API 학회지 3호 (2023) - 자가면역질환 치료제 동향 분석 : 아토피피부염과 건선을 중심으로(1)

2023-1 Vol.3

자가면역질환

: 아토피피부염과 건선을 중심으로 중앙대학교 약학대학 제약산업연구학회 API

저자

중앙대학교 약학대학 제약산업연구학회 API

이병주, 이경진, 박수연, 이소은, 이주원, 장윤지, 지혜수 김수정, 박세희, 김예리, 박세웅, 손예인, 이준혁 윤시원, 이정민, 임서연, 박소윤

지도교수

중앙대학교 약학대학 제약산업 및 사회약학 연구실 이종혁

대표

회장: 이병주(lbbjjj99@gmail.com)

부회장: 이경진(joelove0701@gmail.com)

APINSIGHT

목차

3

중앙대학교 약학대학 API 2023-1 Vol.3

1. 서론

1.1. 면역계의 배신, 자가면역질환 1.2. 신약들의 전쟁터

1.3. 왜 아토피피부염과 건선인가

5p 7p

8p 9p

2. 아토피피부염

13p

2.2. 치료제 소개

33p

2.1. 질환 소개

2.3. 듀피젠트 v.s JAK 억제제

3. 건선

3.1. 질환 소개

3.2. 치료제 소개

API

3.3. 건선 치료제, 어디로 나아가야 하나?

15p 75p

89p

91p

105p 159p

4. 아토피피부염/건선

173p

4.2. 교체투여

195p

4.1. 피하주사 제형

4.3. 산정특례제도/사용량-약가 연동제도

5. 자가면역치료제 동향 5.1. 서론

5.2. 제약회사별 자가면역치료제 동향 5.3. 결론

175p 215p

243p

245p 246p 268p

APINSIGHT

서론

01

1.1 면역계의 배신, 자가면역질환 1.2 신약들의 전쟁터

1.3 왜 아토피피부염과 건선인가

장윤지 yoonji15156@gmail.com 지혜수 h007843@gmail.com

7p

8p 9p

자가면역질환: 아토피피부염과 건선을 중심으로

서론

면역계의 배신, 자가면역질환

인간의 면역계는 인체를 침입한 바이러스, 세균과 같은 미생물 및 이물질을 제거함으로써 신체를 보호하는 기능을 수행하고 있다. 정상적인 면역계는 외부 항원과 달리 자가항원에는 반응하지 않는 자기관용(self-tolerance)을 가지고 있다. 하지만 특정 질병-유발환경에 대한 노출과 개체의 유전 적 소인으로 인해 자기관용을 상실하게 되면 비정상적인 면역조절이 일어나 자가항원에 대한 면역 반응이 일어날 수 있다. 이로 인한 표적 장기의 손상 또는 임상적으로 유의한 질병이 발생하는 경우 를 ‘자가면역질환(autoimmune disease)’이라고 정의한다. 현재까지 자가면역질환의 정확한 원인은 밝혀지지 않았지만, 유전적 요인과 생활 습관, 스트레스 및 감염 등에서 기인한 환경적 요인이 기폭제가 되어 자기관용을 상실한 과잉 면역반응이 일어난다 고 알려져 있다. 또한 남성보다 여성에서 더 높은 유병률을 나타내는 것은 성호르몬도 자가면역성 의 발생에 관여함을 시사한다. 자가면역질환은 질병마다 표적 장기와 병의 진행 및 양상이 다르기 때문에 그 증상이 일관되지는 않지만 Th17 세포가 주요한 병인으로 작용한다. 이 세포는 IL -17과 함께 TNF-α과 같은 여러 염증 성 사이토카인을 분비하고 IL-17은 IL-6, IL-8, IL-15, TNF-α, VEGF, CSF, MMP 등 다양한 염증성 사이토카인 생산을 유도하여 조직 환경을 병적인 상태로 조성하는 것으로 알려졌다. 이러한 염증성 사이토카인의 과도한 생산과 비정상적인 작용으로 질환의 증상이 발현되며 질환 및 증상은 사이토 카인의 수용체를 가지고 있는 세포들의 종류 및 발현 정도 등에 차이가 날 수 있다. 다음 [표1]에 주 요 자가면역질환을 발병 위치에 따라 정리하였다. [표1] 발병위치에 따른 자가면역질환의 분류 발병위치 뇌

다발성 경화증, 길랑바레 증후군, 자폐증

갑상선

갑상선염, 하시모토 병, 그레이브스 병

혈액

백혈병, 루푸스, 용혈성 이상지혈증

뼈

류마티스 관절염, 강직성 척추염, 다발성 근육성 류마티스

신경

말초신경병증, 당뇨병성 말초신경병증

위장관

실리악병, 크론병, 궤양성 대장염, 1형 당뇨병

피부

건선, 아토피피부염, 백반증, 습진, 피부경화증

근육

근육성 이영양증, 섬유근육통

폐

7

자가면역질환

천식, 베게너육아종증

위에 언급한 바와 같이 자가면역질환은 종류와 그 증상이 다양한 만큼 각 질환 및 증상별 다양한 치 료제를 택해야 한다. 치료제는 일반적으로 증상을 완화하고 신체기능을 보존하며 병의 추가적 발생 이나 진행을 차단하는 것을 목표로 한다. 현재 이용되는 치료제로는 크게 스테로이드, 비스테로이드 계 소염제, 면역 조절제, 생물학적 제제, 경구 표적 치료제 등이 있다.

서론

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신약들의 전쟁터

2027년 질병 분야별 의약품 매출을 예측한 결과를 보면 압도적인 1위는 oncology, 2위는 immunology(1770억 달러) 인 것을 확인할 수 있다. 이러한 트렌드와 전망은 글로벌 의약품 매출 순위를 통해서도 짐작해 볼 수 있다. 비록 2022년 매출 1위는 화이자-바이오엔텍의 백신 코미나티(Comirnaty, Tozinameran)가 차지하였지만, 팬데믹 전에는 애브비의 휴미라(Humira, Adalimumab) 가 2012년부터 굳건히 1위 자리를 지켰다. 이외에도 얀센의 스텔라라(Stelara, Ustekinumab), 사 노피의 듀피젠트(Dupixent, Dupilumab), 얀센의 레미케이드(Remicade, Infliximab) 등 블록버 스터 의약품 중에 자가면역질환 치료제가 다수 포함되어 있다. 즉, 제약사들이 사활을 걸어 자가면 역질환 치료제 개발에 성공하면 막대한 수익을 거두는 블록버스터 의약품이 될 가능성이 높다는 뜻 이다. 그래서인지 글로벌 자가면역질환 치료제 시장을 ‘혁신 신약의 격전지’라고 표현하기도 한다.

[그림1] 2027년까지의 예상 연평균성장률 Top 20 치료 분야

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자가면역질환: 아토피피부염과 건선을 중심으로

서론

왜 아토피피부염과 건선인가

피부질환은 의약품 시장에서 가장 많은 환자 수를 차지하며, 그중에서도 아토피피부염의 유병률은 나라마다 차이가 있지만 평균 7%(어린이 10-20%, 성인 3%, 1억 명 이상), 건선은 2.5%(1억 2,500 명 이상)로 두 질환 모두 매년 증가하는 추세이다. 아토피피부염과 건선 같은 피부에 발병하는 자가면역질환은 환자의 삶의 질(Quality of Life, QoL) 을 현저히 떨어뜨리는 것으로 알려져 있다. 아토피피부염의 경우, 참기 힘든 심한 간지러움증으로 환 부를 계속해서 긁게 되면 피부의 습진성 변화가 일어나 외형적 변화를 초래한다. 중증으로 발전된 경 우, 수면장애와 불안증, 우울증, 주의력결핍과다행동장애(ADHD)와 같은 질환으로도 이어질 수 있 다. 건선 환자들은 통증, 인설, 가려움 등의 증상으로 인한 신체적 어려움을 호소하였으며, 전염성 질 환이 아님에도 불구하고 얼룩덜룩한 피부와 붉은 반점으로 인해 환자들이 사회로부터 고립되기도 한 다. 이처럼 생명에 위협적인 질환은 아니지만 피부질환은 환자의 삶의 질 저하의 큰 원인으로 작용하 므로 치료제의 지속적인 수요가 있었고 증가하는 유병률과 발 맞추어 더 큰 시장으로 발전하고 있다. 과거 성장률과 미래 성장률 예측을 나타낸 IQVIA 보고서 [그림2]에서는 아토피피부염 시장의 성장 률을 가장 크게 예측하였으며 그 규모도 건선과 건선성 관절염 다음으로 큰 규모를 가질 것으로 예 상되는 것을 확인할 수 있었다.

[그림2] 피부질환 치료제 시장의 성장률과 미래 성장 가능성 예측 (출처: IQVIA) 자가면역질환 시장을 2030년까지 예측했을 때, 건선 시장의 규모는 335억 달러에 도달하여 류마티 스 관절염을 뛰어넘을 것으로 전망된다([그림3] 참고).

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서론

중앙대학교 약학대학 API 2023-1 Vol.3

[그림3] 자가면역질환 별 매출, 2016-2031 (출처: IQVIA) 특히, 건선의 생물학적 제제 중 인터루킨(IL) 억제제는 TNF 억제제 매출의 약 3배에 이를 것으로 예 상된다([그림4] 참고).

[그림4] 건선 생물학적 제제의 patient days 반영한 매출 비율 (TNF 억제제, IL-23억제제, IL-17억제제) 이번 학회지에서는 자가면역질환 중 높은 유병률을 보이며 삶의 질에 직접적 영향을 줄 수 있는 건 선과 아토피피부염에 대해 다루었다. 특히 중증 아토피피부염 환자들에게 새로운 희망이 된 듀피젠 트와 후발 주자인 JAK 억제제, 그리고 건선 치료제 시장을 이끌고 있는 인터류킨 억제제 대표 약제 5가지가 중심이 되어 각 약제의 임상, 허가, 급여 및 치료제 시장과 동향을 비교 및 심층분석 하였다.

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자가면역질환: 아토피피부염과 건선을 중심으로

참고문헌

김원배. (2002). 자가면역성 갑상선질환에 대한 최근 연구의 발전. Endocrinology and Metabolism, 17(3), 338-357. 신동혁. (2023.05.09). 올해도 핫한 글로벌 ‘자가면역질환' 시장…이달에만 IND 2건. 메디파나. Retrieved from https://www.medipana.com/article/view.php?news_idx=311690 IQVIA. (2023.01). The Global Use of Medicines 2023. Retrieved from https://www.iqvia.com/ insights/the-iqvia-institute/reports/the-global-use-of-medicines-2023

IQVIA. (2020.11.30). Novel therapies drive growth in the atopic dermatitis market. Retrieved from https://www.iqvia.com/blogs/200/11/novel-therapies-drive-growth-in-the-atopic-dermatitismarket IQVIA. (2021.02.01). Interleukin Inhibitors to Continue Driving Psoriasis Market Growth. Retrieved from https://www.iqvia.com/blogs/2021/02/interleukin-inhibitors-to-continue-driving-psoriasismarket-growth IQVIA. (2022.08.11). Dermatology Drives Autoimmune Market Growth. Retrieved from https:// www.iqvia.com/library/articles/dermatology-drives-autoimmune--market-growth

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아토피피부염

02

2.1 질환 소개

15p

2.3 듀피젠트 v.s JAK 억제제

75p

2.2 치료제 소개

33p

2.1 질환 소개

총론

진단 및 평가 치료

이병주 lbbjjj99@gmail.com

이소은 leesoeun8797@gmail.com 박세희 shp990529@gmail.com

윤시원 seaone0228@gmail.com 박소윤 tediee0123@gmail.com

17p

23p 27p

자가면역질환: 아토피피부염과 건선을 중심으로

아토피피부염

총론

아토피피부염의 정의

아토피피부염(Atopic dermatitis)은 만성적인 재발성 염증성 피부질환으로 심한 가려움증, 발진, 피부건조증, 특징적인 습진을 동반한다. 해당 증상은 유전적 요인으로 인해 주변 환경의 알레르기 항 원에 대해 피부나 점막이 과민반응을 일으켜서 나타난다. 실제로 상당수의 아토피 피부염 환자에서 또 다른 알레르기성 과민반응에 의한 질환인 알레르기성 비염(Allergic rhinitis)과 알레르기성 천 식(Allergic asthma)이 관찰되며, 세 질환을 묶어 “Atopic triad”라고 칭한다. 아토피피부염은 주로 유아기와 소아기에 시작되어 대부분 청소년기 이전에 자연히 호전되나, 일부 소아들은 청소년, 성인이 되어서도 계속 증상을 호소한다. 때로는 성인기에 아토피피부염이 처음 나 타나기도 한다.

아토피피부염의 증상

아토피피부염은 증상에 따라 급성기와 만성기로 나뉘는데, 급성기에는 가려움증이 심한 붉은 반점 이 나타나며 그 위에 굵은 자국, 볼록한 작은 구진, 물집, 진물이 나타난다. 만성기에는 반복적인 피 부 긁음으로 인해 피부가 거칠고 두꺼워지며 피부 주름이 두꺼워지는 ‘태선화’가 나타난다. 또한, 심 한 가려움이 동반된 붉은색이나 갈색을 띤 결절이 발생할 수 있다. 그리고 환자의 연령대별로 증상이 발현하는 위치가 조금씩 다르다. 보통 소아기에는 얼굴과 팔다 리에 펼쳐진 부위에 습진으로 시작되지만, 성장하면서 팔과 무릎의 굽혀지는 부위에 특징적으로 습 진의 형태로 나타난다.

[그림5] Atopic triad와 각 질환의 발생률 17

아토피피부염

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아토피피부염의 발병원인

아토피피부염의 발병원인은 아직까지 명확하게 밝혀지지 않았다. 하지만 그동안의 많은 연구를 통 해 크게 면역학적 요인, 유전적 요인, 그리고 환경적 요인으로 나눠 설명해 볼 수 있다. 첫 번째, 아토피피부염의 면역학적 요인은 다시 내부요인과 외부요인으로 나눌 수 있다. 면역 이상 에 의한 염증반응인 내부요인과 외부 피부장벽 손상인 외부요인은 서로 독립적이지 않고 유기적으 로 연결되어 상호작용하며 증상을 악화시키는 악순환의 고리를 형성한다.

[그림6] 아토피피부염의 면역학적 발병기전 아토피피부염의 내부요인은 염증반응의 결과로 인한 피부장벽의 약화이다. 면역반응의 이상으로 인해 특정 알레르겐이 혈청 IgE를 비정상적으로 증가시키면, 제2형 보조 T 세포(Th2 cell), 수지상 세포(Dendritic cell, DC), 호산구 등이 활성화된다. 면역이상으로 활성화된 DC는 JAK/STAT 신호 전달경로를 통해 Th2 cell을 활성화하고, 활성화된 Th2 cell은 IL-4, IL-5, IL-13, IL-31, IL-33 과 같 은 사이토카인을 분비해 피부장벽의 주요 구성 단백인 filaggrin, involucrin, loricrin 등의 발현을 감소시킨다. 이러한 염증반응의 결과로 피부장벽의 이상이 발생하게 된다. Th2 cell 면역반응 이외 에 Th17, Th22, Th1 또한 피부장벽의 손상을 초래한다는 연구 보고가 있다. 아토피피부염의 외부요인은 피부장벽의 주요 구성성분인 filaggrin의 이상을 일으키는 유전적 변 이가 먼저 일어나고 그로 인해 면역학적 변화가 발생한다는 가설이다. 즉, 피부장벽이 손상되면 외 부 자극원이 침투하여 염증성 사이토카인 IL-1, TNF-α , GM-CSF 등의 생성과 분비를 일으켜 염증 반응이 발생한다는 것이다.

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자가면역질환: 아토피피부염과 건선을 중심으로

아토피피부염

두 번째, 아토피피부염의 유전적 요인은 아토피 환자의 가족력을 통해 그 가능성이 제기되었다. 연 구에 따르면 부모 한쪽이 아토피피부염이 있으면 자녀의 아토피피부염 발병률이 3배 증가하며, 부 모 모두가 아토피피부염을 앓는 경우 자녀의 아토피피부염 발병률은 5배로 더욱 높아진다고 한다. 또한 아토피 피부염 환자의 7~80%에서 아토피피부염, 알레르기성 비염, 천식 등의 가족력을 확인 할 수 있었다. 아직까지 아토피피부염의 유전 양상과 원인유전자는 정확히 밝혀지지 않았지만, 피부 장벽 기능과 면역에 관련된 여러 유전자가 주로 연구되고 있다. 천식의 경우 피부 장벽에 중요한 역할을 담당하 는 단백질인 필라그린 유전자(Filaggrin)의 기능 결함 돌연변이가 천식의 발병과 밀접한 관련이 있 다는 것으로 밝혀졌는데, 아토피피부염에서도 이러한 원인유전자를 발견하기 위한 연구가 지속되 고 있다. 세 번째, 아토피피부염의 환경적 요인으로는 여러 가능성이 제기되었다. 대기 오염과 주거 환경 변 화로 인한 알레르기 유발 물질(allergen)에 대한 노출의 증가, 소아기 항생제 사용 및 정신적 스트 레스 증가 등이 아토피피부염을 유발하는 환경적 요인으로 알려져 있다.

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아토피피부염

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아토피피부염의 국내 역학

아토피피부염의 유병률은 상당히 높으며 전 세계적으로 증가하는 추세이다. 국가별로 차이가 있지 만 소아/청소년의 최대 20%, 성인의 최대 10%에 해당하는 인구가 아토피피부염을 앓고 있는 것으 로 알려져 있다. 또한 전 세계 연령별 아토피피부염 유병률을 보면, 소아 인구에서의 유병률이 월등 히 높은 것을 확인할 수 있다.

[그림7] 전세계 연령별 아토피피부염 유병률 (2017년) 우리나라는 국내 인구의 10~20%가 아토피피부염을 앓고 있는 것으로 보고되었다. 특히 아토피피 부염은 주로 이른 나이에 발병하는 만큼, 소아 및 청소년에서는 10~20%, 성인에서는 1~3%의 유 병률을 보인다. 또한 2003년부터 2018년까지 매년 만 1세 미만의 소아에서 아토피피부염 유병률이 가장 높았으며, 나이가 증가함에 따라 유병률이 감소하였다. 이처럼 아토피피부염의 유병률이 성인보다 소아에서 훨씬 더 큰 이유를 설명하기 위해 위생가설이 제기되었다. 위생가설이란 산업화한 사회에서 가족 구성원의 감소, 주거환경 및 개인위생의 개선으 로 유아기에 바이러스 및 세균 감염이 줄어들어 반대로 아토피 질환의 유병률이 증가한다는 가설이 다.

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자가면역질환: 아토피피부염과 건선을 중심으로

아토피피부염

[그림8] 국내 아토피피부염 소아/청소년 연령별 유병률 건강보험심사평가원(이하 심평원)에 따르면 우리나라의 아토피피부염 환자 수는 2021년도에 989,750명이었으며, 2017년~2021년 동안 1%의 증가율을 보였다. 다만 한가지 주목할 점은 국내 아토피피부염 소아 환자는 점진적으로 감소하는 반면, 성인 환자는 꾸준히 늘고 있다는 점이다. 성 인 환자는 2017년 40만 2,938명에서 2021년 52만 3,840명으로 5년간 5% 증가하였다. 중증 아토 피피부염 환자 중 성인의 비율이 높은 것을 고려할 때 최근 중증으로 진행하는 아토피피부염 환자 수 또한 늘어났음을 추론할 수 있다. 반면에 10세 미만의 소아 환자는 인구수 감소의 영향을 받아 5 년간 -3%의 증감률 보인다. [표2] 2017~2021년 국내 아토피피부염 환자 수 추이 2018년

2019년

2020년

2021년

증감률 (CAGR)

477,287

-2%

10세 미만

371,474

347,411

339,879

329,758

317,017

20세 이상

402,938

418,502

457,120

490,045

523,840

20세 미만 총 환자수

21

2017년

539,989 933,979

511,743 921,070

503,073 949,990

493,868 972,928

989,750

-3% 5%

1%

아토피피부염

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아토피피부염의 질병부담

아토피피부염은 사망에 이르는 질환은 아니지만, 유병률이 높고 질병부담이 큰 질환 중 하나이다. 환자들의 삶의 질에 가장 큰 영향을 주는 것은 바로 ‘가려움증’이다. 대부분의 아토피피부염 환자들 은 심한 가려움증으로 매일 고통받고 있으며, 이는 쉽게 수면 장애로 이어진다. 수면 부족에 시달리 는 청소년 환자들은 낮에 학업에 집중하지 못하고, 성인 환자들은 경제생활에 제약을 받게 되어 일 상생활에도 지장이 생긴다. 그뿐만 아니라 남들에게 잘 보이는 손이나 얼굴부위에 아토피 병변이 생기게 되면, 자연스레 심리 적인 위축을 겪게 된다. 특히 또래 생활이 중요해지는 청소년기 시점부터는 자신의 병변을 바라보 는 타인의 시선에 신경 쓰고 정신적 스트레스를 받기 쉽다. 가려움증, 수면장애, 생산성 저하, 심리 적 위축 등의 요인들이 겹겹이 쌓이면 결국 우울증과 불안 등의 정신질환으로 이어지며, 때로는 자 살이라는 비극적인 결과를 낳기도 한다. 이것이 아토피피부염이 최근 들어 하나의 사회적 문제로 주 목받게 된 이유이다.

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자가면역질환: 아토피피부염과 건선을 중심으로

아토피피부염

진단 및 평가

아토피피부염의 진단 및 검사

1) 아토피피부염의 진단 기준

아토피피부염(Atopic dermatitis)의 진단기준은 ‘병원용’과 ‘일반인용’으로 구분할 수 있다. ‘병 원용’은 침습법과 전문적인 의료지식이 포함되어 있고, ‘일반인용’은 설문지만으로 구성되어 있다.

Hanifin & Rajka의 진단기준(1980)은 아토피피부염 진단의 표준으로, 이후 진단기준들은 Hanifin & Rajka의 진단기준을 토대로 몇 가지 기준들을 더하고 빼며 발전하였다. 현재 우리나라는 Hanifin & Rajka의 진단기준을 한국인에 맞게 변형한 대한피부과학회(Korean Dermatological Association, KDA)의 한국인 아토피피부염 진단기준을 채택하고 있다. Hanifin & Rajka 진단기준과 유의미하게 다른 점은 한국인 아토피피부염 환자들에서 자주 관찰되는 귀 주위 습진과 두피의 비늘(scalp scale)이 세부 기준에 포함되었다는 점이다. 진단기준에 따라 Major criteria 3개 중 2개, minor criteria 14개 중 4개를 만족했을 때 우리나라 에서는 아토피피부염으로 진단한다([표3] 참고).

2) 아토피피부염의 진단을 위한 검사

아토피피부염의 진단을 위한 검사에는 총 혈청 면역글로불린 E 검사, 혈청 내 특이 면역글로불린 E 검사, 피부 단자 검사, 음식물 유발 시험, 기타 검사 등이 있다. 위 검사들은 아토피피부염을 악화시 킬 수 있는 알레르기 요인을 확인하기 위해 시행된다.

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아토피피부염

중앙대학교 약학대학 API 2023-1 Vol.3

[표3] Hanifin and Rajka criteria를 반영한 국내 아토피피부염 진단기준 Hanifin and Rajka criteria

major criteria

(4개 중 3개 만족) - Pruritus - Typical morphology and distribution (Flexural lichenification in adults Facial and extensor involvement in infancy) - Chronic or chronically relapsing dermatitis - Personal or family history of atopic disease (asthma, allergic rhinitis, atopic dermatitis)

대한피부과학회

(3개 중 2개 만족) - 가려움증 - 특징적인 피부염의 모양 및 부위 (2세 미만: 얼굴, 몸통, 팔다리가 펴지는 부위의 습진 2세 이상: 얼굴, 목, 팔다리가 접히는 부위의 습진) - 아토피 질환(아토피피부염, 천식, 알레르기 비염)의 과거력이나 가족력

minor criteria

(23개 중 3개 만족) - Xerosis - Ichthyosis/hyperlinear palms/keratosis pilaris - IgE reactivity (Immediate skin test reactivity) - Elevated serum IgE - Early age of onset - Tendency for cutaneous infection - Tendency to nonspecific hand/foot dermatitis - Nipple eczema - Cheilitis - Food hypersensitivity - White dermographism - Recurrent conjunctivitis - Perifollicular accentuation

(14개 중 4개 만족) - 피부 건조증 - 백색 잔비늘증(백색 비강진, pityriasis alba) - 눈꺼풀 피부염 및 눈 주위의 어두운 피부 - 귀 주위 습진 - 입술염 - 손, 발의 비특이적인 습진 - 두피의 비늘 - 모공 주위 피부의 두드러짐 - 유두 습진 - 땀이 날 때 가려움증 동반 - 백색 피부 그림증 (백색 피부 묘기증, white dermographism) - 즉시형 피부 반응 양성 (단자 검사 양성 반응) - 혈청 면역글로불린 E(Immunoglobulin E, IgE) 증가 - 피부 감염에 대한 감수성 증가

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자가면역질환: 아토피피부염과 건선을 중심으로

아토피피부염

아토피피부염의 중증도 평가

아토피피부염의 중증도 평가 지표는 중증도 판정 목적에 따라 연구 목적과 진료 목적으로 분류된다. 연구 목적으로는 SCORAD(SCORing Atopic Dermatitis)와 EASI(Eczema Area and Severity Index)를 사용하고, 진료 목적으로는 BSA(Body Surface Area)을 사용한다. 그 외의 평가 지표로 는 IGA(Investigator’s Global Assessment), NRS(Numerical rating scale), POEM(Patient Oriented Eczema Measure), DLQI(Dermatology Life Quality Index) 등이 존재한다

1) 연구 목적

SCORAD와 EASI는 아토피피부염의 중증도를 평가하는 국제적으로 공인된 유일한 도구이다. EASI 는 주치의가 환자 피부병변의 악화상태와 침범 면적을 평가한다. 반면에, SCORAD는 주관적 지표인 가려움증과 수면장애 또한 평가 항목에 포함하여 환자의 삶의 질 또한 반영하고 있다.

EASI 지표는 체표면적의 차이로 인해 소아와 성인에서 아토피피부염 평가 기준에 차이가 있다. 소 아 아토피피부염은 경증 ≤ 7, 7 < 중등증 ≤ 21, 중증 > 21로 판정한다. [표4] 아토피피부염의 연구 목적 평가 지표 평가 지표

점수 범위

주관적 SCORAD

0–103점

6가지 증상(건조, 홍반, 부종, 찰상, 태선 화, 삼출)의 심한 정 도, 침범한 피부의 면적, 주관적 가려움증과 수면장애의 항목을 합산해서 평가

객관적 SCORAD

0-83점

4가지 증상(건조, 홍반, 부종, 찰상, 태선 화, 삼출)의 심한 정 도, 침범한 피부의 면적

EASI

25

0–72점

평가 항목

머리/목, 상지, 몸통, 하지의 4 개 부위에서 홍반, 부종, 찰 상, 태선화의 심한 정도와 침범 면적을 평가

점수에 따른 중증도 분류 경증 < 25 / 25 ≤ 중등증 < 50 / 중증 ≥ 50 경증 < 15 15 ≤ 중등증 < 38 중증 ≥ 38 중증 ≥ 23 or 16 ≤ 중등증 < 23 이지만 NRS >7 이거나 DLQI > 10 (NRS = numeric rating scale, DLQI = dermatology life quality index) * 소아의 경우, 경증 ≤ 7, 7 < 중등증 ≤ 21, 중증 > 21

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2) 진료 목적

연구 목적의 평가도구를 진료 현장에서 사용하기에는 현실적인 어려움이 있다. 따라서 진료 목적으 로 중증도를 판정할 때는 BSA 지표가 주로 사용된다. BSA는 질병을 전체 체표면적의 백분율로 나 타낸 지표로 0-100%의 값을 갖는다.

3) 임상 주요 지표

임상시험에서 inclusion criteria에 해당하는 평가 지표로는 IGA, NRS, POEM, DLQI 등이 있 다. 이 중 신약의 효과를 판정할 때 주로 사용하는 지표 중 하나는 IGA로, IGA 점수가 1보다 작으면 서, baseline 대비 2점 이상 감소하였는지를 평가한다. 더불어 앞서 연구 목적의 평가지표로 소개 한 EASI 또한 임상 주요 지표에 해당한다. 보통 EASI-75 달성률을 평가하는데, EASI-75를 달성했 다는 것은 치료제 투여 후 baseline에 비해 EASI 점수가 75% 감소하여 유의미한 개선을 보였다는 것을 의미한다. [표5] 아토피피부염의 임상 주요 평가 지표 IGA NRS POEM

DLQI

연구자가 직관적으로 중증도를 0–4점으로 판정

0 (깨끗함), 1 (거의 깨끗함), 2 (경증), 3 (중등증), 4 (중증)

이전의 주에 경험한 7가지 증상의 중증도 및 지속 기간

깨끗함 = 0~2 가벼운 습진 = 3~7 중등도 습진 = 8~16 심한 습진 = 17~24 매우 심함 = 25~28

수치평가척도, 주관적 증상, 가려움증의 0-10 척도

일상 활동, 수면 및 전반적인 삶의 질에 대한 영향을 평가하는 10개 항목의 설문

0 (가려움증 없음) 10 (가려움증 심각함)

0-1: 거의 영향을 미치지 않음 2-5: 조금 영향 6-10: 중간 정도의 영향 11-20: 매우 큰 영향 21-31: 심각한 영향

4) 생체 지표

아토피피부염의 진단과 중증도 판정은 주관적 지표에 의존하는 경향이 있기 때문에 객관적인 생체 지표를 찾으려는 연구가 계속되고 있다. 지난 연구를 통해 흉선 및 활성화 조절 케모카인 (Thymus and activation regulated chemokine ,TARC) (CCL17)이 아토피피부염의 주요한 생체지표로 떠올랐고, 단일 생체지표 보다는 TARC와 폐 및 활성화 조절 케모카인 (pulmonary and activation regulated chemokine ,PARC) (CCL18), interleukin (IL)-22, sIL-2R)을 종합적으로 고려 하는 것이 아토피피부염 발생에 높은 연관성을 보이는 것으로 밝혀졌다. 이를 반영하여 일본의 아토 피피부염 가이드라인(2020)에서는 TARC와 혈청 총 IgE 수치, 말초혈액 호산구 수, 젖산 탈수소효소 (lactate dehydrogenase, LD)를 종합적으로 고려하여 통해 중증도를 평가하고 있다.

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아토피피부염

치료

아토피피부염의 치료

아토피피부염은 오랫동안 악화와 완화가 반복되는 질병으로 재발을 막는 완전한 치료법은 아직 존 재하지 않는다. 그러므로 지속적인 치료와 검진이 필요하며 증상에 맞는 적절한 치료법을 사용해야 한다. 아토피피부염의 치료 가이드라인은 질환의 중증도(경증, 중등증, 중증)에 따라 달라지며, 국가별로 치료 가이드라인에 차이가 있다. 이러한 차이는 국가별 약제의 허가 유무와 중증도 평가기준이 달라 서 나타나는데, 한국과 유럽의 중등도 판단 기준은 아래 [표6]과 같다. [표6] 아토피피부염 중증도 판단 기준

한국

유럽

경증

EASI < 16

25 < SCORAD / or transient eczema

중등증

16 ≦ EASI < 23 또는 EASI < 16 이며 낮 또는 밤의 가려움증 NRS 점수 >7, DLQI (피부과 삶의 질 수치) >10 중 하나에 해당하는 경우

25 ≦ SCORAD ≦ 50 / or recurrent eczema

중증

23 ≦ EASI 또는 16 ≦ EASI < 23 이며 낮 또는 밤의 가려움증 NRS 점수 >7, DLQI (피부과 삶의 질 수치) >10 중 하나에 해당하는 경우

SCORAD > 50 / or persistent eczema

중증도에 따른 한국과 유럽의 아토피피부염 치료 가이드라인은 [표7]과 같다.

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아토피피부염 [표7] 한국과 유럽의 중증도에 따른 아토피피부염 치료 가이드라인

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한국

유럽

경증

EASI < 16

25 < SCORAD / or transient eczema

중등증

16 ≦ EASI < 23 또는 EASI < 16 이며 낮 또는 밤의 가려움증 NRS 점수 >7, DLQI (피부과 삶의 질 수치) >10 중 하나에 해당하는 경우

25 ≦ SCORAD ≦ 50 / or recurrent eczema

중증

23 ≦ EASI 또는 16 ≦ EASI < 23 이며 낮 또는 밤의 가려움증 NRS 점수 >7, DLQI (피부과 삶의 질 수치) >10 중 하나에 해당하는 경우

SCORAD > 50 / or persistent eczema

한국과 유럽의 치료 가이드라인 비교에 앞서 아토피피부염 치료에 대해 간단히 알아보도록 하자. 아토피피부염 치료는 크게 비약물 치료와 약물 치료로 분류할 수 있다. 비약물 치료에는 환자의 피부 장벽 기능을 회복시키는 보습제, 연고와 같은 약물의 흡수를 높이는 수성 밀폐 요법(wet wrap 요법), 다른 치료에 효과가 없을 때 사용하는 광선치료가 주로 사용되고 있다. 더불어 보조적으로 사용되는 비약물 치료에는 항원 특이 면역치료, 유산균 (프로바이오틱스, 프리바이오틱스), 필수지방산, 비타민 D 등이 있다. 약물 치료에는 가려움증을 완화하는 항히스타민제와 아토피피부염 환자의 면역반응을 억제해 증상 을 완화시키는 면역억제제가 사용되고 있다. 면역억제제로는 국소 및 전신 코르티코스테로이드, 국 소 칼시뉴린 억제제, 전신 면역억제제(Cyclosporin A, Methotrexate, Azathioprine, Mycophenolate mofetil (MMF))가 주로 사용되며, 추가로 PDE 4 inhibitor와 생물학적 제제인 듀피젠트 (Dupilumab)도 권고된다. 이 중 가장 일반적인 아토피피부염 치료요법인 국소 코르티코스테로이드는 높은 강도로 장기간 사 용 시, 살이 트거나 피부 위축, 모세 혈관 확장, 저색소증 등의 부작용이 발생할 수 있다. 이러한 부작 용으로 인해 일부 환자에게서는 국소 코르티코스테로이드 사용을 무조건 꺼리는 ‘steroid phobia’ 현상이 발생하기도 한다.

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중증도에 따른 아토피피부염 치료 가이드라인

한국과 유럽의 치료 가이드라인은 중증도 평가 기준과 약제의 허가 유무로 인해 약간의 차이가 있 으나, 중증도에 따라 사용되는 치료요법들에서는 공통점을 찾을 수 있다. 경증/기본 치료 아토피피부염 환자의 경우 한국과 유럽에서 모두 비약물 치료인 보습제를 사용하 며, 저강도 혹은 중간 강도의 국소 코르티코스테로이드와 국소 칼시뉴린 억제제가 치료에 활용된 다. 국소 코르티코스테로이드와 국소 칼시뉴린 억제제는 사전 사용 시 아토피피부염 병변의 치료 및 재발 예방에 도움을 준다고 알려져 있다. 유럽의 경우 특이적으로, 국내에서 허가되지 않은 PDE 4 inhibitor인 Crisaborole가 경증 아토피피부염 환자에게 허가를 받아 사용된다. 중등증에서 중증으로 증상이 악화될수록 사용되는 국소 코르티코스테로이드의 강도는 점점 높아지 며, 중증 아토피피부염 환자의 경우 전신 코르티코스테로이드, 전신 면역억제제(Cyclosporine A, Methotrexate, Azathioprine, Mycophenolate mofetil (MMF)), 광선 치료, 항히스타민제 등이 사용된다. Alitretinoin은 한국에서는 성인의 만성 중증 손습진에서만 허가를 받았지만, 유럽에서 는 성인의 중증 아토피피부염에 허가를 받아 치료에 사용되고 있다.

중등증-중증 아토피피부염 치료의 미충족 수요

국소 치료제만으로는 더 이상 증상 조절이 어려운 중등증-중증 환자들은 결국 전신 면역억제제를 복용하게 된다. 전신 면역억제제 중 1차 옵션으로 권고되는 Cyclosporine은 국소 치료제에 비해 효 과적이지만, 감염, 신장 독성, 간독성, 림프종 등이 부작용으로 보고된다. 이 치명적인 부작용은 복용 기간이 길어질수록 빈번하게 발생하기 때문에 전신 면역억제제는 단기간 혹은 최대 1년~2년간 투 여할 것이 권고된다. 완화와 재발이 반복되는 아토피피부염의 특성을 고려할 때 부작용이 센 전신 면역억제제만으로 치 료를 지속하기에는 불충분하고, 위험부담이 크다. 그래서 중등증-중증 환자들이 장기간 안전하게 사 용할 수 있는 치료제에 대한 미충족 수요를 해결하고자 여러 제약사가 아토피피부염 치료제 개발에 뛰어들었다. 그 결과 제2형 염증반응을 억제하는 듀피젠트와 그보다 광범위하게 면역반응을 조절 하는 JAK 억제제가 잇따라 개발되었고, 충분한 유효성과 안전성을 입증해 허가와 급여에 성공했다. 아토피피부염 환자의 새로운 희망으로 떠오른 듀피젠트와 JAK 억제제를 허가, 임상, 급여의 측면 에서 비교해보고, 이들이 어떤 전략으로 시장에 진입했는지 분석해보자. 그리고 왜 현 시장을 듀피 젠트가 압도적으로 점유하고 있는지 그 원인을 진단해보고 앞으로의 시장 변화를 예측해고자 한다.

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2.2 치료제 소개

작용기전

35p

허가

39p

급여

59p

임상

이소은 leesoeun8797@gmail.com 이주원 world1105@gmail.com 김예리 lynnn5204@gmail.com 박세웅 tpdndtp@gmail.com

박세희 shp990529@gmail.com

윤시원 seaone0228@gmail.com 박소윤 tediee0123@gmail.com

45p

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작용기전

듀피젠트의 기전

듀피젠트는 생물학적 제제로 IL-4 수용체의 알파 소단위체(α-subunit)을 표적으로 하는 단일클론 항체이다. 듀피젠트가 결합하는 IL-4 수용체의 알파 소단위체는 Type 1 IL-4 수용체(IL-4 결합)와 Type 2 IL-4 수용체(IL-4, IL-13 결합)의 공통 소단위체이다. 따라서 알파 소단위체에 결합한 듀피젠 트는 IL-4와 IL-13만을 선택적으로 억제하여 과도한 면역 반응의 발생을 막을 수 있다.

1) IL-4와 IL-13

IL-4는 비만세포나 Th2 세포에서 분비되는 사이토카인으로, 특히 TH2 세포의 활성화를 도와 제2 형 염증 반응에 관여한다. IL-4는 naive helper T 세포 (Th0 cell)에서 Th2 세포로의 분화를 유도 하고, 활성화된 Th2 세포들은 IL-4을 생성하며 추가적인 Th2 세포의 성장을 촉진한다. 또한 IL-4는 B 세포의 면역글로불린의 isotype switching을 촉진하여 B 세포가 IgE를 생산하도록 신호를 전달 한다. 이렇게 생성된 IgE가 비만 세포에 결합하면 히스타민이 분비되면서 가려움증 등의 제1형 과민 반응인 알레르기 증상이 나타난다.

IL-13은 IL-4와 마찬가지로 주로 Th2 세포에서 분비되는 사이토카인이며, 이외에도 호염구, 호산구 등에서도 IL-13을 생성한다. 또한 IL-13 수용체는 IL-4 수용체가 갖는 알파 소단위체가 존재하여, 체 내에서 IL-4와 IL-13의 역할은 유사성을 갖는다. 따라서 IL-13 또한 IgE 생성을 촉진하여 알레르기 증상을 유발할 수 있다.

2) 듀피젠트의 작용기전

듀피젠트가 IL-4와 IL-13의 신호 전달을 차단하는 두 가지 기전은 다음과 같다. 첫번째 기전은 IL-4 가 IL-4 수용체의 알파 소단위에 결합하는 것을 막는 것이다. 두번째 기전은 IL-4와 IL-13이 결합하 는 수용체의 이량화를 막는것이다. 사이토카인 수용체는 사이토카인이 수용체와 결합한 후 수용체 분자 2개 혹은 그 이상이 모여 결합(clustering)하면서 역할을 하는데 이러한 과정을 듀피젠트가 억 제하여 수용체와 IL-4, IL-13의 결합을 막는다. 이때 IL-4와 IL-13은 앞서 설명한 것처럼 Th2 세포가 매개하는 제2형 염증 반응의 주요 사이토카인 이기 때문에, 듀피젠트는 제2형 염증 반응을 효과적으로 차단할 수 있다. 제2형 염증 반응은 아토피 피부염뿐만 아니라 다른 염증성 질환과도 연관이 깊기 때문에, 듀피젠트는 천식과 비부비동염까지 적응증을 넓힐 수 있게 되었다.

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[그림9] 제2형 염증반응

[그림10] 듀피젠트의 작용기전

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아토피피부염

JAK 억제제의 기전

야누스 인산화 효소 억제제(Janus Kinase Inhibitor, JAK inhibitor)란 염증성 사이토카인의 신 호전달을 억제하는 경구 소분자 제제이다. STAT(signal transducer and activator of tranion) 경로를 차단해 염증성 사이토카인(IL-4, IL-13, IL-31, IL-22)의 신호전달을 저해하고, 혈청 lgG, lgM, lgA, CRP 수치를 감소시킨다. 때문에 면역억제제로써 많은 연구가 이루어지고 있으며, 다양 한 염증 및 자가면역 질환에 대한 치료제로 개발되고 있다. 현재 국내에 허가된 아토피피부염 치료 제 중 JAK 억제제는 올루미언트(Olumiant, Baricitinib), 린버크(Rinvoq, Upadacitinib), 시빈 코(Cibinqo, Abrocitiniib)가 있다.

1) JAK와 STAT

JAK family는 아미노산 1,150개로 구성된 티로신 단백질 인산화효소 (protein tyrosine kinase, PTKs)이다. JAK family에는 JAK1, JAK2, JAK3, TYK2가 있다. 특히 JAK1은 IL-4, IL-5, IL-13, IL-31의 활성에 중요한 역할을 한다. JAK 단백질들은 2개 이상씩 짝을 지어 작용하며, 서로를 인산 화시키며 서로의 인산화효소 활성을 자극한다.

STAT family는 신호 전달자와 전사조절인자, 두 가지의 기능을 하는 단백질이다. STAT의 종류에 는 STAT1, STAT2, STAT3, STAT4, STAT5a, STAT5b, STAT6가 있다. STAT 단백질이 공통으로 가 지고 있는 몇 가지 도메인이 존재하는데, 특히 SH2 도메인은 수용체의 활성화와 다른 STAT 단백질 과의 결합에 중요한 역할을 한다.

JAK-STAT 경로를 통해 작용하는 사이토카인은 40여 종이며, class I/II cytokine과 growth factors가 대표적이다. 앞서 소개된 IL-4와 IL-13도 JAK-STAT를 통해 만성적인 가려움을 야기한다. 일 례로 IL-4는 JAK1, JAK3 및 STAT6을 통하여 신호를 전달한다. [표8] JAK와 STAT의 종류 JAK family

STAT family

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JAK1, JAK2, JAK3, TYK2 STAT1, STAT2, STAT3, STAT4, STAT5a, STAT5b, STAT6

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정상적인 JAK-STAT 경로는 크게 다섯 단계로 진행된다. 먼저 사이토카인이 수용체에 결합하며, JAK의 인산화효소 활성이 자극된다. 두 번째로 활성화된 JAK는 수용체의 티로신 잔기를 인산화하 여 STAT이 가지고 있는 SH2 도메인과 결합할 부위를 생성한다. 세 번째로 STAT은 활성화된 수용체 에 결합하게 되고, JAK 근처에 위치하게 되어 인산화된다. 네 번째로 인산화된 STAT은 수용체에서 분리되고, 이합체를 형성한다. 마지막으로 형성된 STAT 이합체는 핵 내로 이동 후 전사인자로 작용 하여 특정 유전자의 발현을 유도한다.

2) JAK 억제제의 작용기전

4개의 JAK 단백질에는 각기 다른 구조의 ATP 결합 부위가 존재한다. JAK 억제제는 이 결합 부위 에 결합함으로써 면역반응 조절한다. JAK가 억제되면, STAT의 활성이 억제되고, 따라서 사이토카 인 의존적인 유전자 발현이 억제된다. 다만 JAK 가 과다하게 억제될 때 부작용 발생빈도가 높아지기 때문에, 현재 개발된 JAK 억제제는 특정한 isoform 만을 선택적으로 억제한다. 아토피피부염 JAK 억제제인 올루미언트, 린버크, 시빈코 세 약제가 각각 특이적으로 억제하는 JAK isoform은 다음 표 와 같다. [표9] JAK 억제제별 특이적으로 억제하는 JAK Isoform 약제

JAK isoform

올루미언트

JAK1/JAK2

린버크 JAK1

시빈코 JAK1

[그림11] JAK 억제제의 작용기전

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허가

허가 적응증 및 타임라인

1) 허가 적응증

듀피젠트(Dupixent, Dupilumab)는 중등증-중증 아토피피부염을 앓고 있는 성인, 청소년, 소아 에게 허가된 항체의약품으로, 이들에서 국소 치료제로 적절히 조절되지 않거나 이들 치료제가 권장 되지 않는 경우 사용될 수 있다. 또한 현재 국내에서 유일하게 중등증-중증 아토피피부염 소아 적응 증을 획득한 치료제이다. 듀피젠트의 두 가지 제형으로는 프리필드주와 프리필드펜이 있다. 프리필 드주는 만 6개월 이상의 소아에서, 프리필드펜은 만 2세 이상의 소아에 대해 허가된 것이 두 제형의 차이점이다.

1

JAK 억제제는 듀피젠트와 다른 기전으로 염증을 억제하는 경구제로, 현재 국내에서 올루미언트 (Olumiant, Baricitinib), 린버크(Rinvoq, Upadacitinib), 시빈코(Cibinqo, Abrocitinib)가 아 토피피부염에 허가를 받았다. 이들은 공통적으로 전신 요법 대상인 중등증-중증의 성인 아토피피부 염에 대한 적응증을 승인받았으며, 린버크와 시빈코의 경우 중등증-중증의 청소년 아토피피부염에 연령 확대 승인을 받았다. 이에 따라 올루미언트는 성인 환자에게만 한정적으로 사용 가능하지만, 린 버크와 시빈코는 성인뿐 아니라 청소년 환자까지, 광범위한 연령대에서 사용될 수 있다. 또한 위의 세 약제는 JAK 억제제인 젤잔즈의 안전성 이슈로 인하여 65세 이상의 환자, 심혈관계 고위험군 환 자, 악성 종양 위험이 있는 환자에게서는 기존 치료제에 적절히 반응하지 않거나 내약성이 없는 때 에만 사용하도록 동일한 허가 제한 조치를 받았다. 국내와 미국, 영국 간의 네 약제의 아토피피부염 적응증에 대한 허가 사항은 다음 [표10]의 내용과 같다. 듀피젠트의 경우 우리나라와 미국에서는 중등증-중증 소아 환자에 대해 허가됐지만, 영국에 서는 소아 환자의 경우 오직 중증 아토피피부염일 때에만 허가되었다. JAK 억제제는 세 나라의 허 가 기준이 거의 유사하나 미국에서는 올루미언트가 아토피피부염 치료제로 허가되지 않았다는 점 이 눈에 띈다.

39

1. 성인 : 만 18세 이상 / 청소년 : 만 12세에서 17세 / 소아 : 만 6개월에서 만 11세

아토피피부염 [표10] 약제별 적응증 비교 제품명

성분명

제약사

제형

용량

듀피젠트

Dupilumab

Sanofi

주사제 (프리필드주, 프리필드펜)

200mg, 300mg

올루미언트

Baricitinib

Eli Lilly

정제

2mg, 4mg

린버크

Upadacitinib

Abbvie

정제

15mg, 30mg

중앙대학교 약학대학 API 2023-1 Vol.3

적응증 (KR)

중등증-중증 성인, 청소 년, 소아(만 6개월 이상) *프리필드 펜은 만 2세 이상에서만 허가

중등증-중증 성인

적응증 (US)

중등증-중증 성인, 청소 년, 소아 *프리필드 펜은 만 2세 이상에서만 허가 x

적응증 (UK)

중등증-중증 성인, 청소년 중증 소아 *프리필드펜 은 성인, 청 소년에서만 허가 중등증-중증 성인

중등증-중증 중등증-중증 중등증-중증 성인, 청소년 성인, 청소년 성인, 청소년

2) 타임라인

듀피젠트는 두 가지 제형인 프리필드주와 프리필드펜 각각에 대해서 허가 절차가 이루어졌다. 2018 년 3월 프리필드주 300mg가 중등증-중증의 성인 아토피피부염에 허가되며 아토피피부염 약제로 서 국내 최초로 승인되었다. 이후 2020년 4월 중등증-중증의 청소년 아토피피부염 허가 확대 및 천 식 적응증 추가 획득이 이루어지면서, 프리필드주 200mg 또한 같은 해 5월에 허가받았다. 이어서 2022년 11월에는 중등증-중증의 소아 아토피피부염에 허가가 확대되었다. 다른 제형인 듀피젠트 프리필드펜의 경우 300mg과 200mg이 2022년 5월에 동시에 승인되었다. 올루미언트는 2017년 12월 류마티스 관절염에 대해 국내 최초로 승인되었으며, 이후 2021년 5월 성인 아토피피부염 환자에 대한 적응증을 추가로 획득하였다. 청소년과 소아 아토피피부염에 대한 연령 확대 시도는 없었으며, 최근 2023년 3월 국내 처음으로 성인 환자에 대한 중증 원형 탈모증 치 료제로써 적응증을 획득하였다. 린버크는 2020년 6월 류마티스 관절염에 대해 국내 최초로 승인되었으며, 이후 2021년 10월 15mg 에 대해 청소년 및 성인 아토피피부염 환자에 대한 적응증을 추가로 획득하였다. 이어서 2022년 3월 청소년 및 성인 아토피피부염 환자에 대해 30mg의 고용량 사용 허가가 이루어졌다. 시빈코는 2021년 11월 청소년 및 성인 아토피피부염 환자에 대하여 최초 허가가 이루어졌다. 앞서 올루미언트와 린버크의 최초 승인이 류마티스 관절염에 대한 것이었다면, 시빈코의 경우 최초 허가 가 아토피피부염 환자에 대해 이루어졌다는 점이 특징이다.

40

자가면역질환: 아토피피부염과 건선을 중심으로

아토피피부염

[그림12] 국내 허가 타임라인 국내 허가 타임라인은 위와 같으며 우리나라와 미국, 영국의 아토피피부염 적응증에 대한 네 약제 의 최초 허가 일자는 다음과 같다. [표11] 아토피 피부염에 대한 최초 허가 일자 비교 듀피젠트

올루미언트 린버크

시빈코

41

한국

미국

영국

2018.03.30

2017.03.28

2017.09.26

2021.10.05

2022.01.14

2021.09.08

2021.05.24

2021.11.23

X

2022.01.14

2020.10.27

2021.12.09

아토피피부염

중앙대학교 약학대학 API 2023-1 Vol.3

용법 및 용량

듀피젠트는 피하 주사(Subcutaneous, SC)의 방식으로 투여된다. 투여 용량은 환자의 연령대에 따라 달리 이루어진다. 만 18세 이상의 성인 환자의 경우, 처음 투여할 시에는 300mg을 연속 2회 다 른 투여 부위로 투여하여 총 600mg을 맞게 된다. 이후에는 유지 용량으로 300mg을 2주 간격으로 피하 주사한다. 만 12~17세의 청소년 환자와 만 6개월~11세 소아 환자에게는 체중에 따라 [표12] 와 같은 용량 차이를 두어 피하주사 한다. [표12] 듀피젠트의 소아 및 청소년 환자에서의 투여 용량 몸무게

소아

청소년

5kg 이상 15kg 미만

초회용량

200mg (200mg 1회 투여)

200mg (4주 간격)

600mg (300mg 2회 투여)

300mg (4주 간격)

15kg 이상 30kg 미만

300mg (300mg 1회 투여)

30kg 이상 60kg 미만

400mg (200mg 2회 투여)

15kg 이상 30kg 미만 60kg 이상

유지용량

600mg (300mg 2회 투여)

300mg (4주 간격) 200mg (2주 간격) 300mg (2주 간격)

JAK 억제제 세 약제는 모두 경구 투여 정제이다. 올루미언트는 1일 1회 4mg 투여가 기본 용량이다. 단, 만 75세 이상의 환자, 만성 또는 재발성 감염의 병력이 있는 환자에게는 1일 1회 2 mg 용량이 권 장된다. 추가로 1일 1회 4 mg으로 질병 활성도가 지속으로 조절되고 용량 점감(dose tapering)이 적합한 환자에 대해서도 2mg 용량이 고려된다. 린버크는 1일 1회 15mg 투여가 권장되며 개별 환자의 증상을 토대로 30mg 투여가 가능하다. 성인 중 만 65세 이상의 환자에게는 15mg이 권장되며, 40kg 이상의 청소년에게서도 15mg이 권장된다. 시빈코는 1일 1회 200mg 투여가 권장된다. 시빈코 역시 린버크와 유사하게 만 65세 이상 환자, 청 소년에게는 절반 용량인 100mg가 권장된다. 시빈코에 대한 이상반응 발생 위험인자가 있거나 내약 성이 낮은 환자의 권장 용량도 1일 1회 100 mg이다. 뿐만 아니라 시빈코의 경우 다른 두 JAK 억제 제와 다르게 특수 모집단에 대한 용법·용량이 별도로 허가되었다. 중등증 신장애 환자의 경우 시빈 코의 권장용량은 1일 1회 100mg 혹은 50mg이며, 중증 신장애 환자의 경우 1일 1회 50mg이 시작 용량으로 권장되며 최대 100mg까지 일일 투여 가능하다. 듀피젠트와 JAK 억제제 세 약제 모두 국소 코르티코스테로이드와 병용으로 투여할 수 있다. 또한 얼굴, 목, 접힘 부위 및 생식기 부위 같은 문제가 되는 국소 부위에 대해서는 국소 칼시뉴린 억제제 를 사용할 수 있다.

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자가면역질환: 아토피피부염과 건선을 중심으로

[표13] JAK 억제제의 용량

올루미언트

특이 사항

43

린버크

2mg, 4mg

15mg, 30mg

성인

1일 1회 4mg

1일 1회 15mg

청소년

-

1일 1회 15mg (40kg 이상)

허가 용량 권장 용량

아토피피부염

시빈코

50mg, 100mg, 200mg 1일 1회 200mg

1일 1회 100mg

만 65세 이상 및 이상 반응 발생 위험 개별 환자의 증상을 토대로 질병 부담이 인자가 있거나 내약성 만 75세 이상의 환자, 높은 성인 환자에서는 이 낮은 환자의 경우 만성/재발성 감염 병 1일 1회 100mg 1일 1회 30mg 가능 력이 있는 환자, 용량 점감이 적합한 환자 *단, 만 65세 이상의 중등증-중증 의 경우 신장애 환자의 경우 환자 1일 1회 15mg 1일 1회 2mg 1일 1회 투여 50mg 혹은 100mg

아토피피부염

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안전성 및 주의사항

허가보고서 상의 안전 사항은 크게 듀피젠트와 JAK 억제제로 크게 나누어 볼 수 있다. 우선 듀피 젠트의 경우 임상 시험에서 결막염, 각막염, 눈꺼풀염 등의 안구 관련 약물 이상 반응이 약 10% 정 도의 환자에서 관찰되어 사용 시 주의하여야 한다. 2022년 11월 영국 허가기관인 영국 의약품청 (Medicines and Healthcare products Regulatory Agency, MHRA)에서는 2022년 9월 7일까 지 발생한 479건의 안구 부작용 발생 보고를 바탕으로, 환자 및 의료인들에게 더욱 주의를 기울일 것을 경고하였다. 또한 듀피젠트가 주사제라는 특성상 홍반, 부종, 가려움증과 같은 주사 부위에서의 반응이 주요 이상 반응 중 하나이다.

JAK 억제제인 올루미언트, 린버크, 시빈코에서 가장 흔하게 나타나는 약물 이상 반응은 감염이다. 이러한 감염에는 상기도 감염, 위장염, 요로 감염 등이 있으며 단순 포진, 대상 포진과 같은 포진 증 상도 포함된다. 세 약제의 허가 사항을 참고하였을 때, 임상 시험에서 대략 30~40% 환자들의 감염 증상이 보고되었다. 또한 JAK 억제제 공통으로 세 약제를 투여한 임상 시험에서 결핵이 관찰되어, 약을 투여하기 전에 결핵을 스크리닝 해야 한다. 활동성 결핵 환자에게는 투여할 수 없으며, 치료되지 않은 잠복성 결핵 이 있는 환자의 경우 약물의 투여 전에 항결핵 치료가 고려되어야 한다. 마지막으로 세 약제 모두 또 다른 JAK 억제제인 젤잔즈(Xeljanz, Tofacitinib)의 안전성 이슈와 관 련하여 사망률, 악성 종양, 심혈관계 이상 반응, 혈전증에 대한 경고 사항이 공통으로 존재한다. 이 와 관련하여 세 약제 모두 임상 시험의 투여 환자들에서 혈액 및 림프계 장애(혈소판 증가증, 호중 구 감소증 등), 혈액 속 지질 수치(총콜레스테롤, HDL, LDL 등)의 증가가 공통으로 관찰되어 주의하 여야 한다. 혈액 및 림프계 장애는 악성 종양과, 혈액 속 지질 수치의 증가는 심혈관계 질환과 밀접 한 연관성이 있는 것으로 알려진다. 이에 대해서는 ‘듀피젠트 vs. JAK 억제제'(83p)에서 자세히 다 루도록 한다.

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자가면역질환: 아토피피부염과 건선을 중심으로

아토피피부염

임상

아토피피부염 치료제 임상시험의 유형

중등증-중증 아토피피부염 치료제 임상시험은 크게 ‘단독/병용’, ‘직접비교/교체투여’, ‘장기안정성’ 의 세 가지 유형으로 분류할 수 있다. ‘단독/병용’ 유형은 치료제가 허가받기위해 실시하는 핵심 임상시험으로, 위약 대조를 통한 후보물 질의 유효성과 안전성의 입증을 목표로 한다. 이때 실제 임상 환경에서 아토피피부염 환자들이 각 치 료제를 복용하면서도 국소 코르티코스테로이드(Topical Corticosteroid, TCS)를 사용할 것으로 예상되는바, 위약 + TCS군과 후보물질 + TCS군을 비교하는 병용 임상 또한 실시하였다. ‘직접비교/교체투여’ 유형은 시장에서 선두를 달리는 듀피젠트를 견제하기 위해 두 JAK 억제제 (린버크, 시빈코)에서 실시한 임상시험이다. 듀피젠트보다 임상적 유효성이 뛰어남을 입증하기 위해 직접비교(head-to-head) 임상시험을 하고, 듀피젠트에 반응이 없는 환자군이 JAK 억제제로 교체 투여를 했을 때 증상의 개선 여부를 알아보았다. ‘장기안전성’ 유형은 기존 임상시험 참가자들을 수년간 추적하여 안전성 및 유효성을 분석하는 현 재진행형의 임상으로, 만성질환인 아토피피부염의 특성상 치료제를 장기간, 큰 부작용 없이 복용할 수 있음을 입증하는 것이 목표이다.

아토피피부염 치료제 임상시험 주요 임상지표

[표14] 아토피피부염 치료제 임상시험 주요 평가지표 종류

공통 주요 평가지표

직접비교/교체투여 주요 평가지표

45

평가 내용

IGA 0/1

IGA 0점 또는1점 도달 및 baseline 대비 2점이상 감소 환자비율(%)

EASI-75

EASI 점수 baseline 대비 75% 감소 환자비율(%)

EASI-90

EASI 점수 baseline 대비 90% 감소 환자비율(%)

PP-NRS4

PP-NRS 점수 baseline 대비 4점 이상 감소 환자비율(%)

아토피피부염

중앙대학교 약학대학 API 2023-1 Vol.3

네 치료제의 임상시험에서 공통으로 다뤄지는 주요 평가변수는 IGA(Investigator’s Global Assessment) 점수가 2점 이상 감소하여 0점 또는 1점에 도달했는지와 EASI(Eczema Area and Severity Index) 점수가 Baseline 대비 75% 감소했는지이다. IGA 점수가 0점 또는 1점일 때 피부 병 변이 거의 없거나 깨끗한 상태이며, 연구자가 직관적으로 중증도를 판단할 수 있어 간편한 측정 지표 로 사용된다. 반면에 EASI는 객관적인 기준에 따라 피부 병변의 양상과 침범 면적을 평가할 수 있는 지표이기 때문에 관용적으로 EASI-75가 아토피피부염의 치료제의 유효성을 평가하는 데 사용됐다.

EASI-75와 다르게 EASI-90과 EASI-100은 달성률이 상대적으로 낮은 도전적인 지표로 간주된다. 하지만 후자의 경우 치료제 간의 효과를 비교하는 데에 더 유용하기 때문에 직접비교/교체투여 임 상시험의 주 평가지표로 활용된다. 더불어 PP-NRS(Peak Pruritus Numerical Rating Scale) 또 한 직접비교/교체투여 임상시험의 주 평가지표로 활용되며, 환자가 주관적으로 가려움증을 느끼는 정도를 나타낸다. 이는 앞서 보았던 지표들과 다르게 환자의 삶의 질 향상 정도를 가장 잘 보여준다.

4가지 아토피피부염 치료제의 임상시험 듀피젠트, 올루미언트, 린버크, 시빈코의 임상시험은 모두 중등증-중증 만성 아토피피부염 환자를 대상으로 이루어졌다. EASI, IGA, BSA(Body Surface Area)의 중증도 기준에 따라 중등증-중증 아 토피피부염으로 확진되었으며, 국소약물 또는 국소치료에 부적절한 반응을 보인 이력이 있는 환자 만을 선별하여 각 치료제의 유효성 및 안전성을 평가하였다. 듀피젠트, 올루미언트, 린버크, 시빈코 는 중등증-중증 아토피피부염 시장에서 허가 및 급여의 적용 순서, 대상 환자의 범위에 따라 전략적 으로 임상을 계획하였다.

1) 단독/병용

듀피젠트(Dupilumab)

듀피젠트는 연령별로 성인, 청소년, 소아 임상을 개별적으로 실시하였다. 총 6개의 임상시험을 기 반으로 중등증-중증 아토피피부염 성인, 청소년, 소아 환자에 대해 모두 허가 적응증을 획득하였다.

SOLO 1(NCT02277743), SOLO 2(NCT02277769) SOLO 1과 SOLO 2는 dupilumab 단독 요법으로 진행되었으며 만 18세 이상 성인 환자를 모집해 1 2 총 3개의 그룹으로 나누어 위약, dupilumab QW , dupilumab Q2W 용법으로 16주간 투여 후 평 가하였다. SOLO 1과 SOLO 2 모두 위약 대비 dupilumab 투여군에서 주요 평가변수를 포함하여 피부 가려움증과 정신적 건강, 삶의 질(Quality of Life, QoL) 측면에서 더 긍정적인 결과를 보였고, dupilumab QW군과 dupilumab Q2W군 간에는 큰 차이를 보이지 않았다.

1. QW: 1주마다 1회 투여 (once weekly) 2. Q2W: 2주마다 1회 투여 (once every 2 weeks)

46

자가면역질환: 아토피피부염과 건선을 중심으로

아토피피부염

CHRONOS(NCT02260986) CHRONOS는 TCS 병용 요법 임상시험으로 TCS 치료에도 효과를 보이지 않았던 성인 환자를 대 상으로 52주간 진행되었다. SOLO 1, 2와 동일하게 세 환자군으로 나누어 진행되었으며, 16주차와 52주차에 평가변수를 측정하였다. CHRONOS 임상은 Q2W군 배정 환자 수가 QW군보다 적어 일관 적이지 않은 결과를 나타낸다는 한계점이 있지만, 그럼에도 위약 대비 dupilumab의 효과를 확인 할 수 있는 유의미한 결과가 나타났다. 그리고 Q2W군에서 EASI-75 달성률이 QW군보다 5% 높은 69%로 관찰되어, 성인 환자의 듀피젠트 투여 간격은 2주로 허가되었다.

NCT03054428과 NCT03345914 듀피젠트의 적응증을 청소년 대상으로 확대하기 위하여 NCT03054428과 NCT03345914 임상시 험이 진행되었다. 각 만 12세 이상 18세 미만의 환자와 만 6세 이상 12세 미만의 환자를 모집하였 1 고, 세 환자군으로 나눠 위약, dupilumab Q2W, dupilumab Q4W 용법으로 16주간 투여하였다. 이때 Q2W군에서는 환자의 몸무게에 따라 초회용량/유지용량을 다음과 같이 정하였다. 30kg 미 만은 200mg/100mg, 30kg 이상 60kg 미만은 400mg/200mg, 60kg 이상은 600mg/300mg 으로 투여하였다. 그리고 Q4W군에서는 초회용량과 유지용량을 600mg/300mg으로 정하여 투 여하였다. 결과적으로 30kg 미만 환자군에서는 Q4W군이 Q2W군보다, 30kg 이상 환자군에서는 Q2W군이 Q4W군보다 더 높은 EASI-75 달성률을 보임에 따라 청소년의 듀피젠트 초회용량과 유 지용량은 15kg 이상 30kg 미만인 경우 600mg/300mg Q4W로, 30kg 이상 60kg 미만인 경우 400mg/200mg Q2W로 허가되었다.

NCT03346434 듀피젠트는 성인과 청소년뿐 아니라 생후 6개월~6세의 아토피피부염 소아 환자를 대상으로 임상 2/3상을 진행하였다. Part A(2상)는 소아 환자에게서의 PK/PD 데이터를 기반으로 용량을 결정하 고, Part B(3상)에서 유효성 및 안전성을 탐색하였다. 먼저 Part A는 생후 6개월 이상 2살 미만의 환아와 만 2세 이상 6세 미만의 환아로 구분하여 연령 별로 단일 용량 상승 코호트 연구를 진행하였다. 총 40명의 환아를 dupilumab 3mg/kg 투여군과 dupilumab 6mg/kg 투여군으로 나누어 투약한 결과, 두 연령군 모두 아토피피부염의 징후와 증 상이 3주차에 개선되었지만, 용량에 따른 효과 차이가 확연하게 나타났다. 그리고 4주차에서는 두 연령군 모두 효능이 지속되지 않은 것을 통해 소아에서 4주마다 반복 투여가 필요함을 확인하였다.

Part B는 Part A 결과를 기반으로 163명의 환아로 확대하여 TCS 병용 임상시험을 실시하였다. 소 아에서도 몸무게에 따라 투여 용량을 달리하였는데, 5~15kg 미만의 환아는 200mg, 15~30kg 미만 인 환아는 300mg을 4주마다 16주간 투여했다. 해당 임상시험 결과에서 치료효과를 입증한 듀피젠 트는 소아 환자를 대상으로 아토피피부염 적응증을 확대하였다.

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1. Q4W: 4주마다 1회 투여 (once every 4 weeks)

중앙대학교 약학대학 API 2023-1 Vol.3

아토피피부염

디자인

3상, 무작위배정, 위약대조, 병용

3상, 무작위배정, 위약대조, 단독

[표15] 듀피젠트 단독/병용 임상시험 시험명

SOLO1&2 (NCT02277743/ NCT02277769)

CHRONOS (NCT02260986)

3상, 무작위배정, 위약대조, 병용

3상, 무작위배정, 위약대조, 단독

NCT03345914

3상, 위약대조, 병용

NCT03054428

LiberttyAD PRESCHOOL Part B (NCT03346434)

IGA 0/1(%)

EASI-75(%)

투여용량 및 기간

[SOLO 2] 위약 12% QW 44% Q2W 48%

대상환자

[SOLO 2] 위약 8% QW 36% Q2W 36%

[Week 52] 위약 23% Q2W 69% QW 64%

Week 16

[Week 16] 위약 12% Q2W 39% QW 39%

위약 8.2% Q4W 38.1% Q2W 41.5%

중등증-중증 만 18세 이상 성인 환자 740명

[SOLO 2] 위약 236명 600mg/300mg QW 239명 600mg/300mg Q2W 233명 Week 52

위약 315명 600mg/300mg Q2W 106명 600mg/300mg QW 319명 Week 16

Week 16

[SOLO 1] 위약 15% QW 51% Q2W 52%

위약 2.4% Q4W 17.9% Q2W 24.4%

위약 26.8% Q4W 69.7% Q2W 67.2% Week 16

[SOLO 1] 위약 10% QW 38% Q2W 37%

위약 85명 600mg/300mg Q4W 84명 400mg/200mg Q2W (60kg 미만) 43명 600mg/300mg Q2W (60kg 이상) 39명

위약 11.4% Q4W 32.8% Q2W 29.5%

위약 10.7% Q4W 53.0%

[SOLO 1] 위약 224명 600mg/300mg QW 223명 600mg300mg Q2W 224명

중등증-중증 만 12세 이상 18세 미만 환자 251명

위약 123명 600/300mg Q4W 122명 400mg/200mg Q2W (30kg 이상) 200mg/100mg Q2W (30kg 미만) 122명

위약 3.9% Q4W 27.7%

중등증-중증 만 18세 이상 성인 환자 1379명

중등증-중증 만 6세 이상 12세 미만 환자 367명

위약 79명 200 mg Q4W 300 mg Q4W 84명

중등증-중증 생후 6개월 이상 6세 미만 환자 163명

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자가면역질환: 아토피피부염과 건선을 중심으로

아토피피부염

올루미언트(Baricitinib)

올루미언트는 BREEZE‑AD1&2, BREEZE‑AD7, BREEZE‑AD4 네 가지 3상 임상시험을 기반으로 중등증-중증 성인 아토피피부염에 대해 허가받았다.

BREEZE‑AD1&2(NCT03334396,NCT03334422) BREEZE‑AD1&2는 Baricitinib 단독 요법 임상시험으로 만 18세 이상 성인 환자를 모집하였다. 위 약 대조군, 1mg Baricitinib, 2mg Baricitinib, 4mg Baricitinib의 총 네 환자군으로 나누어 16 주간 1일 1회(QD) 투여하였다. 그 결과, 16주차에서 위약 대비 세 투여군에서 모두 유의미한 개선 을 보였으며, 1mg Baricitinib 투여군에서 IGA, EASI-75 달성률은 2mg, 4mg Baricitinib 투여군 보다 다소 낮았다.

BREEZE‑AD4, BREEZE‑AD7(NCT03428100, NCT03733301) BREEZE‑AD4, BREEZE‑AD7은 만 18세 이상 성인 환자 대상 TCS 병용 요법 임상시험으로 16주간 1일 1회 투여하였다. BREEZE-AD4는 단독 요법 임상시험(BREEZE-AD 1&2)과 동일하게 네 환자 군으로 나누었지만, BREEZE‑AD7의 경우 1mg Baricitinib을 제외한 총 세 환자군으로 나누어 진 행되었다. 평가 결과, 병용 요법의 투여 용량별 효과 차이 양상은 단독요법 임상시험과 같았으며, 개 별 평가 지표는 수치상 약간의 상승을 보였다. 따라서 1mg 용량에서의 유효성 부족을 반영하여 올 루미언트는 성인 아토피피부염 환자를 대상으로 2mg, 4mg 용량만 허가받았다.

린버크(Upadacitinib)

린버크는 MEASURE UP1&2, AD UP 세 가지 3상 임상시험을 기반으로 중등증-중증 아토피피부 염 만 12세 이상 청소년 및 성인에 대해 허가받았다.

MEASURE UP 1&2(NCT03569293, NCT03607422) MEASURE UP 1&2는 Upadacitinib 단독 요법 임상시험으로, 만 12세 이상의 중등증-중증 아토 피피부염 환자를 모집해 위약 대조군, 15mg Upadacitinib, 30mg Upadacitinib의 세 환자군으 로 나누어 1일 1회 용량으로 260주간 투여하였다. 투여 16주차에서 위약 대비 15mg, 30mg Upadacitinib 모두 주요 임상 지표인 IGA 0/1, EASI-75 달성률에서 유의미한 개선을 보였다. dacitinib 모두 주요 임상 지표인 IGA 0/1, EASI-75 달성률에서 유의미한 개선을 보였다.

AD UP(NCT003568318) AD UP은 TCS 병용 요법 임상시험으로, TCS 병용 여부를 제외하고 MEASURE UP 1&2와 동일한 임상 설계를 따라 진행되었다. 투여 16주차에서 위약 대비 두 Upadacitinib 투여군에서 모두 유 의미한 개선을 보였다. 해당 결과를 단독 요법 임상시험 결과와 비교하였을 때, 위약 대조군은 TCS 와 병용한 AD UP에서 더 긍정적인 결과를 보여주었지만 Upadacitinib 투여군은 유사하였다. 이는 Dupilumab의 병용 요법이 단독 요법에 비해 EASI-75 달성률(%)이 20%가량 높았던 것과는 대비 되는 결과이다.

49

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아토피피부염

디자인

대상환자

[표16] 올루미언트, 린버크 단독/병용 임상시험 시험명

중등증-중증 만 18세 이상 성인 환자 660명/ 615명

중등증-중증 만 18세 이상 성인환자 329명

3상, 무작위배정, 위약대조, 단독

3상, 무작위배정, 위약대조, 병용

BREEZE‑AD1&2 (NCT03334396/ NCT03334422)

BREEZE‑AD7 (NCT03733301) 3상, 무작위배정, 위약대조, 병용

중등증-중증 만 12세 이상 성인·청소년 환자 847명/ 836명

BREEZE‑AD4 (NCT03428100)

3상, 무작위배정, 위약대조, 병용

3상, 무작위배정, 위약대조, 단독

중등증-중증 만 18세 이상 성인 환자 463명

MEASURE UP1&2 (NCT03569293/ NCT03607422)

AD UP (NCT03568318)

중등증-중증 만 12세 이상 성인·청소년 환자 901명

투여용량 및 기간 Week 16 [BREEZE‑AD1] 위약 249명 1mg QD 127명 2mg QD 123명 4mg QD 125명 [BREEZE‑AD2] 위약 244명 1mg QD 125명 2mg QD 123명 4mg QD 123명

Week16 위약 109명 2mg QD 109명 4mg QD 111명

IGA 0/1(%)

EASI-75(%)

[BREEZE‑AD2] 위약 6.1% 1mg 12.8% 2mg 17.9% 4mg 21.1%

[BREEZE‑AD1] 위약 8.8% 1mg 17.3% 2mg 18.7% 4mg 24.8%

[BREEZE‑AD2] 위약 4.5% 1mg 8.8% 2mg 10.6% 4mg 13.6%

위약 22.9% 2mg 43.1% 4mg 47.7%

[BREEZE‑AD1] 위약 4.8% 1mg 11.8% 2mg 11.4% 4mg 16.8%

위약 14.7% 2mg 23.9% 4mg 30.6%

위약 17.2% 1mg 22.6% 2mg 27.6% 4mg 31.5%

Week 16

위약 9.7% 1mg 12.9% 2mg 15.1% 4mg 21.7%

Week 16

Week 16 위약 93명 1mg QD 93명 2mg QD 185명 4mg QD 92명 Week 260

[MEASURE UP 2] 위약 13.3% 15mg 60.1% 30mg 72.9% Week 260

[Week 16]

[Week 16]

[MEASURE UP 1] 위약 4.7% 15mg 38.8% 30mg 52.0%

[MEASURE UP 2] 위약 16.3% 15mg 69.9% 30mg 79.7%

위약 13.2% 15mg 42.8% 30mg 63.1%

[MEASURE UP 1] 위약 8.4% 15mg 48.1% 30mg 62.0% [MEASURE UP2] 위약 278명 15mg QD 276명 30mg QD 282명

위약 10.9% 15mg 39.6% 30mg 58.6%

[MEASURE UP1] 위약 281명 15mg QD 281명 30mg QD 285명

위약 304명 15mg QD 300명 30mg QD 297명

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자가면역질환: 아토피피부염과 건선을 중심으로

아토피피부염

시빈코(Abrocitinib)

시빈코는 MONO-1&2, JADE TEEN의 세 가지 임상시험을 토대로 중등증-중증 아토피피부염 만 12세 이상 청소년 및 성인에 대해 허가받았다.

MONO-1&2(NCT03349060, NCT03575871) Abrocitinib는 Updacitinib과 마찬가지로 MONO-1&2에서 만 12세 이상의 성인 및 청소년을 모 집해 단독 요법 임상시험을 실시했다. 위약 대조군, 100mg Abrocitinib, 200mg Abrocitinib의 세 환자군으로 나누어 12주간 투여하였다. 위약 대비 200mg와 100mg 투여군 모두에서 주요 평가변 수에서 유의미한 성과를 보였으며, 두 용량 간을 비교했을 때는 200mg 투여군에서 증상 개선 비율 이 높았다. 또한 2차 평가지표인 PP-NRS4 달성률 또한 12주간 모든 시점에서 두 투여군이 위약군 에 비해 유의미하게 높아 Abrocitinib이 지속해서 가려움증을 완화하는 데 효과적임을 입증하였다.

JADE COMPARE(NCT03720470) JADE COMPARE는 만 12세 이상의 성인 및 청소년을 모집한 TCS 병용요법 임상시험이다. 해당 임상시험에서는 활성대조군으로 Dupilumab 300mg을 택해 Abrocitinib과의 유효성 및 안전성 을 최초로 비교하였다. 즉, 위약 대조군, Abrocitinib 100mg, Abrocitinib 200mg, Dupilumab 300mg Q2W의 네 환자군으로 나누어 12주간 투여해 EASI-75 달성률과 IGA 0/1 달성률의 차이 를 살펴보았다. 그 결과, Abrocitinib의 두 투여군은 위약 대조군 대비 유의미한 개선을 보였으며, Dupilumab 300mg 투여군과 비교했을 때 Abrocitinib 100mg 투여군은 비슷했으나 200mg 투 여군은 월등했다. 따라서 MONO 1&2와 JADE COMPARE 결과를 근거로 시빈코는 성인 환자에 대 해 중증도에 따라 용량을 선택할 수 있도록 200mg과 100mg 용량을 모두 허가받았다.

JADE TEEN(NCT03796676) MONO1&2에서 성인과 함께 만 12세 이상 청소년도 대상자로 모집하였으나, 청소년의 비율이 각 22%, 10%에 불과했기 때문에 청소년 단독 임상 시험인 JADE TEEN을 추가로 시행하였다. 위약 대조군, Abrocitinib 100mg, Abrocitinib 200mg의 세 환자군으로 나누어 12주간 투여한 결과, Abrocitinib의 두 투여군은 위약 대비 유의미한 개선을 보였다. 두 투여군을 비교했을 때 주요 평가 지표 달성 비율 차이가 산술적으로 낮았던 데 비해, 안정성의 측면에서는 200mg 투여군에서 더 많 은 환자가 메스꺼움을 보고했기 때문에 청소년에게서는 100mg 용량으로 허가받았다.

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아토피피부염

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디자인

3상, 무작위배정, 위약대조, 단독

3상, 무작위배정, 위약대조, 병용

3상, 무작위배정, 위약대조, 단독

[표17] 시빈코 단독/병용 임상시험 시험명

MONO-1&2 (NCT03349060/ NCT03575871)

JADE COMPARE (NCT03720470)

JADE TEEN (NCT03796676)

대상환자

중등증-중증 만 12세 이상 성인·청소년 환자 548명

중등증-중증 만 18세 이상 성인 환자 838명

중등증-중증 만 12세 이상 청소년 환자 285명

투여용량 및 기간 Week 12

[MONO-1] 위약 77명 100mg QD 156명 200mg QD 154명 [MONO-2] 위약 78명 100mg QD 158명 200mg QD 155명

Week 16

위약 131명 100mg QD 238명 200mg QD 226명 Dupilumab 300mg Q2W 243명

Week 12

위약 100mg QD 200mg QD

[MONO-2] 위약 9.1% 100mg 28.4% 200mg 38.1%

IGA 0/1(%)

위약 27.1% 100mg 58.7% 200mg 70.3% Dupilumab 58.1%

[MONO-2] 위약 10.4% 100mg 44.5% 200mg 61.0%

EASI-75(%)

[MONO-1] 위약 12% 100mg 40% 200mg 63%

위약 14.0% 100mg 36.6% 200mg 48.4% Dupilumab 36.5%

위약 41.5% 100mg 68.5% 200mg 72.0%

[MONO-1] 위약 8% 100mg 24% 200mg 44%

위약 24.5% 100mg 41.5% 200mg 46.2%

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자가면역질환: 아토피피부염과 건선을 중심으로

아토피피부염

2) 직접비교/교체투여

앞선 단독/병용 임상시험은 허가 적응증 획득이 그 목적이었다면, 직접비교/교체투여 임상의 목적 은 교체투여 급여 인정 및 마케팅을 통한 매출 증대에 있다. 특히 린버크와 시빈코는 시장의 선두 주 자인 듀피젠트보다 임상적 유용성이 뛰어남을 증명해서 환자와 처방의들의 선택을 유도하기 위해 직접비교 임상시험을 실시하였다. 또한 듀피젠트로 치료에 실패한 환자들의 2차 치료 옵션으로 JAK 억제제의 투여를 권고받고자 교체투여 임상시험을 실시하였다. 해당 임상시험은 듀피젠트 대비 JAK 억제제의 우월성을 밝히기 위해 단기간에서 WP-NRS 감소율 (%)또는 PP-NRS4 달성률(%)과 EASI-90 달성률(%)을 주요 평가지표로 살펴보았다.

린버크(Upadacitinib)

린버크는 중등증-중증 아토피피부염 환자에 대해 Dupilumab과의 직접비교 임상시험인 HEADS UP과 교체투여 임상시험인 LEVEL UP을 실시하였다.

HEADS UP(NCT03738397) HEADS UP은 만 18세 이상의 성인 환자를 모집하여 dupilumab 300mg Q2W와 upadacitinib 30mg의 두 환자군으로 나누어 직접비교하였다. 16주간 모든 시점에서 EASI-75 뿐만 아니라 도전 적 지표인 EASI-90, EASI-100 달성률 또한 dupilumab 대비 upadacitinib 투여군에서 더 높았 다. 그리고 upadacitinib 투여군은 dupilumab과 달리 4주차에 EASI-75 달성률이 60%를 넘어 피 부 병변을 빠르게 개선할 수 있음을 보였다. 또한 PP-NRS4 지표를 비교했을 때 16주간 모든 시점 에서 더 큰 개선률을 보여, upadacitinib이 환자 고통의 주요인인 가려움증에도 더 효과적인 약제 임을 입증하였다.

[그림13] HEADS UP에서 16주간 EASI-90 달성 환자비율(%) 53

아토피피부염

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[표18] 린버크, 시빈코 직접비교/교체투여 임상시험 투여용량 및 기간

PP-NRS4(%)

대상환자

EASI-90(%)

디자인

Upadacitinib 55.3% Dupilumab 35.7%

시험명

Upadacitinib 60.6% Dupilumab 38.7%

-

Week 16 -> Week 16

[Week 16]

-

Week 26

Week 16 -> Week 12

[듀피젠트 반응군] 100mg 81.6% 200mg 89.7.%

[듀피젠트 반응군] 100mg 82.8% 200mg 78.2.% Dupilumab 300mg Q2W -> Abrocitinib 100mg QD 130명

[듀피젠트 미반응군] 100mg 37.8% 200mg 77.3%

[Week 16]

[Week 4]

[Week 2] Abrocitinib 4 8% Dupilumab 26%

Week 24

Upadacitinib - Upadacitinib Dupilumab - Upadacitinib

Abrocitinib 29% Dupilumab 15%

중등증-중증 만 18세 이상 성인 환자 692명

중등증-중증 만 12세 이상 성인·청소년 환자 880명

Abrocitinib 200mg QD 362명 Dupilumab 300mg Q2W 365명

3b상, 무작위배정, 단독, 직접비교

3b/4상, 무작위배정, 단독, 교체투여

중등증-중증 만 18세 이상 성인 환자 727명

HEADS UP (NCT03738397)

LEVEL UP (NCT05601882)

3상, 무작위배정, 병용, 직접비교

Upadacitinib 30 mg QD 348명 Dupilumab 300 mg Q2W 344명

JADE DARE (NCT04345367)

3상 무작위배정, 병용,교체투여

중등증-중증 만 12세 이상 성인·청소년 환자 203명

JADE COMPAREEXTEND (NCT03422822)

[듀피젠트 미반응군] 100mg 59.5% 200mg 39.7% Dupilumab 300mg Q2W -> Abrocitinib 200mg QD 73명

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자가면역질환: 아토피피부염과 건선을 중심으로

아토피피부염

[그림14] HEADS UP에서 16주간 기저치 대비 WP-NRS 변화율(%) LEVEL UP(NCT005601882) Upadacitinib의 교차 투여 임상시험인 LEVEL UP은 만 12세 이상 성인 및 청소년 환자를 대상으 로 진행했으며, 이는 ‘아토피피부염과 건선의 교체투여’(197p)에서 자세히 살펴보도록 하자.

시빈코(Abrocitinib)

시빈코는 중등증-중증 아토피피부염 성인 환자에 대해 Dupilumab과의 직접비교 임상시험인 JADE DARE와 교체투여 임상시험인 JADE COMPARE/EXTEND를 실시하였다.

JADE DARE(NCT04345367) JADE DARE는 만 18세 이상의 성인 환자를 모집하여 dupilumab 300mg Q2W와 abrocitinib 20mg의 두 환자군으로 나누어 직접비교하(였다. TCS 병용 임상시험인 JADE COMPARE에서 이 미 abrocitinib이 dupilumab보다 EASI-75, IGA 0/1, PP-NRS4 달성률이 높았던 결과를 바탕으 로 해당 임상시험을 설계하였다. 1차 평가지표로는 2주차에서의 PP-NRS4 달성률, 2차 지표로는 4 주차에서의 EASI-90 달성률을 측정해 단기간에서의 유효성을 평가하였다. 그 결과, 두 지표 모두 dupilumab 대비 abrocitinib에서 유의미하게 높았으므로, 이를 통해 시빈코가 듀피젠트보다 빠 르고 효과적으로 피부 병변과 가려움증을 모두 개선함을 다시 확인하였다.

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아토피피부염

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[그림15] JADE DARE에서 26주간 EASI-90 달성 환자비율(%)

[그림16] JADE DARE에서 26주간 PP-NRS4 달성 환자비율(%) JADE COMPARE/EXTEND(NCT03720470, NCT03422822) Cibinqo의 교차 투여 임상시험인 JADE COMPARE/EXTEND는 만 12세 이상 성인 및 청소년 환 자를 대상으로 진행했으며, 이는 ‘아토피피부염과 건선의 교체투여’(197p)에서 자세히 살펴보도록 하자.

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자가면역질환: 아토피피부염과 건선을 중심으로

아토피피부염

3) 장기안전성

네 아토피피부염 치료제는 모두 단기간의 임상시험을 마친 환자들을 수년간 추적 관찰하여 장기간 사용 시의 안전성을 관찰하였다. 최근 JAK 억제제인 젤잔즈를 복용한 류마티스 관절염 환자 중 고 위험군에서 심혈관계 질환(Major Cardiovascular Event, MACE) 및 악성종양 발생률이 높아진다 는 연구 결과가 보고되면서, 자연스럽게 타 JAK 억제제의 장기안전성 데이터에 이목이 쏠렸다. 과 연 아토피피부염 치료제는 장기간 투여해도 안전한 것일지, 각 제약회사에서 논문으로 출간한 최신 open-label extension study 결과를 검토해보았다.

듀피젠트(Dupilumab)

듀피젠트 장기안전성 연구는 open-label extension study로 최대 4년 동안 듀피젠트를 투여받 은 2,677명의 환자의 임상 데이터를 분석한 것이다. 4년간 치료를 받은 환자들에서 발생한 이상사 례는 대부분 경증이었으며, 이미 허가보고서에 제시된 것과 유사하였다. 주로 보고된 이상사례는 비 인두염, 아토피 피부염, 상기도 감염, 구강 헤르페스, 결막염, 주사 부위 반응, 두통이 있었으며 JAK 억제제에서 관찰된 심혈관계 질환 및 악성종양은 전혀 관찰되지 않았다.

올루미언트(Baricitinib)

올루미언트의 장기안전성 연구는 8개의 임상시험 결과를 통합 분석한 것으로, 최대 3.9년 동안 노 출된 환자 총 2,636명의 안정성 데이터를 분석하였다. 그 결과, 올루미언트를 복용한 환자의 MACE 발병률은 0.15, 악성종양은 0.3으로 매우 작았으며, 부작용(MACE, 심부정맥 혈전증 및 폐색전증, 악 성종양, 감염) 발생률은 치료받지 않은 아토피 환자에서 일어나는 발병률과 유사하였다.

린버크(Upadacitinib)

린버크의 장기안전성 연구는 총 2,500명 이상의 아토피 환자를 대상으로 진행한 4개의 임상시 험 결과를 통합 분석한 것이다. 글로벌 3상 임상인 MEASURE UP 1, MEASURE UP 2, AD UP 을 완료한 환자들이 대부분 포함되었다. 260주간의 안전성 결과는 허가보고서에 기재된 16주간 의 결과와 유사했으며, MACE와 정맥 혈전 색전증(Venous thromboembolism, VTE) 발생률은 1 0.1E/100PY 보다 낮은 수준으로 관찰되었다. 이는 류마티스 관절염 환자에서 보고된 발생률인 0.6-1.0E/100PY(MACE), 0.4-0.5/100PY(VTE)보다 낮은 수준이다. 따라서 린버크를 복용한 아토 피피부염 환자는 류마티스 관절염 환자보다 더 안전하다는 것을 확인할 수 있다. 또한 린버크의 모 든 적응증(류마티스 관절염, 건선성 관절염, 강직성 척추염, 아토피 피부염)의 장기안전성 데이터를 통합 분석한 ‘Cross-Indication Safety’ 결과에서도 아토피피부염의 부작용 발생률이 타 질환에 비 해 낮은 것을 확인할 수 있었다.

57

1. Events/ Patient-Years(E/PY) 연구기간 내 측정한 사건 발생률을 통계학적으로 위험에 노출된 시간 (환자수*노출시간)당 사건 발생 건수로 환산한 값이다. 위 논문에서는 100 patient -years로 나누었는데, 이는 연간 환자 100명당 사건 발생 건수를 측정하는 것이다.

아토피피부염

중앙대학교 약학대학 API 2023-1 Vol.3

시빈코(Abrocitinib)

시빈코는 phase 2b, MONO-1, MONO-2, JADE COMPARE, JADE REGIMEN(open-label period)과 장기 안전성 시험인 JADE EXTEND의 데이터를 통합 분석한 결과만이 보고되었다. 시빈코 100mg 또는 200mg을 복용한 환자들의 MACE와 NMSC(Non-Melanoma Skin Cancer)의 발생 률은 0.5E/100PY 미만이었다. 또한 2023년 Annual Revolutionizing Atopic Derematitis Conference에서는 635명의 청소년 환자의 안전성 데이터를 공개했는데, 심각한 이상사례는 보고되지 않았으며 위약 대조군과 비교했을 때 적합한 장기 안전 프로파일을 가지고 있는 것으로 분석되었다.

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자가면역질환: 아토피피부염과 건선을 중심으로

아토피피부염

급여

타임라인

국내에서 네 약제의 아토피피부염에 대한 급여 사항 변화는 다음과 같다. 가장 처음으로 듀피젠트 (Dupixent, Dupilumab)가 2020년 1월에 성인 아토피피부염에 대해 급여가 인정됐으며, 뒤이어 올루미언트(Olumiant, Baricitinib)와 린버크(Rinvoq, Upadacitinib)가 2022년 5월에 성인 아 토피피부염에 대한 급여를 받았다. 2023년 4월 듀피젠트와 린버크의 급여 연령 확대가 이루어짐에 따라, 듀피젠트는 청소년 및 만 6세 이상의 소아 아토피피부염에 대해, 린버크는 청소년 아토피피부 염에 대해 추가로 급여 인정되었다. 마지막으로 2023년 7월, 시빈코(Cibinqo, Abrocitinib)가 성 인과 청소년에 모두 급여를 받았다. 아토피피부염에 대한 네 약제 중 유일하게 듀피젠트만이 소아 아 토피피부염에 대한 급여 확대에 성공한 것은 주목할 만한 사항이다.

[그림17] 국내 급여 타임라인 다음의 [표19]는 한국과 영국의 아토피피부염에 대한 네 약제의 최초 급여 일자를 비교한 자료이 다. 린버크를 제외한 나머지 세 약제는 국내 급여 승인보다 영국에서의 급여 승인이 더욱 빨랐음을 확인 할 수 있다.

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아토피피부염

중앙대학교 약학대학 API 2023-1 Vol.3

[표19] 한국과 영국의 아토피피부염에 대한 네 약제의 최초 급여 일자 비교 최초 급여 일자 (KR)

최초 급여 일자 (UK)

2022.05.01

2021.03.03

2020.01.01

듀피젠트

올루미언트

2022.05.01

린버크

2023.07.01

시빈코

2018.08.01

2022.08.03 2022.08.03

급여 기준

듀피젠트와 세 개의 JAK 억제제 모두 중등증-중증 아토피피부염에 대해 허가되었으나, 급여에서는 오직 만성 중증 아토피피부염에 대해서만 인정되었다. 더불어 듀피젠트의 경우 소아 환자의 연령 하 한에 대하여 허가와 급여 기준 사이에 차이가 있다. 허가는 만 6개월 이상의 소아 환자에 대해서 승 인되었으나, 급여는 만 6세 이상의 소아 환자로 더욱 좁혀졌다. 이에 따라 네 약제에 공통으로 적용되는 연령별 아토피피부염 급여 기준은 아래 [표20]와 같다. 중 등증-중증 아토피피부염 환자 중 특정한 치료 이력 조건을 만족하는 환자만이 16주간 투여받을 수 있다. 투여 16주 차에는 환자들의 피부 병변이 개선되었는지 평가하여, EASI-75를 달성한 환자만이 지속 투여가 인정된다. 특히 듀피젠트와 JAK 억제제 사이의 교체 투여와 JAK 억제제 간 교체 투여 모두 급여가 인정되지 않음을 주의하여야 한다. [표20] 한국 연령별 급여 기준 및 평가 방법 (네 약제 공통적으로 적용되는 사항) 성인 및 청소년

3년 이상 증상이 지속되는 만성 중증 아토피피부염 환자

급여 기준

가) 1차 치료제로 국소치료제(중등도 이상의 코르티코스테로이드 또는 칼시뉴린 저해제) 4 주 이상 투여, 전신 면역억제제(cyclosporine, methotrexate) 3개월 이상 투여했음에도 반응 (EASI 50% 이상 감소)이 없거나 부작용 등으로 사용할 수 없는 경우 * 동 약제 투약개시일 6개월 이내에 투여이력이 확인되어야 함. 나) 동 약제 투여시작 전 EASI 23 이상

소아(만 6세-만 11세)

1년 이상 증상이 지속되는 만성 중증 아토피피부염 환자

가) 1차 치료제로 국소치료제(중등도 이상의 코 르티코스테로이드 또는 칼시뉴린 저해제)를 4주 이상 투여했음에도 적절히 조절되지 않거나, 부 작용 등으로 사용할 수 없는 경우 *동 약제 투약개시일 4개월 이내에 국소치료제 투여이력이 확인되어야 하며, 국소치료제 투여 시점에 EASI 21 이상 나) 동 약제 투여시작 전 EASI 21 이상

* 임상사진 제출 필수: EASI 점수 측정 시 중증도 판단을 위한 환부사진이 확인되어야 함

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자가면역질환: 아토피피부염과 건선을 중심으로

아토피피부염

유일하게 소아에서도 급여를 인정받은 듀피젠트의 급여기준을 보면 성인과 청소년, 그리고 소아 환 자 사이에 약간의 차이를 발견할 수 있다. 이는 아토피피부염 환자의 연령에 따른 임상적 차이를 반 영한 결과이다. 성인과 청소년에게는 3년 이상의 아토피피부염 증상 지속이 조건이지만, 소아에서는 증상 지속 기간이 1년으로 하향 조정되었다. 또한 성인 및 청소년의 경우, 국소 치료제 이후에 전신 면역 억제제까지 투여했음에도 증상이 적절히 조절되지 않으면 급여 대상이 된다. 하지만 소아 환자 의 경우 전신 면역 억제제의 부작용 발생 확률이 높음을 고려하여 1차 치료로 국소 치료제를 투여했 음에도 조절되지 않았다면 급여 대상이 될 수 있다. 마지막으로 중등도 평가에 사용되는 EASI 점수 역시 소아에서는 기준 수치가 21점으로, 성인과 청소년의 기준인 23점과 구분된다. [표21] 네 약제의 한국 및 영국의 급여 기준 적응증 (KR)

듀피젠트

올루미언트 린버크 시빈코

중등증-중증 성인, 청소 년, 소아(만 6세 이상) *프리필드펜은 성인, 청소년, 소아(만 2세 이 상) 에서만 허가 중등증-중증 성인 중등증-중증 성인, 청소년

중등증-중증 성인, 청소년

적응증 (UK)

급여 기준 (KR)

급여 기준 (UK)

만성 중증 성인, 청소 년, 소아(만 6세 이상)

중등증-중증 성인

중등증-중증 성인

만성 중증 성인

중등증-중증 성인

중등증-중증 성인, 청소년

만성 중증 성인, 청소년

중등증-중증 성인, 청소년

중등증-중증 성인, 청소년 중증 소아(만 6세 이상) *프리필드펜은 청소년 이상에서만 허가 중등증-중증 성인, 청소년

만성 중증 성인, 청소년

중등증-중증 성인, 청소년

허가 적응증은 한국과 영국이 거의 유사하나, 급여 기준에서는 한국보다 영국이 더 광범위하게 인 정하고 있음을 확인할 수 있다. 위의 표에 정리된 내용과 같이 영국에서는 중등증 아토피피부염 환 자에 대해서도 급여를 인정하고 있어 JAK 억제제의 경우 적응증과 급여기준이 일치한다. 다만 듀피 젠트의 경우 영국에서 청소년과 만 6세 이상 소아에서도 허가를 받았지만, 급여는 성인 환자에게서 만 인정되었다.

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아토피피부염

약가

아토피피부염 환자에게 사용되는 네 약제의 국내 약가 변화 및 약가 변동 사유는 아래와 같다. 대체 로 적응증 확대 혹은 사용량 증가에 의해 약가가 인하된 것으로 파악되었다. 구체적인 약가 인하 이 유 및 각 약제의 신규 등재 급여 전략은 다음 단락에서 자세히 살펴보도록 한다. [표22] 국내 약가 변화 제형

용량

듀피젠트 프리필드주

300mg/2ml

듀피젠트 프리필드펜

200mg/1.14ml 300mg/2ml

200mg/1.14ml 30.7mg/1정

린버크서방정

15.4mg/1정

상한가

2023.04.01

사용범위 확대 약가 인하 (청소년 및 소아 아토피)

710,000

2020.01.01

신규등재

2023.05.01

신규등재

2023.08.01

신규등재

707,464 607,976

696,852 607,976

2022.01.01 2023.04.01

-

신규등재

신규등재

31,628

2023.02.01

20,010

2023.04.01

21,085

2022.05.01

사용범위 확대 약가 인하 (성인 아토피)

2022.06.01

사용량-약가 연동

19,831

20,636

21,941

2023.06.01

2020.11.01

사용량-약가 연동

사용범위 확대 약가 인하 (청소년 아토피) 신규등재

2022.05.01

사용범위 확대 약가 인하 (성인 아토피)

2018.11.01

신규등재

-

21,941

2022.01.01

13,758

2022.06.01

14,624

2022.01.01

200mg/1정

25,942

2023.07.01

신규등재

50mg/1정

11,087

2023.07.01

신규등재

21,942

올루미언트정 2mg/1정

시빈코정

적용 사유

696,852

21,085

4mg/1정

급여 일자

100mg/1정

14,624

14,628

17,739

사용량-약가 연동

2022.05.01

사용범위 확대 약가 인하 (성인 아토피)

2018.11.01

신규등재

2023.07.01

-

신규등재

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자가면역질환: 아토피피부염과 건선을 중심으로

아토피피부염

급여 전략 - 급여 신규등재 듀피젠트

1) 위험분담제(RSA)

위험분담제란 보험자와 제약회사 간에 이루어지는 계약으로 신약의 효능효과나 보험재정 영향 등 에 대한 불확실성을 제약회사가 일부 부담하는 제도이다. 선별등재제도가 도입된 후 비용효과성 입 증이 어려운 항암제나 희귀난치질환치료제의 급여가 어렵게 되자 2013년에 도입되었다. 위험분담 제의 대상 의약품은 경제성 평가를 면제받고 급여 의약품으로 등재될 수 있으며, 기존에는 대체 치 료법이 없거나 치료적 위치가 동등한 의약품이 없는 고가 항암제와 희귀 질환 치료제에 한해서만 네 가지 유형으로 나누어 적용되었다. 국내 위험분담제의 유형은 아래 표와 같다. [표23] 위험분담제의 유형

조건부지속치료와 환급 혼합형 (conditional treatment continuation + money back guarantee)

일정기간 약제 투여 후 환자별로 치료효과를 평가하여 미리 정하여 놓은 기준 이 상 치료효과가 있는 환자에게는 계속 급여하고, 그렇지 않은 환자의 사용분에 해 당하는 금액은 업체가 공단에 환급하는 방법

환급형 (refund)

약제의 전체 청구금액 중 일정 비율에 해당되는 금액을 업체가 공단에 환급하 는 방법

총액 제한형 (expenditure cap)

환자단위 사용량 제한형 (utilization cap/ fixed cost per patient)

약제의 연간 청구 금액이 공단과 업체가 협상을 통해 미리 정하여 놓은 연간 지 출상한액인 Cap을 초과할 경우, 초과분의 일정비율을 업체가 공단에 환급하는 방법 환자 1인당 사용 한도를 미리 정하여 놓고 이를 초과하여 사용할 경우 초과분의 일정 비율에 해당하는 금액을 업체가 공단에 환급하는 방법

2) 듀피젠트와 위험분담제

2020년 1월 국내 아토피피부염에 대한 약제 중 최초로 급여 인정된 듀피젠트는 위험분담제 적용 대상 확대가 없었다면 급여 등재가 어려웠을 약제로 평가된다. 기존 위험분담제 적용 대상이 되는 약제의 기준은 다음과 같다.

1. 대체 가능하거나 치료적 위치가 동등한 제품 또는 치료법이 없는 항암제, 희귀질환치료제로, 생존을 위협할 정도의 심각한 질환에 사용되는 경우 2. 기타 위원회가 질환의 중증도, 사회적 영향, 기타 보건의료에 미치는 영향 등을 고려하여 부가조건에 대한 합의가 필요하다고 평가하는 경우

(*단 총액 제한형의 경우 제약사와 건보공단 양자 합의에 의해 항암제, 희귀질환치료제를 대상 으로 적용할 수 있도록 운영)

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아토피피부염

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이러한 기준은 2019년 8월 기준 개정을 통해 기타 부분이 세분화 되었다. 1호의 조건을 만족하지는 않으나 대체 가능하거나 치료적 위치가 동등한 제품 또는 치료법이 없는 약제로서 아래 조건을 모두 만족하는 경우 위험분담제 위원회에서 개별 심의를 한다.

1) 암질환 혹은 본인일부부담금 산정특례에 관한 기준의 희귀질환 및 중증난치질환자 산정특례 대상 및 이에 준하는 질환에 사용하는 약제로 위원회가 인정한 경우 2) 임상적으로 의미 있는 삶의 질 개선을 입증하거나 위원회에서 인정하는 경우

3) 미국 FDA의 획기적의약품지정 또는 유럽 EMA의 신속심사로 허가되었거나 이에 준하는 약 제로 약평위가 인정하는 경우 위와 같이 기준이 개정됨에 따라 듀피젠트는 위험분담제의 적용 대상이 되어 급여 승인을 받게 되 었다. 듀피젠트가 국내 위험분담제 대상 확대의 첫 수혜 약제가 되어 항암제와 희귀질환 치료제를 제외한 위험분담제 적용의 첫 사례가 된 것이다. 기존 기준에서 2호 조건은 사실상 효력이 없는 조항 으로 적용될 수 없었고, 아토피피부염은 생존을 위협할 정도의 심각한 질환이 아니기 때문에 1호 조 건에도 부합하지 않아 듀피젠트는 위험분담제의 대상이 될 수 없었다. 그러나 개정된 기준에 따르면 듀피젠트는 세분화된 세 가지 조건을 모두 충족하는 약제로서, 2014년 미국 식품의약국(U.S. Food & Drug Administration, FDA)이 피부암을 제외한 피부 질환에서 ‘획기적 치료제(breakthrough therapy)’로 지정한 첫 번째 의약품이다. 이에 따라 듀피젠트는 건강보험심사평가원(이하 심평원) 의 약제급여평가위원회(이하 약평위)를 통과한 후, 건강보험공단(이하 공단)과의 협상을 통해 초기 치료 환급형, 환급형, 총액 제한형으로 총 3가지의 위험분담제 유형을 중복 적용 받게 되었다.

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아토피피부염

JAK 억제제

1) 신약의 급여 및 가격 결정 절차

신약의 급여 및 가격 결정 절차를 살펴보면 제약사에서 약제결정신청서를 심평원에 제출하게 된다. 이후 심평원의 약평위에서 급여 적정성을 평가하는데 이때 크게 대체약제*가 있는 경우와 없는 경 우로 분류한다. 대체약제가 있는 신약은 다시 대체약제 대비 우월 약제, 대체약제 대비 비열등약제, 대체약제 대비 열등 악제로 나뉘어 비용 효과성을 평가하는 방법이 다르게 적용된다. 먼저 대체약제 대비 우월 약제는 경제성평가의 대상이 되어 ICER 값 분석을 거치게 된다. 대체약제 대비 비열등 약제는 대체약제와 비교를 통해 급여 여부가 결정된다. 이때 대체약제가 오직 한 개라면 해당 약제의 약가가 비교 기준이 되지만, 대체 약제가 복수일 경우 대체약제의 가중 평균가**(WAP, weighted average price)를 산정해야 한다. 제약사가 대체약제의 가격 이하를 수용하면 급여 적 정성 평가를 통과하게 되는 것이며, 더 나아가 제약사가 심평원에서 제시한 일정 조건을 승인할 경 우 바로 다음 단계인 공단과의 약가 협상 단계 면제 대상이 될 수 있다. 비열등약제의 약가 협상 생 략에 대한 자세한 기준은『약제의 결정 및 조정 기준 제 7조 7항』에 따르며 아래 [표24]와 같다. 마 지막으로 대체약제 대비 열등 약제는 급여의 대상이 될 수 없다. [표24] 비열등약제의 약가 협상 생략 기준 구분

특성별 정의

새로운 계열

기존 약제와 명백히 다른 새로운 작용기전을 보이는 경우

협상생략 기준가

생물의약품

식약처 규정 참조

대체약제 가중평균가(100%)

희귀질환에 사용되는 약제

희귀난치성질환자 산정특례 및 희귀난치성질환자 지원사업 대상 질환 여부 참조

기존 계열 약제

새로운 계열에 해당하지 않는 약제

가중평균가의 90%

소아용 약제

식약처 효능•효과 상 소아(만 18세 이하) 사용이 명시된 약제 또는 용법•용량 기준으로 소아의 연령별 용법•용량 이 세부적으로 기재되어 있는 약제

가중평균가의 95%

심평원의 급여 적정성 평가를 통과한 대체약제 대비 우월 약제, 비열등 약제는 다음 단계인 공단과 의 약가 협상을 통해 상한금액 및 예상청구액 등을 논의한다. 약가 협상이 무사히 합의되면 보건복 지부(이하 복지부)의 건강보험정책심의위원회(이하 건정심)에서 심의를 통해 상한금액을 고시하며 급여 절차가 마무리된다. 만약 협상이 결렬된다면, 환자에게 필수적이지 않은 약제의 경우 그대로 비급여 대상이 되는 것이며, 환자에게 필수적인 약제의 경우 약제급여조정위원회(이하 조정위원회) 와 가격 조정을 통해 다시 한번 급여 등재의 기회를 얻을 수 있다.

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아토피피부염

중앙대학교 약학대학 API 2023-1 Vol.3

* 대체약제란? 해당 적응증에 현재 사용되고 있는 약제이다. 허가와 급여 기준에서 동등한 치료범위에 포함되 는 약제 중 교과서, 임상진료지침, 임상연구논문 등에 제시되고 있는 약제가 대체약제로 선정된 다. 이때 적응증이 다수라면, 실제 사용현황(청구 및 심사)을 고려하여 주요 적응증을 기준으로 선정한다. 또한 임상에서 치료약제 선택 시 약리 기전이 고려되거나 대상 환자군이 달라질 수 있 는 경우라면 기전을 함께 고려하여 선정한다. 만약 대체약제가 없는 경우라면 해당 적응증의 현 행 치료법을 선정하게 된다. ** 가중 평균가란? 약제의 사용량을 고려한 약제의 값. 단순하게 약제의 값을 평균 내는 방식인 산술평균가와 대조 적으로 약제 별로 사용량까지 고려하여 값을 산정하여 다수의 대체약제 중 많이 사용되는 약제의 가격이 평균치에 더 많이 반영되도록 계산하는 방법이다.

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아토피피부염

2) JAK 억제제의 급여 등재 절차

세 약제 모두 최초 급여 시 대체약제가 있는 상황에서 급여 등재 절차가 이루어졌기 때문에 대체제 가 있는 경우의 급여 트랙을 밟게 되었다. 뿐만 아니라 공통적으로 대체약제 대비 비열등약제로 평 가되었다. [표25] JAK 억제제 약제별 급여 시의 대체약제 올루미언트

대체약제

adalimumab, etanercept, golimumab, infliximab, abatacept, tocilizumab, tofacitinib

린버크

adalimumab, etanercept, golimumab, infliximab, abatacept, tocilizumab, tofacitinib, baricitinib

시빈코 dupilumab, baricitinib, upadacitinib

올루미언트는 류마티스 관절염 적응증에 대하여 최초 급여 등재 과정에서 2018년 제 10차 약평위 의 평가 결과 임상적 유용성은 인정받았으나, 비용 측면에서 대체약제보다 고가로 비용 효과적이지 않다고 보아 조건부 비급여로 평가되었다. 조건부 비급여로 심의된 약제는 약평위에서 제시하는 약 가를 수용하면 급여 의약품으로 등재될 수 있는데, 이때 바로 제약사가 대체약제의 가중평균가로 환 산된 금액 이하를 수용할 경우 급여의 적정성이 있다고 평가될 수 있는 것이다. 올루미언트는 릴리 (Eli Lilly)가 약평위의 제시 약가를 수용한 이후 공단과의 협상에 넘어갔으며, 약가 협상에 성공하 여 급여에 등재되었다. 올해 7월 아토피피부염으로 최초 급여 등재에 성공한 시빈코 역시 올루미언트와 유사하게 2023년 제 3차 약평위 평가 결과 조건부 비급여로 평가되었다. 즉, 약평위가 제시하는 평가 금액 이하를 제 약사 측에서 수용할 경우 급여의 적정성이 있다고 평가된 것이다. 이때 올루미언트와 차이점이 있다 면 올루미언트의 경우 대체약제의 가중평균가로 환산된 금액이 기준이 되었으나, 시빈코는 대체약 제의 산술평균가로 환산된 금액이 급여 적정성 평가의 기준이 되었다. 화이자(Pfizer)는 이러한 결 과를 수용하여 공단과 협상에 성공하여 급여에 등재될 수 있었다. 급여 평가 보고서에 따르면 대체 약제인 듀피젠트와 JAK 억제제가 청소년의 중증 아토피 피부염에 급여 확대 예정이며, 이 중 듀피 젠트 200mg는 신규 등재 예정이므로 대체약제 투약비용이 변동될 가능성이 있어 이를 고려한 협상 이 필요하다고 평가되어 약가협상생략기준금액은 제시되지 않았다. 이에 반해 린버크는 류마티스 관절염에 대한 최초 급여 등재 과정에서 2020년 제8차 약평위 평가 결과 임상적 유용성을 인정받았으며, 뿐만 아니라 소요 비용 역시 대체약제보다 저렴하여 비용 효과 적이기 때문에 급여 적정성이 있다고 평가되었다. 더불어 대체약제의 가중평균가의 90%에 해당하 는 금액인, 약가협상생략기준금액 이하를 애브비(Abbvie)가 수용하여 공단과의 상한금액 협상 절 차까지 생략할 수 있었다.

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아토피피부염

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급여 전략 - 약가 인하

국내 약가 사후관리제도는 실거래가 조사에 의한 약가 인하, 사용량-약가 연동제도, 급여범위 확대 시 약가인하, 제네릭의약품 등재 시 오리지널 의약품의 약가 인하의 4가지 제도로 이루어져 있다. 이 중 국내 아토피피부염의 네 약제에 대해서는 사용범위확대 약가인하제도, 사용량-약가 연동제도가 적용되어 약가 인하가 발생하였다. 사용량-약가 연동제도는 ‘아토피피부염과 건선의 급여'(229p)에 서 더욱 자세히 알아보도록 하며, 이번 단락에서는 사용범위 확대 약제 약가 사전인하제도에 대해서 살펴보도록 한다.

1) 사용범위 확대 약제 약가 사전인하제도

약제급여기준 확대의 종류는 다음과 같다. 이 중 적응증 확대, 연령 확대의 유형이 아토피피부염 환 자에 대한 네 약제의 급여기준확대에도 적용되었다.

1) 적응증 확대

- 올루미언트 : 류마티스 관절염 → 성인 아토피

- 린버크 15mg : 류마티스 관절염 → 성인 아토피 2) 상병의 중등도 또는 진단검사결과 등 기준 완화 3) 용법용량 확대 (투여 횟수 또는 투여 기간 등) 4) 연령 확대

- 듀피젠트 프리필드주 300mg : 성인 아토피 → 청소년 및 소아까지

- 린버크 15mg : 성인 아토피 → 청소년까지 5) 병용 약제 본인부담률 경감 6) 적응증 확대 (허가사항초과 전액본인부담) 7) 동일계열약제 교체투여 인정 올루미언트와 린버크 15mg이 류마티스 관절염으로 최초 급여 등재된 이후, 성인 아토피피부염에 대해서도 급여를 추가로 인정받은 경우가 적응증 확대에 해당한다. 연령 확대 유형은 듀피젠트 프리 필드주 300mg이 성인뿐만 아니라 청소년 및 소아 아토피피부염 환자까지 급여를 추가 인정받은 경 우와 린버크 15mg이 성인에서 청소년 아토피피부염 환자까지도 급여를 승인받은 경우가 있다. 이 중 린버크 15mg의 적응증 확대를 제외하고 나머지 세 경우에 대해서는 급여기준 확대와 함께 약가 인하가 동시에 이루어졌다. 이렇게 약제의 급여 기준이 확대되면 약제의 사용량이 증가하기 때문에 공단에 청구되는 청구액 자 체가 상승할 수밖에 없다. 이는 공단의 재정적인 부담이 증가되는 상황이 되어 한정된 보험 재정을 가장 효율적으로 운영하기 위한 방안이 필요하게 된다. 이러한 문제점을 해결하기 위해 약제의 상한 금액 자체를 인하하는 사용범위확대 약가사전인하 제도를 도입하였다.

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자가면역질환: 아토피피부염과 건선을 중심으로

아토피피부염

사용범위확대 약가사전인하 제도의 과정은 다음과 같다.

[그림18] 사용범위 확대 약제 약가 사전인하제도 과정 우선 복지부, 학회, 제약사 등에서 급여기준에 대한 검토 요청 시 심평원의 약제기준부에서 이를 담 당하게 된다. 제출자료, 문헌조사, 전문가 및 학회 의견을 바탕으로 임상적 유용성, 비용 효과성 등 을 평가한 후 진료심사평가위원회에서 급여기준 변경 및 신설 여부를 심의한다. 만약 급여기준 확대 가 재정에 영향을 미치는 경우라면, 심평원의 약제기준부에서 복지부에 급여범위 확대의 필요성 등 을 보고하며, 복지부에서 심평원의 약가산정부에 재정 영향 분석을 요청한다. 심평원의 약가산정부 에서는 제약사에 추가 제출 요청한 재정분석서를 바탕으로 약가 인하율 산정을 위해 정밀한 재정 영 향에 대해 분석한다. 이후 약제급여평가위원회에서 상한금액 조정 여부 및 상한금액에 대하여 심의한 후, 복지부의 건정 심을 통과하면 급여기준과 상한금액에 대한 고시가 이루어져 과정이 마무리된다. 약평위에서 심의 할 때, 사용범위 확대 약제의 연간 예상 추가청구액과 청구액 증가율을 감안하여 1~5% 범위 내에서 약가의 인하율을 결정한다. 청구액 증가율은 전년도 청구액 대비 예상 추가 청구금액의 증가율을 의 미하며 구체적인 상한금액 조정 수치는 [표26]을 참고하도록 한다.

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중앙대학교 약학대학 API 2023-1 Vol.3

아토피피부염 [표26] 사용범위 확대 약제의 약가 인하율

25% 미만

25% 이상~ 50% 미만

50% 이상~ 75% 미만

75% 이상~ 100% 미만 100% 이상

3억 원 이상~ 10억 원 미만 1.0

1.3

1.7

2.0

2.3

(가로축 : 예상 추가청구액 / 세로축 : 청구액 증가율 / 단위 : %)

10억 원 이상~ 25억 원 이상~ 50억 원 이상~ 75억 원 이상~ 100억 원 이상 25억 원 미만 50억 원 미만 75억 원 미만 100억 원 미만 1.5

2.1

2.6

3.1

3.7

2.2

2.7

3.3

3.8

4.3

1.9

2.5

2.9

2.4

3.1

3.4

2.9

3.6

3.9

3.5

4.1

4.5

4.0

4.7

5.0

아토피피부염 약제의 사용범위 확대에 따른 약가 인하의 세 경우 중, 린버크 15mg이 연령 확대로 성인뿐만 아니라 청소년 아토피피부염 환자까지 급여 승인된 경우는 조금 더 특별하다. 지난 2023 년 4월 린버크는 듀피젠트와 함께 청소년 적응증에 대한 급여를 획득하였다. 이때 애브비는 급여 상 한금액 자진 인하를 선택하여 기존 약가 2만 1085원에서 2만10원으로 5.1% 인하되었다. 위에서도 살펴본 것처럼 사용범위 확대에 따른 상한금액 조정은 5% 이내에서 이루어진다. 린버크 15mg은 5%보다도 자진하여 약가인하 폭을 넓힌 것으로, 그 결과 JAK 억제제 중에는 최초이며 경쟁 약물인 시빈코보다 먼저 청소년 적응증에 급여를 적용받을 수 있게 되었다.

70

자가면역질환: 아토피피부염과 건선을 중심으로

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2.3 듀피젠트 v.s JAK 억제제

국내 아토피피부염 시장 분석 RWE와 JAK 억제제의 미래

이소은 leesoeun8797@gmail.com 이주원 world1105@gmail.com 지혜수 h007843@gmail.com

77p

85p

자가면역질환: 아토피피부염과 건선을 중심으로

아토피피부염

아토피피부염 치료제 시장 분석 듀피젠트 v.s JAK 억제제

중등증-중증 아토피피부염 치료제 시장은 듀피젠트(Dupixent, Dupilumab)가 JAK 억제제와 큰 격차를 보이며 독주하고 있다. 듀피젠트는 성인 아토피 환자에서 급여를 받은 2020년 이후 매년 급 격한 상승세로 매출이 증가하고 있으며 IQVIA에 따르면 지난해 처음으로 1,000억을 돌파하였다. 올 루미언트(Olumiant, Baricitinib)와 린버크(Rinvoq, Upadacitinib)가 2022년 5월 급여를 받으 며 그 뒤를 쫓고 있지만 1위, 듀피젠트와의 차이는 이미 좁힐 수 없을 만큼 벌어졌다. 올해 7월 1일 세 번째 JAK inhibitor인 화이자사의 시빈코(Cibinqo, Abrocitinib)가 급여에 등재되며 JAK 억제 제의 점유율이 조금 늘어날 것으로 보이지만, 당분간은 현재와 같은 양상이 지속될 것으로 예상된다.

[그림19] 아토피피부염 치료제 매출 비교 (2019~2022) JAK 억제제가 현재 시장에서 압도적인 1위를 차지하고 있는 듀피젠트 대비 임상적 우월성을 입증 했음에도 실제 시장에서는 부진한 성적을 보여주고 있는 이유는 무엇일까? 이에 앞서, 듀피젠트가 국내를 넘어 글로벌 아토피피부염 치료제 시장에서 압도적인 1위를 차지할 수 있었던 이유를 먼저 살펴보고자 한다.

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아토피피부염

중앙대학교 약학대학 API 2023-1 Vol.3

듀피젠트는 first of class 약제로 성인 중증 아토피피부염의 시장을 선점하였으며, 현 아토피 치료 제 중 투여 범위가 가장 넓다. 듀피젠트와 JAK 억제제의 허가/급여 timeline을 보면 듀피젠트가 약 3년 앞서 허가받았으며, 성인 아토피피부염 치료제로서는 2~3년 앞서 급여를 받은 것을 확인할 수 있다. 또한, 한국에서 성인, 청소년 그리고 만 6세 이상의 소아에서까지 중증 아토피피부염 치료제로 허가 및 급여를 받은 제품은 듀피젠트가 유일하다. 나머지 올루미언트*, 린버크, 시빈코와 같은 JAK 억제제는 성인 및 청소년에서 밖에 적응증을 획득하지 못했다. (올루미언트의 경우, 성인에서만) 그뿐만 아니라 듀피젠트는 임상시험과 RWD(Real World Data)를 통해 폭넓은 안전성과 유효성을 입증하였다. 듀피젠트는 기전 상 IL-4와 IL-13의 작용을 억제하여 과활성화된 제 2형 염증만을 선택 적으로 억제하기 때문에, 높은 유효성을 보이면서도 안구 부작용 외의 별다른 부작용이 보고되지 않 았다. 또한 다른 치료제보다 장기간의 유효성 및 안전성 데이터를 보유하고 있다는 점 덕분에 안심 하고 사용할 수 있는 약제로 인식되었다. 의사로서도, 환자로서도 광범위한 적응증과 장기안전성이 입증된 듀피젠트를 처방하고 복용하는 것을 선호하는 것은 당연한 현상이다. 후속 치료제인 JAK 억제제는 경구제이기 때문에 복용이 편리하고 기전 상 여러 사이토카인을 한 번 에 차단하여 듀피젠트보다 피부 개선 효과가 좋다는 명확한 장점을 가지고 있다. 하지만, 현재로서 는 중등증-중증 아토피피부염 시장에서 듀피젠트의 점유율을 빼앗는 데는 명백히 실패하였다. 임상 적 유효성이 높음에도 의사와 환자들에게 JAK 억제제의 선호도가 낮은 주된 이유는 바로 안전성 이 슈에 기인한 것으로 추정된다.

JAK 안전성 이슈와 각국의 허가제한 조치 JAK 억제제의 안전성 이슈는 화이자사의 류마티스 관절염 치료제인 젤잔즈(Xeljanz, Tofacitinib) 가 시발점이었다. 젤잔즈의 시판 후 조사인 ‘ORAL Surveilance’ 결과, 젤잔즈를 복용한 심혈관 위 험인자를 가진 류마티스 관절염 환자에게서 심혈관계 질환, 악성 종양 등의 발생 위험이 크다는 것 이 밝혀졌다. 이를 근거로 하여 FDA를 비롯한 전 세계 허가당국은 젤잔즈 뿐만 아니라 모든 JAK 억 제제에 대해 동일한 허가 제한 조치를 취했다. 아토피피부염 치료제인 올루미언트, 린버크, 시빈코 또한 이를 피해 갈 수 없었다.

FDA, EMA, 식약처의 JAK 억제제 허가 제한 세부 내용은 다음 [표27]과 같다.

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자가면역질환: 아토피피부염과 건선을 중심으로

아토피피부염

[표27] FDA, EMA, 식약처의 JAK 억제제 허가 제한 조치 비교 대상약제

FDA

EMA

식약처

65세 이상 환자, 심혈관계 고위 험군 환자, 악성종양 위험이 있 는 환자

'기존 치료제에 적절히 반응하 지 않거나 내약성이 없는 경우’ 에만 JAK 억제제를 사용하도록 제한

모든 JAK 억제제

대상환자

고위험군의 환자 & 일반 환자

65세 이상 환자, 심장마비, 뇌 졸중 등 심혈관계 위험이 높은 환자, 흡연자 혹은 장기 흡연 경 험자, 암 발생 위험이 높은 환자

조치내용

TNF-α 억제제 등의 치료제에 반응하지 않는 경우만 JAK 억 제제를 사용하도록 제한

JAK 억제제를 사용하지 않도록 권고하고 불가피할 경우에만 마 지막 옵션으로 사용하도록 제한

식약처는 EMA와 유사하게 65세 이상 환자, 심혈관계 고위험군, 악성종양 위험이 있는 환자에서 기 존 치료제에 반응하지 않거나 내약성이 없는 경우에만 JAK 억제제를 투약하도록 조치하였다. FDA 가 모든 환자에 대해서 사용 제한 조치를 내린 것에 비하면 비교적 가벼운 규제라고 볼 수 있다. 그러나 해당 규제가 류마티스 관절염 뿐 아니라 모든 적응증에 동일하게 적용된다는 점에서 아토피 피부염 환자에게도 영향을 미치는 것이 문제이다. 특히 올루미언트, 린버크, 시빈코 모두 듀피젠트보 다 ‘안전하지 않다’는 낙인이 찍혀 기대했던 만큼의 매출 상승을 이루지는 못했다. 물론 청소년 아토 피피부염으로의 적응증 확대를 비롯하여 듀피젠트에서 JAK 억제제로의 교체투여까지 인정되면 단 기적으로 점유율은 상승할 것이다. 하지만 결국 안전성 이슈에서 벗어나야만 더 많은 환자와 의사들 에게 선택받을 수 있음은 틀림없다.

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아토피피부염

중앙대학교 약학대학 API 2023-1 Vol.3

Oral Surveillance trial

FDA 조치의 근거가 되었던 ORAL Surveillance trial(NCT02092467)은 2014년에 시작하여 2020년에 마친 JAK inhibitor 중 하나인 젤잔즈(Xeljanz, tofacitinib)의 시판 후 조사(postmarket surveillance, PMS) 안정성 연구이다. 젤잔즈의 개발 단계에서 혈청 지질 수치의 증가와 림프종을 포함한 암 발생이 관찰되었고, FDA에서 추가적인 안정성 시험을 요구하면서 진행되었다. 이 연구의 목표는 최소 한 가지 이상의 심혈관 위험인자를 가진 50세 이상의 류마티스 관절염 환자 에서 TNF 억제제 대비 젤잔즈의 부작용 발생의 비열등함을 증명하는 것이다. 즉, 젤잔즈가 기존 류 마티스 관절염 치료제인 TNF 억제제와 비교했을 때 부작용 발생 위험이 크지 않음을 증명하고자 실 시한 연구라고 볼 수 있다.

1) Study design

ORAL Surveilance trial에서는 중등증-중증 류마티스 관절염을 앓고 있으며, 메토트렉세이트 (Methotrexate)를 복용해도 증상 호전이 안 되는, 최소 한개 이상의 심혈관 질환 인자가 있는 환자 를 모집해 스크리닝하였다. 총 4,362명의 환자를 1:1:1로 TNF-α 억제제, 젤잔즈 5mg 혹은 젤잔즈 10mg군에 무작위 배정하였다. 이때 미국, 캐나다, 푸에트리코에서는 TNF 억제제로 휴미라(Humira, Adalimumab)를 투여하였고, 나머지 국가에서는 엔브렐(Enbrel, Etanercept)를 투여하였다.

[그림20] Oral Surveilance trial 연구 디자인

2) Clinical Endpoint

1차 평가변수는 TNF 억제제 대비 젤잔즈의 Major Adverse Cardiovascular Events (MACE) 와 악성종양(비흑색종 피부암 제외) 발생의 위험비(Hazard Ratio, HR)를 측정하여 비열등성을 평가 하였다. 2차 평가변수로는 특이 이상반응(Adverse events of special interest)인 중대한 감염, 혈 전증의 발생과 사망률 등을 평가하였다.

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자가면역질환: 아토피피부염과 건선을 중심으로

아토피피부염

3) Outcome

비열등성 시험은 기존 치료약(active comparator) 대비 새로운 치료약의 효과가 열등하지 않다 는 것을 증명하는 것이 목적이다. 기존약보다 비용이 저렴하거나 부작용이 적은 약을 사용하는 경 우 비열등 시험을 진행한다. 열등하지 않다는 것은 ‘치료 효과가 동등하다’는 것이 아니라 사전에 정 해진 어떤 값 이상으로 대조약보다 치료효과가 낮지 않는다는 의미이다. 이때 정해진 값은 비열등 성 허용한계이다. 이 시험의 비열등성 허용한계는 두 약물간의 위험비(젤잔즈의 위험률/TNF-α 억제제의 위험률)의 95% 신뢰구간의 상한선이 1.8 보다 작을 때이다. 하지만 1차 평가변수인 MACE의 위험비는 1.33 (0.91,1.94), 악성종양은 1.48 (1.04, 2.09)로 부작용의 비열등성을 입증하지 못하였다. 즉, 기존치 료제인 TNF-α 억제제 대비 부작용 발생에서 열등하다, 부작용 발생률이 높다는 의미이다.

[그림21] MACE위험비(Hazard Ratio, HR)

[그림22] 악성종양 위험비(Hazard Ratio, HR)

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하지만 2023년 발표된 하위군 분석 연구에 따르면 저위험군 환자에서 젤잔즈는 항 TNF 제제 대비 상대적 위험도가 높지 않다는 것이 확인되었다. 최대 6년 추적 관찰의 사후분석(post-hoc analysis)에서는 65세 이상이며 흡연력이 있는 환자군을 고위험군, 65세 미만이며 흡연력이 없는 환자를 저위험군으로 분류하여 이 두 군간의 위험비를 비교하였다. 분석 결과 고위험군에서 TNF억제제 대 비 젤잔즈에 의한 악성종양, MACE, MI, VTE, 그리고 사망에 대한 위험비는 1.41-5.19 사이였으며, 저위험군에서는 약 1.0이었다. 따라서 저위험군에서 심혈관계 위험은 없다는 결과가 유의미했으며 이는 최대 9.5년의 장기 임상인 ORAL Sequel LTE 및 다른 RWD의 결과와 일관되었다. 그리고 2023년 5월 대한류마티스학회 춘계학술대회에 참석한 독일 보훔 루르 의과대학 우타 킬츠 박사는 실제 진료 환경에서 심혈관계 사건이 발생하는 비율은 상당히 낮으며, ORAL Surveillance 결과를 통상적 처방 환경에 적용하기 어렵다고 전했다. 그러므로 치료제를 결정할 때, 심혈관계 및 악성종양 부작용에 대한 과도한 우려로 JAK 억제제를 배제하기보다는 연구 결과와 환자의 건강 상 태를 종합적으로 고려하여 환자에게 가장 이득이 되는 방향으로 합리적인 의사결정을 내리는 것이 바람직할 것이다.

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국내 허가 제한 조치의 이해 - 중앙약사심의위원회 식약처가 JAK 억제제의 안전성 이슈에 대한 조치로 허가 변경 명령을 공시하면서, 젤잔즈 뿐 아니 라 모든 JAK 억제제가 뜻하지 않은 타격을 입게 되었다. 왜 아토피 치료제인 올루미언트, 린버크, 시 빈코도 동일한 허가 제한을 받을 수 밖에 없었는지, 그 이유를 2022년 5월 2일 열린 중앙약사심의위 원회 회의록에서 찾아보았다. 상정안건 - “야누스키나아제(JAK) 억제제”의 국외 안전성 정보에 따른 국내 안전조치 방안의 타당성

심의결과 전체 “야누스키나제(JAK) 억제제”에 주요 심혈관계 위험 등을 허가사항에 반영하는 것이 타당함 다만, 효능효과 변경의 경우 ‘토파시티닙’, ‘바리시티닙’ 2개 성분에 적용하고, 그 외 3개 성분에 대한 적용 여부는 JAK isoform 분자생물학적 특성을 고려한 ‘JAK 억제제’의 약리기전 차이에 따 른 부작용 발생의 상관관계 등 추가 검토가 필요함 중앙약사심의위원회에서 식약처는 토파시티닙(Tofacitinib), 유파다시티닙(Upadacitinib), 바리 시티닙(Baricitinib), 아브로시티닙(Abrocitinib), 필고티닙(Filgotinib)의 5개 성분 제제의 모든 적응증에 대해 65세 이상, 심혈관계 질환, 악성종양 환자가 다른 치료 대안이 없을 때만 JAK 억제제 를 사용하도록 허가사항을 제한하는 효능효과 변경 조치를 제안하였다. 해당 제안에 대해 중앙약사 심의위원회에서 다뤄진 주요 쟁점은 다음과 같다.

쟁점 1. [적응증] 효능효과 변경 v.s 사용상의 주의사항 변경

효능효과에 JAK 억제제의 안전성 정보를 신설한다는 것은 곧, 그 정보가 해당 품목의 모든 적응증 에 적용됨을 의미한다. 다만 사용상의 주의사항에 내용을 기재한다면, 류마티스 관절염과 같이 근거 로 입증된 특정 적응증에만 제한할 수 있다. 중앙약사심의위원회 위원 중 일부는 Oral surveillance 대상 환자가 류마티스 관절염 환자이기 때 문에 전체 적응증으로 확대하는 것은 무리이며, 해당 적응증에 한해서만 제한이 필요하다는 의견을 제시했다. 또한 관련 위험성에 대해서 모든 적응증의 처방의들이 유의하여 사용하고 있기 때문에 사 용상의 주의사항을 추가하여 관리하는 것만으로도 충분하다고 보았다.

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이에 대해 식약처는 JAK 억제제의 위험성에 대한 연구 결과가 류마티스 환자에 제한된 것은 타 적 응증에 비해 사용 경험이 많기 때문이라고 답했으며, 미국 FDA, 유럽 EMA의 허가사항은 기재 방식 에 차이가 있지만, 관련 경고 내용은 효능효과 변경 수준의 조치로 볼 수 있기 때문에 국내 환자들 을 해당 위해성으로부터 보호하기 위한 선제 조치의 목적으로 반드시 효능효과 변경이 필요함을 강 조하였다.

쟁점 2. [성분] 토파시티닙 외 다른 네 성분제제에도 동일하게 효능효과를 변경하는 것이 적절한가?

식약처는 토파시티닙 외 다른 성분제제에 대해 건강보험 청구데이터로 관련 위험성을 평가 중이라 고 밝혔다. 세 제제(바리시티닙, 아브로시티닙, 필고티닙)는 2022년 5월 당시 사용 경험이 적어 통계 적 유의성이 도출되기 어려운 상황이나, 토파시티닙(젤잔즈)와 바리시티닙(올루미언트)에 대한 국 내 연구 결과 관련 위험성의 근거가 입증됐으며, 분자생물학적으로 계열 전체로의 확대가 필요하다 고 판단하였다. 중앙약사심의위원회에서는 근거가 입증된 토파시티닙과 바리시티닙에 대한 효능효과 변경에는 동 의하였다. 하지만 JAK 억제제는 isoform마다 개별적인 효능효과 입증 과정을 통해 서로 다른 적응 증을 획득하였고 모든 isoform이 동일한 메커니즘으로 작용할 것이라는 근거가 현재로서는 불충분 하기 때문에 타 성분에 대한 조치는 근거가 입증된 후에 내리거나 혹은 사용상의 주의사항 변경하는 정도로 달리해야 한다는 의견이 우세하였다.

최종 심의결과와 서면 의견 수렴

최종 심의 결과, 근거가 명확한 2개 성분(토파시티닙, 바라시티닙)에 대해서는 효능효과 제한을, 전 체 JAK 억제제에 대해서 사용상의 주의사항 제한을 적용할 필요가 있다는 결론이 나왔다. 하지만 식약처는 5개 성분 중 2개(토파시티닙, 바리시티닙) 성분에만 한정해서 효능효과를 변경할 경우, 임상 현장에서 다른 3개 성분(바리시티닙, 아브로시티닙, 필고티닙)을 상대적으로 안전한 성분 이라는 신호로 오해하여 처방이 증가하는 약제 간 형평성 문제가 불거질 수 있다고 보았다. 이에 대 해 위원들의 의견을 서면으로 추가 수렴한 결과, 결국 JAK 억제제 모두 동일하게 효능효과를 변경 하는 조치에 대해 10명의 위원 중 6명이 찬성하여 2022년 7월 14일 식약처의 초기 제안과 일치하 는 변경 조치가 취해졌다.

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RWE와 JAK 억제제의 미래

앞서 살펴본 식약처 허가 사항 변경의 가장 큰은 핵심 근거 연구인 Oral Surveilance가 동양인을 단 5%밖에 포함하지 않았다는 점이다. 학계에서도 위 제한 조치의 타당성에 의문을 표하면서, 동양 인을 대상으로 JAK 억제제의 심혈관계 질환 및 암 발생의 상관관계를 규명하는 연구가 필요하다는 공감대가 빠르게 형성되었다. 현재 JAK 억제제의 안전성은 ‘젤잔즈-류마티스 관절염’ 뿐만 아니라 여러 적응증에서 폭넓게 규명되고 있으며, 최근 동양인과 아토피피부염에서의 RWE 연구 결과가 잇 따라 발표되고 있다. 먼저 2023년 7월, 한국인 류마티스 관절염 환자 346명을 대상으로 JAK 억제제(젤잔즈, 올루미 언트, 린버크)와 Biologic Disease-modifying Antirheumatic Drug(bDMARD)간의 안전성을 비교한 국내 RWE 중간결과가 대한내과학회지 KJIM에 공개되었다. 24주간 이상사례(Adverse Events, AEs)및 중대한 이상사례(Serious Adverse Events, SAEs)의 발생률은 JAK 억제제 투여 군에서 더 높았으나 통계적으로 유의미하지 않았으며, 특히 종양과 혈전색전증은 두 군 모두에서 발 생하지 않았다. [표28] JAK 억제제와 bDMARD에서 이상사례 발생의 비교 JAKi(n=196)

모든 이상사례 (All AE)

중대한 이상사례 (SAE)

심각한 이상사례 (Serious AE) 심혈관계 질환 종양 (양성, 음성)

85

bDMARD(n=150)

p value

사건수,n

환자수,n (%)

사건수, n

환자수,n (%) 43 (28.7)

0.105

10

9 (4.6)

6

6 (4.0)

0.789

7

7 (3.6)

5

5 (3.3)

0.905

3

2 (1.0)

0

0 (0.0)

0.507

0

0(0.0)

2

2 (1.3)

0.187

80

75 (38,3)

49

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추가로 동양인 아토피피부염 환자 대상의 RWE 연구 결과가 제25차 세계피부과대회(World Congress of Dermatology, WCD 2023)에서 공개되었는데, 싱가포르 Yik Weng Yew 연구팀에 따르 면 아토피피부염 환자 42명에게 시빈코 100mg 또는 200mg(n = 13), 올루미언트 4mg(n = 19) 또 는 린버크 15 또는 30mg(n = 10)을 12주간 투약했을 때 심혈관계 질환 및 종양과 같은 특별한 안 전성 이상은 관찰되지 않았다. 두 연구는 동양인을 대상으로 류마티스 관절염과 아토피피부염에서 JAK 억제제의 안전성을 확인 하였다는 점에서 의미가 있지만, 현재의 인식을 바꾸기에는 분석 기간과 환자 수가 크게 부족하다. 또한 ORAL Surveilance에서 주목했던 심혈관계 위험인자 및 고연령 환자로 진행된 연구는 아니기 때문에, 식약처에 허가사항 제한 철회를 요구하기에는 섣부르다. 따라서 앞으로 더 장기간, 대규모로 동양인 환자군에서의 RWE가 꾸준히 축적되고, 동양인에게는 JAK 억제제 복용에 따른 심혈관계 및 암 발생 위험이 없다는 일관적인 근거가 형성되어야 식약처 측의 재검토가 시작될 것으로 보인다.

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