API 학회지 3호 (2023) - 자가면역질환 치료제 동향 분석 : 아토피피부염과 건선을 중심으로 by caupharm

2023-1 Vol.3

자가면역질환

: 아토피피부염과 건선을 중심으로 중앙대학교 약학대학 제약산업연구학회 API

저자

중앙대학교 약학대학 제약산업연구학회 API

이병주, 이경진, 박수연, 이소은, 이주원, 장윤지, 지혜수 김수정, 박세희, 김예리, 박세웅, 손예인, 이준혁 윤시원, 이정민, 임서연, 박소윤

지도교수

중앙대학교 약학대학 제약산업 및 사회약학 연구실 이종혁

대표

회장: 이병주(lbbjjj99@gmail.com)

부회장: 이경진(joelove0701@gmail.com)

APINSIGHT

중앙대학교 약학대학 API 2023-1 Vol.3

1. 서론

1.1. 면역계의 배신, 자가면역질환 1.2. 신약들의 전쟁터

1.3. 왜 아토피피부염과 건선인가

6p 8p

10p

2. 아토피피부염

14p

2.2. 치료제 소개

34p

2.1. 질환 소개

2.3. 듀피젠트 v.s JAK 억제제

3. 건선

3.1. 질환 소개

3.2. 치료제 소개

API

3.3. 건선 치료제, 어디로 나아가야 하나?

16p 76p

90p

92p

106p 160p

4. 아토피피부염/건선

174p

4.2. 교체투여

196p

4.1. 피하주사 제형

4.3. 산정특례제도/사용량-약가 연동제도

5. 자가면역치료제 동향 5.1. 서론

5.2. 제약회사별 자가면역치료제 동향 5.3. 결론

176p 216p

244p

246p 247p 269p

APINSIGHT

서론

1.1 면역계의 배신, 자가면역질환 1.2 신약들의 전쟁터

1.3 왜 아토피피부염과 건선인가

장윤지 yoonji15156@gmail.com 지혜수 h007843@gmail.com

10p

자가면역질환: 아토피피부염과 건선을 중심으로

서론

면역계의 배신, 자가면역질환

인간의 면역계는 인체를 침입한 바이러스, 세균과 같은 미생물 및 이물질을 제거함으로써 신체를 보호하는 기능을 수행하고 있다. 정상적인 면역계는 외부 항원과 달리 자가항원에는 반응하지 않는 자기관용(self-tolerance)을 가지고 있다. 하지만 특정 질병-유발환경에 대한 노출과 개체의 유전 적 소인으로 인해 자기관용을 상실하게 되면 비정상적인 면역조절이 일어나 자가항원에 대한 면역 반응이 일어날 수 있다. 이로 인한 표적 장기의 손상 또는 임상적으로 유의한 질병이 발생하는 경우 를 ‘자가면역질환(autoimmune disease)’이라고 정의한다. 현재까지 자가면역질환의 정확한 원인은 밝혀지지 않았지만, 유전적 요인과 생활 습관, 스트레스 및 감염 등에서 기인한 환경적 요인이 기폭제가 되어 자기관용을 상실한 과잉 면역반응이 일어난다 고 알려져 있다. 또한 남성보다 여성에서 더 높은 유병률을 나타내는 것은 성호르몬도 자가면역성 의 발생에 관여함을 시사한다. 자가면역질환은 질병마다 표적 장기와 병의 진행 및 양상이 다르기 때문에 그 증상이 일관되지는 않지만 Th17 세포가 주요한 병인으로 작용한다. 이 세포는 IL -17과 함께 TNF-α과 같은 여러 염증 성 사이토카인을 분비하고 IL-17은 IL-6, IL-8, IL-15, TNF-α, VEGF, CSF, MMP 등 다양한 염증성 사이토카인 생산을 유도하여 조직 환경을 병적인 상태로 조성하는 것으로 알려졌다. 이러한 염증성 사이토카인의 과도한 생산과 비정상적인 작용으로 질환의 증상이 발현되며 질환 및 증상은 사이토 카인의 수용체를 가지고 있는 세포들의 종류 및 발현 정도 등에 차이가 날 수 있다. 다음 [표1]에 주 요 자가면역질환을 발병 위치에 따라 정리하였다. [표1] 발병위치에 따른 자가면역질환의 분류 발병위치 뇌

다발성 경화증, 길랑바레 증후군, 자폐증

갑상선

갑상선염, 하시모토 병, 그레이브스 병

혈액

백혈병, 루푸스, 용혈성 이상지혈증

뼈

류마티스 관절염, 강직성 척추염, 다발성 근육성 류마티스

신경

말초신경병증, 당뇨병성 말초신경병증

위장관

실리악병, 크론병, 궤양성 대장염, 1형 당뇨병

피부

건선, 아토피피부염, 백반증, 습진, 피부경화증

근육

근육성 이영양증, 섬유근육통

폐

자가면역질환

천식, 베게너육아종증

위에 언급한 바와 같이 자가면역질환은 종류와 그 증상이 다양한 만큼 각 질환 및 증상별 다양한 치 료제를 택해야 한다. 치료제는 일반적으로 증상을 완화하고 신체기능을 보존하며 병의 추가적 발생 이나 진행을 차단하는 것을 목표로 한다. 현재 이용되는 치료제로는 크게 스테로이드, 비스테로이드 계 소염제, 면역 조절제, 생물학적 제제, 경구 표적 치료제 등이 있다.

서론

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신약들의 전쟁터

2027년 질병 분야별 의약품 매출을 예측한 결과를 보면 압도적인 1위는 oncology, 2위는 immunology(1770억 달러) 인 것을 확인할 수 있다. 이러한 트렌드와 전망은 글로벌 의약품 매출 순위를 통해서도 짐작해 볼 수 있다. 비록 2022년 매출 1위는 화이자-바이오엔텍의 백신 코미나티(Comirnaty, Tozinameran)가 차지하였지만, 팬데믹 전에는 애브비의 휴미라(Humira, Adalimumab) 가 2012년부터 굳건히 1위 자리를 지켰다. 이외에도 얀센의 스텔라라(Stelara, Ustekinumab), 사 노피의 듀피젠트(Dupixent, Dupilumab), 얀센의 레미케이드(Remicade, Infliximab) 등 블록버 스터 의약품 중에 자가면역질환 치료제가 다수 포함되어 있다. 즉, 제약사들이 사활을 걸어 자가면 역질환 치료제 개발에 성공하면 막대한 수익을 거두는 블록버스터 의약품이 될 가능성이 높다는 뜻 이다. 그래서인지 글로벌 자가면역질환 치료제 시장을 ‘혁신 신약의 격전지’라고 표현하기도 한다.

[그림1] 2027년까지의 예상 연평균성장률 Top 20 치료 분야

자가면역질환: 아토피피부염과 건선을 중심으로

서론

왜 아토피피부염과 건선인가

피부질환은 의약품 시장에서 가장 많은 환자 수를 차지하며, 그중에서도 아토피피부염의 유병률은 나라마다 차이가 있지만 평균 7%(어린이 10-20%, 성인 3%, 1억 명 이상), 건선은 2.5%(1억 2,500 명 이상)로 두 질환 모두 매년 증가하는 추세이다. 아토피피부염과 건선 같은 피부에 발병하는 자가면역질환은 환자의 삶의 질(Quality of Life, QoL) 을 현저히 떨어뜨리는 것으로 알려져 있다. 아토피피부염의 경우, 참기 힘든 심한 간지러움증으로 환 부를 계속해서 긁게 되면 피부의 습진성 변화가 일어나 외형적 변화를 초래한다. 중증으로 발전된 경 우, 수면장애와 불안증, 우울증, 주의력결핍과다행동장애(ADHD)와 같은 질환으로도 이어질 수 있 다. 건선 환자들은 통증, 인설, 가려움 등의 증상으로 인한 신체적 어려움을 호소하였으며, 전염성 질 환이 아님에도 불구하고 얼룩덜룩한 피부와 붉은 반점으로 인해 환자들이 사회로부터 고립되기도 한 다. 이처럼 생명에 위협적인 질환은 아니지만 피부질환은 환자의 삶의 질 저하의 큰 원인으로 작용하 므로 치료제의 지속적인 수요가 있었고 증가하는 유병률과 발 맞추어 더 큰 시장으로 발전하고 있다. 과거 성장률과 미래 성장률 예측을 나타낸 IQVIA 보고서 [그림2]에서는 아토피피부염 시장의 성장 률을 가장 크게 예측하였으며 그 규모도 건선과 건선성 관절염 다음으로 큰 규모를 가질 것으로 예 상되는 것을 확인할 수 있었다.

[그림2] 피부질환 치료제 시장의 성장률과 미래 성장 가능성 예측 (출처: IQVIA) 자가면역질환 시장을 2030년까지 예측했을 때, 건선 시장의 규모는 335억 달러에 도달하여 류마티 스 관절염을 뛰어넘을 것으로 전망된다([그림3] 참고).

서론

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[그림3] 자가면역질환 별 매출, 2016-2031 (출처: IQVIA) 특히, 건선의 생물학적 제제 중 인터루킨(IL) 억제제는 TNF 억제제 매출의 약 3배에 이를 것으로 예 상된다([그림4] 참고).

[그림4] 건선 생물학적 제제의 patient days 반영한 매출 비율 (TNF 억제제, IL-23억제제, IL-17억제제) 이번 학회지에서는 자가면역질환 중 높은 유병률을 보이며 삶의 질에 직접적 영향을 줄 수 있는 건 선과 아토피피부염에 대해 다루었다. 특히 중증 아토피피부염 환자들에게 새로운 희망이 된 듀피젠 트와 후발 주자인 JAK 억제제, 그리고 건선 치료제 시장을 이끌고 있는 인터류킨 억제제 대표 약제 5가지가 중심이 되어 각 약제의 임상, 허가, 급여 및 치료제 시장과 동향을 비교 및 심층분석 하였다. 11

자가면역질환: 아토피피부염과 건선을 중심으로

참고문헌

김원배. (2002). 자가면역성 갑상선질환에 대한 최근 연구의 발전. Endocrinology and Metabolism, 17(3), 338-357. 신동혁. (2023.05.09). 올해도 핫한 글로벌 ‘자가면역질환' 시장…이달에만 IND 2건. 메디파나. Retrieved from https://www.medipana.com/article/view.php?news_idx=311690 IQVIA. (2023.01). The Global Use of Medicines 2023. Retrieved from https://www.iqvia.com/ insights/the-iqvia-institute/reports/the-global-use-of-medicines-2023

IQVIA. (2020.11.30). Novel therapies drive growth in the atopic dermatitis market. Retrieved from https://www.iqvia.com/blogs/200/11/novel-therapies-drive-growth-in-the-atopic-dermatitismarket IQVIA. (2021.02.01). Interleukin Inhibitors to Continue Driving Psoriasis Market Growth. Retrieved from https://www.iqvia.com/blogs/2021/02/interleukin-inhibitors-to-continue-driving-psoriasismarket-growth IQVIA. (2022.08.11). Dermatology Drives Autoimmune Market Growth. Retrieved from https:// www.iqvia.com/library/articles/dermatology-drives-autoimmune--market-growth

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아토피피부염

2.1 질환 소개

16p

2.3 듀피젠트 v.s JAK 억제제

76p

2.2 치료제 소개

34p

2.1 질환 소개

총론

진단 및 평가 치료

이병주 lbbjjj99@gmail.com

이소은 leesoeun8797@gmail.com 박세희 shp990529@gmail.com

윤시원 seaone0228@gmail.com 박소윤 tediee0123@gmail.com

18p

24p 28p

자가면역질환: 아토피피부염과 건선을 중심으로

아토피피부염

총론

아토피피부염의 정의

아토피피부염(Atopic dermatitis)은 만성적인 재발성 염증성 피부질환으로 심한 가려움증, 발진, 피부건조증, 특징적인 습진을 동반한다. 해당 증상은 유전적 요인으로 인해 주변 환경의 알레르기 항 원에 대해 피부나 점막이 과민반응을 일으켜서 나타난다. 실제로 상당수의 아토피 피부염 환자에서 또 다른 알레르기성 과민반응에 의한 질환인 알레르기성 비염(Allergic rhinitis)과 알레르기성 천 식(Allergic asthma)이 관찰되며, 세 질환을 묶어 “Atopic triad”라고 칭한다. 아토피피부염은 주로 유아기와 소아기에 시작되어 대부분 청소년기 이전에 자연히 호전되나, 일부 소아들은 청소년, 성인이 되어서도 계속 증상을 호소한다. 때로는 성인기에 아토피피부염이 처음 나 타나기도 한다.

아토피피부염의 증상

아토피피부염은 증상에 따라 급성기와 만성기로 나뉘는데, 급성기에는 가려움증이 심한 붉은 반점 이 나타나며 그 위에 굵은 자국, 볼록한 작은 구진, 물집, 진물이 나타난다. 만성기에는 반복적인 피 부 긁음으로 인해 피부가 거칠고 두꺼워지며 피부 주름이 두꺼워지는 ‘태선화’가 나타난다. 또한, 심 한 가려움이 동반된 붉은색이나 갈색을 띤 결절이 발생할 수 있다. 그리고 환자의 연령대별로 증상이 발현하는 위치가 조금씩 다르다. 보통 소아기에는 얼굴과 팔다 리에 펼쳐진 부위에 습진으로 시작되지만, 성장하면서 팔과 무릎의 굽혀지는 부위에 특징적으로 습 진의 형태로 나타난다.

[그림5] Atopic triad와 각 질환의 발생률 18

아토피피부염

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아토피피부염의 발병원인

아토피피부염의 발병원인은 아직까지 명확하게 밝혀지지 않았다. 하지만 그동안의 많은 연구를 통 해 크게 면역학적 요인, 유전적 요인, 그리고 환경적 요인으로 나눠 설명해 볼 수 있다. 첫 번째, 아토피피부염의 면역학적 요인은 다시 내부요인과 외부요인으로 나눌 수 있다. 면역 이상 에 의한 염증반응인 내부요인과 외부 피부장벽 손상인 외부요인은 서로 독립적이지 않고 유기적으 로 연결되어 상호작용하며 증상을 악화시키는 악순환의 고리를 형성한다.

[그림6] 아토피피부염의 면역학적 발병기전 아토피피부염의 내부요인은 염증반응의 결과로 인한 피부장벽의 약화이다. 면역반응의 이상으로 인해 특정 알레르겐이 혈청 IgE를 비정상적으로 증가시키면, 제2형 보조 T 세포(Th2 cell), 수지상 세포(Dendritic cell, DC), 호산구 등이 활성화된다. 면역이상으로 활성화된 DC는 JAK/STAT 신호 전달경로를 통해 Th2 cell을 활성화하고, 활성화된 Th2 cell은 IL-4, IL-5, IL-13, IL-31, IL-33 과 같 은 사이토카인을 분비해 피부장벽의 주요 구성 단백인 filaggrin, involucrin, loricrin 등의 발현을 감소시킨다. 이러한 염증반응의 결과로 피부장벽의 이상이 발생하게 된다. Th2 cell 면역반응 이외 에 Th17, Th22, Th1 또한 피부장벽의 손상을 초래한다는 연구 보고가 있다. 아토피피부염의 외부요인은 피부장벽의 주요 구성성분인 filaggrin의 이상을 일으키는 유전적 변 이가 먼저 일어나고 그로 인해 면역학적 변화가 발생한다는 가설이다. 즉, 피부장벽이 손상되면 외 부 자극원이 침투하여 염증성 사이토카인 IL-1, TNF-α , GM-CSF 등의 생성과 분비를 일으켜 염증 반응이 발생한다는 것이다.

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아토피피부염

두 번째, 아토피피부염의 유전적 요인은 아토피 환자의 가족력을 통해 그 가능성이 제기되었다. 연 구에 따르면 부모 한쪽이 아토피피부염이 있으면 자녀의 아토피피부염 발병률이 3배 증가하며, 부 모 모두가 아토피피부염을 앓는 경우 자녀의 아토피피부염 발병률은 5배로 더욱 높아진다고 한다. 또한 아토피 피부염 환자의 7~80%에서 아토피피부염, 알레르기성 비염, 천식 등의 가족력을 확인 할 수 있었다. 아직까지 아토피피부염의 유전 양상과 원인유전자는 정확히 밝혀지지 않았지만, 피부 장벽 기능과 면역에 관련된 여러 유전자가 주로 연구되고 있다. 천식의 경우 피부 장벽에 중요한 역할을 담당하 는 단백질인 필라그린 유전자(Filaggrin)의 기능 결함 돌연변이가 천식의 발병과 밀접한 관련이 있 다는 것으로 밝혀졌는데, 아토피피부염에서도 이러한 원인유전자를 발견하기 위한 연구가 지속되 고 있다. 세 번째, 아토피피부염의 환경적 요인으로는 여러 가능성이 제기되었다. 대기 오염과 주거 환경 변 화로 인한 알레르기 유발 물질(allergen)에 대한 노출의 증가, 소아기 항생제 사용 및 정신적 스트 레스 증가 등이 아토피피부염을 유발하는 환경적 요인으로 알려져 있다.

아토피피부염

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아토피피부염의 국내 역학

아토피피부염의 유병률은 상당히 높으며 전 세계적으로 증가하는 추세이다. 국가별로 차이가 있지 만 소아/청소년의 최대 20%, 성인의 최대 10%에 해당하는 인구가 아토피피부염을 앓고 있는 것으 로 알려져 있다. 또한 전 세계 연령별 아토피피부염 유병률을 보면, 소아 인구에서의 유병률이 월등 히 높은 것을 확인할 수 있다.

[그림7] 전세계 연령별 아토피피부염 유병률 (2017년) 우리나라는 국내 인구의 10~20%가 아토피피부염을 앓고 있는 것으로 보고되었다. 특히 아토피피 부염은 주로 이른 나이에 발병하는 만큼, 소아 및 청소년에서는 10~20%, 성인에서는 1~3%의 유 병률을 보인다. 또한 2003년부터 2018년까지 매년 만 1세 미만의 소아에서 아토피피부염 유병률이 가장 높았으며, 나이가 증가함에 따라 유병률이 감소하였다. 이처럼 아토피피부염의 유병률이 성인보다 소아에서 훨씬 더 큰 이유를 설명하기 위해 위생가설이 제기되었다. 위생가설이란 산업화한 사회에서 가족 구성원의 감소, 주거환경 및 개인위생의 개선으 로 유아기에 바이러스 및 세균 감염이 줄어들어 반대로 아토피 질환의 유병률이 증가한다는 가설이 다.

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아토피피부염

[그림8] 국내 아토피피부염 소아/청소년 연령별 유병률 건강보험심사평가원(이하 심평원)에 따르면 우리나라의 아토피피부염 환자 수는 2021년도에 989,750명이었으며, 2017년~2021년 동안 1%의 증가율을 보였다. 다만 한가지 주목할 점은 국내 아토피피부염 소아 환자는 점진적으로 감소하는 반면, 성인 환자는 꾸준히 늘고 있다는 점이다. 성 인 환자는 2017년 40만 2,938명에서 2021년 52만 3,840명으로 5년간 5% 증가하였다. 중증 아토 피피부염 환자 중 성인의 비율이 높은 것을 고려할 때 최근 중증으로 진행하는 아토피피부염 환자 수 또한 늘어났음을 추론할 수 있다. 반면에 10세 미만의 소아 환자는 인구수 감소의 영향을 받아 5 년간 -3%의 증감률 보인다. [표2] 2017~2021년 국내 아토피피부염 환자 수 추이 2018년

2019년

2020년

2021년

증감률 (CAGR)

477,287

-2%

10세 미만

371,474

347,411

339,879

329,758

317,017

20세 이상

402,938

418,502

457,120

490,045

523,840

20세 미만 총 환자수

2017년

539,989 933,979

511,743 921,070

503,073 949,990

493,868 972,928

989,750

-3% 5%

아토피피부염

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아토피피부염의 질병부담

아토피피부염은 사망에 이르는 질환은 아니지만, 유병률이 높고 질병부담이 큰 질환 중 하나이다. 환자들의 삶의 질에 가장 큰 영향을 주는 것은 바로 ‘가려움증’이다. 대부분의 아토피피부염 환자들 은 심한 가려움증으로 매일 고통받고 있으며, 이는 쉽게 수면 장애로 이어진다. 수면 부족에 시달리 는 청소년 환자들은 낮에 학업에 집중하지 못하고, 성인 환자들은 경제생활에 제약을 받게 되어 일 상생활에도 지장이 생긴다. 그뿐만 아니라 남들에게 잘 보이는 손이나 얼굴부위에 아토피 병변이 생기게 되면, 자연스레 심리 적인 위축을 겪게 된다. 특히 또래 생활이 중요해지는 청소년기 시점부터는 자신의 병변을 바라보 는 타인의 시선에 신경 쓰고 정신적 스트레스를 받기 쉽다. 가려움증, 수면장애, 생산성 저하, 심리 적 위축 등의 요인들이 겹겹이 쌓이면 결국 우울증과 불안 등의 정신질환으로 이어지며, 때로는 자 살이라는 비극적인 결과를 낳기도 한다. 이것이 아토피피부염이 최근 들어 하나의 사회적 문제로 주 목받게 된 이유이다.

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아토피피부염

진단 및 평가

아토피피부염의 진단 및 검사

1) 아토피피부염의 진단 기준

아토피피부염(Atopic dermatitis)의 진단기준은 ‘병원용’과 ‘일반인용’으로 구분할 수 있다. ‘병 원용’은 침습법과 전문적인 의료지식이 포함되어 있고, ‘일반인용’은 설문지만으로 구성되어 있다. Hanifin & Rajka의 진단기준(1980)은 아토피피부염 진단의 표준으로, 이후 진단기준들은 Hanifin & Rajka의 진단기준을 토대로 몇 가지 기준들을 더하고 빼며 발전하였다. 현재 우리나라는 Hanifin & Rajka의 진단기준을 한국인에 맞게 변형한 대한피부과학회(Korean Dermatological Association, KDA)의 한국인 아토피피부염 진단기준을 채택하고 있다. Hanifin & Rajka 진단기준과 유의미하게 다른 점은 한국인 아토피피부염 환자들에서 자주 관찰되는 귀 주위 습진과 두피의 비늘(scalp scale)이 세부 기준에 포함되었다는 점이다. 진단기준에 따라 Major criteria 3개 중 2개, minor criteria 14개 중 4개를 만족했을 때 우리나라 에서는 아토피피부염으로 진단한다([표3] 참고).

2) 아토피피부염의 진단을 위한 검사

아토피피부염의 진단을 위한 검사에는 총 혈청 면역글로불린 E 검사, 혈청 내 특이 면역글로불린 E 검사, 피부 단자 검사, 음식물 유발 시험, 기타 검사 등이 있다. 위 검사들은 아토피피부염을 악화시 킬 수 있는 알레르기 요인을 확인하기 위해 시행된다.

아토피피부염

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[표3] Hanifin and Rajka criteria를 반영한 국내 아토피피부염 진단기준 Hanifin and Rajka criteria

major criteria

(4개 중 3개 만족) - Pruritus - Typical morphology and distribution (Flexural lichenification in adults Facial and extensor involvement in infancy) - Chronic or chronically relapsing dermatitis - Personal or family history of atopic disease (asthma, allergic rhinitis, atopic dermatitis)

대한피부과학회

(3개 중 2개 만족) - 가려움증 - 특징적인 피부염의 모양 및 부위 (2세 미만: 얼굴, 몸통, 팔다리가 펴지는 부위의 습진 2세 이상: 얼굴, 목, 팔다리가 접히는 부위의 습진) - 아토피 질환(아토피피부염, 천식, 알레르기 비염)의 과거력이나 가족력

minor criteria

(23개 중 3개 만족) - Xerosis - Ichthyosis/hyperlinear palms/keratosis pilaris - IgE reactivity (Immediate skin test reactivity) - Elevated serum IgE - Early age of onset - Tendency for cutaneous infection - Tendency to nonspecific hand/foot dermatitis - Nipple eczema - Cheilitis - Food hypersensitivity - White dermographism - Recurrent conjunctivitis - Perifollicular accentuation

(14개 중 4개 만족) - 피부 건조증 - 백색 잔비늘증(백색 비강진, pityriasis alba) - 눈꺼풀 피부염 및 눈 주위의 어두운 피부 - 귀 주위 습진 - 입술염 - 손, 발의 비특이적인 습진 - 두피의 비늘 - 모공 주위 피부의 두드러짐 - 유두 습진 - 땀이 날 때 가려움증 동반 - 백색 피부 그림증 (백색 피부 묘기증, white dermographism) - 즉시형 피부 반응 양성 (단자 검사 양성 반응) - 혈청 면역글로불린 E(Immunoglobulin E, IgE) 증가 - 피부 감염에 대한 감수성 증가

자가면역질환: 아토피피부염과 건선을 중심으로

아토피피부염

아토피피부염의 중증도 평가

아토피피부염의 중증도 평가 지표는 중증도 판정 목적에 따라 연구 목적과 진료 목적으로 분류된다. 연구 목적으로는 SCORAD(SCORing Atopic Dermatitis)와 EASI(Eczema Area and Severity Index)를 사용하고, 진료 목적으로는 BSA(Body Surface Area)을 사용한다. 그 외의 평가 지표로 는 IGA(Investigator’s Global Assessment), NRS(Numerical rating scale), POEM(Patient Oriented Eczema Measure), DLQI(Dermatology Life Quality Index) 등이 존재한다

1) 연구 목적

SCORAD와 EASI는 아토피피부염의 중증도를 평가하는 국제적으로 공인된 유일한 도구이다. EASI 는 주치의가 환자 피부병변의 악화상태와 침범 면적을 평가한다. 반면에, SCORAD는 주관적 지표인 가려움증과 수면장애 또한 평가 항목에 포함하여 환자의 삶의 질 또한 반영하고 있다. EASI 지표는 체표면적의 차이로 인해 소아와 성인에서 아토피피부염 평가 기준에 차이가 있다. 소 아 아토피피부염은 경증 ≤ 7, 7 < 중등증 ≤ 21, 중증 > 21로 판정한다. [표4] 아토피피부염의 연구 목적 평가 지표 평가 지표

점수 범위

주관적 SCORAD

0–103점

6가지 증상(건조, 홍반, 부종, 찰상, 태선 화, 삼출)의 심한 정 도, 침범한 피부의 면적, 주관적 가려움증과 수면장애의 항목을 합산해서 평가

객관적 SCORAD

0-83점

4가지 증상(건조, 홍반, 부종, 찰상, 태선 화, 삼출)의 심한 정 도, 침범한 피부의 면적

EASI

0–72점

평가 항목

머리/목, 상지, 몸통, 하지의 4 개 부위에서 홍반, 부종, 찰 상, 태선화의 심한 정도와 침범 면적을 평가

점수에 따른 중증도 분류 경증 < 25 / 25 ≤ 중등증 < 50 / 중증 ≥ 50 경증 < 15 15 ≤ 중등증 < 38 중증 ≥ 38 중증 ≥ 23 or 16 ≤ 중등증 < 23 이지만 NRS >7 이거나 DLQI > 10 (NRS = numeric rating scale, DLQI = dermatology life quality index) * 소아의 경우, 경증 ≤ 7, 7 < 중등증 ≤ 21, 중증 > 21

아토피피부염

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2) 진료 목적

연구 목적의 평가도구를 진료 현장에서 사용하기에는 현실적인 어려움이 있다. 따라서 진료 목적으 로 중증도를 판정할 때는 BSA 지표가 주로 사용된다. BSA는 질병을 전체 체표면적의 백분율로 나 타낸 지표로 0-100%의 값을 갖는다.

3) 임상 주요 지표

임상시험에서 inclusion criteria에 해당하는 평가 지표로는 IGA, NRS, POEM, DLQI 등이 있 다. 이 중 신약의 효과를 판정할 때 주로 사용하는 지표 중 하나는 IGA로, IGA 점수가 1보다 작으면 서, baseline 대비 2점 이상 감소하였는지를 평가한다. 더불어 앞서 연구 목적의 평가지표로 소개 한 EASI 또한 임상 주요 지표에 해당한다. 보통 EASI-75 달성률을 평가하는데, EASI-75를 달성했 다는 것은 치료제 투여 후 baseline에 비해 EASI 점수가 75% 감소하여 유의미한 개선을 보였다는 것을 의미한다. [표5] 아토피피부염의 임상 주요 평가 지표 IGA NRS POEM

DLQI

연구자가 직관적으로 중증도를 0–4점으로 판정

0 (깨끗함), 1 (거의 깨끗함), 2 (경증), 3 (중등증), 4 (중증)

이전의 주에 경험한 7가지 증상의 중증도 및 지속 기간

깨끗함 = 0~2 가벼운 습진 = 3~7 중등도 습진 = 8~16 심한 습진 = 17~24 매우 심함 = 25~28

수치평가척도, 주관적 증상, 가려움증의 0-10 척도

일상 활동, 수면 및 전반적인 삶의 질에 대한 영향을 평가하는 10개 항목의 설문

0 (가려움증 없음) 10 (가려움증 심각함)

0-1: 거의 영향을 미치지 않음 2-5: 조금 영향 6-10: 중간 정도의 영향 11-20: 매우 큰 영향 21-31: 심각한 영향

4) 생체 지표

아토피피부염의 진단과 중증도 판정은 주관적 지표에 의존하는 경향이 있기 때문에 객관적인 생체 지표를 찾으려는 연구가 계속되고 있다. 지난 연구를 통해 흉선 및 활성화 조절 케모카인 (Thymus and activation regulated chemokine ,TARC) (CCL17)이 아토피피부염의 주요한 생체지표로 떠올랐고, 단일 생체지표 보다는 TARC와 폐 및 활성화 조절 케모카인 (pulmonary and activation regulated chemokine ,PARC) (CCL18), interleukin (IL)-22, sIL-2R)을 종합적으로 고려 하는 것이 아토피피부염 발생에 높은 연관성을 보이는 것으로 밝혀졌다. 이를 반영하여 일본의 아토 피피부염 가이드라인(2020)에서는 TARC와 혈청 총 IgE 수치, 말초혈액 호산구 수, 젖산 탈수소효소 (lactate dehydrogenase, LD)를 종합적으로 고려하여 통해 중증도를 평가하고 있다. 27

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아토피피부염

치료

아토피피부염의 치료

아토피피부염은 오랫동안 악화와 완화가 반복되는 질병으로 재발을 막는 완전한 치료법은 아직 존 재하지 않는다. 그러므로 지속적인 치료와 검진이 필요하며 증상에 맞는 적절한 치료법을 사용해야 한다. 아토피피부염의 치료 가이드라인은 질환의 중증도(경증, 중등증, 중증)에 따라 달라지며, 국가별로 치료 가이드라인에 차이가 있다. 이러한 차이는 국가별 약제의 허가 유무와 중증도 평가기준이 달라 서 나타나는데, 한국과 유럽의 중등도 판단 기준은 아래 [표6]과 같다. [표6] 아토피피부염 중증도 판단 기준

한국

유럽

경증

EASI < 16

25 < SCORAD / or transient eczema

중등증

16 ≦ EASI < 23 또는 EASI < 16 이며 낮 또는 밤의 가려움증 NRS 점수 >7, DLQI (피부과 삶의 질 수치) >10 중 하나에 해당하는 경우

25 ≦ SCORAD ≦ 50 / or recurrent eczema

중증

23 ≦ EASI 또는 16 ≦ EASI < 23 이며 낮 또는 밤의 가려움증 NRS 점수 >7, DLQI (피부과 삶의 질 수치) >10 중 하나에 해당하는 경우

SCORAD > 50 / or persistent eczema

중증도에 따른 한국과 유럽의 아토피피부염 치료 가이드라인은 [표7]과 같다.

아토피피부염 [표7] 한국과 유럽의 중증도에 따른 아토피피부염 치료 가이드라인

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한국

유럽

경증

EASI < 16

25 < SCORAD / or transient eczema

중등증

16 ≦ EASI < 23 또는 EASI < 16 이며 낮 또는 밤의 가려움증 NRS 점수 >7, DLQI (피부과 삶의 질 수치) >10 중 하나에 해당하는 경우

25 ≦ SCORAD ≦ 50 / or recurrent eczema

중증

23 ≦ EASI 또는 16 ≦ EASI < 23 이며 낮 또는 밤의 가려움증 NRS 점수 >7, DLQI (피부과 삶의 질 수치) >10 중 하나에 해당하는 경우

SCORAD > 50 / or persistent eczema

한국과 유럽의 치료 가이드라인 비교에 앞서 아토피피부염 치료에 대해 간단히 알아보도록 하자. 아토피피부염 치료는 크게 비약물 치료와 약물 치료로 분류할 수 있다. 비약물 치료에는 환자의 피부 장벽 기능을 회복시키는 보습제, 연고와 같은 약물의 흡수를 높이는 수성 밀폐 요법(wet wrap 요법), 다른 치료에 효과가 없을 때 사용하는 광선치료가 주로 사용되고 있다. 더불어 보조적으로 사용되는 비약물 치료에는 항원 특이 면역치료, 유산균 (프로바이오틱스, 프리바이오틱스), 필수지방산, 비타민 D 등이 있다. 약물 치료에는 가려움증을 완화하는 항히스타민제와 아토피피부염 환자의 면역반응을 억제해 증상 을 완화시키는 면역억제제가 사용되고 있다. 면역억제제로는 국소 및 전신 코르티코스테로이드, 국 소 칼시뉴린 억제제, 전신 면역억제제(Cyclosporin A, Methotrexate, Azathioprine, Mycophenolate mofetil (MMF))가 주로 사용되며, 추가로 PDE 4 inhibitor와 생물학적 제제인 듀피젠트 (Dupilumab)도 권고된다. 이 중 가장 일반적인 아토피피부염 치료요법인 국소 코르티코스테로이드는 높은 강도로 장기간 사 용 시, 살이 트거나 피부 위축, 모세 혈관 확장, 저색소증 등의 부작용이 발생할 수 있다. 이러한 부작 용으로 인해 일부 환자에게서는 국소 코르티코스테로이드 사용을 무조건 꺼리는 ‘steroid phobia’ 현상이 발생하기도 한다.

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아토피피부염

중증도에 따른 아토피피부염 치료 가이드라인

한국과 유럽의 치료 가이드라인은 중증도 평가 기준과 약제의 허가 유무로 인해 약간의 차이가 있 으나, 중증도에 따라 사용되는 치료요법들에서는 공통점을 찾을 수 있다. 경증/기본 치료 아토피피부염 환자의 경우 한국과 유럽에서 모두 비약물 치료인 보습제를 사용하 며, 저강도 혹은 중간 강도의 국소 코르티코스테로이드와 국소 칼시뉴린 억제제가 치료에 활용된 다. 국소 코르티코스테로이드와 국소 칼시뉴린 억제제는 사전 사용 시 아토피피부염 병변의 치료 및 재발 예방에 도움을 준다고 알려져 있다. 유럽의 경우 특이적으로, 국내에서 허가되지 않은 PDE 4 inhibitor인 Crisaborole가 경증 아토피피부염 환자에게 허가를 받아 사용된다. 중등증에서 중증으로 증상이 악화될수록 사용되는 국소 코르티코스테로이드의 강도는 점점 높아지 며, 중증 아토피피부염 환자의 경우 전신 코르티코스테로이드, 전신 면역억제제(Cyclosporine A, Methotrexate, Azathioprine, Mycophenolate mofetil (MMF)), 광선 치료, 항히스타민제 등이 사용된다. Alitretinoin은 한국에서는 성인의 만성 중증 손습진에서만 허가를 받았지만, 유럽에서 는 성인의 중증 아토피피부염에 허가를 받아 치료에 사용되고 있다.

중등증-중증 아토피피부염 치료의 미충족 수요

국소 치료제만으로는 더 이상 증상 조절이 어려운 중등증-중증 환자들은 결국 전신 면역억제제를 복용하게 된다. 전신 면역억제제 중 1차 옵션으로 권고되는 Cyclosporine은 국소 치료제에 비해 효 과적이지만, 감염, 신장 독성, 간독성, 림프종 등이 부작용으로 보고된다. 이 치명적인 부작용은 복용 기간이 길어질수록 빈번하게 발생하기 때문에 전신 면역억제제는 단기간 혹은 최대 1년~2년간 투 여할 것이 권고된다. 완화와 재발이 반복되는 아토피피부염의 특성을 고려할 때 부작용이 센 전신 면역억제제만으로 치 료를 지속하기에는 불충분하고, 위험부담이 크다. 그래서 중등증-중증 환자들이 장기간 안전하게 사 용할 수 있는 치료제에 대한 미충족 수요를 해결하고자 여러 제약사가 아토피피부염 치료제 개발에 뛰어들었다. 그 결과 제2형 염증반응을 억제하는 듀피젠트와 그보다 광범위하게 면역반응을 조절 하는 JAK 억제제가 잇따라 개발되었고, 충분한 유효성과 안전성을 입증해 허가와 급여에 성공했다. 아토피피부염 환자의 새로운 희망으로 떠오른 듀피젠트와 JAK 억제제를 허가, 임상, 급여의 측면 에서 비교해보고, 이들이 어떤 전략으로 시장에 진입했는지 분석해보자. 그리고 왜 현 시장을 듀피 젠트가 압도적으로 점유하고 있는지 그 원인을 진단해보고 앞으로의 시장 변화를 예측해고자 한다.

아토피피부염

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참고문헌

권현. (2018.03.16). 임신·수유 중 유산균 섭취, 자녀 아토피 위험 22%↓. 헬스코리아 뉴스. Retrieved from https://www.hkn24.com/news/articleView.html?idxno=166903 박용민(2011). 아토피피부염 역학조사와 위험인자. Retrieved from https://synapse.koreamed.org/ upload/synapsedata/pdfdata/0077pard/pard-21-74.pdf

보건의료빅데이터개방시스템 (2023년 9월 6일). 국민관심질병통계. 건강보험심사평가원. Retrieved from https://opendata.hira.or.kr/op/opc/olapMfrnIntrsIlnsInfoTab3.do?moveFlag=Y#none 질병관리청 국가건강정보포털. 아토피 피부염. Retrieved from https://health.kdca.go.kr/healthinfo/ biz/health/gnrlzHealthInfo/gnrlzHealthInfo/gnrlzHealthInfoView.do

아토피 인사이드 (2022.01.25). 아토피 피부염 치료법. Retrieved from https://www.atopy-inside.co.kr/ atopic-dermatitis-therapies 의약품 안전나라 (2021.01.18). 아리톡연질캡슐30밀리그램(알리트레티노인). Retrieved from https:// nedrug.mfds.go.kr/pbp/CCBBB01/getItemDetailCache?cacheSeq=202100495aupdate Ts2023-07-04%2015:10:26.673411b

이재원. (2022.12.15). 유산균, 아토피피부염·알레르기 게임체인저 역할. 의학신문. Retrieved from http:// www.bosa.co.kr/news/articleView.html?idxno=2187197

전유훈, & 김정희. (2021). 소아 아토피피부염의 최신 치료. Allergy, Asthma & Respiratory Disease, 9(2), 59-68. Retrieved from https://aard.or.kr/pdf/10.4168/aard.2021.9.2.59

질병관리청 국가건강정보포털 아토피피부염. Retrieved from https://health.kdca.go.kr/healthinfo/biz/ health/gnrlzHealthInfo/gnrlzHealthInfo/gnrlzHealthInfoView.do?cntnts_sn=5450 한국임상약학회 (2021). 약물치료학 1. 서울 영등포구:신일북스. 424

Choi, Y. J., Choi, H. J., Cho, H. J., Kim, S. M., Park, J. W., & Hong, C. S. (2001). Effect of hyposensitization to Dermatophagoides farinae in patients with atopic dermatitis. Korean J Invest Dermatol, 8, 123-128.

Eichenfield, L.F., Stripling, S., Fung, S. et al. Recent Developments and Advances in Atopic Dermatitis: A Focus on Epidemiology, Pathophysiology, and Treatment in the Pediatric Setting. Pediatr Drugs 24, 293–305 (2022). https://link.springer.com/article/10.1007/s40272-022-00499-x Eichenfield, L. F., Stripling, S., Fung, S., Cha, A., O’Brien, A., & Schachner, L. A. (2022). Recent developments and advances in atopic dermatitis: a focus on epidemiology, pathophysiology, and treatment in the pediatric setting. Pediatric Drugs, 24(4), 293-305.

Fasseeh, A. N., Elezbawy, B., Korra, N., Tannira, M., Dalle, H., Aderian, S., Abaza, S., & Kaló, Z. (2022). Burden of Atopic Dermatitis in Adults and Adolescents: a Systematic Literature Review. Dermatology and therapy, 12(12), 2653–2668. https://doi.org/10.1007/s13555-022-00819-6 Global Atopic Dermatitis Atlas). (2022). Global Report on Atopic Dermatitis 2022. Report. Retrieved from https://www.eczemacouncil.org/assets/docs/global-report-on-atopicdermatitis-2022.pdf

Ji Young Lee, Jihyun Kim, Kangmo An. Time Trends in the Prevalence of Atopic Dermatitis in Korean Children According to Age AAIR :: Allergy, Asthma & Immunology Research (e-aair.org)

중앙대학교 약학대학 API 2023-1 Vol.3

Katoh, N., Ohya, Y., Ikeda, M., Ebihara, T., Katayama, I., Saeki, H., ... & Yamamoto-Hanada, K. (2020). Japanese guidelines for atopic dermatitis 2020. Allergology International, 69(3), 356-369. Megna, M., Napolitano, M., Patruno, C., Villani, A., Balato, A., Monfrecola, G., Ayala, F., & Balato, N. (2017). Systemic Treatment of Adult Atopic Dermatitis: A Review. Dermatology and therapy, 7(1), 1–23. https://doi.org/10.1007/s13555-016-0170-1 Sroka-Tomaszewska, Jowita, and Magdalena Trzeciak. 2021. "Molecular Mechanisms of Atopic Dermatitis Pathogenesis" International Journal of Molecular Sciences 22, no. 8: 4130. Retrieved from https://www.mdpi. com/1422-0067/22/8/4130 Thijs, J. L., Nierkens, S., Herath, A., Bruijnzeel-Koomen, C. A., Knol, E. F., Giovannone, B., ... & Hijnen, D. (2015). A panel of biomarkers for disease severity in atopic dermatitis. Clin Exp Allergy, 45(3), 698-701.

Wollenberg A, Christen-Zäch S, Taieb A, Paul C, Thyssen JP, de Bruin-Weller M, Vestergaard C, Seneschal J, Werfel T, Cork MJ, Kunz B, Fölster-Holst R, Trzeciak M, Darsow U, Szalai Z, Deleuran M, von Kobyletzki L, Barbarot S, Heratizadeh A, Gieler U, Hijnen DJ, Weidinger S, De Raeve L, Svensson Å, Simon D, Stalder JF, Ring J; European Task Force on Atopic Dermatitis/ EADV Eczema Task Force. ETFAD/EADV Eczema task force 2020 position paper on diagnosis and treatment of atopic dermatitis in adults and children. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2020 Dec;34(12):2717-2744. doi: 10.1111/jdv.16892. Epub 2020 Nov 17. PMID: 33205485.

2.2 치료제 소개

작용기전

36p

허가

40p

급여

60p

임상

이소은 leesoeun8797@gmail.com 이주원 world1105@gmail.com 김예리 lynnn5204@gmail.com 박세웅 tpdndtp@gmail.com

박세희 shp990529@gmail.com

윤시원 seaone0228@gmail.com 박소윤 tediee0123@gmail.com

46p

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아토피피부염

작용기전

듀피젠트의 기전

듀피젠트는 생물학적 제제로 IL-4 수용체의 알파 소단위체(α-subunit)을 표적으로 하는 단일클론 항체이다. 듀피젠트가 결합하는 IL-4 수용체의 알파 소단위체는 Type 1 IL-4 수용체(IL-4 결합)와 Type 2 IL-4 수용체(IL-4, IL-13 결합)의 공통 소단위체이다. 따라서 알파 소단위체에 결합한 듀피젠 트는 IL-4와 IL-13만을 선택적으로 억제하여 과도한 면역 반응의 발생을 막을 수 있다.

1) IL-4와 IL-13

IL-4는 비만세포나 Th2 세포에서 분비되는 사이토카인으로, 특히 TH2 세포의 활성화를 도와 제2 형 염증 반응에 관여한다. IL-4는 naive helper T 세포 (Th0 cell)에서 Th2 세포로의 분화를 유도 하고, 활성화된 Th2 세포들은 IL-4을 생성하며 추가적인 Th2 세포의 성장을 촉진한다. 또한 IL-4는 B 세포의 면역글로불린의 isotype switching을 촉진하여 B 세포가 IgE를 생산하도록 신호를 전달 한다. 이렇게 생성된 IgE가 비만 세포에 결합하면 히스타민이 분비되면서 가려움증 등의 제1형 과민 반응인 알레르기 증상이 나타난다. IL-13은 IL-4와 마찬가지로 주로 Th2 세포에서 분비되는 사이토카인이며, 이외에도 호염구, 호산구 등에서도 IL-13을 생성한다. 또한 IL-13 수용체는 IL-4 수용체가 갖는 알파 소단위체가 존재하여, 체 내에서 IL-4와 IL-13의 역할은 유사성을 갖는다. 따라서 IL-13 또한 IgE 생성을 촉진하여 알레르기 증상을 유발할 수 있다.

2) 듀피젠트의 작용기전

듀피젠트가 IL-4와 IL-13의 신호 전달을 차단하는 두 가지 기전은 다음과 같다. 첫번째 기전은 IL-4 가 IL-4 수용체의 알파 소단위에 결합하는 것을 막는 것이다. 두번째 기전은 IL-4와 IL-13이 결합하 는 수용체의 이량화를 막는것이다. 사이토카인 수용체는 사이토카인이 수용체와 결합한 후 수용체 분자 2개 혹은 그 이상이 모여 결합(clustering)하면서 역할을 하는데 이러한 과정을 듀피젠트가 억 제하여 수용체와 IL-4, IL-13의 결합을 막는다. 이때 IL-4와 IL-13은 앞서 설명한 것처럼 Th2 세포가 매개하는 제2형 염증 반응의 주요 사이토카인 이기 때문에, 듀피젠트는 제2형 염증 반응을 효과적으로 차단할 수 있다. 제2형 염증 반응은 아토피 피부염뿐만 아니라 다른 염증성 질환과도 연관이 깊기 때문에, 듀피젠트는 천식과 비부비동염까지 적응증을 넓힐 수 있게 되었다.

아토피피부염

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[그림9] 제2형 염증반응

[그림10] 듀피젠트의 작용기전

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아토피피부염

JAK 억제제의 기전

야누스 인산화 효소 억제제(Janus Kinase Inhibitor, JAK inhibitor)란 염증성 사이토카인의 신 호전달을 억제하는 경구 소분자 제제이다. STAT(signal transducer and activator of tranion) 경로를 차단해 염증성 사이토카인(IL-4, IL-13, IL-31, IL-22)의 신호전달을 저해하고, 혈청 lgG, lgM, lgA, CRP 수치를 감소시킨다. 때문에 면역억제제로써 많은 연구가 이루어지고 있으며, 다양 한 염증 및 자가면역 질환에 대한 치료제로 개발되고 있다. 현재 국내에 허가된 아토피피부염 치료 제 중 JAK 억제제는 올루미언트(Olumiant, Baricitinib), 린버크(Rinvoq, Upadacitinib), 시빈 코(Cibinqo, Abrocitiniib)가 있다.

1) JAK와 STAT

JAK family는 아미노산 1,150개로 구성된 티로신 단백질 인산화효소 (protein tyrosine kinase, PTKs)이다. JAK family에는 JAK1, JAK2, JAK3, TYK2가 있다. 특히 JAK1은 IL-4, IL-5, IL-13, IL-31의 활성에 중요한 역할을 한다. JAK 단백질들은 2개 이상씩 짝을 지어 작용하며, 서로를 인산 화시키며 서로의 인산화효소 활성을 자극한다. STAT family는 신호 전달자와 전사조절인자, 두 가지의 기능을 하는 단백질이다. STAT의 종류에 는 STAT1, STAT2, STAT3, STAT4, STAT5a, STAT5b, STAT6가 있다. STAT 단백질이 공통으로 가 지고 있는 몇 가지 도메인이 존재하는데, 특히 SH2 도메인은 수용체의 활성화와 다른 STAT 단백질 과의 결합에 중요한 역할을 한다. JAK-STAT 경로를 통해 작용하는 사이토카인은 40여 종이며, class I/II cytokine과 growth factors가 대표적이다. 앞서 소개된 IL-4와 IL-13도 JAK-STAT를 통해 만성적인 가려움을 야기한다. 일 례로 IL-4는 JAK1, JAK3 및 STAT6을 통하여 신호를 전달한다. [표8] JAK와 STAT의 종류 JAK family

STAT family

JAK1, JAK2, JAK3, TYK2 STAT1, STAT2, STAT3, STAT4, STAT5a, STAT5b, STAT6

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아토피피부염

정상적인 JAK-STAT 경로는 크게 다섯 단계로 진행된다. 먼저 사이토카인이 수용체에 결합하며, JAK의 인산화효소 활성이 자극된다. 두 번째로 활성화된 JAK는 수용체의 티로신 잔기를 인산화하 여 STAT이 가지고 있는 SH2 도메인과 결합할 부위를 생성한다. 세 번째로 STAT은 활성화된 수용체 에 결합하게 되고, JAK 근처에 위치하게 되어 인산화된다. 네 번째로 인산화된 STAT은 수용체에서 분리되고, 이합체를 형성한다. 마지막으로 형성된 STAT 이합체는 핵 내로 이동 후 전사인자로 작용 하여 특정 유전자의 발현을 유도한다.

2) JAK 억제제의 작용기전

4개의 JAK 단백질에는 각기 다른 구조의 ATP 결합 부위가 존재한다. JAK 억제제는 이 결합 부위 에 결합함으로써 면역반응 조절한다. JAK가 억제되면, STAT의 활성이 억제되고, 따라서 사이토카 인 의존적인 유전자 발현이 억제된다. 다만 JAK 가 과다하게 억제될 때 부작용 발생빈도가 높아지기 때문에, 현재 개발된 JAK 억제제는 특정한 isoform 만을 선택적으로 억제한다. 아토피피부염 JAK 억제제인 올루미언트, 린버크, 시빈코 세 약제가 각각 특이적으로 억제하는 JAK isoform은 다음 표 와 같다. [표9] JAK 억제제별 특이적으로 억제하는 JAK Isoform 약제

JAK isoform

올루미언트

JAK1/JAK2

린버크 JAK1

시빈코 JAK1

[그림11] JAK 억제제의 작용기전

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아토피피부염

허가

허가 적응증 및 타임라인

1) 허가 적응증

듀피젠트(Dupixent, Dupilumab)는 중등증-중증 아토피피부염을 앓고 있는 성인, 청소년, 소아 에게 허가된 항체의약품으로, 이들에서 국소 치료제로 적절히 조절되지 않거나 이들 치료제가 권장 되지 않는 경우 사용될 수 있다. 또한 현재 국내에서 유일하게 중등증-중증 아토피피부염 소아 적응 증을 획득한 치료제이다. 듀피젠트의 두 가지 제형으로는 프리필드주와 프리필드펜이 있다. 프리필 드주는 만 6개월 이상의 소아에서, 프리필드펜은 만 2세 이상의 소아에 대해 허가된 것이 두 제형의 차이점이다. 1

JAK 억제제는 듀피젠트와 다른 기전으로 염증을 억제하는 경구제로, 현재 국내에서 올루미언트 (Olumiant, Baricitinib), 린버크(Rinvoq, Upadacitinib), 시빈코(Cibinqo, Abrocitinib)가 아 토피피부염에 허가를 받았다. 이들은 공통적으로 전신 요법 대상인 중등증-중증의 성인 아토피피부 염에 대한 적응증을 승인받았으며, 린버크와 시빈코의 경우 중등증-중증의 청소년 아토피피부염에 연령 확대 승인을 받았다. 이에 따라 올루미언트는 성인 환자에게만 한정적으로 사용 가능하지만, 린 버크와 시빈코는 성인뿐 아니라 청소년 환자까지, 광범위한 연령대에서 사용될 수 있다. 또한 위의 세 약제는 JAK 억제제인 젤잔즈의 안전성 이슈로 인하여 65세 이상의 환자, 심혈관계 고위험군 환 자, 악성 종양 위험이 있는 환자에게서는 기존 치료제에 적절히 반응하지 않거나 내약성이 없는 때 에만 사용하도록 동일한 허가 제한 조치를 받았다. 국내와 미국, 영국 간의 네 약제의 아토피피부염 적응증에 대한 허가 사항은 다음 [표10]의 내용과 같다. 듀피젠트의 경우 우리나라와 미국에서는 중등증-중증 소아 환자에 대해 허가됐지만, 영국에 서는 소아 환자의 경우 오직 중증 아토피피부염일 때에만 허가되었다. JAK 억제제는 세 나라의 허 가 기준이 거의 유사하나 미국에서는 올루미언트가 아토피피부염 치료제로 허가되지 않았다는 점 이 눈에 띈다.

1. 성인 : 만 18세 이상 / 청소년 : 만 12세에서 17세 / 소아 : 만 6개월에서 만 11세

아토피피부염 [표10] 약제별 적응증 비교 제품명

성분명

제약사

제형

용량

듀피젠트

Dupilumab

Sanofi

주사제 (프리필드주, 프리필드펜)

200mg, 300mg

올루미언트

Baricitinib

Eli Lilly

정제

2mg, 4mg

린버크

Upadacitinib

Abbvie

정제

15mg, 30mg

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적응증 (KR)

중등증-중증 성인, 청소 년, 소아(만 6개월 이상) *프리필드 펜은 만 2세 이상에서만 허가

중등증-중증 성인

적응증 (US)

중등증-중증 성인, 청소 년, 소아 *프리필드 펜은 만 2세 이상에서만 허가 x

적응증 (UK)

중등증-중증 성인, 청소년 중증 소아 *프리필드펜 은 성인, 청 소년에서만 허가 중등증-중증 성인

중등증-중증 중등증-중증 중등증-중증 성인, 청소년 성인, 청소년 성인, 청소년

2) 타임라인

듀피젠트는 두 가지 제형인 프리필드주와 프리필드펜 각각에 대해서 허가 절차가 이루어졌다. 2018 년 3월 프리필드주 300mg가 중등증-중증의 성인 아토피피부염에 허가되며 아토피피부염 약제로 서 국내 최초로 승인되었다. 이후 2020년 4월 중등증-중증의 청소년 아토피피부염 허가 확대 및 천 식 적응증 추가 획득이 이루어지면서, 프리필드주 200mg 또한 같은 해 5월에 허가받았다. 이어서 2022년 11월에는 중등증-중증의 소아 아토피피부염에 허가가 확대되었다. 다른 제형인 듀피젠트 프리필드펜의 경우 300mg과 200mg이 2022년 5월에 동시에 승인되었다. 올루미언트는 2017년 12월 류마티스 관절염에 대해 국내 최초로 승인되었으며, 이후 2021년 5월 성인 아토피피부염 환자에 대한 적응증을 추가로 획득하였다. 청소년과 소아 아토피피부염에 대한 연령 확대 시도는 없었으며, 최근 2023년 3월 국내 처음으로 성인 환자에 대한 중증 원형 탈모증 치 료제로써 적응증을 획득하였다. 린버크는 2020년 6월 류마티스 관절염에 대해 국내 최초로 승인되었으며, 이후 2021년 10월 15mg 에 대해 청소년 및 성인 아토피피부염 환자에 대한 적응증을 추가로 획득하였다. 이어서 2022년 3월 청소년 및 성인 아토피피부염 환자에 대해 30mg의 고용량 사용 허가가 이루어졌다. 시빈코는 2021년 11월 청소년 및 성인 아토피피부염 환자에 대하여 최초 허가가 이루어졌다. 앞서 올루미언트와 린버크의 최초 승인이 류마티스 관절염에 대한 것이었다면, 시빈코의 경우 최초 허가 가 아토피피부염 환자에 대해 이루어졌다는 점이 특징이다.

자가면역질환: 아토피피부염과 건선을 중심으로

아토피피부염

[그림12] 국내 허가 타임라인 국내 허가 타임라인은 위와 같으며 우리나라와 미국, 영국의 아토피피부염 적응증에 대한 네 약제 의 최초 허가 일자는 다음과 같다. [표11] 아토피 피부염에 대한 최초 허가 일자 비교 듀피젠트

올루미언트 린버크

시빈코

한국

미국

영국

2018.03.30

2017.03.28

2017.09.26

2021.10.05

2022.01.14

2021.09.08

2021.05.24

2021.11.23

2022.01.14

2020.10.27

2021.12.09

아토피피부염

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용법 및 용량

듀피젠트는 피하 주사(Subcutaneous, SC)의 방식으로 투여된다. 투여 용량은 환자의 연령대에 따라 달리 이루어진다. 만 18세 이상의 성인 환자의 경우, 처음 투여할 시에는 300mg을 연속 2회 다 른 투여 부위로 투여하여 총 600mg을 맞게 된다. 이후에는 유지 용량으로 300mg을 2주 간격으로 피하 주사한다. 만 12~17세의 청소년 환자와 만 6개월~11세 소아 환자에게는 체중에 따라 [표12] 와 같은 용량 차이를 두어 피하주사 한다. [표12] 듀피젠트의 소아 및 청소년 환자에서의 투여 용량 몸무게

소아

청소년

5kg 이상 15kg 미만

초회용량

200mg (200mg 1회 투여)

200mg (4주 간격)

600mg (300mg 2회 투여)

300mg (4주 간격)

15kg 이상 30kg 미만

300mg (300mg 1회 투여)

30kg 이상 60kg 미만

400mg (200mg 2회 투여)

15kg 이상 30kg 미만 60kg 이상

유지용량

600mg (300mg 2회 투여)

300mg (4주 간격) 200mg (2주 간격) 300mg (2주 간격)

JAK 억제제 세 약제는 모두 경구 투여 정제이다. 올루미언트는 1일 1회 4mg 투여가 기본 용량이다. 단, 만 75세 이상의 환자, 만성 또는 재발성 감염의 병력이 있는 환자에게는 1일 1회 2 mg 용량이 권 장된다. 추가로 1일 1회 4 mg으로 질병 활성도가 지속으로 조절되고 용량 점감(dose tapering)이 적합한 환자에 대해서도 2mg 용량이 고려된다. 린버크는 1일 1회 15mg 투여가 권장되며 개별 환자의 증상을 토대로 30mg 투여가 가능하다. 성인 중 만 65세 이상의 환자에게는 15mg이 권장되며, 40kg 이상의 청소년에게서도 15mg이 권장된다. 시빈코는 1일 1회 200mg 투여가 권장된다. 시빈코 역시 린버크와 유사하게 만 65세 이상 환자, 청 소년에게는 절반 용량인 100mg가 권장된다. 시빈코에 대한 이상반응 발생 위험인자가 있거나 내약 성이 낮은 환자의 권장 용량도 1일 1회 100 mg이다. 뿐만 아니라 시빈코의 경우 다른 두 JAK 억제 제와 다르게 특수 모집단에 대한 용법·용량이 별도로 허가되었다. 중등증 신장애 환자의 경우 시빈 코의 권장용량은 1일 1회 100mg 혹은 50mg이며, 중증 신장애 환자의 경우 1일 1회 50mg이 시작 용량으로 권장되며 최대 100mg까지 일일 투여 가능하다. 듀피젠트와 JAK 억제제 세 약제 모두 국소 코르티코스테로이드와 병용으로 투여할 수 있다. 또한 얼굴, 목, 접힘 부위 및 생식기 부위 같은 문제가 되는 국소 부위에 대해서는 국소 칼시뉴린 억제제 를 사용할 수 있다. 43

자가면역질환: 아토피피부염과 건선을 중심으로

[표13] JAK 억제제의 용량

올루미언트

특이 사항

린버크

2mg, 4mg

15mg, 30mg

성인

1일 1회 4mg

1일 1회 15mg

청소년

1일 1회 15mg (40kg 이상)

허가 용량 권장 용량

아토피피부염

시빈코

50mg, 100mg, 200mg 1일 1회 200mg

1일 1회 100mg

만 65세 이상 및 이상 반응 발생 위험 개별 환자의 증상을 토대로 질병 부담이 인자가 있거나 내약성 만 75세 이상의 환자, 높은 성인 환자에서는 이 낮은 환자의 경우 만성/재발성 감염 병 1일 1회 100mg 1일 1회 30mg 가능 력이 있는 환자, 용량 점감이 적합한 환자 *단, 만 65세 이상의 중등증-중증 의 경우 신장애 환자의 경우 환자 1일 1회 15mg 1일 1회 2mg 1일 1회 투여 50mg 혹은 100mg

아토피피부염

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안전성 및 주의사항

허가보고서 상의 안전 사항은 크게 듀피젠트와 JAK 억제제로 크게 나누어 볼 수 있다. 우선 듀피 젠트의 경우 임상 시험에서 결막염, 각막염, 눈꺼풀염 등의 안구 관련 약물 이상 반응이 약 10% 정 도의 환자에서 관찰되어 사용 시 주의하여야 한다. 2022년 11월 영국 허가기관인 영국 의약품청 (Medicines and Healthcare products Regulatory Agency, MHRA)에서는 2022년 9월 7일까 지 발생한 479건의 안구 부작용 발생 보고를 바탕으로, 환자 및 의료인들에게 더욱 주의를 기울일 것을 경고하였다. 또한 듀피젠트가 주사제라는 특성상 홍반, 부종, 가려움증과 같은 주사 부위에서의 반응이 주요 이상 반응 중 하나이다. JAK 억제제인 올루미언트, 린버크, 시빈코에서 가장 흔하게 나타나는 약물 이상 반응은 감염이다. 이러한 감염에는 상기도 감염, 위장염, 요로 감염 등이 있으며 단순 포진, 대상 포진과 같은 포진 증 상도 포함된다. 세 약제의 허가 사항을 참고하였을 때, 임상 시험에서 대략 30~40% 환자들의 감염 증상이 보고되었다. 또한 JAK 억제제 공통으로 세 약제를 투여한 임상 시험에서 결핵이 관찰되어, 약을 투여하기 전에 결핵을 스크리닝 해야 한다. 활동성 결핵 환자에게는 투여할 수 없으며, 치료되지 않은 잠복성 결핵 이 있는 환자의 경우 약물의 투여 전에 항결핵 치료가 고려되어야 한다. 마지막으로 세 약제 모두 또 다른 JAK 억제제인 젤잔즈(Xeljanz, Tofacitinib)의 안전성 이슈와 관 련하여 사망률, 악성 종양, 심혈관계 이상 반응, 혈전증에 대한 경고 사항이 공통으로 존재한다. 이 와 관련하여 세 약제 모두 임상 시험의 투여 환자들에서 혈액 및 림프계 장애(혈소판 증가증, 호중 구 감소증 등), 혈액 속 지질 수치(총콜레스테롤, HDL, LDL 등)의 증가가 공통으로 관찰되어 주의하 여야 한다. 혈액 및 림프계 장애는 악성 종양과, 혈액 속 지질 수치의 증가는 심혈관계 질환과 밀접 한 연관성이 있는 것으로 알려진다. 이에 대해서는 ‘듀피젠트 vs. JAK 억제제'(83p)에서 자세히 다 루도록 한다.

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아토피피부염

임상

아토피피부염 치료제 임상시험의 유형

중등증-중증 아토피피부염 치료제 임상시험은 크게 ‘단독/병용’, ‘직접비교/교체투여’, ‘장기안정성’ 의 세 가지 유형으로 분류할 수 있다. ‘단독/병용’ 유형은 치료제가 허가받기위해 실시하는 핵심 임상시험으로, 위약 대조를 통한 후보물 질의 유효성과 안전성의 입증을 목표로 한다. 이때 실제 임상 환경에서 아토피피부염 환자들이 각 치 료제를 복용하면서도 국소 코르티코스테로이드(Topical Corticosteroid, TCS)를 사용할 것으로 예상되는바, 위약 + TCS군과 후보물질 + TCS군을 비교하는 병용 임상 또한 실시하였다. ‘직접비교/교체투여’ 유형은 시장에서 선두를 달리는 듀피젠트를 견제하기 위해 두 JAK 억제제 (린버크, 시빈코)에서 실시한 임상시험이다. 듀피젠트보다 임상적 유효성이 뛰어남을 입증하기 위해 직접비교(head-to-head) 임상시험을 하고, 듀피젠트에 반응이 없는 환자군이 JAK 억제제로 교체 투여를 했을 때 증상의 개선 여부를 알아보았다. ‘장기안전성’ 유형은 기존 임상시험 참가자들을 수년간 추적하여 안전성 및 유효성을 분석하는 현 재진행형의 임상으로, 만성질환인 아토피피부염의 특성상 치료제를 장기간, 큰 부작용 없이 복용할 수 있음을 입증하는 것이 목표이다.

아토피피부염 치료제 임상시험 주요 임상지표

[표14] 아토피피부염 치료제 임상시험 주요 평가지표 종류

공통 주요 평가지표

직접비교/교체투여 주요 평가지표

평가 내용

IGA 0/1

IGA 0점 또는1점 도달 및 baseline 대비 2점이상 감소 환자비율(%)

EASI-75

EASI 점수 baseline 대비 75% 감소 환자비율(%)

EASI-90

EASI 점수 baseline 대비 90% 감소 환자비율(%)

PP-NRS4

PP-NRS 점수 baseline 대비 4점 이상 감소 환자비율(%)

아토피피부염

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네 치료제의 임상시험에서 공통으로 다뤄지는 주요 평가변수는 IGA(Investigator’s Global Assessment) 점수가 2점 이상 감소하여 0점 또는 1점에 도달했는지와 EASI(Eczema Area and Severity Index) 점수가 Baseline 대비 75% 감소했는지이다. IGA 점수가 0점 또는 1점일 때 피부 병 변이 거의 없거나 깨끗한 상태이며, 연구자가 직관적으로 중증도를 판단할 수 있어 간편한 측정 지표 로 사용된다. 반면에 EASI는 객관적인 기준에 따라 피부 병변의 양상과 침범 면적을 평가할 수 있는 지표이기 때문에 관용적으로 EASI-75가 아토피피부염의 치료제의 유효성을 평가하는 데 사용됐다. EASI-75와 다르게 EASI-90과 EASI-100은 달성률이 상대적으로 낮은 도전적인 지표로 간주된다. 하지만 후자의 경우 치료제 간의 효과를 비교하는 데에 더 유용하기 때문에 직접비교/교체투여 임 상시험의 주 평가지표로 활용된다. 더불어 PP-NRS(Peak Pruritus Numerical Rating Scale) 또 한 직접비교/교체투여 임상시험의 주 평가지표로 활용되며, 환자가 주관적으로 가려움증을 느끼는 정도를 나타낸다. 이는 앞서 보았던 지표들과 다르게 환자의 삶의 질 향상 정도를 가장 잘 보여준다.

4가지 아토피피부염 치료제의 임상시험 듀피젠트, 올루미언트, 린버크, 시빈코의 임상시험은 모두 중등증-중증 만성 아토피피부염 환자를 대상으로 이루어졌다. EASI, IGA, BSA(Body Surface Area)의 중증도 기준에 따라 중등증-중증 아 토피피부염으로 확진되었으며, 국소약물 또는 국소치료에 부적절한 반응을 보인 이력이 있는 환자 만을 선별하여 각 치료제의 유효성 및 안전성을 평가하였다. 듀피젠트, 올루미언트, 린버크, 시빈코 는 중등증-중증 아토피피부염 시장에서 허가 및 급여의 적용 순서, 대상 환자의 범위에 따라 전략적 으로 임상을 계획하였다.

1) 단독/병용

듀피젠트(Dupilumab)

듀피젠트는 연령별로 성인, 청소년, 소아 임상을 개별적으로 실시하였다. 총 6개의 임상시험을 기 반으로 중등증-중증 아토피피부염 성인, 청소년, 소아 환자에 대해 모두 허가 적응증을 획득하였다. SOLO 1(NCT02277743), SOLO 2(NCT02277769) SOLO 1과 SOLO 2는 dupilumab 단독 요법으로 진행되었으며 만 18세 이상 성인 환자를 모집해 1 2 총 3개의 그룹으로 나누어 위약, dupilumab QW , dupilumab Q2W 용법으로 16주간 투여 후 평 가하였다. SOLO 1과 SOLO 2 모두 위약 대비 dupilumab 투여군에서 주요 평가변수를 포함하여 피부 가려움증과 정신적 건강, 삶의 질(Quality of Life, QoL) 측면에서 더 긍정적인 결과를 보였고, dupilumab QW군과 dupilumab Q2W군 간에는 큰 차이를 보이지 않았다.

1. QW: 1주마다 1회 투여 (once weekly) 2. Q2W: 2주마다 1회 투여 (once every 2 weeks)

자가면역질환: 아토피피부염과 건선을 중심으로

아토피피부염

CHRONOS(NCT02260986) CHRONOS는 TCS 병용 요법 임상시험으로 TCS 치료에도 효과를 보이지 않았던 성인 환자를 대 상으로 52주간 진행되었다. SOLO 1, 2와 동일하게 세 환자군으로 나누어 진행되었으며, 16주차와 52주차에 평가변수를 측정하였다. CHRONOS 임상은 Q2W군 배정 환자 수가 QW군보다 적어 일관 적이지 않은 결과를 나타낸다는 한계점이 있지만, 그럼에도 위약 대비 dupilumab의 효과를 확인 할 수 있는 유의미한 결과가 나타났다. 그리고 Q2W군에서 EASI-75 달성률이 QW군보다 5% 높은 69%로 관찰되어, 성인 환자의 듀피젠트 투여 간격은 2주로 허가되었다. NCT03054428과 NCT03345914 듀피젠트의 적응증을 청소년 대상으로 확대하기 위하여 NCT03054428과 NCT03345914 임상시 험이 진행되었다. 각 만 12세 이상 18세 미만의 환자와 만 6세 이상 12세 미만의 환자를 모집하였 1 고, 세 환자군으로 나눠 위약, dupilumab Q2W, dupilumab Q4W 용법으로 16주간 투여하였다. 이때 Q2W군에서는 환자의 몸무게에 따라 초회용량/유지용량을 다음과 같이 정하였다. 30kg 미 만은 200mg/100mg, 30kg 이상 60kg 미만은 400mg/200mg, 60kg 이상은 600mg/300mg 으로 투여하였다. 그리고 Q4W군에서는 초회용량과 유지용량을 600mg/300mg으로 정하여 투 여하였다. 결과적으로 30kg 미만 환자군에서는 Q4W군이 Q2W군보다, 30kg 이상 환자군에서는 Q2W군이 Q4W군보다 더 높은 EASI-75 달성률을 보임에 따라 청소년의 듀피젠트 초회용량과 유 지용량은 15kg 이상 30kg 미만인 경우 600mg/300mg Q4W로, 30kg 이상 60kg 미만인 경우 400mg/200mg Q2W로 허가되었다. NCT03346434 듀피젠트는 성인과 청소년뿐 아니라 생후 6개월~6세의 아토피피부염 소아 환자를 대상으로 임상 2/3상을 진행하였다. Part A(2상)는 소아 환자에게서의 PK/PD 데이터를 기반으로 용량을 결정하 고, Part B(3상)에서 유효성 및 안전성을 탐색하였다. 먼저 Part A는 생후 6개월 이상 2살 미만의 환아와 만 2세 이상 6세 미만의 환아로 구분하여 연령 별로 단일 용량 상승 코호트 연구를 진행하였다. 총 40명의 환아를 dupilumab 3mg/kg 투여군과 dupilumab 6mg/kg 투여군으로 나누어 투약한 결과, 두 연령군 모두 아토피피부염의 징후와 증 상이 3주차에 개선되었지만, 용량에 따른 효과 차이가 확연하게 나타났다. 그리고 4주차에서는 두 연령군 모두 효능이 지속되지 않은 것을 통해 소아에서 4주마다 반복 투여가 필요함을 확인하였다. Part B는 Part A 결과를 기반으로 163명의 환아로 확대하여 TCS 병용 임상시험을 실시하였다. 소 아에서도 몸무게에 따라 투여 용량을 달리하였는데, 5~15kg 미만의 환아는 200mg, 15~30kg 미만 인 환아는 300mg을 4주마다 16주간 투여했다. 해당 임상시험 결과에서 치료효과를 입증한 듀피젠 트는 소아 환자를 대상으로 아토피피부염 적응증을 확대하였다. 48

1. Q4W: 4주마다 1회 투여 (once every 4 weeks)

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아토피피부염

디자인

3상, 무작위배정, 위약대조, 병용

3상, 무작위배정, 위약대조, 단독

[표15] 듀피젠트 단독/병용 임상시험 시험명

SOLO1&2 (NCT02277743/ NCT02277769)

CHRONOS (NCT02260986)

3상, 무작위배정, 위약대조, 병용

3상, 무작위배정, 위약대조, 단독

NCT03345914

3상, 위약대조, 병용

NCT03054428

LiberttyAD PRESCHOOL Part B (NCT03346434)

IGA 0/1(%)

EASI-75(%)

투여용량 및 기간

[SOLO 2] 위약 12% QW 44% Q2W 48%

대상환자

[SOLO 2] 위약 8% QW 36% Q2W 36%

[Week 52] 위약 23% Q2W 69% QW 64%

Week 16

[Week 16] 위약 12% Q2W 39% QW 39%

위약 8.2% Q4W 38.1% Q2W 41.5%

중등증-중증 만 18세 이상 성인 환자 740명

[SOLO 2] 위약 236명 600mg/300mg QW 239명 600mg/300mg Q2W 233명 Week 52

위약 315명 600mg/300mg Q2W 106명 600mg/300mg QW 319명 Week 16

Week 16

[SOLO 1] 위약 15% QW 51% Q2W 52%

위약 2.4% Q4W 17.9% Q2W 24.4%

위약 26.8% Q4W 69.7% Q2W 67.2% Week 16

[SOLO 1] 위약 10% QW 38% Q2W 37%

위약 85명 600mg/300mg Q4W 84명 400mg/200mg Q2W (60kg 미만) 43명 600mg/300mg Q2W (60kg 이상) 39명

위약 11.4% Q4W 32.8% Q2W 29.5%

위약 10.7% Q4W 53.0%

[SOLO 1] 위약 224명 600mg/300mg QW 223명 600mg300mg Q2W 224명

중등증-중증 만 12세 이상 18세 미만 환자 251명

위약 123명 600/300mg Q4W 122명 400mg/200mg Q2W (30kg 이상) 200mg/100mg Q2W (30kg 미만) 122명

위약 3.9% Q4W 27.7%

중등증-중증 만 18세 이상 성인 환자 1379명

중등증-중증 만 6세 이상 12세 미만 환자 367명

위약 79명 200 mg Q4W 300 mg Q4W 84명

중등증-중증 생후 6개월 이상 6세 미만 환자 163명

자가면역질환: 아토피피부염과 건선을 중심으로

아토피피부염

올루미언트(Baricitinib)

올루미언트는 BREEZE‑AD1&2, BREEZE‑AD7, BREEZE‑AD4 네 가지 3상 임상시험을 기반으로 중등증-중증 성인 아토피피부염에 대해 허가받았다. BREEZE‑AD1&2(NCT03334396,NCT03334422) BREEZE‑AD1&2는 Baricitinib 단독 요법 임상시험으로 만 18세 이상 성인 환자를 모집하였다. 위 약 대조군, 1mg Baricitinib, 2mg Baricitinib, 4mg Baricitinib의 총 네 환자군으로 나누어 16 주간 1일 1회(QD) 투여하였다. 그 결과, 16주차에서 위약 대비 세 투여군에서 모두 유의미한 개선 을 보였으며, 1mg Baricitinib 투여군에서 IGA, EASI-75 달성률은 2mg, 4mg Baricitinib 투여군 보다 다소 낮았다. BREEZE‑AD4, BREEZE‑AD7(NCT03428100, NCT03733301) BREEZE‑AD4, BREEZE‑AD7은 만 18세 이상 성인 환자 대상 TCS 병용 요법 임상시험으로 16주간 1일 1회 투여하였다. BREEZE-AD4는 단독 요법 임상시험(BREEZE-AD 1&2)과 동일하게 네 환자 군으로 나누었지만, BREEZE‑AD7의 경우 1mg Baricitinib을 제외한 총 세 환자군으로 나누어 진 행되었다. 평가 결과, 병용 요법의 투여 용량별 효과 차이 양상은 단독요법 임상시험과 같았으며, 개 별 평가 지표는 수치상 약간의 상승을 보였다. 따라서 1mg 용량에서의 유효성 부족을 반영하여 올 루미언트는 성인 아토피피부염 환자를 대상으로 2mg, 4mg 용량만 허가받았다.

린버크(Upadacitinib)

린버크는 MEASURE UP1&2, AD UP 세 가지 3상 임상시험을 기반으로 중등증-중증 아토피피부 염 만 12세 이상 청소년 및 성인에 대해 허가받았다. MEASURE UP 1&2(NCT03569293, NCT03607422) MEASURE UP 1&2는 Upadacitinib 단독 요법 임상시험으로, 만 12세 이상의 중등증-중증 아토 피피부염 환자를 모집해 위약 대조군, 15mg Upadacitinib, 30mg Upadacitinib의 세 환자군으 로 나누어 1일 1회 용량으로 260주간 투여하였다. 투여 16주차에서 위약 대비 15mg, 30mg Upadacitinib 모두 주요 임상 지표인 IGA 0/1, EASI-75 달성률에서 유의미한 개선을 보였다. dacitinib 모두 주요 임상 지표인 IGA 0/1, EASI-75 달성률에서 유의미한 개선을 보였다. AD UP(NCT003568318) AD UP은 TCS 병용 요법 임상시험으로, TCS 병용 여부를 제외하고 MEASURE UP 1&2와 동일한 임상 설계를 따라 진행되었다. 투여 16주차에서 위약 대비 두 Upadacitinib 투여군에서 모두 유 의미한 개선을 보였다. 해당 결과를 단독 요법 임상시험 결과와 비교하였을 때, 위약 대조군은 TCS 와 병용한 AD UP에서 더 긍정적인 결과를 보여주었지만 Upadacitinib 투여군은 유사하였다. 이는 Dupilumab의 병용 요법이 단독 요법에 비해 EASI-75 달성률(%)이 20%가량 높았던 것과는 대비 되는 결과이다. 50

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아토피피부염

디자인

대상환자

[표16] 올루미언트, 린버크 단독/병용 임상시험 시험명

중등증-중증 만 18세 이상 성인 환자 660명/ 615명

중등증-중증 만 18세 이상 성인환자 329명

3상, 무작위배정, 위약대조, 단독

3상, 무작위배정, 위약대조, 병용

BREEZE‑AD1&2 (NCT03334396/ NCT03334422)

BREEZE‑AD7 (NCT03733301) 3상, 무작위배정, 위약대조, 병용

중등증-중증 만 12세 이상 성인·청소년 환자 847명/ 836명

BREEZE‑AD4 (NCT03428100)

3상, 무작위배정, 위약대조, 병용

3상, 무작위배정, 위약대조, 단독

중등증-중증 만 18세 이상 성인 환자 463명

MEASURE UP1&2 (NCT03569293/ NCT03607422)

AD UP (NCT03568318)

중등증-중증 만 12세 이상 성인·청소년 환자 901명

투여용량 및 기간 Week 16 [BREEZE‑AD1] 위약 249명 1mg QD 127명 2mg QD 123명 4mg QD 125명 [BREEZE‑AD2] 위약 244명 1mg QD 125명 2mg QD 123명 4mg QD 123명

Week16 위약 109명 2mg QD 109명 4mg QD 111명

IGA 0/1(%)

EASI-75(%)

[BREEZE‑AD2] 위약 6.1% 1mg 12.8% 2mg 17.9% 4mg 21.1%

[BREEZE‑AD1] 위약 8.8% 1mg 17.3% 2mg 18.7% 4mg 24.8%

[BREEZE‑AD2] 위약 4.5% 1mg 8.8% 2mg 10.6% 4mg 13.6%

위약 22.9% 2mg 43.1% 4mg 47.7%

[BREEZE‑AD1] 위약 4.8% 1mg 11.8% 2mg 11.4% 4mg 16.8%

위약 14.7% 2mg 23.9% 4mg 30.6%

위약 17.2% 1mg 22.6% 2mg 27.6% 4mg 31.5%

Week 16

위약 9.7% 1mg 12.9% 2mg 15.1% 4mg 21.7%

Week 16

Week 16 위약 93명 1mg QD 93명 2mg QD 185명 4mg QD 92명 Week 260

[MEASURE UP 2] 위약 13.3% 15mg 60.1% 30mg 72.9% Week 260

[Week 16]

[MEASURE UP 1] 위약 4.7% 15mg 38.8% 30mg 52.0%

[MEASURE UP 2] 위약 16.3% 15mg 69.9% 30mg 79.7%

위약 13.2% 15mg 42.8% 30mg 63.1%

[MEASURE UP 1] 위약 8.4% 15mg 48.1% 30mg 62.0% [MEASURE UP2] 위약 278명 15mg QD 276명 30mg QD 282명

위약 10.9% 15mg 39.6% 30mg 58.6%

[MEASURE UP1] 위약 281명 15mg QD 281명 30mg QD 285명

위약 304명 15mg QD 300명 30mg QD 297명

자가면역질환: 아토피피부염과 건선을 중심으로

아토피피부염

시빈코(Abrocitinib)

시빈코는 MONO-1&2, JADE TEEN의 세 가지 임상시험을 토대로 중등증-중증 아토피피부염 만 12세 이상 청소년 및 성인에 대해 허가받았다. MONO-1&2(NCT03349060, NCT03575871) Abrocitinib는 Updacitinib과 마찬가지로 MONO-1&2에서 만 12세 이상의 성인 및 청소년을 모 집해 단독 요법 임상시험을 실시했다. 위약 대조군, 100mg Abrocitinib, 200mg Abrocitinib의 세 환자군으로 나누어 12주간 투여하였다. 위약 대비 200mg와 100mg 투여군 모두에서 주요 평가변 수에서 유의미한 성과를 보였으며, 두 용량 간을 비교했을 때는 200mg 투여군에서 증상 개선 비율 이 높았다. 또한 2차 평가지표인 PP-NRS4 달성률 또한 12주간 모든 시점에서 두 투여군이 위약군 에 비해 유의미하게 높아 Abrocitinib이 지속해서 가려움증을 완화하는 데 효과적임을 입증하였다. JADE COMPARE(NCT03720470) JADE COMPARE는 만 12세 이상의 성인 및 청소년을 모집한 TCS 병용요법 임상시험이다. 해당 임상시험에서는 활성대조군으로 Dupilumab 300mg을 택해 Abrocitinib과의 유효성 및 안전성 을 최초로 비교하였다. 즉, 위약 대조군, Abrocitinib 100mg, Abrocitinib 200mg, Dupilumab 300mg Q2W의 네 환자군으로 나누어 12주간 투여해 EASI-75 달성률과 IGA 0/1 달성률의 차이 를 살펴보았다. 그 결과, Abrocitinib의 두 투여군은 위약 대조군 대비 유의미한 개선을 보였으며, Dupilumab 300mg 투여군과 비교했을 때 Abrocitinib 100mg 투여군은 비슷했으나 200mg 투 여군은 월등했다. 따라서 MONO 1&2와 JADE COMPARE 결과를 근거로 시빈코는 성인 환자에 대 해 중증도에 따라 용량을 선택할 수 있도록 200mg과 100mg 용량을 모두 허가받았다. JADE TEEN(NCT03796676) MONO1&2에서 성인과 함께 만 12세 이상 청소년도 대상자로 모집하였으나, 청소년의 비율이 각 22%, 10%에 불과했기 때문에 청소년 단독 임상 시험인 JADE TEEN을 추가로 시행하였다. 위약 대조군, Abrocitinib 100mg, Abrocitinib 200mg의 세 환자군으로 나누어 12주간 투여한 결과, Abrocitinib의 두 투여군은 위약 대비 유의미한 개선을 보였다. 두 투여군을 비교했을 때 주요 평가 지표 달성 비율 차이가 산술적으로 낮았던 데 비해, 안정성의 측면에서는 200mg 투여군에서 더 많 은 환자가 메스꺼움을 보고했기 때문에 청소년에게서는 100mg 용량으로 허가받았다.

아토피피부염

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디자인

3상, 무작위배정, 위약대조, 단독

3상, 무작위배정, 위약대조, 병용

3상, 무작위배정, 위약대조, 단독

[표17] 시빈코 단독/병용 임상시험 시험명

MONO-1&2 (NCT03349060/ NCT03575871)

JADE COMPARE (NCT03720470)

JADE TEEN (NCT03796676)

대상환자

중등증-중증 만 12세 이상 성인·청소년 환자 548명

중등증-중증 만 18세 이상 성인 환자 838명

중등증-중증 만 12세 이상 청소년 환자 285명

투여용량 및 기간 Week 12

[MONO-1] 위약 77명 100mg QD 156명 200mg QD 154명 [MONO-2] 위약 78명 100mg QD 158명 200mg QD 155명

Week 16

위약 131명 100mg QD 238명 200mg QD 226명 Dupilumab 300mg Q2W 243명

Week 12

위약 100mg QD 200mg QD

[MONO-2] 위약 9.1% 100mg 28.4% 200mg 38.1%

IGA 0/1(%)

위약 27.1% 100mg 58.7% 200mg 70.3% Dupilumab 58.1%

[MONO-2] 위약 10.4% 100mg 44.5% 200mg 61.0%

EASI-75(%)

[MONO-1] 위약 12% 100mg 40% 200mg 63%

위약 14.0% 100mg 36.6% 200mg 48.4% Dupilumab 36.5%

위약 41.5% 100mg 68.5% 200mg 72.0%

[MONO-1] 위약 8% 100mg 24% 200mg 44%

위약 24.5% 100mg 41.5% 200mg 46.2%

자가면역질환: 아토피피부염과 건선을 중심으로

아토피피부염

2) 직접비교/교체투여

앞선 단독/병용 임상시험은 허가 적응증 획득이 그 목적이었다면, 직접비교/교체투여 임상의 목적 은 교체투여 급여 인정 및 마케팅을 통한 매출 증대에 있다. 특히 린버크와 시빈코는 시장의 선두 주 자인 듀피젠트보다 임상적 유용성이 뛰어남을 증명해서 환자와 처방의들의 선택을 유도하기 위해 직접비교 임상시험을 실시하였다. 또한 듀피젠트로 치료에 실패한 환자들의 2차 치료 옵션으로 JAK 억제제의 투여를 권고받고자 교체투여 임상시험을 실시하였다. 해당 임상시험은 듀피젠트 대비 JAK 억제제의 우월성을 밝히기 위해 단기간에서 WP-NRS 감소율 (%)또는 PP-NRS4 달성률(%)과 EASI-90 달성률(%)을 주요 평가지표로 살펴보았다.

린버크(Upadacitinib)

린버크는 중등증-중증 아토피피부염 환자에 대해 Dupilumab과의 직접비교 임상시험인 HEADS UP과 교체투여 임상시험인 LEVEL UP을 실시하였다. HEADS UP(NCT03738397) HEADS UP은 만 18세 이상의 성인 환자를 모집하여 dupilumab 300mg Q2W와 upadacitinib 30mg의 두 환자군으로 나누어 직접비교하였다. 16주간 모든 시점에서 EASI-75 뿐만 아니라 도전 적 지표인 EASI-90, EASI-100 달성률 또한 dupilumab 대비 upadacitinib 투여군에서 더 높았 다. 그리고 upadacitinib 투여군은 dupilumab과 달리 4주차에 EASI-75 달성률이 60%를 넘어 피 부 병변을 빠르게 개선할 수 있음을 보였다. 또한 PP-NRS4 지표를 비교했을 때 16주간 모든 시점 에서 더 큰 개선률을 보여, upadacitinib이 환자 고통의 주요인인 가려움증에도 더 효과적인 약제 임을 입증하였다.

[그림13] HEADS UP에서 16주간 EASI-90 달성 환자비율(%) 54

아토피피부염

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[표18] 린버크, 시빈코 직접비교/교체투여 임상시험 투여용량 및 기간

PP-NRS4(%)

대상환자

EASI-90(%)

디자인

Upadacitinib 55.3% Dupilumab 35.7%

시험명

Upadacitinib 60.6% Dupilumab 38.7%

Week 16 -> Week 16

[Week 16]

Week 26

Week 16 -> Week 12

[듀피젠트 반응군] 100mg 81.6% 200mg 89.7.%

[듀피젠트 반응군] 100mg 82.8% 200mg 78.2.% Dupilumab 300mg Q2W -> Abrocitinib 100mg QD 130명

[듀피젠트 미반응군] 100mg 37.8% 200mg 77.3%

[Week 16]

[Week 4]

[Week 2] Abrocitinib 4 8% Dupilumab 26%

Week 24

Upadacitinib - Upadacitinib Dupilumab - Upadacitinib

Abrocitinib 29% Dupilumab 15%

중등증-중증 만 18세 이상 성인 환자 692명

중등증-중증 만 12세 이상 성인·청소년 환자 880명

Abrocitinib 200mg QD 362명 Dupilumab 300mg Q2W 365명

3b상, 무작위배정, 단독, 직접비교

3b/4상, 무작위배정, 단독, 교체투여

중등증-중증 만 18세 이상 성인 환자 727명

HEADS UP (NCT03738397)

LEVEL UP (NCT05601882)

3상, 무작위배정, 병용, 직접비교

Upadacitinib 30 mg QD 348명 Dupilumab 300 mg Q2W 344명

JADE DARE (NCT04345367)

3상 무작위배정, 병용,교체투여

중등증-중증 만 12세 이상 성인·청소년 환자 203명

JADE COMPAREEXTEND (NCT03422822)

[듀피젠트 미반응군] 100mg 59.5% 200mg 39.7% Dupilumab 300mg Q2W -> Abrocitinib 200mg QD 73명

자가면역질환: 아토피피부염과 건선을 중심으로

아토피피부염

[그림14] HEADS UP에서 16주간 기저치 대비 WP-NRS 변화율(%) LEVEL UP(NCT005601882) Upadacitinib의 교차 투여 임상시험인 LEVEL UP은 만 12세 이상 성인 및 청소년 환자를 대상으 로 진행했으며, 이는 ‘아토피피부염과 건선의 교체투여’(197p)에서 자세히 살펴보도록 하자.

시빈코(Abrocitinib)

시빈코는 중등증-중증 아토피피부염 성인 환자에 대해 Dupilumab과의 직접비교 임상시험인 JADE DARE와 교체투여 임상시험인 JADE COMPARE/EXTEND를 실시하였다. JADE DARE(NCT04345367) JADE DARE는 만 18세 이상의 성인 환자를 모집하여 dupilumab 300mg Q2W와 abrocitinib 20mg의 두 환자군으로 나누어 직접비교하(였다. TCS 병용 임상시험인 JADE COMPARE에서 이 미 abrocitinib이 dupilumab보다 EASI-75, IGA 0/1, PP-NRS4 달성률이 높았던 결과를 바탕으 로 해당 임상시험을 설계하였다. 1차 평가지표로는 2주차에서의 PP-NRS4 달성률, 2차 지표로는 4 주차에서의 EASI-90 달성률을 측정해 단기간에서의 유효성을 평가하였다. 그 결과, 두 지표 모두 dupilumab 대비 abrocitinib에서 유의미하게 높았으므로, 이를 통해 시빈코가 듀피젠트보다 빠 르고 효과적으로 피부 병변과 가려움증을 모두 개선함을 다시 확인하였다.

아토피피부염

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[그림15] JADE DARE에서 26주간 EASI-90 달성 환자비율(%)

[그림16] JADE DARE에서 26주간 PP-NRS4 달성 환자비율(%) JADE COMPARE/EXTEND(NCT03720470, NCT03422822) Cibinqo의 교차 투여 임상시험인 JADE COMPARE/EXTEND는 만 12세 이상 성인 및 청소년 환 자를 대상으로 진행했으며, 이는 ‘아토피피부염과 건선의 교체투여’(197p)에서 자세히 살펴보도록 하자. 57

자가면역질환: 아토피피부염과 건선을 중심으로

아토피피부염

3) 장기안전성

네 아토피피부염 치료제는 모두 단기간의 임상시험을 마친 환자들을 수년간 추적 관찰하여 장기간 사용 시의 안전성을 관찰하였다. 최근 JAK 억제제인 젤잔즈를 복용한 류마티스 관절염 환자 중 고 위험군에서 심혈관계 질환(Major Cardiovascular Event, MACE) 및 악성종양 발생률이 높아진다 는 연구 결과가 보고되면서, 자연스럽게 타 JAK 억제제의 장기안전성 데이터에 이목이 쏠렸다. 과 연 아토피피부염 치료제는 장기간 투여해도 안전한 것일지, 각 제약회사에서 논문으로 출간한 최신 open-label extension study 결과를 검토해보았다.

듀피젠트(Dupilumab)

듀피젠트 장기안전성 연구는 open-label extension study로 최대 4년 동안 듀피젠트를 투여받 은 2,677명의 환자의 임상 데이터를 분석한 것이다. 4년간 치료를 받은 환자들에서 발생한 이상사 례는 대부분 경증이었으며, 이미 허가보고서에 제시된 것과 유사하였다. 주로 보고된 이상사례는 비 인두염, 아토피 피부염, 상기도 감염, 구강 헤르페스, 결막염, 주사 부위 반응, 두통이 있었으며 JAK 억제제에서 관찰된 심혈관계 질환 및 악성종양은 전혀 관찰되지 않았다.

올루미언트(Baricitinib)

올루미언트의 장기안전성 연구는 8개의 임상시험 결과를 통합 분석한 것으로, 최대 3.9년 동안 노 출된 환자 총 2,636명의 안정성 데이터를 분석하였다. 그 결과, 올루미언트를 복용한 환자의 MACE 발병률은 0.15, 악성종양은 0.3으로 매우 작았으며, 부작용(MACE, 심부정맥 혈전증 및 폐색전증, 악 성종양, 감염) 발생률은 치료받지 않은 아토피 환자에서 일어나는 발병률과 유사하였다.

린버크(Upadacitinib)

린버크의 장기안전성 연구는 총 2,500명 이상의 아토피 환자를 대상으로 진행한 4개의 임상시 험 결과를 통합 분석한 것이다. 글로벌 3상 임상인 MEASURE UP 1, MEASURE UP 2, AD UP 을 완료한 환자들이 대부분 포함되었다. 260주간의 안전성 결과는 허가보고서에 기재된 16주간 의 결과와 유사했으며, MACE와 정맥 혈전 색전증(Venous thromboembolism, VTE) 발생률은 1 0.1E/100PY 보다 낮은 수준으로 관찰되었다. 이는 류마티스 관절염 환자에서 보고된 발생률인 0.6-1.0E/100PY(MACE), 0.4-0.5/100PY(VTE)보다 낮은 수준이다. 따라서 린버크를 복용한 아토 피피부염 환자는 류마티스 관절염 환자보다 더 안전하다는 것을 확인할 수 있다. 또한 린버크의 모 든 적응증(류마티스 관절염, 건선성 관절염, 강직성 척추염, 아토피 피부염)의 장기안전성 데이터를 통합 분석한 ‘Cross-Indication Safety’ 결과에서도 아토피피부염의 부작용 발생률이 타 질환에 비 해 낮은 것을 확인할 수 있었다.

1. Events/ Patient-Years(E/PY) 연구기간 내 측정한 사건 발생률을 통계학적으로 위험에 노출된 시간 (환자수*노출시간)당 사건 발생 건수로 환산한 값이다. 위 논문에서는 100 patient -years로 나누었는데, 이는 연간 환자 100명당 사건 발생 건수를 측정하는 것이다.

아토피피부염

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시빈코(Abrocitinib)

시빈코는 phase 2b, MONO-1, MONO-2, JADE COMPARE, JADE REGIMEN(open-label period)과 장기 안전성 시험인 JADE EXTEND의 데이터를 통합 분석한 결과만이 보고되었다. 시빈코 100mg 또는 200mg을 복용한 환자들의 MACE와 NMSC(Non-Melanoma Skin Cancer)의 발생 률은 0.5E/100PY 미만이었다. 또한 2023년 Annual Revolutionizing Atopic Derematitis Conference에서는 635명의 청소년 환자의 안전성 데이터를 공개했는데, 심각한 이상사례는 보고되지 않았으며 위약 대조군과 비교했을 때 적합한 장기 안전 프로파일을 가지고 있는 것으로 분석되었다.

자가면역질환: 아토피피부염과 건선을 중심으로

아토피피부염

급여

타임라인

국내에서 네 약제의 아토피피부염에 대한 급여 사항 변화는 다음과 같다. 가장 처음으로 듀피젠트 (Dupixent, Dupilumab)가 2020년 1월에 성인 아토피피부염에 대해 급여가 인정됐으며, 뒤이어 올루미언트(Olumiant, Baricitinib)와 린버크(Rinvoq, Upadacitinib)가 2022년 5월에 성인 아 토피피부염에 대한 급여를 받았다. 2023년 4월 듀피젠트와 린버크의 급여 연령 확대가 이루어짐에 따라, 듀피젠트는 청소년 및 만 6세 이상의 소아 아토피피부염에 대해, 린버크는 청소년 아토피피부 염에 대해 추가로 급여 인정되었다. 마지막으로 2023년 7월, 시빈코(Cibinqo, Abrocitinib)가 성 인과 청소년에 모두 급여를 받았다. 아토피피부염에 대한 네 약제 중 유일하게 듀피젠트만이 소아 아 토피피부염에 대한 급여 확대에 성공한 것은 주목할 만한 사항이다.

[그림17] 국내 급여 타임라인 다음의 [표19]는 한국과 영국의 아토피피부염에 대한 네 약제의 최초 급여 일자를 비교한 자료이 다. 린버크를 제외한 나머지 세 약제는 국내 급여 승인보다 영국에서의 급여 승인이 더욱 빨랐음을 확인 할 수 있다. 60

아토피피부염

중앙대학교 약학대학 API 2023-1 Vol.3

[표19] 한국과 영국의 아토피피부염에 대한 네 약제의 최초 급여 일자 비교 최초 급여 일자 (KR)

최초 급여 일자 (UK)

2022.05.01

2021.03.03

2020.01.01

듀피젠트

올루미언트

2022.05.01

린버크

2023.07.01

시빈코

2018.08.01

2022.08.03 2022.08.03

급여 기준

듀피젠트와 세 개의 JAK 억제제 모두 중등증-중증 아토피피부염에 대해 허가되었으나, 급여에서는 오직 만성 중증 아토피피부염에 대해서만 인정되었다. 더불어 듀피젠트의 경우 소아 환자의 연령 하 한에 대하여 허가와 급여 기준 사이에 차이가 있다. 허가는 만 6개월 이상의 소아 환자에 대해서 승 인되었으나, 급여는 만 6세 이상의 소아 환자로 더욱 좁혀졌다. 이에 따라 네 약제에 공통으로 적용되는 연령별 아토피피부염 급여 기준은 아래 [표20]와 같다. 중 등증-중증 아토피피부염 환자 중 특정한 치료 이력 조건을 만족하는 환자만이 16주간 투여받을 수 있다. 투여 16주 차에는 환자들의 피부 병변이 개선되었는지 평가하여, EASI-75를 달성한 환자만이 지속 투여가 인정된다. 특히 듀피젠트와 JAK 억제제 사이의 교체 투여와 JAK 억제제 간 교체 투여 모두 급여가 인정되지 않음을 주의하여야 한다. [표20] 한국 연령별 급여 기준 및 평가 방법 (네 약제 공통적으로 적용되는 사항) 성인 및 청소년

3년 이상 증상이 지속되는 만성 중증 아토피피부염 환자

급여 기준

가) 1차 치료제로 국소치료제(중등도 이상의 코르티코스테로이드 또는 칼시뉴린 저해제) 4 주 이상 투여, 전신 면역억제제(cyclosporine, methotrexate) 3개월 이상 투여했음에도 반응 (EASI 50% 이상 감소)이 없거나 부작용 등으로 사용할 수 없는 경우 * 동 약제 투약개시일 6개월 이내에 투여이력이 확인되어야 함. 나) 동 약제 투여시작 전 EASI 23 이상

소아(만 6세-만 11세)

1년 이상 증상이 지속되는 만성 중증 아토피피부염 환자

가) 1차 치료제로 국소치료제(중등도 이상의 코 르티코스테로이드 또는 칼시뉴린 저해제)를 4주 이상 투여했음에도 적절히 조절되지 않거나, 부 작용 등으로 사용할 수 없는 경우 *동 약제 투약개시일 4개월 이내에 국소치료제 투여이력이 확인되어야 하며, 국소치료제 투여 시점에 EASI 21 이상 나) 동 약제 투여시작 전 EASI 21 이상

* 임상사진 제출 필수: EASI 점수 측정 시 중증도 판단을 위한 환부사진이 확인되어야 함

자가면역질환: 아토피피부염과 건선을 중심으로

아토피피부염

유일하게 소아에서도 급여를 인정받은 듀피젠트의 급여기준을 보면 성인과 청소년, 그리고 소아 환 자 사이에 약간의 차이를 발견할 수 있다. 이는 아토피피부염 환자의 연령에 따른 임상적 차이를 반 영한 결과이다. 성인과 청소년에게는 3년 이상의 아토피피부염 증상 지속이 조건이지만, 소아에서는 증상 지속 기간이 1년으로 하향 조정되었다. 또한 성인 및 청소년의 경우, 국소 치료제 이후에 전신 면역 억제제까지 투여했음에도 증상이 적절히 조절되지 않으면 급여 대상이 된다. 하지만 소아 환자 의 경우 전신 면역 억제제의 부작용 발생 확률이 높음을 고려하여 1차 치료로 국소 치료제를 투여했 음에도 조절되지 않았다면 급여 대상이 될 수 있다. 마지막으로 중등도 평가에 사용되는 EASI 점수 역시 소아에서는 기준 수치가 21점으로, 성인과 청소년의 기준인 23점과 구분된다. [표21] 네 약제의 한국 및 영국의 급여 기준 적응증 (KR)

듀피젠트

올루미언트 린버크 시빈코

중등증-중증 성인, 청소 년, 소아(만 6세 이상) *프리필드펜은 성인, 청소년, 소아(만 2세 이 상) 에서만 허가 중등증-중증 성인 중등증-중증 성인, 청소년

중등증-중증 성인, 청소년

적응증 (UK)

급여 기준 (KR)

급여 기준 (UK)

만성 중증 성인, 청소 년, 소아(만 6세 이상)

중등증-중증 성인

만성 중증 성인

중등증-중증 성인

중등증-중증 성인, 청소년

만성 중증 성인, 청소년

중등증-중증 성인, 청소년

중등증-중증 성인, 청소년 중증 소아(만 6세 이상) *프리필드펜은 청소년 이상에서만 허가 중등증-중증 성인, 청소년

만성 중증 성인, 청소년

중등증-중증 성인, 청소년

허가 적응증은 한국과 영국이 거의 유사하나, 급여 기준에서는 한국보다 영국이 더 광범위하게 인 정하고 있음을 확인할 수 있다. 위의 표에 정리된 내용과 같이 영국에서는 중등증 아토피피부염 환 자에 대해서도 급여를 인정하고 있어 JAK 억제제의 경우 적응증과 급여기준이 일치한다. 다만 듀피 젠트의 경우 영국에서 청소년과 만 6세 이상 소아에서도 허가를 받았지만, 급여는 성인 환자에게서 만 인정되었다.

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아토피피부염

약가

아토피피부염 환자에게 사용되는 네 약제의 국내 약가 변화 및 약가 변동 사유는 아래와 같다. 대체 로 적응증 확대 혹은 사용량 증가에 의해 약가가 인하된 것으로 파악되었다. 구체적인 약가 인하 이 유 및 각 약제의 신규 등재 급여 전략은 다음 단락에서 자세히 살펴보도록 한다. [표22] 국내 약가 변화 제형

용량

듀피젠트 프리필드주

300mg/2ml

듀피젠트 프리필드펜

200mg/1.14ml 300mg/2ml

200mg/1.14ml 30.7mg/1정

린버크서방정

15.4mg/1정

상한가

2023.04.01

사용범위 확대 약가 인하 (청소년 및 소아 아토피)

710,000

2020.01.01

신규등재

2023.05.01

신규등재

2023.08.01

신규등재

707,464 607,976

696,852 607,976

2022.01.01 2023.04.01

신규등재

31,628

2023.02.01

20,010

2023.04.01

21,085

2022.05.01

사용범위 확대 약가 인하 (성인 아토피)

2022.06.01

사용량-약가 연동

19,831

20,636

21,941

2023.06.01

2020.11.01

사용량-약가 연동

사용범위 확대 약가 인하 (청소년 아토피) 신규등재

2022.05.01

사용범위 확대 약가 인하 (성인 아토피)

2018.11.01

신규등재

21,941

2022.01.01

13,758

2022.06.01

14,624

2022.01.01

200mg/1정

25,942

2023.07.01

신규등재

50mg/1정

11,087

2023.07.01

신규등재

21,942

올루미언트정 2mg/1정

시빈코정

적용 사유

696,852

21,085

4mg/1정

급여 일자

100mg/1정

14,624

14,628

17,739

사용량-약가 연동

2022.05.01

사용범위 확대 약가 인하 (성인 아토피)

2018.11.01

신규등재

2023.07.01

신규등재

자가면역질환: 아토피피부염과 건선을 중심으로

아토피피부염

급여 전략 - 급여 신규등재 듀피젠트

1) 위험분담제(RSA)

위험분담제란 보험자와 제약회사 간에 이루어지는 계약으로 신약의 효능효과나 보험재정 영향 등 에 대한 불확실성을 제약회사가 일부 부담하는 제도이다. 선별등재제도가 도입된 후 비용효과성 입 증이 어려운 항암제나 희귀난치질환치료제의 급여가 어렵게 되자 2013년에 도입되었다. 위험분담 제의 대상 의약품은 경제성 평가를 면제받고 급여 의약품으로 등재될 수 있으며, 기존에는 대체 치 료법이 없거나 치료적 위치가 동등한 의약품이 없는 고가 항암제와 희귀 질환 치료제에 한해서만 네 가지 유형으로 나누어 적용되었다. 국내 위험분담제의 유형은 아래 표와 같다. [표23] 위험분담제의 유형

조건부지속치료와 환급 혼합형 (conditional treatment continuation + money back guarantee)

일정기간 약제 투여 후 환자별로 치료효과를 평가하여 미리 정하여 놓은 기준 이 상 치료효과가 있는 환자에게는 계속 급여하고, 그렇지 않은 환자의 사용분에 해 당하는 금액은 업체가 공단에 환급하는 방법

환급형 (refund)

약제의 전체 청구금액 중 일정 비율에 해당되는 금액을 업체가 공단에 환급하 는 방법

총액 제한형 (expenditure cap)

환자단위 사용량 제한형 (utilization cap/ fixed cost per patient)

약제의 연간 청구 금액이 공단과 업체가 협상을 통해 미리 정하여 놓은 연간 지 출상한액인 Cap을 초과할 경우, 초과분의 일정비율을 업체가 공단에 환급하는 방법 환자 1인당 사용 한도를 미리 정하여 놓고 이를 초과하여 사용할 경우 초과분의 일정 비율에 해당하는 금액을 업체가 공단에 환급하는 방법

2) 듀피젠트와 위험분담제

2020년 1월 국내 아토피피부염에 대한 약제 중 최초로 급여 인정된 듀피젠트는 위험분담제 적용 대상 확대가 없었다면 급여 등재가 어려웠을 약제로 평가된다. 기존 위험분담제 적용 대상이 되는 약제의 기준은 다음과 같다. 1. 대체 가능하거나 치료적 위치가 동등한 제품 또는 치료법이 없는 항암제, 희귀질환치료제로, 생존을 위협할 정도의 심각한 질환에 사용되는 경우 2. 기타 위원회가 질환의 중증도, 사회적 영향, 기타 보건의료에 미치는 영향 등을 고려하여 부가조건에 대한 합의가 필요하다고 평가하는 경우

(*단 총액 제한형의 경우 제약사와 건보공단 양자 합의에 의해 항암제, 희귀질환치료제를 대상 으로 적용할 수 있도록 운영)

아토피피부염

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이러한 기준은 2019년 8월 기준 개정을 통해 기타 부분이 세분화 되었다. 1호의 조건을 만족하지는 않으나 대체 가능하거나 치료적 위치가 동등한 제품 또는 치료법이 없는 약제로서 아래 조건을 모두 만족하는 경우 위험분담제 위원회에서 개별 심의를 한다. 1) 암질환 혹은 본인일부부담금 산정특례에 관한 기준의 희귀질환 및 중증난치질환자 산정특례 대상 및 이에 준하는 질환에 사용하는 약제로 위원회가 인정한 경우 2) 임상적으로 의미 있는 삶의 질 개선을 입증하거나 위원회에서 인정하는 경우

3) 미국 FDA의 획기적의약품지정 또는 유럽 EMA의 신속심사로 허가되었거나 이에 준하는 약 제로 약평위가 인정하는 경우 위와 같이 기준이 개정됨에 따라 듀피젠트는 위험분담제의 적용 대상이 되어 급여 승인을 받게 되 었다. 듀피젠트가 국내 위험분담제 대상 확대의 첫 수혜 약제가 되어 항암제와 희귀질환 치료제를 제외한 위험분담제 적용의 첫 사례가 된 것이다. 기존 기준에서 2호 조건은 사실상 효력이 없는 조항 으로 적용될 수 없었고, 아토피피부염은 생존을 위협할 정도의 심각한 질환이 아니기 때문에 1호 조 건에도 부합하지 않아 듀피젠트는 위험분담제의 대상이 될 수 없었다. 그러나 개정된 기준에 따르면 듀피젠트는 세분화된 세 가지 조건을 모두 충족하는 약제로서, 2014년 미국 식품의약국(U.S. Food & Drug Administration, FDA)이 피부암을 제외한 피부 질환에서 ‘획기적 치료제(breakthrough therapy)’로 지정한 첫 번째 의약품이다. 이에 따라 듀피젠트는 건강보험심사평가원(이하 심평원) 의 약제급여평가위원회(이하 약평위)를 통과한 후, 건강보험공단(이하 공단)과의 협상을 통해 초기 치료 환급형, 환급형, 총액 제한형으로 총 3가지의 위험분담제 유형을 중복 적용 받게 되었다.

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아토피피부염

JAK 억제제

1) 신약의 급여 및 가격 결정 절차

신약의 급여 및 가격 결정 절차를 살펴보면 제약사에서 약제결정신청서를 심평원에 제출하게 된다. 이후 심평원의 약평위에서 급여 적정성을 평가하는데 이때 크게 대체약제*가 있는 경우와 없는 경 우로 분류한다. 대체약제가 있는 신약은 다시 대체약제 대비 우월 약제, 대체약제 대비 비열등약제, 대체약제 대비 열등 악제로 나뉘어 비용 효과성을 평가하는 방법이 다르게 적용된다. 먼저 대체약제 대비 우월 약제는 경제성평가의 대상이 되어 ICER 값 분석을 거치게 된다. 대체약제 대비 비열등 약제는 대체약제와 비교를 통해 급여 여부가 결정된다. 이때 대체약제가 오직 한 개라면 해당 약제의 약가가 비교 기준이 되지만, 대체 약제가 복수일 경우 대체약제의 가중 평균가**(WAP, weighted average price)를 산정해야 한다. 제약사가 대체약제의 가격 이하를 수용하면 급여 적 정성 평가를 통과하게 되는 것이며, 더 나아가 제약사가 심평원에서 제시한 일정 조건을 승인할 경 우 바로 다음 단계인 공단과의 약가 협상 단계 면제 대상이 될 수 있다. 비열등약제의 약가 협상 생 략에 대한 자세한 기준은『약제의 결정 및 조정 기준 제 7조 7항』에 따르며 아래 [표24]와 같다. 마 지막으로 대체약제 대비 열등 약제는 급여의 대상이 될 수 없다. [표24] 비열등약제의 약가 협상 생략 기준 구분

특성별 정의

새로운 계열

기존 약제와 명백히 다른 새로운 작용기전을 보이는 경우

협상생략 기준가

생물의약품

식약처 규정 참조

대체약제 가중평균가(100%)

희귀질환에 사용되는 약제

희귀난치성질환자 산정특례 및 희귀난치성질환자 지원사업 대상 질환 여부 참조

기존 계열 약제

새로운 계열에 해당하지 않는 약제

가중평균가의 90%

소아용 약제

식약처 효능•효과 상 소아(만 18세 이하) 사용이 명시된 약제 또는 용법•용량 기준으로 소아의 연령별 용법•용량 이 세부적으로 기재되어 있는 약제

가중평균가의 95%

심평원의 급여 적정성 평가를 통과한 대체약제 대비 우월 약제, 비열등 약제는 다음 단계인 공단과 의 약가 협상을 통해 상한금액 및 예상청구액 등을 논의한다. 약가 협상이 무사히 합의되면 보건복 지부(이하 복지부)의 건강보험정책심의위원회(이하 건정심)에서 심의를 통해 상한금액을 고시하며 급여 절차가 마무리된다. 만약 협상이 결렬된다면, 환자에게 필수적이지 않은 약제의 경우 그대로 비급여 대상이 되는 것이며, 환자에게 필수적인 약제의 경우 약제급여조정위원회(이하 조정위원회) 와 가격 조정을 통해 다시 한번 급여 등재의 기회를 얻을 수 있다. 66

아토피피부염

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* 대체약제란? 해당 적응증에 현재 사용되고 있는 약제이다. 허가와 급여 기준에서 동등한 치료범위에 포함되 는 약제 중 교과서, 임상진료지침, 임상연구논문 등에 제시되고 있는 약제가 대체약제로 선정된 다. 이때 적응증이 다수라면, 실제 사용현황(청구 및 심사)을 고려하여 주요 적응증을 기준으로 선정한다. 또한 임상에서 치료약제 선택 시 약리 기전이 고려되거나 대상 환자군이 달라질 수 있 는 경우라면 기전을 함께 고려하여 선정한다. 만약 대체약제가 없는 경우라면 해당 적응증의 현 행 치료법을 선정하게 된다. ** 가중 평균가란? 약제의 사용량을 고려한 약제의 값. 단순하게 약제의 값을 평균 내는 방식인 산술평균가와 대조 적으로 약제 별로 사용량까지 고려하여 값을 산정하여 다수의 대체약제 중 많이 사용되는 약제의 가격이 평균치에 더 많이 반영되도록 계산하는 방법이다.

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아토피피부염

2) JAK 억제제의 급여 등재 절차

세 약제 모두 최초 급여 시 대체약제가 있는 상황에서 급여 등재 절차가 이루어졌기 때문에 대체제 가 있는 경우의 급여 트랙을 밟게 되었다. 뿐만 아니라 공통적으로 대체약제 대비 비열등약제로 평 가되었다. [표25] JAK 억제제 약제별 급여 시의 대체약제 올루미언트

대체약제

adalimumab, etanercept, golimumab, infliximab, abatacept, tocilizumab, tofacitinib

린버크

adalimumab, etanercept, golimumab, infliximab, abatacept, tocilizumab, tofacitinib, baricitinib

시빈코 dupilumab, baricitinib, upadacitinib

올루미언트는 류마티스 관절염 적응증에 대하여 최초 급여 등재 과정에서 2018년 제 10차 약평위 의 평가 결과 임상적 유용성은 인정받았으나, 비용 측면에서 대체약제보다 고가로 비용 효과적이지 않다고 보아 조건부 비급여로 평가되었다. 조건부 비급여로 심의된 약제는 약평위에서 제시하는 약 가를 수용하면 급여 의약품으로 등재될 수 있는데, 이때 바로 제약사가 대체약제의 가중평균가로 환 산된 금액 이하를 수용할 경우 급여의 적정성이 있다고 평가될 수 있는 것이다. 올루미언트는 릴리 (Eli Lilly)가 약평위의 제시 약가를 수용한 이후 공단과의 협상에 넘어갔으며, 약가 협상에 성공하 여 급여에 등재되었다. 올해 7월 아토피피부염으로 최초 급여 등재에 성공한 시빈코 역시 올루미언트와 유사하게 2023년 제 3차 약평위 평가 결과 조건부 비급여로 평가되었다. 즉, 약평위가 제시하는 평가 금액 이하를 제 약사 측에서 수용할 경우 급여의 적정성이 있다고 평가된 것이다. 이때 올루미언트와 차이점이 있다 면 올루미언트의 경우 대체약제의 가중평균가로 환산된 금액이 기준이 되었으나, 시빈코는 대체약 제의 산술평균가로 환산된 금액이 급여 적정성 평가의 기준이 되었다. 화이자(Pfizer)는 이러한 결 과를 수용하여 공단과 협상에 성공하여 급여에 등재될 수 있었다. 급여 평가 보고서에 따르면 대체 약제인 듀피젠트와 JAK 억제제가 청소년의 중증 아토피 피부염에 급여 확대 예정이며, 이 중 듀피 젠트 200mg는 신규 등재 예정이므로 대체약제 투약비용이 변동될 가능성이 있어 이를 고려한 협상 이 필요하다고 평가되어 약가협상생략기준금액은 제시되지 않았다. 이에 반해 린버크는 류마티스 관절염에 대한 최초 급여 등재 과정에서 2020년 제8차 약평위 평가 결과 임상적 유용성을 인정받았으며, 뿐만 아니라 소요 비용 역시 대체약제보다 저렴하여 비용 효과 적이기 때문에 급여 적정성이 있다고 평가되었다. 더불어 대체약제의 가중평균가의 90%에 해당하 는 금액인, 약가협상생략기준금액 이하를 애브비(Abbvie)가 수용하여 공단과의 상한금액 협상 절 차까지 생략할 수 있었다. 68

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급여 전략 - 약가 인하

국내 약가 사후관리제도는 실거래가 조사에 의한 약가 인하, 사용량-약가 연동제도, 급여범위 확대 시 약가인하, 제네릭의약품 등재 시 오리지널 의약품의 약가 인하의 4가지 제도로 이루어져 있다. 이 중 국내 아토피피부염의 네 약제에 대해서는 사용범위확대 약가인하제도, 사용량-약가 연동제도가 적용되어 약가 인하가 발생하였다. 사용량-약가 연동제도는 ‘아토피피부염과 건선의 급여'(229p)에 서 더욱 자세히 알아보도록 하며, 이번 단락에서는 사용범위 확대 약제 약가 사전인하제도에 대해서 살펴보도록 한다.

1) 사용범위 확대 약제 약가 사전인하제도

약제급여기준 확대의 종류는 다음과 같다. 이 중 적응증 확대, 연령 확대의 유형이 아토피피부염 환 자에 대한 네 약제의 급여기준확대에도 적용되었다. 1) 적응증 확대 - 올루미언트 : 류마티스 관절염 → 성인 아토피 - 린버크 15mg : 류마티스 관절염 → 성인 아토피 2) 상병의 중등도 또는 진단검사결과 등 기준 완화 3) 용법용량 확대 (투여 횟수 또는 투여 기간 등) 4) 연령 확대 - 듀피젠트 프리필드주 300mg : 성인 아토피 → 청소년 및 소아까지 - 린버크 15mg : 성인 아토피 → 청소년까지 5) 병용 약제 본인부담률 경감 6) 적응증 확대 (허가사항초과 전액본인부담) 7) 동일계열약제 교체투여 인정 올루미언트와 린버크 15mg이 류마티스 관절염으로 최초 급여 등재된 이후, 성인 아토피피부염에 대해서도 급여를 추가로 인정받은 경우가 적응증 확대에 해당한다. 연령 확대 유형은 듀피젠트 프리 필드주 300mg이 성인뿐만 아니라 청소년 및 소아 아토피피부염 환자까지 급여를 추가 인정받은 경 우와 린버크 15mg이 성인에서 청소년 아토피피부염 환자까지도 급여를 승인받은 경우가 있다. 이 중 린버크 15mg의 적응증 확대를 제외하고 나머지 세 경우에 대해서는 급여기준 확대와 함께 약가 인하가 동시에 이루어졌다. 이렇게 약제의 급여 기준이 확대되면 약제의 사용량이 증가하기 때문에 공단에 청구되는 청구액 자 체가 상승할 수밖에 없다. 이는 공단의 재정적인 부담이 증가되는 상황이 되어 한정된 보험 재정을 가장 효율적으로 운영하기 위한 방안이 필요하게 된다. 이러한 문제점을 해결하기 위해 약제의 상한 금액 자체를 인하하는 사용범위확대 약가사전인하 제도를 도입하였다. 69

자가면역질환: 아토피피부염과 건선을 중심으로

아토피피부염

사용범위확대 약가사전인하 제도의 과정은 다음과 같다.

[그림18] 사용범위 확대 약제 약가 사전인하제도 과정 우선 복지부, 학회, 제약사 등에서 급여기준에 대한 검토 요청 시 심평원의 약제기준부에서 이를 담 당하게 된다. 제출자료, 문헌조사, 전문가 및 학회 의견을 바탕으로 임상적 유용성, 비용 효과성 등 을 평가한 후 진료심사평가위원회에서 급여기준 변경 및 신설 여부를 심의한다. 만약 급여기준 확대 가 재정에 영향을 미치는 경우라면, 심평원의 약제기준부에서 복지부에 급여범위 확대의 필요성 등 을 보고하며, 복지부에서 심평원의 약가산정부에 재정 영향 분석을 요청한다. 심평원의 약가산정부 에서는 제약사에 추가 제출 요청한 재정분석서를 바탕으로 약가 인하율 산정을 위해 정밀한 재정 영 향에 대해 분석한다. 이후 약제급여평가위원회에서 상한금액 조정 여부 및 상한금액에 대하여 심의한 후, 복지부의 건정 심을 통과하면 급여기준과 상한금액에 대한 고시가 이루어져 과정이 마무리된다. 약평위에서 심의 할 때, 사용범위 확대 약제의 연간 예상 추가청구액과 청구액 증가율을 감안하여 1~5% 범위 내에서 약가의 인하율을 결정한다. 청구액 증가율은 전년도 청구액 대비 예상 추가 청구금액의 증가율을 의 미하며 구체적인 상한금액 조정 수치는 [표26]을 참고하도록 한다.

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아토피피부염 [표26] 사용범위 확대 약제의 약가 인하율

25% 미만

25% 이상~ 50% 미만

50% 이상~ 75% 미만

75% 이상~ 100% 미만 100% 이상

3억 원 이상~ 10억 원 미만 1.0

1.3

1.7

2.0

2.3

(가로축 : 예상 추가청구액 / 세로축 : 청구액 증가율 / 단위 : %)

10억 원 이상~ 25억 원 이상~ 50억 원 이상~ 75억 원 이상~ 100억 원 이상 25억 원 미만 50억 원 미만 75억 원 미만 100억 원 미만 1.5

2.1

2.6

3.1

3.7

2.2

2.7

3.3

3.8

4.3

1.9

2.5

2.9

2.4

3.1

3.4

2.9

3.6

3.9

3.5

4.1

4.5

4.0

4.7

5.0

아토피피부염 약제의 사용범위 확대에 따른 약가 인하의 세 경우 중, 린버크 15mg이 연령 확대로 성인뿐만 아니라 청소년 아토피피부염 환자까지 급여 승인된 경우는 조금 더 특별하다. 지난 2023 년 4월 린버크는 듀피젠트와 함께 청소년 적응증에 대한 급여를 획득하였다. 이때 애브비는 급여 상 한금액 자진 인하를 선택하여 기존 약가 2만 1085원에서 2만10원으로 5.1% 인하되었다. 위에서도 살펴본 것처럼 사용범위 확대에 따른 상한금액 조정은 5% 이내에서 이루어진다. 린버크 15mg은 5%보다도 자진하여 약가인하 폭을 넓힌 것으로, 그 결과 JAK 억제제 중에는 최초이며 경쟁 약물인 시빈코보다 먼저 청소년 적응증에 급여를 적용받을 수 있게 되었다.

자가면역질환: 아토피피부염과 건선을 중심으로

참고문헌

건강보험심사평가원. (2014. 5. 30). 사용범위 확대 약제 약가 사전인하제도. Retrieved from https://www. hira.or.kr/cms/participation/05/07/__icsFiles/afieldfile/2014/05/30/3.pdf 건강보험심사평가원. (2015. 9. 25). 약제 급여기준 관련 제도 안내. Retrieved from https://www.hira. or.kr/cms/participation/05/07/__icsFiles/afieldfile/2015/09/25/co7PiNod7yxl.pdf

건강보험심사평가원. 급여이력정보. Retrieved from https://www.hira.or.kr/ra/medi/getHistoryList. do?pgmid=HIRAA030035020000&WT.gnb=%EC%9D%98%EC%95%BD%ED%92%88%ED%86%B5 %ED%95%A9%EC%A0%95%EB%B3%B4 건강보험심사평가원. 보험인정기준. Retrieved from https://www.hira.or.kr/rc/insu/insuadtcrtr/ InsuAdtCrtrList.do?pgmid=HIRAA030069000400 건강보험심사평가원. 약제기준정보. Retrieved from https://www.hira.or.kr/bbsDummy. do?pgmid=HIRAA030014040000

국민건강보험공단. (2020.10.8). 위험분담제 약가협상 세부운영지침_개정전문_급여전략실-2020-제7 호_2020.10.8. Retrieved from https://www.nhis.or.kr/nhis/together/wbhaea02200m01.do?mode= view&articleNo=138567&article.offset=0&articleLimit=10&srSearchVal=%EC%9C%84%ED%97%9 8%EB%B6%84%EB%8B%B4%EC%A0%9C 김현정. (2022.05.20). 팜리뷰 [Trend Focus] 아토피피부염 국내·외 가이드라인 및 신규 key player 치 료제 소개 NEW. 약학정보원. Retrieved from http://www.health.kr/Menu.PharmReview/View. asp?PharmReview_IDX=8334 문윤희. (2023.05.31). 장용현 교수, “린버크, JAK억제제 중 효능에서 강점”. 뉴스더보이스헬스케어. Retrieved from http://www.newsthevoice.com/news/articleView.html?idxno=32866

백성주. (2019.11.21). 1년 약값 2600만원 중증 아토피피부염 ‘급여’ 임박. 데일리메디. Retrieved from https://www.dailymedi.com/news/news_view.php?ca_id=1101&wr_id=849826

신나영. (2022-05-06). 아토피피부염 치료의 약물요법. 약학정보원. Retrieved from http://www.health. kr/Menu.PharmReview/View.asp?PharmReview_IDX=8328 약학정보원(대한약사회 지역의약품안전센터). (2022.05.13). 두필루맙과 JAK 억제제의 안전성 정보 비교. Retrieved from http://www.health.kr/Menu.PharmReview/View.asp?PharmReview_IDX=8328

의약품 안전나라. (2020.05.06). 듀피젠트프리필드주200밀리그램(두필루맙,유전자재조합). Retrieved from https://nedrug.mfds.go.kr/pbp/CCBBB01/getItemDetailCache?cacheSeq=202003302aupdate Ts2023-09-20%2008:53:06.279377b 의약품 안전나라 (2020.06.04). 린버크서방정15밀리그램(유파다시티닙반수화물). Retrieved from https://nedrug.mfds.go.kr/pbp/CCBBB01/getItemDetailCache?cacheSeq=202004222aupdate Ts2023-07-18%2010:09:47.566245b

의약품 안전나라 (2021.11.23). 시빈코정200밀리그램(아브로시티닙). Retrieved from https://nedrug. mfds.go.kr/pbp/CCBBB01/getItemDetailCache?cacheSeq=202107594aupdateTs2023-09-08%20 16:59:09.733b 의약품 안전나라. (2017.12.11). 올루미언트정4밀리그램(바리시티닙). Retrieved from https://nedrug.mfds.go.kr/pbp/CCBBB01/getItemDetailCache?cacheSeq=201708281aupdate Ts2023-09-01%2015:21:58.308674b 이충은. (2000). JAK-STAT Pathway 를 경유하는 Cytokine 과 호르몬의 작용기전. 대한내분비학회지, 15(3), 367-387.

중앙대학교 약학대학 API 2023-1 Vol.3

최성훈. (2023.01.03). “중증 아토피피부염 치료서 린버크의 최대 장점은요…”. 메디파나뉴스. Retrieved from https://www.medipana.com/article/view.php?page=1&sch_menu=1&sch_cate=C&news_ idx=306792 허성규. (2017.03.16). 국내 약가 사후관리제 제도간 통합·조정 방안 마련돼야. 약사공론. Retrieved from https://www.kpanews.co.kr/article/show.asp?category=D&idx=181993

Beck, L. A., Deleuran, M., Bissonnette, R., de Bruin-Weller, M., Galus, R., Nakahara, T., Seo, S. J., Khokhar, F. A., Vakil, J., Xiao, J., Marco, A. R., Levit, N. A., O'Malley, J. T., & Shabbir, A. (2022). Dupilumab Provides Acceptable Safety and Sustained Efficacy for up to 4 Years in an OpenLabel Study of Adults with Moderate-to-Severe Atopic Dermatitis. American journal of clinical dermatology, 23(3), 393–408. https://doi.org/10.1007/s40257-022-00685-0 Bieber, T., Reich, K., Paul, C., Tsunemi, Y., Augustin, M., Lacour, J. P., ... & BREEZE‐AD4 study group. (2022). Efficacy and safety of baricitinib in combination with topical corticosteroids in patients with moderate‐to‐severe atopic dermatitis with inadequate response, intolerance or contraindication to ciclosporin: results from a randomized, placebo‐controlled, phase III clinical trial (BREEZE‐AD4). British Journal of Dermatology, 187(3), 338-352.

Bieber, T., Simpson, E. L., Silverberg, J. I., Thaçi, D., Paul, C., Pink, A. E., ... & Valdez, H. (2021). Abrocitinib versus placebo or dupilumab for atopic dermatitis. New England Journal of Medicine, 384(12), 1101-1112.

Bieber, T., Thyssen, J.P., Reich, K., Simpson, E.L., Katoh, N., Torrelo, A., De Bruin-Weller, M., Thaci, D., Bissonnette, R., Gooderham, M., Weisman, J., Nunes, F., Brinker, D., Issa, M., Holzwarth, K., Gamalo, M., Riedl, E. and Janes, J. (2021), Pooled safety analysis of baricitinib in adult patients with atopic dermatitis from 8 randomized clinical trials. J Eur Acad Dermatol Venereol, 35: 476-485. https://doi.org/10.1111/jdv.16948 Blauvelt, A., Boguniewicz, M., Brunner, P. M., Luna, P. C., Biswas, P., DiBonaventura, M., ... & Cameron, M. C. (2022). Abrocitinib monotherapy in Investigator’s Global Assessment nonresponders: improvement in signs and symptoms of atopic dermatitis and quality of life. Journal of Dermatological Treatment, 33(5), 2605-2613.

Blauvelt, A., de Bruin-Weller, M., Gooderham, M., Cather, J. C., Weisman, J., Pariser, D., ... & Shumel, B. (2017). Long-term management of moderate-to-severe atopic dermatitis with dupilumab and concomitant topical corticosteroids (LIBERTY AD CHRONOS): a 1-year, randomised, double-blinded, placebo-controlled, phase 3 trial. The Lancet, 389(10086), 22872303.

Blauvelt, A., Teixeira, H. D., Simpson, E. L., Costanzo, A., De Bruin-Weller, M., Barbarot, S., ... & Eyerich, K. (2021). Efficacy and safety of upadacitinib vs dupilumab in adults with moderate-tosevere atopic dermatitis: a randomized clinical trial. JAMA dermatology, 157(9), 1047-1055. Burmester GR, Cohen SB, Winthrop KL, et al. Safety profile of upadacitinib over 15 000 patient-years across rheumatoid arthritis, psoriatic arthritis, ankylosing spondylitis and atopic dermatitis. RMD Open 2023;9:e002735. doi:10.1136/ rmdopen-2022-002735

Chun, P. I. F., & Lehman, H. (2020). Current and future monoclonal antibodies in the treatment of atopic dermatitis. Clinical reviews in allergy & immunology, 59, 208-219.

DUPIXENT® and DUPIXENT MyWay®. (2023.03). Sanofi and Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Retrieved from https://www.dupixenthcp.com/atopicdermatitis/efficacy-safety/easi-clinical-trial Eichenfield, L. F., Flohr, C., Sidbury, R., Siegfried, E., Szalai, Z., Galus, R., ... & Chan, G. (2021). Efficacy and safety of abrocitinib in combination with topical therapy in adolescents with moderate-to-severe atopic dermatitis: the JADE TEEN randomized clinical trial. JAMA dermatology, 157(10), 1165-1173.

자가면역질환: 아토피피부염과 건선을 중심으로

European Medicines Agency. Medicines. Retrieved from https://www.ema.europa.eu/en/ medicines

FDA. Drug Databases. Drugs@FDA. Retrieved from https://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/ daf/index.cfm GOV.UK. Drug Safety Update. Retrieved from https://www.gov.uk/drug-safety-update/ dupilumab-dupixentv-risk-of-ocular-adverse-reactions-and-need-for-prompt-management

Guttman-Yassky, E., Teixeira, H. D., Simpson, E. L., Papp, K. A., Pangan, A. L., Blauvelt, A., ... & Irvine, A. D. (2021). Once-daily upadacitinib versus placebo in adolescents and adults with moderate-to-severe atopic dermatitis (Measure Up 1 and Measure Up 2): results from two replicate double-blind, randomised controlled phase 3 trials. The Lancet, 397(10290), 2151-2168. Guttman-Yassky, E., Thyssen, J. P., Silverberg, J. I., Papp, K. A., Paller, A. S., Weidinger, S., ChihHo Hong, H., Hendrickson, B., Dilley, D., Tenorio, A. R., Ladizinski, B., Chu, A. D., Liu, J., & Irvine, A. D. (2023). Safety of upadacitinib in moderate-to-severe atopic dermatitis: An integrated analysis of phase 3 studies. The Journal of allergy and clinical immunology, 151(1), 172–181. https://doi.org/10.1016/j.jaci.2022.09.023 Harb, H., & Chatila, T. A. (2020). Mechanisms of dupilumab. Clinical & Experimental Allergy, 50(1), 5-14.

Hu, X., Li, J., Fu, M., Zhao, X., & Wang, W. (2021). The JAK/STAT signaling pathway: from bench to clinic. Signal transduction and targeted therapy, 6(1), 402. National Institute for Health and Care Excellence. NICE Guidance. Retrieved from https://www. nice.org.uk/guidance Paller, A. S., Simpson, E. L., Siegfried, E. C., Cork, M. J., Wollenberg, A., Arkwright, P. D., ... & Padlewska, K. (2022). Dupilumab in children aged 6 months to younger than 6 years with uncontrolled atopic dermatitis: a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. The Lancet, 400(10356), 908-919. Paller, A., Eichenfield, L., Silverberg, J. et al. (2023.05.01). Integrated Safety Analysis of Abrocitinib in 635 Adolescent Patients With Moderate-To-Severe Atopic Dermatitis With Over 1000 Patient-Years of Exposure [Poster presentation]. The 5th Annual Revolutionizing Atopic Dermatitis (RAD) Conference, Washington, DC, United States.

Reich, K., Thyssen, J. P., Blauvelt, A., Eyerich, K., Soong, W., Rice, Z. P., ... & Kerkmann, U. (2022). Efficacy and safety of abrocitinib versus dupilumab in adults with moderate-to-severe atopic dermatitis: a randomised, double-blind, multicentre phase 3 trial. The Lancet, 400(10348), 273282. Reich, K., Teixeira, H. D., de Bruin-Weller, M., Bieber, T., Soong, W., Kabashima, K., ... & Silverberg, J. I. (2021). Safety and efficacy of upadacitinib in combination with topical corticosteroids in adolescents and adults with moderate-to-severe atopic dermatitis (AD Up): results from a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. The Lancet, 397(10290), 2169-2181.

Shi, V. Y., Bhutani, T., Fonacier, L., Deleuran, M., Shumack, S., Valdez, H., ... & Yin, N. C. (2022). Phase 3 efficacy and safety of abrocitinib in adults with moderate-to-severe atopic dermatitis after switching from dupilumab (JADE EXTEND). Journal of the American Academy of Dermatology, 87(2), 351-358.

Silverberg, J. I., Simpson, E. L., Thyssen, J. P., Gooderham, M., Chan, G., Feeney, C., ... & Rojo, R. (2020). Efficacy and safety of abrocitinib in patients with moderate-to-severe atopic dermatitis: a randomized clinical trial. JAMA dermatology, 156(8), 863-873.

중앙대학교 약학대학 API 2023-1 Vol.3

Simpson, E. L., Bieber, T., Guttman-Yassky, E., Beck, L. A., Blauvelt, A., Cork, M. J., ... & Ardeleanu, M. (2016). Two phase 3 trials of dupilumab versus placebo in atopic dermatitis. New England Journal of Medicine, 375(24), 2335-2348.

Simpson, E. L., Paller, A. S., Siegfried, E. C., Thaçi, D., Wollenberg, A., Cork, M. J., ... & Bansal, A. (2021). Dupilumab demonstrates rapid and consistent improvement in extent and signs of atopic dermatitis across all anatomical regions in pediatric patients 6 years of age and older. Dermatology and therapy, 11(5), 1643-1656. Simpson, E. L., Sinclair, R., Forman, S., Wollenberg, A., Aschoff, R., Cork, M., ... & Rojo, R. (2020). Efficacy and safety of abrocitinib in adults and adolescents with moderate-tosevere atopic dermatitis (JADE MONO-1): a multicentre, double-blind, randomised, placebocontrolled, phase 3 trial. The Lancet, 396(10246), 255-266. Simpson, E.L., Silverberg, J.I., Nosbaum, A. et al. Integrated Safety Analysis of Abrocitinib for the Treatment of Moderate-to-Severe Atopic Dermatitis From the Phase II and Phase III Clinical Trial Program. Am J Clin Dermatol 22, 693–707 (2021). https://doi.org/10.1007/s40257-021-00618-3 Thomas Bieber, Norito Katoh, Eric L. Simpson, Marjolein de Bruin-Weller, Diamant Thaçi, Antonio Torrelo, Angelina Sontag, Susanne Grond, Maher Issa, Xiaoyu Lu, Tracy Cardillo, Katrin Holzwarth & Jacob P. Thyssen (2023) Safety of baricitinib for the treatment of atopic dermatitis over a median of 1.6 years and up to 3.9 years of treatment: an updated integrated analysis of eight clinical trials, Journal of Dermatological Treatment, 34:1, DOI: 10.1080/09546634.2022.2161812

Thyssen, J. P., Buhl, T., Fernández-Peñas, P., Kabashima, K., Chen, S., Lu, N., ... & Ständer, S. (2021). Baricitinib rapidly improves skin pain resulting in improved quality of life for patients with atopic dermatitis: analyses from BREEZE-AD1, 2, and 7. Dermatology and therapy, 11, 15991611.

2.3 듀피젠트 v.s JAK 억제제

국내 아토피피부염 시장 분석 RWE와 JAK 억제제의 미래

이소은 leesoeun8797@gmail.com 이주원 world1105@gmail.com 지혜수 h007843@gmail.com

78p

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아토피피부염

아토피피부염 치료제 시장 분석 듀피젠트 v.s JAK 억제제

중등증-중증 아토피피부염 치료제 시장은 듀피젠트(Dupixent, Dupilumab)가 JAK 억제제와 큰 격차를 보이며 독주하고 있다. 듀피젠트는 성인 아토피 환자에서 급여를 받은 2020년 이후 매년 급 격한 상승세로 매출이 증가하고 있으며 IQVIA에 따르면 지난해 처음으로 1,000억을 돌파하였다. 올 루미언트(Olumiant, Baricitinib)와 린버크(Rinvoq, Upadacitinib)가 2022년 5월 급여를 받으 며 그 뒤를 쫓고 있지만 1위, 듀피젠트와의 차이는 이미 좁힐 수 없을 만큼 벌어졌다. 올해 7월 1일 세 번째 JAK inhibitor인 화이자사의 시빈코(Cibinqo, Abrocitinib)가 급여에 등재되며 JAK 억제 제의 점유율이 조금 늘어날 것으로 보이지만, 당분간은 현재와 같은 양상이 지속될 것으로 예상된다.

[그림19] 아토피피부염 치료제 매출 비교 (2019~2022) JAK 억제제가 현재 시장에서 압도적인 1위를 차지하고 있는 듀피젠트 대비 임상적 우월성을 입증 했음에도 실제 시장에서는 부진한 성적을 보여주고 있는 이유는 무엇일까? 이에 앞서, 듀피젠트가 국내를 넘어 글로벌 아토피피부염 치료제 시장에서 압도적인 1위를 차지할 수 있었던 이유를 먼저 살펴보고자 한다.

아토피피부염

중앙대학교 약학대학 API 2023-1 Vol.3

듀피젠트는 first of class 약제로 성인 중증 아토피피부염의 시장을 선점하였으며, 현 아토피 치료 제 중 투여 범위가 가장 넓다. 듀피젠트와 JAK 억제제의 허가/급여 timeline을 보면 듀피젠트가 약 3년 앞서 허가받았으며, 성인 아토피피부염 치료제로서는 2~3년 앞서 급여를 받은 것을 확인할 수 있다. 또한, 한국에서 성인, 청소년 그리고 만 6세 이상의 소아에서까지 중증 아토피피부염 치료제로 허가 및 급여를 받은 제품은 듀피젠트가 유일하다. 나머지 올루미언트*, 린버크, 시빈코와 같은 JAK 억제제는 성인 및 청소년에서 밖에 적응증을 획득하지 못했다. (올루미언트의 경우, 성인에서만) 그뿐만 아니라 듀피젠트는 임상시험과 RWD(Real World Data)를 통해 폭넓은 안전성과 유효성을 입증하였다. 듀피젠트는 기전 상 IL-4와 IL-13의 작용을 억제하여 과활성화된 제 2형 염증만을 선택 적으로 억제하기 때문에, 높은 유효성을 보이면서도 안구 부작용 외의 별다른 부작용이 보고되지 않 았다. 또한 다른 치료제보다 장기간의 유효성 및 안전성 데이터를 보유하고 있다는 점 덕분에 안심 하고 사용할 수 있는 약제로 인식되었다. 의사로서도, 환자로서도 광범위한 적응증과 장기안전성이 입증된 듀피젠트를 처방하고 복용하는 것을 선호하는 것은 당연한 현상이다. 후속 치료제인 JAK 억제제는 경구제이기 때문에 복용이 편리하고 기전 상 여러 사이토카인을 한 번 에 차단하여 듀피젠트보다 피부 개선 효과가 좋다는 명확한 장점을 가지고 있다. 하지만, 현재로서 는 중등증-중증 아토피피부염 시장에서 듀피젠트의 점유율을 빼앗는 데는 명백히 실패하였다. 임상 적 유효성이 높음에도 의사와 환자들에게 JAK 억제제의 선호도가 낮은 주된 이유는 바로 안전성 이 슈에 기인한 것으로 추정된다.

JAK 안전성 이슈와 각국의 허가제한 조치 JAK 억제제의 안전성 이슈는 화이자사의 류마티스 관절염 치료제인 젤잔즈(Xeljanz, Tofacitinib) 가 시발점이었다. 젤잔즈의 시판 후 조사인 ‘ORAL Surveilance’ 결과, 젤잔즈를 복용한 심혈관 위 험인자를 가진 류마티스 관절염 환자에게서 심혈관계 질환, 악성 종양 등의 발생 위험이 크다는 것 이 밝혀졌다. 이를 근거로 하여 FDA를 비롯한 전 세계 허가당국은 젤잔즈 뿐만 아니라 모든 JAK 억 제제에 대해 동일한 허가 제한 조치를 취했다. 아토피피부염 치료제인 올루미언트, 린버크, 시빈코 또한 이를 피해 갈 수 없었다. FDA, EMA, 식약처의 JAK 억제제 허가 제한 세부 내용은 다음 [표27]과 같다.

자가면역질환: 아토피피부염과 건선을 중심으로

아토피피부염

[표27] FDA, EMA, 식약처의 JAK 억제제 허가 제한 조치 비교 대상약제

FDA

EMA

식약처

65세 이상 환자, 심혈관계 고위 험군 환자, 악성종양 위험이 있 는 환자

'기존 치료제에 적절히 반응하 지 않거나 내약성이 없는 경우’ 에만 JAK 억제제를 사용하도록 제한

모든 JAK 억제제

대상환자

고위험군의 환자 & 일반 환자

65세 이상 환자, 심장마비, 뇌 졸중 등 심혈관계 위험이 높은 환자, 흡연자 혹은 장기 흡연 경 험자, 암 발생 위험이 높은 환자

조치내용

TNF-α 억제제 등의 치료제에 반응하지 않는 경우만 JAK 억 제제를 사용하도록 제한

JAK 억제제를 사용하지 않도록 권고하고 불가피할 경우에만 마 지막 옵션으로 사용하도록 제한

식약처는 EMA와 유사하게 65세 이상 환자, 심혈관계 고위험군, 악성종양 위험이 있는 환자에서 기 존 치료제에 반응하지 않거나 내약성이 없는 경우에만 JAK 억제제를 투약하도록 조치하였다. FDA 가 모든 환자에 대해서 사용 제한 조치를 내린 것에 비하면 비교적 가벼운 규제라고 볼 수 있다. 그러나 해당 규제가 류마티스 관절염 뿐 아니라 모든 적응증에 동일하게 적용된다는 점에서 아토피 피부염 환자에게도 영향을 미치는 것이 문제이다. 특히 올루미언트, 린버크, 시빈코 모두 듀피젠트보 다 ‘안전하지 않다’는 낙인이 찍혀 기대했던 만큼의 매출 상승을 이루지는 못했다. 물론 청소년 아토 피피부염으로의 적응증 확대를 비롯하여 듀피젠트에서 JAK 억제제로의 교체투여까지 인정되면 단 기적으로 점유율은 상승할 것이다. 하지만 결국 안전성 이슈에서 벗어나야만 더 많은 환자와 의사들 에게 선택받을 수 있음은 틀림없다.

아토피피부염

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Oral Surveillance trial

FDA 조치의 근거가 되었던 ORAL Surveillance trial(NCT02092467)은 2014년에 시작하여 2020년에 마친 JAK inhibitor 중 하나인 젤잔즈(Xeljanz, tofacitinib)의 시판 후 조사(postmarket surveillance, PMS) 안정성 연구이다. 젤잔즈의 개발 단계에서 혈청 지질 수치의 증가와 림프종을 포함한 암 발생이 관찰되었고, FDA에서 추가적인 안정성 시험을 요구하면서 진행되었다. 이 연구의 목표는 최소 한 가지 이상의 심혈관 위험인자를 가진 50세 이상의 류마티스 관절염 환자 에서 TNF 억제제 대비 젤잔즈의 부작용 발생의 비열등함을 증명하는 것이다. 즉, 젤잔즈가 기존 류 마티스 관절염 치료제인 TNF 억제제와 비교했을 때 부작용 발생 위험이 크지 않음을 증명하고자 실 시한 연구라고 볼 수 있다.

1) Study design

ORAL Surveilance trial에서는 중등증-중증 류마티스 관절염을 앓고 있으며, 메토트렉세이트 (Methotrexate)를 복용해도 증상 호전이 안 되는, 최소 한개 이상의 심혈관 질환 인자가 있는 환자 를 모집해 스크리닝하였다. 총 4,362명의 환자를 1:1:1로 TNF-α 억제제, 젤잔즈 5mg 혹은 젤잔즈 10mg군에 무작위 배정하였다. 이때 미국, 캐나다, 푸에트리코에서는 TNF 억제제로 휴미라(Humira, Adalimumab)를 투여하였고, 나머지 국가에서는 엔브렐(Enbrel, Etanercept)를 투여하였다.

[그림20] Oral Surveilance trial 연구 디자인

2) Clinical Endpoint

1차 평가변수는 TNF 억제제 대비 젤잔즈의 Major Adverse Cardiovascular Events (MACE) 와 악성종양(비흑색종 피부암 제외) 발생의 위험비(Hazard Ratio, HR)를 측정하여 비열등성을 평가 하였다. 2차 평가변수로는 특이 이상반응(Adverse events of special interest)인 중대한 감염, 혈 전증의 발생과 사망률 등을 평가하였다. 81

자가면역질환: 아토피피부염과 건선을 중심으로

아토피피부염

3) Outcome

비열등성 시험은 기존 치료약(active comparator) 대비 새로운 치료약의 효과가 열등하지 않다 는 것을 증명하는 것이 목적이다. 기존약보다 비용이 저렴하거나 부작용이 적은 약을 사용하는 경 우 비열등 시험을 진행한다. 열등하지 않다는 것은 ‘치료 효과가 동등하다’는 것이 아니라 사전에 정 해진 어떤 값 이상으로 대조약보다 치료효과가 낮지 않는다는 의미이다. 이때 정해진 값은 비열등 성 허용한계이다. 이 시험의 비열등성 허용한계는 두 약물간의 위험비(젤잔즈의 위험률/TNF-α 억제제의 위험률)의 95% 신뢰구간의 상한선이 1.8 보다 작을 때이다. 하지만 1차 평가변수인 MACE의 위험비는 1.33 (0.91,1.94), 악성종양은 1.48 (1.04, 2.09)로 부작용의 비열등성을 입증하지 못하였다. 즉, 기존치 료제인 TNF-α 억제제 대비 부작용 발생에서 열등하다, 부작용 발생률이 높다는 의미이다.

[그림21] MACE위험비(Hazard Ratio, HR)

[그림22] 악성종양 위험비(Hazard Ratio, HR)

아토피피부염

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하지만 2023년 발표된 하위군 분석 연구에 따르면 저위험군 환자에서 젤잔즈는 항 TNF 제제 대비 상대적 위험도가 높지 않다는 것이 확인되었다. 최대 6년 추적 관찰의 사후분석(post-hoc analysis)에서는 65세 이상이며 흡연력이 있는 환자군을 고위험군, 65세 미만이며 흡연력이 없는 환자를 저위험군으로 분류하여 이 두 군간의 위험비를 비교하였다. 분석 결과 고위험군에서 TNF억제제 대 비 젤잔즈에 의한 악성종양, MACE, MI, VTE, 그리고 사망에 대한 위험비는 1.41-5.19 사이였으며, 저위험군에서는 약 1.0이었다. 따라서 저위험군에서 심혈관계 위험은 없다는 결과가 유의미했으며 이는 최대 9.5년의 장기 임상인 ORAL Sequel LTE 및 다른 RWD의 결과와 일관되었다. 그리고 2023년 5월 대한류마티스학회 춘계학술대회에 참석한 독일 보훔 루르 의과대학 우타 킬츠 박사는 실제 진료 환경에서 심혈관계 사건이 발생하는 비율은 상당히 낮으며, ORAL Surveillance 결과를 통상적 처방 환경에 적용하기 어렵다고 전했다. 그러므로 치료제를 결정할 때, 심혈관계 및 악성종양 부작용에 대한 과도한 우려로 JAK 억제제를 배제하기보다는 연구 결과와 환자의 건강 상 태를 종합적으로 고려하여 환자에게 가장 이득이 되는 방향으로 합리적인 의사결정을 내리는 것이 바람직할 것이다.

자가면역질환: 아토피피부염과 건선을 중심으로

아토피피부염

국내 허가 제한 조치의 이해 - 중앙약사심의위원회 식약처가 JAK 억제제의 안전성 이슈에 대한 조치로 허가 변경 명령을 공시하면서, 젤잔즈 뿐 아니 라 모든 JAK 억제제가 뜻하지 않은 타격을 입게 되었다. 왜 아토피 치료제인 올루미언트, 린버크, 시 빈코도 동일한 허가 제한을 받을 수 밖에 없었는지, 그 이유를 2022년 5월 2일 열린 중앙약사심의위 원회 회의록에서 찾아보았다. 상정안건 - “야누스키나아제(JAK) 억제제”의 국외 안전성 정보에 따른 국내 안전조치 방안의 타당성

심의결과 전체 “야누스키나제(JAK) 억제제”에 주요 심혈관계 위험 등을 허가사항에 반영하는 것이 타당함 다만, 효능효과 변경의 경우 ‘토파시티닙’, ‘바리시티닙’ 2개 성분에 적용하고, 그 외 3개 성분에 대한 적용 여부는 JAK isoform 분자생물학적 특성을 고려한 ‘JAK 억제제’의 약리기전 차이에 따 른 부작용 발생의 상관관계 등 추가 검토가 필요함 중앙약사심의위원회에서 식약처는 토파시티닙(Tofacitinib), 유파다시티닙(Upadacitinib), 바리 시티닙(Baricitinib), 아브로시티닙(Abrocitinib), 필고티닙(Filgotinib)의 5개 성분 제제의 모든 적응증에 대해 65세 이상, 심혈관계 질환, 악성종양 환자가 다른 치료 대안이 없을 때만 JAK 억제제 를 사용하도록 허가사항을 제한하는 효능효과 변경 조치를 제안하였다. 해당 제안에 대해 중앙약사 심의위원회에서 다뤄진 주요 쟁점은 다음과 같다.

쟁점 1. [적응증] 효능효과 변경 v.s 사용상의 주의사항 변경

효능효과에 JAK 억제제의 안전성 정보를 신설한다는 것은 곧, 그 정보가 해당 품목의 모든 적응증 에 적용됨을 의미한다. 다만 사용상의 주의사항에 내용을 기재한다면, 류마티스 관절염과 같이 근거 로 입증된 특정 적응증에만 제한할 수 있다. 중앙약사심의위원회 위원 중 일부는 Oral surveillance 대상 환자가 류마티스 관절염 환자이기 때 문에 전체 적응증으로 확대하는 것은 무리이며, 해당 적응증에 한해서만 제한이 필요하다는 의견을 제시했다. 또한 관련 위험성에 대해서 모든 적응증의 처방의들이 유의하여 사용하고 있기 때문에 사 용상의 주의사항을 추가하여 관리하는 것만으로도 충분하다고 보았다.

아토피피부염

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이에 대해 식약처는 JAK 억제제의 위험성에 대한 연구 결과가 류마티스 환자에 제한된 것은 타 적 응증에 비해 사용 경험이 많기 때문이라고 답했으며, 미국 FDA, 유럽 EMA의 허가사항은 기재 방식 에 차이가 있지만, 관련 경고 내용은 효능효과 변경 수준의 조치로 볼 수 있기 때문에 국내 환자들 을 해당 위해성으로부터 보호하기 위한 선제 조치의 목적으로 반드시 효능효과 변경이 필요함을 강 조하였다.

쟁점 2. [성분] 토파시티닙 외 다른 네 성분제제에도 동일하게 효능효과를 변경하는 것이 적절한가?

식약처는 토파시티닙 외 다른 성분제제에 대해 건강보험 청구데이터로 관련 위험성을 평가 중이라 고 밝혔다. 세 제제(바리시티닙, 아브로시티닙, 필고티닙)는 2022년 5월 당시 사용 경험이 적어 통계 적 유의성이 도출되기 어려운 상황이나, 토파시티닙(젤잔즈)와 바리시티닙(올루미언트)에 대한 국 내 연구 결과 관련 위험성의 근거가 입증됐으며, 분자생물학적으로 계열 전체로의 확대가 필요하다 고 판단하였다. 중앙약사심의위원회에서는 근거가 입증된 토파시티닙과 바리시티닙에 대한 효능효과 변경에는 동 의하였다. 하지만 JAK 억제제는 isoform마다 개별적인 효능효과 입증 과정을 통해 서로 다른 적응 증을 획득하였고 모든 isoform이 동일한 메커니즘으로 작용할 것이라는 근거가 현재로서는 불충분 하기 때문에 타 성분에 대한 조치는 근거가 입증된 후에 내리거나 혹은 사용상의 주의사항 변경하는 정도로 달리해야 한다는 의견이 우세하였다.

최종 심의결과와 서면 의견 수렴

최종 심의 결과, 근거가 명확한 2개 성분(토파시티닙, 바라시티닙)에 대해서는 효능효과 제한을, 전 체 JAK 억제제에 대해서 사용상의 주의사항 제한을 적용할 필요가 있다는 결론이 나왔다. 하지만 식약처는 5개 성분 중 2개(토파시티닙, 바리시티닙) 성분에만 한정해서 효능효과를 변경할 경우, 임상 현장에서 다른 3개 성분(바리시티닙, 아브로시티닙, 필고티닙)을 상대적으로 안전한 성분 이라는 신호로 오해하여 처방이 증가하는 약제 간 형평성 문제가 불거질 수 있다고 보았다. 이에 대 해 위원들의 의견을 서면으로 추가 수렴한 결과, 결국 JAK 억제제 모두 동일하게 효능효과를 변경 하는 조치에 대해 10명의 위원 중 6명이 찬성하여 2022년 7월 14일 식약처의 초기 제안과 일치하 는 변경 조치가 취해졌다.

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아토피피부염

RWE와 JAK 억제제의 미래

앞서 살펴본 식약처 허가 사항 변경의 가장 큰은 핵심 근거 연구인 Oral Surveilance가 동양인을 단 5%밖에 포함하지 않았다는 점이다. 학계에서도 위 제한 조치의 타당성에 의문을 표하면서, 동양 인을 대상으로 JAK 억제제의 심혈관계 질환 및 암 발생의 상관관계를 규명하는 연구가 필요하다는 공감대가 빠르게 형성되었다. 현재 JAK 억제제의 안전성은 ‘젤잔즈-류마티스 관절염’ 뿐만 아니라 여러 적응증에서 폭넓게 규명되고 있으며, 최근 동양인과 아토피피부염에서의 RWE 연구 결과가 잇 따라 발표되고 있다. 먼저 2023년 7월, 한국인 류마티스 관절염 환자 346명을 대상으로 JAK 억제제(젤잔즈, 올루미 언트, 린버크)와 Biologic Disease-modifying Antirheumatic Drug(bDMARD)간의 안전성을 비교한 국내 RWE 중간결과가 대한내과학회지 KJIM에 공개되었다. 24주간 이상사례(Adverse Events, AEs)및 중대한 이상사례(Serious Adverse Events, SAEs)의 발생률은 JAK 억제제 투여 군에서 더 높았으나 통계적으로 유의미하지 않았으며, 특히 종양과 혈전색전증은 두 군 모두에서 발 생하지 않았다. [표28] JAK 억제제와 bDMARD에서 이상사례 발생의 비교 JAKi(n=196)

모든 이상사례 (All AE)

중대한 이상사례 (SAE)

심각한 이상사례 (Serious AE) 심혈관계 질환 종양 (양성, 음성)

bDMARD(n=150)

p value

사건수,n

환자수,n (%)

사건수, n

환자수,n (%) 43 (28.7)

0.105

9 (4.6)

6 (4.0)

0.789

7 (3.6)

5 (3.3)

0.905

2 (1.0)

0 (0.0)

0.507

0(0.0)

2 (1.3)

0.187

75 (38,3)

아토피피부염

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추가로 동양인 아토피피부염 환자 대상의 RWE 연구 결과가 제25차 세계피부과대회(World Congress of Dermatology, WCD 2023)에서 공개되었는데, 싱가포르 Yik Weng Yew 연구팀에 따르 면 아토피피부염 환자 42명에게 시빈코 100mg 또는 200mg(n = 13), 올루미언트 4mg(n = 19) 또 는 린버크 15 또는 30mg(n = 10)을 12주간 투약했을 때 심혈관계 질환 및 종양과 같은 특별한 안 전성 이상은 관찰되지 않았다. 두 연구는 동양인을 대상으로 류마티스 관절염과 아토피피부염에서 JAK 억제제의 안전성을 확인 하였다는 점에서 의미가 있지만, 현재의 인식을 바꾸기에는 분석 기간과 환자 수가 크게 부족하다. 또한 ORAL Surveilance에서 주목했던 심혈관계 위험인자 및 고연령 환자로 진행된 연구는 아니기 때문에, 식약처에 허가사항 제한 철회를 요구하기에는 섣부르다. 따라서 앞으로 더 장기간, 대규모로 동양인 환자군에서의 RWE가 꾸준히 축적되고, 동양인에게는 JAK 억제제 복용에 따른 심혈관계 및 암 발생 위험이 없다는 일관적인 근거가 형성되어야 식약처 측의 재검토가 시작될 것으로 보인다.

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참고문헌

강혜정. (2010). 비열등성 임상시험에서 신뢰구간을 이용한 검정 방법의 비교. 국내석사학위논문 고려대학교 대학원. http://www.riss.kr/link?id=T11949752 건강보험심사평가원. 보험인정기준. https://www.hira.or.kr/rc/insu/insuadtcrtr/InsuAdtCrtrList. do?pgmid=HIRAA030069000400

권정환. (2021.11.27). 아토피 피부염 치료제 매출 1위는 또 “듀피젠트”. 히트뉴스. Retrieved from http:// www.hitnews.co.kr/news/articleView.html?idxno=37119

김민건. (2023.06.22). [명약만리] 젤잔즈는 어떻게 10년간 자가면역질환 치료 '퍼스트 무버'가 됐나. 팜뉴스. Retrieved from https://www.pharmnews.com/news/articleView.html?idxno=225953 송재훈. (2023.05.25) 독일 보훔 루르 의대 우타 킬츠 박사. 의약뉴스. Retrieved from http://www. newsmp.com/news/articleView.html?idxno=233076

의약품안전나라. (2022.06.15). 변경 명령. 야누스키나제(JAK) 억제제. Retrieved from https://nedrug. mfds.go.kr/CCBAR01F012/getList/getItem?infoNo=20220034&infoClassCode=2. 의약품안전나라.(2022.05.02). 국외 안전성 정보에 따른 국내 안전조치 방안의 타당성. Retrieved from https://nedrug.mfds.go.kr/bbs/46/1005/.

이한기. (2023.02.06). 사노피, 올해 듀피젠트 덕에 완만한 성장세 예상. 의약뉴스. Retrieved from http:// www.newsmp.com/news/articleView.html?idxno=230210 주경준. (2023.07.31). 듀피젠트, H1 50억달러 돌파…메가블록버스터 예약. 뉴스더보이스헬스케어. Retrieved from http://www.newsthevoice.com/news/articleView.html?idxno=33798

최선. (2023.07.12). 축적된 동양인 연구…JAK 억제제 심혈관 부작용 누명 벗나. 메디컬타임즈. Retrieved from https://www.medicaltimes.com/Main/News/NewsView.html?ID=1154520

황병우. (2022.10.31). JAK 억제제 유럽서도 일부 이용제한…65세 이상 기준핵심. 메디칼타임즈. Retrieved from https://www.medicaltimes.com/Main/News/NewsView.html?ID=1150283 Cho, S. K., Kim, H., Song, Y. J., Kim, H. W., Nam, E., Lee, S. S., Lee, H. S., Park, S. H., Lee, Y. A., Park, M. C., Chang, S. H., Kim, H. A., Kwok, S. K., Kim, H. R., Kim, H. S., Yoon, B. Y., Uhm, W. S., Kim, Y. G., Kim, J. H., Lee, J., … Sung, Y. K. (2023). Comparative effectiveness of JAK inhibitors and biologic disease-modifying antirheumatic drugs in patients with rheumatoid arthritis. The Korean journal of internal medicine, 38(4), 546–556. https://doi.org/10.3904/kjim.2022.369

Kristensen, L. E., Danese, S., Yndestad, A., Wang, C., Nagy, E., Modesto, I., Rivas, J., & Benda, B. (2023). Identification of two tofacitinib subpopulations with different relative risk versus TNF inhibitors: an analysis of the open label, randomised controlled study ORAL Surveillance. Annals of the rheumatic diseases, 82(7), 901–910. https://doi.org/10.1136/ard-2022-223715 Pfizer. (2022). Tofacitinib in Rheumatoid Arthritis. Retrieved from https://webfiles.digitalpfizer. com/0a4985a9-bea2-41ff-a70f-e44367247643/index.html#/

Wollenhaupt, Jürgen et al. “Safety and efficacy of tofacitinib for up to 9.5 years in the treatment of rheumatoid arthritis: final results of a global, open-label, long-term extension study.” Arthritis research & therapy vol. 21,1 89. 5 Apr. 2019, doi:10.1186/s13075-019-1866-2 Ytterberg, S. R., Bhatt, D. L., Mikuls, T. R., Koch, G. G., Fleischmann, R., Rivas, J. L., Germino, R., Menon, S., Sun, Y., Wang, C., Shapiro, A. B., Kanik, K. S., Connell, C. A., & ORAL Surveillance Investigators (2022). Cardiovascular and Cancer Risk with Tofacitinib in Rheumatoid Arthritis. The New England journal of medicine, 386(4), 316–326. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2109927

중앙대학교 약학대학 API 2023-1 Vol.3

Ytterberg, S. R., Bhatt, D. L., Mikuls, T. R., Koch, G. G., Fleischmann, R., Rivas, J. L., Germino, R., Menon, S., Sun, Y., Wang, C., Shapiro, A. B., Kanik, K. S., Connell, C. A., & ORAL Surveillance Investigators (2022). Cardiovascular and Cancer Risk with Tofacitinib in Rheumatoid Arthritis. The New England journal of medicine, 386(4), 316–326. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2109927

APINSIGHT

건선

3.1 질환 소개

3.2 치료제 소개

3.3 건선 치료제, 어디로 나아가야 하나?

92p

106p 160p

APINSIGHT

3.1 질환 소개

총론

진단 및 평가

치료 및 작용기전

이경진 joelove0701@gmail.com 이정민 clara96867@gmail.com

임서연 imoojoorighthere@gmail.com

94p

97p 99p

자가면역질환: 아토피피부염과 건선을 중심으로

건선

총론

건선의 정의 및 특징

건선(Psoriasis)은 피부 또는 관절에서 병변이 나타나는 자가면역질환이다. 건선의 전 세계적인 유 병률은 2%이며 백인 및 스칸디나비아인에게서는 다른 인종보다 유병률이 더 높게 나타난다. 건선 의 유병률은 60~70세까지 나이가 많아짐에 따라 증가하며 그 이후에는 감소한다. 남성과 여성 모 두에게 건선이 나타나나, 최근 연구에서 남성의 건선 발병률이 더 높다고 보고되었다. 건선은 유전 적 요인과 환경적 요인에 의해 발병된다. 건선 환자를 대상으로 유전체 분석을 한 결과, PSORS1 유 전자좌가 건선의 위험 인자로 작용하여 건선의 유전 가능성을 최대 50%까지 높인다는 것이 밝혀졌 다. 이외에도 건선과 관련이 있는 50개 이상의 SNP도 밝혀졌다. 동반 질환으로는 류마티스성 관절 염, 염증성 장 질환, 다발성 경화증이 있으며 건선은 죽상경화증, 심근경색 등 심혈관질환의 위험 인 자로 작용할 수 있다.

[그림23] 건선의 발병 및 악화와 관련된 위험 요인들

건선

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건선의 종류 그리고 복합질환 ‘건선성 관절염’

판상 건선은 건선의 종류 중 가장 흔한 것으로 90%를 차지한다. 간찰부위 건선은 판상 건선의 일종 으로 겨드랑이, 항문 생식기 및 유방 하 주름 부위와 같은 신체 주름에서 많이 발생한다. 농포성 건선 은 피부 병변이 빠르게 심해질 수 있어서 판상 건선보다 생명을 위협할 가능성이 크다. 물방울 모양 건선은 주로 어린아이 및 사춘기 환자들에게서 발병한다. 홍피성 건선은 체표면적의 최소 75~90% 에 영향을 미치는 홍반 및 인설로 정의되며, 특히 아시아인에서 높은 유병률을 보이며 전신적인 증 상을 보이므로 생명을 위협할 수 있다. 건선 환자 중 약 40%는 동반 질환으로 건선성 관절염(Psoriatic arthritis, PsA)을 겪는데, 그중 5%의 환자는 심각한 관절염으로 관절이 변형된다. 건선성 관절염에서는 피부 및 손발톱 질환을 넘 어서 관절염, 골부착부염, 지염 및 축 침범 등 근골격계의 이상이 나타난다. [표29] 건선의 종류 및 특징 건선 종류

판상 건선 (plaque)

간찰부위 건선 (inverse)

물방울모양 건선 (guttate)

표현형 및 특징

은색의 비늘모양 (부분적, 더 넓은, 홍피증)

신체 주름부위 와 관련된 판상건선

참고 사항

건선 경우의 90% 차지

농포성 건선 (pustular)

많은 수의 작은 홍반의 급성 발진

흰색 합체 농포, 어두운 홍반 및 패치, 큰 고름

홍피성 건선 (erythrodermic)

주로 어린아이 및 사춘기 환자

Life-threatening 가능

아시아 유병률 높음 Life-threatening

체표면적의 최소 75~90%에 영향을 미치는 홍반 및 인설

사진

1. 주름부위 : 겨드랑이, 항문

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건선

건선의 면역학적 발병기전

무분별한 각질 세포의 증식에 따른 지속적 염증 및 기능 장애는 건선의 일반적인 특징이다. 건선 병 변에는 수지상 세포를 비롯한 다양한 면역세포로 구성된 염증성 침윤물이 존재하며, 표피증식 및 신 생 혈관 생성이 두드러지게 나타난다. 각질 세포에 의해 분비되는 항미생물 펩타이드(Antimicrobial peptides, AMP)는 건성 피부에 서 과발현되며, 수지상 세포에 의해 AMP가 인식되면서 건선 발병의 메커니즘이 시작된다. AMP 중 에서 LL37은 수지상 세포를 활성화하는데, RNA에 결합한 LL37은 TLR7을 통해 pDC를 자극하며, TLR8을 통해 mDC에 작용한다. LL37-핵산 복합체는 mDC에 의한 TNF-α 및 IF-6과 pDC에 의한 I 형 IFN의 과잉생산을 유도한다. LL37뿐만 아니라, 다른 AMP인 beta-defensisn 2와 3 에 의해서 도 pDC가 활성화됨이 확인되었다. 활성화된 mDC는 배액 림프절로 이동하여 TNF-α , IL-23, IL-12 를 분비한다. IL-23은 Th17 세포의, IL-12는 Th1 세포의 분화와 증식을 조절한다. 이런 일련의 과정 을 통해, 건선 염증의 유지 단계가 유도된다. Th17 세포에 의해 생성되는 IL-17, IL-21 및 IL-22는 표 피에서 각질 세포의 증식을 활성화한다. 따라서, 염증반응에 관련된 TNF-α , IL-17, IL-23 사이토카 인과 더불어 JAK/STAT와 같은 신호 경로를 표적으로 하는 약물은 판상 건선의 치료에 효과적이다.

[그림24] 건선의 면역학적 발병 메커니즘

건선

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진단 및 평가

건선의 중증도 평가지표

건선의 중증도 평가지표로는 BSA(Body Surface Area), PASI(Psoriasis Area and Severity Index), PGA(Physician’s Global Assessment), DLQI(Dermatology Life Quality Index), PSI(Psoriasis Symptom Inventory) 등이 있다. 이 중 치료에 대한 반응을 평가할 때 가장 널리 이용되는 지표는 BSA이다. BSA는 건선의 면적이 신체 표면적에서 차지하는 백분율을 나타낸 것이 다. 자신의 손바닥 면적을 BSA 1%로 가정하여, 병변의 크기가 손바닥의 몇 배 인지 확인 후 이를 점 수로 환산하여 계산한다. 다만, 측정자의 숙련도가 낮으면 실제보다 과도하게 예측 될 수 있다는 점 을 주의해야 한다. PASI와 PGA는 임상시험의 유효성 평가지표로 많이 활용되는 지표이다. PASI 점수는 홍반, 경화, 각질, 병변의 두께, 침범 면적을 종합적으로 판단하여 매겨지며, 이 값이 클수록 중증도가 크다고 판 단한다. 이때, 앞서 언급한 BSA와 함께 복합적으로 판단한다. 그러나, 경증 건선 및 손톱, 손발바닥, 생식기 건선에서는 정확하지 않으므로 주의해야 한다. PGA는 PASI보다 주관적인 지표인데 그 이 유는 PGA의 경우 홍반, 경화, 인설을 점수로 매기지만 병변의 형태 및 BSA 요소들은 정량화하지 않 기 때문이다. DLQI, PSI는 공통적으로 환자의 삶의 질을 반영한다. 하지만 이 지표들은 환자 스스로 판단하는 지 표이므로, 인지장애가 있는 환자의 경우, 정확하지 않은 결과가 보고될 수 있다. DLQI는 중등증~중 증 건선 환자를 대상으로 질문을 한 뒤 삶의 질을 측정한다. 이 지표는 건선뿐만 아니라 40개가 넘는 피부질환에 사용되는 광범위한 지표이다. PSI는 환자의 삶의 질을 평가하는 새로운 지표이다. 가려 움증에서 통증까지 해당하는 8가지 징후에 대해 점수를 매겨 중증도를 결정한다. 위에서 언급한 건 선의 중증도 평가지표를 [표30]로 한눈에 정리하였다.

자가면역질환: 아토피피부염과 건선을 중심으로

[표30] 건선의 중증도 평가 지표

건선

평가 지표

평가방법

평가기준

PASI

- 0~72 범위의 숫자 점수를 산출 - 신체를 머리(BSA 10%), 상지(20%), 몸통(30%), 하지(40%) 4개 영역으로 나누어 중증도 결정

BSA

- 건선에 의해 영향을 받는 전체 피부의 백분율 - 자신의 손바닥 면적을 BSA 1%로 가정하여, 손바닥의 몇 배 인지 확인하여 이를 점수로 환산

3%미만: 경증 3~10%: 중증도 10% 이상: 중증

PGA

- 의사 종합 평가; 건선 병변이 0~4 까지의 척도를 기준으로 결정 - 홍반 및 스케일링에 대해 등급이 매겨진 다음, 모든 병변에 대해 평균을 냄

0: 잔류 변색을 제외하고 깨끗 1: 최소 2: 약함 3: 보통 4: 중증

DLQI

- 삶의 질 도구; 삶의 질에 영향을 미칠 수 있는 6가지 측면을 평가하는 10개 항목의 설문지

0~30 사이의 숫자 점수 점수가 높을수록 삶의 질이 손상된 것

PSI

- 건선 징후 및 증상에 대한 환자의 인식 평가 - 8개 항목이 합산되어 총점 0~32 - 유효하고 재현 가능하며 변화에 반응

각 항목 별로, 0: 전혀 없음 4: 매우 심함

PASI 5~10: 중증도 질환 PASI 10 이상: 중증 질환 PASI75: PASI 점수의 75% 감소를 의미 대부분의 건선 임상시험 기준

건선

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치료 및 작용기전 건선의 중증도에 따른 치료

건선의 중증도는 크게 경증, 중등증, 중증으로 구분하며, 각 단계에 따라 적용하는 치료법에 차이가 있다. 먼저, 경증에서 중등증 건선일 경우에는 스테로이드, 비타민 D 유도체, 아시트레틴(Acitretin) 등의 국소제제를 사용한 후 효과가 없으면 광선치료를 적용한다. 중증 건선의 경우에는 광선치료 또 는 사이클로스포린(Cyclosporin, CsA), 메토트렉세이트(Methotrexate, MTX)과 같은 전신치료를 적용하고, 해당 치료 후에도 효과가 없으면, 생물학적 제제를 사용한다. 건선성 관절염은 건선 환자에서 많이 나타나는 동반 질환 이므로, 건선 치료 시 함께 고려해야 한 다. 경증의 경우, 비스테로이드성항염제(NSAID) 또는 관절강 내 스테로이드 주사를 먼저 사용하 고, 이에 반응하지 않거나 처음부터 다발성 관절염이나 골미란을 동반한 심한 관절염이 있으면 DMARDs(Disease-modifying antirheumatic drugs)를 사용한다.

1) 경증-중등증 건선의 1차 치료

경증에서 중등증 건선의 치료에는 주로 국소 외용제를 사용한다. 체내로의 흡수가 없어서 부작용 이 적고 효과적이지만, 국소 요법만으로는 치료 효과를 오랫동안 유지하기 어렵다는 단점이 존재한 다. 그러나 낮은 비용과 복용의 용이성 등과 같은 장점이 있으므로 여전히 광범위한 건선 치료에 사 용된다. 가장 많이 사용되는 외용제인 스테로이드제는 건선성 피부의 가려움증과 염증반응을 감소시키는 치료제이다. 국소 스테로이드는 강도에 따라 가장 강한 1등급부터 가장 약한 7등급으로 구분되며, 건선은 주로 1등급 스테로이드제를 사용한다. 피부가 얇아 흡수가 잘되는 부위에는 약한 강도의 연 고를 사용하고, 두꺼운 부위일수록 강도를 높여 사용한다. 건선에 사용되는 또 다른 외용제인 아시트레틴은 비타민 A 유도체로, 건선성 표피 세포의 분화와 증식을 억제하고, 면역 반응을 조절한다. 아시트레틴은 면역 반응에 영향을 끼치지만, 직접적인 면 역 억제 작용은 하지 않는다. 이 약제 투여 시, 신장 기능 장애와 간 기능 저하 증상이 일어날 수 있 으며, 치료 후 3년 내에 임신계획이 있는 가임기 여성이나 임신 중인 여성에게 사용할 수 없다. 이런 여성 환자의 경우에는 대체제로 국소 제제인 스테로이드 또는 비타민 D 유도체나 생물학적 제제인 휴미라를 사용한다.

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건선

2) 중등증-중증 건선의 1차 치료

CsA와 MTX는 모두 T 세포를 비활성화시켜 건선의 염증 반응을 억제하는데, 구체적인 기전 상에 는 차이가 있다. CsA은 사이클로필린(Cyclophilin)에 결합하여 칼시뉴린(calcineurin)을 억제하 고 염증 반응에 중요한 전사인자의 활성화를 막는다. 결과적으로, T 세포 성장에 필수적인 IL-2의 생 성이 감소하여 T 세포의 작용이 억제된다. 한편, MTX는 DHFR(Dihydrofolate reductase)에 결 합해서 엽산 대사를 억제함으로써, T 세포 증식에 필요한 핵산 합성을 저해한다. 또한, 이 약제는 염 증을 억제하는 아데노신의 양을 증가시키기도 한다. 한편, CsA을 장기간 투여하면, 부작용의 위험 이 매우 크기 때문에 단기 투여에만 적합하다. 신장 독성과 고혈압이 가장 일반적인 부작용이며, 이 러한 부작용의 경우 해당 약물의 투여를 중단하면 부작용 증상이 호전될 수 있다. MTX는 주로 약물 투여 직후 구토, 식욕부진, 구내염, 피로와 같은 독성이 나타나기 때문에 약물의 투여 용량과 빈도를 조절해야 한다.

3) 광선요법

경증에서 중등증 건선 환자에게 앞서 언급한 외용제만으로 치료 효과가 나타나지 않으면, 광선치료 를 고려한다. 또한, 중등증~중증 건선의 초기 치료에도 광선치료를 이용하기도 한다. 광선요법에는 자외선이 사용되는데, 건선성 표피와 진피층에 작용하여 DNA 변성을 유도하고 각종 염증 세포와 염 증 유발 물질을 완화한다. 광선치료는 화학적 보조제의 도포 여부에 따라 광화학적 치료와 광치료로 분류한다. 광화학치료법은 건선 발생 부위가 아닌 다른 부위에 영향을 주지 않도록 미리 광감작제인 메톡살렌을 복용한 후에 그 성분에 반응하는 자외선을 쪼이는 방법이다. 반면, 광치료법은 광감작제 를 복용하지 않고, 바로 환부에 단일파장 자외선을 쪼여 건선을 치료하는 방법이다. 광선요법은 치 료 기간이 짧고, 점진적으로 강도를 높이기 때문에 피부암 발생 위험이 낮다.

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4) 생물학적 제제

광선요법으로 치료 효과가 충분치 않은 중등증에서 중증 건선에는 생물학적 제제를 사용한다. 작용 기전에 따라 TNF-α 억제제, IL-12/23 억제제, IL-17 억제제, IL-23 억제제로 분류할 수 있다.

[그림25]건선 생물학적 제제의 작용 기전 TNF-α 억제제 염증성 사이토카인인 TNF-α는 건선 환자에서 높게 나타난다. 따라서, TNF-α를 감소시키면, 건선 성 표피의 두께와 염증 세포의 침윤을 효과적으로 억제할 수 있다. 대표적인 TNF-α 억제제로는 휴 미라(Humira, Adalimumab)가 있다. 휴미라는 TNF-α에 결합하여 TNF-α와 수용체 간의 상호 작 용을 억제한다. 또한, 백혈구의 이동에 관여하는 부착분자의 활성화 수준을 변화시키는 등 TNF-α에 의해 조절되는 생물학적 반응에 간접적으로 영향을 미친다. IL-12/23 억제제 IL-12와 IL-23은 CD4+ T 세포의 분화 및 활성화에 영향을 미치는 사이토카인으로, 건선을 비롯한 다양한 만성 염증성 질환과 관련되어 있다. naive CD4+ T 세포는 환경에 따라 서로 다른 계통의 Th 세포로 분화될 수 있는데, 분화 이후에 염증반응을 매개하는 사이토카인과 전사인자를 활성화할 수 있다. IL-12와 IL-23은 모두 두 개의 구성 단백질로 구성되는데, 두 사이토카인의 공통적인 단백질은 p40 이며, IL-12에는 p35, IL-23에는 p19가 추가로 존재한다. 스텔라라(Stelara, Ustekinumab)는 IL-12와 IL-23의 공통 구성 단백질인 p40에 결합하는 인간 IgG1κ 단일클론 항체로, IL-12와 IL-23 의 신호 전달 경로를 동시에 차단하여 건선을 유발하는 염증세포의 활성화를 억제한다. 즉, IL-12와 IL-23이 naive T 세포 표면의 IL-12, IL-23 수용체에 결합하는 것을 방지함으로써, Th1 및 Th17 세 포로의 분화를 억제하고, 이들 세포에서 발현되는 염증성 사이토카인의 양을 감소시킨다.

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IL-17 억제제 IL-17은 강력한 염증성 사이토카인으로, 염증 세포를 건선 병변으로 모이게 하고, 표피 증식을 유도 하여 건선의 피부 병변을 심화시킨다. IL-17의 한 종류인 IL-17A는 자가면역에 관여하므로, 건선성 관절염, 류마티스 관절염, 강직성 척추염과 같은 여러 자가면역 질환에서 수치가 상승한다. 코센틱스(Cosentyx, Secukinumab)는 IL-17A에 대한 인간 IgG1/κ 단일클론 항체이다. IL-17A 에 선택적으로 결합하여 수용체와의 상호작용을 방지함으로써, 염증과 관련된 신호 전달 경로를 억 제한다. 이는 IL-17A의 작용을 차단함으로써 면역 매개 염증성 장애를 주도하는 염증성 경로를 억제 하고, 건선성 병변의 각질화를 감소시키는 역할을 한다. 탈츠(Taltz, Ixekizumab)는 IL-17A에 대한 IgG4 단일클론 항체로, IL-17A가 IL-17A 수용체와 상 호작용하는 것을 방지한다. IL-17A 사이토카인에 높은 친화도로 결합하여, IL-17A 수용체와의 상호 작용을 선택적으로 저해함으로써 건선을 일으키는 염증 매개 물질의 방출을 억제하는 작용을 하는 것이다. IL-23 억제제 IL-23은 건선, 건선성 관절염 및 크론병과 같은 다양한 만성 염증성 질환과 관련된 염증성 사이토 카인이다. 이 사이토카인은 IL-23 수용체에 결합하여 IL-23/Th17 축을 활성화하는데, 이 축은 T세 포 매개 면역 반응 및 염증을 일으키는 데에 기여한다. IL-23/Th17 축은 Th17 및 Th22 세포의 분 화를 유도하며, IL-17과 같은 염증성 사이토카인 및 케모카인의 방출을 유발한다. IL-23/Th17 축은 병원체에 대한 보호 기능을 수행하는 중요한 역할을 하지만, 만성 자가면역 염증성 질환에도 관여한 다. 따라서, IL-23은 Th17 세포를 활성화시켜 건선성 피부 세포의 형성을 유도하는 염증성 연쇄 반 응을 매개한다. 스카이리치(Skyrizi, Risankisumab)는 IL-23을 표적으로 하는 IgG1 단일클론 항체로, p19과 p40 두 개의 구성 단백질로 구성된 IL-23에서 p19에만 특이적으로 결합한다. 결과적으로, IL-23에 의한 신호 전달을 억제하여 염증성 사이토카인의 분비를 막는다. 트렘피어(Tremfya, Guselkumab)는 IL-23을 선택적으로 차단하는 IgG1λ 단일클론 항체이다. 스 카이리치와 같이, 트렘피어도 IL-23의 p19을 표적으로 하며, 각질세포에서 IL-23과 수용체 간의 상 호작용을 차단한다. 이를 통해, Th17 세포의 활성화를 억제하여 염증성 사이토카인 및 케모카인의 방출을 막는다.

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참고문헌

삼성서울병원 약제부.(2011.11.07).외용 스테로이드제의 종류와 주의사항. Retrieved from http://www. samsunghospital.com/dept/main/bbsView.do?CID=10697&cPage=6&MENU_ID=005021&DP_ CODE=PH

약학정보원. 건선과 건선성 관절염(Psoriasis and Psoriatic Arthritis). 최병철. Retrieved from http:// www.health.kr/Menu.PharmReview/_uploadfiles/%EA%B1%B4%EC%84%A0%EA%B3%BC%20 %EA%B1%B4%EC%84%A0%EC%84%B1%20%EA%B4%80%EC%A0%88%EC%97%BC(Psorias is%20and%20Psoriatic%20Arthritis)%20(2).pdf

의약품 안전나라 (1999.12.20). 메트렉스정(메토트렉세이트)[수출명 : DHMTX tablet](수출용). Retrieved from https://nedrug.mfds.go.kr/pbp/CCBBB01/getItemDetailCache?cacheSeq=199904137aupdat eTs2023-01-31%2009:22:32.0b 질병관리청 국가건강정보포털. 건선. Retrieved from https://health.kdca.go.kr/healthinfo/biz/health/ gnrlzHealthInfo/gnrlzHealthInfo/gnrlzHealthInfoView.do?cntnts_sn=1344 Anti‐TNFα therapy modulates mTORC1signalling in hidradenitis suppurativa - Scientific Figure on ResearchGate. Retrieved from: https://www.researchgate.net/figure/Overview-ofadalimumab-action-mechanism-that-inhibits-mTOR-pathway_fig1_326062161

Benjamin O, Goyal A, Lappin SL. Disease-Modifying Antirheumatic Drugs (DMARD) [Updated 2023 Jul 3]. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2023 Jan-. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK507863/ Bilal J, Berlinberg A, Bhattacharjee S, Trost J, Riaz IB, Kurtzman DJB. A systematic review and meta-analysis of the efficacy and safety of the interleukin (IL)-12/23 and IL-17 inhibitors ustekinumab, secukinumab, ixekizumab, brodalumab, guselkumab and tildrakizumab for the treatment of moderate to severe plaque psoriasis. J Dermatolog Treat. 2018 Sep;29(6):569-578. doi: 10.1080/09546634.2017.1422591. Epub 2018 Mar 28. PMID: 29532693. Boehncke W. H. (2018). Systemic Inflammation and Cardiovascular Comorbidity in Psoriasis Patients: Causes and Consequences. Frontiers in immunology, 9, 579. https://doi.org/10.3389/ fimmu.2018.00579

Boehncke, W. H., & Schön, M. P. (2015). Psoriasis. Lancet (London, England), 386(9997), 983–994. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(14)61909-7 Canada’s Drug and Health Technology Agency (CADTH). (2022.09). Clinical Review Report Guselkymab (Tremfya). Retrieved from https://www.cadth.ca/guselkumab

Dermatologist, psoriasis,more than just a score card, https://www.hmpgloballearningnetwork. com/site/thederm/npf-endorsed-features/psoriasis-severity-more-just-score-card

Elder J. T. (2009). Genome-wide association scan yields new insights into the immunopathogenesis of psoriasis. Genes and immunity, 10(3), 201–209. https://doi.org/10.1038/ gene.2009.11

Elmets, C. A., Korman, N. J., Prater, E. F., Wong, E. B., Rupani, R. N., Kivelevitch, D., ... & Menter, A. (2021). Joint AAD–NPF Guidelines of care for the management and treatment of psoriasis with topical therapy and alternative medicine modalities for psoriasis severity measures. Journal of the American Academy of Dermatology, 84(2), 432-470. Fang, R., & Sun, Q. (2020). Guttate Psoriasis. Indian pediatrics, 57(6), 596–597.

104

중앙대학교 약학대학 API 2023-1 Vol.3

Frontiers, the interplay between keratinocytes and immune cells in the pathogenesis of psoriasis, https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fimmu.2018.01549/full

Ghoreschi K, Balato A, Enerbäck C, Sabat R. Therapeutics targeting the IL-23 and IL-17 pathway in psoriasis. Lancet. 2021 Feb 20;397(10275):754-766. doi: 10.1016/S0140-6736(21)00184-7. Epub 2021 Jan 27. PMID: 33515492. Gisondi P, Geat D, Conti A, Dapavo P, Piaserico S, De Simone C, Bianchi L, Costanzo A, Malagoli P, Malara G, Micali G, Naldi L, Offidani A, Patrizi A, Prignano F, Parodi A, Rongioletti F, CalzavaraPinton P, Girolomoni G. TNF-α inhibitors biosimilars as first line systemic treatment for moderate-to-severe chronic plaque psoriasis. Expert Rev Clin Immunol. 2020 Jun;16(6):591-598. doi: 10.1080/1744666X.2020.1771182. Epub 2020 Jun 4. PMID: 32419534. I.Y.K. Iskandar and others, Systematic review examining changes over time and variation in the incidence and prevalence of psoriasis by age and gender, British Journal of Dermatology, Volume 184, Issue 2, 1 February 2021, Pages 243–258, https://doi.org/10.1111/bjd.19169

Langley RG, Elewski BE, Lebwohl M, Reich K, Griffiths CE, Papp K, Puig L, Nakagawa H, Spelman L, Sigurgeirsson B, Rivas E, Tsai TF, Wasel N, Tyring S, Salko T, Hampele I, Notter M, Karpov A, Helou S, Papavassilis C; ERASURE Study Group; FIXTURE Study Group. Secukinumab in plaque psoriasis--results of two phase 3 trials. N Engl J Med. 2014 Jul 24;371(4):326-38. doi: 10.1056/ NEJMoa1314258. Epub 2014 Jul 9. PMID: 25007392. Lo, Y., & Tsai, T. F. (2021). Updates on the Treatment of Erythrodermic Psoriasis. Psoriasis (Auckland, N.Z.), 11, 59–73. https://doi.org/10.2147/PTT.S288345

Micali, G., Verzì, A. E., Giuffrida, G., Panebianco, E., Musumeci, M. L., & Lacarrubba, F. (2019). Inverse Psoriasis: From Diagnosis to Current Treatment Options. Clinical, cosmetic and investigational dermatology, 12, 953–959. https://doi.org/10.2147/CCID.S189000

Mother To Baby | Fact Sheets [Internet]. Brentwood (TN): Organization of Teratology Information Specialists (OTIS); 1994–. Guselkumab (Tremfya®). 2021 Jan 1. PMID: 35952010. Petit, R. G., Cano, A., Ortiz, A., Espina, M., Prat, J., Muñoz, M., Severino, P., Souto, E. B., García, M. L., Pujol, M., & Sánchez-López, E. (2021). Psoriasis: From Pathogenesis to Pharmacological and Nano-Technological-Based Therapeutics. International journal of molecular sciences, 22(9), 4983. https://doi.org/10.3390/ijms22094983 Rendon, A., & Schäkel, K. (2019). Psoriasis Pathogenesis and Treatment. International journal of molecular sciences, 20(6), 1475. https://doi.org/10.3390/ijms20061475

Risankizumab for psoriasis. Aust Prescr. 2020 Apr;43(2):70-71. doi: 10.18773/austprescr.2020.015. Epub 2020 Feb 20. PMID: 32346218; PMCID: PMC7186275.

Strober, B., van de Kerkhof, P. C. M., Callis Duffin, K., Poulin, Y., Warren, R. B., de la Cruz, C., van der Walt, J. M., Stolshek, B. S., Martin, M. L., & de Carvalho, A. V. E. (2019). Feasibility and Utility of the Psoriasis Symptom Inventory (PSI) in Clinical Care Settings: A Study from the International Psoriasis Council. American journal of clinical dermatology, 20(5), 699–709. https:// doi.org/10.1007/s40257-019-00458-2 Vergou T, Moustou AE, Sfikakis PP, Antoniou C, Stratigos AJ. Pharmacodynamics of TNF-α inhibitors in psoriasis. Expert Rev Clin Pharmacol. 2011 Jul;4(4):515-23. doi: 10.1586/ecp.11.28. PMID: 22114860.

Yiu ZZN, Becher G, Kirby B, Laws P, Reynolds NJ, Smith CH, Warren RB, Griffiths CEM; BADBIR Study Group. Drug Survival Associated With Effectiveness and Safety of Treatment With Guselkumab, Ixekizumab, Secukinumab, Ustekinumab, and Adalimumab in Patients With Psoriasis. JAMA Dermatol. 2022 Oct 1;158(10):1131-1141. doi: 10.1001/jamadermatol.2022.2909. Erratum in: JAMA Dermatol. 2022 Dec 1;158(12):1461. PMID: 35791876; PMCID: PMC9260644. 105

APINSIGHT

3.2 치료제 소개

허가

108p

급여

142p

임상

이경진 joelove0701@gmail.com 김수정 sooz1221@gmail.com

손예인 yein200338@gmail.com 이준혁 jhk7949@gmail.com

114p

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건선

허가

기전별 건선 치료제의 허가 적응증

1세대로 분류되는 IL-12/23 억제제인 스텔라라(Stelara, Ustekinumab)는 중등증에서 중증의 판 상 건선(Psoriasis), 건선성 관절염(Psoriatic arthritis), 크론병(Crohn’s disease), 궤양성 대장 염(Ulcerative colitis) 대상으로 한국과 미국에서 모두 허가되었다. 성인 판상 건선에만 승인된 다 른 생물학적제제와 달리 스텔라라는 6세 이상의 소아, 청소년 환자의 치료에도 허가되어서 적용 대 상의 범위가 넓다. 이에, 연령별 용법·용량이 다른 것이 특징이다. 또한 같은 연령 내에서도 무게에 따라서 권장되는 용량이 다르다. 스텔라라는 인터루킨(IL) 억제제 중에서 가장 광범위한 적응증을 가진 것이 특징이며, 후발 약제들이 등장했음에도 유일한 크론병, 궤양성 대장염 약제라는 강점을 가 진다. 스텔라라의 제형은 정맥주사, 프리필드주, 피하주사로 나뉜다. IL-17A 억제제로는 코센틱스(Cosentyx, Secukinumab)와 탈츠(Taltz, Ixekizumab)가 있다. 코 센틱스는 판상 건선, 건선성 관절염, 강직성 척추염(Ankylosing spondylitis), 비방사선학적 축성 척추관절염(Non-radiographic Axial Spondyloarthritis, nr-axSpA)에 대해 한국과 미국에서 허가되었다. 코센틱스는 IL 억제제 중 최초로 축성 척추관절염1 적응증을 획득하면서, 현재 탈츠와 더불어 해당 적응증을 가지는 2가지 치료제 중 하나이다. 코센틱스는 주사, 프리필드시린지, 센소레 디펜, 우노레디펜을 제형으로 가지고 있다. 대부분 150mg/mL의 함량을 가진 것과 달리 우노레디 펜은 300mg/2mL을 함량으로 한다. 판상 건선의 경우 300mg을 투여하고 다른 적응증은 150mg 를 투여하는데, 이후 임상 반응에 따라 용량을 300mg으로 증량할 수 있다. 기존에는 150mg 단일 용량으로 출시되어, 300mg를 투여하기 위해 2회 투여하였다. 그러나 임상시험을 통해 코센틱스 300mg 단회투여의 높은 유효성과 투약 편의성이 확인되어 해당 용량이 허가되었다. 고용량 허가를 통해 환자들의 불편함을 줄이고 투약 순응도를 높이는 등 치료 효과 향상에 긍정적인 영향을 주었다. IL-17A 억제제 후발주자인 탈츠는 판상 건선, 건선성 관절염, 강직성 척추염, 비방사선 축성 척추관 절염을 한국과 미국에서 모두 적응증으로 하고 있다. 제형으로는 프리필드시린지주와 오토인젝터를 가지고 있다. 동일한 기전인 코센틱스와 탈츠의 비교 임상에서 탈츠가 더 좋은 결과를 보여주었다. 하지만 탈츠는 건선 치료제 시장에서 가장 적은 매출과 가장 낮은 성장률을 보여주고 있다. 이는 먼 저 출시된 코센틱스가 시장을 선점을 하였기에 경쟁에 밀린 것으로 보인다.

108

1. 축성 척추관절염 : 축성 척추관절염 중에서 방사선학적 천장관절염을 보이는 경우는 기존의 강직성 척추염에 해당하고 보이지 않는 경우는 비방 사선학적 축성 척추관절염이라고 한다.

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건선

IL-23 억제제에는 트렘피어(Tremfya, Guselkumab)와 스카이리치(Skyrizi, Risankizumab)가 있다. 트렘피어는 한국과 미국에서 중등증 이상의 판상 건선, 손발바닥 농포증(Pustulosis palmaris et plantaris), 건선성 관절염을 대상으로 하는 약제이다. 트렘피어는 건선의 생물학적제제 중 유일하게 손발바닥 농포증을 적응증으로 가진다. 제형으로는 프리필드시린지주와 오토인젝터주 를 가지고 있다. 앞서 언급한 치료제들보다 늦게 출시된 스카이리치는 한국과 미국 모두에서 판상 건선, 건선성 관 절염을 적응증으로 하는 약제이다. 스카이리치의 제형에는 프리필드시린지주 75mg/mL, 150mg/ mL, 프리필드펜주 150mg/mL가 있다. 기존에는 75mg/mL을 2회 주사 하여 총 150mg을 투여하 는 방식이었는데, 150mg/mL 제형이 새롭게 승인되면서 1회 주사로 의료진과 환자의 편의성이 증 대되었다. 스카이리치는 후발 약제이긴 하지만 3개월에 한 번 맞아도 되어 투여 주기가 길다는 장점 이 있다. 12주를 주기로 연 총 4회를 투여하여도 큰 효과가 나타난 것을 임상시험을 통해 확인할 수 있었다. 한국과 달리 미국에서는 크론병 또한 스카이리치 적응증으로 허가되었다. [표31] 기전별 건선 치료제의 분류 제품명

기전

회사명

스텔라라 (Stelara, Ustekinumab)

IL-12, IL-23 억제제

얀센 (Janssen)

코센틱스 (Cosentyx, Secukinumab)

IL-17A 억제제

스카이리치 (Skyrizi, Risankizumab)

IL-23 억제제

정맥주사 135mg/vial 피하주사

프리필드주 1mL, 0.5mL 정맥주사 150mg/vial

프리필드시린지 150mg/mL 센소레디펜 150mg/mL

우노레디펜 300mg/2mL 릴리 (Lily)

탈츠 (Taltz, Ixekizumab) 트렘피어 (Tremfya, Guselkumab)

노바티스 (Novartis)

제형, 함량

얀센 (Jassen) 애브비 (Abbvie)

프리필드시린지주 80mg/mL 오토인젝터 80mg/mL

프리필드시린지주 100mg/mL 오토인젝터주 100mg/mL 프리필드시린지주 75mg/mL, 150mg/mL

프리필드펜주 150mg/mL

적응증

판상 건선 소아 판상 건선 건선성 관절염 크론병 궤양성 대장염 판상 건선 건선성 관절염 강직성 척추염 비방사선학적 축성 척추 관절염 판상 건선 건선성 관절염 강직성 척추염 비방사선학적 축성 척추 관절염 판상 건선 건선성 관절염 손발바닥 농포증 판상 건선 건선성 관절염 크론병(US)

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자가면역질환: 아토피피부염과 건선을 중심으로

[표32] 각 적응증의 정의 판상 건선

광선 요법 또는 전신치료요법을 필요로 하는 중등증에서 중증의 판상 건 선 질환을 가지고 있는 18세 이상의 성인 환자

건선성 관절염

이전에 DMARDs 치료에 대한 반응이 적절하지 않은 성인의 활동성 건 선성 관절염

크론병

성인

궤양성 대장염 손발바닥 농포증

축성 척추관절염

소아

건선

판상 건선

코르티코스테로이드제 또는 면역억제제 또는 TNF-α 저해제 치료에 반 응을 나타내지 않거나, 내약성이 없는 경우 또는 이러한 치료방법이 금기 인 중등증에서 중증의 활성 크론병

코르티코스테로이드제 또는 면역억제제 또는 생물의약품(TNF-α 저해 제 또는 인테그린 저해제) 치료에 반응을 나타내지 않거나, 내약성이 없 는 경우 또는 이러한 치료방법이 금기인 중등증에서 중증의 활성 궤양 성 대장염 보편적인 치료에 반응이 불충분한 중등도에서 중증의 성인 손발바닥 농 포증 강직성 척추염 : 기존 치료에 대한 반응이 적절하지 않은 활동성 강직성 척추염을 가진 성인 환자

비방사선학적 축성 척추관절염 : 비스테로이드성항염증제(NSAIDs) 약 물에 대한 반응이 적절하지 않고 상승된 CRP 수치 및/또는 MRI상 객 관적인 염증의 징후를 보이는 성인 활성 비방사선학적 축성 척추관절염 광선요법 또는 전신치료요법을 필요로 하는 중등증에서 중증의 판상 건 선 질환을 가지고 있는 6세 이상의 소아 및 청소년 환자

용법 및 용량

다음은 건선과 건선성 관절염을 중심으로 한 용법·용량이다. [표33] 약제별 건선, 건선성 관절염의 용법·용량 제품명

스텔라라

제형

피하 주사 프리필드주 (1mL, 0.5mL)

적응증

판상 건선, 건선성 관절염

소아 판상 건선

110

용법·용량

100kg 이하: 제0주와 제4주에 45mg, 그 이후에는 12주마다 45mg씩 투여 100kg 초과: 제0주와 제4주에 90mg, 그 이후에는 12주마다 90mg씩 투여 체중에 따른 이 약의 권장용량은 아래 [표31] 참고 제0주와 제4주, 그 이후에는 12주마다 투여

건선

정맥주사 150mg/vial

코센틱스

판상 건선

프리필드시린지 150mg/mL 센소레디펜 150mg/mL

우노레디펜 300mg/2mL

건선성 관절염

트렘피어

스카이리치

프리필드시린지주 100mg/mL 오토인젝터주 100mg/mL

프리필드시린지주 75mg/mL 150mg/mL 프리필드펜주 150mg/mL

임상 반응에 따라 체중 90kg 이상의 환자에서는 1회 300mg 유지용량으로 매 2주마다 투여 가능

임상 반응에 따라 용량을 1회 300mg으로 증량 가능

중등증에서 중증의 판상 건선을 동반하는 환자에 대해 서는 판상 건선의 용법·용량에 따라 투여 항-TNFα 치료에 대한 반응이 적절하지 않은 환자에게 이 약은 1회 300mg으로 제 0, 1, 2, 3, 4주에 피하투 여하고, 그 이후에는 매 4주마다 피하투여

제0주에 160mg (80mg씩 2회 주사), 제 2, 4, 6, 8, 10, 12주에 80mg, 그 이후에는 4주마다 80mg씩 피 하투여

제0주에 160mg(80mg씩 2회주사), 그 이후에는 4주 마다 80mg씩 피하투여

프리필드시린지주 80mg/mL 오토인젝터 80mg/mL

1회 300mg으로 제 0, 1, 2, 3, 4주에 피하투여하고, 그 이후에는 매 4주마다 피하투여

1회 150mg으로 제 0, 1, 2, 3, 4주에 피하투여하고, 그 이후에는 매 4주마다 피하투여

판상 건선

탈츠

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단독 또는 다른 DMARDs와 병용 투여 가능 건선성 관절염

판상 건선

건선성 관절염

중등증에서 중증의 판상 건선을 동반한 건선성 관절염 환자의 경우, 판상 건선의 용법용량을 따름

치료 16~20주 후에 반응이 나타나지 않는 환자는 투 약을 중단하는 것에 대해 고려해야 함. 초기에 부분 반 응을 보이는 환자는 20주 이후의 지속적인 치료로 호 전될 수 있음 제0주와 제4주에 100mg, 그 이후에는 8주마다 100mg씩 피하투여

제0주와 제4주에 100mg, 그 이후에는 8주마다 100mg씩 피하투여. 관절 손상의 위험이 높은 환자 의 경우, 임상적 판단에 따라 매 4주마다 100mg씩 투 여를 고려. 단독 또는 다른 DMARDs와 병용 투여

판상 건선 건선성 관절염

1회 150mg (75mg을 2회 주사)을 0주, 4주, 그 이후 에는 12주마다 한 번씩 피하투여 1회 150mg (75mg을 2회 주사)을 0주, 4주, 그 이후 에는 12주마다 한 번씩 피하투여 단독투여 또는 비생물학적 DMARDs와 병용투여 가능

111

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건선

[표34] 스텔라라 소아 판상 건선 환자 체중별 권장 용량 체중

권장 용량

제제형태

45mg

프리필드시린지, 바이알

60kg 미만

0.75mg/kg

100kg 초과

90mg

60kg 이상 100kg 이하

바이알

프리필드시린지, 바이알

적응증별 한국·미국 허가 타임라인 적응증별 허가 순서를 살펴보았을 때, 성인 판상 건선은 스텔라라 → 코센틱스 → 탈츠 → 트렘피 어 → 스카이리치 순으로 허가가 진행되었다. 다섯 개의 약제 모두 판상 건선, 건선성 관절염을 중심 으로 허가를 받은 후, 점차 다른 적응증으로 허가 확대가 되는 것을 볼 수 있다. 한국에서 스텔라라 는 가장 먼저 허가를 받았고, 유일하게 소아로 적응증이 확대되었다. 나머지 4개의 약제는 모두 성 인 적응증에 대해서만 허가되었다. 반면 미국에서는 스텔라라와 코센틱스가 소아까지 적응증이 확 대되었다. 또한 한국에서 5개의 약제 중 스텔라라는 유일하게 크론병과 궤양성 대장염을, 트렘피어 는 유일하게 손발바닥 농포증을 적응증으로 갖고 있다. 스텔라라가 소아 적응증에도 확대된 것은 중증 소아 환자 치료에 큰 의미가 있다. 판상 건선 환자의 3분의 1이 소아임에도 불구하고 오랜 기간 중증 소아 환자에 대한 생물학적 제제 치료가 없었다. 소 아 건선 환자는 또래 친구들이나 주변 시선에 민감하기 때문에 심리적인 스트레스와 고통이 더욱 크 다. 따라서 소아 건선 환자에서 우울, 불안을 포함한 정신 질환의 위험이 높다. 2016년 1월 휴미라 (Humira, Adalimumab)가 소아 적응증을 획득하면서부터 소아 환자의 생물학적 치료 접근이 가 능해졌다. 하지만 휴미라는 TNF-α 억제제로, 건선 치료에서 주목받는 IL 저해제로는 스텔라라의 도 전이 처음이었다. 스텔라라가 2018년 4월 6일 소아 적응증에 대해 허가를 받으면서 소아 환자와 보 호자들의 건선 IL 치료제에 대한 수요를 충족시켜 주었다.

112

건선

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[그림26] 허가 타임라인 113

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건선

임상

건선과 건선성 관절염의 주요 평가지표

다섯 치료제의 임상시험에서 다뤄지는 주요 평가지표는 건선 중증도 지수인 PASI(Psoriasis Area and Severity Index) 점수가 Baseline 대비 75% 혹은 90% 감소했는지 여부이다. 이는 건선 병 변의 홍반, 각질, 두께의 분포범위를 계산하여 건선부위의 심각성을 측정하는 지표로 건선 치료제의 효능을 평가하는 대표적인 지표이다. 0점부터 72점까지의 분포를 가지며 숫자가 클수록 건선이 심 하다고 평가된다. 최근에는 건선 치료제의 효능을 평가할 때 PASI 75의 달성을 넘어서서 PASI 90 이 치료 성공의 표준이 되었고, PASI 100을 달성한 환자가 많다는 것을 마케팅의 요소로 삼는 약제 까지 등장하는 추세이다. 이외에 sPGA(static Physician’s Global Assessment) 도달비율을 평가지표로 삼기도 한다. 이 는 6단계로 나뉘며 완전히 깨끗해진 것(clear)을 0점, 거의 완전하게 깨끗해진(almost clear) 것을 1점, 다음으로 2(mild), 3(moderate), 4(severe), 5(very severe)로 나눠 평가한다. 0점 또는 1점 에 도달하는 경우를 임상적으로 호전된 것으로 정의한다. DLQI는 환자가 자신의 질환이 삶의 질에 미치는 영향을 스스로 평가하는 도구로 건선의 중증도를 평가하는 기준이다. DLQI(Dermatology Life Quality Index)는 총 10개 문항으로 구성되며 각 문항을 0~3점으로 평가하게 되고 삶의 질에 미치는 영향이 나쁜 쪽으로 작용할수록 높은 점수를 받는다. IGA(Investigator’s Global Assessment)는 병변에 대한 의사의 총체적 평가를 의미하며, 점수가 2점 이상 감소하여 0점 또는 1점에 도달해 병변이 완전히 깨끗해지거나 거의 깨끗해지는가를 주요 평가변수로 삼는다. 건선성 관절염 약제의 임상시험에서 공통적으로 다뤄지는 주요 평가지표는 ACR(American College of Rheumatology) 이며 이는 통상적으로 류마티스 관절염의 호전률을 의미한다. 건선성 관 절염 약제 임상시험의 일차 평가지표로는 주로 ACR 20이 많이 사용되는데, 이는 baseline 대비 관 절염 증상이 20% 이상 개선되었음을 의미한다. 이외에도 압통관절수와 부종관절수의 baseline 대 비 50% 이상의 감소를 보이는 환자비율을 의미하는 ACR 50과, 70% 이상의 감소를 보이는 환자 비율을 의미하는 ACR 70도 평가변수로 사용된다. MDA(Minimal Disease Activity)는 미세 질병 활성도 또는 최소 질병활성도라고 불리며 7개의 경과 평가지표 (압통 관절 수(TJC) ≤1, 부은 관절 수(SJC) ≤1, PASI ≤1 또는 건선 체표면적(BSA-Ps) ≤3 %, 환자 평가 통증 NRS ≤1.5, PtGADisease Activity NRS ≤2.0, HAQ-DI 점수 ≤0.5, LEI (Leeds Enthesitis Index) ≤1) 중 5개를 달성했음을 의미한다. 이 지표를 통해 환자의 질병 활동 상태를 특정할 수 있어 다양한 건선 및 건선 성 관절염 치료제의 임상시험에서 사용된다.

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건선 [표35] 건선 및 건선성 관절염 치료제 임상시험 주요 평가지표 질환

건선

건선성 관절염

기타

주요 유효성 평가지표

PASI 75

PASI 점수 baseline 대비 75% 감소 환자비율(%)

PASI 90

PASI 점수 baseline 대비 90% 감소 환자비율(%)

PASI 100

PASI 점수 baseline 대비 100% 감소 환자비율(%)

sPGA 0/1

의사가 건선 환자의 증상 정도를 현재 시점에서 총체적으로 평가할 때 완전 히 깨끗해지거나(0) 거의 완전하게 깨끗해진 것(1)을 의미

DLQI

피부질환이 삶의 질에 끼치는 영향을 지수화한 것

IGA 0/1

IGA 0점 또는1점 도달 및 baseline 대비 2점이상 감소 환자비율(%)

ACR 20

압통관절수와 부종관절수의 baseline 대비 20% 이상의 감소를 보이는 환자비율(%)

ACR 50

압통관절수와 부종관절수의 baseline 대비 50% 이상의 감소를 보이는 환자비율(%)

ACR 70

압통관절수와 부종관절수의 baseline 대비 70% 이상의 감소를 보이는 환자비율(%)

MDA

미세 질병활성도(Minimal Disease Activity)

PTSR

3상 임상 진입 성공률(%)

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건선

건선 임상시험

건선과 건선성 관절염의 주요 임상을 각각 생물학적제제의 허가 순서에 따라 스텔라라(Ustekinumab), 코센틱스(Secukinumab), 탈츠(Ixekizumab), 트렘피어(Guselkumab), 스카이리치(Risankizumab) 순으로 살펴보고자 한다.

1) IL-12/23 억제제 관련 임상 스텔라라(Ustekinumab)

PHOENIX-1, 2 임상에서 ustekinumab은 중등증 이상의 성인 판상 건선에 대해 위약보다 효과가 뛰어남을 입증하였다. 1차 평가지표인 12주차 PASI 75 반응률을 분석한 결과, PHOENIX-1, 2에서 위약군 대비 ustekinumab를 45mg 혹은 90mg을 투여한 환자군에서 유의미한 성과를 보였다 . 이 외에 PASI 50 및 PASI 90 반응률과 PGA 0/1 도달비율, 그리고 DLQI 점수를 비교했을때도 위약군에 비해 이 약의 효과가 우월함이 입증되었으며, 12주마다 이 약을 투여 받은 환자에서 최소 1년 반동 안 약효가 유지되는 것을 확인하였다. 한편, ustekinumab투여를 중단한 환자군에서 건선은 점진 적으로 재발되었으나, 치료를 다시 시작하면 12주 내에 증상이 회복되었기 때문에 ustekinumab 의 약효 유지를 위해 지속적인 약물 투여가 필요함이 확인되었다. 이 임상은 ustekinumab의 안전 성과 효과를 평가하기 위해 실시한 최초의 대규모 위약 대조 연구이기에, TNF-α 억제제로 제한적이 었던 기존의 중증 건선 치료제 옵션을 확장시켰다는 점에서 의미가 크다.

[그림27] PHOENIX 1에서 36주간 PASI 75 달성 환자비율(%)

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건선

디자인

3상, 위약대조, 이중맹검, 단독

3상, 위약대조 이중맹검, 단독

대상환자

중등증~중증 만 18세 이상 성인 판상건선 환자 [PHOENIX 1] 766명

[PHOENIX 2] 146명"

중등증~중증 20세이상 성인 판상건 선 환자

[표36] 스텔라라 건선 임상시험 시험명

PHOENIX 1, 2

PEARL

한국인-61명 대만인-60명

투여용량 및 기간

[ A p l a ce b o - co n t r o l l e d p h a s e (W0~W12)] [PHOENIX 1] 위약 255명 UST 45 mg 255명 UST 90 mg 256명

[PHOENIX 2] 위약 410명 UST 45 mg 409명 UST 90 mg 411명

[Controlled period (W0~W12)] 위약 60명 UST 45mg 61명 [CP 이후 (W12~36)] 위약 -> UST 45mg 55명 UST 45mg 56명

PASI 90(%)

[W0~W12] [PHOENIX 1] 위약 12.0% UST 45mg 41.6% UST 90mg 36.7%

PASI 75(%)

[W0~W12] [PHOENIX 1] 위약 3.1% UST 45mg 67.1% UST 90mg 66.4%

[PHOENIX 2] 위약 0.7% UST 45mg 42.3% UST 90mg 50.9%

[3 YEAR] [PHOENIX 1] UST 45mg: 36.1% UST 90mg: 45.5%

[PHOENIX 2] UST 45mg: 45.9% UST 90mg: 55.1%

[W40~W76] [PHOENIX 1] UST 45mg: 33.9% UST 45mg: 44.9%

[PHOENIX 2] 위약 3.7% UST 45mg 66.7% UST 90mg 75.7%

[W40~W76] [PHOENIX 1] UST 45mg 61.2% UST 90mg 72.4%

[PHOENIX 2] UST 45mg 47.2% UST 90mg 62.8%

[3 YEAR] [PHOENIX 1] UST 45mg 62.7% UST 90mg 72.2%

[W244] [PHOENIX 1] UST 45mg: 39.7% UST 90mg: 49.0%

[PHOENIX 2] UST 45mg: 50.0% UST 90mg: 55.5%

[W244] [PHOENIX 1] UST 45mg 63.4% UST 90mg 72.0% [PHOENIX 2]

UST 45mg 76.5% UST 90mg 78.6%

[W12] 위약 -> UST 45mg 1.7% UST 45mg 49.2%

[CP 이후 (W18)] 위약 -> UST 45mg 46.3% UST 45mg 60.3%

[W12] 위약 -> UST 45mg 5.0% UST 45mg 67.2%

[CP 이후 (W18)] 위약 -> UST 45mg 74.1% UST 45mg 72.4%

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자가면역질환: 아토피피부염과 건선을 중심으로

건선

그러나 PHOENIX 임상은 대부분 비아시아인으로 구성되어, 이 임상을 근거로 FDA에서 승인받 은 ustekinumab의 용법 및 용량을 그대로 한국에 적용하기엔 무리가 있었다. 따라서 한국에서 ustekinumab이 중등증 이상의 판상 건선에 대해 승인받을 때 가교임상인 PEARL이 고려되었다. 이 임상은 한국인과 대만인 건선 환자를 대상으로 ustekinumab의 유효성 및 안전성을 평가하였 다.이를 통해, 한국인과 비아시아인간의 ustekinumab 치료효과가 유사하다는 것을 확인하여 외 국의 허가사항을 한국인에게 변경 없이 적용 가능하다고 판단하게 되었다.

2) IL-17 억제제 관련 임상

코센틱스(Secukinumab)

secukinumab은 기존 치료제였던 etanercept와 ustekinumab과의 비교임상을 통해 치료효과 가 뛰어남을 보여주어, secukinumab 등장 이후 건선환자의 치료목표가 PASI 90으로 상향되었다. FIXTURE 임상에서 secukinumab은 중등도 이상의 성인 판상 건선에 대해 위약 및 etanercept 보다 효과가 뛰어나며, 5년 후에도 효과가 비교적 잘 유지됨을 확인하였다. 1차 유효성 평가지표인 PASI 75 반응률을 비교한 결과, 위약 및 etanercept보다 secukinumab 300mg 또는 150mg 투 여군에서 유의미한 결과를 얻었다. 한편, 치료 52주차에서 PASI 75에 도달한 환자들을 대상으로 장 기임상 연구를 진행한 결과, secukinumab 300mg를 투여받은 환자들의 치료반응은 260주(5년) 까지 지속되어 secukinumab의 안전성과 유효성이 장기간 높게 유지됨이 입증되었다.

[그림28] CLEAR에서 52주간 PASI 75 달성 환자비율(%) 118

중앙대학교 약학대학 API 2023-1 Vol.3

건선

디자인

3상, 이중맹검, HTH

3상, 단독

대상환자

중등증~중증 만 18세이상 성인 판상건선 환 자 676명

중등증~중증 만 18세이상 성인 판상건선 환 자 1306명

[표37] 코센틱스 건선 임상시험 시험명

FIXTURE

CLEAR

SCULPTURE

중등증~중증 만 18세이상 성인 판상건선 환 자 967명

투여용량 및 기간

1차 평가지표

2차 평가지표

[W0~W12]

PASI90 : 13.8% PASI100 : 5.1% PASI90 : 59.7% PASI100 : 36.6% PASI90 : 11.2% PASI100 : 2.4% PASI90 : 45.8% PASI100 : 21.2%

[W52]

PASI90 : 64.2% PASI100 : 25.7% PASI90 : 49.3% PASI100 : 16.2%

[W12]

[W16~W52] PASI100 44.9% PASI100 36.7%

PASI75 PASI100 : 93.1% 44.3% PASI75 PASI100 : 82.7% 28.4%

[W0~W16]

[W0~W12]

PASI90 : 54.2% PASI90 : 41.9% PASI90 : 20.7% PASI90 : 1.5%

SEC 300mg 323명 SEC 150mg 327명 ETA 323명 위약 324명

[W0~W16] PASI90 : 79.0% PASI90 : 57.3%

52주차까지 PASI75 반응률 유 지한 환자비율[W12~52] 67.7% 78.2% 52.4% 62.1%

[W16~W52] PASI90 : 74.9% PASI90 : 60.6%

PASI75 : 77.1% IGA0/1 : 62.5% PASI75 : 67.0% IGA0/1 : 51.1% PASI75 : 44.0% IGA0/1 : 27.2% PASI75 : 4.9% IGA0/1 : 2.8% [W0~W16]

SEC 300mg 337명 UST 45mg or 90mg 339명 [W16~W52]

SEC 300mg 334명 UST 45mg or 90mg 335명 [W0~W12]

SEC 300mg 484명 SEC 150mg 482명 [W12~]

필요 시, SEC 300mg 재치료 217명 SEC 300mg Q4W 고정용량 217명 필요 시, SEC 150mg 재치료 206명 SEC 150mg Q4W 고정용량 203명

119

자가면역질환: 아토피피부염과 건선을 중심으로

건선

[그림29] CLEAR에서 52주간 PASI 90 달성 환자비율(%) CLEAR 임상에서 secukinumab은 중등도 이상의 성인 판상 건선에 대해 ustekinumab보다 효 과가 뛰어남을 입증했다. 1차 평가지표인 16주차 PASI 90 달성률을 분석한 결과, ustekinumab 투여군 대비 secukinumab 투여군에서 더 유의미한 결과를 얻었다(79.0% vs 57.3%). 치료 1년 차인 52주차의 PASI 90 장기간 달성률에 대해서도 ustekinumab 보다 우월성을 보이며 1차 및 주 요 2차 유효성 평가지표를 충족하는 것을 확인하였다. CLEAR 임상이후 더 대규모로 진행된 ustekinumab과의 비교임상인 CLARITY에서 16주차 PASI 90 달성률이 CLEAR 임상과 비슷하게 나왔다(76.6% vs 54.2%). 두 임상에서 모두 16주차 이후에 도 높은 PASI 90 달성률이 유지됨을 확인하였는데, 이는 ustekinumab 뿐만 아니라 TNF-α 억제제 의 임상 3상에서 나타난 달성률에 비해 전례없이 높은 수치이다. 한편, 두 임상에서 병변 개선의 표 면적 수치인 PASI 달성률과 함께 환자가 실질적으로 느끼는 삶의 질 평가지표인 DLQI도 측정하였 다. 피부병변이 삶의 질에 미치는 영향이 미미하다고 (DLQI 0/1) 답한 환자들이 ustekinumab 투 여군에 비해 secukinumab 투여군에서 더 높았다. 이를 통해, secukinumab은 기존에 사용했던 ustekinumab보다 환자에게 실질적으로 도움이 되는 약제임을 확인할 수 있었다.

120

건선

중앙대학교 약학대학 API 2023-1 Vol.3

[그림30] CLARITY에서 52주간 DLQI 0/1 달성 환자비율(%) SCULPTURE 임상에서는 중등도 이상의 성인 판상 건선 환자에 대해 secukinumab 300mg 혹 은 150mg을 투여했을 때의 결과를 비교하였다. 1차 평가변수인 52주차까지 PASI 75 반응률을 유 지한 환자의 비율을 비교한 결과, secukinumab 300mg 투여군이 150mg 투여군에 비해 더 높은 반응률을 보였다. 또한, 코센틱스 300mg 혹은 150mg 투여군 모두 필요에 따라 재치료를 실시한 환자보다는 고정적으로 4주마다 약을 투여한 환자에서 더 높은 PASI 75 달성률을 보였다.

[그림31] SCULTURE에서 52주간 PASI 75 달성 환자비율(%) 121

자가면역질환: 아토피피부염과 건선을 중심으로

건선

탈츠(Ixekizumab)

UNCOVER-1,2,3 임상에서 ixekizumab은 중등도 이상의 성인 판상 건선에 대해 etanercept보 다 효과가 뛰어나며, 5년 후에도 효과가 비교적 잘 유지됨을 확인하였다. 1차 평가변수인 12주차 sPGA 0/1 달성률과 PASI 75 달성률을 분석한 결과, UNCOVER-2,3에서 etanercept 투여군 대 비 2주 혹은 4주마다 80mg ixekizumab을 투여한 환자군은 유의미한 성과를 보였다. 또한, ixekizumab 투여간격을 비교했을 때는 2주마다 투여한 환자군에서 증상 개선 비율이 더 높았다. 한편, UNCOVER-3에서 2주마다 80mg ixekizumab을 투여한 환자군이 12주차에 4주로 투여간격을 바 꾸어 264주차까지 투여받은 결과, PASI 90 및 100 반응률이 67.1%, 46.2% (mNRI로 분석)였다. 이를 통해, 허가받은 ixekizumab의 투여용량 (0주차에 160mg, 2주마다 80mg 12주차까지, 그 후 4주마다 80mg)에서 안전성과 유효성이 장기간 높게 유지됨을 입증하였다.

[그림32] UNCOVER-2에서 12주간 PASI 75 달성 환자비율(%)

122

[그림33] UNCOVER-3에서 12주간 PASI 75 달성 환자비율(%)

중앙대학교 약학대학 API 2023-1 Vol.3

건선

디자인

3상, 위약대조, 이중맹검, 단독

[표38] 탈츠 건선 임상시험 시험명

UNCOVER -1,2,3

대상환자

중등증-중증 만 18세이상 성인 판상건선 환자 [UNCOVER-1] 1296명

[UNCOVER-2] 1224명

[UNCOVER-3] 1346명

투여용량 및 기간

1차 평가지표

[Induction period (W0~W12)] [UNCOVER-1] PASI90: 0.5% PASI100: 0% PASI90: 70.% PASI100: 35.3% PASI90: 64.6% PASI100: 33.6%

2차 평가지표

[Induction period (W0~W12)] [UNCOVER-1] 위약 431명 160mg SD, 80mg Ixe Q2W 433명 160mg SD, 80mg Ixe Q4W 432명

[Induction period (W0~W12)] [UNCOVER-1] sPGA 0/1: 3.2% PASI75: 3.9% sPGA 0/1: 81.8% PASI75: 89.1% sPGA 0/1: 76.4% PASI75 82.6%

[Long-term extension period (W12~W264)] [UNCOVER-3] PASI90: 67.1% PASI100:46.2%

[Maintenance period (W12~W60)] [UNCOVER-1,2] PASI90: 4.7% PASI100:2.2% PASI90:37.8% PASI100:19.9% PASI90:71.9% PASI100:53.8%

[UNCOVER-3] PASI90: 3.1% PASI100: 0% PASI90: 25.7% PASI100: 7.3% PASI90:68.1% PASI100:37.7% PASI90:65.3% PASI100: 35.0%

[UNCOVER-2] PASI90: 0.6% PASI100: 0.6% PASI90: 18.7% PASI100: 5.3% PASI90: 70.7% PASI100: 40.5% PASI90: 59.7% PASI100: 30.8%

[UNCOVER-2] sPGA 0/1: 2.4% PASI75: 2.4% sPGA 0/1: 36% PASI75: 41.6% sPGA 0/1: 83.2% PASI75: 89.7% sPGA 0/1: 72.9% PASI75: 77.5%

sPGA (0,1): 69.2% PASI75: 78.8%

[Long-term extension period (W12~W264)] [UNCOVER-3]

[Maintenance period (W12~W60)] [UNCOVER-1,2] sPGA 0/1: 7% PASI75: 8.5% sPGA 0/1: 73.8% PASI75: 79.1% sPGA 0/1: 39.0% PASI75: 47.1%

[UNCOVER-3] sPGA 0/1: 6.7% PASI75:7.3% sPGA 0/1: 41.6% PASI75:53.4% sPGA 0/1: 80.5% PASI75:87.2% sPGA 0/1:75.3% PASI75:84.2%

[UNCOVER-2] 위약 168명 50mg ETN biw 358명 160mg SD, 80mg Ixe Q2W 351명 160mg SD, 80mg Ixe Q4W 347명

[UNCOVER-3] 위약 193명 50mg ETN biw 382명 160mg SD, 80mg Ixe Q2W 385명 160mg SD, 80mg Ixe Q4W 386명

[Maintenance period (W12~W60)] [UNCOVER-1,2] Ixe sPGA (0,1)/placebo 402 명 Ixe sPGA (0,1)/Ixe Q4W 416 명 Ixe sPGA (0,1)/Ixe Q12W 408 명 [Long-term extension period (W12~W264)] [UNCOVER-3]

Ixe Q2W/Ixe Q4W 363명

123

자가면역질환: 아토피피부염과 건선을 중심으로

건선

3) IL-23 억제제 관련 임상

트렘피어(Guselkumab)

VOYAGE-1,2 임상에서 guselkumab은 중등도 이상의 성인 판상 건선에 대해 위약 및 adalimumab보다 효과가 뛰어나며, 5년 후에도 효과가 비교적 잘 유지됨을 확인하였다. 1차 평가지표인 IGA 0/1 달성률과 PASI 90 달성률을 분석한 결과, 두 임상 모두에서 위약이나 adalimumab대비 guselkumab투여군에서 유의미한 결과를 얻었다. VOYAGE-1의 연장시험에서는 초반에 위약 또 는 adalimumab을 투여했던 환자에게 guselkumab을 투여하였는데, 이 환자군은 지속적으로 guselkumab을 투여한 환자와 거의 비슷한 1차 평가지표의 결과를 얻었다. 2차 평가지표인 IGA 0 도달비율과 PASI 100 달성률을 분석해도 두 환자군의 결과값이 비슷하게 도출되었다. VOYAGE-2 에서 guselkumab 투여군의 PASI 90, PASI 100 달성률이 장기간 높게 지속되며 VOYAGE-1과 일 관된 결과를 보이기도 했다. VOYAGE-1,2에서는 모두 252주까지 반응을 분석하여 guselkumab의 안전성과 유효성이 장기간 높게 유지됨을 입증하였다. 이 임상을 통해, adalimumab에서 guselkumab으로 교체투여 시 효과가 있음이 입증되어, 해당 사항에 대해 급여를 인정받을 때 근거가 되 었다.

[그림34] VOYAGE 1에서 환자군 별 IGA 0/1 달성 환자비율(%)

124

중앙대학교 약학대학 API 2023-1 Vol.3

건선

디자인

3상, 이중맹검, 교체투여 및 HTH

대상환자

[VOYAGE 1] 837명

중등증-중증 만 18세이상 성인 판상건 선 환자 871명

[VOYAGE 2] 992명

중등증-중증 만 18세이상 성인 판상건선 환자

[표39] 트렘피어 건선 임상시험 시험명

VOYAGE1,2

NAVIGATE

3상, 이중맹검, 교체투여 및 HTH

투여용량 및 기간

[VOYAGE-1] (W0~W16) 위약 IGA 0/1 : 6.9% PASI90 : 2.9% GUS 100mg IGA 0/1 : 85.1% PASI90 : 73.3%

1차 평가지표

[W16~W52] IGA 0/1 and 2점 이상 IGA 점수개 선: 31.1% (at W28) IGA 0/1 and 2점 이상 IGA 점수개 선: 14.3% (at W28)

(W252) IGA 0/1 : 85.0% PASI90 : 82.0% IGA 0/1 : 83.4% PASI90 : 79.4%

[VOYAGE-2] (W0~W16) IGA 0/1 : 8.5% PASI90 : 2.4% IGA 0/1 : 84.1% PASI90 : 70.0% IGA 0/1 : 67.7% PASI90 : 46.8%

(W252) IGA 0/1 : 82.9% PASI90 : 84.1% IGA 0/1 : 82.4% PASI90 : 82.5%

(W16~W48) IGA 0/1 : 89.1% PASI90 : 81.8% IGA 0/1 : 80.5% PASI90 : 76.3% IGA 0/1 : 60.4% PASI90 : 50.5%

[VOYAGE-1] (W0~W16) 위약 174명 GUS 100mg Q8W 329명 ADA 80mg Q2W 334명

(W16~W48) 위약->GUS 100mg Q8W 174명 GUS 100mg Q8W 329명 ADA 80mg Q2W 334명

(W48~W264) 위약->GUS or GUS 100mg 503 명 ADA->GUS 100mg 334 [VOYAGE-2] (W0~W16) 위약 248명 GUS 100mg Q8W 496명 ADA 80mg Q2W 248명

(W100~W252) GUS 100mg 657명 ADA 80mg 210명

[W0~W16] 45mg or 90mg UST 871명

[W16~W52] 다음 두 군으로 무작위 배정 100mg GUS 135명(IGA ≥2 at W16) UST 133명(IGA ≥2 at W16)

2차 평가지표

[VOYAGE-1] (W16~W48) <GUS 100mg> IGA 0: 50.5% PASI100: 49.1% <ADA 80mg>: IGA 0: 25.7% PASI100: 24.0%

(W256) IGA 0 : 55.3% PASI100: 53.3% IGA 0 : 54.7% PASI100: 52.7%

[VOYAGE-2] (W0~W16) IGA 0 : 0.8% PASI100: 0.8% IGA 0 : 43.3% PASI100: 34.1% IGA 0 : 28.6% PASI100: 20.6%

(W256) IGA 0 : 55.5% PASI100: 53.0% IGA 0 : 54.8% PASI100: 52.5%

[W16~W52] (at W52) PASI 90 : 51.1% PASI 100 : 20.0% DLQI (0,1) : 38.8% PASI 90 : 24.1% PASI 100 : 7.5% DLQI (0,1) : 19.0%

125

자가면역질환: 아토피피부염과 건선을 중심으로

건선

[그림35] VOYAGE 2에서 환자군 별 PASI 90 달성 환자비율(%) NAVIGATE 임상에서는 ustekinumab에 반응이 적절하지 않은 중증도 이상의 성인 판상 건선 환자에 대해 guselkumab이 뛰어난 효과를 보인다는 것을 입증했다. 1차 평가지표는 무작위배 정 후 12주차와 24주차에서 IGA 0 또는 1을 달성하고 최소 2단계 이상의 개선을 보인 시험대상자 의 수였다. 초반에 ustekinumab을 투여받고 IGA 점수가 2이상인 환자군은 16주차에 이르러 무 작위로 guselkumab또는 ustekinumab을 투여받았는데, 두 환자군의 1차 평가지표를 분석한 결과 트렘피어 guselkumab을 투여받은 환자군에서 더 유의미한 결과를 얻었다. 즉, 이 임상은 ustekinumab에 효과가 없는 건선 환자가 guselkumab으로 교체투여할 수 있음을 입증한 임상 이다.

[그림36] NAVIGATE에서 환자군 별 IGA 0/1 달성 환자비율(%)

126

건선

중앙대학교 약학대학 API 2023-1 Vol.3

127

자가면역질환: 아토피피부염과 건선을 중심으로

건선

스카이리치(Risankizumab)

IMMhance 임상에서 risankizumab은 중증도 이상의 성인 판상 건선에 대해 위약보다 효과가 뛰어남을 입증했다. 1차 평가지표인 16주차 sPGA 0/1 도달비율과 PASI 90 반응률을 분석한 결 과, 위약 대비 risankizumab150mg 투여군에서 유의미한 성과를 보였다. 뿐만 아니라 sPGA 0 도달비율, PASI 100, PASI 75 반응률에 대해서도 위약 대비 risankizumab투여군에서 증상개선 비율이 더 높았다. 또한 52주차와 94주차의 PASI 100 반응률이 상승곡선을 그렸다는 점에서 스카 이리치 투여기간이 길어질수록 증상개선에 더 효과가 있음을 입증하였다. 한편, risankizumab중 단 후 건선이 재발한 153명을 대상으로 재투여 후 16주차에 sPGA 0/1 도달비율을 평가한 결과, 한 번만 투여했을 때와 유사한 반응을 보여, 약 투여를 중단해도 재투여하면 효과가 있음을 확인하 였다.

[그림37] IMMhance에서 환자군 별 PASI 90 달성 환자비율(%) UltIMMa와 IMMvent은 다른 생물학적제제를 투여받은 환자가 risankizumab으로 교체투여 받 았을 때, 치료효과가 유의미하게 증가했음을 입증한 임상으로, 이는 후에 건선 교체투여 파트에서 자세히 다루기 때문에 여기에서는 생략하도록 하겠다.

128

건선

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디자인

대상환자

507명

중등증-중증 만 18세이상 성인 판상건선 환자

[표40] 스카이리치 건선 임상시험 시험명

IMMhance

3상, 위약대조, 이중맹검, 단독

투여용량 및 기간

[Part A (W0~W16)] 위약 100명 150mg RZB Q12W 407명

[Part B (W28~104)] 위약 225명 sPGA 0/1 at week 28, 무작 위배정 150mg RZB 111명

1차 평가지표

[Part A (W0~W16)] PASI75 : 8.0% PASI100 : 1.0% DLQI 0/1 : 3.0%

2차 평가지표

PASI75 : 92.8% PASI100 : 64.0%

[Part B (W28~104)] PASI75 : 71.6% PASI100 : 30.2%

PASI75 : 88.7% PASI100 : 47.2% DLQI 0/1 : 65.4%

[Part A (W0~W16)] sPGA 0/1: 7.0% PASI90 : 2.0%

sPGA 0/1: 83.5% PASI90 : 73.2%

[Part B (W28~104)] sPGA 0/1: 7.1% PASI90 : 52.4%

sPGA 0/1: 81.1% PASI90 : 85.6%

129

자가면역질환: 아토피피부염과 건선을 중심으로

건선

건선성 관절염 임상시험

1) IL-12/23 억제제 관련 임상 스텔라라(Ustekinumab)

PSUMMIT-1,2 임상에서 ustekinumab은 건선성 관절염 환자에 대해 위약보다 효과가 뛰어남 을 입증했다. 1차 평가지표인 ACR 20 달성률을 분석한 결과, 위약보다 ustekinumab 45mg 또는 90mg에서 유의미한 성과를 보였다. 뿐만 아니라 ACR 50, ACR 70, PASI 75 달성률을 비교했을 때에 도 위약에 비해 ustekinumab투여군에서 더 높은 수치를 달성하였다. 한편, PSUMMIT-1,2에서 각 각 16주, 24주 이후 모든 환자군에 ustekinumab을 투여했는데, 위약을 투여받다가 ustekinumab 을 투여받은 환자군의 ACR 20 달성률이 처음부터 ustekinumab을 지속적으로 투여받은 환자군과 그 수치가 비슷하게 나온 점도 확인할 수 있었다.

[그림38] PSUMMIT 1에서 환자군 별 ACR20 달성 환자비율(%)

130

중앙대학교 약학대학 API 2023-1 Vol.3

건선

디자인

3상, 위약대조, 이중맹검, 단독

대상환자

투여용량 및 기간

[PSUMMIT-1]

건선성 관절염 만 18세이상 성인환자

[PSUMMIT-2]

위약 206명 UST 45mg 205명 UST 90mg 204명 [PSUMMIT-1] 615명

[표41] 스텔라라 건선성 관절염 임상시험 시험명

PSUMMIT-1, 2

[PSUMMIT-2] 312명

위약 104명 UST 45mg 103명 UST 90mg 105명

1차 평가지표

[PSUMMIT-1] (W24) ACR20 : 22.8% ACR20 : 42.4% ACR20 : 49.5%

[PSUMMIT-2] (W24) ACR20 : 20.2% ACR20 : 43.7% ACR20 : 43.8%

2차 평가지표

[PSUMMIT-1] (W0~W24) ACR50 : 8.7% ACR70 : 2.4% PASI75 : 11.0%

ACR50 : 24.9% ACR70 : 12.2% PASI75 : 57.2%

ACR50 : 27.9% ACR70 : 14.2% PASI75 : 62.4%

[PSUMMIT-2] (W0~W24) ACR50 : 6.7% ACR70 : 2.9% PASI75 : 5.0%

ACR50 : 17.5% ACR70 : 6.8% PASI75 : 51.3%

ACR50 : 22.9% ACR70 : 8.6% PASI75 : 55.6%

131

자가면역질환: 아토피피부염과 건선을 중심으로

건선

2) IL-17 억제제 관련 임상

코센틱스(Secukinumab)

FUTURE-1,2,5 임상에서는 secukinumab이 중등증 이상의 건선성 관절염에 대해 위약에 비해 효과가 뛰어나며, 5년 후에도 효과가 잘 유지되는 것을 입증했다. 1차 평가지표인 ACR 20 달성률 을 분석한 결과, 세 임상에서 모두 위약에 비해 secukinumab 투여군에서 유의미한 성과를 보였다. FUTURE-1 에서 secukinumab 150 mg을 5년 간 투여한 결과 ACR 20 달성률이 약 71.0%로 유 지되는 것을 확인할 수 있었고, FUTURE-2에서도 코센틱스 150mg 혹은 300mg 을 투여한 환자군 에서 ACR 20 도달비율이 70%를 웃도는 수치를 달성한 것을 확인하였다. FUTURE5 연구를 통해 서는 건선성 관절염의 방사선학적 진행을 억제하는 효과를 확인했다. 연구를 통해, secukinumab 300 mg을 투여 받은 건선성 관절염환자의 89.5%, 그리고 150mg으로 치료한 환자 가운데 82.3% 에서 치료 2년간 방사선학적 진행이 나타나지 않았다. 또한 ACR 평가에서도 높은 임상 반응이 2년 간 유지되는 것을 확인하였다.

[그림39] FUTURE 1에서 환자군의 ACR 20, ACR 50, ACR 70 달성 환자비율(%)

132

중앙대학교 약학대학 API 2023-1 Vol.3

건선

디자인

대상환자

건선성 관절염 만 18세 이상 성인 환자 [FUTURE-1] 606명

[표42] 코센틱스 건선성 관절염 임상시험 시험명

FUTURE-1,2,5

3상, 위약대조, 이중맹검, 단독

[FUTURE-2] 397명 [FUTURE-5] 996명

[FUTURE-1] (W0~W24) 위약 : 202명 SEC 75mg : 202명 SEC 150mg : 202명

투여용량 및 기간

[FUTURE-1] (W0~W24) ACR20 : 17.3% ACR20 : 50.5% ACR20 : 50.0%

1차 평가지표

ACR20 : 62.6%

[FUTURE-5] (W0~W16) ACR20 : 27.4% ACR20 : 55.5% ACR20 : 59.5%

(W260) ACR20 : 70% ACR20 : 74%

(5yr) ACR20 : 71.0%

[FUTURE-2] (W0~W24) ACR20 : 15.3% ACR20 : 29.3% ACR20 : 51.0% ACR20 : 54.0%

(5yr) SEC 150mg 193명

[FUTURE-2] (W0~W24) 위약 : 98명 SEC 75mg : 99명 SEC 150mg : 100명 SEC 300mg : 100명 (W260) SEC 150mg : 96명 SEC 300mg : 96명

[FUTURE-5] (W0~W16) 위약 : 332명 SEC 150mg : 220명 SEC 150mg no load : 222명 SEC 300mg : 222명

2차 평가지표

[FUTURE-1] (W0~W24) PASI75 : 8.3% PASI90 : 3.7% ACR50 : 7.4% PASI75 : 64.8% PASI90 : 49.1% ACR50 : 30.7% PASI75 : 61.1% PASI90 : 45.4% ACR50 : 34.7%

(5yr) PASI75 : 80.6% PASI90 : 67.0% ACR50 : 51.8%

[FUTURE-2] (W0~W24) PASI75 : 16.3% PASI90 : 9.3% ACR50 : 7.1% PASI75 : 28.0% PASI90 : 12.0% ACR50 : 18.2% PASI75 : 48.3% PASI90 : 32.8% ACR50 : 35.0% PASI75 : 63.4% PASI90 : 48.8% ACR50 : 35.0%

(W260) PASI75 : 79% PASI90 : 67% ACR50 : 43% PASI75 : 79% PASI90 : 64% ACR50 : 52%

[FUTURE-5] (W0~W16) PASI75 : 12.3% PASI90 : 9.3% ACR50 : 8.1% PASI75 : 60.0% PASI90 : 36.8% ACR50 : 35.9% PASI75 : 58.1% PASI90 : 31.6% ACR50 : 32.0% PASI75 : 70.0% PASI90 : 53.6% ACR50 : 39.6%

133

자가면역질환: 아토피피부염과 건선을 중심으로

건선

탈츠(Ixekizumab)

SPIRIT-P1, P2 임상에서 ixekizumab은 건선성 관절염에 대해 위약보다 효과가 뛰어남을 입증 하였다. 1차 평가지표인 ACR 20 달성률을 분석한 결과 위약에 비해 4주마다 혹은 8주마다 ixekizumab 80 mg을 투여한 환자군에서 더 유의미한 결과를 도출하였다. 이 결과는 156주까지 이어졌 다. SPIRIT-P1에서는 156주차에 4주마다 혹은 8주마다 ixekizumab을 투여한 환자군에서 ACR20 도달비율이 각각 60% 이상 측정되었고, SPIRIT-P2에서는 각각 80% 이상 측정되어 ixekizumab의 안전성과 유효성이 장기간 높게 유지됨을 입증하였다. 한편, SPIRIT-P2 임상은 1가지이상의 TNF-α 억제제에 적절한 반응을 보이지 않은 환자를 대상으로 했기 때문에, 해당 환자들에게 ixekizumab 이 효과가 있음을 확인함으로써, 다른 치료제 대안을 제시했다는 점에서 의의가 있다.

[그림40] SPIRIT-P1에서 환자군 별 ACR 20 달성 환자비율(%)

134

중앙대학교 약학대학 API 2023-1 Vol.3

건선

디자인

대상환자

[SPIRIT-P1] 417명

건선성 관절염 만 18세 이상 성인 환자

[표43] 탈츠 건선성 관절염 임상시험 시험명

SPIRIT-P1,P2

3상, 위약대조, 이중맹검

[SPIRIT-P2] 363명

투여용량 및 기간

[SPIRIT-P1] (W0~W24) 위약 106명 ADA 40mg Q2W 101명 IXE 80mg Q2W 103명 IXE 80mg Q4W 107명 (W52) IXE Q4W 191명 IXE Q2W 190명

(W156) IXE Q4W 107명 IXE Q2W 103명

[SPIRIT-P2] (W0~W24) 위약 118명 IXE 80mg Q4W 122명 IXE 80mg Q2W 123명 (W24~W156) IXE 80mg Q4W 122명 IXE 80mg Q2W 123명

1차 평가지표

[SPIRIT-P1] (W0~W24) ACR20 : 30.2% ACR20 : 57.4% ACR20 : 62.1% ACR20 : 57.9% (W52) ACR20 : 66.5% ACR20 : 66.8% (W156) ACR20 : 69.8% ACR20 : 62.5% [SPIRIT-P1] (W0~W24) ACR20 : 19.5% ACR20 : 53.3% ACR20 : 48.0%

(W108) ACR20 : 82.1% ACR20 : 83.9% (W156) ACR20 : 83.6% ACR20 : 84.9%

2차 평가지표

[SPIRIT-P1] (W0~W24) ACR50 : 15.1% ACR70 : 5.7% ACR50 : 38.6% ACR70 : 25.7% ACR50 : 46.6% ACR70 : 34.0% ACR50 : 40.2% ACR70 : 23.4%

(W52) ACR50 : 52.9% ACR70 : 33.5% ACR50 : 48.9% ACR70 : 34.7%

(W156) ACR50 : 51.8% ACR70 : 33.4% ACR50 : 56.1% ACR70 : 43.8%

[SPIRIT-P2] (W0~W24) ACR50 : 5.1% ACR70 : 0.0% ACR50 : 35.2% ACR70 : 22.1% ACR50 : 33.3% ACR70 : 12.2%

(W108) ACR50 : 63.5% ACR70 : 31.7% ACR50 : 58.1% ACR70 : 42.6% ACR50 : 60.0% ACR70 : 35.3% ACR50 : 58.5% ACR70 : 47.1%

135

자가면역질환: 아토피피부염과 건선을 중심으로

건선

트렘피어(Guselkumab)

DISCOVER-1,2 임상에서는 guselkumab이 건선성 관절염 환자에 대해 위약보다 효과가 뛰어남 을 입증했다. 1차 평가변수인 ACR 20 달성률을 분석한 결과, 위약에 비해 guselkumab 투여군에 서 더 유의미한 결과를 얻었고, 8주마다 guselkumab 100mg을 투여한 환자군과 4주마다 guselkumab 100mg을 투여한 환자군 사이의 결과는 비슷하였다. 한편 두 연구를 통합분석한 결과, guselkumab은 난치성 질환이자 건선성 관절염이 발현되는 형태 중 하나인 골부착 부위염 및 지염 을 유의하게 개선하는 것으로 나타났다. 베이스라인에서 골부착 부위염이 있던 환자 50%, 지염이 있던 환자 59%가 guselkumab을 8주마다 투여한 후 24주차에 증상이 해결됐다. 이는 위약군 29% 및 42%와 비교해 유의한 차이이다.

[그림41] DISCOVER 1에서 환자군 별 ACR 20 달성 환자비율(%)

136

[그림42] DISCOVER 2에서 환자군 별 ACR 20 달성 환자비율(%)

중앙대학교 약학대학 API 2023-1 Vol.3

건선

디자인

대상환자

만 18세 이상 건선성 관절염 성인 환자 [DISCOVER-1] 382명

[표44] 트렘피어 건선성 관절염 임상시험 시험명

DISCOVER-1,2

3상, 위약대조, 이중맹검

[DISCOVER-2] 741명

(W0~W24) [DISCOVER-1] 위약 126명 GUS 100mg Q8W 128명 GUS 100mg Q4W 128명

투여용량 및 기간

(W0~W24) [DISCOVER-1] ACR20 : 22.2% ACR20 : 52.0% ACR20 : 59.4%

1차 평가지표

[DISCOVER-2] ACR20 : 33% ACR20 : 64% ACR20 : 64%

(W52) [DISCOVER-1,2 통합분석] ACR20 : 62% ACR20 : 71.6% ACR20 : 69.6%

[DISCOVER-2] 위약 247명 GUS 100mg Q8W 248명 GUS 100mg Q4W 246명

(W52) [DISCOVER-1,2 통합분석] 위약 투여 후 GUS 100mg Q4W 229명 GUS 100mg Q4W 267명 GUS 100mg Q8W 261명

2차 평가지표

(W0~W24) [DISCOVER-1] ACR50 : 8.7% ACR70 : 5.6%

ACR50 : 29.9% ACR70 : 11.8%

ACR50 : 35.9% ACR70 : 20.3%

[DISCOVER-2] ACR50 : 14% ACR70 : 4% ACR50 : 31% ACR70 : 19% ACR50 : 33% ACR70 : 13%

(W52) [DISCOVER-1,2 통합분석] ACR50 : 37% ACR70 : 17%

ACR50 : 48.5% ACR70 : 27.1%

ACR50 : 45.1% ACR70 : 27.2%

137

자가면역질환: 아토피피부염과 건선을 중심으로

건선

스카이리치(Risankizumab)

KEEPSAKE-1,2 임상에서 risankizumab은 건선성 관절염에 대해 위약보다 효과가 뛰어남을 입 증하였다. 1차 평가지표인 24주차 ACR 20 달성률을 분석한 결과 위약 투여군에 비해 risankizumab150mg 투여군에서 유의미한 성과를 보였다. 뿐만 아니라 PASI 90 달성률이나 MDA 측면에서 도 위약군에 비해 risankizumab 투여군에서 더 높은 비율을 달성했다. 24주차 이후 모든 환자는 risankizumab150mg을 투여받았는데, 52주차에서 위약을 투여받다가 스카이리치를 투여받은 환자군과, risankizumab을 지속적으로 투여받은 군의 ACR 20 달성률이 KEEPSAKE-1에서 각 각 63.0%, 70.0%, KEEPSAKE-2에서 각각 55.7%, 58.5%로 비슷하게 도출되었다. 이 임상은 risankizumab이치료 1년 차(52주)에도 건선성 관절염치료에 있어 장기적으로 효과있는 약임을 입 증하는 임상이라는 점에서 의미가 크다.

[그림43] KEEPSAKE 1에서 환자군 별 ACR 20 달성 환자비율(%)

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중앙대학교 약학대학 API 2023-1 Vol.3

건선

디자인

3상, 위약대조, 이중맹검

대상환자

건선성 관절염 만 18세 이상 성인 환자 [KEEPSAKE-1] 964명

[표45] 스카이리치 건선성 관절염 임상시험 시험명

KEEPSAKE-1,2

[KEEPSAKE-2] 443명

투여용량 및 기간

[Period 1(W0~W24)] [KEEPSAKE-1] 위약 481명 RZB 150mg 483명 [KEEPSAKE-2] 위약 220명 RZB 150mg 224

[Period 2(W24~W336)] [KEEPSAKE-1] 위약->RZB 150mg 481명 RZB->RZB 150mg 483명 [KEEPSAKE-2] 위약->RZB 150mg 219명 RZB->RZB 150mg 224

1차 평가지표

[Period 1(W0~W24)] [KEEPSAKE-1] ACR20 at W24 : 33.5% ACR20 at W24 : 57.3%

[KEEPSAKE-2] ACR20 at W24 : 26.5% ACR20 at W24 : 51.3%

[Period 2(W24~W336)] (at W52) [KEEPSAKE-1] ACR20 : 63.0% ACR20 : 70.0%

[KEEPSAKE-2] ACR20 : 55.7% ACR20 : 58.5%

2차 평가지표

[Period 1(W0~W24)] (at W16) [KEEPSAKE-1] ACR20: 33.4% MDA : 10.2% ACR20: 56.3% MDA : 25.0%

[KEEPSAKE-2] ACR20: 25.3% MDA : 11.4% ACR20: 48.3% MDA : 25.6%

[Period 2(W24~W336)] (at W52) [KEEPSAKE-1] ACR50 : 37.4% ACR70 : 20.0%

ACR50 : 43.3% ACR70 : 25.9%

[KEEPSAKE-2] ACR50 : 32.0% ACR70 : 21.0%

ACR50 : 32.1% ACR70 : 16.5%

139

자가면역질환: 아토피피부염과 건선을 중심으로

건선

[그림44] KEEPSAKE 2에서 환자군 별 ACR20 달성 환자비율(%)

140

건선

중앙대학교 약학대학 API 2023-1 Vol.3

건선과 건선성 관절염 임상: 메타분석과 병용요법의 필요성

건선과 건선성 관절염에 대한 대표적인 약제와 임상에 대해 알아보았다. 두 약제 간 효과를 분석 한 비교임상은 상당히 많았으나, 현재 시판 중인 4가지 계열의 건선 약제(TNF-α 억제제, IL-12/23 억제제, IL-17 억제제, IL-23 억제제)의 유효성 및 안전성을 한 번에 비교하기 위해서는 메타분석이 필요하다. 각 약제와 관련된 임상시험 결과를 체계적으로 정리하고 통합하여 일정한 방식의 결론을 얻는 통계 방법인 ‘메타분석’을 사용하여 시간과 비용이 많이 소요되는 ‘직접 비교’ 임상의 한계를 극복할 수 있다. 건선 생물학적제제 임상시험의 또 다른 특징은 병용요법을 이용한 경우가 거의 없다는 것이다. 그 러나, 병용요법은 근래 들어 상당한 관심이 모아지는 치료 방법이다. 최근 진행된 여러 약품에 관한 1상 연구 465건 중 단일요법을 사용한 임상은 31%에 불과한 반면, 69%의 임상은 병용요법으로 진행되는 만큼 상당한 수의 임상에서 병용요법이 선호된다는 것을 알 수 있다. 특히 면역치료제에 대한 병용요법이 주목을 받고 있어 건선을 치료하는 데에도 병용요법을 사용하는 추세이다. UVB 와 PUVA를 함께 이용하거나 UVB와 메토트렉세이트(Methotrexate,MTX)와 같은 전신치료제를 함께 이용하여 건선을 치료하는 등의 방법이 존재하며, ‘코센틱스’는 승인될 당시 ‘건선성 관절염 및 강직성 척추염 성인 환자의 단독요법 또는 메토트렉세이트와의 병용요법’으로 허가되기도 하였 다. 한편, 서로 다른 기전의 생물학적제제를 병용하면 치료효과가 올라갈 것이라고 예상할 수 있는데, 특히 IL-23 억제제는 다른 생물학적제제에 비해 유효성뿐만 아니라 안전성까지 뛰어나서 병용요법 에 사용될 가능성이 높다고 생각한다. 실제로, 얀센에서는 IL-23 억제제인 트렘피어와 TNF-α 억제 제인 심포니(Golimumab)을 병용했을 때, 판상 건선, 크론병,궤양성 대장염에 효과가 있는지 확 인하는 임상 2상을 진행하고 있다. 최근 데이터에 따르면, 판상 건선 치료에 사용된 이 병용 약제가 84%의 phase transition success rate (PTSR)를 보여 3상 임상으로 진행될 가능성이 높다고 보 고되었다. 또한 궤양성 대장염에 대한 2상 병용임상에서는 guselkumab과 golimumab을 따로 투여받은 환자 중 각각 31.0%, 20.8%만이 임상적 관해를 보인 것에 비해, 병용 약제를 투여받은 환자 중 47.9%가 임상적 관해를 보여 병용 투여가 기존의 방식보다 효과적인 치료방법이 될 것으 로 기대가 모아진다. 그러나 신약후보물질에 대한 제대로 된 단독 임상 결과 없이 병용요법만으로 임상시험이 이루어 진다면 약이 인정받는데 한계가 있을 수 있다는 우려도 존재한다. 이러한 단점에도 불구하고 여전 히 병용임상에 대한 관심은 높아지는 추세이다. 서로 다른 기전의 생물학적 제제를 사용하여 보다 큰 효능을 나타내는 병용요법의 발전에 귀추가 주목된다.

141

자가면역질환: 아토피피부염과 건선을 중심으로

건선

급여

급여 타임라인

한국에서 건선 생물학적제제 중 스텔라라가 가장 먼저 판상 건선 적응증의 급여를 인정받았다. 매 일 투약해야 하는 기존의 TNF-α 억제제와는 달리, 12주에 한 번만 투약하면 된다는 점에서 건선 치 료 방식의 편의성을 높였다. 이후 급여 적응증이 건선성 관절염으로 확대되었다. 스텔라라는 5개의 약제 중 한국에서 유일하게 소아 및 청소년 판상 건선 환자에게 급여가 인정되고 있다. 2012년 6월 성인 판상 건선에 대한 최초 급여 적용 이후, 2018년 3월에는 만 12세 이상으로, 2021년 1월에는 만 6세 이상의 판상 건선으로 급여 연령이 확대되었다. 판상 건선의 소아 급여 확대와 동시에 궤양성 대장염의 2차 치료제로 급여 적응증이 확대되었고, 임 상 시험을 통해 궤양성 대장염 치료에 대한 유효성 및 안전성을 추가적으로 입증하며 2022년 9월에 는 1차 치료제로 급여 확대되었다. 2017년, 코센틱스는 판상 건선, 건선성 관절염, 강직성 척추염 치료에 대해 동시에 급여를 인정받 았다. 세 질환 모두에 급여 적용된 최초의 치료제로서 산정특례를 적용하여 이 적응증을 동시에 앓 는 환자에게 보다 낮은 의료비로 치료할 수 있는 옵션이 되었다. 마지막으로 2021년 3월에는 비방사 선학적 축성 척추 관절염에도 급여 적용이 확대되어 인터루킨(IL) 억제제 중 가장 많은 적응증에 급 여가 적용되었다. 이후 2023년 코센틱스우노레디펜 300mg 제형에 대해 급여 적용되며 고용량 투 약 환자의 투약 횟수를 줄여 투약 만족도를 높였다. 2021년에 허가된 축성 척추 관절염 적응증에는 아직 급여 적용이 되지 않았다. 탈츠는 국내 출시 2개월 만에 판상 건선 치료에 급여가 적용되었고 건선성 관절염 적응증으로 급여 가 확대되었다. 2020년 10월부터는 강직성 척추염으로 급여 적응증이 확대되었다. 코센틱스에 이 어 세 적응증에 모두 급여가 적용된 두 번째 치료제이다. 코센틱스와 탈츠는 이후 건선성 관절염에서 1차 생물학적제제로 급여 확대가 이루어졌다. 기존에 는 1종 이상의 TNF-α 억제제에 대한 반응이 불충분하다는 것을 확인하거나 부작용, 금기 등으로 치 료를 중단해야만 건강보험 급여가 적용되어 코센틱스와 탈츠의 조기 사용에 제한이 있었다. 하지만 이 급여 확대로 인해 건선성 관절염 환자들은 1차 약제 선택의 폭이 넓어져 효율적으로 관절과 피부 증상을 함께 개선할 수 있게 되었다. 코센틱스는 TNF-α 억제제인 휴미라와의 비교 임상 ‘EXCEED’ 를 통해서 관절과 피부증상을 동시에 개선하는 치료 효과의 우월성을 입증했다. 탈츠 또한 휴미라와 의 비교임상 ‘SPIRIT-H2H’를 통해서 우월성을 입증했다.

142

건선

중앙대학교 약학대학 API 2023-1 Vol.3

최초의 IL-23 억제제인 트렘피어는 2018년 9월에 판상 건선, 2021년 5월에 손발바닥 농포증, 2022 년 5월에 건선성 관절염에 대해 급여를 인정받았다. 스카이리치는 IL 억제제 간의 직접 비교 임상이 부재한 상황에서 영국피부과협회가 발표한 메타 네 트워크 분석에서 타 약제 대비 스카이리치의 우월성이 나타나, 이 점을 근거로 판상 건선에 급여가 적용되었다. 2023년 2월에 스카이리치의 급여 범위가 건선성 관절염으로 확대되며, 국내에서 허가 된 IL 억제제 5종이 모두 급여권 안에서 판상 건선과 건선성 관절염을 치료할 수 있게 되었다. 이어 두 적응증에 스카이리치프리필드펜 150mg 제형이 급여 적용되며 필요시 투여 횟수를 기존 75mg 제형의 절반으로 줄일 수 있게 되며 투약 편의성을 높였다.

143

자가면역질환: 아토피피부염과 건선을 중심으로

건선

[그림45] 급여 타임라인 144

중앙대학교 약학대학 API 2023-1 Vol.3

건선

급여 기준

[표46] 판상 건선에 대한 한국과 영국의 급여 기준 비교 한국

6개월 이상 지속되는 만성 중증 판상건선 환자(만 18세 이상 성인) 로 가), 나), 다) 또는 가), 나), 라)를 충족하는 경우 1

급여 기준

평가 방법

가) 판상건선이 전체 피부면적(Body surface area)의 10% 이상 나) PASI(Psoriasis Area and Severity Index) 10 이상 다) Methotrexate 또는 Cyclosporine을 3개월 이상 투여하였음에도 반응이 없거나 부작 용 등으로 치료를 지속할 수 없는 경우 라) 피부광화학요법(PUVA) 또는 중파장자외선(UVB) 치료법으로 3개월 이상 치료하였음에 도 반응이 없거나 부작용 등으로 치료를 지속할 수 없는 경우 가) 동 약제를 투여 후 평가 하여 PASI가 75%이상 감소한 경우 추가 6개월의 투여를 인정함 2

나) 이후에는 지속적으로 6개월마다 평가하여 최초 평가결과가 유지되면 지속적인 투여를 인정함

영국

6개월 이상 지속되는 만성 중증 판상건선 환자(만 18세 이상 성인) 로 가), 나), 다) 또는 가), 나), 라)를 충족하는 경우 3

급여 기준

평가 방법

가) PASI(Psoriasis Area and Severity Index) 10 이상 나) DLQI(Dermatology Life Quality Index) 10 초과 다) Methotrexate 또는 Cyclosporine을 3개월 이상 투여하였음에도 반응이 없거나 부작 용 등으로 치료를 지속할 수 없는 경우 라) 피부광화학요법(PUVA) 또는 중파장자외선(UVB) 치료법으로 3개월 이상 치료하였음에 도 반응이 없거나 부작용 등으로 치료를 지속할 수 없는 경우 가) 또는 나)와 같은 적절한 반응을 보이지 않는 경우 투약 중단

가) 동 약제를 투여 후 평가 하여 PASI가 75%이상 감소하는 경우 나) DLQI가 50%이상 감소하고 5점 이상 감소하는 경우

1. 스텔라라의 경우 만 6세 이상의 만성 중증 판상건선 환자 2. 투여 기간 - 스카이리치, 스텔라라 : 16주간(3회) 투여 후 평가 - 트렘피어 : 12주간(3회) 투여 후 20주 이내에 평가 - 코센틱스, 탈츠 : 12주간 사용 후 평가

3. 스텔라라의 경우 만 12세 이상의 만성 중증 판상건선 환자 4. 투여 기간 - 스카이리치, 스텔라라 , 트렘피어 : 16주간(3회) 투여 후 평가 - 코센틱스, 탈츠 : 12주간 사용 후 평가 5. 스텔라라 소아 대상 평가시 PASI 기준만 만족하면 급여 인정

145

자가면역질환: 아토피피부염과 건선을 중심으로

건선

[표47] 건선성 관절염에 대한 한국과 영국의 급여 기준 비교 한국

1종 이상의 TNF-α 억제제 또는 IL-17 억제제에 반응이 스카이리치, 스텔라라, 트렘피어 불충분하거나 부작용, 금기 등으로 치료를 중단한 활동성 및 진행성 건선성 관절염 환자 급여 기준 코센틱스, 탈츠

평가 방법

두 가지 종류 이상의 DMARDs로 총 6개월 이상(각 3개월 이상) 치료하였음에도 치료효과가 미흡하거나, 상기 약제 들의 부작용 등으로 치료를 중단한 활동성 및 진행성 건 선성 관절염 환자로서 다음 조건에 부합하는 경우 가) 3개 이상의 압통 관절과 3개 이상의 부종 관절이 존 재하여야 하며, 1개월 간격으로 2회 연속 측정한 결과이 어야 함.

가) 동 약제를 6개월 사용 후 활성 관절수가 최초 투여시점보다 30% 이상 감소된 경우 추가 6개월간의 사용을 인정함 나) 이후에는 6개월마다 평가하여 첫 6개월째의 평가결과가 유지되면 지속적인 투여를 인 정함

영국

스카이리치

DMARDs에 반응이 불충분하거나 부작용 등으로 치료를 중단한 활동성 및 진행성 건선성 관절염 환자로서 중등증에서 중증 판상 건선 환자여야 하며, 두 가지 종류의 비생물학적 DMARD와 한 가 지 종류 이상의 생물학적 DMARD로 치료한 적이 있어야 함

스텔라라

TNF-α 억제제 치료가 고려되지만 금기로 치료를 중단하였거나, 한 가지 종류 이상의 TNF-α 억제제로 치료한 적이 있어야 함

트렘피어

DMARDs에 반응이 불충분하거나 부작용 등으로 치료를 중단한 활동성 및 진행성 건선성 관절염 환자로서 두 가지 종류의 비생물 학적 DMARD로 치료한 적이 있고, 한 가지 종류 이상의 생물학적 DMARD로 치료한 적이 있거나, TNF-α 억제제 치료가 고려되지 만 금기로 치료를 중단했어야 함

코센틱스, 탈츠

TNF-α 억제제 치료를 한 적이 있지만 첫 12주 내에 반응하지 않 았거나 12주 후에 반응이 중단됐거나, TNF-α 억제제 치료가 고 려되지만 금기로 치료를 중단했어야 함

급여 기준

평가 방법

146

가) 반응의 명확한 근거가 없는 경우 - 반응 : 4개의의 PsARC 중 2개 이상의 개선, 2개 중 1개는 관절의 압통 또는 부종 점수여야 하며, 4개의 PsARC가 모두 악화되어서는 안됨

나) PsARC 반응이 치료 지속 조건을 만족시키지 않아도 PASI 75 반응이 있는 환자는 전문 가의 평가와 결정 하에 피부 반응을 바탕으로 치료를 지속해도 됨

건선

중앙대학교 약학대학 API 2023-1 Vol.3

한국에서는 만성 중증 판상 건선 환자 중 사이클로스포린(Cyclosporin, CsA) 또는 메토트렉세이 트(Methotrexate, MTX) 또는 광치료법으로 3개월 이상 치료하였음에도 반응이 없거나 부작용 등 으로 치료를 지속할 수 없는 경우에 급여를 인정한다. BSA 10% 이상이고 PASI 10 이상인 판상 건 선을 중증으로 인정한다. 영국에서도 CsA 또는 MTX 또는 광치료법을 사용하지 못하는 환자들에게 급여를 인정한다는 점 은 같지만 판상 건선의 중증도를 평가하는 지표에 한국과의 차이가 있다. 영국은 PASI 10 이상이며 DLQI 10 초과하는 판상 건선을 중증이라고 한다. 건선 증상이 임상적으로 개선될 때, 병변의 홍반, 두께, 인설은 먼저 호전되지만 병변의 면적은 가장 늦게 줄어들기 때문에 BSA의 변화로 건선의 임상적 호전을 평가하기에는 한계가 있다. 이와 같은 이 유로 영국 급여에서는 BSA를 평가하지 않는 것으로 보인다. 대신 DLQI를 사용하는데 전문가가 아 닌 환자 본인이 직접 삶을 평가할 수 있다는 점에서, 건선 때문에 삶의 질이 악화되는 환자들이 급여 를 인정받기에 좋다. 이 지표로 건선을 평가할 때 전문가들은 신체적, 감각적 장애, 학습 장애, 의사 소통의 어려움들을 모두 고려하여 평가하라고 권고되고 있다. 스텔라라는 한국과 영국에서 모두 소아 판상 건선 환자에게 급여가 인정되고 있다. 스텔라라는 성 인 판상 건선 환자의 급여 기준 평가 시, 영국은 16주간 투여하고 PASI 75와 DLQI 50이 모두 감소 해야 투약을 지속할 수 있지만, 영국에서는 소아 판상 건선 환자를 평가할 때는 예외적으로 DLQI의 감소는 평가하지 않고 PASI 75 감소만 나타나면 급여를 인정한다. 즉, 소아 건선 환자에게는 적은 기 준이 적용되어 보다 쉽게 급여 받을 수 있다. 판상 건선의 5종의 약제는 반응 평가 시점에 조금씩 차이가 있다. 스카이리치와 스텔라라는 16주 간 투약 후 다음 투약 주기인 28주차 이전에 평가하고, 트렘피어는 16주간 투약 후 20주차에 평가 한다. 코센틱스와 탈츠는 12주간 사용 후 다음 투약 주기인 16주차 이전에 평가한다. 이렇게 최초 반응 평가 시점이 다른 것은 약제의 작용기전 차이 때문에 효과가 발현되는 속도가 다르기 때문이 다. IL-23 억제제가 IL-17 억제제에 비해 건선 진행 초기에 기전을 억제하기 때문에 치료 효과가 더 일찍 발현된다. 건선성 관절염 적응증에는 TNF-α 억제제 또는 다른 IL 억제제에 반응이 없거나 부작용 등으로 치 료를 지속할 수 없는 경우에 급여를 인정한다. 3개 이상의 압통 관절과 3개 이상의 부종 관절이 존 재하여야 활동성 및 진행성 건선성 관절염으로 진단하고 급여가 적용된다. 생물학적 제제 중, 스텔 라라, 코센틱스, 탈츠는 건선성 관절염의 1차 치료제이다. 따라서 그렇지 않은 스카이리치, 트렘피 어는 이전에 2개의 비생물학적DMARD와 1개 이상의 생물학적DMARD를 사용한 적이 있어야 한다 는 더 까다로운 급여 기준을 갖고 있다.

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자가면역질환: 아토피피부염과 건선을 중심으로

건선

한국과 영국은 건선성 관절염의 급여 평가 방식에 차이가 있다. 한국에서는 활성 관절 수 감소를 평가하는 반면 영국에서는 관절의 압통, 부종 뿐만 아니라 환자 자신과 의사의 의견까지 반영한 PsARC를 평가한다. 건선성 관절염은 건선과 함께 나타나는 경우가 많은데, 만약 PsARC의 개선이 없더라도 판상 건선에 대한 피부 반응이 좋아서 PASI 75의 감소가 나타난다면, 전문가의 판단 하에 약제를 계속 사용하는 것이 가능하다.

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건선

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급여 등재 절차

가장 먼저 급여 인정을 받은 스텔라라는 당시 동일 적응증에 급여 등재되어 있던 TNF-α 억제제인 엔브렐(Enbrel, Etanercept), 휴미라, 레미케이드(Remicade, Infliximab)가 대체약제로서 비교 되었다. 이 세 약제에 비해 투여 횟수 감소에 따른 편의성이 있고, 엔브렐 대비 효과 개선이 있었다. 엔브렐 대비 비용-효용 분석을 제출하였으나 비용 측면에서 고가로 판단되어 2011년 제15차 약제 급여평가위원회 평가 결과 조건부 비급여로 심의 되었다. 얀센은 조건인 대체약제의 가중평균가 이 하를 수용하여 스텔라라에 급여가 적용되었다. 탈츠는 2018년 제9차 약제급여평가위원회에서 대체약제 대비 비열등약제이며 일일 투약 비용이 고가라는 평가를 받았다. 따라서 비급여로 심의되었지만, 약가협상생략기준금액 이하를 수용할 경 우 상한금액 협상 절차를 생략하기로 하였고 한국릴리는 이를 수용하였다. 코센틱스, 트렘피어, 스카이리치는 먼저 급여 등재된 대체약제와 효과가 유사하거나 개선되었고, 소요 비용이 대체약제보다 저렴하거나 동일하여 비용 효과적이므로 급여의 적정성이 있었다. 대체 약제의 가중평균가가 약가협상생략기준 금액이 되었으며 세 약제 모두 약가협상생략기준금액 이하 로 상한금액 협상 절차를 생략하였다. 영국에서는 스텔라라를 제외한 네 약제에 환자 접근성 제도(Patient Access Scheme, PAS)를 적 용하여 급여를 권고한다. Patient Access Scheme은 NHS에서 기준에 부합하지 않아 사용이 제 한된 고가 약에 대해 환자의 접근성을 보장하기 위해 운영하는 제도이다. 그중에서도 단순 할인율을 적용하는 simple discount PAS 방식으로 네 약제가 모두 급여되었다.

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자가면역질환: 아토피피부염과 건선을 중심으로

건선

약가 변동

건선 약제 중 트렘피어를 제외한 약제는 모두 약가 인하가 이루어졌는데 공통적으로 사용량-약가 연동 제도가 적용되었다. 스카이리치와 코센틱스, 탈츠의 경우 사용량-약가 연동 제도의 ‘가 유형’으로 약가가 인하되었다. 세 약제는 최초 급여 등재 시에 대체약제의 가중평균가 100% 이하의 약가(약가협상기준생략금액)를 수용하여 협상이 생략되었다. 이후 아이큐비아(IQVIA) 기준 2020년 전년도 대비 198억 원의 실적 을 올려, 사용량-약가 연동 제도를 통해 8만 2,938원에서 63만 3,084원으로 7.2% 약가가 인하되었 다. 마찬가지로 탈츠도 같은 시기에 전년도 대비 145% 실적을 올려 83만 1,860원에서 80만 2,800 원으로 3.4% 인하되었다. 스텔라라는 사용량-약가 연동 제도의 ‘나 유형’으로 여러 차례 약가가 인하되었다. 최초의 약가 인하는 2014년 4월 1일 스텔라라프리필드주 45mg 제형에서 이뤄졌고 최초 급여 등재 약가인 2,655,000원에서 2,535,525원으로 4.5% 떨어졌다. 이후에 4개의 제형이 등재되고도 사용량 기준 을 넘어선 제형만 제도의 적용을 받았다. 스텔라라프리필드주와 스텔라라피하주사는 각각 238만 4,759원에서 228만원(4.4%↓), 스텔라라 프리필드주는 236만 1,985원에서 235만 7,260원(0.2%↓)으로 인하된다. 반면 동일제품군으로 묶 여 같이 협상된 스텔라라정맥주사는 상한금액이 조정되지 않는다. 이와 더불어 스텔라라의 약가 협상에는 약가 사전인하제도가 적용되기도 했다. 약가 사전인하제도 는 건강보험 제도의 효율적인 운영을 위해 약제의 급여 범위 확대로 인한 사용량 증가를 미리 예상 하고 보험 재정에 끼칠 영향을 평가하여 약가를 사전에 인하하는 제도이다. 따라서 사용범위 확대 약 가 인하 제도로 볼 수도 있다. 2021년 1월 1일 스텔라라프리필드주 90mg과 스텔라라정맥주사 제 형에 대해 사용범위 확대로 인한 자진 인하의 사유로 약가 인하가 이루어졌다. 같은 날 스텔라라는 만 6세 이상의 소아로 급여 대상이 확대되었는데, 이러한 이유로 얀센은 스텔라라의 사용량 증가를 예상하여 자진 인하를 신청한 것으로 보인다. 스텔라라는 2022년 1월 1일 실거래가 약가인하제도의 적용을 받아 약가 인하가 이루어졌다. 스텔 라라프리필드주 45mg 제형은 4.4%, 90mg 제형은 0.2% 인하되어 각각 현재 판매되고 있는 약가 인 2,280,000원과 2,357,260원으로 조정되었다. 실거래가 약가인하제도는 약제의 실거래가를 조 사해 상한가를 사후에 조정하는 제도이다. 실제 거래 가격을 약가에 반영하면서 상한가의 적정성과 재정 지속성을 확보하는 역할을 한다.

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건선 [표48] 트렘피어 약가 변동 제형

트렘피어 프리필드시린지 트렘피어 원프레스오토인젝터

용량

75mg

상한가

1,250,000

급여 일자

적용 사유

0.1g/1ml

1,663,720

2018.5.1

신규등재

1,588,853

2021.11.1

신규등재

상한가

2,343,000

급여 일자

2023.04.01

적용 사유

1,171,500

2023.03.01

사용량-약가 변동

1,247,627

2022.01.01

1,247,790

2020.06.10

신규등재

[표49] 스카이리치 약가 변동 제형

용량

스카이리치 프리필드펜주

150mg/1mL

스카이리치 프리필드시린지주

75mg/0.83mL

[표50] 코센틱스 약가 변동 제형

코센틱스 우노레디펜 코센틱스 프리필드시린지

코센틱스 센소레디펜

코센틱스주사

용량

300mg/2mL 150mg/1mL

150mg/1mL

2018.5.1

신규등재

상한가

급여 일자

적용 사유

633,084

2021.3.5

사용량-약가 연동(가 유형)

682,938

2020.1.1

신규등재

633,084

2021.3.5

사용량-약가 연동(가 유형)

682,938

2020.1.1

신규등재

633,084

2021.3.5

사용량-약가 연동(가 유형)

682,938

2020.1.1

신규등재

1,202,860

2023.5.1

신규등재

151

자가면역질환: 아토피피부염과 건선을 중심으로

[표51] 탈츠 약가 변동 제형

탈츠 프리필드시린지

탈츠오토인젝터

152

용량 80mg/1mL

80mg/1mL

건선

상한가

급여 일자

적용 사유

802,800

2021.3.5

사용량-약가 연동(가 유형)

831,860

2018.8.1

신규등재

802,800

2021.3.5

사용량-약가 연동(가 유형)

831,860

2018.7.1

신규등재

중앙대학교 약학대학 API 2023-1 Vol.3

건선 [표52] 스텔라라 약가 변동 제형

용량

상한가

2022.11.1

사용량-약가 연동(유형 나)

2,401,000

2020.1.1

사용량-약가 연동(유형 나)

2,482,374 2,497,492 2,497,492 2,497,492 삭제

2014.4.1

사용량-약가 연동

2012.6.1

신규등재

2022.11.1

사용량-약가 연동(유형 나)

2,447,653

2022.1.1

실거래가 약가인하

2,457,550

2,470,260

2022.9.1 2021.1.1 2020.1.1

2,482,374

2018.12.1

삭제

2015.9.1

3,982,500

급여 확대(궤양성 대장염)

급여 확대(만6세 이상 소아)

2018.1.1 2014.2.1 2012.6.1

신규등재

2,280,000

2022.11.1

사용량-약가 연동(유형 나)

2,401,000

2020.1.1

사용량-약가 연동(유형 나)

2017.4.1

신규등재

2,384,759

2022.1.1

실거래가 약가인하

2,482,374

2018.12.1

2,362,970

2022.11.1

사용량-약가 연동(유형 나)

2,448,674

2022.1.1

실거래가 약가인하

2,497,492

0.13g/26mL

2016.1.1

2,357,260

3,982,500

스텔라라정맥주사

2017.2.1

2014.2.1

3,982,500

45mg/0.5mL

실거래가 약가인하

2017.4.1

2,655,000

2,361,985

스텔라라피하주사

2018.2.1

2016.1.1

2,655,000

90mg/1mL

2022.1.1

2,497,492 2,535,525

스텔라라 프리필드주

적용 사유

2,280,000

2,384,759

45mg/0.5mL

급여 일자

2,362,970 2,457,550

2,482,374

2022.9.1 2021.1.1

2018.12.1

급여 확대(크론병)

급여 확대(궤양성 대장염)

급여 확대(만6세 이상 소아) 신규등재

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자가면역질환: 아토피피부염과 건선을 중심으로

참고문헌

강승지. (2018.07.31). 건선치료제 ‘탈츠’, 출시 2달만에 건강보험 적용. 히트뉴스. Retrieved from http:// mdon.co.kr/news/article.html?no=17573

김민건. (2021.03.10). 사노피 '듀피젠트' 적응증 확대...만 11세 이하·비용종 동반 성인. 팜뉴스.. Retrieved from https://www.pharmnews.com/news/articleView.html?idxno=103048

김민건. (2022.11.08). 듀피젠트, 만 6개월 이상 영유아 중등도 · 중증 아토피 허가. 팜뉴스. Retrieved from https://www.pharmnews.com/news/articleView.html?idxno=213284 김홍진. (2023.05.30). 한국노바티스, 5월부터 '코센틱스우노레디펜' 급여 적용. 히트뉴스. Retrieved from http://www.hitnews.co.kr/news/articleView.html?idxno=45710 노영희. (2022.05.26). 얀센 건선약 ‘트렘피어’, 건선성 관절염 치료에 급여 적용 . 메디포뉴스. Retrieved from https://www.medifonews.com/mobile/article.html?no=167261

문세영. (2020.04.17). 사노피 ‘듀피젠트’, 중증 천식-아토피피부염 적응증 확대. Biowatch. Retrieved from https://kormedi.com/1315584/%EC%82%AC%EB%85%B8%ED%94%BC-%EB%93%80%E D%94%BC%EC%A0%A0%ED%8A%B8-%EC%A4%91%EC%A6%9D-%EC%B2%9C%EC%8B%9D%EC%95%84%ED%86%A0%ED%94%BC%ED%94%BC%EB%B6%80%EC%97%BC%EC%A0%81%EC%9D%91%EC%A6%9D-%ED%99%95/ 박기택. (2019.01.02). 건선치료제 ‘탈츠’, 건선성 관절염 적응증 확대. 청년의사. Retrieved from http:// www.docdocdoc.co.kr/news/articleView.html?idxno=1064059 박도영. (2018.09.05). 트렘피어, 9월부터 중등도~중증 성인 판상 건선 급여 적용. 메디게이트뉴스. Retrieved from https://m.medigatenews.com/news/1211064288

박상준. (2011.06.30). 새로운 건선치료제 “스텔라라” 국내허가. Medical Observer. Retrieved from http://www.monews.co.kr/news/articleView.html?idxno=41964 서미령, 백한주. ( 2013). 척추관절염의 개념 및 개관. 가천대학교 길병원 내과학교실 류마티스내과. Retrieved from https://www.ekjm.org/journal/view.php?doi=10.3904/kjm.2013.85.3.229

서일. (2021.06.04). 노바티스, ‘코센틱스’ 소아 건선 “적응증 확대” FDA 승인. 바이오스펙테이터. Retrieved from http://www.biospectator.com/view/news_view.php?varAtcId=13327

신형주. (2020.06.01). 중증 건선 치료제 스카이리치 1일부터 건강보험 적용. 메디칼업저버. Retrieved from http://www.monews.co.kr/news/articleView.html?idxno=211087 양영구. (2021.01.12). 스텔라라, 궤양성대장염 건강보험 급여 적용. 메디칼업저버. Retrieved from http:// www.monews.co.kr/news/articleView.html?idxno=300338 양영구. (2022.01.05). 애브비 스카이리치, 건선성 관절염 적응증 승인. 메디컬 옵저버. Retrieved from http://www.monews.co.kr/news/articleView.html?idxno=309679

양영구. (2023.04.05). 스카이리치, 프리필드펜 150mg 급여 적용. 메디칼업저버. Retrieved from http:// www.monews.co.kr/news/articleView.html?idxno=321904 154

중앙대학교 약학대학 API 2023-1 Vol.3

원종혁. (2019.07.01). 건선약 '탈츠' 7월부터 건선성 관절염 급여 확대. 메디컬타임즈. Retrieved from https://www.medicaltimes.com/Main/News/NewsView.html?ID=1127394

의약품 안전나라. (2017.12.05). 탈츠프리필드시린지주(익세키주맙, 유전자재조합). Retrieved from https://nedrug.mfds.go.kr/pbp/CCBBB01/getItemDetailCache?cacheSeq=201708237aupdate Ts2023-07-03%2017:55:00.0b

의약품 안전나라. (2018.04.06). 스텔라라정맥주사(우스테키누맙). Retrieved from https://nedrug. mfds.go.kr/pbp/CCBBB01/getItemDetailCache?cacheSeq=201801521aupdateTs2023-07-19%20 15:58:49.403447b 의약품 안전나라. (2018.04.12). 트렘피어프리필드시린지주(구셀쿠맙, 유전자재조합). Retrieved from https://nedrug.mfds.go.kr/pbp/CCBBB01/getItemDetailCache?cacheSeq=201801604aupdate Ts2023-07-03%2017:55:00.0b

의약품 안전나라. (2019.12.03). 스카이리치프리필드시린지주(리산키주맙, 유전자재조합). Retrieved from https://nedrug.mfds.go.kr/pbp/CCBBB01/getItemDetailCache?cacheSeq=201908205aupdate Ts2023-07-03%2017:55:00.0b 의약품 안전나라. (2020.10.26). 코센틱스프리필드시린지(세쿠키누맙, 유전자재조합). Retrieved from https://nedrug.mfds.go.kr/pbp/CCBBB01/getItemDetailCache?cacheSeq=201506756aupdate Ts2023-06-02%2010:01:22.67049b

의약품 안전나라. (2021.05.24). 트렘피어원프레스오토인젝터주(구셀쿠맙, 유전자재조합). Retrieved from https://nedrug.mfds.go.kr/pbp/CCBBB01/getItemDetailCache?cacheSeq=202104066aupdate Ts2023-07-03%2017:55:00.0b 이덕규. (2013.09.24). FDA, ‘스텔라라’ 건선형 관절염 적응증 “OK”. 약업신문. Retrieved from http://m. yakup.com/news/index.html?mode=view&pmode=&cat=16&cat2=&cat3=&nid=167421&num_ start=10670 이덕규. (2016.03.23). 새로운 판상형 건선 치료제 ‘탈츠’ FDA 허가. 약업신문. Retrieved from http://m. yakup.com/news/?mode=view&nid=194207

이덕규. (2022.08.03). FDA, ‘스텔라라’ 소아 건선성 관절염 추가 승인. 약업신문. Retrieved from http://m. yakup.com/news/index.html?mode=view&nid=272042 이석준. (2012.06.05). 새 건선치료제 '스텔라라' 6월부터 보험급여. 메디컬타임즈. Retrieved from https:// www.medicaltimes.com/Main/News/NewsView.html?ID=1075309 이석준. (2014.09.09). 스텔라라, 건선성 관절염 치료 처방 가능. 메디컬타임즈. Retrieved from https:// www.medicaltimes.com/Main/News/NewsView.html?ID=1091888

이승환. (2019.08.28). 릴리, ‘탈츠’ 강직성 척추염 적응증 추가 "FDA 승인". 바이오스펙테이터. Retrieved from http://www.biospectator.com/view/news_view.php?varAtcId=8344

이우진. (2017.07.11). 코센틱스, 건선·건선성관절염·강직성척추염 보험급여 적용. 약사공론. Retrieved from https://www.kpanews.co.kr/article/show.asp?idx=185459 이지원. (2023. 03.10). 현행 실거래가 약가인하제도, 어떤 문제 있나?. 약사공론. Retrieved from https:// www.kpanews.co.kr/article/show.asp?idx=240651&category=C

이충만. (2022.06.20). 애브비 ‘스카이리치’, ‘휴미라’ 빈자리 채운다 ... FDA, 크론병 치료제로 승인. 헬스케어. Retrieved from https://m.healthcaren.com/news/news_article_yong.jsp?mn_idx=463962 이한기. (2020.07.15). 美FDA, 트렘피어 건선성관절염 치료제로 승인. 의약뉴스. Retrieved from http:// www.newsmp.com/news/articleView.html?idxno=207044

이한기. (2021.12.27). 노바티스 코센틱스, 美서 소아 관절염 적응증 추가. 의약뉴스. Retrieved from http:// www.newsmp.com/news/articleView.html?idxno=220214 155

자가면역질환: 아토피피부염과 건선을 중심으로

이한기. (2021.12.27). 노바티스 코센틱스, 美서 소아 관절염 적응증 추가. 의약뉴스. Retrieved from http:// www.newsmp.com/news/articleView.html?idxno=220214 이현규. (2017.12.06). 건선치료 신약’탈츠’, 국내 품목 허가. 팜뉴스. Retrieved from https://www. pharmnews.com/news/articleView.html?idxno=91384

정민준. (2022.09.01). 스텔라라, 궤양성 대장염 1차 치료 건강보험 급여 확대. 히트뉴스. Retrieved from http://www.hitnews.co.kr/news/articleView.html?idxno=41095

정민준. (2023.02.28). 애브비 '스카이리치', 건선성 관절염 치료제로 급여 등재. 청년의사. Retrieved from http://www.docdocdoc.co.kr/news/articleView.html?idxno=3003128 정우성. (2018.02.17). 건선치료제 스텔라라, 급여 확대...만12세 이상으로. 뉴스더보이스헬스케어. Retrieved from http://www.newsthevoice.com/news/articleView.html?idxno=2959

정종호. (2022.08.02). 얀센 ‘스텔라라’ 6세이상 소아 건선성관졀염 FDA 추가 승인. 헬스오. Retrieved from http://www.healtho.co.kr/news/view/1620800417/all/137135 최수연. (2023.04.11). 인터루킨 억제제 치료 시장 꾸준한 성장세. 헬스 이슈&뉴스. Retrieved from http:// www.hin.company/news/articleView.html?idxno=14749 최은택. (2021.07.21). 탈츠·코센틱스, 건선성 관절염 1차로 급여투여 범위 확대. 뉴스더보이스헬스케어. Retrieved from https://www.newsthevoice.com/news/articleView.html?idxno=21070 편집부 기자. (2018.04.12). 한국얀센 스텔라라, 성인 활성 크론병 치료제 허가. eMD

홍숙. (2020.10.06). 탈츠, 10월부터 강직성 척추염에 급여 적용. 히트뉴스. Retrieved from http://www. hitnews.co.kr/news/articleView.html?idxno=30135

Bagel, J., Blauvelt, A., Nia, J., Hashim, P., Patekar, M., de Vera, A., Ahmad, K., Paguet, B., Xia, S., Muscianisi, E., & Lebwohl, M. (2021). Secukinumab maintains superiority over ustekinumab in clearing skin and improving quality of life in patients with moderate to severe plaque psoriasis: 52-week results from a double-blind phase 3b trial (CLARITY). Journal of the European Academy of Dermatology and Venereology : JEADV, 35(1), 135–142. https://doi.org/10.1111/jdv.16558

Blauvelt, A., Leonardi, C. L., Gooderham, M., Papp, K. A., Philipp, S., Wu, J. J., Igarashi, A., Flack, M., Geng, Z., Wu, T., Camez, A., Williams, D., & Langley, R. G. (2020). Efficacy and Safety of Continuous Risankizumab Therapy vs Treatment Withdrawal in Patients With Moderate to Severe Plaque Psoriasis: A Phase 3 Randomized Clinical Trial. JAMA dermatology, 156(6), 649–658. https://doi.org/10.1001/jamadermatol.2020.0723 Braun, J., Baraliakos, X., Deodhar, A., Baeten, D., Sieper, J., Emery, P., Readie, A., Martin, R., Mpofu, S., Richards, H. B., & MEASURE 1 study group (2017). Effect of secukinumab on clinical and radiographic outcomes in ankylosing spondylitis: 2-year results from the randomised phase III MEASURE 1 study. Annals of the rheumatic diseases, 76(6), 1070–1077. https://doi. org/10.1136/annrheumdis-2016-209730

Chandran, V., van der Heijde, D., Fleischmann, R. M., Lespessailles, E., Helliwell, P. S., Kameda, H., Burgos-Vargas, R., Erickson, J. S., Rathmann, S. S., Sprabery, A. T., Birt, J. A., Shuler, C. L., & Gallo, G. (2020). Ixekizumab treatment of biologic-naïve patients with active psoriatic arthritis: 3-year results from a phase III clinical trial (SPIRIT-P1). Rheumatology (Oxford, England), 59(10), 2774–2784. https://doi.org/10.1093/rheumatology/kez684 Deodhar, A., Helliwell, P. S., Boehncke, W. H., Kollmeier, A. P., Hsia, E. C., Subramanian, R. A., Xu, X. L., Sheng, S., Agarwal, P., Zhou, B., Zhuang, Y., Ritchlin, C. T., & DISCOVER-1 Study Group (2020). Guselkumab in patients with active psoriatic arthritis who were biologic-naive or had previously received TNFα inhibitor treatment (DISCOVER-1): a double-blind, randomised, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet (London, England), 395(10230), 1115–1125. https://doi. org/10.1016/S0140-6736(20)30265-8 156

중앙대학교 약학대학 API 2023-1 Vol.3

Griffiths, C. E., Reich, K., Lebwohl, M., van de Kerkhof, P., Paul, C., Menter, A., Cameron, G. S., Erickson, J., Zhang, L., Secrest, R. J., Ball, S., Braun, D. K., Osuntokun, O. O., Heffernan, M. P., Nickoloff, B. J., Papp, K., & UNCOVER-2 and UNCOVER-3 investigators (2015). Comparison of ixekizumab with etanercept or placebo in moderate-to-severe psoriasis (UNCOVER-2 and UNCOVER-3): results from two phase 3 randomised trials. Lancet (London, England), 386(9993), 541–551. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(15)60125-8

HANALL. (2016.03.24). 면역질환 치료제 코센틱스, 강직성 척추염 등 적응증 확대. Retrieved from http:// www.hanall.co.kr/medicine/view/209 Janssen. (2014.09.01). 한국얀센, 건선치료제 ‘스텔라라’ 건선성 관절염 적응증 추가. Retrieved from https://www.janssen.com/korea/bodojaryo-hangugyansen-geonseonciryoje-seutelrarageonseonseong-gwanjeolyeom-jeogeungjeung-cuga

Kristensen, L. E., Keiserman, M., Papp, K., McCasland, L., White, D., Lu, W., Soliman, A. M., Eldred, A., Barcomb, L., & Behrens, F. (2023). Efficacy and safety of risankizumab for active psoriatic arthritis: 52-week results from the KEEPsAKE 1 study. Rheumatology (Oxford, England), 62(6), 2113–2121. https://doi.org/10.1093/rheumatology/keac607

Langley, R. G., Elewski, B. E., Lebwohl, M., Reich, K., Griffiths, C. E., Papp, K., Puig, L., Nakagawa, H., Spelman, L., Sigurgeirsson, B., Rivas, E., Tsai, T. F., Wasel, N., Tyring, S., Salko, T., Hampele, I., Notter, M., Karpov, A., Helou, S., Papavassilis, C., … FIXTURE Study Group (2014). Secukinumab in plaque psoriasis--results of two phase 3 trials. The New England journal of medicine, 371(4), 326–338. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1314258 Langley, R. G., Tsai, T. F., Flavin, S., Song, M., Randazzo, B., Wasfi, Y., Jiang, J., Li, S., & Puig, L. (2018). Efficacy and safety of guselkumab in patients with psoriasis who have an inadequate response to ustekinumab: results of the randomized, double-blind, phase III NAVIGATE trial. The British journal of dermatology, 178(1), 114–123. https://doi.org/10.1111/bjd.15750 Leonardi, C. L., Kimball, A. B., Papp, K. A., Yeilding, N., Guzzo, C., Wang, Y., Li, S., Dooley, L. T., Gordon, K. B., & PHOENIX 1 study investigators (2008). Efficacy and safety of ustekinumab, a human interleukin-12/23 monoclonal antibody, in patients with psoriasis: 76-week results from a randomised, double-blind, placebo-controlled trial (PHOENIX 1). Lancet (London, England), 371(9625), 1665–1674. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(08)60725-4

Leonardi, C., Reich, K., Foley, P., Torii, H., Gerdes, S., Guenther, L., Gooderham, M., Ferris, L. K., Griffiths, C. E. M., ElMaraghy, H., Crane, H., Patel, H., Burge, R., Gallo, G., Shrom, D., Leung, A., Lin, C. Y., & Papp, K. (2020). Efficacy and Safety of Ixekizumab Through 5 Years in Moderate-toSevere Psoriasis: Long-Term Results from the UNCOVER-1 and UNCOVER-2 Phase-3 Randomized Controlled Trials. Dermatology and therapy, 10(3), 431–447. https://doi.org/10.1007/s13555-02000367-x Marzo-Ortega, H., Sieper, J., Kivitz, A., Blanco, R., Cohen, M., Delicha, E. M., Rohrer, S., & Richards, H. (2017). Secukinumab provides sustained improvements in the signs and symptoms of active ankylosing spondylitis with high retention rate: 3-year results from the phase III trial, MEASURE 2. RMD open, 3(2), e000592. https://doi.org/10.1136/rmdopen-2017-000592 McInnes, I. B., Kavanaugh, A., Gottlieb, A. B., Puig, L., Rahman, P., Ritchlin, C., Brodmerkel, C., Li, S., Wang, Y., Mendelsohn, A. M., Doyle, M. K., & PSUMMIT 1 Study Group (2013). Efficacy and safety of ustekinumab in patients with active psoriatic arthritis: 1 year results of the phase 3, multicentre, double-blind, placebo-controlled PSUMMIT 1 trial. Lancet (London, England), 382(9894), 780–789. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(13)60594-2

McInnes, I. B., Mease, P. J., Ritchlin, C. T., Rahman, P., Gottlieb, A. B., Kirkham, B., Kajekar, R., Delicha, E. M., Pricop, L., & Mpofu, S. (2017). Secukinumab sustains improvement in signs and symptoms of psoriatic arthritis: 2 year results from the phase 3 FUTURE 2 study. Rheumatology (Oxford, England), 56(11), 1993–2003. https://doi.org/10.1093/rheumatology/kex301

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자가면역질환: 아토피피부염과 건선을 중심으로

Mease, P. J., Kavanaugh, A., Reimold, A., Tahir, H., Rech, J., Hall, S., Geusens, P., Pellet, P., Delicha, E. M., Pricop, L., Mpofu, S., & FUTURE 1 study group (2020). Secukinumab Provides Sustained Improvements in the Signs and Symptoms of Psoriatic Arthritis: Final 5-year Results from the Phase 3 FUTURE 1 Study. ACR open rheumatology, 2(1), 18–25. https://doi.org/10.1002/ acr2.11097

Mease, P. J., Landewé, R., Rahman, P., Tahir, H., Singhal, A., Boettcher, E., Navarra, S., Readie, A., Mpofu, S., Delicha, E. M., Pricop, L., & van der Heijde, D. (2021). Secukinumab provides sustained improvement in signs and symptoms and low radiographic progression in patients with psoriatic arthritis: 2-year (end-of-study) results from the FUTURE 5 study. RMD open, 7(2), e001600. https://doi.org/10.1136/rmdopen-2021-001600 Mease, P. J., Rahman, P., Gottlieb, A. B., Kollmeier, A. P., Hsia, E. C., Xu, X. L., Sheng, S., Agarwal, P., Zhou, B., Zhuang, Y., van der Heijde, D., McInnes, I. B., & DISCOVER-2 Study Group (2020). Guselkumab in biologic-naive patients with active psoriatic arthritis (DISCOVER-2): a doubleblind, randomised, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet (London, England), 395(10230), 1126–1136. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)30263-4 Mrowietz, U., Leonardi, C. L., Girolomoni, G., Toth, D., Morita, A., Balki, S. A., Szepietowski, J. C., Regnault, P., Thurston, H., Papavassilis, C., & SCULPTURE Study Group (2015). Secukinumab retreatment-as-needed versus fixed-interval maintenance regimen for moderate to severe plaque psoriasis: A randomized, double-blind, noninferiority trial (SCULPTURE). Journal of the American Academy of Dermatology, 73(1), 27–36.e1. https://doi.org/10.1016/j.jaad.2015.04.011

Orbai, A. M., Gratacós, J., Turkiewicz, A., Hall, S., Dokoupilova, E., Combe, B., Nash, P., Gallo, G., Bertram, C. C., Gellett, A. M., Sprabery, A. T., Birt, J., Macpherson, L., Geneus, V. J., & Constantin, A. (2021). Efficacy and Safety of Ixekizumab in Patients with Psoriatic Arthritis and Inadequate Response to TNF Inhibitors: 3-Year Follow-Up (SPIRIT-P2). Rheumatology and therapy, 8(1), 199–217. https://doi.org/10.1007/s40744-020-00261-0

Östör, A., Van den Bosch, F., Papp, K., Asnal, C., Blanco, R., Aelion, J., Lu, W., Wang, Z., Soliman, A. M., Eldred, A., Padilla, B., & Kivitz, A. (2023). Efficacy and safety of risankizumab for active psoriatic arthritis: 52-week results from the KEEPsAKE 2 study. Rheumatology (Oxford, England), 62(6), 2122–2129. https://doi.org/10.1093/rheumatology/keac605 Papp, K. A., Langley, R. G., Lebwohl, M., Krueger, G. G., Szapary, P., Yeilding, N., Guzzo, C., Hsu, M. C., Wang, Y., Li, S., Dooley, L. T., Reich, K., & PHOENIX 2 study investigators (2008). Efficacy and safety of ustekinumab, a human interleukin-12/23 monoclonal antibody, in patients with psoriasis: 52-week results from a randomised, double-blind, placebo-controlled trial (PHOENIX 2). Lancet (London, England), 371(9625), 1675–1684. https://doi.org/10.1016/S01406736(08)60726-6

Pavelka, K., Kivitz, A., Dokoupilova, E., Blanco, R., Maradiaga, M., Tahir, H., Pricop, L., Andersson, M., Readie, A., & Porter, B. (2017). Efficacy, safety, and tolerability of secukinumab in patients with active ankylosing spondylitis: a randomized, double-blind phase 3 study, MEASURE 3. Arthritis research & therapy, 19(1), 285. https://doi.org/10.1186/s13075-017-1490-y

Reich, K., Gordon, K. B., Strober, B. E., Armstrong, A. W., Miller, M., Shen, Y. K., You, Y., Han, C., Yang, Y. W., Foley, P., & Griffiths, C. E. M. (2021). Five-year maintenance of clinical response and health-related quality of life improvements in patients with moderate-to-severe psoriasis treated with guselkumab: results from VOYAGE 1 and VOYAGE 2. The British journal of dermatology, 185(6), 1146–1159. https://doi.org/10.1111/bjd.20568 Ritchlin, C., Rahman, P., Kavanaugh, A., McInnes, I. B., Puig, L., Li, S., Wang, Y., Shen, Y. K., Doyle, M. K., Mendelsohn, A. M., Gottlieb, A. B., & PSUMMIT 2 Study Group (2014). Efficacy and safety of the anti-IL-12/23 p40 monoclonal antibody, ustekinumab, in patients with active psoriatic arthritis despite conventional non-biological and biological anti-tumour necrosis factor therapy: 6-month and 1-year results of the phase 3, multicentre, double-blind, placebo-controlled, randomised PSUMMIT 2 trial. Annals of the rheumatic diseases, 73(6), 990–999. https://doi. org/10.1136/annrheumdis-2013-204655 158

중앙대학교 약학대학 API 2023-1 Vol.3

Thaçi, D., Blauvelt, A., Reich, K., Tsai, T. F., Vanaclocha, F., Kingo, K., Ziv, M., Pinter, A., Hugot, S., You, R., & Milutinovic, M. (2015). Secukinumab is superior to ustekinumab in clearing skin of subjects with moderate to severe plaque psoriasis: CLEAR, a randomized controlled trial. Journal of the American Academy of Dermatology, 73(3), 400–409. https://doi.org/10.1016/j. jaad.2015.05.013

Tsai, T. F., Ho, J. C., Song, M., Szapary, P., Guzzo, C., Shen, Y. K., Li, S., Kim, K. J., Kim, T. Y., Choi, J. H., Youn, J. I., & PEARL Investigators (2011). Efficacy and safety of ustekinumab for the treatment of moderate-to-severe psoriasis: a phase III, randomized, placebo-controlled trial in Taiwanese and Korean patients (PEARL). Journal of dermatological science, 63(3), 154–163.

159

APINSIGHT

3.3 건선 치료제, 어디로 나아가야 하나?

건선 치료제의 과거와 현재 건선 치료제의 미래

박수연 ddooi795@gmail.com

이경진 joelove0701@gmail.com

장윤지 yoonji15156@gmail.com

162p 168p

자가면역질환: 아토피피부염과 건선을 중심으로

건선

건선 치료제의 과거와 현재 건선 생물학적제제의 발전방향

건선의 생물학적제제는 건선의 병태생리에 대한 연구와 함께 발전해 왔는데, 가장 먼저 등장한 것 은 TNF-α 억제제였다. TNF-α 억제제가 류마티스 관절염 치료제로서 성공을 거두자 건선성 관절 염 치료에도 사용하기 시작했다. 그 과정에서 TNF-α의 작용을 억제하면, 건선의 피부병변도 개선 할 수 있음을 확인하였다. 2004년 etanercept가 건선 적응증으로 FDA의 허가를 받았으며, 2005 년 adalimumab과 2006년 infliximab이 허가를 받으며 인터루킨(IL) 억제제가 나오기 전까지 건 선 생물학적제제로서 위치를 공고히 하였다. 1998년에 건선의 피부병변에서 IL-12의 한 구성 단백질인 p40 수치가 높다는 것이 확인되면서, 건 선은 Th1 세포를 매개로 하는 질환이라고 생각하게 되었다. 그러나 2000년에 p19라는 새로운 단백 질이 발견되고, 이는 p40과 쌍을 이루어 IL-23을 구성한다는 것이 밝혀졌다. 건강한 사람의 피부와 비교했을 때, 건선 환자의 피부병변에서 증가한 p40 단백질은 IL-12가 아닌 IL-23의 구성 성분이라 는 것을 알게되었다. 2003년에, IL-23에 의해 naive T세포가 활성화되면, 이전에 밝혀진 Th1이나 Th2가 아닌 IL-17을 생성하는 Th17로 분화되는 것이 알려졌다. 건선의 피부병변에서 Th17 세포가 많이 관찰되면서, ‘건선은 Th1 세포를 매개로 하는 질환’이라는 이전의 가정이 수정되면서 IL-17과 IL-23을 타겟으로 하는 치료제가 등장하기 시작했다.

[그림46] 건선의 병태생리에 대한 연구 타임라인 162

건선

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IL-12/23 억제제인 스텔라라(Stelara, Ustekinumab)가 개발된 것을 시작으로 IL 시장이 형성되 었다. 뒤를 이어 IL-17 억제제인 코센틱스(Cosentyx, Secukinumab), 탈츠(Taltz, Ixekizumab) 와 IL-23 억제제인 트렘피어(Tremfya, Guselkumab), 스카이리치(Skyrizi, Risankizumab)가 등 장하게 되었다. 각 치료제 간 기전 상의 차이는 유효성 및 안전성의 차이로 이어졌다. 항원제시세 포가 IL-12 또는 IL-23을 분비하면, naive T세포는 각각 Th1 세포, Th17 세포로 분화한다. IL-23/ Th17 경로가 건선의 발병기전과 관련되어 있으므로, 스텔라라보다 IL-23 억제제가 효과가 더 좋은 것으로 나타났다. 즉, 사이토카인 간 교차조절로 인해 스텔라라가 IL-12를 억제하면, IL-23의 작용이 상승하므로, IL-23 억제 효과는 떨어지는 것으로 추정된다. 한편, IL-23 억제제는 건선 발병기전 중 더 초기경로를 차단하므로, IL-17 억제제보다 근본적인 치료제로 여겨진다. IL-23는 Th17 세포뿐만 아니라 피부의 Treg 세포에도 영향을 미칠 수 있는데, Treg 세포가 IL-17을 분비하도록 유도함으로 써 건선을 더 악화시킬 수 있다. IL-23이 건선 치료에 중요한 타겟임을 고려했을 때, 현재 시판 중인 트렘피어와 스카이리치보다 더 강력한 IL-23 억제제가 나올 가능성이 크다고 생각한다.

[그림47] CD4+ T세포의 분화에 관여하는 사이토카인 안전성 측면에서도, IL-23 억제제는 다른 계열의 생물학적제제보다 뛰어나다. 2019년 미국 피부과 학회 가이드라인에 따르면, TNF-α 억제제는 결핵 감염의 위험성을 증가시키므로 투여 전 잠복 결핵 감염 여부를 판단하기 위한 검사를 권고하고 있다. IL 억제제들도 관습적으로 이와 같은 검사를 권 고하고 있으나, 잠복 결핵 위험성에 대한 보고가 거의 없다. 한편, 가이드라인에서 IL-17 억제제는 염 증성 장질환을 동반한 건선 환자에게는 권장하지 않으나, IL-23 억제제는 이와 관계없이 사용할 수 있다고 나와 있다. 염증성 장질환 환자에게 IL-17은 소화관 장벽의 항상성에 중요한 역할을 하므로, IL-17 억제제를 사용하면 질환이 악화될 수 있기 때문이다. 163

자가면역질환: 아토피피부염과 건선을 중심으로

건선

IL 억제제가 등장함에 따라, 건선 임상시험의 유효성 평가 변수에 대한 기대치가 높아졌다. 과거에 많이 사용되었던 PASI 50, PASI 75의 빈도는 줄어들고, PASI 90, PASI 100과 같은 더 높은 치료 목표를 요구하는 임상시험이 많아졌다. 중증 건선 치료에 효과가 좋은 치료제를 사용할 수 있게 됨 에 따라, 완전히 깨끗한 피부로 회복될 수 있는 가능성이 커지면서 동반 질환의 관리도 중요한 문제 로 대두되었다. 건선은 악화와 호전이 반복되는 만성질환으로, 조기진단 및 치료가 이루어지지 않으면 관절염, 염 증성 장질환, 대사성 증후군 등이 나타날 수 있다. 따라서 하나의 건선 치료제가 여러 개의 동반 질 환 적응증까지 확보한 경우가 많다. 특히 대부분의 생물학적제제는 동반 질환 중 가장 높은 빈도로 나타나는 건선성 관절염에 대해서도 적응증을 획득하였다.

164

건선

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건선 생물학적제제의 매출 분석

IL 억제제의 매출은 적응증의 다양성과 함량 옵션, 급여 범위에 가장 큰 영향을 받는 것으로 생각된 다. 20개의 약제와 관련된 임상시험 167개를 메타분석한 논문에 따르면, 5개의 약제 간 중대한 이상 사례(serious adverse event)는 유의미한 차이가 없었으며, PASI 90 측면에서 가장 효과적인 치 료제로는 infliximab, 빔젤스(Bimzelx, Bimekizumab)1, 탈츠, 스카이리치를 제시하였다. 메타분 석에서 가장 효과적인 건선 치료제들로 언급되지 않은 스텔라라와 코센틱스, 트렘피어의 매출은 인 터류킨 억제제 시장에서 각각 매출 1위, 2위, 3위를 차지하는 것으로 보았을 때 [그림 49]의 효능이 매출에 크리티컬하게 작용하지 않는다는 것을 유추할 수 있다.

[그림48] Ranking plot (x축: PASI 90, y축: Serious Adverse Events)

1. 빔젤스(Bimzelx, Bimekizumab) : IL17 억제제(2022.12. FDA 허가)

165

자가면역질환: 아토피피부염과 건선을 중심으로

건선

[그림49] 인터루킨 억제제 매출 추이 (2021년 - 2022년) 스텔라라는 허가를 획득한 지 10년이나 지났지만 IL 억제제 시장에서 매출 1위를 지키며 30% 이 상의 비중을 차지하고 있다. 그 이유는 이 시장의 선두 주자라는 점과 적응증(크론병, 궤양성 대장 염 등)이 다양하기 때문일 것이다. 스텔라라는 2023년 1분기에 사용량-약가 연동 제도로 인한 약가 인하가 원인이 되어 매출이 감소하였지만 아직 허가가 승인된 바이오시밀러가 없어(셀트리온, 동아 ST 등의 다수의 기업에서 외국 허가 신청한 상태이다) 매출 1위 자리는 당분간 유지될 것으로 보인 다. 그러나 2023년 9월 미국 허가만료, 2024년 7월 유럽 허가만료 이후로는 변동이 생길 것으로 예 상된다. 주요 IL 억제제의 연매출 자료를 통해 2022년까지 코센틱스가 트렘피어보다 매출이 높은 것을 확인 할 수 있다. 다만 2022년에는 트렘피어가 전년 대비 매출 증감률 60%를 기록하며 코센틱스와의 매 출 차이를 11억 원까지 좁혔다. 한편 분기별 매출 자료[그림 50]를 보면 매출 격차의 변화를 더 자세 히 알 수 있다. 2022년 2분기 이후로 격차가 크게 감소했으며, 2022년 3분기에는 트렘피어가 코센 틱스를 뛰어넘기도 했다. 가장 최근 데이터인 2023년 1분기에는 트렘피어가 코센틱스와의 매출 차 이를 1억 원까지 좁혀 근소한 차이를 만들었다. 이러한 경향이 지속된다면 2023년 연매출은 트렘피 어가 코센틱스를 처음으로 앞지를 가능성이 크다고 할 수 있다. 탈츠의 경우 처음 등장했던 2019년 에는 IL-17 억제제의 후발주자인 탈츠가 코센틱스를 따라잡을 수 있을 것이라는 예측이 많았다. 하 지만 4년이 지난 지금까지의 매출로 보면 두 약제를 비교할 때 적응증 범위가 넓은 코센틱스의 매출 이 탈츠의 3배 이상으로, 이는 불가능할 것으로 보인다.

166

건선

중앙대학교 약학대학 API 2023-1 Vol.3

[그림50] 인터루킨 억제제 분기별 매출 (2019 1Q - 2023 1Q) 휴미라 vs 스텔라라 → 스카이리치 vs 트렘피어 스카이리치와 트렘피어는 각각 애브비(AbbVie)의 휴미라, 얀센(Janssen)의 스텔라라의 후속약제 이다. [그림 50]에서 스텔라라를 제외한 4개의 약제 중 트렘피어와 스카이리치의 성장률이 특히 가 파른 것을 확인할 수 있다. 비록 1세대 경쟁에서는 휴미라가 전 세계 매출 1위를 차지하여 애브비가 승리를 거뒀지만, 후속 약제 경쟁에서는 얀센의 트렘피어가 애브비의 스카이리치를 앞서고 있다. 휴 미라가 경쟁에서 이길 수밖에 없었던 이유는 염증성 자가면역질환 적응증에 있어 1차 치료제는 휴 미라이고, 스텔라라는 휴미라에 효과가 없는 환자들은 2차 치료제로 투여하기 때문이었다. 하지만 후속 약제 경쟁에서는 이전과 다른 구도를 보일지 지켜봐야 할 것이다. 다만 스카이리치의 성장률이 매우 높은 점과 염증성 장질환1까지 정복하게 된다면 얀센은 또다시 애브비에 밀리게 될 수도 있다.

1. 염증성 장질환 : 크론병(2022.06. FDA 승인), 궤양성 대장염(2022.11. EMA 승인)

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자가면역질환: 아토피피부염과 건선을 중심으로

건선

건선 치료제의 미래

‘건선’에서 ‘자가면역질환’ 치료제로의 적응증 확장 움직임

2022년 TNF-α 억제제가 가장 많이 처방된 적응증으로는 강직성 척추염이 1위, 류마티스 관절염, 크론병, 궤양성 대장염, 포도막염, 건선, 기타 순으로 조사됐다. IL 억제제의 경우 건선과 동반 질환 을 중심으로 적응증이 구성되어 TNF-α 억제제보다 적응증의 다양성은 적다. [표53] IL 억제제의 임상시험 중인 적응증 약제

임상시험 중인 적응증

스텔라라

화농성 한선염, 강직성 척추염, 류마티스 관절염, 아토피 피부염, 전신성 홍반성 루푸스, 1형 당 뇨, 원발성 담즙성 간경변, 사르코이드증, 어린선, 포도막염, 다발성 경화증, 베체트병

코센틱스

화농성 한선염(2023.06. EMA 승인), 류마티스 관절염, 류마티스성 다발성 근육통, 아토피 피부 염, 비감염성 포도막염, 건병증, 편평 태선, 루푸스 콩팥염, 백반증, 구진 농포성 주사, 괴저고름 피부증, 어린선

탈츠

류마티스 관절염, 1형 당뇨, 편평 태선, 우울증, 괴저고름피부증, 천포창

트렘피어

크론병, 궤양성 대장염(적응증 추가 신청 예정), 루푸스 콩팥염, 화농성 한선염, 가족샘종폴립 증, 전신 경화증, 알코올성 간질환

스텔라라는 IL 억제제 중 국내에서 유일하게 크론병과 궤양성 대장염 적응증을 획득했다. 이는 다른 IL 억제제로 점차 확대되어 앞으로 IL 억제제가 염증성 장질환의 새로운 치료 대안이 될 것으로 보 인다. 단, 코센틱스와 탈츠는 임상시험들에서 크론병 및 궤양성 대장염을 새로 발현하거나 악화시킬 수 있는 것으로 나타났다. 이는 RWE 연구를 통해 확장되어 IL-17 억제제가 염증성 장질환을 악화시 키거나 새로 발병시킬 수 있다고 일반화되었다. 명확한 메커니즘은 밝혀지지 않았으나 IL-17 억제 가 장의 보호기능을 방해하는 것으로 추정된다. 염증성 장질환 환자에게 주의를 요하는 IL-17 억제 제와 달리, IL-23 억제제인 트렘피어와 스카이리치는 크론병과 궤양성 대장염 관련 임상시험이 활 발하게 진행되고 있으며, 임상 결과도 발표하고 있다. 트렘피어는 현재 어느 국가에서도 궤양성 대 장염으로 적응증을 확보하지는 못했지만, FDA 등 적응증 추가 승인 신청을 진행할 예정이며, 2023 년 초 궤양성 대장염 적응증을 추가하기 위한 국내 대학병원에서 임상 3상 시험을 진행 중이다. 스 카이리치는 염증성 장질환에 있어 트렘피어보다 조금 더 앞섰다. 2022년 6월 크론병으로 FDA 승인 을 받고, 2022년 11월에는 궤양성 대장염으로 EMA 승인을 받았다. 이외에도 강직성 척추염, 천식, 피부염 등 임상시험을 진행하고 있다. 168

건선

중앙대학교 약학대학 API 2023-1 Vol.3

한편, 화농성 한선염 관련 임상시험도 스텔라라, 코센틱스, 트렘피어에서 활발히 진행 중이다. 이중 코센틱스는 2023년 6월 유럽에서 적응증을 추가했다. 화농성 한선염은 현재 휴미라가 유일한 치료 제인데, 휴미라의 특허 만료를 앞둔 상황에서 IL 억제제로 글로벌 매출액 1위인 휴미라의 빈자리를 채운다면 IL 억제제 시장의 규모를 크게 증가시키는 기회가 될 것이다.

새롭게 등장한 건선 치료제

지난 1월, 클래리베이트(Clarivate)1는 ‘2023년 블록버스터 신약’ 보고서를 발표했다. 선정된 15개의 신약 중에는 건선 치료제인 비메키주맙(Bimekizumab, Bimzelx)과 듀크라바시티닙 (Deucravacitinib, Sotyktu)이 포함되었다. 자가면역질환에서 주목받던 ‘JAK 억제제’에서 안전성 이슈 2가 불거지며 IL 억제제와 TYK2 억제제 에 대한 관심이 높아지고 있다. 자가면역질환의 IL 치료제 시장이 점점 커지는 상황에서, 건선에서도 해당 계열의 신약들이 지속해 서 개발되고 있다. 그 대표적인 예가 바로 앞서 언급한 비메키주맙이다. 비메키주맙은 IL-17A와 IL17F를 선택적으로 억제하는 IgG1 단일클론 항체로, 2021년 8월에 유럽과 영국에서 판상 건선, 그 다음 해 1월에 일본에서 판상 건선과 농포성 및 박탈성 건선을 적응증으로 승인받았다. 그리고 올해 6월에는 유럽에서 성인 활동성 건선성 관절염과 성인 활동성 축성 척추관절염으로까지 적응증을 확 대했다. 중등증 이상의 성인 판상 건선을 대상으로 한, IL-17A 억제제인 코센틱스와의 비교임상(BE RADIANT)에서 비메키주맙의 16주차 PASI 100 도달률이 코센틱스보다 상당히 높았다 (61.7% vs 48.9%). 효과가 좋다는 면에서 경쟁력이 있으나, 이미 출시된 IL 제제들이 시장을 선점하고 있어 높 은 매출을 올리기 쉽지 않아 보인다. IL-36 억제제인 스페비고(Spesolimab, Spevigo)는 건선 중에서 매우 드물게 나타나는 전신농포 건선에 대해 FDA에서 2022년 9월에, 국내에서는 그다음 해 8월에 허가받았다. 기존의 IL 제제들 은 유병률이 높은 판상 건선에 적응증이 국한되어 있어서, 희소 질환인 전신 농포성 건선에 대한 치 료제는 없는 상황이었다. 전신 농포성 건선은 진행과 예후가 일반적인 건선에 비해 훨씬 안 좋은 질 환으로 치료제가 시급하였는데, 스페비고는 이러한 미충족 수요를 해결해주었다. 허가의 근거가 된 EFFISAYIL1 임상에서 스페비고를 투여받은 환자의 54%가 1주차 만에 눈에 띄게 병변이 개선되었 으나, 위약군 대비 약물 이상 반응이 더 자주 발생하여 장기투여에 따른 안전성 연구가 추가적으로 필요해 보인다. 기존의 IL 억제제는 주사제이기 때문에 투약의 편의성 및 약가 측면에서 아쉬움이 있었는데, 이에 경구용 IL 억제제에 대한 개발도 함께 이루어지고 있다. 그 예로 ‘JNJ-21133’가 있다. 이는 IL-23 ‘ 수용체’를 타겟으로 하는 경구용 펩타이드이다. 중등증에서 중증 성인 판상 건선 환자를 대상으로 실시한 임상 2b상 위약 대조군 연구인 FRONTIER1 연구의 톱 라인 결과에서 모든 1차 및 2차 평가 변수를 충족시켰으며, 이에 임상 3상까지 진행될 예정이다.

1. 클래리베이트 : 투자/학술기관, 정부조직, 의료기관 등을 상대로 데이터와 분석 프로그램, 컨설팅 서비스를 제공하는 기업 2. 젤잔즈가 심혈관계 질환, 암 등의 위험성을 높인다는 ORAL Surveilance 결과를 바탕으로 JAK 억제제들에 경고 라벨이 추가되었다. 3. 얀센과 프로타고니스트 테라퓨틱스의 기술제휴를 통해 개발 중이다.

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자가면역질환: 아토피피부염과 건선을 중심으로

건선

클래리베이트 보고서에 이름 올린 또 다른 약 듀크라바시티닙은 경구용 TYK2 억제제로, TYK2의 조 절부위에 결합해 하위 신호전달을 억제함으로써 건선을 일으키는 IL-17의 생성을 방해한다. TYK2 는 JAK 계열의 일종이기 때문에 듀크라바시티닙의 안전성에 대한 규제 조사가 강력하게 실시될 것 으로 예상되었다. 그러나 현재까지는 JAK1,2,3는 건드리지 않고 TYK2만 선택적으로 억제하기 때 문에 JAK 억제제의 내성 및 안전성 문제를 일으키지 않는다고 알려져 있다. 따라서 블랙박스 경고 문1 없이 FDA의 승인을 받는 데에 성공한 상태이다. 이전에 PDE-4 억제제인 오테즐라(Apremilast, Otezla)가 경구용 건선 치료제로 승인을 받았으나, 생물학적 제제 대비 효능이 떨어진다는 단점이 있었다. 듀크라바시티닙은 오테즐라를 대조군으로 설정한 임상시험 PSO-1, PSO-2에서 오테즐라 대비 뛰어난 효과를 보였고, 생물학적 제제와 경쟁할만한 수준 2의 효능을 갖춘 것으로 예상하고 있 다. 이를 바탕으로 2022년 9월 9일에 미국, 2023년 3월 31일 유럽3, 2023년 8월 3일에는 국내4에서 까지 허가를 받았다. 여전히 경구용 약제를 선호하는 환자들이 존재하는 만큼 듀크라바시티닙이 이 러한 치료적 공백을 메울 수 있을지 귀추가 주목된다.

[그림51] 듀크라바시티닙의 작용기전

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1. 정식 명칭은 박스형 경고문(Boxed Warning)으로, '약물 사용의 혜택보다 이상반응으로 인한 위험이 더 크거나 약물을 적절하게 사용해야 심각 한 이상반응을 피하거나 줄일 수 있는 경우에 별로도 표시'하는 경고문의 일종이다. 2. 아직 직접 비교 임상은 존재하지 않는다. 3. 영국에서는 2023년 5월 15일 허가를 받았고, 이로부터 약 한달(2023년 6월 18일)만에 급여까지 적용되었다. 4. 광선치료 또는 전신치료 대상 성인 환자의 중등도-중증 판상 건선의 치료

건선

중앙대학교 약학대학 API 2023-1 Vol.3

새롭게 주목받는 건선 치료제의 타겟

건선을 적응증으로 허가받지는 못했으나 건선 치료제로서 연구가 진행 중인 타겟들에는 IL-1, RORγT, A3 adenosine Rc 등이 있다. IL–1, 그중에서도 특히 IL-1β는 건선에서 발현이 증가하며, 질환의 중등도와 관련이 있다고 알려져 있다. 이는 IL-1β가 Th17을 유도하고, 각질형성세포를 자극하는 것과 관련이 있다. Anakinra(IL1Ra), Canakinumab(IL-βa), Gevokizumab(IL-βa)와 같이 IL-1β 혹은 그 수용체를 타겟으로 한 약물들을 대상으로 임상시험이 진행되었다. 그 결과 농포성 건선에서 효과가 있는 것으로 관찰되었 으나 아직은 추가 연구가 필요하다. RORγT는 Th17의 분화에 필요한 중요한 전사인자로, RORγT 억제 시 건선 치료에 효과적일 것으 로 추측된다. 현재 경구용 RORγT억제제인 VTP-43742는 판상 건선에 대하여 3상 임상이 진행 중 이며, JTE-451 및 ABBV-157과 같은 다른 약물들도 중등증-중증 건선에 대하여 임상 2상에 있다. A3 adenosine Rc의 발현이 건선 환자의 말초 단핵 세포에서 증가한다는 것이 관찰되었고, 이를 타겟으로 한 경구용 약물인 Piclidenosone의 중등증-중증 판상 건선에 대한 임상 3상이 진행 중이 다. 중간 분석 결과, 1차 평가변수1에서 위약 대비 유의미한 개선을 보였으나, 활성 대조군인 오테즐 라와는 유의미한 차이가 없는 것으로 밝혀졌다. 언급한 타겟뿐 아니라 건선에 대하여 많은 새로운 전신 및 국소 치료법이 개발 중이다. 아직은 연구 중인 치료제들이기 때문에, 성공 여부와 추가 연구에 대해서는 지켜볼 필요가 있다. 또한, NK cells, regulatory T-cells, MSCs(mesenchymal stem cells) 등의 세포 및 경로가 건선의 발병 기전과 관련된 것으로 밝혀지고 있어 이들을 타겟으로 한 약물의 개발에도 가능성을 보고 있다. 병인에 관 한 추가적인 연구가 새로운 건선 치료제 개발 전략에 미칠 영향도 기대해본다.

1. 16주차에서의 PASI 75

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자가면역질환: 아토피피부염과 건선을 중심으로

참고문헌

김윤미. (2019.06.13). "건선, 생물학적제제 옵션 늘어나 치료 괄목 발전". 청년의사. Retrieved from http:// www.docdocdoc.co.kr/news/articleView.html?idxno=1069294 김진구. (2023.06.05). 스텔라라 건재 속 후발 약진, 인터루킨 경쟁 가열. 데일리팜. Retrieved from http:// www.dailypharm.com/Users/News/NewsView.html?ID=300912 박선혜. (2021.09.06). 젤잔즈발發 심장질환 위험 파장…위기 맞은 ‘JAK 억제제’. 메디칼업저버. Retrieved from http://www.monews.co.kr/news/articleView.html?idxno=306889 박으뜸. (2021.09.09). JAK 억제제 안전성 이슈..반대로 주목받는 ‘IL’과 ‘TYK2’ 기전. 메디파나뉴 스. Retrieved from https://www.medipana.com/article/view.php?news_idx=284771&sch_ menu=1&sch_gubun=5

사람인. (2022.11.04). 클래리베이트애널리틱스코리아 주식회사. Retrieved from https://www.saramin. co.kr/zf_user/company-info/view/csn/S01OclNyN240eG9pNmFLOTdZVXNtZz09/company_nm/% ED%81%B4%EB%9E%98%EB%A6%AC%EB%B2%A0%EC%9D%B4%ED%8A%B8%EC%95%A0%E B%84%90%EB%A6%AC%ED%8B%B1%EC%8A%A4%EC%BD%94%EB%A6%AC%EC%95%84%20 %EC%A3%BC%EC%8B%9D%ED%9A%8C%EC%82%AC 이덕규. (2023.06.09). UCB ‘빔젤스’(비메키주맙) EU 2개 적응증 추가. 약업신문. Retrieved from https:// www.yakup.com/news/index.html?mode=view&cat=16&nid=282501

이석훈. (2023.02.15). 2022년 가장 많이 처방된 TNF-α 억제제는?. 팜뉴스. Retrieved from https://www. pharmnews.com/news/articleView.html?idxno=218554

이재현. (2023.07.05). 얀센, 경구용 건선치료제 ‘JNJ-2113’ 톱라인 공개… “임상3상 진행할 것”. 글로벌이코 노믹. Retrieved from https://news.g-enews.com/article/Bio-Pharma/2023/07/20230705125555409 93d7a510102_1?md=20230705140215_U 이충만. (2022.09.13). FDA, 새로운 경구용 건선 치료제 ‘소틱투’ 승인. 헬스코리아뉴스. Retrieved from https://www.hkn24.com/news/articleView.html?idxno=328950

정새임. (2022.12.19). "IL-23 염증유발경로 연구 계속...면역질환약 개발가속". 데일리팜. Retrieved from http://www.dailypharm.com/Users/News/NewsView.html?ID=295102 정새임. (2023.03.14). 건선치료 대세 인터루킨 시장 1천억 돌파…스텔라라 444억. 데일리팜. Retrieved from http://www.dailypharm.com/Users/News/NewsView.html?ID=297960 주경준. (2023.07.07). BMS ‘소틱투’, 승인 한 달만에 영국서 초고속 급여결정. 뉴스더보이스헬스케어. Retrieved from http://www.newsthevoice.com/news/articleView.html?idxno=33427

최승원. (2017.01.20). 챔피스, 블랙박스 경고문 삭제 의미 뭘까?. 의협신문. Retrieved from https://www. doctorsnews.co.kr/news/articleView.html?idxno=115049 클래리베이트. (2023.01.11). 2023년 블록버스터 신약. Retrived from https://clarivate.com/ko/drugsto-watch/ Bristol Myers Squibb. SOTYKYU(deucravacitinib). Retrieved from https://www.sotyktuhcp.com/ mechanism-of-action

Charles W. Lynde, Yves Poulin (2014). Interleukin 17A: Toward a new understanding of psoriasis pathogenesis. JAAD. 71(1), 141-150 ClinicalTrials.gov. (2022.12.22). A Study to Assess Adverse Events and Disease Activity With Cedirogant (ABBV-157) in Adult Participants With Moderate to Severe Psoriasis. Retrieved from https://classic.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT05044234 172

중앙대학교 약학대학 API 2023-1 Vol.3

Ella Dixon. (2022.11.03). The COMFORT trial: piclidenoson versus apremilast for plaque psoriasis. Retrieved from https://psoriasis-hub.com/medical-information/the-comfort-trial-piclidenosonversus-apremilast-for-plaque-psoriasis Fauny, M., Moulin, D., d'Amico, F., Netter, P., Petitpain, N., Arnone, D., ... & Peyrin-Biroulet, L. (2020). Paradoxical gastrointestinal effects of interleukin-17 blockers. Annals of the rheumatic diseases, 79(9), 1132-1138.

FDA. Drug Databases. Drugs@FDA. Retrieved from https://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/ daf/index.cfm Jack Hunt Noble. (2020.07.31). Evolution of psoriasis endpoint use. IQVIA. Retrieved from https://www.iqvia.com/blogs/2020/07/evolution-of-psoriasis-endpoint-use

Kannan, A.K., Su, Z., Gauvin, D.M. et al. (2019). IL-23 induces regulatory T cell plasticity with implications for inflammatory skin diseases. Sci Rep 9, 17675

National Institute for Health and Care Excellence. (2023.06.28). Deucravacitinib for treating moderate to severe plaque psoriasis Technology appraisal guidance [TA907]. Retrieved from https://www.nice.org.uk/guidance/ta907

Reid, C., & Griffiths, C. E. M. (2020). Psoriasis and Treatment: Past, Present and Future Aspects. Acta dermato-venereologica, 100(3), adv00032. Sbidian, E., Chaimani, A., Guelimi, R., Garcia-Doval, I., Hua, C., Hughes, C., ... & Le Cleach, L. (2023). Systemic pharmacological treatments for chronic plaque psoriasis: a network meta‐ analysis. Cochrane Database of Systematic Reviews, (7).

Thakur, V., & Mahajan, R. (2022). Novel Therapeutic Target(s) for Psoriatic Disease. Frontiers in medicine, 9, 712313. https://doi.org/10.3389/fmed.2022.712313

173

아토피피부염 건선

4.1 피하주사 제형

176p

4.3 산정특례 제도/사용량-약가 연동 제도

216p

4.2 교체투여

196p

4.1 피하주사 제형

자가투여와 삶의 질

178p

더 나은 방안을 위하여: 경구제제와 통증경감

186p

제형추가 임상시험

박수연 ddooi795@gmail.com

장윤지 yoonji15156@gmail.com 김예리 lynnn5204@gmail.com

181p

자가면역질환: 아토피피부염과 건선을 중심으로

아토피피부염/건선

여섯 약제의 제형별 분류 자가투여와 삶의 질

의료 분야에서 ‘삶의 질(Quality of Life, QoL)’은 질병, 치료 그리고 치료의 부작용과 관련된 개 인의 주관적인 웰빙을 의미한다. 즉, 아토피피부염과 건선이라는 질환을 치료하는 것만큼이나 치료 과정이 ‘어떻게’ 이루어지는지 역시 환자의 삶의 질에 중대한 영향을 미친다. 지금까지 살펴본 아 토피피부염의 4가지 약제 중 듀피젠트(Dupilumab, Dupixent)와 건선의 5가지 약제는 피하주사 (Subcutaneous injection, SC)로 투여되는데, 이들 제형이 어떻게 환자의 삶의 질에 영향을 미치 는지 알아보자. 우선 아토피피부염과 건선은 만성질환으로, 이들 질환을 가진 환자들은 지속해서 병원을 방문해야 한다. 자가투여 주사제를 사용한다면, 병원 방문 횟수를 줄일 수 있어 환자들의 편의성을 증가시키 고 의료 비용을 줄일 수 있다. 이를 통해 환자들의 삶의 질을 향상하고 치료 과정을 더 효과적으로 관리할 수 있다. 일반적으로 피하주사 약물을 자가투여로 사용하는 경우가 많으며, 위의 6가지 약제 모두 자가투여 가능하다. 그러나 자가 주사 시 바늘에 공포감과 투약 방법의 정확성에 불안함을 느끼는 환자들이 존재하며, 주사 시 해당 부위에 통증이 발생한다. 따라서 이러한 문제점을 개선하기 위해 6가지 약제들은 공포 감과 통증을 줄이면서도 안전하고 정확하게 사용할 수 있는 방향으로 발전해 왔다.

[그림52] 여섯 약제의 제형별 분류

178

아토피피부염/건선

중앙대학교 약학대학 API 2023-1 Vol.3

프리필드시린지와 프리필드펜

[그림52]에서 <A>로 분류한 코센틱스주사와 스텔라라피하주사는 일회용 주사기와 바이알을 사용 해야 하는 제품이다. 이 주사를 사용할 때마다 환자는 바이알 안에 있는 분말을 녹인 후 일회용 주 사기로 옮겨야 한다. 매번 이 작업을 반복해야 하며, 정확한 용량을 측정하는 데에 어려움이 있다. 이러한 단점을 개선한 것이 프리필드시린지(Pre-filled syringe, PFS)이다. 6가지 약제 모두 해당 제형을 보유하고 있으며, 제품명에 ‘프리필드’ 혹은 ‘프리필드시린지’라는 명칭이 붙어있다. 주사기 자체 안에 1회 분량의 약물이 들어있어 약물을 별도로 녹이거나 주사기로 옮기는 과정이 생략된다. 이로써 바이알 형태보다 조작이 단순하며 신속하게 사용할 수 있고, 정확한 양을 투여할 수 있다. 그 결과 자가 투여 시 복약 순응도를 높일 수 있다. 더 나아가 바이알 형태는 약물을 채웠을 때 약 12시 간 동안 무균상태를 유지하는 반면 PFS의 경우 약 2~3년 동안 무균상태를 유지할 수 있고 투약 준 비 과정에서 발생할 수 있는 오염의 위험도 줄일 수 있다. PFS를 통해 환자들은 바이알의 형태보다 더욱 정확하고 안전하며 편리하게 약물을 투여할 수 있게 되었다. 프리필드 펜(Pre-filled pen, PFP)은 PFS에 바늘 덮개가 씌워지고, 그 위에 분리형 뚜껑이 있는 펜 형태로 개발되었다. PFP은 PFS의 장점을 가지고 있으면서 PFS와 달리 주삿바늘이 안에 숨겨져 보 이지 않기 때문에 주삿바늘로 인한 공포감까지 감소시킬 수 있다. 조작 또한 PFS보다 간편하다. 스 카이리치(Skyrizi, Risankizumab), 듀피젠트, 코센틱스(Cosentyx, Secukinumab)에서 프리필 드펜 혹은 우노레디펜, 센소레디펜이라는 명칭이 붙은 제품이 프리필드펜 제형이다.

[그림53] 코센틱스주사(A) • 듀피젠트프리필드주(B) • 듀피젠트프리필드펜 (C)

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자가면역질환: 아토피피부염과 건선을 중심으로

아토피피부염/건선

오토인젝터

오토인젝터(autoinjector, AI)는 자동 주사 장비로, 다양한 주사제에 부착하여 활용할 수 있다. 트 렘피어와 탈츠는 PFS에 AI를, 스카이리치와 듀피젠트 그리고 코센틱스는 PFP에 AI를 부착한 제품 을 출시하였다. AI를 주사 부위에 밀착시킨 후 작동 스위치를 누르기만 하면, 주삿바늘이 자동으로 나와 약물이 주입된다. 환자가 직접 조작하지 않기 때문에 편리하고 안전하다. 이로써 자가 투여 시 편의성과 환자 순응도를 높일 수 있다. 또한 AI 장착 시 바늘 부분이 가려지기 때문에, 환자의 공포 감을 감소시킬 수 있다. 환자 접근성을 향상하고자 AI가 적용된 신약을 개발하는 데에 제약회사들은 힘을 쏟고 있다. 그 중 하나가 바로 스카이리치 on-body injection이다. 건선을 적응증으로 하지는 않지만, 크론병 (Crohn’s disease, CD)의 유지 요법으로 허가받았다. 몸에 부착할 수 있어서 wearable injector 라고도 불린다. 이 장치는 장착한 상태에서도 간단한 신체 활동을 할 수 있으며, 일정한 시간이 지난 후에 자동으로 약이 주입될 수 있도록 하는 메커니즘을 가지고 있어 자가 투약 시 환자들에게 더욱 높은 편의성을 제공할 수 있다.

[그림54] 트렘피어원프레스오토인젝터(D) • 스카이리치 on-body injector (E)

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아토피피부염/건선

중앙대학교 약학대학 API 2023-1 Vol.3

제형추가 임상시험

제형별 허가일자 표([표55~60] 참고)에서 알 수 있듯이, 의약품의 품목허가는 제형, 용량 등에 따라 별도의 제품명으로 분리되며, 적응증에도 차이가 발생한다. 각각의 제형은 허가를 받기 위해 안전성 및 유효성을 입증하고자 임상시험 결과를 비롯한 다양한 자료를 제출해야 한다. 그러나 이미 기허가 된 제품의 변형으로 새로운 품목이 추가될 때는 이를 자료제출의약품1으로 분류하여 허가 절차가 진 행된다. 이 과정에서, 자료의 일부는 이미 기허가 제품과 공유될 수 있다. 이로써 자료를 효율적으로 활용하면서도 새로운 제형의 안전성과 유효성을 충분히 입증할 수 있게 된다. 여기서, 실제로 피하주사 제형을 가진 여섯 약제의 식약처 허가보고서를 토대로 제형이 추가될 때 임상시험 자료가 어떠한 방식으로 활용되는지 확인해 보자.

유형 1. 추가 임상시험 자료 미제출 스텔라라 피하주사

국내에서 스텔라라의 허가는 ‘프리필드주 - 피하주사 - 정맥주사’ 순으로 이루어졌다. 그중에서 스 텔라라피하주사가 허가될 때는 추가로 제출된 임상시험 자료 없이 기허가 당시의 제출자료가 동일 하게 적용되었다.

1. 자료제출의약품 : 신약이 아닌 의약품이면서「의약품의 품목허가·신고 심사규정」에 의한 안전성·유효성심사가 필요한 품목을 말한다.

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자가면역질환: 아토피피부염과 건선을 중심으로

아토피피부염/건선

유형 2. 동일 적응증 - 제형간 비교 임상시험 자료 추가 제출 기허가 당시의 제출자료가 사용되기는 했으나, 제형과 관련한 임상시험 결과가 추가로 요구된 경우 도 있다. 기허가 품목과의 PK 동등성 결과, 안전성 혹은 유효성을 비교한 임상시험 데이터가 추가 제 출되었다.

듀피젠트프리필드펜

듀피젠트프리필드펜(200mg,300mg)은 먼저 허가된 듀피젠트프리필드주(200mg,300mg)와 구 성 및 농도가 동일하지만, PFP 조립 부품만이 추가되어 최종 투여 용기가 다른 품목이다. 이에 따라 PFS와 PFP 간의 유사성을 입증하는 임상시험 2건이 추가로 제출되었다. PKM16571 연구를 통해 서는 PFS와 PFP간의 PK 동등성을 확인하였다. 그리고 실제 사용 임상인 R668-AD-1607을 통해 AI 를 적용한 PFP의 기술적 성능과 환자의 사용 편리성(사용자 상호작용)을 평가하고, PFS와의 안전 성 및 유효성을 비교했다. 이를 통해 PFP의 사용 용이성 및 완건성이 입증되었으며, 임상시험 결과 가 듀피젠트프리필드주를 사용한 다른 아토피피부염 환자 대상 임상시험에서 관찰된 안전성 및 유 효성과 일치했다. 그에 따라 듀피젠트프리필드주의 비임상 및 임상시험 결과를 듀피젠트프리필드펜 의 효능효과와 용법·용량의 근거자료로 인정받았다.

코센틱스우노레디펜

코센틱스는 주사, 센소레디펜, 프리필드시린지 세 제형이 동시에 허가되었고 7년 후 고용량 제형인 우노레디펜(300mg/2mL)이 추가로 허가되었다. 주사, 센소레디펜, 프리필드시린지가 동시에 허가될 때는 제형별로 각각 진행된 임상시험을 바탕으 로 평가되었다. 그중에서 센소레디펜은 PFP을 활용한 제형으로, FEATURE, JUNCTURE 임상이 진 행되었다. FEATURE에서는 PFS 자가 투여의 유용성을 확인했으며, 새로운 안전성 문제는 확인되지 않았다. JUNCTURE를 통해서는 AI(PFP)를 이용한 투여와 위약을 비교하여 유효성을 입증하고, 안 전성과 내약성을 확인하였다.

182

우노레디펜은 프리필드시린지, 센소레디펜(150mg/1ml)과 농도는 동일하지만 용량이 2배인 제 품(300mg/2ml)이다. ALLURE, MATURE 임상시험 자료가 추가로 제출되어, 이를 통해 기허가 제 형과의 약동학, 안전성 및 유효성을 평가했다. ALLURE에서는 중증도-중등 판상건선 성인 환자에 게 2mL PFS와 기존 1mL PFS를 2회 투여하여 안전성 프로파일과 유효성이 유사함을 확인하였다. MATURE에서는 2mL AI와 2x1mL PFS를 비교했고, 그 결과 유효성은 유사하였으나, 평균 혈청 농 도는 AI에서 더 높은 결과를 보였다. 하지만 이는 전체 부작용 발생률 변화로는 이어지지 않아 안전성 프로파일이 유사하다고 결론 내릴 수 있었다. 다시 말해, MATURE를 통해 2mL AI 자가 투여의 유용 성이 입증되었다.

아토피피부염/건선

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탈츠프리필드시린지주 & 오토인젝터주

탈츠(Taltz, Ixekizumab)는 프리필드시린지주, 오토인젝터주가 동시에 허가되었다. 이때 RHBL 임상시험 결과가 제출되어 PFS와 AI 제형의 PK 유사성을 확인하였다. 투여 device에 의한 이상 반 응 측면에서는 AI 군에서 IRR(infusion related reaction, 주입 관련반응) 즉, 주사 부위 홍반, 부 종, 통증이 PFS군보다 더 많았다. 다만, 이는 일시적인 현상으로 간주되어 두 제형 간 차이가 없다 는 결론이 도출되었다.

트렘피어원프레스오토인젝터

트렘피어(Tremfya, Guselkumab)는 PFS로 최초 허가되었으며, 이후 AI 제형이 추가로 허가되었 다. 트렘피어원프레스오토인젝터 허가 시에는 PFS 제형이 허가될 때 제출되었던 자료를 기반으로 평가되었다. 이와 더불어 AI를 이용한 유효성 및 안전성, 제품의 유용성 및 수용성을 평가하는 3상 시험인 ORION 자료가 추가로 제출되었다. ORION에서는 중등도-중증 판상 건선 환자를 대상으로 위약 대비 AI의 유효성, 안전성, 약동학 및 수용성을 평가했다. 16주에서의 IGA 0/1 및 PASI 90 달성 환자비율을 1차 평가 변수로 한 결과, 위 약 대비 유의미한 효과가 있음을 확인할 수 있었다. 이러한 결과는 PFS의 pivotal 임상시험에서와 유사했다. 또한, 안전성과 약동학 면에서도 기허가 제품과 비슷한 결과를 보였으며, 관찰자 주사 체 크리스트, 자가 투여평가 질문지(SIAQ), SelfDose™ Subject Questionnaire 조사 결과 유용성과 수용성이 우수하였다.

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자가면역질환: 아토피피부염과 건선을 중심으로

아토피피부염/건선

유형 3. 적응증 확대 - 제형간 비교 임상시험 자료 추가 제출 스텔라라정맥주사

스텔라라(Stelara, Ustekinumab)는 크론병(2018년 4월)과 궤양성 대장염(Ulcerative colitis, UC)(2019년 11월)의 유도요법에는 정맥주사로, 유지요법에는 피하주사로서 사용된다. 따라서 크 론병이 적응증으로 추가될 때 정맥주사(Intravenous injection, IV) 제형의 품목허가가 함께 이루 어졌다. 이 과정에서 2상 임상시험인 C0379T07(non-pivotal) 자료가 추가로 제출되었다. 이 시험 은 크론병 환자를 대상으로 유도기에서의 SC 투여와 IV 투여의 유효성과 안전성을 평가한 것이다. 구체적으로, population 1은 총 4개의 군으로 나뉘었으며, [표54]처럼 유도기와 유지기 단계에서 약이 다르게 투여되었다. 1차 평가 변수인 8주에서 임상적 관해에 도달한 시험 대상자 수를 비교한 결과 SC 군에서는 위약군 대비 개선 효과가 나타나지 않았다. 그러나 IV 투여군에서는 위약 대비 통 계적으로는 유의하지 않았지만 수치상으로 유의한 개선을 나타냈다. 안전성에서는 SC군과 IV군 간 에 차이가 없었다. 따라서 이후 진행된 임상시험에서의 유도기는 IV로 이루어졌다. [표54] 임상시험 C0379T07의 결과

유도기

→ →

유지기

ustekinumab SC

1차 평가변수

p값

ustekinumab SC

→

위약 SC

12(48%)

1.00

위약 IV

→

ustekinumab IV

8(30%)

ustekinumab IV

→

위약 IV

13(50%)

위약 SC

* 1차 평가변수: 8주차에 임상적 관해 도달한 시험 대상자 수

184

13(50%)

0.166

아토피피부염/건선

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유형 4. 주성분 함량 변화 - 생물학적 동등성 시험 및 임상 3상 추가 제출 스카이리치프리필드시린지주 & 프리필드펜주 150mg

스카이리치 프리필드시린지주, 프리필드펜주 150mg은 스카이리치프리필드시린지주 75mg의 후 속 개발된 제품으로 첨가제(등장화제, 완충제)와 단위 용량(1mL)당 주성 분의 함량에 차이가 있다. 또한 기존 용법·용량에서 75mg/mL에 대한 2회 주사를 150 mg/mL 1회 주사로 바꾸었다. 이에 임상시험으로 생물학적 동등성 시험(1건) 및 유효성 평가 시험(2건)을 수행했으며, 비임상에서는 150mg/mL 조성 제품에 대한 토끼에서의 국소 내성 시험을 추가 실시하여, 내약성이 확인되었다. 건강한 성인 대상의 스카이리치 75mg/mL PFS군, 150mg/mL PFS군 150mg/mL PFP군에서 세 가지 제형의 생물학적 동등성이 입증되었다. 중등증에서 중증 건선 환자에서 대조군 대비 150mg/ mL PFS군과 150mg/mL PFP군의 3상 임상시험 결과, 모든 제형에서 공동 유효성 평가 변수(첫 16주째 PASI 90 및 sPGA 증상 없음 또는 거의 없음)가 일관적으로 개선되었음을 확인하였다. 환자 및 관찰자 평가에서도 높은 유용성을 보여, 150mg 단회 투여에 대한 새로운 PFS 및 PFP 제형의 안 전성과 유효성을 인정받았다.

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자가면역질환: 아토피피부염과 건선을 중심으로

아토피피부염/건선

더 나은 방안을 위하여 : 경구제제와 통증경감 PFS, PFP, AI와 같은 제형에도 불구하고 이들은 모두 주사제이기 때문에 투여 과정이나 환자가 느 끼는 불안감, 자가주사 시 충분한 교육의 필요 등의 면에서 경구제제에 비해 아쉬운 점이 있다. 따라 서 경구용 제제에 대한 개발도 이루어지고 있다. 예를 들어, IL-23 수용체를 타겟으로 하는 경구용 펩 타이드인 JNJ-2113, 경구용 TYK2 억제제인 듀크라바시티닙(Deucravacitinib, Sotyktu)과 같은 경구용 신약이 건선에서 개발 중이다. 신약뿐 아니라 셀트리온은 경구형 스텔라라 바이오시밀러 개 발을 위해 미국 바이오텍 회사인 ‘라니 테라퓨틱스(Rani Therapeutics)’와 협력하고 있다. 이전에 셀트리온은 스텔라라 바이오시밀러 후보물질인 ‘CT-P43’을 개발하고 있었다. 셀트리온은 라니 테라 퓨틱스에게 CT-43을 유상 공급하는 계약을 체결했고, CT-P43을 이용해 경구용 스텔라라 바이오시 밀러 후보물질 ‘RT-111’을 개발하고 있다. 또한 피하 주사는 종종 주사 부위에서 통증을 유발할 수 있는 단점이 있다. 릴리는 구연산 완충액 이 없는 (citrate-free) 새로운 탈츠 제형을 개발했고, 2022년 5월 4일 FDA 허가를 받았다. 이 새로 운 제형은 시트르산 무수물(citric acid anhydrous)과 소듐 시트르산 이수화물(sodium citrate dihydrate)을 포함하지 않는다. 이는 환자들이 탈츠를 투여한 직후 주사 부위에서 느끼는 통증을 크 게 감소시켜준다. 이러한 개발을 통해 많은 환자가 주사부위 통증을 덜 느끼게 되어 투약 시 불안과 두려움을 감소시킬 수 있을 것으로 기대된다. 다양한 제형의 허가(PFS, PFP, AI, 경구 제형)와 성분 개선은 환자들이 질병 치료 과정에서 겪는 불 편함을 줄일 수 있고, 선택의 폭을 넓혀주며, 편의성을 향상할 수 있다는 점에서 긍정적이다. 또한 의 료 전문가들에게도 치료 계획을 최적화할 기회를 제공한다. 환자의 삶의 질과 의료 환경의 향상과 더불어 제약회사가 글로벌 시장에서 경쟁력을 유지하고 확보하는 데에도 기여할 것으로 기대된다.

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아토피피부염/건선

중앙대학교 약학대학 API 2023-1 Vol.3

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자가면역질환: 아토피피부염과 건선을 중심으로

[참고자료] 제형별 허가일자 표 [표55] 듀피젠트 제형별 허가일자 상품명

적응증

성인

청소년 (12~17세)

200밀리그램

300밀리그램

아토피 (중등증~중증)

188

2017.03.28 2019.03.11

2021.03.09

2020.05.26

2022.11.03

2022.06.07

성인

2018.03.30

2017.03.28

청소년

2020.04.01

2019.03.11

2021.03.09

2020.05.26

2022.11.03

2022.06.07

2022.05.19

소아 (만 6세 이상)

소아 (만 6개월 이상) 듀피젠트프리필드펜200밀리그램 듀피젠트프리필드펜300밀리그램

2020.05.06

소아 (만 6세 이상)

소아 (만 6개월 이상)

듀피젠트프리필드주

소아(만 2세 이상)~성인

중앙대학교 약학대학 API 2023-1 Vol.3

[표56] 스텔라라 제형별 허가일자 상품명

스텔라라정맥주사

적응증

크론병

2018.04.06

2016.09.23

궤양성 대장염

2019.11.21

2019.10.18

판상 건선 건선성 관절염 스텔라라피하주사

2009.09.25 2016.12.27

크론병 궤양성 대장염

2013.09.20 2016.09.23

2019.11.21

2019.10.18

2018.04.06 (2018.04.25 : 6세 이상으로 확대)

2017.10.13 (2020.07.29 : 6세 이상으로 확대)

판상 건선

2011.06.21

2009.09.25

건선성 관절염

2014.09.02

2013.09.20

크론병

2018.04.06

궤양성 대장염

2019.11.21

소아 판상 건선 소아 건선성 관절염

스테라라프리필드주

소아 판상 건선 소아 건선성 관절염

2018.04.06 (2018.02.25 : 6세 이상으로 확대) -

2022.07.29

2019.10.18 2017.10.13 (2020.07.29 : 6세 이상으로 확대) 2022.07.29

189

자가면역질환: 아토피피부염과 건선을 중심으로

[표57] 코센틱스 제형별 허가일자 상품명

코센틱스주사 코센틱스프리필드시린지 코센틱스센소레디펜

적응증

건선성 관절염

2015.09.24

판상 건선

강직성 척추염

2015.01.21 2016.01.15 2016.01.15

비방사선학적 축성 척추관절염

2021.03.29

2020.06.16

부착부염 연관 관절염

2021.12.22

2022.11.01

2023.05.11

판상 건선

코센틱스우노레디펜

건선성 관절염 강직성 척추염

[표58] 탈츠 제형별 허가일자 상품명

탈츠프리필드시린지주

탈츠오토인젝터주

190

적응증

판상 건선

2017.12.05

2016.03.22

건선성 관절염

2018.12.28

2017.12.01

강직성 척추염

2020.02.27

2019.08.26

비방사선학적 축성 척추관절염

2021.11.29

2020.06.01

판상 건선

2017.12.05

2016.03.22

건선성 관절염

2018.12.28

2017.12.01

강직성 척추염

2020.02.27

2019.08.26

비방사선학적 축성 척추관절염

2021.11.29

2020.06.01

중앙대학교 약학대학 API 2023-1 Vol.3

[표59] 트렘피어 제형별 허가일자 상품명

트렘피어프리필드시린지주

트렘피어원프레스오토인젝터

적응증

판상 건선

2018.04.12

2017.07.13

건선성 관절염

2021.03.29

2020.07.13

손발바닥 농포증

2019.05.28

판상 건선 건선성 관절염

2019.01.29 2021.05.24

손발바닥 농포증

[표60] 스카이리치 제형별 허가일자 상품명

스카이리치프리필드시린지주 (75mg/0.83mL) 스카이리치프리필드시린지주150mg/mL 스카이리치프리필드펜주150mg/mL on-body injector 정맥주사

적응증

2020.07.13 -

판상 건선

2019.12.03

2019.04.23

건선성 관절염

2022.01.04

판상 건선

2022.04.22

2021.04.26

건선성 관절염

2022.08.31

2022.01.21

크론병

2022.06.16

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자가면역질환: 아토피피부염과 건선을 중심으로

참고문헌

고석용(2022.12.27). 에이프로젠, 자동주사장비 개발… "자가투여 수요 대응". 머니투데이. Retrieved from https://news.mt.co.kr/mtview.php?no=2022122713235875818 국립중앙의료원 (2021.12).약제부 의약품 소식. Retrieved from https://www.nmc.or.kr/mdntf/cmmn/ file/fileDown.do?atchFileId=54ee689810134cefac587a2603d80f56&fileSn=1 김상일(2023.08.28). 한국BMS제약 판상 건선 치료제 소틱투. 의학신문. Retrieved from http://www. bosa.co.kr/news/articleView.html?idxno=2204037

김찬혁(2023.01.09). 바이오시밀러 경쟁 속 新제형 개발 택한 셀트리온. 청년의사. Retrieved from http:// www.docdocdoc.co.kr/news/articleView.html?idxno=3001514

배다현(2022.12.27). '눈 질끈' 감는 주사 이제 그만…'오토인젝터' 개발 힘 쏟는 업체들. 약사공론. Retrieved from https://www.kpanews.co.kr/article/show.asp?idx=238941 변학성, 김경준, 허인희, 엄유식 and 심성용. (2006). 여드름을 중심으로 한 피부질환 환자의 삶의 질. 한방안 이비인후피부과학회지, 19(1), 65-78. 의약품 안전나라. (2021.03.05). 듀피젠트프리필드펜200mg 허가보고서 별첨 2-1. 의료인용 설명서

의약품 안전나라. (2023.02.06). 코센틱스주사(세쿠키누맙, 유전자재조합). Retrieved from https:// nedrug.mfds.go.kr/pbp/CCBBB01/getItemDetailCache?cacheSeq=201506751aupdate Ts2023-02-06%2008:23:40.632128b

의약품 안전나라. (2023.06.02). 코센틱스프리필드시린지(세쿠키누맙, 유전자재조합). Retrieved from https://nedrug.mfds.go.kr/pbp/CCBBB01/getItemDetailCache?cacheSeq=201506756aupdate Ts2023-06-02%2010:01:22.67049b 의약품 안전나라. (2023.06.02). 코센틱스프리필드펜(세쿠키누맙, 유전자재조합). Retrieved from https://nedrug.mfds.go.kr/pbp/CCBBB01/getItemDetailCache?cacheSeq=201506755aupdate Ts2023-06-02%2010:01:02.713013b

의약품 안전나라. (2023.07.03). 스카이리치프리필드시린지주(리산키주맙, 유전자재조합). Retrieved from https://nedrug.mfds.go.kr/pbp/CCBBB01/getItemDetailCache?cacheSeq=201908205aupdate Ts2023-07-03%2017:55:00.0b

의약품 안전나라. (2023.07.03). 스카이리치프리필드시린지주150mg/mL(리산키주맙, 유전자재조합). Retrieved from https://nedrug.mfds.go.kr/pbp/CCBBB01/getItemDetailCache?cacheSeq=2019082 05aupdateTs2023-07-03%2017:55:00.0b 의약품 안전나라. (2023.07.03). 스카이리치프리필드펜주150mg/mL(리산키주맙, 유전자재조합). Retrieved from https://nedrug.mfds.go.kr/pbp/CCBBB01/getItemDetailCache?cacheSeq=201908205aupdat eTs2023-07-03%2017:55:00.0b 의약품 안전나라. (2023.07.03). 탈츠오토인젝터주(익세키주맙, 유전자재조합). Retrieved from https://nedrug.mfds.go.kr/pbp/CCBBB01/getItemDetailCache?cacheSeq=201708238aupdate Ts2023-07-03%2017:55:00 의약품 안전나라. (2023.07.03). 탈츠프리필드시린지주(익세키주맙, 유전자재조합). Retrieved from https://nedrug.mfds.go.kr/pbp/CCBBB01/getItemDetailCache?cacheSeq=201708237aupdate Ts2023-07-03%2017:55:00.0b

의약품 안전나라. (2023.07.03). 트렘피어원프레스오토인젝터주(구셀쿠맙, 유전자재조합). Retrieved from https://nedrug.mfds.go.kr/pbp/CCBBB01/getItemDetailCache?cacheSeq=202104066aupdate Ts2023-07-03%2017:55:00.0b

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중앙대학교 약학대학 API 2023-1 Vol.3

의약품 안전나라. (2023.07.03). 트렘피어프리필드시린지주(구셀쿠맙, 유전자재조합). Retrieved from https://nedrug.mfds.go.kr/pbp/CCBBB01/getItemDetailCache?cacheSeq=201801604aupdate Ts2023-07-03%2017:55:00.0b

의약품 안전나라. (2023.07.19). 스텔라라정맥주사(우스테키누맙). Retrieved from https://nedrug. mfds.go.kr/pbp/CCBBB01/getItemDetailCache?cacheSeq=201801521aupdateTs2023-07-19%20 15:58:49.403447b 의약품 안전나라. (2023.07.19). 스텔라라프리필드주(우스테키누맙). Retrieved from https://nedrug. mfds.go.kr/pbp/CCBBB01/getItemDetailCache?cacheSeq=201103892aupdateTs2023-07-19%20 16:02:26.419485b 의약품 안전나라. (2023.07.19). 스텔라라피하주사(우스테키누맙). Retrieved from https://nedrug. mfds.go.kr/pbp/CCBBB01/getItemDetailCache?cacheSeq=201607286aupdateTs2023-07-19%20 16:04:37.099847b

의약품 안전나라. (2023.09.01). 코센틱스우노레디펜300mg/2mL(세쿠키누맙, 유전자재조합). Retrieved from https://nedrug.mfds.go.kr/pbp/CCBBB01/getItemDetailCache?cacheSeq=202203956aupdat eTs2023-09-01%2000:41:25.650015b

의약품 안전나라. (2023.09.20). 듀피젠트프리필드주200밀리그램(두필루맙,유전자재조합). Retrieved from https://nedrug.mfds.go.kr/pbp/CCBBB01/getItemDetailCache?cacheSeq=202003302aupdate Ts2023-09-20%2008:53:06.279377b 의약품 안전나라. (2023.09.20). 듀피젠트프리필드주300밀리그램(두필루맙,유전자재조합). Retrieved from https://nedrug.mfds.go.kr/pbp/CCBBB01/getItemDetailCache?cacheSeq=201801406aupdate Ts2023-09-20%2008:52:55.815674b 의약품 안전나라. (2023.09.20). 듀피젠트프리필드펜200밀리그램(두필루맙,유전자재조합). Retrieved from https://nedrug.mfds.go.kr/pbp/CCBBB01/getItemDetailCache?cacheSeq=202202109aupdate Ts2023-09-20%2008:52:36.524742b 의약품 안전나라. (2023.09.20). 듀피젠트프리필드펜300밀리그램(두필루맙,유전자재조합). Retrieved from https://nedrug.mfds.go.kr/pbp/CCBBB01/getItemDetailCache?cacheSeq=202202110aupdate Ts2023-09-20%2008:52:45.925786b 이덕규(2022.08.09). 일라이 릴리 신제형 ‘탈츠’ 주사부위 통증 싹~. 약업신문. Retrieved from http://m. yakup.com/news/index.html?mode=view&cat=16&nid=272205

한국보건의료연구원 (2016.12.31). 환자안전 강화를 위한 주사제 안전사용 관리방안 연구. Retrived from https://www.neca.re.kr/report_download.do?seq=212&key=1&cms_menu_seq=145

황병우(2023.07.06). 얀센 개발 경구용 중증 판상 건선약 2상 합격 청신호. MedicalTimes. Retrieved from https://www.medicaltimes.com/Main/News/NewsView.html?ID=1154437 Abbvie. skyrizi dosing. Retrived from https://www.skyrizihcp.com/gastroenterology/crohnsdisease/dosing

FDA. Drug Databases. Drugs@FDA. Retrieved from https://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/ daf/index.cfm M.indiamart. Cosentyx Secukinumab Injection 150mg, 150 Mg/Ml. Retrieved from https://m. indiamart.com/proddetail/cosentyx-secukinumab-injection-150mg-150-mg-ml-2852040437097. html Mahler, L. J., DiBlasi, R., Perez, A., Gaspard, J., & McCauley, D. (2017). On-Body Injector: An Administration Device for Pegfilgrastim. Clinical journal of oncology nursing, 21(1), 121–122. https://doi.org/10.1188/17.CJON.121-122

193

자가면역질환: 아토피피부염과 건선을 중심으로

Makwana, S., Basu, B., Makasana, Y., & Dharamsi, A. (2011). Prefilled syringes: An innovation in parenteral packaging. International journal of pharmaceutical investigation, 1(4), 200–206. https://doi.org/10.4103/2230-973X.93004 Roy, A., Geetha, R. V., Magesh, A., Vijayaraghavan, R., & Ravichandran, V. (2021). Autoinjector - A smart device for emergency cum personal therapy. Saudi pharmaceutical journal : SPJ : the official publication of the Saudi Pharmaceutical Society, 29(10), 1205–1215. https://doi. org/10.1016/j.jsps.2021.09.004

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중앙대학교 약학대학 API 2023-1 Vol.3

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4.2 교체투여

아토피피부염의 교체투여 건선의 교체투여

이경진 joelove0701@gmail.com

이소은 leesoeun8797@gmail.com 이주원 world1105@gmail.com 김수정 sooz1221@gmail.com

198p 206p

자가면역질환: 아토피피부염과 건선을 중심으로

아토피피부염/건선

아토피피부염의 교체투여

아토피피부염에서는 듀피젠트(Dupixent, Dupilumab)에서 JAK 억제제로의 교체투여가 화두이 다. 듀피젠트는 뛰어난 유효성과 안전성을 입증하여 안전성 이슈가 있는 JAK 억제제보다 크게 선호 되고 있다. 하지만 현재로서는 교체투여가 인정되지 않기 때문에, 듀피젠트 치료에 실패한 중증 아 토피피부염 환자들은 추가적인 치료 옵션이 없는 상황이다. 올해 시빈코는 듀피젠트로 증상 개선에 실패한 아토피피부염 환자의 2차 치료제로서 인정받기 위해 건강보험심사평가원(이하 심평원)에 교체투여 인정을 요구했으나, 이는 받아들여지지 않았다. 왜 건 선과 달리 아토피피부염은 교체투여가 인정되지 않았을까? 먼저 린버크(Rinvoq, Upadacitinib)와 시빈코(Cibinqo, Abrocitinib)의 두 교체투여 임상시험인 JADE COMPARE/EXTEND와 Heads Up Open Label Extension(OLE)를 살펴보자.

교체투여 근거 임상

시빈코(Abrocitinib)- JADE-COMPARE/EXTEND

1) Study design

듀피젠트-시빈코 교체투여 요구의 근거가 된 임상은 JADE-COMPARE/EXTEND이다. JADECOMPARE는 TCS와의 병용 임상으로, 838명의 성인 중등증-중증 아토피피부염 환자를 약 2:2:2:1 로 무작위 배정하여 abrocitinib 200mg, abrocitinib 100mg, dupilumab 300mg Q2W, 위약 투여를 투여한 임상시험이다. 이 임상시험에서 dupilumab을 16주간 투여한 203명의 환자들은 이 후 JADE-EXTEND 임상시험에 진입해 4주간의 washout 기간을 거쳐 abrocitinib 200mg 또는 abrocitinib 100mg을 무작위 배정받아 92주간 투여받았다.

[그림55] JADE-COMPARE/EXTEND Study design 198

아토피피부염/건선

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2) Clinical Outcome

JADE-COMPARE에서 16주차에 EASI-75, EASI-90, IGA 0/1 중 하나 이상에 도달하지 못한 환자 는 dupilumab 미반응군으로 분류되었다. 그리고 JADE EXTEND에 진입해 12주간 abrocitinib을 투약한 후 모든 평가지표를 dupilumab 반응군과와 미반응군으로 나누어 분석하였다. 투여 12주차에서 네 가지 주요 평가지표(IGA 0/1, EASI-75, EASI-90, PPNRS-4)의 결과를 살펴 봤을 때 dupilumab 반응군의 약 80~90%가 abrocitinib 투여 후에도 dupilumab으로 도달했던 임상적 개선을 대체로 유지했다. 그리고 dupilumab 미반응군에서 또한 상당수의 환자가 유의미한 피부 병변 및 가려움증 개선을 보고하였다. EASI-75 달성 비율이 abrocitinib 200mg에서 80.0%, 100mg에서 67.7%이었고, 가려움증의 개선을 나타내는 PPNRS-4 수치는 각 77.3%와 37.8%로 유의미한 결과가 도출되었다. 따라서 해당 임상시험을 통해 시빈코는 듀피젠트보다 향상된 효능을 가지고 있음을 입증했으며, 듀피젠트에는 반응하지 않는 환자들에게 2차 요법으로 권고할 수 있는 강력한 근거를 생성하였다.

[그림56] JADE-COMPARE/EXTEND에서 Abrocitinib 투여 12주차 Dupilumab 반응군, 미반응군에서의 주요 평가지표 결과

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아토피피부염/건선

린버크(Upadacitinib)- Heads Up OLE

1) Study design

듀피젠트-린버크 교체투여의 근거는 Heads Up 임상시험 결과이다. Heads Up은 성인 중등증-중 증 아토피피부염 환자를 대상으로 upadacitinib의 유효성과 안정성을 dupilumab과 비교한 3b 상 연구이다. 635명 환자를 격주 dupilumab 300mg 투여군과 1일 1회 upadacitinib 30mg 투 여군으로 1:1로 무작위 배정하여 24주간 시험을 진행하였다. 이후 52주 open label 연구에 참여한 484명을 모두 1일 1회 upadacitinib 30mg 투여로 전환하였고, 현재 40주차 결과가 보고되었다.

[그림57] Heads Up OLE Study design

2) Clinical Outcome

Dupilumab 300mg에서 upadacitinib 30mg으로 전환군 시험 결과, dupilumab에 대한 반응 과 관계없이 피부 병변과 가려움증이 개선되었다. dupilumab 300mg 투여군의 평균 EASI 점수 는 기저치인 28.8점에서 24주차에 3.29점으로 개선되었으며, upadacitinib으로 전환 후 40주차에 1.09점으로 추가 개선이 보였다. 따라서 dupilumab에서 upadacitinib으로 치료를 전환한 이후 에도 치료효과는 계속 유지되었다. Upadacitinib 30mg 지속 투여군에서도 높은 수준의 효과를 보 였다. EASI 점수는 기저치 30.5점에서 24주차에 2.6점, 40주차에는 2.7점으로 치료 효과를 24주차 이후에도 유지하였다. 40주차까지 EASI-90 달성 환자 비율 결과는 [그림58]과 같다.

200

아토피피부염/건선

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[그림58] Heads Up에서 40주간 EASI-90 달성 환자비율(%)

[그림59] Heads Up에서 40주간 WP-NRS 0/1 달성 환자비율(%)

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아토피피부염/건선

제외국 교체투여 급여현황

우리나라와 같이 의료기술평가(Health Technology Assessment, HTA)를 거쳐 급여 여부를 결 정하는 영국, 호주, 캐나다에서의 린버크, 시빈코 교체투여 급여 현황을 조사해보았다. 1. 영국(NICE) 영국은 린버크와 시빈코 모두 중등증-중증 아토피피부염 성인 및 청소년 환자에 급여되었다. TA NICE guidance에 따르면 두 치료제의 교체투여 가능 여부를 명시하지는 않았다. 그러나 현 영국 임상현장에서 듀피젠트로 치료에 실패한 환자들이 올루미언트 혹은 다른 전신 면역억제제로 교체투 여를 받는 경우도 있다는 것이 언급되었다. 2. 캐나다(CADTH) 캐나다는 영국과 동일한 적응증으로 린버크와 시빈코에 모두 급여되었다. 두 약제의 CADTH Reimbursement Recommendation에 따르면 듀피젠트는 JAK 억제제의 prior therapy는 아니지 만, 듀피젠트에 반응하지 않은 환자들은 두 JAK 억제제로 교체투여가 가능하다고 언급되었다. 3. 호주(PBAC) 호주는 린버크만 등재된 상황으로, PBAC Public Summary Document에서 교체투여에 대한 별 도의 언급은 찾아볼 수 없었다. 현재 시빈코는 아토피피부염 적응증에 대해 급여 심사 중이다. 종합해보면 린버크와 시빈코 평가결과에서 캐나다(CADTH)는 교체투여가 가능함을 명시하고 있 으나, 호주(PBAC)와 영국(NICE)은 그렇지 않았다. 하지만 심평원의 평가결과와 같이 듀피젠트에서 JAK 억제제로의 교체투여가 불가함을 명시하여 급여를 제한하지는 않았다. 심평원은 임상적 근거가 불충분하다고 판단해, 중증 아토피피부염 환자의 교체투여를 인정하지 않 은 것으로 보인다. 우리나라는 제한적인 건강보험재정 상황으로 인해 제외국에 비해 심사 절차가 까 다롭고 급여기준이 허가 적응증에 비해 좁고 세부적이다. 교체투여를 허용하는 것은 건강보험재정 을 절감할 수 있는 수단이지만, 이를 허용하지 않았다는 것은 근거의 부족때문인 것으로 해석된다. 실제로 국내외 아토피피부염 가이드라인에서는 교체투여에 대한 권고를 찾아볼 수 없으며, 교체투 여의 임상적 유용성을 살펴볼 수 있는 RWE 또한 축적되지 않은 상황이다. 다만, 아토피피부염 교체투여에 대한 논의는 추후 한 차례 더 진행될 것으로 보인다. 린버크의 교체 투여 임상인 LEVEL UP 결과가 2024년에 발표될 예정이다. 해당 임상이 교체투여의 유용성을 입증 한다면, 린버크를 필두로 교체투여에 대한 급여기준 변경 논의가 시작될 가능성이 있다.

202

아토피피부염/건선

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아토피피부염 교체투여의 필요성

올해 8월 시빈코가 급여 적용이 되면서, 허가받은 모든 JAK 억제제 옵션이 중증 아토피피부염 치료 제로 급여 등재되었다. 현재 임상에서 중등증에서 중증 환자의 치료 옵션으로는 생물학적 제제인 듀 피젠트와 JAK 억제제인 올루미언트, 린버크, 시빈코가 있다. 듀피젠트는 안정성이 보장된 주사제로, 2주에 한 번 피하주사를 해야 한다. JAK 억제제는 효과가 뛰어난 경구제로 복용이 편리하다. 분당서울대병원 나정임 피부과 교수에 따르면 “듀피젠트는 피부 가 좋아진 다음 가려움증이 개선된 반면, 시빈코는 가려움에 대한 효과가 상당히 즉각적으로 나타났 다”라고 한다(가려움증은 환자들이 가장 스트레스를 받는 증상이다). 또한 한양대 의대 고주연 교수 에 의하면 최근 임상데이터를 살펴보면 JAK 억제제는 가려움증 및 염증 조절이 빠른 장점을 가지고 있다고 한다. 이렇게 두 치료제는 임상에서 분명한 장단점 차이를 보인다. 하지만 각 치료제는 모든 환자에게 동일한 효과를 보이지 않고, 우수한 약제라도 특정 개인에게는 효과가 부족할 수 있다. 만일 첫 번째 약의 효과가 충분하지 않을 때 다른 약으로 교체투여가 가능하 다면 약을 바로 변경하여 치료를 진행할 수 있지만, 현실은 그렇지 않다. 현재 중증 아토피피부염 급여기준은 JAK 억제제 간 교체투여, 듀피젠트에서 JAK 억제제로의 교체 투여가 모두 불가능하다. 즉 처음 선택한 치료제만 급여 혜택을 받을 수 있다는 것이다. 문제는 듀피 젠트에 반응을 보이지 않는 환자들이다. 듀피젠트의 급여 적용을 지속적으로 받기 위해선 치료 시작 6개월 후 EASI 점수가 기저치 대비 75% 이상 감소해야 한다. 이 기준을 달성하지 못하면 듀피젠트 의 치료 효과는 없다고 판단되어 더 이상 급여 혜택을 받을 수 없다. 만약 해당 환자가 JAK 억제제로 교체하고 싶다면, 현재로서는 급여 기준(EASI 점수 23점 이상)을 충족시키기 위해 다시 증상을 악 화시켜야만 급여가 인정된다.

[그림60] 중증 아토피피부염 교체투여 203

자가면역질환: 아토피피부염과 건선을 중심으로

아토피피부염/건선

중증 아토피피부염 환우회의 글들을 살펴보면 많은 환우의 고통을 실감할 수 있다. EASI 점수가 15 점이 나오는 환자가 23점으로 병을 악화시켜서 산정특례 혜택을 받거나, 비급여로 약제를 투약해야 하는 상황에 처했다. 그는 손이 갈라지고 피가 나는 상태에서 보험적용을 위해 환부를 악화시켜야 하 는 것이 너무 힘든 고문이어서, 값비싼 약제 가격에도 불구하고 비급여를 선택했다고 한다. [표61] 아토피피부염 치료제 1개월 약값 비교 성인 권장용량

듀피젠트 300mg

올루미언트 4mg

린버크 15mg

시빈코 200mg

용법 용량

2주 간격 1회 주사 (최초 주사시 300mg 2회 투여)

1일 1회 경구투여

1회 투여 약가

696,852원

20,636원

19,831원

25,942원

1회 투여 산정특례 (10%) 적용 약가

69,685원

2,063원

1,983원

2,594원

1개월 투여 약값

1,393,704원

619,080원

594,930원

778,260원

1개월 투여 산정특례 (10%) 적용 약값

139,370원

61,890원

59,490원

77,820원

각 약제의 비급여 1개월 약값을 비교하면 듀피젠트는 약 139만원, 올루미언트는 약 62만원, 린버 크는 약 59만원, 시빈코는 약 78만원 가량을 지출해야 한다. 아토피피부염은 만성, 난치성 질환이기 때문에 교체투여가 필요한 환자들은 증상을 악화시켜 급여기준을 맞추지 못하면 평생 경제적 부담 을 안고 살아야 한다. 병을 악화시키는 과정에서의 고통과 가려움도 상당하지만 이로 인한 수면 부족, 불안, 우울, 대인관 계의 어려움, 스트레스가 환자들의 삶의 질을 악화시킨다. 한 해외 연구에 의하면 중증 환자 61% 이 상이 가려움증을 호소하며 42%는 하루 18시간 이상 가려움증을 느낀다. 이는 수면장애로 이어지고, 간접적으로 발달 부진, 학업 성취 저하, 사회적 편견으로 인한 스트레스 등으로 이어진다. 이들을 간 호하는 가족도 같이 숙면을 하지 못하는 경우가 많다. 이러한 삶의 질 악화가 환우들이 교체투여 인 정을 호소하는 또 다른 이유이다.

204

최근 중증 아토피피부염 교체투여의 한계로 인한 미충족 수요가 재조명되고 있다. 올해 발표된 린 버크 Heads Up과 시빈코 JADE-COMPARE/EXTEND 결과가 듀피젠트에서 JAK 억제제로의 교체 투여 효과를 증명했기 때문이다. 이를 근거로 임상 현장에서도 피부과 전문의들이 교체투여 요구에 한목소리를 내고 있다. 과연 심평원이 이들의 목소리에 응답하여, 결국 중증 아토피피부염의 교체투 여가 인정될 수 있을지 귀추가 주목되는 바이다.

아토피피부염/건선

중앙대학교 약학대학 API 2023-1 Vol.3

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자가면역질환: 아토피피부염과 건선을 중심으로

아토피피부염/건선

건선의 교체투여

생물학적제제의 교체투여 급여인정 기준

건선에 사용되는 생물학적제제는 모든 환자에게 동일한 치료효과를 나타내지 않는다. 처음에 사용 한 생물학적제제에 대한 반응이 불충분하거나 약물이상반응을 보이면 다른 생물학적제제로 변경하 는 경우가 흔하다. 다양한 타겟을 기반으로 한 생물학적제제가 개발됨에 따라 치료 성공률도 상승되 었음에도 불구하고 약 30%의 환자는 1년 이내에 초기 생물학적 제제를 중단한다고 보고된다. 2019 년 미국피부과학회 가이드라인에 따르면, 초기 생물학적제제에 대해 환자에게 유효성, 안전성, 내약 성 문제가 발생하면 치료제 변경을 권장한다. 한국에서는 건선, 건선성 관절염, 강직성 척추염에 대해 교체투여 급여인정 기준을 마련하고 있다. 건선과 건선성 관절염에 대해서는 [그림61]에 제시된 5개 약제, TNF-α 억제제 간의 교체투여 시 모 두 급여가 인정되고 있으며, 강직성 척추염에 대해서는 IL-17 억제제인 코센틱스와 탈츠 간의 교체 투여만 인정되고 있다. 다만 교체투여를 하면 원래 약제로는 재변경이 불가능하다. 따라서 첫 번째 생물학적제제를 선택할 때 장기간 유효성, 안전성 및 환자의 복약 순응도와 동반 질환의 유무 등을 면밀히 검토해야 한다.

[그림61] 건선의 교체투여 양상

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아토피피부염/건선

중앙대학교 약학대학 API 2023-1 Vol.3

교체투여 근거 임상

한국에서는 성인 판상 건선에 대해 5개의 생물학적제제 간 교체투여의 급여를 인정하고 있다. 임상 시험에서도 교체투여를 하였을 때, 변경한 치료제의 유효성과 안전성에 대한 우월성 또는 비열등성 을 입증하고 있다. 이러한 임상 중에서도 뛰어난 유효성과 높은 매출 상승률을 보이고 있는 스카이 리치(Risankizumab)로의 교체투여에 대한 임상 시험에 대해서 살펴보겠다. 초기에 두 임상 3상을 통해서 스카이리치 약의 효능이 기존의 만성 중등도~중증 성인 판상 건선 치 료제와 비교되었다. UltIMMa는 스텔라라(Ustekinumab)와, IMMvent는 휴미라(Adalimumab) 와 비교한 스카이리치의 비교임상이다. UltIMMa-1,UltIMMa-2는 ustekinumab과 risankizumab의 유효성과 안전성을 비교하기 위하여 52주간 이중맹검 무작위 배정으로 진행된 연구이다. 이 임상시험에서 797명의 환자를 ustekinumab 45mg 또는 90mg 투여군과 risankizumab 150mg 투여군으로 무작위 배정하였 다. ustekinumab 45mg 또는 90mg을 투여받은 199명 중 제외기준에 따라 배제된 환자 외의 172 명의 환자는 장기 추적 임상인 LIMMitless에 참여하여 휴약기없이 risankizumab으로 교체투여 하여 치료받았다. Ustekinumab 치료만 받아 온 환자군의 52주차 PASI 90 달성률은 47%였다. 그 러나 52주차에 risankizumab으로 교체투여 한 환자군의 64주차 PASI 90 달성률은 73%로 개선 되는 효과를 보였고, 136주차의 PASI 90 달성률은 83%까지 증가하였다. 즉, ustekinumab에서 risankizumab으로의 교체투여 시 판상 건선에 대한 치료 효과 개선이 입증된 것이다. LIMMitless 의 1차 평가 변수는 약물의 첫 투여부터 마지막 투여 후 20주까지의 기간인 최대 272주 동안 이상 반응을 겪은 환자 수 이며, 2차 평가 변수는 매 방문 마다 평가한 PASI 100 달성률, PASI 75 달성률, PASI 90 달성률, sPGA 0/1 달성률이었다. 임상이 공식적으로 종료되지 않아서 1차 평가 변수의 결 과는 게시되지 않았다. [표62] Ustekinumab → Risankizumab 교체투여 군의 PASI 90 달성 환자비율(%) UltlMMa-1,2 스텔라라 투여 → LIMMitless 스카이리치 투여

PASI 90 달성률

52주차(교체투여 직전) 47%

64주차(교체투여 12주차) 73%

136주차(교체투여 84주차) 83%

207

자가면역질환: 아토피피부염과 건선을 중심으로

아토피피부염/건선

[그림62] UltIMMa-1, UltIMMa-2, Open Label Extension Study(LIMMitless) Study design IMMvent는 risankizumab과 adalimumab의 유효성을 비교한 임상 3상이다. 605명의 만성 판 상 건선 환자가 무작위 배정되어 두 개의 군으로 나뉘어 16주 동안 각각 150mg의 risankizumab과 40mg의 adalimumab을 투여받았다. Adalimumab 치료를 받은 환자 중 16주차까지 PASI50 이 상 90 미만의 치료효과를 보인 환자 109명은 다시 두 개의 군으로 나뉘어 44주차까지 risankizumab 150mg 또는 adalimumab 40mg을 투여받았다. 즉, 전자는 adalimumab에서 risankizumab으로 교체투여했으며 후자는 adalimumab 치료를 유지하였다. 교체투여와 관련하여, 44주차에 서 PASI 90 달성 환자비율과 sPGA 점수 0 달성 환자비율이 1차 평가 변수로 측정되었다. 44주차의 PASI 90 달성률은 adalimumab에서 risankizumab으로 교체투여한 군이 66.0%, adalimumab 투여를 유지한 군이 21.4%였다(p<0.001). 이와 같은 결과로 보아, IMMvent는 단순히 치료제 간 유효성 차이만 입증한 것이 아니라, 이전 치료제에 미흡한 반응을 보인 환자에게 risankizumab을 투여했을 경우 충분한 치료효과를 보인다는 것도 확인했다는 점에서 의의를 가진다.

[그림63] IMMvent Study design 208

아토피피부염/건선

중앙대학교 약학대학 API 2023-1 Vol.3

한국, 미국, 프랑스의 RWE

한국, 미국, 프랑스에서 진행된 연구를 통해, 건선 생물학적제제의 교체투여 이유, 교체율, 시간에 따 른 교체투여 변화양상을 살펴보고자 한다.

1) 한국

2012년 3월부터 2020년 6월까지 부산대학교 병원과 조선대학교 병원에서 162명의 건선 환자를 대상으로 치료 중간에 생물학적제제를 변경한 이유와 그에 대한 유효성에 대해 후향적 연구를 진행 했다. 이 연구에서 초기 생물학적제제로 스텔라라 (91명) > 코센틱스 (59명) > 휴미라 (12명)를 사 용했고,이 중 21.6% (35명)가 중간에 트렘피어 (14명) > 코센틱스 (12명) > 탈츠 (9명) 로 변경하 였다. 치료제를 변경한 환자의 특성을 살펴보면, 초기 치료 전에 PASI 점수가 원래 높았거나, 건선 성 관절염을 동반한 경우가 많았다. 초기 생물학적제제를 변경하는 이유는 다음과 같이 크게 3가지 로 나눌 수 있었다. (1) 초기 생물학적제제 투여 14~16주 이후 PASI 75에 도달하지 못했을 때 (2) 초기 생물학적제제 투여 이후 14~16주 이후 PASI 75에 도달했으나, 시간이 지남에 따라 치료효과가 감소했을 때 (3) 약물이상반응이 나타났을 때 (2)의 이유로 초기 생물학적제제를 변경한 환자가 80% (28명)으로 가장 많았으며, 변경 이유가 (1), (3)인 경우는 각각 2명이었다. 시간이 지남에 따라 초기 생물학적제제에 대한 중화항체가 생성 되어 치료효과가 감소한 것으로 보인다.

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자가면역질환: 아토피피부염과 건선을 중심으로

아토피피부염/건선

한편, 치료제를 변경한 35명은 초기 치료제 투여 후와 마찬가지로 두번째 치료제 투여 후에도 PASI 점수가 상당히 감소했다([그림64] 참고). 이를 통해, 초기 치료제의 효과가 떨어지거나 이상반응으로 중단해야 하는 경우, 다른 생물학적제제로 변경하는 것이 효과가 있음을 확인할 수 있었다.

[그림64] 생물학적제제 투여 후 PASI 점수 감소 2014년 1월부터 2021년 3월까지 아주대학교병원에서 29명의 건선환자를 대상으로 한 생물학적 제제 변경에 대한 후향적 연구에서도 위의 연구와 결과가 같았다. 초기 치료제로 스텔라라 (14명)을 가장 많이 사용했으며, 치료제 변경이유도 (2)에 해당되는 경우가 가장 많았다.

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아토피피부염/건선

중앙대학교 약학대학 API 2023-1 Vol.3

2) 미국

2016년 1월부터 2022년 3월까지 미국 건강보험회사의 자료를 이용해서 7997명 건선환자를 대상 으로 각 생물학적제제의 교체율에 대해 후향적 연구를 진행했다. 이 연구에서 초기 생물학적제제로 IL-23 억제제 (2886명, 36.1%) >TNF-α 억제제 (2286명, 28.6%) > IL-17 억제제(1855명, 23.2%) > IL-12/23 억제제 (970명, 12.1%)를 사용했고, 이 중 14.4%가 12개월째에, 26%가 24개월째에 다른 생물학적제제 또는 apremilast로 치료제를 변경하였다. 대다수의 환자는 비교적 최근에 출시 된 생물학적제제인 IL-17 억제제 또는 IL-23 억제제로 변경하였는데, 그 수치는 각각 35.2%, 37.4% 였다. IL-23 억제제를 사용했던 환자들이 가장 낮은 교체율을 보였고, TNF-α 억제제를 사용했던 환자들 은 가장 높은 교체율을 보였다([표63] 참고). IL-23 억제제 중에서도 스카이리치를 사용한 환자의 교 체 투여율이 가장 낮았다. 이는 스카이리치가 다른 IL 억제제나 TNF-α 억제제보다 높은 장기 치료효 과를 나타내어 교체 투여율이 낮을 것이라고 짐작해볼 수 있다. 실제로, 한 메타분석에 따르면, 건선 생물학적제제의 효과와 안전성을 평가한 결과 스카이리치가 종합 1위를 차지한 것으로 나타났다. [표63] 생물학적제제의 교체투여율 IL-23 억제제*

IL-12/23 억제제** IL-17 억제제***

TNF-α 억제제****

12개월째

24개월째

13.3%

24.5%

6.4%

14.0% 24.8%

*IL-23 억제제: guselkumab(트렘피어), risankizumab(스카이리치), tildrakizumab(일루미아)

12.7%

28.3% 39.1%

**IL-12/23 억제제: ustekinumab (스텔라라)

***IL-17 억제제: brodalumab(실리크), ixekizumab (탈츠), secukinumab(코센틱스)

****TNF-α 억제제: adalimumab (휴미라), certolizumab(심지아), etanercept(엔브렐), infliximab(레미케이드)

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자가면역질환: 아토피피부염과 건선을 중심으로

아토피피부염/건선

3) 유럽

2012년 7월부터 2021년 9월까지 프랑스에서 2153명의 건선 환자를 대상으로 시간에 따른 생물 학적제제의 교체양상에 대한 코호트 연구가 진행되었다. 이 연구에서 첫번째 생물학적제제 투여이 후 3년째에 누적 교체율은 34%였으며, 가장 주된 이유는 유효성 감소(72%)였고, 약물이상반응으 로 교체한 경우는 11%였다.

[그림65] 2012년~2015년 생물학적제제의 교체양상(Sankey diagram)

[그림66] 2016~2020년 생물학적제제의 교체양상(Sankey diagram) 212

아토피피부염/건선

중앙대학교 약학대학 API 2023-1 Vol.3

2016년 이전과 이후 모두 TNF-α 억제제가 1차 치료제로 가장 많이 사용되었으나, 2016년 이후 IL-12/23 억제제의 사용량이 늘어나게 되면서 1차 치료제로 상당한 비율을 차지하게 되었다. 또한, 2016년 이전에는 TNF-α 억제제를 사용하던 환자는 주로 IL-12/23 억제제로 교체했으나, 2016년 이후에는 주로 IL-17 억제제로 교체하였다([그림66] 참고). 한국, 미국, 프랑스에서 진행된 연구를 종합해보면, 중등증에서 중증 건선환자는 초기 생물학적제 제로 주로 TNF-α 억제제나 IL-12/23 억제제를 사용하였고, 이들의 효과가 투여 이후 감소함에 따라 비교적 최근에 출시된 IL-17 억제제나 IL-23 억제제로 변경하였다. 앞서 언급한, 한국에서 진행된 연 구는 IL-23 억제제가 허가된지 얼마지나지 않은 시점에 진행되어 치료효과가 우수함에도 불구하고 임상 현장에서의 사용이 많지 않은 것으로 보인다. 그러나 비교적 최근까지 진행된 미국에서의 연구 에 따르면, 오랫동안 사용되었던 TNF-α 억제제 못지않게 IL-23 억제제가 많이 사용되고 있음이 확 인되었다. 시간이 좀 더 지나면 한국에서도 IL-23 억제제의 사용이 늘어날 것으로 생각한다. 한국에 서는 건선 생물학적제제 간의 교체투여가 인정되고 있으므로, 머지않아 유효성이 뛰어난 IL-23 억제 제로의 교체투여가 빈번해질 것으로 예상되며, 초기 생물학제제를 선택할 때도 IL-23 억제제가 우 선시될 것이다.

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자가면역질환: 아토피피부염과 건선을 중심으로

참고문헌

권정환. (2021.12.06). "트렘피어는 건선 환자 삶의 질 개선을 위한 치료제". 히트뉴스. Retrieved from http://www.hitnews.co.kr/news/articleView.html?idxno=37238

김경원. (2023.07.21) 효과 UP·부작용 DOWN '급여 신약' 쓰기 어려운 중증 아토피 치료 현실. Retrieved from https://www.koreahealthlog.com/news/articleView.html?idxno=42291 김홍진. (2023.05.31). 청소년 아토피 "만성 악연 끊을 마지막 기회". 히트뉴스. Retrieved from http:// www.hitnews.co.kr/news/articleView.html?idxno=45727 정민준. (2022.05.18). 아토피약 린버크, "급여 현실반영 못했다... 교체투여 시급". 히트뉴스. Retrieved from http://www.hitnews.co.kr/news/articleView.html?idxno=39534

정민준. (2023.04.07). "아토피 최적 치료 위해 제제간 '교체투여' 허용 필요". 청년의사. Retrieved from http://www.docdocdoc.co.kr/news/articleView.html?idxno=3004570

정새임. (2023.05.15). "JAK 시빈코, 용량조절 강점…교체투여 급여확대 필요". 데일리팜. Retrieved from http://www.dailypharm.com/Users/News/NewsView.html?ID=300170

황병우. (2023.07.24). "신약 쏟아지는 아토피…미충족 수요 적극 반영해야". 메디컬타임즈. Retrieved from https://www.medicaltimes.com/Main/News/NewsView.html?ID=1154676 AbbVie. (2023). SKYRIZI vs STELARA HEAD-TO-HEAD EFFICACY AT WEEK 16 IN 2 PIVOTAL PHASE 3 STUDIES. Retrieved from https://www.skyrizihcp.com/dermatology/psoriasis-efficacy/skyrizi-vsstelara Armstrong, A. W., Patel, M., Li, C., Garg, V., Mandava, M. R., & Wu, J. J. (2023). Real-world switching patterns and associated characteristics in patients with psoriasis treated with biologics in the United States. The Journal of dermatological treatment, 34(1), 2200870.

Blair, H. A. (2020). Risankizumab: a review in moderate to severe plaque psoriasis. Drugs, 80, 1235-1245. Blauvelt, A., Ladizinski, B., Prajapati, V. H., Laquer, V., Fischer, A., Eisman, S., Hu, X., Wu, T.,

Calimlim, B. M., Kaplan, B., Liu, Y., Teixeira, H. D., Liu, J., & Eyerich, K. (2023). Efficacy and safety of switching from dupilumab to upadacitinib versus continuous upadacitinib in moderate-tosevere atopic dermatitis: Results from an open-label extension of the phase 3, randomized, controlled trial (Heads Up). Journal of the American Academy of Dermatology, 89(3), 478–485. https://doi.org/10.1016/j.jaad.2023.05.033 Blauvelt, Andrew; Ladizinski, Barry; Prajapati, Vimal; Laquer, Vivian; Fischer, Alison; Eisman, Samantha; Hu, Xiaofei; Wu, Tianshuang; Calimlim, Brian; Kaplan, Blair; Liu, Yingyi; Teixeira, Henrique; Liu, John; Eyerich, Kilian (2022), “Supplemental Data”, Mendeley Data, V1, doi: 10.17632/6h4gtrzgdc.1 Canada’s Drug and Health Technology Agency (CADTH). (2022.09). CADTH Reimbursement Recommendation Abrocitinib (Cibinqo). https://www.cadth.ca/abrocitinib Canada’s Drug and Health Technology Agency (CADTH). (2022.09). CADTH Reimbursement Recommendation Upadacitinib (Rinvoq). https://www.cadth.ca/upadacitinib-1 Kim, TH. Kim, DC. (2021) Clinical Features and Treatment Considerations When Switching Biologics in Korean Patients with Severe Psoriasis: A Retrospective Single-Centered Study. Korean journal of dermatology, 59(9). : 707-712

214

중앙대학교 약학대학 API 2023-1 Vol.3

Menter, A., Strober, B. E., Kaplan, D. H., Kivelevitch, D., Prater, E. F., Stoff, B., Armstrong, A. W., Connor, C., Cordoro, K. M., Davis, D. M. R., Elewski, B. E., Gelfand, J. M., Gordon, K. B., Gottlieb, A. B., Kavanaugh, A., Kiselica, M., Korman, N. J., Kroshinsky, D., Lebwohl, M., Leonardi, C. L., … Elmets, C. A. (2019). Joint AAD-NPF guidelines of care for the management and treatment of psoriasis with biologics. Journal of the American Academy of Dermatology, 80(4), 1029–1072. National Institute for Health and Care Excellence(NICE). (2022.08.03). Abrocitinib, tralokinumab or upadacitinib for treating moderate to severe atopic dermatitis [Technology appraisal guidance]. Retrieved from https://www.nice.org.uk/guidance/ta814/resources/ abrocitinib-tralokinumab-or-upadacitinib-for-treating-moderate-to-severe-atopic-dermatitispdf-82613310355141

National Institute of Health. (2021.7.30). BI 655066/ABBV-066 (Risankizumab) Compared to Active Comparator (Adalimumab) in Patients With Moderate to Severe Chronic Plaque Psoriasis. Retrieved from https://classic.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02694523

Pharmaceutical Benefits Scheme(PBS). (2022.07). Public Summary Documents – July 2021 PBAC Meeting Upadacitnib. https://www.pbs.gov.au/info/industry/listing/elements/pbac-meetings/ psd/2021-07/upadacitinib-tablet-15-mg-tablet-30-mg-rinvoq R. Curmin, S. Guillo, Y. (2022) Switches between biologics in patients with moderate-to-severe psoriasis: results from the French cohort PSOBIOTEQ. JEADV, 36(11), 2101-2112

Reddy, V., Yang, E. J., Myers, B., & Liao, W. (2020). Clinical evaluation of risankizumab-rzaa in the treatment of plaque psoriasis. Journal of Inflammation Research, 53-60.

Reich, K., Gooderham, M., Thaçi, D., Crowley, J. J., Ryan, C., Krueger, J. G., ... & Paul, C. (2019). Risankizumab compared with adalimumab in patients with moderate-to-severe plaque psoriasis (IMMvent): a randomised, double-blind, active-comparator-controlled phase 3 trial. The Lancet, 394(10198), 576-586. Shi, V. Y., Bhutani, T., Fonacier, L., Deleuran, M., Shumack, S., Valdez, H., ... & Yin, N. C. (2022). Phase 3 efficacy and safety of abrocitinib in adults with moderate-to-severe atopic dermatitis after switching from dupilumab (JADE EXTEND). Journal of the American Academy of Dermatology, 87(2), 351-358.

Shin, J. O., Seok Shin, B., Bae, K. N., Shin, K., Kim, H. S., Ko, H. C., Kim, M. B., & Kim, B. (2023). Review of the reasons for and effectiveness of switching biologics for psoriasis treatment in Korea. Indian journal of dermatology, venereology and leprology, 1–6. Advance online publication.

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4.3 산정특례제도 사용량-약가 연동제도

산정특례제도

사용량-약가 연동제도

이병주 lbbjjj99@gmail.com

지혜수 h007843@gmail.com

박세희 shp990529@gmail.com

손예인 yein200338@gmail.com 이준혁 jhk7949@gmail.com

218p 230p

자가면역질환: 아토피피부염과 건선을 중심으로

아토피피부염/건선

산정특례제도 산정특례제도란?

현재 한국에서는 진료비의 일부를 본인 부담금으로써 환자가 부담하고 있으며, 그 비율은 약간씩 다 르지만 일반적으로 30%1를 부담하고 있다. 특정 질병의 경우, 높은 진료비, 장기간의 치료에 따른 본인 부담금으로 인해 치료가 제한되는 경우 가 있는데, 환자의 치료 접근성을 보장하기 위해 국가에서는 산정특례제도를 시행하고 있다. 산정특례제도란 요양급여에 해당하는 항목2 중 본인 부담이 높은 질병(암 등의 중증질환자와 희귀

질환자, 증증 난치질환자등)에 대해 본인 부담금의 비율을 경감해 주는 제도이다. 산정특례의 대상 은 중증질환자, 희귀질환자, 중증 난치질환자, 중증치매환자, 결핵 환자이며, 해당하는 자세한 기준 은 ‘국민건강보험’에서 확인해 볼 수 있다. 산정특례 대상의 유형별 특징은 [표64]과 같다. [표64] 산정특례 대상 분류

본인부담률

특례 기간

중증질환자

암 환자: 5년 4 해당 상병의 뇌질환 , 심장질환 환자의 수술: 최대 30일 중증화상: 1년

희귀질환자

10%

등록일로부터 5년

10%

등록일로부터 5년

중증 치매환자

10%

V800: 등록일로부터 5년 V810: 등록일로부터 연 60일(요건 충족시 60일 추가 인정)

결핵환자

0% (본인 부담 면제)

중증 난치질환

결핵: 완치 진단 변경 등까지 잠복 결핵: 1년

산정특례제도에서는 상병코드 이외의 특정 기호를 사용하여 구분하고 있으며 같은 중증 치매로 진 단받더라도 기준에 따라 다른 산정특례 혜택을 받게 된다. 산정특례는 진단확진일로부터 30일 이내 신청 시 확진일로부터 소급3하여 적용하고 30일 이후 신청 시 신청일로부터 적용된다.

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1. 65세 미만의 처방조제시 해당하는 본인부담금 2. 요양급여에 해당하지 않는 100분의 100 전액본인부담금, 100분의 100 미만 선별급여, 비급여 항목은 제외 3. 규칙이 시행되기 전에 일어난 일까지 거슬러 미치도록 적용함 4. 뇌혈관질환, 중증 뇌출혈, 뇌경색증 5. 치료법은 있으나 완치가 어려버고 지속적인 치료가 필요하며, 치료를 중단하는 경우 사망 또는 심각한 장애를 초래하는 수준의 증상을 보이며 진 단 및 치료에 드는 사회, 경제적 부담이 상당한 수준을 보이는 질환

아토피피부염/건선

중앙대학교 약학대학 API 2023-1 Vol.3

특례 기간 이후 산정특례 재등록의 경우 대상에 따라 기준이 다르다. 암의 경우 특례 기간 5년 종료 시점에 잔존암, 전이암이 있거나, 추가로 재발이 확인되는 경우 재등록이 가능하며, 암조직의 제거, 소멸을 목적으로 수술, 방사선, 호르몬 등 항암치료나 항암제를 계속하여 투여 중인 경우 종료 예정 일 3개월 전부터 신청이 가능하다. 재등록 시에도 암 산정특례 등록 기준을 충족해야 하며, 등록 기 준 미충족 시에는 등록 기준 예외 적용 기준을 충족하는 경우에만 재등록이 가능하다(등록신청일 기 준 6개월 이내, 적용 종료일 기준 6개월 이내의 검사 기록 인정). 희귀질환과 중증 난치질환 환자의 경우, 특례 기간 종료 시점에 등록된 희귀질환, 중증 난치질환의 잔존이 확인되며, 해당 질환으로 계속 치료 중인 경우 재등록이 가능하다. 암과 동일하게 해당 질환 의 산정특례 등록 기준을 충족하여야 하며 종료 예정일 3개월 전부터 재등록 신청이 가능하다(재등 록 신청일 기준 1년 이내 검사 기록 인정-유전자학적 검사는 제외). 환자들의 치료 필요성의 증가와 치료제의 높은 가격으로 인해 산정특례 대상은 지속적으로 확대되 어 오고 있으며, 가장 최근 산정특례 대상의 확대1는 2022년 12월 22일 ‘제25차 건강보험정책심의 위원회’에서 이루어졌다. 이러한 산정특례의 확대는 희귀질환 헬프라인과 환우회, 관련 학회 등을 통해 수요 조사가 진행되 고, 기초 조사와 전문가 자문 등 희귀질환 적합 여부를 검토하여 추가되며, 건강보험공단에서 산정 특례 위원회2를 조직하여 대상 확대가 최종적으로 이루어진다.

1. 2022년 12월 22일 산정특례 확대 내용: 희귀질환관리법에 따라 국가관리대상 희귀질환으로 신규 지정된 다낭성 신장, 보통염색체 우성 등 42개 의 희귀질환(1,123 → 1,165개)을 산정특례 대상 질환으로 확대 적용할 예정이다. (희귀질환 1개, 극희귀질환(유병률 200명 이하) 20개, 기타염색 체이상질환 21개, 총 42개) 추가적으로 만성신부전증환자의 산정특례 적용 범위를 확대한다. 2. 산정특례 위원회는 산정특례 질환의 등록 및 적용기준 관리, 산정특례 확대 요구질환 검토 등 산정특례 제도 운영에 필요한 사항을 심의ㆍ의결하 기 위하여 공단에서 조직한 위원회

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아토피피부염/건선

아토피피부염과 산정특례

중증 아토피피부염은 중증 난치질환으로 산정특례 대상에 포함된다. 외래 또는 입원진료(질병군 입 원진료 및 고가의료장비사용 포함)시 요양급여비용 총액의 10%를 본인 일부 부담하며 환자가 등록 일로부터 5년간 해당 상병으로 진료를 받은 경우 산정특례의 대상이 된다. 아토피피부염 환자가 국 내에서 선택 가능한 약물은 현재까지 사노피의 듀피젠트, 릴리의 올루미언트, 애브비의 린버크가 있 으며 현재 가장 큰 수요를 보이는 듀피젠트 프리필드주의 산정특례 신규 등록 기준은 다음과 같다. 성인 및 청소년(만 12세-만 17세) 3년 이상 증상이 지속되는 만성 중증 아토피피부염 환자로 다음의 (1), (2) 조건을 모두 만족해야 한다. (1) 1차 치료제로 국소치료제(중등도 이상의 코르티코스테로이드 또는 칼시뉴린 저해제)를 4주 이상 투여하였음에도 적절히 조절되지 않고, 이후 전신 면역억제제(Cyclosporine 또는 Methotrexate)를 3개월 이상 투여하였음에도 반응(EASI 50%이상 감소)이 없거나 부작용 등으로 사 용할 수 없는 경우 *산정특례 등록일 6개월 이내에 국소치료제 및 전신 면역억제제 투여 이력이 확인되어야 함 (2) 동 약제 투여시작 전 EASI 23 이상 소아(만 6세-만 11세) 1년 이상 증상이 지속되는 만성 중증 아토피피부염 환자로 다음의 (1), (2)의 조건을 모두 만족해 야 한다. (1) 1차 치료제로 국소치료제(중등도 이상의 코르티코스테로이드 또는 칼시뉴린 저해제)를 4주 이상 투여하였음에도 적절히 조절되지 않거나, 부작용 등으로 사용할 수 없는 경우 * 동 약제 투약개시일 4개월 이내에 국소 치료제 투여이력이 확인되어야 하며, 국소치료제 투여 시점에 EASI 21 이상이어야 함 (2) 동 약제 투여시작 전 EASI 21 이상 * 임상 사진 제출 필수: EASI 점수 측정 시 중증도 판단을 위한 환부사진이 확인되어야 함

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아토피피부염/건선

중앙대학교 약학대학 API 2023-1 Vol.3

기존의 산정특례 적용을 위해서는 중등도 이상의 국소 코르티코스테로이드 이후에도 사이클로스포 린이나 메토트렉세이트 등의 전신 면역억제제를 선행적으로 사용해야 듀피젠트에서 산정특례를 적 용받을 수 있었다. 하지만 소아•청소년의 성장 발달을 고려했을 때 선행약물의 강력한 부작용 때문 에 사용에 어려움이 있었다. 특히 소아의 경우, 중등도 이상의 코르티코스테로이드 사용은 불가능하 므로 실질적으로 소아•청소년들은 산정특례 혜택을 받을 수 없었다. 하지만 최근(2023.04.01 이후) 산정특례 등록 조건이 변경되면서 검사 기준이 완화되었다. 이러한 변화는 기존에 산정특례 혜택을 받지 못하였던 소아•청소년의 치료 접근성을 높이게 되었다. 또한 산 정특례의 적용으로 투약 비용이 기존 비급여 시의 1,325만~1,734만 원에서 이것의 10%에 불과한 133만~174만 원까지 경감되어 진료비 부담도 줄어들었다. 이와 같은 변화에도 불구하고 아토피피부염의 치료 환경 개선이 필요하다는 목소리가 여전히 나오 고 있다. 그중 하나는 바로 생물학적제제와 JAK 억제제의 교체투여를 인정하지 않는 급여기준에 대 한 변화 요구이다. 현재 급여기준에 따르면 두 제제 사이에 교체투여를 받은 환자는 약값에 대하여 급여 적용을 받을 수 없다. 따라서 환자들은 선택한 약의 효능이 기대만큼 좋지 않더라도, 급여 적용 을 위해 약제를 쉽게 바꿀 수 없는 상황이다. 이는 환자의 치료 효과 및 경제성 측면에서 모두 효과 적이지 않다고 여겨진다. 또한, 앞서 살펴본 산정특례 기준에 의하여 중증 환자는 산정특례를 적용받을 수 있지만 중등증 환 자들은 여전히 비싼 치료비를 고스란히 부담해야 한다. 이와 관련하여서는 비록 EASI 점수는 중등증 이라 하더라도, 심한 간지러움증과 노출이 심한 부위의 환부 등 QoL을 현저히 낮출 수 있는 증상이 나타나는 환자들을 위하여 QoL을 중증도에 반영할 필요가 있다는 의견도 있다.

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자가면역질환: 아토피피부염과 건선을 중심으로

아토피피부염/건선

건선과 산정특례

1) 건선의 산정특례 기준과 관련 적응증 건선의 산정특례 기준은 다음과 같다.

(1) 6개월 이상 지속되는 만성 중증 판상 건선 환자 (2) 판상 건선이 체표 면적(BSA)의 10% 이상, PASI 10 이상 (3) 메토트렉세이트, 사이클로스포린과 같은 약물치료 or 피부광화학요법(PUVA), 중파장자외 선(UVB)과 같은 광선치료 중 2가지 이상을 최소 6개월 이상 중단없이 치료했으나 반응이 없거나 부작용 등으로 치료를 지속할 수 없는 경우 급여 인정 (4) 산정특례 최초 등록 후 5년이 지나면 의료진의 임상소견에 따라 재등록을 해야 함 건선 이외에 건선과 관련한 질환 중 산정특례 대상이 되는 적응증과 그것의 산정특례 기준은 다음 과 같다. 건선 척추염 (1) MRI, X선 촬영에서 천장관절 혹은 척추 침범 소견 (2) 국제척추관절염 연구회(ASAS) 축형 척추관절염 분류기준을 만족 - 기준 1. 영상검사에서 천장관절염이 있고 혈청음성 척추관절병증 특징이 1개 이상 - 기준 2. HLA-B271이 양성이고, 혈청 음성 척추관절염의 특징(포도막염, 크론병, 부착부염 등) 이 2개 이상 이 질환의 산정특례 재등록 조건은 임상진단을 통해 ASAS 축형 척추관절염 기준을 만족하는지 확 인함으로써 이루어진다.

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1. HLA는 체내 면역체계가 자신의 세포를 확인하고 자신과 외부물질을 감별하는 것을 돕는다. HLA-B27검사는 백혈구 표면에 HLA가 존재하는지 검사하는 것을 의미한다. 건선 척추염이나 강직성 척추염 환자의 약 90%이상이 HLA-B27 양성을 띄기도 한다.

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건선 관절병증 건선 관절병증과 관련한 산정특례는 말초 관절염, 척추 병변 또는 골부착염 등의 염증성 근골격계 질환을 가진 환자에만 적용된다. 산정특례를 적용받기 위해선 다음 [표65]에 따라 건선 관절염의 CASPAR(classification criteriafor psoriatic arthritis) 기준을 만족해야한다. 표에서 해당하는 점수의 합이 3점 이상일때 건선 관절염으로 진단되어 산정특례의 기준에 충족된다. [표65] CASPAR 기준 표 1. 피부건선

항목

현재 건선 병변이 있거나 건선의 과거력이 있거나 건선의 가족력이 있는 경우 그외

2. 건선 손발톱 병증

점수 2 1

현재 신체 검진에서 손발톱박리, 손발톡 과다각화증, 손발톱함몰과 같은 전형적인 손톱 병변이 있는 경우

3. 류마티스 인자가 음성인 경우 4. 손가락염

손가락염이 현재 있거나 류마티스 내과 의사에게 손가락염을 진단하는 경우 5. 영상학적 소견

방사선 소견에서 관절 겨예 부위에서 불명확한 골화로 보이눈 새로운 뼈 형성이 관찰되는 경우

1 1

강직성 척추염 (1) 16세 미만 (2) 영상 소견으로 천장관절염이 일측 3등급 이상이거나 양측 2등급 이상 (3) HLA-B27 양성 (4) 다음 임상적 기준 중 하나 이상 충족 시 - 기준 1. 3개월 이상 지속되는 요통이 있으며 운동 시 증상이 개선되지만 휴식 시 다시 악화되 는 경우 - 기준 2. 요추부 움직임이 sagittal(시상면)과 frontal plane(관상면) 모두에서 감소하는 경우 - 기준 3. 흉곽 팽창이 연령 나이에 비해 감소된 경우

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아토피피부염/건선

반면, 농포성 건선은 건선 관련 질환이지만 산정특례 혜택을 받지 못하는 대표적인 적응증이다. 농 포성 건선은 ‘전신농포성 건선’과 ‘손발농포성 건선’으로 나뉘는데, 그중 전신 농포성 건선이 더 극희 귀질환에 속한다. 구체적으로, 전체 건선 환자 중에서도 유병률이 1% 미만인 희귀건선이며, 2021년 기준 국내 약 3천 명의 환자가 존재한다. 이 질환을 겪는 환자에서는 염증 반응을 일으키는 IL-36 수용체(IL-36R)가 높게 발현되어 증상의 악화가 반복되는 것이 특징이며, 환자 중 약 76%는 재발을 경험한다는 통계가 있다. 또한 환자는 온 몸에 고름과 심한 가려움증이 발생해 2차 감염에 노출될 확률이 커 삶의 질에도 영향이 크다. 현재까 지는 전신농포성 건선 치료를 위해 국내에서 허가된 치료제가 없어 스테로이드 등의 대증요법이 많 이 이뤄지고 있다. 하지만 고용량 스테로이드를 장기간 사용할 경우 부작용의 우려가 있어 반복되는 심한 증상을 조절하기에 부적절하다는 의견이 많다. 한편 전신농포성 건선 치료에 새롭게 개발된 신약은 ‘스페솔리맙’이다. IL-36의 신호경로 차단제인 스페솔리맙은 2022년도 9월 FDA으로부터 질환의 중대성을 인정받아 2상 임상시험(Effisayil 1 연 구) 데이터만으로 허가를 받았으며, 국내에서도 지난 2021년 10월 식품의약품안전처로부터 희귀의 약품(Orphan Drug Designation, ODD)으로 지정받아 현재 허가 심의 중에 있다. 다만 스페솔리 맙이 희귀의약품으로 지정받았다고 해서 전신농포성 건선이 희귀질환으로 인정받은 것은 아니다. 희 귀의약품 지정과 희귀질환 지정은 아예 별개의 제도로 이루어지기 때문에 전신농포성 건선은 여전 히 희귀질환으로 지정되지 않은 상태인 것이다. 희귀질환으로 지정받아야만 산정특례의 혜택을 받 을 수 있기 때문에 대한건선학회에서는 ‘질병관리청 희귀질환 헬프라인’을 통해 지속적으로 전신농 포성 건선에 대한 희귀질환 지정 신청을 하고 있다. 손발농포성 건선도 산정특례에 해당되지 않는 적응증이다. 이는 손과 발에 발생하는 만성적인 피 부질환으로, 농포 형성과 가려움증 등의 증상이 특징이다. 기존에 존재하는 치료제인 ‘트렘피어’로 손발농포성 건선의 증상을 완화할 수 있다. 다만 트렘피어의 대표적 적응증인 판상 건선에 대해서 는 산정특례가 이루어지지만, 아직 손발농포성 건선에 대해서는 전신농포성 건선과 같은 이유로 산 정특례가 이루어지지 않는다.

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2) 산정특례 해당 약제와 현황

IL 억제제의 시장 규모는 꾸준히 상승 중이고, 약제의 적응증을 넓히며 그 쓰임새가 다양해지고 있 다. 특히 아직 특허가 만료되지 않았으며 산정특례에 해당하는 대표적인 건선 약제는 스텔라라, 코 센틱스, 탈츠, 트렘피어, 스카이리치이다. 2011년도에 국내 허가된 얀센의 ‘스텔라라’는 IL 억제제 시장 매출에서 차지하는 비중이 30%이상 으로 가장 크며 건선 뿐 아니라 크론병, 궤양성 대장염 등 광범위한 적응증을 갖는다는 특징이 있다. 2023년도 9월에 미국 특허 만료를 앞두고 있지만 아직 허가를 앞둔 바이오시밀러가 없어 올해도 스 텔라라의 독주가 이어질 것이란 예측이 많다. 스텔라라 45mg을 1회 투여하는데 산정특례(10%)가 적용된 약가는 228,000원이다. 2015년도에 국내 허가된 노바티스의 ‘코센틱스’는 IL 억제제 시장 2위를 차지하고 있으며, IL-17 계열 중 처음으로 강직성 척추염으로 적응증을 넓혔다. 이는 축성 척추관절염에도 쓰일 수 있으며 2017년도에 국내 허가된 같은 IL-17 억제 계열인 탈츠와 비해 시장 매출에서 차지하는 비중이 훨 씬 크다. 코센틱스 300mg을 우노레디펜 제형으로 투여하는데 산정특례(10%)가 적용된 약가는 120,286원이다. 릴리의 ‘탈츠’는 지난 해(2022년) IL 억제제 중 가장 적은 매출인 84억원의 기록을 달성하여 시장 에서 다른 약제에 비해 밀리는 양상을 보인다. 탈츠 80mg을 투여하는데 산정특례(10%)가 적용된 약가는 80,280원이다. 2018년도에 국내 허가된 얀센의 ‘트렘피어’는 IL 억제제 시장 매출 3위를 차지한다. 이는 스텔라라 의 후속 약제로 세상에 나왔으며 건선성 관절염, 손발바닥 농포증에 대한 적응증도 획득하였다. 다만 손발바닥 농포증에 대한 산정특례가 이루어지지 않은 상태이다. 트렘피어 100mg 투여하는 데 산정 특례(10%)가 적용된 약가는 158,885원이다. 2019년도에 국내 허가된 애브비의 ‘스카이리치’는 올해 특허가 만료된 ‘휴미라’의 후속 약제이다. IL 억제제 시장에서 매출이 4위로 낮은 편이지만 가장 높은 성장률을 기록하여 앞으로의 성장세가 기대된다. 스카이리치 150mg 투여하는데 산정특례(10%)가 적용된 약가는 249,558원이다.

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3) 건선 산정특례 기준의 변화 과정

초반 중증 건선의 산정특례 기준에 대한 문제점이 있다는 여러 의견이 있었다.

첫 번째 문제점으로 제기된 것은 산정특례 기준을 달성하기가 너무 어렵다는 것이다. 일반적으로 산 정특례 대상이 된 중증질환의 생물학적 제제 적용 기준은 보험 급여 기준과 크게 다르지 않다. 예를 들어 류마티스 관절염, 강직성 척추염, 궤양성 대장염 등의 자가 면역 질환은 보험 급여가 되는 모든 치료제에 산정특례가 적용되고, 아토피 피부염도 생물학적 제제 사용에 있어 보험 급여 기준과 산정 특례 기준이 동일하다. 하지만 중증 건선은 생물학제제의 보험 급여 기준과 산정특례 기준이 다르 다. 중증 건선 환자의 경우 메토트렉세이트(MTX) 또는 사이클로스포린(CsA) 약물요법이나 광화학 요법 중 1가지 치료법에 실패해도 생물학적제제 보험급여가 인정된다. 하지만 중증 건선 산정특례의 경우, MTX 또는 CsA 약물요법, 부광화학요법(PUVA) 또는 중파장자외선(UVB) 치료법 등 2가지 치 료법 모두 실패 시에만 산정특례 적용이 가능하다. 이렇게 산정특례를 받기 위해 보험급여의 기준보 다 더 어려운 기준을 통과해야 한다면 보험급여로 치료받는 환자의 일부만 산정특례 등록이 가능하 고, 그렇지 못한 환자들은 치료를 포기하거나 최대 60%의 치료비를 부담해야 한다. 다른 자가면역 질환과 달리 중증 건선의 경우에만 산정특례 등록 기준이 엄격한 것은 차별이라는 목소리가 높았다. 두 번째 문제점으로 제기된 것은 산정특례의 재등록 과정이다. 기존의 재등록 과정은 다음과 같은 데, 아래의 세 조건을 모두 만족하여야만 산정특례 재등록이 가능하다. (1) 생물학적 제제로 치료받은 중증 건선 환자는 특례 적용 기간 만료 1년 이내에 치료를 중단 하고 (2) 다른 전신 치료(메토트렉세이트/사이클로스포린 등 약물요법과 광선치료 등)를 3개월 이 상 받아 (3) 체표면적 5%이상, PASI 점수 5점 이상의 임상소견을 보이는 경우 즉, 재등록 기준을 충족하기 위해선 치료를 중단해야만 하는데 문제는 여기서 발생한다. 중증 건선 은 만성 염증성 면역 질환으로 아직 완치제가 없어 지속적으로 치료해야 하는 질병인데, 산정특례를 받기 위해 치료를 중단해야 한다면 환자를 돕기 위해 마련된 제도가 오히려 환자의 건강을 해치는 셈이 되는 것이다. 더욱이, 산정특례 적용을 받는 중증 건선 환자는 최초 등록 시 이미 기준에 따라 MTX나 CsA 3개월 치료와 광화학요법 3개월을 받은 상태이고, 약제 독성으로 인한 부작용이나 효과 부족으로 생물학적 제제 치료를 시작한 것이다. 따라서 재등록 기준을 맞추기 위해 효과가 있는 치 료를 중단하고 이전에 실패했던 치료로 돌아가는 것은 건선을 악화시킬 뿐이다.

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이러한 문제점을 인식하여 2022년도 1월 중증 건선 환자의 산정특례 신규등록의 기준이 완화되었 다. 기존 산정특례 신규등록 기준은 ‘3개월간의 전신 약물 요법(MTX 또는 CsA)과 광선 요법(UVB 또 는 PUVA) 등 두 종류의 전신 치료를 모두 받았음에도 불구하고 중증 판상 건선의 임상소견을 보이 는 경우’였다. 하지만 이는 개정 이후 ‘전신치료(MTX, CsA, 아시트레틴, PUVA, UVB) 중 2가지 이상 을 선택하여 도합 6개월 이상 치료를 받았음에도 중증 판상 건선의 임상 소견을 보이는 경우’로 기 준이 완화되었다. 또한 2가지 이상의 치료 방법 모두 부작용으로 치료를 중단한 경우는 6개월 미충 족 시에도 등록이 가능하게 되었다. 이렇게 신규등록 기준이 완화되며 급여와 산정특례의 기준이 동 일해졌고, 특히 광선치료가 필수가 아닌 선택이 되며 환자의 일상 부담을 덜게 되었다. 광선치료는 주 2회 병원을 방문해 총 24회나 치료를 받아야 한다. 또한 동네 병원에서 광선 치료를 받지 못해 먼 곳의 큰 병원에 가야 하는 경우가 많고, 잦은 치료로 환자들의 생업이나 학업에 지장을 줄 수밖에 없 다. 따라서 광선치료를 필수가 아닌 선택으로 둔 것은 환자들의 삶의 질을 향상시켰다고 할 수 있다. 신규 등록뿐 아니라 산정특례 재등록 기준도 완화되었다. 기존 재등록 기준의 문제점은 생물학적 제 제 치료를 중단해야 하는 것인데, 개정된 기준에서는 생물학적 제제의 치료 중단 없이 전문의의 판 단으로 재등록이 가능하도록 바뀌었다. 이로써 중증 건선도 다른 만성 염증성 면역질환들과 같이 임 상 진단으로 재등록이 가능하게 되었다. 하지만 여전히 남은 과제가 존재한다. 중증의 기준(PASI 10, BSA 10%)을 넘어서는 초중증의 환 자의 경우, 필요한 치료를 즉시 받을 수 있도록 하는 등 추가적으로 개정해야 할 부분이 남아있는 것 이다. 초중증 환자의 경우, 6개월 전신 치료 후 중증도 확인에 따라 산정특례를 적용할 것이 아니라, 의료진의 의학적 판단 등에 따라 즉각적으로 산정특례를 적용해야 더 효율적인 치료가 될 것이라는 게 전문가의 의견이다.

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아토피피부염/건선

다른 나라의 산정특례제도

해외에서도 한국의 산정특례제도와 유사하게 본인 부담금의 비율을 낮춰 환자의 치료 접근성을 보 장하는 제도가 시행 중인데, 이를 일본, 대만, 프랑스를 중심으로 살펴보고자 한다.

1) 일본

일본의 경우 ‘특정 질환 치료 연구 사업’으로 실시되던 예산을 ‘난병 의료비 조성제도’로 법정화하 였으며 지정 난병 환자(306개 질환)에게 의료비 지원을 차등 지급하고 있다. 일본에서는 난병을 (1) 원인이 불명확하고 치료 방침이 없으며 후유증을 남길 우려가 있는 질병, (2) 경과가 만성이어서 단 순히 경제적인 문제뿐만 아니라 사회적 부담이 큰 질환으로 정의하고 있다. 난병 의료비 지급의 대상은 지정 난병 환자 중 중증자이며 대상 질병의 월별 의료비 총액이 33,300 엔을 넘는 달이 연간 3개월 이상인 경우에 해당이 된다. 일본은 의료비 중 70%는 의료보험이, 나머지 30%는 환자가 부담하는데, 난병 의료비 지급의 대 상자가 되면 본인 부담률이 30%에서 20%로 완화되어 환자의 경제적 부담을 덜어주고 있다. 이러 한 의료비 지원 사업 외에도 난병 대책 사업의 일환으로 의료시설, 주택 생활 지원 사업 등이 지원 되고 있다. 일본의 난병과 우리나라의 희귀난치성 질환 중 산정특례 대상의 질환을 비교해 보면 일본의 306개 의 질환 중 105개가 우리나라의 산정특례 대상과 일치하는 것을 확인할 수 있다.

2) 대만

대만의 경우 외래, 의약품, 재활 및 중의학, 입원에 따라 진료비 본인 부담금이 다르며 중대상병에 대해서 한국의 산정특례와 유사하게 본인 부담금을 면제해 주고 있다. 중대상병에 대한 본인 부담금 면제의 대상이 되기 위해서는 보험자가 계약된 병원이나 의원의 의사의 진단으로 인증서를 신청하 면 의료비의 본인 부담이 면제된다. 중대상병으로는 총 30개가 지정되어 있으며, 이 중 심장 및 뇌혈관 질환과 관련된 상병은 급성 뇌 혈관 질병(급성 발작 후 1개월 이내), 심장, 폐, 위장, 신장, 신경, 골격계통 등의 선천성기형 또는 염 색체 이상, 심장 이식수술 후의 추적 치료 등이 있다. 해당하는 인증서의 유효기간은 상병 별로 각기 다르며 일반적으로 3년에 해당한다.

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아토피피부염/건선 3) 프랑스

프랑스에서는 ‘장기 또는 중대 상병(afection de longue durée, ALD)’으로 선정된 질환의 경우 진료비 본인 부담금이 면제된다. ALD는 프랑스의 고등 보건국에서 고위험, 고비용, 장기 질환을 대 상으로 선정된다. 본인 부담금 면제 혜택을 받기 위해서는 의사가 ALD 상병에 해당되는지를 판단한 후, 지역 보건국 이나 질병금고에 의뢰하여 본인 부담금 면제가 이루어진다. ALD에 해당하는 상병은 일상생활에 장 애를 일으키는 뇌혈관 장애, 골수기능부전, 말초동맥질환 등 총 30개가 존재하며, 이 목록은 매년 정 부에 의해 검토되고 있다. 또한 ALD 인증서의 유효기간은 최대 5년이며 의사, 보건당국의 평가로 인 한 인증서 갱신을 통해 해당 질환에 대한 본인 부담금이 면제된다. [표66] 한국, 일본, 대만의 본인부담률 완화 제도 비교 본인부담률 대상

한국

5~10%

중증질환자, 희귀질환자, 중증난치질환자, 중증 치매환자, 결핵환자 30일 - 뇌질환, 심장질 환 환자의 수술

특례 인정 기간

일본

대만

프랑스

중증 난병 환자, 고액 진료비 지불자

중대 상병 질환자

장기 또는 중대 상병 (afection de longue durée, ALD)

20%

6개월 - 난치성 간염 중 60일 - V810 중증 치 전격성 간염 및 중증 매 환자 급성췌장염 및 중증 다 발 삼출성홍반(급성) 1년 - 중증화상, 잠복 결핵 1년 - 일반적 5년 - 암 환자, 희귀질 환자, 중증 난치질환, V800 중증 치매 환자

3년 - 일반적

2년 - 관리 시 큰 변화 가 가능한 경우

영구적 - 심장 이식수술 후의 추적치료, 심장 이 5년 - 일반적 식 합병증의 경우

이처럼 한국의 산정특례와 유사한 제도들을 일본, 대만, 프랑스를 중심으로 조사해 보았을 때, 몇가 지 특징을 발견할 수 있었다. 네 국가 모두 장기간의 치료가 요구되고 진료비가 큰 상병을 대상으로 혜택을 제공하고 있었으며 일정 기간을 두고 재등록을 필요로 한다는 공통점이 있었지만 국가별로 완화되는 본인 부담금의 비율은 상이하였다. 해당 제도들은 모두 국가의 지원을 통해 경제적 부담을 줄여 환자 접근성을 넓혀주기 위해 시행되 었다. 네 국가 모두 각 나라별 실정에 맞춰 제도들을 지속적으로 발전시킨다면 환자의 치료 접근성 이 조금 더 보장될 것이라고 생각한다. 229

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사용량-약가 연동제도 사용량-약가 연동제도란?

사용량-약가 연동제도는 건강보험공단(이하 공단)과 제약사 간 협상을 통해 약제의 사용량 증가에 따라 약가를 조정하는 방식으로 건강보험 재정에 대한 불확실성을 공단과 제약사가 분담하기 위해 도입되었다. 약제의 청구 금액이 협상 시 공단과 제약사가 합의했던 예상 청구 금액의 일정 수준을 초과하거나, 전년도 청구 금액의 일정 수준을 초과할 경우, 협상을 통해 약가를 조정한다. 국내 사용 량 약가 연동제도는 다음과 같이 가, 나, 다의 세 가지 유형으로 운영된다. [표67] 사용량-약가 연동제도의 유형 유형 가

예상 청구 금액 이 있는 동일제품군 의 청구 금액이 해당 약제의 예상 청구 금액보다 30% 이상 증가한 경우 1

다음 두 경우 중 하나에 해당하는 경우

유형 나

유형 다

1) 유형 가 협상에 따라 상한금액이 조정된 동일제품군의 청구액이 전년도 청구액보다 60% 이상 증가하였거나, 또는 10% 이상 증가하고 그 증가액이 50억 이상인 경우 2) 유형 가 협상 없이, 최초 등재일 로부터 4년이 지난 동일제품군의 청구액이 전년도 청구액보다 60% 이상 증가하였거나, 또는 10% 이상 증가하고 그 증가액이 50억 원 이상인 경우 3

유형 가 또는 유형 나에 해당하지 않는 동일제품군의 청구액이 전년도 청구액보다 60% 이상 증가하였거나, 또는 10% 이상 증가하고 그 증가액이 50억 원 이상인 경우

위의 유형별 분석 대상 기간은 다음과 같다. [표68] 사용량-약가 연동제도의 유형별 분석대상기간 유형 가 유형 나 유형 다

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등재일로부터 매 1년이 되는 시점까지의 기간 (최대 3년)

1) 유형 가 협상에 따라 동일제품군의 상한 금액이 조정된 경우, 그 조정된 날로부터 매 1년이 되는 시점까지의 기간

2) 등재일로부터 4년이 지난 동일제품군의 경우, 종전 유형 가 분석 대상 기간 종료일의 다음 날부터 매 1년이 되는 시점까지의 기간 매년 1월 1일부터 12월 31일까지의 기간

1. 공단과의 협상(신약약가협상, 예상청구금액 협상, 약가 인상 조정 협상, 사용범위 확대 협상)으로 합의된 금액 2. 약제급여목록표 상의 업체명, 성분, 제형, 투여경로가 모두 동일한 제품. 다만, 제품 간의 효능 및 효과, 급여 기준 등이 명백히 달라 동일제품군으 로 분석하는 것이 타당하지 않다고 판단되는 약제는 개별품목으로 동일제품군을 분류할 수 있음. 3. 동일제품군 중 최초로 등재된 제품의 등재 일자

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이와 같은 분석 대상 기간을 바탕으로 공단은 약제의 청구 금액을 계산한다. 이때 청구 금액은 1차 분석 시점, 2차 분석 시점으로 나뉘어 구해진다. 1차 분석 시점은 분석 대상 기간 종료일로부터 3개 월 후이며, 2차 분석 시점은 분석 대상 기간 종료일로부터 5개월 후이다. 만약 1차 분석 결과와 2차 분석 결과가 다른 경우에는 2차 분석 결과를 기준으로 협상이 진행된다. 공단은 매 분기 시작 전월에 분석 대상을 분기별로 공단 홈페이지에 공개하고 있으며, 이는 사용량약가 연동제도의 투명성과 수용성 확보를 위함이다. 이때 주의할 점은 분석 대상 약제와 협상 대상 약제를 구분하여야 한다는 것이다. 홈페이지에 공개된 것은 분석 대상 약제로써, 공단의 분석 결과 협상 대상 기준에 해당한다면 사용량-약가 연동협상의 대상 약제가 된다. 이때 재정 영향이 미미한 약제의 경우 협상으로 인한 행정비용 소요, 약제의 안정적인 공급 등을 고 려하여 사용량-약가 연동협상 대상에서 제외한다. 구체적인 제외 대상은 아래와 같이『사용량-약가 연동협상 세부 운영 지침』제6조에 따라 명시한다. 제6조(협상대상 제외약제) ① 보건복지부장관이 사용량 협상 대상에서 제외 하여 협상을 명하지 않는 동일제품군 또는 품 목은 다음 각 호와 같다. 1. 연간 청구액의 합계가 20억 원 미만인 동일제품군 2. 상한금액이 다음 각 목의 구분에 따른 요건을 충족하는 품목 가. 1회용 점안제를 제외한 품목의 경우:「약제 급여 목록 및 급여 상한금액표」제3조에 따른 주성분코드가 동일한 품목들의 상한금액 산술평균가의 100분의 90 미만일 것 나. 1회용 점안제의 경우: 단위당 주성분함량이 동일한 1회용 점안제들의 상한금액 산술평균 가의 100분의 90 미만일 것 3. 저가의약품 4. 퇴장방지의약품 5. 방사성의약품 중 Fludeoxyglucose F18 injection 6. 사전인하약제의 사전인하율이 제9조의 협상참고가격에 의하여 산출 된 인하율보다 큰 품목 7. 자진인하신청에 의한 인하약제의 인하율이 제9조의 협상참고가격에 의하여 산출된 인하율 보다 큰 품목 8. 약제의 결정 및 조정기준 제8조제2항제8호 단서에 따라 상한금액을 조정하지 아니하는 경우 ② 제1항의 산술평균가의 100분의 90 미만인 품목, 저가의약품, 퇴장방지 의약품의 기준 일자 는 청구액 분석대상기간 종료일의 다음 날로 한다. ③ 제1항제6호 또는 7호에 따라 협상대상에서 제외되는 약제는 사전인하 또는 자진인하 시점으 로부터 1년간의 기간이 분석대상기간에 포함되는 경우 1회에 한해 적용한다.

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사용량-약가 연동제도에서 사용되는 협상 참고 가격의 산식은 아래와 같다. 이때 상한 금액은 분석 대상 기간 종료일 당시 약제급여목록표의 상한 금액으로 한다. [표69] 사용량-약가 연동제도 유형별 협상 참고 가격의 산식 유형 가

0.9×(상한금액)+(1-0.9)×{상한금액×(예상청구 금액/분석대상기간 동일제품군 청구 액)}

유형 나, 유형 다

0.85×(상한금액)+(1-0.85)×{상한금액×(분석대상 기간 전년도 동일제품군 청구액/분 석대상기간 동일제품군 청구액)}

유형 가의 계수가 0.9이기 때문에 10%까지, 유형 나와 다는 계수가 0.85이기 때문에 최대 15%까 지 인하할 수 있다. 하지만 현재 우리나라의 고시 규정상 최대 인하율이 10%이기 때문에 참고 산식 인하율이 15%라고 하더라도 사실상 인하율은 10%라고 보아야 한다. 또한 규정상 가능한 최대 인 하율이 10%인 것으로, 그동안 사용량-약가 연동 제도를 통한 실제 인하율은 4~6% 정도에 머물러 있는 상황이다. 이러한 사용량-약가 연동제도의 실정과 더불어 건강보험 재정 내에서 약품비의 절대적 금액이 증가 하는 추세에 따라, 최근 공단에서는 사용량-약가 연동제도를 개선하는 방안에 관해 연구 중이다. 이 는 사용량-약가 연동제도의 도입이 국내 건강보험 재정 절감에 긍정적으로 작용하였기 때문에, 효율 적인 약품비 관리라는 취지에 맞게 제도를 더욱 발전시키려는 목적으로 해석할 수 있다. 공단의 연 구팀은 선정 기준 및 제외 기준 개정, 산식 차등화, 최대 인하율 상향 등의 방안을 논의 중이며, 개선 안 마련을 올해 말로 마무리한 후 내년부터 시행시키는 것으로 계획하고 있다.

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아토피와 사용량-약가 연동제도

앞서 '아토피피부염 급여'(62p)에서 살펴본 것처럼 아토피피부염 치료제 중 사용량-약가 연동제도 의 대상이 된 약제는 올루미언트와 린버크이다. [표70] 올루미언트와 린버크의 사용량-약가 연동제도 적용에 따른 약가 변화 조정 전

조정 후

올루미언트정 2mg

14,628

13,758

올루미언트정 4mg

21,942

20,636

린버크서방정 15mg

20,010

19,831

올루미언트는 사용량-약가 연동제도의 유형 ‘가’로 분류되어 2020년, 2022년 1분기 모니터링 대상 의약품으로 선정되었으며, 2022년 6월 1일부터 협상 결과가 적용되었다. 유형 ‘가’는 앞서 언급되었 듯이 예상 청구 금액이 있는 동일제품군의 청구액이 해당 약제의 예상 청구 금액보다 30% 이상 증 가한 경우로 공단과 제약사 간 약가 협상을 통해 상한금액을 낮춘 것이다. 올루미언트정2mg과 올 루미언트정4mg은 각각 1만 4628원에서 1만 3758원, 2만 1942원에서 2만 636원으로 약 5.9%의 약가 인하가 이루어졌다. 린버크서방정15mg 또한 유형 ‘가’의 대상이 되었다. 이에 따라 2023년 6월 1일 이후로 2만 10원에 서 1만 9831원으로, 상한 금액이 0.9%정도 인하되었다.

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건선과 사용량-약가 연동제도

건선 치료제의 사용량-약가 연동제도 사례에 대해 알아보자. 앞서 '건선 급여'(149p)에서 살펴본 것 처럼 건선의 다섯 가지 치료제 모두 사용량-약가 연동제도를 통해 가격이 조정되었다. 첫 번째로 가장 먼저 출시된 IL-12/23 억제제인 스텔라라(Stelara, Ustekinumab)의 사용량 약가 연동제도에 따른 약가 인하에 대해 알아보자. 2011년 6월 21일 성인 판상 건선을 적응증으로 첫 허 가를 받은 스텔라라는 2012년 중증 판상 건선 성인 환자에 대해 급여를 인정받았다. 이후 스텔라라 는 당초 예상보다 시장에서의 실제 판매량이 증가하게 되면서 2014년 사용량-약가 연동제도에 따라 약제비를 낮추게 되었다. 한국 얀센(Janssen)은 2014년 4월 1일부터 스텔라라프리필드주 45mg 의 상한 금액을 기존 2,655,000원에서 4.5% 인하된 2,535,525원으로 공급하게 되었다. 이는 첫 번 째 사용량-약가 연동협상으로 유형 ‘가’에 해당한다. 이후에는 유형 ‘가’에 의해 인하됐거나 유형 ‘가’ 협상을 하지 않고 4년이 지난 동일 제품군의 청구액이 전년도보다 60% 이상 증가했거나, 10% 이상 증가했고 그 규모가 50억원 이상인 경우 유형 ‘나’ 대상으로 약가 협상을 벌여 가격 인하가 이루어 졌다. 2021년 1월부터는 스텔라라정맥주사가 2,482,374원에서 2,457,550원으로 1.0%, 스텔라라 프리필드주가 2,470,260원에서 2,457,550원으로 0.51% 가량 각각 삭감되었다. 이후 최종적으로 2022년 11월 1일에 시행된 협상 결과는 다음 [표71]와 같다. [표71]의 인하된 약가를 보면 스텔라라 프리필드주 45mg/0.5mL 함량은 4.4% 인하되고, 90mg/1mL 함량은 0.2% 인하된 것을 볼 수 있 다. 이러한 약가 인하 이후, 얀센의 매출은 2022년 4분기 124억 원에서 2023년 1분기 111억 원으 로 감소하였다. 즉, 2022년 말 사용량 약가 연동 협상에 따라 인하된 약가의 결과로 해석할 수 있다. [표71] 2022년 11월 1일에 시행된 스텔라라 사용량-약가 연동협상 결과 제품명

조정 전

조정 후

스텔라라프리필드주 45mg/0.5mL

2,384,759

2,280,000

스텔라라프리필드주 90mg/1mL

2,361,985

2,357,260

스텔라라피하주사 45mg/0.5mL

스텔라라정맥주사 0.13g/26mL

2,384,759

2,362,970

2,280,000

2,362,970

다음으로 IL-17A 억제제인 코센틱스(Cosentyx, Secukinumab), 탈츠(Taltz, Ixekizumab)는 2021년 3월 5일자로 유형 ‘가’에 해당되어 사용량-약가 연동협상이 이루어졌다. 협상 이후 코센틱스 와 탈츠의 가격 변화는 다음 [표72]와 같다.

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[표72] 2021년 3월 5일에 시행된 코센틱스와 탈츠의 사용량-약가 연동협상 결과 제품명

조정 전

조정 후

탈츠프리필드시린지주 80mg/1mL

831,860

802,800

코센틱스주사 0.15g/1병

682,938

633,084

탈츠오토인젝터주 80mg/1mL

코센틱스센소레디펜 0.15g/1mL

코센틱스프리필드시린지 0.15g/1mL

831,860

682,938

802,800

633,084

한국 노바티스(Novatis)의 코센틱스 주사와 코센틱스 센소레디펜, 코센틱스 프리필드시린지는 현 가격인 682,938원에서 633,084원으로 각각 7.3%씩 떨어졌다. 한국 릴리(Lilly)의 탈츠 프리필드 시린지주와 탈츠 오토인젝터주도 831,860원에서 802,800원으로 각각 3.5%씩 인하되었다. 실제로 탈츠와 코센틱스는 이전 해에 높은 성장률을 보였다. 아이큐비아 기준으로 지난해 탈츠는 49억 원의 실적을 올려 전년보다 145% 성장했고, 코센틱스는 198억 원으로 전년 대비 62% 늘었다. 다음으로 IL-23 억제제인 트렘피어(Tremfya, Guselkimab)는 2021년 5월 1일 유형‘가’에 의해 1,663,720원에서 1,588,853원으로 4.5% 하향 조정되었다. 다른 IL-23 억제제인 스카이리치(Skyrizi, Risankizumab)는 2023년 3월 1일부터 사용량 약가 연동협상에 의해 가격이 인하되었다. 이 는 ‘가’ 유형으로, 사용량-약가 연동협상에 따른 첫 상한금액 인하다. 스카이리치의 2021년 연간 재 정소요액은 59억 원으로 예상됐고 보험 상한가가 관당 124만 7,790원에 책정됐다. 아이큐비아에 따르면 스카이리치는 급여 첫 해 판매액 15억 원에 그쳤으나 2021년에는 84억 원으로 실적이 껑충 뛰어올랐다. 이처럼 예상 청구액을 초과하면서 공단과 사용량-약가 연동협상을 거쳐 상한금액 조정 에 나선 것으로 풀이된다.

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다른 나라의 사용량-약가 연동 유사 제도

해외에서도 국내 사용량-약가 연동제도와 유사하게 약가의 사후관리를 위해 사용량이 증가함에 따라 약가를 조정하는 제도가 시행 중이다. 이를 일본, 대만, 프랑스를 중심으로 살펴보고자 한다.

1) 일본 : 시장 확대에 따른 약가 인하 제도

일본의 시장 확대에 따른 약가 인하 제도에 의하면 연간 판매액이 큰 품목은 시장 규모가 일정 규 모 이상으로 확대되면 약가의 추가 인하가 검토된다. 약가 분석 대상은 다음과 같다. 1) 효능 추가 등으로 시장이 크게 확대될 것으로 파악되는 의약품 이거나, 2) 등재 시 2년차 예상 판매액이 100억 엔(원가계산방식 의약품) 혹은 150억 엔(유사약효 산정 방식 의약품) 이상인 의약품 이때 분석 주기는 2년에 1회로 이루어진다. 우리나라에서 분기별로 공단에서 사용량-약가 연동협 상의 분석 대상에 대해 공지하는 것과 비교하여 보면, 국내 분석 주기가 훨씬 짧은 것을 확인할 수 있다. 위와 같은 대상에 선정되어 분석된 의약품 중 아래 조건을 만족하는 경우 시장 확대에 따른 약가 인하의 대상이 된다. 1) 연간 판매액이 150억 엔을 초과하면서 예상판매액의 2배 이상에 도달한 의약품 이거나, 2) 연간 판매액이 100억 엔을 초과하면서 예상판매액의 10배 이상에 도달한 의약품 이러한 약가 인하 정책에 따르면 현행 약가의 25%까지 약가 인하할 수 있다. 더불어 최근 연간 매 출이 매우 커 보험 재정에 큰 영향을 미치는 의약품의 경우에는 일정한 기준에 부합할 때 최대 50% 까지 약가를 인하할 수 있도록 하였다. 최대 인하율이 10% 정도인 우리나라와 비교하였을 때, 일본 에서의 약가 인하율은 2.5~5배가량 높은 상황으로 볼 수 있다.

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2) 대만 : 사용량-약가 연동제도

대만의 사용량-약가 연동제도는 기존에 등재된 의약품뿐만 아니라 신약이 등재되는 시점에서도 제 약사와 협의를 통해 체결될 수 있다는 점에서 우리나라의 사용량-약가 연동제도와 차이가 있다. 이에 따라 분석 대상은 아래와 같다.

1) 신약의 경우, 등재 후 5년 안에 연간 청구액이 2억 NTD를 초과할 것으로 예상될 때 2) 기존 등재된 의약품의 경우, 보험급여 범위 확장 후 5년 안에 연간 청구액이 1억 NTD를 초과 할 것으로 예상될 때

대만의 사용량-약가 연동제도의 유형은 두 가지로, 리베이트 유형과 가격 인하 유형이 있다. 리베이 트 유형은 연간 청구액이 사전에 설정된 연간 최대 청구액을 초과할 때, 제약회사가 협상을 통해 초 과 판매액의 일부를 보험자에게 상환하는 제도이다. 이는 우리나라의 사용량-약가 연동 협상 세부 운영 지침의 제12조에 명시된 환급계약과 유사한 제도로 이해할 수 있다. 다른 유형인 가격 인하 제 도 역시 리베이트 제도와 같이 연간 청구액이 연간 최대 청구액을 초과하는 경우 협상을 통해 약가 를 인하는 방식이다. 약가 인하의 상한선이 정해져 있는 우리나라와 일본과 달리, 대만에서는 약가 인하의 상한선이 정해지지 않는 것이 큰 특징이다.

3) 프랑스 : 재정분담유형의 위험분담계약 중 사용량-약가 연동제

국내 위험분담제와 마찬가지로 프랑스에서도 신약의 등재 시 정부와 제약사 간에 위험분담계약을 체결한다. 프랑스의 위험분담계약은 크게 재정 분담과 성과 분담으로 나뉘며, 재정 분담 유형은 다시 사용량-약가 연동제, 투약 비용-약가 연동제, 총액 제한형, 급여 범위 제한의 네 가지 유형으로 분류 된다. 즉, 프랑스의 사용량-약가 연동제는 위험분담계약의 한 가지 방식으로 이해할 수 있다. 이러한 프랑스의 사용량-약가 연동제는 제품별 협약과 제약사별 협약, 이렇게 두 유형으로 나뉘어 운영된다. 앞에서 본 사용량-약가 연동제도 모두가 약제별로 이루어졌던 것과 비교하면 프랑스에서 는 제약사별 사용량-약가 연동제라는 새로운 유형이 시행 중인 것이다. 제품별 사용량-약가 연동제에 따르면 연간 판매량이 약가 협상 시 합의한 예상 청구량을 초과할 경 우, 일정한 산식을 통해 약가가 조정된다. 또한 제약사는 예상 청구액과 실제 연간 판매량의 차이만 큼에 해당하는 비용도 환급해야 한다.

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아토피피부염/건선

제약사별 사용량-약가 연동제는 제약사의 연간 매출액을 관리하고자 하는 목적에 따라 도입되었 다. 이 제도 아래에서 제약사는 연간 매출액이 합의된 기준 매출액을 초과할 경우 매출액의 일정 부 분을 환수하여야 한다. 이때 제약사별 협약에 포함된 제품에 대해서는 약가 역시도 조정 가능하다. 이처럼 한국을 포함하여 많은 나라들이 약품비 증가에 대한 적절한 해결 방안을 고민하고, 각 나라 의 의료 제도에 맞는 다양한 접근을 하고 있는 것을 알 수 있다. 앞서 언급하였던 것처럼 국내에서 사 용량-약가 연동제도를 개선할 방안에 관한 연구가 진행 중이다. 위의 다른 나라의 사용량-약가 연동 제도들을 살펴보면, 눈에 띄는 부분 중 하나는 최대 인하율이 없거나 국내의 고시상 최대 인하율인 10%보다 훨씬 큰 수치라는 점이다. 공단에서 연구 중인 개선안에 최대 인하율 상향 등의 방안이 논 의된 만큼, 이러한 외국의 여러 사례가 좋은 참고가 되어 국내의 사용량-약가 연동제도가 더욱 실효 성이 높은 방향으로 나아갈 수 있기를 바란다.

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참고문헌

건강보험심사평가원. (2016.12) 희귀질환 건강보험 보장확대 방안 연구. Retrieved from https:// repository.hira.or.kr/handle/2019.oak/2437

건강보험심사평가원. 건강보험 본인부담기준 안내. Retrieved from https://www.hira.or.kr/dummy. do?pgmid=HIRAA030056020110 고신정. (2022.05.23). “잘 팔려서” 베믈리디·올루미언트 6월부터 약가인하. 의협신문. Retrieved from https://www.doctorsnews.co.kr/news/articleView.html?idxno=144674

국민건강보험. 본인일부부담금 산정특례 제도. Retrieved from https://www.nhis.or.kr/nhis/healthin/ wbhada15400m01.do

국민건강보험공단 (2018.12.12). 합리적 약품비 관리를 위한 사용량-약가 연동 협상 개선 연구. Retrieved from https://www.nhis.or.kr/nhis/together/wbhaec07800m01.do?mode=view&articleNo=128016

국민건강보험공단 (2022.03.28). 사용량-약가 연동 협상 세부운영지침 개정안 전문. Retrieved from https://www.nhis.or.kr/nhis/together/wbhaea02200m01.do?mode=view&articleNo=10816243&ar ticle.offset=0&articleLimit=10&srSearchVal=%EC%82%AC%EC%9A%A9%EB%9F%89+%EC%95% BD%EA%B0%80+%EC%97%B0%EB%8F%99+%ED%98%91%EC%83%81 국민건강보험법 제44조 동법 시행령 제19조 제1항 및 별표2

김정주. (2022.05.20). 베믈리디 많이팔려 5.8% 인하…올루미언트는 5.9%인하. 데일리팜. Retrieved from http://www.dailypharm.com/Users/News/NewsView.html?ID=288272 김정주. (2022.12.22). 산정특례 대상 희귀질환·만성신부전증 적용범위 확대. 데일리팜. Retrieved from http://www.dailypharm.com/Users/News/NewsView.html?ID=295249

박으뜸. (2023.02.22). 올해 '사용량-약가 연동' 개선안 마련‥짐작되는 변화는?. 메디파나. Retrieved from https://www.medipana.com/article/view.php?news_idx=308574 보건복지부 고시 제2023-58호(2023년 3월 31일)

보건복지부 보도참고자료. (2023.03.27). ‘중증 아토피 치료 약제’ 소아 및 청소년까지 건강보험 적용 확대 로 환자 부담 경감. Retrieved from https://www.mohw.go.kr/react/al/sal0301vw.jsp?PAR_MENU_ ID=04&MENU_ID=0403&CONT_SEQ=375568

보건복지부. (2022.12.22). 2022년 제25차 건강보험정책심의위원회 개최 (12.22). Retrieved from http:// www.mohw.go.kr/react/al/sal0301vw.jsp?PAR_MENU_ID=04&MENU_ID=0403&page=1&CONT_ SEQ=374227 보건복지부. 국민건강보험법 제44조

보건복지부. 본인일부부담금 산정특례에 관한 기준

이탁순. (2023.02.03). 애브비 건선치료제 ‘스카이리치’ 사용량 늘어 약가조정. 데일리팜. Retrieved from http://www.dailypharm.com/Users/News/NewsView.html?ID=296646 이현주. (2023.03.27). 아토피 피부염 보험 적용시 투약비용 최대 174만원. 히트뉴스. Retrieved from http://www.hitnews.co.kr/news/articleView.html?idxno=44434

자가면역질환 극복하기. (2020.7.25). 건선성관절염의 검사방법과 진단기준. Retrieved from https:// gaulharu.tistory.com/146

정민준. (2023.04.07). “아토피 최적 치료 위해 제제간 ‘교체투여’ 허용 필요”. 청년의사. Retrieved from http://www.docdocdoc.co.kr/news/articleView.html?idxno=3004570 240

중앙대학교 약학대학 API 2023-1 Vol.3

정새임. (2023.3.14). 건선치료 대세 인터루킨 시장 1천억 돌파…스텔라라 444억. dailypharm. Retrieved from http://www.dailypharm.com/Users/News/NewsView.html?ID=297960 정새임. (2023.5.27). 인터루킨 시장 2년 새 2배로…스텔라라 분기 매출 100억. dailypharm. Retrieved from http://www.dailypharm.com/Users/News/NewsView.html?ID=288495 정설희, 김민영, & 김한상. (2014). 심장· 뇌혈관 질환의 산정특례 범위 확대 방안 연구.

최은택. (2021.04.22). PVA.사용범위 확대…5월 상한금액 인하 품목은?. 더보이스뉴스. Retrieved from https://www.newsthevoice.com/news/articleView.html?idxno=19172

최은택. (2022.10.24). 스텔라라·유트로핀, 많이 팔려서 약가인하...평균 2.5% 수준. 더보이스뉴스. Retrieved from http://www.newsthevoice.com/news/articleView.html?idxno=29549 최은택. (2023.05.22). 린버크 서방정·베믈리디정, 많이 팔려서 약가인하…6월 1일부터. 뉴스더보이스헬스케 어. Retrieved from https://www.newsthevoice.com/news/articleView.html?idxno=32716 한정렬. (2023.03.08). 건보공단, 사용량 약가 협상 참고산식 청구액별 차등화...최대인하율 10%→20% '검토중'. 데일리메디팜. Retrieved from http://m.dailymedipharm.com/news/articleView. html?idxno=65087

황병우. (2023.07.27). 위험분담제 재평가 앞둔 듀피젠트…후속 전략 고민 가중. 메디칼타임즈. Retrieved from https://www.medicaltimes.com/Main/News/NewsView.html?ID=1154742

Janssen. (2014. 06. 22). 사용량-약가 연동제 협상에 따라 45mg에 2,535,525원으로 인하. Retrieved from https://www.janssen.com/korea/bodojaryo-hangugyansen-geonseonciryoje-seutelrara-45yaggainha

241

APINSIGHT

자가면역치료제 동향

5.1 서론

246p

5.3 결론

269p

5.2 제약사별 자가면역치료제 개발동향

이병주 lbbjjj99@gmail.com

이주원 world1105@gmail.com 김예리 lynnn5204@gmail.com 박세웅 tpdndtp@gmail.com

손예인 yein200338@gmail.com 이준혁 jhk7949@gmail.com

247p

APINSIGHT

5.2 제약회사별 치료제 개발동향

새로운 치료제 기전의 개척자, 화이자

247p

신약 개발과 합병으로 위기에 대처하는, 애브비

254p

선택과 집중의 달인, 사노피

빅파마로서의 도약, 일라이 릴리

혁신적 신약개발의 선두주자, 노바티스

끊임없는 자가면역질환 파이프라인의 소유자, 얀센

250p 257p 260p 264p

자가면역질환: 아토피피부염과 건선을 중심으로

동향

서론

20년 전, 항 TNF 생물학적 제제의 등장으로 자가면역질환 치료법의 패러다임이 변화되었다. 이전에는 NSAIDs(Nonsteroidal Anti-Inflammatory drugs), 스테로이드, DMARDs(DiseaseModifying Antirheumatic drugs)를 통해 통증과 증상을 완화하는 것이 자가면역질환 치료의 주 목적이었다. 하지만 면역체계에서 TNF의 기전이 밝혀짐과 동시에 단일클론항체와 같은 재조합 단 백질 치료가 가능하게 되면서 TNF를 표적으로 하는 선택적 단백질 치료법이 등장하였다. 이러한 표 적 면역 치료법은 환자들에게 더 효과적이고 안전한 치료 옵션을 제공하면서 면역 질환 치료의 판 도를 바꾸어 놓았다. 자가면역질환 치료제 시장은 매해 지속적으로 성장하는 중이다. 글로벌 시장조사업체 리서치앤드 마켓(Research And Market)에 따르면, 세계 자가면역질환 치료제 시장은 2017년 1,090억 달러 였으며, 2025년에는 1,530억 달러까지 성장할 것으로 전망되고 있다. 또한 역대 매출 1위인 휴미라 와 같이 다양한 적응증에 활용되어 큰 매출을 가져온 블록버스터 치료제가 다수 존재한다. 이에 많 은 제약회사들은 제2의 휴미라와 같은 다음 블록버스터 자가면역치료제를 만들기 위해 각 사의 파 이프라인을 발전시키고 있다.

246

동향

중앙대학교 약학대학 API 2023-1 Vol.3

제약회사별 자가면역치료제 개발동향 새로운 치료제 기전의 개척자, 화이자

[표73] 화이자의 파이프라인(23.08.01 기준) 성분명 (제품명)

물질

기전

목표 적응증

개발단계

중등증, 중증의 궤양성 대장염

허가

호산구성 식도염 Estrasimod

소분자

S1P 억제제

원형탈모증 크론병

2상

아토피피부염

Ritlecitinib (LITFULO)

소분자

백반

3상

궤양성 대장염

2상

크론병

2상

특발성 혈소판 감소성 자반증

2상

루푸스

1상

IFN Beta 1, fibroblast 억제제

류마티스 관절염

2상

피부근염, 다발성근염

3상

항 IL-4/ IL-13/ TSLP

아토피피부염, 건선

2상

아토피피부염

1상

아토피피부염

1상

JAK3/TEC 억제제

PF-06835375

생물학적 제제

항 CXCR5

Dekavil

단백질

IL-10 억제제

PF-06823859

항체

PF-07038124

소분자

PF-07275315

생물학적 제제

PF-07264660

생물학적 제제

국소 PDE4 억제제

항 IL-4/ IL-13/ IL33

247

자가면역질환: 아토피피부염과 건선을 중심으로

동향

1) 화이자의 과거

화이자(Pfizer)는 자가면역질환 영역에서 종양괴사인자 알파(Tumor necrosis factor-alpha, TNF-α) 억제제인 엔브렐(Enbrel, Etanercept)과 야누스 인산화효소(Janus kinase, JAK) 억제제 인 젤잔즈(Xeljanz,Tofacitinib)를 주요 의약품으로 제시하고 있으며 그 이유는 다음과 같다. 류마티스관절염 치료제로 승인받은 첫 생물학적 제제이자 최초의 TNF-α 억제제인 엔브렐은 2022 년 기준 누적 매출 3위에 달할 정도로 자가면역질환 치료에 활발히 사용되고 있다. 현재 엔브렐은 2012년 10월에 특허가 만료되어 많은 바이오시밀러가 개발되어 있는 상태이다. 젤잔즈는 자가면 역질환 치료의 새로운 패러다임을 제시하는 최초의 JAK 억제제로서 화이자에서 처음으로 개발되 어 2012년에 FDA에 허가를 받았다. 앞서 언급되었듯이 JAK 억제제는 심혈관 부작용이 발견되었지 만, 지속적인 임상시험을 통해 임상적 유효성을 확인받고 있으며, 실제로 최근 한국에서 보험급여가 시행된 시빈코(Cibinqo, Abrocitinib)를 포함한 다른 JAK 억제제들의 경우 개발과 허가가 활발히 이루어지고 있다. 이들은 앞다투어 다양한 자가면역질환으로 적응증 확대를 시도하고 있는 중이다.

2) 화이자의 현재와 미래

화이자에서는 면역반응에 관여하는 다양한 인터루킨(Interleukin, IL)을 대상으로 하거나, JAK를 억제하는 기존 치료제에서 더 나아가 다양한 기전의 치료제를 개발하고 있다. 또한 이러한 기전의 치 료제들은 자가면역질환의 특성상 한가지 목표 적응증에 국한되지 않고 여러 목표 적응증을 대상으 로 임상을 확대하려는 양상을 보이고 있다. 화이자에서 개발 중인 새로운 기전의 치료제는 다음과 같다. 첫 번째 새로운 기전의 치료제는 JAK와 TEC(Tyrosine kinase expressed in hepatocellular carcinoma)을 동시에 억제하는 기전의 리트풀로(LITFULO)이다. 리트풀로는 현재 FDA에서 청소 년, 성인의 원형탈모증 치료제로 허가를 받았으며 크론병과 궤양성 대장염으로 목표 적응증 확장을 도모하고 있다. 새로운 기전의 두 번째 치료제인 Sphingosine 1 Phosphate(S1P) 억제제는 G-protein을 통해 세포의 분화를 촉진하는 Sphingosine 1 Kinase를 억제해 림프구의 이동과 림프절로 이동하는 수 지상 세포를 조절하여 면역반응을 조절한다. 현재 궤양성 대장염에 허가를 받았으며 다른 목표 적응 증으로의 확대를 위해 임상이 활발히 진행 중이다. 세 번째 치료제인 항 CXCR5(C-X-C chemokine receptor type 5)는 루푸스 환자에서 많이 발현 되고, 질병 활동과 관련이 있는 CXCL13(C-X-C Motif Chemokine Ligand 13)의 수용체인 CXCR5 를 억제하여 면역반응을 조절한다. 항CXCR5의 경우도 위의 두 경우와 동일하게 루푸스와 혈소판 감 소성 자반증에 목표 적응증을 확대하려고 노력하고 있다. 248

동향

중앙대학교 약학대학 API 2023-1 Vol.3

[그림67] S1P 억제제의 기전(좌) / 항 CXCR5의 기전(우)

더 효과적인 자가면역질환 치료제의 개발을 위해 화이자는 자사의 개발뿐만 아니라 다른 기업들과 의 협력을 통해 발전해 나가고 있다. ‘BioRap’은 자가면역을 조절하는 조절 T세포의 발달을 촉진하 는 항체를 개발한 회사이며 이 항체를 바탕으로 이전과는 다른 새로운 치료법을 개발하려 하고 있다. 또 다른 협력 기업인 ‘23 and Me’는 2014년부터 화이자와 협력해 왔으며, 유전적인 관점에서 루 푸스와 크론병을 포함한 자가면역질환 치료제를 개발하기 위해 연구를 진행 중이다. 최근 화이자는 ‘23 and Me’의 800,000명 이상의 유전자형 인구 분석에 접근할 수 있는 계약을 체결함으로써 화이 자에게 유전적 특성과 질병 사이의 관계를 확인할 수 있는 기회가 생겨 또 다른 유형, 기전의 치료제 가 만들어질 것으로 기대를 모으고 있다. 추가적으로 화이자는 Roivant Sciences와 손을 잡고 Priovant Therapeutics라는 자가면역질환 치료제 개발 전문 회사를 설립하였다. Priovant Therapeutics는 화이자로부터 TYK2 및 JAK1 억 제제인 브레포시티닙(brepocitinib)과 TYK2 억제제인 로프사시티닙(ropsacitinib)의 라이선스를 받아 여러 중증 자가면역질환에 대한 치료제로 개발할 계획을 발표하였다. 이처럼 화이자는 자가면역질환 치료제의 개발을 위해 지원과 협력을 활발히 하고 있으며 앞으로 어 떠한 치료제를 개발해 낼지 기대가 된다.

249

자가면역질환: 아토피피부염과 건선을 중심으로

동향

선택과 집중의 달인, 사노피

[표74] 사노피의 자가면역질환 치료제 파이프라인(2023.07.28 기준) 성분명 물질 기전 목표 적응증 (제품명)

개발단계

아토피피부염

비용종증을 동반한 만성 부비동염 호산구성식도염 Dupixent (Dupilumab)

항체

항-IL-4/IL-13 항체

허가

결절 양진 수포성 유전포창 만성폐쇄성폐질환

3상

원인 미상의 만성 가려움증

Itepekimab

항체

항-IL-33 항체

Sarilumab (Kevzara)

항체

항-IL-6 항체

Amlitelimab

항체

항-OX40L 항체

궤양성 대장염

2상

만성폐쇄성폐질환

3상

소아 특발성 관절염 전신성 소아 특발성 관절염 아토피피부염 천식

2상

IgG4-관련 질병 아토피피부염 Rilzabrutinib

250

소분자

BTK(Bruton’s 티로신 인산화효소) 억제제

천식

2상

만성 두드러기 면역성혈소판감소증

3상

자가 면역성 용혈성 빈혈

2상

동향

Tolebrutinib

Eclitasertib

소분자

BTK(Bruton’s 티로신 인산화효소) 억제제

RIPK1 억제제

중앙대학교 약학대학 API 2023-1 Vol.3

재발성 다발성경화증 1차 점진적 다발성 경화증

3상

2차 점진적 다발성 경화증 궤양성 대장염 홍반

2상

쇠그렌 증후군 Frexalimab

항체

항-CD40L 항체

전신홍반루푸스

2상

다발성 경화증 SAR443820

소분자

RIPK1 억제제

다발성 경화증 루게릭병

2상

항체 매개 거부반응

SAR445088

항체

보체 C1s 억제제

만성 염증성 탈수초성 다발성 신경병증

2상

한랭응집소병

SAR441566

소분자

경구 TNF 억제제

건선

1상

SAR444656

소분자

IRAK4 분해약물

아토피피부염

1상

SAR443765

항체

천식

1상

SAR444336

단백질

염증반응

1상

SAR444559

단백질

염증반응

1상

항-IL-13/TSLP 나노바 디 (VHH 항체) Non-beta-IL-2 Synthorin 항-CD38 항체

251

자가면역질환: 아토피피부염과 건선을 중심으로

동향

1) 사노피의 이기는 방법

2018년에 존 리드가 입사하고 2019년 폴 허드슨이 CEO에 취임한 이후로, 이전에 심장 및 당뇨병 연구 분야에 몰두했던 사노피(Sanofi)는 현재 면역질환, 희귀질환, 백신 개발에 집중하고 있다. 폴 허드슨은 2019년부터 “효율적이며 기회가 있는 영역에 자원을 투입해야 한다”고 말하며 ‘Play to Win’이라는 전략을 발표했다. 그리고 젠자임(Genzyme), 사노피파스퇴르(Sanofi Pasteur) 등 사 노피 계열의 독립 브랜드를 ‘사노피’라는 하나의 브랜드로 통합했다.

2) 제2형 염증성 질환 치료제 : 기회가 있는 영역 (1)

사노피의 스페셜티케어 사업부는 5개의 치료 영역(면역질환, 희귀질환, 희귀혈액질환, 다발성경화 증, 항암 파트)으로 나뉘어져 있다. 이 중 면역질환 분야에서는 사노피에서 자체적으로 우선순위에 두고 있는 제2형 염증성질환 치료제를 활발히 개발 중이다. 제2형 염증성 질환은 IL-4, 5, 13, 25, 31, 33, TSLP, IgE 등이 관여하는 신호전달경로를 통해 나타나는 전신적이거나 국소적인 염증으로, 면 역 조절 장애와 상피 장벽 기능 장애의 원인이 될 수 있다. 아토피피부염(Atopic Dermatitis, AD), 천식(Asthma), 비강 폴립을 동반한 만성 부비동염(Chronic Rhinosinusitis with Nasal Polyposis, CRSwNP), 호산구성 식도염(Eosinophilic Esophagitis, EoE), 만성 두드러기(Chronic Spontaneous Urticaria, CSU), 결절 양진(Prurigo Nodularis, PN) 등이 제 2형 염증반응에 속 하며, 환자의 삶의 질에 크게 영향을 주는 질병들이 다수 해당된다. 사노피는 이러한 제2형 염증성 질환을 위한 치료제 개발이 효율적이고 기회가 있는 영역이라고 판 단했다. 이 판단이 현명했음을 보여주는 대표적인 예시는 바로 듀피젠트이다. 듀피젠트는 가장 먼저 적응증을 획득한 아토피피부염뿐만 아니라 천식, 비강 폴립을 동반한 만성 부비동염, 호산구성 식도 염 치료제로 미국 식품의약청(U.S. Food & Drug Administration, FDA) 승인을 받으며 제2형 염 증 반응성 질환의 개척자로 불리고 있다. 이러한 듀피젠트는 단일 제품만으로 23년 1,2분기에 각각 23억 1,600만 유로, 25억 6,200만 유로 의 매출을 기록하여 2023년 연간 매출액이 100억 유로 이상을 달성할 것으로 예상된다. 추가적으로 현재 듀피젠트는 유전포창(Bullous Pemphigoid, BP), 궤양성 대장염(Ulcerative Colitis, UC), 만성폐쇄성폐질환(Chronic Obstructive Pulmonary Disease, COPD), 원인 미상 의 만성 두드러기(Chronic Pruritus of Unknown Origin, CPUO) 등 여러 적응증으로 확장하기 위한 임상시험이 진행되고 있는데, 진행 중인 임상시험을 통해 적응증이 확대된다면 앞으로 매출이 더 높아질 것으로 예상된다.

252

동향

중앙대학교 약학대학 API 2023-1 Vol.3

3) BTK 억제제 : 기회가 있는 영역 (2)

사노피는 2020년 면역 매개 질환 치료제를 개발하는 Principia Biopharma를 36억 8,000만 달러 에 인수하면서 릴자브루티닙(Rilzabrutinib)과 톨레브루티닙(Tolebrutinib)을 파이프라인에 추가 했고, 자체 우선순위에 있는 질환들의 치료제를 전략적으로 개발하는 모습을 보여주었다. 릴자브루티닙은 Bruton’s Tyrosine Kinase(BTK) 억제제로, 아토피피부염, IgG4 관련 질환, 천식, 원인 미상의 만성 두드러기와 같은 여러 자가면역질환과 면역저혈소판증(Immune Thrombocytopenia, ITP), 온난자가면역용혈성빈혈(Warm Autoimmune Hemolytic Anemia, wAIHA)에 적용할 수 있을 것으로 예상된다. 또 다른 BTK 억제제인 톨레브루티닙은 중증 근무력증(Myasthenia gravis, MG)에 임상시험을 진 행하였지만, 부작용 발생으로 인해 현재는 임상 3상 시험이 중단된 상황이다. 하지만 뇌에 침투가 가 능한 장점을 바탕으로 임상 2상에서 다발성 경화증(Multiple Sclerosis, MS) 환자의 신규 뇌 병변 의 수가 85% 감소하는 결과를 보여 새로운 치료제로서의 가능성을 입증받았다. 톨레브루티닙을 사노피의 기존 다발성 경화증 치료제인 오바지오(Aubagio, Teriflunomide)와 비 교하는 임상 3상 시험이 진행 중이며 우수함을 입증할 시 18억 유로 이상의 매출액이 기대된다. 오 바지오는 곧 특허 만료될 예정이며 2023년 2분기에 2억 1,600만 유로의 매출로 23년 1분기 대비 58.9% 감소를 하고 있기 때문에 톨레브루티닙의 개발은 다발성 경화증 시장을 지속적으로 점유하 기 위한 사노피의 전략이라고 생각된다.

4) 환자들의 삶의 질 향상을 목표로

사노피의 스페셜티케어 사업부는 이미 사노피에서 치료제를 보유하고 있는 여러 질환의 새로운 치 료제를 연구 중이다. 사노피는 아토피피부염 치료제 시장에서 성공했다고 평가받는 듀피젠트를 보유 하고 있음에도 불구하고, 릴자브루티닙과 톨레브루티닙, 암리테리맙(Amlitelimab), SAR444656 과 같은 다양한 기전의 아토피피부염 치료제를 개발 중이다. 그리고 다발성 경화증과 관련하여 CD-40L에 대한 항체치료제 프렉살리맙(Frexalimab)과 RIPK1(Receptor-interacting protein kinase 1) 억제제인 SAR443820를 동시에 개발 중이다. 기존 치료법보다 더 나은 치료제를 개발해 환자들의 더 나은 삶에 기여하겠다는 신념에 따라, 최적의 치료 방법을 제안하기 위한 연구가 활발 히 진행 중임을 알 수 있다. 이는 앞으로 사노피의 행보가 기대되는 이유이다.

253

자가면역질환: 아토피피부염과 건선을 중심으로

동향

신약 개발과 합병으로 위기에 대처하는, 애브비

[표75] 애브비의 면역질환 약물 파이프라인 성분명 (제품명)

물질

기전

목표 적응증

개발단계

Risankizumab (Skyrizi)

항체

IL-23 억제제

건선

허가

크론병

건선성 관절염

강직성 척추염

아토피 피부염

Upadacitinib (Rinvoq)

소분자

JAK1 억제제

축성 척추 관절염 크론병

건선성 관절염

허가

류마티스 관절염

Lutikizumab

소분자

IL-1a/1b 길항제

화농성 한선염

2상

ABBV-154

항체약물접합체 (Antibodydrug conjugate, ADC)

TNF 억제제

류마티스성

2상

ABBV-599

소분자

BTK,JAK1 억제제

ABBV-668

소분자

RIPK1 억제제

Acazicolcept

단백질

CD28/ICOS 길항제

CLFO065

단백질

GLP-2 항진제

CUG-252

254

궤양성 대장염

단백질

IL-2 돌연변이단백질

크론병

다근육통

전신성 홍반성 루푸스

궤양성 대장염

전신성 홍반성 루푸스

염증성 장질환

전선성 홍반성 루푸스

2상 2상 2상 1상

1상

동향

중앙대학교 약학대학 API 2023-1 Vol.3

1) 애브비 매출에 큰 비중을 차지하는 휴미라

애브비(Abbvie)의 휴미라(Humira, Adalimumab)는 류마티스관절염(Rheumatoid Arthitis, RA), 크론병 (Crohn’s disease), 궤양성대장염(Ulcerative Colitis, UC), 건선(Psoriasis) 등 15 여 개 자가면역질환 적응증을 보유한 글로벌 매출 1위 종양괴사인자 알파(Tumor necrosis factoralpha, TNF-α) 억제제 계열 의약품이다. 이는 2021년 코로나19 백신 이전에 9년 동안 전 세계 매 출 1위 의약품 자리를 굳건히 지켜온 치료제이다.

2) 휴미라 특허 만료로 인한 애브비의 위기

휴미라의 특허 만료 시기가 점점 가까워짐에 따라 바이오시밀러가 대거 출시되고 있으며, 2023년 7 월부터는 특허 만료 및 합의로 인해 더 많은 바이오시밀러가 쏟아져 나올 것으로 예상된다. 베링거인 겔하임Boehringer Ingelheim)의 '실테조(Cyltezo)’, 화이자(Pfizer)의 '아브릴라다(Abrilada)’, 셀트리온(Celltrion)의 '유플라이마(Yuflyma)’, 삼성바이오에피스(Samsung Bioepis)의 '하드리 마(Hadrima), 등등이 출시를 앞두고 있다. 이러한 바이오시밀러의 등장으로 인해 2023년 휴미라 의 매출은 37% 가까이 감소할 것으로 예상된다.

3) 휴미라의 후계자, 스카이리치와 린버크

이러한 위기에서 애브비는 새로운 자가면역질환 치료제 개발에 힘을 쓰고 있다. 애브비 최고경영자 인 리차드 곤잘레스(Richard A. Gonzalez)는 월스트리트 저널(Wall Street Journal)과의 인터 뷰에서 휴미라의 바이오시밀러 등장으로 사라질 수십억 달러의 매출을 극복하기 위해 차세대 후계 자인 ‘스카이리치(Skyrizi, Risankizumab)’와 ‘린버크(Rinvoq, Upadacitinib)’에 힘을 쓰고 있 다고 밝혔다. 인터루킨(Interleukin, IL) 저해제인 스카이리치는 건선 치료제로 출발했지만, 휴미라의 빈자리를 채우기 위해 판상건선과 건선성 관절염에서 크론병으로 적응증을 늘려가는 중이다. 선택적 가역적 야누스 인산화효소(JAK) 저해제인 린버크 또한 류머티즘성 관절염 치료제로 출발했 지만, 꾸준히 적응증을 늘려 궤양성대장염, 척추관절염, 강직성 척추염, 활동성 건선관절염, 아토피 피부염 등에서 사용할 수 있게 되었다. 린버크는 휴미라와 적응증이 유사하지만 아토피 피부염 적응 증을 추가로 갖고 있는 것이 강점이다.

255

자가면역질환: 아토피피부염과 건선을 중심으로

동향

애브비는 후속 약물인 린버크와 스카이리치의 매출 성장을 통해 2024년 말부터 매출 감소세가 안정 화되기를 기대하고 있다. 오는 2025년까지 스카이 리치와 린버크의 합산 매출액이 175억 달러 이상 이 될 것으로 보고 있으며, 2027년부터는 210억 달러의 매출을 올리며 휴미라 매출액을 상회할 것으 로 예상 중이다. 실제 글로벌 제약·바이오 시장조사기관 이밸류에이트 밴티지(Evaluate Vantage) 의 보고서에 따르면 스카이 리치와 린버크 모두 2023년 글로벌 신규 매출액 상위 10개 의약품에 이 름을 올린 상태다. 곤잘레스는 “스카이 리치와 린버크 등 두 제품이 2027년까지 휴미라가 달성한 최고 매출을 초과할 것으로 예상하고 있으며, 해당 약물이 휴미라 2.0이 될 것”이라고 밝혔다. 그뿐만 아니라 애브비는 파트너십 확대로 자가면역질환 치료제 시장에서 꾸준한 성장동력을 만들 어 내는 중이다. 2023년 1월 애브비는 mRNA 치료제 개발 전문 바이오 벤처인 Anima Biotech과 협력 계약을 체결했다. Anima의 인공지능 플랫폼 기술을 통해 자가면역질환에서 표적 mRNA 치 료제 후보물질을 발굴 할 계획이다. 또한 Immunome과 표적 항체 조합 그리고 AbCellera와 새로 운 항체를 발굴 중이며, Cugene과 IL-2 뮤테인(mutein) 억제제 ‘CUG252’에 대해 라이선스 계약 을 체결하였다. 애브비의 적극적인 파트너십은 자가면역질환 분야의 1위 자리를 내주지 않겠다는 포부이다.

256

동향

중앙대학교 약학대학 API 2023-1 Vol.3

빅파마로서의 도약, 일라이 릴리

[표76] 릴리의 면역질환 약물 파이프라인 성분명 (제품명)

물질

기전

목표 적응증

개발 단계

크론병

3상

궤양성 대장염

허가

Mirikizumab

항체

IL-23 억제제

Lebrikizumab

항체

IL-13 억제제

아토피 피부염

3상

CXCR1/2 ligands monoclonal antibody

항체

CXCR1/2 길항제

화농성 한선염

2상

Rezpegaldesleukin

단백질

IL-2 항진제

전신성 홍반성 루푸스

2상

Peresolimab

항체

PD-1 항진제

류마티스 관절염

2상

BTLA antibody agonist

항체

BTLA 항진제

자가면역질환

1상

CD19 antibody

항체

자가면역질환

1상

CD200R antibody agonist

항체

CD200R 항체 항진제

자가면역질환

1상

RIPK1 inhibitor

소분자

RIPK1 억제제

자가면역질환

1상

257

자가면역질환: 아토피피부염과 건선을 중심으로

동향

1) 자가면역질환 관련 동향

릴리(Lilly)는 현재 탈츠(Taltz, Ixekizumab), 올루미언트(Olumiant, Baricitinib)를 자가면역질 환 치료제의 주력으로 제시한다. 탈츠는 IL-17 억제제인 건선(Psoriasis) 치료 주사제이고 올루미언 트는 JAK억제제로서 경구용 자가면역질환 치료제이다. 주로 건선 치료에 이용되는 탈츠는 IL 억제제 시장에서 2017년 판상 건선(Plaque psoriasis)에 대한 허가를 시작으로 건선성 관절염(Psoriatic arthritis), 강직성 척추염(Ankylosing spondylitis), 비방사선성 축방향 척추관절염(Non-radiographic axial spohdyloarthriti)으로 적응증을 넓혀가며 2023년 2/4분기 매출이 지난해 같은 분기에 비해 16% 증가한 7억 달러의 매출을 기록했 다. 올루미언트의 경우 JAK 1과 2 두 가지 신호전달을 억제하는 기전을 가지고 있다. JAK 억제제에 대 한 안전성 우려가 있음에도 릴리는 올루미언트 적응증 확대를 위해 임상에 집중하는 추세이다. 류 마티스 관절염(Rheumatoid arthritis)으로 처음 허가된 올루미언트는 2022년에 코로나19(COVID-19), 2023년에는 계열 약제 최초로 성인 중증 원형 탈모증(Alopecia areata)으로 적응증을 늘 려가고 있다. 한편 릴리의 아토피 피부염 치료 주사제인 레브리키주맙(Lebrikizumab)은 2019년 12월에 FDA 패스트 트랙을 받으며 등장하여 릴리의 아토피 피부염 시장에서의 입지를 강화했다. 레브리키주맙 은 IL-13에 결합하는 단일클론항체 치료제이며 임상 3상에서 높은 치료 효과를 보였다. 또한 듀피 젠트보다 결막염 부작용 발생률이 낮아 후발주자임에도 듀피젠트에 견제할 경쟁상품으로 기대감을 주고 있다. 릴리는 올해 건선 및 자가면역 질환 관련 파이프라인 강화를 위해 24억 달러에 DICE Therapeutics를 인수하여 건선 및 염증성 질환 관련 IL-17 표적 경구 후보 물질에 대한 임상시험을 진행하고 있다. 릴리의 자가면역질환 파이프라인 중 전신성 홍반성 루푸스가 목표 적응증인 레즈페갈데스루킨(Respegaldesleukin)은 조절 T세포 유도 IL-2 접합체이다. 레즈페갈데스루킨은 임상 2상에서 전신 홍 반루푸스 질병활성도 지표인 SLEDAI-2K 점수와 2차 임상 평가지표에서 수치상 개선이 나타났지만 1차 평가 지표를 충족하지는 못하였다. 이에 릴리는 더 이상 전신성 홍반성 루푸스에 대한 레즈페갈 데스루킨의 임상 3상 개발을 진행하지 않는 것으로 결정하였다.

258

동향

중앙대학교 약학대학 API 2023-1 Vol.3

단일클론항체인 페레솔리맙(Peresolimab)은 PD-1의 활성을 유도하여 면역 억제 경로를 자극한 다. 최근 임상 2상에서 류마티스 관절염에 대한 유의미한 치료 효과를 보였으며, 기존의 생물학적 제 제와 다른 기전을 가져 그 잠재력이 기대된다.

2) 일라이 릴리의 미래

일라이 릴리는 당뇨 치료제(인슐린), 항암제, 정신질환약들을 주력 상품으로 삼고 있다. 릴리는 23 년 1분기에 매출이 69.6억 달러로 시장 기대치를 상회하였는데 이 원동력은 GLP-1 효능제인 트루 리시티(Trulicity, Dulaglutide)와 22년 5월 FDA에서 당뇨치료제로 승인받았지만 비만 치료제로 오프라벨 처방이 되고있는 마운자로(Mounzaro, Tirzepatide)이다. 특히 마운자로는 GLP-1 수용 체 효능제이자 GIP 호르몬 이중작용제인데 임상시험(SURMOUNT-2)에서 노보 노디스크사(Novo Nordisk)의 삭센다(Saxenda, Liraglutide)를 압도하는 체중감소 효과를 보여 비만치료제 시장에 서 Best–in-class 지위를 확보하였다. 연내 비만치료제로서 FDA 승인을 받을 가능성이 높아지고 마 운자로는 향후 실적 성장을 견인할 전망이다. 현재 릴리는 마운자로의 후속 의약품으로 레타트루티드(Retatrutide)을 개발 중이다. 레타트루티 드는 GIP, GLP-1, 글루카곤 수용체 삼중 작용제로, 올해 6월 임상2상에서 마운자로보다 더 큰 체중 감량효과를 보였다. 뿐만 아니라 릴리는 새로운 기전의 신약 비마그루맙(Bimagrumab)에 약 2조 5천억 투자함으로써 비만약 시장에 집중하는 모습이다.

259

자가면역질환: 아토피피부염과 건선을 중심으로

동향

혁신적 신약개발의 선두주자, 노바티스

[표77] 노바티스의 파이프라인(23.07.18 기준) 성분명 (제품명)

물질

기전

MHV370

TLR7, TLR8 길항제

목표 적응증

전신성 홍반성 루프스 쇠그렌 증후군 혼합결합조직병

Iscalimab

항체

CD40 억제제

CMK389

항체

IL-18 억제제

DFV890

LNA043

소분자

단백질

NLRP3 억제제

ANGPTL3 항진제

쇠그렌 증후군 화농성 한선염 아토피 피부염 무릎 골관절염

가족성 한랭 자가염증 증후군 무릎 골관절염 골관절염

개발 단계 1상 2상

2상 2상 2상

2상

식품 알레르기 화농성 한선염 Remibrutinib

소분자

BTK 억제제

쇠그렌 증후군 만성 특발성 두드러기

260

LRX712

MAS825

NGI226 QUC398

2상

만성 특발성 두드러기, 소아과

3상

골관절염

2상

NLRC4-GOF 징후

2상

슬개건염

2상

ADAMTS5 억제제

골관절염

2상

동향

RHH646

Ianalumab

항체

BAFF-R 억제제

중앙대학교 약학대학 API 2023-1 Vol.3

골관절염

2상

자가면역성 간염

2상

쇠그렌 증후군 루프스 콩팥염

3상

전신성 홍반성 루프스 Rapcabtagene autoleucel

CD19 CAR-T

중증 난치성 전신성 홍반 성 루프스/루프스 콩팥 염

2상

거세포성동맥염 류마티스성 다발성 근육 통

Cosentyx

항체

IL17A 억제제

3상

회전근개 증후군 화농성 한선염 건선 (IV 제형)

허가

축상 척추관절염 (IV 제 형)

Xolair

항체

IgE 억제제

Ligelizumab

항체

IgE 억제제

음식 알레르기

3상

중증 천식

허가

음식 알레르기

3상

261

자가면역질환: 아토피피부염과 건선을 중심으로

동향

1) 면역 약제를 등에 업은 노바티스, 안정적인 성장세를 보이다

노바티스는 면역학에서 코센틱스(Cosentyx, Secukinumab), 졸레어(Xolair, Omalizumab), 일 라리스(Ilaris, Canakinumab)를 주요 의약품으로 제시하고 있으며 지속적인 성장을 보인다. 노바 티스의 파이프라인을 살펴보면 임상 3상 중인 46개의 약제 중 10개, 허가상의 7개 약제 중 4개가 면 역 분야의 약제에 해당한다. 이를 통해 노바티스에서는 면역 분야에 대한 개발과 허가가 활발히 일 어나는 추세임을 확인할 수 있다. 코센틱스는 자가면역질환인 건선의 주요 약제로, 허가 측면에서 여러 성과를 달성하며 노바티스의 경제적 성장에 기여했다. 2023년도 2분기 코센틱스의 수익 성적은 미국 외 국가에서 18% 증가하였 고, 특히 코로나가 발발한 이후 중국 시장에서 두 자릿수의 성장세를 보였다.

2) 노바티스가 제시하는 미래

코센틱스는 올해 하반기, 미국에서 화농성 한선염에 대한 승인과 IV제형의 승인이 예상되어 더 큰 성장세를 보일 것으로 기대된다. 한편, 코센틱스는 효과가 있을 것으로 예상되는 적응증에 대한 다 양한 임상시험도 진행 중이다. 대표적으로 류마티즘성 다발성 근육통, 거세포성동맥염, 그리고 회전 근개 증후군에 대한 3상 임상시험이 진행중이다. 2003년 6월 FDA 첫 승인을 받은 졸레어는 천식, 비용종을 동반한 만성비부비동염, 만성 특발성 두 드러기에 사용되며 노바티스의 주요 면역 관련 약제 중 하나이다. 졸레어는 노바티스와 Genetech (Roche)이 함께 개발한 제품으로, IgE와 비만세포와 호염기성 백혈구의 표면 수용체가 결합하는 것 을 방지하여 알러지 반응을 억제하는 기전을 가지고 있다. 졸레어의 2022년 전 세계 매출은 약 5조 달러로, 블록버스터급 제품이지만 약품에 대한 특허가 거의 만료되어 가면서 셀트리온의 CT-P39와 같은 여러 바이오시밀러의 등장이 예상된다. 일라리스는 2009년 6월 FDA 허가를 받은 IL-1B 억제 단일클론 항체로, 자가염증성 질환이자 치명 적인 희귀병인 유전 재발열 증후군* (Periodic/ recurrent fever syndrome)과 스틸병** (Still’s disease)에 사용되는 치료제이다. 일라리스는 8주 간격으로 투여되며, 유전 재발열 증후군에 대한 임상시험에서 투여한 환자군 전원 이 6개월 이상 완전 관해를 유지하였다. 이렇게 효과가 좋고 복용 편의성까지 갖춘 일라리스는 지난 2015년도에 국내 유일한 CAPS 치료제로 허가되었지만, 아직 보험 급여 적용이 되지 않은 상태이다.

262

동향

중앙대학교 약학대학 API 2023-1 Vol.3

정확한 진단을 받아도 비급여로 인해 사용하기 어려워, 많은 환자들이 오프라벨 약제인 아나킨라 (Anankinra)1를 한국희귀필수의약품센터를 통해 공급받아 사용하고 있다. 한편 미국, 일본, 유럽 등의 국가에서는 이미 일라리스에 대한 급여 적용이 되어 널리 사용되고 있어, 한국 노바티스는 일 라리스 급여 등재 신청 작업에 착수한 상태이다. 앞으로 중증희귀질환 약제의 보장성 확대에 대한 관심이 커져 일라리스의 국내 급여가 적용된다면 해당 질병에 대한 치료제의 접근성이 개선될 것으 로 예상된다. 이뿐만 아니라 노바티스는 자가면역 질환 치료제 후보물질인 이아날루맙(Ianalumab)의 개발에 속도를 내고 있다. 이아날루맙은 B세포 활성 억제를 통해 자가면역 질환을 치료하며, 현재 루푸스, 쇼그렌 증후군 등 여러 질환에서 연구가 진행되고 있다. 그 중 혈소판 감소증에서 이아날루맙은 이 전에는 병용요법으로 임상이 진행되었던 것에서 더 나아가 2023년 5월 11일에 그 임상적 유효성을 인정받아 단독요법으로의 임상시험을 승인받았다. 이는 앞으로 이아날루맙이 혈소판 감소증에 새로 운 치료제가 될 가능성을 보여준다고 생각한다. 노바티스는 지속적인 개발을 통해 자가면역질환 치료제 시장에서의 성장을 도모하고 있으며 위의 3가지 약제들이 앞으로 노바티스의 미래를 이끌 것으로 기대된다. * 유전 재발열 증후군이란? 유전 재발열 증후군은 국내에서 20여 명의 환자가 있는 극희귀질환으로 체내 면역 물질인 IL-1β 가 과다 생성되어 뇌, 눈, 관절 등에 영구적인 손상을 유발하는 질환이다. 주로 출생 직후 또 는 유아기에 발현되며, 이유 없이 39도 이상의 고열과 발진 등이 주기적으로 반복되는 희귀질 환이다. 다양한 유형이 존재하는데, 크리오리핀 관련 주기적 증후군(Cryopyrin-Associated Periodic Syndromes, CAPS), 종양괴사인자 수용체 관련 주기적 증후군(Tumor Necrosis Factor receptor Associated Periodic Syndrome, TRAPS), 메발론산키나아제 결핍증 (HIDS/MKD), 가족성지중해열 (Familial Mediterranean fever, FMF)등이 있다. 고열과 발진은 소아에서 흔히 볼 수 있는 증상이고 바이러스 감염 시에 일어나는 증상과도 비슷 하다. 따라서 동일한 패턴이 ‘반복’된다는 것이 이 병을 진단할 수 있는 특징적 단서이다. 만일 치 료가 되지 않고 증상이 장기화되면 염증이 몸에 쌓여 근골격계 이상, 아밀로이드증, 청력 상실과 같은 심각한 합병증이 생길 수 있다. ** 스틸병이란? 스틸병은 전신 자가면역체계가 전신 장기를 침범하여 고열, 소실성 발진, 관절염 등이 일어나는 류마티즘성 관절염의 전신형과 유사한 질환이다. 이 질환은 원인을 알 수 없으며, 유병률은 100 만 명당 1-34명인 희귀병이다. 1. 아나킨라는 현재 국내 허가를 받지 못했지만, 급여 대상이다.

263

자가면역질환: 아토피피부염과 건선을 중심으로

동향

끊임없는 자가면역질환 파이프라인의 소유자, 얀센

[표78] 얀센(존슨앤존슨) 자가면역치료제 허가 목록 표 성분명 (제품명)

Infliximab (Remicade)

Golimumab (Simponi)

물질

항체

기전

적응증

FDA 허가 일자

TNF-α 억제제

성인 및 소아 크론병, 성인 및 소아 궤양성 대장염, 류마티스 관절염, 강직성 척추염, 건선성 관절염, 판상 건선

1998.08.24

TNF-α 억제제

류마티스 관절염, 건선성 관절염, 강직성 척추염, 궤양성 대장염

2009.04.24

2009.09.25

2017.07.13

Ustekinumab (Stelara)

항체

IL-12/23 억제제

크론병, 궤양성 대장염, 건선, 건선성 관절염

Guselkumab (Tremfya)

항체

IL-23 억제제

판선 건선, 건선성 관절염

[표79] 얀센(존슨앤존슨)의 면역질환 약물 파이프라인 as of july 20, 2023 성분명 (제품명)

물질

기전

목표 적응증

개발 단계

Golimumab (Simponi)

항체

TNF-α 억제제

소아 궤양성 대장염

3상

소아 청소년 건선성 관절염

허가

Ustekinumab (Stelara)

항체

IL-12/23 억제제

소아 궤양성 대장염 소아 크론병

264

3상

동향

중앙대학교 약학대학 API 2023-1 Vol.3

거대세포동맥염

2상

궤양성 대장염 피하주사 Guselkumab (Tremfya)

항체

IL-23 억제제

크론병 피하 주사 건선성 관절염 구조 손상

3상

궤양성 대장염 단독 요법 소아 건선 특발성 염증성 근염 신생아 용혈성 질환 Nipocalimab

항체

항FcRn

쇼그렌 증후군

2상

전신홍반루푸스 류마티스 관절염 온난 자가면역 용혈성 빈혈 크론병

JNJ-4804 Guselkumab + Golimumab combination therapy

항체

JNJ-2113

펩티드

JNJ-4703

3상

IL-23 억제제 & TNF-α 억제제

건선성 관절염

2상

궤양성 대장염

항체

IL-23 수용체 길항제

건선

2상

류마티스 관절염

1상

아토피피부염

2상

265

자가면역질환: 아토피피부염과 건선을 중심으로

동향

존슨앤드존슨(Johnson & Johnson), 얀센(Janssen)1은 지난 20년간 단일클론항체의 발견, 개발 및 상업화를 주도해 왔다. 최초의 TNF 억제제를 시장에 소개하였고, 소화기내과 질환, 류머티즘내과 질환과 피부과 질환에서 치료 패러다임(paradigm)을 바꾸고자 노력하였다. 현재 얀센 질환별 파이 프라인 중 면역질환 치료제는 21%를 차지하고 있다.

1) 자가면역치료제의 시작, 레미케이드

1990년대 후반, 미국 뉴욕대 의대와 얀센 등 공동 연구진이 인간과 쥐의 유전자를 재조합하여 TNF-α 억제제 단일클론항체인 레미케이드(Remicade, Infliximab)를 개발하였다. 레미케이드는 1998년 크론병(Crohn’s Disease)에 허가를 받은 것을 시작으로 현재는 궤양성 대 장염(Ulcerative Colitis), 류머티즘성 관절염(Rheumatoid Arthritis), 판상 건선(Plaque Psoriasis)등으로 적응증을 확대하여 활발히 사용되고 있다. 이러한 적응증 중 레미케이드는 류마티스 치료제의 치료에 변화를 불러왔다. 당시 류마티스 관절염 의 보편적인 치료 방법은 스테로이드, NSAIDs, DMARDs였는데, 대부분 부작용으로 인하여 5년 이 상 장기간 사용이 어려웠다. 하지만 단일 염증 매개 물질을 차단하는 레미케이드와 TNF-α 억제제 의 등장으로 많은 환자들에게 안전하고 효과적인 대안이 제공되었으며 환자들의 미충족 의료 수요 (unmet medical need)가 개선되었다. 이처럼 레미케이드는 단일 염증 매개 물질을 차단하는 표적 치료법이 IMIDs(Immune-mediated inflammatory diseases)의 효과적인 치료 방법이 될 수 있다는 것을 증명하였고, 단일클론항체 사용을 보편화시켰다. 레미케이드는 2016년 69억 7천만 달러의 역사적인 수익을 기록했다. 하지만 특허만료로 인해 셀트 리온이 세계 최초 레미케이드 바이오시밀러인 렘시마(Remsima, Inflectra)를 출시하였고, 다른 여 러 바이오시밀러의 등장으로 레미케이드의 매출은 5년 만에 반 토막 되었다. 바이오시밀러 공략에 의한 매출 감소에 얀센은 심포니, 스텔라라, 트렘피어로 자가면역질환 치료제 파이프라인을 강화시키고자 하였다.

266

1. 얀센은 미국 존슨앤드존슨에 의해 1961년 인수된 이후 현재 존슨앤드존슨의 제약 부문 계열사이다. 이하 얀센으로 명명하겠다.

동향

중앙대학교 약학대학 API 2023-1 Vol.3

2) 다음 블록버스터, 스텔라라

레미케이드의 후속 제품으로는 2009년 4월에 허가를 받은 TNF-α 억제제인 심퍼니와 2009년 9 월에 허가를 받은 IL-12.23 inhibitor인 스텔라라가 있다. 심퍼니는 류머티즘성 관절염, 건선성 관 절염, 강직 척추염에, 스텔라라는 크론병, 궤양성 대장염, 판상건선, 건성성 관절염에 적응증을 가 지고 있다. 그중 스텔라라는 2022년 세계 시장 규모가 177억 700만 달러를 기록하며 성공을 거둔 블록버스터 의약품이다. 특히 유럽 크론병 및 대장염 학회(ECCO)는 스텔라라를 궤양성 대장염의 1차 치료제로 강력히 권고하는 등 약의 안전성과 효력이 인정되었다. 하지만 스텔라라의 특허는 미국에서 2023년 9월, 유럽에서 2024년 7월에 만료될 예정이며 셀트리온의 CT-P43, 동아ST의 BMB-3115, 삼성바 이오에피스의 SB17 등의 바이오시밀러가 출시될 예정이다. 이에 맞서 얀센은 스텔라라보다 더 특이적으로 면역기전을 목표로 하는 IL-23 억제제인 트렘피어를 2017년 출시하였다. 특허 이후 스텔라라의 빈자리를 대체하기 위해 트렘피어는 빠르게 적응증을 넓 히고 있으며 최근 건선에서 건선성 관절염으로, 그리고 손발바닥 농포증으로 적응증을 확대하였다. 2022년 국내 IL 억제제 시장은 전년 대비 약 30% 성장하여 1,000억 원을 돌파하였다. 그중 스텔 라라 매출은 444억 원으로 1위를 달성했고, 트렘피어는 292억 원으로 전년도에 비해 60.1% 성장 하였다. 이렇게 트렘피어는 시장에서의 입지를 확보해 나가는 중이다. 추가로 다음과 같은 유망한 물질들의 임상이 진행 중인데, 현재 개발 중인 IL-23 억제제인 JNJ2113은 ‘최초이자 유일한 경구용 펩타이드’ (novel, first and only oral peptide)이다. JNJ2113 2023년 7월 중증 및 중등증 건선 적응증에 대한 2b 임상 FRONTIER에서 1차 및 2차 평가지 표를 모두 달성하였다. 이 결과는 IL-23 매개 질환에서 JNJ-2113의 잠재력을 시사하며, 다음 단계 로 판상 건선에 대한 임상 3상과 궤양성 대장염에 대한 임상 2b상이 계획되어 있다.

267

자가면역질환: 아토피피부염과 건선을 중심으로

동향

3) 자가면역질환 기대주, 니포칼리맙

블록버스터 약물들의 특허 만료에 대비하고, 자가면역질환 파이프라인을 강화하고자 2020년 얀센 은 Momenta Pharmaceuticals를 65억 달러 규모로 인수하여 니포칼리맙(Nipocalimab)을 확 보하였다. 니포칼리맙은 항 FcRn 단클론 항체 약물로 FcRn에 길항 작용하여 IgG와 결합하지 못하도록 하 고 IgG 혈중 농도를 감소시킨다. 자가면역질환의 원인이 되는 자가항체의 75%가 IgG이기 때문 에 IgG 감소를 표적으로 하는 자가면역질환 치료제로 개발 중이다. 니포칼리맙은 현재 중증 근 무력증(Myasthenia gravis), 신생아 용혈성 질환(Hemolytic disease of the fetus and newborn), 류머티즘성 관절염, 쇼그렌 증후군(Sjogren’s syndrome), 루프스(Systemic lupus erythematosus) 등에 대하여 임상시험이 진행되고 있다. 여러 적응증 중 신생아 용혈성 질환에 대한 효과가 기대되는데, 이는 해당 질환의 승인된 치료법 이 아직 존재하지 않기 때문이다. 이 질환은 O형인 임산부가 A형 또는 B형인 태아를 가졌을 때, 임 부의 IgG 항체가 태반을 가로질러 태아 적혈구를 공격하여 용혈을 일으킨다. 태아의 생명을 위협하 는 희귀질환으로 매년 10만 건의 신규 임신 사례 중 3~80건이 발생한다. 현재로서는 반복적인 자 궁 내 수혈(Intrauterine transfusion, IUT)만이 대체요법이다. IUT는 복잡하고 침습적인 수술이 기 때문에 니포칼리맙의 효과가 입증된다면 많은 환자에게 안전하고 효과적인 치료를 제공해 줄 것 으로 예상된다. 또한 Evaluate Pharma에 따르면 니포칼리맙이 승인받을 경우, 2028년까지 14억 6,300만 달러 (한화 약 1조 8,596억 1,930만 원)의 이익을 거둘 것으로 전망하며 블록버스터 의약 품 기대주로 평가받고 있다. 레미케이드를 선두로, 또 다른 블록보스터 의약품 스텔라라, 그의 후속 트렘피어와 앞으로 기대되 는 니포칼리맙까지 얀센은 지난 20여 년간 자가면역질환 치료제를 끊임없이 개발해 왔으며 앞으로 의 행보가 기대되는 바이다.

268

동향

중앙대학교 약학대학 API 2023-1 Vol.3

결론 앞서 자가 면역시장의 대표 회사 6곳을 살펴보았다. 화이자는 JAK, IL 타깃 경로뿐만 아니라 새로운 기전의 면역 치료제 개발을 진행 중이고, 애브비는 휴미라의 후속 의약품으로 스카이리치와 린버크 를 출시하여 이들의 적응증을 넓히고 있다. 사노피는 듀피젠트의 성공에 힘입어 제2형 염증성 질환 에 대한 연구를 진행 중이며, 노바티스는 코센틱스의 적응증 확대로 파이프라인을 강화 중이다. 또 한 릴리도 탈츠와 올루미언트의 적응증 확대에 힘을 쓰고 있고, 얀센은 새로운 타깃 의약품인 니포 칼리맙을 개발 중이다. 각 회사마다의 전략에는 약간의 차이점이 있었지만 몇 가지 공통점을 확인해 볼 수 있었다. 그 첫 번째는 각 회사가 보유하고 있는 자가면역질환 치료제의 적응증을 지속해서 확대해 나가고 있다는 것이다. 이는 새로운 약을 개발하는 것보다 더 효율적인 매출 상승 전략이기 때문에 많은 회 사에서 채택하고 있는 것으로 보인다. 두 번째 공통점은 파이프라인 강화를 위한 후속 제품 개발 시에 새로운 항원 타깃 물질을 찾는 중이 며, 항체가 아닌 소분자 또는 펩타이드 등의 물질을 개발하거나, 몇몇 회사에서는 주사제뿐만 아니 라 경구투여 옵션도 탐색 중인 것으로 보인다. 지난 20년의 역사를 되돌아보며, 앞으로 어떤 치료제가 등장하여 자가면역 치료 방법의 변화를 불 러올지 기대되는 바이다.

269

자가면역질환: 아토피피부염과 건선을 중심으로

참고문헌

국가신약개발재단(2023.8.16). 글로벌 제약사 파이프라인 분석. Retrieved from https://www.kddf.org/ ko/board/research?search_target=all&keyword=%EA%B8%80%EB%A1%9C%EB%B2%8C+%EC% A0%9C%EC%95%BD%EC%82%AC 국가신약개발사업단. (2022.07). 글로벌 제약사 파이프라인 분석 Johnson & Johnson. Retrieved from https://www.kddf.org/ko/board/research/download/?bc_no=1926&file=1657074946_7ca19e162c bd08946ea4.pdf 권선미. (2023.09.12). 이유 없이 반복되는 고열·발진, 치료 늦으면 관절 변형 위험. 중앙일보. Retrieved from https://jhealthmedia.joins.com/article/article_view.asp?pno=27122 김경원. (2023.06.14). 허가약 있지만 오프라벨약 써야하는 ‘유전재발열증후군’ 치료 현실. 헬스로그. Retrieved from https://www.koreahealthlog.com/news/articleView.html?idxno=41846

김경원. (2023.09.01). [헬스로그 명의] 반복되는 내 아이 '열 패턴'…"혈액 내 염증수치 확인을". 헬스로그. Retrieved from https://www.koreahealthlog 김민건. (2022.06.17). 해외서 인정한 궤양성대장염 1차치료 스텔라라, "치료환경 개선 기대". 팜뉴스. Retrieved from https://www.pharmnews.com/news/articleView.html?idxno=205677 김상일. (2023.5.2). 보험급여 벽에 막힌 유전 재발열 증후군 치료제 일라리스를 아시나요?. 의학신문. Retrieved from http://www.bosa.co.kr/news/articleView.html?idxno=2195855 김세희 et al. (2021.02.01). 성인형 스틸병의 진단과 치료. Korean J Med. 2021;96 (1): 30-35. doi:https://doi.org/10.3904/kjm.2021.96.1.30

김자연 (2020.8.18). 사노피 면역매개질환 신약개발社 인수. 의학신문. Retrieved from http://www.bosa. co.kr/news/articleView.html?idxno=2132549

김준, 주지현. (2021.11). 글로벌 자가면역질환치료제 최신 동향. 한국바이오협회. Retrieved fromhttps://www.koreabio.org/board/board.php?bo_table=brief&key_type=b_subject&key_ word=%EA%B8%80%EB%A1%9C%EB%B2%8C%20%EC%9E%90%EA%B0%80%EB%A9%B4%EC %97%AD%EC%A7%88%ED%99%98 김진호. (2023.05.07). JAK 억제제 '올루미언트' 적응증 늘어도 매출은 '뚝', 왜?. Pharmedaily. Retrieved from https://pharm.edaily.co.kr/news/read?newsId=01256246635581368 김홍진. (2023.05.30). 한국노바티스, 5월부터 '코센틱스우노레디펜' 급여 적용. 히트뉴스. Retrieved from http://www.hitnews.co.kr/news/articleView.html?idxno=45710

박으뜸. (2020.03.03). `궤양성 대장염`에도 `스텔라라`가 해냈다‥'관해'로 논하다. Medipana. Retrieved from https://www.medipana.com/article/view.php?news_idx=253508 박찬영. (2023.01.03). 자가면역 ‘FcRN 항체’ 치료제 국내 2/3상 돌입. M메디소비자뉴스. Retrieved from http://www.medisobizanews.com/news/articleView.html?idxno=103571 배다현. (2023.06.01). 美 휴미라 바이오시밀러 전쟁 서막…어떤 제품이 승기 잡을까. 메디칼업저버. Retrieved from http://www.monews.co.kr/news/articleView.html?idxno=323577

송재훈. (2023.08.09). 자가면역질환 시장 반등, 휴미라ㆍ듀피젠트ㆍ스텔라라 3강 구도. 의약뉴스. Retrieved from http://www.newsmp.com/news/articleView.html?idxno=235074 안경진. (2021.01.27). 바이오시밀러 등장 4년만에...'레미케이드' 매출 반토막. 데일리팜. Retrieved from http://www.dailypharm.com/Users/News/NewsView.html?ID=272923 안경진. (2021.04.21). 바이오시밀러 침투에...미국서 맥 못추는 레미케이드. 데일리팜. Retrieved from http://www.dailypharm.com/Users/News/NewsView.html?ID=275547 270

중앙대학교 약학대학 API 2023-1 Vol.3

어윤호. (2022.5.23). 국내 환자 단 13명…노바티스 ‘일라리스’ 급여 재도전. dailypharm. Retrieved from http://www.dailypharm.com/Users/News/NewsView.html?ID=288324 이권구. (2023.02.01). 누적 매출 1위 ‘휴미라’ 시대 종료 카운트다운...바통은?. 팜뉴스. Retrieved from https://www.pharmnews.com/news/articleView.html?idxno=217938 이덕규 (2022.10.31). 사노피, 3/4분기 실적 9.0% 향상 124.8억 유로. 약업신문. Retrieved from http://m.yakup.com/news/index.html?mode=view&pmode=&cat=&cat2=&nid= 274873&num_start=30&csearch_word=%EC%82%AC%EB%85%B8%ED%94%BC%20 %EB%A7%A4%EC%B6%9C&csearch_type=news&cs_scope= 이덕규 (2022.8.3). 사노피, 2/4분기 실적 8.1% 향상 101.1억 유로. 약업신문. Retrieved from http://m.yakup.com/news/index.html?mode=view&pmode=&cat=&cat2=&nid=272 068&num_start=30&csearch_word=%EC%82%AC%EB%85%B8%ED%94%BC%20 %EB%A7%A4%EC%B6%9C&csearch_type=news&cs_scope=

이덕규 (2023.2.6). 사노피, 2022년 매출 429.9억 유로 7.0% 성장. 약업신문. Retrieved from http://m. yakup.com/news/index.html?mode=view&cat=&nid=278357

이덕규 (2023.5.2). 사노피, 1/4분기 매출액 5.5% 상승 109.7억弗. 약업신문. Retrieved from http://m. yakup.com/news/index.html?mode=view&cat=&nid=281159 이덕규 (2023.8.3). 사노피, 2/4분기 실적 1.5% 감소 99.6억 유로. 약업신문. Retrieved from http://m. yakup.com/news/index.html?mode=view&cat=&nid=284344

이덕규. (2023.08.09). 일라이 릴리 2/4분기 매출 28% 급증 83억弗. 약업신문. Retrieved from http://m. yakup.com/news/index.html?mode=view&cat=16&nid=284510 이원국. (2023.09.22). 국내 20여명뿐인 ‘유전재발열증후군’…치료제 있어도 8년째 사용 못 해. 헬스경향. Retrieved from http://www.k-health.com/news/articleView.html?idxno=67301 이윤희. (2023.07.03). 셀트리온, 스텔라라 바이오시밀러 ‘CT-P43’ 미국-캐나다 허가 신청. 메디포뉴스. Retrieved from https://www.medifonews.com/mobile/article.html?no=180340

이충만. (2023.01.11). 애브비, 자가면역질환 치료제 시장 방어 안간힘. 헬스코리아뉴스. Retrieved from https://www.hkn24.com/news/articleView.html?idxno=331292 이충만. (2023.02.08). 불붙은 FcRn 항체 개발 경쟁 ... 빅파마들도 속속 가세. 헬스코리아뉴스. Retrieved from https://www.hkn24.com/news/articleView.html?idxno=331634

이충만. (2023.05.12). 노바티스, 韓서 자가면역 질환 치료 신약 ‘이아날루맙’ 혈소판 감소증 임상 돌입. 헬 스코리아뉴스. Retrieved from https://www.hkn24.com/news/articleView.html?idxno=332873 이충만. (2023.05.31). 면역 항암요법 역이용해 자가면역질환 치료한다?. 헬스코리아 뉴스. Retrieved from https://www.hkn24.com/news/articleView.html?idxno=333072

이한기. (2022.06.29). 화이자ㆍ로이반트, 자가면역질환 치료제 개발 합작사 공개. 의약뉴스. Retrieved from http://www.newsmp.com/news/articleView.html?idxno=224694 이한기. (2023.02.27). 릴리, 넥타 루푸스 치료제 더 이상 개발 안 한다. 의약뉴스. Retrieved from http:// www.newsmp.com/news/articleView.html?idxno=230721

이한기. (2023.07.05). J&J, 경구용 건선 치료 신약 임상2b상 성공. Retrieved from http://www. newsmp.com/news/articleView.html?idxno=234184

정새임. (2022.05.27). 인터루킨 시장 2년 새 2배로…스텔라라 분기 매출 100억. 데일리팜. Retrieved from http://www.dailypharm.com/Users/News/NewsView.html?ID=288495

정새임. (2023.03.14). 건선치료 대세 인터루킨 시장 1천억 돌파…스텔라라 444억. 데일리팜. Retrieved from http://www.dailypharm.com/Users/News/NewsView.html?ID=297960 271

자가면역질환: 아토피피부염과 건선을 중심으로

정새임. (2023.07.17). '시총 1위' 릴리의 비만약 승부수...2.5조 바이오텍 인수. 데일리팜. Retrieved from http://www.dailypharm.com/Users/News/NewsView.html?ID=302291

최다은. (2023.07.18). 삼성·셀트·동아ST ‘스텔라라 시밀러’ 출격 대기···해외서 3파전 돌입. 시사저널e. Retrieved from http://www.sisajournal-e.com/news/articleView.html?idxno=301688 편집부 기자. (2017.09.11). 노바티스 알레르기성 천식 치료제 졸레어®(Xolair ®), 만성 특발성 두드러기 생물학적 제제로는 최초로 식약처 허가. eMD 메디컬 뉴스. Retreived from http://www.mdon.co.kr/ news/article.html?no=15063

하이투자증권. (2023.05.02). 일라이 릴리(LLY-US). Retrieved from https://m.hi-ib.com:442/ upload/R_E14/2023/05/[02075904]_230841.pdf 허우영. (2023.07.17). '삭센다·큐시미아·마운자로'...빅파마 장악한 비만치료제 시장 경쟁 격화. 굿모닝경 제. Retrieved from http://www.goodkyung.com/news/articleView.html?idxno=212251 황진중. (2023.02.11). '꺾이지 않는 성장세'...휴미라 작년 매출 27조원 또 신기록. 데일리팜. Retrieved from http://m.dailypharm.com/newsView.html?ID=296908

Abbvie (2023.08.23). Abbvie pipeline. Retrieved from https://www.abbvie.com/science/ pipeline.html Dal Buono, A., Gabbiadini, R., Alfarone, L., Solitano, V., Repici, A., Vetrano, S., ... & Armuzzi, A. (2022). Sphingosine 1-phosphate modulation in inflammatory bowel diseases: keeping lymphocytes out of the intestine. Biomedicines, 10(7), 1735.

Dave Bloom. (2022.11.14). Biologic Showing Promise as Food Allergy Treatment in Ongoing Phase 3 Trial. SnackSafety.com Retreived from https://snacksafely.com/2022/11/biologicshowing-promise-as-food-allergy-treatment-in-ongoing-phase-3-trial/

Global Data. (2023.09.11). JNJ-4703 by Johnson & Johnson for Ulcerative Colitis: Likelihood of Approval. Pharmaceutical Technology. Retrieved from https://www.pharmaceuticaltechnology.com/data-insights/jnj-4703-johnson-johnson-ulcerative-colitis-likelihood-ofapproval/ HSIA, E.C., RULEY, K.M. and RAHMAN, M.U. (2006). Infliximab (Remicade®): from bench to clinical practice. A paradigm shift in rheumatology practice. APLAR Journal of Rheumatology, 9: 107-118. https://doi.org/10.1111/j.1479-8077.2006.00185.x Hsieh, C. H., Jian, C. Z., Lin, L. I., Low, G. S., Ou, P. Y., Hsu, C., & Ou, D. L. (2022). Potential role of CXCL13/CXCR5 signaling in immune checkpoint inhibitor treatment in cancer. Cancers, 14(2), 294.

Janssen. (2023.09.23). 한국얀센 및 얀센백신 제품군. Retrieved from https://www.janssen.com/korea/ product/%EB%A9%B4%EC%97%AD%EA%B3%84-(%EC%9E%90%EA%B0%80%EB%A9%B4%EC %97%AD%EC%B9%98%EB%A3%8C%EC%A0%9C) Janssen. (2023.09.23). Stelara (ustekinumab). Retrieved from https://www.stelarahcp.com/ plaque-psoriasis

Johnson & Johnson. (2023.07.04). Janssen Announces Positive Topline Results for JNJ-2113 a Novel, First and Only Oral IL-23 Receptor Antagonist Peptide in Development for Moderateto-Severe Plaque Psoriasis. Retrieved from https://www.jnj.com/janssen%20announces%20 positive%20topline%20results%20for%20jnj-2113%E2%80%94a%20novel,%20first%20and%20 only%20oral%20il-23%20receptor%20antagonist%20peptide%20in%20development%20for%20 moderate-to-severe%20plaque%20psoriasis Johnson & Johnson. (2023.07.20). Pharmaceutical Pipeline. Retrieved from https://www.investor. jnj.com/pharmaceutical-pipeline-information?a=Immunology

272

중앙대학교 약학대학 API 2023-1 Vol.3

Jung, S. M., & Kim, W. U. (2022). Targeted Immunotherapy for Autoimmune Disease. Immune network, 22(1), e9. https://doi.org/10.4110/in.2022.22.e9

Lee Han-soo. (2023.04.25). Celltrion seeks approval for Xolair biosimilar in EU. Retrieved from https://www.koreabiomed.com/news/articleView.html?idxno=20970

Li, G., Guo, J., Zheng, Y., Ding, W., Han, Z., Qin, L., ... & Luo, M. (2021). CXCR5 guides migration and tumor eradication of anti-EGFR chimeric antigen receptor T cells. Molecular Therapy-Oncolytics, 22, 507-517. Li, P., Zheng, Y., & Chen, X. (2017). Drugs for Autoimmune Inflammatory Diseases: From Small Molecule Compounds to Anti-TNF Biologics. Frontiers in pharmacology, 8, 460. https://doi. org/10.3389/fphar.2017.00460

Lilly. (2023.08.16). Lilly pipeline. Retrieved from https://www.lilly.com/discovery/clinicaldevelopment-pipeline

Melsheimer, R., Geldhof, A., Apaolaza, I., & Schaible, T. (2019). Remicade® (infliximab): 20 years of contributions to science and medicine. Biologics: targets & therapy, 13, 139–178. https://doi. org/10.2147/BTT.S207246 Novartis (2023.07.18). novartis pipeline. Retrieved from https://www.novartis.com/sites/novartis_ com/files/q2-2023-investor-presentation.pdf Novartis financial report. (2023.07.18). Retreived from https://www.novartis.com/news/novartisfinancial-results-q2-2023 Novartis. Ilaris (Canakinumab). Retrieved from https://www.ilarishcp.com/

Pfizer korea. 염증 및 면역질환 사업부 (Inflammmation & Immunology) 주요 의약품. Retrieved from https://www.pfizer.co.kr/communities/%EC%A3%BC%EC%9A%94%EC%9D%98%EC%95%BD% ED%92%88 Pfizer. Immunology and Inflammation Research and Development. Retrieved from https://www. pfizer.com/science/focus-areas/immunology-inflammation/research

Sanofi (2023.07.28). Sanofi pipeline. Retrieved from https://www.sanofi.com/en/our-science/ourpipeline Sanofi 및 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. (2023.3). 제 2형 염증성 반응의 이해. Retrieved from https://www.type2inflammation.com/#home-interactive-section

Silverberg, J. I., Bissonnette, R., Kircik, L., Murrell, D. F., Selfridge, A., Liu, K., ... & Guttman‐Yassky, E. (2023). Efficacy and safety of etrasimod, a sphingosine 1‐phosphate receptor modulator, in adults with moderate‐to‐severe atopic dermatitis (ADVISE). Journal of the European Academy of Dermatology and Venereology.

Wiener, A., Schippers, A., Wagner, N., Tacke, F., Ostendorf, T., Honke, N., ... & Ohl, K. (2016). CXCR5 is critically involved in progression of lupus through regulation of B cell and double-negative T cell trafficking. Clinical & Experimental Immunology, 185(1), 22-32.

Williamson J. (2021.11.07). Simponi and Simponi Aria (golimumab). Medical News Today. Retrieved from https://www.medicalnewstoday.com/articles/drugs-simponi#_ noHeaderPrefixedContent

Xu, H., Jesson, M. I., Seneviratne, U. I., Lin, T. H., Sharif, M. N., Xue, L., ... & Telliez, J. B. (2019). PF-06651600, a dual JAK3/TEC family kinase inhibitor. ACS chemical biology, 14(6), 1235-1242.

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API 학회지 2023-1 Vol.3

자가면역질환: 아토피피부염과 건선을 중심으로 발행 2023년 11월

제작 기획: 이경진, 이병주, 이소은, 김수정, 박세희 디자인: 박수연, 이경진, 이소은, 김수정, 박세희

주소: 06974 서울특별시 동작구 흑석로 84 약학대학 및 R&D센터 발행처: 중앙대학교 약학대학 제약산업학회 API E-mail: caupharmapi@gmail.com

중앙대학교 약학대학 제약산업연구학회 API | Association for Pharmaceutical Insights

의약품의 개발부터 사용까지 제약산업 전반에 대한 이해를 통해 새로운 인사이트를 얻고자 모였습니다. 의약품의 주성분에 관심을 갖는 것, 새로운 인사이트의 시작입니다. * 주성분 (active pharmaceutical ingredient, API)