF-α 억제제로, 건선 치료에서 주목받는 IL 저해제로는 스텔라라의 도 전이 처음이었다. 스텔라라가 2018년 4월 6일 소아 적응증에 대해 허가를 받으면서 소아 환자와 보 호자들의 건선 IL 치료제에 대한 수요를 충족시켜 주었다.

111

건선

중앙대학교 약학대학 API 2023-1 Vol.3

[그림26] 허가 타임라인 112

자가면역질환: 아토피피부염과 건선을 중심으로

건선

임상

건선과 건선성 관절염의 주요 평가지표

다섯 치료제의 임상시험에서 다뤄지는 주요 평가지표는 건선 중증도 지수인 PASI(Psoriasis Area and Severity Index) 점수가 Baseline 대비 75% 혹은 90% 감소했는지 여부이다. 이는 건선 병 변의 홍반, 각질, 두께의 분포범위를 계산하여 건선부위의 심각성을 측정하는 지표로 건선 치료제의 효능을 평가하는 대표적인 지표이다. 0점부터 72점까지의 분포를 가지며 숫자가 클수록 건선이 심 하다고 평가된다. 최근에는 건선 치료제의 효능을 평가할 때 PASI 75의 달성을 넘어서서 PASI 90 이 치료 성공의 표준이 되었고, PASI 100을 달성한 환자가 많다는 것을 마케팅의 요소로 삼는 약제 까지 등장하는 추세이다. 이외에 sPGA(static Physician’s Global Assessment) 도달비율을 평가지표로 삼기도 한다. 이 는 6단계로 나뉘며 완전히 깨끗해진 것(clear)을 0점, 거의 완전하게 깨끗해진(almost clear) 것을 1점, 다음으로 2(mild), 3(moderate), 4(severe), 5(very severe)로 나눠 평가한다. 0점 또는 1점 에 도달하는 경우를 임상적으로 호전된 것으로 정의한다. DLQI는 환자가 자신의 질환이 삶의 질에 미치는 영향을 스스로 평가하는 도구로 건선의 중증도를 평가하는 기준이다. DLQI(Dermatology Life Quality Index)는 총 10개 문항으로 구성되며 각 문항을 0~3점으로 평가하게 되고 삶의 질에 미치는 영향이 나쁜 쪽으로 작용할수록 높은 점수를 받는다. IGA(Investigator’s Global Assessment)는 병변에 대한 의사의 총체적 평가를 의미하며, 점수가 2점 이상 감소하여 0점 또는 1점에 도달해 병변이 완전히 깨끗해지거나 거의 깨끗해지는가를 주요 평가변수로 삼는다. 건선성 관절염 약제의 임상시험에서 공통적으로 다뤄지는 주요 평가지표는 ACR(American College of Rheumatology) 이며 이는 통상적으로 류마티스 관절염의 호전률을 의미한다. 건선성 관 절염 약제 임상시험의 일차 평가지표로는 주로 ACR 20이 많이 사용되는데, 이는 baseline 대비 관 절염 증상이 20% 이상 개선되었음을 의미한다. 이외에도 압통관절수와 부종관절수의 baseline 대 비 50% 이상의 감소를 보이는 환자비율을 의미하는 ACR 50과, 70% 이상의 감소를 보이는 환자 비율을 의미하는 ACR 70도 평가변수로 사용된다. MDA(Minimal Disease Activity)는 미세 질병 활성도 또는 최소 질병활성도라고 불리며 7개의 경과 평가지표 (압통 관절 수(TJC) ≤1, 부은 관절 수(SJC) ≤1, PASI ≤1 또는 건선 체표면적(BSA-Ps) ≤3 %, 환자 평가 통증 NRS ≤1.5, PtGADisease Activity NRS ≤2.0, HAQ-DI 점수 ≤0.5, LEI (Leeds Enthesitis Index) ≤1) 중 5개를 달성했음을 의미한다. 이 지표를 통해 환자의 질병 활동 상태를 특정할 수 있어 다양한 건선 및 건선 성 관절염 치료제의 임상시험에서 사용된다.

113

중앙대학교 약학대학 API 2023-1 Vol.3

건선 [표35] 건선 및 건선성 관절염 치료제 임상시험 주요 평가지표 질환

건선

건선성 관절염

기타

주요 유효성 평가지표

PASI 75

PASI 점수 baseline 대비 75% 감소 환자비율(%)

PASI 90

PASI 점수 baseline 대비 90% 감소 환자비율(%)

PASI 100

PASI 점수 baseline 대비 100% 감소 환자비율(%)

sPGA 0/1

의사가 건선 환자의 증상 정도를 현재 시점에서 총체적으로 평가할 때 완전 히 깨끗해지거나(0) 거의 완전하게 깨끗해진 것(1)을 의미

DLQI

피부질환이 삶의 질에 끼치는 영향을 지수화한 것

IGA 0/1

IGA 0점 또는1점 도달 및 baseline 대비 2점이상 감소 환자비율(%)

ACR 20

압통관절수와 부종관절수의 baseline 대비 20% 이상의 감소를 보이는 환자비율(%)

ACR 50

압통관절수와 부종관절수의 baseline 대비 50% 이상의 감소를 보이는 환자비율(%)

ACR 70

압통관절수와 부종관절수의 baseline 대비 70% 이상의 감소를 보이는 환자비율(%)

MDA

미세 질병활성도(Minimal Disease Activity)

PTSR

3상 임상 진입 성공률(%)

114

자가면역질환: 아토피피부염과 건선을 중심으로

건선

건선 임상시험

건선과 건선성 관절염의 주요 임상을 각각 생물학적제제의 허가 순서에 따라 스텔라라(Ustekinumab), 코센틱스(Secukinumab), 탈츠(Ixekizumab), 트렘피어(Guselkumab), 스카이리치(Risankizumab) 순으로 살펴보고자 한다.

1) IL-12/23 억제제 관련 임상 스텔라라(Ustekinumab)

PHOENIX-1, 2 임상에서 ustekinumab은 중등증 이상의 성인 판상 건선에 대해 위약보다 효과가 뛰어남을 입증하였다. 1차 평가지표인 12주차 PASI 75 반응률을 분석한 결과, PHOENIX-1, 2에서 위약군 대비 ustekinumab를 45mg 혹은 90mg을 투여한 환자군에서 유의미한 성과를 보였다 . 이 외에 PASI 50 및 PASI 90 반응률과 PGA 0/1 도달비율, 그리고 DLQI 점수를 비교했을때도 위약군에 비해 이 약의 효과가 우월함이 입증되었으며, 12주마다 이 약을 투여 받은 환자에서 최소 1년 반동 안 약효가 유지되는 것을 확인하였다. 한편, ustekinumab투여를 중단한 환자군에서 건선은 점진 적으로 재발되었으나, 치료를 다시 시작하면 12주 내에 증상이 회복되었기 때문에 ustekinumab 의 약효 유지를 위해 지속적인 약물 투여가 필요함이 확인되었다. 이 임상은 ustekinumab의 안전 성과 효과를 평가하기 위해 실시한 최초의 대규모 위약 대조 연구이기에, TNF-α 억제제로 제한적이 었던 기존의 중증 건선 치료제 옵션을 확장시켰다는 점에서 의미가 크다.

[그림27] PHOENIX 1에서 36주간 PASI 75 달성 환자비율(%)

115

중앙대학교 약학대학 API 2023-1 Vol.3

건선

디자인

3상, 위약대조, 이중맹검, 단독

3상, 위약대조 이중맹검, 단독

대상환자

중등증~중증 만 18세 이상 성인 판상건선 환자 [PHOENIX 1] 766명

[PHOENIX 2] 146명"

중등증~중증 20세이상 성인 판상건 선 환자

[표36] 스텔라라 건선 임상시험 시험명

PHOENIX 1, 2

PEARL

한국인-61명 대만인-60명

투여용량 및 기간

[ A p l a ce b o - co n t r o l l e d p h a s e (W0~W12)] [PHOENIX 1] 위약 255명 UST 45 mg 255명 UST 90 mg 256명

[PHOENIX 2] 위약 410명 UST 45 mg 409명 UST 90 mg 411명

[Controlled period (W0~W12)] 위약 60명 UST 45mg 61명 [CP 이후 (W12~36)] 위약 -> UST 45mg 55명 UST 45mg 56명

PASI 90(%)

[W0~W12] [PHOENIX 1] 위약 12.0% UST 45mg 41.6% UST 90mg 36.7%

PASI 75(%)

[W0~W12] [PHOENIX 1] 위약 3.1% UST 45mg 67.1% UST 90mg 66.4%

[PHOENIX 2] 위약 0.7% UST 45mg 42.3% UST 90mg 50.9%

[3 YEAR] [PHOENIX 1] UST 45mg: 36.1% UST 90mg: 45.5%

[PHOENIX 2] UST 45mg: 45.9% UST 90mg: 55.1%

[W40~W76] [PHOENIX 1] UST 45mg: 33.9% UST 45mg: 44.9%

[PHOENIX 2] 위약 3.7% UST 45mg 66.7% UST 90mg 75.7%

[W40~W76] [PHOENIX 1] UST 45mg 61.2% UST 90mg 72.4%

[PHOENIX 2] UST 45mg 47.2% UST 90mg 62.8%

[3 YEAR] [PHOENIX 1] UST 45mg 62.7% UST 90mg 72.2%

[W244] [PHOENIX 1] UST 45mg: 39.7% UST 90mg: 49.0%

[PHOENIX 2] UST 45mg: 50.0% UST 90mg: 55.5%

[W244] [PHOENIX 1] UST 45mg 63.4% UST 90mg 72.0% [PHOENIX 2]

UST 45mg 76.5% UST 90mg 78.6%

[W12] 위약 -> UST 45mg 1.7% UST 45mg 49.2%

[CP 이후 (W18)] 위약 -> UST 45mg 46.3% UST 45mg 60.3%

[W12] 위약 -> UST 45mg 5.0% UST 45mg 67.2%

[CP 이후 (W18)] 위약 -> UST 45mg 74.1% UST 45mg 72.4%

116

자가면역질환: 아토피피부염과 건선을 중심으로

건선

그러나 PHOENIX 임상은 대부분 비아시아인으로 구성되어, 이 임상을 근거로 FDA에서 승인받 은 ustekinumab의 용법 및 용량을 그대로 한국에 적용하기엔 무리가 있었다. 따라서 한국에서 ustekinumab이 중등증 이상의 판상 건선에 대해 승인받을 때 가교임상인 PEARL이 고려되었다. 이 임상은 한국인과 대만인 건선 환자를 대상으로 ustekinumab의 유효성 및 안전성을 평가하였 다.이를 통해, 한국인과 비아시아인간의 ustekinumab 치료효과가 유사하다는 것을 확인하여 외 국의 허가사항을 한국인에게 변경 없이 적용 가능하다고 판단하게 되었다.

2) IL-17 억제제 관련 임상

코센틱스(Secukinumab)

secukinumab은 기존 치료제였던 etanercept와 ustekinumab과의 비교임상을 통해 치료효과 가 뛰어남을 보여주어, secukinumab 등장 이후 건선환자의 치료목표가 PASI 90으로 상향되었다. FIXTURE 임상에서 secukinumab은 중등도 이상의 성인 판상 건선에 대해 위약 및 etanercept 보다 효과가 뛰어나며, 5년 후에도 효과가 비교적 잘 유지됨을 확인하였다. 1차 유효성 평가지표인 PASI 75 반응률을 비교한 결과, 위약 및 etanercept보다 secukinumab 300mg 또는 150mg 투 여군에서 유의미한 결과를 얻었다. 한편, 치료 52주차에서 PASI 75에 도달한 환자들을 대상으로 장 기임상 연구를 진행한 결과, secukinumab 300mg를 투여받은 환자들의 치료반응은 260주(5년) 까지 지속되어 secukinumab의 안전성과 유효성이 장기간 높게 유지됨이 입증되었다.

[그림28] CLEAR에서 52주간 PASI 75 달성 환자비율(%) 117

중앙대학교 약학대학 API 2023-1 Vol.3

건선

디자인

3상, 이중맹검, HTH

3상, 이중맹검, HTH

3상, 단독

대상환자

중등증~중증 만 18세이상 성인 판상건선 환 자 676명

중등증~중증 만 18세이상 성인 판상건선 환 자 1306명

[표37] 코센틱스 건선 임상시험 시험명

FIXTURE

CLEAR

SCULPTURE

중등증~중증 만 18세이상 성인 판상건선 환 자 967명

투여용량 및 기간

1차 평가지표

2차 평가지표

[W0~W12]

PASI90 : 13.8% PASI100 : 5.1% PASI90 : 59.7% PASI100 : 36.6% PASI90 : 11.2% PASI100 : 2.4% PASI90 : 45.8% PASI100 : 21.2%

[W52]

PASI90 : 64.2% PASI100 : 25.7% PASI90 : 49.3% PASI100 : 16.2%

[W12]

[W16~W52] PASI100 44.9% PASI100 36.7%

PASI75 PASI100 : 93.1% 44.3% PASI75 PASI100 : 82.7% 28.4%

[W0~W16]

[W0~W12]

[W0~W12]

PASI90 : 54.2% PASI90 : 41.9% PASI90 : 20.7% PASI90 : 1.5%

SEC 300mg 323명 SEC 150mg 327명 ETA 323명 위약 324명

[W0~W16] PASI90 : 79.0% PASI90 : 57.3%

52주차까지 PASI75 반응률 유 지한 환자비율[W12~52] 67.7% 78.2% 52.4% 62.1%

[W16~W52] PASI90 : 74.9% PASI90 : 60.6%

PASI75 : 77.1% IGA0/1 : 62.5% PASI75 : 67.0% IGA0/1 : 51.1% PASI75 : 44.0% IGA0/1 : 27.2% PASI75 : 4.9% IGA0/1 : 2.8% [W0~W16]

SEC 300mg 337명 UST 45mg or 90mg 339명 [W16~W52]

SEC 300mg 334명 UST 45mg or 90mg 335명 [W0~W12]

SEC 300mg 484명 SEC 150mg 482명 [W12~]

필요 시, SEC 300mg 재치료 217명 SEC 300mg Q4W 고정용량 217명 필요 시, SEC 150mg 재치료 206명 SEC 150mg Q4W 고정용량 203명

118

자가면역질환: 아토피피부염과 건선을 중심으로

건선

[그림29] CLEAR에서 52주간 PASI 90 달성 환자비율(%) CLEAR 임상에서 secukinumab은 중등도 이상의 성인 판상 건선에 대해 ustekinumab보다 효 과가 뛰어남을 입증했다. 1차 평가지표인 16주차 PASI 90 달성률을 분석한 결과, ustekinumab 투여군 대비 secukinumab 투여군에서 더 유의미한 결과를 얻었다(79.0% vs 57.3%). 치료 1년 차인 52주차의 PASI 90 장기간 달성률에 대해서도 ustekinumab 보다 우월성을 보이며 1차 및 주 요 2차 유효성 평가지표를 충족하는 것을 확인하였다. CLEAR 임상이후 더 대규모로 진행된 ustekinumab과의 비교임상인 CLARITY에서 16주차 PASI 90 달성률이 CLEAR 임상과 비슷하게 나왔다(76.6% vs 54.2%). 두 임상에서 모두 16주차 이후에 도 높은 PASI 90 달성률이 유지됨을 확인하였는데, 이는 ustekinumab 뿐만 아니라 TNF-α 억제제 의 임상 3상에서 나타난 달성률에 비해 전례없이 높은 수치이다. 한편, 두 임상에서 병변 개선의 표 면적 수치인 PASI 달성률과 함께 환자가 실질적으로 느끼는 삶의 질 평가지표인 DLQI도 측정하였 다. 피부병변이 삶의 질에 미치는 영향이 미미하다고 (DLQI 0/1) 답한 환자들이 ustekinumab 투 여군에 비해 secukinumab 투여군에서 더 높았다. 이를 통해, secukinumab은 기존에 사용했던 ustekinumab보다 환자에게 실질적으로 도움이 되는 약제임을 확인할 수 있었다.

119

건선

중앙대학교 약학대학 API 2023-1 Vol.3

[그림30] CLARITY에서 52주간 DLQI 0/1 달성 환자비율(%) SCULPTURE 임상에서는 중등도 이상의 성인 판상 건선 환자에 대해 secukinumab 300mg 혹 은 150mg을 투여했을 때의 결과를 비교하였다. 1차 평가변수인 52주차까지 PASI 75 반응률을 유 지한 환자의 비율을 비교한 결과, secukinumab 300mg 투여군이 150mg 투여군에 비해 더 높은 반응률을 보였다. 또한, 코센틱스 300mg 혹은 150mg 투여군 모두 필요에 따라 재치료를 실시한 환자보다는 고정적으로 4주마다 약을 투여한 환자에서 더 높은 PASI 75 달성률을 보였다.

[그림31] SCULTURE에서 52주간 PASI 75 달성 환자비율(%) 120

자가면역질환: 아토피피부염과 건선을 중심으로

건선

탈츠(Ixekizumab)

UNCOVER-1,2,3 임상에서 ixekizumab은 중등도 이상의 성인 판상 건선에 대해 etanercept보 다 효과가 뛰어나며, 5년 후에도 효과가 비교적 잘 유지됨을 확인하였다. 1차 평가변수인 12주차 sPGA 0/1 달성률과 PASI 75 달성률을 분석한 결과, UNCOVER-2,3에서 etanercept 투여군 대 비 2주 혹은 4주마다 80mg ixekizumab을 투여한 환자군은 유의미한 성과를 보였다. 또한, ixekizumab 투여간격을 비교했을 때는 2주마다 투여한 환자군에서 증상 개선 비율이 더 높았다. 한편, UNCOVER-3에서 2주마다 80mg ixekizumab을 투여한 환자군이 12주차에 4주로 투여간격을 바 꾸어 264주차까지 투여받은 결과, PASI 90 및 100 반응률이 67.1%, 46.2% (mNRI로 분석)였다. 이를 통해, 허가받은 ixekizumab의 투여용량 (0주차에 160mg, 2주마다 80mg 12주차까지, 그 후 4주마다 80mg)에서 안전성과 유효성이 장기간 높게 유지됨을 입증하였다.

[그림32] UNCOVER-2에서 12주간 PASI 75 달성 환자비율(%)

121

[그림33] UNCOVER-3에서 12주간 PASI 75 달성 환자비율(%)

중앙대학교 약학대학 API 2023-1 Vol.3

건선

디자인

3상, 위약대조, 이중맹검, 단독

[표38] 탈츠 건선 임상시험 시험명

UNCOVER -1,2,3

대상환자

중등증-중증 만 18세이상 성인 판상건선 환자 [UNCOVER-1] 1296명

[UNCOVER-2] 1224명

[UNCOVER-3] 1346명

투여용량 및 기간

1차 평가지표

[Induction period (W0~W12)] [UNCOVER-1] PASI90: 0.5% PASI100: 0% PASI90: 70.% PASI100: 35.3% PASI90: 64.6% PASI100: 33.6%

2차 평가지표

[Induction period (W0~W12)] [UNCOVER-1] 위약 431명 160mg SD, 80mg Ixe Q2W 433명 160mg SD, 80mg Ixe Q4W 432명

[Induction period (W0~W12)] [UNCOVER-1] sPGA 0/1: 3.2% PASI75: 3.9% sPGA 0/1: 81.8% PASI75: 89.1% sPGA 0/1: 76.4% PASI75 82.6%

[Long-term extension period (W12~W264)] [UNCOVER-3] PASI90: 67.1% PASI100:46.2%

[Maintenance period (W12~W60)] [UNCOVER-1,2] PASI90: 4.7% PASI100:2.2% PASI90:37.8% PASI100:19.9% PASI90:71.9% PASI100:53.8%

[UNCOVER-3] PASI90: 3.1% PASI100: 0% PASI90: 25.7% PASI100: 7.3% PASI90:68.1% PASI100:37.7% PASI90:65.3% PASI100: 35.0%

[UNCOVER-2] PASI90: 0.6% PASI100: 0.6% PASI90: 18.7% PASI100: 5.3% PASI90: 70.7% PASI100: 40.5% PASI90: 59.7% PASI100: 30.8%

[UNCOVER-2] sPGA 0/1: 2.4% PASI75: 2.4% sPGA 0/1: 36% PASI75: 41.6% sPGA 0/1: 83.2% PASI75: 89.7% sPGA 0/1: 72.9% PASI75: 77.5%

sPGA (0,1): 69.2% PASI75: 78.8%

[Long-term extension period (W12~W264)] [UNCOVER-3]

[Maintenance period (W12~W60)] [UNCOVER-1,2] sPGA 0/1: 7% PASI75: 8.5% sPGA 0/1: 73.8% PASI75: 79.1% sPGA 0/1: 39.0% PASI75: 47.1%

[UNCOVER-3] sPGA 0/1: 6.7% PASI75:7.3% sPGA 0/1: 41.6% PASI75:53.4% sPGA 0/1: 80.5% PASI75:87.2% sPGA 0/1:75.3% PASI75:84.2%

[UNCOVER-2] 위약 168명 50mg ETN biw 358명 160mg SD, 80mg Ixe Q2W 351명 160mg SD, 80mg Ixe Q4W 347명

[UNCOVER-3] 위약 193명 50mg ETN biw 382명 160mg SD, 80mg Ixe Q2W 385명 160mg SD, 80mg Ixe Q4W 386명

[Maintenance period (W12~W60)] [UNCOVER-1,2] Ixe sPGA (0,1)/placebo 402 명 Ixe sPGA (0,1)/Ixe Q4W 416 명 Ixe sPGA (0,1)/Ixe Q12W 408 명 [Long-term extension period (W12~W264)] [UNCOVER-3]

Ixe Q2W/Ixe Q4W 363명

122

자가면역질환: 아토피피부염과 건선을 중심으로

건선

3) IL-23 억제제 관련 임상

트렘피어(Guselkumab)

VOYAGE-1,2 임상에서 guselkumab은 중등도 이상의 성인 판상 건선에 대해 위약 및 adalimumab보다 효과가 뛰어나며, 5년 후에도 효과가 비교적 잘 유지됨을 확인하였다. 1차 평가지표인 IGA 0/1 달성률과 PASI 90 달성률을 분석한 결과, 두 임상 모두에서 위약이나 adalimumab대비 guselkumab투여군에서 유의미한 결과를 얻었다. VOYAGE-1의 연장시험에서는 초반에 위약 또 는 adalimumab을 투여했던 환자에게 guselkumab을 투여하였는데, 이 환자군은 지속적으로 guselkumab을 투여한 환자와 거의 비슷한 1차 평가지표의 결과를 얻었다. 2차 평가지표인 IGA 0 도달비율과 PASI 100 달성률을 분석해도 두 환자군의 결과값이 비슷하게 도출되었다. VOYAGE-2 에서 guselkumab 투여군의 PASI 90, PASI 100 달성률이 장기간 높게 지속되며 VOYAGE-1과 일 관된 결과를 보이기도 했다. VOYAGE-1,2에서는 모두 252주까지 반응을 분석하여 guselkumab의 안전성과 유효성이 장기간 높게 유지됨을 입증하였다. 이 임상을 통해, adalimumab에서 guselkumab으로 교체투여 시 효과가 있음이 입증되어, 해당 사항에 대해 급여를 인정받을 때 근거가 되 었다.

[그림34] VOYAGE 1에서 환자군 별 IGA 0/1 달성 환자비율(%)

123

중앙대학교 약학대학 API 2023-1 Vol.3

건선

디자인

3상, 이중맹검, 교체투여 및 HTH

대상환자

[VOYAGE 1] 837명

중등증-중증 만 18세이상 성인 판상건 선 환자 871명

[VOYAGE 2] 992명

중등증-중증 만 18세이상 성인 판상건선 환자

[표39] 트렘피어 건선 임상시험 시험명

VOYAGE1,2

NAVIGATE

3상, 이중맹검, 교체투여 및 HTH

투여용량 및 기간

[VOYAGE-1] (W0~W16) 위약 IGA 0/1 : 6.9% PASI90 : 2.9% GUS 100mg IGA 0/1 : 85.1% PASI90 : 73.3%

1차 평가지표

[W16~W52] IGA 0/1 and 2점 이상 IGA 점수개 선: 31.1% (at W28) IGA 0/1 and 2점 이상 IGA 점수개 선: 14.3% (at W28)

(W252) IGA 0/1 : 85.0% PASI90 : 82.0% IGA 0/1 : 83.4% PASI90 : 79.4%

[VOYAGE-2] (W0~W16) IGA 0/1 : 8.5% PASI90 : 2.4% IGA 0/1 : 84.1% PASI90 : 70.0% IGA 0/1 : 67.7% PASI90 : 46.8%

(W252) IGA 0/1 : 82.9% PASI90 : 84.1% IGA 0/1 : 82.4% PASI90 : 82.5%

(W16~W48) IGA 0/1 : 89.1% PASI90 : 81.8% IGA 0/1 : 80.5% PASI90 : 76.3% IGA 0/1 : 60.4% PASI90 : 50.5%

[VOYAGE-1] (W0~W16) 위약 174명 GUS 100mg Q8W 329명 ADA 80mg Q2W 334명

(W16~W48) 위약->GUS 100mg Q8W 174명 GUS 100mg Q8W 329명 ADA 80mg Q2W 334명

(W48~W264) 위약->GUS or GUS 100mg 503 명 ADA->GUS 100mg 334 [VOYAGE-2] (W0~W16) 위약 248명 GUS 100mg Q8W 496명 ADA 80mg Q2W 248명

(W100~W252) GUS 100mg 657명 ADA 80mg 210명

[W0~W16] 45mg or 90mg UST 871명

[W16~W52] 다음 두 군으로 무작위 배정 100mg GUS 135명(IGA ≥2 at W16) UST 133명(IGA ≥2 at W16)

2차 평가지표

[VOYAGE-1] (W16~W48) <GUS 100mg> IGA 0: 50.5% PASI100: 49.1% <ADA 80mg>: IGA 0: 25.7% PASI100: 24.0%

(W256) IGA 0 : 55.3% PASI100: 53.3% IGA 0 : 54.7% PASI100: 52.7%

[VOYAGE-2] (W0~W16) IGA 0 : 0.8% PASI100: 0.8% IGA 0 : 43.3% PASI100: 34.1% IGA 0 : 28.6% PASI100: 20.6%

(W256) IGA 0 : 55.5% PASI100: 53.0% IGA 0 : 54.8% PASI100: 52.5%

[W16~W52] (at W52) PASI 90 : 51.1% PASI 100 : 20.0% DLQI (0,1) : 38.8% PASI 90 : 24.1% PASI 100 : 7.5% DLQI (0,1) : 19.0%

124

자가면역질환: 아토피피부염과 건선을 중심으로

건선

[그림35] VOYAGE 2에서 환자군 별 PASI 90 달성 환자비율(%) NAVIGATE 임상에서는 ustekinumab에 반응이 적절하지 않은 중증도 이상의 성인 판상 건선 환자에 대해 guselkumab이 뛰어난 효과를 보인다는 것을 입증했다. 1차 평가지표는 무작위배 정 후 12주차와 24주차에서 IGA 0 또는 1을 달성하고 최소 2단계 이상의 개선을 보인 시험대상자 의 수였다. 초반에 ustekinumab을 투여받고 IGA 점수가 2이상인 환자군은 16주차에 이르러 무 작위로 guselkumab또는 ustekinumab을 투여받았는데, 두 환자군의 1차 평가지표를 분석한 결과 트렘피어 guselkumab을 투여받은 환자군에서 더 유의미한 결과를 얻었다. 즉, 이 임상은 ustekinumab에 효과가 없는 건선 환자가 guselkumab으로 교체투여할 수 있음을 입증한 임상 이다.

[그림36] NAVIGATE에서 환자군 별 IGA 0/1 달성 환자비율(%)

125

건선

중앙대학교 약학대학 API 2023-1 Vol.3

126

자가면역질환: 아토피피부염과 건선을 중심으로

건선

스카이리치(Risankizumab)

IMMhance 임상에서 risankizumab은 중증도 이상의 성인 판상 건선에 대해 위약보다 효과가 뛰어남을 입증했다. 1차 평가지표인 16주차 sPGA 0/1 도달비율과 PASI 90 반응률을 분석한 결 과, 위약 대비 risankizumab150mg 투여군에서 유의미한 성과를 보였다. 뿐만 아니라 sPGA 0 도달비율, PASI 100, PASI 75 반응률에 대해서도 위약 대비 risankizumab투여군에서 증상개선 비율이 더 높았다. 또한 52주차와 94주차의 PASI 100 반응률이 상승곡선을 그렸다는 점에서 스카 이리치 투여기간이 길어질수록 증상개선에 더 효과가 있음을 입증하였다. 한편, risankizumab중 단 후 건선이 재발한 153명을 대상으로 재투여 후 16주차에 sPGA 0/1 도달비율을 평가한 결과, 한 번만 투여했을 때와 유사한 반응을 보여, 약 투여를 중단해도 재투여하면 효과가 있음을 확인하 였다.

[그림37] IMMhance에서 환자군 별 PASI 90 달성 환자비율(%) UltIMMa와 IMMvent은 다른 생물학적제제를 투여받은 환자가 risankizumab으로 교체투여 받 았을 때, 치료효과가 유의미하게 증가했음을 입증한 임상으로, 이는 후에 건선 교체투여 파트에서 자세히 다루기 때문에 여기에서는 생략하도록 하겠다.

127

건선

중앙대학교 약학대학 API 2023-1 Vol.3

디자인

대상환자

507명

중등증-중증 만 18세이상 성인 판상건선 환자

[표40] 스카이리치 건선 임상시험 시험명

IMMhance

3상, 위약대조, 이중맹검, 단독

투여용량 및 기간

[Part A (W0~W16)] 위약 100명 150mg RZB Q12W 407명

[Part B (W28~104)] 위약 225명 sPGA 0/1 at week 28, 무작 위배정 150mg RZB 111명

1차 평가지표

[Part A (W0~W16)] PASI75 : 8.0% PASI100 : 1.0% DLQI 0/1 : 3.0%

2차 평가지표

PASI75 : 92.8% PASI100 : 64.0%

[Part B (W28~104)] PASI75 : 71.6% PASI100 : 30.2%

PASI75 : 88.7% PASI100 : 47.2% DLQI 0/1 : 65.4%

[Part A (W0~W16)] sPGA 0/1: 7.0% PASI90 : 2.0%

sPGA 0/1: 83.5% PASI90 : 73.2%

[Part B (W28~104)] sPGA 0/1: 7.1% PASI90 : 52.4%

sPGA 0/1: 81.1% PASI90 : 85.6%

128

자가면역질환: 아토피피부염과 건선을 중심으로

건선

건선성 관절염 임상시험

건선과 건선성 관절염의 주요 임상을 각각 생물학적제제의 허가 순서에 따라 스텔라라(Ustekinumab), 코센틱스(Secukinumab), 탈츠(Ixekizumab), 트렘피어(Guselkumab), 스카이리치(Risankizumab) 순으로 살펴보고자 한다.

1) IL-12/23 억제제 관련 임상 스텔라라(Ustekinumab)

PSUMMIT-1,2 임상에서 ustekinumab은 건선성 관절염 환자에 대해 위약보다 효과가 뛰어남 을 입증했다. 1차 평가지표인 ACR 20 달성률을 분석한 결과, 위약보다 ustekinumab 45mg 또는 90mg에서 유의미한 성과를 보였다. 뿐만 아니라 ACR 50, ACR 70, PASI 75 달성률을 비교했을 때에 도 위약에 비해 ustekinumab투여군에서 더 높은 수치를 달성하였다. 한편, PSUMMIT-1,2에서 각 각 16주, 24주 이후 모든 환자군에 ustekinumab을 투여했는데, 위약을 투여받다가 ustekinumab 을 투여받은 환자군의 ACR 20 달성률이 처음부터 ustekinumab을 지속적으로 투여받은 환자군과 그 수치가 비슷하게 나온 점도 확인할 수 있었다.

[그림38] PSUMMIT 1에서 환자군 별 ACR20 달성 환자비율(%)

129

중앙대학교 약학대학 API 2023-1 Vol.3

건선

디자인

3상, 위약대조, 이중맹검, 단독

대상환자

투여용량 및 기간

[PSUMMIT-1]

건선성 관절염 만 18세이상 성인환자

[PSUMMIT-2]

위약 206명 UST 45mg 205명 UST 90mg 204명 [PSUMMIT-1] 615명

[표41] 스텔라라 건선성 관절염 임상시험 시험명

PSUMMIT-1, 2

[PSUMMIT-2] 312명

위약 104명 UST 45mg 103명 UST 90mg 105명

1차 평가지표

[PSUMMIT-1] (W24) ACR20 : 22.8% ACR20 : 42.4% ACR20 : 49.5%

[PSUMMIT-2] (W24) ACR20 : 20.2% ACR20 : 43.7% ACR20 : 43.8%

2차 평가지표

[PSUMMIT-1] (W0~W24) ACR50 : 8.7% ACR70 : 2.4% PASI75 : 11.0%

ACR50 : 24.9% ACR70 : 12.2% PASI75 : 57.2%

ACR50 : 27.9% ACR70 : 14.2% PASI75 : 62.4%

[PSUMMIT-2] (W0~W24) ACR50 : 6.7% ACR70 : 2.9% PASI75 : 5.0%

ACR50 : 17.5% ACR70 : 6.8% PASI75 : 51.3%

ACR50 : 22.9% ACR70 : 8.6% PASI75 : 55.6%

130

자가면역질환: 아토피피부염과 건선을 중심으로

건선

2) IL-17 억제제 관련 임상

코센틱스(Secukinumab)

FUTURE-1,2,5 임상에서는 secukinumab이 중등증 이상의 건선성 관절염에 대해 위약에 비해 효과가 뛰어나며, 5년 후에도 효과가 잘 유지되는 것을 입증했다. 1차 평가지표인 ACR 20 달성률 을 분석한 결과, 세 임상에서 모두 위약에 비해 secukinumab 투여군에서 유의미한 성과를 보였다. FUTURE-1 에서 secukinumab 150 mg을 5년 간 투여한 결과 ACR 20 달성률이 약 71.0%로 유 지되는 것을 확인할 수 있었고, FUTURE-2에서도 코센틱스 150mg 혹은 300mg 을 투여한 환자군 에서 ACR 20 도달비율이 70%를 웃도는 수치를 달성한 것을 확인하였다. FUTURE5 연구를 통해 서는 건선성 관절염의 방사선학적 진행을 억제하는 효과를 확인했다. 연구를 통해, secukinumab 300 mg을 투여 받은 건선성 관절염환자의 89.5%, 그리고 150mg으로 치료한 환자 가운데 82.3% 에서 치료 2년간 방사선학적 진행이 나타나지 않았다. 또한 ACR 평가에서도 높은 임상 반응이 2년 간 유지되는 것을 확인하였다.

[그림39] FUTURE 1에서 환자군의 ACR 20, ACR 50, ACR 70 달성 환자비율(%)

131

중앙대학교 약학대학 API 2023-1 Vol.3

건선

디자인

대상환자

건선성 관절염 만 18세 이상 성인 환자 [FUTURE-1] 606명

[표42] 코센틱스 건선성 관절염 임상시험 시험명

FUTURE-1,2,5

3상, 위약대조, 이중맹검, 단독

[FUTURE-2] 397명 [FUTURE-5] 996명

[FUTURE-1] (W0~W24) 위약 : 202명 SEC 75mg : 202명 SEC 150mg : 202명

투여용량 및 기간

[FUTURE-1] (W0~W24) ACR20 : 17.3% ACR20 : 50.5% ACR20 : 50.0%

1차 평가지표

ACR20 : 62.6%

[FUTURE-5] (W0~W16) ACR20 : 27.4% ACR20 : 55.5% ACR20 : 59.5%

(W260) ACR20 : 70% ACR20 : 74%

(5yr) ACR20 : 71.0%

[FUTURE-2] (W0~W24) ACR20 : 15.3% ACR20 : 29.3% ACR20 : 51.0% ACR20 : 54.0%

(5yr) SEC 150mg 193명

[FUTURE-2] (W0~W24) 위약 : 98명 SEC 75mg : 99명 SEC 150mg : 100명 SEC 300mg : 100명 (W260) SEC 150mg : 96명 SEC 300mg : 96명

[FUTURE-5] (W0~W16) 위약 : 332명 SEC 150mg : 220명 SEC 150mg no load : 222명 SEC 300mg : 222명

2차 평가지표

[FUTURE-1] (W0~W24) PASI75 : 8.3% PASI90 : 3.7% ACR50 : 7.4% PASI75 : 64.8% PASI90 : 49.1% ACR50 : 30.7% PASI75 : 61.1% PASI90 : 45.4% ACR50 : 34.7%

(5yr) PASI75 : 80.6% PASI90 : 67.0% ACR50 : 51.8%

[FUTURE-2] (W0~W24) PASI75 : 16.3% PASI90 : 9.3% ACR50 : 7.1% PASI75 : 28.0% PASI90 : 12.0% ACR50 : 18.2% PASI75 : 48.3% PASI90 : 32.8% ACR50 : 35.0% PASI75 : 63.4% PASI90 : 48.8% ACR50 : 35.0%

(W260) PASI75 : 79% PASI90 : 67% ACR50 : 43% PASI75 : 79% PASI90 : 64% ACR50 : 52%

[FUTURE-5] (W0~W16) PASI75 : 12.3% PASI90 : 9.3% ACR50 : 8.1% PASI75 : 60.0% PASI90 : 36.8% ACR50 : 35.9% PASI75 : 58.1% PASI90 : 31.6% ACR50 : 32.0% PASI75 : 70.0% PASI90 : 53.6% ACR50 : 39.6%

132

자가면역질환: 아토피피부염과 건선을 중심으로

건선

탈츠(Ixekizumab)

SPIRIT-P1, P2 임상에서 ixekizumab은 건선성 관절염에 대해 위약보다 효과가 뛰어남을 입증 하였다. 1차 평가지표인 ACR 20 달성률을 분석한 결과 위약에 비해 4주마다 혹은 8주마다 ixekizumab 80 mg을 투여한 환자군에서 더 유의미한 결과를 도출하였다. 이 결과는 156주까지 이어졌 다. SPIRIT-P1에서는 156주차에 4주마다 혹은 8주마다 ixekizumab을 투여한 환자군에서 ACR20 도달비율이 각각 60% 이상 측정되었고, SPIRIT-P2에서는 각각 80% 이상 측정되어 ixekizumab의 안전성과 유효성이 장기간 높게 유지됨을 입증하였다. 한편, SPIRIT-P2 임상은 1가지이상의 TNF-α 억제제에 적절한 반응을 보이지 않은 환자를 대상으로 했기 때문에, 해당 환자들에게 ixekizumab 이 효과가 있음을 확인함으로써, 다른 치료제 대안을 제시했다는 점에서 의의가 있다.

[그림40] SPIRIT-P1에서 환자군 별 ACR 20 달성 환자비율(%)

133

중앙대학교 약학대학 API 2023-1 Vol.3

건선

디자인

대상환자

[SPIRIT-P1] 417명

건선성 관절염 만 18세 이상 성인 환자

[표43] 탈츠 건선성 관절염 임상시험 시험명

SPIRIT-P1,P2

3상, 위약대조, 이중맹검

[SPIRIT-P2] 363명

투여용량 및 기간

[SPIRIT-P1] (W0~W24) 위약 106명 ADA 40mg Q2W 101명 IXE 80mg Q2W 103명 IXE 80mg Q4W 107명 (W52) IXE Q4W 191명 IXE Q2W 190명

(W156) IXE Q4W 107명 IXE Q2W 103명

[SPIRIT-P2] (W0~W24) 위약 118명 IXE 80mg Q4W 122명 IXE 80mg Q2W 123명 (W24~W156) IXE 80mg Q4W 122명 IXE 80mg Q2W 123명

1차 평가지표

[SPIRIT-P1] (W0~W24) ACR20 : 30.2% ACR20 : 57.4% ACR20 : 62.1% ACR20 : 57.9% (W52) ACR20 : 66.5% ACR20 : 66.8% (W156) ACR20 : 69.8% ACR20 : 62.5% [SPIRIT-P1] (W0~W24) ACR20 : 19.5% ACR20 : 53.3% ACR20 : 48.0%

(W108) ACR20 : 82.1% ACR20 : 83.9% (W156) ACR20 : 83.6% ACR20 : 84.9%

2차 평가지표

[SPIRIT-P1] (W0~W24) ACR50 : 15.1% ACR70 : 5.7% ACR50 : 38.6% ACR70 : 25.7% ACR50 : 46.6% ACR70 : 34.0% ACR50 : 40.2% ACR70 : 23.4%

(W52) ACR50 : 52.9% ACR70 : 33.5% ACR50 : 48.9% ACR70 : 34.7%

(W156) ACR50 : 51.8% ACR70 : 33.4% ACR50 : 56.1% ACR70 : 43.8%

[SPIRIT-P2] (W0~W24) ACR50 : 5.1% ACR70 : 0.0% ACR50 : 35.2% ACR70 : 22.1% ACR50 : 33.3% ACR70 : 12.2%

(W108) ACR50 : 63.5% ACR70 : 31.7% ACR50 : 58.1% ACR70 : 42.6% ACR50 : 60.0% ACR70 : 35.3% ACR50 : 58.5% ACR70 : 47.1%

134

자가면역질환: 아토피피부염과 건선을 중심으로

건선

트렘피어(Guselkumab)

DISCOVER-1,2 임상에서는 guselkumab이 건선성 관절염 환자에 대해 위약보다 효과가 뛰어남 을 입증했다. 1차 평가변수인 ACR 20 달성률을 분석한 결과, 위약에 비해 guselkumab 투여군에 서 더 유의미한 결과를 얻었고, 8주마다 guselkumab 100mg을 투여한 환자군과 4주마다 guselkumab 100mg을 투여한 환자군 사이의 결과는 비슷하였다. 한편 두 연구를 통합분석한 결과, guselkumab은 난치성 질환이자 건선성 관절염이 발현되는 형태 중 하나인 골부착 부위염 및 지염 을 유의하게 개선하는 것으로 나타났다. 베이스라인에서 골부착 부위염이 있던 환자 50%, 지염이 있던 환자 59%가 guselkumab을 8주마다 투여한 후 24주차에 증상이 해결됐다. 이는 위약군 29% 및 42%와 비교해 유의한 차이이다.

[그림41] DISCOVER 1에서 환자군 별 ACR 20 달성 환자비율(%)

135

[그림42] DISCOVER 2에서 환자군 별 ACR 20 달성 환자비율(%)

중앙대학교 약학대학 API 2023-1 Vol.3

건선

디자인

대상환자

만 18세 이상 건선성 관절염 성인 환자 [DISCOVER-1] 382명

[표44] 트렘피어 건선성 관절염 임상시험 시험명

DISCOVER-1,2

3상, 위약대조, 이중맹검

[DISCOVER-2] 741명

(W0~W24) [DISCOVER-1] 위약 126명 GUS 100mg Q8W 128명 GUS 100mg Q4W 128명

투여용량 및 기간

(W0~W24) [DISCOVER-1] ACR20 : 22.2% ACR20 : 52.0% ACR20 : 59.4%

1차 평가지표

[DISCOVER-2] ACR20 : 33% ACR20 : 64% ACR20 : 64%

(W52) [DISCOVER-1,2 통합분석] ACR20 : 62% ACR20 : 71.6% ACR20 : 69.6%

[DISCOVER-2] 위약 247명 GUS 100mg Q8W 248명 GUS 100mg Q4W 246명

(W52) [DISCOVER-1,2 통합분석] 위약 투여 후 GUS 100mg Q4W 229명 GUS 100mg Q4W 267명 GUS 100mg Q8W 261명

2차 평가지표

(W0~W24) [DISCOVER-1] ACR50 : 8.7% ACR70 : 5.6%

ACR50 : 29.9% ACR70 : 11.8%

ACR50 : 35.9% ACR70 : 20.3%

[DISCOVER-2] ACR50 : 14% ACR70 : 4% ACR50 : 31% ACR70 : 19% ACR50 : 33% ACR70 : 13%

(W52) [DISCOVER-1,2 통합분석] ACR50 : 37% ACR70 : 17%

ACR50 : 48.5% ACR70 : 27.1%

ACR50 : 45.1% ACR70 : 27.2%

136

자가면역질환: 아토피피부염과 건선을 중심으로

건선

스카이리치(Risankizumab)

KEEPSAKE-1,2 임상에서 risankizumab은 건선성 관절염에 대해 위약보다 효과가 뛰어남을 입 증하였다. 1차 평가지표인 24주차 ACR 20 달성률을 분석한 결과 위약 투여군에 비해 risankizumab150mg 투여군에서 유의미한 성과를 보였다. 뿐만 아니라 PASI 90 달성률이나 MDA 측면에서 도 위약군에 비해 risankizumab 투여군에서 더 높은 비율을 달성했다. 24주차 이후 모든 환자는 risankizumab150mg을 투여받았는데, 52주차에서 위약을 투여받다가 스카이리치를 투여받은 환자군과, risankizumab을 지속적으로 투여받은 군의 ACR 20 달성률이 KEEPSAKE-1에서 각 각 63.0%, 70.0%, KEEPSAKE-2에서 각각 55.7%, 58.5%로 비슷하게 도출되었다. 이 임상은 risankizumab이치료 1년 차(52주)에도 건선성 관절염치료에 있어 장기적으로 효과있는 약임을 입 증하는 임상이라는 점에서 의미가 크다.

[그림43] KEEPSAKE 1에서 환자군 별 ACR 20 달성 환자비율(%)

137

중앙대학교 약학대학 API 2023-1 Vol.3

건선

디자인

3상, 위약대조, 이중맹검

대상환자

건선성 관절염 만 18세 이상 성인 환자 [KEEPSAKE-1] 964명

[표45] 스카이리치 건선성 관절염 임상시험 시험명

KEEPSAKE-1,2

[KEEPSAKE-2] 443명

투여용량 및 기간

[Period 1(W0~W24)] [KEEPSAKE-1] 위약 481명 RZB 150mg 483명 [KEEPSAKE-2] 위약 220명 RZB 150mg 224

[Period 2(W24~W336)] [KEEPSAKE-1] 위약->RZB 150mg 481명 RZB->RZB 150mg 483명 [KEEPSAKE-2] 위약->RZB 150mg 219명 RZB->RZB 150mg 224

1차 평가지표

[Period 1(W0~W24)] [KEEPSAKE-1] ACR20 at W24 : 33.5% ACR20 at W24 : 57.3%

[KEEPSAKE-2] ACR20 at W24 : 26.5% ACR20 at W24 : 51.3%

[Period 2(W24~W336)] (at W52) [KEEPSAKE-1] ACR20 : 63.0% ACR20 : 70.0%

[KEEPSAKE-2] ACR20 : 55.7% ACR20 : 58.5%

2차 평가지표

[Period 1(W0~W24)] (at W16) [KEEPSAKE-1] ACR20: 33.4% MDA : 10.2% ACR20: 56.3% MDA : 25.0%

[KEEPSAKE-2] ACR20: 25.3% MDA : 11.4% ACR20: 48.3% MDA : 25.6%

[Period 2(W24~W336)] (at W52) [KEEPSAKE-1] ACR50 : 37.4% ACR70 : 20.0%

ACR50 : 43.3% ACR70 : 25.9%

[KEEPSAKE-2] ACR50 : 32.0% ACR70 : 21.0%

ACR50 : 32.1% ACR70 : 16.5%

138

자가면역질환: 아토피피부염과 건선을 중심으로

건선

[그림44] KEEPSAKE 2에서 환자군 별 ACR20 달성 환자비율(%)

139

건선

중앙대학교 약학대학 API 2023-1 Vol.3

건선과 건선성 관절염 임상: 메타분석과 병용요법의 필요성

건선과 건선성 관절염에 대한 대표적인 약제와 임상에 대해 알아보았다. 두 약제 간 효과를 분석 한 비교임상은 상당히 많았으나, 현재 시판 중인 4가지 계열의 건선 약제(TNF-α 억제제, IL-12/23 억제제, IL-17 억제제, IL-23 억제제)의 유효성 및 안전성을 한 번에 비교하기 위해서는 메타분석이 필요하다. 각 약제와 관련된 임상시험 결과를 체계적으로 정리하고 통합하여 일정한 방식의 결론을 얻는 통계 방법인 ‘메타분석’을 사용하여 시간과 비용이 많이 소요되는 ‘직접 비교’ 임상의 한계를 극복할 수 있다. 건선 생물학적제제 임상시험의 또 다른 특징은 병용요법을 이용한 경우가 거의 없다는 것이다. 그 러나, 병용요법은 근래 들어 상당한 관심이 모아지는 치료 방법이다. 최근 진행된 여러 약품에 관한 1상 연구 465건 중 단일요법을 사용한 임상은 31%에 불과한 반면, 69%의 임상은 병용요법으로 진행되는 만큼 상당한 수의 임상에서 병용요법이 선호된다는 것을 알 수 있다. 특히 면역치료제에 대한 병용요법이 주목을 받고 있어 건선을 치료하는 데에도 병용요법을 사용하는 추세이다. UVB 와 PUVA를 함께 이용하거나 UVB와 메토트렉세이트(Methotrexate,MTX)와 같은 전신치료제를 함께 이용하여 건선을 치료하는 등의 방법이 존재하며, ‘코센틱스’는 승인될 당시 ‘건선성 관절염 및 강직성 척추염 성인 환자의 단독요법 또는 메토트렉세이트와의 병용요법’으로 허가되기도 하였 다. 한편, 서로 다른 기전의 생물학적제제를 병용하면 치료효과가 올라갈 것이라고 예상할 수 있는데, 특히 IL-23 억제제는 다른 생물학적제제에 비해 유효성뿐만 아니라 안전성까지 뛰어나서 병용요법 에 사용될 가능성이 높다고 생각한다. 실제로, 얀센에서는 IL-23 억제제인 트렘피어와 TNF-α 억제 제인 심포니(Golimumab)을 병용했을 때, 판상 건선, 크론병,궤양성 대장염에 효과가 있는지 확 인하는 임상 2상을 진행하고 있다. 최근 데이터에 따르면, 판상 건선 치료에 사용된 이 병용 약제가 84%의 phase transition success rate (PTSR)를 보여 3상 임상으로 진행될 가능성이 높다고 보 고되었다. 또한 궤양성 대장염에 대한 2상 병용임상에서는 guselkumab과 golimumab을 따로 투여받은 환자 중 각각 31.0%, 20.8%만이 임상적 관해를 보인 것에 비해, 병용 약제를 투여받은 환자 중 47.9%가 임상적 관해를 보여 병용 투여가 기존의 방식보다 효과적인 치료방법이 될 것으 로 기대가 모아진다. 그러나 신약후보물질에 대한 제대로 된 단독 임상 결과 없이 병용요법만으로 임상시험이 이루어 진다면 약이 인정받는데 한계가 있을 수 있다는 우려도 존재한다. 이러한 단점에도 불구하고 여전 히 병용임상에 대한 관심은 높아지는 추세이다. 서로 다른 기전의 생물학적 제제를 사용하여 보다 큰 효능을 나타내는 병용요법의 발전에 귀추가 주목된다.

140

자가면역질환: 아토피피부염과 건선을 중심으로

건선

급여

급여 타임라인

한국에서 건선 생물학적제제 중 스텔라라가 가장 먼저 판상 건선 적응증의 급여를 인정받았다. 매 일 투약해야 하는 기존의 TNF-α 억제제와는 달리, 12주에 한 번만 투약하면 된다는 점에서 건선 치 료 방식의 편의성을 높였다. 이후 급여 적응증이 건선성 관절염으로 확대되었다. 스텔라라는 5개의 약제 중 한국에서 유일하게 소아 및 청소년 판상 건선 환자에게 급여가 인정되고 있다. 2012년 6월 성인 판상 건선에 대한 최초 급여 적용 이후, 2018년 3월에는 만 12세 이상으로, 2021년 1월에는 만 6세 이상의 판상 건선으로 급여 연령이 확대되었다. 판상 건선의 소아 급여 확대와 동시에 궤양성 대장염의 2차 치료제로 급여 적응증이 확대되었고, 임 상 시험을 통해 궤양성 대장염 치료에 대한 유효성 및 안전성을 추가적으로 입증하며 2022년 9월에 는 1차 치료제로 급여 확대되었다. 2017년, 코센틱스는 판상 건선, 건선성 관절염, 강직성 척추염 치료에 대해 동시에 급여를 인정받 았다. 세 질환 모두에 급여 적용된 최초의 치료제로서 산정특례를 적용하여 이 적응증을 동시에 앓 는 환자에게 보다 낮은 의료비로 치료할 수 있는 옵션이 되었다. 마지막으로 2021년 3월에는 비방사 선학적 축성 척추 관절염에도 급여 적용이 확대되어 인터루킨(IL) 억제제 중 가장 많은 적응증에 급 여가 적용되었다. 이후 2023년 코센틱스우노레디펜 300mg 제형에 대해 급여 적용되며 고용량 투 약 환자의 투약 횟수를 줄여 투약 만족도를 높였다. 2021년에 허가된 축성 척추 관절염 적응증에는 아직 급여 적용이 되지 않았다. 탈츠는 국내 출시 2개월 만에 판상 건선 치료에 급여가 적용되었고 건선성 관절염 적응증으로 급여 가 확대되었다. 2020년 10월부터는 강직성 척추염으로 급여 적응증이 확대되었다. 코센틱스에 이 어 세 적응증에 모두 급여가 적용된 두 번째 치료제이다. 코센틱스와 탈츠는 이후 건선성 관절염에서 1차 생물학적제제로 급여 확대가 이루어졌다. 기존에 는 1종 이상의 TNF-α 억제제에 대한 반응이 불충분하다는 것을 확인하거나 부작용, 금기 등으로 치 료를 중단해야만 건강보험 급여가 적용되어 코센틱스와 탈츠의 조기 사용에 제한이 있었다. 하지만 이 급여 확대로 인해 건선성 관절염 환자들은 1차 약제 선택의 폭이 넓어져 효율적으로 관절과 피부 증상을 함께 개선할 수 있게 되었다. 코센틱스는 TNF-α 억제제인 휴미라와의 비교 임상 ‘EXCEED’ 를 통해서 관절과 피부증상을 동시에 개선하는 치료 효과의 우월성을 입증했다. 탈츠 또한 휴미라와 의 비교임상 ‘SPIRIT-H2H’를 통해서 우월성을 입증했다.

141

건선

중앙대학교 약학대학 API 2023-1 Vol.3

최초의 IL-23 억제제인 트렘피어는 2018년 9월에 판상 건선, 2021년 5월에 손발바닥 농포증, 2022 년 5월에 건선성 관절염에 대해 급여를 인정받았다. 스카이리치는 IL 억제제 간의 직접 비교 임상이 부재한 상황에서 영국피부과협회가 발표한 메타 네 트워크 분석에서 타 약제 대비 스카이리치의 우월성이 나타나, 이 점을 근거로 판상 건선에 급여가 적용되었다. 2023년 2월에 스카이리치의 급여 범위가 건선성 관절염으로 확대되며, 국내에서 허가 된 IL 억제제 5종이 모두 급여권 안에서 판상 건선과 건선성 관절염을 치료할 수 있게 되었다. 이어 두 적응증에 스카이리치프리필드펜 150mg 제형이 급여 적용되며 필요시 투여 횟수를 기존 75mg 제형의 절반으로 줄일 수 있게 되며 투약 편의성을 높였다.

142

자가면역질환: 아토피피부염과 건선을 중심으로

건선

[그림45] 급여 타임라인 143

중앙대학교 약학대학 API 2023-1 Vol.3

건선

급여 기준

[표46] 판상 건선에 대한 한국과 영국의 급여 기준 비교 한국

6개월 이상 지속되는 만성 중증 판상건선 환자(만 18세 이상 성인) 로 가), 나), 다) 또는 가), 나), 라)를 충족하는 경우 1

급여 기준

평가 방법

가) 판상건선이 전체 피부면적(Body surface area)의 10% 이상 나) PASI(Psoriasis Area and Severity Index) 10 이상 다) Methotrexate 또는 Cyclosporine을 3개월 이상 투여하였음에도 반응이 없거나 부작 용 등으로 치료를 지속할 수 없는 경우 라) 피부광화학요법(PUVA) 또는 중파장자외선(UVB) 치료법으로 3개월 이상 치료하였음에 도 반응이 없거나 부작용 등으로 치료를 지속할 수 없는 경우 가) 동 약제를 투여 후 평가 하여 PASI가 75%이상 감소한 경우 추가 6개월의 투여를 인정함 2

나) 이후에는 지속적으로 6개월마다 평가하여 최초 평가결과가 유지되면 지속적인 투여를 인정함

영국

6개월 이상 지속되는 만성 중증 판상건선 환자(만 18세 이상 성인) 로 가), 나), 다) 또는 가), 나), 라)를 충족하는 경우 3

급여 기준

평가 방법

가) PASI(Psoriasis Area and Severity Index) 10 이상 나) DLQI(Dermatology Life Quality Index) 10 초과 다) Methotrexate 또는 Cyclosporine을 3개월 이상 투여하였음에도 반응이 없거나 부작 용 등으로 치료를 지속할 수 없는 경우 라) 피부광화학요법(PUVA) 또는 중파장자외선(UVB) 치료법으로 3개월 이상 치료하였음에 도 반응이 없거나 부작용 등으로 치료를 지속할 수 없는 경우 가) 또는 나)와 같은 적절한 반응을 보이지 않는 경우 투약 중단

가) 동 약제를 투여 후 평가 하여 PASI가 75%이상 감소하는 경우 나) DLQI가 50%이상 감소하고 5점 이상 감소하는 경우

1. 스텔라라의 경우 만 6세 이상의 만성 중증 판상건선 환자 2. 투여 기간 - 스카이리치, 스텔라라 : 16주간(3회) 투여 후 평가 - 트렘피어 : 12주간(3회) 투여 후 20주 이내에 평가 - 코센틱스, 탈츠 : 12주간 사용 후 평가

4

5

3. 스텔라라의 경우 만 12세 이상의 만성 중증 판상건선 환자 4. 투여 기간 - 스카이리치, 스텔라라 , 트렘피어 : 16주간(3회) 투여 후 평가 - 코센틱스, 탈츠 : 12주간 사용 후 평가 5. 스텔라라 소아 대상 평가시 PASI 기준만 만족하면 급여 인정

144

자가면역질환: 아토피피부염과 건선을 중심으로

건선

[표47] 건선성 관절염에 대한 한국과 영국의 급여 기준 비교 한국

1종 이상의 TNF-α 억제제 또는 IL-17 억제제에 반응이 스카이리치, 스텔라라, 트렘피어 불충분하거나 부작용, 금기 등으로 치료를 중단한 활동성 및 진행성 건선성 관절염 환자 급여 기준 코센틱스, 탈츠

평가 방법

두 가지 종류 이상의 DMARDs로 총 6개월 이상(각 3개월 이상) 치료하였음에도 치료효과가 미흡하거나, 상기 약제 들의 부작용 등으로 치료를 중단한 활동성 및 진행성 건 선성 관절염 환자로서 다음 조건에 부합하는 경우 가) 3개 이상의 압통 관절과 3개 이상의 부종 관절이 존 재하여야 하며, 1개월 간격으로 2회 연속 측정한 결과이 어야 함.

가) 동 약제를 6개월 사용 후 활성 관절수가 최초 투여시점보다 30% 이상 감소된 경우 추가 6개월간의 사용을 인정함 나) 이후에는 6개월마다 평가하여 첫 6개월째의 평가결과가 유지되면 지속적인 투여를 인 정함

영국

스카이리치

DMARDs에 반응이 불충분하거나 부작용 등으로 치료를 중단한 활동성 및 진행성 건선성 관절염 환자로서 중등증에서 중증 판상 건선 환자여야 하며, 두 가지 종류의 비생물학적 DMARD와 한 가 지 종류 이상의 생물학적 DMARD로 치료한 적이 있어야 함

스텔라라

TNF-α 억제제 치료가 고려되지만 금기로 치료를 중단하였거나, 한 가지 종류 이상의 TNF-α 억제제로 치료한 적이 있어야 함

트렘피어

DMARDs에 반응이 불충분하거나 부작용 등으로 치료를 중단한 활동성 및 진행성 건선성 관절염 환자로서 두 가지 종류의 비생물 학적 DMARD로 치료한 적이 있고, 한 가지 종류 이상의 생물학적 DMARD로 치료한 적이 있거나, TNF-α 억제제 치료가 고려되지 만 금기로 치료를 중단했어야 함

코센틱스, 탈츠

TNF-α 억제제 치료를 한 적이 있지만 첫 12주 내에 반응하지 않 았거나 12주 후에 반응이 중단됐거나, TNF-α 억제제 치료가 고 려되지만 금기로 치료를 중단했어야 함

급여 기준

평가 방법

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가) 반응의 명확한 근거가 없는 경우 - 반응 : 4개의의 PsARC 중 2개 이상의 개선, 2개 중 1개는 관절의 압통 또는 부종 점수여야 하며, 4개의 PsARC가 모두 악화되어서는 안됨

나) PsARC 반응이 치료 지속 조건을 만족시키지 않아도 PASI 75 반응이 있는 환자는 전문 가의 평가와 결정 하에 피부 반응을 바탕으로 치료를 지속해도 됨

건선

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한국에서는 만성 중증 판상 건선 환자 중 사이클로스포린(Cyclosporin, CsA) 또는 메토트렉세이 트(Methotrexate, MTX) 또는 광치료법으로 3개월 이상 치료하였음에도 반응이 없거나 부작용 등 으로 치료를 지속할 수 없는 경우에 급여를 인정한다. BSA 10% 이상이고 PASI 10 이상인 판상 건 선을 중증으로 인정한다. 영국에서도 CsA 또는 MTX 또는 광치료법을 사용하지 못하는 환자들에게 급여를 인정한다는 점 은 같지만 판상 건선의 중증도를 평가하는 지표에 한국과의 차이가 있다. 영국은 PASI 10 이상이며 DLQI 10 초과하는 판상 건선을 중증이라고 한다. 건선 증상이 임상적으로 개선될 때, 병변의 홍반, 두께, 인설은 먼저 호전되지만 병변의 면적은 가장 늦게 줄어들기 때문에 BSA의 변화로 건선의 임상적 호전을 평가하기에는 한계가 있다. 이와 같은 이 유로 영국 급여에서는 BSA를 평가하지 않는 것으로 보인다. 대신 DLQI를 사용하는데 전문가가 아 닌 환자 본인이 직접 삶을 평가할 수 있다는 점에서, 건선 때문에 삶의 질이 악화되는 환자들이 급여 를 인정받기에 좋다. 이 지표로 건선을 평가할 때 전문가들은 신체적, 감각적 장애, 학습 장애, 의사 소통의 어려움들을 모두 고려하여 평가하라고 권고되고 있다. 스텔라라는 한국과 영국에서 모두 소아 판상 건선 환자에게 급여가 인정되고 있다. 스텔라라는 성 인 판상 건선 환자의 급여 기준 평가 시, 영국은 16주간 투여하고 PASI 75와 DLQI 50이 모두 감소 해야 투약을 지속할 수 있지만, 영국에서는 소아 판상 건선 환자를 평가할 때는 예외적으로 DLQI의 감소는 평가하지 않고 PASI 75 감소만 나타나면 급여를 인정한다. 즉, 소아 건선 환자에게는 적은 기 준이 적용되어 보다 쉽게 급여 받을 수 있다. 판상 건선의 5종의 약제는 반응 평가 시점에 조금씩 차이가 있다. 스카이리치와 스텔라라는 16주 간 투약 후 다음 투약 주기인 28주차 이전에 평가하고, 트렘피어는 16주간 투약 후 20주차에 평가 한다. 코센틱스와 탈츠는 12주간 사용 후 다음 투약 주기인 16주차 이전에 평가한다. 이렇게 최초 반응 평가 시점이 다른 것은 약제의 작용기전 차이 때문에 효과가 발현되는 속도가 다르기 때문이 다. IL-23 억제제가 IL-17 억제제에 비해 건선 진행 초기에 기전을 억제하기 때문에 치료 효과가 더 일찍 발현된다. 건선성 관절염 적응증에는 TNF-α 억제제 또는 다른 IL 억제제에 반응이 없거나 부작용 등으로 치 료를 지속할 수 없는 경우에 급여를 인정한다. 3개 이상의 압통 관절과 3개 이상의 부종 관절이 존 재하여야 활동성 및 진행성 건선성 관절염으로 진단하고 급여가 적용된다. 생물학적 제제 중, 스텔 라라, 코센틱스, 탈츠는 건선성 관절염의 1차 치료제이다. 따라서 그렇지 않은 스카이리치, 트렘피 어는 이전에 2개의 비생물학적DMARD와 1개 이상의 생물학적DMARD를 사용한 적이 있어야 한다 는 더 까다로운 급여 기준을 갖고 있다.

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자가면역질환: 아토피피부염과 건선을 중심으로

건선

한국과 영국은 건선성 관절염의 급여 평가 방식에 차이가 있다. 한국에서는 활성 관절 수 감소를 평가하는 반면 영국에서는 관절의 압통, 부종 뿐만 아니라 환자 자신과 의사의 의견까지 반영한 PsARC를 평가한다. 건선성 관절염은 건선과 함께 나타나는 경우가 많은데, 만약 PsARC의 개선이 없더라도 판상 건선에 대한 피부 반응이 좋아서 PASI 75의 감소가 나타난다면, 전문가의 판단 하에 약제를 계속 사용하는 것이 가능하다.

147

건선

중앙대학교 약학대학 API 2023-1 Vol.3

급여 등재 절차

가장 먼저 급여 인정을 받은 스텔라라는 당시 동일 적응증에 급여 등재되어 있던 TNF-α 억제제인 엔브렐(Enbrel, Etanercept), 휴미라, 레미케이드(Remicade, Infliximab)가 대체약제로서 비교 되었다. 이 세 약제에 비해 투여 횟수 감소에 따른 편의성이 있고, 엔브렐 대비 효과 개선이 있었다. 엔브렐 대비 비용-효용 분석을 제출하였으나 비용 측면에서 고가로 판단되어 2011년 제15차 약제 급여평가위원회 평가 결과 조건부 비급여로 심의 되었다. 얀센은 조건인 대체약제의 가중평균가 이 하를 수용하여 스텔라라에 급여가 적용되었다. 탈츠는 2018년 제9차 약제급여평가위원회에서 대체약제 대비 비열등약제이며 일일 투약 비용이 고가라는 평가를 받았다. 따라서 비급여로 심의되었지만, 약가협상생략기준금액 이하를 수용할 경 우 상한금액 협상 절차를 생략하기로 하였고 한국릴리는 이를 수용하였다. 코센틱스, 트렘피어, 스카이리치는 먼저 급여 등재된 대체약제와 효과가 유사하거나 개선되었고, 소요 비용이 대체약제보다 저렴하거나 동일하여 비용 효과적이므로 급여의 적정성이 있었다. 대체 약제의 가중평균가가 약가협상생략기준 금액이 되었으며 세 약제 모두 약가협상생략기준금액 이하 로 상한금액 협상 절차를 생략하였다. 영국에서는 스텔라라를 제외한 네 약제에 환자 접근성 제도(Patient Access Scheme, PAS)를 적 용하여 급여를 권고한다. Patient Access Scheme은 NHS에서 기준에 부합하지 않아 사용이 제 한된 고가 약에 대해 환자의 접근성을 보장하기 위해 운영하는 제도이다. 그중에서도 단순 할인율을 적용하는 simple discount PAS 방식으로 네 약제가 모두 급여되었다.

148

자가면역질환: 아토피피부염과 건선을 중심으로

건선

약가 변동

건선 약제 중 트렘피어를 제외한 약제는 모두 약가 인하가 이루어졌는데 공통적으로 사용량-약가 연동 제도가 적용되었다. 스카이리치와 코센틱스, 탈츠의 경우 사용량-약가 연동 제도의 ‘가 유형’으로 약가가 인하되었다. 세 약제는 최초 급여 등재 시에 대체약제의 가중평균가 100% 이하의 약가(약가협상기준생략금액)를 수용하여 협상이 생략되었다. 이후 아이큐비아(IQVIA) 기준 2020년 전년도 대비 198억 원의 실적 을 올려, 사용량-약가 연동 제도를 통해 8만 2,938원에서 63만 3,084원으로 7.2% 약가가 인하되었 다. 마찬가지로 탈츠도 같은 시기에 전년도 대비 145% 실적을 올려 83만 1,860원에서 80만 2,800 원으로 3.4% 인하되었다. 스텔라라는 사용량-약가 연동 제도의 ‘나 유형’으로 여러 차례 약가가 인하되었다. 최초의 약가 인하는 2014년 4월 1일 스텔라라프리필드주 45mg 제형에서 이뤄졌고 최초 급여 등재 약가인 2,655,000원에서 2,535,525원으로 4.5% 떨어졌다. 이후에 4개의 제형이 등재되고도 사용량 기준 을 넘어선 제형만 제도의 적용을 받았다. 스텔라라프리필드주와 스텔라라피하주사는 각각 238만 4,759원에서 228만원(4.4%↓), 스텔라라 프리필드주는 236만 1,985원에서 235만 7,260원(0.2%↓)으로 인하된다. 반면 동일제품군으로 묶 여 같이 협상된 스텔라라정맥주사는 상한금액이 조정되지 않는다. 이와 더불어 스텔라라의 약가 협상에는 약가 사전인하제도가 적용되기도 했다. 약가 사전인하제도 는 건강보험 제도의 효율적인 운영을 위해 약제의 급여 범위 확대로 인한 사용량 증가를 미리 예상 하고 보험 재정에 끼칠 영향을 평가하여 약가를 사전에 인하하는 제도이다. 따라서 사용범위 확대 약 가 인하 제도로 볼 수도 있다. 2021년 1월 1일 스텔라라프리필드주 90mg과 스텔라라정맥주사 제 형에 대해 사용범위 확대로 인한 자진 인하의 사유로 약가 인하가 이루어졌다. 같은 날 스텔라라는 만 6세 이상의 소아로 급여 대상이 확대되었는데, 이러한 이유로 얀센은 스텔라라의 사용량 증가를 예상하여 자진 인하를 신청한 것으로 보인다. 스텔라라는 2022년 1월 1일 실거래가 약가인하제도의 적용을 받아 약가 인하가 이루어졌다. 스텔 라라프리필드주 45mg 제형은 4.4%, 90mg 제형은 0.2% 인하되어 각각 현재 판매되고 있는 약가 인 2,280,000원과 2,357,260원으로 조정되었다. 실거래가 약가인하제도는 약제의 실거래가를 조 사해 상한가를 사후에 조정하는 제도이다. 실제 거래 가격을 약가에 반영하면서 상한가의 적정성과 재정 지속성을 확보하는 역할을 한다.

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건선 [표48] 트렘피어 약가 변동 제형

트렘피어 프리필드시린지 트렘피어 원프레스오토인젝터

용량

75mg

상한가

1,250,000

급여 일자

적용 사유

0.1g/1ml

1,663,720

2018.5.1

신규등재

-

1,588,853

2021.11.1

신규등재

상한가

2,343,000

급여 일자

2023.04.01

적용 사유

1,171,500

2023.03.01

사용량-약가 변동

1,247,627

2022.01.01

-

1,247,790

2020.06.10

신규등재

[표49] 스카이리치 약가 변동 제형

용량

스카이리치 프리필드펜주

150mg/1mL

스카이리치 프리필드시린지주

75mg/0.83mL

[표50] 코센틱스 약가 변동 제형

코센틱스 우노레디펜 코센틱스 프리필드시린지

코센틱스 센소레디펜

코센틱스주사

용량

300mg/2mL 150mg/1mL

150mg/1mL

150mg/1mL

2018.5.1

신규등재

신규등재

상한가

급여 일자

적용 사유

633,084

2021.3.5

사용량-약가 연동(가 유형)

682,938

2020.1.1

신규등재

633,084

2021.3.5

사용량-약가 연동(가 유형)

682,938

2020.1.1

신규등재

633,084

2021.3.5

사용량-약가 연동(가 유형)

682,938

2020.1.1

신규등재

1,202,860

2023.5.1

신규등재

150

자가면역질환: 아토피피부염과 건선을 중심으로

[표51] 탈츠 약가 변동 제형

탈츠 프리필드시린지

탈츠오토인젝터

151

용량 80mg/1mL

80mg/1mL

건선

상한가

급여 일자

적용 사유

802,800

2021.3.5

사용량-약가 연동(가 유형)

831,860

2018.8.1

신규등재

802,800

2021.3.5

사용량-약가 연동(가 유형)

831,860

2018.7.1

신규등재

중앙대학교 약학대학 API 2023-1 Vol.3

건선 [표52] 스텔라라 약가 변동 제형

용량

상한가

2022.11.1

사용량-약가 연동(유형 나)

2,401,000

2020.1.1

사용량-약가 연동(유형 나)

2,482,374 2,497,492 2,497,492 2,497,492 삭제

2014.4.1

사용량-약가 연동

2012.6.1

신규등재

2022.11.1

사용량-약가 연동(유형 나)

2,447,653

2022.1.1

실거래가 약가인하

2,457,550

2,470,260

2022.9.1 2021.1.1 2020.1.1

2,482,374

2018.12.1

삭제

2015.9.1

3,982,500

급여 확대(궤양성 대장염)

급여 확대(만6세 이상 소아)

2018.1.1 2014.2.1 2012.6.1

신규등재

2,280,000

2022.11.1

사용량-약가 연동(유형 나)

2,401,000

2020.1.1

사용량-약가 연동(유형 나)

2017.4.1

신규등재

2,384,759

2022.1.1

실거래가 약가인하

2,482,374

2018.12.1

2,362,970

2022.11.1

사용량-약가 연동(유형 나)

2,448,674

2022.1.1

실거래가 약가인하

2,497,492

0.13g/26mL

2016.1.1

2,357,260

3,982,500

스텔라라정맥주사

2017.2.1

2014.2.1

3,982,500

45mg/0.5mL

실거래가 약가인하

2017.4.1

2,655,000

2,361,985

스텔라라피하주사

2018.2.1

2016.1.1

2,655,000

90mg/1mL

2022.1.1

2,497,492 2,535,525

스텔라라 프리필드주

적용 사유

2,280,000

2,384,759

45mg/0.5mL

급여 일자

2,362,970 2,457,550

2,482,374

2022.9.1 2021.1.1

2018.12.1

급여 확대(크론병)

급여 확대(궤양성 대장염)

급여 확대(만6세 이상 소아) 신규등재

152

자가면역질환: 아토피피부염과 건선을 중심으로

참고문헌

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3.3 건선 치료제, 어디로 나아가야 하나?

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박수연 ddooi795@gmail.com

이경진 joelove0701@gmail.com

장윤지 yoonji15156@gmail.com

161p 167p

자가면역질환: 아토피피부염과 건선을 중심으로

건선

건선 치료제의 과거와 현재 건선 생물학적제제의 발전방향

건선의 생물학적제제는 건선의 병태생리에 대한 연구와 함께 발전해 왔는데, 가장 먼저 등장한 것 은 TNF-α 억제제였다. TNF-α 억제제가 류마티스 관절염 치료제로서 성공을 거두자 건선성 관절 염 치료에도 사용하기 시작했다. 그 과정에서 TNF-α의 작용을 억제하면, 건선의 피부병변도 개선 할 수 있음을 확인하였다. 2004년 etanercept가 건선 적응증으로 FDA의 허가를 받았으며, 2005 년 adalimumab과 2006년 infliximab이 허가를 받으며 인터루킨(IL) 억제제가 나오기 전까지 건 선 생물학적제제로서 위치를 공고히 하였다. 1998년에 건선의 피부병변에서 IL-12의 한 구성 단백질인 p40 수치가 높다는 것이 확인되면서, 건 선은 Th1 세포를 매개로 하는 질환이라고 생각하게 되었다. 그러나 2000년에 p19라는 새로운 단백 질이 발견되고, 이는 p40과 쌍을 이루어 IL-23을 구성한다는 것이 밝혀졌다. 건강한 사람의 피부와 비교했을 때, 건선 환자의 피부병변에서 증가한 p40 단백질은 IL-12가 아닌 IL-23의 구성 성분이라 는 것을 알게되었다. 2003년에, IL-23에 의해 naive T세포가 활성화되면, 이전에 밝혀진 Th1이나 Th2가 아닌 IL-17을 생성하는 Th17로 분화되는 것이 알려졌다. 건선의 피부병변에서 Th17 세포가 많이 관찰되면서, ‘건선은 Th1 세포를 매개로 하는 질환’이라는 이전의 가정이 수정되면서 IL-17과 IL-23을 타겟으로 하는 치료제가 등장하기 시작했다.

[그림46] 건선의 병태생리에 대한 연구 타임라인 161

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IL-12/23 억제제인 스텔라라(Stelara, Ustekinumab)가 개발된 것을 시작으로 IL 시장이 형성되 었다. 뒤를 이어 IL-17 억제제인 코센틱스(Cosentyx, Secukinumab), 탈츠(Taltz, Ixekizumab) 와 IL-23 억제제인 트렘피어(Tremfya, Guselkumab), 스카이리치(Skyrizi, Risankizumab)가 등 장하게 되었다. 각 치료제 간 기전 상의 차이는 유효성 및 안전성의 차이로 이어졌다. 항원제시세 포가 IL-12 또는 IL-23을 분비하면, naive T세포는 각각 Th1 세포, Th17 세포로 분화한다. IL-23/ Th17 경로가 건선의 발병기전과 관련되어 있으므로, 스텔라라보다 IL-23 억제제가 효과가 더 좋은 것으로 나타났다. 즉, 사이토카인 간 교차조절로 인해 스텔라라가 IL-12를 억제하면, IL-23의 작용이 상승하므로, IL-23 억제 효과는 떨어지는 것으로 추정된다. 한편, IL-23 억제제는 건선 발병기전 중 더 초기경로를 차단하므로, IL-17 억제제보다 근본적인 치료제로 여겨진다. IL-23는 Th17 세포뿐만 아니라 피부의 Treg 세포에도 영향을 미칠 수 있는데, Treg 세포가 IL-17을 분비하도록 유도함으로 써 건선을 더 악화시킬 수 있다. IL-23이 건선 치료에 중요한 타겟임을 고려했을 때, 현재 시판 중인 트렘피어와 스카이리치보다 더 강력한 IL-23 억제제가 나올 가능성이 크다고 생각한다.

[그림47] CD4+ T세포의 분화에 관여하는 사이토카인 안전성 측면에서도, IL-23 억제제는 다른 계열의 생물학적제제보다 뛰어나다. 2019년 미국 피부과 학회 가이드라인에 따르면, TNF-α 억제제는 결핵 감염의 위험성을 증가시키므로 투여 전 잠복 결핵 감염 여부를 판단하기 위한 검사를 권고하고 있다. IL 억제제들도 관습적으로 이와 같은 검사를 권 고하고 있으나, 잠복 결핵 위험성에 대한 보고가 거의 없다. 한편, 가이드라인에서 IL-17 억제제는 염 증성 장질환을 동반한 건선 환자에게는 권장하지 않으나, IL-23 억제제는 이와 관계없이 사용할 수 있다고 나와 있다. 염증성 장질환 환자에게 IL-17은 소화관 장벽의 항상성에 중요한 역할을 하므로, IL-17 억제제를 사용하면 질환이 악화될 수 있기 때문이다. 162

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IL 억제제가 등장함에 따라, 건선 임상시험의 유효성 평가 변수에 대한 기대치가 높아졌다. 과거에 많이 사용되었던 PASI 50, PASI 75의 빈도는 줄어들고, PASI 90, PASI 100과 같은 더 높은 치료 목표를 요구하는 임상시험이 많아졌다. 중증 건선 치료에 효과가 좋은 치료제를 사용할 수 있게 됨 에 따라, 완전히 깨끗한 피부로 회복될 수 있는 가능성이 커지면서 동반 질환의 관리도 중요한 문제 로 대두되었다. 건선은 악화와 호전이 반복되는 만성질환으로, 조기진단 및 치료가 이루어지지 않으면 관절염, 염 증성 장질환, 대사성 증후군 등이 나타날 수 있다. 따라서 하나의 건선 치료제가 여러 개의 동반 질 환 적응증까지 확보한 경우가 많다. 특히 대부분의 생물학적제제는 동반 질환 중 가장 높은 빈도로 나타나는 건선성 관절염에 대해서도 적응증을 획득하였다.

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건선 생물학적제제의 매출 분석

IL 억제제의 매출은 적응증의 다양성과 함량 옵션, 급여 범위에 가장 큰 영향을 받는 것으로 생각된 다. 20개의 약제와 관련된 임상시험 167개를 메타분석한 논문에 따르면, 5개의 약제 간 중대한 이상 사례(serious adverse event)는 유의미한 차이가 없었으며, PASI 90 측면에서 가장 효과적인 치 료제로는 infliximab, 빔젤스(Bimzelx, Bimekizumab)1, 탈츠, 스카이리치를 제시하였다. 메타분 석에서 가장 효과적인 건선 치료제들로 언급되지 않은 스텔라라와 코센틱스, 트렘피어의 매출은 인 터류킨 억제제 시장에서 각각 매출 1위, 2위, 3위를 차지하는 것으로 보았을 때 [그림 49]의 효능이 매출에 크리티컬하게 작용하지 않는다는 것을 유추할 수 있다.

[그림48] Ranking plot (x축: PASI 90, y축: Serious Adverse Events)

1. 빔젤스(Bimzelx, Bimekizumab) : IL17 억제제(2022.12. FDA 허가)

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[그림49] 인터루킨 억제제 매출 추이 (2021년 - 2022년) 스텔라라는 허가를 획득한 지 10년이나 지났지만 IL 억제제 시장에서 매출 1위를 지키며 30% 이 상의 비중을 차지하고 있다. 그 이유는 이 시장의 선두 주자라는 점과 적응증(크론병, 궤양성 대장 염 등)이 다양하기 때문일 것이다. 스텔라라는 2023년 1분기에 사용량-약가 연동 제도로 인한 약가 인하가 원인이 되어 매출이 감소하였지만 아직 허가가 승인된 바이오시밀러가 없어(셀트리온, 동아 ST 등의 다수의 기업에서 외국 허가 신청한 상태이다) 매출 1위 자리는 당분간 유지될 것으로 보인 다. 그러나 2023년 9월 미국 허가만료, 2024년 7월 유럽 허가만료 이후로는 변동이 생길 것으로 예 상된다. 주요 IL 억제제의 연매출 자료를 통해 2022년까지 코센틱스가 트렘피어보다 매출이 높은 것을 확인 할 수 있다. 다만 2022년에는 트렘피어가 전년 대비 매출 증감률 60%를 기록하며 코센틱스와의 매 출 차이를 11억 원까지 좁혔다. 한편 분기별 매출 자료[그림 50]를 보면 매출 격차의 변화를 더 자세 히 알 수 있다. 2022년 2분기 이후로 격차가 크게 감소했으며, 2022년 3분기에는 트렘피어가 코센 틱스를 뛰어넘기도 했다. 가장 최근 데이터인 2023년 1분기에는 트렘피어가 코센틱스와의 매출 차 이를 1억 원까지 좁혀 근소한 차이를 만들었다. 이러한 경향이 지속된다면 2023년 연매출은 트렘피 어가 코센틱스를 처음으로 앞지를 가능성이 크다고 할 수 있다. 탈츠의 경우 처음 등장했던 2019년 에는 IL-17 억제제의 후발주자인 탈츠가 코센틱스를 따라잡을 수 있을 것이라는 예측이 많았다. 하 지만 4년이 지난 지금까지의 매출로 보면 두 약제를 비교할 때 적응증 범위가 넓은 코센틱스의 매출 이 탈츠의 3배 이상으로, 이는 불가능할 것으로 보인다.

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[그림50] 인터루킨 억제제 분기별 매출 (2019 1Q - 2023 1Q) 휴미라 vs 스텔라라 → 스카이리치 vs 트렘피어 스카이리치와 트렘피어는 각각 애브비(AbbVie)의 휴미라, 얀센(Janssen)의 스텔라라의 후속약제 이다. [그림 50]에서 스텔라라를 제외한 4개의 약제 중 트렘피어와 스카이리치의 성장률이 특히 가 파른 것을 확인할 수 있다. 비록 1세대 경쟁에서는 휴미라가 전 세계 매출 1위를 차지하여 애브비가 승리를 거뒀지만, 후속 약제 경쟁에서는 얀센의 트렘피어가 애브비의 스카이리치를 앞서고 있다. 휴 미라가 경쟁에서 이길 수밖에 없었던 이유는 염증성 자가면역질환 적응증에 있어 1차 치료제는 휴 미라이고, 스텔라라는 휴미라에 효과가 없는 환자들은 2차 치료제로 투여하기 때문이었다. 하지만 후속 약제 경쟁에서는 이전과 다른 구도를 보일지 지켜봐야 할 것이다. 다만 스카이리치의 성장률이 매우 높은 점과 염증성 장질환1까지 정복하게 된다면 얀센은 또다시 애브비에 밀리게 될 수도 있다.

1. 염증성 장질환 : 크론병(2022.06. FDA 승인), 궤양성 대장염(2022.11. EMA 승인)

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건선 치료제의 미래

‘건선’에서 ‘자가면역질환’ 치료제로의 적응증 확장 움직임

2022년 TNF-α 억제제가 가장 많이 처방된 적응증으로는 강직성 척추염이 1위, 류마티스 관절염, 크론병, 궤양성 대장염, 포도막염, 건선, 기타 순으로 조사됐다. IL 억제제의 경우 건선과 동반 질환 을 중심으로 적응증이 구성되어 TNF-α 억제제보다 적응증의 다양성은 적다. [표53] IL 억제제의 임상시험 중인 적응증 약제

임상시험 중인 적응증

스텔라라

화농성 한선염, 강직성 척추염, 류마티스 관절염, 아토피 피부염, 전신성 홍반성 루푸스, 1형 당 뇨, 원발성 담즙성 간경변, 사르코이드증, 어린선, 포도막염, 다발성 경화증, 베체트병

코센틱스

화농성 한선염(2023.06. EMA 승인), 류마티스 관절염, 류마티스성 다발성 근육통, 아토피 피부 염, 비감염성 포도막염, 건병증, 편평 태선, 루푸스 콩팥염, 백반증, 구진 농포성 주사, 괴저고름 피부증, 어린선

탈츠

류마티스 관절염, 1형 당뇨, 편평 태선, 우울증, 괴저고름피부증, 천포창

트렘피어

크론병, 궤양성 대장염(적응증 추가 신청 예정), 루푸스 콩팥염, 화농성 한선염, 가족샘종폴립 증, 전신 경화증, 알코올성 간질환

스텔라라는 IL 억제제 중 국내에서 유일하게 크론병과 궤양성 대장염 적응증을 획득했다. 이는 다른 IL 억제제로 점차 확대되어 앞으로 IL 억제제가 염증성 장질환의 새로운 치료 대안이 될 것으로 보 인다. 단, 코센틱스와 탈츠는 임상시험들에서 크론병 및 궤양성 대장염을 새로 발현하거나 악화시킬 수 있는 것으로 나타났다. 이는 RWE 연구를 통해 확장되어 IL-17 억제제가 염증성 장질환을 악화시 키거나 새로 발병시킬 수 있다고 일반화되었다. 명확한 메커니즘은 밝혀지지 않았으나 IL-17 억제 가 장의 보호기능을 방해하는 것으로 추정된다. 염증성 장질환 환자에게 주의를 요하는 IL-17 억제 제와 달리, IL-23 억제제인 트렘피어와 스카이리치는 크론병과 궤양성 대장염 관련 임상시험이 활 발하게 진행되고 있으며, 임상 결과도 발표하고 있다. 트렘피어는 현재 어느 국가에서도 궤양성 대 장염으로 적응증을 확보하지는 못했지만, FDA 등 적응증 추가 승인 신청을 진행할 예정이며, 2023 년 초 궤양성 대장염 적응증을 추가하기 위한 국내 대학병원에서 임상 3상 시험을 진행 중이다. 스 카이리치는 염증성 장질환에 있어 트렘피어보다 조금 더 앞섰다. 2022년 6월 크론병으로 FDA 승인 을 받고, 2022년 11월에는 궤양성 대장염으로 EMA 승인을 받았다. 이외에도 강직성 척추염, 천식, 피부염 등 임상시험을 진행하고 있다. 167

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한편, 화농성 한선염 관련 임상시험도 스텔라라, 코센틱스, 트렘피어에서 활발히 진행 중이다. 이중 코센틱스는 2023년 6월 유럽에서 적응증을 추가했다. 화농성 한선염은 현재 휴미라가 유일한 치료 제인데, 휴미라의 특허 만료를 앞둔 상황에서 IL 억제제로 글로벌 매출액 1위인 휴미라의 빈자리를 채운다면 IL 억제제 시장의 규모를 크게 증가시키는 기회가 될 것이다.

새롭게 등장한 건선 치료제

지난 1월, 클래리베이트(Clarivate)1는 ‘2023년 블록버스터 신약’ 보고서를 발표했다. 선정된 15개의 신약 중에는 건선 치료제인 비메키주맙(Bimekizumab, Bimzelx)과 듀크라바시티닙 (Deucravacitinib, Sotyktu)이 포함되었다. 자가면역질환에서 주목받던 ‘JAK 억제제’에서 안전성 이슈 2가 불거지며 IL 억제제와 TYK2 억제제 에 대한 관심이 높아지고 있다. 자가면역질환의 IL 치료제 시장이 점점 커지는 상황에서, 건선에서도 해당 계열의 신약들이 지속해 서 개발되고 있다. 그 대표적인 예가 바로 앞서 언급한 비메키주맙이다. 비메키주맙은 IL-17A와 IL17F를 선택적으로 억제하는 IgG1 단일클론 항체로, 2021년 8월에 유럽과 영국에서 판상 건선, 그 다음 해 1월에 일본에서 판상 건선과 농포성 및 박탈성 건선을 적응증으로 승인받았다. 그리고 올해 6월에는 유럽에서 성인 활동성 건선성 관절염과 성인 활동성 축성 척추관절염으로까지 적응증을 확 대했다. 중등증 이상의 성인 판상 건선을 대상으로 한, IL-17A 억제제인 코센틱스와의 비교임상(BE RADIANT)에서 비메키주맙의 16주차 PASI 100 도달률이 코센틱스보다 상당히 높았다 (61.7% vs 48.9%). 효과가 좋다는 면에서 경쟁력이 있으나, 이미 출시된 IL 제제들이 시장을 선점하고 있어 높 은 매출을 올리기 쉽지 않아 보인다. IL-36 억제제인 스페비고(Spesolimab, Spevigo)는 건선 중에서 매우 드물게 나타나는 전신농포 건선에 대해 FDA에서 2022년 9월에, 국내에서는 그다음 해 8월에 허가받았다. 기존의 IL 제제들 은 유병률이 높은 판상 건선에 적응증이 국한되어 있어서, 희소 질환인 전신 농포성 건선에 대한 치 료제는 없는 상황이었다. 전신 농포성 건선은 진행과 예후가 일반적인 건선에 비해 훨씬 안 좋은 질 환으로 치료제가 시급하였는데, 스페비고는 이러한 미충족 수요를 해결해주었다. 허가의 근거가 된 EFFISAYIL1 임상에서 스페비고를 투여받은 환자의 54%가 1주차 만에 눈에 띄게 병변이 개선되었 으나, 위약군 대비 약물 이상 반응이 더 자주 발생하여 장기투여에 따른 안전성 연구가 추가적으로 필요해 보인다. 기존의 IL 억제제는 주사제이기 때문에 투약의 편의성 및 약가 측면에서 아쉬움이 있었는데, 이에 경구용 IL 억제제에 대한 개발도 함께 이루어지고 있다. 그 예로 ‘JNJ-21133’가 있다. 이는 IL-23 ‘ 수용체’를 타겟으로 하는 경구용 펩타이드이다. 중등증에서 중증 성인 판상 건선 환자를 대상으로 실시한 임상 2b상 위약 대조군 연구인 FRONTIER1 연구의 톱 라인 결과에서 모든 1차 및 2차 평가 변수를 충족시켰으며, 이에 임상 3상까지 진행될 예정이다.

1. 클래리베이트 : 투자/학술기관, 정부조직, 의료기관 등을 상대로 데이터와 분석 프로그램, 컨설팅 서비스를 제공하는 기업 2. 젤잔즈가 심혈관계 질환, 암 등의 위험성을 높인다는 ORAL Surveilance 결과를 바탕으로 JAK 억제제들에 경고 라벨이 추가되었다. 3. 얀센과 프로타고니스트 테라퓨틱스의 기술제휴를 통해 개발 중이다.

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클래리베이트 보고서에 이름 올린 또 다른 약 듀크라바시티닙은 경구용 TYK2 억제제로, TYK2의 조 절부위에 결합해 하위 신호전달을 억제함으로써 건선을 일으키는 IL-17의 생성을 방해한다. TYK2 는 JAK 계열의 일종이기 때문에 듀크라바시티닙의 안전성에 대한 규제 조사가 강력하게 실시될 것 으로 예상되었다. 그러나 현재까지는 JAK1,2,3는 건드리지 않고 TYK2만 선택적으로 억제하기 때 문에 JAK 억제제의 내성 및 안전성 문제를 일으키지 않는다고 알려져 있다. 따라서 블랙박스 경고 문1 없이 FDA의 승인을 받는 데에 성공한 상태이다. 이전에 PDE-4 억제제인 오테즐라(Apremilast, Otezla)가 경구용 건선 치료제로 승인을 받았으나, 생물학적 제제 대비 효능이 떨어진다는 단점이 있었다. 듀크라바시티닙은 오테즐라를 대조군으로 설정한 임상시험 PSO-1, PSO-2에서 오테즐라 대비 뛰어난 효과를 보였고, 생물학적 제제와 경쟁할만한 수준 2의 효능을 갖춘 것으로 예상하고 있 다. 이를 바탕으로 2022년 9월 9일에 미국, 2023년 3월 31일 유럽3, 2023년 8월 3일에는 국내4에서 까지 허가를 받았다. 여전히 경구용 약제를 선호하는 환자들이 존재하는 만큼 듀크라바시티닙이 이 러한 치료적 공백을 메울 수 있을지 귀추가 주목된다.

[그림51] 듀크라바시티닙의 작용기전

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1. 정식 명칭은 박스형 경고문(Boxed Warning)으로, '약물 사용의 혜택보다 이상반응으로 인한 위험이 더 크거나 약물을 적절하게 사용해야 심각 한 이상반응을 피하거나 줄일 수 있는 경우에 별로도 표시'하는 경고문의 일종이다. 2. 아직 직접 비교 임상은 존재하지 않는다. 3. 영국에서는 2023년 5월 15일 허가를 받았고, 이로부터 약 한달(2023년 6월 18일)만에 급여까지 적용되었다. 4. 광선치료 또는 전신치료 대상 성인 환자의 중등도-중증 판상 건선의 치료

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새롭게 주목받는 건선 치료제의 타겟

건선을 적응증으로 허가받지는 못했으나 건선 치료제로서 연구가 진행 중인 타겟들에는 IL-1, RORγT, A3 adenosine Rc 등이 있다. IL–1, 그중에서도 특히 IL-1β는 건선에서 발현이 증가하며, 질환의 중등도와 관련이 있다고 알려져 있다. 이는 IL-1β가 Th17을 유도하고, 각질형성세포를 자극하는 것과 관련이 있다. Anakinra(IL1Ra), Canakinumab(IL-βa), Gevokizumab(IL-βa)와 같이 IL-1β 혹은 그 수용체를 타겟으로 한 약물들을 대상으로 임상시험이 진행되었다. 그 결과 농포성 건선에서 효과가 있는 것으로 관찰되었 으나 아직은 추가 연구가 필요하다. RORγT는 Th17의 분화에 필요한 중요한 전사인자로, RORγT 억제 시 건선 치료에 효과적일 것으 로 추측된다. 현재 경구용 RORγT억제제인 VTP-43742는 판상 건선에 대하여 3상 임상이 진행 중 이며, JTE-451 및 ABBV-157과 같은 다른 약물들도 중등증-중증 건선에 대하여 임상 2상에 있다. A3 adenosine Rc의 발현이 건선 환자의 말초 단핵 세포에서 증가한다는 것이 관찰되었고, 이를 타겟으로 한 경구용 약물인 Piclidenosone의 중등증-중증 판상 건선에 대한 임상 3상이 진행 중이 다. 중간 분석 결과, 1차 평가변수1에서 위약 대비 유의미한 개선을 보였으나, 활성 대조군인 오테즐 라와는 유의미한 차이가 없는 것으로 밝혀졌다. 언급한 타겟뿐 아니라 건선에 대하여 많은 새로운 전신 및 국소 치료법이 개발 중이다. 아직은 연구 중인 치료제들이기 때문에, 성공 여부와 추가 연구에 대해서는 지켜볼 필요가 있다. 또한, NK cells, regulatory T-cells, MSCs(mesenchymal stem cells) 등의 세포 및 경로가 건선의 발병 기전과 관련된 것으로 밝혀지고 있어 이들을 타겟으로 한 약물의 개발에도 가능성을 보고 있다. 병인에 관 한 추가적인 연구가 새로운 건선 치료제 개발 전략에 미칠 영향도 기대해본다.

1. 16주차에서의 PASI 75

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