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Vol. 2

Nov 2023

CAR-T Therapy for hematologic malignancy

Author ㅣ 중앙대학교 약학대학 신약개발 사례연구학회 김재민 김세현 김세은 맹지영 박규림 박승연 오예은 오정민 이경민 이승빈 인준서 전성재 정민재 정민지 조수영 조채윤 차시연 최세린 홍기웅 Thanks to 지도교수 이종혁 교수님 중앙대학교 약학대학 제약산업 및 사회약학 연구실 Contact 회장

이승빈(sbsw0202@cau.ac.kr)

부회장 인준서(injoonseo@cau.ac.kr)

Contents

Hematologic malignancy

1) 혈액암의 분류

2) FDA 승인 CAR-T 세포 치료제의 혈액암 적응증

3) 혈액암 관련 통계

4) 현재 존재하는 혈액암 치료제

CAR-T (Chimeric Antigen Receptor-Tcell)

1) CAR-T 세포 치료제의 구조

2) CAR-T Manufacturing

3) CAR-T 세포 치료제의 장단점

4) CAR-T 세포 치료제의 부작용

5) CAR-T 세포 치료제 시장

CAR-T Clinical study

1) Introduction

2) 임상시험

3) 적응증 별 임상시험 비교

126

Contents

Approval of CAR-T cell Therapies

1) 신속승인제도

146

2) 첨단재생바이오법

153

3) 희귀의약품

156

4) CAR-T 세포 치료제 허가현황

162

Pricing and reimbursement of CAR-T therapy

1) 건강보험 및 급여

167

2) 해외참조가격

171

3) ICER 자료 분석

175

4) CAR-T 세포 치료제의 비용효과성 평가

202

Discussion

1) CAR-T 세포 치료제: 혁신과 희망, 미래의 혈액암 치료를 모색하며

221

2) CAR-T 세포 치료제: 비용과 접근성이라는 과제

222

3) CAR-T 세포 치료제의 미래에 대한 고찰

223

1. Hematologic malignancy

Summary Summary

혈액암은 체내 조혈기관과 면역기관에 생기는 암으로, 백혈병, 림프종, 다발성골수종 등이 대표적이다. 고형암은 수술적 치료를 우선적으로 진행하며 수술이 불가능할 경우에 항암치료를 진행하나, 혈액암은 외과적인 수술로 제거 가 불가능하다는 특징을 가진다. 따라서 CAR-T 세포 치료제와 같은 세포 치료제와 면역 치료제 등의 항암치료제들 의 역할이 중요하다. 본 파트에서는 우선 혈액암의 분류에 대해 간략하게 살펴본 후, FDA 승인을 받은 CAR-T 세포 치료제들의 혈액암 적응증에 대해 알아보았다. 또한 한국과 미국에서의 혈액암 발병율 및 생존율과 CAR-T 세포 치 료제 이외의 혈액암 치료제에 대해 살펴보았다.

I. 혈액암의 분류 우선 WHO에서는 혈액암을 크게 골수계, 조직구 또는 수

림프계 종양은 백혈병과 림프종으로 따로 구분하지 않고

지상계, 림프계로 분류한다. 세부적으로는 형태, 면역표현

형태학, 임상, 면역학, 유전학적인 정보를 고려하여 분류

형, 유전자 특징, 임상적 특징 등으로 분류한다. WHO분

하는데, 이는 림프계 종양들은 다양한 양상을 보여 백혈병

류가 가장 체계적이고 전문적이지만, 종류가 많아 보편적

과 림프종의 구분이 어려운 경우가 많기 때문이다 [3].

으로 사용되지는 않는다(표 1)[1], [2]. 보다 보편적으로 혈액암을 분류할 때는 백혈병, 림프종, 골수계 종양은 종양세포의 성숙 정도에 따라 급성골수성

다발성 골수종으로 분류하며, 이를 일반적으로 3대 혈액

백혈병(acute myeloid leukemia, AML)과 만성골수계

암으로 부른다.

종양으로 분류한다. 만성골수계종양은 세포증식 종양인지 형태학적 형성 이상 종양인지 아니면 모두를 동반하는지 에

따라

neoplasm,

각각

골수증식종양

(myeloproliferativ

MPN),

골수형성이상증후군

(myelodysplastic syndrome, MDS),골수형성이상/골수 증식종양(MDS/MPN)등으로 다시 분류된다. Pharmtivation 3

1. Hematologic malignancy

표 1. 혈액암의 WHO분류 (출처: Khoury et al.,2022)

1. 백혈병 (leukemia) 백혈병은 골수에서 백혈구로 발달 중인 세포로부터 발생

경우가 많은데, 이때 흉부의 림프절 비대가 기도의 부분적

해 골수와 혈액에서 나타나며, 골수계통과 림프계통으로

협착과 자극을 일으켜 기침과 숨가쁨을 발생시키며 림프

나뉜다.

백혈병(acute

종 세포가 림프액의 흐름을 막아 림프부종이 발생한다. 이

lymphoblastic leukaemia, ALL), 만성 골수성 백혈병

로 인해 체중이 감소할 수 있고, 림프종 세포가 골수를 침

(chronic myeloid leukemia, CML), 만성 림프모구 백혈

범하여 백혈병과 유사한 빈혈과 면역력 약화의 증상이 있

병(chronic lymphoblastic leukaemia)이 존재한다. 비정

을 수 있다[6], [7].

AML,

급성

림프모구

상적인 미성숙 백혈구들이 과도하게 증식하여 골수를 밀 집시켜 골수의 정상적인 조혈기능을 방해하는 특징이 있 다. 적혈구가 감소함으로 빈혈이 나타나 피부가 창백해지 고, 피로, 현기증의 증상이 나타나며, 혈소판이 감소하여 멍이 쉽게 들고 출혈이 나타난다. 또한 정상 백혈구 수의 감소로 면역력 약화가 야기되고 발열과 감염에 취약한 상 태가 된다[4], [5].

증식하여 발생한다. 골수종 세포는 골수에서 정상 세포를 밀어내고, 골수를 침범해 백혈병과 유사한 빈혈, 혈소판 감소증 등의 증상을 야기한다[8], [9]. 골수종 세포가 과도

초래하며, 동시에 정상적인 항체 생성이 저하되어 면역이

림프종은 림프계에 존재하는 성숙한 B림프구나 T림프구 발생한다.

MM 은 골 수 에 서 B 림 프 구 가 형 질 세 포 로 과 도 하 게

하게 생성한 항체는 원위세뇨관에 쌓여 신장기능장애를

2. 림프종 (lymphoma)

에서

3. 다발성 골수종(multiple-myeloma, MM)

보통

리드-스턴버그

세포(Reed-

Sternberg cell)라고 하는 암세포가 있는 호지킨 림프종 (Hodgkin lymphoma, HL)과 HL이 아닌 비호지킨 림프 종(non-Hodgkin lymphoma, NHL)으로 나뉜다. B림프 구, T림프구가 과도하게 증식되어 림프절이 비대해지는

약화된다. 또한, 골수종 세포는 사이토카인(cytokine)을 방출하여 뼈 의 용해를 초래한다. 이는 뼈를 손상시켜 통증을 유발할 뿐 만 아니라, 뼈가 용해되면서 방출된 칼슘 이온이 고칼슘혈 증으로 이어지기도 한다. 또한, 골수종 세포가 과도하게 생성산 항체는 원위세뇨관에 쌓여 신장기능장애를 초래한 다.

Pharmtivation 4

1. Hematologic malignancy II. FDA 승인 CAR-T 세포 치료제의 혈액암 적응증

autoleucel가 사용된다. Tisagenlecleucel는 2차 혹은

본 학회에서는 tisagenlecleucel(KymriahⓇ),

3차 치료제로 불응성 또는 2회 이상의 재발성 B-ALL의

axicabtagene ciloleucel(Yescarta Ⓡ),

25세 이하 환자에서 사용된다[11].

brexucabtagene autoleucel(Tecartus Ⓡ), lisocabtagene maraleucel(Breyanzi Ⓡ), idecabtagene vicleucel(Abecma Ⓡ), ciltacabtagene

2. 림프종

autoleucel(Carvykti Ⓡ) 총 6개의 CAR-T 세포 치료제들

림프종이란 림프구의 과다 증식으로 발생하는 악성 종양

에 대해 다루었기에 해당 약제들이 허가 받은 적응증들을

이다. 주로 림프구가 모여 있는 림프절에서 발병하나, 림

중점으로 간략하게 서술하려한다.

프가 아닌 조직에서도 발병하기도 한다. 림프종은 세포의 모양과 전파양상에 따라서 크게 HL과 NHL으로 나뉜다.

1. ALL

HL은 종양이 처음 발생한 부위와 인접한 곳부터 시작하여

ALL이란 골수에서 미성숙한 림프구(림프모구)가 빠르게

림프계를 따라 순차적으로 진행된다. 조직학적인 특징으

증식하여 혈액이 제 역할을 하지 못하게 되는 악성종양이

로 크기가 크고 특이적 형태를 가지는 리드-스턴버그 세포

다. 크게 B림프구 계열과 T림프구 계열로 분류된다. 급성

가 관찰된다. NHL은 종양의 발생 부위와 관계없이 산발적

백혈병으로서 림프구가 분화를 멈추고 미성숙한 상태로

으로 전이가 일어난다. 종양이 발생하는 세포의 종류에 따

빠르게 증식해서 증상 발현이 비교적 빠르기 때문에 조기

라 B림프구 계열, T림프구 계열, 자연살해세포(natural

발견 및 치료가 중요하다.

killer cell, NK cell) 계열으로 나눌 수 있고, 전체의 80~85%가 B세포에서 발생하며, NHL이 HL에 비하여 발

ALL의 1차 표준치료는 주로 화학요법을 사용하는 것이다.

생 빈도가 높다[12]. 90개 이상의 아형이 존재하고, 미국

한 번의 항암 화학요법으로 종양 세포를 완전히 없앨 수 없

에서는 미만성 B형 대세포 림프종(Diffuse large B cell

기 때문에 수 차례의 반복적인 약물 투여가 필요하다. 치료

lymphoma, DLBCL)이 전체의 22%로 가장 흔한 NHL이

는 유도, 공고, 유지 총 3단계로 진행된다. 유도 단계에서

며, 만성 림프구성 백혈병/소림프구성 림프종과 여포성 림

는 완전관해(complete response/remission, CR)를 목표

프종(Follicular lymphoma, FL)의 발생 빈도는 각각

로 강력한 화학요법을 사용하는데, 세포분열을 중기에서

18%, 11%이다[13]. 병의 경과속도 및 예후에 따라 저

정지시키는 빈크리스틴(vincristine), 림프구 독성이 있는

위험군과 고위험군으로 분류할 수도 있다. CAR-T 세포 치

프리드니손(prednisone)

덱사메사손

료제의 적응증은 대부분 고위험군에 속하며, 대표적으로

(dexamethasone), 그리고 DNA와 RNA 합성을 방해하

DLBCL, FL, 맨틀세포 림프종(Mantle cell lymphoma,

는 안트라사이클린(anthracycline) 계열 약물을 병용한다

MCL)이 있다.

또는

. 공고, 유지 단계는 잔존하는 종양 세포를 제거하여 재발 방지를 위해 시행한다. 나이, 위험 요인, 질병의 진행 상태

1) DLBCL

등 환자에 따라 화학요법의 강도는 달라질 수 있다. 유지

DLBCL은 비정상적인 B세포에서 발생한다. NHL 중 가장

단계는 공고 단계보다 약한 화학요법을 사용하여 약 2년

흔한 아형으로, 우리나라에서도 가장 많이 발생하는 림프

간 실시한다. 관해(remission) 상태의 유지가 곧 완치를

종에 속한다. 병의 진행은 먼저 림프절의 구조가 파괴되어

의미하므로, 추후에 추가적인 화학요법이나 동종 줄기세

림프종 세포가 림프절 전체에 퍼지면서 시작한다. 진행속

포 이식 등을 시행할 수 있다[10]. 불응성 또는 재발성 B-

도가 빠른 공격형의 고위험군 림프종이기 때문에, 조기 치

ALL의 성인 환자에서 2차 치료제로 brexucabtagene

료가 필요하다.

Pharmtivation 5

1. Hematologic malignancy 항암화학요법에 비교적 좋은 반응을 보이나, 치료에 효과

2) FL

가 나타나지 않거나 재발하는 경우에는 고용량 항암화학

FL은 B림프구에 발생하는 암으로, 일반적으로 림프절에

요법과 조혈모세포이식이 필요하다. NCCN(National

서 발생하나 때때로 신체의 다른 부분에서도 발견되기도

Comprehensive Cancer Network®)의 가이드라인은

한다. 60대 남성에서 주로 발병하며, 동양인 보다는 서양

1R-

DLBCL의 1차 표준치료(Firstline treatment)로

인에게서는 흔히 발병한다. 이 병의 발병 원인으로는 14번

CHOP 고용량 복합항암화학요법을 제시하고 있다(표2).

염색체 (IGH)와 18번 염색체 (BCL2)의 전위라는 가설이

재발할 경우, 치료에 사용하는 구제 항암 치료 (salvage

가장 유력하게 여겨지고 있다. FL은 천천히 성장하는

chemotherapy)를

(slow growing) 암으로 즉각적인 치료보다는 암의 진행

(cytotoxic

진행하는데,

chemotherapy),

세포독성항암제

표적치료제

(targeted

agent), 면역항암제(immunotherapy)의 세 종류가 있다.

정도에 따라 차등적인 치료를 시행한다. NCCN 가이드라인에 따르면 1차 항암요법 중 권장되는 (preferred) 치료법은 다음과 같다[15].

CHO

Rituximab Cyclophosphamide Doxorubicin (= hydroxydaunorubicin) Vincristine (Oncovin)

bendamustine + obinutuzumab / rixutimab

CHOP + obinutuzumab / rituximab

CVP + obinutuzumab / rituximab

revlimid(lenalidomide) + rituximab

rituximab

Prednisone FL은 상대적으로 발생 빈도가 낮은 수준에 속하는 림프종

표 2. R-CHOP 약물 (출처 : Guidelines for Patients®

으로, DLBCL에 비해 치료법이 정형화되어 있지 않다는 특

Acute Lymphoblastic Leukemia. (2021). National

징이 있다. FL의 CAR-T 세포 치료제로 lisocabtagene

Comprehensive Cancer Network.)

maraleucel,

axicabtagene

ciloleucel,

tisagenlecleucel가 사용된다. 모두 3차 치료제로 재발성 또는 불응성 성인 환자에 사용한다[16]. DLBCL의 치료에 사용되는 CAR-T 세포 치료제는 총 세 가지가 있다. axicabtagene ciloleucel, lisocabtagene

3) MCL

maraleucel는 12개월 이내 재발성 또는 불응성 DLBCL에

MCL 역시 B림프구에 발생하는 암으로, 림프절의 맨틀존

사용되는 2차 치료제이다. tisagenlecleucel는 3차 치료

에서 발생한다(그림1). 60대 중반에 주로 발생하고 여성

제로서 2개 이상의 전신 요법 후 재발성 또는 불응성

보다는 남성에서, 동양인보다는 서양인에서 발병률이 높

DLBCL 성인 환자에 사용된다[14].

다. MCL은 공격형 림프종으로 빠른 치료가 필요한 암종이 다. NCCN의 가이드라인에서 제시하는 정형화된 치료법 은 아직 없으며, R-CHOP이라 불리는 고용량 복합항암화 학요법이 표준 치료로 사용된다.

1 R- 단클론항체, C 알킬화제로 DNA 이중 나선을 교차 연결시킴. H DNA 이중 나선 사이에 끼어드는 작용을 함, O - 튜블린 (tubulin) 단백질에 작용하여 세포 분열을

막음. P - 코르티코스테로이드 (corticosteroid)의 한 종류.

Pharmtivation 6

1. Hematologic malignancy

그림 2. 다발성 골수종의 발생 기작 (출처 : NCCN Guidelines for Patients® Multiple Myeloma, 2023)

MM은 증상의 정도에 따라 세 가지로 구분한다. 의미불 그림 1. 림프절의 맨틀존 (출처 : NCCN Guidelines for Patients®: Mantle Cell Lymphoma, 2023)

명단클론감마병증(Monoclonal

gammopathy

undetermined significance)은 질병 초기에 약간의 비정 상 M 단백만을 분비하나 증상이 없는 상태로, 암으로는 분류되지 않는다. 다음 단계인 무증상골수종과 활성골수

CAR-T 세포 치료제로는 brexucabtagene autoleucel가 재발성 또는 불응성 성인 환자의 2차 치료제로 사용된다 [17].

종의 경우 암으로 분류된다. 무증상 골수종(Smoldering Myeloma)은 악성화된 형질세포의 수 또는 M 단백이 증 가되어 있으나 상기 MM의 증상이 없는 경우로, 즉각적인 치료가 필요하지는 않다. 활성골수종(Active Myeloma) 은 통증이 존재하고 랩테스트(Lab Test) 결과에 따라 치료 를 시작한다[18].

4) MM

NCCN 가이드라인에서 제시하는 MM의 치료 시퀀스 MM이란 면역항체를 만드는 형질세포가 혈액암으로 변 하여 주로 골수에서 증식하는 질환으로, 뼈를 침윤하는 것 이 주요한 특징이다. 비정상 면역단백인 M 단백(M protein)이 형성되면 혈액 점도상의 문제로 혈액과점도증 후군을 초래하고, 신장 손상의 가능성도 있다(그림2). 다 발성골수종은 흑인에서 많이 발병하며, 남성, 65세 이상 의 고령에서 발생빈도가 높다.

(sequence)는 다음과 같다(그림3). 3제요법 혹은 4제요 법을 먼저 사용하도록 되어있는데, 이때 사용되는 약물은 프로테아좀(proteasome)을 타겟으로 하여 이를 억제하 는 약물과 면역조절제, 스테로이드, 화학요법제 등을 적절 하게 조합하여 사용하도록 한다. 또한 질병의 특성상 뼈의 침윤이 발생하기 때문에, 이에 대한 보조 치료제도 병행 투 여하도록 권고하고 있다[19].

Pharmtivation 7

1. Hematologic malignancy

그림 4. 연령군별 주요 암종 발생분율: 남녀전체 (출처: 연령군 별 암발생률 국가암정보센터, 2020)

2021년 사망원인통계 자료를 보면, 전체 암(질병분류코 드 C00-C97로 신생물에 해당)으로 사망한 사람은 총 82,688명으로 전체 사망자(317,680명)의 26.0%가 암 으로 사망한다. 암으로 인한 사망자 중, 남녀 전체 인구에 그림 3. 다발성 골수종의 치료 가이드라인 (출처 : NCCN

서 NHL과 백혈병으로 인한 사망자는 각각 2.5%를 차지

Guidelines for Patients® Multiple Myeloma, 2023)

한다(그림5).

MM의 CAR-T 세포 치료제로 idecabtagene vicleucel 와 ciltacabtagene autoleucel가 재발성 또는 불응성 성 인 환자의 5차 치료에 사용되고 있다. idecabtagene vicleucel는 3차 치료제로의 승인 절차 중에 있다.

III. 혈액암 관련 통계 그림 5. 2021년 암종별 사망자수 (출처: 통계청, 「사망원인통계」

1. 한국에서의 혈액암 관련 통계

,2023)

2020년 남녀전체 연령군별 주요 암종 발생분율에서 전체 적인 암의 발생은 소아 청소년보다 35세 이상에서 많이 발

같은 자료에서, 2021년에 암으로 사망한 남자는 총

생하는 것을 알 수 있다. 소아 청소년에서는 백혈병

50,922명으로 전체 남자 사망자(171,967명)의 29.6%

(30.5%) 및 NHL(15.2%)의 발생 분율이 높은 것을 알

가 암으로 사망하였고, 암으로 인한 사망자 중, NHL과 백

수 있다(그림4) [20].

혈병으로 인한 사망자는 각각 2.4% , 2.3% 이다.

Pharmtivation 8

1. Hematologic malignancy 2021년에 암으로 사망한 여자는 총 31,766명으로 전체

동일한 자료의 생존율과 관련된 통계자료는 2012년에서

여자 사망자(145,713명)의 21.8%가 암으로 사망했다.

2018년 사이에 진단된 암과 2018년 12월 31일까지 환

암으로 인한 사망자 중, 여성 인구에서 NHL과 백혈병으로

자의 추적 관찰을 기반으로 진단 후 5년 동안 암으로 사망

인한 사망자는 각각 2.7%이다[21].

하지 않은 암 환자의 추정 비율을 보여준다. 비호지킨, 호 지킨 림프종, 만성 림프구 백혈병 환자는 80%정도의 높

암유병자는 암 치료를 받는 암환자 및 암 완치 후 생존하 고 있는 사람을 포함한 수치로, 전국단위 암발생통계를 산

은 생존율을 보이는 반면, AML은 24%의 낮은 생존율을 보인다(그림7) [24].

출하기 시작한 1999년 1월 1일부터 2020년 12월 31일 까지 22년 동안 암을 진단받은 사람 중 2021년 1월 1일

IV. 현재 존재하는 혈액암 치료제

생존해 있는 사람을 대상으로 산출하였다. 암종별 주요 암

혈액암 치료제로는 CAR-T 세포 치료제 이외에도 다양한

유병 현황에서 NHL이 남성에서 2.3%, 여성에서 1.4%의

치료제가 존재한다. 혈액암의 치료방법은 혈액암의 유형,

분율을 차지하고 있다[22].

암이 진행되는 속도, 재발/불응 여부 등에 따라 다양하며 몇 가지 치료제를 병용하기도 한다. 전통적으로 혈액암의 주된 치료법은 화학요법, 방사선 요법 및 조혈모세포 이식

2. 미국에서의 혈액암 관련 통계

이며, 이외에 표적치료 및 면역요법과 같은 새로운 접근법

미국의 질병통제예방센터 CDC에서 2022년 9월 발표한 자료를 보면, 한국에서의 통계와 마찬가지로 백혈병의 발 병이 가장 많았다. 연령대가 증가함에 따라 백혈병의 발생 률은 낮아지고, 림프종의 발생률이 증가하는 특징이 보였 다(그림6) [23].

들이 연구되고 있다. 본 파트에서는 현재 존재하는 여러 혈 액암 치료법과 고용량 항암요법 이후 수행하는 조혈모세 포 이식에 대해 자세히 알아보려한다. 또한 FDA에서 승인 된 CAR-T 세포 치료제의 적응증을 중심으로, 동일 선상에 어떤 치료법들이 있는지 다루어 보고자 한다.

그림 6. 연령대별 혈액암 발생률 비교 (출처: Hematologic Cancer Incidence, Survival, and Prevalence, U.S. Cancer Statistics Data Briefs)

Pharmtivation 9

1. Hematologic malignancy

그림7. 혈액암 유형별 5년 상대 생존율 (출처: Hematologic Cancer Incidence, Survival, and Prevalence, U.S. Cancer Statistics Data Briefs)

1. 일반적인 혈액암의 치료 단계

2) 치료 단계에 따른 각 치료법의 사용

암 치료 후 검사에서 CR로 판단되는 기준은 암의 종류마

1) 치료 단계에 따른 각 치료법의 사용

다 상이하다. CAR-T 세포 치료제 적응증에서의 CR 기준 일반적으로 혈액암 치료는 먼저 관해를 이루는 것을 목표 로 시작한다. 이는 골수와 말초혈액에서 암세포가 발견되 지 않을 정도로 감소시켜 골수 기능을 정상화시키는 것이 다[25], [26]. 관해유도(remission induction)는 화학요 법이 중심을 이루며, 주로 여러 종류의 치료제를 복합적으 로 사용한다. 관해는 부분적이거나 완전할 수 있는데, 암 의 징후가 완전히 사라진 것을 완전관해라고 한다. 관해유 도 시 감염 위험을 줄이기 위해 항생제 및 혈액세포 성장인 자(blood cell growth factor) 등을 주입한다. 예외적으 로 MM의 표준 1차 치료에는 화학요법이 사용되지 않는 신 표적치료와 면역요법과 코르티코스테로이드를 병용한 다[27]. 관해유도 이후, 필요한 경우 잔존하는 암세포를 모두 제거해서 치료를 공고히 할 수 있다. 화학요법의 강도

은 Part3. Clinical Trials임상에서 다룰 것이다. 관해는 완 치와 동일한 개념이 아니며, CR에 도달하여도 측정되지 않은 암세포가 존재할 수 있으며 이후 재발할 수 있다. 특 히 ALL은 CR 도달 이후 재발하는 경우가 상당하기 때문에 현미경 등 형태학적 접근으로 골수 샘플을 검사했을 때 암 세포가 관찰되지 않지만 존재하는 소 량 의 암 세 포 인 미 세 잔 존 질 환 (Minimal Residual Disease, MRD) 을 민감도가 높은 방법을 통해 측정한다(그림8). MRD 측정은 ALL의 재발 가능성을 예측하는 데에 중요하며, MRD 검출에는 역전사 중합효소 연쇄반응(Reverse Transcription Polymerase Chain Reaction, RT-PCR) 및 세 포 유 전 학 분 석 (cytogenetic analysis) 이 많 이 이용되어 왔다[29], [30].

조절 및 고용량 화학요법 또는 방사선 요법 이후 조혈모세 포 이식 등이 수행된다[28]. 이후 혈액암이 재발하거나

3) 관해 유도 요법의 개선방법

받았던 치료에 불응인 경우에는 추가적인 치료를 진행하

관해 유도는 일반적으로 화학요법이 중심을 이루는데, 효

며,혈액암의 종류와 환자의 상태에 따라 화학요법, 표적치

과를 증가하는 방법들이 존재한다. 먼저 화학요법의 용량

료 및 면역요법 중에서 선택하거나 여러 치료제를 병용한

의 증가가 있다. 이는 관해 유도 요법에서 용량 및 투여의

다.

횟수를 증가하거나 관해 후 요법에서의 용량 강도를 증가 할 수 있으며 높은 용량의 화학요법과 줄기세포 이식을 같 이 진행할 수도 있다. Pharmtivation 10

1. Hematologic malignancy

MRD, minimal residual disease

그림8. 급성림프구성백혈병(ALL)에서 미세잔존질환 (MRD) 측정 (Brüggemann, M., et al., 2012)

하지만 투여 강도를 증가하는 방법의 단점은 부작용 및 독

2. 혈액암 치료제의 종류

성 역시 증가한다는 점이다. 또한, 화학요법에 더해 다른

1) 화학요법

치료방법들도 복합적으로 사용할 수 있다. 필라델피아 염 색체(Philadelphia chromosome) 양성 ALL의 경우, 표 적요법인 티로신 인산화효소 (tyrosine kinase) 억제제를 병용한다. 티로신 인산화효소는 신호, 성장, 분열 등의 다 양한 세포 기능을 담당하는데 필라델피아 염색체 양성 ALL 암세포에서 너무 활성화가 되었거나 높은 농도로 발 견되기 때문이다. 자주 사용하는 티로신 인산화효소 (tyrosine kinase) 억제제를 병용한다.

화학요법은 세포의 성장과 분열을 방해하여 암세포를 살 상하는 원리이다. 따라서 빠르게 성장하고 분열하고 있는 모든 세포들이 큰 영향을 받는다. 여러 차례 주기적으로 투 여하며, 주로 여러 화학요법을 복합적으로 사용한다. 대표 적인 혈액암의 화학요법으로는 1) DNA 가닥 내에서 또는 DNA 두 가닥 사이에 가교를 형성해서 DNA 복제를 막는 DNA 알킬화제인 cyclophosphamide, 2) DNA회전효소 Ⅱ(topoisomeraseⅡ)

억제제인

adriamycin(doxorubicin), 3) 튜불린에 작용하여 미세소 티로신 인산화효소는 신호, 성장, 분열 등의 다양한 세포 기 능 을 담 당 하 는 데 필 라 델 피 아 염 색 체 양 성 ALL 암세포에서 너무 활성화가 되었거나 높은 농도로 발견되기 때문이다. 자주 사용하는 티로신 인산화효소 억제제로는 Dasatinib(SprycelⓇ)이 있고 이는 필라델피아 염색체에 의해 생성되는 비정상적 단백질인 BCR-ABL을 저해하는 능력이 Imatinib(Gleevec)보다 300배 더 높다. Gleevec은 혈관뇌장벽(blood-brain barrier)을 통과하지 못하기 때문에 Dasatinib이 중추신경계와 관련이 있는

관 형성을 막는 oncovin(vincristine)이 있다[32], [33]( 그림9). 이 화학요법들은 많은 혈액암의 표준 1차 치료제 로 병용되고 있다. 화학요법은 다양한 유형의 혈액암에 보 편적으로 사용 가능하며 상대적으로 저렴하지만, 암세포 뿐만 아니라 모낭세포와 같이 평상시 계속 분열하고 있는 정상세포들에도 영향을 미쳐 이에 따른 여러 부작용이 발 생한다. 부작용은 약의 종류, 용량, 환자 등에 따라 다르지 만 공통적으로 메스꺼움, 구토, 설사, 탈모, 혈구 감소로 인 한 감염 위험, 구내염 등이 있다.

백혈병이 있는 경우에 특히나 더 효과적이다. 또한, 암세포의 특이적인 항원을 타켓으로 하는 단일클론항체가 병용되기도 한다[31]. Pharmtivation 11

1. Hematologic malignancy 2) 방사선요법

암세포가 있는 부위만 국소적으로 제거하기 위해서는 고 에너지의 X선을 조사하는 방사선요법이 이용될 수 있다. 이는 특히 림프절에서 특히 많이 이용되는 방법이다. 방사 선 요법은 치료받는 부위의 일부 건강한 세포도 손상시킬 수 있는 부작용이 있다. 추가적으로, 수술도 국소적 제거 의 한 방법이지만 혈액암은 고형암와 달리 혈액이나 림프 관을 타고 전신으로 퍼지는 경우가 많으므로 수술을 하는 경우가 많지 않다.

3) 조혈모세포 이식

(a) 조혈모세포 이식 개요 조혈모세포란 우리 몸 안의 골수나 백혈구 조혈인자 (granulocyte-colony stimulating factor, G-CSF) 투여 그림9. 화학요법 vincristine의 작용 메커니즘

후 말초혈액에 존재하며 적혈구, 백혈구, 혈소판 등으로

(출처: Avendano, C., & Menendez, J. C., 2015)

분화하기 이전의 세포이다. 이를 이용한 조혈모세포 이식 (hematopoietic stem cell transplantation, HSCT)은

화학요법에 의해 유도된 메스꺼움과 구토의 중증도를 감

조혈모세포가 건강한 세포를 만들어 낼 수 없는 백혈병 등

소시키기

코르티코스테로이드

혈액암 환자에게 건강한 조혈모세포를 이식하여 정상세포

(corticosteroids)는 자주 화학요법과 함께 투여된다. 코

가 자라나게 하는 치료법이다. 크게 공급원에 따른 분류,

르티코스테로이드는 강력한 항염증 효과를 가질 뿐만 아

공여자에 따른 분류로 나눌 수 있다.

위해,

합성

니라, 림프계 세포(lymphoid cell)의 증식을 감소시킨다.

i) 공급원에 따른 분류

이에 림프계 악성 종양에 의해 발생하는 백혈병 및 림프종 치료에서 코르티코스테로이드는 화학요법과 함께 자주 사 용되며, 대표적으로 덱사메타손과 프레드니손이 있다. 부 작용으로는 고혈압, 고혈당증(당뇨병), 기분 장애, 장기간 복용 시 골다공증 유발 등이 나타날 수 있다[34]. 한편, 코 르티코스테로이드는 작용 개시가 빠르고 T cell 증식 억제 등 광범위한 면역 억제를 하기 때문에, 과도한 CAR-T 세 포 치료제의 면역 반응에 의한 중증 사이토카인 방출 증후 군(cytokine release síndrome, CRS) 발생 시 치료제로 사용되기도 한다.

첫번째로, 골수 조혈모세포 이식은 뼈 안의 혈액세포를 생 산하는 골수를 이용하는 방식이다. 두 번째는, 제대혈로, 가족 내 공여자를 찾기 어려운 경우 가 있어 고안해낸 방법이며, 태반이 박리되기 전의 제대나 태반에서 조혈모세포를 채취하는 방법이다. 제대혈 속에 조혈모세포가 다량 함유되어 있다고 밝혀졌으며 공공 제 대혈 은행에서 저장, 사용하고 있어 귀중한 공급원으로써 사용이 계속 확대될 전망이다. 국내에서 제대혈 이식이 ALL 환자에서 성공한 사례가 있다. 세 번째는 말초혈액이 다. 보통의 말초혈액에는 0.1% 미만의 조혈모세포가 존 재하는데 이러한 상태에서는 이식에 충분한 양의 조혈모 세포를 얻기가 불가능하다.

Pharmtivation 12

1. Hematologic malignancy 따라서 구동화, 분반술, 이식의 단계를 거치게 되는데, 구 동화는 항암화학요법 후 골수 억제 상태에서 회복기나 GCSF 투여 후 골수로부터 말초혈액으로 조혈모세포가 방출 되는 것을 의미한다. 구동화 후 장비를 사용하여 혈액을 거 르는 분반술을 통해 혈액 중의 조혈모세포를 채집하여 골 수와 같은 방식으로 이식에 사용할 수 있는데 이를 말초혈 액 조혈모세포 이식이라고 한다.

(b) 조혈모세포 이식 전단계 조혈모세포 이식을 받을 환자는 이식 수 일 전부터 무균실 에 입실한다. 고용량의 항암치료나 방사선 조사 후 면역 기 능이 현저히 저하된 환자를 감염으로부터 보호해야 되기 때문이다. 이후, 환자의 면역기능을 억제시켜 새로 주입되 는 조혈모세포에 대하여 거부반응을 최소로 하고, 환자의 암세포 골수를 제거하여 새로운 조혈모세포가 생착할 수 있는 공간의 확보를 위한 전처치를 시행한다. 전처치는 환

ii) 공급원에 따른 분류

자의 면역기능 억제와 잔존한 암세포의 제거를 위한 고용

공여자에 따른 분류는 크게 자가와 동종 조혈모세포 이식

량항암제 투여, 비교적 경제적이고 치료 성적도 우수하며

으로 나뉠 수 있다. 먼저, 자가 조혈모세포 이식은 급성백

다른 약제와의 교차 내성이 없으며 전신에 균등하게 치료

혈병, 악성림프종, 다발성골수종 등 표준용량의 항암치료

가능한 전신방사선 조사의 두 가지 방법으로 나뉜다.

로는 어려운 경우 진행한다. 환자 자신의 골수/말초혈액의 조혈모세포를 채취한 후 고용량의 항암제나 전신방사선조 사로 골수 부전 상태에서 환자에게 조혈모세포를 주입한 다. 주입된 조혈모세포는 ‘생착’을 거치며 새로운 자가면역 체계를 구축하게 된다(그림10). 다른 하나는 동종 조혈모 세포 이식으로, 혈연 또는 타인에서 조직적합성 항원 (human leukocyte antigen, HLA)이 맞는 공여자를 찾 아 조혈모세포를 공여받는 방법이다. 자가 조혈모세포 이 식의 단점인 종양세포의 오염을 배제시킬 수 있고, 환자의

(c) 조혈모세포 이식의 한계점 먼저 환자의 심리적 압박이 있다. 환자는 조혈모세포 이식 치료 중에 무균실에서 격리, 신체적 고통, 정신적 고통 등 복합적 경험을 하게 된다. 따라서 무균실 내 신체적, 정신 적 지지를 위한 중재 프로그램의 개발이 필요하다. 조혈모 세포 이식은 장기간의 치료가 요구되므로 혈액종양환자의 삶의 질이 회복되고 일상생활이 가능한 기간에 대한 종단 적인 연구가 이루어져야 한다[35].

잔여 백혈병 세포를 면역학적 기전으로 제거할 수 있는 장 점이 있다. 그러나, 이식 거부 증상이 나타나거나 공여자 의 세포들이 환자의 조직을 공격하는 이식편대숙주병 등 의 면역학적 문제가 발생할 수 있다.

그림10. 자가 조혈모세포이식의 과정 (출처: NCCN Guidelines for Patients® Multiple Myeolma, 2023) Pharmtivation 13

1. Hematologic malignancy

그림11. 조혈모세포 이식의 부작용 (출처: 충북대학교병원)

또한, 공격적 B cell 비호지킨 림프종(B-cell non-

그러나 암세포의 이질성으로 인해 타겟 선정이 어렵고 일

Hodgkin lymphoma) 환자의 경우 절반정도가 관해 유도

부 혈액암 유형에 사용이 제한적일 수 있다. 대표적인 저분

이후 조혈모세포 이식을 하는 1차 치료에 불응이거나 재

자 물질인 sprycel Ⓡ(dasatinib)과 같은 티로신 인산화효

발하는 등 조혈모세포 이식 후에 재발률이 상당히 높게 나

소 억제제는 필라델피아 염색체 양성 ALL 및 CML의 표준

타났다[36]. 이처럼 1차 치료에 불응/재발하는 경우가 상

1차 치료제로, 염색체 전좌로 인해 생긴 BCR-ABL1 융합

당하기 때문에, 2차 치료로 CAR-T 세포 치료제 등 새로운

유전자에 의해 과활성화된 티로신 인산화효소 를 표적하

접근법들이 등장하고 있다.

여 암세포 증식 신호 전달을 막는다[38], [39](그림12). bortezomib(velcade Ⓡ ) 과 같은 프로테아좀 억제제는

4) 표적치료

MM의 표준 1차 치료제 중 하나로, 비정상적인 폐 단백질

표적치료는 암세포만을 표적으로 하는 치료로, 종류는 크

을 분해하는 프로테아좀을 표적으로 하여 암세포의 사멸

게 저분자 물질과 단일클론항체로 나뉘며 단일클론항체는

을 유도한다[40].

면역요법으로 분류되기도 한다. 저분자 물질은 암세포가 빠르게 증식하고 전이되는 특이적인 방법에 주목하여 보 통 세포 내의 암세포 증식 또는 전이를 돕는 특정 단백질을 표적으로 하며, 단일클론항체는 암세포 표면에 특이적으 로 발현되는 항원을 표적으로 한다. 표적치료는 암세포에 만 특이적으로 작용하기 때문에 화학요법보다 부작용이 적은 편이며, 환자 맞춤형 제작이 가능하다.

5) 면역요법

면역요법은 환자의 면역 기능을 향상시킴으로써 암세포 를 치료하는 방식이다. 최근 면역요법의 발전은 장기 생존 율 향상, 치료효과의 장기간 지속 등 상당한 임상적 개선을 낳았다[41]. 또한, 화학요법에 비해 적은 부작용 등의 장 점이 있다. 반면, 면역 관련 이상 반응으로 피로나 피부발

Pharmtivation 14

1. Hematologic malignancy

CAS, p130 CRK-associated substrate; GAB2, GRB2-associated binding protein 2; SHIP, SH2-containing inositol-5-phosphatase

그림12. 만성골수성백혈병(CML)에서 BCR-ABL1 신호전달 (출처: Weisberg, E., 2007)

진 등이 일어날 수 있으며 환자가 치료적격기준을

이에 rituximab은 화학요법과 함께 DLBCL, FL, MCL과

만족해야 할 뿐만 아니라, 가격이 비싸며 제조공정이

같은 B cell 비호지킨 림프종의 표준 1차 치료제로 널리

까다로울 수 있다. 혈액암의 면역치료의 종류로는

사용되고 있다.

단 일 클 론 항 체 ,

CAR-T

세 포

치 료 제 ,

면역관문억제제((immune checkpoint inhibitor, ICIs) 및 면역체계조절제가 있다[42], [43], [44], [45], [46], [47], [48](표3). 5-1) 단일클론항체

(a) 직접 작용하는 단일클론항체 단일클론항체는 암세포 표면에 특이적으로 발현되는 항 원을 표적으로 하여 암세포에 면역반응을 일으킨다. 대표 적으로, rituximab은 B cell 표면에 특이적으로 발현되는 항원인 CD20을 표적으로 하는 항체이다. 항체 rituximab 결합에 따른 면역 반응으로, 보체(complement) 활성화 에 따른 세포독성, 자연살상세포 및 대식세포 등의 활성 화에 따른 항체 의존적 세포독성(antibody-dependent cellular cytotoxicity, ADCC), 세 포 자 멸 (apoptosis) 유도가

일어나

정상

파괴된다[49](그림13).

및

병원성

ADCC antibody dependent cellular cytotoxicity

B cell 이

그림13. 단일클론항체 rituximab의 작용 메커니즘 (출처: Taylor, R. P., & Lindorfer, M. A., 2007)

Pharmtivation 15

1. Hematologic malignancy Monoclonal antibody Rituximab (CD20 target) DLBCL & FL & MCL의 표준 1차치료제. 화학요법 병용 Tafasitamab (CD19 target) Direct action

R/R>12months 이식부적격 DLBCL의 표준 2차치료제(lenalidomide 병용)

<Breyanzi®와 동일 선상의 치료법> Daratumumab (CD38 target) 이식부적격 MM의 표준 1차치료제(lenalidomide+dexamethasone 병용 or bortezomib+prednisone+화학요법 병용) Polatuzumab vedotin (CD79B target) R/R>12months 이식부적격 DLBCL의 표준 2차치료제(화학요법+rituximab 병용)

<Breyanzi®와 동일 선상의 치료법> Antibody Drug Conjugate (ADC)

Inotuzumab ozogamicin (CD22 target) pediatric B-ALL의 표준 2차치료제

<Kymriah®와 동일 선상의 치료법> Gemtuzumab ozogamicin (CD33 target) CD33-positive AML의 표준 1차치료제(화학요법 병용) Blinatumomab (T-cell engaging bsAb) (CD19 x CD3 target) Bispecific monoclonal antibody (bsAb)

pediatric B-ALL의 표준 2차치료제 <Kymriah®와 동일 선상의 치료법> Mosunetuzumab (T-cell engaging bsAb) (CD20 x CD3 target) FL의 표준 3차치료제 <Yescarta® 및 Kymriah®와 동일 선상의 치료법> T-cell transfer therapy

CAR-T cell

CD19 target: Kymriah®, Yescarta®, Tecartus®, Breyanzi® BCMA target: Abecma®, Carvykti® Immune checkpoint inhibitor

Nivolumab, Pembrolizumab (PD-1 target) 고용량화학요법/자가조혈모세포이식 이후 R/R CHL 및 이식부적격 CHL의 표준 2차치료제(nivolumab의 경우 ADC인 brentuximab vedotin 병용; pembrolizumab의 경우 화학요법 병용) Immune system modulator Immunomodulatory imide drugs (IMiDs)

Lenalidomide MM의 표준 1차치료제(dexamethasome±bortezomib±화학요법 병용)

표3. 대표적인 혈액암의 면역요법 (출처 : NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology(NCCN Guidelines®)

(b) 항체-약물 접합체

약물이 정상세포에는 작용하기 않기 때문에 부작용이

항체-약물 접합체(antibody-drug conjugate, ADC)는

덜한 치료방식이다. 대표적으로, polatuzumab vedotin-

암세포 특이적인 항원을 표적하는 항체에 세포독성

piiq(polivyⓇ)는 CD79B를 타겟으로 하며 12개월 이후

약물이 결합된 표적치료제이다. ADC가 항원에 부착하면

재발 또는 불응인 이식 부적격 DLBCL의 표준 2차 치료제

세포 내부로 들어가 약물이 작용한다(그림14)[50].

중 Pharmtivation 16

1. Hematologic malignancy 하나로,

단일클론항체인

bendamustine과

함께

rituximab과 사용된다.

화학요법인 다른

예로,

이중특이성 항체(bispecific monoclonal antibody,

inotuzumab ozogamicin(besponsa Ⓡ)는 CD22를 타겟

bsAb)는 두가지 다른 항원을 동시에 인식 가능하도록

으로 하며 조혈모세포 이식 이후 첫 재발한 소아 B-ALL의

설계된 항체이다. 암세포의 항원과 면역세포의 항원에

표준 2차치료제 중 하나로 사용되는데, 동일 선상의 치료

동시에 결합하는 항체의 경우, 면역세포가 암세포를 더

법인 CAR-T 세포 치료제인 lisocabtagene maraleucel

욱 효과적으로 공격할 수 있게 만든다[52](그림15).

와 달리 18세 미만의 환자에 대해서는 FDA 승인되지 않

Blinatumomab(blincytoⓇ)는 T cell의 CD3과 B cell의

았다. gemtuzumab ozogamicin(mylotargⓇ)은 백혈병

CD19에 동시에 결합함으로써 두 세포를 연결하여 T cell

모세포에서 많이 발현되는 CD33를 타겟으로 하며

의 세포독성 활성이 보다 직접적으로 발휘되도록 도우며

CD33-양성 AML의 표준 1차치료제로 화학요법과 함께

, 소아 B-ALL의 표준 2차치료제 중 하나로 사용된다.

사용된다. 특별히 inotuzumab ozogamicin은 치명적이

blinatumomab는

고 생명을 위협하는 간정맥 폐쇄성 질환(hepatic veno-

crystalizable region, Fc)이 없어서 반감기가 상대적으

occlusive disease, VOD)을 포함한 간독성이 발생할 수

로 짧기 때문에, 반응 유지를 위한 지속적인 투여가 필요

있고, 조혈모세포이식 후 비재발 사망 위험이 증가할 수 있

해서 고용량으로 인한 부작용이 발생할 수 있다[53]. 다

어 주의해야 한다[51]. gemetuzumab ozogamicin은

른 예로, mosunetuzumab(lunsumio Ⓡ)는 Fc 영역이

중증 또는 치명적인 간정맥 폐쇄성 질환을 포함한 간독성

있는 형태로 T cell의 CD3과 B cell의 CD20에 동시에 결

발생 위험이 있다.

합

항체의

ADC antibody-drug conjugate

그림14. 항체-약물 접합체 inotuzumab ozogamicin의 작용 메커니즘 (출처: Uy, N., Nadeau, M., et al., 2018) Pharmtivation 17

결정화영역

(Fragment

1. Hematologic malignancy 하며, FL의 표준 3차치료제 중 하나로 사용된다. 그러나

ICIs는 고형암에서 임상결과를 크게 개선하며 주목을 받고

CAR-T 세포 치료제의 부작용과 유사하게, bsAb는 강력

있지만, 이 이점은 특히 면역세포의 침윤이 높은 제한된 종

한 면역 반응으로 인해 치명적이고 생명을 위협할 수 있

양 유형에서만 관찰된다. 혈액암에서 아직 승인된 적응증

는 CRS과 신경독성(neurological toxicities, NTs)이 발

은 재발 또는 불응인 고전적 호지킨 림프종(classic

생할 수 있음을 특별히 유의해야 한다[54].

Hodgkin lymphoma)에 국한되어 있다[55]. 여기에는 PD-1을 타겟으로 하는 항체 nivolumab(opdivo Ⓡ )와 pembrolizumab(KeytrudaⓇ)가 표준 2차치료제 중 하나

5-2) ICIs

로 활성화된 T cell은 표면에 PD-1, CTLA-4와 같은 면역관

사용되며

nivolumab은

ADC인

brentuximab

vedotin을 병용한다.

문 단백질을 갖고 있어서 과도한 면역반응을 억제하고 자 가면역반응을 회피한다. 일부 암세포는 PD-L1처럼 면역

5-3) 면역체계조절제

관문 단백질에 상응하는 리간드를 발현함으로써 T cell의 공격을 억제하여 자신을 보호할 수 있다. 이에 ICIs는 면역 관문 단백질 또는 암세포의 리간드에 결합하는 항체로, 둘 의 결합을 막음으로써 이러한 암세포의 면역 회피 기술을 차단하여 세포독성 T cell이 제기능하도록 작용한다(그림

일반적으로 암에 대한 신체의 전반적인 면역 반응을 강화 하는 면역체계조절제 중 면역조절 이미드(imide) 계열 약 물(immunomodulatory imide drugs, IMiDs)은 imide 기를 포함하는 약물이고, 경구 섭취한다. IMiDs의 작용

15).

IgG, Immunoglobulin G; VEGF, vascular endothelial growth factor; VEGFR, vascular endothelial growth factor receptor; CTLA4, cytotoxic T-lymphocyte associated protein 4; PDL1, programmed death-ligand 1; CD3, cluster of differentiation 3

그림15. 암 치료 면역요법 개략도 (출처: Weiner, G. J., 2015) Pharmtivation 18

1. Hematologic malignancy 메커니즘은 완전히 이해되지 않았지만, 주로 T cell과 NK cell을 활성화하고, 사이토카인의 일종인 인터루킨-2와 인 터페론-γ 생성을 유도해서 면역체계를 강화하며, 종양의 신생혈관신생을 억제하여 결과적으로 암세포의 성장을 방 해한다(그림16). IMiDs에는 thalidomide(thalomid Ⓡ ), lenalidomide, pomalidomide(pomalystⓇ) 등이 있으며 , 대표적으로 lenalidomide는 MM, 일부 NHL, 골수형성 이상증(myelodysplasia) 등에 다른 요법들과 함께 사용되 고 있다[56]. 특별히 IMiDs는 태아의 선천적 기형 또는 불 임을 유발할 수 있으며, 호중구 감소증 및 혈소판 감소증,

3. CAR-T 세포 치료제와 동일 선상에 위치한 치료법 CAR-T 세포 치료제는 몇몇 재발성 또는 불응성 혈액암에 서 상당한 임상결과 개선을 나타내며 표준 2/3차 치료제 로 고려되고 있다. CAR-T 세포 치료제의 적응증의 치료법 으로는 CAR-T 세포 치료제 이외의 다른 치료법이 있을 수 있다(표3). 현재까지 여러 치료 옵션의 우선 순위를 정하 는 명확한 최선의 방법은 없으며, 환자 상태에 따른 부작용 위험도, 치료효과, 비용효과성 등이 복합적으로 고려되어 야 한다.

동맥, 정맥 및 폐에 혈전이 발생할 수 있다는 부작용을 유 의해야 한다[57].

VCAM, vascular cell adhesion molecular 1; ICAM, intercellular adhesion molecular 1

그림16. 면역조절제 lenalidomide의 작용 메커니즘 (출처: Kotla. V., et al., 2009) Pharmtivation 19

1. Hematologic malignancy Reference [1] Khoury, J. D., Solary, E., Abla, O., Akkari, Y., Alaggio, R., Apperley, J. F., ... & Hochhaus, A. (2022). The 5th edition of the World Health Organization classification of haematolymphoid tumours: myeloid and histiocytic/dendritic neoplasms. Leukemia, 36(7), 1703-1719. [2] Alaggio, R., Amador, C., Anagnostopoulos, I., Attygalle, A. D., Araujo, I. B. D. O., Berti, E., ... & Xiao, W. (2022). The 5th edition of the World Health Organization classification of haematolymphoid tumours: lymphoid neoplasms. Leukemia, 36(7), 1720-1748. [3] 이상봉 외 4인 (2020). QBOOK: Case Based Review. 바른의학연구소. ‘혈액암’ https://metamedic.co.kr/content/639603766198d34ad0321b8e [4] Emadi, A., & Law, J. Y. (last review/revision 2022, June). Leukemias. MSD Manual Professional Edition. https://www.msdmanuals.com/professional/hematology-andoncology/leukemias. [5] Cancer Council NSW. (2022). Understanding Acute Leukaemia. [6] Martin, P., & Leonard J.P. (last review/revision 2022, May). Lymphomas. MSD Manual Professional Edition. https://www.msdmanuals.com/professional/hematology-and-oncology/lymphomas. [7] Cancer Council NSW. (2022). Understanding Non-Hodgkin Lymphoma. [8] Berenson, J.R. (last review/revision 2023, June). Multiple Myeloma. [Institute for Myeloma and Bone Cancer Research]. MSD Manual Professional Edition. https://www.msdmanuals.com/professional/hematology-and-oncology/plasma-celldisorders/multiple-myeloma. [9] Cancer Council NSW. (2022). Understanding Myeloma. [10] National Comprehensive Cancer Network. (2021). Guidelines for Patients® Acute Lymphoblastic Leukemia. [11] Emadi, A., & Law, J. Y. (last review/revision 2022, June). Leukemias. MSD Manual Professional Edition. [12] 삼성서울병원. (2023). 환자와 보호자를 위한 안내서 질환편. 악성림프종. [13] https://lymphoma.org/understanding-lymphoma/aboutlymphoma/nhl/ [14] 윤상은. (2022) 미만성 거대 B세포 림프종에서 CAR-T세포 치료의 이해와 적용. 39(2), 135-145. [15] National Comprehensive Cancer Network. (2022). NCCN Guidelines for Patients® Follicular Lymphoma. [16] Cahill, K. E., & Smith, S. M. (2022). Follicular lymphoma: A focus on current and emerging therapies. ONCOLOGY, 36(2), 97106. [17] National Comprehensive Cancer Network. (2023). NCCN Guidelines for Patients®: Mantle Cell Lymphoma.

Pharmtivation 20

1. Hematologic malignancy Reference [18] Yan, Z.-L., Wang, Y.-W., & Chang, Y.-J. (2022). Cellular immunotherapies for multiple myeloma: Current status, challenges, and Future Directions. Oncology and Therapy, 10(1), 85 103. [19] National Comprehensive Cancer Network. (2023). NCCN Guidelines for Patients® Multiple Myeloma. [20] 연령군별 암발생률. (n.d.). 국가암정보센터. Retrieved January 16, 2023. from https://www.cancer.go.kr/lay1/S1T639C642/contents.do [21] 사망원인(104항목)/성/시도별 사망자수. (2021). 통계청. Retrieved January 15, 2023. from https://kosis.kr/statHtml/statHtml.do?orgId=101&tblId=DT_1B34E09&vw_cd=MT_ZTITLE&list_i d=F_27&seqNo=&lang_mode=ko&language=kor&obj_var_id=&itm_id=&conn_path=MT_ZTITLE [22] 국립암센터. (2022). 2020년 암등록통계 및 2014-2018 지역별 암발생통계 붙임자료(최종). https://ncc.re.kr/cancerStatsView.ncc?bbsnum=618&searchKey=total&searchValue=&pageNum =1 [23] Centers for Disease Control and Prevention. (2022). U.S. Cancer Statistics Data Brief. Hematologic cancer incidence, survival, and prevalence. Retrieved January 16, 2023, from https://www.cdc.gov/cancer/uscs/about/data-briefs/no30-hematologic-incidence-surv-prev.htm [24] Centers for Disease Control and Prevention. (2022). U.S. Cancer Statistics Data Brief. Hematologic cancer incidence, survival, and prevalence. Retrieved January 16, 2023, from https://www.cdc.gov/cancer/uscs/about/data-briefs/no30-hematologic-incidence-surv-prev.htm [25] Cooper, S. L., & Brown, P. A. (2015). Treatment of pediatric acute lymphoblastic leukemia. Pediatric Clinics, 62(1), 61-73. [26] National Comprehensive Cancer Network. (2022). Guidelines for Patients® Diffuse Large BCell Lymphomas. [27] Kumar, S. K., Callander, N. S., Adekola, K., Anderson, L., Baljevic, M., Campagnaro, E., ... & Kumar, R. (2022). Multiple myeloma, version 3.2023, NCCN clinical practice guidelines in oncology. Journal of the National Comprehensive Cancer Network, 18(12), 1685-1717. [28] Bair, S. M., Brandstadter, J. D., Ayers, E. C., & Stadtmauer, E. A. (2020). Hematopoietic stem cell transplantation for blood cancers in the era of precision medicine and immunotherapy. Cancer, 126(9), 1837-1855. [29] Brüggemann, M., Raff, T., & Kneba, M. (2012). Has MRD monitoring superseded other prognostic factors in adult ALL? Blood, The Journal of the American Society of Hematology, 120(23), 4470-4481.

Pharmtivation 21

1. Hematologic malignancy Reference [30] Inaba, H., Teachey, D., Annesley, C., Batra, S., Beck, S., Chung, J., ... & Stehman, K. (2023). Pediatric Acute lymphoblastic leukemia, version 2.2023, NCCN clinical practice guidelines in oncology. Journal of the National Comprehensive Cancer Network. [31]https://www.yourcancercare.com/types-of-cancer/leukemia/childhood-acute-lymphoblasticleukemia/childhood-acute-lymphoblastic-leukemia-remission-induction [32] Bailly, C., Thuru, X., & Quesnel, B. (2020). Combined cytotoxic chemotherapy and immunotherapy of cancer: modern times. NAR cancer, 2(1), zcaa002. [33] Avendano, C., & Menendez, J. C. (2015). Anticancer drugs targeting tubulin and Microtubules. Medicinal Chemistry of Anticancer Drugs. Elsevier, Boulevard, 359-387. [34] Aldea, M., Orillard, E., Mansi, L., Marabelle, A., Scotte, F., Lambotte, O., & Michot, J. M. (2020). How to manage patients with corticosteroids in oncology in the era of immunotherapy?. European Journal of Cancer, 141, 239-251. [35] 박진아. (2015). 혈액종양 환자의 조혈모세포이식 경험. [36] Chaganti, S., Illidge, T., Barrington, S., Mckay, P., Linton, K., Cwynarski, K., ... & British Committee for Standards in Haematology. (2016). Guidelines for the management of diffuse large B-cell lymphoma. Br J Haematol, 174(1), 43-56. [37] https://www.cbnuh.or.kr/cbrcc/sub03_01_03_05.do [38] Hughes, T., Deininger, M., Hochhaus, A., Branford, S., Radich, J., Kaeda, J., ... & Goldman, J. M. (2006). Monitoring CML patients responding to treatment with tyrosine kinase inhibitors: review and recommendations for harmonizing current methodology for detecting BCR-ABL transcripts and kinase domain mutations and for expressing results. Blood, 108(1), 28-37. [39] Weisberg, E., Manley, P. W., Cowan-Jacob, S. W., Hochhaus, A., & Griffin, J. D. (2007). Second generation inhibitors of BCR-ABL for the treatment of imatinib-resistant chronic myeloid leukaemia. Nature Reviews Cancer, 7(5), 345-356. [40] Manasanch, E. E., & Orlowski, R. Z. (2017). Proteasome inhibitors in cancer therapy. Nature reviews Clinical oncology, 14(7), 417-433. [41] Lanier, O. L., Pérez-Herrero, E., D’Andrea, A. P., Bahrami, K., Lee, E., Ward, D. M., ... & Peppas, N. A. (2022). Immunotherapy approaches for hematological cancers. Iscience. [42] https://www.cancer.gov/about-cancer/treatment/types/immunotherapy (updated: September 24, 2019) [43] Pollyea, D. A., Altman, J. K., Bixby, D., Fathi, A. T., Foran, J. M., Gojo, I., ... & Stehman, K. (2023). Acute myeloid leukemia, version 4.2023, NCCN clinical practice guidelines in oncology. Journal of the National Comprehensive Cancer Network.

Pharmtivation 22

1. Hematologic malignancy Reference [44] Wierda, W. G., Brown, J., Abramson, J. S., Awan, F., Bilgrami, S. F., Bociek, G., ... & Sundar, H. (2023). Chronic lymphocytic leukemia/small lymphocytic lymphoma, version 3.2023, NCCN clinical practice guidelines in oncology. Journal of the National Comprehensive Cancer Network. [45] Hoppe, R. T., Advani, R. H., Ai, Ambinder, R. F., Armand, P., Bello, C. M. Bentitez, C.M., ... & Sundar, H. (2022). Hodgkin lymphoma, version 2.2023, NCCN clinical practice guidelines in oncology. Journal of the National Comprehensive Cancer Network. [46] Inaba, H., Teachey, D., Annesley, C., Batra, S., Beck, S., Chung, J., ... & Stehman, K. (2023). Pediatric Acute lymphoblastic leukemia, version 2.2023, NCCN clinical practice guidelines in oncology. Journal of the National Comprehensive Cancer Network. [47] Zelenetz, A. D., Gordon, L. I., Abramson, J. S., Advani, R. H., Andreadis, B., Bartlett, N., ... & Sundar, H. (2023). B-cell lymphomas, version 2.2023, NCCN clinical practice guidelines in oncology. Journal of the National Comprehensive Cancer Network. [48] Kumar, S. K., Callander, N. S., Adekola, K., Anderson, L., Baljevic, M., Campagnaro, E., ... & Kumar, R. (2022). Multiple myeloma, version 3.2023, NCCN clinical practice guidelines in oncology. Journal of the National Comprehensive Cancer Network. [49] Taylor, R. P., & Lindorfer, M. A. (2007). Drug insight: the mechanism of action of rituximab in autoimmune disease—the immune complex decoy hypothesis. Nature Clinical Practice Rheumatology, 3(2), 86-95. [50] Uy, N., Nadeau, M., Stahl, M., & Zeidan, A. M. (2018). Inotuzumab ozogamicin in the treatment of relapsed/refractory acute B cell lymphoblastic leukemia. Journal of Blood Medicine, 67-74. [51] Besponsa package insert. (2018). Wyeth Pharmaceuticals Inc., a subsidiary of Pfizer Inc. [52] Weiner, G. J. (2015). Building better monoclonal antibody-based therapeutics. Nature Reviews Cancer, 15(6), 361-370. [53] Labrijn, A. F., Janmaat, M. L., Reichert, J. M., & Parren, P. W. (2019). Bispecific antibodies: a mechanistic review of the pipeline. Nature reviews Drug discovery, 18(8), 585-608. [54] Blincyto package insert. (2023). Amgen Inc.. [55] Salik, B., Smyth, M. J., & Nakamura, K. (2020). Targeting immune checkpoints in hematological malignancies. Journal of hematology & oncology, 13, 1-19. [56] Kotla, V., Goel, S., Nischal, S., Heuck, C., Vivek, K., Das, B., & Verma, A. (2009). Mechanism of action of lenalidomide in hematological malignancies. Journal of hematology & oncology, 2(1), 1-10. [57] Revlimid package insert. (2023). Bristol-Myers Squibb Company.

Pharmtivation 23

2. CAR-T (Chimeric Antigen Receptor-Tcell)

Summary Summary

CAR-T 세포 치료제는 암 치료 분야에서 혁신적인 접근 방식으로, 환자의 자체 T 세포를 수집한 후 유전적으로 조 작하여 종양세포를 인식하고 파괴한다. CAR-T 세포 치료제는 크게 (1) 환자의 T 세포 채취 후, 특정 종양 항원을 인 식할 수 있는 CAR을 도입. (2) 수정된 CAR-T 세포의 대량 배양 후, 환자 체내로 다시 주입. (3) 체내로 주입된 CAR-T 세포에 의한 종양세포를 탐지 및 파괴와 같은 세 가지 단계를 거쳐 종양세포를 제거한다. CAR-T 세포 치료제의 장점 중 하나는 그 특이성과 개인 맞춤형 치료 가능성으로, 일부 종양 유형에서 높은 치료 효 과를 보인다. 또한, 종양이 재발하더라도 장기간에 걸쳐 지속적으로 면역 반응을 유지할 수 있다. 그러나 매우 비용이 높다는 제약이 있으며, 모든 종류의 암에 대해 효과적인 것은 아니다. 또한, 과도한 면역 반응이 나 심각한 부작용이 발생할 수 있는 가능성이 있으므로 CAR-T 세포 치료제의 사용은 신중하게 고려되어야 한다.

Ⅰ. CAR-T 세포 치료제의 구조 자가세포이식은 단순 체외배양과 유전자 조작 치료로 구 1. 메커니즘

분되는데, CAR-T 세포 치료제는 유전자 조작 면역세포치

CAR-T는 Chimeric antigen receptor T cell의 약자로,

료제에 속한다. 즉 환자의 림프구를 꺼내, T세포에 기존 T-

암 치료 분야에서의 혁신적인 면역 세포 치료제이다.

cell Receptor (TCR)이 아닌, 별도의 수용체를 유전자 조

CAR-T 세포는 항원-결합 부위와 T 세포 활성화 기능 부위

작을 통해 도입하여 종양 항원을 인식하고 활성화되도록

를 생명공학기술로 결합한 특별한 수용체를 발현한다.

한 것이다[1].

CAR-T 세포는 환자의 T cell을 꺼내어 복제하고, 유전자

키메라 항원 수용체 (Chimeric Antigen Receptor,

조작을 거쳐 종양 세포의 항원에 특이적인 수용체를 갖는

CAR)는 인공 T세포 수용체로도 알려져 있으며, 특정 단백

세포로 변형시킨다. 이후 변형된 CAR-T 세포를 다시 체내

질을 ‘표적화’하는 새로운 능력을 부여하기 위해 조작된 수

로 주입하여 환자의 면역체계를 강화한다. 즉, 암세포에

용체 단백질이다. 주로는 암에서 특이적으로 과발현 하는

대한 세포성 면역을 강화하는 자가세포이식 방법이다.

단백질을 표적으로 한다. 현재 FDA 승인을 받은 CAR-T

Pharmtivation 24

2. CAR-T 세포

치료제는

CD19

또는

B-cell

maturation

CAR의 구조는 크게 4 가지로 나눌 수 있다[5].

antigen(BCMA)를 표적으로 한다. CAR은 첫째, 항원-결

(1)항원 결합 도메인 (Antigen binding domain), (2)세

합 부위와, 둘째, T 세포 활성화 기능 부위를 결합하여 하

포막 도메인 (Transmembrane domain), (3)보조자극

나의 수용체에서 발현시키기 때문에 ‘키메라’ 성격을 띤다

도메인(Co-stimulatory domain), (4)필수 신호전달 도메

고 말한다[2, 3]. 즉 항체가 가지는 항원 특이성과, 세포성

인(Essential signaling domain)

면역의 효능을 결합한 것으로 볼 수 있다. 첫째, 항원 결합 도메인은 세포막 외부에서 암세포 특이적 항원을 인지하는 부위로 주 신호를 전달한다. 항원 결합 도

2. 부위별 구조

CAR의 세포 외 영역은 종양 특이 항원을 인식하는 항체 에서 유래하고, 세포 내 영역은 TCR의 신호전달 영역에서

메인은 scFv 형태이며, 이의 구성성분인 VH와 VL영역은 linker로 연결되어 있다. 둘째, 세포막 도메인은 항원 결합 도메인과 신호전달 도메

유래한다.

인을 연결한다. 세포막 도메인의 상호작용으로 CAR이 복 세포 외 영역이 TCR이 아닌 항체에서 유래하는 이유는 다 음과 같다. 본래 T cell은 TCR에 특이적인 항원을 제시하 는 주조직 적합성 복합체 (Major Histocompatibility Complex, MHC)만 인식할 수 있기 때문에 인식 범위가 제한적이다. 그러나 항체는 MHC의 도움 없이도 직접 항 원과 결합할 수 있다. 항체는 양팔을 갖는 형태로, 경쇄와 중쇄가 합쳐져서 항원 인식부위를 이룬다. 이 양팔 중 한쪽 을 잘라낸 것을 single chain Fv (scFv)라고 지칭한다. scFv는 항체에 비해 가볍고, 크기가 작기 때문에 이동성이

합체를 형성하게 하면서 분자 상호작용에 영향 줄 수 있다. 셋째, 보조자극 도메인은 보조적으로 신호 전달을 돕는 부 위이다. CAR-T 세포가 CD28 또는 4-1BB 등의 특정 항원 을 인지한 후, 자가 증식 및 면역반응 일으키도록 한다. 넷째, 필수 신호전달 도메인은 CD3ζ로 이뤄진 부위로, T 세포의 면역반응이 활성화되도록 하는 핵심 부위이다. 마 지막으로, 세포막 도메인과 scFv를 연결하는 부위는 hinge라고 부르며, 항원에 잘 결합하기 위한 유연성을 제 공한다.

좋고, 항원을 더 쉽게 인식할 수 있는 특성을 갖는다.

T cell의 세포질 영역은, 신호 전달에 관여하는 zeta chain과 관련한 부위를 가지며, 3개의 immunoreceptor tyrosine-based activation motifs (ITAMs)를 포함한다. 이 부위가 인산화되면 ζ-associated protein of 70 kDa (ZAP70)을 통해 신호전달이 일어난다[2]. 세포 내 영역은 scFv와 spacer로 연결되어 있고, scFv의 각각 경쇄 부분과 중쇄 부분은 linker로 연결되어 있어, 구조적으로 접히면 서 항체처럼 만들어지도록 설계되었다(그림1).

따라서 CAR은 항원 결합 능력이 높은 scFv와 T 세포의

VL, light chain variable region; VH, heavy chain variable region; ITAM,

신호전달 도메인을 결합한 형태이며, 최종적으로 ‘항체가

immunoreceptor tyrosine-based activation motif

매개하는 인지’를 통해 ‘T cell 신호전달 기전’으로 종양을 공격한다.

그림1. CAR의 부위별 구조 (출처: Jayaraman, J. et al.,2020)

Pharmtivation 25

2. CAR-T 3. 세대별 특징

개념이 추가되었고, 이러한 형태는 TRUCKs (T cell

앞서 설명한 부위별 구조 중 CAR-T 세포 치료제의 보조

Redirected for Universal Cytokine Killing) 또는

자극 도메인은 거듭된 개발 과정에서 주요 변화를 겪었다.

armored CARs로도 불린다. 이러한 발전을 통해 CAR-T

각 개발 단계에 따라 1세대부터 4세대까지 나뉘며, 세대별

세포 치료제의 효과를 더욱 향상시키고 다양한 종류의 암

로 다양한 특징을 가진다.

에 대한 치료법으로의 확장을 모색한다[7].

1세대 CAR-T 세포 치료제는 기본적으로 보조자극 도메

II. CAR-T Manufacturing

인을 제외한 3개의 도메인으로 구성된다. 2세대에서는 CD28과 관련된 신호전달 부위를 추가하여 치료 효과를 향상시켰다. 3세대에서는 더 나아가 '활성화' 관련 보조자극 분자인 4-

CAR-T 세포 치료제는 유전자 재조합된 세포를 제조하여 암 환자에게 주입하는 방식의 치료제이기 때문에, 여러 단 계를 거쳐 제작된다.

1BB(CD137), OX40(CD134) 등이 추가로 연결되어, 두

먼저,

환자의

혈액에서

가지 보조자극 도메인을 가지는 형태로 발전했다(그림2).

(Leukapheresis) 과정을 거쳐 T 세포를 추출한 뒤, T 세포

시간이 지남에 따라, CAR-T 세포 내부의 '보조자극신호'

분류 및 활성화 과정을 거친다. 원심분리 방식으로 세포를

부위가 추가되어 세포의 자가 증식 능력을 증강시키며, 이

크기 별로 분리하고, 단핵구 및 적혈구 세포등을 제거하여

로 인해 적은 수의 세포 주입으로도 체내에서 암세포에 대

T 세포만을 얻는다. 이후 단계에는 바이러스 벡터, 자세히

항하는 세포를 다수 생성하고 주입 후에도 체내에서 더욱

는 Lentivirus Vector를 이용하여 암세포 특이적 키메릭

오래 지속시킬 수 있게 되었다.

항원 수용체, 즉 재조합된 CAR의 유전물질을 T 세포에 주

또한, 4세대 CAR-T 세포 치료제에서는 사이토카인인 IL-

입한다[8]. RNA 형태일 때 이것이 역전사 되고 DNA로서

12, IL-18 등을 활용하여 CAR-T 활동을 향상시키는

환자 세포의 게놈에 통합된다[9].

그림2. CAR-T세포 치료제의 세대별 구조 (출처: Bruno, B. et al.,2021) Pharmtivation 26

백혈구성분

분리채집

2. CAR-T 이 세포를 증식시키면서 많은 수의 CAR-T 세포 치료제가

개개인에 맞는 치료제가 제작되는 개념으로 볼 수 있다. 또

만들어지게 되고, 이때 바이러스 사용에 대한 안전성과 잘

간단한 유전자 재조합 방식으로 종양 항원과 반응하는

제작된 CAR-T 세포를 선별하는 기술이 요구된다. 이렇게

CAR을 만들 수 있으므로, 다양한 암을 치료할 수 있는 잠

완성된 CAR-T 세포를 다시 환자에게 주입한다(그림3).

재성을 갖는다[10].

2. 단점

먼저, 독성 문제가 있다. CAR-T 세포 치료제가 일으키는 주요 독성으로는 두 가지가 알려져 있다. 사이토카인 방출 증후군(cytokine release syndrome, CRS)과 면역작용세 포 연관 신경독성 증후군(immune

effector

cell-

associated neurotoxicity syndrome, ICANS)이다. 그림3. CAR-T 세포 치료제의 생산 과정 (출처: Shi, H. et al., 2014)

CRS의 경우 CAR-T 세포 치료제의 활성화와 함께 염증성 사이토카인의 분비가 증가하기 때문에 발생한다. 대부분 CAR-T 세포 치료제 주입 후 2~3일 내에 발생하여 7~8일

III. CAR-T 세포 치료제의 장단점[2]

정도 지속되는 것으로 알려져 있다. 고열, 오한, 경직, 근육

1. 장점

통 등이 연관되어 있고, 심할 경우 저혈압이나 부정맥 같은

첫째, CAR-T 세포 치료제는 암에 대한 높은 특이성을 가 진다. 제작 단계부터, 종양 특이적인 항체를 바탕으로 제 작된 수용체를 발현하기 때문에, 종양 항원에 매우 특이적 으로 작용할 수 있게 된다. 이로 인해 정상 세포에는 영향 을 끼치지 않는다는 장점을 가져, 기존 항암제와 비교했을 때 큰 이점을 가진다. 또 MHC와 무관하게 항원을 인지하

독성도 발생할 수 있다. CRS의 발병 메커니즘은, CAR-T 세포가 암세포 항원을 인식한 뒤에 신호 전달과 관련이 있 다. 신호가 전달되면서 GM-CSF, TNF, 그리고 IFN-r 등의 사이토카인이 분비될 때 기존의 면역 세포는 활성화되는 데, 이때 대식세포 내에서 스스로를 증폭시키는 염증 반응 을 일으키고, 그 결과로 IL-1 및 IL-6가 분비된다[2].

기 때문에, 더 넓은 환자 군에게 적용할 수 있고, MHC를 숨겨서 면역반응을 회피하던 항암 회피 기전 또한 극복할

ICANS의 경우, 혈액뇌장벽을 통과한 T세포나 단핵구 등 에 의해 분비된 사이토카인이 관여하는 것으로 알려져 있

수 있다는 장점이 있다.

고, 치료제 주입 후 4~6일에 발생하여 14~17일 정도 지 둘째, 적은 치료제 주입 횟수, 짧은 치료 기간, 또 빠른 회 복 등이 장점으로 언급된다. CAR-T 세포 치료제는 체내 에 오랜 시간 생존하는 특징이 있어, 암이 재발했을 때에도

속되는 특징이 있다. 신경독성의 발병 기전은 아직 정확히 알려지지 않았지만, 사이토카인에 의해 뇌 내 혈관이 활성 화되어 투과성이 증가하고, 모세혈관 누출로 인한 혈관성 부종이 발생함으로써 신경독성의 증상이 나타난다는 견해

유효하게 치료 효과를 보이는 것으로 알려져 있다.

가 제시된 바 있다[11]. 셋째, CAR-T 세포 치료제는 환자 맞춤형 치료를 구현할 수 있게 한다. 환자 본인의 T 세포를 추출하고 얻어 이를 조작한 세포를 다시 넣어주는 방식이기 때문에, 환자

CRS와 ICANS에 대해서는 ‘IV. CAR-T 세포 치료제의 부 작용’ 단원에서 더욱 자세하게 다루었다.

Pharmtivation 27

2. CAR-T 또 다른 CAR-T 세포 치료의 부작용 중 하나는 바로 치료

예를 들어 특정 물질을 처리해 암세포에서 BCMA(B-cell

에 대한 저항성 발생이며, 그 메커니즘은 크게 항원 의존적

maturation antigen)의 발현을 증가시키고, 이러한

인 것과, 항원 비의존적인 것으로 구분된다.

BCMA를 타겟팅하는 CAR-T 치료제가 개발되고 있다.

먼저, 항원 의존적인 저항성은, CD19 돌연변이, 수용체가

둘째, T 세포의 소모를 극복하는 측면에서는, T 세포의 활

가려지는 현상, 부분적 대식작용(Trogocytosis)에 의한 내

성을 저해하는 면역 관문은 차단하는 방식으로 개발할 수

재화 등으로 항원이 소실되면서 저항성이 발생한다.

있다. 혹은 면역반응을 낮추는 억제성 사이토카인의 분비

반면 항원 비의존적 저항성은, CAR-T 세포의 소모에 의해 서 발생한다. 예를 들어 FADD, BID 등의 death receptor

를 저해하거나, 염증성 사이토카인의 분비를 촉진시켜 CAR-T 활성을 증가시킬 수도 있다.

가 암세포에서 소실되면, CAR에 의한 신호전달이 지속되

또한 기존의 CAR-T 세포 치료에서 더 나아가, CAR-NK

게 하면서 CAR-T 세포의 소모 또한 촉진시킨다. 혹은 조

세포, CAR-macrophage, CAR-Treg 세포 등도 연구되고

절 T세포 등의 면역 억제성 세포가 CAR-T 세포의 증식과

있다(그림4). CAR-NK 세포는 퍼포린(perforin)이나 그랜

활성을 억제시킬 수도 있다.

자임(granzyme) 등을 분비해 항종양 활성을 나타내는 NK 세포를 기반으로 제작되었으며, CAR-macrophage 는 항원 특이적인 식균작용을 나타내거나 항원 제시를 통

3. 개선방향

해 T 세포를 활성화시킬 수 있다. 또한 면역을 억제하는 조

첫째, 항원 소실로 인한 저항성을 극복하는 방법에는 다른

절 T 세포에 CAR을 도입함으로써 자가 면역 질환이나 장

항원을 타겟팅하는 CAR를 개발하는 방법과, 표적 세포에

기 이식의 면역 억제제로 개발하는 방향도 있다.

서의 항원 발현을 증가시키는 방법이 있다.

IFNγ, interferon-γ; TNF, tumour necrosis factor; GvHD, graft-versus-host disease; IL, interleukin; TGF-β, transforming growth factor-β; CTLA4, cytotoxic T-lymphocyte associated protein 4

그림4. CAR natural killer cells, CAR macrophages and CAR Treg cells (출처: Larson, R. C. et al., 2021) Pharmtivation 28

2. CAR-T IV. CAR-T 세포 치료제의 부작용

CAR-natural killer(CAR-NK)세포가 있다.

CAR-T 세포 치료제는 특정 암들에 대한 유망한 요법 중

CRS의 증상은 발열, 저혈압, 저산소증(모세혈관 누출)이

하나이지만, CAR-T 세포의 강력한 면역 반응은 직접적으

있고, 심한 경우 심정지, 심부전, 신부전 등이 나타난다. 특

로 상당한 독성을 유발할 수 있다. CAR-T 세포 치료제와

히 심혈관 합병증을 주의할 필요가 있다. ICANS의 증상은

관련된 가장 일반적인 독성은 앞에서 간단히 언급한 것처

섬망, 뇌병증(encephalopathy), 실어증, 기면 및 불안 등

럼, CRS과 ICANS이다. CRS와 ICANS의 발생률과 중증도

이 있고, 심한 경우 발작, 의식 저하 및 2뇌부종(cerebral

는 CAR-T 세포 치료제의 디자인 및 용량, 환자의 암 유형

oedema)이 나타난다[19].

및 상태 등에 따라 다양하다.

구체적인

이러한 독성은 대부분의 환자에서 면역 억제 약물 사용 및 모니터링에 의해 관리될 수 있지만, 근본적으로 CRS와 ICANS는 치명적이다[12]. 따라서 안정성을 높이기 위해

CRS

및

ICANS를

포함한

신경독성

(neurological toxicities, NT)의 중증도 분류 기준은 다음 과 같으며 이는 CAR-T 세포 치료제 임상시험에서 CRS와 NT의 중증도를 평가하는 데에 사용되었다(표1)[20].

서, 미국 FDA에서는 제품 라벨에는 CRS 및 ICANS에 대 한 박스형 경고와 경고 및 주의 사항에 CRS 및 ICANS 치 료 알고리즘을 포함해야 하며, 안전한 사용을 보장하기 위 한

1위해관리프로그램(risk

evaluation and mitigation

2. CRS의 병태생리[21]

CRS의 진행은 5단계로 구분된다(그림5).

strategy, REMS)이 해당 시설에 있어야 한다고 말한다 1기에는 CAR-T 세포가 종양 부위로 이동하여 표적 세포

[13,14,15,16,17].

의 항원을 인식한다. 1. CRS란? ICANS란?

2기에는 항원을 인식한 CAR-T 세포가 증식하고 활성화되

2019년 미국 이식 및 세포치료 학회(american society

어 암세포를 살상하며 사이토카인을 방출한다. 이때 사이

for transplantation and cellular therapy, ASTCT)에서

토카인 수치가 상승하며 발열 등 CRS가 시작된다.

는 CRS 및 ICANS의 정의에 대해 합의했다[18]. 이에 따 르면, CRS는 내인성 또는 주입된 T세포 및/또는 기타 면역 작용세포(immune effector cells)의 관여 또는 활성화를 초래하는 면역 요법 이후의 초생리학적 반응으로 정의한

3기에는 사이토카인 수치가 더욱 상승하고 말초혈액에 CAR-T 세포가 증가한다. 이는 전신적인 염증반응으로 이 어지고, 저산소증, 저혈압, 기관손상 등의 증상이 나타나 며 CRS가 최고조에 다다른다.

다. ICANS는 내인성 또는 주입된 T세포 및/또는 기타 면 역작용세포(immune effector cells)의 관여 또는 활성화

4기에는 사이토카인이 확산되고 CAR-T 세포, 내인성 T세

를 초래하는 면역 요법 이후 중추신경계를 포함하는 병리

포, 주변의 활성화된 단핵구가 뇌척수액과 중추신경계로

학적 과정을 특징으로 하는 장애로 정의한다. 이처럼 CRS

이동한다. 동시에 혈액-뇌 장벽(blood-brain-barrier,

와 ICANS는 특히 CAR-T 세포 치료제에서 주목할 독성이

BBB)이 붕괴되며, 이 시기에 ICANS이 시작된다.

지만, CAR-T 세포 치료제뿐만 아니라 모든 면역작용세포

5기에는 종양이 제거된 후 CAR-T 세포가 자멸하며, 혈청

(immune effector cells)에서 관찰된다. 예를 들어, 이중

사이토카인 수치가 감소하고 이로써 CRS와 ICANS 증상

특이성 T세포 관여 항체(bispecific T cell engager)와

이 종료된다.

1CAR-T 세포 치료의 REMS의 필수 구성 요소는 CRS 및 NT의 조기 인식 및 치료에 중점을 둔 현장 준비 및 면밀한 관찰, 환자 교육 및 위험 완화 전략이다. 2뇌부종은 뇌 조직에 체액이 과도하게 축적되어 뇌의 부피가 커진 것을 의미한다. 참고로 뇌병증은 광범위한 뇌 기능 장애 또는 질병을 가리키는 용어로 뇌부종과 다른 개념

이다.

Pharmtivation 29

2. CAR-T 중증도

CRS 중증도 평가 (2014 Lee criteria)

• 열 (≥ 38.3℃) Grade 1

• 전신적인 증상 (constitutional symptoms)

• 저혈압 : 수액 또는 하나의 저용량 혈관수축제에 반응함 Grade 2

• 저산소증 : 산소 요구량 <40% FiO₂ • 기관 독성: grade 2

• 저혈압 : 다수의 또는 고용량의 혈 관수축제가 필요함 Grade 3

• 저산소증 : 산소 요구량 ≥40% FiO₂ • 기관 독성: : grade 3 또는 grade 4 아미노전이 염(transaminitis) • 기계적 인공호흡 필요

Grade 4

Grade 5

• 기관 독성 : 아미노전이염 (transaminitis)을 제외한 grade 4 독성 사망

NT 중증도 평가 (CTCAE ver 4.03) • 졸음: 가벼운 졸음 • 혼란(confusion) : 경미한 방향감각 상실 • 뇌병증 : ADL의 경미한 제한 • 실어증 : 의사소통 능력에 이상이 없음 • 발작: 짧은 부분 발작

4기에서 보이듯, ICANS는 일반적으로 CRS 증상이 진정 된 후에 발생한다(그림5). 둘의 확실한 인과관계는 밝혀지 지 않았지만, CRS는 ICANS의 강력한 위험 요인으로 간주 되고 있다. 중증 ICANS는 중증 CRS환자에서 더 빈번한 경향이 있다[22,23]. 그러나 CRS와 ICANS의 메커니즘은 상이하며 발생시기 및 치료 방식 등의 차이가 있음에 주의 한다.

• 졸음: ADL을 제한하는 졸음 • 혼란(confusion) : self-care ADL을 제한하는 방향 감각 상실 • 뇌병증 : self-care ADL을 제한함 • 실어증 : 읽기, 쓰기, 의사소통 능력 손상 이 있는 심각한 표현적 특성 • 발작: 짧은 전반적인 발작 • 졸음: 둔화, 혼수 • 혼란(confusion) : ADL을 제한하는 방향감각 상실 • 뇌병증: ADL을 제한함 • 실어증 : 자발적인 의사소통 능력의 중간 정도 손상 • 발작 : 의학적 개입에도 불구하고 다발성 발작 발생 • 완전한 변실금/요실금 • 생명을 위협하는 결과들 • 긴급 개입 필요 • 기계적 인공호흡 필요 • 생명을 위협하는 정도의 장기적인 반복 발작

IL, interleukin; GM-CSF, granulocytemacrophage colony-stimulating factor; IFNγ, interferon-γ; TNF, tumour necrosis factor

그림5. CRS 및 ICANS의 시작 및 지속 기간에 대한 상대적인 시 간 척도와 시간에 따른 말초 혈액의 CAR-T 세포 증식 및 사이토 카인 수준 (출처: Morris, E. C., et al., 2022)

CRS는 염증반응이 활성화되어 여러 매개체에 의해 유발 된다(그림5,6). 먼저 CAR-T 세포는 타겟 항원을 인식하고 , 활성화된 CAR-T 세포 및 몇몇 세포들은 여러 사이토카

사망

인을 방출한다. 그리고 CAR-T 세포에 의해 사멸하는 암세

CRS, cytokine release syndrome; CTCAE, National Cancer Institute’s

포는 손상연관 분자패턴(damage-associated molecular

Common Terminology Criteria for Adverse Events; NT, neurological

patterns, DAMPs)을 방출한다. 이 매개체들과 부신계의

toxicities; FiO₂, Fraction of inspired Oxygen; ADL, activities of daily living

표1. CRS 및 NT의 중증도 (출처: Locke, F. L., et al., 2019)

카테콜아민(catecholamines)은 대식세포(macrophage) 를 활성화한다.

Pharmtivation 30

2. CAR-T 1)

대식세포 활성화: 손상연관 분자패턴(DAMPs)

억제될 수 있다. 심방 나트륨이뇨 펩티드(ANP)를 통해

CAR-T 세포는 세포 자살(apoptosis)보다는 파이롭토시 스(pyroptosis)의 염증 과정을 통해 암세포의 사멸을 유도 하는데, 이에 따라 암세포는 DAMPs을 방출하고 대식세 포를 활성화한다. DAMPs를 억제하면 CRS 관련 사망률

CRS가 저하되지만, 용량 조절을 못하면 부종, 혈액감소 등이 나타날 수 있다. 메티로신은 카테콜아민 합성을 억제하고, 저용량으로 조절하여 투여하면 항종양 효능을 손상하지 않을 수 있다.

이 감소하는 것으로 나타났다.

대식세포 활성화: 사이토카인, 카테콜아민

(a) 과립구-대식세포 콜로니 자극인자(GM-CSF) CAR-T 세포를 포함한 다양한 세포에서 생산된다. 이 인자를 차단하는 경우 IL-6 및 사이토카인 생성 중단이 가능하다.

(b) 종양괴사인자(tumor necrosis factor, TNF) T세포, 대식세포, 단세포 및 면역계의 다른 세포들의 활성화를 통해 염증을 매개하는 다엽성 사이토카인이다. 인터루킨(interleukin, IL)-1,6과 달리 직접적인 종양 제거

DAMPs, Damage-associated molecular patterns; GM-CSF, granulocyte

활성을 가지고 있으며 종양괴사인자(TNF)를 억제할 경우

macrophage colony-stimulating factor; IFNγ, interferon-γ; TNF, tumour

IL-1,6의 수준과 CRS 관련 사망률이 감소되지만, CAR-T

그림6. CRS의 메커니즘 (출처: Morris, E. C., et al., 2022)

세포의 항종양 활성 또한 감소 가능하다.

(c) 인터페론-감마(interferon-γ, IFN-γ) 활성화된 T세포에 의해 풍부하게 생성되며 대식세포의 성숙을 촉진하고, 일산화질소(NO)의 생성을 향상시킨다. BBB등의 조직 투과성 또한 증대되고, CRS 환자, 대식세포 활성화 증후군 환자는 인터페론 혈청 농도가 일반인보다 100배 증가한 것으로 보였다. 아직 CRS에서 인터페론에 대한 특정 병원성 역할에 대해서는 설명되지 않았다.

분비된다.

CAR-T

자극시켜

양성피드백

매개체들을 방출한다.

IL-6은 종양세포에서 대식세포 등에 의해 생성되는데, 이를 억제하는 경우 CRS가 크게 완화되는 것을 관찰할 수 있었다. IL-6은 다른 염증신호와 결합할 경우 대식세포나

유사한 과정이 일어나 IL-6의 양이 증가하게 된다. IL-6의 세포를

직접적으로

활성화시키며, 면역세포 활성뿐만 아니라 카테콜아민 생성을

이렇게 대식세포가 활성화되면 대식세포는 여러 염증

골수세포의 성숙과 활성을 유도하여, 양성 피드백과

(d) 카테콜아민(catecholamines) 부신계에서

necrosis factor; IL, interleukin

루프가

형성된다.

카테콜아민은 심방 나트륨이뇨 펩티드(atrial natriuretic peptide, ANP) 또는 메티로신(metyrosine)에 의해

수용체는 주로 면역세포 및 간세포에서 발현된다. IL-6이 CRS에 관여하는 것은 확실하나, 정확히 어떤 기능을 하는지는 아직 명확히 밝혀지지 않았다. CAR-T 세포의 경우 CD40-CD40L, CD28-CD80/CD86을 통해 IL-6의 생성을 유도하여 CRS를 악화시킨다.

Pharmtivation 31

2. CAR-T IL-6 이외에도 단세포 및 대식세포 유래 IL-1 또한 CRS의

또한 이런 사이토카인들이 내피 조직에도 신호를 보내기

독 성 의 원 인 이 라 알 려 져 있 다 . IL-1 은 다 엽 성

때문에, CRS의 전신(systemic) 반응을 촉진할 것으로

사이토카인으로, IL-1의 수용체는 염증 유발 신호 전달,

가정되고

소염성(anti-inflammatory) 지질 매개체 활성, 열 유도

케 모 카 인 (chemokine) 이

등 의 작 용 을 한 다 . IL-1 을 억 제 한 경 우 CRS 는

끌어들이고, 대식세포가 축적되어 염증반응 루프(loop)를

감소하였으나, CAR T의 항암 효과는 유지되는 것으로

촉진할 수 있다.

있다. 그리고

국소적으로

생성된

단 핵 구 (monocytes) 를

확인되었다. COVID-19와 CRS

COVID-19로 인한 사망자의 약

93%가 CAR-T 세포 치료제의 부작용인 CRS와 병리학적 으로 유사한 증세를 보였으며, IL-6, IL-6 수용체(IL-6 Receptor, IL-6R), IL-10, IL-8 등의 차등적인 증거가 확인 되었다. 이에 입각하여 IL-6R을 차단하는 CRS 완화제인 tocilizumab(Actemra®)을 중증 코로나 환자에 처방하 는 시도가 있었는데, 통계적으로 유의한 사망 감소가 확인 되었으나 생존 증가는 확인되지 않았다. 이 결과로 인해 영 국 의약품 및 보건의료제품규제청 (Medicines and Healthcare products Regulatory Agency, MHRA)에 서는 2021년에 tocilizumab을 COVID-19 중증 환자에 사용하는 것을 승인하였다. 이외에도 IL-1의 경우 COVID-

IL, interleukin; GM-CSF, granulocytemacrophage colony-stimulating

19의 중증도와는 관련이 없는 것으로 나타났으나, IL-1 수

factor; IFNγ, interferon-γ; TNF, tumour necrosis factor

용체의 길항제(antagonist)인 anakinra(Kineret®)을 사 용한 치료는 효과가 있었다(그림7).

그림 7. CAR-T cell 유발 CRS와 신경독성 및 치료제 (출처: Larson, R. C. et al., 2021)

BBB, blood-brain barrier

그림8. 사이토카인에 의한 내피 활성화 및 ANG2에 의한 모세혈관 투과성 증가 (출처:Rice, J., et al., 2019) Pharmtivation 32

2. CAR-T 3. ICANS의 병태생리[21]

현재까지 ICANS 메커니즘은 완전히 밝혀지지 않았지만, 임상시험 데이터 및 여러 동물 모델 연구들을 통해 중요한 원인들이 제시되고 있다. 염증성 사이토카인의 증가가 뇌 혈관 구조에서 내피 세포를 활성화하고 이것이 모세관 누 출과 침투성 증가로 이어진다. 이후 미세아교세포 (microglia) 활성화와 함께 중추신경계에 CAR-T 세포와 사이토카인이 축적된다고 알려져 있다(그림8).

1) 주요 원인 : 혈관 투과성 증가, 내피세포 파괴, 신경교세포 손상

ICANS를 보이는 환자들에게서 뇌척수액(cerebrospinal fluid, CSF)에서 CAR-T 세포 수 및 단백질이 증가했는데,

TIE2, TEK receptor tyrosine kinase 2; ANG, angiopoietin; IFNγ, interferon-γ; TNF, tumour necrosis factor; IL, interleukin

그림9. 사이토카인에 의한 내피 활성화 및 ANG2에 의한

이는 내피세포 파괴(BBB 손상)을 나타낸다. 또한 혈관 투

모세혈관 투과성 증가 (출처:Rice, J., et al., 2019)

과성 증가 및 신경교세포(glia cell) 손상이 관찰되었다. TEK수용체 티로신 인산화효소 2(TEK receptor tyrosine kinase 2, TIE2)는 내피세포에서 발현하는 수용체로, ANG1(angiopoietin1)은 TIE2에 결합하여 내피세포를 안 정 화 한 다 . CAR-T 세 포 치 료 제 주 입 후 염 증 성 사이토카인의 증가로 내피세포가 활성화되면, 내피세포에서 방출되는 ANG2는 ANG1을 대체하며 내피세포를 활성화시키고 미세혈관 투과성을 높인다(그림9)[24]. 이에 더해, ANG2/ANG1의 비율이 높은 환자에서 ICANS 발병률이 높은 것이 확인되었다.

그러나 IL-1R을 차단했을 때는 CAR-T 세포 치료제의 효 능에 영향을 미치지 않으면서 CRS와 신경독성을 모두 제 거했다는 결과가 도출되었다. 이러한 차이는 IL-6R의 항체 인 tocilizumab은 중추신경계를 통과할 수 있다는 명확한 증거가 없지만, IL-1R의 길항제(antagonist)인 anakinra 는 BBB을 통과할 수 있다고 밝혀진 사실로 설명할 수 있다. 이러한 연구 결과는 IL-1과 IL-6이 CRS와 신경독성에 관여 한다는 것을 입증한다. 두 번째로 비인간 영장류 모델에 CD20 CAR-T 세포 치료 제를 주입한 연구에서는 신경독성이 최고점을 찍는 동안 뇌척수액과 뇌 실질 조직에서 CAR-T 세포와 non-CAR-T

2) 주요 원인: 사이토카인과 공급원

세포가 모두 증가했다. 이는 ICANS의 특징으로, ICANS의 첫 번째로 인간화 3NSG mouse 모델에 CD19 CAR-T 세 포 치료제를 주입한 연구에서는 B 세포 무형성증, CRS, 신 경독성이 발견되었다. 동시에 초기에는 CRS가 발병되고 그 후에 치명적인 ICANS가 발병된다는 것을 알 수 있었다.

구동 메커니즘은 CNS에서 전 염증성 사이토카인과 중추 신경계에서의 CAR-T 세포 축적이라는 것이 밝혀졌다. 이를 비롯한 수많은 임상 시험 결과와 함께, 다수의 연구는 사이토카인의 혈청 수치 상승과 ICANS 발병 위험

이후, IL-6R과 IL-1R에 대한 연구가 추가로 진행되었다.

사이의 연관성을 확인해왔지만, ICANS 환자에서의

먼저 IL-6R을 통한 신호를 차단했을 때, 이 신호 차단은 신

사이토카인 특정 세포 공급원은 식별되지 않았다. 그러나

경독성에 영향을 미치지 않았다.

중 증 ICANS 환 자 의 뇌 척 수 액 에 서 골 수 세 포 증 가 가 관찰되었다.

3NSG mouse(NOD scid gamma mouse)는 면역결핍 실험용 마우스이다

Pharmtivation 33

2. CAR-T 3) CNS에서의 종양 외 타겟 효과?

즉, BBB의 붕괴와 뇌병증은 모두 중추신경계로의 CAR-T

CAR-T 세포는 종양의 특정 항원을 타겟으로 하기 때문에,

세포 침윤 때문이 아니라, 염증성 사이토카인 때문이었다.

종양 외 타켓 효과(off-target effect)를 주의해야 한다.

따라서 추가 연구를 통해 ICANS의 임상 징후에 대한 확실 한 정립이 필요해 보인다.

다형성 교모세포종(glioblastoma multiforme) 환자를 대 상 으 로 한 CAR-T 세 포 치 료 제 임 상 시 험 에 서 는 ICANS 가 관 찰 되 지 않 았 다 . 그 러 나 최 근 연 구 에 서

4. CRS 및 ICANS의 치료방법[21]

CRS와 ICANS의 치료법은 중증도에 따라 달라진다.

이루어진 단세포 RNA 염기서열 분석은 인간 뇌벽 세포에서의 CD19 발현을 확인했다. 이는 종양 외 타겟

CRS의 중증도는 경증의 CRS, 경증과 중증의 중간 증상을

효과가 CD19 CAR-T 세포 치료제와 관련된 신경독성을

나타내는 CRS, 중증의 CRS가 있다. 경증의 CRS는 가장

줄 수 있음을 시사하며, CD19 관련 치료제와 관련한

먼저 감염과 같은 발열을 유발하는 동시원인이 없는지 확

ICANS의 더 높은 발병률을 설명할 수 있게 되었다.

인한다. 동시 원인이 없음이 확인되면 해열제를 사용한 보 조치료를 실시한다. 중간 정도의 증상을 나타내는 CRS는

한 편 , 미 세 아 교 세 포 (microglia) 는 중 추 신 경 계 에 존재하는 식세포로, 신경 세포의 손상을 방지하여 뇌의 항상성과 기능을 보존하는 역할을 한다. 이러한 인간 뇌의 미세아교세포로부터 유발되는 CD22는 CD22 CAR-T 세포 치료제에서는 ICANS의 높은 발병률이나 심각성에 큰 관련이 있지는 않다. 그러나 RNA 염기서열과 결합된 CRSIPR-Cas9 녹아웃 스크린을 사용한 연구에서 밝혀낸

IL-6R 항체인 tocilizumab으로 치료하며, 저혈압에 대한 보조치료와 저산소증에 필요한 보충산소를 공급한다. 이 때, tocilizumab이 CRS 발병률을 낮추는 것은 IL-6의 수 치가 CRS의 초기에 최고조이기 때문이다. 중증 CRS는 corticosteroids로 치료하는데, corticosteroids는 CAR-T 세포 및 이외의 방관자 면역세포의 증식을 억제하는 등 광 범위하게 면역 억제를 유도하기 때문이다(표2).

CD22의 미세아교세포 식세포증의 음성조절자로서의 역할은 이후, 대뇌 말라리아가 있는 소아에서 사이토카인 매개 미세아교세포의 활성화를 설명한 연구로 이어졌다. 비록 아직까지 ICANS에서의 미세아교세포와 그에 의한 CD22의 발현 결과는 밝혀지지 않았지만, 이 소아들에서

발열의 동시 원인 확인

해열제를 사용한 보조치료

Tocilizumab (IL-6R 항체)

저혈압 보조치료 & 저산소증에 필요한 보충 산소 공급

Corticosteroids

광범위한 면역 억제

경증 CRS

경증~중증 CRS

사이토카인 매개 미세아교세포의 활성화로 BBB 파괴와 뇌부종을 동반한 뇌병증(encephalopathy)이 발생했음을 추가로 발견해냈다.

중증 CRS

표2. 중증도에 따른 CRS의 치료

4) 뇌부종을 확실한 ICANS의 징후로 볼 수 있는가?

ICANS의 중증도는 총 두 등급으로 구분되며 경증 드물게 ICANS 환자에서 뇌부종이 발생하지만, 뇌부종과 ICANS에서의 뇌병증의 병태 생리적 원인은 다를 수 있다. B세포 급성 림프구성 백혈병 성인 환자의 CD19 CAR-T

ICANS와 중증 ICANS가 있다. 경증 ICANS는 진단검사와 보 조 치 료 를 실 시 한 다 . 중 증 ICANS 는 중 증 CRS 와 동일하게 corticosteroids로 치료한다(표3).

세포 치료제 평가에 관한 임상시험 중 5명에서 치명적인 뇌부종이 발견되었다. 5명은 모두 30세 미만이었고, 그 중

경증 ICANS

진단검사 & 보조치료

2명을 부검한 결과 BBB는 완전히 붕 괴 되 었 지 만

중증 ICANS

Corticosteroids

중추신경계에 활성화된 CAR-T 세포는 발견되지 않았다. 표3. 중증도에 따른 ICANS의 치료 Pharmtivation 34

2. CAR-T CRS와 ICANS의 임상적 관리에서 주목해야 할 점은

세번째로, CAR-T 세포 치료제 투여 전 치료과정에

tocilizumab과 corticosteroids의 사용이다.

불필요한 사이토카인과 백혈구를 제거하기 위한 림프고갈

Tocilizumab은 CRS의 치료에만 사용되고 ICANS의 치 료에서는 사용되지 않는다. 이는 tocilizumab이 대부분 CRS에는 효과가 좋고, ICANS에는 효과가 없다고 알려져 있기 때문인데, 일각에서는 tocilizumab이 중증 CRS의 발생은 낮추지만 오히려 중증 ICANS의 발생은 높인다는 의견도 있다. 그러나 관련 연구의 표본이 굉장히 작고 연구 가 무작위화 되지 못했기 때문에 아직까지는 ICANS에 대

화학요법(lymphodepletion)의 강도가 있다. 림프고갈 화학요법의 강도가 높을수록 중증 CRS, ICANS 위험이 증가한다. 이는 과도한 사이토카인 수준을 조절하는 메커니즘이 제거하고 항상성 사이토카인 수준을 높여, CAR-T 세포의 증식을 높일 수 있다고 생각된다. 높은 연령은 CRS 및 ICANS의 높은 중증도 위험과 관련이 없었다.

한 tocilizumab의 효과는 단정지을 수 없다. 2) CAR 디자인

Corticosteroids는 ICANS의 치료에 사용되며 BBB를 통 과할 수 있다. 그러나 ICANS의 중증도 및 지속 기간에 대

CAR(chimeric antigen receptor) 디자인은 CAR-T 세포의 증식과

한 임상적 증거에 부족하다는 단점이 있다.

사이토카인 한편, tocilizumab은 대부분의 연구에서 CAR-T 세포 치

분비에

영향을

미친다(그림10)[25].

료제의 효능에는 영향이 없다고 밝혀졌지만, corticosteroids는 연구마다 다른 결과가 도출되었다. 이 를 더 자세하게 이해하기 위해서는 CRS와 ICANS의 병태 생리학적 메커니즘에 관한 새로운 전략 개발의 필요하다. 그림10. 2세대 CAR 구조 (출처: Bruno, B., et al., 2021)

5. CRS 및 ICANS 발생 및 중등도 영향 미치는 요인[21]

CAR-T 세포 치료제에 의한 CRS 및 ICANS의 발생률 및

첫번째로, 보조자극 도메인 (co-stimulatory signaling domain)으로 CD28을 가지는 CAR-T 세포는 4-1BB을

중증도에는 여러 요인이 영향을 미친다.

가지는 CAR-T 세포보다 더 빠르게 증식하고 최대 수치에 먼저 다다른다. 그러나, 둘을 직접적으로 비교하는 선행 1) 임상학적 요인들

연구는 없기 때문에 이 분석에는 한계가 있으며, 암세포의

첫번째로, 환자의 기저 상태(baseline)에서의 염증 수준이

수치, 모니터링 방법의 변화, 독성을 평가하는 방법 등에

높으면 CRS와 ICANS를 가질 위험이 증가한다. 기저 상태

따라 차이가 있을 수 있다.

의 염증 수준은 C 반응성 단백질(C-reactive protein), 페 리 틴 (ferritin), 디 - 다 이 머 (D-dimer), 염 증 성 사이토카인 등에 의해 평가된다.

두번째로, CD8 알파 경첩(alpha hinge)의 길이나 막횡 단영역(transmembrane domain)의 길이를 조정하면 CD19 CAR-T 세포의 사이토카인 분비를 줄일 수 있다.

두번째로, 암세포의 수와 종양의 크기로 평가되는

CAR-T 세포의 증식은 감소하지만 세포를 용해하는 활성

종양부담(tumor burden)이 있다. 종양부담이 높으면

(cytolytic activity)은 유지되어, 관해가 완전하게 일어난

CAR-T 세포의 증식과 활성도가 증가한다.

경우가 많았고 ICANS 없이 경증의 CRS만 나타났다.

Pharmtivation 35

2. CAR-T 세번째로, 단일 사슬 가변 단편(single chain variable

자살(apoptosis)을 유도하는 방법이 있지만, 동시에 치료

fragment, scFv)의 결합 친화도를 낮춘 경우 CD19

효과도 중단된다는 한계가 있었다.

CAR-T 세포 치료제에서 CRS가 감소했다.

새로운 접근법은 CD3ζ 기반 CAR-T세포를 CAR-T세포를

마 지 막 으 로 , CD3ζ 에 있 는 면 역 수 용 체 타 이 로 신

죽이지 않고 일시적으로만 기능을 억제하는 방식이다. 전

(tyrosine) 기반으로 한 활성 모티브를 세 개가 아닌 한 개

임상시험에서 dasatinib(Sprycel)은 림프구특이 단백질인

로 설계할 때 염증 반응이 증가하지 않으면서 임상학적인

산화효소(lymphocyte-specific protein kinase, LCK)의

효과가 증가하고 기억 T 세포(memory T cell)의 분화가

인산화을 방해함으로써 CD3ζ 인산화가 억제되어 CAR-T

증가할 수 있다. 이처럼 CAR 설계 시에는 여러 요소가 고

세포 활성이 억제됨이 밝혀졌고, 항종양 효과에는 영향이

려되어야 한다(그림11).

없는 가역적 방식이었다(그림12)[6]. 앞의 두 방법과 같이 장기적으로 광범위하게 사이토카인 을 억제하면 항종양 효과가 떨어질 수도 있기 때문에, 특정 사이토카인 신호 경로를 선택적으로 표적으로 하는 방식 도 고려될 수 있다. 추후의 연구는 예방과 실제 치료 환경 에서의 관점을 고려할 수 있어야 할 것이다.

TMD, transmembrane domain, scFv, single-chain variable fragment

그림11. CAR 설계 시 고려할 요소

6. CRS 및 ICANS 조절을 위한 새로운 방법[21] 1) 사이토카인 분비 조절

CRS 및 ICANS를 조절하는 새로운 방법 중 하나는 사이토카인의 분비 조절이다. (1) Ruxolitinib(Jakafi)는 사이토카인 신호 전달에 필요한 인산화효소(kinase)인 JAK1과 JAK2를 차단하고

LCK, lymphocyte-specific protein kinase; Zeta-chain-associated protein kinase 70

(2) Ibrutinib(Imbruvica)는 Bruton’s tyrosine kinase (BTK) 를 차 단 함 으 로 써 광 범 위 하 게 사 이 토 카 인 을

그림12. dasatinib의 CAR-T 기능 일시적 억제 메커니즘 (출처: Andrea, A. E., et al., 2020)

억제한다. 이 두 약제는 CAR-T 세포 활성에 직접적으로 관여하여 임상 결과에 영향을 미칠 수 있다는 가능성이 제기된다.

7. 결론

현재 CAR-T 세포 치료제는 CRS 및 ICANS 독성이 관리 가능한 센터에서만 치료 가능하며 관리에 따른 추가 재정

2) CD3ζ chain 기반 CAR-T세포 on/off 조절

부담이 상당하다. CAR-T 세포 치료제의 항종양 효과를 유

더 근원적으로 CAR-T 세포를 기능적으로 억제하는 방법

지하되 독성을 감소하는 치료법이 계속 개발될 것이다. 또

또한 연구되었다. CAR-T 세포 고갈(exhaustion) 또는

한, CAR 구조는 독성 위험을 최소화하도록 설계돼야 한다.

Pharmtivation 36

2. CAR-T V. CAR-T 세포 치료제 시장

1. 항암제 시장 동향 1)

국내 시장 동향

국내 항암제 시장의 경우 2019년 기준 9474억원으로 9.3%의 연평균 성장률(Compound annual growth

글로벌 시장 동향

rate, CAGR)을 보이며 2023년에 약 1조 3500억원의 시 국제암연구기관(International Agency for Research

장 규모를 가질 것으로 전망된다. 특히 CAR-T 세포 치료

on Cancer)에 따르면 2020년 전 세계 암 발병 사례는 약

제가 위치한 종양치료제의 경우 19.1%의 높은 CAGR을

1900만 건이었다. 세계인구의 증가 및 고령화, 다양한 위

보이고 있다(그림15)[28].

험인자들의 증가로 인해 2040년에는 2840만건의 암 발 병이 나타날 것이라고 예측된다(그림13)[26].

2016

2017

2018

2019

CAGR

종양치료제

2,879

3,845

3,642

4,862

19.1%

화학요법제

4,380

4,774

4,811

4,612

1.7%

합계

7,259

8,619

8,453

9,474

9.3%

그림15. 연도별 국내 항암제 시장 성장 (출처 : 식약처, 약효별 완제의약품 생산 및 수출 수입 실적)

HDI, human development index

그림13. 2020-2040년 추정 암 발병수 (출처 : Sung et al., 2021)

이에 따라 항암제에 대한 수요와 시장 규모 역시 자연스 럽게 증가할 것이라 예측된다. 2021년 2,860억 4000만 달러의 전세계 항암제 시장규모는 2030년 5,812억 5800만 달러까지 증가할 것으로 예측된다 (그림14)[27].

그림14. 2020-2030년 추정 항암제 시장규모 (USD billion) (출처 : Precedence research, Oncology Market Size, Share, Growth, Trends, Report 2023-2032) Pharmtivation 37

2. CAR-T 악성 신생물 (암)

구분

남 녀 전 체

식도암

위암

대장암

간암

췌장암

폐암

유방암

자궁암

전립선암

뇌암

백혈병

2019년

158.2

3.0

14.9

17.5

20.6

12.5

36.2

5.1

2.6

4.0

2.8

3.7

2020년

160.1

3.0

14.6

17.4

20.6

13.2

36.4

5.3

2.5

4.3

2.8

3.6

2021년

161.1

3.1

14.1

17.5

20.0

13.5

36.8

5.3

2.7

4.6

2.7

4.0

증감

1.0

0.0

-0.5

0.1

-0.6

0.3

0.5

-0.0

0.2

0.3

-0.1

0.4

증감 률

0.6

0.4

-3.4

0.5

-2.9

2.3

1.3

-0.0

6.3

7.6

-2.6

11.7

‘20년 대비

표4. 국내 연도별 암 사망률 (출처 : 한국제약바이오 협회, 2022 제약 바이오 산업 data back)

국내에서 백혈병은 20년 대비 21년 사망률이 11.7% 증가해 성장률이 매우 높다. 식도암 등 타 암에 비해 매우 높은 증감률을 보여 국내에서 혈액암의 심각성이

2. CAR-T 세포 치료제 시장 분석 1)

글로벌 CAR-T 세포 치료제 시장 분석

높아지고 있다(표4)[29]. 전세계적으로 항암제 시장이 증가하는 상황에서 CAR-T 2017년 1만9944명이던 환자가 2021년 2만4265명을

세포 치료제 시장규모 역시 커질 것으로 예측된다. 2020

기록해 5년간 21.6% 증가율을 보인다. 특히 진료비의 경

년 11억달러에 해당한 전세계 CAR-T 세포 치료제 시장규

우

모는 2031년 218억 달러로 증가하며, 30.6%의 CAGR

2017년

3726억원에서

2021년

5062억원으로

35.8%나 증가했다. 이를 보아 실제로 국내 혈액암 치료

을 달성할 것으로 예측되고 있다(그림18)[31].

제 시장이 꾸준한 성장을 보임을 알 수 있다(그림17)[30].

(단위: 명, 억 원, 만 원)

2017년

2018년

2019년

2020년

2021년

남

여

남

여

남

여

남

여

남

여

진료실 인원 (약국제외)

11,326

8,618

11,952

8,980

12,537

9,587

12,84

9,838

13,702

10,563

총 진료비

2,153

1,573

2,445

1,687

2,597

1,864

2,616

2,027

2,918

2,144

1인당 진료비

1,901

1,825

2,046

1,879

1,944

2,032

2,060

2,130

2,030

그림17. 2017-2021년 국내 연도별 진료실인원 및 1인당 진료비 (출처 : 국민건강보험공단, 알아두면 도움되는 건강생활 통계정보) Pharmtivation 38

2. CAR-T 시스템 붕괴 및 환자들의 방어적인 태도에 기인한 것으로 볼 수 있다[32]. 유럽의 CAR-T 세포 치료제의 시장규모를 살펴보면 2021~2028년의

예측기간에서

29.4%의

CAGR로

2028년 10,594만 달러의 시장규모를 형성할 것으로 예 상되고 있다(그림20)[33]. 그림18. 2020-2031년 추정 CAR-T 세포 치료제 시장규모 (출처 : Transparency market research, CAR T-cell Therapy Market Insights, 2021-2031)

전세계 CAR-T 세포 치료제 시장의 46.2%를 북아메리카 시장이 점유하고 있다. 또한, 북아메리카 시장에서 6.7% 의 가장 높은 CAGR 수치를 보이면서 CAR-T 세포 치료제 의 시장의 성장이 북아메리카 위주로 진행되고 있음을 알 수 있다. 그림 19는 미국에서 2019년부터 2021년까지 CAR-T 세포 치료제를 사용한 환자의 수를 표현한 그래프 로 매년마다 치료제 사용이 증가한 것을 보여준다. 다만 2020년 상반기에, 특히나 4월에서 6월쯤까지 사용 환자수가 급격히 하락한 것은 코로나 사태로 인한 의료

그림20. 2021-2028년 추정 유럽 CAR-T 세포 치료제 시장규모 (출처: Data Bridge Market Research)

그림19. 2019-2021년 미국에서 수행된 CAR-T 세포 치료 횟수 (출처 : Saez-Ibañez et al., 2022) Pharmtivation 39

2. CAR-T

그림21. CAR-T 세포 치료제 제품별 실적 (단위: 백만달러) (출처 : PharmDaily 재구성)

CAR-T 세포 치료제 제품별 실적을 보면 Kymriah®와

앱클론의 AT101은 Anbal-cel에 이어 21년 12월경

Yescarta®를 중심으로 CAR-T 세포 치료제 시장이 개화

1/2상을 허가받아 서울 아산병원에서 1/2상 진행 중이다.

되고 북미, 유럽을 포함한 선진국에서 전세계적으로 보급

국내 신약의 식약처 판매 승인이 이뤄질 경우 킴리아와의

이 확산되면서 시장의 성장이 이루어진 것을 확인할 수 있

가격 경쟁을 통해 건강보험 재정 안정에 큰 역할을 할

다. Breyanzi ®, Abecma® 등 새로운 CAR-T 세포 치료제

것으로 예상된다[38].

가 개발됨에 따라 시장규모의 성장은 더욱 박차를 가할 것 으로 예상된다(그림 21)[34].

국내 CAR-T 세포 치료제 시장 분석

유전자 변형 치료제 및 CAR-T 세포 치료제 중 킴리아만 유일하게 한국에서 허가를 받아 도입되었기 때문에 추후

의약품명

승인 기업

적응증

Kymriah®

Norvartis

백혈병

Yescarta®

Kite Pharma (Gilead 인수)

림프종

Zynteglo®

Bluebird Bio

빈혈

Tecartus®

Kite Pharma (Gilead 인수)

빈혈

Libmeldy®

Orchard Therapeutics

대사질 환

Breyanzi®

Juno Therapeutics (CelgeneàBMS 인 수)

빈혈

Abecma®

Celgene (BMS 인수)

골수종

Skysona®

Bluebird Bio

대사질 환

EU, 영국

Carteyva®

JW Therapeutics

암

중국

지속적으로 다른 CAR-T 세포 치료제가 도입되었을 때 시 장 분석이 가능할 것으로 보인다(표5, 6)[35, 36]. 현재 국내에서 임상시험중인 CAR-T 세포 치료제로는 큐로셀의 Anbal-cel, 엡클론의 AT101이 있다. Anbalcel의 경우 21년 2월 경 삼성 서울병원에서 1/2상을 승인받아 진행중에 있다. 1/2상 외에 삼성병원을 비롯한

승인연도

2017

2019

2020

승인국 미국, EU, 한국 등 미국, EU 등 EU, 영국 미국, EU, 영국 EU, 영국

미국, 일본

2021

미국, EU 등

일부 병원에서 환자 치료목적 사용을 허가받아 국내 CART 치료제 중 선두에 위치하고 있다[37].

표5. 세포 유전자 치료제 글로벌 승인 현황 (출처 : 한국보건산업진흥원.(2022). 보건산업 브리프 352호) Pharmtivation 40

2. CAR-T 제품명

성분명

효능효과

콘드론

알엠에스 자가연골 유래연골세포

무릎 관절의 부분적 연골결손 환자의 치료

홀로덤

자기유래 피부각질세포

심한 2도화상, 3도화상 치료

칼로덤

사람유래 피부각질세포

1) 심부 2도 화상의 재상피화 촉진 2) 혈액공급이 원활하고 감염증 소견 없는 당뇨 성 족부궤양의 상처치유

케라힐

바솔 자가피부유래 각질세포

2도화상, 3도화상 치료

이뮨셀엘씨주

엘씨 자가혈액유래 티림프구

간세포암 제거술 후 종양제거가 확인된 환자에서 보조요법

알엠에스 오스론

알엠에스 자가골수유래 뼈세포

국소 골형성 촉진

퀸셀

자가지방조직유래 최소조작 지방세포

피하지방 결손부위의 개선

큐어스킨주

자가유래 피부섬유아세포

여드름의 치유과정에서 수반된 함몰된 흉터부위 의 개선

카티스템

동종제대혈유래 중간엽줄기세포

퇴행성/반복적외상으로 인한 골관절염 환자(ICRS grade IV)의 무릎연골 결손치료

큐피스템주

자가지방유래 중간엽줄기세포

크론병으로 인한 누공치료

뉴로나타-알주

자가골수유래 중간엽줄기세포

리루졸과 병용하여 근위축성 측삭경화증의 질환 진행속도 완화

제조 케라힐-알로

바솔 동종피부유래 각질세포

심부 2도 화상의 재상피화 촉진

로스미르

테고 자가피부유래 섬유아세포

중등도 이상의 비협골 고랑의 개선

카티라이프

바솔 자가연골유래 연골세포

무릎 연골결손(ICRS grade III 또는 IV 등)의 치료

킴리아주

티사젠렉류셀

불응성 B세포 림프종

졸겐스마주

오나셈노진 아베파르보벡

척수성 근위축증 (SMA)

럭스터나주

보레티진 네파보벡

희귀 유전성 망막질환

표6. 국내 유전자 치료제 허가내역(2021) (출처 : kddf. (2022). 신약개발 글로벌 트렌드 분석)

Pharmtivation 41

2. CAR-T Reference [1] Sadelain, M., Brentjens, R., & Rivière, I. (2013). The Basic Principles of Chimeric Antigen Receptor DesignMaking Better Chimeric Antigen Receptors. Cancer discovery, 3(4), 388-398. [2] Larson, R. C., & Maus, M. V. (2021). Recent advances and discoveries in the mechanisms and functions of CAR T cells. Nature Reviews Cancer, 21(3), 145-161. [3] CAR T Cells: Engineering Patients’ Immune Cells to Treat Their Cancers was originally published by the National Cancer Institute. (2022). https://www.cancer.gov/aboutcancer/treatment/research/car-t-cells [4] Jayaraman, J., Mellody, M. P., Hou, A. J., Desai, R. P., Fung, A. W., Pham, A. H. T., ... & Zhao, W. (2020). CAR-T design: Elements and their synergistic function. EBioMedicine, 58, 102931. [5] 홍성혜(2016). Chimeric Antigen Receptor(CAR)를 이용한 암 면역치료. BRIC View 2016-T09. Available from https://www.ibric.org/myboard/read.php?Board=report&id=2511 (May 18, 2016) [6] Andrea, A. E., Chiron, A., Bessoles, S., & Hacein-Bey-Abina, S. (2020). Engineering nextgeneration CAR-T cells for better toxicity management. International Journal of Molecular Sciences, 21(22), 8620. [7] Chmielewski, M., & Abken, H. (2020). Trucks, the fourth‐generation CAR T cells: current developments and clinical translation. Advances In Cell And Gene Therapy, 3(3), e84. [8] Levine, B. L., Miskin, J., Wonnacott, K., & Keir, C. (2017). Global manufacturing of CAR T cell therapy. Molecular Therapy-Methods & Clinical Development, 4, 92-101. [9] Shi, H., Sun, M., Liu, L., & Wang, Z. (2014). Chimeric antigen receptor for adoptive immunotherapy of cancer: latest research and future prospects. Molecular cancer, 13, 1-8. [10] Sheykhhasan, M., Manoochehri, H., & Dama, P. (2022). Use of CAR T-cell for acute lymphoblastic leukemia (ALL) treatment: a review study. Cancer gene therapy, 29(8-9), 10801096. [11] Siegler, E. L., & Kenderian, S. S. (2020). Neurotoxicity and cytokine release syndrome after chimeric antigen receptor T cell therapy: insights into mechanisms and novel therapies. Frontiers in immunology, 11, 1973. [12] Thompson, J. A., Schneider, B. J., Brahmer, J., Achufusi, A., Armand, P., Berkenstock, M. K., ... & Hang, L. (2022). Management of immunotherapy-related toxicities, version 1.2022, NCCN clinical practice guidelines in oncology. Journal of the National Comprehensive Cancer Network, 20(4), 387-405. [13] Kymriah package insert. (2022). Novartis Pharmaceuticals Corporation. [14] Yescarta package insert. (2022). Kite Pharma Inc..

Pharmtivation 42

2. CAR-T Reference [15] Breyanzi package insert. (2022). Juno Therapeutics, Inc., a Bristol-Myers Squibb Company. [16] Abecma package insert. (2021). Celgene Corporation, a Bristol-Myers Squibb Company. [17] Carvykti package insert. (2023). Janssen Biotech, Inc.. [18] Lee, D. W., Santomasso, B. D., Locke, F. L., Ghobadi, A., Turtle, C. J., Brudno, J. N., ... & Neelapu, S. S. (2019). ASTCT consensus grading for cytokine release syndrome and neurologic toxicity associated with immune effector cells. Biology of blood and marrow transplantation, 25(4), 625-638. [19] Neelapu, S. S., Tummala, S., Kebriaei, P., Wierda, W., Gutierrez, C., Locke, F. L., ... & Shpall, E. J. (2018). Chimeric antigen receptor T-cell therapy—assessment and management of toxicities. Nature reviews Clinical oncology, 15(1), 47-62. [20] Locke, F. L., Ghobadi, A., Jacobson, C. A., Miklos, D. B., Lekakis, L. J., Oluwole, O. O., ... & Neelapu, S. S. (2019). Long-term safety and activity of axicabtagene ciloleucel in refractory large B-cell lymphoma (ZUMA-1): a single-arm, multicentre, phase 12 trial.Supplementary Appendix. The lancet oncology, 20(1), 31-42. [21] Morris, E. C., Neelapu, S. S., Giavridis, T., & Sadelain, M. (2022). Cytokine release syndrome and associated neurotoxicity in cancer immunotherapy. Nature Reviews Immunology, 22(2), 8596. [22] Gust, J., Hay, K. A., Hanafi, L. A., Li, D., Myerson, D., Gonzalez-Cuyar, L. F., ... & Turtle, C. J. (2017). Endothelial activation and bloodbrain barrier disruption in neurotoxicity after adoptive immunotherapy with CD19 CAR-T cells. Cancer discovery, 7(12), 1404-1419. [23] Santomasso, B. D., Park, J. H., Salloum, D., Riviere, I., Flynn, J., Mead, E., ... & Brentjens, R. J. (2018). Clinical and biological correlates of neurotoxicity associated with CAR T-cell therapy in patients with B-cell acute lymphoblastic leukemia. Cancer discovery, 8(8), 958-971. [24] Rice, J., Nagle, S., Randall, J., & Hinson, H. E. (2019). Chimeric antigen receptor T cellrelated neurotoxicity: mechanisms, clinical presentation, and approach to treatment. Current treatment options in neurology, 21, 1-14. [25] Bruno, B., Wäsch, R., Engelhardt, M., Gay, F., Giaccone, L., D’Agostino, M., ... & Boccadoro, M. (2021). European Myeloma Network perspective on CAR T-Cell therapies for multiple myeloma. Haematologica, 106(8), 2054. [26] Hyuna Sung, Jacques Ferlay, Rebecca L Siegel, Mathieu Laversanne, Isabelle Soerjomataram, Ahmedin Jemal, Freddie Bray. (2021). Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries. CA: A Cancer Journal for CliniciansVolume, 71(3), 32-34.

Pharmtivation 43

2. CAR-T Reference [27] Precedence research. (2023). Oncology Market Size, Share, Growth, Trends, Report 20232032. Retrieved from https://www.precedenceresearch.com/oncology-market [28] 식약처. (2019). 약효별 완제의약품 생산 및 수출수입 실적 [29] 한국제약바이오 협회. (2022). 2022 제약 바이오 산업 data back [30] 국민건강보험공단. (2022). 알아두면 도움되는 건강생활 통계정보. [31] Transparency market research. (2021). CAR T-cell Therapy Market Insights, 2021-2031. Retrieved from https://www.transparencymarketresearch.com/car-t-cell-therapy-market.html [32] Ana Rosa Saez-Ibañez, Samik Upadhaya, Tanya Partridge, Monica Shah, Diego Correa, Jay Campbell. (2022). Landscape of cancer cell therapies: trends and real-world data. Nature Reviews Drug Discovery, 21, 632. [33] Data Bridge Market Research. (2021). Europe CAR-T Cell Therapy Treatment Market Industry Trends and Forecast to 2028. Retrieved from https://www.databridgemarketresearch.com/reports/europe-car-t-cell-therapy-treatmentmarket [34] 김지완. (2022). 앱클론, CAR-T 치료제 맞고 줄줄이 암완치… 킴리아와 15조 시장 양분 기대. PharmDaily. Retrieved July 22, 2023, from https://pharm.edaily.co.kr/news/read?newsId=01633446632492592 [35] 한국보건산업진흥원.(2022). 보건산업 브리프 352호 [36] kddf. (2022). 신약개발 글로벌 트렌드 분석 [37] 의약품안전나라. 의약품 임상시험 정보검색. 의약품안전나라. Retrieved January 13, 2023, from https://nedrug.mfds.go.kr/searchClinic [38] 의약품안전나라. 의약품 치료목적 사용승인 정보. 의약품안전나라. Retrieved January 13, 2023, from https://nedrug.mfds.go.kr/pbp/CCBBQ01

Pharmtivation 44

3. CAR-T Clinical study

Summary Summar ciloleucel(YESCARTA®), brexucabtagene 현재까지 tisagenlecleucel(KYMRIAH®), axicabtagene y ®), idecabtagene vicleucel(ABECMA®), autoleucel(TECARTUS®), lisocabtagene maraleucel(BREYANZI ciltacabtagene autoleucel(CARVYKTI®) 총 6개의 CAR-T 세포 치료제가 미국 식품의약국(food and drug administration, FDA)에서 허가를 받았다. 각각의 CAR-T 세포 치료제는 하나 이상의 적응증을 가지고 있는데, 허 가의 근간이 된 임상시험에 대한 이해를 돕기 위해 CAR-T 세포 치료제 임상시험에서 사용된 유효성 평가변수 (Endpoint)와 환자 모집 기준에 사용된 지표에 대하여 먼저 알아보았다. 또한, CAR-T 세포 치료제 임상의 진행 과 정을 공부하고, 각 치료제의 개발 타임라인을 통해 연구 및 개발 과정을 알아보았다. 이 후, 각 CAR-T 세포 치료제 의 핵심 임상시험에 대하여 임상 디자인부터 결과까지 자세히 분석하였다. 이를 바탕으로 유사한 적응증을 가진 치 료제의 임상시험 결과를 비교하여, 임상 데이터를 통한 치료제의 우위에 대해 논하여보고, 적응증 확장을 통한 경쟁 력을 갖추기 위해 각 치료제가 진행하고 있는 임상시험을 살펴보았다.

-y endpoint)를 추가로 설정한다[1].

Ⅰ. Introduction 1. 유효성 평가변수(Endpoint)

2) CAR-T 세포 치료제 임상시험에서 사용한 주요 유효성

1) 유효성 평가변수의 정의

평가변수

유효성 평가변수(endpoint)는 임상시험의 목적과 연관된 결과를 직접적으로 나타내는 증거로 사용되며, 평가의

CAR-T 세포 치료제와 같은 항암 치료제의 경우, 임상 1

주요 기준이다[1]. 따라서 유효성 평가변수는 임상적

상의 주된 목적은 용량 제한 독성(dose-limiting toxicity,

연관성이 높고 임상시험의 증거로서 타당하며 보편적으로

DLT) 측정과 안정성 확인이므로, 이를 확인하기 위한 유효

인정받아야 한다. 임상시험에서는 목적을 정확하게

성 평가변수로는 주로 DLT와 이상 반응(adverse events,

반영하는 주요 평가변수로 1차 유효성 평가변수(primary

AEs)을 사용한다[2]. 임상 2상의 주된 목적은 단일 약물의

endpoint) 하나를 설정하며, 그 외에 임상적 유효성을

효능을 직접적인 항종양 효과를 통해 평가하는 것이기 때

관찰하기 위해 여러 개의 2차 유효성 평가변수(secondar

문에, 대부분의 임상시험에서 전체 반응률 (overall -

Pharmtivation 45

3. CAR-T Clinical study response rate, ORR)을 1차 유효성 평가변수(primary

ZUMA-7 및 TRANSFORM 에 서 규 정 한 바 와 같 이

endpoint)로 사용한다[2]. ORR은 CAR-T 세포 치료제 투

EFS에서 ‘사건’으로 새로운 치료의 개시를 고려하는 경우,

입 이후 관찰 기간동안 종양이 파괴되거나 현저하게 감소

새로운 치료를 받은 환자의 EFS는 새로운 치료가 EFS

한 환자의 비율을 의미한다[3]. 종양 크기가 감소하고 징

이후에 환자에게 미칠 수 있는 추가적인 영향이

후가 보이지 않는다고 판단하는 기준은 CAR-T 세포 치료

배제된다는 장점이 있다[5].

제의 적응증마다 다르다. 임상 3상의 경우, 기존의 표준 치 료 방법과 비교하여 약물의 유효성 및 안전성을 확인하는 치료적 확증시험이다[2]. 실제 암 치료의 주요 목표와 핵 심은 생존 기간을 연장하는 것이다. 따라서 전체 생존기간 (overall survival, OS)는 항암 치료 임상시험의 ‘gold standard’로 여겨지지만, 장기 추적 관찰이 필요하기 때문 에 1차 유효성 평가변수로 설정하기에는 제한적이다. 이

이외에도 임상 2상 및 임상 3상의 유효성 평가변수로는 항암

치료의

반응지속기간(duration

response,

DOR), 건강 관련 삶의 질(health related quality of life, HRQoL), 안전성 등이 있다. 이와 같은 CAR-T 세포 치료 제 임상시험에서 사용한 주요 평가변수들의 정의는 다음 과 같다[2], [3], [5], [7].

에 임상 3상의 1차 유효성 평가변수는 대게 샘플 크기, 비 용 및 추적 기간을 줄이기 위해 무사건생존기간(event-

• ORR (overall response rate, objective response

free survival, EFS) 또는 무진행생존기간(progression-

rate): 객관적 반응률이라고 부르며, 일정한 관찰 기간

free survival, PFS)로 설정한다[4][5].

동안 종양이 파괴되거나 현저하게 감소한 환자의 비율 을 의미하며, 일반적으로 FDA는 ORR을 PR과 CR의

PFS는 치료제 주입 혹은 무작위 배정으로부터 질병의

합으로 정의한다. 각 치료제의 임상시험마다 목표로 삼

진행(progressive disease, PD), 또는 어떤 원인으로 인한

는 ORR 비율은 상이하다.

사망 중 더 빨리 시작된 사건까지의 시간을 말한다. PFS는 PD 또는 사망(원인 무관)까지의 시간을 측정하지만, EFS는 이뿐만 아니라 해당 임상시험에서 미리 정의한 모든 ‘사건’을 포함한다[5]. 예를 들어, axicabtagene ciloleucel의 임상 3상 시험인 ZUMA-7은 ‘사건’에 새로운 림프종 치료의 개시, 무작위배정으로부터 150일 이후의 평가까지 안정병변(Stable Disease, SD)으로 진단됨,

• EFS (event-free survival): 무사건생존을 말하며, 일 반적으로 EFS는 무작위 배정 혹은 치료제 주입부터 수 술이 불가능한 PD, 국소 또는 원격 재발, 어떠한 원인 으로 인한 사망 등의 사건 중 하나가 발생한 시점까지 의 시간으로 정의한다. 즉, 일차 치료 이후 치료가 지연 시키고자 했던 특정 합병증을 포함한 모든 사건을 겪지 않고 유지된 시간의 길이를 의미한다.

axicabtagene ciloleucel 2 차 투 여 를 포 함 했 다 [6]. Lisocabtagene maraleucel 의

임상3상

시험인

TRANSFORM은 ‘사건’에 무작위배정으로부터 9주차의 평가까지 완전 반응(complete response, CR) 또는 부분 반응(partial response, PR)에 이르기 실패함, 새로운 종양치료의 개시를 포함했다[7]. 이처럼 PD와 사망뿐만 아니라 해당 임상시험에서 중요하게 생각하는 ‘사건’도

• DOR (duration of response): 반응지속기간을 말하 며, 처음으로 CR 또는 PR에 도달한 환자의 PD 또는 사 망(원인 무관)까지의 기간을 의미한다. 이는 환자가 종 양 성장이나 전이 없이 치료에 반응하는 기간을 측하며 , 지속적인 반응 및 질병 진행을 지연시키는 치료법을 평가하는데 매우 유용하다.

고려하는 것이 적절한 경우 EFS를 사용할 수 있다. 즉,

• PFS (progression-free survival): 무진행생존기간을

PFS 는 PD 와 사 망 을 중 점 적 으 로 본 다 면 EFS 는 더

뜻하며, 치료제 주입 혹은 무작위 배정으로부터 PD 또

포괄적으로 다른 사건들도 파악한다고 볼 수 있다.

는 어떤 원인으로 인한 사망 중 더 빨리 시작된 사건까 지의 시간을 말한다. Pharmtivation 46

3. CAR-T Clinical study •

OS (overall survival): 전 체 생 존 기 간 을 뜻 하 며 ,

2. CAR-T 세포 치료제의 임상시험

무작위 배정으로부터 사망(원인 무관)까지의 시간을

1) 임상시험 과정

측정한 값이다. • HRQoL (health related quality of life): 건강 관련 삶 의 질을 의미하며, 스스로 보고할 수 있는 신체적, 정신적 건강에 관한 측정요소를 포함하는 광범위한 개 념으로 설문조사 등을 통해 수집한 자료이다. 이는 치 료제로 인하여 환자의 삶이 얼마나 개선되었는지를 의 미하는 중요한 자료이다.

CAR-T 세포 치료제의 임상 시험의 경우, 치료제 주입 이 전에 여러 검사를 통해 환자가 치료에 적합한지 여부를 치 료 포함/제외 기준을 통해 확인한다. 이후, 백혈구 성분 채 집술(leukapheresis), CAR-T 세포 치료제 제조, 림프구제 거 화학요법(lymphodepleting chemotherapy), CAR-T 세포 치료제 주입 순으로 진행된다[8](그림1). 이 때, 백혈 구 성분 채집술 이후 CAR-T 세포가 제조되는 동안 필요하

• 안전성: 이상반응(adverse events, AEs) 유형, 빈도 및 중증도 등을 측정한다. 대게 Medical Dictionary

다면 피험자는 가교요법(bridging therapy)을 받을 수 있 다.

for Regulatory Activities (MedDRA)로 코드화하며 National Cancer Institute Common Terminology

① 백혈구 성분 채집술

Criteria for Adverse Events(CTCAE)로 중증도를 매

자가(autologous) CAR-T 세포 치료제를 제조하기 위해

기는데, 특별히 CAR-T 세포 치료제의 주요 부작용인

서는 먼저 혈액 성분 채집기를 통해 각 환자의 정맥에서 T

사이토카인 방출 증후군(cytokine release syndrome,

세포를 포함하는 말초 혈액 단핵세포(peripheral blood

CRS)는 2014 Lee criteria grading system에 따라 중

mononuclear cells)를 채집하는데, 일반적으로 4~5시간

증도를 매긴다.

이 소요된다[9].

그림 1. CAR-T 세포 치료 과정 (출처: Byun J.M., et al., 2022)

Pharmtivation 47

3. CAR-T Clinical study 이 과정에서 혈중 칼슘 수치가 낮아져 감각이 소실되거나, 따끔거림, 근육 경련 등이 발생할 수 있다[10]. T세포 채집 시기는 CAR-T 세포 품질에 영향을 미칠 수 있어 중요하다 [11]. 따라서, 재발 또는 불응 진단 후 가능한 빨리 세포를 채집하면 검체의 품질을 보장하는 데 도움이 될 수 있다 [12]. 채집한 환자의 혈액 단핵세포는 동결 보존하여 CAR-T 세포 제조 시설로 보내진다.

검사를 수행하여 가교요법에 의한 변화를 평가한다. 이 과정은 개별 임상시험의 설계와 목적에 따라 다를 수 있다. 대부분의 임상시험에서는 가교요법을 환자의 상황 에 맞게 시행 여부를 결정할 수 있었지만, axicabtagene ciloleucel의 임상시험 중 ZUMA-1은 어떠한 가교요법도 허용하지 않았으며, ZUMA-7은 corticosteroids만을 허 용했음을 유의하여야 한다[6], [14].

② CAR-T 세포 제조

④ 림프구제거 화학요법

CAR-T세포 제조 시설에서는 채집한 T세포를 유전적으로 재프로그래밍하여 CAR-T 세포를 생성하고 증식시킨다. T 세포 채집부터 CAR-T세포 생산까지는 대략 3~8주가 소 요되며, 생산에 소요되는 기간은 치료제의 종류 및 환자 T 세포의 품질 등에 따라 달라질 수 있다[11].

제조된 CAR-T 세포 치료제를 주입하기 3~7일 전, 환자 는 cyclophosphamide와 fludarabine과 같은 약물을 사 용하여 림프구제거 화학요법을 받는다. 일반적으로 매일 3일 동안 cyclophosphamide와 fludarabine을 투여하여 환자 체내에 여전히 존재하는 림프구를 제거하는데[13], 이 과정을 통해 환자 체내에서 CAR-T 세포가 잘 증식하고

③ 가교요법

기능을 유지할 수 있는 적절한 환경을 조성한다. 즉, 림프

CAR-T 세포 제조를 기다리는 동안, 해당 환자가 빠른 암 진행 방지 및 질병 관리가 필요하다고 판단되는 경우 가교 요법을 수행한다. 이 때 암의 종류, 종양 부담(tumor burden), 환자 상태 및 이전 치료에 대한 응답 등을 고려 하여 개별 환자에게 맞는 치료제를 결정한다[9]. 예를 들 어, 질환에 따라 가교요법에 사용되는 약물을 비교하여보 면, 재발성 또는 불응성 B 세포 급성림프모구성백혈병(B-

구제거 화학요법의 목적은 다음과 같이 정리할 수 있다 [15](그림 2). 먼저, 존재하는 면역세포 수를 감소시켜 주 입할 CAR-T 세포가 증식할 공간을 마련하고, 항상성 사이 토카인 및 면역 억제 세포를 제거한다. 마지막으로 종양세 포에서 indoleamine 2,3-dioxygenase (IDO)를 하향 조 절하여 CAR-T 세포 치료제의 효과를 향상시키기 위해 림 프구제거 화학요법을 진행한다.

cell acute lymphoblastic leukemia, B-ALL)의 경우, methotrexate와 cytarabine과 같은 화학요법을 시행하 며, 여기에 dexamethasone을 병용할 수 있다. 반면, 재 발성 또는 불응성 B 세포 비호지킨 림프종(B cell nonhodgkin lymphoma, B cell NHL)의 경우, gemcitabine 과

같은

화학요법을

시행하거나,

rituximab와

dexamethasone을 병용한다. 재발성 또는 불응성 다발성 골수종(multiple

myeloma,

MM)의

경우,

dexamethasone,

proteasome

inhibitor,

그리고

⑤ CAR-T 세포 주입 CAR-T 세포 치료제의 제조를 완료하고, 치료를 위한 전 처리를 마무리한 후, CAR-T 세포 주입 중 생길 수 있는 부 작용을

예방하기

위해

acetaminophen

및

diphenhydramine 등을 투여한다[16]. 이후 해동한 CAR-T 세포 치료제를 정해진 용량으로 투여한다. 투여 이 후에는 부작용 및 치료효과 등을 집중적으로 모니터링하 며 경과를 지켜본다.

cyclophosphamide과 같은 화학요법을 병용할 수 있다 [13]. 가교 요법 이후, 연구 약물 치료를 시작하기 전에 양 전자 단층촬영술(positron emission tomography, PET) 및 컴퓨터 단층촬영(computed tomography, CT)

Pharmtivation 48

3. CAR-T Clinical study (a) ECOG PS ECOG PS는 암 연구를 위한 다기관 임상 시험을 수행하 는 최초의 공적 자금 협력 그룹인 미국의 ECOG(Eastern Cooperative Oncology Group)에서 1982년에 개발된 지표이다. 이 지표는 암 임상 연구를 설계하고 평가하는 연 구자 간의 표준화를 위해 개발되었다[17]. ECOG PS는 환 자의 의료 관리와 치료 결정, 임상 연구 참여 등 다양한 의 료 결정과 관련된 중요한 지표로 활용된다. ECOG PS는 환자의 전반적인 건강 상태와 활동 능력을 정량화하고 기 술하는 데 사용되며, 이를 통해 의료진은 환자의 현재 상태 를 파악하고 적절한 치료 계획을 수립할 수 있다. 또한, 임 상 시험에서 환자를 모집하고 평가하는 데에도 활용된다. 특정 치료나 치료 프로토콜의 효과를 평가하고 비교하기 위해 환자들을 ECOG PS에 따라 그룹화하여 분석하기도 한다. 분류 기준은 아래와 같다(표1)[17].

등급

CAR-T cell, chimeric antigen receptor T cell; CR, complete response;

ECOG PS 완전히 활동적이며, 질병 전과 동일하게 모든 활동을 제한 없이 수행할 수 있다.

Cy/Flu, cyclophosphamide/fludarabine; IDO, indoleamine 2,3-

육체적으로 힘든 활동은 제한되어 있지만

dioxygenase; IL, interleukin; MCP-1, monocyte chemoattractant protein1; MDSC, myeloid-derived suppressor cell; Tum, tumor; NK, natural killer

cell; PFS, progression free survival; Treg, regulatory T cell

걸을 수 있고 가벼운 집안일, 사무실 작업 등 가벼운 작업이나 앉아서 일하는 성격의 작업을 수행할 수 있다.

그림 2. 림프구제거 화학요법의 CAR-T세포 치료에 대한 영향 ( 출처: Neelapu, S. S., 2019)

깨어있는 시간의 약 50% 이상 거동이 2

가능하고 모든 자기 관리가 가능하지만 일을 수행할 수는 없다.

2) 환자 모집 기준

제한적인 자기 관리만 가능하다.

CAR-T 세포 치료제 임상시험에서, 환자 모집 기준은 대 체로 임상의 적응증마다 유사한 경향을 보였다. 그러나 거

앉아 있어야 한다.

의 모든 임상시험에서 공통으로 사용된 지표가 있었으며, 이는 전신수행능력평가(Eastern Cooperative Oncology

Group performance statue, ECOG PS)이다. 따라서 다 음 글에서는 공통으로 사용되는 지표인 ECOG PS와, 각

깨어있는 시간의 50% 이상을 침대나 의자에

완전히 활동 불가능, 자기 관리도 불가능, 누워만 있는 상태이다. 죽음

적응증별로 주요한 환자 모집 기준이 무엇인지 알아보고 자 한다.

표 1. ECOG PS 분류 기준 (출처: Oken, M. M., et al., 1982)

Pharmtivation 49

3. CAR-T Clinical study ECOG PS 0-1은 상대적으로 높은 활동 능력을 나타내며,

도달했다고 판단한다[20]. 따라서 임상시험에서 설정한

환자가 치료를 잘 수용하고 부작용을 덜 겪을 가능성이

‘5% 이상의 백혈병 세포’라는 기준은 CR의 기준 이상인

높다는 것을 의미한다[17]. 반면에 ECOG PS가 높으면

환자들을 모집하기 위한 목적으로 설정되었다고 생각할

환자의 신체 능력 및 활동 능력이 떨어지는 상태이며,

수 있다.

ECOG PS가 높을수록 항암치료를 수행하기 어려울 수 (c) 여포성 림프종(follicular lymphoma, FL) 임상시험의

있다[18].

모집 기준 대부분의 CAR-T 세포 치료제 임상시험에서는 ECOG

PS가 0 또는 1인 환자를 모집 기준으로 설정하였다.

tisagenlecleucel와 axicabtagene ciloleucel이다. FL환

CAR-T 세포 치료제는 강력한 면역 반응을 유발할 수

자를 대상으로 한 ELARA와 ZUMA-5임상시험의 경우,

있으며, 이에 대응하기 위해서는 일정한 건강 상태가

‘FL 3B의 환자들을 제외한다.’는 기준을 두었다. WHO 분

필요하다. 또한, ECOG PS가 낮은 환자들의 경우 치료에

류상, FL을 중심 모세포 수에 따른 조직학에 따라 1, 2,

대한 반응이 더 높을 수 있기 때문에, 이러한 이유로 CAR-

3A, 3B의 4가지 등급으로 세분화한다[21]. 다양한 연구

T 세포 치료제의 임상시험은 주로 ECOG PS가 낮은

들을 통해 3A 등급의 경우 1/2 등급의 FL의 양상과 유사

환자를 대상으로 진행되었다고 볼 수 있다.

한 모습을 보여주는 반면, 3B등급 다른 등급의 FL과 유사

(b) B-ALL 임상시험의 모집 기준

하지 않고, 공격적인 암종인 DLBCL로 진행되는 모습을 관

B-ALL 치료제로 허가 받은 CAR-T 세포 치료제는 tisagenlecleucel와 brexucabtagene autoleucel 두 가 지가 있다. 두 치료제는 서로 다른 대상에 대한 치료제이다 . Tisagenlecleucel 25세 이하의 어린 환자와 소아를 대상

치료제로

허가

받은

CAR-T

세포

치료제는

찰할 수 있다[22]. 이러한 이유로 인하여 공격성 림프종인 3B FL과 공격성 림프종이 아닌 1,2,3A FL을 구분 짓기 때 문에, 임상시험에서도 대상을 분류한 것으로 보인다. (d) MM 임상시험의 모집 기준

으로 하며, brexucabtagene autoleucel은 성인을 대상 으로 한다. B-ALL 환자를 대상으로 한 ELIANA와 ZUMA-

MM 치 료 제 로 허 가 받 은 CAR-T 세 포 치 료 제 는

3 임상시험의 경우, 다른 적응증에는 적용되지 않는 특이

idecabtagene

한 포함 기준이 환자 모집 과정에서 적용되었다. 이 기준은

autoleucel이다. MM환자를 대상으로 한 KarMMa와

골수 형태학적 평가 시 백혈병 세포, 즉 림프모구가 5%

CARTITUDE-1 모두 다른 CAR-T 세포 치료제와는 다르게

이상 존재해야 한다는 것이다. 이 기준을 환자 모집 조건에

항체 수치와 M-단백질 수치를 포함 기준에 넣었다. 그

포함시킨 이유는 B-ALL의 병리학적 특성 및 치료의 효능

이유는 MM의 임상적 특징을 파악하면 쉽게 이해할 수

을 고려한 결정이다. B-ALL은, 정상적인 기능을 하지 못하

있다. MM은 형질세포의 비정상적인 분화와 증식으로

고, 대신에 이상적으로 기능하는 백혈병세포가 과잉으로

인해 발생하는 혈액암을 말한다[23]. 이러한 비정상적인

증식하여 발생하는 혈액암으로, 골수나 말초 혈액에 림프

형질세포는 종양을 형성하며 뼈를 파괴하여 통증을

모구 세포가 일반적으로 20% 이상 차지할 경우를 말한다

유발하고, 골수를 침범하여 정상적 혈구세포의 형성을

[19]. B-ALL에 대한 치료는 크게 관해유도치료와 관해후

방해한다. 골수종세포는 형질세포에서 유래하였기 때문에,

치료로 나눌 수 있는데, 관해유도치료는 주로 혈액과 골수

비정상적인 면역단백질인 M 단백질을 생성하게 되는

내에 존재하는 백혈병 세포를 제거하는 것을 목표로 하는

것이다(그림3)[24]. 따라서, 다발성 골수종 환자의 경우

치료 방법이다[20]. 이후에는 골수검사를 다시 진행하며,

혈액 또는 뇨에서 M-단백질과 항체의 양이 높게 검출되기

골수 내 백혈병 세포가 5% 미만으로 감소한 경우에 CR에

때문에 이를 임상시험의 포함 기준으로 고려할 수 있다.

Pharmtivation 50

vicleucel

과

ciltacabtagene

3. CAR-T Clinical study 3. 각 CAR-T 세포 치료제의 Timeline 2023년 9월까지 FDA에서 승인된 CAR-T 세포 치료제는 총 6개이다. B세포 항원 중 하나인 CD19를 표적하는 tisagenlecleucel(tisa-cel),

axicabtagene

ciloleucel(axi-cel), brexucabtagene autoleucel(brecel), lisocabtagene maraleucel(liso-cel), B세포 성숙항 원(B-cell maturation antigen, BCMA)을 표적하는 idecabtagene

vicleucel(ide-cel),

ciltacabtagene

autoleucel(cilta-cel)이 있다. 본격적으로 각 CAR-T 세포 치료제의 임상시험 내용에 들어가기 전에, 시간 순으로 시행된 1주요 임상시험 및 사건을 살펴보겠다. 그림 3. MM에서의 M-단백질 발생 원리 (출처: NCCN guideline, 2022)

또한,

International

Myeloma

Working

Group

1) Tisagenlecleucel

(IMWG)는 다발성 골수종의 국제적인 진단 및 평가 기준

최초로 승인된 CAR-T 세포 치료제인 tisagenlecleucel의

을 제공하며, 이를 기반으로 세계 여러 국가와 기관에서 다

임상시험 및 주요 사건은 다음 그림에서 볼 수 있다(그림

발성 골수종을 진단하고 평가하고 있다[25]. 따라서

4). 2011년, 24세 이하의 화학요법 내성 또는 불응성인 B

KarMMa 및 CARTITUDE-1 연구에서도 IMWG의 기준

세포 백혈병 또는 림프종으로 CD19 양성 악성종양 전반

에 따라 임상시험을 진행하였기 때문에 'IMWG의 정의에

에 걸친 환자를 대상으로 임상1/2a상 시험인 Study

따라 MM으로 진단된 환자'를 환자 모집 기준으로 설정하

B2101J가 시작되었다. 2014년에는 재발성 또는 불응성

였다고 볼 수 있다.

(relapsed/refractory,

R/R)

거대B세포림프종(diffuse

large B cell lymphoma, DLBCL)과 FL 환자를 대상으로 이 외의 각각의 임상시험에서의 환자 모집 기준은 이후

유효성과 안전성을 확인하기 위한 2상 임상시험인 Study

II. 임상시험 파트에서 자세하게 다루었다.

B2205J가 시작되었다.

B-ALL, B-cell acute lymphoblastic lymphoma; DLBCL, diffuse large B cell lymphoma; FL, follicular lymphoma; L, line; NHL, Non-Hodgkin’s lymphoma; R/R, relapsed/refractory

그림 4. tisagenlecleucel 임상시험 및 허가 timeline

1임상시험 정보는 National Library of Medicine과 National Institute of Health(NIH)에서 운영하는 온라인 데이터베이스인 ClinicalTrials.gov을 참고하였다.

Pharmtivation 51

3. CAR-T Clinical study 그 후, 2015년 4월에는 2상 임상시험인 ELIANA가 시작

2019년 5월, DLBCL, FL 등을 포함하는 공격적인 B cell

되었다. 이 연구는 소아 및 젊은 성인 R/R B-ALL 환자에서

NHL 에 대 하 여 2 차 치 료 제 로 전 진 하 기 위 한 3 상

의 tisagenlecleucel의 안정성 및 유효성을 확인하기 위한

임상시험인 BELINDA를 시작했다. 하지만, 2021년 8월

임상시험이었다. 2017년 8월, FDA는 ELIANA 임상 결과

결과에 따르면 BELINDA 임상에서 tisagenlecleucel은

를 기반으로 소아 및 젊은 성인 환자에서의 R/R B-ALL 치

1차 평가변수인 EFS를 표준치료군에 비해 유의미하게

료제로 tisagenlecleucel을 승인하였다.

개선하지 못하여 2차 치료제로의 전진은 실패하였다[26].

2015년 7월에는 2차례 이상의 전신치료 이후 R/R

2) Axicabtagene ciloleucel

DLBCL인 성인 환자를 대상으로 하는 2상 임상시험인 JULIET이 시작되었다. 마찬가지로 2018년 5월, JULIET 결과를 토대로 해당 적응증의 치료제로 FDA에서 승인을 받았으며, tisagenlecleucel은 적응증을 확장하였다.

Axicabtagene ciloleucel의 임상시험 및 주요 사건은 다 음과 같이 정리할 수 있다(그림5). 2009년 18세 이상의 화학요법 내성 또는 불응성인 B 세포 백혈병 또는 림프종, 즉 CD19 양성 악성종양 전반에 걸친 환자를 대상으로 임

2018년 11월에는 2차례 이상의 전신치료 이후 R/R FL

상1상 시험인 NCI study 09-C0082가 시작되었다.

성인 환자를 대상으로 2상 임상시험인 ELARA가 시작되

이후, 2015년에는 두차례 이상의 치료 이후 R/R DLBCL

었다. 해당 임상시험의 데이터를 바탕으로, 2022년 5월

성인 환자를 대상으로 axicabtagene ciloleucel의 안전성

해당 적응증의 치료제로 FDA에서 승인을 받았으며,

과 유효성을 평가하는 1/2상 임상시험인 ZUMA-1이 시작

tisagenlecleucel은 적응증을 확장하여 총 세 가지의

되었다.

적응증을 가진 치료제로 자리잡았다.

B-ALL, B-cell acute lymphoblastic lymphoma; DLBCL, diffuse large B cell lymphoma; FL, follicular lymphoma; L, line; MZL, marginal zone lymophoma; NHL, non-Hodgkin lymphoma; R/R, relapsed/refractory

그림 5. axicabtagene ciloleucel 임상시험 및 허가 timeline Pharmtivation 52

3. CAR-T Clinical study ZUMA-1은 안정성을 평가하는 1상 임상시험과 유효성을

3) Brexucabtagene autoleucel

평가하는 2상 임상시험 중추 연구뿐만 아니라, 안전 관리

Brexucabtagene autoleucel 의 임 상 시 험 및 주 요

연구로 CRS 및 신경학적 독성(neurologic toxicities, NT)

사건은 다음과 같이 정리할 수 있다(그림6). 2015년 11월

의 비율과 중증도에 대한 예방 요법(prophylactic

R/R 맨틀세포림프종 (mantle cell lymphoma, MCL)

regimens) 또는 초기 개입(earlier intervention)의 영향

성인

을 평가하였다. 이후 2017년 10월 axicabtagene

autoleucel의 2상 임상 시험인 ZUMA-2가 시작되었다.

ciloleucel은 해당 적응증의 3차 치료제로 FDA 승인되었

ZUMA-2 의 결 과 를 바 탕 으 로

다.

autoleucel 은 2020 년 7 월 해 당 적 응 증 의 2 차

환자를

대상으로

한

brexucabtagene

치료제로서 FDA 승인되었다. 2018년

1월에는

R/R

DLBCL

환자를

대상으로

axicabtagene ciloleucel이 표준 2차 치료법 대비 임상 결과를 개선하는지 여부를 평가하는 임상3상 시험인 ZUMA-7이 시작되었다. ZUMA-7의 결과를 바탕으로 axicabtagene ciloleucel은 1차 치료에 불응이거나 1차

또한

brexucabtagene autoleucel 은 2016 년 5 월

시작된 R/R B-ALL 성인 환자를 대상으로 진행한 1/2상 임상시험인 ZUMA-3의 결과를 바탕으로 2021년 10월 해당 적응증의 2차 치료제로서 FDA 승인되었다.

치료 이후 12개월 이내에 재발한 DLBCL에 대한 2차 치료 제로서 2022년 4월 FDA 승인되어, DLBCL의 3차 치료제

4) Lisocabtagene maraleucel

에서 2차 치료제로 전진하였다. Lisocabtagene maraleucel의 임상시험 및 주요 사건은 Axicabtagene ciloleucel은 두차례 이상의 치료 이후

다음과 같이 정리할 수 있다(그림7).2016년 1월 두차례

R/R FL 의 3 차 치 료 제 로 서 도 2021 년 3 월 FDA

이상의 치료 이후 R/R DLBCL 및 R/R MCL 성인 환자를

승인되었다. 승인의 근간이 된 임상시험은 2015년에

대상으로 lisocabtagene maraleucel의 안전성 및 약동학

시작된 두차례 이상의 치료 이후 R/R 저위험군(indolent)

적 특성 및 항종양 활성을 평가하는 1상 임상시험인

NHL인 1-3a 등급의 FL과 변연부림프종(marginal zone

TRANSCEND-NHL-001이 시작되었다.

lymophoma, MZL) 성인 환자를 대상으로 진행한 2상 임상시험인 ZUMA-5이다.

B-ALL, B-cell acute lymphoblastic lymphoma; MCL, mantel cell lymphoma; R/R, relapsed/refractory

그림 6. brexucabtagene autoleucel 임상시험 및 허가 timeline Pharmtivation 53

3. CAR-T Clinical study TRANSCEND-NHL-001의

결과를

바탕으로

lymphocytic leukemia, CLL) 또는 소림프구성림프종

lisocabtagene maraleucel은 2021년 2월 두차례 이상

(small lymphocytic lymphoma, SLL)환자와 세차례 이

의 전신 치료 이후 R/R DLBCL 치료제로서 FDA 승인되었

상의 치료 후 R/R인 표준위험군 CLL 또는 SLL 환자를 대

다.

상으로 1/2상 임상시험인 TRANSCEND CLL 004를 2017년 11월 시작하여 2023년 1월 1차 평가변수인

2018년 7월에는 한차례의 치료 이후 R/R이고 나이 혹은 2중복이환(comorbidities)으로

ORR을 충족했다는 긍정적인 결과가 보고되었다[29].

인해 조혈모세포 이식이

부적격한 R/R DLBCL 성인 환자를 대상으로 2상 임상시험

5) Idecabtagene vicleucel

인 PILOT이 시작되었다. 또한, 2018년 10월에는 한차례 의 치료에 불응이거나 12개월 이내에 재발한 고위험 R/R

Idecabtagene vicleucel의 임상시험 및 주요 사건은 다

DLBCL 환자를 대상으로 lisocabtagene maraleucel의

음과 같이 정리할 수 있다(그림8). 2015년 12월 R/R

유효성 및 안전성을 2차 표준 치료와 비교하는 3상 임상시

MM 환자를 대상으로 진행한 1상 임상시험인 CRB-401

험인 TRANSFORM이 시작되었다. 두 임상시험 결과를 바

이 진행되었다. 이 임상시험은 Part. A Dose Escalation,

탕으로 lisocabtagene maraleucel은 2022년 6월 R/R

투여용량을 증가하는 파트와 Part B. Expansion Cohort,

DLBCL 성인 환자의 2차 치료제로서 FDA 승인되었다. 이

즉 최대허용용량(Maximum Tolerated Dose, MTD)을

로써 lisocabtagene maraleucel은 현재로서는 R/R

확인하고, 2상의 용량으로 결정하고 나서 환자를 추가적

DLBCL에 대한 CAR-T 세포 치료제 중 가장 광범위한 환자

으로 임상에 참여하는 과정으로 두가지 파트로 진행이 되

적격성을 갖게 되었다[27].

었다.

또한, lisocabtagene maraleucel은 두차례 이상의 치료 후 R/R인 고위험군 만성림프구성백혈병(chronic

CLL, chronic lymphocytic leukemia; DLBCL, diffuse large B cell lymphoma; HSCT, hematopoietic stem cell transplantation; L, line; MCL, mantel cell lymphoma; R/R, relapsed/refractory; SLL, small lymphocytic lymphoma

그림 7. lisocabtagene maraleucel 임상시험 및 허가 timeline

2중복이환(comorbidity)은 한 환자가 주요 질병에 추가적으로 하나 이상의 장애가 발생한 상태를 의미한다[28].

Pharmtivation 54

3. CAR-T Clinical study 2017년 8월에는 R/R MM을 가지고 CRB-401과 마찬가

2021년 6월에는 최소한 3차 이상의 치료를 받은 성인

지로 최소한 3차 요법의 MM 치료를 받은 환자를 대상으

R/R MM 환자를 대상으로 idecabtagene vicleucel과 다

로 1상 임상시험인 CRB-402이 진행되었다. CRB-401과

른 치료법을 병행하여 1/2상 임상시험인 KarMMa-7을

마찬가지로 CRB-402에서도 용량 증가를 하는 Part A와

진행하였다. 이 임상시험의 목표로는 안전성, 내약성, 유

환자 수를 증가하는 Part B로 진행되었다.

효성, 약동학적 특성을 평가하는 것이다.

2017년 12월에는 최소한 3차 이상의 치료를 받은 성인

마지막으로 2023년 9월에는 새롭게 진단받은 MM 환자

R/R MM 환자를 대상으로 2상 임상 시험인 KarMMa 가

(Newly Diagnosed Multiple Myeloma, NDMM) 중 자

진행되었다. 이 임상 데이터를 토대로 idecabtagene

가조혈모세포이식(Autologous

vicleucel은 2021년 3월에는 FDA로부터 최소한 4차 이

Transplantation, ASCT)를 진행하고 나서도 미흡한 반응

상의 치료를 받은 성인 R/R MM 환자를 대상으로 한 치료

을 보인 환자를 대상으로 3상 임상시험인 KarMMa-9를

제로서 승인을 받았다.

진행하였다.

해당 임상시험 뿐만 아니라 idecabtagene vicleucel은

6) Ciltacabtagene autoleucel

Stem

Cell

사용 가능한 범위를 더 확대하기 위해 다른 조건의 환자군 을 대상으로 한 임상시험들을 진행하였다. 2018년 12월 에는 다중 코호트(multi-cohort)시험인 2상 임상시험 KarMMa-2가 진행되었다. 2가지 기준 중 한 개 이상을 충 족하는 환자를 선별하였는데 1) 최소한 3차 이상의 치료 를 받은 성인 R/R MM 환자나 2) 고위험 MM인 환자를 대상으로 진행되었다. 2020년 5월에는 갓 진단받은 환자 중 고위험 MM인 환자를 대상으로

1상 임상시험인

Ciltacabtagene autoleucel의 임상시험 및 주요 사건은 다음과 같이 정리할 수 있다(그림9). 먼저, 2018년 6월에 최소한 3차 이상의 치료를 받고 기존의 치료에 불응이었 던 환자를 대상으로 1b/2상 임상시험인 CARTITUDE-1이 진행되었다. 해당 임상 데이터를 토대로 2022년 2월에는 4회 이상의 치료를 받은 성인 R/R MM 환자를 대상으로 한 치료제로 FDA의 승인을 받았다.

KarMMa-4를 진행하였다.

ASCT, autologous stem cell transplantation ; L, line; MM, multiple myeloma; R/R, relapsed/refractory

그림 8. idecabtagene vicleucel 임상시험 및 허가 timeline Pharmtivation 55

3. CAR-T Clinical study 2019년 11월에는 18세 이상의 성인 MM 환자를 대상으

2020년 6월에는 18세 이상의 성인 R/R MM 환자 중

로 2상 다군 임상시험인 CARTITUDE-2이 진행되었다. 다

1~3차 치료를 받고 lenalidomide에 불응인 환자를 대상

중 코호트 임상시험으로 진행되었으며, A, B, C, D, E, F

으로 3상 임상시험인 CARTITUDE-4를 진행하였다.

총 6개 군으로 배정하였다. A군에는 1-3차 치료를 받은

2022년 3월에는 장기간의 추적 검사인 4상 임상 시험인

이후에 MM이 진행된 환자를; B군에는 이전 치료 이후 조

NCT05201781을 시작하였다. NCT05201781는 1)

기 재발을 보인 환자를; C군에는 프로테아좀억제제

ciltacabtagene autoleucel를 마지막으로 투여받은 이후

(Proteasome

면역치료제

첫 5년간, 2) ciltacabtagene autoleucel를 마지막으로

(Immunomodulatory drugs, IMiD); 항CD38 항체

투여받은 후 6-15년간의 기간으로 총 2가지 시기로 구성

(anti-CD38),

이 되었다. 안전성 평가로는 이상 반응, 임상적 실험 결과,

Inhibitors,

항B세포

PI),

성숙화

항원(anti-B-Cell

Maturation Antigen, anti-BCMA) 치료를 받은 후 R/R

신경학적

인 환자; D군에는 ASCT 치료 이후 CR 이하의 치료 결과

examination, PE) 등으로 평가하게 된다. 임상 시험의 기

를 보인 환자; E군에는 NDMM 고위험 MM인 환자 중 이

간으로는 ciltacabtagene autoleucel를 마지막으로 투여

식을 준비하고 있지 않은 환자; F군에는 NDMM 환자 중

받고 난 이후부터 15년까지이며 1년에 최소한 한 번 추적

international staging system(ISS) 기준으로 1단계나 2

검사를 받게 된다.

단계의 표준위험을 가진 환자를 배정하였다. A, B, C, D,

2022년 5월에는 기준일탈(Out Of Specification, OOS)

F 군은 림프구 제거술을 진행한 후 단일 투여를 진행하였

인 ciltacabtagene autoleucel을 대상으로 안전성과 유

고

daratumuma(Darzalex),

효성을 평가하는 2상 임상시험인 NCT05347485이 진행

lenalidomide(Revlimid),

되었다.

E군에는

bortezomib(Velcade),

검사를

포함한

신체

진찰(physical

dexamethasone(D-VRd)를 4제 유도요법을 투여를 하고

2023년 4월에는 고위험 무증상 MM 환자(high-risk,

림프구

smoldering multiple myeloma)를 대상으로 2상 임상시

제거술을

진행한

Ciltacabtagene

autoleucel을 투여하고 lenalidomide를 공고항암요법

험인 CAR-PRISM을 진행하였다.

(consolidation regimen)으로 투여하였다.

L, line; MM, multiple myeloma; R/R, relapsed/refractory

그림 9. ciltacabtagene autoleucel 임상시험 및 허가 timeline Pharmtivation 56

3. CAR-T Clinical study II. 임상시험 1. Tisagenlecleucel (KYMRIAHⓇ) Tisagenlecleucel의 주요 임상시험은 다음과 같다(표2). 임상시험

목적

디자인

대상자

1차 유효성

주요 2차 유효성

평가변수

약물공개임상시험

ELIANA[30]

유효성 및 안전성

- MRD=모든 환자에서

(open-label),

21세 이하 소아 및

negative

2상 연구(phase 2),

젊은 성인환자에서

- DOR(6개월 차에

다기관(multicenter),

이식후 재발 또는

국제(global),

2차 재발 및 이후

확률)=75.4%

단일 실험군(single

r/r B-ALL

- OS=16.7months

ORR=82.5%

arm)

(중앙값)

약물공개임상시험

- ORR=85.6%

(open-label), ELARA[31]

유효성 및 안전성

- OS=92.6%(중앙값

2상 연구(phase 2), 다기관(multicenter),

r/r FL 성인 환자

CRR= 65.4%

국제(global),

- DOR: 도출

약물공개임상시험

안됨(중앙값, 14개월

(open-label),

안전성

- DOR(9개월 차에 확률)=74.9%

arm)

유효성 및

도달 X,18개월 기준) 재발하지 않을

단일 실험군(single

JULIET[32]

재발하지 않을

2상 연구(phase 2),

성인에서 두가지

다기관(multicenter),

이상의 전신 치료

국제(global),

후 r/r DLBCL 환자

기준) ORR=52%

- PFS: 도출 안됨(중앙값, 14개월 기준)

단일 실험군(single

- OS=12개월 (중앙값,

arm)

14개월 기준)

약물공개임상시험

BELINDA[33]

표준치료

(open-label),

요법 대비

3상 연구(phase 3),

유효성 및

다기관(multicenter),

안전성

무작위배정

r/r 공격형(aggressi ve) B-cell NHL 성 인 환자

- ORR=38.3% EFS = 3.0개월

(6주차 기준)

(중앙값)

- ORR=46.3%

(randomized) 표 2. Tisagenlecleucel의 주요 임상시험 Pharmtivation 57

(12주차 이후)

3. CAR-T Clinical study [Eliana]

선정 기준

제외 기준

1) 임상 디자인 – 고립성 골수외

(a) 기본적 디자인

재발(Isolated extraEliana(CCTL019B2202)는 2상 임상시험으로 3 - 21세

– 3-21세의 r/r B-ALL

소아 및 젊은 성인환자에서 이식 후 재발 또는 2차 재발 및 이후 r/r B-ALL 환자들을 대상으로 tisagenlecleucel의

환자

medullary relapse) – 다운증후군을 제외한

– 임상시험 시작 전 3달

유전병을 가진 환자

유효성과 안정성을 평가했다. 본 시험은 단일

이내에 골수나

– 버킷림프종 환자

실 험 군 (single

말초혈액에서 CD

– 이전에 유전자 치료나

19가 발현된 환자

항 CD19/CD3 치료를

arm),

다 기 관 (multicenter),

약물공개임상시험(open-label)이다.

– 적절한 장기 기능을 본 임 상 은 앞 서 소 개 한 CAR-T 세 포 치 료 제 임 상 진행과정을 따른다. 가교요법은 조사자의 선택에 따라 진행되었으며, 림프구제거 화학요법은 백혈구 수치가 1x109/L 보 다 큰 경 우 의 무 적 으 로 진 행 되 었 다 . 림 프 구 제 거

화 학 요 법 에 는

cyclophosphamide

이

사

용

etoposide 가

가진 환자

– 활동성 B,C형 간염환자

3Karnofsky/Lansky

– 2~4등급의

score ≥ 50인 환자

이식편대숙주병 환자 – 활동성 중추신경계질환

fludarabine, 되

었

고

환자

cyclophosphamide 에 저 항 성 이 있 는 환 자 의 경 우 cytarabine 과

–

받은 환자

표 3. ELIANA 환자 모집 기준 (출처 : O'Leary, M et al., 2017)

사 용 되 었 다 .

Tisagenlecleucel의 주입 용량은 환자 몸무게에 따라

결정되었다. 50kg 이하의 환자에 대해서는 0.2 - 5 x 106

본 임상의 1차 유효성 평가변수는 ORR이며, 2차 유효성

개의 살아있는 형질도입된 T세포 (viable transduced T

평가변수는 BOR, DOR, RFS, EFS, OS 등이다. ORR은

cells)/kg의 용량으로, 50kg초과 환자에 대해서는 0.1 -

Independent Review Committee (IRC)에 따른 CR과

2.5 x 108개의 살아있는 형질도입된 T세포/kg 용량으로

불완전 혈액학적 회복을 포함한 완전관해(Complete

단회 정맥주사되었다. 중간분석은 초기 50명의 환자가

remission with incomplete hematologic recovery,

tisagenlecleucel을 주입받거나 시험을 조기중단하고 3달

CRi)를 포함한다. 본 임상에서 정의하는 CR, CRi 및

후 수행되었으며, 1차 유효성 평가변수의 최종분석은

재발의 정의는 다음과 같다(표4).

모든 환자가 tisagenlecleucel을 주입받거나 시험을 2) 결과

조기중단하고 3달 후 수행되었다.

(a) 환자 분포 (b) 환자 모집 기준

총 107명의 환자를 대상으로 스크리닝을 진행했고 그 중

본 임상시험의 주요 모집 기준은 다음과 같이 정리할 수

68명을 대상으로 안전성 분석이 진행되었고, 그 중

있다(표3).

미국에서 제조된 CAR-T 세포 치료제를 주입한 63명의 환자를 대상으로 유효성 분석이 진행되었다(그림10).

3Karnofsky와 Lansky score은 모두 암 환자의 수행 능력을 평가하는 지표로, 전반적인 일상 생활 활동을 정량화하는 수단이다. Karnofsky는 16세 이상의 성인을 대상으로

평가하고[34], 성인에 비해 삶의 질 표현에 어려움이 있는 16세 이하의 어린이는 Lansky score로 평가한다[35].

Pharmtivation 58

3. CAR-T Clinical study 정의 아래의 모든 기준이 충족되어야 함: 골수 -

<5% 아세포

말초 혈액 완전관해(CR)

호중구 > 1*109/L, 및

혈소판 >100 *109/L, 및

순환모세포율 <1%

골수외 질병 -

골수외 질환의 증거 없음(신체검사, 요추천자, 증상 평가)

수혈 독립성 -

질환 평가를 위한 말초 혈액 샘플 7일 전 혈소판 및/또는 호중구 수혈 금지

위에서 정의한 CR에 대한 모든 기준 충족, 다음 사항은 예외임: 불완전 혈액학적 회복을

- 호중구 ≤ 1*109/L, 및/또는

포함한 완전관해 (CRi)

- 혈소판 ≤ 100*109/L, 및/또는 - 질환 평가를 위한 말초 혈액 샘플 7일 전 혈소판 및/또는 호중구 수혈 CR 또는 CRI를 획득했던 환자의 경우에만:

재발

혈액에서 아세포가 재출현된 경우(≥1%), 또는

골수에 아세포가 재출현된 경우(25%), 또는

CR 또는 CRi 후에 골수외 질환의 (재)출현

표 4. CR, CRi, Relapsed Disease 기준 (출처 : O'Leary, M et al., 2017)

등록된 환자, 유효성 및 안전성 분석을 진행한 환자에 대한 인구학적 특징은 다음과 같다(표5). 임상시험에 등록된 88명의 환자의 특성을 조사한 결과, 환자들의 나이 중앙값은 11.5세였으며 대부분의 환자는 백인으로 구성되었다. 미국 기준 ALL 환자의 75%는 20세 이전에 발병하며 가장 많이 발병하는 연령대는 25세이다. 실제 데이터와 비교했을 때 ELIANA 환자 연령이 다소 높지만 전체 50%에 해당하는 환자군이 2~12세에 속하는 것에서 실제 발병 나이를 어느정도 반영한 것임을 확인할 수 있다[36]. 임상에 등록된 환자군을 기준으로 시험 전 환자들은 평균 3차 항암 치료를 받았으며, 재발 상태에 있는 환자가 81%, 불응 그림 10. ELIANA의 환자 분포(출처 : O'Leary, M et al., 2017)

상태에 있는 환자가 19% 였다.

Pharmtivation 59

3. CAR-T Clinical study Enrolled Set

Safety Analysis Set

Efficacy Analysis Set

(N=88)

(N=68)

(N=63)

12.1(5.4)

12.2 (5.3)

12 (5.4)

11.5

2 to < 12

44 (50%)

31 (49%)

33 (49%)

12 to < 17

22 (25%)

17 (27%)

19 (28%)

≥17

22 (25%)

15 (24%)

16 (24%)

48 (55%):40 (45%)

38 (56%):30 (44%)

35 (56%):28 (44%)

White

65 (74%)

51 (75%)

46 (73%)

Asian

10 (11%)

6 (9%)

6 (10%)

Other

13 (15%)

11 (16%)

11 (17%)

Chemo-refractory

9 (10%)

8 (12)

8 (13)

Primary refractory

8 (9%)

6 (9)

Relapse disease

71 (81%)

54 (79)

49 (78)

Age Mean(STD) Median Age group (years) n(%)

Sex Male:Female Race

Response status at study entry

Number of Previous Lines of Therapies Mean (SD)

3.3 (1.65)

3.2 (1.47)

3.2

Median (Min-Max)

3 (1-8)

표 5. ELIANA 인구학적 특성 (출처 : O'Leary, M et al., 2017) Pharmtivation 60

3. CAR-T Clinical study (b) 유효성 결과 - 1차 유효성 평가변수 1차 유효성 평가변수인 ORR에 있어서 ORR ≤ 20%의 귀무가설과 ORR > 20%의 대립가설을 설정하였다. 유 효 성 분 석 대 상 63 명 중 에 서 52 명 (82.5%) 이 tisagenlecleucel 주 입 후 3 개 월 동 안 ORR 결 과 를 나타내었다(표6). 그 중 40명이 CR 결과를 나타내었고, 12명이 CRi 결과를 나타내었다. 작은 수의 표본에도 불구하고 82.5%라는 ORR 수치는 tisagenlecleucel 유효성을 입증한고 볼 수 있다. 다만 본 임상의 1차 유효성 평가변수는 ORR이지만 FDA는 ORR을 r/r B cell ALL 치료에 대한 승인을 위한 최적의 평가 변수로 고려하지 않는다. FDA는 수혈과 감염을 피하기 위해 적절한 혈액학적 회복이 임상적 이점이 있다고 판단하여 CRi를 제외한 CR만을 임상적 유용성을 측정하기 위한 지표로 고려했다. 유효성 분석 대상 63명 중 40명이 CR을 달성하였고, CR을 달성한 모든 환자는 MRD 음성의 결과를 나타냈다. CRi를 포함한 ORR 보다는 반응 퍼센트가 낮지만 충분히 tisagenlecleucel의 유효성을 나타내는 결과임을 확인할 수 있다. Primary Endpoint ORR (95% CI)

CR (95% CI) CRi

HSCT, Hematopoietic Stem Cell Transplantation; CR, complete remission; CRi, CR with incomplete hematologic recovery

그림 11. DOR 결과 그래프 (출처 : O'Leary, M et al., 2017)

환자는 SCT(6명), 새로운 항암치료(5명), 적절한 평가 불가(1명)의 이유로 검열되었다. DOR 측정 기간의 중 앙 값 은 4.8 개 월 이 며 DOR 의 중 앙 값 은 도 달 하 지 못하였다(not reached, NR). 6개월까지 재발이 발생하지

(n=63) n (%)

않을 비율의 추정치는 75.4%이다. 리뷰어는 DOR 결과를 바탕으로 tisagenlecleucel을 통해 r/r ALL을

52 [82.5% (95% CI 70.9, 91.0)] 40

급성으로 치료할 뿐만 아니라 기존의 다중치료법과 HSCT와 달리 치료 지속성을 가지고 있다고 볼 수 있다고 언급했다.

[63.4% (95% CI 50.4, 75.3)]

OS 측정 기간의 중앙값은 6.9개월이며, OS 중앙값은

12 (19%)

16.7개월이다. 측정된 생존률은 6개월 째에 88.4%, 12개월 째에 78.9%이다. OS 수치는 높게 나타난 것을

NR/UNK

11 (17.5%)

확인할 수 있지만 리뷰어는 본 임상의 경우 OS 측정 기간이 짧아 측정치의 신뢰성이 떨어진다고 언급하였다.

표 6. 1차 유효성 평가변수 시험결과 (출처 : O'Leary, M et al., 2017)

(d) 안전성 결과

(c) 유효성 결과 - 2차 유효성 평가변수 반응을 기록할 당시 모든 환자는 골수에서 MRD 음성의 결과를 얻었다. tisagenlecleucel 투입 이후 CR 및 CRi를 달성한 52명의 환자 중 11명에게서 데이터 마감일과 새로운 항암치료 전에 재발이 발생했고, 29명은 데이터 마감일 전 마지막 평가에서 관해 상태를 유지했다. 12명의

사망의 경우, 임상시험 등록 부터 임상시험의 데이터 마감일까지 총 29건이 발생했다. Tisagenlecleucel 투입 전 발생한 사망이 12건, 투입 후 발생한 사망이 11건, 스크리닝 단계에서 발생한 사망이 6건이다. 투입 전 사 망 원 인 으 로 는

Pharmtivation 61

연 구 의

적 응 증 인

3. CAR-T Clinical study 급성

림프구성

백혈병, 감염, 뇌출혈이다.

3) 결론

Tisagenlecleucel 주입 이후 11명(17.5%)의 환자가

ELIANA 임 상

시험을

기반으로

노바티스는

사망했다. 직접적인 사망원인이 CRS인 사례는 없었지만,

tisagenlecleucel의 소아 및 젊은 성인환자에서 r/r B-ALL

2명의 환자가 CRS 증상을 보이면서 사망했다.

환자에 대한 안전성과 유효성을 입증하여 소아 및 젊은

임상시험을 진행한 모든 환자는 최소 한 차례의 이상

성인환자에서 r/r B-ALL 환자에서의 치료제로 FDA

반응이 나타났고 환자의 84%가 3등급 이상의 이상

승인을 받았다.

반응이 나타났다. 발생한 이상 반응으로는 CRS, 신경독성, 혈구탐식성 림프조직구증, 열성중성구감소증, 감염,

[Elara]

혈구감소증, 심장질환 등이 있다. 주요한 이상 반응의 1) 임상 디자인

3등급 이상 비율은 다음과 같다(표7).

(a) 기본적 디자인 Adverse events CRS

N (%)

ELARA (CCTL019E2202)는 2상 임상시험으로, r/r FL환자에서 tisagenlecleucel의 유효성 및 안전성을

54 (79%)

확인하는 데 목적을 두고 있다. Tisagenlecleucel의

Grade 3

14 (21%)

유효성 분석에서 1차 유효성 평가변수는 IRC 평가에

Grade 4

19 (28%)

의거한 CRR이며, 2차 유효성 평가변수로는 ORR, OS 및

Transient neurologic eve nts

44 (65%)

Grade 3

12 (18%)

Grade 4

Febrile Neutropenia

26 (38%)

Grade 3

24 (35%)

Grade 4

2 (3%)

DOR 등이 사용되었다. Tisagenlecleucel의 안전성의 경우, 환자의 사망 및 이상 반응으로 기준을 평가했다. 본 시 험 은 동 시 진 행 (on-going), 단 일 군 (single-arm), 약 물 공 개 임 상 시 험 (open-label) 이 며 , 다 기 관 (multicenter)에서 진행되었다. (b) 환자 모집 기준 ELARA의 주요 환자 모집 기준은 다음과 같다(표8). (c) 유효성 평가변수 본 임상의 1차 유효성 평가변수는 CRR이었으며, 2차

Hematopoietic cytopenia not resolved by Day 28

36 (53%)

분석이 진행되었다. 본 임상에서 고려한 CRR의 기준치는

Grade 3

13 (19%)

Grade 4

12 (18%)

Infections

유효성 평가변수는 ORR, OS, DOR, PFS 등 다방면으로

40 (59%) Grade 3

17 (24%)

Grade 4

2 (3%)

CRR > 30% (p value = 0.025)이다. ORR은 지속적인 종양축소를 보이는 환자의 비율을 측정했다. CR, PR은 관찰된 시점부터 종양 진행이 최초로 관찰되거나 환자가 사망한 기간까지 분석했다. OS의 경우, 무작위 배정부터 환자의 사망까지의 시간을 측정했으며, 암환자의 생존기간을 연장하는 목적으로 수행되었다. DOR과 PFS는 케플러 마이어 생존 곡선을 이용해 계산했다.

표 7. 이상반응 결과 (출처 : O'Leary, M et al., 2017) Pharmtivation 62

3. CAR-T Clinical study 선정 기준 -

tisagenlecleucel

투 여

전

제외 기준 Central

Pathology

Review(CPR)을 통해 검증된 Grade 1, 2, 3A FL 환자 - 조직학적 변형이 있는 상태, FL grade 3B, 전에 - 아래의 조건 중 최소 한 개를 만족

항-CD19 치료/유전자 치료/입양전달 면역세포 치료를

ü 2차 이상의 치료법이 들지 않는 경우(anti-CD20 항체, 알킬화제/알킬화약물을 포함), 혹은

받은 환자

2차 이상의

치료법을 받고 6개월 이후에 재발한 경우

- 악성종양에 의한 활성 CNS 침범 (신경학적 증상,

ü 자가 조직의 조혈줄기세포 이식을 진행한 경우

뇌척수액의 백혈구 수)

ü 스크리닝의 결과 ECOG 점수로 0 혹은 1을 부여 받은 환자(0~5, 0: 경미, 5: 사망) 표 8. ELARA 환자 모집 기준 (출처: Mahat, U et al., 2021)

2) 결과 (a) 환자 분포

미 국 국 립 보 건 원 (National Institutes of Health,

등록된 98명의 환자 중, 의사의 결정으로 인해 연구를

NIH)에서 2016-2020년 사이에 집계한 통계를 보면 FL

중단한 1명을 제외한 97명의 환자가 tisagenlecleucel

환자 중 65-74세 환자가 27.8%로 가장 많았으며 남성은

주입을 받았다. 주입된 97명의 환자 중 데이터 컷오프

10만명당 2.7명, 여성은 10만명당 2.3명으로 성별에

당시 연구 진행 중인 환자는 80명이었고 연구를 중단한

거의 무관하게 나타났다. 인종으로 보면 백인이 가장

환자는 17명이었다.(그림12)

많았고, 히스패닉, 아메리카 원주민, 아시아인, 흑인 순이었다[37]. 실제 인구적 특성과 달리, 백인 표본이 대부분을 차지해, 아프리카계 미국인 환자와 히스패닉 및 기타 인종적 배경을 가진 환자의 표본이 부족한 점이 특징적이다. 나이대 또한 젊은 환자가 실제 환자 집단보다 많이 포함되었다. 본 시험은 백혈구성분채집술을 받은 모든 환자와 1차 유효성 평가 분석에 포함된 환자의 인구통계학적 특성이 유사하게 나타났다. 시험에서 적정 tisagenlecleucel 투여량은 단일 투여로 0.6 - 6.0 x 108 CAR-T 세포이며, 환자의 몸무게에 따라 용량이 변하지 않는다. 대부분의 환자들은 stage 3과 4의 4FL을 보였고, 사전에 여러 항암치료를 받은 상태였다. 45.4%의 환자가

그림 12. ELARA 환자 분포 (출처: Mahat, U et al., 2021)

tisagenlecleucel 주입 전에 항종양성 가교요법을 받았다. 모든 환자는 생착과 항상성 확대를 위해 fludarabine

등록된 환자 및 유효성 분석을 진행한 환자에 대한

25mg/m2 를 주로 사용하는 림프구제거 화학요법을

인구학적 특징은 다음과 같다(표9).

받았다.

4FL의 경우 질병의 진행정도에 따라 Stage1~4로 구분되는데 4로 갈수록 질병이 더 진행된 상태다.

Pharmtivation 63

3. CAR-T Clinical study All leukapheresed population

Primary efficacy population

(N=98)

(N= 90)

n (%)

Mean(SD)

56.5(10.34)

56.7(10.64)

Median

57.5

58.0

Q1-Q3

49.0 - 64.0

49.0 - 65.0

Min-Max

29 - 73

18 - < 65 years

74(75.5)

66(73.3)

65 - < 85 years

24(24.5)

24(26.7)

Male:Female

65(66.3):33(33.7)

62(68.9):28(31.1)

White

74(75.5)

70(77.8)

Asian

13(13.3)

9(10.0)

Japanese

9(9.2)

7(7.8)

Indian

2(2.0)

2(2.2)

Missing

2(2.0)

Black or African American

1(1.0)

1(1.1)

Missing

10(10.2)

10(11.1)

Age(years)

Age category - n (%)

Sex - n (%)

Race - n (%)

표 9. ELARA의 인구학적 특성 (출처: Mahat, U et al., 2021)

(b) 유효성 결과 - 1차 유효성 평가변수

69.1% 로 증 가 하 였 다 . 전 반 적 인 BOR 을 살 펴 보 면

본 시험에서 1차 유효성 평가변수인 CRR은

대부분의 환자가 CR과 PR을 기록한 것을 볼 수 있다.

69.1%였다(표10). 94명의 환자가 6개월의 관찰을

IRC 에 의한 BOR 평가와 각 임상시험 진행 기관의

완료하거나 중단했을 때 실시된 1차 분석의 결과에서는,

연구자들에 의한 BOR평가 결과를 비교해보면 거의

CRR이 66.0%로 높게 나와 tisagenlecleucel의 유효성을

유사하지만, 연구자들의 평가 결과에서 CR 및 PR이 더

확인할 수 있었다. 이후 진행된 후속 분석 결과, 유효성

높 았 다 ( 표 10). BOR 과 관 련 한 둘 간 의 일 치 율 은

분석 환자군(efficacy analysis set, EAS)의 CRR은

86.2%였다.

Pharmtivation 64

3. CAR-T Clinical study All patients

All patients

N = 94

(IRC)

(Local investigator)

n (%)

95% CI

n (%)

95% CI

65(69.1)

(58.8, 78.3)

68 (72.3)

(62.2, 81.1)

16(17.0)

17 (18.1)

3(3.2)

9(9.6)

6(6.4)

Unknown

1(1.1)

Best overall response

Overall response rate (ORR: CR + PR)

81(86.2)

(77.5, 92.4)

85(90.4)

(82.6, 95.5)

표 10. IRC 평가 결과와 연구자에 따른 BOR 비교 (출처: Mahat, U et al., 2021)

PR환자군의 경우에는 25.9%를 보였다. CR 환자군의

2차 유효성 평가변수를 관찰하며, ORR은 지속적인

경우 치료 효과 지속기간이 PR 환자보다 길었다(그림13).

종양축소를 보이는 환자의 비율을 측정했다(표10). IRC에

IRC 평가시, 기준선에서 측정 가능한 질병이 있었던 처음

의한 ORR평가는 86.1%이고, 각 임상시험 진행 기관의

90명의 환자군을 mEAS(Modified efficacy analysis

연구자들에 의한 ORR결과는 90.4%로 거의 유사하지만

set)라고 한다. 이 환자군에 대한 분석 결과 역시 9개월간

CRR과 동일하게 연구자에 의한 결과가 조금 더 높게

tisagenlecleucel 효과 지속 확률은 76.4%로 EAS와

나왔다. 확장된 후속 분석의 ORR 결과는 이전의 결과들과

유사한 경향을 보이는 것을 확인할 수 있다(표11).

유사한 값을 보였다.

OS의 경우, 무작위 배정부터 환자의 5사망까지의 시간을

CR, PR은 관찰된 시점부터 종양 진행이 최초로

측정했으며, 암환자의 생존기간을 연장하는 목적으로

관찰되거나 환자가 사망한 기간까지로 분석했다. DOR

수행되었다. EAS 군의 추정 생존확률은 12개월 95.3%,

분석에서 CR 환자 65명, PR 환자 16명으로 총 분석

18개월 91%였고, mEAS군의 추정 생존확률은 12개월

환자군은 81명에 대해 분석하였다. IRC에서 DOR의

96.4%, 18개월 92.6%로 두 군 모두 유사한 결과를

중앙값은 NR로 측정값을 얻지 못하였고, 9개월 기준

보였다.

tisagenlecleucel 효과 지속확률은 구할 수 있었다. 두 군

PFS의 경우, 환자 중 33건의 질병, 사망이 발생한 통계를

모두 포함한 경우 9개월간 tisagenlecleucel 효과

이용해 분석했다. 추정되는 12개월 PFS는 67%이었으며,

지속확률은 76%였으며, CR환자군의 경우 86.5%,

PFS의 중앙값은 18.4개월이었다.

5임상 연구 중 환자는 7명이 사망했다

Pharmtivation 65

3. CAR-T Clinical study

CR, complete remission; PR, partial remission

그림 13. BOR에 따른 DOR 결과 (출처: Mahat, U et al., 2021)

Events/Responders (%)

EAS N = 94

mEAS N = 90

22/81 (27.2)

21/77 (27.3)

Percentiles median (95% CI)

NE (15.6, NE)

% Event-free probability estimates (95% CI) Month 3

91.2 (82.5, 95.7)

92.1 (83.2, 96.4)

Month 6

82.0 (71.4, 88.9)

82.4 (71.6, 89.4)

Month 9

76.0 (64.6, 84.2)

76.4 (64.7, 84.6)

Month 12

71.6 (58.9, 80.9)

71.9 (59.0, 81.3)

Month 15

67.8 (53.4, 78.6)

68.1 (53.5, 79.0)

표 11. IRC 평가에 따른 mEAS와 EAS의 DOR 결과 비교 (출처: Mahat, U et al., 2021)

3) 결론

이 상 반 응 은 tisagenlecleucel 의 주 입 시 작 후

해당 임상을 통해 tisagenlecleucel이 r/r FL 환자들을

시작되거나 악화되고 있는 치료유발 이상사례

대상으로 허가될 수 있는 유효성 및 안전성 측면에서의

(treatment emergent

증거가 마련되었고, 그 결과 2022년 r/r FL 환자의

adverse

event, TEAE) 로

정의하였다. 임상 안정성 검토는 단일 용량의

치료제로 FDA에서 승인을 받았다.

tisagenlecleucel로 치료받은 97명의 환자로 구성된 안정성 분석 세트를 위해 제출된 데이터 분석을 기반으로 한다. 안전성 분석에서 평가변수 분석 결과는 다음과 같다(표12). Pharmtivation 66

3. CAR-T Clinical study -

대부분 Grade 1 or 2 (50 patients; 53%), 입원 필요 환자는 10% 미만 2명의 환자를 제외하고 주입 후 8주 이내에 발생 발병 후 13일 이내(중앙값 4일, 범위 1-13일)에 해결

SAE

42명(43.3%)의 환자가 최소 1번의 SAE를 경험. 주입후 8주 이내가 27.8%, 8주에서 1년이 19.8% , 1년 후가 7%의 순으로 SAE 보고가 많음.

치료 응급 및 이상 반응(TEAE)

97명의 환자 중 96명(99%) 이상 반응 경험. 15%이상의 환자가 경험한 3등급 이상의 AE는 혈액 및 림프계 장애, investigation, 감염 순으로 많음

97명의 환자 중 42명(43%)이 투여 후 74건의 신경학적 독성 경험 환자의 총 11.3%는 주입 후 8주 이내에 SNAR(Serious Neurological Adverse Reaction) 경험, 3% with a Grade ≥ 3 event

Infections

any time post-infusion: 48 patients (49.5%) Grade 4 이상의 환자는 없음

Prolonged depletion of normal Bcells/agammaglobulinemia

Post-tisagenlecleucel infusion, 16 patients (16.5%) prophylactic iv immunoglobulins

76명의 환자(78.4%)가 hematological disorders(혈액학적 장애), including cytopenias 경험 (post-tisagenlecleucel infusion) Grade 4 이상의 환자는 없음

CRS

신경학적 증상

혈구 감소증을 혈액학상의 장애

포함한

표 12. ELARA 안전성 분석에서의 결과(출처: 출처: Mahat, U et al., 2021)

[JULIET] 1) 임상 디자인

경우는 fludarabine(25mg/m2)과 cyclophosphamide

(a) 기본적 디자인

(250mg/m2)를 3일간 정맥 투여하거나 bendamustine

JULIET(CTL019C2201) 임상시험은 DLBCL 환자에 대한

(90mg/m2)을 2일간 투여함으로써 림프구를 제거하였다.

tisagenlecleucel의 유효성과 안전성을 평가하기 위해 진행된 다기관(multicenter), 단일군(single arm),

(b) 환자 모집 기준

약물공개임상시험(open-label)으로 수행된 글로벌 2상

임상시험 대상은 이전에 2회 이상 치료를 받은 18세

임상시험이다. 성인에서 두가지 이상의 전신 치료 후 r/r

이상의 성인 환자들로, ECOG 점수가 0 또는 1인 환자를

DLBCL 환자를 대상으로 수행하였으며, 본 임상 시험을

대상으로 진행하였다. 이 외의 주요 환자 모집 기준은

기반으로 노바티스는 tisagenlecleucel의 DLBCL 환자에

다음과 같다(표13).

대한 적응증을 FDA에 승인을 받게 되었다. 모집 기준에 적격한

환자는

백혈구

채집술을

받았으며,

tisagenlecleucel을 제조를 기다리며 필요 시 가교 치료를

본 임상의 1차 유효성 평가변수는 Lugano 분류에 기반한

받았다.

제조된 tisagenlecleucel을 주입하기 일주일

Independent Review Committee (IRC) 평가에 따른

전에 환자는 전처치로써 림프구 제거 화학요법을 받았다.

ORR이었으며, ORR은 CR과 PR의 합으로 도출되었다.

이때, 백혈구 수가 1,000 cells/m3 미만을 보이는 환자의

2차 유효성 평가변수는 DOR, PFS, OS, 안전성, 세포

경우는 림프구 제거 화학요법이 생략되었고, 그 외의

역학이였다.

Pharmtivation 67

3. CAR-T Clinical study 선정 기준

제외 기준

- 18세 이상 환자

과거에 항-CD19 치료(CD19-directed therapy)를

–

- r/r DLBCL 환자 √

이전에

받은 환자 최소

두

가지

이상의

치료

–

원발성 종격동(mediastinal) DLBCL 환자

(rituximab 과 anthracycline 포 함 ) 받 았 던

–

동 종 이 식 (allogeneic transplant) 을 받 은 적 이

환자 √

있는 환자

자가 조혈모세포 이식(autologous stem cell

활동성 중추신경계 림프종 환자

–

transplant, ASCT) 이후 재발했거나, 받을 자격이 없는 환자 √

여포성 림프종(follicular lymphoma, FL)에서 변형된(transformed) DLBCL 환자

√

MYC와 BCL2, BCL6, 혹은 두 유전자 모두 재배열(rearrangement)이 있는 이중/삼중 유전자 이상 림프종 환자 표 13. JULIET 환자 모집 기준 (출처: Schuster, S. J et al., 2019)

2) 결과 (a) 환자 분포 JULIET 14개월 분석에서 적격성 평가를 받은 238명 중 165명이 등록되었으며, 그 중 67%에 해당하는 111명이 CAR-T 세포 치료제를 주입 받았다(그림14). 이때 주 코호트에는 95명, 코호트 A에는 16명이 배정되었다. 등록 후 주입까지 걸린 평균 기간은 54일이었으며, 환자의 90%가 등록 후 30일에서 92일 사이에 주입을 받았다. 주입 후 데이터 마감까지 걸린 평균 기간은 14개월이었으며, 범위는 0.1 - 26개월이었다. 등록된 환자군와 실제로 주입 받은 환자군의 특성은 유사했다(표14). 미국 국립보건원(National Institutes of Health, NIH)에 따르면, 2016-2020년 기준으로 DLBCL을 진단받은 환자는 65-74세가 26.6%로 가장 많으며, 중앙값은 66세이다[38]. 10만명 당 남성은 6.6명, 여성은 4.5명이 발병하는 것으로 알려져있다[38]. 또한 인종에 있어서는 히스패닉이 남녀 모두에서 가장 많았다[38]. 이러한 실제 역학적 통계를 반영할 때, 본 시험의 환자 대상은 연령 및 성별에서는 어느 정도 실제 역학을 반영하였다고 볼 수

그림 14. JULIET 환자 분포 (Schuster, S. J et al., 2019)

있으나, 인종 측면에서는 한계가 있었다고 할 수 있다. Pharmtivation 68

3. CAR-T Clinical study Noninfused Patients (N=54)

Infused Patients (N=111)

Enrolled (N=165)

Mean (STD)

53.9 (12.95)

60.0 (11.79)

55.9 (12.87)

Median (min – MAX)

56 (22 - 76)

63 (32 - 76)

< 65 years

86 (77.5)

32 (59.3)

118 (71.5)

≥ 65 years

25 (22.5)

22 (40.7)

47 (28.5)

Male:Female

68 (61.3):43 (38.7)

35 (64.8):19 (35.2)

103 (62.4):62 (37.6)

White

98 (88.3)

39 (72.2)

137 (83.0)

Asian

6 (5.4)

10 (18.5)

16 (9.7)

Black

4 (3.6)

4 (7.4)

8 (4.8)

Other

3 (2.7)

1 (1.9)

4 (2.4)

Age(years)

Age category (years) – n (%)

Sex - n (%)

Race - n (%)

표 14. JULIET의 환자군에 따른 인구학적 특성 (출처: Schuster, S. J et al., 2019)

주입을 기다리는 동안 대다수의 환자(92%)가 가교

38%, 32%였으며, 6개월째에 각각 33%와 29%였다.

요법을 받았다. 또한, 103명(93%)이 림프구 제거

3개월째 관해 상태였던 35명의 환자 중 12개월째에도

화 학 요 법 을 받 았 다 . 주 입 을 받 은 111 명 의 환 자 는

관해 상태를 유지할 확률은 81%로 추정되었다.

tisagenlecleucel을 단회투여 받았다(중앙값: 3.0×108

반응률은 림프구 제거 화학요법의 종류와 무관했다. 또한,

CAR-T cells, 범위: 0.1×108 - 6.0×108).

하위군 분석에 따라 주요 인구학적 요인 및 예후 요인에 상관없이 일관된 반응률을 보였다. r/r 질환 (각각 ORR

(b) 유효성 결과 1차 유효성 평가변수

39.6 %및 64.4%), 선행 치료 차수 (2차 이상의 치료 및

JULIET 14개월 분석에서 1차 유효성 평가변수의 경우

2차 미만의 치료 환자에서 각각 ORR 50.0% 및 53.1%),

귀무가설(ORR이 20% 이하일 것이다)은 중간 분석에서

선행 HSCT 여부 (선행 HSCT 비실시 및 실시 환자에서

기각되었으며(P<0.001), 효능 분석에는 3개월 이상 추적

각각 ORR 50.0% 및 53.7%), 그리고 Bcl-2 및 c-myc

관찰했거나 3개월 이전에 참여를 중단한 93명의 환자를

재배열이 있는 이중/삼중 유전자 이상 림프종 (이중/삼중

포함하였다(표15). 분석 결과, ORR은 48명(52%)였으며,

유전자 이상 림프종이 있는 환자 및 없는 환자에서 각각

37명(40%)의 환자가 CR에 도달하였고, 11명(12%)의

ORR 50.0% 및 51.9%) 에 서 ORR 값 이 일 관 되 게

환자가 PR에 도달하였다. ORR과 CR은 3개월째에 각각

도출되었다.

Pharmtivation 69

3. CAR-T Clinical study Response Rate, n (%)

Patients (N=93)

JULIET 40.3개월 분석에서는 OS 중앙값을 도출할 수 없었으며, 주입 받은 환자들의 36%가 주입 3년 이상

Best overall response rate (CR + PR)

48 (52)

37 (40)

11 (12)

14 (15)

때문이다.

24 (26)

후향적 SCHOLAR-1 연구에서 표준요법 치료 시 CR이

ORR (CR + PR) at 3 mont hs

35 (38)

30 (32)

5 (5)

Overall response rate (CR + PR) at 6 months

생존하였다. OS와 PFS는 효능 평가를 위한 2차 유효성 평가변수이나, 최종적으로 처방 정보에는 포함되지 않았다. 그 이유는 본 임상이 단일군으로 디자인되어 두 평가변수에 대한 통계적 유의성을 확보하기 어려웠기

7%, OS의 중앙값이 6.2개월임을 미루어 볼 때, 본 임상을 통해 tisagenlecleucel의 R/R DLBCL 환자 치료에 있어서의 효능을 확인할 수 있었다[39]. 2차 유효성 평가변수로써 세포역학(cellular kinetic) 변 수 가

30 (33)

27 (29)

3 (3)

3 개 월 째 에

측 정 되 었 으 며 , 이 를

통해tisagenlecleucel의 확장과 지속성을 평가하였다. 028일의 혈중 약물농도-시간 곡선하 면적(AUC028d), 말초 혈 액 에 서 최 대 농 도 (C 최 댓 값 ), 최 대 농 도 일 때 의 시간(T최댓값) 등이 측정되었으며, 이를 통해 지속적 반응을 보인 환자에서 주입 후 2년간 CAR-T 세포의

표 15. IRC 평가에 따른 EAS에서의 BOR 결과

농도가 일정하게 유지됨을 확인하였다.

(출처: Schuster, S. J et al., 2019)

(d) 안전성 결과

JULIET 14개월 분석에서 DOR의 중앙값은 도출되지

JULIET 시험에서 14개월 추적 관찰 결과, 모든 등급에서

않았지만, CR을 보인 환자의 79%와 반응을 보인 전체

가장 흔한 이상 반응으로는 CRS(58%), 빈혈, (48%),

환자의 65%는 반응을 보인 후 12개월 동안 재발하지

발 열 (35%), 호 중 구 수 감 소 (34%), 혈 소 판 수

않을 것으로 추정되었다. DOR은 주입 후 최대 18.4개월

감 소 (33%), 백 혈 구 수 감 소 (33%), 설 사 (32%) 가

동안 유지되었다.

있었다(표16). 주입 후 8주 이내에 나타난 3-4등급의

JULIET 14 개 월 분 석 에 서 PFS 의 경 우 , CR 을 보 인

이상 반응에는 CRS(22%)를 비롯해 혈구감소증(32%),

환자들의 중앙값은 도출되지 않았으며, 3개월 시점에 CR

감 염 (20%), 신 경 학 적 사 건 (12%) 및 열 성 호 중 구

또는 PR을 보인 환자들의 12개월 PFS 추정 비율은

감소증(15%)이 있었다.

83%였다. JULIET 40.3개월 분석을 통해 3개월 시점에서

가장 흔한 이상 반응인 CRS의 경우, 주입 후 증상

CR을 보인 환자들의 3년 PFS 비율은 60% 이상임을

발현까지 걸린 시간의 중앙값은 3일이었으며, 지속기간의

확인하였다.

중앙값은 7일(범위, 2-30일)이었다. 3-4등급의 CRS 증상

주입 받은 환자들의 OS의 중앙값은 JULIET 14개월

발현까지 걸린 시간의 중앙값은 4일이었으며, 데이터

분석에서 12개월이었으며, 12개월째에 생존 확률은 모든

컷오프 시점에서 97%는 해소되었다. CRS의 증상이 발현

환자에서 49%, CR을 보인 환자에서 90%로 추정되었다.

시 즉시 입원 여부를 판단하고, 지지요법, tocilizumab, glucocorticoid 투여를 통해 관리하게 하였다.

Pharmtivation 70

3. CAR-T Clinical study Patients with Events

Patients with Events

Starting ≤8 Wk after Infusion

Starting >8 Wk after Infusion

(N = 111)

(N = 96)

Any adverse event

111 (100)

69 (72)

Cytokine release syndrome

64 (58)

Grade 3

15 (14)

Grade 4

9 (8)

38 (34)

37 (39)

Grade 3

20 (18)

13 (14)

Grade 4

2 (2)

4 (4)

49 (44)

Grade 3

18 (16)

Grade 4

18 (16)

23 (21)

5 (5)

Grade 3

8 (7)

3 (3)

Grade 4

5 (5)

17 (15)

2 (2)

Grade 3

14 (13)

1 (1)

Grade 4

2 (2)

1 (1)

Type of Adverse Event

Infection

Cytopenia not resolved by day 28

Neurologic event

Febrile neutropenia

표 16. 안전성 결과 주요 이상반응의 종류 및 발생 비율 (출처: Schuster, S. J et al., 2019)

신경학적 사건(neurological events, NE) 또한 주요

B세포 수가 정상 범위로 회복되었다(주입 후 6개월 이상

이상 반응으로 나타났다. NE는 CRS와 동시에 발생하거나,

경과한 환자 5명, 3개월째에 1명). 면역글로불린의

CRS 해결 후 또는 CRS와 무관하게 발생하였다. 대부분의

수치가 낮은 경우 감염 위험이 증가하므로 조치가

NE 는 주 입 후 8 주 이 내 에 발 생 했 으 며 , 중 앙 값 은

필요하며, 주입 받은 환자의 30%가 면역글로불린을 보충

6 일 이 었 고 , 지 속 기 간 의 중 앙 값 은 14 일 이 었 다 . 총

받았다. Tisagenlecleucel은 소아 급성 림프구성 백혈병

13명(12%)의 환자에서 3-4등급 이상 반응이 발생했으며,

환자에서 B세포 고갈을 유발하는 것으로 보고되어

그중 9명은 CRS가 동시에 나타났다.

있지만[40],[41],[42], tisagenlecleucel를 통해 CR을

주입 전 말초혈액 내 CD19+ B세포 수가 정상인 환자는

보인 환자에서 시간이 지남에 따라 면역글로불린 수치가

1명뿐이었으며, 대다수의 환자들은 정상 미만이었다.

개 선 되 는 경 우 도 추 적 관 찰 에 서 보 고 되 었 다 [40].

주입 후 지속적으로 CR을 보인 6명의 환자에서 CD19+

그러므로 이에 대해서는 추가적인 추적조사가 필요할 것이다.

Pharmtivation 71

3. CAR-T Clinical study 주입 이전에 환자들은 B세포 제거 화학요법을 받았으며,

수행, 관해를 보이는 환자의 경우 고용량의 화학요법과

대부분 rituximab을 통해 진행되었다. Rituximab은

자가조혈모세포

림프종 환자의 83%에서 최대 9개월간 순환계 및

BELINDA에서는 교차설계 (cross over)가 이루어졌다.

조직계의 B세포 고갈을 유발하므로, 연구 기간 동안

SOC 군 에 서 12 주 차 평 가 이 후 , 혹 은 stable or

면역글로불린 수치가 모니터링되었다. 실제로 환자들

progressive disease 상 태 를

대부분이

면역글로블린이

tisgenlecleucel 교차 설계가 허용되었다. 이에 따라 모든

감소되었으며(주입 후 IgG, IgA, IgM 수치가 74%, 49%,

환자에 대해 tisagenlecleucel 주입 가능성이 존재했기에

63%의 환자에서 감소), 감염과 면역글로불린 수치의

선별된 모든 환자를 대상으로 CAR-T 세포 생성을 위한

연관 분석은 본 연구에서 수행되지 않았으므로 추후

백혈구 성분 채집술이 진행되었다.

rituximab 주 입

후

이식을

진행했다.

나 타 내 는

또한,

경 우

연구가 필요할 것이다. 본 임상의 평가의 진행은 다음과 같이 이루어졌다. 무작위 3) 결론

배정 직후 6주 차, 12주 차에는 질병 평가가 진행되었다.

JULIET 임 상

시험을

기반으로

노바티스는

그 후 첫해에는 3개월마다, 그 후년부터는 6개월마다

tisagenlecleucel의 r/r DLBCL 환자에 대한 안전성과

평가가 진행되었으며, 최대 5년 동안 매년 평가가

유효성을 입증하여 해당 적응증으로 FDA 승인을 받았다.

수행되었다. (b) 환자 모집 기준 BELINDA는 성인 r/r FL 환자를 대상으로 한 임상으로,

[BELINDA]

다음과 같은 조건들에 따라 대상 환자들이 포함되었다.

1) 임상 디자인

1차 치료로 CD20 항체 및 anthracycline 함유 요법을

(a) 기본적 디자인 BELINDA 는

받 았 으 며 마 지 막 치 료 12 개 월 이 내 에 불 응 성 을

tisagenlecleucel 의

다 국 적 (global),

무 작 위 배 정 (randomized), 3 상 임 상 시 험 이 다 . 자 가 줄기세포 이식이 가능한 환자들의 1차 치료 후 12개월 이상 지난 재발성, 불응성의 고등급군 림프종(aggressive lymphoma) 환자를 대상으로, 2차 치료제로서 표준 치료(standard of care, SOC) 대비 tisagenlecleucel의

나타냈거나 재발이 일어난 공격성 B 세포 림프종을 가진 18세 이상의 환자이어야 했다. 또한, 자가 조혈모세포 이식이 가능해야 했다. 암 환자의 상태를 나타내는 ECOG(Eastern Cooperative Oncology Group) 점수가 0 또는 1이고, 적절하게 장기가 기능하는 환자들이 임상의 대상이 되었다.

유효성 및 안전성을 확인한 임상이다. 이전 임상은 tisagenlecleucel을 투여한 환자의 결과만을 관찰하는 단 일 군 연 구 였 다 면 , BELINDA 는 tisagenlecleucel 투여군과 SOC 치료군을 비교했다는 차이가 있다. 각

군의

치료는

다음과

같이

진행되었다.

tisagenlecleucel군의 경우, 백혈구 성분 채집 후 4종류의 platinum 함유 복합 화학요법 중 하나를 선택해 가교 요법을 진행하였다. 이후 림프구제거 화학요법을 진행한 후, 0.6~6 x 108의 CAR-T 세포를 투여했다. SOC군도

progressive disease까지의 기간, 시험 중 사망까지의 기간 중 하나로 측정된다. 2차 유효성 평가변수로는 OS, CRR, 안전성, 세포 역학 등이 고려되었다. 다만, 2차 유효성 평가변수의 경우 1차 유효성 평가변수 결과가 유의한

tisagenlecleucel군과 동일하게 가교 요법을 Pharmtivation 72

경우에만

테스트가

진행되었다.

3. CAR-T Clinical study 2) 결과 (a) 환자 분포 BELINDA에선 2021년 5월 6일 기준 총 332명의 환자가 1:1 로

무 작 위

배 정 을

받 아

162 명 은

tisagenlecleucel군에, 160명은 SOC군에 배정되었다. 층화(stratification)는 미국과 비미국 지역(US, non-US), R/R 기 간 (6 개 월 미 만 , 6-12 개 월 ), 6International Prognostic Index(IPI) 점수(2이상, 2미만)의 세가지 기준에 따라 진행되었다. SOC군의 158명의 환자는 구 제 요 법 (salvage therapy) 을 받 았 으 며 , 81 명 은 교차되어 tisagenlecleucel을 주입받았다(그림15).

Tisagenlecleucel 군 에 할 당 된 162 명 의 환 자 중 155명(95.7%)이 2.9×108 세포(용량 중앙값)를 투여 받아 총 236명의 환자가 tisagenlecleucel 치료를 받은 것 이 다 . Tisagenlecleucel 군 의 결 과 를 통 해 2 차 치료제로서, 교차군을 통해 3차 치료제로서 tisagenleleucel의 효능과 안전성을 평가할 수 있었다. 그림 15. BELINDA 환자 분포 (출처: Bishop, M. R et al., 2022)

Tisagenlecleucel군의 27명의 환자는 가교 요법을 받지

Tisagenlecleu

SOC grou

않았으며, 58명(35.8%)은 한 사이의 가교 치료를,

cel group

77명(47.5%)은 적어도 둘 이상의 사이클, 치료를 받았다.

(N=162)

(N=160)

59.5 (19-79)

58 (19-77)

규격화 제조 성공률은 tisagenlecleucel군과 교차군에서 모두 97%로 나타났다. 백혈구 성분 채집부터 주입까지 걸린 평균 시간은 tisagenlecleucel군은 52일로, 미국의

Age median (range) – yr

환자들은 41일, 비미국에서의 환자들은 57일 소요되었다.

Age ≥ 65 yr – no. (%)

54 (33.3)

46 (28.8)

Trisagenlecleucel군 및 SOC군 환자들은 나이, 성별,

Male sex – no. (%)

103 (63.6)

98 (61.2)

인종 그룹 등 인구학적 특성 면에서 그 분포가 크게 차이

Race – no. (%) White

128 (79.0)

128 (80.0)

Asian

20 (12.3)

22 (13.8)

Black

8 (4.9)

3 (1.9)

Other or Unknown

6 (3.7)

7 (4.4)

나지 않았다. 대다수의 환자가 65세 이하였는데, 이는 프로토콜 상의 이식 가능성 요건에 의한 것으로 여겨진다(표17).

표 17. BELINDA tisagenlecleucel군 및 SOC군 환자의 인구학적 특성 (출처: Bishop, M. R et al., 2022) 6IPI 점수는 공격적 비호지킨림프종 환자의 예후를 예측하기 위한 모델로, 치료전 환자의 임상적 특성에 기초하여 판단한다. 고려되는 다섯가지 예후인자 항목은

초과, lymphoma stage III or IV, 림프종이 림프절 이외에 2곳 이상 침범, ECOG performance status 2-4, 혈청 LDH 상승이다. [43]

Pharmtivation 73

나이 60세

3. CAR-T Clinical study

그림 16. SOC군 및 tisagenlecleucel군의 무사고 생존기간 케플러 마이어 곡선 (출처: Bishop, M. R et al., 2022)

(b) 유효성 결과- 1차 유효성 평가변수

BELINDA 1차 유효성 평가변수인 EPS의 중앙값은 두

OS는 데이터 컷오프 기간까지 도출되지 못했다. 6주 차

군에서

차이가

기준, tisagenlecleucel군에서 환자의 38.3%가 CR또는

없었다(그림16). 이에 따라 1차 유효성 평가변수를 통해

PR로 기록되었으며, SOC 그룹에서는 53.8%가 CR과

SOC군 대비 tisagenlecleucel군의 유효성을 입증하기는

PR의 반응으로 기록되었다(표19). 6주차 기준하여

어려웠다.

진행성

모두

무사건

3.0 개 월 로 , 유 의 미 한

생 존 기 간 (EFS) 을

바탕으로

질 병 (progressive diseaese, PD) 은

각각

계산된

25.9%와 13.8%로 확인되었다. 관해는 12주 이후

SOC에 비해

tisagenlecleucel 군 환 자 의 46.3%, SOC 군 환 자 의

개 선 되 지 못 한 것 을 볼 수 있 었 다 . SOC 군 및

42.5% 에 서 확 인 되 어 두 군 에 서 비 슷 한 것 으 로

tisagenlecleucel군의 EFS 데이터를 바탕으로 HR을

파악되었다. 이에 따라 1차 유효성 평가변수와

계산한

마찬가지로

위험비(hazard ratio, HR) 역시 1.07로

결과는

다음과

같 다 ( 표 18). 조 정 되 지

관해

달성

면에서도

SOC 대 비

않은(Unadjusted) HR은 치료법만을 공변량으로 포함한

tisagenlecleucel 유효성을 입증하기 어려웠다. 다만,

모형에서 계산되었으며, 조정된(adjusted) HR은 여러

투입 전인 6주차의 질병 진행 분포를 통해 치료 전

공변량을 포함한 다변량 모형에서 계산되었다. 모든

환자들의 상태가 동일하지 않음을 알 수 있었다. 이에 따라

HR값이 SOC에 비해 개선되지 못한 것을 확인할 수 있다.

tisagenlecleucel의 SOC 대비 유효성을 정의 내리기에는

95% CI

Stratified adjusted HR for ev ent or death

0.95

0.72-1.25

Stratified unadjusted HR for death

1.24

0.83-1.85

Stratified adjusted HR for de ath

0.99

0.64-1.52

임상의 설계 및 진행 면에서 결함이 있다고 판단된다.

사 후 분 석 (Post hoc analyses) 에 서 , 주 입 전 안 전 병변(stable disease, SD) 또는 PD를 가진 환자들의 위험비는 주입 전 완전 반응이나 부분 반응을 가진 환자들과 비교하여 2.30으로 나타났다.

표 18. BELINDA 사건 및 사망에 관한 위험비 (출처: Bishop, M. R et al., 2022) Pharmtivation 74

3. CAR-T Clinical study Week 6 Assessment Response

Best Overall Response at or after week 12 Assessment

Tisagenlecleucel Group (N=162)

Standard-Care Group (N=160)

Tisagenlecleucel Group (N=162)

Standard-Care Group (N=160)

Complete response

18 (11.1)

31 (19.4)

46 (28.4)

44 (27.5)

Partial response

44 (27.2)

55 (34.4)

29 (17.9)

24 (15.0)

Stable disease

48 (29.6)

46 (28.8)

19 (11.7)

22 (13.8)

Progressive disease

42 (25.9)

22 (13.8)

50 (30.9)

46 (28.8)

Unknown

10 (6.2)

6 (3.8)

18 (11.1)

24 (15.0)

Best overall response – no.(%)

Complete or partial response No. of patients(Percent ,95% CI)

62 (38.3, 0.8-46.2)

86 (53.8, 45.7-61.7) 75 (46.3, 38.4-54.3) 68 (42.5, 34.7-50.6)

표 19. 6주 차 Overall Response 및 Best Overall Response(출처: Bishop, M. R et al., 2022)

(d) 안전성 결과 Tisagenlecleucel 및 SOC 두 군 모두에서 98.8%에

경험했다. 신경 관련 이상 반응은 16명의 환자에서

이르는 거의 모든 환자가 이상 반응을 경험하였다.

확인되었으며 이 중 1.9%에 해당하는 3명의 환자에서

Tisagenlecleucel군은 84%에 해당하는 136명의 환자가,

3등급 이상으로 나타났다. CRS 발병까지 평균적으로

SOC군은 90%에 해당하는 144명의 환자가 3등급

4일이 소요되었으며, 증상 해소까지 평균적으로 5일이

이상의 유해사건을 경험했다. 각 군의 121명(74.7%)과

요구되며 오래 지나지 않아 해소되었음을 확인할 수

137명(85.6)은 치료 관련 3등급 이상 반응을 경험한

있었다. 신경학적 사건의 경우 발병까지 평균 5일이

것으로 나타났다(그림17). Tisagenlecleucel을 투여받은

걸렸으며, 해소까지 평균적으로 9일이 소요되었다. CRS

155명의 환자 중 95명(61.3%)은 CRS를 경험했고, 이

외 이상 반응으로 Tisagenlecleucel군과 SOC군 모두

중 5.2%에 해당하는 8명의 환자는 3등급 이상의 CRS를

빈혈, 호중구 감소증, 혈소판 감소증, 메스꺼움 등이 관찰되었다.

그림 17. BELINDA 이상 반응 경험 환자 (출처: Bishop, M. R et al., 2022)

Pharmtivation 75

3. CAR-T Clinical study Tisagenlecleucel군 32.1%에 해당하는 52명의 환자,

효과가 나타날 것으로 예상하였다. 그러나 시험 결과,

SOC 군

두가지 치료군의 EFS에는 큰 차이가 발생하지 않았다.

28.1% 에

해당하는

45 명 의

환자가

사망하였다(그림18). 이 중 질병으로 사망한 환자는 각 군에서 42명(25.9%)과 32명(20.0%)이었으며, 이상

② 무작위 배정의 문제

반응으로 인해 사망한 환자는 각 10명과 13명으로

BELINDA 보고서에서는 주입 당시 환자 질병 상태는

나타났다. 사망 환자는 SARS-CoV-2 관련 합병증으로

CAR-T 세포 치료 요법의 결과에 영향을 미치지 않을

사망한 2명의 환자를 포함한다.

것으로 예상했다고 언급되었다. 보다 정확히는, 제대로 무작위화가 이루어졌고, 효능 분석 결과에 영향을 줄 정도의 차이가 발생하지 않을 것으로 보았다. 그러나 주입 전

시 점 인

6 주

차 에 서

SOC 군 보 다

tisagenlecleucel군에서 13.8% 대 25.9%로 진행성 질환을 가진 환자 비율이 더 높았다. 우선, SOC군보다 tisagenlecleucel군에서 화학요법 횟수가 적었기 때문에 질병의 진행성에 차이가 발생하였을 수 있다. 또한, 무작위화가 제대로 일어나지 않았음을 보여주는 지표로 해석될 수 있다. Double/triple 그림 18. BELINDA 사망 환자

hit 으 로 불 리 는 위 험 군 인 MYC 나 BCL2, BLC6

(출처: Bishop, M. R et al., 2022)

rearrangement가 나타나는 환자 수도 두 군에서 상당한

3) Conclusion & Discussion

차이를 보였다. 그 외에도 IPI에 따른 분류 상 2기 이상의

BELINDA 임상의 전반적인 내용은 다음과 같이 정리할

암 환자 수 등 중요하게 고려해야 할 위험 요소의 분포가

수 있다.

꽤 나 좋 은 효 능 이 확 인 된 ZUMA-7, TRANSFORM 등보다도 유의미하게 편향되어 있었다(표20). 시험에서

① Endpoint 달성 불가

이러한 환자의 무작위화에 문제가 발생하고, 화학요법

BELINDA의 평가변수이자 목적인 SOC군 대비

치료의 차이와 같은 요인을 간과해 두 군 사이 치료 효과에

tisagenlecleucel군의 EFS 및 관해 결과가 더 우수함을

큰 차이가 나타나지 않게 된 것으로 분석된다.

입증하기 어려웠다. Non-response 혹은 1차 요법 직후

가교요법 또한 이에 영향을 주었을 것이라 분석되었다.

진행성 및 공격적 림프종을 관리하고, 화학 요법에 반응을

해당 시험에서는 빠르게 증식되는 질병을 안정화하기

보이지 않은 환자를 대상 2차요법을 시행할 때, 표준

위해 가교요법을 사용했으며, 이는 고위험 림프종

치료군과 비교시 tisagenlecleucel 투여군에서 더 우수한

환자들이 있으며, 예상되는 주입 시간 등을 고려하였을 때

Axi-cel (ZUMA-7)

Liso-cel (TRANSFORM)

Tisa-cel (BELINDA)

IPI ≥2 CAR vs SoC

(sAAIPI) 46% vs 44%

(sAAIPI) 39% vs 40%

65.4% vs 57.5%

MYC with BCL2 and or B LC6 CAR vs SoC

17% vs 14%

24% vs 23%

19.8% vs 11.9%

Transformed lymphoma CAR vs SoC

11% vs 15%

8% vs 9%

16.7% vs 14%

표 20. 임상 별 characteristic baseline 중 위험요소의 분포 (출처: Dada, R., 2022) Pharmtivation 76

3. CAR-T Clinical study 그 필요성이 인정되어 허용되었다. 가교요법을 시행한

시기는 약효의 발현에 필수적인 요소 중 하나이다. 그러나,

환자에게서는 IPI 점수상 2기 이상이고 높은 등급의 B세포

BELINDA에서는 이에 문제가 발생한 것이다. 12주

림프종이 진단되는 경우가 빈번했다.

평가에서 일부 사건이 치료 반응 시작 전에 관찰되었으며, 일부 환자의 경우는 추가적인 새로운 항암요법을

③ 치료 진행 과정 중 문제

시행하지 않았음에도 뒤늦게 반응이 발생했다.

BELINDA는 무작위 배정 이외에도 고려해야 할 다양한

이렇게 주입시간이 길어지게 한 요인은 다양하다. 우선

사항들이 존재했다. BELINDA 결과는 지역에 따라 미국과

제조 시설에서 백혈구 성분 채집 물질을 받는 시간과 배송

그 외 지역 환자군을 비교분석 되었는데, 둘 사이에는

시간에 영향을 미치는 물류 문제가 발생할 수 있다. 제품

주목할 만한 차이가 크게 4가지 존재했다(그림19).

사용이 가능한 시점에서 환자가 사전 주입 기준을 충족하지 못하는 경우에도 주입이 지연되었다. 또한, 가교요법을 환자에게 시행한 후 세척을 해야 하기 때문에 주입이 지연되는데, 해당 임상에서는 이러한 가교요법을 받은 환자의 수도 상당했다. 또한, COVID-19에 의해 지연된 사례도 존재했다. ④ 기타 고려사항 BELINDA에서 조혈모세포 이식 또한 무작위 배정 및

그림 19. 미국 및 미국 외 지역군에 따른 차이

환자군 분류와 함께 고려해 볼 필요가 있다고 여겨진다.

(출처: Bishop, M. R et al., 2022)

SOC 군 중 2 가 지 이 상 화 학 요 법 을 받 은 86 명 의

우선 치료 시행 주기수에 차이가 존재했다. 시행 주기는

환자군에서 16명의 환자가 자가조혈모세포 이식을 받을

미국에서 더 짧았으며, 이는 제품 가용성 및 지역 선호도

수 있었다. 이는 상당히 낮은 수치로 IPI 2기 이상의 암

차이로 발생한 것으로 예상된다. 화학 요법의 경우 비 미국

환자의 존재와 연관지어 해석할 수 있다. 다만, 이식

국가에서 CAR-T 세포 주입 전에 더 많이 시행되었고,

수혜자의 3명중 1명은 표준 치료군에서 2가지 이상 화학

가교 요법 또한 미국 환자가 21%, 비 미국 환자가

요법을 받은 경우로, 표준 치료군 결과가 개선되어

59%로, 비 미국 환자가 더 많이 치료받았다. 비 미국

tisagenlecleucel과 유효성 면에서의 차이를 줄이는 데

환자의 주입 까지의 대기 시간이 더 길었지만 진행성

영향을 주었을 가능성도 고려할 수 있다.

질환은 미국 환자군에서 더 많이 발생했다. 이는 주입시간이 길어짐에 따라 장시간 세포 보관으로

전반적인 임상 결과를 살펴보면, BELINDA 보고서에서는

인해 발생할 변형 및 약화 등의 문제점에 반하는 결과였다.

질병 통제의 중요성을 강조하며 화학요법에 반응하지

다만 이러한 주입 기간 평균치의 차이는 백혈구 성분채집

않는 환자 집단의 경우 더 짧은 주입시간이 필요하다고

후 기준 약 4.5일로 그리 크지 않았다. 중요한 것은 타 3상

건의하고 있다. 설계 및 진행에 여러 문제가 있어

임상시험과 비교했을 때 주입 평균 기간이 BELINDA에서

BELINDA 만으로 tisagenlecleucel이 유효하지 않다고는

훨씬 길었고, 결과적으로 유효성 결과에도 차이가

할 수 없지만, 동시에 유효성을 입증하지 못한 것이기도

있었다는 것으로,하위집단(subgroup)의 경향성과는

하다. 또한, 관리 및 tisagenlecleucel 유통에 문제가

별개로 주입시간의 영향도 분석에서 고려해야 한다.

있다면, 약효와는 별개로 또 다른 문제로 개선이 필요한

EFS를 위해선 짧은 주입시간과 빠른 반응이 필요하다고

점이라는 것도 부정할 수 없다.

예상된다. 임상 디자인 및 프로토콜에 맞는, 적합한 투여 Pharmtivation 77

3. CAR-T Clinical study 2. Axicabtagene-ciloleucel(YESCARTAⓇ) Axicabtagene-ciloleucel의 주요 임상시험은 다음과 같다(표21).

임상시험

목적

디자인

대상자

ZUMA-1 Phase1

약물공개임상시험

[44]

ZUMA-1

유효성 및 안전성

1/2상 연구(phase 1/2), 다기관(multicenter),

약물공개임상시험 (open-label), 유효성 및 안전성

2상 연구(phase 2), 다기관(multicenter), 단일 실험군(single arm)

약물공개임상시험 ZUMA-7 [47]

평가변수

7명 중 1명에서 DLT 발생

ORR

18세 이상, 불응성이거나 auto SCT 후 1년 내에 재발된 r/r NHL 환자

유효성 및 안전성

(open-label), 3상 연구(phase 3), 다기관(multicenter), 2개 실험군(two arm)

ORR=83% (by investigator)

단일 실험군(single arm)

[45]

[46]

2차 유효성

(open-label),

Phase2

ZUMA-5

1차 유효성

ORR, DOR, PFS, OS

불응성이거나 마지막 치료 후 1년 내에 재발된 r/r 저등급 비호지킨 림프종(Indolent non-

ORR

DOR, PFS, OS

EFS

OS, PFS, ORR

hodgkin's lymphoma, iNHL)환자

18세 이상, 불응성이거나 1차치료로 완전관해 후 1년 내에 재발된 r/r 거대B세포 림프종(LBCL, large B-cell lymphoma)환자

표21. Axicabtagene-ciloleucel의 주요 임상시험

Pharmtivation 78

3. CAR-T Clinical study [ZUMA-1]

또한 이전 치료인 1차 치료로 항CD20 단일클론 항체와

1) 임상 디자인

anthracycline 화학요법을 실시한 환자를 포함하며, CAR-T 치료제가 일종의 면역억제제이기 때문에 CAR-

(a) 기본적 디자인

T를 본격적으로 사용하기 전 림프구와 호중구 등의 백혈구

ZUMA-1은 공격성(aggressive)의 r/r NHL 환자에서

수치가 일정수준 이상이어야 한다. 다음은 본 연구의 환자

axicabtagene-ciloleucel 의 유 효 성 과 안 전 성 에 대 해

선정 및 제외 기준을 정리한 것이다(표22).

확인하는 1/2 상 임상시험으로, 약물공개임상시험(openlabel), 다 기 관 (multicenter), 단 일

실 험 군 (single

arm) 으 로 진 행 되 었 다 . 1 상 임 상 시 험 의 경 우 ,

1상에서는 7명의 환자를 대상으로 DLT의 발생을 1차

axicabtagene-ciloleucel 의 안 전 성 을 확 인 하 고 , 이

유효성 평가변수로 사용하였다. 2상 확증연구에서는 1차

결과를 바탕으로 axicabtagene-ciloleucel의 주입 요법을

유효성 평가변수인 ORR로 axicabtagene-ciloleucel의

결정했다. 임상 2상은 확증연구(pivotal study)와 안전성

효능을 평가했다. 2상 안전성 관리 연구에서는 예방적

관리 연구(safety management study)를 실시하였다.

요법, 조기 중재 등의 개입이 이상 반응의 발생률과 중증도에 미치는 영향을 확인하였다.

(b) 환자 모집 기준 본 연구는 r/r NHL 18세 이상의 성인 환자를 대상으로 한다. 보다 자세한 기준은 공격성의 r/r B-cell NHL 환자로, DLBCL(diffuse

large

cell

lymphoma),

2) 결과 (a) 환자 분포

PMBCL(primary mediastinal large B-cell lymphoma),

본 연구의 1상에서는 총 7명의 환자를 대상으로

TFL(transformed follicular lymphoma), HGBCL(high-

axicabtagene-ciloleucel 의

grade B-cell lymphoma) 환자 중 1차 불응성 또는 2차

확인했다. 안전성 확인을 위한 치료 요법은 다음과

이상 치료에 대한 불응성 (BOR이 SD 또는 PD) 또는

같다(그림20).

유효성

및

안전성을

auto-SCT(ASCT)후 1년 내에 재발된 환자가 대상이다. 포함기준

제외 기준

- 18세 이상 성인 환자 - 공격성(aggressive) B-cell NHL 환자 ü 1차 불응성 ü 2차 이상의 치료에 불응성 (BOR이 SD 또는 PD) ü ASCT 후 1년 내에 재발성

- 이전 치료로 CD19 표적 치료 또는 동종 조혈모세포

ü (ASCT와 CAR-T 주입 사이 최소 6주가 필요)

이식(allogeneic stem cell transplantation, alloSCT) 받은 환자

- 이전 치료로 항 CD20 단일클론 항체와 anthracycline 받은 환자 - 절대림프구수(absolute lymphocyte count) ≥ 100/μL, 절대호중구수(absolute neutrophil count, ANC) ≥ 1000/μL, 혈소판 ≥ 75,000/μL 표22. ZUMA-1 환자 모집 기준 (출처: Neelapu, S.S et al., 2017) Pharmtivation 79

3. CAR-T Clinical study

그림 20. ZUMA-1 임상 1상 및 2상 연구 과정 모식도 (출처: Neelapu, S.S et al., 2017)

저용량

화학요법으로

cyclophosphamide (500

mg/m2)와 fludarabine (30 mg/m2)을 3일간 주입한 후, axicabtagene-ciloleucel를 2 X 106 CAR-T cells/kg 주 입 한 다 ( 최 대 2 X 108 CAR-T cells/kg). DLT 는 axicabtagene-ciloleucel 주입 후 30일 내에 발생한 4등급 이상의 백혈구감소증 또는 혈소판감소증이 각 그림21. ZUMA-1의 임상 2상 연구의 환자 분포

21일 또는 35일 이상 지속된 경우로 정의되었다. 연구자들은

3개월

간

terminology criteria for adverse events), version 4.03 기준에 따라 모든 이상 반응을 관찰하여 보고했다. 본 연구는

(출처: Neelapu, S.S et al., 2017)

NCI CTCAE (common

백혈구성분채집술과 림프구제거 화학요법

사 이 의 가 교 요 법 (bridging therapy) 은 허 용 하 지 않는다는 특이점이 있다.

나이의 중앙값은 58세이며, 25%가 65세 이상이었다. 또한, 89% 환자들이 백인이었다. B-cell NHL의 하위 분류를 살펴보면, DLBCL 환자가 76%를 차지하였고, TFL 환자는 16%, PMBCL은 8% 이었다. 자세한 환자군의

임상 2상에서 등록한 환자 및 실제로 axicabtageneciloleucel을 주입한 환자는 다음과 같다(그림21). 처음 111명이 등록했으나, 이상 반응 또는 질병 진행 등으로 인해 탈락한 환자들을 제외하고 101명의 환자들에게 axicabtagene-ciloleucel을 주입하였다. 이 101명의 환자가 사전 조정된 치료의향 환자 모집단(modified intention-to-treat, mITT)이 된다.

Axicabtagene-ciloleucel을 주입 받은 101명의 환자들

인구학적 특성을 나타낸 자료는 다음과 같다(표23).

DLBCL의 미국 진단 시 평균 연령은 60세 이상이다[48]. 이와 비슷하게 한국 DLBCL 환자들의 평균 나이 또한 58세이다[49]. 즉, 본 연구가 실제 DLBCL 환자에 대한 대표성을 잘 나타낸다고 볼 수 있다. 이는 ZUMA-1에 등록된 환자와 실제 환자군의 평균 연령이 유사하고, 전체 환자 중 DLBCL이 가장 많은 비율을 차지하는 등의 여러 인구학적 특성이 비슷함을 통해서도 확인할 수 있다.

Pharmtivation 80

3. CAR-T Clinical study ZUMA-1 phase2 (n=101)

(b) 유효성 결과: 1상 임상시험 1상 임상시험 결과, axicabtagene-ciloleucel을 주입

Age Median (range)

받은 7명의 환자 중 1명의 환자에게 4등급의 CRS와

58 (23, 76)

신경독성 즉, DLT가 발생하였다. 그러나 3등급 이상의

Age group (years) n(%) 18 to <65

77 (76%)

CRS가 발생한 다른 환자들에서 모두 1달 이내에 잘

≥ 65

24 (24%)

해결되었기 때문에 이상 반응이 심각하지 않은 것으로

Sex (n)

평가되었고, 이후 ZUMA-1 2상에서 같은 치료 요법으로 Man : Woman

67% : 33%

진행되었다[44].

Race Black

4 (4%)

White

90 (89%)

Other

7 (7%)

1상 임상시험에 참여한 7명의 환자를 대상으로 ORR을 분석한 결과는 다음과 같다(그림22). 환자 7명 중 5명(71%)이 axicabtagene-ciloleucel 주입 후 1개월

Disease type -- no. (%) DLBCL

77 (76%)

PMBCL

8 (8%)

TFL

16 (16%)

이내에 CR(4명) 및 PR(1명)을 달성하였으며, CR을 달성한 환자 중 3명은 12개월간 지속되었다.

Prior lines of systemic therapy Median (range)

3 (1, 10)

Diagnosis per investigator DLBCL

76%

TFL

16%

PMBCL

그림22. ZUMA-1 1상 임상시험 유효성 결과 (출처: Locke, F. L et al., 2017)

History of refractoriness Primary Refractory

26 (26%)

Refractory to 2nd or greater line

54 (54%)

Relapsed ≤ 1 years after auto SCT

26 (26%)

(c) 유효성 결과: 2상 임상시험 Axicabtagene-ciloleucel 의 유 효 성 은 ZUMA-1 2 상 pivotal study에서 mITT(N=101)를 대상으로 분석한 결과, 1차 유효성 평가변수인 각 임상시험 진행 기관의

표 23. ZUMA-1 인구학적 특성

연구자들에 의한 ORR은 83% (95% CI: 74-90)이고, 이

(출처: Kasamon Y. et al., 2017)

중 CRR은 55% (95% CI: 44-64) 였다. 반응이 발생한 시기의 중앙값은 29일 (범위: 24-183)이다. 2차 유효성

다만, 이전 치료 횟수의 중앙값이 3회였기 때문에,

평가변수인 IRC에 의한 ORR과는 79%의 일치율을

위험도가 높은(poor-risk) 환자군이라는 특징이 있다. 1회

보였다(표24)[50].

치료만 받았던 환자 즉, 원발성 불응성 환자는 2명 뿐이었고, 대부분의 환자들이 2회 이상 치료에

Axicabtagene-ciloleucel 반응의 지속성을 평가하기

불응성이었다.

위해 ZUMA-1 1상과 2상의 환자 총 108명을 대상으로 Pharmtivation 81

3. CAR-T Clinical study

Objective response, n(%), 95% CI Best response, n(%) Complete Remission, n(%), 95% CI Partial Remission, n(%), 95% CI

Phase 2 mITT population (N=101) Investigato IRC r 84 (83%) 73 (72%) (74, 90) (62, 81) 55 (54%) (44, 64)

52 (51%) (41, 62)

29 (29%) (20, 39)

21 (21%) (13, 30)

29 (24, 183) (28, 31)

28 (24, 190) (28, 30)

Time to response (days) Median (range) Q1, Q3

표24. ZUMA-1 ORR 결과 (출처: Kasamon Y. et al., 2017)

1년 이상 추적관찰 되었을 때 업데이트된 분석을 진행하였다(그림23). 그 결과, ORR은 82%, 이 중 CRR은 58%였다. Axicabtagene-ciloleucel 주입 1개월 후, 처음 종양 크기를 측정했을 때는 CR을 보이지 않았던 환자들 중, 23명은 추가치료를 받지 않았음에도 주입 후 15개월 차에 CR을 보였다 (PD 11명, SD 12명). 따라서 axicabtagene-ciloleucel이 지속적으로 높은 치료효과를 보이는 것을 확인할 수 있었다. CI confidence interval, NE not be estimated

그림24. ZUMA-1 2차 유효성 평가변수 결과 : DOR, PFS, OS (출처: Neelapu, S.S et al., 2017)

성을 보였다. CR에 도달한 환자들은 관측 기간 내에 DOR 중앙값에 도달하지 못한 반면, PR에 도달한 환자들의 DOR 중앙값은 1.9개월로 측정되었다. PFS 중앙값은 5.8개월이다. 6개월 차에서의 PFS rate는 49%, 12개월 ORR objective response rate, SD stable disease, PD disease progression,

차 는 44%, 15 개 월 차 는 41% 였 다 . OS 중 앙 값 은 측정기간보다 길게 나타나 NR이었다. 다만, OS rate는

NE not be evaluated

그림23. ZUMA-1 연구자들에 의한 ORR 결과

6개월 차에 78%, 12개월 차에 59%, 18개월 차에

(출처: Neelapu, S.S et al., 2017)

52%로 확인되었다. 데이터 컷오프 시점에는 56%의

108명을 대상으로 한 추가적인 2차 유효성 평가변수

환자가 살아 있었다.

DOR, PFS, OS 분석 결과를 나타내었다(그림24). 이에 따르면 DOR 중앙값은 11.1개월이다. BOR로서 CR을 본

생존 관련 평가변수인 PFS와 OS는 사건-시간분석 (time-

경우가, PR을 본 경우에 비해 반응 지속기간이 더 긴 경향

to-event)결과이기 때문에 주의하여 해석되어야 한다.

Pharmtivation 82

3. CAR-T Clinical study 이들은 단일군 임상시험의 데이터로 통제되지 않은

[ZUMA-5]

결과이기 때문에, 어느 정도까지가 약의 효과에 의한

1) 임상 디자인

것인지 확실하지 않다.

(a) 기본적 디자인

(d) 안전성 결과

ZUMA-5는 r/r 저등급 비호지킨 림프종(Indolent nonhodgkin's lymphoma, iNHL) 이 있 는 성 인 환 자 를

안전성 분석은 1상, 2상의 결과를 종합하여 분석했다 (N=108). 모든 환자에서 axicabtagene-ciloleucel 주입 후 적어도 하나 이상의 이상 반응이 발생하였다. 가장 흔하게

나타난

이상

반응은

발 열 (86%),

백혈구감소증(80%), 빈혈(58%) 등 이었다. CRS는 94%의 환자에서 발생했지만, 3등급 이상의 CRS는

대상으로 axicabtagene-ciloleucel의 유효성과 안전성을 확인하는

2상

임상시험이다. 본

연구는

약물공개임상시험(open-label), 다기관(multicenter), 단일 실험군(single arm)으로 진행되었다. 주입 4주 후에 첫번째 반응 평가를 수행하고, 안전성 중간 분석 2회, 안전성 및 유효성 중간 분석을 3회 수행했다.

13%의 환자에서만 나타났다. CRS 발생의 중앙값은 2일이었고, CRS 치료 중앙값은 8일이었다. NT는 87%의

(b) 환자 모집 기준

환자에서 발생하였고 이 중 31%가 3등급 이상이었다. NT 발생의 중앙값은 5일이었고, 치료되기까지 걸린 시간의 중앙값은 15일이었다(표25). 이상반응 CRS ≥ 3등급 NT ≥3등급

본 연구에서는 B-cell iNHL으로 진단받은 환자 중, FL 1, 2 3a 등급 또는 변연부 B세포림프종 (marginal zone lymphoma, MZL) nodal 또는 extranodal (WHO 2016

환자 수 n (%)

분류)의 크게 2가지의 하위 유형으로 제한하여

101 (94%) 14 (13%) 94 (87%) 34 (31%)

소림프구림프종 환자, 3b 등급의 FL, 림프형질세포

선정하였다. 반면 변형 (transformed) FL 또는 MZL 환자,

림프종 환자는 제외하였다. 세부적인 환자 모집 기준은 다음과 같다(표26). 선정 기준

표25. 안전성 분석 결과 나타난 이상 반응(N=108)

B-cell iNHL으로 진단받은 자 중, FL 1, 2 3a 등급 또는 MZL nodal or extranodal

변형 FL 또는 MZL 환자

소림프구림프종 환자

2차 이상의 치료를 받은 재발성 또는 불응성 환자

3b 등급의 FL, 림프형질세포 림프종 환자

측정 가능한 최소한 1개 이상의 병변이 있어야 함

림프종에 의한 중추신경계 병력이 없어야 함

악성 종양 병력이 있는 환자 (비흑색종 피부암, 상피내암 제외)

ECOG PS가 0 또는 1

주입 6주 전 ASCT을 한 환자, 동종 줄기세포 이식 경험이 있는 환자

Axicabtagene-ciloleucel에 의해 발생한 심각한 이상 반응은 주의 깊은 관찰 및 숙련된 연구자 등에 의해 완화되었다. 이상 반응의 빠른 발견 및 치료를 위해 입원 투여, 주입 후 7일간의 의무 입원 관찰한 것이 큰 도움이 되었다. 그러나 CRS, NT 모두 매우 치명적일 수 있기 때문에 FDA는 경고문구를 포함하고 이상 반응 관리 프로그램을 함께 하도록 하였다. 또한 장기 안전성에 대한 데이터가 부족하여 시판 후 조사연구를 지시하였다. 3) 결론 해당 임상 데이터에 기반해 axicabtagene-ciloleucel은

제외 기준

2가지 이상의 치료에 실패한 LBCL 환자의 치료제로 FDA의 승인을 받게 되었다.

표26. ZUMA-5 환자 모집 기준 (출처: Jacobson et al., 2022)

Pharmtivation 83

3. CAR-T Clinical study (c) 유효성 평가변수

제 외 되 어 , 림 프 구 제 거 화 학 요 법 및 axicabtagene-

본 연구의 1차 유효성 평가변수는 ORR로 설정하여, axicabtagene-ciloleucel의 유효성을 평가하였다. 2차

ciloleucel 주입을 받은 사람은 148명이었다. 이 148명을 안전성 분석군(safety analysis set)으로 하였고, 이 중 FL 은 124 명 , MZL 은 24 명 이 분 포 하 였 다 . 안 전 성

유효성 평가 변수로는 DOR, PFS, OS를 사용하였다.

분석군에서 18개월 미만의 추적 관찰 결과만 있는 환자와, 이전 치료가 하나뿐이었던 환자를 제외하여 총 109명의

2) 결과

유 효 성 분 석 군 (efficacy population) 을 설 정 하 였 다 .

(a) 환자 분포

유효성에 대해서는 1차 분석군 수 FL 86명, MZL

181명의 환자에 대해 스크리닝 후, 153명의 환자가

23명이었다(그림25).

등록하였다. 이후 혈소판 수치 감소 등의 이유로 5명이 Axicabtagene-ciloleucel을 주입 받은 환자들 148명의 평균 연령은 61세(범위: 53-68)이며, 인종은 대부분이 백인으로 93%(137명)를 차지하였다. 남녀의 비율은 1:1로 균등하였다 (표27). Zuma-5 (모든 환자, n=148) 연령 중앙값 (범위)

61 (53-68)

연령군 (세) n(%) 18 to <65

97(66%)

≥ 65

51(34%)

남성 : 여성

57% : 43%

성별 (n) 인종 Asian

2 (1%)

Black

5 (3%)

White

137 (93%)

Other

4 (3%)

표27. ZUMA-5의 인구학적 특성 (출처: Jacobson et al., 2022)

FL은 50세 이상의 연령에서 자주 발생하며, 서양에서 자주 발생하고, MZL은 40세 이상의 연령부터 나이에 따른 증가 추세를 보인다[51]. 실험에 참여한 인원은 모두 53세 이상이었고, 평균 나이가 61세 이므로 이러한 추세를 어느정도 잘 반영했고, 인종적 특성도 위험도가 DLBCL diffuse large B cell lymphoma

그림25. ZUMA-5 환자 분포 (출처: Jacobson et al., 2022)

높은 서양인이 다수 포함된 것을 볼 수 있다.

Pharmtivation 84

3. CAR-T Clinical study (b) 유효성 결과: 1차 유효성 평가변수

추 가 적 으 로 , FL 만 이 아 닌 전 체 유 효 성 분 석 군 (n=109) 에 서

업데이트 분석(Updated analysis) 결과 FL에서의 ORR은 94%였고, 79%의 환자에서 CR이 기록되었다. 이는 디자인에서 설정한 목표치인 70%의 ORR보다 높은 수치이므로, 기존 axicabtagene-ciloleucel 연구 결과에 비해 훨씬 좋은 효과를 보이는 것을 말하며, FDA 승인에

ORR 은

92%, CRR 은

76% 이 다 .

반응까지의 중앙값은 1개월이었고, 평균 17.5개월 간의 추적관찰에서 DOR 중앙값은 측정되지 않았다. Updated 분석에서 18개월째 까지 반응이 지속된 환자는 59%로, 전체 109명 중 64명이었고, CR을 보인 83명의 환자 중 61명 (73%)가 18개월째 까지 관해를 유지했다(그림26).

결정적인 역할을 했다. 반응이 나타나기까지의 중앙값은 1개월이었다. 이에 따라 axicabtagene-ciloleucel 주입 후 평균적으로 한 달정도가 지나면 치료가 되기

시작한다고 볼 수 있다. CR이 나타나기까지의 중앙값은

주요 2차 유효성 평가변수인 DOR, PFS, OS의 결과는

FL환자에서 1개월, MZL환자에서 3개월이다.

케플러 마이어 곡선으로 나타내었다(그림27, 28, 29).

그림26. ORR 결과, A: 모든 환자, B: FL 환자 대상 (출처: Jacobson et al., 2022)

CI confidence interval, NR not reached, NE not be estimated

그림27. DOR 결과, 파란색: FL 환자, 빨간색: MZL 환자, 초록색: 모든 환자 대상 (출처: Jacobson et al., 2022) Pharmtivation 85

3. CAR-T Clinical study 109명을 대상으로 한 업데이트 분석 결과와 질환군 별

18개월째에 측정한 PFS는 64.8%로 나타났다. 30.9

세부 정보를 나타낸 자료로, 그 중 승인에서의 핵심이 된

개월의 추적 조사에서, mPFS는 40.2개월로 도출되었다.

FL에 대한 결과를 중점적으로 보면 다음과 같다.

그래프에서도 볼 수 있듯이, FL 환자를 대상으로 한 파란색 그래프에서는 중간값에 도달하지 않았고, MZL

FL 환자에 대한 DOR을 나타낸 파란색 그래프를 보면,

환자를 대상으로 한 빨간색 그래프는 급격한 하강이

18개월째에 관해 지속률은 74%였고, 중간값은 추적기간

이루어져 중간값이 12개월로 나타났음을 확인할 수

내에 도출되지 않았으며, 최종적으로 평균 30.9개월의

있다(그림28).

추적 조사에서 mDOR은 38.6개월로 나타났다. MZL 환 자 에 대 한 DOR 을 나 타 낸 빨 간 색 그 래 프 에 서 는

18 개 월 째 에 측 정 한 OS 는 87.4 % 로 나 타 났 다 .

11.1개월에서 중간값에 도달한 것을 알 수 있다. DOR은

중 간 값 은 은 파 란 색 그 래 프 인 FL 환 자 군 과 빨 간 색

OR을 경험한 대상에 대해서 정의되므로, 최종 업데이트

그래프인 MZL 환자군에서 모두 측정되지 않았다(그림29).

분석에서 OR을 경험한 FL 81명, MZL 19명에 대해 계산되었다(그림27).

CI confidence interval, NR not reached, NE not be estimated

그림28. PFS 결과, 파란색: FL 환자, 빨간색: MZL 환자, 초록색: 모든 환자 대상 (출처: Jacobson et al., 2022)

CI confidence interval, NR not reached, NE not be estimated

그림29. OS 결과, 파란색: FL 환자, 빨간색: MZL 환자, 초록색: 모든 환자 대상 (출처: Jacobson et al., 2022) Pharmtivation 86

3. CAR-T Clinical study (d) 안전성 결과

입증하기 위한 3상 임상시험이다. 본 연구는

안전성 분석 대상은 치료를 받은 전체 환자 148명이다. 이 중 147명(99%)에 TEAE가 발생했다. 3등급 이상의 이상반응은 128명(86%)에게서 발생하였으며, 이 때 FL 환자는 124명 중 105명(85%), MZL 환자는 24명 중

약물공개임상시험(open-label), 다기관(multicenter), 2개 실험군(axicabtagene-ciloleucel arm, SOC arm), 무 작 위 배 정 (randomized) 으 로 진 행 되 었 다 . 화 학 면역요법인 1차 치료를 받고 아직 2차 치료를 받지 않은 환 자 들 을 대 상 으 로 SOC 군 에 비 해 axicabtagene-

23명(96%)에서 3등급 이상의 사건을 보였다.

ciloleucel군이 나타낸 유효성과 안전성을 평가하는 것이 CRS는 148명 중 121명(82%)에서 발생했다. 더 자세히 보면, FL 환자는 124명 중 97명(78%)이, MZL 환자는 24명 중 24명(100%)에 CRS가 발생했다. 한편, NT는 148명 중 87명(59%)에서 나타났으며, FL 환자 124명 중 70명(56%), MZL 환자 24명 중 17명(71%)에게서 발생했다. 3등급

이상의

감염은

148 명

중

26명(18%)에게서 발생했고, 이 중 10명(7%)은 폐렴, 4 명 (3%) 은 기 회 감 염 , 4 명 (1%) 은 상 부 호 흡 기 계

주요 목적이다. (b) 환자 모집 기준 본 연구는 18세 이상의 r/r LBCL 성인 환자를 대상으로 하 였 다 . 이 때 R/R LBCL 의 기 준 은 WHO 2016 분류기준을 따르며, 1차 치료법에 불응성이거나 1차 치료법으로 CR 후 12개월 이내에 재발된 경우가 이에 해당한다. 더 자세한 환자 선정 및 제외 기준은 다음 자료에 정리하였다(표28)

감염이었다.

선정 기준

본 연구에서 안전성 측면의 3가지 특성은 첫째, 발생한 이상반응은 관리가 가능하고 둘째, 일반적으로 가역적이며 셋째, LBCL보다 FL에서 더 유용하다는 것이다.

제외 기준

-조직학적으로 입증된 LBCL -1차 화학면역요법* 이후 r/r 발생 -HDCT와 ASCT를 진행할 의사가 있음

3) 결론 Axicabtagene-ciloleucel은 2021년 본 연구의 결과를 근거로 하여 FDA에서 재발성 불응성 여포성 림프종에 대한 치료제로 신속 승인을 받았다. 승인 당시 r/r FL세포치료요법으로서는 최초 승인이었으며, 2회 이상의 전신 요법이 이루어진 이후의 3차 치료제로서 적응증을 갖게 되었다.

-방사선 상으로 입증된 질병 - 림 프 종 에 의 한 CNS 개입이 없음 -전신 항암 치료로부터 2주 이상 또는 반감기 5회 경과 -만 18세 이상

[ZUMA-7]

-PMBCL -CNS 림프종 이력 -종양의 광범위한 영향으로 인해 신속한 치료가 필요 -활동성의 또는 심각한 감염 -ECOG PS ≥2

-ECOG PS가 0 또는 1

1) 임상 디자인

-골수, 신장, 간, 폐, 심장 기능이 적절함

(a) 기본적 디자인 ZUMA-7은 공격성 r/r LBCL(large B-cell lymphoma) 환자에 2차 치료로서 표준치료(standard of care, SOC)

-임신 여부 검사에서 음성으로 확인

대비 axicabtagene-ciloleucel의 유효성과 안전성을

표28. ZUMA-7 환자 모집 기준 (출처: Locke,F.L et al., 2022) Pharmtivation 87

3. CAR-T Clinical study (c) 유효성 평가변수

로 50일, 100일, 150일 후에 각각 질환 평가를 수행하고,

본 연구의 1차 유효성 평가변수는 EFS를 사용하여 두

그 이후 2년동안 3개월마다 장기간 추적관찰을 하였다.

치료군의 유효성을 비교하였다. 2차 유효성 평가변수는 ORR과 OS, PFS등을 사용하였다. 안전성 평가는 앞서 진 행 된 연 구 인 ZUMA-1 의 cohort 1 과 2 결 과 를

스크리닝에 참여한 환자 437명 중 모집 기준에 따라 78명이 제외되어 359명이 무작위로 배정되었다(그림31). 180명은 axicabtagene-ciloleucel으로, 179명은 SOC

바탕으로 이상 반응을 확인하였다.

치료군으로 배정되었으며 이 인원으로 유효성 평가를 2) 결과

진행하였다. Axicabtagene-ciloleucel을 주입한 환자는

(a) 환자 분포

170 명 으 로 안 전 성 평 가 는 이 170 명 을 대 상 으 로

본 연구의 진행 과정은 다음과 같다(그림30). 스크리닝 후 1:1비율로 두 군에 무작위 배정을 하여 치료를 진행했다. Axicabtagene-ciloleucel 투여군은 백혈구성분채집술을 시 행 한

다 음 , 림 프 구 제 거

화 학 요 법 으로

cyclophosphamide (500 mg/m2) 와 30

fludarabine

mg/m2) 을 3 일 간 주 입 한 후 , axicabtagene-

ciloleucel을 2 X 106 CAR-T cells/kg 주입했다. SOC 치료 환자는 2~3회의 화학요법주기를 소화한 다음, HDCT와 ASCT를 진행하였다. 무작위 배정한 날을 기준으

이루어졌다. 치료를 받은 359명의 환자의 인구학적 특성을 조사한 결과, 환자들의 연령 중앙값은 59세이며, 여성보다는 남성의 비율이 66%로 다소 높은 편이었다. 또 한 다 양 한 인 종 중 백 인 이 83% 로 대 부 분 을 차지하였다(표29). B세포 림프종 환자의 평균 연령이 58세인 것과 비교해보면, ZUMA-7 연구의 환자 인구는 실제 환자군과 비슷한 연령대로 구성되었다.

환자 중

74%가 일차성 불응성 질환을 가졌고 79%는 Ⅲ 또는 Ⅳ단계에 해당하는 질병 단계를 보였고, 19%가 높은 단계의 B세포 림프종을 가졌다.

R-ICE (Rituximab+ifosfamide, carboplatin, etoposide), R-ESHAP (Rituximab+ etoposide, methylprednisolone, cytarabine, cisplatin), R-GDP (Rituxiamb+gemcitabine, dexamethasone, aisplatin/carboplatin), R-DHAP (Rituximab+dexamethasone, high-dose cytarabine, cisplatin)

그림30. ZUMA-7 연구과정 모식도 (출처: Locke,F.L et al., 2022) Pharmtivation 88

3. CAR-T Clinical study

HDT (high-dose therapy), ASCT (autologous stem cell transplant)

그림31. ZUMA-7 환자 분포 (출처: Locke, F.L et al., 2022) Pharmtivation 89

3. CAR-T Clinical study Axicabtagene -ciloleucel (N=180)

Standard Care (N=179)

Total (N=359)

Median (range) yr

58 (21-80)

60 (26-81)

59 (21-81)

axicabtagene-ciloleucel 치료군이 8.3개월(95% CI,

≥65yr no. (%)

51 (28)

58 (32)

109 (30)

ciloleucel 치료군의 EFS가 더 긴 것으로 나타났다. 또한

Male sex no. (%)

110 (61)

127 (71)

237 (66)

Age

(b) 유효성 결과: 1차 유효성 평가변수 Axicabtagene-ciloleucel 치 료 군 과 SOC 치 료 군 의 유효성 비교를 위해 EFS를 사용하였다. EFS 중앙값은

4.5-15.8), SOC 치료군이 2.0개월로 axicabtagene-

24 개 월 후 의 추 정 EFS 도 axicabtagene-ciloleucel 치료군이41%로, SOC 치료군에 비해 더 높은 수치를 보였다. 다음 케플러 마이어 곡선에서도 볼 수 있듯,

Race or ethnic group no. (%)

axicabtagene-ciloleucel 치 료 군 이 SOC 치 료 군 보 다 환 자 의 EFS

American Indian or Alaska Native

1 (1)

1 (<1)

%가 전반적으로 높은 것을 볼 수

있다(그림32). 또한 층화된(stratified) 비례위험모형으로 두 군을 비교하였을 때 표준 치료 대비 axicabtagene-

Asian

12 (7)

10 (6)

22 (6)

ciloleucel 투여 시 EFS가 60% 개선되었고, 통계적으로

Black

11 (6)

7 (4)

18 (5)

유의했다.

Native Hawaiian or other Pacific Islander

1 (1)

3 (1)

2 차 유 효 성 평 가 변 수 로 는 ORR, OS, PFS 등 이 사 용 되 었 다 . 먼 저 ORR 은 axicabtagene-ciloleucel

White

145 (81)

152 (85)

297 (83)

치료군이 SOC 치료군보다 1.66배(83% vs 50%) 더

Other

10 (6)

8 (4)

18 (5)

높게 나타났다. ORR의 일부인 CR는 axicabtagene-

표29. ZUMA-7의 인구학적 특성

ciloleucel 치료군이 65%, SOC 치료군이 32%로 CR도

(출처: locke, F.L et al., 2022)

axicabtagene-ciloleucel 치료군에서 2배 이상 높게 나타났다(표30).

CI confidence interval

그림32. 1차 유효성 평가변수 EFS 결과 (출처: Locke, F.L et al., 2022) Pharmtivation 90

3. CAR-T Clinical study

ORR % (95% CI) Difference in ORR % (95% CI) Stratified P value CR rate % (95% CI) PR rate % (95% CI)

Axicabtagene -ciloleucel (N=180) 83 (77-88)

SOC (N=179) 50 (43-58)

33 (23-42)

SOC 치 료 군 은 35.1 개 월 이 었 다 . 층 화 된 (stratified) 비례위험모형으로 두 군을 비교하였을 때 표준 치료 대비 axicabtagene-ciloleucel

투 여 시

OS 가

23%

개선되었지만, HR의 95% CI가 0.53-1.01이기 때문에

<0.0001 65 (58-72)

32 (26-40)

18 (13-25)

18 (13-24)

표 30. ZUMA-7 2차 유효성 평가 변수-ORR 결과 (출처:

통 계 적 으 로 유 의 하 게 OS 가 개 선 되 었 다 고 볼 수 없 다 ( 그 림 33 A). PFS 의 중 앙 값 은 axicabtageneciloleucel 의 경 우 14.7 개 월 이 며 SOC 치 료 군 은 3.7 개 월 이 다 ( 그 림 33 B). 층 화 된 (stratified) 비례위험모형으로 두 군을 비교하였을 때 표준 치료 대비

Locke, F.L et al,.2022)

axicabtagene-ciloleucel 투 여 OS 중앙값은 axicabtagene-ciloleucel 치료군의 경우

시

PFS 가

개선되었고 통계적으로 유의하다 볼 수 있다.

측정기간보다 길게 나타나 측정되지 않았고,

CI confidence interval, NR not reached, NE not be estimated

그림33. 2차 유효성 평가변수 OS, PFS 결과 (출처: Locke, F.L et al., 2022) Pharmtivation 91

51%

3. CAR-T Clinical study (d) 안전성 결과

한 편 , NE 는 axicabtagene-ciloleucel 치 료 군 에 서

안전성 분석은 axicabtagene-ciloleucel 치료군으로 배 정 된 180 명 중 실 제 로 axicabtagene-ciloleucel 주입을 한 170명과 SOC 치료군으로 배정된 179명 중 168명을 대상으로 진행되었다. 모든 환자가 최소 1개의 이상 반응을 보였으며, 3등급 이상의 이상 반응은 axicabtagene-ciloleucel

치 료 군

170 명

60%(102명)의 환자에 나타났고, 이 중 3등급 이상의 NE 환자는 21%(36명)였다. 연구 기간 중 CRS나 NE 관련 사망은 없었다. 3) 결론

중

Axicabtagene-ciloleucel은 해당 임상의 결과를 근거로,

91%(155명), SOC 치료군 168명 중 83%(140명)에

CAR-T 세포 치료제 중 최초로 FDA에서 LBCL 초기

나타났다.

치료제로 승인을 받았다.

가장 빈번하게 나타난 3등급 이상의 주요 부작용은 백혈구감소증으로, axicabtagene-ciloleucel 치료군에서 69%, SOC 치료군에서 41%의 환자가 이러한 이상 반응을 보였다(표31).

ZUMA-7 안전성 연구에서는 ZUMA-1 연구에서 나타난 주 요 부 작 용 인 CRS 와 NE 도 함 께 보 았 다 . CRS 는 axicabtagene-ciloleucel 치료군에서 92%(157명)의 환자에 나타났고, 3등급 이상의 CRS를 보인 환자는 6%(11명)였다.

Axicabtagene-ciloleucel (N=170)

Standard Care (N=179)

Any grade

Grade ≥ 3

Any grade

Grade ≥ 3

170 (100%)

155 (91%)

168 (100%)

140 (83%)

Neutropenia

121 (71%)

118 (69%)

70 (42%)

69 (41%)

Leukopenia

55 (32%)

50 (29%)

43 (26%)

37 (22%)

Thrombopenia

50 (29%)

25 (15%)

101 (60%)

95 (57%)

Cytokine Release Syndrome: n(%)

157 (92%)

11 (6%)

Neurologic Events: n(%)

102 (60%)

36 (21%)

33 (20%)

1 (1%)

Any Adverse Events: n(%)

표 31. 안전성 결과 - 이상반응 (출처: Locke, F.L et al., 2022)

Pharmtivation 92

3. CAR-T Clinical study 3. Brexucabtagene autoleucel(TERCATUSⓇ) Brexucabtagene autoleucel의 주요 임상시험은 위와 같다(표32).

임상시험

ZUMA-2 [52]

ZUMA-3 [53]

목적

디자인

대상자

1차 유효성 평가 변수

2차 유효성 평가 변수

유효성 및 안전성

약물공개임상시험(openlabel), 2상 연구 (phase 2), 다기관(multicenter), 국제(global), 단일 실험군(single arm)

맨틀세포림프종(ma ntle cell lymphoma, MCL) 을 앓는 18세 이상의 성인 환자

ORR

BOR, DOR, PFS, OS

유효성 평가

1/2 연구(phase 1/2), 단일 실험군(single arm), 약물공개임상시험(openlabel), 다기관(multicenter)

OCR (CR+CRi) rate

MRD− rate, DOR, OCR rate (IA), alloSCT rate, OS, RFS rate, 이상 반응 발생

r/r ALL 성인 환자

표 32. Brexucabtagene autoleucel 의 주요 임상시험

[ZUMA-2]

CD19 표적 치료, 유전자 변형 T 세포 치료를 진행한 전적

1) 임상 디자인

이 있으면 대상 환자군에 포함될 수 없다. 이외에 환자 모

(a) 기본적 디자인

집 기준은 다음과 같이 정리할 수 있다(표33).

ZUMA-2는 brexucabtagene autoleucel의 유효성 및 안전성을 확인하고자 진행된 임상시험이다. 이 임상시험

은 약물공개임상시험(open-label), 2상 연구(phase 2),

ZUMA-2의 1차 유효성 평가변수는 ORR이다. 이는

다기관(multicenter), 국제(global), 단일 실험군(single

2014년에 확립된 Lugano 분류에 따라 측정하였다 .2차

arm) 시험으로 진행되었으며 대상 환자군은 MCL을 앓는

유효성 평가변수는 BOR의 측정으로, CR, PR, SD, PD,

18세 이상의 성인이다. 2016년 5월 16일에 시작한 이 연

NE(Non-evaluable) 로 나누어 평가하였다. 이 역시

구는 2019년 7월 24일 BLA의 마지막 데이터 수집으로

Lugano 분류를 따른다. 또한 DOR, PFS, OS등을 2차 유

끝났다.

효성 평가 변수로 설정하여 유효성을 확인하였다.

(b) 환자 모집 기준

2) 결과

먼저, MCL 환자 군으로 포함되기 위해서는 사전에

(a) 환자 분포

bendamustine이나 anthracycline을 포함하는 화학항암

먼저 122명의 환자들에 대해 스크리닝이 이루어졌다. 그

요 법 , 항 CD20 항 체 , Bruton’s tyrosine kinase

중 91명의 환자들이 등록하여 백혈구성분채집술을 받았

inhibitor

and/or

다. 이 중 84명 (92%) 가 림프구제거 화학요법을 받아

acalabrutinib) 치료를 받은 전적이 있어야한다. 반면, 동

최 종 적 으 로 82 명 의 환 자 들 이 brexucabtagene

종 조혈모세포 이식 (allogenic HSCT)를 진행한 병력이나

autoleucel을 주입받았다. 등록 이후 brexucabtagene

(BTK)

inhibitor

(ibrutinib

autoleucel 를 주입받지 못한 환자들은 9명 (10%) 였다. Pharmtivation 93

3. CAR-T Clinical study 선정 기준

제외 기준

- 다음 중 하나의 치료를 받은 전적이 있어야함 ü bendamustine이나 anthracycline을 포함하는 화학항암요법 - 동종 조혈모세포 이식 진행한 병력이 있을 경우

ü 항 CD20 항체 ü Bruton’s tyrosine kinase inhibitor (BTK) inhibitor (ibrutinib and/or acalabrutinib)

- CD19 표적 치료나 유전자 변형 T 세포 치료를 받은 전적이 있는 경우

- MRI 상 중추신경계 종양이 발견되지 않아야함 - 이전 치료에서 보인 독성들이 1등급 이하로 회복된 상태 - ECOG 0 or 1 - ANC ≥ 1000/μL, 혈소판 수 ≥ 75000/μL, 절대 림프구 수≥ 100/μL

- HIV, HBV, HCV 감염 병력이 있는 경우

표 33. ZUMA-2 환자 모집 기준 (출처: Zimmerman, M et al,. 2020)

Cohort 1에 대해서는 74명의 환자들이 등록하였으며,

추론 분석 세트 (inferential analysis set, IAS) 군과 안전

이 중 69명 (93%) 가 conditioning therapy를 받고 68

성 분석 세트(safety analysis set, SAS) 군에 속한 환자들

명(92%)이 brexucabtagene autoleucel를 주입받았다.

의 인구학적 특성은 다음과 같이 나눠서 살펴볼 수 있다

등록 이후 제외된 환자는 6명이었는데, 3명은 제조 실패,

(표34). 먼저, IAS 군의 경우 코호트 1의 초기 60명의 환

1명은 부적격성, 1명은 자진 철회, 1명은 사망을 이유로

자들 대상으로 한다. IAS환자들의 나이의 중앙값은 65세

제외되었다. Cohort 2에 대해서는 17명의 환자들이 등록

이고 65세 이상인 사람은 28명 (47%)으로 관찰되었다.

하였으며, 14명 (82%) 이 KTE-X19를 주입 받았다. SAS (Safety Analysis Set)

IAS (Inferential Analysis Set)

65 (38, 79)

< 65 years

40 (49)

28 (47)

65 years

42 (51)

32 (53)

Male : Female

14 : 68

9 : 51

White

75 (91)

56 (93)

Native Hawaiian or Other Pacific Islander

1 (1)

1 (2)

Black or African American

1 (1)

1 (2)

Other

5 (6)

2 (3)

Age Median Age Category

Sex Race

표 34. ZUMA-2 인구학적 특성(출처: Zimmerman, M et al,. 2020) Pharmtivation 94

3. CAR-T Clinical study 남자는 51명 (85%) 였으며 백인이 56명 (93%) 로 가장

Lugano 분류에 따라 측정한 결과 ORR은 93%로 나타나,

많았다. SAS은 brexucabtagene autoleucel를 투여받은

전반적으로 ORR이 높게 관찰되었다. 하지만 이는 MCL

총 환자들을 대상으로 한다. SAS군의 경우 총 환자 82명

치료에서 흔하게 관찰되는 양상으로 대개는 높은

으로, 나이의 중앙값은 65세로 IAS 분석군과 같았으며 65

재발율로

세 이상인 사람들은 40명 (49%) 였다. 남자는 68명

autoleucel의 유효성 분석에 있어서는 DOR에 대해 더

(83%) 였으며 백인이 75명 (91%) 로 제일 많았다.

주의를 기울여서 관찰할 필요가 있다.

IAS 군에 속한 60명의 환자들 중 프로토콜에 따라 치료를

받은 환자들은 19명 (32%) 였으며 나머지 41명 (68%)

ZUMA-2의 2차 유효성 평가변수는 BOR, DOR, PFS,

는 의사의 재량으로 프로토콜과 다르게 치료가 이루어졌

OS 등이 있다.

이어진다. 따라서

brexucabtagene

다. CAR-T세포의 투입 용량에 대해서도 예외사항들이 있 었는데, 권고 용량인 2 x 106 CAR-T cell/kg을 투여받은

IAS 군에 속한 60명에 대해 Lugano 분류에 따라 BOR을

환자들은 60명 중 54명 (94%) 였다. 나머지 6명 중 3명

측정하였다(표35). 대부분의 환자들이 CR 혹은 PR을

은 권고용량보다 낮은 용량을, 또 다른 3명은 높은 용량을

보였는데, 이는 ZUMA-2 가 MCL 치료에 효과가 있음을

투여받았다.

입증하는 지표이다.

DOR 을 살 펴 보 기 에 앞 서 응 답 까 지 걸 린 기 간 을

(b) 유효성 결과: 1차 유효성 평가변수

살펴보았을 때, IAS 군에 속한 60명의 환자들 중 49명

ZUMA-2 의 첫 번 째 목 적 은 r/r MCL 환 자 에 대 한 brexucabtagene autoleucel의 유효성 확인이었다. 1차 유 효 성 평 가 변 수 인 ORR 측 정 을 통 해 유 효 성 을 측정하였으며 그 결과는 다음과 같다(그림 34)[54].

(82%) 는 첫 번째 치료 이후 후속 기간 (post-treatment follow-up timepoint) 이 지난 4주차에 응답에 임했다. 3명 (5%)는 두 번째 치료 이후 후속 기간 (posttreatment follow-up timepoint) 이 지난 세 달 차에 응답에 임했다. Applicant Results ORR, n (%) 95% CI CR, n (%)

(출처: Wang, M et al,. 2020)

(83.8% - 98.2%) 40 (67%)

95% CI PR, n (%)

(53.3% - 78.3%) 16 (27%)

95% CI

(16.1% - 39.7%)

SD, n (%)

그림 34. ZUMA-2 1차 유효성 평가변수 ORR 결과

56 (93%)

2 (3%)

95% CI

(0.4% - 11.5%)

PD, n (%) 95% CI

2 (3%) (0.4% - 11.5%)

NR, n (%) 95% CI

n/a n/a

표 35. ZUMA-2의 BOR 결과 (출처: Zimmerman, M et al,. 2020) Pharmtivation 95

3. CAR-T Clinical study IAS 군에 속한 환자들을 대상으로 DOR을 살펴본 결과는 다음 그림과 같다. (그림 35)

CI confidence interval, NE not be estimated

그림 37. ZUMA-2 OS 결과(출처: Wang, M et al,. 2020) CI confidence interval, CR complete response, PR partial response, NE not be estimated

그림 35. IAS군 DOR 결과 (출처: Wang, M et al,. 2020)

PFS 와 OS의 중위값은 측정할 수 없었는데, 많은 환자들

CR과 PR인 환자 56명을 대상으로 분석할 때, CR인

이 응답 시점 이전에 사망하거나 질병이 진행되는 양상을

환자군의 DOR의 중앙값은 측정할 수 없으며 PR인

보였기 때문이다.

환자군의 DOR의 중앙값은 2.2개월이었다. PR인 환자에 비해 CR인 환자들의 반응 지속 시간이 긴 것을 확인할 수 있다.

(d) 안전성 결과 Brexucabtagene autoleucel를 주입받은 모든 환자들을 대상으로 SAS를 구성하였는데, 이는 Cohort 1과 Cohort

PFS에 대해 IAS군의 60명을 대상으로 분석하였으며 12개월째 추정 PFS와 61%였으며, 중앙값은 관찰되지 않았다(그림 36).

2에 속한 모든 환자들을 대상으로 하였다. 안전성 결과는 백혈구 채집술부터 brexucabtagene autoleucel주입 이 후 90일까지 2019년 7월 24일부터 2019년 12월 31일 까지 120일간 모든 이상 반응을 기록하였다.

SAS 군에 속한 82명의 환자들은 모두 (100%) 이상 반 응 (Adverse Event, AE) 를 경험하였다. AE 중 치명적이 거나, 생명을 위협하거나 입원치료를 필요로 하거나, 태아 형성에 영향을 미치는 것들에 대해서는 극심한 이상 반응 (Serious Adverse Event, SAE) 로 분류하여 따로 기록하 였다. CI confidence interval, NE not be estimated

그림 36. ZUMA-2 PFS 결과(출처: Wang, M et al,. 2020)

SAE는 82명의 환자들 중 65명 (80%) 에게서 발생하였 으며. 대표적인 증상들에는 뇌병증 (encephalopathy),

OS 역시 IAS군의 60명을 대상으로 분석하였으며, 12개 월째 추정 OS는 83%였으며, 이 역시 중앙값은 관찰되지 않았다(그림 37).

발열 (pyrexia), 저혈압 (hypotension) 이 있다. CAR-T 세포 치료제의 대표적인 이상 반응인 CRS와 NT 역시 나 타났다.

Pharmtivation 96

3. CAR-T Clinical study CRS는 75명 (91%)의 환자들에게서 발생했으며, 18%

[ZUMA-3]

는 3등급 이상의 CRS를 경험하였다. CRS 발병까지 걸리

1) 임상 디자인

는 시간의 중앙값은 3일 (0-12일) 이었으며 중증도가 가

(a) 기본적인 디자인

장 심각해지기까지는 대개 5일 (0-11일) 가 소요되었다. 완치까지 걸린 기간의 중앙값은 13일 (1-50일)이었다.

NT는 66명 (81%) 의 환자들에게서 발생했으며, 3등급 이상의 신경독성을 경험한 환자들은 30명 (37%) 였다. 신경독성이 발병하기까지의 중앙값은 5일 (0-31일)이었 으며 지속기간의 중앙값은 21일이었다. 관해까지 소요된 기간의 중앙값은 28일이었다.

ZUMA-3 는

성인

r/r ALL 환 자 를

대상으로

brexucabtagene autoleucel의 유효성과 안전성을 평가 하는 단일 시험군(single arm), 오픈 라벨(open-label), 다기관(multicenter) 1/2상 임상시험이다. 임상 1상에서 는 성 인 B- ALL 환 자 에 대 한 brexucabtagene autoleucel의 안전성 프로파일을 확인하고, 2상의 권장 용량을 1*10^6 cells/kg으로 설정하였다. 2상에서는 OCR(overall complete response) rate를 1차 유효성 평

CRS 와 NT를 치료하기 위해 스테로이드, Tocilizumab 등이 처방되었다. 전체 SAS 군에서 스테로이드를 활용한 환자는 53명 (65%) 였으며 Tocilizumab을 투여한 환자 는 60명 (73%) 였다.

가변수로 하여 brexucabtagene autoleucel의 유효성을 평가하였다. 임상시험은 Introduction에 기술한 CAR-T 세포 치료제 임상시험 과정과 동일하게 진행되었다. (b) 환자 모집 기준

82명의 SAS 군에서 총 47명 (57%)의 환자들에게서 감

ZUMA-3 연구에 참여하는 환자는 18세 이상이어야 하며,

염이 나타났으며, 3등급 이상의 감염을 경험한 환자들은

ECOG performance status가 0과 1 사이에 해당하고,

26명 (32%) 였다. 감염의 원인으로는 특정되지 않은 병

골수 내 형태학적 이상(<5% blast)이 있는 재발성/불응성

원균에 의한 것이 34명 (43%) 로 제일 큰 비율을 차지하

B-precursor ALL 환자여야 하였다. 이때 ‘재발성/불응성’

였다.

이란 원발적 불응성(primary refractory), 최근 12개월 이 내에 첫 번째 재발이 발생한 상태(first relapse with

사망의 경우, SAS 군에 속한 82명의 환자들 중 20명

remission of 12 months), 또는 최소 두 번의 전신요법

(24%)가 사망하였다. 제일 주된 사인은 질병의 진행 으로

혹은 allo-SCT 후 재발성/불응성인 상태를 포함하였다.

15명 (18%)의 사인이었으며 3명 (4%) 는 이상 반응으 로 인해 사망하였다.

필라델피아 염색체 양성 환자는 티로신 키나아제 억제제 (TKI) 치료에 반응하지 않거나, 2종류 이상의 TKI 치료에

전반적으로 KTE-X19의 안전성을 분석한 결과 장기간의

도 불구하고 불응성/재발성을 보인 경우에 참여할 수 있었

안전성 분석이 우려스러운 변수로 남는다. 장기간 안전성

다. Blinatumomab 치료를 받은 이력이 있는 환자는 가장

결과가 부족하다는 점을 들어 추가적인 연구가 요구된다.

최근의 치료 후 골수 또는 말초 혈액에서 얻은 모세포의 90% 이상이 CD19 양성일 경우 가능하였다. CNS-1(CSF

3) 결론

에서 백혈구 미검출) 혹은 신경학적 변화가 없는 CNS-

해당 임상시험 결과를 기반으로 하여, 안전성과 유효성을 입증하였다고 판단하여 brexucabtagene autoleucel는

2(CSF에서 1mm^3당 5개 미만의 백혈구 검출) 상태인 환자는 참여 가능하였다.

MCL 치료제로 FDA의 승인을 받았다. Pharmtivation 97

3. CAR-T Clinical study 선정 기준

제외 기준

- 18세 이상의 r/r B-ALL 환자 - 골수 내 형태학적 이상 존재(≥5% blast) - 원발적 불응성, 12개월 이내의 첫 재발, 혹은 최소 두 번의 전신요법 후 r/r

- 신경학적 변화가 있는 CNS-2 또는 CNS-3 환자

- TKI에 불응성인 필라델피아 염색체 양성 환자 - CNS-1 혹은 신경학적 변화가 없는 CNS-2 표 36. 환자 포함 및 배제 기준 (출처: Shah, BD et al, 2021)

신경학적 변화가 있는 CNS-2 환자 및 CNS-3(CSF에서 1mm^3당 5개 이상의 백혈구 검출) 환자는 제외되었다. 위 표는 본 연구의 환자 포함 및 제외 기준을 정리한 것이 다(표36). (c) 유효성 평가변수 1차 유효성 평가변수는 brexucabtagene autoleucel을 주입받은 환자 중 CR과 CRi(complete response with incomplete hematological recovery)의 합으로 정의된 전반적 완전관해(overall complete response OCR)였다. 2 차 유 효 성 평 가 변 수 에 는 MRD 음 성 률 , DOR, RFS(relapse-free

survival),

OS,

안 전 성 ,

항

brexucabtagene autoleucel 항체 발생률 등이 있었다.

2) 결과 (a) 환자 분포 총 71명이 등록하여 백혈구성분채집술을 받았으나, 그 중 14명은 림프구제거 화학요법을 받지 못하였다. 해당 14명 중 7명은 이상 반응으로 인해 진행이 불가능하였으며, 3명 은 선정 자격 기준을 미충족하였으며, 나머지 4명은 제조 과정상의 실패 등의 이유로 제외되었다. 림프구제거 화학 요 법 을 받 은 57 명 중 55 명 은 brexucabtagene autoleucel을 주입받았으나, 1명은 이상 반응으로 인해, 다른 1명은 선정 기준 미충족으로 인해 연구에서 제외되 었다(그림 38).

그림 38. ZUMA-3 환자 분포 (출처: Shah, BD et al., 2021)

ZUMA-3의 인구학적 특성은 다음과 같다(표37)[55]. 55명의 SAS 환자들의 평균 연령은 55세이며(범위:19세84세)이며, 이 중 65세 이상인 환자는 8명(15%)이었다. 33 명 (60%) 의 남 성 과 22 명 (40%) 의 여 성 으 로 구성되었으며, 인종 분포는 백인이 37명(67%)으로 대다수를 차지하였다.

Pharmtivation 98

3. CAR-T Clinical study 55명의 환자 중 18명(33%)는 원발성 불응성 질환을,

전체 분석환자군(full analysis set)(N=71)에서 OCR률은

43명(78%)는 2회 이상의 치료 후 재발성/불응성 질환을,

54.9%(95% CI: 43%, 67%)로, CR률은 43.7%(95%

16명(29%)은 최근 12개월 내에 첫 재발을 경험하였다.

CI: 32%, 56%)로 나타나 마찬가지로 평가 기준을

등록 이전에 환자들은 평균 2회(범위:1-8회)의 치료를 받

만족시켰다.

았으며, 이 중 16명(48%)은 3회 이상의 치료를 받았다. 또 한 , 23 명 (43%) 는 allo-SCT 를 , 12 명 (22%) 는

유 사 한 적 응 증 시 험 인 ZUMA-3 (brexucabtagene

inotuzumab을, 25명(45%)는 blinatumomab을 투여

autoleucel) 임 상 시 험 과 , TOWER (blinatumomab),

받은 경험이 있었다.

그리고 INO-VATE(inotuzumab)를 비교하면, CR 또는 ZUMA-3 N=55

CRi를 달성한 환자의 비율은 TOWER에서 35.1%, INOVATE에서 80.7%이었으며, 이중 CR을 달성한 환자의 비율은

Age Mean (SD)

42 (16.1)

Median (Range)

40 (19–84)

Sex

TOWER 에 서

33.6%, INO-VATE 에 서

35.8%였다. 이와 비교하여 ZUMA-3에서 CR 또는 CRi를 달성한 환자의 비율은 71%, CR을 달성한 환자의 비율은

56% 이 었 고 , 이

중

절반

정도가

blinatumomab을 투여받은 이력이 있었다. 이는 기존 Male

33 (60)

치료제에 대한 brexucabtagene autoleucel의 우월성을

Female

22 (40)

보여주지만, 임상시험 설계, 모집단, 방법의 차이로 인해 직접적인 비교에는 어려움이 있다.

Race White

36 (67)

Other

9 (17)

Missing

4 (7)

MRD 음 성 률 은

Asian

3 (5)

대조군으로 설정된 30%보다 높아 ZUMA-3의 2차

Black or African American

1 (2)

American Indian or Alaska Native

1 (2)

유효성 평가 변수 기준을 만족시켰으며, CR 또는 CRi를 달성한 환자 중 97%(95% CI: 87%, 100%)가 MRD 음성을 나타내었다.

표 37. SAS 환자군에 대한 인구학적 특성 (출처: BLA Clinical Review and Evaluation:

아래 그림은 DOR에 대한 케플러 마이어 곡선 추정치를

Brexucabtagene autoleucel (KTE-X19))

나타낸 것으로, brexucabtagene autoleucel주입 후 allo-SCT 를 받 은 환 자 들 에 대 한 검 열 (censoring) 이

(b) 유효성 결과- 1차 유효성 평가변수

이루어진 것이 (그림 39), 그렇지 않은 것이 (그림

mITT 분석군(N=55)에서, 1차 유효성 평가 변수인 OCR(CR+CRi)률은 70.9%(95% CI: 57%, 82%)으로, CR률은 56.4%(95% CI: 42%, 70%)으로 나타났다. OCR률이 대조군으로 설정된 값인 40%보다 높았으므로

40)이다. DOR의 중앙값은 검열이 이루어진 때와 그렇지 않은 때 모두 12.8개월이었다. 데이터 컷오프 시점에서 CR 또는 CRi를 달성한 39명의 환자 중 12명(23%)에서 관해 상태가 지속되었다.

ZUMA-3가 유효성 평가 기준을 충족하였음을 확인하였다.

Pharmtivation 99

3. CAR-T Clinical study

CI confidence interval, CR complete response, CRi complete remission with incomplete haematological recovery, NR not reached, NE not be estimated

그림 39. 검열이 이루어진 DOR 결과 (출처: Shah, BD et al., 2021)

CI confidence interval, CR complete response, CRi complete remission with incomplete haematological recovery, NR not reached, NE not be estimated

그림 40. 검열이 이루어지지 않은 DOR 결과 (출처: Shah, BD et al., 2021)

다음 그래프는 RFS에 대한 케플러 마이어 곡선 추정치를 나타낸 것으로, 후속 allo-SCT를 받은 환자를 검열한 상태이다.

검열이 이루어진 경우 및 그렇지 않은 경우

모두에 대해 mRFS는 11.6개월이었으며, CR 또는 CRi를 달성한 환자에 대해서는 14.2개월이었다(그림 41).

CI confidence interval, CR complete response, CRi complete remission with incomplete haematological recovery, NR not reached, NE not be estimated

그림 41. 유효성 평가변수 결과 - RFS 결과 (출처: Shah, BD et al., 2021) Pharmtivation 100

3. CAR-T Clinical study OS에 대한 케플러 마이어 곡선 추정치를 나타낸 것이

데이터 컷오프 시점 기준 49명의 환자 중 46명에서

다 음 과 같 다 ( 그 림 42). OS 의 중 앙 값 은 18.2 개 월 로

CRS가 해소되었으며, 나머지 3명의 환자의 경우 사망

나타났으며, CR 또는 CRi를 달성한 환자에 대해서는

시점에 CRS가 진행 중이었다. 이상 반응의 관리를 위해

2.4개월이었다.

44 명 (80%) 에 게 tocilizumab 을 , 41 명 (75%) 에 게 스 테 로 이 드 를 , 22 명 (40%) 에 게 혈 관 확 장 제 를 투여하였다.

55명의 환자 중 33명 (60%) 가 최소 1건의 NT 를 보였으며, 이중 14명(25%)가 3등급 이상의 NT를 나타내었고 1명은 5등급의 NT를 경험하였다. 3등급 이상의 NT 중 가장 흔히 발생한 것에는 실어증(9%), 뇌 병 증 (7%), 혼 란 상 태 (4%), 동 요 (4%), 발 작 및 마비(4%)가 있었으며, 첫 발현까지 걸린 시간의 중앙값은 9일(범위: 2일-16일)이었다. 33명의 환자 중 29명에서 NT가 해소되었으며, 나머지 4명의 경우 데이터 컷오프 혹은 사망 시점까지 NT가 진행 중이었다. 이 외에도, CI confidence interval, CR complete response, CRi complete remission

14명(25%)의 환자가 3등급 이상의 감염을 경험하였다.

with incomplete haematological recovery, NR not reached, NE not be

3등급 이상의 저감마글로불린혈증은 발생하지 않았으며,

estimated

6명(11%)의 환자가 면역글로불린을 투여받았다. 그림 42. 유효성 평가변수 결과 - OS 결과 (출처: Shah, BD et al., 2021)

데이터 컷오프 시점을 기준으로 20명(36%)의 환자가 사 망 하 는 데 , 주 원 인 은 질 병 의 진 행 (24%) 다 .

(d) 안전성 결과

6 명 (11%) 의 환 자 가 5 등 급 의 이 상 반 응 으 로

치료받은 환자 전원이 적어도 한 가지 이상의 이상 반응을

사망하였는데, 이 중 brexucabtagene autoleucel와

경험하였는데, 3등급 이상의 이상 반응 중 가장 흔한

관련된 사건은 두 건으로 뇌출혈 및 패혈성 쇼크로 인한

것에는 빈혈(27명, 49%)과 발열(20명, 36%)이 있었다.

것이었다.

또한, 41명(75%)의 환자에서 SAE가 발생하였다. 해당 임상시험에서도 CAR-T 세포 치료제의 주요 이상 반응인 CRS와 NT가 발생하였다. 55명의 환자 중 49명(89%)가 CRS를 나타내었으며, 이중 13명(24%)은 3등급 이상의 CRS를 경험하였다. 3등급 이상의 CRS에서 가장 흔하게 발생한

증상에는

발 열 (39%), 저 혈 압 (33%),

저산소증(22%)이 있었고, 증상이 발현하기까지 걸린 시간의 중앙값은 brexucabtagene autoleucel주입 후 5일(범위: 1일-12일)이었다.

3) 결론 ZUMA-3 임 상 시 험

결 과 로 , brexucabtagene

autoleucel은 r/r ALL 성인 환자 에 대한 안전성 및 유효성을 입증하여 FDA의 승인을 받았다. B-ALL CAR-T 세포 치료제로, 이전에 승인 받은 tisagenlecleucel이 있었지만, brexucabtagene autoleucel는 성인 치료제로 승 인 을 받 으 며 , 성 인 r/r B-ALL 환 자 에 게 도 새 로 운 치료법이 출현하게 되었다.

Pharmtivation 101

3. CAR-T Clinical study 4. Lisocabtagene maraleucel(BREYANZIⓇ) Lisocabtagene maraleucel의 주요 임상시험은 다음과 같다(표38). 임상시험

목적

디자인

안전성, 항종양 활

TRANSCEND

성및약

[56],[57]

동학적 자 료 수집

1차 유효성

주요 2차 유효성

평가변수

AE, DLT, ORR

CRR, DOR, PFS, OS

EFS

CRR. PFS, OS

ORR

CRR, DOR

대상자

약물공개임상시험 (open-label), 1상 연

최소 2회 이상의

구(phase 1),

치료를 받은 r/r B

다기관(multicenter),

-cell NHL 성인 환

다중 코호트(multi

자

cohort) 약물공개임상시험 (open-label),

1차 치료에 불응

TRNASFORM

유효성 및

3상 연구(phase 3),

하거나 12개월 이

[58], [62]

안전성

다기관(multicenter),

내에 재발한 r/r L

평행시험(parallel

BCL 성인환자

study) 약물공개임상시험 (open-label), PILOT

유효성 및

2상 연구(phase 2),

1차 치료에 r/r

[58],[59]

안전성

다기관(multicenter),

LBCL 성인환자

단일 실험군(single arm) 표 38. Lisocabtagene maraleucel의 주요 임상시험

[TRENSCEND] 하지만, 신청자가 MCL이 아닌 DLBCL만을 적응증으로

1) 임상 디자인

신 청 하 였 기 때 문 에 , 임 상 결 과 분 석 시 에 는 DLBCL

(a) 기본적 디자인

코호트만을 주로 관찰하였다[56]. 환자들은 치료제의

TRENSCEND 임상시험의 경우, 최소 2회 이상의 치료를

투 여

받은 r/r B cell NHL 성인 환자를 대상으로 lisocabtagene

구분되었다(표39)[57].

maraleucel 의

안전성

및

유효성을

평가하는

용 량

수 준 에

따 라

다 음 과

같 이

코호트

투여 용량

label), 1상 연구(phase 1), 다기관(multicenter), 다중

투여 용량 1

50 x106 CAR-T세포 치료제

코호트(multi cohort)으로 진행되었다. 전체 임상 진행

투여 용량 2

100 x106 CAR-T 세포 치료제

과정은, Introduction상에 작성한 CAR-T 세포 치료제

투여 용량 3

150 x106 CAR-T 세포 치료제

임상시험이다. 해당 연구는 약물공개임상시험(open-

치료 과정과 동일하다. 본 연구는 DLBCL 코호트와 MCL 코호트, 총 2개의 코호트로 구성되었다. Pharmtivation 102

표 39. 세포 치료제 투여 용량 (출처: Abramson, J.S et al., 2020.)

3. CAR-T Clinical study (b) 환자 모집 기준 임상시험 대상은 이전에 2회 이상 치료를 받은 18세 이상 의 성인 환자들로, ECOG 점수가 0 또는 1인 환자를 대상 으로 진행하였다. DLBCL 코호트와 MCL 코호트 두 가지로 나누어졌으며, DLBCL 환자군은 분류되지 않은 DLBCL, HGBCL, PMBCL, 3B FL을 모집하였고, MCL 코호트는 이전 1개 이상의 MCL 치료 이후에 재발성 또는 불응성 질환이 있는 환자들을 대상으로 하였다. 이 외의 주 요 환자 모집 기준은 다음과 같다(표40)[56]. (c) 유효성 평가 변수 1차 유효성 평가 변수로 AE, DLT, 및 ORR을 통해 lisocabtagene maraleuce의 안전성 및 항종양활성을 관 찰하였다. 주요 2차 유효성 평가 변수로는 CRR, DOR, PFS, OS 등의 유효성을 관찰할 수 있는 지표를 관찰하였 다. 2) 임상 디자인 (a) 환자 분포 본 임상시험에서는 344명이 백혈구성분채집술을 받았고,

CAR : chimeric antigen receptor, IRC : independent review committee

그 중에서 50명이 사망 등의 이유로 인하여 제외되어 총

그림 43. TRANSCEND 임상시험의 환자 분포 흐름 (출처: Abramson, J.S et al., 2020.)

294 명 이 림 프 구 제 거 화 학 요 법 을 받 았 다 ( 그 림 43). 부적합한 제품을 투여 받은 25명을 제외하고 최종적으로 269명이 lisocabtagene maraleucel을 투여받았다. 선정 기준

제외 기준

- 임상 지원 당시 18세 이상 - PET(positron emission tomography) 양성 - DLBCL 코호트 ü 분류되지 않은 DLBCL, HGBCL, PMBCL, 3B FL ü CD 20 타겟 약물(Anthracycline, Rituximab…) 치료 경험이 있는 환자.

- 원발성 중추신경계 림프종 환자 - 최소 2년간 차도가 없는 원발성 악성 종양 환자

ü 최소 2회 전신 치료 또는 자가 조혈 줄기세포 이식

- 백혈구성분채집술 이후 90일 이내에 Allo-HSCT

후 재발성 또는 불응성 질환이 있는 경우. - MCL 코호트 ü 이전 1개 이상의 MCL 치료 이후에 재발성 또는 불응 성 질환이 있는 경우 . 표 40. TRENSCEND의 환자 모집 기준 (출처: Kaushal, M et al,. 2020) Pharmtivation 103

3. CAR-T Clinical study 투여 용량에 따른 환자의 분포는 다음과 같이 269명 중

본 임상시험에서 lisocabtagene maraleucel을 투여받은

24명이 투여 용량1 단회 투여군(dose level 1 single

환자 269명의 주요 인구학적 특성은 다음과 같다(표41).

dose, DL1S) 에 속 하 였 고 , 6 명 이 투 여 용 량 1 다 회

65세 이상의 비율은 42%로, 나이의 중앙값은 63세였다.

투여군(dose level 1 two doses, DL1D), 177명이 투여

DLBCL로 진단받는 환자 연령의 중앙값이 70세이고, 전체

용량 2 단회 투여군(dose level 2 single dose, DL2S),

진단의 25%가 75세 이상인 환자라는 사실과 비교하여,

41명이 투여 용량 3 단회 투여군(dose level 3 single

본 연구는 상대적으로 보다 낮은 연령대의 환자들로

dose, DL3S)에 속하여 치료를 받았다. 유효성 분석은

구성되었음을 확인할 수 있다[60]. 남녀 비율은 남성이

DLBCL 코 호 트 에 서

lisocabtagene maraleucel 을

65%, 여성이 35%로 구성되어 있으며, 인종은 백인이

투여받은 269명 중에서 부적합한 13명을 제외하여

86.2%로 대부분을 차지하였다. 임상 참여 이전에

256 명 을 대 상 으 로 이 루 어 졌 다 . 안 전 성 분 석 은

전신요법을 받은 횟수는 2회가 121명(45%)로 가장

lisocabtagene maraleucel을 한 번이라도 투여받은 적이

많았고, 4회 이상인 경우는 71명(26%)이었다.

있는 환자 269명을 대상으로 하였다. 환자 (n=269) Age(years) Median (range)

63 (54-70) ≥ 65

112 (42%)

≥75

27 (10%)

18 - < 65 years

74(75.5)

65 - < 85 years

24(24.5)

Age category - n (%)

Sex - n Sex (Male:Woman)

174 : 95

Prior lines of systemic therapy 3 (2-4)

Median (range) 1

9 (3%)

121 (45%)

68 (25%)

≥4

71 (26%)

표 41. TRANSCEND 참여 환자의 인구학적 특성 (출처: Abramson, J.S et al., 2020.) Pharmtivation 104

3. CAR-T Clinical study (b) 유효성 결과 - 1차 유효성 평가 변수 본 임상시험에서는 설정한 1차 유효성 평가변수는 AE 발 생률, ORR, DLT였다. AE와 관련된 결과는 (d)에 기술하

Dose Range (x 106)

Subjects in Range

All Responses (CR+PR)

Response Lower Bound 95% CI

40-50

36.1

50-60

52.2

60-70

19.4

70-80

41.3

80-90

67.2

90-100

59.2

100-110

52.8

110-120

21.2

120-130

41.3

130-140

38.6

140-150

28.4

150-160

였다. FDA Clinical review에 따르면 최소 1회 이상의 lisocabtagene maraleucel 투여를 받은 유효성 평가군 256명의 DLBCL 유효성 평가 데이터에서 186명(73%) 이 ORR을 달성하였다. 95% 신뢰구간의 하한값 역시 평 가 기준이었던 40% 보다 훨씬 높은 값을 나타냈다(표 42)[56]. 또한 투여 용량을 확인하기 위해 환자에게 다양 한 용량 범위를 투여하여 반응을 확인하였다(표43). DLBCL Efficacy set, n=256 ORR(CR+PR), n(%) 95% CI Complete rate, n (%)

response 95% CI

Partial response rate, n (%) 95% CI

183 (71.5%) (65.5%,76.9%) 136 (53.1%) (46.8%,59.4%) 47 (18.4%) (13.8%,23.7%)

Stable disease, n (%)

24 (9.4%)

Progressive n (%)

40 (15.6%)

disease,

Non-progressive disease, n (%)

3 (1.2%)

Not evaluable, n (%)

6 (2.3%)

표 43. 용량 범위에 따른 반응 (출처: Kaushal, M et al,. 2020)

표 42. TRANSCEND 유효성 결과 (출처: Kaushal, M et al,. 2020)

OS 이다. BOR이 CR로 기록된 환자는 136명(53%)으로, 이 역시 CRR의 기준이었던 20%를 넘어 유효성을

표 43에서 강조한 값은 ORR의 95% CI의 하한이 40%

입증하였다고 볼 수 있다(표41).

이하로, 임상에서 설정한 1차 유효성 평가변수 기준을 충족하지 않는 것을 의미한다. 용량 분석 결과를 바탕으로,

BOR이 CR과 PR인 환자 전체를 대상으로 DOR을 분석한

lisocabtagene maraleucel에서 50 X 106 ~ 100 X 106

결과, 아직 중앙값은 도달하지 못하였고(not reached),

사이의 용량 범위가 적절하고 최적 용량은 100 X 106

CR인 환자들의 DOR이 PR인 환자들의 DOR보다 더 긴

CAR-T cell임을 확인하였다.

것을 확인할 수 있었다(그림44) . Pharmtivation 105

3. CAR-T Clinical study

NR not reached, CI confidence interval NR not reached, CI confidence interval

그림 44. 2차 유효성 평가변수 - DOR (출처: Abramson et al., 2020)

그림 46. 2차 유효성 평가변수 - OS (출처: Abramson et al., 2020)

전체 유효성 평가 환자 데이터로 관찰된 PFS 의 중앙값은 6.8 개 월 이 었 다 ( 그 림 45). 이 를 각 각 의 BOR 별 로 분류하여보면, CR인 환자군이 PR인 환자군보다 PFS가 더 길게 측정되었고, SD나 PD인 환자군은 PFS가 가장 짧은 것을 볼 수 있다. 또한 동일한 집단의 OS 의 중 앙 값 은 21.1 개 월 이 었 다 ( 그 림 46). 이 를 각 각 의 BOR 별 로 분 류 하 여 보 면 , CR 인 환 자 군 이

PR 인

환자군보다 OS가 더 길었고, SD나 PD인 환자군은 OS가 가장 짧은 것을 볼 수 있다.

(d) 안전성 결과 안 전 성 의 경 우 , lisocabtagene maraleucel 을 한 번이라도 투여받은 적이 있는 환자 269명을 대상으로 분석하였다. 본 임상시험에서는 7명(3%)의 환자가 치료와 관련한 이상 반응으로 사망하였다. 치료제로 인한 사망은 없었으며 일부 사망은 백혈구성분채집술과 관련이 있을 가능성도 있다. 267명(99%)의 대부분의 환자들이 치료와 관련한 이상 반응을 경험하였으며, 그 중 213명(79%)의 환자에서 3등급 이상의 이상 반응이 나타났다. 가장 많이 발생한 이상 반응은 혈액학적 독성으로, 호중구감소증(169명, 63%), 빈 혈 (129 명 , 48%), 피 로 감 (119 명 , 44%) 순으로 나타났으며, 이는

lisocabtagene maraleucel

투여 이전에 발생한 림프구고갈요법으로 인한 것으로 판 단 된 다 . CAR-T 치 료 제 의 주 요 이 상 반 응 인 CRS와 NT의 발생은 다음과 같다(표44). Adverse events

N (%) 113(42)

CRS NR not reached, CI confidence interval

그림 45. 2차 유효성 평가변수 - PFS (출처: Abramson et al., 2020)

6(2)

≥ Grade 3 80(30)

NT ≥ Grade 3

표 44. CRS, NT 발생(n=269) (출처: Abramson et al., 2020.) Pharmtivation 106

27(10)

3. CAR-T Clinical study 먼 저 CRS 와 관 련 하 여 , 113 명 (42%) 이 CRS 를

치료제 종류

구성 약물 Rituximab

경험하였지만, 3등급 이상의 이상 반응이 나타난 환자는 6명으로 그 비율은 낮은 편이다. NT는 80명(30%)에서

Dexamethasone

R-DHAP

Cytarabine

나타났고 3등급 이상의 이상 반응이 나타난 환자는

Cisplatin

27명으로 CRS에 비해서는 비율이 높은 편이다. 또한,

Rituximab

종양 부피가 크거나 염증 관련 표지자가 증가한 경우, 또는 가교 치료를 받은 경우에서 더 높은 확률로

Ifosfamide

R-ICE

Etoposide

NT가 나타났다. 이러한 환자들은 병의 진행이 공격적일

Carboplatin

가능성이 많기 때문에 이상 반응에 대한 다른 위험요인이

Rituximab

존재했을 가능성이 높다.

Dexamethasone

R-GDP

Gemcitabine Cisplatin Rituximab

3) 결론 TRASCEND는 r/r B cell NHL 환자에서 lisocabtagene

Dexamethasone

R-DHAP

Cytarabine

maraleucel이 유효성 및 안전성 측면에서 유의미한 결과

Cisplatin

를 나타내었다. 해당 결과를 바탕으로, lisocabtagene maraleucel은 두 가지 이상의 전신요법 치료 경험이 있는

표 45. 표준치료 구제요법(Salvage therapy) 투여 약물 (출처: Peredo-Pinto, H et al,. 2022)

r/r LBCL 성인 환자의 치료제로 승인되었다. Lisocabtagene

maraleucel

투

여

군

은

Introduction상에 작성한 CAR-T 세포 치료제 치료

[TRANSFORM]

과정과 동일하게 진행을 하였다. 본 임상시험에서는 100

1) 임상 디자인

× 106 CAR-T cell 로 용 량 을 설 정 하 여 치 료 제 를

(a) 기본적 디자인

주입하였다.

TRANSFORM 임상시험의 경우, 1차 화학면역요법을 완료한 후 12개월 이내에 재발하거나 불응한 r/r LBCL

(b) 환자 모집 기준

성인 환자를 대상으로 lisocabtagene maraleucel의

임상시험 대상은 이전에 1회 이상 치료를 받은 성인 환자

안전성 및 유효성을 평가하는 임상시험이다. 해당 연구는

들로, ECOG 점수가 0 또는 1인 환자를 대상으로 진행하였

약물공개임상시험(open-label), 3상 연구(phase 3),

다. 이 외의 주요 환자 모집 기준은 다음과 같다(표46).

다 기 관 (multicenter), 다 중 코 호 트 (multi cohort) 로 진행되었다. 또한, 단일군(single-arm)으로 진행되었던

1 상 및 2 상 과 달 리 평 행 시 험 (parallel study) 으 로

본 임상의 1차 목적은 표준치료요법과 lisocabtagene

진 행 되 었 으 며 , 환 자 들 은 표 준치 료 와 lisocabtagene

maraleucel 의 EFS 를 확 인 하 고 , HDCT 후 HSC 의

maraleucel 두 개의 치료법에 무작위배정(randomized)

완료율을 확인하는 것이었다. 따라서 1차 유효성

되었다. 표준치료를 받는 환자들은 다음과 같은 세 가지의

평가변수를 EFS로 설정하였고, 2차 유효성 평가변수는

복합화학요법 중 한가지를 받게되며, 이어 HDCT및

CRR, PFS, OS, DOR 등을 설정하여 lisocabtagene

HSCT을 받는다(표45)[58].

maraleucel의 유효성을 확인하고자 하였다.

Pharmtivation 107

3. CAR-T Clinical study 선정 기준

제외 기준

- 임상 지원 당시 18세 이상 75세 이하 - DLBCL NOS(not-otherwise-specified) 및 HGBCL환자 - 자가조혈모세포 이식 적격자 - 항-CD20 단일항체 치료 및 anthracycline을 포함한 1차 요법에 대해 초기 반응 후 12개월 내 LBCL 재발성 및 불응성인 자

- 자가조혈모세포 이식에 부적합하거나 동종조혈모세포 이식이 계획된 환자 - 원발성 피부 거대 B세포 림프종 환자 - EBV(Epstein-Barr virus) 양성 DLBCL 환자 - 최소 2년간 차도가 없는 원발성 악성 종양 환자 - 유전자 치료나 CD19 표적 치료를 경험한 자

- PET 양성 질환이 확인된 자

표 46. TRANSFORM의 환자 모집 기준 (출처: Peredo-Pinto, H et al,. 2022)

2) 임상 디자인

환자 n=92

(a) 환자 분포 연구에서 선별된 232명의 환자 중, 184명이 백혈구성분

Age (years)

채집술을 받은 후 무작위 배정되었다. 48명은 대부분 적격

Mean (STD)

성 기준 미충족으로 인해 무작위 배정에서 제외되었다.

Median (range)

이후 A군(SOC 치료군)에 무작위 배정된 환자 92명 중 91 명 이 표 준 치 료 를 받 았 고 , B 군 (lisocabtagene maraleucel 치료군)에 무작위 배정된 환자 92명 중 90 명 이

lisocabtagene

maraleucel 을

투 여

56 (13) 59 (20-75)

18 – 64, n(%)

123 (67)

65 – 75, n(%)

59 (32)

75 - , n(%)

2 (1)

받았다(그림47). Sex (n) Man : Woman

79 : 105

79명, 여성은 105명으로 여성이 남성보다 더 많았으며,

Asian

18 (10)

주로 미국에서 치료를 받는 백인이 많이 임상시험에

Black

7 (4)

White

109 (59)

연령층으로 구성되었다[61]. 또한 TRANSFORM 연구

Unknown

47 (26)

모집단에는 70세 이상인 환자가 31명(17%)만 포함되어

Other

3 (2)

치료를 받은 184명의 환자의 인구학적 특성을 조사한 결과, 환자들의 평균 연령은 56세, 연령의 중앙값은

Race, n(%)

59세였으며, 대부분이 18세부터 65세 미만이었다. 남성은

참여하였다 (표47). TRANSFORM 연구의 환자는 LBCL 이식 적격 환자의 연령 중앙값인 66세에 보다 어린

있으므로 노인에 대한 데이터가 제한적이라고 볼 수 있다. 표 47. TRANSFORM의 인구학적 특성 (출처: Peredo-Pinto, H et al,. 2022

Pharmtivation 108

3. CAR-T Clinical study (b) 유효성 결과 - 1차 유효성 평가 변수

본 임상의 중간 분석은 IRC평가 분석 방법으로 진행되었다.

주요 2차 유효성 평가변수인 CRR, PFS, OS에 대한 중

1차 유효성 평가변수인 EFS에 대한 중간 분석 결과, 표준

간 분석 결과를 살펴보면 다음과 같다(표49).

치료군에 비해 lisocabtagene maraleucel 투여군에서 EFS가 유의미하게 개선되었다(표48). liso-cel 투여군 N=92

표준치료군 N=92

EFS Number of patients with events (%)

35 (38%)

Median (95% CI), months

10.1 (6.1, NR)

2.3 (2.2, 4.3)

6-month rate (95% CI)

63·3% (52.0–74.7)

33.4% (23.0-43.8)

12-month rate (95% CI)

44.5% (29.4-59.6)

23.7% (13.4-34.1)

63 (68%)

표 48. 1차 유효성 평가변수 EFS 결과 (출처: Kamdar, M., 2022)

또 한 치 료 부 문 별 로 설 정 된 ITT 분 석 에 서 , 각 치료군의EFS에 대한 케플러 마이어 생존 곡선을 보면, EFS 중 앙 값 이 lisocabtagene maraleucel 투 여 군 은 10.1개월, 표준 치료군은 2.3개월이었다(표48)(그림48). 즉, lisocabtagene maraleucel 투여군의 EFS 중앙값이

liso-cel 투여군 N=92

표준치료군 N=92

61 (66%; 56–76)

36 (39%; 29–50)

28 (30%)

43 (47%)

14.8 (6.6–NR)

5.7 (3.9-9.4)

69.4% (58.180.6) 52.3% (36.767.9)

47.8% (35.0-60.6) 33.9% (20.1-47.7)

13 (14%)

24 (26%)

NR (15.8–NR)

16.4 (11.0–NR)

91.8% (85.4–98.2) 79.1% (67.1–91.1)

89.4% (82.9–96.0) 64.2% (50.5–77.9)

CRR N (%, 95% CI) PFS Number of patients with events (%) Median (95% CI), months 6-month rate (95% CI) 12-month rate (95% CI) OS Number of patients with events (%) Median (95% CI), months 6-month rate (95% CI) 12-month rate (95% CI)

표 49. 주요 2차 유효성 평가변수 결과 (출처: Kamdar, M., 2022)

표준 치료군보다 더 길다는 것을 확인할 수 있다. 또한 층화된(stratified) 비례위험모형으로 두 군을 비교하였을 때 표준 치료 대비 lisocabtagene maraleucel 투여시

IRC 평가 분석에서 CRR값은 lisocabtagene maraleucel

EFS가 65% 개선되었고, 통계적으로 유의했다(그림 48).

투여군이 표준 치료군보다 높았으며 이는 통계적으로 유의하다(표48). PFS 분석 결과, 표준 치료군과 비교하여 lisocabtagene maraleucel 투 여 군 에 서

PFS 가

통계적으로 유의미하게 개선되었다(표49). 각 치료군 PFS에 대한 케플러 마이어 생존 곡선을 보면, PFS 중앙값이 lisocabtagene maraleucel 투여군은 14.8개월, 표준 치료군은 5.7개월이었다(표49)(그림49). 또한 층화된(stratified) 비례위험모형으로 두 군을 비교하였을 때 표준 치료 대비 lisocabtagene maraleucel 투여시

NR : not reached, CI : confidence interval

그림 48. 각 치료군의 EFS 케플러 마이어 생존 곡선 (출처: Kamdar, M., 2022)

PFS가 59% 개선되었고, 통계적으로 유의했다(그림 49).

Pharmtivation 109

3. CAR-T Clinical study (d) 안전성 결과 두 치료군에서 연구 중 사망환자가 존재하였는데, lisocabtagene maraleucel 투여군에서 13명(14%), 표준치료군에서 6명(9%)의 환자가 사망하였으며, 대부분은 질병 악화로 인한 사망이었다. 안전성 분석은 무 작 위 배 정 된 92 명 의 환 자 중 적 합 한 제 품 의 lisocabtagene maraleucel을 1회 이상 투여 받은 89명을 대상으로 실시되었다. 분석한 89명의 모든 환자가 이상 반응을 경험했으며, 주요 이상 반응은 CRS, NT, 감염 등이었다. CRS를 경험한 44명의 환자(49%) NR not reached, CI confidence interval

중 단 1명(1%)이 3등급 이상의 CRS를 경험하였고,

그림 49. 각 치료군의 PFS 케플러 마이어 생존 곡선 (출처: Kamdar, M., 2022)

NT를 경험한 18명의 환자(20%) 중 7명(8%)이 3등급 이상의 NT를 경험하였다(표50).

IRC 평가에 따른 각 군의 OS값의 중앙값을 비교하면

Adverse events

lisocabtagene maraleucel 투여군에서 중앙값은 아직 도달하지 않았으나, 표준치료군에서는 16.4개월로 측 정 되 었 다 ( 표 49).

44 (49)

CRS

층 화 된 (stratified)

1(1)

≥ Grade 3

비례위험모형으로 두 군을 비교하였을 때 표준 치료 대비 lisocabtagene maraleucel 투여시 OS가 49%

N (%)

18 (20)

개선되었지만, 통계적으로 유의성을 획득하지

≥ Grade 3

7(8)

못하였다(그림50). 표 50. TRANSFORM에서 발생한 주요 이상 반응 (출처: Peredo-Pinto, H et al,. 2022)

TRANSFORM 연구에서 나타난 CRS 및 NT는 대부분 낮 은 등급으로 중증 CRS 및 NT의 발병률은 낮았다. 그리고 예방적 스테로이드의 사용 없이 tocilizumab과 저용량 스 테로이드 사용을 통해 이상 반응을 해결할 수 있었다. 따라 서 본 연구를 통해 lisocabtagene maraleucel의 관리 가 능한 안전성 프로파일이 잘 확립되었음을 알 수 있다. 3) 결론 TRANSFORM 임상시험 결과, 표준치료요법 대비 NR not reached, CI confidence interval

lisocabtagene maraleucel 투여시의 LBCL 성인환자에 서 유효성을 입증하고, 안전성 프로파일을 확립하였다고

그림 50. 각 치료군의 OS 케플러 마이어 생존 곡선 (출처: Kamdar, M., 2022)

볼 수 있다. 따라서 해당 결과를 바탕으로 lisocabtagene maraleucel은 1차 치료제를 사용한 r/r LBCL성인 환자의 치료제로 승인되었다. Pharmtivation 110

3. CAR-T Clinical study [Study 017006 (PILOT)]

1) 임상 디자인 1차 목적은 lisocabtagene maraleucel의 항암활성을 확

(a) 기본적 디자인 Study 017006 (PILOT)은 lisocabtagene maraleucel 의 항암 활성과 1상에 이은 약물의 유효성, 안전성을 확인 하 기 위 해 단 일 군 (Single-arm), 약 물 공 개 임 상 시 험 (open-label), 다기관(multicenter)로 진행된 2상 임상 시험이다. 1상의 결과를 바탕으로 100 x 106 용량으로

인하는 것이었기에, 1차 유효성 평가변수를 ORR로, 2차 유효성 평가변수는 CRR, DOR 등으로 설정하였다.

2) 결과 (a) 환자 분포

lisocabtagene maraleucel을 투약하였다. 임상시험의 진

스크리닝 이후 백혈구성분채집술을 받은 집단은 총

행은 Introduction상에 작성한 CAR-T 세포 치료제 치료

74명이었다. 그러나 사망 등 이유로 인하여 13명이

과정과 동일하게 진행을 하였다.

제 외 되 어 최 종 적 으 로 lisocabtagene maraleucel 를 투여받아 유효성 분석 데이터에 포함된 환자는 총 61명이다 (그림51).

(b) 환자 모집 기준 임상시험 대상은 이전에 1차 치료를 받은 이후 재발성 및 불응성인 성인 환자를 대상으로 진행하였고, ECOG PS가 2 이하인 환자를 대상으로 진행하였다. 이 외의 주요 환자 모집 기준은 다음과 같다(표51). 선정 기준

제외 기준

- 임상 지원 당시 18세 이상 - DLBCL NOS(nototherwise-specified) 및 HGBCL

- 최소 2년간 차도가 없는 원발성 악성 종양

- HDCT와 HSCT 부적격자 - PET 양성 질환 - Anthracycline과 같은 CD20 표적 약물을

환자 - 악성 종양의 중추신경계 침범 - 이전의 CD19 표적 치료 경험이 있는 환자

포함한 1차 요법에 대해 재발성 및 불응성인 자

표 51. PILOT의 환자 모집 기준 (출처: Peredo-Pinto, H et al,. 2022)

CAR chimeric antigen receptor, PET positron emission tomography

그림 51. PILOT 임상시험의 환자 분포 흐름 (출처: Sehgal, A. et al, 2022) Pharmtivation 111

3. CAR-T Clinical study 치료제를 투여 받은 환자의 인구학적 특성을 조사한 결과,

Efficacy analysis set n=61

환자들의 평균 나이는 73세이고, 성별은 남성이 60.7% 로 여성보다 많은 비율을 차지하였으며, 인종은 백인이

ORR (CR+PR), n (%)

49 (81)

88.5%로 대부분을 차지하여 불균형한 형태를 보였다. 인 95% CI

종이나 민족의 대표성은 낮을 수 있지만 유효성과 안정성 면에서의 차이는 크지 않을 것으로 예상된다(표52).

(68 - 90)

CR, n (%)

Efficacy analysis set n=61

33 (54) 95% CI

(41 - 67)

PR, n (%)

Age Mean (STD) Median (range)

95% CI

73 (6.64) 74 (53 - 84)

Sex (n) Man : Woman

16 (26)

37 : 24

Race n(%)

(1 - 3)

SD, n (%)

3 (5)

PD, n(%)

8 (1)

NE, n(%)

1 (2)

표 53. PILOT 임상시험의 IRC평가에 따른 환자의 BOR 평가 분포 (출처: Peredo-Pinto, H et al,. 2022)

White

54 (88.5)

Black or African American

1 (1.6)

Asian

2 (3.3)

본 임상시험의 주요 2차 유효성 평가변수인 CRR, DOR에

Unknown

4 (6.6)

대한 중간 분석 결과를 살펴보면 IRC 평가 분석에서 CRR값은 54%였다(표53). DOR에 대한 IRC 평가 분석

표 52. PILOT의 인구학적 특성 (출처: Peredo-Pinto, H et al,. 2022)

결과, BOR이 CR 또는 PR인 환자 49명에서, DOR의 중앙값은 11.20개월로 유의미했다(표54).

(b) 유효성 결과 - 1차 유효성 평가 변수

IRC Assessment

본 임상의 중간 분석은 IRC 평가 분석 방법으로 진행되었 다. 치료제 투여 후 환자들의 BOR은 다음과 같이 평가되 었다(표53). BOR이 CR 또는 PR인 환자는 49명으로 1차 유효성 평가변수인 ORR이 81%였다(표53). ORR의

DOR Estimated Median (95% CI)

11.20 (5.06 - NR)

Kaplan-Meier estimate of DOR rate (%) at

95% CI 하한은 사전에 지정한 귀무가설 비율인 50%를 넘겨 임상적 유효성을 입증하였다고 볼 수 있다.

6 months (95% CI)

62 (46 - 74)

12 months (95% CI)

49 (31 - 64)

표 54. PILOT 임상시험의 IRC평가에 따른 DOR 결과 (출처: Peredo-Pinto, H et al,. 2022)

Pharmtivation 112

3. CAR-T Clinical study Death occurrence

BOR이 CR 또는 PR인 환자 49명에서, DOR의 중앙값은 11.20개월이었으며 첫번째 반응 이후 6개월과 12개월 간

n=74

반응이 지속될 가능성은 각각 62%, 49% 이었다(표53). Death, n(%)

19 (25.7)

Disease progression, n(%)

15 (20.3)

Adverse event, n(%)

3 (4.1)

Other, n(%)

1 (1.4)

CR과 PR을 기록한 환자군으로 나누어 DOR을 비교한 결 과, BOR이 CR인 환자 33명은 DOR의 중앙값은 아직 도 달하지 못하였고(not reached, NR), BOR이 PR인 환자 16명은 DOR의 중앙값이 2.1개월이었다(그림52). 즉, BOR이 PR인 환자들보다 CR인 환자군에서 더욱 치료 유 지 기간이 길었다고 볼 수 있다.

표 55. PILOT 임상시험의 사망 사건 (출처: Peredo-Pinto, H et al,. 2022 )

Adverse events

n (%) 24 (39)

CRS

1(1.6)

≥ Grade 3 24 (39)

NR not reached, CI confidence interval, CR complete response, PR partial response

≥ Grade 3

그림 52. BOR에 따른 DOR 케플러 마이어 생존 곡선 (출처: Peredo-Pinto, H et al,. 2022)

4(7)

표 56. PILOT에서 발생한 주요 이상 반응 (출처: Peredo-Pinto, H et al,. 2022)

(d) 안전성 결과 Lisocabtagene maraleucel 투여 후 사망한 환자는 총

따 라 서 , lisocabtagene maraleucel 의 투 여 로 인 한

19명으로, 대부분(15명)은 질병 진행으로 사망하였다. 이

CRS나 NT와 같은 이상 반응은 표준 치료를 통해 관리가

상 반응으로 인한 사망은 총 3명이었고, COVID-19로 인

가능하다고 평가할 수 있다.

한 사망 2명, 패혈증(sepsis)으로 인한 사망 1명이 있다 ( 표 55). Lisocabtagene maraleucel 투 여 후 90 일 이내에 발생한 이상사례 중 새롭게 발견된 이상 반응은 없었으며, 다른 승인된 CAR-T 세포 치료제들의 임상시험 및 lisocabtagene maraleucel의 다른 임상시험과 유사한 양 상 을 보 였 다 . CRS, NT, 감 염 등 의 이 상 반 응 이 관찰되었고, CRS나 NT의 조기 발견 및 적절한 개입 등의 대처로 인하여 3등급 이상의 중증 이상 반응의 비율은

3) 결론 PILOT 임상시험 결과는 lisocabtagene maraleucel의 안전성과 유효성을 입증하였다. 따라서 TRANSFORM과 더 불 어 PILOT 의 결 과 를 통 하 여 lisocabtagene maraleucel은 1차 치료제를 사용한 r/r LBCL 성인 환자의 치료제로 승인되었다.

낮았다(표56).

Pharmtivation 113

3. CAR-T Clinical study 5. Idecabtagene vicleucel (ABECMAⓇ) Idecabtagene vicleucel의 주요 임상시험은 다음과 같다(표57). 임상시험

목적

디자인

대상자

1차 유효성

주요 2차 유효성

평가변수

ORR=73%

CR rate=33%

약물공개임상시험 (open-label), 2상 연

18세 이상,

구(phase 2),

이전 3회 이상치

KarMMa

유효성 및

다기관

료를 받은 환자 ,

[63], [64]

안전성

(multicenter),

마지막 치료에

국제(global),

불응성인 r/r

단일 실험군(single

MM환자

arm) 약물공개임상시험

CRB-401[65]

안전성

(open-label),

18세 이상,

1상 연구(phase 1),

이전 3회 이상치

다기관(multicenter),

료를 받은 환자 ,

미국(US)

이전 치료에 불

두개의 파트

응성인 r/r MM 환

(용량 증량 단계, 용

자

33명 모두 이상 반응 발생, 32명(97%)이 3 등급 이상의 이 상 반응 경험

량 확장 단계) 표 57. Idecabtagene vicleucel 의 주요 임상시험

[KarMMa]

300 x106 CAR+ T cells을 투여받았다. 목표 용량과

1) 임상 디자인

관 련 하 여 , 동 시 에 진 행 된 CRB-401 임 상 의 안 전 성

(a) 기본적 디자인

데이터를 기반으로, 허용가능한 목표 용량 범위를

KarMMa 임 상 시 험 의

경 우 , r/r MM 에 서 의

150~450x106 CAR-T cells 로

확장하여

시험을

Idecabtagene Vicleucel의 유효성 및 안전성을 관찰하기

진행하였다. 이로 인해 임상 후기의 환자들은 450x106

위 한

CAR-T cells을 투여받아 총 3개의 목표 용량군 코호트로

2 상

연 구 이 다 .

해 당

연 구 는

약물공개임상시험(open-label), 2상 연구(phase 2), 다기관(multicenter), 국제(global), 단일 실험군(single arm) 으 로 진 행 되 었 다 . 전 체 임 상 진 행 과 정 은 , Introduction 상 에 작 성 한 CAR-T 임 상 시 험 과 정 과 동일하다. 초기 임상 프로토콜의 표적 용량은 150~300 x 106 CAR+ T cells 이었기 때문에 초기 4명의 환자는 150

진행되었다[63]. (b) 환자 모집 기준 임상시험 대상은 이전에 3회 이상 MM 치료를 받은 18세 이상의 성인 환자들로, ECOG 점수가 0 또는 1인 환자를 대상으로 진행하였다. 이 외의 주요 환자 모집 기준은 다음 과 같다(표58)[64].

x 106 CAR+ T cells을 투여 받았고, 이후 환자들은 Pharmtivation 114

3. CAR-T Clinical study 선정 기준

제외 기준

- 임상 지원 당시 18세 이상 - MM 진단 - 이전에 최소 3번의 MM 치료를 받음 - 마지막 치료요법에 재발 - 아래 기준 중 하나 이상을 포함하여 측정 가능한 질병을 가지고 있어야 함

- 골수종이 중추신경계를 침범한 환자

혈청 M-단백질 1.0g/dL 이상

소변 M-단백질 200mg/24h 이상

혈청 유리 경쇄 분석: 혈청 유리 경쇄 비율이 비정상인 경우, 관련 혈청 유리 경쇄 수준이 10mg/dL(100mg/L) 이상

표 58. KarMMa의 환자 모집 기준 (출처: Poornima, S et al,. 2021)

(c) 유효성 평가 변수 1차 유효성 평가 변수로 ORR을, 주요 2차 유효성 평가 변수로는 CRR을 관찰하였다. 더불어 추가적인 2차 유 효 성 평 가 변 수 로 TTR, DOR 등 을 고 려 하 여 Idecabtagene Vicleucel의 유효성을 측정하였다. 안전성 측면에서는 이상 반응의 발생을 주시하며, NCI CTCAE에 따라 이상 반응의 등급을 분류하여 평가하였다. 2) 결과 (a) 환자 분포 임상 등록 및 투여 시의 환자 수를 보면, 등록된 140명의 환자 중, 128명에게 Idecabtagene Vicleucel을 투여하 였고, 데이터 컷오프 시점에는 62명의 환자가 남아있었다 (그림 53).

치료를 받은 128명의 환자의 기준선 특성을 조사한 결과, 환자들의 나이 중앙값은 61세이며, 대부분의 환자는 백인으로 구성되었다(표59). MM이 주로 노인에게서 발생하는 질병이며, 미국에서는 진단 시 평균 연령은 69세인 것과 비교해보면, KarMMa 연구의 환자 인구는 Pharmtivation 115

그림 53. KarMMa 임상시험 환자 흐름도 (출처: Munshi, N.C et al,. 2021)

3. CAR-T Clinical study 상대적으로 더 어린 연령층으로 구성되었음을 확인할 수

으로 추적 관찰 기간의 중앙값인 13.3개월 동안 94명

있다[66]. 또한, 이전 항골수종 요법을 받은 횟수의

(73%)에서 치료 반응이 나타났다. 각각의 치료제 용량군

중앙값은 6회(범위: 3-16)로 대부분의 환자가 3가지

별 ORR 수치를 살펴보면, 목표 용량이 증가함에 따라

이상의 불응성 질환(면역조절제, 프로테아좀 억제제 및

ORR 값이 증가한 것을 확인할 수 있었다(그림 54).

항-CD38 항체)을 가지고 있었다. . Total treated population n=127 Age Mean (STD)

59.8 (9.4)

Median (range)

61 (33 - 78)

CR complete response, PR partial response, sCR stringent complete response, VGPR very good partial response

18 - 64

82 (64.5)

65 - 74

41 (32.2)

그림 54. BOR에 따른 DOR 케플러 마이어 생존 곡선 (출처: Peredo-Pinto, H et al,. 2022)

75 -

4 (3.1)

하지만, 150x106 CAR-T 세포 치료제 용량의 임상적 유

Sex (n)

효성을 입증하기에는, n=4로 구성된 작은 치료군 크기로 Man : Woman

인해 한계가 존재하였다. 따라서 1상인 CRB-401의 효능

76 : 51

데이터와 결합하여 유효성을 입증하고자 하였다. 통합된

Race n(%)

효능 데이터의 결과로써, 1차 유효성 평가에서의 95% CI White

102 (80.3)

하한값인 ORR은 기준치인 50%를 초과하지 못했다(표

Black

6 (4.7)

60). 마찬가지로, 460x106 CAR-T 세포 치료제 이상의 용

Asian

3 (2.3)

Unknown

10 (7.8)

범위는 제한된 샘플의 크기로 인하여 95% CI의 하한이

Other

6 (4.7)

제안된 기준보다 낮았음에도 불구하고, 이 용량 범위는 외

Prior lines of systemic therapy (range)

량군 역시 임상 데이터를 통하여 유효성을 입증하지 못하 였다. 그러나 310-450 x106의 CAR-T 세포 치료제 용량

삽법을 통해 효과적으로 입증되었다. 이에 따라,

6(3 - 16)

Idecabtagene Vicleucel의 목표 용량은 300~460X106

표 59. Idecabtagene Vicleucel 투여 환자의 인구학적 특성 (출처: : Poornima, S et al,. 2021)

으로 결정되었다.

(b) 유효성 결과 1차 유효성 평가 변수

Idecabtagene Vicleucel 투여를 받은 환자 중, 150x106

주 요 2 차 유 효 성 평 가 변 수 인 CRR 의 경 우 에 는

CAR-T 세포 치료제 용량을 투여받은 치료군에는 4명,

42명(33%)이 CR 이상의 반응을 보였다(그림54). CRR

300x106 CAR-T 세포 치료제 용량 치료군에는 70명,

이외의 2차 유효성 평가 변수에 대한 결과를 살펴보면,

450x106 CAR-T 세포 치료제 용량 치료군에는 54명이 속

DOR의 경우 전체 투여 환자들을 분석한 결과 중앙값이

했다. 1차 유효성 평가변수로 사용된 ORR (CR + sCR +

10.7 개 월 이 었 고 , 표 적 용 량 이 증 가 할 수 록 DOR 의

VGPR + PR) 값의 분석 결과, 전체 환자 중 128명을 대상

중앙값도 증가하는 경향을 보였다(그림55). 더불어 PFS의

Pharmtivation 116

3. CAR-T Clinical study Study (n) MM-001 (4) CRB-401(18) Total (22)

ORR n (%) 2 (50%) 10 (55.5%) 12 (54.5%)

ORR의 95% CI의 하한선

CR n (%)

CRR의 95% CI의 하한선

6.8%

1 (25%)

0.6%

30.8%

6 (33%)

13%

32%

7 (32%)

14%

표 60. 150x106 CAR+ T cells 용량의 통합 분석 결과 (출처: Poornima, S et al,. 2021)

중앙값은 8.8개월로 나타났으며, 이 또한 표적 용량이 증가함에 따라 PFS의 중앙값이 더 길어지는 것을 확인할 수 있었다(그림56). 목표 용량인 300~460X106 의 CART 세포 치료제 용량에서의 결과 역시 유사한 경향성을 보이는 것으로 보아 치료제를 투여하였을 경우, 항암 효과의 지속시간은 물론, 질병의 진행 역시 지연시키는 임상적 효과를 입증하였다고 볼 수 있다. (d) 안전성 결과 유효성에서는 상당한 결과를 보였지만, 안전성 측면에서 는 아쉬운 결과를 보였다. Idecabtagene Vicleucel 투여 CAR Chimeric Antigen Receptor, NE not estimable

그림 55. KarMMa 임상시험의 DOR 결과 (출처: Munshi, N.C et al,. 2021)

를 받은 128명의 환자 모두가 이상 반응을 경험하였으며, 그 중 127명의 환자(99%)에서는 3등급 또는 4등급의 이 상 반응이 나타났다. 혈액학적 독성 (호중구감소증, 빈혈, 혈소판감소증) 등의 주요 독성이 있었는데, 이는 Idecabtagene Vicleucel 투여 이전의 림프구제거로 인한 것으로 판단되었다. CAR-T 세포 치료제의 주요 이상 반응인 CRS와 NT 역시 발생하였으며, 이는 주로 3등급 미만의 이상 반응이었다(표61). Adverse events

107 (84)

CRS ≥ Grade 3

≥ Grade 3

그림 56. KarMMa 임상시험의 PFS 결과 (출처: Munshi, N.C et al,. 2021)

7 (5) 23 (18)

NT CAR Chimeric Antigen Receptor, NE not estimable

n (%)

4(3)

표 61. CRS, NT 발생비율 (출처: Munshi, N.C et al,. 2021) Pharmtivation 117

3. CAR-T Clinical study 사망과 관련하여, 128명의 치료환자 중 44명(34%)이

연 구 에 서 는 이 전 에 Daratumumab 치 료 를 받 았 고 ,

연구 중에 사망하였다. 대다수의 환자들은 골수종의 진행

최근의 다발성골수종 치료에 재발한 환자를 모집하였다.

으로 인한 합병증으로 인하여 사망하였다.

용량 확장 연구에서는 BCMA 발현과 관련된 정확한 기 준 은 없 지 만 , 본 연 구 논 문 (Raje, N et al,. 2019)에서는 BCMA 발현이 50% 미만인 환자(그림57

3) 결론

Cohort #1)를 대상으로 하였다. 세 가지 이상의 이전 치료에 대해 r/r MM 환자에서의 Idecabtagene Vicleucel의 유효성 결과를 살펴본 결과, 선정 기준

치료제 투여로 인한 질병 치료 반응 및 지속 기간 측면에서

제외 기준

모두 유의미한 결과를 얻었다. 치료제의 특성상, 이상 반응의 발생은 불가피하였지만, 심각한 이상 반응의 발생은 낮았다는 사실이 주목할 만 하다. 따라서 이 임상 결과를 바탕으로 Idecabtagene Vicleucel는 4회 이상 치료를 받은 r/r MM 치료제로 승인되었다

- 임상 지원 당시 18세 이상 - MM 진단 - 이전에 최소 3번의 MM 치료를 받음

[CRB-401]

- 마지막 치료요법에 재발

1) 임상 디자인

- 아래 기준 중 하나

(a) 기본적 디자인

이상을 포함하여 측정

CRB-401 임상시험의 경우, 재발성 및 불응성 다발성 골

가능한 질병을 가지고

수종 환자에서의 Idecabtagene Vicleucel의 안전성을 관

있어야 함

찰하기 위한 1상 연구이다. 해당 연구는 약물공개임상시

험 (open-label), 1 상

0.5g/dL 이상

연 구 (phase 1), 다 기 관

(multicenter), 단일 실험군(single arm)으로 진행되었다.

- 골수종이 중추신경계를 침범한 환자

소변 M-단백질 200mg/24h 이상

이 연구의 경우 용량 증가 연구와 용량 확장 연구 두가지 연구로 구성되었다. 용량 증가 연구를 통하여 관찰된 적합

혈청 M-단백질

혈청 유리 경쇄 분석:

한 치료제의 용량을 기반으로 하여 용량 확장 연구를 진행

혈청 유리 경쇄

하였다. 다른 CAR-T 세포 치료제와 동일하게, 환자 모집

비율이 비정상인 경우,

후 백혈구채집술, 가교요법, 림프구제거 화학요법을 거쳐

관련된

임상적 특징은 다음과 같다(표72). Pharmtivation 126

3. CAR-T Clinical study ELIANA[30]

환자

21세 이하 소아 및 젊은 성인환자에서 이식후 재발 또는 2차 재발 및 이후 재발성 또는 불응성 B-ALL

ZUMA-4[71]

ZUMA-3 [53]

재발성 또는 불응성 B-ALL 소아/청소년 환자

재발성 또는 불응성 B-ALL 성인 환자, 골수에 형태학적 질환 존재 (> 5% blasts)

1차 유효성 평가변수

- ORR(CR+CRi) : 82%

- 용량 제한 독성은 관찰되지 않았음

- OCR(CR+CRi) : 65%

2차 유효성 평가변수

- All MRD negative - EFS : 73% (6개월) - OS : 90% (6개월)

- OCR(CR+CRi) : 67% - DOR : 7.2개월 - All MRD negative - OS : 87.5% (24개월)

- MRD negative : 76% - RFS : 58% (6개월) - OS : 71%(12개월)

부작용

- CRS : 77% (grade ≥3, 49%) - NT : 39% (grade 3, 13% and grade 4, none)

- CRS : 88% (grade ≥3, 33%) - NT : 67% (grade ≥3, 21%)

- CRS : 92% (grade ≥3, 26%) - NT : 87% (grade ≥3, 35%)

표72. ELIANA, ZUMA-4, ZUMA-3 임상비교

ZUMA-4의 경우 brexucabtagene autoleucel의 1차

2. LBCL

임상으로 1차 유효성 평가 변수는 DLT이다. 임상시험

LBCL 환자를 대상으로 FDA에서 승인받은 CAR-T 세포

결과, 사용된 용량인 2 X 106 cells/kg, 1 X 106 cells/kg,

치료제는axicabtagene ciloleucel과 tisagenlecleucel,

또는 0.5 X 106 cells/kg에서 DLT는 발생하지 않았으므로

lisocabtagene maraleucel이 있다. 이전에도 기술한

임상 자체의 초기 목적은 달성했다고 판단할 수 있다.

바 와 같 이 , 2017 년 10 월 18 일 에 axicabtagene

환자군을 살펴보면, ZUMA-3의 경우 임상 시험 환자군의

ciloleucel은 ZUMA-1에 대한 결과를 바탕으로 두 가지

나이 중앙값이 40세로 11.5세인 ELIANA보다 더 고령의

이상의 치료에 실패한 r/r LBCL 치료제로 FDA 승인을

환자를 대상으로 임상 시험이 진행되었다. B-ALL은 주로

받았고, 2022년 04월 01일 ZUMA-7에 대한 데이터를

어린 아이에서 많이 발병되며 환자 나이가 증가할수록

기반으로 1차 화학면역요법에 불응성이거나 12개월 이내

적게 발병된다. 하지만 환자의 치료율 역시 어린 아이가

재발한 성인 r/r LBCL 치료제로 FDA 승인을 받아 r/r

가장 높고 환자 나이가 증가할수록 낮아진다[70]. 따라서

LBCL 치료에 전진 배치되었다. Tisagenlecleucel은 임상

임 상 결 과 수 치 상 으 로 는 ZUMA-3 가 ELIANA 보 다

시험 JULIET 결과를 바탕으로 2018년 05월 01일 두 가지

열등하지만 진행한 임상의 환자군 나이가 많고, 해당

이상의 치료에 실패한 r/r LBCL 성인 환자의 치료제로

환자의 치료율이 낮기 때문에 18세 이상의 성인 B-

FDA 승인되었다. 이를 통해 tisagenlecleucel은 NHL과

ALL 이 라 는 적 응 증 의 치 료 제 로 brexucabtagene

ALL두 가지의 적응증으로 FDA 승인을 받은 최초의 CAR-

autoleucel의 승인은 합리적이라고 볼 수 있으며, 두

T 세포 치료제라는 타이틀을 얻게 되었다.

치료제가 충분히 경쟁력을 가질 것으로 보여진다. Pharmtivation 127

3. CAR-T Clinical study

환자 기준

ELIANA[30]

ZUMA-4[71]

ZUMA-3 [53]

r/r B-ALL 소아 (스크리닝 시 3-21세, 진단 시 최대 21세)

r/r B-ALL 소아/청소년

골수에 형태학적 질환을 가진(> 5% blasts) r/r B-ALL 성인

1차 평가변수

- ORR(CR+CRi) : 82%

- DLT(용량 제한적 독성) : 관찰되지 않음

- OCR(CR+CRi) : 65%

2차 평가변수

- MRD 음성 - EFS : 73% (6개월) - OS : 90% (6개월)

- OCR(CR+CRi) : 67% - DOR : 7.2개월 - MRD 모두 음성 - OS : 87.5% (24개월)

- MRD 음성 : 76% - RFS : 58% (6개월) - OS : 71%(12개월)

- CRS : 77% (≥3등급, 49%) - NT : 39% (3등급 13%, 4등급 없음)

- CRS : 88% (≥3등급 33%) - NT : 67% (≥3등급, 21%)

- CRS : 92% (≥3등급, 26%) - NT : 87% (≥3등급, 35%)

이상 반응

표72. ELIANA, ZUMA-4, ZUMA-3 임상비교

ZUMA-4의 경우 brexucabtagene autoleucel의 1차

2. LBCL

임상으로 1차 유효성 평가 변수는 DLT이다. 임상시험

LBCL 환자를 대상으로 FDA에서 승인받은 CAR-T 세포

결과, 사용된 용량인 2 X 106 cells/kg, 1 X 106 cells/kg,

치료제는axicabtagene ciloleucel과 tisagenlecleucel,

또는 0.5 X 106 cells/kg에서 DLT는 발생하지 않았으므로

lisocabtagene maraleucel이 있다. 이전에도 기술한

임상 자체의 초기 목적은 달성했다고 판단할 수 있다.

바와 같이, axicabtagene ciloleucel은 2017년 10월 18일에 ZUMA-1에 대한 결과를 바탕으로 두 가지 이상의

환자군을 살펴보면, ZUMA-3의 경우 임상 시험 환자군의

치료에 실패한 r/r LBCL 치료제로 FDA 승인을 받았고,

나이 중앙값이 40세로 11.5세인 ELIANA보다 더 고령의

2022년 04월 01일 ZUMA-7에 대한 데이터를 기반으로

환자를 대상으로 임상 시험이 진행되었다. B-ALL은 주로

1차 화학면역요법에 불응성이거나 12개월 이내 재발한

어린 아이에서 많이 발병되며 환자 나이가 증가할수록

성인 r/r LBCL 치료제로, FDA 승인을 받아 r/r LBCL

적게 발병된다. 하지만 환자의 치료율 역시 어린 아이가

치료에 전진 배치되었다. Tisagenlecleucel은 임상 시험

가장 높고 환자 나이가 증가할수록 낮아진다[70]. 따라서

JULIET 결과를 바탕으로 2018년 05월 01일 두 가지

임 상 결 과 수 치 상 으 로 는 ZUMA-3 가 ELIANA 보 다

이상의 치료에 실패한 r/r LBCL 성인 환자의 치료제로

열등하지만 진행한 임상의 환자군 나이가 많고, 해당

FDA 승인되었다. 이를 통해 tisagenlecleucel은 NHL과

환자의 치료율이 낮기 때문에 18세 이상의 성인 B-

ALL두 가지의 적응증으로 FDA 승인을 받은 최초의 CAR-

ALL 이 라 는 적 응 증 의 치 료 제 로 brexucabtagene

T 세포 치료제라는 타이틀을 얻게 되었다.

autoleucel의 승인은 합리적이라고 볼 수 있으며, 두 치료제가 충분히 경쟁력을 가질 것으로 보여진다. Pharmtivation 128

3. CAR-T Clinical study Lisocabtagene maraleucel 은 TRANSCEND 결 과 를

1) ZUMA-1 vs JULIET vs TRANSCEND [72]

바탕으로 2021년 2월 5일 두 가지 이상의 치료에 실패한

(a) 인구 집단 비교

r/r LBCL 치료제로, 그리고 2022년 6월 24일에는 TRANSFORM 결과를 바탕으로 1차 화학요법 후 r/r LBCL 성인 환자를 위한 치료제로 FDA에서 승인을 받았다.

ZUMA-1은 18세 이상의 성인 r/r NHL환자를 대상으로 한 1상, 2상 임상시험이다. 본 자료에서 ZUMA-1과 관련해서는 2상 임상시험과 관련한 데이터를 바탕으로 분 석 하 였 다 . ZUMA-1 는 r/r NHL 중 에 서 도 1 차

따라서 3차 치료제로의 승인의 바탕이 된 ZUMA-1, JULIET, TRANSCEND 임상을 비교하고, 2차 치료제로의 승인의 바탕이 된 ZUMA-7과 TRANSROM, 그리고 임상적 유효성을 획득하지 못하였지만 유사한 환자군을 대상으로 수행한 tisagenlecleucel의 BELINDA 임상을 비교하여 치료제가 갖는 의의를 살펴보고자 한다.

불응성(primary refractory) 또는 2차 이상의 불응성, 또는 autoSCT 치료 후 1년 이내에 재발된 DLBCL, HGBCL, tFL(transformed follicular lymphoma) 또는 PMBCL 환 자 101 명 을 대 상 으 로 진 행 되 었 다 . 중추신경계(CNS) 질환을 앓고 있거나 ECOG PS 2점 이상인 환자, 이전에 항 CD19 치료를 받은 적이 있는 환자는 제외되었다.

ZUMA-1

JULIET

TRANSCEND

(N=101)

(N=115)

(N=269)

58 (23-76)

56 (22-76)

63 (18-86)

24%

23%

42%

0-1점

100

2점 이상

과거 autoSCT, %

Previous lines of therapy, median

3 (IQR 2-4)

3 (1-6)

3 (1-8)

1 line, %

2 lines, %

3 lines, %

≥4 lines, %

연령 중앙값 65세 이상 환자비율 HGBCL/double /triple hit, % 3-4 등급, % ECOG PS, %

가교 요법 경력, %

HGBCL (high grade B-cell lymphoma), ECOG PS (Eastern cooperative oncolocy group performance status), autoSCT (autologous stem cell transplant), IQR (inter quartile range)

표 73. ZUMA-1, JULIET, TRANSCEND 연구의 환자 집단 비교(출처: Westin, J. R et al,.2021)

Pharmtivation 129

3. CAR-T Clinical study JULIET은 18세 이상의 성인 진행성(progressive) NHL

임상 현장에서 Tisagenlecleucel을 처방 받은 환자 중

환자 167명을 대상으로 진행된 2상 임상시험이다. NHL

65세 이상은 절반이 넘으며, axicabtagene ciloleucel을

중에서도 2가지 이상의 선행된 치료 후 재발되었거나

처방받은 환자의 30% 이상이 65세 이상이기 때문이다.

불응성인 경우, 또는 autoSCT에 부적합한 r/r DLBCL,

한편 TRANSEND에 참여한 269명의 환자 연령 중앙값은

HGBCL 또는 tFL 환자를 대상으로 하였다. 제외 기준은

63세(범위: 18-86세)이며 65세 이상인 환자는 42%를

ZUMA-1과 거의 비슷하다. alloSCT 치료를 받은 적이

차지하였는데, 이는 실제로 NHL 진단 환자군의 연령

있는 경우, CNS 질환이 있는 경우, 이전에 항 CD19

중앙값과 유사하다.

치료를 받은 적이 있는 경우, ECOG 수행 점수가 2점 이상인 경우 제외되었다. 167명의 환자 중 유효성 평가

3가지 임상 연구 모두 대부분의 환자들이 1개 이상의

대상은 미국에서 진행된 코호트 99명과 독일에서 진행된

poor survival 의 위 험 요 인 을 갖 고 있 었 다 . ZUMA-

코호트 16명으로 총 115명이다.

1에서는 47명의 치료 전 암세포 샘플에서 30명이 B세포 림프종 이중 발현자(double expressor)로 나타났고,

TRANSCEND는 18세 이상의 성인 LBCL 환자 269명을

7명이 HGBCL을 나타내었다. JULIET에서는 70명의 샘플

대 상 으 로 한 임 상 1 상 심 리 스 디 자 인 (seamless

중 에 서 19 명 이 HGBCL( 이 중 / 삼 중 유 전 자 이 상 ) 을

design) 의 연 구 이 다 . 백 혈 구 성 분 채 집 술 을 실 시 한

나타내었고, 주입한 환자 중 76%가 Ⅲ/Ⅳ단계의 질환을

344명의 환자 중 lisocabtagene maraleucel을 받은

가졌으며, 55%가 최근 치료에 대해 불응성을 보였으며,

269 명 을

분 석 하 였 다 .

49% 가 이 전 에 실 시 한 autoSCT 후 재 발 하 였 다 .

TRANSCEND 에 서 는 앞 서 ZUMA-1 이 나 JULIET 의

TRANSCEND에서는 환자의 67%가 최근 화학요법에

제외기준과 달리 림프종에 의한 2차성 CNS 개입이

대 해

있어도 등록을 할 수 있게 하였다. 또한 alloSCT를 받은

HGBCL(이중/삼중유전자이상)을 나타냈다(표73).

data 를

바 탕 으 로

불 응 성 을

보 였 고 ,

13% 가

적이 있지만 이식편 대 숙주 질환(graft-versus-host disease)가 없는 경우, 면역억제제를 사용하는 환자 중

(b) 유효성 평가 변수 및 결과 비교

이식 후부터 백혈구성분채집술까지 최소 90일 이상이 경과된 경우에도 등록이 가능했다. 항 CD19 치료를 받은 환 자 중 암 세 포 에 계 속 CD19 이 탐 지 되 는 경 우 도

ZUMA-1 임 상 2 상 과 JULIET, TRANSCEND 의 1 차 유효성 평가변수는 모두 ORR이었다. ZUMA-1에서 최고 ORR은 74%이었고, CRR은 54%였다. 추적 기간의

허용되었다.

중앙값은 27.1개월이었으며, DOR 중앙값은 11.1개월, 세 개의 임상시험에 대한 환자군에 대한 비교는 다음과 같다(표73). ZUMA-1 2상 임상시험에 참여한 101명의 환자 연령의 중앙값은 58세(범위: 23-76세)이며, 65세 이상의 환자는 약 25%를 차지하였다. JULIET 유효성 평가에 참여한 115명의 환자 연령의 중앙값은 56세(범위: 22-76세)로 65세 이상의 환자는 ZUMA-1과 유사하게 약 25%였다 ZUMA-1과 JULIET의 환자 연령 분포는 거의 유 사 하 게 나 타 났 으 며 , 실 제 DLBCL 치 료 환 자 군 의 데이터와 비교하면, 임상시험에 참여한 환자들의 나이가

OS 중 앙 값 은 측 정 기 간 보 다 길 게 나 타 나 측 정 에 실 패 하 였 고 , PFS 중 앙 값 은 5.8 개 월 로 나 타 났 다 . JULIET에서의 최고 ORR은 52%였고, CRR은 40%였다. 추적 기간의 중앙값은 32.6개월이었으며, DOR 중앙값은 측정에 실패하였고, OS 중앙값은 11.1개월로 나타났다. TRANSCEND에서의 최고 ORR은 73%였고, CRR은 53%였다. DOR 추적기간은 12개월이었는데 DOR 중앙값은 추적기간보다 길어서 측정에 실패하였다. OS 추적기간은 17.5개월이었고 중앙값은 21.1개월이었다.

더 더 젊은 경향이 있다. Pharmtivation 130

3. CAR-T Clinical study ZUMA-1

JULIET

TRANSCEND

(N=101)

(N=115)

(N=256)

NR (10.9-NE)

NR (10.0-NE)

NR (8.6-NR)

12개월 DOR (95% CI)

65 (49-78)

64.7 (46.7-62.0)

24개월 DOR (95% CI)

52.1 (43.6-49.8)

NR (12.8-NE)

11.1 (6.6-23.9)

21.1 (13.3-NR)

12개월 OS, % (95% CI)

59 (49-68)

48.2 (38.6-57.1)

57.9 (51.3-63.8)

24개월 OS, % (95% CI)

50.5 (40.2-59.7)

40.0 (30.7-49.1)

44.9 (36.5-52.9)

5.9 (3.3-15.0)

6.8 (3.3-14.1)

12개월 PFS, % (95% CI)

44 (34-53)

44.1 (37.3-50.7)

24개월 PFS, % (95% CI)

42.1 (35.0-48.9)

27.1

32.6

12.0-17.5

DOR 중앙값 (95% CI)

OS 중앙값, 개월 (95% CI)

PFS 중앙값, 개월 (95% CI)

추적기간, 개월

표 74. ZUMA-1, JULIET, TRANSCEND의 DOR, OS, PFS, 추적 기간 (출처: Westin, J. R et al,.2021)

PFS 추적기간은 12.3개월이었고 중앙값은 6.8개월로

92%, JULIET 은

58%, TRNASCEND 은

42% 로

나 타 났 다 ( 표 74). DLBCL 에 대 한 기 존 치 료 법 으 로

나타났다(그림60). 그 중에서도 3/4등급의 CRS는 각각

치료받은 환자의 CRR은 7%, OS 중앙값은 6개월이라는

10%, 22%, 2%였다. ZUMA-1과 TRANSCEND에서

점으로 보아 위 3가지 임상 시험에서 사용한 CAR-T 세포

사용한 가이드라인이 JULIET의 가이드라인과 다르기

치료제가 기존 치료법보다 더 효과적임을 알 수 있다.

때 문 에 JULIET 에 서 의 3/4등 급 CRS 비 율 이 높 다 고 직접적으로 비교할 수 없다.

CAR-T 세포 치료제의 안전성은 특정 부작용과 관련이

CAR-T 세포 치료제의 2번째 독특한 부작용으로는 면역

있다. 발열, 저혈압, 저산소증이 대표적인 증상으로

효과기 세포 관련 신경독성 증후군(immune effector

나타나는 CRS가 대표적이다. CRS는 axicabtagene

cell-associated neurotoxicity syndrome, ICANS) 의

ciloleucel 주입 후 2일, tisagenlecleucel은 주입 후 3일,

일종인 신경학적 사건(neurological events, NE)이 있다.

lisocabtagene maraleucel 은

5일 에

NE는 상대적으로 경미한 혼수부터 뇌병증, 생명을

발생하였으며, 관해되기까지 각각 8일, 7일, 5일이

위협하는 뇌부종까지 범위가 다양하다. NE는 보통 CRS가

소요되었다. 각 임상 시험마다 별도로 CRS의 정의 및

정점을 보일 때 함께 발생하며, axicabtagene ciloleucel

심각도를 결정하는 가이드라인을 정리하였는데, JULIET의

주 입 후 5 일 , tisagenlecleucel 은 주 입 후 6 일 ,

경우

lisocabtagene maraleucel은 주입 후 9일에 발생하였다.

미국

펜실베니아

주 입

후

대 학 (University of

Pennsylvania) 에 서 , ZUMA-1 과

TRANSCEND 는

관해도 마찬가지로 CRS와 비슷한 시기에 이루어졌으며,

National Cancer Institute(Lee et al) 에 서 설 정 한

각각 17일, 14일, 11일이 소요되었다. ZUMA-1에서

가이드라인을 사용하였다. ZUMA-1에 보고된 CRS는

보고된 NE는 67%의 환자에게서 나타났고,

Pharmtivation 131

3. CAR-T Clinical study

CRS (cytokine release syndrome), NE (neurologic event), U Penn (university of Pennsylvania), Lee (National Cancer Insitute, Lee et al)

그림60. ZUMA-1, JULIET, TRANSCEND의 CRS, NE 등급

JULIET 에 서 는 21%, TRANSCEND 에 서 는 30% 의

criteria를 사용하였다. 이 점이 유효성 평가변수를 비교할

환자에 나타났다. NE의 중증도 구분은 세 연구 모두

때 한계점으로 작용할 수 있다.

Common

Terminology

Criteria

for

Adverse

Events(CTCAE) v4.03을 사용하였다. 대부분의 NE는

3가지 연구 결과 모두 CAR-T 세포 치료제가 유의미한

1등급 또는 2등급이었고, 3/4등급의 NE는 ZUMA-1

유효성을 나타냈고, 안전성도 확인되었기 때문에 LBCL의

32%, JULIET 11%, TRANSCEND 10%가 보고되었다.

2차 치료제로 사용이 가능함을 입증할 수 있는 근거가 된다. 이에 따라 FDA는 각 연구를 바탕으로 3종의 CAR-T 세포 치료제에 대해 LBCL 2차 치료제로의 사용을

(d) 결론

허가하였다. Axicabtagene ciloleucel의 독성 정도가 높고, 주입을 위해

내원해야

한다는

단점이

있지만, 제조

3) ZUMA-7 vs BELINDA vs TRANSFORM [73]

소요시간(turnaround time)이 가장 적다는 장점이 있다. 한 편 Tisagenlecleucel 은 독 성 이 상 대 적 으 로 적 고 , 외래환자도 주입이 가능하기 때문에 상대적으로 연령이

(a) 인구 집단 비교

ZUMA-7 과 axicabtagene

높은 환자에게 선호된다.

TRANSFORM, BELINDA 는 ciloleucel

군

각각

lisocabtagene

maraleucel 군, tisagenlecleucel 군을 autoSCT 군과 한편 BOR을 측정할 때 3가지 연구마다 다른 기준을

비교하여 유효성 및 안전성을 확인하는 3상 임상시험이다.

사용했다. ZUMA-1은 International Working Group

먼저 ZUMA-7은 axicabtagene ciloleucel 군 180명,

response

autoSCT 군 179 명 으 로 총 359 명 을 대 상 으 로

criteria

for

malignant

lymphoma 를

사용하였지만, JULIET과 TRNASCEND는 Lugano

진행하였다. Pharmtivation 132

3. CAR-T Clinical study Axicabtagene ciloleucel 군의 연령 중앙값은 58세(범위:

TRANSFORM 에 서 lisocabtagene maraleucel 군 과

21-80세)이며, 이 중 65세 이상은 28%였고, 백인의

autoSCT 군 의

비율은

차 지 하 였 다 . TRANSFORM 은

2.3개월이었다. 한편 BELINDA에서 tisagenlecleucel

lisocabtagene maraleucel 군 92 명 , autoSCT 군

군과 autoSCT 군의 EFS 중앙값은 두 군 모두 3개월로

92 명 으 로 총 184 명 을 대 상 으 로 진 행 하 였 다 .

차 이 가 없 었 다 ( 표 76). EFS 외 에 도 다 른 유 효 성

Lisocabtagene maraleucel 군 의

평가변수로는 PFS, ORR 등을 측정하였다. 3개 연구

83% 를

연령

중앙값은

EFS 중 앙 값 은

측정한

보면

10.1 개 월 ,

60세(범위: 20-74세)이며, 이 중 65세 이상은 39%로

모두에서

나 타 났 다 . BELINDA 는 tisagenlecleucel 군 162 명 ,

axicabtagene ciloleucel 군 46% 대 autoSCT 군 27%,

autoSCT 군 160명으로 총 322명을 대상으로 하였다.

TRANSFORM에서 lisocabtagene maraleucel 군 86%

Tisagenlecleucel 군의 연령 중앙값은 59.5세(범위: 19-

대 autoSCT 군 50%, BELINDA에서 tisagenlecleucel

79세)였으며, 이 중 65세 이상인 환자는 33.3%, 백인

군 46.3% 대 AUTOSCT 군 42.5%로 나타났는데,

비율은 79%를 차지하였다(표75).

ORR 도

EFS 와

ORR 을

각각

ZUMA-7 에 서

마 찬 가 지 로

ZUMA-7 과

TRANSFORM 에 서 는 유 의 미 한 차 이 를 보 였 지 만 ZUMA-7과 TRANSFROM, BELINDA 3개 연구 모두

BELINDA에서는 두 그룹 간 차이가 작은 것을 볼 수 있다.

환자 포함 기준은 공통적으로 1차 치료 이후 12개월 이내에 재발 또는 불응성인 환자, autoSCT가 가능한

환자를 기본으로 하였다.

ZUMA-7, TRANSFORM, BELINDA 모두 안전성 비교를 위해 CAR-T 세포 치료제의 특징적인 부작용에 해당하는

(b) 유효성 평가 변수 및 결과 비교

CRS와 NT를 관찰하였다. ZUMA-7에서 axicabtagene

ZUMA-7과 TRANSFORM, BELINDA 3개 연구 모두 1차

ciloleucel 군 환자 중 1-2등급의 CRS를 나타낸 비율은

유효성 평가변수로 EFS를 사용하였다. 먼저 ZUMA-

86%였고, 3등급 이상의 CRS는 6%의 환자에게서

7에서 axicabtagene ciloleucel 군과 autoSCT 군의 EFS

나타났으며, 3등급 이상의 NT를 보인 환자는 21%를

중앙값은 각각 8.3개월, 2.0개월이었으며, 투약 후

차 지 했 다 .

24개월에서의 EFS는 각각 41%와 16%로 나타났다.

maraleucel 군 환자 중 1,2등급의 CRS를 보인 비율은

TRANSFROM 에 서

lisocabtagene

Axi-cel

Liso-cel

Tisa-cel

(ZUMA-7)

(TRNASFORM)

(BELINDA)

성분

Axicabtagene ciloleucel

Lisocabtagene maraleucel

Tisagenlecleucel

CAR 종류

CD28

4-IBB

유전자 전달 방법

Gamma retrovial

Lentivrius

Lentivirus

임상 Phase

3상

환자 수

359 (180 vs 179)

184 (92 vs 92)

322 (162 vs 160)

CAR군 연령 중앙값

58 (21-80)

60 (20-74)

59.5 (19-79)

65세 이상 환자비율

28%

39%

33.3%

CAR군 백인 비율

83%

79%

표 75. ZUMA-7, TRNASFORM< BELINDA 연구의 product 및 population 비교 (출처: Dada, R et al,. 2023)

Pharmtivation 133

3. CAR-T Clinical study

EFS 중앙값 (CAR군 vs SOC군) 24개월 EFS PFS

Axi-cel

Liso-cel

Tisa-cel

(ZUMA-7)

(TRNASFORM)

(BELINDA)

8.3개월 vs 2.0개월

10.1개월 vs 2.3개월

두 군 모두 3개월

41% vs 16%

14.7개월 vs 3.7개월

(CAR군 vs SOC군) 24개월 PFS

14.8개월 vs 5.7개월 (p=0.0001)

46% vs 27%

83% vs 50%

86% vs 50%

46.3% vs 42.5%

65% vs 32%

66% vs 39%

(CAR군 vs SOC군)

(p<0.001)

(p<0.0001)

CRS 1-2등급 CRS 3등급 이상 Tocilizumab 필요 NT 3등급 이상

86% 6% 65% 21%

39% 1% 24% 4%

ORR (CAR군 vs SOC군)

28.4% vs 27.5% 33.3% 5.2% NR 1.9%

표 76. ZUMA-7, TRANSFROM, BELINDA 연구의 유효성 및 안전성 비교 (출처: Dada, R et al,. 2023)

48%였으며, 3등급 이상의 CRS는 1%, 3등급 이상의

투여군과 autoSCT 군간의 차이가 유의미하게 나타났지만

NT 는 4% 의 환 자 에 게 서 나 타 났 다 . BELINDA 에 서

BELINDA에서는 두 그룹간 차이가 거의 없었다.

tisagenlecleucel 군 환자 중 1,2등급의 CRS를 보인 비율은 56.1%였고, 3등급 이상의 CRS는 5.2%, 3등급

최근 계속해서 CAR-T 세포 치료제의 승인이 이뤄지고

이상의 NT는 1.9%의 환자에게서 나타났다(표 76).

있는 추세를 보이지만 CAR-T 세포 치료제가 기존

CRS와 NT를 통해 비교한 결과, ZUMA-7에서가 안전성이

autoSCT를 완전히 대체할 수 있다고 장담하기는 어렵다.

가장 낮고, BELINDA가 가장 안전하다고 볼 수 있다.

autoSCT 또 한 수 십 년 동 안 의 연 구 를 통 해 정 립 된 치료법이기 때문이다. 하지만 장기간의 사용이나, 비용 대비 효과 측면을 고려할 때 CAR-T 세포 치료제가 충분히

(d) 결론

표준 치료제로 자리매김할 수 있는 가능성이 확인되었다. CAR-T 세포 치료제 3가지에 대한 임상 3상 연구를 통해 성 인 진 행 성 r/r LBCL 의 2 차 치 료 제 로 의 사 용 이 가능할지를

확인할

수

있 었 다 . ZUMA-7 과

TRANSFROM 은 이러한 기대에 부응해 만족할만한 결 과 를

보 였 지 만 , BELINDA 의

결 과 로 는

tisagenlecleucel 의 2 차 치 료 제 로 의 사 용 가 능 성 을 입증하기 어렵다. 1차 유효성 평가변수인 EFS 뿐만 아니라 2차 유효성 평가변수 중 하나인 ORR을 보았을 때,

3가지 연구 중 CAR-T 세포 치료제 투여군과 autoSCT 군의 차이가 거의 없었던 BELINDA를 제외한 ZUMA-7과 TRANSFOMR 연구는 각각의 CAR-T 세포 치료제의 유효성을 입증하였고, 안전성을 확인했기 때문에 두 연 구 를

바 탕 으 로

axicabtagene ciloleucel 과

lisocabtagene maraleucel 의 2 차 치 료 제 로 의 사 용 허가를 받게 되었다.

ZUMA-7과 TRANSFORM에서는 CAR-T 세포 치료제 Pharmtivation 134

3. CAR-T Clinical study 3. FL[74],[75]

서구에서의 FL 실제 환자들의 평균 나이는 약 65세이다.

2023년 현재, FL 환자에 대해 FDA 승인 받은 CAR-T 세 포 치 료 제 는 2 개 이 다 . 바 로 tisagenlecleucel 과 axicabtagene ciloleucel이고, 각각은 ELARA, ZUMA-5 임상의 결과를 통해 유효성 및 안전성을 검증 받아 승인되었다. Axicabtagene ciloleucel은 2021년 3월에 2차 이상의 전신치료에 실패한 성인 r/r FL 치료에 승인 받았고, Tisagenlecleucel 또한 2022년 5월에 동일

ZUMA-5 와 ELARA 는 각 각 FL 치 료 제 로 허 가 된 ciloleucel 와

전후이고, 65세 이상의 환자들이 25~30% 이상이다. 따라서 실제 환자들을 잘 대변하는 것으로 보인다. 또한 두 임상의 대상 환자군은 모두 고위험군 환자들, 즉 이전 치료를 많이 받았음에도 재발/불응을 보인 환자들이다. ZUMA-5 환 자 군 은 평 균 3 차 치 료 ( 범 위 : 2-4) 를 , ELARA에 참여한 환자들은 이전 치료로 평균 4차 치료(범위: 2-13)를 받았다.

적응증에 대해 가속 승인을 받았다.

axicabtagene

ZUMA-5와 ELARA 모두 환자군의 평균 나이는 60세

tisagenlecleucel 의

임상시험이다. 각 임상은 단일군 연구로 진행되어 직접적인 비교는 불가능하지만, 모두 FL 치료제로의 허가로 이어진 임상이었기 때문에 임상시험 참여 환자의 연령과 유효성 평가 변수 및 안전성의 결과를 간략하게

유효성 입증은 주로 ORR 및 CR rate를 이용했다. ZUMA-5 는

ORR=94%

(CR=79%),

ELARA 는

ORR=86% (CR=69.1%)로 매우 높은 관해율을 보였다. 기존 재발, 불응성 FL 치료제인 EZH2 억제제의 ORR은 약 69%이지만, CR rates가 13%로 매우 낮은 편이다. 이와 비교했을 때 두 CAR-T 세포 치료제가 더 효과적임을 확인할 수 있고, 앞으로 2차 이상 치료에 실패한

비교해보았다(표77)[74].

환자들에게 더 좋은 선택지가 될 것으로 예상된다. ZUMA-5

ELARA

Demographic Population

2차 이상의 전신치료에 실패한 성인 r/r FL 환자

연령 (범위)

60세 (53-67)

57세 (49-64)

1차 유효성 평가변수

ORR=94%

CR rate=69.1%

2차 유효성 평가변수

CR rate=79%

ORR=86%

Survival (2차 평가변수)

OS=81% (2년)

PFS=67% (1년)

CRS (>grade 3)

78% (15%)

48% (0)

NE (>grade 3)

56% (6%)

11.3% (3%)

Efficacy

Response

Safety

표 77. ZUMA-5와 ELARA의 임상 비교 (출처:Mohty, R et al, 2022) Pharmtivation 135

3. CAR-T Clinical study CAR-T 세포 치료제 초기 분석은 질병 위험인자에

ZUMA-5 의 결 과 와 비 교 하 기 위 해 SCHOLAR-5 의

상 관 없 이 좋 은 효 과 를 보 인 다 고 밝 혔 으 나 , ASH

데이터를 보정하였다. SCHOLAR-5 데이터는 2014년

2021에서 발표된 ELARA의 업데이트 연구에서는 몇몇

7월 이후부터 2020년까지 3차 이상의 치료를 시작한 r/r

고위험의 하위그룹에서 열등한 결과를 보였다. 이

FL 환 자 데 이 터 를 추 출 하 고 ZUMA-5 의 eligibility

하위그룹은 8POD24 환자, baseline에서 TMTV 높았던

criteria을 적용하여 성향점수(propensity scoring)를

환 자 (>510cm3), 이 전 치 료 를 5 차 이 상 받 았 던

맞춰 균형을 맞추었다. 보정한 결과는 다음과 같다(표78).

환자들이었다. 이는 고위험군에서 재발 및 진행을 억제하기 위한 보조치료 연구가 추가로 필요함을

두 임상의 유효성 평가 변수를 비교한 결과는 다음과

강조한다. 보조치료로는 CAR-T 세포 치료제 치료 후

같다(그림61). SCHOLAR-5에서 OS 및 PFS는 59.8개월

표적치료를 진행하거나, allo-HCT 를 고려할 수 있다.

및 12.7 개 월 이 었 으 며 ZUMA-5 에 서 는 도 달 하 지

이상 반응과 관련해서, ZUMA-5에서 ELARA 보다 높은

못했다. 18개월 차에, ZUMA-5 환자들의 생존률은

CRS, NE 발생률을 보였다. 자세한 수치는 표 77에서

88.3% (95% CI: 79.4-93.5), SCHOLAR-5 환 자 의

확인할 수 있다.

생존률은 67.1% (95% CI: 54.1-80.2) 였다. 특히 3차 이상의 이전 치료를 받았던 환자들에서 유의미한 OS의

두 가지 임상 모두 85% 이상의 ORR을 보여, 대안

개 선 이 관 찰 되 었 다 . HR 이 0.31 (95% CI: 0.15-

치료법에 비해 매우 높은 관해율을 보였다. 즉, 매우 높은

0.66)으로 사망 위험이 69% 감소하였다 (18개월 차

유효성으로 인해 임상시험 환자군 대비 실제 허가는 3차

생 존 률 : ZUMA-5: 88.3% [95% CI, 77.0-94.2];

치료제라는 높은 차수로 승인 받았다고 생각할 수 있다.

SCHOLAR-5: 55.0% [95% CI, 39.6-70.3]).

또한 각 임상의 결과만을 놓고 비교하면, 상대적으로 나중에 승인된 Tisagenlecleucel의 부작용 발생이 더

이 비 교 분 석 은 전 례 없 는 상 당 한 OS 의 개 선 을

적 었 다 . 즉 점 점 더 개 선 된 CAR-T 세 포 치 료 제 가

입 증 하 였 고 , PFS, ORR 등 의

개발되고 있다고 볼 수 있다.

axicabtagene ciloleucel의 우월성을 보였다. 즉, 해당

평가변수에서도

인 구 군 에 서 , 현 존 치 료 법 에 비 해 axicabtagene 두

번 째 로 , r/r FL 치 료 제 로 서

Axicabtagene

ciloleucel이 상당한 치료적 이점을 가짐을 보였고, 이는

ciloleucel과 기존 치료법인 화학치료를 비교하기 위해

axicabtagene ciloleucel이 r/r FL 환자의 중요한 미충족

ZUMA-5와 SCHOLAR-5의 결과를 비교 분석한 연구를

요구를 해결함을 시사한다.

보았다[75]. SCHOLAR-5는 7개의 국제 암센터와 DELTA 시험 데이터를 이용한 외부 관찰형 대조 자료이다.

그러나 성향점수로 보정하여 axicabtagene ciloleucel과

Axicabtagene ciloleucel로 치료하였을 때, 특히 OS에서

기존 치료법을 비교하였을 뿐, RCT 같은 엄격히 통제된

상당한 개선이 관찰되었고, PFS, ORR 등의 유효성 평가

연구를 대체할 수 있는 것은 아니다. 따라서 이 논문의

변수에서도 유의미한 임상적 우월성이 확인되었다. 이로

결과는 axicabtagene ciloleucel이 임상적 이점을 가질

인해 기존 치료법에 비한 axicabtagene ciloleucel의

수 있음을 시사하는 것일 뿐이고, 더 다양한 조건과

치료 효과가 강조되었다.

인구군에서 향후 비교 연구가 진행되어야 할 것이다.

8POD24 (progression of follicular lymphoma within 24months, 치료 시작 24개월 내에 FL이 재발한 환자)

Pharmtivation 136

3. CAR-T Clinical study ZUMA-5 (n = 86)

SCHOLAR-5 before weighting (n = 143)

Weighted SCHOLAR-5 (n = 85)

Median age* (range)

62 (34-79)

64 (36-89)

61 (36-89)

Male, n (%)

48 (55.8%)

81 (56.6%)

53 (61.9%)

Median size of largest nodal mass* (IQR), cm

4.4 (3.3-6.4)

4.2 (2.8-6.5)

4.0 (2.9-6.3)

Grade 1

20 (23.3)

56 (42.4)

30 (37.3)

Grade 2

43 (50)

61 (46.2)

42 (52.6)

Grade 3a

23 (26.7)

15 (11.4)

8 (10.1)

Missing

Median number of prior lines of therapy (range)

3 (2-9)

2 (2-8)

3 (2-8)

Median time since last treatment* (IQR), mo

3.5 (1.8-9.0)

6.8 (1.2-22.7)

2.3 (0.7-8.0)

FL subtype, n (%)

Response to prior line of therapy,* n (%) CR

23.01 (26.8)

41 (28.7)

19 (22.8)

19.34 (22.5)

49 (34.3)

19 (22.4)

24.15 (28.1)

22 (15.4)

26 (31.2)

19.5 (22.7)

31 (21.7)

20 (23.5)

Refractory to prior LoT,* n (%)

63 (73.3)

87 (60.6)

65 (76.6)

POD24*, n (%)

49 (57.0)

51 (35.7)

47 (55.9)

표 78. ZUMA-5와 SCHOLAR-5의 임상 비교 (출처: Ghione, P et al, 2022)

그림 61. ZUMA-5와 SCHOLAR-5의 임상 결과 비교 (출처: Ghione, P et al, 2022)

Pharmtivation 137

3. CAR-T Clinical study 또 다른 한계 점은 SCHOLAR-5가 후향적으로 데이터를

그러나 현재 모든 결과는 단기간 동안 관찰한 결과를

수집했기 때문에 자료의 누락 또는 불완전한 데이터가

바탕으로 하기 때문에, 반응의 지속성과 장기 안전성을

있다는 것이다. 부족한 데이터로 인한 불균형을 보정하기

보여주는 장기간의 추적관찰이 필요하다. 또한 CAR-T

위해 일부 환자 특성에 대한 정보는 분석에서 제외시켰다.

세포 치료제 의 유효성과 안전성을 비교하는 head-to-

대 표 적 으 로 , FLIPI 와 골 수 침 범 에 대 한 정 보 등 이

head 비교연구가 없기 때문에, 현재 CAR-T 세포 치료제

제외되었다. 또한 연구가 시작되기 이전의 의료기록이나

치료는 임상의의 선호도에 따라 치료여부가 결정되고

관측할 수 없는 특성들에 의한 차이가 존재할 수 있을 수

있다.

있고 결과에 영향을 미칠 수 있다. 4. MM 즉, 측정되지 않은 변수는 균형 맞출 수 없기 때문에 RCT에 비해 이번 비교분석의 내부 타당성이 낮다. 또한 ZUMA-5는 치료제의 효과를 확인하기 위한 임상시험으로 real-world 보 다 더 엄 격 한 기 준 으 로 평 가 되 고 더 빈번하게 평가되었다. 따라서 ZUMA-5에서 SCHOLAR보다 질병 재발, 부작용 등의 사건이 더 일찍 감지 되는 등의 편향이 존재할 것이다.

현 재 FDA 에 서 승 인 받 은 CAR-T 세 포 치 료 제 는 idecabtagene autoleucel 로

vicleucel 두

과

가지가

ciltacabtagene

있 다 . 2021 년

3월

idecabtagene vicleucel 이 이전에 4가지 이상의 치료를 받은 후 재발, 불응성 다발성 골수종 성인환자의 치료제로 승인을 받고 1년 후에 ciltacabtagene autoleucel 이 동 일

적 응 증 으 로

2022 년

2 월

승 인 을

받았다[64],[65],[66],[67]. 안전성 비교는 Real-world에서의 안전성 데이터가 부족하여 불가능하였다. Axicabtagene ciloleucel과 화학요법 각각의 안전성 결과는 보고되었지만, 이번 연구에서는 비교할 수 없었다.

두 치료제는 각각 KarMMa-2와, CARTITUDE-1연구 결과를 기반으로 허가되었다. 두 연구의 임상적 특징을 비교하면 다음과 같다(표79).

KarMMa-2 Population

CARTITUDE-1

적어도 세가지 이전 요법 이후 재발/불응한 다발성 골수종 성인환자

1차 유효성 평가변수

ORR = 73%

ORR = 97.9%

2차 유효성 평가변수

CRR = 33.1% mPFS = 8.8개월

CRR = 80.4% mPFS = 22.8개월

CRS

107 (84%)

92 (94.8%)

7 (5%)

5 (5.1%)

23 (18%)

20 (20.6%)

4 (3%)

10 (10.3%)

44(34%)

14 (14.4%)

≥ Grade 3 NT ≥ Grade 3 Death

표 79. KarMMa와 Cartitude-1임상 비교

Pharmtivation 138

3. CAR-T Clinical study KarMMa-2 연구에서는 적어도 세 가지 이전 치료법을

따라서 국내에서 idecabtagene vicleucel이 경쟁력을

받은 환자군을 대상으로 임상시험을 실시하였다. 초기에

갖기 위해서는 이전 차수의 치료제로서의 임상적

모집된 환자군을 기준으로 보았을 때, 4차 치료제로의

유 효 성 을 입 증 하 여 야 할 것 이 다 . 실 제 로 BMS 는

허가가 타당한 것으로 보이나, 환자군의 세부적인 치료

KarMMa-3 임상의 중간 분석 결과를 기반으로 현재

횟수를 살펴보면, 모집된 환자 중 88%가 임상시험

FDA에 4차 치료제로의 허가를 신청하였다. KarMMa-

이전에 4회 이상의 다발성 골수종 치료를 받은 경험이

3는 3상 임상시험으로, 표준치료군과 idecabtagene

있었다[64],[65]. 이로 인해, 16명(12%)의 데이터를

vicleucel 치료군에서의 차이를 통해 임상적 유효성을

기반으로 4차 치료제의 승인은 통계적으로 유의하지

평가하고자 한다[77].

않다고 결론 지을 수 있고, 이러한 이유로 FDA에서는 5차 치료제의 승인이 이루어졌다고 판단된다.

하지만 ciltacabtagene autoleucel 역시 1~3차 치료 이력이 있는, lenalidomide에 불응성을 보이는 환자를

CARTITUDE-1 역시 이전에 세 가지 치료 이상을 받은

대상으로 표준치료요법과 비교한 CARTITUDE-4 임상을

환자군을 대상으로 진행되었으나, 4차 치료 이상의 환자

통해 임상적 유효성을 입증하고 안전성도 개선하고자

비율은 82%였기 때문에, 비슷한 이유로 FDA에서 5차

한다[78].

치료제로의 승인이 이루어졌다고 볼 수 있다. 반면, 유럽에서는 두 치료제 모두 4차 치료제로 승인되었다.

따라서 본 임상을 통해 임상적 유효성이 입증될 경우, ciltacabtagene autoleucel 역시 치료제 순서를 앞당길

두가지 CAR-T 세포 치료제의 임상에 참여한 환자군의

수 있을 것으로 추측된다. 두 치료제의 앞으로의 임상시험

기준선 특성이 다르기 때문에, 직접 비교를 하여 치료제의

결과에 따른 허가 여부를 주목할 필요가 있다.

우열을 가리기에는 한계가 있으나, 같은 적응증을 갖는 두가지 치료제의 임상 데이터만을 비교하여보면, 반응율도 ciltacabtagene autoleucel이 더 높고, 무진행 생존 기간 역시 ciltacabtagene autoleucel이 훨씬 긴 결과값을 나타냈다. 안전성과 관련하여서 CRS나, NT를 나타낸 비율은 양쪽이 유사하였으나, 3등급 이상의 반응을 보인 비율은 ciltacabtagene autoleucel이 더 높았다. 하지만 임상 시험 중 사망은 idecabtagene vicleucel 이 2배 이상 높았다.

따라서 idecabtagene vicleucel 이 먼저 있었음에도 불구하고, 임상적 유효성을 입증하였다고 판단하여 동일 적응증으로 ciltacabtagene autoleucel이 허가 받을 수 있었을 것이라고 생각된다. 한국에서는 두 치료제 중 ciltacabtagene autoleucel만이 2023년 3월 식약처 허가를 받았다[76]. Ciltacabtagene autoleucel의 국내 허가로 인하여 동일 적응증에서 idecabtagene vicleucel 의 국내 경쟁력은 떨어졌다고 판단할 수 있다. Pharmtivation 139

3. CAR-T Clinical study Reference [1] 식품의약품안전처. (2015). 임상시험의 통계 원칙. [2] 식품의약품안전처. (2019). 항암제 임상시험 가이드라인. [3] US Food and Drug Administration. Clinical trial endpoints for the approval of cancer drugs and biologics: guidance for industry. December 19, 2018 (Issue Date). Accessed at https://www.fda.gov/media/71195/download. [4] European Society for Medical Oncology-Clinical Trials Tips and Tricks. (2015). Clinical trial endpoints. Accessed at https://oncologypro.esmo.org/education-library/clinical-trial-resources/tips-and-tricks [5] Delgado, A., & Guddati, A. K. (2021). Clinical endpoints in oncology-a primer. American journal of cancer research, 11(4), 1121. [6] FDA YESCARTA Clinical Review and Evaluation. (2022). [7] FDA BREYANZI Clinical Review Memorandum. (2022). [8] Byun, J. M., & Yoon, S. S. (2022). Chimeric Antigen Receptor-T Cell Therapy. The Korean Journal of Medicine, 97(4), 229-237. [9] https://www.cartcellscience.com/car-t-academy/ [10] https://www.cancer.org/cancer/managing-cancer/treatment-types/immunotherapy/car-t-cell1.html [11] Mohty, M., Dulery, R., Gauthier, J., Malard, F., Brissot, E., Aljurf, M., ... & Nagler, A. (2020). CAR Tcell therapy for the management of refractory/relapsed high-grade B-cell lymphoma: a practical overview. Bone Marrow Transplantation, 55(8), 1525-1532. [12] Künkele, A., Brown, C., Beebe, A., Mgebroff, S., Johnson, A. J., Taraseviciute, A., ... & Jensen, M. C. (2019). Manufacture of chimeric antigen receptor T cells from mobilized cyropreserved peripheral blood stem cell units depends on monocyte depletion. Biology of Blood and Marrow Transplantation, 25(2), 223232. [13] Amini, L., Silbert, S. K., Maude, S. L., Nastoupil, L. J., Ramos, C. A., Brentjens, R. J., ... & Abou-elEnein, M. (2022). Preparing for CAR T cell therapy: patient selection, bridging therapies and lymphodepletion. Nature Reviews Clinical Oncology, 19(5), 342-355. [14] FDA axicabtagene ciloleucel Clinical Review Memorandum. (2017). (ZUMA-1 clinical review) [15] Neelapu, S. S. (2019). CAR-T efficacy: is conditioning the key?. Blood, The Journal of the American Society of Hematology, 133(17), 1799-1800. [16] Food and Drug Administration. (Revised: 6/2022). BREYANZI prescribing information. [17] Oken, M. M., Creech, R. H., Tormey, D. C., Horton, J., Davis, T. E., McFadden, E. T., & Carbone, P. P. (1982). Toxicity and response criteria of the Eastern Cooperative Oncology Group. American journal of clinical oncology, 5(6), 649-656. [18] 비호지킨 림프종, 국가암정보센터, 2023, https://www.cancer.go.kr/lay1/program/S1T211C223/cancer/view.do?cancer_seq=114462&menu_seq=1 14475

Pharmtivation 140

3. CAR-T Clinical study Reference [19] Ashkan E, et al (2022), Acute Myeloid Leukemia (AML), MSD manual, https://www.msdmanuals.com/professional/hematology-and-oncology/leukemias/acute-myeloidleukemia-aml#top [20] 급성골수성백혈병, 국가암정보센터, 2023, https://www.cancer.go.kr/lay1/program/S1T211C223/cancer/view.do?cancer_seq=3509&menu_seq=352 5 [21] Alaggio, R., Amador, C., Anagnostopoulos, I., Attygalle, A. D., Araujo, I. B. D. O., Berti, E., ... & Xiao, W. (2022). The 5th edition of the World Health Organization classification of haematolymphoid tumours: lymphoid neoplasms. Leukemia, 36(7), 1720-1748. [22] Koch, K., Hoster, E., Ziepert, M., Unterhalt, M., Ott, G., Rosenwald, A., ... & Klapper, W. (2016). Clinical, pathological and genetic features of follicular lymphoma grade 3A: a joint analysis of the German low-grade and high-grade lymphoma study groups GLSG and DSHNHL. Annals of Oncology, 27(7), 13231329. [23] 다발성 골수종, 국가암정보센터, 2023, https://www.cancer.go.kr/lay1/program/S1T211C223/cancer/view.do?cancer_seq=3701&menu_seq=370 5 [24] NCCN Guidelines for Patients Multiple Myeloma, NCCN, 2022 [25] Son AY, Chung HW. International Myeloma Working Group의 최신 가이드라인에 따른 다발성 골수종의 영상검사법 및 MY-RADS에 따른 전신 MRI에서의 영상 획득과 반응 평가 소개 [Imaging for Multiple Myeloma according to the Recent International Myeloma Working Group Guidelines: Analysis of Image Acquisition Techniques and Response Evaluation in Whole-Body MRI according to MY-RADS]. J Korean Soc Radiol. 2023 Jan;84(1):150-169. Korean. doi: 10.3348/jksr.2021.0179. Epub 2022 May 23. PMID: 36818702; PMCID: PMC9935955. [26] https://www.novartis.com/news/media-releases/novartis-provides-update-belinda-studyinvestigating-kymriah-second-line-treatment-aggressive-b-cell-non-hodgkin-lymphoma [27] https://news.bms.com/news/details/2022/US-FDA-Approves-Bristol-Myers-Squibbs-CAR-T-CellTherapy-Breyanzifor-Relapsed-or-Refractory-Large-B-cell-Lymphoma-After-One-Prior-Therapy/default.aspx [28] 정희원, & 김광일. (2014). 다중이환의 개념과 노인의학적 의의. J Korean Geriatr Soc, 18(2), 65-71. [29] https://news.bms.com/news/details/2023/Bristol-Myers-Squibb-Announces-TRANSCEND-CLL-004Trial-of-Breyanzi-lisocabtagene-maraleucel-Met-Primary-Endpoint-of-Complete-Response-Rate-in-Patientswith-Relapsed-or-Refractory-Chronic-Lymphocytic-Leukemia/default.aspx [30] O'Leary, M. (2017), BLA Clinical Review Memorandum: Tisagenlecleucel (CTL019) for the treatment of pediatric and young adult patients 3 to 25 years of age with relapsed/refractory B-cell acute lymphoblastic leukemia (ALL) [31] Mahat, U. (2022), Biologics License Application (BLA) Clinical Review and Evaluation: Tisagenlecleucel (CTL019) for the treatment of Adult patients with relapsed or refractory follicular lymphoma after two or more lines of systemic therapy

Pharmtivation 141

3. CAR-T Clinical study Reference [32] Schuster, S. J., Bishop, M. R., Tam, C. S., Waller, E. K., Borchmann, P., McGuirk, J. P., ... & Maziarz, R. T. (2019). Tisagenlecleucel in adult relapsed or refractory diffuse large B-cell lymphoma. New England Journal of Medicine, 380(1), 45-56. [34]Karnofsky, D. (1977). Performance scale. [35] Lansky, S. B., List, M. A., Lansky, L. L., Ritter-Sterr, C., & Miller, D. R. (1987). The measurement of performance in childhood cancer patients. Cancer, 60(7), 16511656.https://doi.org/10.1002/10970142(19871001)60:7<1651::aid-cncr2820600738>3.0.co;2-j [36]American Society of clinical oncology, (2023 searched). Leukemia Acute Lymphoblastic ALL Childhood: Statistics, Retrieved from https://zrr.kr/LPzR [37]Follicular Lymphoma - cancer stat facts. SEER. (n.d.). https://seer.cancer.gov/statfacts/html/follicular.html [38]Diffuse large B-cell lymphoma - cancer stat facts. SEER. (n.d.). https://seer.cancer.gov/statfacts/html/dlbcl.html [39]Crump, M., Neelapu, S., Farooq, U., Van Den Neste, E., Kuruvilla, J., Ahmed, M., Link, B., Hay, A., Cerhan, J., Zhu, L., Boussetta, S., Feng, L., Maurer, M., Navale, L., Wiezorek, J., Go, W., & Gisselbrecht, C. (2016). Outcomes in refractory aggressive diffuse large B cell lymphoma (DLBCL): Results from the international scholar-1 study. Clinical Lymphoma Myeloma and Leukemia, 16. https://doi.org/10.1016/j.clml.2016.07.147 [40]Schuster SJ, Svoboda J, Chong EA, et al. Chimeric antigen receptor T cells in refractory B-cell lymphomas. N Engl J Med 2017; 377: 2545-54. [41] Maude SL, Grupp SA, Pulsipher MA, et al. Analysis of safety data from 2 multicenter trials of CTL019 in pediatric and young adult patients with relapsed/refractory(r/r) B-cell acute lymphoblastic leukemia(BALL). Haematologica 2017; 102:197-8. [42] Maude SL, Teachey DT, Rheingold SR, et al. Sustained remissions with CD19-specific chimeric antigen receptor (CAR)-modified T cells in children with relapsed/refractory ALL. J Clin Oncol 2016; 34: Suppl15: 3011. abstract. [43] Peyret, L.-E. (2008, December 6). International prognostic index for agressive non-hodgkin’s lymphoma. OncologyPRO. https://oncologypro.esmo.org/oncology-in-practice/practicetools/international-prognostic-index-tools-for-lymphoma/prognostic-index-non-hodgkin-s-lymphoma [44]Locke, F. L., Neelapu, S. S., Bartlett, N. L., Siddiqi, T., Chavez, J. C., Hosing, C. M., ... & Go, W. Y. (2017). Phase 1 results of ZUMA-1: a multicenter study of KTE-C19 anti-CD19 CAR T cell therapy in refractory aggressive lymphoma. Molecular Therapy, 25(1), 285-295. [45]Neelapu, S. S., Locke, F. L., Bartlett, N. L., Lekakis, L. J., Miklos, D. B., Jacobson, C. A., ... & Go, W. Y. (2017). Axicabtagene ciloleucel CAR T-cell therapy in refractory large B-cell lymphoma. New England Journal of Medicine, 377(26), 2531-2544.

Pharmtivation 142

3. CAR-T Clinical study Reference [46]Jacobson, C. A., Chavez, J. C., Sehgal, A. R., William, B. M., Munoz, J., Salles, G., Munshi, P. N., Casulo, C., Maloney, D. G., de Vos, S., Reshef, R., Leslie, L. A., Yakoub-Agha, I., Oluwole, O. O., Fung, H. C. H., Rosenblatt, J., Rossi, J. M., Goyal, L., Plaks, V., Yang, Y., … Neelapu, S. S. (2022). Axicabtagene ciloleucel in relapsed or refractory indolent non-Hodgkin lymphoma (ZUMA-5): a single-arm, multicentre, phase 2 trial. The Lancet. Oncology, 23(1), 91103. https://doi.org/10.1016/S1470-2045(21)00591-X [47]Locke, F. L., Miklos, D. B., Jacobson, C. A., Perales, M. A., Kersten, M. J., Oluwole, O. O., ... & Westin, J. R. (2022). Axicabtagene ciloleucel as second-line therapy for large B-cell lymphoma. New England Journal of Medicine, 386(7), 640-654. [48]What is Lymphoma?. Lymphoma Research Foundation. https://lymphoma.org/understandinglymphoma/aboutlymphoma/nhl/dlbcl/ [49]미만성 큰 B세포 림프종, 서울대학교 암병원, http://cancer.snuh.org/info/classification/list11.do?searchType=&tab=1&seq_no=29 [50] Kasamon Y. (2017), BLA Clinical Review Memorandum: Axicabtagene ciloleucel for treatment of adult patients with relapsed or refractory large B-cell lymphoma of the following types after two or more lines of systemic therapy: diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL) not otherwise specified, primary mediastinal large B-cell lymphoma, high-grade B-cell lymphoma with MYC and BCL2 and/or BCL6 rearrangement, and DLBCL arising from follicular lymphoma [51]http://www.samsunghospital.com/dept/main/index.do?DP_CODE=lymphoma&MENU_ID=00100401 0011 [52] Zimmerman, M (2020), BLA Clinical Review Memorandum: Brexucabtagene autoleucel (KTE-X19) for the treatment of adult patients with relapsed or refractory mantle cell lymphoma, 2019 [53] Shah BD, Ghobadi A, Oluwole OO, Logan AC, Boissel N, Cassaday RD, Leguay T, Bishop MR, Topp MS, Tzachanis D, O'Dwyer KM, Arellano ML, Lin Y, Baer MR, Schiller GJ, Park JH, Subklewe M, Abedi M, Minnema MC, Wierda WG, DeAngelo DJ, Stiff P, Jeyakumar D, Feng C, Dong J, Shen T, Milletti F, Rossi JM, Vezan R, Masouleh BK, Houot R. KTE-X19 for relapsed or refractory adult B-cell acute lymphoblastic leukaemia: phase 2 results of the single-arm, open-label, multicentre ZUMA-3 study. Lancet. 2021 Aug 7;398(10299):491-502. doi: 10.1016/S0140-6736(21)01222-8. Epub 2021 Jun 4. PMID: 34097852. [54] Wang, M., Munoz, J., Goy, A., Locke, F. L., Jacobson, C. A., Hill, B. T., ... & Reagan, P. M. (2020). KTE-X19 CAR T-cell therapy in relapsed or refractory mantle-cell lymphoma. New England journal of medicine, 382(14), 1331-1342. [55] FDA (2021), BLA Clinical Review and Evaluation: Brexucabtagene autoleucel (KTE-X19) for the treatment of adult patients with relapsed or refractory (r/r) B-cell precursor acute lymphoblastic leukemia (B-ALL)) [56] Kaushal, M. et al (2020), BLA 125714/0 Clinical Review Memorandum: Lisocabtagene maraleucel. 2019

Pharmtivation 143

3. CAR-T Clinical study Reference [57]Abramson, J. S., Palomba, M. L., Gordon, L. I., Lunning, M. A., Wang, M., Arnason, J., ... & Siddiqi, T. (2020). Lisocabtagene maraleucel for patients with relapsed or refractory large B-cell lymphomas (TRANSCEND NHL 001): a multicentre seamless design study. The Lancet, 396(10254), 839-852. [58]Peredo-Pinto, H., et al (2022), BLA 125714/90 Clinical Review Memorandum: Lisocabtagene maraleucel. 2021 [59]Sehgal, A., Hoda, D., Riedell, P. A., Ghosh, N., Hamadani, M., Hildebrandt, G. C., ... & Gordon, L. I. (2022). Lisocabtagene maraleucel as second-line therapy in adults with relapsed or refractory large B-cell lymphoma who were not intended for haematopoietic stem cell transplantation (PILOT): an open-label, phase 2 study. The Lancet Oncology, 23(8), 1066-1077. [60]Smith A., Howell D., Patmore R., Jack.A., Roman E. (2011) Incidence of haematological malignancy by sub-type: a report from the Haematological Malignancy Research Network. Br J Cancer 105: 1684-1692 [61] Tavares, A., & Moreira, I. (2021). Diffuse large B-cell lymphoma in very elderly patients: Towards best tailored treatmentA systematic review. Critical Reviews in Oncology/Hematology, 160, 103294. [62]Kamdar, M., Solomon, S. R., Arnason, J., Johnston, P. B., Glass, B., Bachanova, V., ... & Abramson, J. S. (2022). Lisocabtagene maraleucel versus standard of care with salvage chemotherapy followed by autologous stem cell transplantation as second-line treatment in patients with relapsed or refractory large B-cell lymphoma (TRANSFORM): results from an interim analysis of an open-label, randomised, phase 3 trial. The Lancet, 399(10343), 2294-2308. [63] Munshi, N. C., Anderson Jr, L. D., Shah, N., Madduri, D., Berdeja, J., Lonial, S., ... & San-Miguel, J. (2021). Idecabtagene vicleucel in relapsed and refractory multiple myeloma. New England Journal of Medicine, 384(8), 705-716. [64] Poornima, S (2021), BLA Clinical Review Memorandum: For the treatment of relapsed or refractory multiple myeloma after 4 or more prior lines of therapy including an immunomodulatory agent, a proteasome inhibitor and an anti-CD38 monoclonal antibody. 2020 [65] Raje, N., Berdeja, J., Lin, Y. I., Siegel, D., Jagannath, S., Madduri, D., ... & Kochenderfer, J. N. (2019). Anti-BCMA CAR T-cell therapy bb2121 in relapsed or refractory multiple myeloma. New England Journal of Medicine, 380(18), 1726-1737. [66] Landgren, O., & Kazandjian, D. (2021). Diagnosed with myeloma before age 40. Blood, The Journal of the American Society of Hematology, 138(25), 2601-2602. [67] FDA (2022), BLA Clinical Review and Evaluation BLA 125746.0, ciltacabtagene autoleucel [68] Zhao, W. H., Liu, J., Wang, B. Y., Chen, Y. X., Cao, X. M., Yang, Y., Zhang, Y. L., Wang, F. X., Zhang, P. Y., Lei, B., Gu, L. F., Wang, J. L., Yang, N., Zhang, R., Zhang, H., Shen, Y., Bai, J., Xu, Y., Wang, X. G., Zhang, R. L., … Zhang, W. G. (2018). A phase 1, open-label study of LCAR-B38M, a chimeric antigen receptor T cell therapy directed against B cell maturation antigen, in patients with relapsed or refractory multiple myeloma. Journal of hematology & oncology, 11(1), 141. https://doi.org/10.1186/s13045-0180681-6

Pharmtivation 144

3. CAR-T Clinical study Reference [69] Gandhi, U. H., Cornell, R. F., Lakshman, A., Gahvari, Z. J., McGehee, E., Jagosky, M. H., Gupta, R., Varnado, W., Fiala, M. A., Chhabra, S., Malek, E., Mansour, J., Paul, B., Barnstead, A., Kodali, S., Neppalli, A., Liedtke, M., Narayana, S., Godby, K. N., Kang, Y., … Costa, L. J. (2019). Outcomes of patients with multiple myeloma refractory to CD38-targeted monoclonal antibody therapy. Leukemia, 33(9), 22662275. https://doi.org/10.1038/s41375-019-0435-7 [70] Roberts KG. Genetics and prognosis of ALL in children vs adults. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2018 Nov 30;2018(1):137-145. doi: 10.1182/asheducation-2018.1.137. PMID: 30504302; PMCID: PMC6245970. [71] Wayne, A. S., Huynh, V., Hijiya, N., Rouce, R. H., Brown, P. A., Krueger, J., Kitko, C. L., Ziga, E. D., Hermiston, M. L., Richards, M. K., Baruchel, A., Schuberth, P. C., Rossi, J., Zhou, L., Goyal, L., Jain, R., Vezan, R., Masouleh, B. K., & Lee, D. W. (2023). Three-year results from phase I of ZUMA-4: KTE-X19 in pediatric relapsed/refractory acute lymphoblastic leukemia. Haematologica, 108(3), 747760. https://doi.org/10.3324/haematol.2022.280678 [72]Westin, J. R., Kersten, M. J., Salles, G., Abramson, J. S., Schuster, S. J., Locke, F. L., & Andreadis, C. (2021). Efficacy and safety of CD19-directed CAR-T cell therapies in patients with relapsed/refractory aggressive B-cell lymphomas: Observations from the JULIET, ZUMA-1, and TRANSCEND trials. American journal of hematology, 96(10), 12951312. https://doi.org/10.1002/ajh.26301 [73]Dada R. (2023). Understanding the differences in outcome between CART studies as second-line treatment in aggressive lymphoma. Journal of oncology pharmacy practice : official publication of the International Society of Oncology Pharmacy Practitioners, 29(1), 183190. https://doi.org/10.1177/10781552221110806 [74]Mohty, R., & Kharfan-Dabaja, M. A. (2022). CAR T-cell therapy for follicular lymphoma and mantle cell lymphoma. Therapeutic advances in hematology, 13, 20406207221142133. https://doi.org/10.1177/20406207221142133 [75]Ghione, P., Palomba, M. L., Patel, A. R., Bobillo, S., Deighton, K., Jacobson, C. A., ... & Gribben, J. G. (2022). Comparative effectiveness of ZUMA-5 (axicabtagene ciloleucel) vs SCHOLAR-5 external control in relapsed/refractory follicular lymphoma. Blood, The Journal of the American Society of Hematology, 140(8), 851-860. [76] 의약품 안전나라, 카빅티 https://nedrug.mfds.go.kr/pbp/CCBBB01/getItemDetailCache?cacheSeq=202300950aupdateTs2023-0927%2016:53:04.0b [77]Rodriguez-Otero, P., Ailawadhi, S., Arnulf, B., Patel, K., Cavo, M., Nooka, A. K., ... & Giralt, S. (2023). Ide-cel or standard regimens in relapsed and refractory multiple myeloma. New England Journal of Medicine, 388(11), 1002-1014. [78]https://www.clinicaltrials.gov/study/NCT04181827

Pharmtivation 145

4. Approval of CAR-T cell Therapies

Summary Summary

앞서 살펴본 바와 같이 CAR-T 세포 치료제 각각의 임상시험을 통해 여러 적응증에 대한 유효성과 안전성을 입증하였다. 이에 따라 CAR-T 세포 치료제는 여러 국가에서 다양한 혈액암에 대한 치료제로서 허가 승인될 수 있었다. 다만, 허가받은 모든 CAR-T 세포 치료제들이 임상 3상 시험을 완료하고 그 유효성을 완벽히 입증해 냈다고 보기는 어렵다. CAR-T 세포 치료제의 허가 승인 과정에서는 각국의 다양한 의약품 승인 지원체계 및 제도가 적용되었으며, 이는 일부 치료제의 부족한 임상 자료를 보완하는 근거가 되기도 했다. 본 파트에서는 국내외 의약품 허가 관련 제도들을 알아보고 이들이 CAR-T 세포 치료제의 허가에 어떤 영향을 주었는지 살펴보고자 한다. 각 치료제에 적용된 제도들과 그에 따른 결과를 알아봄으로써 허가 승인 제도들의 목적과 의의를 이해할 수 있을 것이다.

Ⅰ. 신속승인제도 1. 한국의 신속심사

심사의 대상이 될 수 있다[2].

식품의약품안전처는 치명적인 질병 혹은 희귀·난치성 질환 치료제 등 혁신 및 위기에 대응하는 의약품에 대하여

1) 신속심사 현황

환자의 신속한 치료 기회를 보장하기 위해 신속심사

2022년 상반기까지 총 25건의 신속심사 지정 신청이

제도를 도입하였다[1]. 이를 위해 2020년 8월 31일

있었으며 그중 23건이 신속심사에 지정되었다(그림1).

신속심사과가 신설되어 신속심사 품목의 지정 및 심사가

지정되지 못한 2건 중 1건은 기존 치료법 대비 유효성

이루어지고 있다.

개선 입증자료가 미흡하여 미지정 되었으며 1건은 자진 취하되었다. 연도별 지정 신청 현황을 보면 20년도에 비해

치명적이거나 중대한 질환의 치료제로 기존 치료법이

21년도에 신속심사 지정 의약품이 증가했으며, 이는

없거나 기존 약제 대비 유효성에서 개선된 경우

코로나19 팬더믹 상황에 빠르게 대처하기 위해 코로나19

신속심사의 대상 의약품으로 지정될 수 있다. 또한,

백신의 신속심사 지정이 증가했기 때문이다. 신속심사

심각한 감염병의 예방 및 치료 목적 의약품, 혁신형 제약

지정 신청을 위해서는 구성성분, 작용기전, 제조 방법,

기업 개발 신약, 그리고 융복합 혁신 의료제품 등이 신속

해당 질환에서의 임상적 유효성이 확인될 수 있는 예비

Pharmtivation 146

4. Approval of CAR-T cell Therapies 임상시험 자료, 목표 적응증 등의 자료가 요구된다.

신속심사 지정 26품목 중 품목허가가 이루어진 품목은 17품목이다. 나머지 9품목 중 8품목은 심사를 진행 중이며 허가를 신청하지 않은 품목은 1품목이다. 품목허가가 이루어진 의약품의 분류별/약효군별 분류는 의약품 신속심사 보고서에서 확인할 수 있었다(그림3).

그림3. 의약품 분류별, 약효군별 신속심사 현황 (출처: 식품의약품안전처, 의약품 신속심사 보고서)

2) 심사기간 및 사전검토 제도 그림1. 신속심사 현황1

신속심사 시 심사 기간은 일반 심사 기간의 75%까지

(출처: 식품의약품안전처, 의약품 신속심사 보고서)

단축하는 것을 목표로 한다. 실제로 코로나19 백신에 소요된 일수는 평균 26 근무일, 코로나19 백신을 제외한

신속심사 의약품의 품목별 분류를 살펴보면, 신속심사 선정 기준별로 나눴을 때 생명을 위협하거나 중대한 질환의 치료제가 12품목, 공중보건 감염병 예방 또는 치료 의약품이 7품목, 혁신형 제약기업 개발 신약이 4품목이다(그림2). 약효별 의약품으로는 항악성종양제가 13품목, 코로나19 치료제/백신이 7품목, 화학 요법제가

품목의 심사 소요일 수는 평균 51 근무일로 해당 단축 목표를 달성했다. 코로나19 백신의 경우는 시급성을 감안하여 사전검토를 활용하여 심사 기간을 단축할 수 있었다. 신속심사 허가 품목 중 국내 개발/제조 품목은 2품목이며 수입품목은 15품목으로 수입품목이 높은 비중을 차지한다.

1품목, 순환기계 의약품이 1품목, 당뇨병용제가 1품목 지정되었다.

사전검토의 경우 품목허가 신청 이전에 준비된 자료부터 신속하게 심사하여 허가 기간을 단축하는 것이다. 사전검토의 심사 내용에는 안전성 유효성 자료, 기준 및 시험방법 등 품질에 관한 자로, 기타 개발 경위에 관한 질의에 대한 내용이 있다. 신속심사 수행 시에 사전검토 제도를 활용한 분산/순차 심사로 수시 동반 심사(rolling review)를 정착하여 허가 기간을 단축했다. 일반심사의 경우에는 기존에 자료가 준비되었다고 하더라도 허가 그림2. 신속심사 현황2

신청 이전에 기존에 준비된 자료부터 순차적으로 심사를

(출처: 식품의약품안전처, 의약품 신속심사 보고서) Pharmtivation 147

4. Approval of CAR-T cell Therapies 시작한다(그림4). 허가신청 이전에 심사가 완료되는

지정 대상이 될 수 있다[4].

자료도 있으며 허가 신청 이전에 심사가 완료되었더라도 허가 신청 이후 업데이트하는 경우도 있다. 또한, 사전심사에 이어 허가신청 이후에도 이어서 심사하는 경우도 존재하며, 허가 신청 이후에 새롭게 심사하기도 한다. 그림5. GIFT 지정대상

GIFT를 통해 이루어지는 지원은 다음과 같다. 우선, 민원 처리 기간이 단축되고, 임상 초기부터 신속심사 대상을 조기에 발굴하여 지원한다. 또한, 일부 자료의 경우, 안전에 영향이 없으면 허가 후에 제출 가능하게 된다. 글로벌 심사 기준은 동시 적용이 추진되며 심사자와 개발사 간 소통을 통해 규제 컨설팅의 강화 등을 통해 밀착 그림4. 일반심사와 수시 동반 심사의 비교

지원한다. 마지막으로 신속심사 지정 품목을

(출처: 식품의약품안전처, 의약품 신속심사 보고서)

식품의약품안전처 홈페이지에서 공개하고 혁신성이 탁월한 품목의 정보가 제공된다.

3) 글로벌 혁신제품 신속심사

우리나라에선 신속심사의 활성화 지원을 위한 체계로서

GIFT는 지정 품목의 1:1 협의체인 ‘GIFT키움’을 구성하여

글로벌 혁신제품 신속심사(global innovative products

운영되고 있다. 이를 통해 품목 지정부터 허가 완료까지

on fast track, GIFT)를 운영하고 있다. GIFT는 치명적인

1대1 지원이 이루어진다. GIFT는 전용 안내 페이지가

질환이나 중대한 질환 치료제 등, 혁신 의약품을 신속히

마련되어 있으며, 이는 식품의약품안전처 내에서 확인할

출시해 환자에게 보다 빠르게 제공하기 위해

수 있다. GIFT 대상 지정 품목을 공개함으로써 투명성을

식품의약품안전처에서 정립한 체계이다[3]. GIFT의

확보하고 정보를 제공하는 취지에서 운영되고 있다. 해당

목표는 글로벌 혁신제품에 대한 신속심사를 활성화하고

페이지는 GIFT를 소개하며 신속 심사의 지정 방법,

신속한 상용화를 지원하며 강화하는 것이다.

신속심사 지정 현황으로 구성되어 있다.

1 GIFT

지정 대상은 의약품 및 의료기기의 목적이나

2. 미국의 신속심사

특성에 따라 총 4가지로 나뉜다(그림5). 암 등의 치명적인

FDA 에 는 총 네 가 지 신 속 심 사 프 로 그 램 이

질환 및 희귀질환 치료 목적 의약품 중 기존 치료법 없거나,

존재한다(그림6). 이러한 심사 프로그램들에선 FDA의

기존에 비해 임상적으로 개선을 보인 경우 해당될 수 있다.

안전성과 효능에 대한 엄격한 기준을 훼손하지 않아야

또한, 생물 테러 감염병, 감염의 대유행 등의 예방 또는

한다. 또한, 모든 의약품이 사용 승인을 받기 위해서는

치료 목적 의약품 중 기존 치료법이 없거나 원리 및 기전이

과학적·의학적 기준이나 필요한 증거의 질이 변하지

새로운 의약품 또는 기존에 비해 유효성이 의미 있는

않아야 한다는 기준을 충족해야 한다. 본 항목에서는

개선을 보인 경우, 보건복지부 지정 혁신 제약기업에서

이러한 미국의 네 가지 신속 프로그램에 대해 자세히

개발한 신약 신속심사 대상 의약품과 의료기기가 GIFT

살펴보고자 한다[5].

1GIFT 지정 대상 관련 규정 근거: 약사법 제 35조의 4, 의약품 안전에 관한 규칙 제 40조의 2, 공중보건 위기대응 의료제품의 개발 촉진 및 긴급 공급을 위한 특별법 제 7조

Pharmtivation 148

4. Approval of CAR-T cell Therapies 전 분야에 대한 검토가 끝나기 전에 바이오의약품 품목허가신청(Biologics License Application, BLA)과 NDA의 완료된 부분만을 제약회사가 FDA에 제출하는 식으로 운영된다[6]. 2) 혁신의약품 지정(Breakthrough Therapy)

혁신의약품 지정은 심각하거나 생명을 위협하는 상태를 치료하고 기존 치료법보다 실질적인 개선을 입증하기 위한 약물의 개발과 검토를 가속화하는 것을 목표로 한다. 요청 접수의 기간으로는 신약 개발 과정 중 언제라도 요청이 가능하지만 FDA에서는 2상 임상시험 종료 회의 이전에 신청할 것을 권고하고 있다. 요청서 접수 후 60일 내 결과 회신을 받을 수 있다. FDA, Food and Drug Administration

혁신의약품 대상의 의약품으로는 중대하고 생명을

그림6. 미국 FDA 신속 프로그램 (출처: Ephraim Bie, 2019)

위협하는 질병을 대상으로 하는 약, 기존 치료법 대비 상당한 개선을 보여주는 예비 임상 증거를 포함하고 있는

1) 패스트트랙(Fast Track)

약 등이 있다. 혁신의약품으로 신청하기 위해서는 FDA에 패스트트랙은 심각한 상태를 치료하고 의학적 미충족을 해결할 수 있는 잠재력을 가진 약물의 개발과 검토를

보조 서류 및 데이터와 함께 획기적인 치료법 지정 요청서를 제출해야 하는 것이 필수적이다.

가속화할 수 있는 시스템이다. 주로 신약 개발 과정에서 신 청 하 지 만 , FDA 에 서 는 보 다 원 활 한 진 행 을 위 해 품목허가 사전 회의 전에 신청할 것을 권장한다. 또한, 기존 치료법이 없는 질병의 치료 및 예방을 목적으로 하는 신약을 대상으로 한다. 따라서 기존 치료법보다 안정성이나 효과를 크게 향상할 수 있어야 한다. 대표적인

2016년부터 2020년까지 혁신의약품은 최초 허가 시 총 73건이 적용되었다. Sotorasib(Lumakras)은 최소 한 번의 전신 치료의 경험이 있는 KRAS G12C 변이 국소 진행성 혹은 전이성 비소세포폐암 성인 환자를 치료하는 의약품으로서 등록되었다.

사례로는 한미약품의 단장증후군 치료제인 human glucagon-like peptide-2 analogue 가 있 다 . 이 는 중대한 질환의 치료를 위한 신약에 해당할 뿐만 아니라 기존 치료제 대비 향상된 약물 효능, 유사한 안전성 및 복용 간격 연장을 통한 약물 순응도 개선 효과가 인정되어 패스트트랙으로 지정받았다.

3) 신속허가제도(Accelerated Approval)

신속허가제도는 심각하거나 생명을 위협하는 상태를 치료하고 기존 치료법에 비해 의미 있는 치료 효과를 제공하는 약물을 신속하게 승인하는 것을 목표로 한다. 또한, 신속허가제도 프로그램에 따라 FDA는 장기적인

한편, 수시 동반 심사는 패스트트랙에 포함되는 유망한 의약품 및 백신의 평가 속도를 높이는 규제 도구로 작용한다. 신약 허가신청(New Drug Application, NDA)

임상 결과가 수립되기를 기다리지 않고 대리 끝점을 기반으로 승인을 허가할 수 있다. 즉, 신속허가제도는 별도의 지정 없이 허가 사전회의 시에 신속허가 진행 여부를 논의하여 결정한다.

Pharmtivation 149

4. Approval of CAR-T cell Therapies 차이점

공통점 패스트트랙 -

혁신의약품 지정

신속 심사

심각하고 생명을 위협하는 상태에 대해 미충족 의료 수요 충족을 위해 고안된 제도 FDA의 엄격한 안전/효능 기준을 훼손하지 않으며 충족해야 함

특히 기존치료법 관련 요청서 접수 ↓ FDA의 요청 검토 ↓ 60일 이내 결과 회신

우선 심사

신약개발 위주 (효과에 대한 잠재성) 상당한 개선을 보이는 의약품 (임상시험결과 필수) 안전성, 유효성의 유의한 개선을 입증한 의약품

상당한 혜택 제공

표1. FDA 신속 프로그램 간 비교 (출처: 식품의약품안전평가원, 해외 주요국 신속심사 사례집)

신속허가제도는 생명을 위협하는 상태를 치료하기 위한 약을 대상으로 하고, 항암제와 같이 임상적 효과를 직접적으로 측정하기에 오랜 시간이 걸리는 경우에 이용된다. 항암제는 종양의 축소와 같은 대리 끝점을 이용하며, 대리 끝점의 예시로는 실험적 수치, 방사선 촬영 이미지, 임상적 반응이 있다. 또한, 자주 사용되는 대리 끝점으로는 비가역적 이환 및 사망(Irreversible Morbidity and Mortality, IMM)이 있다.

우선순위 심사는 이때까지 보았던 신속 심사와 비슷하게 기존 치료법에 비해 상당한 혜택을 제공할 수 있는 특정 약물을 검토하지만, 중대한 질병의 표준치료보다 안정성 및 유효성의 유의한 개선에 더욱 집중하고 있다는 점이 특징이다. 표준 검토 기간이 10개월인데 반해 이는 6개월로 단축시키고, 대상이 된 약물의 임상에서 새로운 하위 집단에서의 안정성과 유효성의 증거가 있어야 한다.

신속허가제도의 사례에는 계속 진행 중인(ongoing), 즉 임상적 효과를 입증하기 위해 시판 후 확증 시험이 진행되고 있는 약들이 있다. 2017년 9월 14일에 허가가 된 재발성(relapsed) 여포성림프종(follicular lymphoma, FL) 환자를 위한 Aliqopa(Copanlisib), 2022년 5월 27일에 허가된 기존에 최소 2개의 전신치료(systemic therapy) 를 받 은 재 발 성 또 는 불 응 성 (relapsed/ refractory, R/R) FL 성인 환자를 위한 Tisagenlecleucel (Kymriah), 2021년 3월 5일에 허가된 Axicabtagene ciloleucel(Yescarta) 약 등이 해당된다. 허가된 이후 임상적 효과의 입증에 실패해 취소된 약으로는 2021년 2월 5일에 허가가 된 기존에 최소 3개의 전신치료를 받은 R/R FL 환자를 위한 Umbralisib(Ukoniq), 2018년 9월 24일에 허가된 기존에 최소 2개의 전신치료를 받은 R/R FL 환자를 위한 Duvelisib(Copiktra) 등이 있다[7].

4) 우선순위 심사(Priority Review)

또한, 품목허가 신청 시 우선순위 심사 지정 요청서를 제출해야 하며, 네 가지 신속 심사 프로그램 중 유일하게 신약 개발 과정 중 개발단계가 아닌, 허가 단계에서 요청서를 제출하는 신속 프로그램이다.

2016년부터 2020년까지 최초 허가 시 적용된 건수는 141건이고, 이 중 항암제가 41%, 감염증 치료제가 22%이다. 유방암 항암치료 후 재발 및 전이를 억제하는 Paclitaxel/Encequidar(오락솔)이 대표적 사례이다.

이러한 FDA의 네 프로그램의 신속 프로그램은 그 대상에 있어 어느 정도의 공통점을 지니지만, 그 혜택과 시기 등에 차이가 존재한다(표1)(그림7). 이에 따라 의약품의 허가에서 적절한 프로그램 지정 신청을 통해 지원받을 수 있도록 하는 것이 중요하다.

Pharmtivation 150

4. Approval of CAR-T cell Therapies PRIME 제도는 PRIority MEdicine의 줄임말로, 의학적 미충족에 대한 수요를 해결하기 위해 혁신 의약품 개발과 허가를 지원한다. 개발 중인 의약품이나 EU에서의 허가가 아직 이루어지지 않은 제품을 대상으로 하며, 개발부터 승인에 이르기까지 전반적인 제도적, 재정적 지원이 이루어진다. 현재까지 PRIME 제도로 지정된 의약품은 116개로, 심사 대기 중인 약품 69개를 제외하면 47개의 그림7. FDA 신속 프로그램 신청 절차 및 지정신청 가능 시점

의약품 중 26개가 최종 허가되었다[9].

(출처: 식품의약품안전평가원, 해외 주요국 신속심사 사례집)

EMA의 신속심사 제도는 미국 FDA의 신속심사 제도와 3. 유럽의 신속심사

유사한데, 일반적으로 210일가량 소요되는 허가 및 검토

유럽의 신속심사 제도는 EMA에서 이루어지며, 크게

기간을 150일가량으로 단축하는 것이다. Committee for

PRIME 제도, 신속심사 제도, 예외적 허가(marketing

Medicinal

authorization

공중보건 및 치료 혁신에 중요하다고 판단할 경우 해당

MAEC),

under

조 건 부

exceptional

circumstances,

허 가 (conditional

marketing

authorization, CMA) 4가지로 나눌 수 있다(표2)[8].

PRIME 제도

혁신 의약품이 의학적 미충족을 해결할 수 있을 것으로 기대될 때 개발 및 허가 과정을 전반적으로 지원하는 제도

특징

for

Human

Use(CHMP) 가

의약품을 신속심사의 대상으로 지정할 수 있다. 2007년부터 2020년까지 총 40건의 사례가 있다[10].

신속심사 제도

공중보건 및 치료 혁신에 중요한 약품이라 생각될 경우 대상으로 허가 및 검토 기간을 210에서 150일로 단축하는 제도

Products

조건부 허가 공중 보건 비상 사태, 치명적인 질환 또는 희귀 질환을 대상으로 하는 의약품을 대상으로 확증시험 이전에 시판 허가를 가능하게 하는 제도 * 시판 허가 후 확증시험

예외적 허가

정상적인 사용 조건에서 효능과 안전성에 대한 종합적인 데이터를 제출할 수 없는 경우, 의약품에 부여될 수 있는 시판 허가의 일종

결과 요구

대상 선정 기준

초기 임상 데이터에 기초하여 의약품이 충족되지 않은 의료 수요를 가진 환자에게 혜택을 줄 수 있는 잠재력을 보인 경우

공중 보건에 이익이 됨 - 새로운 치료법 또는 개선된 기존 치료법이 의학적 미충족을 해결하거나, 기존에 비해 개선된 질병 진단 방식임을 입증 -

위험-이익 균형의 긍정적 결과 - 허가 이후 포괄적 데이터 제공 가능 - 의학적 미충족 해결 - 즉각적인 공급에 따른 혜택이 미제출 자료에서 기인한 위험성보다 큼 -

표2. 유럽의 신속승인제도의 제도별 특징 Pharmtivation 151

질병의 희귀성 현재의 과학적 지식의 한계 - 윤리적 제약 존재 -

4. Approval of CAR-T cell Therapies CMA는 생명을 위협하는 질환 또는 공중 보건 비상사태,

균형임을 입증해야 하는 경우이고, MAEC는 종합적인

또는 희귀질환 대상 의약품의 경우 추후에 임상실험을

데이터를 제출할 수 없는 경우이다. 따라서 CMA가 더

추가로 진행한다는 전제하에 시판 허가를 먼저 내주는

적절하다면 예외적인 상황에서 판매 허가가 부여되지

제도이다. CMA의 대상으로 선정되기 위해서는 이득-

않는다. CMA는 현재 종합적인 임상 데이터가 없지만

위험 비율이 양수여야 하고, 승인 이후 포괄적인 데이터

짧은 기간 내에 그러한 데이터를 제공할 수 있는 가능성이

제공이 이루어져야 하며, 새로운 의학적 필요를 충족해야

있는 반면, MAEC는 일반적으로 전체 서류의 완성으로

한다. CMA는 1년간 유효하지만 매년 갱신이 가능하다.

이어지지 않는다. 또한, CMA는 확증적 임상을 완료하면

불완전한 데이터만으로도 CMA를 받을 수는 있으나, 승인

정식 허가로 전환되지만, MAEC는 보통 정식 허가로

이후에 전체적인 데이터를 제출해야 한다. 2020년까지 총

이어지지 않는다는 차이도 있다.

37건의 허가가 있었다[11]. 허가 과정의 여러 시점에서 해당 EMA 신속승인 제도가 MAEC는 질병의 희귀성, 완전한 정보 수집의 불가능,

적용될 수 있다(그림8). 예비 임상 결과가 나온 시점의

윤리적 제약으로 인해 정상적인 사용 조건에서 효능과

연구 개발 단계에서 PRIME이 승인되면, 과학적 조언 등

안전성에 대한 종합적인 데이터를 제출할 수 없는 경우

제품의 개발과 허가를 지원받을 수 있다. 이후, 심사 평가

의약품에 부여될 수 있는 시판 허가의 일종으로, 완전한

단계에서 AA가 승인되면, 심사 기간을 단축할 수 있다. 그

데이터 없이도 5년의 임시 승인을 받을 수 있으며 이

후, 허가 신청 전에 EMA에 CMA나 MAEC를 신청하고

기간에 매년 재평가가 이루어지게 된다. MAEC는 주로

사전 논의를 통해 적절한지 평가하고, 적절하다면 평가

질환의 희귀성 등의 이유로 약물에 대한 종합적인 자료를

단계에서 해당 허가를 승인받을 수 있다. 이때, CMA는

제공하기에는 자료가 너무 적은 경우, 현재의 과학적

종합적 데이터 제출 이전에 먼저 허가받을 수 있다는

지식수준으로는 종합적 정보를 제공할 수 없는 경우,

이점이 있으며, MAEC는 종합적 데이터를 제출하기

종합적 정보를 위한 임상시험 등 수행이 일반적으로

어려운 예외적인 상황에서 허가를 받을 수 있는 것이다.

받아들여지는 의료 윤리에 위배되는 경우에 이용된다.

경우에 따라 여러 신속승인 제도가 복합적으로 적용될

예외적 허가는 2022년까지 총 46건이었으며, 허가된

수도 있다. CAR-T 세포 치료제들은 치료가 어려운 R/R

품목의 대부분은 희귀질환의 치료 목적 의약품이었다.

백혈병, 림프종 및 다발성골수종(multiple myeloma, MM) 에 쓰 이 기 때 문 에 , 이 러 한 신 속 승 인 제 도 가

CMA 와 MAEC 는 둘 다 불 완 전 한 임 상 데 이 터 를

복합적으로 승인된 경우가 많다. 이렇게 EMA의 신속승인

기반으로 한 시판 허가의 일종이지만, 차이가 있다.

제도는 의학적 미충족을 대상으로 하거나 주요 공중 보건

CMA는 과학적 데이터에 기반하여 긍정적인 위험-이익

관심사인 신약에 대한 환자의 조기 접근을 돕는다.

AA, accelerated approval; CMA, conditional marketing authorization; MAEC, marketing authorization under exceptional circumstances

그림8. EMA 신속승인제도 적용 시점 (출처: EMA, 2021) Pharmtivation 152

4. Approval of CAR-T cell Therapies II. 첨단재생바이오법

1) 세포치료제

첨단재생바이오법은 첨단바이오의약품의 특성을

세포치료제는 사람 또는 동물의 살아 있는 세포를

반영하기 위해 약사법에서 분리하여, 별도의 법률로

체외에서 배양ㆍ증식하거나 선별하는 등 물리적, 화학적

제정된 것이다. 첨단바이오의약품에 관한 전주기

또는 생물학적 방법으로 조작하여 제조한 의약품이다.

안전관리 강화, 인체 세포 등 관리업 허가, 장기추적 조사,

다만, 생물학적 특성이 유지되는 범위에서 단순분리, 세척,

유연하고 탄력적인 허가심사 체계 구축 등을 규정하고

냉동, 해동 등의 최소한의 조작을 통하여 제조된 것이어야

있다. 해당 법률은 이러한 관리 및 제도를 통해서 재생의료

한다[14].

분야의 임상 연구가 활성화되고 첨단바이오의약품 제품화가 더 활발히 이루어질 수 있도록 지원하는 것이다.

이러한 세포치료제의 정의를 만족하기 위해서는 제조

최종적으로는 첨단바이오의약품에 유연한 허가심사

출발 물질이 사람 및 동물 세포로 살아있어야 하며, 최종

체계를 적용할 수 있도록 하여 개발기간을 단축하고,

의약품 유효성분도 사람 및 동물 세포이어야 한다.

희귀/난치 질환자 치료 기회를 확대하는 것을

세포치료제의 제조는 채취한 세포를 체외에서 물리적,

기대한다[12].

화학적 또는 생물학적인 조작을 통해 이루어지는데, 여기서 조작은 세척, 원료조직의 절단, 냉동, 해동, 배양,

이러한 법률이 적용되는 첨단바이오의약품에 개발 예정,

증식, 분화, 분리, 선별 등 다양한 방법이 있을 수 있다. 단,

혹은 개발 중인 의약품이 포함되는지 판단하는 것은 매우

유전자 변형세포는 세포치료제가 아니라 유전자 치료제로

중요한데, 이는 첨단바이오의약품으로 분류되면 신속

분류되며 CAR-T 세포 치료제도 이러한 사례에 속한다.

처리와 같이 제품화를 신속하게 지원받을 수 있는 장점이 있지만 인체 세포 관리업 등과 같이 약사법 아래에서

2) 조직공학 치료제

적용받지 않던 안전관리 강화 방안을 적용받게 되기에 조직공학제제는 조직의 재생, 복원 또는 대체 등을

제약도 존재하기 때문이다.

목적으로 사람 또는 동물의 살아 있는 세포나 조직에 공학 기술을 적용하여 제조한 의약품이다. 1. 대상 의약품의 분류 첨단바이오의약품은 바이오의약품에 속하기에

즉, 조직공학제제는 공학 기술을 적용해 배양·증식 선별

첨단재생바이오법 적용을 위해 의약품을 구분할 때도

등 여러 조작을 통해 의도된 임상적 용도에 적절한 특성을

의약품의 목적 및 형태가 어느 정도 부합된다고 하더라도

갖도록 제조한 것으로, 세포치료제의 하위 분류로 조직

생체 기반이 아닌 의약품은 제외된다. 법률의 정의를

재생, 복원 및 대체 등을 시행하는 제품이다.

살펴보면, 첨단바이오의약품이란 약사법 제2조 제4호에

조직공학제제는 이러한 목적에 따라 손상 조직에

따른 의약품으로서 다음 각 목의 어느 하나에 해당하는

국소투여 및 이식이 일반적이다[14].

것을 지칭한다[13]. 여기에는 세포치료제, 조직공학제제, 유전자치료제, 첨단바이오융복합제제, 그리고 그 밖에

3) 유전자 치료제

세포나 조직 또는 유전물질 등을 함유하는 의약품으로서

유전자 치료제는 유전물질의 발현에 영향을 주기 위하여

총리령으로 정하는 의약품이 해당한다. 이때, 총리령으로

투여하는 것으로서 유전물질을 함유한 의약품 또는

지 정 하 는

유전물질이 변형ㆍ도입된 세포를 함유한 의약품이다[14].

의 약 품 으 로

이 종 이 식 제 제 와

이종이식융복합제제가 존재한다.

Pharmtivation 153

4. Approval of CAR-T cell Therapies 유전물질을 함유한 의약품은 인체에 전달하고자 하는 유전물질이 유효성분인 의약품을 의미한다. 그 예시로 치료에 필요한 특정한 염기서열을 포함하는 DNA 벡터, RNA 벡터, 바이러스 벡터가 존재하며, Cas9 등의 재조합 기술이 적용되고 있는 분야이기도 하다. 합성 siRNA 등의 생물체 유래 원료/재료를 이용하여 제조되지 않은 유전물질은 바이오의약품이 아니기에 유전자치료제에 해당하지 않는다.

유전물질이 변형·도입된 세포는 체외에서 벡터를 도입하거나 유전자 편집 등으로 유전물질을 변형 및 도입한 세포이며, CAR-T 세포 치료제가 이에 해당한다. 이의 경우에는 세포에 가해지는 조작이 유전물질 변형 및 도입이라는 것을 제외하면 세포치료제로 분류되는 의약품과 동일한 조건을 공유하게 된다. 4) 기타

첨단바이오융합제제는 앞서 살펴본 세 종류의 첨단바이오의약품, 세포치료제, 유전자치료제, 조직공학제제 및 의료기기가 물리화학적으로 결합해 이루어진 의약품이다. 단, 주된 기능이 의료기기에 해당하는 경우와 의료기기로 분류되는 기기가 결합됐으나 그 후 의료기기의 기능을 상실한 경우는 제외된다.

이종이식제제는 동물의 살아있는 장기를 물리적ㆍ화학적 또는 생물학적 방법으로 조작하여 제조한 의약품이며, 앞서 살펴본 첨단바이오의약품과 조작 대상에 분명한 차이가

존재한다. 이종이식융봉합제제는

첨단바이오융합제제와 유사하게 이종이식제제와 「의료기기법」 의료기기가 물리화학적으로 결합한 의약품을 의미한다[13].

Pharmtivation 154

4. Approval of CAR-T cell Therapies 2. 주요내용 첨단재생바이오법의 주 내용은 조항에 따라 정리할 수 있다(표3). 조항명

내용

비고

세포처리시설 허가 (법 제 15조)

인체세포 등을 채취하고 이를 검사, 처리해 재생의료기관에 공급하는 업무를 하려는 자는 대통령령으로 정하는 시설, 인력, 장비를 갖추어 총리령으로 정하는 바에 따라 식품의약품안전처장으로부터 세포처리시설로 허가를 받아야 한다. 시설: 채취실, 시험 검사실, 처리실, 보관소 및 보관시설, 기록보관실 - 인력: 품질책임자, 세포처리업무 담당자, 기록보관업무 담당자 - 장비: 공기조화장치, 시험ㆍ 검사장비, 냉장ㆍ냉동장비 및 자동온도기록계 등 - 품질관리체계: 문서화 표준작업공정, 조직구성원의 업무ㆍ책임ㆍ권한, 각종 결과와 기록, 자율점검체계 마련 -

인체세포등 관리업 허가 (법 제 28조)

인체세포등을 채취, 수입하거나 검사, 처리해 첨단바이오의약품의 원료로 공급하는 업무를 업으로 하려는 자는 대통령령으로 정하는 시설, 장비, 인력과 품질관리체계를 갖추어 식품의약품안전처장의 허가를 받아야 한다.

첨단바이오의약품 제조업 허가 (법 제 23조)

첨단바이오의약품 제조를 업으로 하려는 자는 대통령령으로 정하는 시설 기준에 따라 필요한 시설을 갖추고 식품의약품안전처장의 허가를 받아야 한다. 이 경우 제조업 허가를 받은 자는 첨단바이오의약품에 한정하여 약사법 제 31조 제1항에 따라 허가를 받은 제조업자로 본다.

첨단바이오의약품 수입업 신고 (법 제 27조)

첨단바이오의약품의 수입을 업으로 하려는 자는 식품의약품안전처장에게 수입업신고를 하여야 하고, 수입자는 대통령령으로 정하는 시설 기준에 따라 영업소 등 필요한 시설을 갖추어야 한다.

갖추어야 하는 것: 작업소와 제조에 필요한 장비ㆍ기구, 품질관리를 위한 시험ㆍ검사실 및 장비ㆍ기구, 보관소 또는 보관시설, 기록보관실

세포처리시설, 인체세포등 관리업, 제조업, 위탁제조판매업 모두 3년마다 허가증을 갱신해야 함

제조업자(수입자)는 그 제조소(영업소)마다 총리령으로 정하는 바에 따라 필요한 수의 약사 제조관리자 또는 한약사(세포치료제, 유전자치료제는 세균학적 - 제조업자는 제조소마다 제조관리자를 (법 제 24조) 지식을 가진 전문기술자 가능)를 두고 2명이상 두어야 함 / 첨단바이오의약품의 제조(수입) 업무를 관리하게 - 수입자는 영업소마다 수입관리자를 수입관리자 하여야 한다. 1명이상 두어야 함 (법 제 27조 제5항) 제조(수입)관리자를 두는 경우에는 식품의약품안전처장에게 신고하여야 한다.

해외제조소 등록 (법 제 27조 제7항)

수입자는 제1항에 따라 품목별 허가를 받은 첨단바이오의약품을 수입하려면 그 해외제조소(제조 및 품질관리를 하는 해외에 소재하는 시설)의 명칭 및 소재지 등 총리령으로 정하는 사항을 식품의약품안전처장에게 등록하여야 한다. 표3. 첨단바이오법 주요 내용(출처: 식품의약품안전처. 첨단바이오의약품 정책 추진 방향) Pharmtivation 155

4. Approval of CAR-T cell Therapies III. 희귀의약품

미국의 희귀의약품 지정은 FDA에서 주관하고 있으며, 질환의 희귀성 또는 투자 비용 회수 불가능이 지정 요건에

극소수의 환자가 질환을 앓아 치료제 시장의 규모가 작기 때문에, 희귀의약품의 개발 동기는 다른 의약품에 비하여 낮다. 제약회사의 희귀의약품 개발을 촉진하여 희귀 질환을 앓는 환자들의 접근성을 높이기 위하여 미국, 일본, 유럽 및 한국에서는 희귀의약품에 대한 제도를 마련하여 개발을 장려하였다. CAR-T 세포 치료제는 개별 환자의 자체 T 세포를 통해 종양을 공격하도록 만들어졌기 때문에

포함되며, 구체적인 지정 기준은 다음과 같다[17]. 우선, 미국 내에 해당 질병을 앓고 있는 환자 수가 20만 명 미만이어야 한다. 또한, 미국에서 환자 수가 20만 명 이상이지만, 수익성 없다고 판단되어야 한다. 즉, 해당 의약품의 개발과 미국 내에서의 시판 비용이 미국 내 판매액으로 회수될 수 있을 것이라는 타당한 예측이 없어야 한다.

맞춤형 치료제로 분류된다. 이로 인해 다양한 국가에서 CAR-T 세포 치료제에 대한 희귀의약품 지정 및 혜택을

FDA는 희귀의약품을 지정의 절차는 다음과 같다(그림9).

부여하는 경우가 많다. 본 파트에서는 국가별 희귀의약품 제도에 대해 알아보고 CAR-T 세포 치료제의 희귀의약품 지정 현황을 살펴보고자 한다.

먼저, 의약품 제조업체는 FDA에 희귀의약품 지정 신청서를 제출한다. 이 신청서는 희귀 질병에 대한 설명, 질환에 대한 인구 역학 데이터, 약물이 질병을 효과적으로

1. 미국의 희귀의약품 제도

치료할 수 있는 과학적 근거를 설명해야 한다[18]. 이후,

미국은 1983년 세계 최초로 희귀의약품법(Orphan

FDA 의

Drug Act, ODA)을 제정하였다[15]. 이 법은 희귀질환

Development가 신청서를 접수하고 해당 신청서를

치료제의 연구 및 개발 단계부터 재정적 지원 및 허가

검토할 리뷰어를 지정하며, 그 후에는 디렉터를 거쳐 2차

절차상에 인센티브를 제공함으로써 희귀의약품의 개발을

검토 과정이 진행된다[18].

한

부서인

Office of Orphan Products

촉진하는 효과를 가져왔다[16].

OOPD, Office of Orphan Products Development

그림9. 미국의 희귀의약품 지정 과정 (출처: GAO 미국 회계 감사원,2018) Pharmtivation 156

4. Approval of CAR-T cell Therapies 검토 결과에 따라 희귀 의약품으로의 지정, 잠정 보류,

미국은 희귀제품기금프로그램을 통하여 임상시험과 같은

거부 세 가지로 나뉘며, 의사 결정서를 통해 제조업체에

연구개발에 사용된 비용의 일정 부분을 직접 지원해

통보된다. 잠정 보류의 경우, 제조업체는 원래 신청서를

주거나, 미국에서 실시된 임상시험의 50%를 세금

수정하여 다시 제출해야 하며, 거부된 경우에는 새로운

감면하는 등의 방법으로 연구 개발단계를 지원하는

신청서를 작성하여 제출해야 한다[18].

제도를 운영한다[17]. 또한, 시판 허가 단계에서 빠르게 시장으로 진입하도록 신속심사 프로그램 등을 적용받을

희귀의약품 지정은 연구 개발 단계에서도 가능하며, 이미

수 있다. 신속심사 프로그램, 우선심사, 가속허가심사와

시판 중인 의약품이라도 희귀 질환에 대한 새로운

같은 미국의 의약품 승인과 관련된 제도의 경우

적응증을 추가할 목적으로 개발하는 경우에도 희귀의약품

희귀의약품을 대상으로 지정하진 않았지만, 희귀의약품의

지정이 가능하다. 즉, 희귀의약품의 지정과 허가는 별개의

특성상 조건에 부합하는 경우가 많으므로, 해당

과정인 것이다[17]. 희귀의약품의 지정이 반드시 허가로

프로그램의 적용을 받을 가능성이 높아 시장에 빠르게

이어지지는 않는데, 왜 제약사들은 희귀의약품 지정을

진입할 수 있다[17]. 또한 허가 신청 시 다른 적응증 없이

원하는 것일까? 이는 두 가지 이유로 나누어 볼 수 있는데,

희귀질환만을 적응증으로 지정받은 경우, 허가심사를

첫 번째는 희귀의약품으로 지정 시 R&D 비용이 절감되고,

위한 수수료를 면제받을 수 있다[17]. 판매 단계에서는

허가는 더 수월하기 때문이다[19]. 실제로 2010년부터

허가 이후 7년 동안 동일 질환에서 타 제약사의 경쟁품이

2022년까지의 FDA에서의 의약품 승인과 그중 희소 질환

진입하지 못하도록 시장독점권을 부여한다[17]. 하지만,

치료제의 승인 비율을 보면, 최근에는 승인된 치료제 중

시장 독점권과 관련하여서 충분한 양의 희귀의약품이

희귀질환 치료제가 절반 이상을 차지하며, 그 비율이

공급되지 않는 등의 예외 상황에서는 독점 기간에도 다른

증가하는 경향을 보인다(그림10) [20].

제품의 허가를 통해 원활하게 해당 희귀질환에 대한 의약품 공급을 할 수 있도록 한다.

2022년 FDA에서는 37건의 의약품이 허가되었고, 그중 희소 질환 치료제는 20건으로 54%를 차지하였다[20]. 희귀의약품은 CAR-T 세포 치료제의 적응증과 관련된 종양, 혈액 등의 질환의 치료제 시장이 전체 희귀의약품 시장의 50% 이상을 차지하고 있으며 높은 매출을 가진다[21]. CAR-T 세포 치료제의 경우, 미국에서 총 6개의 제품이 허가받았는데, 모두 희귀의약품으로 지정 CDER, Center for Drug Evaluation and Research; NME, new molecular

후 허가가 이루어졌다.

entity

그림10. 2010-2022년 FDA 허가 의약품 및 희귀 질환

2. 일본의 희귀의약품 제도

치료제가 차지하는 비율 (출처: Kerry Jo Lee, 2023)

일본은 미국에 이어 1993년 희귀의약품 개발을 장려하기 두 번째는 인센티브 혜택이다. 미국에서 희귀 의약품 지정

위한 제도적 장치를 마련하였다[22]. 일본에서 AIDS 및

시 받을 수 있는 혜택은 연구개발 단계에서의 지원, 시판

난치성 질환의 치료에 대한 필요성이 증가하면서 공공

허가 단계에서의 지원, 허가 이후 판매 단계에서의

의료의 수요가 다양해졌고, 의약품 및 의료기기 연구 개발

지원으로 나눌 수 있다[17].

환경이 변화하면서 안전하고 품질 좋은 의료에 대한

Pharmtivation 157

4. Approval of CAR-T cell Therapies 국 민 의 기 대 가 높 아 졌 다 [23]. 이 에 일 본 에 서 는

전문가 집단인 PMDA가 임상시험과 허가에 필요한

의약품·의료기기·재생·세포치료제의 품질·유효성·안전성

서류에 대한 자문을 제공한다[23][24]. 마지막으로

확 보 에 관 한 법 률 제 77 조 에 의 거 하 여 의 약 품 및

NIBIO는 희귀의약품 지정과 관련된 보조금 안내 및

의료기기를 희귀의약품 또는 의료기기로 지정하는 제도적

상담을 제공하는 역할을 담당한다[23].

장치를 만들게 되었다. 이와 같은 기관들은 환자 수, 의료 수요, 개발 가능성을 일본의 희귀의약품 지정은 후생노동성(Ministry of

바탕으로 다음과 같은 기준을 통하여 희귀의약품을

Health, Labor and Welfare, MHLW), 의 약 품 의 료

지정한다[25]. 우선, 일본에서 대상 의약품을 사용할 수

기기청(Pharmaceuticals and Medical Devices Agency,

있는 환자 수는 5만 명 미만이어야 한다. 만약 그렇지 않은

PMDA) 그리고 국립생체의학혁신연구소(NIBIO)의 3개의

경우에는 난치병 혹은 희귀질환으로 지정된 경우(난치병

주요 규제 당국이 관여하고 있다[23]. 희귀의약품 지정

혹은 희귀질환의 지정은 MHLW 에서 지정) 해당될 수

제도에 각 기관이 수행하는 업무에 대한 모식도는 다음과

있다. 또한, 의료상 특히 필요성이 높은 경우이어야 한다.

같다(그림11).

이때, 필요성이 높다는 것은 현존하는 치료법 중 대체할 수 있는 적합한 의약품 및 치료법이 없거나, 기존의 의약품과 비교해 현저하게 유효성 혹은 안전성이 높다는 의미이다. 개발 가능성도 희귀의약품 지정의 기준이 된다. 해당 의약품의 사용에 관한 강한 이론적 근거가 존재하며 적절한 개발 계획을 가지고 있어야 한다.

2006 년 에 는 백 신 과 관 련 된 두 가 지 조 항 이 추가되었다[17]. 일본에서 잘 발생하지 않거나 또는 일본 외의 국가에서만 발생하여 유행 지역을 방문한 집단과 같이 제한적인 집단에 영향을 줄 수 있는 감염성 질환과 관련된 예방 백신, 돌연변이로 인하여 새롭게 발생 혹은 재발 우려가 있는 감염성 질환 예방 백신(지정 및 신청 시점에서는 발견되지 않은 의약품의 경우)에 관한 사항이 PMDA, Pharmaceuticals and Medical Devices Agency; NIBIO, National Institute of Biomedical Innovation; MHLW, Ministry of Health, Labor and

더해진 것이다.

Welfare

그림11. 희귀의약품/의료기기 지정제도의 구성 (출처: MHLW, 2009)

일본의 희귀의약품 지정은 다섯 단계에 걸쳐

MHLW의 경우 희귀의약품 및 의료기기의 심사와 지정

진행된다(그림12).

및 승인 등에 대한 업무를 담당하고, NIBIO의 운영 비용을 지불하는 역할을 한다[23]. 즉, 정책과 관련된 전반적 부분을 담당한다고 볼 수 있다. 일본의 경우에는 의약품을 승인할 때 일본의 임상시험 데이터를 가장 중요하게 평가하고, 다른 임상 데이터는 참고 데이터로 간주한다. 따라서 허가에 필요한 임상 데이터나 서류가 중요한데,

Pharmtivation 158

4. Approval of CAR-T cell Therapies

MHLW, Ministry of Health, Labor and Welfare; PMDA, Pharmaceuticals and Medical Devices Agency; PAFSC, Pharmaceutical Affairs and Food Sanitation Council

그림12. 희귀의약품 지정 과정 (출처: MHLW, 2009)

먼저, 신청자가 MHLW의 의약식품국 심사관리과에

희귀의약품 역시 동일한 방식으로 10년간의 보호 기간을

희귀의약품 지정 신청서를 제출하면, 해당 과는 검토 후

부여한다[17].

약사식품위생심의회(Pharmaceutical Affairs and Food Sanitation Council, PAFSC)에 자문을 요청한다[23].

일본에서의 희귀의약품 지정 현황은 2020년 31개,

PAFSC의 1차 또는 2차 신약위원회에서 허가할 경우

2021년 43개, 2022년 28개로 미국이나 EU보다는

희귀의약품 지정이 이뤄지며, 이를 신청자에게 통보하고

적지만 점점 증가하는 추세를 보인다[27]. CAR-T 세포

지정 사항은 MHLW 장관 고시에 따라 정부 관보에

치료제로는 tisagenlecleucel, axicabtagene ciloleucel,

게시된다[23].

lisocabtagene maraleucel, idecabtagene vicleucel이 희귀의약품으로 지정되었다.

일본에서도 희귀의약품으로 지정될 경우 혜택이 주어진다. 이는 연구개발 단계에서의 지원, 시판 허가 단계에서의 지원, 허가 이후 판매 단계에서의 지원으로 나눌 수 있다.

3. EU의 희귀의약품 제도 2000 년 , EU 에 서 도 희 귀 의 약 품 에 대 한 제 도 가 마련되었다[27]. Regulation(EC) No 141/2000에 해당 제도에 대한 내용이 기술되어 있는데, 환자 수를 지정

희귀의약품으로 지정 후 시판 승인을 신청할 때까지 시 험 연 구 에 필 요 한 경 비 의 50% 까 지 보 조 금 등 을 의약기반연구소에서 지원한다[17]. 시험연구비용 중, 지원받은 금액을 제외한 나머지 연구비의 12%가 세액 공제에 포함되는데, 이는 일반 의약품의 10%가 세액 공 제 되 는 것 에 비 해 높 은 비 율 이 다 [17][23]. 허 가 단계에서는 미국과 마찬가지로 희귀의약품은 우선심사의 대상이 된다. 보통의 의약품 허가 기간이 1년인 것에 비해

기준으로 설정하는 다른 국가들과는 달리 EU는 유병률을 기준으로 하여 희귀의약품을 지정한다[17]. 유럽은 질환의 희귀성과 투자 비용 회수 불가능뿐만 아니라 질환의 심각성도 함께 평가한다. 희귀의약품 지정은 COMP(committee for orphan medicinal product)가 주관하며, 이는 각 유럽 연합국의 전문가, 특정 질환 분야에 대한 3명의 전문가, 그리고 3명의 환자 대표 등으로 구성되어 있다[28].

우선심사를 거치게 되면 9개월로 단축된다[17]. 일본은 신약의 시판 후 재심사 기간은 동일 적응증의 후발 약품의 허가를 금지하는 방법으로 시장 독점권을 부여하는데, Pharmtivation 159

4. Approval of CAR-T cell Therapies 희귀의약품 지정과 관련된 구체적 지정 기준은 다음과

첫 번째 회의에서 만들어진 질문리스트를 제약사에게

같다[27]. 생명을 위협하거나 만성적 쇠약을 동반하는

전달한 후, 제약사가 문서로 대답하거나 2차 회의에서

질병 및 상태 진단, 예방 또는 치료에 쓰이는 의약품으로,

구두로 설명한다[29]. 의견(opinion) 단계에서 COMP가

인구 만 명당 5명 이하의 비율에게 영향을 미치는

신청서를 받고 90일 이내에 의견을 결정한 후, European

의약품이 해당될 수 있다, 또, 생명을 위협하거나 만성적

Commission(EC)이 접수 후 30일 이내에 COMP 의견을

쇠약 상태 또는 심각한 만성 상태를 진단, 예방, 치료하는

참고하여 희귀의약품 지정 여부를 결정한다[29].

의약품 중 시판했을 때 필요한 투자를 정당화할 정도의 회수가 불가한 경우 적용될 수 있다. 현재 시판 허가된

EU 역시 희귀의약품의 지정이 무조건 판매 허가로

진단, 예방, 치료를 위한 적합하고 만족스러운 방법이

이 어 진 다 고 볼 수 는 없 다 . 실 제 로 2001 년 부 터

없거나 있다 하더라도 신청대상 제품이 해당 환자들에게

2022 년 까 지 EU 에 서 2,730 개 가 넘 는 약 물 이

의미있는 편익을 줄 것이라 예상되는 경우에 희귀의약품

희귀의약품으로 지정받았으나, 허가받은 약물은

지정될 수 있다.

230개뿐이다[30]. 이를 통해 희귀의약품 지정이 판매 허가를 보장하지는 않는다는 것을 알 수 있다. 신청자는

EU 에 서 희 귀 의 약 품 으 로 지 정 되 는 과 정 은 다 음 과

2orphan similarity를 확인한 다음, 허가 신청서와 함께

같다(그림13).

희귀의약품 지정 유지 보고서를 제출하여 시판 허가를 받는다 [31].

EU 역시 희귀의약품 지정 시 혜택이 있으나, 미국이나 일본과는 차이가 있다. 먼저 연구개발단계에서 EU는 직접 개발비를 지원하지 않는다[17]. 연구개발의 직접 지원은 EU의 영역이 아닌 회원국의 영역이다. 세액 감면과 COMP, committee for orphan medicinal product; FDA, Food and Drug

무료 프로토콜 지원을 해주는데, 규제 요구 사항뿐만

Administration; EMA, European Medicines Agency

그림13. EU에서의 희귀의약품 지정 과정 (출처: Jordi Llinares,2013)

아니라 유효성과 안전성 입증을 위한 규제 요구 사항을

먼 저 , 신 청 서 는 IRIS 포 탈 을 통 해 제 출 해 야 한 다 . 신청서를 제출하기 전에 무료로 진행되는 사전 제출(Pre submission) 회의를 신청하여, 질환의 심각성이나 유병률 계산, 미국이나 일본에서의 희귀의약품 지정을 가능성 등에 대하여 물어볼 수 있다[29]. 이후 벨리데이션 단계에서 신청서를 검토하고 법적 규정에 따라 EMA가 신청서를

평가할

수

있는

충분한

관련하여서도 EU에서는 따로 지원하고 있지 않다. EU는

데이터가

제공되었는지를 확인하고, 데이터가 부족하다면 추가 자료 요청이 이루어진다[29]. 평가는 신청서 제출 후 60일쯤 첫 번째 회의, 90일 이내에 두 번째 회의를 진행하여 COMP의 의견을 결정하는 단계이다[29].

충족하는 데 필요한 임상 시험 설계 등의 과학적 조언을 제공한다[32]. 시판 허가 단계에서 긴급 허가 제도를 적용할 수 있는데, 이는 의약품의 안전성 유효성에 관한 데이터를 제출하기 어렵다는 것을 입증하는 하나의 사유로 질환의 희귀성이 포함되어 있기 때문이다. 따라서 의약품의 안전성과 유효성과 관련된 데이터가 부족하더라도 처방이 가능하도록 하고있다. 다만, 이 경우 일정 기한 내에 추가 데이터를 제출하여 정규 허가를 받아야 한다[17]. 또한 허가심사에서 발생하는 수수료의 일부를 감면해 주는데, 기업의 규모에 따라 감면 정도가 다르다. 시판 후에는 10년의 독점 기간을 부여하는데,

2orphan similarity: 이미 승인된 희귀의약품이 존재할 경우, 원제품의 허가권자의 동의나 충분한 양의 공급 불가, 원제품보다 높은 안전성과 효과를 가진 경우 시판 허가의

부여가 가능한 것을 말함

Pharmtivation 160

4. Approval of CAR-T cell Therapies 다른 국가와는 다르게 5년째에 재평가 기간을 가진다.

CAR-T 세포 치료제도 희귀의약품지정을 받았다(표4).

재평가 결과 희귀의약품 지정 요건을 충족하지 못하거나, 특히 충분한 수익성이 발생한 경우에는 독점 기간이

현재 유럽에서 승인받은 6개의 CAR-T 세포 치료제 중

6 년 으 로 줄 어 든 다 [17]. 하 지 만 , 독 점 권 을 가 진

lisocabtagene maraleucel을 제외한 5개의 의약품만이

희귀의약품 시판허가권자가 타사의 제품 시판 허가

희귀의약품으로 지정되었다[33].

승인에 동의하거나, 원래의 독점권자가 충분한 양의 희귀의약품을 공급하지 못하거나, 두 번째 신청 제품이 원래의 희귀의약품과 비교하였을 때 더 안전성과

4. 한국의 희귀의약품 제도

유효성이 좋거나, 임상적으로 우월하다면 동일한

앞의 국가들과 달리 한국은 신약 개발보다는 외국의

적응증의 희귀의약품 시판 허가가 가능하다[32].

제약사가 개발한 의약품을 수입하여 사용하였다. 따라서 2013년 이전까지의 희귀의약품 제도의 목적은 외국에서

2018년부터 2022년까지 대략 매년 250건의 신청이

개발되고 허가된 의약품의 신속한 도입이었다[17].

이 루 어 지 고 있 으 며 , 이 중 약 150 개 의 의 약 품 이

한국의 제약회사에서도 희귀의약품의 개발이 활발해짐에

희귀의약품으로 지정되고 있다(그림14).

따라, 국내 제품 개발을 촉진하고, 이를 관리하는 체계로의 전환을 위해 ‘희귀의약품 지정에 관한 규정(식품의약품안전처 고시 제2013-8호)’에서 새롭게 규정하였다[34][35].

희귀의약품의 지정 요건으로 질환의 희귀성과 의료상의 필요성이 가장 중요하다[17]. COMP, committee for orphan medicinal product; EC, European Commission

그림14. 2018년부터 2022년까지의 희귀의약품 지정 현황 (출처: EMA,2023)

2014

Tisagenlecleucel (KymriahⓇ)

Axicabtagene ciloleucel (YescartaⓇ)

B-lymphoblastic leukemia/lymphoma

DLBCL

Ciltacabtagene autoleucel (CarvyktiⓇ)

DLBCL

2017 2018

2019

MCL

2020 2021

Lisocabtagene Idecabtagene maraleucel vicleucel Ⓡ (Breyanzi ) (AbecmaⓇ)

Primary mediastinal LBCL / FL

2015 2016

Brexucabtagene autoleucel (TecartusⓇ)

ALL

DLBCL, Diffuse large B cell lymphoma; FL, Follicular lymphoma; LBCL, Large B cell lymphoma; MCL, Mantle cell lymphoma; ALL, Acute lymphoblastic leukemia; MM, Multiple myeloma

표4. EMA의 CAR-T 세포 치료제의 희귀의약품 지정 현황 (출처: European commission. 2023) Pharmtivation 161

4. Approval of CAR-T cell Therapies 구체적인 지정 기준은 다음과 같다[35]. 우선, 국내

위원회를 수립하여 자료를 검토한다. 이때 자료가

유병인구를 기준으로 환자가 20,000명 이하인 질환에

부족하다고 판단되는 경우는 추가 자료 제출 요청이

사용될 것인지를 구분한다. 또한, 적절한 치료법 및

이루어진다. 자료가 잘 갖추어지고, 지정 요건을

의약품이 없는 질환에 사용하거나 기존 대체의약품보다

만족하면 적합 판정을 받아 최종 추천서가 발급된다. 이

현저히 안전성 또는 유효성이 개선된 의약품을 대상으로

추천서가

한다. 원칙적으로 동일 제제의 연간 총 수입실적이

희귀의약품으로 지정되어 식품의약품 안전처장 고시로

150만 달러 이하이거나 연간 국내 총 생산실적이 15억

인터넷 홈페이지 등에 희귀 의약품 지정 목록이 공고된다.

발급되어

필요

서류가

충족되면,

원 이하인 의약품이 대상이 될 수 있다. 단, 국내 유병인구 수가 500명 이하인 질환의 의약품인 경우에는

2016년 12월 30일 시행한 희귀질환 관리법을 통하여

동일 제제의 연간 총 수입실적이 500만 달러 이하이거나

한국 역시 희귀의약품 개발 촉진을 위한 혜택을

연간 국내 총 생산실적이 50억 원 이하인 경우에도 지정

제도화하였다[21]. 희귀의약품으로 지정된 약물의

대상이 될 수 있다.

시판허가일로부터 4년 간의 시장 독점권 부여, 우선심사, 수수료 감면, 품목허가 유효기간 10년 유지 등의 혜택이

개발 단계에서의 희귀의약품 지정을 위해서는 적절한

존 재 한 다 [34]. 특 히 , 현 재 식 품 의 약 품 안 전 처 와

치료법이나 의약품이 개발되지 않은 질환을 대상으로

보건복지부는 신속심사 대상이면서 희귀의약품인 경우

하거나, 약리기전이나 비임상 시험 등에서 대체 의약품

각각의 지정 절차를 따로 진행하던 기존 방법과 달리,

대비 월등한 안전성 또는 유효성 개선이 예상되는 경우,

동시에 신청하고, 통합하여 처리 기간을 단축할 수

국내에서 희귀의약품으로서 개발 계획의 타당성이

있도록 개선하는 방향을 추진 중이다[37].

입증되고 인정받은 경우여야 한다. 또한, 의약품이 제한적으로 공급됨에 따라 환자의 치료에 큰 지장을

현재 우리나라에서 희귀의약품으로 지정된 CAR-T 세포

초래할 우려가 있다고 식품의약품안전처장이 인정하는

치료제는

의약품 역시 희귀의약품으로 지정될 수 있다[34].

ciltacabtagene autoleucel이다[38][39].

한국의 희귀의약품 지정은 식품의약품안전처에서

IV. CAR-T 세포 치료제 허가현황

주관하며, 기본적으로

신청

기반의

총

두

가 지 로 , tisagenlecleucel 과

지정이

이루어진다[36]. 제조업자, 위탁제조판매업자, 수입자

1. 미국

또는 임상시험계획의 승인을 받은 자가 희귀의약품 지정신청서에 필요 사항을 첨부하여 처장에게 제출한다. 우리나라 희귀의약품 제도는 외국에서 먼저 개발된 희귀의약품을 국내에 신속하게 도입하여 환자들이 사용할 수 있도록 하기 위해 개발되었기에 외국에서의 명확한 근거자료를 제출하면 일부 서류 제출을 생략할 수 있다. 제출해야 하는 자료 중, 희귀의약품 지정 추천서는 희귀의약품 분과위원회 심의 절차를 거쳐 발급된다. 희귀의약품 지정을 신청하는 심의 안건이 도출되면, 한국 희귀필수의약품 센터 의약품 본부는 이를 검토하기 위한

Pharmtivation 162

그림15. FDA의 CAR-T 세포 치료제 허가 현황

4. Approval of CAR-T cell Therapies FDA에는 현재까지 총 6가지의 CAR-T 세포 치료제가 허

유럽 EMA에서 승인된 CAR-T 세포 치료제의 경우 승인

가되었다(그림15)[41].

년도는 FDA와 차이가 있지만 승인된 치료제들은 모두 동

Tisagenlecleucel은 FDA가 처음으로 승인한 유전제 치 료제로, 2017년 25세 이하의 환자에서의 이식 후 재발 또

일하다(그림16)[42]. 3. 한국

는 2차 재발 및 이후의 재발 또는 불응성 B세포 급성림프 성백혈병의 치료제로 승인되었다. 이후 두가지 이상의 전 신 치료 후 재발성 또는 불응성 미만성 거대 B세포 림프종 의 치료제와 두가지 이상의 치료 후 R/R FL로 적응증을 확 대 승인 받았다. Axicabtagene ciloleucel의 승인 적응증으로는 성인 R/R 거대 B세포 림프종(LBCL) 치료제, 성인 R/R FL (3차 치료제), 성인 R/R LBCL 치료제 (2차 치료제)가 있다. 2021 년 에 는

lisocabtagene

maraleucel 과

idecabtagene vicleucel 두 치 료 제 가 승 인 되 었 고

그림17. 식품의약품안전처 CAR-T 세포 치료제 허가 현황

lisocabtagene maraleucel의 적응증으로는 두 가지 이상 의 전신요법 치료를 받은 성인 R/R LBCL 치료제 (3차 치

한국에서는 2018년에 tisagenlecleucel이 첫 CAR-T 세

료제), 전신요법 치료를 받은 성인 R/R LBCL 치료제 (2차

포 치 료 제 로 허 가 를 받 았 으 며 , 이 후 2023 년

치료제), 전신요법 치료를 받은 성인 R/R LBCL 치료제 (2

ciltacabtagene autoleucel 이

차 치료제)로 승인되었다. Idecabtagene vicleucel의 경

Tisagenlecleucel 과 ciltacabtagene autoleucel 모 두

우 이전에 4가지 이상의 치료를 받은 후 R/R MM 성인 환

FDA와 동일한 적응증으로 승인받았다(그림17).

자의 5차 치료제로 승인되었다. 마지막으로 ciltacabtagene autoleucel의 경우 2022년에 이전에 4 가지 이상의 치료를 받은 후 R/R MM 성인 환자의 5차 치 료제로 승인되었다. 2. 유럽

그림16. EMA의 CAR-T 세포 치료제 허가 현황 Pharmtivation 163

허가를

받았다.

4. Approval of CAR-T cell Therapies Reference [1] 식품의약품안전처. (2022. 09). GIFT 보고서 I 의약품 신속심사 보고서 [2] 식품의약품안전처. (2021.03). 의료제품의 신속심사 지정신청 시 고려사항[민원인 안내서] [3] 식품의약품안전처. (2023 searched). GIFT 소개. Retrieved from https://mfds.go.kr/wpge/m_1113/de080101l0001.do [4] 식품의약품안전평가원 신속심사과. (2023.01). 글로벌 혁신제품 신속심사 지원체계(GIFT). 혁신형 제약기업 GIFT 신속심사 지원 간담회 [5] 식품의약품안전평가원. (2021). 해외 주요국 신속심사 사례집(민원인 안내서) [6] U.S. FOOD & DRUG ADMINISTRATION. (2018.04.01). Fast Track. https://www.fda.gov/patients/fast-track-breakthrough-therapy-accelerated-approval-priorityreview/fast-track [7] U.S. FOOD & DRUG ADMINISTRATION. (2023.08.09). Ongoing | Cancer Accelerated Approvals. https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/ongoing-canceraccelerated-approvals [8] Human Regulatory. (2020, October 2). European Medicines Agency. https://www.ema.europa.eu/en/human-medicines-regulatory-information [9] PRIME: Priority Medicines. (2023). European Medicines Agency. https://www.ema.europa.eu/en/human-regulatory/research-development/prime-prioritymedicines [10] Gilbert, L., & Mahalatchimy, A. (2022, November 7). Standard Marketing Authorisation Pathway: Centralised Procedure. EuroGCT. https://www.eurogct.org/researchpathways/commercialisation/market-access-atmps/standard-marketing-authorisation-pathway [11] Conditional Marketing Authorisation. (2023). European Medicines Agency. https://www.ema.europa.eu/en/human-regulatory/marketing-authorisation/conditionalmarketing-authorisation [12] 식품의약품안전처. (2022). 2022년 첨단바이오의약품 정책 추진 방향 [13] 첨단재생의료 및 첨단바이오의약품 안전 및 지원에 관한 법률. (법률 제17472호, 2020. 8. 11) [14] 식품의약품안전처. (2020).첨단바이오의약품 제제별 분류 해설서 (민원인 안내서) [15] Seoane-Vazquez, E., Rodriguez-Monguio, R., Szeinbach, S. L., & Visaria, J. (2008). Incentives for orphan drug research and development in the United States. Orphanet journal of rare diseases, 3(1), 1-7. [16] Miller, K. L., Fermaglich, L. J., & Maynard, J. (2021). Using four decades of FDA orphan drug designations to describe trends in rare disease drug development: substantial growth seen in development of drugs for rare oncologic, neurologic, and pediatric-onset diseases. Orphanet journal of rare diseases, 16(1), 1-10.

Pharmtivation 164

4. Approval of CAR-T cell Therapies Reference [17] 한국보건사회연구원. (2013). 희귀의약품 제도의 국가별 비교 연구 [18] GAO 미국 회계 감사원. (2018). FDA Could Improve Designation Review Consistency; Rare Disease Drug Development Challenges Continue [19] Jayasundara, K., Hollis, A., Krahn, M. et al. (2019). Estimating the clinical cost of drug development for orphan versus non-orphan drugs. Orphanet J Rare Dis 14, 12. [20] https://www.fda.gov/drugs/news-events-human-drugs/cder-continues-advance-raredisease-drug-development-new-efforts-including-accelerating-rare-disease Kerry Jo Lee. (2023). CDER Continues to Advance Rare Disease Drug Development with New Efforts, Including the Accelerating Rare Disease Cures (ARC) Program [21] 한국혁신의약품컨소시엄.(2022). 희귀의약품(Orphan drug) 시장 현황 및 전망 [22] Sakushima, K., Takeda, H., & Aoi, Y. (2021). Orphan drug designation and development in Japan: 25 years of experience and assessment. Nat Rev Drug Discov, 20, 893-894 [23] https://www.mhlw.go.jp/english/policy/health-medical/pharmaceuticals/orphan_drug.html MHLW. (2009)Overview of Orphan Drug/Medical Device Designation System [24] 한국보건산업진흥원. (2012). 희귀의약품 및 바이오마커 연구개발 활성화 연구. [25] 식품의약품안전처. (2016). 일본 의약품 허가제도. [26] https://www.pmda.go.jp/english/review-services/reviews/approvedinformation/drugs/0002.html [27] Micallef, J., & Blin, O. (2020). Orphan drug designation in Europe: A booster for the research and development of drugs in rare diseases. Therapies, 75(2), 133-139. [28] https://www.ema.europa.eu/en/committees/comp/members [29]European Medicines Agency. (2022).Procedural advice for orphan medicinal product designation - Guidance for sponsors, Rev 12 (europa.eu) [30] https://www.ema.europa.eu/en/documents/leaflet/leaflet-orphan-medicines-eu_en. [31] https://www.ema.europa.eu/en/human-regulatory/marketing-authorisation/orphanmedicines/applying-marketing-authorisation-orphan-medicines [32] Committee for Orphan Medicinal Products and the European Medicines Agency Scientific Secretariat Westermark Kerstin kerstin. (2011). European regulation on orphan medicinal products: 10 years of experience and future perspectives. Nature Reviews Drug Discovery, 10(5), 341-349. [33] https://ec.europa.eu/health/documents/community-register/html/reg_od_act.htm?sort=a [34] 한국보건산업진흥원. (2019). 보건산업브리프 [35] https://www.law.go.kr/LSW/admRulInfoP.do?admRulSeq=2100000000723 희귀의약품 지정에 관한 규정(식품의약품안전처 고시 제2013-8호)

Pharmtivation 165

4. Approval of CAR-T cell Therapies Reference [36] 식품의약품안전처고시 제2014-8호, 2014. 2. 7., 일부개정 [37] 식약처 보도자료. https://nedrug.mfds.go.kr/bbs/119/545# [38] 식약처 보도자료. https://www.nifds.go.kr/brd/m_21/view.do?seq=12960 [39] 식약처 보도자료. https://nedrug.mfds.go.kr/bbs/119/465/# [40] FDA-approved CAR T-cell Therapies | UPMC Hillman. (n.d.). UPMC Hillman Cancer Center. https://hillman.upmc.com/mario-lemieux-center/treatment/car-t-cell-therapy/fda-approvedtherapies [41] Jommi, C., Bramanti, S., Pani, M., Ghirardini, A., & Santoro, A. (2022). CAR T-cell therapies in Italy: patient access barriers and recommendations for health system solutions. Frontiers in Pharmacology, 13, 915342.

Pharmtivation 166

5. Pricing and reimbursement of CAR-T therapy

Summary Summary

CAR-T 세포 치료제의 급여에 대해 이해하기 위해서는 의약품 허가 및 급여 등재 제도와 그 기준을 살펴보아야 한다. 이번 파트에서는 건강보험제도, 의약품 급여 등재의 전반적인 과정, 해외참조 가격제도를 살펴보면서 의약품 급여 등재가 어떤 식으로 이루어지는지 살펴보고 B세포 림프종, 다발성 골수종, 여포성 림포종에 대해 CAR-T 세포 치료제 및 다른 치료제의 비용 및 효과 자료를 분석하며 각 적응증에 있어서 CAR-T 세포 치료제가 어떤 비용효과성을 가지는지 살펴볼 것이다.

Ⅰ. 건강보험 및 급여 1. 건강보험제도 개요

제도이다. 중증질환자의 본인부담률은 5%이고, 희귀질환

우리나라의 건강보험은 4대사회보험제도 중 하나이다.

및 중증난치질환은 10%이다[1],[2].

건강보험의 급여형태는 현물급여와 현금급여가 있으며, 현물급여는 요양급여 및 건강검진, 현금급여는 요양비,

본인부담상한제는 연간 본인일부부담금이 개인별

장애인보장구, 본인부담상한제, 부가급여(임출산

상한금액을 초과하는 경우, 초과금액을 건강보험공간에서

지원비)이다.

환급해주는 제도이다. 본인부담 상한액은 소득구간에 따라 정해진다. 2023년 기준, 소득구간이 7구간이고

요양급여는 건강보험공단이 요양기관에 요양급여비용을

요 양 병 원 에 120 일 초 과 입 원 한 경 우 , 상 한 금 액 은

지급하는 것이다. 이 요양급여비용의 일부는 본인이

1014만원이다[3].

부담해야하며, 본인부담비율은 항목에 따라 다르다. Tisagenlecleucel(Kymriah Ⓡ ) 은

“중증질환

및

희귀,중증난치질환자에 대해서는 산정특례” 대상이다. 이는 중증질환과 희귀질환, 중증난치질환은 진료비 본인부담이 높기 때문에 본인부담률을 경감해주는

2. 의약품 급여등재의 전반적인 과정 급여 의약품과 비급여 의약품을 구분하는 기준은 국민건강보험법에서의 분류를 따른다. 특히 임상적 유용성, 비용 효과성, 건강보험재정에 미치는 영향을 잣대로 평가한다.

Pharmtivation 167

5. Pricing and reimbursement of CAR-T therapy 국민건강심사평가원(심평원)에 급여 의약품으로 등재

급여 적정성 평가는 양질의 의료와 비용의 타당성을

신청을 하는 과정은 다음과 같다(그림1).

보장할 수 있도록 시행된다. 이 단계에선 의료서비스가 의약학적, 비용-효과적 측면에서 환자에게 적정하게

약제 요양급여의 결정 신청을 하면, 심평원에 설치된

제공되었는지가

약제급여평가위원회에서 요양급여 대상 여부 결정을

유용성 평가 시에는 대체 가능성, 치료적 이익과 급여기준,

심의한다.

진료상 필수 여부가 평가 대상이 되며, CAR-T 세 포 치료제

심의 결과는 보도자료를 통해 공개하며, 심평원

등

평가된다.

항암제는

의약학적

측면인

임상적

암질환심의위원회(암질심)를

거친다[5].

홈페이지에서 확인할 수 있다. 심의 결과는 총 3가지로 구분되는데 ‘급여의 적정성이 있음‘, ‘평가 금액 이하 수용

비용 효과적 측면에서는 효과개선 정도 대비 비용, ICER

시 급여의 적정성 있음‘, ‘비급여＇로 나뉜다[4]. ‘급여의

수준, 자료의 질 등이 고려된다. 이를 위해 신청약제가

적정성이 있음’은 요양급여를 신청한 의약품이

비교 약제 대비 우수한 임상적 유용성을 가지나

급여의약품으로 등재될 수 있음을 의미한다. ‘평가 금액

신청가격이 고가인 경우에는 제약사에서 경제성

이하 수용 시 급여의 적정성 있음’은 조건을 충족할 때

평가자료를 제출해야 한다. 다만, 대상 환자가 소수이며

급여의약품으로 등재될 수 있음을 의미하며, ‘비급여’는

임상적 필요도와 근거 생산의 어려움에 관한 조건을

약제급여목록표에 등록될 수 없음을 의미한다. 즉,

동시에 만족하는 희귀질환치료제 또는 항암제로서 A8

비급여의약품으로 분류된다는 것이다.

3개국 이상 등재된 약제에만 해당 자료 제출이 면제되는 경제성평가면제제도가 2015년 도입되었다.

그림1. 약제 등재 및 가격결정 흐름도 (출처: 건강보험심사평가원, 의약품 및 의료기기 생애주기별 국내외 급여 관리제도 비교) Pharmtivation 168

5. Pricing and reimbursement of CAR-T therapy 3. Tisagenlecleucel 건강보험 급여 등재

초과하는 금액이다. 따라서 환자는 초과금액을 환급받기

2023년 9월 기준, 국내에 허가된 CAR-T 세포 치료제는

때문에

tisagenlecleucel

환자부담금은 소득구간별 본인부담 상한액이라고 볼 수

(3 가 지

적응증

모두

허가)와

결과적으로

2023 년

tisagenlecleucel 의

ciltacabtagene autoleucel(Carvykti Ⓡ ) 이 다 . 이 중

있다.

tisagenlecleucel은 2가지 적응증에 대하여 건강보험

2) Tisagenlecleucel의 추가 재정분담 조건

급여가 적용된 상태이다. Tisagenlecleucel의 또다른 적응증(두가지 이상의 치료 후 재발성 또는 불응성인 성인의 소포성림프종)과 ciltacabtagene autoleucel에 대해서는 건강보험 급여 논의가 진행 중이다.

Tisagenlecleucel은 제약사가 위험을 분담하는 조건으로 급여가 적용되었다는 점도 주목해야 한다. 이와 같이 신약의 효과나 보험 재정 영향 등에 대한 불확실성을 제약사가 일부 부담하는 제도를 위험분담제라고 한다. 위험 분담제의 적용 대상은 크게 세 가지로, 대체 가능한

CAR-T 세포 치료제는 평균 약 5억원으로 초고가이기 때문에 환자의 경제적 부담을 덜기 위해서는, 건강보험 급여가 적용되어 약가협상으로 가격이 결정되고 환자부담금이 감소될 필요가 있다. Tisagenlecleucel 급여등재 이후, 고가 중증질환 치료제의 급여에 대한 논의가 계속 활발히 이어지고 있다. 2022년 7월 제16차 건강보험정책심의위원회에서는 “고가 중증질환 치료제에 대한 환자 접근성 제고 및 급여 관리 강화 방안”이 나왔으며, 12월에는 고가의약품 급여관리에 대한 기준이 신설되었다.

치료법이 없는 항암제나 희귀질환치료제로서 심각한 질환에 사용되는 경우, 경제성평가 자료 제출 생략 가능 약제, 3상 조건부로 허가받은 경우가 있다. Tisagenlecleucel은 경제성평가 면제에 해당하는데, 이는 tisagenlecleucel이 환자 수가 적어 임상 등 근거생성이 어려운 희귀질환 치료제 및 항암제이기 때문이다. Tisagenlecleucel에 적용되는 위험분담제에는 환급형, 총액제한형, 그리고 이번 tisagenlecleucel 급여등재 과정에서 새롭게 도입된 성과기반환급이 있다. 성과기반환급은 적응증 DLBCL에 대해서만 추가적으로

1) Tisagenlecleucel의 급여 내용 및 환자부담금

적용된다.

Tisagenlecleucel은 2022년 4월 두 적응증에 대해 건강보험 급여 등재되었다. 급여 기준 즉, 투여 대상은 ①

환급형은 약제 청구금액의 일정 비율을 제약사가

두 가지 이상의 전신 치료 후 재발성 또는 불응성인 성인의

건강보험공단에 환급하는 것이다. 총액제한형은 사전에

미만성

cell

설정된 연간 예상 청구액 총액보다 실제 청구액이 큰 경우

lymphoma, DLBCL), ②25세 이하의 소아 및 젊은 성인

초과금액의 일정비율을 제약사가 공단에 환급하는

환자에서의 이식 후 재발 또는 2차 재발 및 이후의 재발

것이다[7][8]. Tisagenlecleucel의 한해 예상청구액은

또는 불응성 B세포 급성 림프성 백혈병(B cell acute

709억원에 합의되었다[9]. 성과기반환급은 치료 성과

lymphoblastic leukemia, B-ALL)이다. 약가협상을 통해

달성 여부를 환자 단위로 파악하여 치료 결과에 따라

결 정 된

상 한 금 액 은

제약사가 일정 비율을 공단에 환급하는 것이다[7][8].

360,039,359원이다. 급여 등재이전에는 4억6000만원

초고가 신약이 늘어나는 상황에서, 초고가 신약은 높은

가량이었다[6].

가격‧장기 효과에 대한 불확실성으로 인하여 기존

거대

B세포

림프종(diffuse

tisagenlecleucel 의

Tisagenlecleucel 의

급 여

large

대 상 은

암 환 자 로

중증질환자이기 때문에 본인부담률이 요양급여총액의

평가방법으로는 비용효과성 입증 한계가 있기에 성과기반환급이 새롭게 도입된 것이다.

5% 이 다 . 따 라 서 본 인 일 부 부 담 금 은 1800 만 원 가량이지만, 이는 본인부담 상한액(2023년 기준)을 Pharmtivation 169

5. Pricing and reimbursement of CAR-T therapy Tisagenlecleucel 은 B-ALL 에 비 해 DLBCL 에 서 의

빠르게 진행되어야 한다고 강력히 주장했다. 반면, 정부

임상성과가 미흡하기 때문에 DLBCL에 대해서는 성과기반

측은 tisagenlecleucel이 첨단재생바이오의약품 1호

환급이 추가적으로 적용되었다[6][10]. 이 때, 성과평가는

약물로 선정되어, 추후에 초고가 약제의 모델이 될 수

6개월, 12개월 시점의 무진행생존기간(progression free

있다는 점을 우려했다. 따라서 건강보험 등재에 충분한

survival, PFS)으로 질병의 진행 여부를 본다[9]. 신설된

검토 시간, 그리고 신중한 접근이 필요하다고

‘고가의약품 급여관리에 관한 기준’에 따르면 현재까지

주 장 했 다 [11][12]. 결 과 적 으 로 , tisagenlecleucel 은

고가의약품으로 분류되는 약제는 tisagenlecleucel과

2021년 3월 허가 이후 2022년 4월 보험 등재되었다.

Onasemnogene abeparvovec(Zolgensma Ⓡ )두 개가

Tisagenlecleucel 급 여 등 재 이 후 , 고 가 중 증 질 환

있으며, tisagenlecleucel은 비호지킨림프종에 투여한

치료제의 급여에 대한 개선 논의가 계속 활발히 이어지고

경우

있다.

관리기간이

1년이고

onasemnogene

abeparvovec은 관리기간이 5년이다. 성과평가 등을 위한 세부사항은 건강보험심사평가원장이 정한다.

항암신약의 급여 등재까지 오랜 시간이 소요되는 이유 역시 두가지로 나누어 설명할 수 있다. 첫번째 이유는 암질심과 약제급여평가위원회(약평위)의 기능 중복이

3) CAR-T 세포 치료제 관련 행위 수가 신설

Tisagenlecleucel 치료에는 치료제 자체뿐만 아니라 세포 수집부터 주입까지 의료행위 비용도 있다. tisagenlecleucel 의 급 여 등 재 에 따 라 , CAR-T 세 포 치료제를 위한 별도의 행위 수가도 함께 신설되었다. 기존의 조혈모세포 이식 치료의 단계별 진료금액을 참조하여 의료행위 비용이 결정되었고, 급여 적용으로

있다. 항암신약 급여 등재 과정으로는 건강보험 급여 및 급여 확대를 위해 건강보험심사평가원(심평원), 암질심 및 약평위, 건보공단 약가협상의 과정을 거쳐야 하나 심평원 암질심 단계에서 건강보험 재정에 미치는 영향 및 제약사와 정부 간의 재정 분담 방안 등이 심의되면서 사실상 약평위의 기능을 대체하고 있다. 이 때문에 항암 신약의 급여 및 급여 확대에 오랜 시간이 소요될 수 있어

행위료의 환자부담은 5%인 10만원 수준이다[6].

환자의 자비로 항암신약의 비용을 지불하거나 높은 비용 부담으로 치료를 포기하는 경우도 있다[13].

4. Tisagenlecleucel 급여 관련 논란 국 내

첫

CAR-T 세 포

치 료 제 로

도 입 된

다른 이유는 병리 검사를 항암 신약의 급여 기준으로

tisagenlecleucel의 건강보험 급여와 관련하여 몇몇

설정하는 사례가 증가하고 있다는 점이다. 병리 검사의

논란이 있었다. 해당 파트에서는 관련 논란을 크게 두

급여 수가 책정 과정이 약제 급여 과정과 별개로 진행되고

가지로 나누어 알아보고자 한다.

있어서 임상에 적용할 수 있는 시기가 늦춰지고 있다는 점이 문제가 되고 있다. 따라서 이에 따른 해결 방안으로는

1) 급여 등재까지의 소요 시간

현실적인 약제-병리 검사를 연계해서 진행할 수 있는

Tisagenlecleucel의 급여 등재까지 오랜 시간이 소요되

방안을 논의해야 할 필요성이 존재한다[14].

었다는 점이 첫번째 논란이다. 암질심의 tisagenlecleucel 의 안건 상정은 2021년 9월 불발되고 1개월 뒤 정식으로

Tisagenlecleucel의 두번째 논란으로는, 의료계에서

심의되 었 다 .

불응성

tisagenlecleucel의 급여 적용 기준이 모호하다는 점이다.

급성림프구백혈병 및 림프종 환자는 3-6개월 이내 대부분

이와 같은 지적이 제기되어 심평원에서 정확한 급여 기준

사망하기 때문에, 치료를 받기도 전에 환자가 사망하는

을 안내했다. Tisagenlecleucel의 투여 대상으로는

적응증인

재발

또는

경우가 발생할 수 있다. 따라서 환자단체는 급여 논의가 Pharmtivation 170

5. Pricing and reimbursement of CAR-T therapy 두 가지 이상의 전신 치료 후 재발성 또는 불응성인

1. 외국 조정가격 산출 방법

DLBCL이 있는데, 여포성림프종(follicular lymphoma,

A8 평균가나 최저가를 구할 때에는, 외국 약가를 우리나

FL)에서 DLBCL로 전환된 환자의 경우 FL 시에 진행했던

라에 맞게 조정할 필요가 있어 다음과 같은 조정가격 산식

치료에 대해서도 인정이 필요하다는 주장이 있었지만, 심

을 사용한다(표1). 각 국가의 공장도 출하가격에 환율과

평원 측은 DLBCL의 치료를 위해 사용한 항암요법부터 차

부가가치세, 유통거래폭을 가산한 금액으로 조정가를 산

수를 인정한다고 설명했다[15].

출한다. 외국약가 조정 가격

II. 해외 참조 가격

={[(1각국 공장도 출하가)X 2환율]X (1 + 3부가가치세율)} X (1 + 4유통거래폭)

우리나라는 신약의 급여 적정성을 평가할 때, 임상적 유용 성과 비용효과성을 기반으로 하며 외국 8개국(A8)에 등재 된 가격을 상한금액 설정에 참고한다. 신약의 경우, 급여

국가별 공장도 출하가 산출식 적용

등재 신청 가격이 A8 조정평균가보다 높지 않도록 규정하 고 있다[16].

접수 전월 포함. 최근 36개월 평균 최종고시 매매기준율 환율

특히 경제성평가 자료 제출 생략이 가능한 약제는 A8 조정가의 최저가 이하로 급여를 신청하도록 규정되어

10%

있다. ‘경제성평가 면제 특례제도’가 이에 해당하며 대체 유통과정에서 발생하는 비용. 고가약은

가능한 치료법이 없거나 환자 수가 적어 임상 등의 근거생성이 어려운 일부 희귀질환 치료제

항암제의

내복외용제 475원, 주사제 4,750원 이상)

경우에 경제성평가를 생략해도 급여가 이루어질 수 있도록 보완하는 제도이다. 즉, 경제성평가 자료를 제출하는 대신 A8 조정가의 최저가 이하에서 약가를 협상하는 것이다. 이때 해당 의약품은 A8개국 중 3개국

8.69%, 저가약은 10.41% (고가약 기준:

표1. 외국약가 조정가격 산식 (출처: 건강보험심사평가원, 약제의 요양급여대상여부 등의 평가기준 및 절차 등에 관한 규정-별첨 5)

이상에 공적으로 급여되고 있어야 한다. 또한, 경제성 평 가 자료 제출 생략 가능 약제는 위험분담제 적용대상이기 때문에 환급형 적용 시 상한금액은 제약사 신청가격 등을 고려하여 결정하며, A8 조정가 중 최저가 이상으로 신청

공장도 출하가는 해당 국가의 약가책자에 기재된 금액을 기준으로 부가가치세, 마진, 리베이트(rebate) 등을 참고 하여 일정 비율을 곱해 산출한다. 각 국가별로 약값을 비교 할 때, 물가 등의 요인을 배제하기 위해 사용하며 각 국가

할 수도 있다[16],[17].

별로 산출 방식이 다르다(표2). 환급률은 공장도 출하가에 우리나라에서 Tisagenlecleucel은 경제성평가 자료 제출 을 생략하고 급여 등재되었다. 이러한 경제성평가 면제 의

서 차감하는데, 이는 제약사에서 가져가는 실질적인 부분 만 인정하기 위해서이다[19].

약품은 상대적으로 외국 약가의 영향을 더 직접적으로 받 는다고 볼 수 있다[18]. 따라서 우리나라에서 외국 8개국 의 가격을 어떻게 참조하고 있는지 구체적으로 살펴보겠 다.

미국은 IBM Redbook에서 Wholesale Acquisition Cost(WAC)를 발표한다. 일본은 후생노동성에서 발표하 는 약가기준수재품목리스트의 약국판매가를 통해 공장도 출하가를 역산해낼 수 있다.

Pharmtivation 171

5. Pricing and reimbursement of CAR-T therapy 국가

산출 비율

자료원

비고

미국

약가 책자 금액 × 0.74

Redbook (도매가)

WAC (Wholesale Acquisition Cost)

영국

약가 책자 금액 × 0.73

MIMS (약국판매가)

NHS List Price

약가 책자 금액

Rote Liste (약국판매가)

프랑스

약가 책자 금액 × 20.77

프랑스 공공의약품 데이터 베이스 (공장도 출하가)

Ministry of Health France, Base de medicament et informations tarifaires

이탈리아

약가 책자 금액 × 0.93

Codifa(공장도 출하가)

AIFA 목록 활용 가능

스위스

약가 책자 금액 × 30.73

Specialties List (공장도 출하가)

Spezialitãtenliste (SL) und GeburtsgebrechenSpezialitãtenliste (GGSL)

일본

약가 책자 금액 × 0.79

후생노동성 의약품 관보건강보험 등재약가목록(약국판매가)

캐나다

약가 책자 금액 × 0.81

PMPRB & Ontario Drug Benefit Formulary (공장도 출하가)

독일

표 2. 국가별 공장도 출하가격 산출식 및 외국 약가 인정 자료원 (출처: 건강보험심사평가원, 약제의 요양급여대상여부 등의 평가기준 및 절차 등에 관한 규정-별첨 5)

대략적으로 약국판매가의 75.5% 가량으로 추정되나, 정 확한 값은 알 수 없다. 캐나다는 Ontario Benefit Program(OBP)에서 Drug Benefit Price(DBP)의 형태로 공장도 출하가를 제공한다. 리베이트 금액이 총 의약품 지 출액의 18.6% 정도로 알려져 있으나, 정확한 수치는 알 수 없다. 영국은 National Health Service(NHS) 및 MIMS에서 제공하는 NHS Price list에서 약국판매가를 공

2. 약가 참조 기준의 장/단점 및 시사점 A8 국가들은 모두 공장도 출하가를 이용하여 참조가격을 정하고 있다. 즉, 공장도 출하가는 참조가격을 정하는 기 준이 되기 때문에 각 국가가 제공하는 약가 관련 자료의 종 류에 관계없이 일관된 기준을 적용할 수 있다. 또한, 공장 도 출하가는 약가의 가장 기초단위이기 때문에 외국약가 참조기준의 부정확성을 줄일 수 있다.

개한다. 이를 통해 공장도 출하가를 역산할 수는 있으나 리 베이트 등의 변수가 있어 정확한 값은 알 수 없다. 이탈리 아는 CODIFA 및 AIFA에서 공장도 출하가를 제공하며, 프 랑스는 프랑스 건강보험과 Vidal에서 공장도 출하가를 제 공한다. 독일은 별도의 마진 등을 참조하여 산정한다. 영 국 및 일본과는 달리, Rote Liste에서 제공하는 약국판매 가로부터 공장도 출하가를 정확히 역산할 수 있으며, 이는

그러나 공장도 출하가를 역산으로 산출해야 하는 국가들 이 있다는 단점이 있다. A8 국가들 중에서도 특히 영국과 일본의 공장도 출하가는 추정만 가능할 뿐 정확한 산출이 어렵다. 또한, 우리나라는 약가 구조상 약국 마진과 리베 이트가 없는데 A8 국가들 중 대부분은 도매마진과 약국마 진을 여러 수준으로 적용하고 있다. 리베이트의 경우도

약국판매가의 약 79% 수준이다. 약가책자금액: 부가세(19%), 약국마진(3%+€8.35), 도매마진(3.15%+€0.7), 환급률(공장도 출하가의 7%) 0.77: 공적으로 급여되나 약가가 확인되지 않는 경우, vidal 약가 × 0.65 3 0.73: 공적으로 급여되나 약가가 확인되지 않는 경우, compendium 약가 × 0.65 1 2

Pharmtivation 172

5. Pricing and reimbursement of CAR-T therapy 일본을 제외한 모든 A8 국가들에서는 리베이트를 인정하

고 , 의 약 품 급여 결정과정에서 보건의료평가 (health

고 있기 때문에 궁극적으로 약가의 투명성을 감소시킬 수

technology assessment, HTA)가 중요한 역할을 하는 국

도 있다.

가인 캐나다와 호주를 약가 참조국에 포함하자는 연구팀 의 제언이 있었다. 우리나라 또한 HTA가 급여 결정 과정

이러한 장/단점 때문에 현재의 외국 약가 참조 기준에는

에서 중요한 역할을 맡는다.

국가별로 존재하는 제도적 특성에 따라 약가가 계속 변동하고 있는 상황이다. 이는 약가의 투명성은 낮아지고

A7 국가들과 우리나라의 차이점에 대해 자세히 설명하자

외국 목록 가격의 부정확성과 불확실성은 증가하고

면, A7 국가들의 1인당 GDP는 2019년 기준 우리나라 대

있음을 의미한다.

비 1.3배에서 1.9배 수준이다. 또한, 이들 국가는 자국 제 약사들이 신약개발에 적극적으로 나서고 있는 신약개발국

이를 해결하기 위해서는 외국 약가 참조 기준 및 조정가에

에 속한다. 신약의 가치를 높이 인정하는 정책적 환경을 가

관한 주기적인 재조사와 재평가 기전이 필요하다. 또한,

지고 있다는 의미이다. 즉, A7 국가들과 우리나라는 경제

참조 대상 국가와의 정보 교류 활성화 및 변동된 약가를 신

환경과 제약 환경이 모두 다르기 때문에 A7 국가의 약가

속하게 반영할 수 있는 제도적 장치의 마련도 필요하다. 이

를 참조하는 것에 대해 개정이 필요하다는 것이다.

에 따라 일각에서는 외국약가 조사 결과에 직접 근거하여 약가를 결정하기보다는 약가 결정에 고려되는 요소 중 하

이후, 초기 개정안에 캐나다와 호주, 대만을 포함하자는

나로만 활용하는 것이 바람직하는 의견도 도출되었다

의견이 제시되었다[18]. 캐나다와 호주는 우리나라에 비

[20].

해 조금 높은 GDP를 보이고 있지만 전체적인 경제 규모 측면에서는 유사한 점이 있고, 대만은 지리적으로 가까운 것에 더해 GDP와 제약 환경이 모두 유사했기 때문이었다.

3. 2023년 외국 약가 참조 규정 개정

그러나 3개국 모두 적극적인 신약 개발 주요국이 아니기 그동안 외국 약가 참조 제도는 여러 가지 측면에서 개선이 필요하다는 문제가 계속 제기되었다. 이에 따라 2023년

때문에 신약 등재 시에 약가가 참조되는 것에는 제한이 있을 것이라는 우려가 제기되었다.

1월부터 ‘약제의 요양급여 대상 여부 등의 평가 기준 및 절차 등에 관한 규정‘ 개정이 시행되었다. 개정 내용으로는 약가 참조 국가의 확대 및 외국약가 조정산식 개선이 있다.

그러자 곧바로 외국 약가 참조의 실효성을 높이기 위해서는 경제수준, 지리적 인접성, 건강보장제도의

1) A7국가에서 A8국가로

유사성을 고려하여 알맞은 참조국가를 선정하고

과거에는 의약품의 유용성 및 비용효과성 등을 고려하여

지속적으로 확대하는 것이 하나의 방법일 수 있다는

급여의 평가를 위해 외국 7개국(A7)의 약가를 상한 금액

주장이 제시되었다. 이에 연구팀은 우선적으로 캐나다,

으로 설정하여 참조했다. 공식적인 참조 국가는 미국, 영

호주, 대만을 참조국에 추가하는 것을 추천했으나, 후속

국, 독일, 프랑스, 이탈리아, 스위스, 일본으로 선정 기준이

연구에 의해 대만은 가용 자료의 한계, 제약시장 규모의

무엇인지는 알려지지 않았다. A7에 포함된 대부분의 국가

차이가 있어 참조국에서 제외되었다[20].

들은 우리나라보다 국내총생산(gross domestic product, GDP)이 높은 선진국들인데 이를 참조하여 약가를 책정하

연구팀의 추천국 중, 캐나다와 호주가 남은 상태에서

는 것이 맞는지에 대한 의문이 회자되기 시작했다. 이에 따

제약업계는 상대적으로 약가가 낮은 호주가 참조국에

라, 2019년 우리나라와 경제적 수준이 비슷하

추가되는 것에 반대하는 의견을 피력했다.

Pharmtivation 173

5. Pricing and reimbursement of CAR-T therapy 한국글로벌의약산업협회(korean

research-based

2) 외국약가 조정산식 개선

pharma industry association, KRPIA)는 호주가 참조국

참조국가 추가뿐만 아니라, 외국약가 조정산식 또한 개선

에 추가되면 상대적으로 고가인 중증·희귀질환 치료제는

되었다. 기존의 조정산식은 20년 이상 별도의 개정이 이뤄

코리아패싱, 급여 등재 기간 지연, 약가 협상 난항 등으로

지지 않아 근거를 확인하기 어려웠다. 공장도가는 각국의

인해 환자의 신약의 접근성이 심각하게 훼손할 뿐만 아니

약가책자자가격에 공장도 가격으로 예상되는 비중을 곱하

라 국내 제약산업의 발전을 저해시킨다고 했다. 덧붙여 "

여 역산하는 형태로 산출했다. 곱해진 비중은 공장도 출하

이는 새 정부의 '보건의료취약계층 지원'과 '제약·바이오

율을 의미했는데 일본은 82%, 독일은 별도산식, 나머지

혁신성장' 국정기조에도 역행하는 것"이라고 주장했다. 특

는 65%의 비중으로 계산했으나, 이 값이 어떻게 설정되

히, 경제성평가 면제 의약품은 고가일 수밖에 없는데, 이

었는지에 대한 명확한 설명이 없어 계속된 이의제기가 있

미 A7 조정 최저가를 참고하고 있어 전세계적으로 낮은

었다.

약가로 책정되어 있다고 전했다. 현재에도 국내에서 너무 낮은 가격과 보험등재의 어려움으로 급여가 지연되거나

이에 각국의 자료원에 근거해서, 실제 공장도 출하가를 확

포기 사례도 있는 상황에서, 이번 개정안은 오히려 항암신

인하고 부가가치세, 마진, 환급률 등을 고려하여 각국의

약 및 중증·희귀질환치료제의 국내 도입 시기를 지연시킨

공장도 출하가를 적용하는 방안으로 개선되었다. 또한,

다고 제약사는 주장했다[21]. 또한, 국내의 제약사 CEO

환율은 접수 전월 평균 환율에서 접수 전월 포함, 최근 3년

53명을 대상으로 시행한 인식조사 결과, 70%는 지속적

평균 환율로 개정하여 환율 변화에 따른 불안정성을

인 약가인하가 연구개발(research and development,

축소했다[18].

R&D) 투자 위축으로 이어질 수 있다고 우려하였고, 수익 성 저하로 인한 경영 차질의 발생이 뒤를 이었다(그림2), [22].

4. Tisagenlecleucel 약가 및 A8국가 특허의약품 약가 우리나라에서 Tisagenlecleucel은 경제성평가 자료 제출

이러한 반발에 심평원은 2023년부터 호주를 제외하고 캐나다만 약가 참조국에 새롭게 포함하는 방안으로 개정안을 재안내했다.

을 생략하고 급여 등재되었다. 약제 요양급여의 적정성 평 가가 이루어진 2022년 1월에는 Tisagenlecleucel이 A7 국가 중 4개국(미국, 프랑스, 이탈리아, 일본) 약가집에 수 재되어 있었으며[23], 한국글로벌의약산업협회(KRPIA) 에

따르면

Tisagenlecleucel은

A7조정가보다

약

30~35% 낮게 책정되었다[24].

2021년 기준 A8국가와 호주의 특허의약품 약가를 우리 19

나라의 약가와 상대적으로 비교하자면 다음과 같다(그림

3), [25].

R&D 투자 여력 수익성 저하에 의약품에 대한 감소 따른 경영 차질 환자 접근성 감소

의약품 생산 차질과 품귀 현상 심화

* 응답자 53명, 총 응답 수 102개 (복수응답)

그림 2. CEO 인식조사 설문 - 약가인하 기조 지속 시 우려되는 점 (출처: Dailypharm 재구성)

그림3. 우리나라와 A8국가 및 호주 특허의약품 약가 비교 (2021년) (출처: 캐나다 특허의약품 가격 심의위원회, 2022.)

Pharmtivation 174

5. Pricing and reimbursement of CAR-T therapy III. ICER 자료 분석

MM의 경우 'Anti B-Cell Maturation Antigen CAR Tcell and Antibody Drug Conjugate Therapy for

ICER(Institute for Clinical and Economic Review)는 환자의 건강 증진과 비용 개선을 위해 의학적인 증거를 해석하고 적용하는 것을 목적으로 하는 비영리 연구 기관이다. ICER는 2006년 하버드 의과대학에서 연구 프로그램으로 시작하여, 현재의 독립적인 연구 기관으로 이어져 왔다. ICER는 의약품, 의료 검사, 의료 기기와 같은 다양한 의료 처리 방법의 임상 및 경제적 가치를 평가한다.

ICER의 주요 목적은 환자들이 더 나은 치료와 의약품에 더 쉽게 접근하도록 하는 것이다. 이를 위해 ICER는 수명 보정 삶의 질(quality adjusted life year, QALY)과 같은 지표를 사용하여 다양한 의약품을 비교하고 어떤 것이 가장 효과적인지를 판단한다. 또한 ICER는 모든 환자 그룹에 공정한 가격을 제공하기 위해 노력하며, 차별적인 가격 책정을 방지하기 위해 의약품 제조사와 보험사와 협력한다.

Heavily Pre-Treated Conjugate Therapy for Heavily Pre-Treated

Relapsed

and

Refractory

Multiple

Myeloma'[28] 보고서를 바탕으로 작성하였다. 또한 보고서 내용 중 CAR-T 세포 치료제의 경제성 평가 및 급여 현황을 중점으로 다루었으며, 이의 비용효과성(cost effectiveness) 및 잠재적 예산 영향(potential budget impact) 등에 대하여 논의하였다.

B세포성

악성

종양

치료제

ICER

자료분석

(Tisagenlecleucel, Axicabtagene ciloleucel) 1) 도입부

먼저 B-ALL과 DLBCL의 두 가지 종류의 암을 다루는 'Chimeric Antigen Receptor T-Cell Therapy for BCell Cancers: Effectiveness and Value' 보 고 서 를 기반으로 한 내용을 소개한다.

ICER의 작업은 제약 회사와 지불자뿐만 아니라 환자 단체, 의사, 국회의원과 같은 다양한 이해 관계자들에 의해 참고되고 있으며, 의약품의 공정한 가격과 공정한 접근 사이의 균형을 잡기 위한 목적으로 사용되고 있다. 이를

B-ALL은 영유아기 종양 중 가장 흔한 질병으로 5년 생존률은 치료 수준에 가까운 85%이다. 현재 B-ALL 치료에

사용되는

치료제에는

clofarabine,

blinatumomab이 있다.

통해 ICER는 환자의 건강 증진과 비용 개선을 위해 적절한 지표와 증거 기반의 정보를 제공하여 의료 분야에서 공정성과 효율성을 향상시키기 위한 노력을 지속적으로 기울이고 있다[26].

DLBCL은 성인 비호지킨 림프종 중 가장 흔한 종양으로, 비교적 빠르게 진행되며, 주로 림프절에서 발견된다. DLBCL에는 변형된여포성림프종(transformed follicular lymphoma, TFL), 원 발 성

본 항목에서는 ICER에서 발표한 보고서를 리뷰하여 BALL 및 B세포 림프종 치료제인 tisagenlecelucel과 axicabtagene ciloleucel, 그 리 고

종격동

거대

B세포

림프종(primary mediastinal large B cell lymphoma, PMBCL) 등 여러 종류가 있다.

MM 치 료 제 인

idecabtagene vicleucel, ciltacabtagene autoleucel, 그리고 belantamab의 경제성에 대해 조사하였다. 각 내용은 B-ALL 및 B세포 림프종 치료제의 경우 'Chimeric

본 리뷰의 대상이 되는 약은 총 2가지로, Kymriah(CTL019,

tisagenlecleucel) 과

Yescarta(KTE-C19,

axicabtagene ciloleucel)이 그 대상이다.

Antigen Receptor T-Cell Therapy for B-Cell Cancers: Effectiveness and Value'[27]을 바탕으로 하였으며,

Pharmtivation 175

5. Pricing and reimbursement of CAR-T therapy 2) 비용효과성 분석

- 대상 인구

(a) 장기 비용효과성

두 개의 독립적인 코호트를 설정하여 각 코호트를

(1) 방법

개별적으로 모델링하였다. 첫 번째 코호트는 0에서 25세

- 모델 구조

사이의 재발성 혹은 불응성 B-ALL 환자를 대상으로

분석 모델로는 단기간 결정수 (short-term decision

하 였 다 . B-ALL 코 호 트 의 환 자 들 의 연 령 중 위 값 은

tree) 와 장기간 semi-Markov 구획 생존곡선 모델

11.5세였으며, 여자의 비율은 45%, 평균 체중은 43.0kg

(long-term semi-Markov partitioned-survival model)

이다. 두 번째 코호트는 18세 이상 재발성, 불응성 B세포

두 가지를 활용하였다(그림4). 치료가 완료된 이후 5년이

림프종(BCL) 성인 환자 중 자가 조혈모세포 이식을 받을

지난 시점을 기준으로 모델을 변경하여 적용하였다. 완료

수 없는 환자들이 이 코호트의 환자군으로 설정되었다. 이

시 점 5 년 이 전 에 는 partitioned survival model 을

코호트의 나이 중위값은 58.0세였으며 여자의 비율은

적용하였으며, 완료 시점 5년 이후로부터 사망까지는

32%, 평균 체중은 82.8kg 이다.

Markov model 을 적용하여 분석을 진행하였다. 모델의 주요 입력값에는 PFS, OS, AE의 발생현황, 삶의 질이나

- 치료 전략

건강 관리 비용 등이 있다.

B-ALL 코 호 트 와 B 세 포 림 프 종 코 호 트 에 대 한 치료전략은 다음과 같다.

- 모델 매개변수

Base-case 분 석 은 제 3 자 의 지 불 자 관 점 에 서

i. B-ALL

이루어졌으며 직접적인 의료비용에 초점을 맞춰

B-ALL 군은 tisagenlecleucel로 치료받았다. 비교군은

분석하였다. 환자나 간병인의 생산성 감소와 같은 사회적

clofarabine으로 치료 받았으며, 2-6주 마다 52mg/m2

관점을 고려한 분석은 시나리오 분석에서 진행하였다.

의 용량을 5일 연속으로 정맥주입 받는 cycle을 두 번

각종 결과들은 월 단위로 분석하였으며 미래의 비용이나

진행하였다.

결과는 매년 3%의 할인율을 적용하여 계산하였다.

그림4. 모델 구조 (출처 : Institute for Clinical and Economic Review, 2018) Pharmtivation 176

5. Pricing and reimbursement of CAR-T therapy ii. B세포 림프종

유용성과 반대되는 불용성 (disutility) 또한 입력값 중

B세포 림프종은 axicabtagene ciloleucel 을 주입받았다.

하나였다. CAR-T 세포 치료 이전에 진행한 치료들에

비 교 군 은 SCHOLAR-1 에 명 시 된 대 로 R-DHAP

대해서도 disutility 분석을 진행하였으며 치료를 진행하며

항암요법을 진행하였다.

생긴 삶의 질의 변화에 대해 분석하였다.

- 모델 입력

ii. 경제적 입력값

모델의 입력값은 임상적인 부분과 경제적인 부분으로

경제적 입력값에 대해서는 다음과 같은 사항들을

나누어 살펴볼 수 있다.

고려하였다.

i. 임상적 입력값

① 치료의 취득 원가 (treatment acquisition cost)와

임상적 입력값에 대해서는 다음과 같은 사항들을

관련하여, 모든 치료들은 판매되는 가격의 평균값

고려하였다.

(average sales price, ASP) 으로 나타내었다. 단, 도매

① 치료에 대한 반응 비율은 제조사에서 제공된 정보와

획 득 비 용 (wholesale acquisition cost, WAC) 만

발표된 논문을 참고했다.

추정되는 두 개의 CAR-T 세포 치료는 ASP 로 나타내지

② 전환(transition) 확률과 생존 여부는 PFS, OS의

않았다. ② 병원 4 mark-up 비용은 병원에서 이루어지는

Kaplan-Meier 곡선에서 유도되었다.

치료에 추가되었다. Mark-up 비용은 환자들이 가입한

③ 줄 기 세 포 이 식 (Stem Cell Transplantation) 과

보험의 종류에 따라 달라지는데, 공공 보험과 사적 보험에

관련해서는, 각 군에서 약 10-20%의 환자들이 줄기세포

가입한 사람들의 비율을 1:1 으로 가정하고 mark-up

이 식 을 받 았 다 . B-ALL 코 호 트 인 tisagenlecleucel

비용을 계산하였다. 각 코호트에서 책정된 mark-up

군 에 서 는 152 명 중 16 명 (10.5%) 이 , 비 교 군

비용은 다음과 같다. 먼저, 소아 B-ALL 코호트의 CAR-T

clofarabine 군에서는 61명 중 9명 (14.8%)이 여기에

세포 치료제와 그 비교군에서 mark-up 비용은 (원가 +

해 당 한 다 . B 세 포 림 프 종 코 호 트 의 axicabtagene

76%) 이다. 이 값은 공공보험과 사적보험에서의 mark-

ciloleucel 군에서는 101명 중 3명 (2.97%)이, 화학요법

up 비용을 평균내어 도출되었다. 성인 B세포 림프종

군 에 서 는 603 명 중 180 명 (29.9%) 이 SCT 를

코호트에서 CAR-T 세포 치료제 군에 대한 mark-up은

진행하였다.

(ASP + 76%) 이며 화학요법 군의 mark-up 은 (ASP +

④ Grade 3 이 상 의 이 상 반 응 (Adverse events) 을

48%) 이 다 . CAR-T 세 포 치 료 제 전 문 가 와 여 러

포함시켰다. 약 5% 이상의 환자들이 grade 3 혹은 4의

이해관계자의

이상 반응을 보였다.

$100,000 으 로 제 한 되 었 다 . ③ 건 강 관 리 와 관 련 한

⑤ 삶의 질을 보정하기 위하여 유용성 (Utility)을 공개된

비용에는 지속적인 관리와 모니터링에 소요되는 비용

문 헌 을 참 고 해 질 병 상 태 에 적 용 시 켰 다 . B-ALL

등이 포함된다. 입원 비용이나 SCT 비용 등을 고려하였다.

코호트에서의 유용성은 소아 환자들이 직접 응답한 삶의

④ 부 작 용 과 관 련 한 비 용 은 AHRQ (Agency for

질에 대한 데이터를 바탕으로 하고, EuroQol-5D 와

Healthcare

Health Utilities Index2 에서 제시하는 기준에 따랐다. B

(Healthcare Cost and Utilization Project) 에서 정한

세포 림프종 코호트에서도 마찬가지로 비호지킨 림프종

기준에 따라 계산하였다. 입원 치료 비용에 대해서는

성인 환자군에서 직접 응답한 삶의 질에 대한 결과를

Grade 3 또는 4 의 CRS 과 관련해서는 tocilizumab 의

바탕으로 하여 모델 입력값을 설정하였다.

비용이나 ICU 에서 사용한 비용 등이 포함되었다. 모든

의견을

Research

기반으로

Quality)

비용은 2017년 미국 달러 기준이다. 4

Mark-up : 원가에 추가하는 이윤의 비율

Pharmtivation 177

와

mark-up 은

HCUPnet

5. Pricing and reimbursement of CAR-T therapy (2) 결과

다음, B세포 림프종 코호트에서의 전체비용, LY, QALY,

결 과 로 도 출 된 할 인 율 을 고 려 한 기 대 수 명 (total

ICER 를 분석한 결과 axicabtagene ciloleucel 군에서의

discounted life year, LY) 과 삶의 질을 고려한 기대수명

전체 비용이 화학 요법에서의 전체 비용보다 약 4배정도

(quality-adjusted life year, QALY) 를 코호트 별로

높게 나타났다. LY와 QALY 는 2배 정도 높게 나타났다.

나누어 살펴보면 다음과 같다.

ICER 은 QALY 당 136000 달러, LY 당 112000 달러로 계산되었다.

먼저, B-ALL 코호트에서 예상 비용은 667,000 달러로 나타났다. LY 와 QALY 는 각각 10.34년과 9.28 년으로 계산되었다. 이는 할인율을 고려하여 도출된 결과이다. 다음, B 세포 림프종 코호트의 axicabtagene ciloleucel 군에서 비용은 617,000 달러, LY 와 QALY 는 각각 7.35 년과

5. 87 년 으 로

도출되었다. 비교군인

화학요법군에서의 전체 비용은 155,000 달러, 계산된 LY 와 QALY 는 각각 3.23년, 2.48 년이다.

(b) 민감도 분석(Sensitivity Analysis)

건강과 관련된 여러 결과 지표들과 비용에 존재하는 불확실성을 나타내기 위해 모델의 입력값에 여러 불확실성을 포함한 민감도 분석 (sensitivity analysis) 를 진행하였으며 B-ALL 코호트에 대한 민감도 분석을 진행한 결과를 토네이도 다이아그램으로 나타내었다(그림5). 모델의 불확실성에 영향을 주는 주요한 요소는 다음과 같다. 먼저, B세포 부전 (B-cell alapisa) 를 해결하기 위한

다음과 같이 점증적 결과를 분석하였다. 먼저, B-ALL 코호트에 대해 전체비용, LY, QALY, ICER 를 분석하였다. tisagenlecleucel 군에서 소요된 전체 비용이 비교군인 clofarabine 군에 비해 약 2배 정도 높았으며 LY와 QALY 또한 4배 정도 높게 나타났다. ICER 은 QALY 당 46000

면역글로불린 정맥주사 기간 (duration of IVIG) 이 가장 주요한 요인으로 작용하였으며 미래의 결과를 예측하는 데에 영향을 주는 할인율 (Outcome discount rate), tisagenlecluecel

의

mark-up

tisagenlecleucel) 등이 뒤를 이었다.

달러, LY 당 420000 달러로 나타났다.

IVIG, IV immunoglobulin. QALY, Quality Adjusted Life Year

그림5. Tisagenlecleucel 대 Clofarabine 단방향 민감도 분석의 토네이도 다이어그램 (출처 : Institute for Clinical and Economic Review, 2018)

Pharmtivation 178

비 용

(Mark-up

5. Pricing and reimbursement of CAR-T therapy 또한, 모델의 입력값을 달리하여 다양한 상황에서의 ICER

계산되었다. 이외의 특정 변수들에 대해서는 경제적이지

을 예측해보았다. Tisagenlecleucel 에 대한 mark-up 이

못한 ICER 을 보였다는 불확실성이 한계점으로 남는다.

없을 경우 ICER 은 QALY 당 35000 달러로 계산되었다. 여러 불확실성에 대해 다양한 입력값들을 실험하여도

알려진 변수들 외에도 여러 변수들에 의한 불확실성을

ICER은 감당 가능한 적정한 수준으로 나타났다.

고려하기 위해 확률론적 민감도 분석 (probabilistic sensitivity analysis) 를 진행하였다. 지불 의사 임계치

다음, B세포 림프종 코호트에 대해 민감도 분석을 진행한

(Willingness-to-pay threshold) 에

따른

확률을

결과를 마찬가지로 토네이도 다이아그램으로

계산하였다. 먼저, B-ALL 코호트에서 지불 의사 임계치는

나타내었다(그림6).

QALY 당 150,000 달러 이하로 나타났다. QALY 당 50,000달러의 경우 지불 의사가 있는 환자들이 70.6%,

모델의 불확실성에 영향을 주는 요소로는 미래의 결과를

100,000 달러일 경우 지불 의사가 있는 환자들이 100%

예측하는 데에 영향을 주는 할인율 (Outcome discount

였으며 150,000 달러의 경우에도 100%로 나타났다.

rate) 이 제일 큰 요소로 작용하였다. ‘살아있으며 치료에

다음 B세포 림프종 코호트에서 QALY 당 50,000달러의

반응할 수 있는’ 건강 상태를 위한 유용성 (utility for the

경우 지불 의사가 있는 환자들은 0% 였다. 100,000

‘alive and responding to treatment’ health state),

달러일 경우 지불 의사가 있는 환자들은 3.0% 였으며

axicabtagene ciloleucel 에 대한 mark-up 퍼센트 등이

150,000 달러의 경우 70.8% 였다.

뒤를 잇는 중요한 요인으로 작용하였다.

또한, 모델의 입력값을 달리하여 다양한 상황에서의 ICER을 예측해보았다. Axicabtagene ciloleucel 에 대한 mark-up 이 없을 경의 ICER 은 약 109000 달러로

IVIG, IV immunoglobulin. SCT, stem cell transplantation. QALY, Quality Adjusted Life Year

그림6. Axicabtagene Ciloleucel 대 화학요법 단방향 민감도 분석의 토네이도 다이어그램 (출처 : Institute for Clinical and Economic Review, 2018) Pharmtivation 179

5. Pricing and reimbursement of CAR-T therapy (C) 시나리오 분석

(2) 활 성 대 조 군 미 사 용 (No Active Treatment

시나리오 분석을 통해 아래의 시나리오에서 tisagenlecleucel 과

axicabtagene

ciloleucel 의

Comparator)

활성 대조군을 적용하지 않고 항백혈구증 및 항림프종 치료를 받지 않는 상황을 대조군으로 하는 시나리오

비용효과성을 평가하였다. (1) 수정된 사회적 관점(Modified Societal Perspective)

환자 및 간병인의 생산성 손실을 고려하기 위해 제 3자 지불자 관점을 수정된 사회적 관점으로 확장시킨 시나리오 분석을 진행하였다. 치료 기간이 결근 기간과 같다고 가정하여 CAR-T 세포 치료제, clofarabine, SCT

분석을 실시하여, 치료 방법이 없는 상태에서의 CAR-T 세포 치료 요법의 비용효과성을 검토하였다. 그 결과, QALY 당 ICER 은 tisagenlecleucel 에 서 $72,292, axicabtagene ciloleucel에서 $106,305로 계산되어 두 코호트 모두 $!50,000/QALY의 기준을 충족하였다(표4).

치료의 입원 일수를 결근 일수로 간주하였으며, 결근으로 인해 시간당 $27.19 만큼의 손실이 발생하였다고 보았다. 할 인 된 사 회 적 비 용 (discounted societal cost) 은 tisagenlecleucel 군의 경우 약 $12,000, clofarabine 군 의 경 우 $5,000 미 만 이 었 으 며 , axicabtagene ciloleucel 군의 경우 약 $7,500, chemotherapy 군의 경우 $2,500 미만이었다(표3). 또한, clofarabine에 대한 tisagenlecleucel 의

QALY 당

ICER 은

$46,875,

chemotherapy 에 대 한 axicabtagene ciloleucel 의

(3) 대체 지불 전략(Alternative Payment Strategies)

투여 시 지불(payment at infusion), 1개월 후 반응자에 대한 지불(payment for responders at one month), 1년 후 반응자에 대한 지불(payment for responders at one year) 전략을 사용한 시나리오 분석이 수행되었다. B-ALL 코호트에 대해서 QALY 당 ICER은 투여 시 지불 전략의 경우 $54,222, 1개월 후 반응자에 대한 지불 전략의 경우 $45,871, 1년 후 반응자에 대한 지불 전략의 경우 $29,623으로 나타나 모든 지불 전략에 대해 ICER은

QALY 당 ICER은 $137,717로 산출되었다. Incremental Costs

Incremental LYs

Incremental QALYs

Incremental CE Ratio per LY

Incremental CE Ratio per QALY

Tisa-cel vs. Clofarabine

$336,709

7.91

7.18

$42,553

$46,875

Axi-cel vs. Chemotherapy

$467,609

4.12

3.40

$113,520

$137,717

QALY, Quality Adjusted Life Year. CE, cost effectiveness. LY, life year

표3. 수정된 사회적 관점에 대한 증분(incremental) 결과 (출처 : Institute for Clinical and Economic Review, 2018)

Tisa-cel vs. No Antileukemic Therapy Axi-cel vs. No Antilymphomic Therapy

Incremental Costs

Incremental LYs

Incremental QALYs

Incremental CE Ratio per LY

Incremental CE Ratio per QALY

$664,163

10.22

9.19

$64,996

$72,292

$614,332

7.22

5.78

$85,034

$106,305

QALY, Quality Adjusted Life Year. CE, cost effectiveness. LY, life year

표4. 활성 대조군 미사용에 대한 증분 결과 (출처 : Institute for Clinical and Economic Review, 2018) Pharmtivation 180

5. Pricing and reimbursement of CAR-T therapy $100,000/QALY 미만으로 산출되었다(표5). 또한, B

세포 림프종 코호트에서 화학요법 대비 axicabtagene

세포 림프종에 대해서 QALY 당 ICER은 투여 시 지불

ciloleucel의 ICER은 모델 기간이 24년 이상인 경우에

전략의 경우 $136,078, 1개월 후 반응자에 대한 지불

$150,000/QALY 미만에 도달하였다(표7). 즉 기본 사례

전략의 경우 $117,756, 1년 후 반응자에 대한 지불

분석에서는 평생 기간에 대한

전략의 경우 $94,866으로 나타나 모든 지불 전략에 대해

모델의 가정이 유지되는 한 7년과 24년이 지나면 각각

ICER은 $150,000/QALY 미만으로 산출되었다(표6).

tisagenlecleucel 과

추정치가 사용되었으나,

axicabtagene

ciloleucel 이

비용효과성 기준을 충족시킬 것으로 나타났다. (4) 기간별 비용효과성 (Cost-Effectiveness by Time Horizon)

(4) 대안적 치료 가정(Alternative Curative Assumption)

1년부터 평생에 이르는 다양한 모델 기간을 사용해

대안적 치료 가정을 모델링한 시나리오 분석을 실시하였

시 나 리 오 분 석 을 수 행 하 였 다 . B-ALL 코 호 트 에 서

다. 해당 시나리오에서는 B-ALL의 경우 5년 시점에 생존

clofarabine 대비 tisagenlecleucel은 모델 기간이 7년

하고 치료에 반응하는 환자 중 80%를 장기 생존자로,

이상인 경우에 $150,000/QALY 미만에 도달하였고, B

20%를 5년 이내에 사망하는 것으로, B 세포 림프종의 경

Tisa-cel vs. Clofarabine Payment at Infusion Payment for Responders at 1 Month Payment for Responders At 1 Year

Incremental Costs

Incremental LYs

Incremental QALYs

Incremental CE Ratio Per LY

Incremental CE Ratio per QALY Gained

$389,483

7.91

7.18

$49,222

$54,222

$329,498

7.91

7.18

$41,642

$45,871

$212,785

7.91

7.18

$26,891

$29,623

Incremental CE Ratio Per QALY Gained

QALY, Quality Adjusted Life Year. CE, cost effectiveness. LY, life year

표5. 대체 지불 전략 : B-ALL 코호트에 대한 증분 결과 (출처 : Institute for Clinical and Economic Review, 2018)

Axi-cel vs. Chemotherapy Payment at Infusion Payment for Responders at 1 Month Payment for Responders at 1 Year

Incremental Costs

Incremental LYs

Incremental QALYs

Incremental CE Ratio per LY

$462,043

4.12

3.40

$112,168

$136,078

$339,831

4.12

3.40

$97,065

$117,756

$332,112

4.12

3.40

$78,198

$94,866

QALY, Quality Adjusted Life Year. CE, cost effectiveness. LY, life year

표6. 대체 지불 전략 : B 세포 림프종 코호트에 대한 증분 결과 (출처 : Institute for Clinical and Economic Review, 2018) Pharmtivation 181

5. Pricing and reimbursement of CAR-T therapy 우 5년 시점에 생존하고 치료에 반응하는 환자 중 95%를

axicabtagene ciloleucel 은 3.17 LYs(2.10 QALYs),

장기 생존자로, 5%를 5년 이내에 사망하는 것으로

그리고 화학요법은 0.94 LYs(0.55 QALYs)의 증가를

간주하였다. 그 결과, B-ALL 코호트에서 clofarabine

보 였 다 ( 표 8).

대비

tisagenlecleucel 의

ICER 은

$53,195/QALY

또 한

clofarabine 에

ICER 은

대 한

$77,511/QALY 로 ,

gained로, B 세포 림프종 코호트에서 화학요법 대비

화학요법에 대한 axicabtagene ciloleucel의 ICER은

axicabtagene ciloleucel의 ICER은 $140,443/QALY

$259,379/QALY로 증가하였다.

gained로 증가하였다. (7) 임계값 분석 (Threshold Analyses) (6) 대안적 생존 가정 (Alternative Survival Assumption)

임 계 값 분 석 을 수 행 하 여 $50,000/QALY gained, 기본 사례 분석(base case analysis)에서는 생존 곡선이

$100,000/QALY gained, $150,000/QALY gained의

평평해지는 구간에 매듭(knot)을 도입하였는데, 대안적

임계값에 도달하는 데 필요한 치료 획득 비용(treatment

생존 가정의 모델링에서는 매듭을 제거하여 시나리오 분

acquisition cost)을 결정하였다. $150,000/QALY의

석을 실시하였다. 그 결 과 , tisagenlecleucel 은 5.15

임계값을 만족시키기 위한 tisagenlecleucel의 치료 획득

LYs(4.49 QALYs), clofarabine 은

비용은 $1,688,232, axicabtagene ciloleucel의 치료

0.66 LYs(0.49

QALYs),

획득 비용은 $524,015였다(표9). Tisa-cel vs. Clofarabine

Axi-cel vs. Chemotherapy

Time Horizon

Incremental CE Ratio: $/QALY gained

Incremental CE Ratio: $/LY gained

Incremental CE Ratio: $/QALY gained

Incremental CE Ratio: $/LY gained

1 Year

$928,685

$851,384

$4,021,598

$3,259,368

5 Years

$170,358

$189,318

$466,024

$376,570

10 Years

$97,279

$107,571

$207,689

$253,803

Lifetime

$41,642

$45,871

$136,078

$112,168

QALY, Quality Adjusted Life Year. CE, cost effectiveness. LY, life year

표7. 기간별 비용효과성 : 증분 결과 (출처 : Institute for Clinical and Economic Review, 2018)

Incremental Comparison

Base-Case Survival Extrapolation ($/QALY)

Scenario Survival Extrapolation ($/QALY)

Tisa-cel vs. Clofarabine

$45,871

$77,511

Axi-cel vs. Chemotherapy

$136,078

$259,378

QALY, Quality Adjusted Life Year.

표8. 대안적 생존 가정을 이용한 시나리오 분석 (출처 : Institute for Clinical and Economic Review, 2018) Pharmtivation 182

5. Pricing and reimbursement of CAR-T therapy Price

Net Price (with Mark-up)

Price to Achieve $50,000 per QALY

Price to Achieve $100,000 per QALY

Price to Achieve $150,000 per QALY

Tisa-cel

$475,000

$575,000

$636,894

$1,162,563

$1,688,232

Axi-cel

$373,000

$473,000

$157,578

$340,797

$524,015

QALY, Quality Adjusted Life Year

표9. 임계값 분석 결과 (출처 : Institute for Clinical and Economic Review, 2018)

3) 이외 ICER 고려사항

(b) 맥락적 고려사항

(a) 추가적인 이점

이번 리뷰는 임상적 효과로 고려되지 않는 여러 관점에서의 이점 또한 고려했다. QALY로 측정되지 않는 직접적인 건강상의 이득이 있었고, Complexity 줄여 결과를 상당히 개선시켰다. 또한 인종, 성별, 사회 경제적 위치 등의 불평등을 줄이고, 보호자 및 더 넓은 가족의 부담 줄였다.

CAR-T 세포치료제는 남은 수명 및 삶의 질 측면에서 특히 심각한 환자들 즉, 재발, 불응성 환자들을 대상으로 하는 치료제이고, 특히 childhood ALL 같은 질병 부담이 특히 높은 환자를 대상으로 하는 치료제이다. 또한 이러한 심각한 조건의 환자들을 대상으로 하는 최초의 치료제이다. 그러나 Pivotal trial 기간이 짧았기 때문에, 비교 치료제에 비해 장기 부작용 및 장기적 효과의 크기,

여러 잠재적 이득 중 가장 주요한 것은 CAR-T 세포 치료제가 새로운 메커니즘의 치료제라는 것이다. 새로운

지속성에 대해 불확실하다. (c) 가치 기반 기준 가격

기전으로 인해 이전 치료에 실패했던 많은 환자들에게 연간 가치-기반 기준 가격은 ICER(incremental cost-

성공 가능성 있다.

effectiveness ratio)가 $100,000 ~ $150,000 /QALY 또한 CAR-T 세포 치료를 받은 소아 ALL 환자는 거의 정상 생활로 돌아갈 수 있었고, BCL 환자는 이보다는 덜하지만, 많은 이가 productive lives로 돌아갈 수 있다. CAR-T 세포 치료제의 경우 치료 첫 달에 초기 독성이 있긴 하지만, 항암 구제요법 또는 SCT 보다 치료 후 관리가 덜 필요하다. 이 때문에 환자 또는 가족이 좀더

사 이 에 해 당 하 는 가 격 범 위 로 정 의 되 었 다 ( 표 10). Tisagenlecleucel은 기준을 충족하기 위한 가격이 WAC with mark-up 에 비 해 더 비 쌌 다 . Axicabtagene ciloleucel은 WAC with mark-up에 비해 $100,000 /QALY 기준 가격은 저렴하고, $150,000 /QALY 기준 가격은 더 비쌌다.

빠르게 직장에 돌아갈 수 있어 생산성(productivity) 개선 가능성이 높았다. WAC

Net Price (w/ mark-up)

$100,000 /QALY

$150,000 /QALY

Tisagenlecleucel

$475,000

$575,000

$1,162,563

$1,688,232

Axicabtagene ciloleucel

$373,000

$473,000

$340,797

$524,015

Tisagen은 1달 후 반응 있는 사람, axi-cel은 주입 후에 바로 지불 WAC: Wholesale Acquisition Cost. QALY, Quality Adjusted Life Year

표10. 가치 기반 기준 가격 (출처 : Institute for Clinical and Economic Review, 2018) Pharmtivation 183

5. Pricing and reimbursement of CAR-T therapy 4) 잠재적 예산 영향

data와 관찰연구에 기반하여 치료에 적합한 인구 코호트

잠재적 예산 영향(Potential budget impact)은 새로운

의 크기를 추정했고, 400명으로 계산되었다. WAC과 주

의약품이 시장에 도입될 경우, 해당 의약품이 의료 예산에

입 시의 병원 이익(mark-up)을 포함한 총 치료 비용을 사

어떠한 영향을 미칠 수 있는지를 평가하는 개념이다. 이

용했고, 각각의 시점(time point)에서의 치료 반응과 3가

결과에 의해 정부, 보험기관, 의료기관 등에서 의료예산을

지의 비용-효과성 기준 가격에 기반하여 따로 계산되었다.

계획 및 조정하는 담당자들의 의사결정이 영향을 받는다. 재정적인 측면을 고려하여 의약품을 평가하고 우선순위를

Axicabtagene ciloleucel의 경우, 2차 이상의 전신치료

정하게 된다.

후 재발성 또는 불응성인 성인 LBCL 환자를 대상으로 했 고, 별도로 특정되지 않은(not otherwise specified)

(a) 방법

DLBCL, PMBCL, HGBCL, TFL에서 시작된 DLBCL을 포 비용-효과성 분석에서 사용한 모델과 같은 것을 사용하여

함한다. 치료에 적합한 환자 코호트의 크기는 관찰연구 데

총 잠재적 예산 영향을 추정하였다.

예산 영향

이터를 이용하였고, 5,902명으로 계산되었다. 전체 치료

기준(threshold)을 넘어서지 않는 선에서, 특정 가격으로

비용에 WAC와 주입 시의 병원 이익을 포함한 것은

치료받을 수 있는 환자의 비율을 기록했다. 잠재적 예산

tisagenlecleucel과 같지만, 치료에 대한 반응은 고려하지

영향은 기존 치료법에 비해 새로운 치료법을 사용할 때의

않고 3가지의 비용-효과성 가격 기준을 사용하였다. 잠재

총 가격 차이로 정의되었다. 의약품 가격을 포함한 health

적 예산 영향 기준치를 계산하기 위해 사용된 항목 은

care 비 용 에 서 일 어 나 지 않 게 된 사 건 과 관 련 한

다음과 같다(표11). 의료비용이 국가 경제보다 너무 빠르

상쇄비용을 빼서 계산하였다. Tisagenlecleucel의 경우,

게 커지면 안된다는 하에, 미국 GDP +1%를 사용했다.

2차 이상 치료에 불응성, 재발성인 0-25세의 B-ALL

이 밖에도 최근 2년 동안 FDA에서 승인 받은 신약의 평균

환자를 대상으로 했다. 5SEER

개수와 의료 비용 중 약품비의 비율도 포함했다.

Item 1 2 3 4 5 6 7 8

Parameter Growth in US GDP, 2017 (est.) +1% Total health care spending, 2016 ($)

Estimate 3.20% $2.71 trillion 17.7%

CMS National Health Expenditures (NHE), 2016; Altarum Institute, 2014

$479 billion

Calculation

$15.3 billion

Calculation

33.5

FDA, 2017

$457.5 million

Calculation

$915 million

Calculation

Contribution of drug spending to total health care spending (%) Contribution of drug spending to total health care spending ($) (Row 2 * Row 3) Annual threshold for net health care cost growth for ALL new drugs (Row 1 *Row 4) Average annual number of new molecular entity approvals, 2015 and 2016 Annual threshold for average cost growth per individual new molecular entity (Row 5 / Row 6) Annual threshold for estimated potential budget impact for each individual new molecular entity (doubling of Row 7)

Source World Bank, 2016 CMS National Health Expenditures (NHE), 2014

GDP, Gross Domestic Product. CMS, Centers for Medicare and Medicaid Services. ALL, Acute lymphocytic leukemia. FDA, Food and Drug Administration.

표11. 잠재적 예산 영향 기준의 계산 (출처 : Institute for Clinical and Economic Review, 2018) 5

SEER data : 미국 NCI의 암환자 빅데이터 (Surveillance Epidemiology and End Result)

Pharmtivation 184

5. Pricing and reimbursement of CAR-T therapy 이를 바탕으로 2017-18년의 5년 단위의 잠재적 예산 영

(2) Axicabtagene ciloleucel

향 기준치는 연간 $915 million이다(표11). 주 입 시 지 불 및 특 정 ICER (incremental costeffectiveness ratio) 에 도 달 하 기 위 한 약 품 가 격 에

(b) 결과

기반하여 계산된 잠재적 예산 영향은 다음과 같다(표13).

(1) Tisagenlecleucel

ICER 값은 구제 항암요법에 비해 $50,000, $100,000,

지불 시기, 특정 ICER (incremental cost-effectiveness

$150,000 per QALY 에

ratio)에 도달하기 위한 약품 가격에 기반하여 계산된

ciloleucel 가 격

잠재적 예산 영향은 다음과 같다(표12). 지불 시기는 주입

$524,015)을 기반으로 계산되었다.

도달하는

( 각 각

axicabtagene

$157,578, $340,797,

시, 치료 1달 후, 치료 1년 후 3가지 경우를 고려하였고, ICER 값은 clofarabine에 비해 $50,000, $100,000,

2~5년에서의 치료 비용은 첫 해 비용보다 상당히 낮다.

$150,000 per QALY에 도달하는 tisagenlecleucel 가격

총 비용을 5년으로 평균내면 환자 당 CAR-T 세포 치료

( 각 각

가격이 장기 비용 효과성 모델에서보다 낮게 보고된다. 각

$636,894, $1,162,563, $1,688,232) 을

기반으로 계산되었다.

경우에서 계산된 결과를 바탕으로 전체 예산 안에서 몇 %의 환자를 치료할 수 있는지를 계산하였다(표13).

치료에 적합한 환자 모두를 치료한다는 가정 하에서, 연간

전체 예산 $915 million 을 넘어가지 않는 선에서

잠재 예산 영향은 어떤 경우에서도 $915 million을 넘지

계산하면, WAC ($473,000) 을 선택하는 경우에 전체

않았다. 치료 후 1년에서 반응을 기준으로 계산했을 때

환자 중 약 38%의 환자를 치료할 수 있다(그림7).

전체 예산의 6%를 차지했고, $150,000 /QALY 가격 기준을 이용한 경우에는 46%까지 차지했다(표12). 지불 시기

Tisagenlecleucel

기준 가격

infusion

Response to treatment at 1 mo

Response to treatment at 1 year

$50,000 /QALY

$100,000 /QALY

$150,000 /QALY

$310,618

$277,457

$216,384

$296,769

$460,784

$624,799

$310,984

$474,999

Clofarabine 차이 값

$149,799 $160,818

$127,658

$66,585

$146,969

QALY, Quality Adjusted Life Year

표12. Tisagenlecleucel의 환자 당 예산 영향 계산 결과 (5년 time horizon, 연간 400명의 환자 기준) (출처 : Institute for Clinical and Economic Review, 2018)

Axicabtagene ciloleucel Salvage chemotherapy 차이

Payment at infusion

$50,000 /QALY

$100,000 /QALY

$150,000 /QALY

$238,007

$104,536

$182,065

$259,594

$128,056

$205,585

$54,010 $183,997

$50,527

QALY, Quality Adjusted Life Year

표13. Axicabtagene ciloleucel의 환자 당 예산 영향 계산 결과 (5년 time horizon, 연간 5,902명의 환자 기준) (출처 : Institute for Clinical and Economic Review, 2018) Pharmtivation 185

5. Pricing and reimbursement of CAR-T therapy 가장 적은 환자를 치료하게 되는 경우는 $150,000

있음을 의미한다.

/QALY 기준 가격 ($524,015)를 사용하는 경우로 34% 의 환자를 치료할 수 있다. 반면 $50,000 /QALY 기준 가

ICER에서는 Axicabtagene ciloleucel에만 ‘affordability

격 ($157,578)을 사용하는 경우는 예산을 초과하지 않고

and access alert’를 발표했다. 이는 해당 의약품의 높은

모든 환자를 치료할 수 있고, 이때의 총 비용은 전체 예산

가격으로 인해 환자들이 접근하기 어려운 상황에 대한 경

의 71%를 차지한다.

고이다. 2018년 3월 2일에 개최된 CTAF (California Technology Assessment Forum) 회의에서 임상 전문가

(3) Affordability and access alert

및 환자 대표자들은 모든 적합한 환자가 Axicabtagene

‘affordability and access alert’는 새로운 의약품과 관련

ciloleucel에 접근할 수 있어야 하며 보험 기관도 이 목표

된 의료비용이 단기간 내에 다른 필수 서비스의 제공을 저

를 추구해야 한다고 언급되었다. 즉, ICER는 모든 관련된

해하거나, 보험 비용을 크게 인상시키지 않는 한에서 지속

이들이 추가적 비용 할인, 치료 우선순위, 낭비 감소, 예산

적으로 높은 가치의 의료 접근이 위험해질 수

영향을 관리하기 위한 정책에 대해 고민하기를 촉구한다.

WAC: Wholesale Acquisition Cost. QALY, Quality Adjusted Life Year

그림7. 재발, 불응성 DLBCL 환자에서 axi-cel의 잠재적 예산 영향 (출처 : Institute for Clinical and Economic Review, 2018) Pharmtivation 186

5. Pricing and reimbursement of CAR-T therapy 2. 다발성 골수종 치료제 ICER 자료 분석

2) 비용효과성 이점

1) 도입부

(a) 장기 비용효과성

다발성 골수종의 의료비용의 경우, 평균적으로 21개월 동

① 모델 구조

안 25만 달러가 넘으며, 이 중 60%는 약물과 관련된 비

본 리 뷰 에 있 어 서 가 장 큰 목 표 는 idecabtagene

용이다. 지난 15년 동안, 새로운 치료법이 상용화되면서

vicleucel, ciltacabtagene

환자들의 55년 생존율은 2000년도 36%에서 2017년에

mafodotin을 기존의 관련 치료제와 비교하여 전반적인

는 56%로 점차 크게 높아졌다. 그러나 현재 승인된 치료

치료에 있어서의 비용효과성을 평가하는 것이다. CAR-T

법들은 다발성 골수종의 징후 및 증상을 감소시키는 효과

세포 치료제의 경우에는 치료 개시 시점부터 CAR-T 세포

는 있지만 치료 후 질병이 재발되는 경우가 많아 대부분의

치료제 주입까지의 비용과 그에 따른 결과에 대한 계산을

다발성 골수종 환자에게 치료 효과가 없다고 할 수 있다.

CAR-T 세포 치료 프로세스의 비용 및 결과 반영 목적에

또한, 재발성 또는 불응성 다발성 골수종 환자들은 다양한

적합한 모델인 초기 결정수형 모델(initial decision tree

제제들을 조합하여 치료해야 하기 때문에 임상 및 경제적

model)을 사용하여 평가하였다. 환자 코호트는 생존해

부담이 높다는 것을 유의해야 한다.

있으면서 치료에 반응하는 그룹, 생존해 있으나 치료에

따라서

본

리뷰에서는

idecabtagene

autoleucel, belantamab

vicleucel,

반응하지 않고 후속 재발한 그룹, 다발성 골수종 관련

ciltacabtagene autoleucel, belantamab mafodotin의

합병증 또는 기타 원인으로 인해 사망한 그룹으로, 총

세 가지 치료법을 비용효과성 측면에서 비교하였다.

3개의 상호배타적인 그룹으로 나누어 분석하였다(그림8). 결과에는 총 수명, QALY, Equal Value of Life Years Gained(evLYG), 무진행/치료에 대한 반응, 평생 동안의 개입에 대한 총 비용 등을 포함하였다. 다양한 치료 라인에 서 사용되는 여러 요법들을 감안하여 a market basket approach를

통해

MAMMOTH

연구

및

여러

conference와 comparator treatment를 비교하였다.

그림8. 모델 구조 (출처: Institute for Clinical and Economic Review,2021) 5

5년 생존율: the Survey, Epidemiology, and End Results Program(SEER)에서 얻은 데이터이다.

Pharmtivation 187

5. Pricing and reimbursement of CAR-T therapy ② 대상 인구

에서 공급된 과정에 의해서 경구요법에 한해 15% 할인된

본 모델은 60세에 다발성 골수종이 발병하여 이전 치료를

WAC를 사용하였다.

충분히 받은 환자를 대상으로 한 가상 코호트의 intention-to-treat 분석에 초점을 두었다. CAR-T 세포

또한, 모델에서 설정한 가정과 그에 대한 근거들 중

치료제 임상은 적어도 3개 이상의 이전 치료를 수행한

일부는 다음과 같았다. 대상 환자들의 치료 경험에 대한

환자들을 대상으로 하였으며, 앞선 임상파트 학회지에서

가정들이 제시되 었 으 며 , CARTITUDE-1에서 재치료에

기재한 환자군들의 기준 및 내용과 동일하다(표14).

대한 데이터가 없는 경우에는 기타 CAR-T 세 포 치료에서의 비율과 동일하게 가정하여 시나리오 분석을

idecabtagene vicleucel

ciltacabtagene autoleucel

belantamab mafodotin

Median Age

Percent Male

59%

53%

Refractory Status, %

Anti-CD38 Abrefractory: 94% Triple-refractory: 84%

Triplerefractory: 88%

Anti-CD38 Ab-refractory: 100% in 2.5 mg/kg dose

Median Prior Lines of Treatment

표14. 환자군 특성 (출처: Institute for Clinical and Economic Review,2021)

진행하였다는

점을

언급하고

있었다. 질병이

진행

중이지만 생존해있는 환 자 들 은 각 모 집 단 에 서 의 치료라인과 동일한 치료를 받는 것으로 가정하였고, 미완성의 생존 데이터는 보정하여 결과값들 간의 관계를 계산하였다. 파라메트릭 곡선 함수는 각각의 모집단/치료에 대해 결과값을 계산하기에 적합했으며, 평생 기간의 데이터는 외삽하여 구하였다. 이는 다른 모집단들과 치료라인에서의 동일한 기준선에 대한 비교는 불가능하기 때문이었다.

④ 결과

결과 분석 시 ICER, QALY, evLYG를 주요한 개념으로 다뤘다. ICER란 효과 한 단위를 개선하는데 어느 정도의

③ 모델 입력 가정

비용이 추가로 소요되는지를 보여주는 지표로, 지불

- 임상적 입력

가능한 가치 수준에 대한 상대적인 판단 기준이다.

결과를 비교하기 위한 base-case survival은 PFS와 OS의

QALY란 삶의 질과 삶의 길이를 곱한 값으로, 다양한

Kaplan-Meier curve를 통해 파생하여 사용하였다. 또한

종류의 치료가 환자의 삶을 얼마나 연장 및 개선하는지를

환자 중 5% 이상에서 발생한 3, 4등급 부작용을 포함하

측정하기 위한 학문적 표준 지표이다. evLYG는 환자의

였으며, CRS의 경우는 모든 등급의 발생을 포함하여 결과

삶의 질을 개선하는 치료 능력과 관계없이 수명의 증가를

를 얻었다.

균등하게 측정하는 값으로, 본 리뷰에서는 QALY의 사용을 보완하기 위해 evLYG까지 계산하였다.

- 경제적 입력 사용한 모든 비용은 ICER reference에 따라 2020년 미

3개 이상의 이전 치료 요법을 받은 환자 중 3중 또는 4중

국 달러로 업데이트 하였다. 정가의 idecabtagene

불응성 코호트에서 각 약물들 간의 절감 가능한 비용을

vicleucel을 사용했으며, 예측가능한 시장이나 데이터가

나타낸 결과이다(표15).

없는 경우에는 ciltacabtagene autoleucel과 동일한 가 격으로 처리했다. Belantamab mafodotin의 경우는 도 매가를 사용하였으며, 비교 치료제 가격은 연방(Federal)

Pharmtivation 188

5. Pricing and reimbursement of CAR-T therapy Treatment

Intervention Cost

Other nonintervention costs

Total Cost

Time Spent in PFS State (months)

QALYs

Life Years

evLYGs

idecabtagene vicleucel

$466,000

$180,000

$646,000

16.24

2.24

2.97

2.40

ciltacabtagene autoleucel (preliminary)

$445,000

$164,000

$609,000

25.82

2.39

3.10

2.54

CAR-T Comparator Market Basket

$153,000

$123,000

$276,000

5.75

1.08

1.50

1.08

belantamab mafodotin

$152,000

$102,000

$254,000

6.7

1.15

1.60

1.19

belantamab mafodotin Comparator Market Basket

$118,000

$99,000

$218,000

4.7

0.78

1.08

0.79

표15. 3가지 이상의 이전 치료를 받은 3중 또는 4중 재발성 다발성 골수종 환자와 각 약물 간 비교 결과 (출처: Institute for Clinical and Economic Review,2021)

Idecabtagene

vicleucel 은

2.24 년 의

QALYs 와

ICER 는 LY, QALY, evLYG 가 각 각 약 1.60, 1.31,

2.40년의 evLYGs로, 총 $646,000의 비용을 절감할 수

1.46으로 더 효과적인 결과를 보였다. 각 값에 해당하는

있 었 다 . Ciltacabtagene

실제 금액은 표에 정리하였다(표16).

autoleucel 은

2.39 년 의

QALYs와 2.54년의 evLYGs로, 총 $609,000의 비용을

4개 이상의 이전 치료 요법을 받았으며 3중, 4중 또는

절감할 수 있었다. Belantamab mafodotin의 경우는

5중

1.15 년 의

evLYGs 로 , 총

mafodotin으로 치료하는데 드는 총 비용은 비교군에

$254,000의 비용을 절감할 수 있었다. Belantamab

비해 $36,000 더 높았다. ICER는 LY, QALY, evLYG가

mafodotin 이 비 교 적 차 이 가 적 게 나 는 이 유 는

각각 약 0.52, 0.37, 0.40 이상이었고, 실제 해당되는

부작용으로 인한 약물의 사용 용량 감소 및 높은 중단 비율

금 액 은 표 를 통 해 확 인 할 수 있 다 . Belantamab

때문이었다. 또한 ciltacabtagene autoleucel에 대한

mafodotin의 경우, CAR-T 세포 치료제에 비해 중간에

결과 해석 시 사용된 임상 및 경제적 증거는 상당히

중단한 비율이 높았기 때문에 비교군과 비교했을 때 비용

제한적이었기 때문에, 본 목적을 뒷받침하기에는

차이가 상대적으로 적게 나타난 경향이 있다.

QALYs 와

1.19 년 의

불응성

환자

코호트에서

belantamab

예비적인 자료로 간주해야 한다고 봐야할 것이다. ⑤ 임계값 분석 (Threshold Analyses)

3개 이상의 이전 치료 요법을 받았으며, 3중 또는 4중

일반적인 ICER 임계값을 도출하기 위해서 각 치료법에서

불 응 성 환자 코호 트 에서 idecabtagene vicleucel로

필요한 임계값을 분석하였다. 임계값은 제조업체 가격과

치료하는데 드는 총 비용은 비교군에 비해 $370,000 더

병원에서 잠재적으로 필요한 것들까지 모두 포함한

높았다. ICER는 LY, QALY, evLYG가 각각 약 1.47, 1.16,

가격이다.

1.32로, 비교군에 비해서 더 효과적인 결과를 보였다.

$100,000/QALY의 임계값을 만족시키기 위한 치료

따라서 QALY당 $319,000, LY당 $280,000, evLYG당

획 득 비 용 은 idecabtagene vicleucel 이 $192,000,

$280,000, PFS 월 당 $35,000의 비용 효율성이 더

ciltacabtagene autoleucel이 $230,000, belantamab

높았다. 같은 코호트군에서 ciltacabtagene autoleucel

mafodotin이 $8,300이었다(표17).

치료의 총 비용도 비교군보다 $332,000 더 높았으며,

Pharmtivation 189

5. Pricing and reimbursement of CAR-T therapy Treatment

Comparator

Cost per QALY Gained

Cost per Life Year Gained

Cost per evLYG gained

Cost per additional PFS month gained

idecabtagene vicleucel

CAR-T Comparator Market Basket

$319,000

$250,000

$280,000

$35,000

ciltacabtagene autoleucel (preliminary)

CAR-T Comparator Market Basket

$253,000

$207,000

$228,000

$17,000

belantamab mafodotin

belantamab mafodotin Comparator Market Basket

$98,000

$70,000

$93,000

$18,000

표16. 비교군과 비교했을 때의 ICER 비용 (출처: Institute for Clinical and Economic Review,2021)

WAC per Unit

Net Price per Unit

Unit Price to Achieve $50,000 per QALY

Unit Price to Achieve $100,000 per QALY

Unit Price to Achieve $150,000 per QALY

Unit Price to Achieve $200,000 per QALY

idecabtagene vicleucel

$419,500

N/A

$140,000

$192,000

$245,000

$295,000

ciltacabtagene autoleucel

N/A

$168,000

$230,000

$292,000

$354,000

belantamab mafodotin

$8,277

$7,300

$8,300

$9,300

$10,400

표17. 임계값 분석 결과 (출처: Institute for Clinical and Economic Review,2021)

(b) 민감도 분석 (sensitivity analyses)

Idecabtagene vicleucel의 민감도 분석 결과, PFS가

민감도 분석이란 분석 과정에서 불확실성이 불가피하게

높은 경우 OS도 높으므로 더 유리한 비용-효과 추정치를

큰 자료 또는 가정에 의존해야 하는 경우에 해당

달성했지만 임계값은 충족하지 못했다. 반면, PFS가 낮은

불확실성이 분석 결과에 어떤 영향을 미치는지 확인하는

경우에는 임계값을 충족하지 못하는 덜 유리한 비용-효과

대표적인 방법이다. 이를 통해서 평가 과정에서 사용된

추정치를 달성했다(그림9, 표18).

주요한 가정이나 추정치를 일정 범위 내에서 변화시켰을 때 나타날 수 있는 결과의 안정성을 확인할 수 있다.

비교기 시장 바스켓의 가격이 낮은 범위에 있을 때는

민감도 분석에서는 PFS가 변화할 때 OS의 이득 측면에서

ICER가 증가했고, 비교기 시장 바스켓의 가격이 높은

동일한 비례 관계를 가정하였다. Tornado diagram으로

범위에 있을 때는 ICER가 감소했다. 이를 통해 임계값을

나타낸 결과를 살펴보면, 막대의 길이는 결과변수에

충족하는 낮은 ICER부터 QALY당 $1,000,000 이상의

미치는 영향력의 크기를 나타내며, 막대의 길이가 길수록

상당히 높은 ICER까지 idecabtagene vicleucel의 범위가

관리의 우선 순위가 높다는 것을 의미하므로 이를 통해

매우 다양하다는 것을 알 수 있었다(표19). 추가로,

위험 관리를 위한 우선 순위의 파악이 가능하다.

survival extrapolation을 사용하여 분석한 결과, 분포를 다르게 했을 때 기준값부터 +490% 이상까지 ICER가 36% 증가하였다(표20).

Pharmtivation 190

5. Pricing and reimbursement of CAR-T therapy

그림9. Idecabtagene vicleucel의 tornado diagram (출처: Institute for Clinical and Economic Review,2021)

Lower Cost-Effectiveness Estimate

Upper Cost-Effectiveness Estimate

Lower Input

Upper Input

idecabtagene vicleucel progression-free survival

$212,478

$836,482

Unit price of comparator basket

$264,180

$352,644

$17,083

$37,508

Proportion re-treated with CAR-T

$305,420

$333,805

0.16

0.24

Utility in progressed state

$307,436

$332,635

0.64

0.78

Utility of PFS (on treatment)

$311,466

$326,151

0.70

0.85

Dose intensity for comparator

$315,781

$329,000

0.83

1.00

표18. 비교기 시장 바스켓 대비 idecabtagene vicleucel의 tornado diagram 결과 (출처: Institute for Clinical and Economic Review,2021)

idecabtagene vicleucel

Comparator Basket

Incremental

Mean

Credible Range

Mean

Credible Range

Mean

Credible Range

Total Costs

$642,000

$500,000 - $710,000

$277,000

$226,000 - $340,000

$365,000

$208,000 - $454,000

Total QALYs

2.30

1.30 – 3.67

1.08

1.00-1.15

1.22

0.20-2.55

$393,000

$138,000 - $1,200,000

ICER

표19. 3중 또는 4중 다발성 골수종의 비교기 시장 바스켓 대비 idecabtagene vicleucel의 확률론적 민감도 분석 결과 (출처: Institute for Clinical and Economic Review,2021)

Pharmtivation 191

5. Pricing and reimbursement of CAR-T therapy Distribution

Incremental Cost-Effectiveness Ratio versus Comparator (per QALY)

Relative percentage difference from base-case

Log-normal (base-case)

$319,000

Reference

Exponential

$320,000

+0.3%

Log-logistic

$320,000

+3.4%

Weibull

$330,000

+3.4%

Gompertz

$332,000

+4.0%

Log-normal (base-case)

$319,000

Reference

Exponential

$203,000

-36%

Log-logistic

$410,000

+28%

Weibull

$887,000

+178%

Gompertz

$1,900,000

+495%

Curve

PFS

Overall Survival

표20. Alternative survival extrapolation을 사용한 idecabtagene vicleucel의 ICER 분석 결과 (출처: Institute for Clinical and Economic Review,2021)

Ciltacabtagene autoleucel의 민감도 분석 결과, PFS가

분석을 반복한 결과, ciltacabtagene autoleucel의 가격

높은 경우 더 유리한 비용-효과 추정치를 달성했지만 임계

은 QALY당 $204,000에서 QALY당 $305,000 사이였

값을 충족하지는 못했다. 반면, PFS가 낮은 경우에는 임계

다(표22). 추가로, survival extrapolation을 사용하여 분

값을 충족하지 못하면서 덜 유리한 비용-효과 추정치를 달

석한 결과, 분포를 다르게 했을 때 기준값인 $253,000의

성했다(그림10, 표21).

-11%부터 4% 이상까지 ICER가 다양해졌다(표23).

비교기 시장 바스켓의 가격이 높은 범위에 있을 때 ICER가 감소했으나 추정치는 ICER를 충족하지 못했고, 비교기 시장 바스켓의 가격이 낮은 범위에 있을 때는 임계값 이상으로 ICER가 증가했다.

그림10. Ciltacabtagene autoleucel의 tornado diagram (출처: Institute for Clinical and Economic Review,2021) Pharmtivation 192

5. Pricing and reimbursement of CAR-T therapy Lower CostEffectiveness Estimate

Upper CostEffectiveness Estimate

Lower Input

Upper Input

ciltacabtagene autoleucel progression-free survival

$129,007

$577,087

Unit price of comparator basket

$203,094

$282,810

$17,083

$37,508

Utility of PFS (off treatment)

$230,003

$286,018

0.73

0.89

Proportion re-treated with CAR-T cost applied

$240,536

$265,531

0.16

0.24

Proportion re-treated with CAR-T

$249,592

$261,504

0.83

1.00

Utility of PFS (on treatment)

$247,040

$257,680

0.70

0.85

Utility in progressed state

$250,069

$255,330

0.64

0.78

표21. 비교기 시장 바스켓 대비 ciltacabtagene autoleucel의 tornado diagram 결과 (출처: Institute for Clinical and Economic Review,2021)

ciltacabtagene autoleucel

Comparator Basket

Incremental

Mean

Credible Range

Mean

Credible Range

Mean

Credible Range

Total Costs

$609,000

$589,000 $626,000

$277,000

$226,000 $340,000

$331,000

$275,000 - $380,000

Total QALYs

2.40

2.22 – 2.57

1.08

1.00-1.15

1.32

1.16-1.46

$253,000

$204,000 - $305,000

ICER

표22. 3중 또는 4중 다발성 골수종의 비교기 시장 바스켓 대비 ciltacabtagene autoleucel의 확률론적 민감도 분석 결과 (출처: Institute for Clinical and Economic Review,2021)

Curve

PFS

Distribution

Incremental Cost-Effectiveness Ratio versus Comparator (per QALY)

Relative percentage difference from base-case

Weibull (base-case)

$252,000

Reference

Exponential

$224,000

-11.3%

Log-logistic

$238,000

-5.9%

Log-normal

$228,000

-9.6%

Gompertz

$264,000

+4.7%

표23. Alternative survival extrapolation을 사용한 ciltacabtagene autoleucel의 ICER 분석 결과 (출처: Institute for Clinical and Economic Review,2021)

Pharmtivation 193

5. Pricing and reimbursement of CAR-T therapy Belantamab mafodotin의 민감도 분석 결과, PFS와

Lower CostEffectiveness Estimate

Upper CostEffectiveness Estimate

Lower Input

Upper Input

belantamab mafodotin PFS (months)

$62,300

$276,000

Unit Price of triple/quad comparator basket

Dominant (less costly, more effective)

$164,000

$17,083

$37,508

Unit Price of pentarefractory comparator basket

$83,400

$112,100

$16,626

$24,629

Dose intensity for triple/quad comparator

$92,800

$117,000

0.83

1.00

Utility in progressed state

$92,200

$105,400

0.64

0.78

Utility of PFS (on treatment)

$95,000

$102,000

0.70

0.85

비교기 시장 바스켓 가격에 가장 민감했다. PFS가 높은 경우 ICER가 감소했으나, PFS가 낮은 경우 임계값을 초과하는 ICER가 발생했다. 또한 비교기 시장 바스켓이 높 은 가 격 일 때 는 belantamab mafodotin 이 덜 비 싸 면 서 더 효 과 적 인 시 나 리 오 에 대 한 ICER 를 달성했으나, 낮은 가격일 때는 임계값 이상의 ICER를 달성했다(그림11, 표24). 모델 분석을 반복한 결과, belantamab mafodotin의 경우 더 경제적이고 효과적인 것부터 임계값을 초과하는 ICER까지 다양했다(표25).

표24. 비교기 시장 바스켓 대비 belantamab mafodotin의 tornado diagram 결과 (출처: Institute for Clinical and Economic Review,2021)

그림11. Belantamab mafodotin의 tornado diagram (출처: Institute for Clinical and Economic Review,2021)

Pharmtivation 194

5. Pricing and reimbursement of CAR-T therapy belantamab mafodotin

Comparator Basket

Incremental

Mean

Credible Range

Mean

Credible Range

Mean

Credible Range

Total Costs

$254,000

$236,000 $270,000

$217,000

$151,000 $291,000

$36,000

-$5,000 - $68,000

Total QALYs

1.16

0.91 – 1.41

0.78

0.72-0.84

0.38

0.14-0.60

$97,000

Less costly, more effective - $275,000

ICER

표25. 3중,4중,5중 다발성 골수종의 비교기 시장 바스켓 대비 belantamab mafodotin의 확률론적 민감도 분석 결과 (출처: Institute for Clinical and Economic Review,2021)

③ 최근 메타분석과 유사한 범위 내에서 belantamab

다음과 같은 3가지 주요 시나리오 분석을 수행했다.

mafodotin의 PFS와 OS 간의 비례 관계를 조정하는

① CAR-T 세포 치료에 대한 추가적인 재치료 비용이 발생

시나리오

하지 않는다고 가정하는 시나리오 (2번째 주입받는 환자

다발성 골수종에 대한 최근 증거는 PFS가 1개월 증가할

에 대한 투여, 모니터링, 부작용 관리 비용은 계속 가정함)

때마다 OS가 2.5~3개월 증가한다는 PFS와 OS 간의 비례

② 수정된 사회적 관점 (생산성 손실, 운송 시간 등 포함)

관계를 시사한다. 본 시나리오 분석에서는 belantamab

③ 최근 메타분석과 유사한 범위 내에서 belantamab

mafodotin의 PFS와 OS 사이의 관계를 이전 발표된

mafodotin의 PFS와 OS 간의 비례 관계를 조정하는 시나

데 이 터 와 일 치 하 도 록 조 정 하 였 으 며 , belantamab

리오

mafodotin 의 조 정 된 OS 추 정 치 는 약 9 개 월 의 중간값으로 설정되었다. Belantamab mafodotin 분 석 결 과 , PFS 가 1 개 월

① CAR-T 세포 치료에 대한 추가적인 재치료 비용이

증가할 때마다 OS가 5개월 증가할 것으로 예상되며, 이는

발생하지 않는다고 가정하는 시나리오

belantamab mafodotin이 비교기 시장 바스켓보다

Base-case 모델은 22%의 환자가 CAR-T 세포 치료제로

비용이 더 높고 효과는 덜 하다는 것을 시사한다(표28).

재치료 받았다고 가정하였으나 이 시나리오 분석에서는 CAR-T 세포 치료에 대한 추가적인 재치료 비용이 없다고 가 정 하 였 으 며 , 재 치 료 로 인 해 약 -25% 의 ICER 가 감소되었다고 보았다(표26).

② 수정된 사회적 관점

생산성 손실과 운송 시간을 포함하는 수정된 사회적 관점에 대한 시나리오 분석을 수행했다(표27).

Pharmtivation 195

5. Pricing and reimbursement of CAR-T therapy

Treatment

Comparator

Cost per QALY Gained

Cost per Life Year Gained

Cost per evLYG

Cost per Month of PFS Gained

idecabtagene vicleucel

CAR-T Comparator Market Basket

$247,000

$194,000

$217,000

$27,000

ciltacabtagene autoleucel (preliminary)

CAR-T Comparator Market Basket

$189,000

$155,000

$170,000

$12,000

표26. 시나리오 분석 ①에서의 ICER (출처: Institute for Clinical and Economic Review,2021)

Treatment

Comparator

Cost per QALY Gained

Cost per Life Year Gained

Cost per evLYG

Cost per Month of PFS Gained

idecabtagene vicleucel

CAR-T Comparator Market Basket

$319,000

$250,000

$280,000

$35,000

ciltacabtagene autoleucel

CAR-T Comparator Market Basket

$252,000

$207,000

$228,000

$17,000

belantamab mafodotin

belantamab mafodotin Comparator Market Basket

$99,000

$70,000

$93,000

$18,000

표27. 시나리오 분석 ②에서의 ICER (출처: Institute for Clinical and Economic Review,2021)

Treatment

Comparator

Cost per QALY Gained

Cost per Life Year Gained

Cost per evLYG

Cost per Month of PFS Gained

belantamab mafodotin

belantamab mafodotin Comparator Market Basket

Dominated (more costly, less effective)

$17,000

표28. 시나리오 분석 ③에서의 ICER (출처: Institute for Clinical and Economic Review,2021)

Pharmtivation 196

5. Pricing and reimbursement of CAR-T therapy 3) 이외 ICER 고려사항

많았기 때문에, 항 BCMA 요법은 기존의 건강 불평등

환자나 다른 이해 관계자에게 증거 기반으로 이용할 수 없

격차를 악화시킬 가능성이 있다.

거나 비용-효과성 모델 내에서 적절하게 추정될 수 없는 정보를 다음과 같이 제공하고 있다. 4) 잠재적 예산 영향

먼저, 상태 심각도에 근거한 치료 필요성에 대하여 살펴보

(a) 개요

면, 치료 필요성의 민감도는 높은 편이다. 특히 이전에 치

잠재적 예산 영향(potential budget impact)이란 치료

료받은 중증 다발성 골수종 환자의 경우 치료 없이는 기대

인구에 대해 기존 치료법이 아닌 새로운 치료법을 사용하

수명이 짧기 때문에 치료 선택의 폭이 제한적이다. 치료 상

여 정의된 총 차이 비용이다. 임계값을 넘지 않으면서 선택

태가 개별 환자의 생애 영향에 미치는 크기를 고려하면, 다

된 가격으로 5년 이내에 치료될 수 있는 환자의 비율을 문

발성 골수종은 환자들의 수명에 중간 정도의 영향을 미치

서화하는 것이 잠재적 예산 영향 분석의 목표이다.

며, 환자의 삶의 질과 양에는 엄청난 영향을 미친다. 또한

2019~2020년에 시작된 보고서에 따르면, 신약에 대한 5

CAR-T 세 포 치료제와 belantamab mafodotin의 항

년간의 잠재적 예산 영향의 임계값은 연간 약 8억 1,900

BCMA 활성은 다른 치료에 반응하지 않는 환자에게 효과

만 달러이다. 임계값은 미국 국내총생산(GDP)+1%에서

적일 수 있다.

의 성장 추정치, 가장 최근 2년 동안 FDA의 평균 신약 승 인 수, 총 의료 지출에 대한 소매 및 시설 기반 의약품 지출

그다음, 주요 삶의 목표를 달성하는 환자와 보호자의 능력

의 기여도를 사용하여 도출된다.

을 각각 살펴보면, CAR-T 세포 치료의 경우 다발성 골수 종 증상을 억제하는 것이 환자와 간병인의 삶의 목표 달성

비용-효과성 모델의 결과를 이용하여 BCMA CAR-T 세

능력을 뒷받침하는 것으로 보인다. 반면, belantamab

포와 난치성 다발성 골수종에 대한 항체-약물 중합체

mafodotin의 경우 치료의 부작용과 치료 효과가 균형을

치료(antibody drug conjugate therapy)의 잠재적 예산

이루고 있기 때문에 belantamab mafodotin이 환자와

영향을 5년 기간에 걸쳐 추정하였으며, base-case 분석의

간병인의 삶의 목표 달성 능력을 지원하는지 여부는 명확

가격과

하지 않다. 추가로, 치료를 관리 및 지속할 수 있는 환자의

$100,000, $150,000를 사용하였다.

3가지

임계값

가격인

QALY당

$50,000,

능력을 고려했을 때, CAR-T 세포 치료의 경우 치료제 주 입 후 대부분의 모니터링이 즉시 수행되며 많은 환자들이

각 개입에 대한 잠재적인 후보 모집단의 크기를 추정하기

유지 치료가 필요하지 않은 것으로 보이기 때문에 환자의

위해 최소 3중 난치성 다발성 골수종을 앓고 있는 18세 이

부담이 상당히 적을 수 있다. Belantamab mafodotin의

상 성인의 총 수를 사용했으며, 14만명의 미국인이 다발성

경우에는, 연구가 단일요법에 중점을 두었기 때문에 환자

골수종을 가진 것으로 추정되었다. 또한 다발성 골수종 환

의 부담이 적을 수 있으며, 환자에게 부담을 줄 수 있는 다

자의 70%(약 98,000명)가 CD38 표적 항체에 불응성이

른 치료법과 belantamab mafodotin을 같이 주입하는

라고 가정했을 때, 이중 54%(52,900)가 3중 또는 4중

연구가 추가로 진행되고 있다.

난치성, 25%(24,500명)가 최소 5중 난치성이었으며, 이 러한 환자의 20%가 5년마다 치료를 시작하거나,

마지막으로, 고비용이 들거나 부작용 부담이 큰 치료법,

10,580명의 CAR-T 세포 치료 대상 환자와 4,900명의

또는 전문 센터에서 치료가 필요한 치료법은 사회적 혜택

belantamab mafodotin 대상 환자가 매년 치료를 시작

을 받지 못했던 인구에게 낮은 비율로 사용되는 경우가

할 것으로 가정하였다.

Pharmtivation 197

5. Pricing and reimbursement of CAR-T therapy (b) 결과

다음은

belantamab

mafodotin,

idecabtagene

vicleucel, ciltacabtagene autoleucel의 3가지 약물에 대한 잠재적 예산 영향을 분석한 결과이다.

먼저, belantamab mafodotin의 1년차 평균 잠재적 예 산 영향은 환자당 약 $5,610였으며, 2년차와 3년차에는 누적 순 비용이 증가하다가 4년차에 정체되기 시작하여 5 년차에 환자당 약 $39,210에 도달하였다(그림12). 모든 적격인 환자는 임계값을 초과하지 않고 5년 이내에 치료 가 가능했으며, 매년 임계값의 18%에 도달하였다. 또한

그림13. Idecabtagene vicleucel에 대한 환자당 누적 잠재적 예산 영향 (출처: Institute for Clinical and Economic Review,2021)

QALY당 $150,000, $100,000, $50,000에 도달하는 가격을 사용했을 때, 임계값을 초과하지 않고 5년 이내에 모든 적격인 환자를 치료할 수 있었다.

그림14. Idecabtagene vicleucel 에 대한 임계값을 초과하기 전 치료 가능한 적격인 환자의 비율 (출처: Institute for Clinical and Economic Review,2021)

그림12. Belantamab mafodotin에 대한 환자당 누적 잠재적 예산 영향 (출처: Institute for Clinical and Economic Review,2021)

Ciltacabtagene autoleucel의 1년차 평균 잠재적 예산 영향은 환자당 약 $289,700, 5년차에는 환자당 약

Idecabtagene vicleucel의 1년차 평균 잠재적 예산 영향

$330,300로 매년 소폭 증가하였다(그림15). 적격인 환자

은 환자당 약 $354,340였으며, 5년 동안 상대적으로 일

의 50%만이 임계값을 초과하지 않고 5년 이내에 치료가

정했고 5년차에 환자당 약 $364,120에 도달하였다(그림

가능했다. QALY당 $150,000에 도달하는 가격을 사용했

13). 적격인 환자의 43%만이 5년 이내에 임계값을 초과

을 때 임계값을 초과하지 않고 5년 내에 적격 환자의

하지 않고 치료가 가능했다. QALY당 $150,000에 도달

90%를 치료할 수 있었으며, $100,000와 $50,000에 도

하는 가격을 사용했을 때 임계값을 초과하지 않고 5년 내

달하는 가격을 사용했을 때는 모든 적격인 환자가 임계값

에 적격 환자의 95%를 치료할 수 있었으며, $100,000와

을 초과하지 않고 5년 내에 치료가 가능했다(그림16).

$50,000에 도달하는 가격을 사용했을 때는 모든 적격인 환자가 임계값을 초과하지 않고 5년 내에 치료가 가능했 다(그림14). Pharmtivation 198

5. Pricing and reimbursement of CAR-T therapy 따라서 이 점을 고려하여 임계값을 초과하지 않고 5년 내 에 모든 적격인 환자의 치료가 어려운 idecabtagene vicleucel과 ciltacabtagene autoleucel에 대한 경제성 및 접근성 경고를 발행하고 있다. 반 면, belantamab mafodotin의 경우 모든 적격인 환자가 임계값을 초과하 지 않고 5년 내에 치료를 받을 수 있기 때문에 belantamab mafodotin에 대한 경고는 발행하지 않고 있다. 그림15. Ciltacabtagene autoleucel에 대한 환자당 누적 잠재적 예산 영향 (출처: Institute for Clinical and Economic Review,2021)

3. 결론 1) 요약 (a) B세포 림프종 치료제

- Tisagenlecleucel에 대한 결과 분석 결과 기본 시나리오에서, 소아 B-ALL 환자에게 tisagenlecleucel 사용은 clofarabine에 비해 질 보정 및 전체 생존에 대한 임상적 이점을 제공함을 시사한다. 이번 ICER 분석에서 사용된 가정 하에서 소아 재발/불응성 BALL 환자 집단에서 흔히 인용되는 비용-효과성 임계값을 충족하는 평가 결과가 도출되었다. 이 결과는 단방향 확률 그림16. Ciltacabtagene autoleucel에 대한 임계값을 초과하기 전 치료 가능한 적격인 환자의 비율 (출처: Institute for Clinical and Economic Review,2021)

적 민감도 분석을 통해 변수 불확실성을 고려하였을 때도 일정하였다. 여러 변수 중 할인율과 mark-up에 민감한 편 이긴 하였지만, $150,000/QALY 이하가 유지되었다.

결과를 종합해 보면, belantamab mafodotin의 경우 모 든 적격인 환자가 임계값을 초과하지 않고 5년 이내에 치 료가

가능했으나,

idecabtagene

vicleucel과

ciltacabtagene autoleucel의 경우에는 적격인 환자의 각각 43%와 50%만이 임계값을 넘지 않고 5년 이내에

Tisagenlecleucel의 기본 시나리오에서는 응답자에게 1 개월 차에 한 번 지불되는 결제 전략을 가정했지만, 다양한 결제 전략을 고려하여도 tisagenlecleucel의 비용-효과성 평가는 흔히 인용되는 비용-효과성 임계값보다 낮게 유지 되었다. 기본 시나리오에서는 lifetime time horizon을 사용했고, 다른 time horizon에서의 비용-효과성 평가는

치료가 가능했다.

시나리오 분석에서 제시하였다. Time horizon 모델을 7 년으로 설정한 후, tisagenlecleucel 대 clofarabine의 (c) 경제성 및 접근성 경고

ICER는 $150,000 /QALY 이하였다. 따라서 5년 후 생존

CAR-T 세포 치료의 이상적인 임상 목표는 거의 모든

하고 치료에 응답하는 환자는 사실상 치료가 된다고 가정

적격인 환자가 하나 이상의 치료를 받을 수 있는 기회를

하고, 모델의 다른 가정이 치료 후 최소 7년간 유지되고 그

주는 것이기 때문에, 이와 같은 목표에 도달하기 위한

기간 이후에도 비용이나 결과에 차이가 없다고 한다면

노력으로 인해 ICER의 임계값을 초과하는 단기적인

tisagenlecleucel은 흔히 인용되는 비용-효과성 임계값을

잠재적 예산 영향이 초래될 수 있다.

충족한다. Pharmtivation 199

5. Pricing and reimbursement of CAR-T therapy - Axicabtagene Ciloleucel에 대한 결과

임계값 분석 결과를 살펴보면, idecabtagene vicleucel

Tisagenlecleucel과 비슷하게, 기본 시나리오에서 성인 B

의 경우 정가 $419,500에서 50% 이상 할인된 약

세포 림프종 환자에게 axicabtagene ciloleucel은 질 보

$200,000의 가격으로 QALY 임계값 당 $100,000를 충

정 및 전체 생존에 대한 임상적 이점을 제공하였다. 즉, 이

족할 것임을 시사한다. Ciltacabtagene autoleucel은 약

분석에서 사용된 현재 가정 하에서 성인 재발/불응성 B세

$230,000의 가격으로 임계값을 충족할 것이지만, 현재

포 림프종 환자 집단에서 흔히 인용되는 임계값을 충족하

제한된 증거를 고려할 때 이는 낙관적인 추정치일 가능성

는 비용-효과성 평가 결과가 도출되었다. 하지만, 일부 비

이 높다고 볼 수 있다. Belantamab mafodotin의 경우,

용-효과성 비율은 일부 파라미터 불확실성을 고려하여 단

현재 가격이 일반적으로 인용되는 임계값 내에 있음을 시

방향 확률적 민감도 분석을 진행하였을 때 $150,000

사한다. 그러나 PFS와 OS 간 관계 및 belantamab

/QALY을 초과하였다. 결과는 할인율, 치료 응답 상태에

mafodotin 모델의 다른 매개 변수에 대한 불확실성을 고

대한 유틸리티, axicabtagene ciloleucel 대한 mark-up,

려할 때, 업데이트된 데이터가 향후 모델링 분석에 통합되

표준화된 사망 비율 및 IVIG 지속 기간에 대해 가장 민감

어야 정확한 분석이 가능할 것으로 보인다. 모든 개입을 고

하였다. 기본 시나리오에서 axicabtagene ciloleucel에

려한 모델의 분석은 비교기의 비용, PFS 및 OS 추정치,

대한 지불 전략은 주입 시 결제를 가정했지만, 결과-기반

PFS의 유용성, 다발성 골수종 환자에 대한 전반적인 건강

결제 시나리오(치료에 대한 반응이 있는 사람만 결제)를

관리 비용에 민감한 결과를 보였다.

평가할 때 비용-효과성 평가는 더 유리해졌다.기본 시나리 오에서는 lifetime time horizon을 가정했고, 다른 time horizon에서의 axicabtagene ciloleucel의 비용-효과성

2) 제한점

평가는 시나리오 분석에서 제시되었다. 모델 time

(a) B세포 림프종 치료제

horizon을

이번에 살펴본 ICER 문서는 몇 가지 중요한 제한점이 있

24년으로

설정한

후,

axicabtagene

ciloleucel 대 화학 요법의 ICER는 $150,000/QALY 이하

었다.

였다. 따라서 5년 후 생존하고 치료에 응답하는 환자는 치 료가 되었다고 가정하고, 최소 24년간 모델의 가정이 유지

먼저, 분석에서 다룬 치료법 간의 비교 증거가 부족하다는

되며, 그 기간 이후에는 비용이나 결과에 차이가 없다고 가

것이 주요 한 제한점이었다. 각 증거는 단일군(single-

정하면 axicabtagene ciloleucel은 흔히 인용되는 임계값

arm) 임상시험에서 얻어졌기 때문에 가장 적절한 비교 치

을 충족한다.

료법을 선택하는 데 어려움이 있었다. 각 임상시험 환자군 간의 유사성을 기반으로 가장 적절한 비교 치료법을 선택

(b) 다발성 골수종 치료제

하고자 하였지만, 다른 비교군을 선택할 경우 다른 결과가

기본 시나리오 분석 결과, CAR-T 세포 치료가 이전에 세

나올 수 있다는 한계점이 있다.

가지 이상의 치료를 받았던 환자에게 QALY 및 LY 측면에

동일 암에 대해 PFS와 OS가 비례적인 관계를 가진다는

서 임상적 이익을 제공한다는 것을 시사한다. 그러나

것을 가정했으나, PFS와 OS 간의 관계에 대한 증거가 제

idecabtagene vicleucel과 ciltacabtagene autoleucel

한적이었다. 민감도 분석은 CAR-T 세포 치료 및 비교 치

의 이점은 관련 증거가 여전히 새로 생겨나고 있다는 점을

료법의 단일-환자군 차이에 대한 불확실성을 수치화 하지

감안하여 별도로 검토되어야 한다.

않았다. 따라서 전체적인 불확실성을 과소평가할 가능성 이 있다.

Pharmtivation 200

5. Pricing and reimbursement of CAR-T therapy CAR-T 세포 치료의 장기적인 PFS 및 OS 추적 정보 또한

Ciltacabtagene autoleucel에 대한 비용-효과 결과의 해

제한적이었다. 이로 인해 장기적인 효과에 대한 증거는 아

석은 다소 낙관적인 시나리오였다. 분석에 사용된 증거는

직 알려지지 않았으며, 생존 곡선 외삽과 장기 생존자가 사

중앙값과 OS에 도달하지 못한 PFS 추정치로 제한되었기

실상 치료된 것으로 간주되는 시점과 관련된 가정이 필요

때문에 ciltacabtagene autoleucel의 이익은 과대평가되

했다. 장기 생존에 대한 불확실성은 민감도 및 시나리오 분

었을 가능성이 높다. Ciltacabtagene autoleucel의 정확

석을 통해 어느 정도 파악되었다.

한 비용 추산이 어려워서 idecabtagene vicleucel의 비용

또한, CAR-T 세포 치료의 지불 메커니즘은 거의 알려져

으로 대체하여 분석하였다. 또한, 최근 증거를 통해

있지 않다(ex. 포괄수가제, 행위당수가제, 병원 mark-up

idecabtagene vicleucel을 주입 받은 환자의 20% 이상

금액, 결과-기반 가격 책정 등). 따라서 치료 비용 및 지불

이 두번째 CAR-T 세포 치료제를 주입 받았음을 알 수 있

에 대한 여러 가정이 필요했다. 그리고 비용 계산에 대한

었다. 이러한 환자들은 재치료의 부담금 여부에 대한 불확

일관된 출처가 없어서 출처에 따른 차이가 발생할 수 있다.

실성이 있으며, 이는 가격에 상당한 영향을 미칠 수 있다.

이러한 불확실성은 민감도 분석에서 넓은 범위의 비용 값 을 다루고, 세 가지 다른 지불 전략에 대한 비용-효과성 평

마지막으로, belantamab mafodotin 분석에서는 일반

가를 제시함으로써 일부 해결되었다.

적인 PFS와 OS 간 관계와 달리 PFS 1개월 증가 당 OS 5

생존 곡선 보정은 서로 다른 변수 간에 상당한 차이가 있

개월 증가라는 약간 다른 관계가 예상되었는데, 이러한 작

을 수 있다. 외삽한 PFS 곡선이 OS 곡선 끝 부분을 넘어가

은 변화로 인해 비용-효과 추정치가 크게 변동하였다. 이

지 않게 하는 등의 잘못되거나 현실적이지 않은 결과를 유

를 해결하기 위해 시나리오 분석에서 PFS와 OS의 관계를

도하지 않도록 했으나, 비교-임상적 증거(ex. controlled

조정하였으며, 이는 새로운 증거의 등장에 따라 비용-효과

trial)가 없는 모델 구조였기 때문에 전환(transition) 확률

분석 결과를 업데이트할 필요성을 시사한다.

에 대한 불확실성이 있다. 마지막으로, 현재 사용 가능한 증거를 기반으로 제한된 사 회적 관점만을 모델링할 수 있었고, 사회적 관점을 포함할 수 없었다. 제한된 사회적 관점은 치료 투여 중 생산성 손

3) 결론

실 및 환자 수준의 비용(ex. 교통, 숙박 등)에 중점을 두었

이번 분석의 결과는 CAR-T 세포 치료제가 화학요법에 비

다.

하여 QALY와 OS에서의 이점을 제공한다는 것이다. 현재 까지의 연구에 따르면, CAR-T 세포 치료제가 평생에 걸쳐 임상적 이점을 제공하기 때문에 그에 맞는 가격이 책정된

(b) 다발성 골수종 치료제

것으로 보인다. 그러나, 본 리뷰 결과에 따르면 time

모델의 결과를 도출하는데 있어 중요한 불확실성이

horizon과 예측되는 장기적 효과에 따라 가격이 변동이

존재했다.

될 수 있음을 알 수 있었다.

단일군 연구였기 때문에 가장 적합한 대조군 선택에 있어서 어려움이 있었으며, 단시간 동안 재발성 또는 불응성 다발성 골수종의 치료 환경이 크게 바뀌었고 치료의 간접적인 정량 비교가 부족했기 때문에 비용-효과 추정치를 해석할 때 주의가 필요하다.

Pharmtivation 201

5. Pricing and reimbursement of CAR-T therapy IV. CAR-T 세포 치료제의 비용효과성 평가 1.

DLBCL 치료에 있어서 CAR-T 세 포

연구에서 개발한 모델은 미국 제3자 지불자의 관점에서 치료제의

비용효과성

수행되었다. 이 모델은 직접 비용만을 고려했으며, 연간 할인율은 3%로, 수명 주기 모델을 적용했다. 3-state PSM(Progression-Survival-Mortality) 모델로, 진행 없

1) 도입부

는 생존(PFS), 진행성 질환(progressive disease), 사망 (death)이라는 3가지 상태로 구성되었다. 이 모델은 반응

본 파트에서는 DLBCL에 대한 tisagenlecleucel의 비용

자 중심의 분리된 생존 모델(partitioned survival model)

효과성 확인을 위해 JULIET을 기반으로 분석을 진행한 연

이다. JULIET에서 responder가 nonresponder보다 더

구 중 적합한 것을 선발하여 비용효과성을 알아보았다. 해

나은 생존율을 보였기에 overall response 상태에 따라 전

당 연구는 이전 연구(Lin et al.)에서 미성숙한 JULIET 데

체 반응을 나타내는 환자와 그렇지 않은 환자를 개별적으

이터를 사용했다는 제한점을 극복했으며 여러 치료제와의

로 모델링했다. 월간 모델 주기(Monthly model cycle)를

비교도 고려하여 진행되었다[27]. 승인된 4가지 치료제

사용하며, 주기마다 3가지 상태로 재분배되었다. 진행성

중에서도 특정 치료제들이 tisagenlecleucel과 직접적으

질환 상태의 환자 비율은 생존 상태와 PFS 환자 비율의 차

로 비교할 수 없는 이유를 제시하기도 했다. 예를 들어,

이를 기반으로 설정되었다.

tafasitamab-cxix는

2차

치료제로

사용되고,

axicabtagene ciloleucel은 연구 디자인과 환자군의 차이 로 비교가 어려우며, lisocabtagene maraleucel은 더 나 중에 승인되었다. 또한, polatuzumab vedotin은 예후가 더 좋은 환자군에 사용되어 직접적인 비교가 어려운 상황 이었다. 따라서 이 연구에서는 tisagenlecleucel의 비용효 과성을 평가하기 위해 미국에서 주로 사용되는 3차 치료 제인 구제항암화학요법와 비교 연구를 진행하였다. 이를 통해 tisagenlecleucel의 비용효과성을 더욱 정확하게 평 가하고자 한 것이다.

(a) 효능값 입력 Tisagenlecleucel군의 데이터 처리에선 JULIET 임상시험 의 개별 환자 데이터에서 OS와 PFS를 입력값으로 활용했 다. Responder 그룹에 대해서는 tisagenlecleucel의 잠 재적인 치료 효과를 평가하기 위해 OS와 PFS 외삽 모델을 구성하였다. 이 과정에서 다양한 매개변수 함수를 사용·혼 합하여 모델을 개발했다. Nonresponder 그룹에 대해서 는 standard parametric function과 spline model을 활 용했다.

2) 방법

이때, 5년까지의 기간 동안은 가장 잘 맞는 parametric 해당 연구의 대상은 미분류형 DLBCL, 고등급 B 세포 림

function을 선택하기 위해 Akaike 기준을 활용하거나 시

프종, FL 유래 DLBCL로, 최소 2회 이상의 체계적 치료 후

각적인 판단을 통해 선택했다. 그 이후인 5년 이상의 장기

의 재발 또는 난치성의 DLBCL(r/r DLBCL) 환자들을 대상

생존자들은 2017년 미국 인구통계 정보인 ‘life tables’를

으로 했다. 비교·분석한 구 제 항 암 화 학 요 법 은

활용하여 모델링되었다.

RICE(Rituximab, Etoposide),

Ifosfamide,

Carboplatin,

R-GDP(Rituximab,

Gemcitabine,

Dexamethasone, Cytarabine,

Cisplatin),

Dexamethasone,

GemOx(Rituximab,

R-DHAP(Rituximab, Cisplatin)

Gemcitabine,

및

R-

Oxaliplatin)로

구성되었다. Pharmtivation 202

5. Pricing and reimbursement of CAR-T therapy SCHOLAR-1

. (b) 효용값 입력

JULIET

자격요건

CD20 monoclonal antibody, anthracycline 하나 이상의 치료를 받은 환자들

난치성 (치료 저 항성)

- 28%: primary refractory disease - 50%: refractory to second- and laterline therapy

이전 치 료 횟수

해당 모델에서는 건강 상태에 따른 효용(utility) 값, 치료 및 부작용과 관련된 disutility, 그리고 SCT와 연관된 disutility를 중요한 입력 요소로 고려하였다. 건강 상태에

- 55%: refractory to last-line therapy

따른 utility 값 PFS 및 PD 상태에 따라 0.83과 0.39의 값 으로 설정되었다. 치료 및 부작용과 관련된 불리한 효과는 두 그룹 모두에서 고려되었으며, 그 지속 기간은 다르게 설 정되었다. 특히, tisagenlecleucel 그룹에서는 치료로 인

대다수가 2-3회

3회 (median)

한 CRS에 따른 불리한 효과도 별도로 고려되었다. 또한, 이후 SCT 필요 및 ICU 입원 환자가 발생하는 경우에도

(표29) JULIET과 SCHOLAR-1 유사성 비교

disutility를 적용하였다.

화학요법의 경우, JULIET 임상시험이 단일 군의 연구로 대조군 데이터가 제한적이어서 tisagenlecleucel과의 비 교를 위해 구제항암화햑요법의 입력 데이터를 가져오기 위한 다른 연구가 필요했다. 이에 따라 유사한 환자 인구와 조건을 기반으로 SCHOLAR-1 연구의 데이터를 채택하여 해당 임상시험의 치료제로 사용된 구제항암화햑요법 OS 및 PFS를 입력 데이터로 활용했다. 두 연구의 유사성은 대 상 환자의 자격 요건 중 CD20 단 클 론 항 체 나 anthracycline 중 하나 이상의 치료를 받은 환자라는 조건 과 함께, 환자들의 치료 내성(1차 또는 2차 치료 내성)과 이전 치료 횟수 등을 근거로 하였다(표29).

(c) 비용값 입력 입력 데이터로서 다양한 비용이 종합적으로 고려되었다. 전처치비용은 백혈구 성분 채집술, 가교요법, 림프구 제거 화학요법의 비용으로 구성되었다. 각 비용은 치료가 이루 어진 환자의 비율 등에 기반하여 계산하였다. 치료비용은 치료에 직접 연관된 프로세스, 약물, 투여, 입원 등의 비용 을 포함했다. Tisagenlecleucel 치료 비용은 Procedure 와

투여

각

1회의

비용을

포함하였으며,

구제항암화학요법은 다양한 방법의 가중 평균으로 산정되

SCHOLAR-1의 OS는 앞선 tisagenlecleucel 연구의 결

었다. 입원 및 중환자실(Intensive Care Unit, ICU) 비용

과와 유사하게 5년까지는 적합한 매개변수 함수를 적용하

은 평균 입원 기간과 일일 비용에 기반하여 계산되었다. 또

고, 5년 이후로는 장기 생존자의 생존율을 적용하여 모델

한, 유해효과 관련 비용도 고려되었으며, 어느 그룹이든

링했다. PFS의 경우 SCHOLAR-1에서 해당 데이터가 부

5% 이상의 환자에게 영향을 미친 Grade 3/4 AE에 대한

족했기에, 시간에 따른 누적 위험 비율이 일정하다는 가정

비용이 추가되었다. AE 발생률은 JULIET 및 SCHOLAR-1

을 기반으로 OS 곡선에서 PFS 곡선을 추정하여 얻었다.

데이터를 기반으로 설정되었다. Tisagenlecleucel 관련하 여 Grade 3/4 CRS, Grade 3/4 신경독성 사건, B-cell 무 형성증 (aplasia)의 유해효과에 대한 비용이 고려되었다.

Pharmtivation 203

5. Pricing and reimbursement of CAR-T therapy CRS는 ICU 입원, 토실리주맙 약물 및 투여 비용, 신경독 성은 개별 부작용의 평균 비용을 포함하였으며, B-cell 무

3) 결과 (a) 비용효과성 결과

형성증은 환자 비율 및 투여량을 고려한 정맥 내 Tisagenlecleucel

Salvage Chemotherapy

Total cost, 2020 USD

$588,080

$324.319

Pretreatment

$12,347

Treatment

$419,398

$74,218

면역글로불린 투여 비용이 포함되었다. 또한, SCT를 받은 환자의 비율을 고려하여 SCT 비용도 추가되었으며, 질병 진행 전후의 월 단위 추적 비용 및 종단기 치료 비용도 존 재했다. 이와 같은 방식으로 다양한 비용 측면이 종합적으 로 모델에 반영되었다.

AEs

$45,092

$13,477

(d) 모델 출력

Follow-up cost before progression

$4791

$1412

비용효과성 분석 결과에서 총비용(Total Cost), 총 생명

Subsequent SCT

$35,156

$140,054

연수(Total Life Years, LYs), 그리고 QALY는 치료 그룹 계산되었다.

Cost postprogression

$55,781

$77,519

구제항암화학요법에 대한 tisagenlecleucel의 ICER 값은

Terminal care

$15,516

$17,639

에서

모델링된

시간

범위

동안

Effectiveness, y

LY 및 QALY 당 증분 비용으로 계산되었다. 결정론적 시나리오 분석에서는 모델의 구조와 가정에 다

LYs

6.92

3.22

QALYs

5.29

1.94

양한 변화를 주어 ICER 값을 측정했다. 반응 상태에 따른 계층화가 없는 모델 구조를 사용한 시나리오부터 시작하

Incremental outcomes

여, ITT (intention to treat) 모집단을 사용한 시나리오,

Incremental costs, 2020 USD

$263,761

그리고 실제 세계의 응답 데이터를 활용한 시나리오까지

Incremental LY, y

3.71

고려하여 분석을 진행했다.

Incremental QALY, y

3.35

(e) 민감도 분석

Incremental costs per LY gained, 2020 USD

$71,179

$78,652

되었으며, 비용은 기준 입력값의 ±25%, 효용 매개변수

Incremental costs per QALY gained, 2020 USD

는 ±10%로 설정하여 분석을 수행했다.

USD, US dollars; AE, adverse effect; SCT, stem cell transplantation; LYs, total Life years; QALY; Quality-adjusted life years

결정론적 민감도 분석을 통해 모델의 입력값 및 가정의 견 고성을 평가했다. 매개변수들은 신뢰도 95% 내에서 변동

확률론적 민감도 분석에서는 각 입력값의 변동이 ICER의 분산에 어떤 영향을 미치는지를 평가하기 위해 MonteCarlo 시뮬레이션을 1000회 반복하여 수행했다. 각 반복 에서 주요 효과성, 효용, SCT, 환자 특성 및 비용 입력이 지정된 분포에서 무작위로 추출되어 분석되었다. 이를 통 해 각 반복에서 계산된 QALY 당 ICER를 산출하고, $150,000의

의지하는

지불의사금액(Willingness-to-

pay, WTP) 임계값과 비교하여 결과를 해석했다.

(표30) 비용 및 효과 분석 결과(출처: Kapinos KA et al., 2023)

구제항암화학요법에 비해 tisagenlecleucel은 비용 측면 에서 $263,761 더 높게 나타났지만, 3.71년의 증가된 LY 와 3.35의 증가된 QALY를 나타냈다(표30). 이에 따라 계 산된 ICER 값은 LY를 기준으로 $71,179이며, QALY를 기준으로 $78,652이다. 결정론적 시나리오 분석에서는 다양한 시나리오를 고려해 ICER 값의 범위를 확인했다. 시나리오를 적용하지 않은 Base

Pharmtivation 204

case의

ICER

값은

$78,852이었다(그림17).

5. Pricing and reimbursement of CAR-T therapy 결정론적 민감도 분석에서 각 입력값을 변화시켰을 때 ICER 값은 $47,386에서 $109,917 사이에 분포 한다(그림18). 이 중에서도 tisagenlecleucel의 치 료 비용, tisagenlecleucel의 ORR, 비용 및 효용에 대한 할인율이 ICER에 가장 큰 영향을 미치는 것으 로 확인되었다.

AE, adverse events; HRU, health care resource utilization; ITT, intention-totreat; JULIET, A Phase 2, Single Arm, Multicenter Trial to Determine the Efficacy and Safety of CTL019 in responseAdult Patients With Relapsed or Refractory DLBCL; ORR, overall rate; OS, overall survival; RWE, real-world evidence

(그림17) 비용효과성 시나리오 분석 결과 (출처: Kapinos KA et al., 2023)

이때, Real world 데이터를 활용한 시나리오에서는 Riedell 연구 데이터 사용 시 ICER 값이 $49,256으로 감 소하였으며, Jaglowski 연구 데이터 사용 시 $53,091로

QALY, Quality-adjusted life years

(그림19) 비용-효과 평면 상 민감도 분석 결과 (출처: Kapinos KA et al., 2023)

감소했다. ITT 모집단을 사용한 시나리오에서는 ICER 값 이

$79,170으로

비교적

큰

변화가

없었다. 확률론적 민감도 분석 결과에서는 Monte-Carlo 시뮬레 이션을 통해 ICER 값의 분산을 확인할 수 있었다. (그림

(b) 민감도 분석 결과

19)의 청록색 점으로 표시된 무작위의 변수 종류 및 크기 변화가 동반된 1,000회 반복 결과는 대부분 $150,000 의 WTP 임곗값을 초과하는 오른쪽에 위치하였다. 이는 대다수의 반복에서 tisagenlecleucel의 비용 효과적인 결과를 나타냈음을 보여주는 것으로, 실제 총 반복의 91.9%에서 비용 효과적인 결과가 나타났다. 대상 환자군 변화에 따른 비용 효과적 가격 변동을 살펴 보면, 주입된 모든 환자 대상 tisagenlecleucel의 비용 효과적인 가격은 $612,270로 나타났다. 객관적 반응

AE, adverse events; ORR, overall response rate; OS, overall survival; PFS, progressionfree survival; SCT, stem cell transplantation.

(그림18) 결정론적 민감도 분석 결과 (출처: Kapinos KA et al., 2023)

(Overall Response, OR)과 CR이 있는 환자의 경우, tisagenlecleucel의

비용

효과적인

가격은

$1,281,456 및 $1,551,974로 분석되었다.

Pharmtivation 205

각각

5. Pricing and reimbursement of CAR-T therapy 4) 논의점

이러한 낮은 HRU 및 AE 비율은 임상 지침 및 실습의 개선

본 연구는 JULIET 시험의 33개월 중앙값 추적 조사를 기 반으로

분석을

진행했다.

분석

결과,

평생

동안

tisagenlecleucel 치료를 받는 환자는 화학요법에 비해 3.71 LY와 3.35 QALY를 더 얻을 것으로 예측되었다. 비 용 측면에서는 tisagenlecleucel의 현재 도매 구입 비용이 $373,000으로, 화학요법에 비해 $263,761의 추가 비용

, tisagenlecleucel 처방 및 부작용 관리에 대한 의사의 경 험 증가를 반영한 결과로 분석된다. 대체 모델 구조, 외삽 접근법 및 가정을 고려하더라도 모델 결과는 견고한 것으 로 나타났다. 예를 들어, 시험 기간 동안 parametric function 대신 관찰 데이터를 사용하면 기본 사례에서와 같이 QALY당 $81,517을 기록한다.

이 발생한다. 이는 각각 LY당 $71,719 및 QALY당

민감도 분석 결과, tisagenlecleucel이 비용 효과적일 확

$78,652의 비용으로, tisagenlecleucel이 전체적으로 비

률은 91.9%로 나타났다. 이는 연구 결과가 다양한 변화

용이 높은 것이다.

에 안정적으로 반응함을 나타내며, 해당 치료법이 비용 대

효과 면에서의 분석 결과에 따르면, tisagenlecleucel 군 은 44.5개월(3.71 LY) 동안 더 길게 생존했으며, 할인율 을 고려하지 않았을 경우 67.5개월(5.63 LY)로 증가했다. 또한, tisagenlecleucel 군에서 후속 SCT 비용이 더 낮았 는데, 이는 tisagenlecleucel의 치유 가능성과 관련이 있 다. 이에 따라 장기적으로는 의료비용이 감소할 수 있을 것 으로 여겨진다. 그 예로, SCT 후 3년 동안의 의료비용은 $621,418로 추정되었다.

QALY당 $100,000에서 $150,000 사이의 가치 기반 가 벤치마크를

제안하고

(a) 타 연구와의 비교 Lin et al의 연구 결과는 $168,000에서 $223,000 사이 의 높은 ICER 값을 제시했지만, 이 연구는 여러 가지 한계 점을 가지고 있다. Lin et al 연구는 JULIET 연구의 신뢰성 이 낮은 데이터를 활용하며, 이로 인해 예측이 의존적으로 이뤄졌다. 특히, r/r DLBCL 환자군에서 tisagenlecleucel 의 비용-효과성 분석을 수행하였으나, CEA 모델 내에서

현재 Institute for Clinical and Economic Review에선

격

비 효과적임을 강력히 지지하는 결과이다.

있다.

이에

따르면

tisagenlecleucel은 QALY당 $78,652로써 화학요법에 비해 비용 효과적인 치료로 판단될 수 있다.

추가적인 CAR-T 세포 치료를 고려하지 않았다. Lin et al의 연구에서 일부 가정은 JULIET 연구 결과와 일 치하지 않았다. 예를 들어, 초기 CAR-T 세포 치료 이후 27%의 환자만 추가 치료를 받을 것으로 가정되었으나 실 제로는 후속 치료가 없어서 증명되지 않았다. 또한,

모든 민감도 분석에서, tisagenlecleucel의 QALY당

tisagenlecleucel 군에 할당된 환자 중 31%가 주입을 중

ICER 값은 $150,000의 WTP 임계값을 초과하지 않음을

단할 것으로 예측했지만, 실제 tisagenlecleucel의 주입률

확인할 수 있었다. Riedell et al과 Jaglowski et al의 연구

은 91%로 높게 나타났다.

결과에서 tisagenlecleucel의 QALY당 ICER은 각각 $49,256 및 $53,091로 나타났으며, JULIET 연구에서의 치료 반응률과 유사한 결과를 보였다[28][29]. 또한, tisagenlecleucel 군에서의 건강 자원 활용(Healthcare resource utilization, HRU) 및 AE 비율은 모두 낮게 나타 났다.

반면, 앞서 다룬 모델은 신뢰성 높은 JULIET 연구 데이터 를 사용하였고, tisagenlecleucel의 효능과 환자 자원 활 용을 직접적으로 추정하여 모델링했다. 예측된 3년 생존 율은 실제 관찰 데이터와 거의 일치하여 tisagenlecleucel 군의 경우 36.8%를 예측하였고, 실제로 37.6%가 관찰 되었다.

Pharmtivation 206

5. Pricing and reimbursement of CAR-T therapy 화학요법 군의 경우 19.7%를 예측하였고, 실제로

이 임계값에서 tisagenlecleucel의 비용 효과적인 가격은

18.3%가 관찰되었다. 또한, 현재 모델은 100%의

전체 환자군의 경우 $612,270이며, OR 그룹의 경우

tisagenlecleucel 치료 환자만을 고려하였다.

$1,281,456, CR 그룹의 경우 $1,551,974로 추정되었

이로써 해당 모델은 높은 신뢰성의 데이터를 기반으로 하 여 보다 정확한 예측을 수행하였으며, Lin et al 연구와는 달리 tisagenlecleucel 치료의 비용-효과성을 보다 신뢰성

다. 따라서, 해당 연구를 바탕으로 tisagenlecleucel은 r/r DLBCL 성인 환자의 치료에서 임상적으로 중요하며, 비용 효과적이라고 결론지을 수 있었다.

있게 평가했다고 볼 수 있다. 2. 다발성 골수종 치료에 있어서 CAR-T 세포 치료제의 비 (b) 한계점

용효과성

위와 같은 분석에도 불구하고 해당 연구는 몇 가지 제한점 이 있었다. 우선, 연구 설계 간에 차이가 있었으며, r/r

1) 도입부

DLBCL에 대한 새로운 치료법을 직접 평가하지 않았다. 둘째로, 직접적으로 비교할 수 있는 임상시험이 없어서 데

본 파트에서는 ICER에서 진행한 다발성 골수종 치료제의

이터를 단일 군 임상시험에서 추출하여 사용하였다. 이에

비용효과성에 대해 살펴보려고 한다. 본 논문에서는 항체

가능한 한 JULIET와 유사한 기준을 갖는 임상시험을 선택

약물 접합제인 belamaf와 CAR-T 세포 치료제인 ide-cel,

하려 했으나, 그럼에도 차이점이 존재하였다. 화학요법의

cilta-cel를 비교하였다. 각 치료제에 대한 요약은 아래 표

경우, 자가 줄기세포 이식에 실패한 환자나 이전 2가지 치

와 같다(표31).

료에 실패한 DLBCL 환자를 기반으로 분석되었지만, Belamaf

Ide-cel

Cilta-cel

치료제 분류

항체 약물 접 합체 (Antibodydrug conjugate, ADC)

CAR-T 세포 치료제

CAR-T 세포 치료 제

주요 임 상지표

Response rate : more than 63% of patients not responding

ORR : 73% CR : 33% Median PFR : 19 months

ORR : 97%

Tisagenlecleucel은 r/r DLBCL 환자군에 대한 화학 요법

가격

$23,900

$442,750

$465,000

과 비교했을 때 QALY 당 $78,652의 ICER과 연관되었으 며, QALY당 $150,000의 WTP 임계값에서 비용 효과적

참고 임 상시험

DREAMM-2

KarMMA

CARTITUDE

으로 간주한다.

ORR, overall rate; CR, Complete Response rate

JULIET는 자가 줄기세포 이식에 실패한 환자나 평균 3가 지 치료에 실패한 r/r DLBCL 환자를 등록하였다는 차이가 존재한다. 셋째로, 각 치료의 자원 활용도를 설명하기 위 해 서로 다른 데이터 소스를 활용한 점은 연구의 정밀성을 낮출 수 있다. 넷째로, tisagenlecleucel의 경우 자세한 HRU 데이터를 제공했지만, 화학 요법의 경우 그렇지 않아 서 HRU 및 비용이 과소평가될 가능성이 있다. (c) 결론

(표31) 치료제 별 기본 사항 (출처 : Kandice A. Kapinos et al., 2023)

Pharmtivation 207

5. Pricing and reimbursement of CAR-T therapy 본 논문의 분석에서는 belamaf, ide-cel, cilta-cel의 단 일군 임상시험 데이터를 외삽한 후 삼중불응성 다발성 골

Respo nse catego ry

% In categ ory

PFS(P OS(PS SA A Range range ) )

수종 환자에 대해 세가지 치료옵션을 모두 사용할 수 있는

이션 모델을 구축하여 분석을 진행했고 민감도 검사도 추 가적으로 수행했다.

2) 방법

Cycle cost

Grade 3-4 AE prevaence and costs

$442,705 + $12,981 for pretreatment chemother apy (one time)

⠂99%; 8% CRS/NE ⠂Mean AE treatment cost for nonCRS/NE = $3928 ⠂Median treatment cost of CRS/NE = $80,904

$465,000 + $12,981 for pretreatment chemother apy (one time)

⠂99%; 13% CRS/NE ⠂Mean AE treatment cost for nonCRS/NE = $1899 ⠂Median treatment cost of CRS/NE = $80,904

Ide-cel

경우를 가정했다. QALY당 예상비용을 비교하기 위해 MCMC(Monte Carlo Markov Chain) 마이크로시물레

State Utility

52.34 %

21.5

12.5 NE

.80

21.10 %

10.4

5.1,12. 2

.75

26.56 %

n/a moves to PD

(a) 모델 구조 Cilta-cel

치료주기는 월별로 설정했으며, 총 20개월 동안의 치료 결과로 모델링이 이루어졌다. 환자들은 무작위로 40세에 서 80세 사이의 연령에 배정받았으며, 중앙값은 61세가 되도록 설정하였다. 각 치료에 대한 환자의 반응 상태는 3

93%

22.8

22.8, NE

.80

4.12%

10.4

5.1, 12.2

.75

3.09%

가지로 (1) Best response (BR), (2) Minimal response (MR), (3) no response (NR)이다. BR 및 MR 범주에 속 하는 환자들은 각 임상시험의 DOR 결과를 바탕으로 값이

na moves to PD

지정되었다. Belantamab-mafodotin

치료비용의 경우 CAR-T 세포 치료제의 비용은 1회 발생 하고, 림프구 제거 화학요법 비용이 포함된다. Belamaf의

18.55 %

13.1

4.9, 16

.80

17.53 %

11.7

4.2 16

.75

63.92 %

치료비용은 3주 주기당 발생한다. 부작용 치료비용의 경우 시물레이션된 환자가 3등급 또 는 4등급 부작용에 해당되는지 여부에 따라 할당된다. CAR-T 세포 치료제를 주입받은 환자의 경우 KarMMa 및 CARTITUDE 연구에서 각각 환자의 8%와 13%가 3,4 등

n/a moves to PD

⠂98% ⠂58%(9%) delayed (stopped) treatment due to AE ⠂$1,841/m onth

Patients in all arms not responding can transition to

급 CRS 및 신경독성이 발생했다. 이들의 치료 비용 중앙값 은 중증도에 따라 $60,588~$121,535에 해당되는데 본

$24,435 per 3week cycle

1.8

1.2, 1.9

.45

$17,940

모델에서는 가중 평균을 적용해서 치료비를 $80,904로

(표32) 모델의 매개변수 및 가정

설정하였다. 다른 3,4 등급 부작용 치료비용의 경우 임상

(출처 : Kandice A. Kapinos et al., 2023)

시험의 유병률과 예상 치료 비용을 바탕으로 설정되었다.

본 분석에서는 매월 주기마다 MCMC 마이크로 시뮬레이

Belamaf의 경우 본 모델에서는 부작용 환자의 9%는 치

션을 진행하였다. 10,000명의 환자는 치료 지속, 진행성

료를 중단하고 52%는 최대 1주기까지 치료를 지연하며

질환으로 전환, 사망 중 한가지 상태로 배정되었고, 치료

37%는 첫번째 주기 이후에도 치료를 계속하는 것으로 설

에 효과를 보인 환자는 매월 치료를 지속하는 것으로 설정

정했다.

하였다. 전이 확률(transitional probability) 및 치료기간 은 각 임상시험 데이터를 기반으로 설정되었다. Pharmtivation 208

5. Pricing and reimbursement of CAR-T therapy 20개월 주기 후 QALY를 계산하기 위해 아래 식과 같이 장기 생존 예측을 모델링 했다.

life exp는 나이 a 에서 인구 기반 남은 생존 기간을, a는 20개월 주기가 끝날 때 시뮬레이션된 환자의 나이를, u는 20개월 주기가 끝날 때 환자의 상태를, δ는 대부분의 조 정인자를 나타낸다. 기대 수명과 효용은 연간 3%의 할인 율을 적용하였고, 각 치료법의 비용 변화를 QALY의 변화 로 나눈 값인 ICER로 결과값을 나타내었다.

QALY, Quality-adjusted life years

(b) 민감도 분석

(그림20) 치료제 비용 및 QALY 그래프 (출처 : Kandice A. Kapinos et al., 2023)

본 분석에서는 모델의 가정의 변화에 따른 결과의 변화를 확인하기 위해 단방향 민감도 분석을 진행했고, 장기생존 률값을 0~100%에서 무작위 도출했다. 또한, 매개변수의

(b) 단방향 민감도 분석

불확실성을 테스트하기 위해 2차 몬테카를로 시물레이션 을 1000회 반복하여 확률론적 민감도 분석(Probabilistic sensitivity analyses, PSA)을 실시했다. 치료 기간은 베타 분포에 속하도록, 치료 비용은 감마 분포에 속하도록 설정 되었으며, 전이 확률과 부작용 발생 확률은 0-1사이의 무 작위 값으로 설정되었다.

3) 결과 QALY, Quality-adjusted life years; AE, Adverse event; CRS, Cytokine release syndrome; Prob, probability; ICER, incremental cost effectiveness ratio

(a) QALY당 치료비용 비교

(그림21) 단방향 민감도 분석 토네이도 다이어그램 (출처 : Kandice A. Kapinos et al., 2023)

위의 그래프의 x축은 각 치료법의 평균 비용을, y축은 QALY를 의미한다. Belamaf의 치료비용은 $65,428,

위 그림(그림21)은 단방향 민감도 분석을 토네이도 다이

QALY는 0.52였고, cilta-cel의 치료비용은 $477,980,

어그램으로 나타낸 그래프이다. QALY당 최소 5000달러

QALY는 4.29였다. 이를 바탕으로 ICER 값을 계산하면

의 변화를 나타낸 변수만 표시했으며, 파란색 그래프는 기

다음과 같다.

본 추정치 미만의 값을, 빨간색은 기본 추정치 이상의 값을 의미한다. 그래프의 가장 위쪽에 해당하는 장기생존률 가 정이 가장 크게 추정치 불확실성을 증가시켰다. Belamaf 의 부작용으로 인해 치료가 지연되거나 중단되는 경우

즉, 환자의 WTP가 $109,497 이상일 경우 cilta-cel이 비

QALY 당 $100,000 이상의 ICER 값이 증가했고, CAR-T

용효과적인 치료 전략임을 알 수 있다.

세포 치료제의 부작용 중 CRS가 발생하는 경우에도 ICER 값이 증가했다. Pharmtivation 209

5. Pricing and reimbursement of CAR-T therapy (b) 단방향 민감도 분석

Total costs

Total QALY Cost/ s QALY Gaine d

Delta QALY

Delta Costs

ICER

Belamaf Mean

$93,6 94

PSA range

($4,90 0, $176, 000)

1.20

$77,8 84

(0,3)

($300 67, $1760 00)

(그림22) Belamaf와 Cilta-cel의 비용효용 곡선 (출처 : Kandice A. Kapinos et al., 2023)

Ide-cel

Mean

$398, 529

($392, PSA 00, range $450, 000)

2.87

$138, 812

(1,6)

($655 00, $4490 00)

1.67

$304, 835

weekl y domi nated

$477, 900

($467, PSA 000, range $543, 000)

4.31

$110, 856

(1,8)

($630 00, $5380 00)

본 논문에서는 MCMC 모델을 통해 CAR-T 세포 치료제 의 비용효과성에 대해 분석하였다. CAR-T 세포 치료제인 cilta-cel과 ide-cel을 항체 약물접합체인 Belamaf와 비교 하였고 belamaf에 대한 cilta-cel의 ICER 값은 $123,618 로 나타났다. 해당 값은 표준 임계값인 $100,000보다는

Cilta-cel Mean

4) 논의점

높아 비용효과적인 것으로 나타났지만, ICER에서 제시한 3.11

$384, 206

$123, 618 ($613 48, $7758 53)

QALY, Quality-adjusted life years; ICER, incremental cost effectiveness ratio; PSA, Probabilistic sensitivity analyses

(표33) PSA 결과값(출처 : Kandice A. Kapinos et al., 2023)

위 표(표33)는 PSA를 통해 얻은 각 값들의 추정범위와 평 균 값을 나타낸 것이다. 평균 비용은 cilta-cel, ide-cel,

market basket과 비교한 ICER 값인 $253,000보다는 낮 았다. 비용분석의 한계점으로는 부작용의 비용의 경우 환자별 로 다르게 적용하여 총 비용이 ICER 분석과 다르게 나타났 고, 진행된 치료 비용의 경우 진행성 질환이 있는 것으로 시뮬레이션된 환자에게만 적용되었다. 또한, CRS와 신경 독성을 가진 것으로 시뮬레이션된 환자의 경우 다른 이상 반응보다 훨씬 더 큰 평균 치료비용이 소모되는 것으로 설 정되었다. 교통비 등의 간접비용 또한 치료 비용에 포함되 지 않았다.

belamaf 순으로 높았으며, QALY 값도 마찬가지로 cilta-

생존 데이터 분석에 대한 한계점으로는 본 논문의 작성 당

cel, ide-cel, belamaf 순으로 높았다. 이에 따른 ICER 값

시의 상황에서는 CAR-T 세포 치료 요법을 받는 환자 집단

을 계산했을 때 Belamaf를 기준으로 ide-cel에 비해

의 장기생존에 대한 데이터를 사용할 수 없었다.

cilta-cel이 QALY당 $123,618으로 더 높은 ICER 값을 보였다.

Pharmtivation 210

5. Pricing and reimbursement of CAR-T therapy 최근 CAR-T 세포 치료제 시험에서는 평균 생존시간이

2) 방법

기존의 거의 2배로 나타나는 등 장기 생존률이 크게 향상 되고 있다. 또한, CAR-T 세포 치료제의 옵션이 점차 증가

(a) 연구 설계

함에 따라 치료 비용은 감소할 것이며, 감소한 비용은 WTP를 만족하는 경우의 증가로 이어질 것이다. 현재까지 의 임상시험을 기반으로 사용할 수 있는 매개 변수가 제한 되어 있고, 진행성 질환 환자로 삼중요법 불응 환자를 기반 으로 분석이 진행되었는데 이 경우 조기 치료 환자의 장기 생존이 평균적인 환자보다 더 높아 해당사항이 교란변수

연구의

경우

‘Preferred

Reporting

Items

for

Systematic Reviews’ 및 ‘MetaAnalyses’ 매개변수에 따 라 구성되었다. 또한 International Prospective Register of Systematic Reviews 플랫폼(CRD42021266998)에 등록되었다.

로 작용했을 수 있다. 즉 조기 발견 환자가 자기 수명을 치

연구 질문의 경우, PICOS 약어를 기반으로 했고, 문헌 검

료기간에 더 많이 할애가 가능하기 때문에 생존기간이 더

색은 2022년 1월에 진행되었으며, MEDLINE 데이터베이

길게 나타나며 이는 비용 효율 분석에 영향을 미치게 된다.

스를 사용하여 PubMed, EMBASE, Lilacs, Cochrane

마지막으로 분석에 포함할 수 없었던 치료 지연, CAR-T

Central Register of Controlled Trials 및 Web of

세포 치료제 제조 실패 등의 문제들이 존재하며, 환자별 치

Science에서 검색을 진행했다.

료법의 접근 및 사용 정도의 차이를 분석하지 못했다. 0-25세의 R/R B-ALL 환자를 대상 tisagenlecleucel과 기존 요법 간의 비용 효과성을 비교한 1, 2, 3상 무작위 대 조 임상 & 전향적/후향적 코호트 연구가 고려되었다. 3. B-ALL 치료에 있어서 CAR-T 세포 치료제의 비용효과성

연구의 중복 제거를 위해 Mendeley 참조 관리자 버전 1.18을 사용했다. 검색을 할 때, 두 명의 연구원이 독립적 으로 논문을 선택하고 판독했다. 불일치되는 경우에는 세

1) 도입부

번째 연구원에 의해 해결했다. 검색으로 포함되지 않은 잠 어린이와 청소년 생존율이 각각 98%와 75%에 달하는

재적 연구 또한 확인 위해 검색된 논문의 참조 목록도 참고

ALL과 달리, R/R B-ALL 환자는 5년 전체 생존율이 20%

했다.

로 매우 낮다. 2017년에 tisagenlecleucel은 FDA로부터 R/R B-ALL 소아청소년 치료제로 승인되었고, 기존 치료제

분석된 결과 중에선 수명과 QALY를 치료 효능으로 간주 했다. 치료의 안전성 평가를 위해서, tisagenlecleucel의

들보다 뛰어난 관해율을 보였다.

사용으로 인한 부작용 치료의 발생 및 비용이 고려되었다. 다만, 기존 소분자 및 생물학적 약물, 고급 치료의약품 대

비용 효과성 분석을 위해 총 비용, 관리 비용, 약물 비용 및

비 47만 5천달러에 달하는 고가 의약품으로 병원 관리 및

QALY에 대한 ICER이 고려되었다. Investing.com에서는

부작용 관리비용 포함시 환자의 비용 부담률은 더욱 높아

다양한 화폐의 표준화 및 변환을 진행했다.

질

것으로

분석된다.

이에

본

연 구 에 서 는

tisagenlecleucel을 건강정책에 통합하는 것과 관련하여, R/R B-ALL이 있는 소아 및 청년 대상 기존 구제항암화학 요법과의 비용 효과과성을 비교했다.

Pharmtivation 211

5. Pricing and reimbursement of CAR-T therapy 연구기간은 3개월에서 5년으로 다양했다. CHEERS를 통

(b) 편향과 증거의 질

해 편향 조사 결과, 21개 항목에서 쓰기 편향은 발견되지 연구의 비뚤림 위험은 24개 항목의 CHEERS 체크리스

않았다. 11a, 13a, 20a는 해당 검색에서의 적격 연구와

트를 사용하여 평가했다. 이 때 YES일 경우 해당 연구

다른 연구를 기반으로 해서 적용되지 않았다. 검색에서 문

를 배치 하고, NO일 경우 배제했다. 분석 평가 기준은

헌의 근거의 질은 모든 결과에 대해 매우 낮은 것으로 간주

비뚤림 위험, 불일치, 간접증거, 부정확성, 출판 편향

되었다.

이다. Author/ year

Study design

Populati on

control group (conven tional therapy )

Netherla nds

Retrosp ective cohort

Pediatric patients up to 12 years old

Clo-M (n = 61) Clo-C (n = 25) Blina (n = 49)

Tisagenl ecleucel (n = 193)

328

USA

Retrosp ective cohort

Pediatric patients up to 12 years old

Clo-M (n = 61) Clo-C (n = 90) Blina (n = 70)

Tisagenl ecleucel (n = 159)

380

Retrosp ective cohort

Pediatric patients and young adults up to 25 years old

FLAIDA-C (n = 51)

Tisagenl ecleucel (n = 228)

279

Japan

Retrosp ective cohort

Pediatric patients and young adults up to 25 years old

Clo-C (n = 74) Blina (n = 70)

Tisagenl ecleucel (n = 200)

344

USA

Retrosp ective cohort

Pediatric patients up to 12 years old

Clo-C (n = 25)

Tisagenl ecleucel (n = 75)

100

Retrosp ective cohort

Pediatric patients and young adults up to 25 years old

Clo-M (n = 61)

Tisagenl ecleucel (n = 88)

149

Country

3) 결과 Thielen et al., 2020

(a) Characteristics of the included studies

Lin et al., 2018

Ribera Santasu sana et al., 2020

Wakase et al., 2021

Sarkar et al., 2019

Spain

(그림23) Identification of studies (출처: Andrade, A. M. et al., 2023)

그림23을 보면, 2022년 까지의 연구 중 총 6287개의

Whittin gton et al., 2018

문헌이 검색을 통해 확인되었다. 이후 적격성 평가를 받 은 38개 문헌 중, 최종 6개의 연구가 선택되었다. 이 중 원고의 65%는 2018년과 2020년에 출판되었다. 절 반의 연구는 미국에서 수행되었다.

USA

Expose d group (advanc ed therapy )

Number of patients (total)

Blina, blinatumomab; Clo-C, clofarabine combined with cyclophosphamide + etoposide, Clo-M, clofarabine monotherapy; FLAIDA, fludarabine + cytarabine + idarubicin; IV, intravenous injection.

(표34) 채택된 연구 목록 (출처: Andrade, A. M. et al., 2023)

Pharmtivation 212

5. Pricing and reimbursement of CAR-T therapy (c) 안전성 평가 채택된 6개 연구는 모두 후향적 코호트 연구였으며, 25세 이하 또는 12세 이하 소아 청소년 환자를 대상으로 했다. 표40에서 보듯이, tisagenlecleucel과 비교대상이 되는 기존 치료법은 blinatumomab (Blina), clofarabine 단 일 요법(CLO-M), clofarabine과 cyclophosphamide 및 etoposide의

병용

요법(CLO-C),

cytarabine

및

idarubicin과 결합된 fludarabine (FLA-IDA)이 있었다. 연구에서 가장 자주 적용된 경제 모델은 의사결정 트리와 Markov 모델이었으며, 연구의 약 83%는 환자가 사망할

(그림25) 빈번하게 발생하는 부작용의 Costs

때까지의 시간 범위를 사용했다. 일반적인 discount rate

(출처: Andrade, A. M. et al., 2023)

는 연구의 절반에 적용된 비용에 대해 3%였다. 의약품의 label과 FDA, EMA 사이트에 제시된 부작용 들을 통해서 안전성이 평가되었다. 그림25을 보면, 가장 (b) 효능 평가

빈번하게 발생하는 부작용들은 CRS, 열성중성구감소증 (febrile neutropenia), 급성신부전증(Acute kidney failure), 뇌병증(encephalopathy), 혈소판 감소증 (thrombocytopenia), 빈혈(anemia)였다. 이와 관련해 서 associated cost의 값은 자료마다 차이를 보였는데, 평균값만 정리하면 표35와 같다.

부작용

평균값($)

Cytokine release syndrome

24794.38

Febrile neutropenia

6098.40

Acute kidney failure

8508.53

Encephalopathy

5424.06

, tisagenlecleucel로 치료받은 환자의 LY 값은 Blina의 약

Thrombocytopenia

5048.17

2배, Clo-M의 4배, Clo-C의 3.7배로 더 높았으며, 개별 분

Anemia

4605.65

(그림24) 치료제 대비 티사젠렉류셀 LY(좌) 및 QALY(우) (출처: Andrade, A. M. et al., 2023)

효능 평가는 평균 분석에 기반했으며, 이후 정규화를 통해 아래와 같이 그래프로 나타내었다. 그림24에서 보듯이

석에서는 FLU-IDA보다 12배 높았다. QALY 값도 Blina의

(표35) 부작용별 평균값 (출처: Andrade, A. M. et al., 2023)

4.4배, Clo-M의 5배, Clo-C의 3배로 높았고 또한 개별 분 석에서 FLU-IDA보다 20배 더 우수했다.

Pharmtivation 213

5. Pricing and reimbursement of CAR-T therapy (d) 비용효과성

이 연구의 요점은 CAR-T 세포 치료제는 R/R B-ALL 소아 청소년 환자의 기대 수명을 연장시킨다는 점이며, 하지만 아직 확장성이 낮고 높은 비용이 발생된다는 점이다. 미국 암 환자의 42.4%가 암 진단 후 2년 내에 전 자산이 고갈된 다는 통계가 있기 때문에 치료비 문제는 상당히 중요하다.

Tisagenlecleucel의 ICER 평가가 경제적으로 지속 가능할 수 있다는 예측을 한 것에서 이 연구의 의의가 있다. 결론적 으로, tisagenlecleucel은 높은 비용에도 불구하고 소아 및 (그림26). 치료제 대비 tisagenlecleucel drug Cost(좌) 및 total cost(우) (출처: Andrade, A. M. et al., 2023)

청소년의 R/R B-ALL대상으로 RCT 연구에서 최대 94%의 초기 관해율을 보였고, 81%의 완전 관해를 보이므로 혁신

Tisagenlecleucel 총 비 용 의 평 균 을 분 석 한 결 과

적이고 효과적인 치료법임은 분명하다.

투여비용은 Clo-M의 1.2배, Blina의 2.7배, FLU-IDA의 1.3배로 높았고 Clo-C와는 비슷했다. 약값은 Clo-M의 4.3 배 , Clo-C 의 10.8 배 , Blina 의 4.7 배 로 높 았 고 , 개별분석에서 FLU-IDA보다 302배 높았다. 총 비용은

4. FL 치료에 있어서 CAR-T 세포 치료제의 비용효과성

Clo-M, Clo-C, Blina의 3배로 높았으며, FLU-IDA보다 12배 높았다(그림26). Discounted ICER per QALY는

1) 도입부

Clo-C와 비교했을 때 $38837, Blina와 비교했을 때 본 파트에서는 FL 치료제로서 CAR-T 세포 치료제의 비용

$25569, Clo-M과 비교했을 때 $32108이었다.

효과성에 대해 소개하고자 한다. FL의 1차 치료제는 항-CD20 항체와 세포독성 화학요법 4) 논의점

을 결합한 화학면역요법이며, 불응성 재발성 FL의 치료제

이번 연구의 제한점은 다음과 같다. 첫째, 기존 치료법과

로는 2세대 항-CD20 항체, 면역 조절 이미드 약물

tisagenlecleucel 의 primary cost-effectiveness 비 교

(immunomodulator

연구가 적었다. 둘째, 여러 다른 연구에서 샘플이 반복

phosphatidylinositol 3-kinase(PI3K) 억제제, enhancer

사용되었을 수 있으므로 연구의 heterogeneity를 측정할

of zeste homolog 2(EZH2) 억제제 등이 사용된다.

수 없었다. 셋째, 치료군과 대조군 집단이 다른 single-

CAR-T 세포 치료제 중 임상 2상 시험인 ZUMA-5에서

arm study에서 평가되었다. 넷째, multicenter phase 3

79%의 완전관해를 보인 axicabtagene ciloleucel이

RCT의 부족했다. 다섯째, 본 연구에서 검토된 연구의

2021년 FDA로부터 두가지 이상의 치료를 받은 r/r FL 환

절반이 Novartis에 의해 funded되었다. 마지막으로

자의 2차 치료제로 승인을 받게 되었다. 하지만, 그 효능에

다양한 인종과 subgroup에 대한 분석의 부족했다.

도 불구하고, axicabtagene ciloleucel은 $373,000이라

imide

drugs),

는 높은 약값과 초기비용이 필요하다는 진입장벽이 존재 한다..

Pharmtivation 214

5. Pricing and reimbursement of CAR-T therapy 따라서, 표준치료(standard of care, SOC), 면역화학요

SOC 치료법의 선정 기준은 대규모 다기관 코호트 연구인

법,

cell

LEO CReWE에서 환자들이 일반적으로 받은 3차 치료법

transplantation, HSCT), 항- CD20 단일클론항체,

을 기반으로 하였다. 3차 치료로 CAR-T 세포 치료법이나

lenalidomide와 항-CD20 단일클론항체)와 비교하여 3차

SOC 치료법을 받은 이후에 재발 및 불응 환자는 4차 표적

CAR-T 세포 치료제의 비용효과성을 분석하여 SOC 치료

치료요법으로 EZH2 억제제, PI3K 억제제로 진행할 수 있

대비 비용 효과적인 대안인지 알아보고자 한다.

었으며, 이후에도 질병이 진행된 환자는 5차 표적 치료를

조혈모세포이식(hematopoietic

stem

받았다. 환자가 3차 이상 치료 후 재발한 경우에는 사망에 이르기 전에 최상의 지지요법(best supportive care,

2) 방법

BSC)를 진행하였다.

(a) Patient and intervention r/r 비호지킨 림프종에서 axicabtagene ciloleucel의 효

CAR-T 세포 치료법에서 용량 및 투여는 ZUMA-5를 기

능을 평가하는 국제적, 임상 2상, 단일군 시험인 ZUMA-5

반으로 하였다. SOC 및 4, 5차 표적 치료의 경우, 약리학

에 등록된 환자 코호트를 기반으로 구성이 되었다. 해당 코

적 매개변수(pharmacological parameter)는 주요 임상

호트의 평균 연령은 60세이며 환자의 99%는 항-CD20

시험을 기반으로 하였으며, 이때 고려된 임상시험은

단일클론항체 및 알킬화제를 투여받은 경험이 있으며,

tazemetostat와 copanlisib 임상시험으로 copanlisib은

63%는 이전에 3차 이상의 치료를 받은 경험이 있다.

본 모델에서 PI3K 억제제로 선택되었다.

(b) 모델 구조

1개월 Markov 주기로 미국 지불자(US payer) 관점에서 수행되었으며, 비용과 효용성은 매년 3%의 할인 발생하 는 것으로 설정하였다. 모델 결과를 사용하여 SOC와 비교 하여 3차 CAR-T 세포 치료법에 대한 ICER을 계산했다. 즉, CAR-T 세포 치료법으로 인해 추가로 얻는 QALY에 대 한 비용 계산했다. 또한, WTP는 획득한 QALY 당 $150,000이었다.

표준 외삽 기법을 사용하여 각 임상시험에서 각 치료법에 대한 진행률을 도출했다. 각 임상시험에서 도출된 PFS 곡

본 분석에서는 markov 모델을 활용하였다. r/r FL에 대한

선으로부터 표준 외삽법을 통해 Individual patient-level

3차 치료가 필요한 환자들을 대상으로 하였으며, CAR-T

data (IPLD)를 표준 다시 설정하였다. IPLD는 매개변수 함

세포 치료법 또는 SOC 치료법을 받게 하였다. SOC 치료

수로 지수함수, Weibull, Gompertz, 로그함수 등을 이용

법으로는 네가지가 있었으며, 면역화학요법, 조혈모세포

하였고, 임상 경험, Akaike information criterion,

이식(hematopoietic

transplantation,

Bayesian information criterion에 기반한 통계적 적합도

HSCT), 항- CD20 단일클론항체, lenalidomide와 항-

를 측정하여 Markov 모델에서 IPLD를 모델링하는 데 가

CD20 단일클론항체였다.

장 적합한 매개변수 함수를 선택하였다.

stem

cell

Pharmtivation 215

5. Pricing and reimbursement of CAR-T therapy 치료 상태 사이의 시간은 CAR-T 세포 치료법 또는 SOC

참여한 환자는 의사 진료실 방문, 검사실 및 정기적인 후속

요법 후 다음 요법까지 걸리는 평균시간으로 설정하였다.

조치를 받았으며, 이에 대한 비용은 2021년 CMS

또한, 각 치료 과정 중 사망 확률은 US life table을 참고했

Physician Fee Schedule 및 2021년 3분기 Medicare

고, 임상시험 전체 생존률로 보정하기 위해 BSC 상태에서

clinical Laboratory Fee schedule에서 도출되었다.

사망으로 전환될 확률을 계산하였다.

CRS 및 신경 독성을 포함한 심각한 이상 반응 비용도 모델 에

(d) 비용

포함되었다.

CRS의

경우

tocilizumab

및

methylprednisolone이 사용되었으며, 그 비용은 2021년

백혈구 채집및 용량 준비를 포함한 axicabtagene

7월 CMS ASP 파일에서 도출된 것으로 적용했다.

ciloleucel 비용은 2021년 centers for Medicare & Medicaid services(CMS) 병원 외래 환자 전향적 지불 시

(e) 민감도 분석

스템(Outpatient Prospective Payment System)에서 얻

모델의 불확실성을 확인하기 위해 단방향 민감도 분석을

었다. copanlisib, 면역화학요법, 가교요법 및 컨디셔닝 요

몇 가지 진행했다. 즉, 개별 매개변수를 위아래로 변화시

법을 포함한 정맥주사 약물 비용은 2021년 7월 CMS 평

키면서 ICER에 미치는 영향을 확인했다. Axicabtagene

균 판매 가격(ASP)에서 얻었으며, ASP의 106%에 해당

ciloleucel 가격, 백혈구 채집술, 용량, 가교/컨디셔닝 요법

하는 금액을 사용했다. 평균 체중은 70kg, 총 체표면적은

, 입원, 부작용 관리 등을 모두 포함한 CAR-T 세포 치료의

1.7m로 가정했다. CAR-T 세포 치료법 및 가교 요법, 컨

총 초기 비용은 매개변수 변화에 대해 373,000달러에서

디셔닝 요법의 투여 비용은 2021년 CMS 의사 진료비 스

711,884달러까지 넓은 범위를 보였다. PSA을 수행하기

케줄(Physician Fee Schedule)을 기준으로 했다. 경구용

위해 모델 입력 분포에서 무작위로 샘플링하여 10,000회

약물인

Sloan

의 2차 몬테카를로 시뮬레이션을 하였으며, 이를 통해 매

Kettering Drug Pricing Lab에서 사용하는 방법을 기반

개변수의 불확실성을 확인하였다. 비용은 γ 분포로, 확률

으로 Medicare plan Finder Tool에서 얻었다. 이때, 최근

과 효용은 베타 분포에 속하도록 하였다. 또한, 8가지 시나

에는 제약사 지불자 지원 프로그램(pharmaceutical

리오에 대한 분석을 수행하여 각 시나리오에 대한 ICER 증

payer assistance program)이 경구용 암 치료제에 대한

감을 확인하였다.

tazemetostat의

비용은

Memorial

환자 비용 분담의 상당 부분을 충당한다는 점을 고려하여 경구용 약제 비용 계산에는 환자 본인 부담 비용이 포함되 지 않았다. 표적 치료 및 림프구 제거 화학 요법의 용량과 빈도는 각 임상 시험에 근거했다. SOC 요법 비용은 LEO CReWE 연 구에 근거했다. 구체적으로 면역 화학 요법 비용은 obinutuzumab과 bendamustine 병용 요법을 기준으로 했으며, 항-CD20 단일 클론 항체 비용은 rituximab을 기 준으로 했다.

Pharmtivation 216

5. Pricing and reimbursement of CAR-T therapy 1

best-case PFS scenario for CAR T-cell recipients

기본-사례 모델에서 3차 CAR-T 세포 치료군의 비용은

allowing for higher rates of progression after CAR T-cell recipients

$731,682, SOC 치료군의 비용은 $458,490로 SOC 대비

all patients who received CAR T-cell therapy received prophylactic IVIG for 5 years

러나 CAR-T 세포 치료군은 SOC 치료군에 비해 생존연수

IPLD for EZH2 was pooled

10-year time horizon

patients were hospitalized for 14 days after receiving CAR T-cell therapy

approximating CAR T-cell therapy compared with beyond the third-line setting (ie, EZH2/PI3K inhibitors only)

efficacy of CAR T-cell therapy based on the ZUMA-5–matched SCHOLAR-5 cohort

CAR-T 세포 치료의 비용이 $273,191 높게 나타났다. 그

는 1.65, QALY는 1.50 개선된 것으로 나타났다. 따라서, ICER은 QALY당 $182,127로 나타났다. 이때, WTP 역치 값은 $150,000만였으므로 ICER값이 이보다 높은 것으로 도출되었다고 할 수 있다.

(b) 민감도 분석 결과

PFS, Progression free survival; IVIG, IV immunoglobulin;

(표36) 8가지 시나리오 분석 (출처: Kunal C. Potnis et al., 2022

3) 결과 (a) 비용효과성 결과 Base-case model

PSA model

Increm Increm Effecti ental Strate Cost, $ ental veness effecti gy cost, $ (QALY) veness (QALY)

ICER ($/QA LY)

ICER 95% confid ence interva l ($/QA LY)

Third line CAR 73168 T-cell 2 therap y

27319 1

7.04

1.50

16212 7

14746 922957 6

Third line 45849 SOC 0 therap ies

5.54

(그림28) One-way sensitivity analyses tornado diagram (출처: Kunal C. Potnis et al., 2022)

(그림29) . Cost-effectiveness acceptability curve (출처: Kunal C. Potnis et al., 2022)

QALY, Quality-adjusted life years; ICER, incremental cost effectiveness ratio; PSA, Probabilistic sensitivity analyses

(표37) Base-case cost-effectiveness analysis (출처: Kunal C. Potnis et al., 2022)

Pharmtivation 217

5. Pricing and reimbursement of CAR-T therapy 우선, 단방향 민감도 분석 결과는 다음과 같았다(그림

본 분석의 강점은 LEO CReWE 연구에 제시된 SOC 치료

28). ICER에 영향을 가장 민감하게 미치는 매개변수 세가

법, 후기 EZH2 억제제 및 PI3K 억제제 등 r/r FL 치료법의

지는 CAR-T 세포 치료의 QALY, CAR-T 세포 치료의 총

최신 임상 데이터 포함하였다는 것이다. 또한, AE 발생에

초기 비용, SOC 치료의 QALY였다. 특히, CAR-T 세포 치

따른 관련 비용이나 용량 감소 및 중단 상황을 모델에 포함

료의 총 초기 비용이 $443,118에서 $711,884로 증가함

하였고, 적절한 보정을 위하여 BSC 상태나 치료 상태 사이

에 따라 ICER은 QALY당 355,164로 증가했다. CAR-T

의 시간도 포함하였다는 점이다. 하지만, 본 연구의 한계점

세포 치료 비용이 $443118에서 $373,000달러로 감소

은 phase 2의 single arm study로 불확실성 존재하므로

함에 따라 ICER을 QALY당 $131,661로 감소했다. 분석

보다 명확한 분석을 위해서는 무작위 시험, 장기간 추적 데

결과, QALY당 $150,000의 WTP 임계값에서 CAR-T

이터가 필요하다는 것이다. 또 FL은 불균질적인 질병임에

세포 치료가 비용 효과적이기 위해서는 총 초기 치료비용

도 3차 및 이후 치료의 선택이나 순서가 명확하게 정의되지

이 10% 감소해야 하는 것으로 나타났다. 이외에도 HSCT

않았으며, 3차의 SOC와 CAR-T 세포 치료제 모두 순차적

비용, 평균 총 체표면적 등이 ICER에 영향을 미쳤다. PSA

으로 받는 환자도 존재하는 등 실제 세계에서는 환자에게

에서 ICER 중앙값은 QALY당 $182,119였다(95% 신뢰

주어지는 더 많은 선택지를 반영하지 못했다는 한계가 있다

구간, 147,469달러/QALY에서 22 9,476달러/QALY).

. 더불어, LEO CReWE 연구가 2002-2018의 3차 r/r FL

8가지 시나리오 분석에서는 시나리오 1,2에서 ICER값이

치료 데이터를 포함하는데, 현재 이를 동등하게 적용할 수

크게 변화하였다. 좀 더 자세히 살펴보면, 시나리오1의 경

있는지 의문이 있다. 본 연구에서는 이러한 여러 한계를 극

우, CAR-T 세포 치료법에 있어서 최적의 PFS로 모델링한

복하기 위해 8 시나리오 분석을 수행한 것이라고 생각되지

경우이고, 두번째 시나리오는 CAR-T 세포 치료 후 병의

만, 추후 연구가 필요할 것으로 보인다.

진행률이 높은 경우이다. 첫번째 시나리오에서 ICER 값이 역치보다 훨씬 낮게 나왔으므로, 이 경우 비용효과적이라 고 볼 수 있다.

4) 논의점 분석

결과,

base-case

model

분석에서

$150,000/QALY 라는 WTP 역치값을 기준으로 CAR-T 세포 치료가 비용효과적이라 판단하기 어려웠다. 이에 반해 본 연구와 다른 조건, 즉 r/r FL 외 NHL, DLBCL 등에 대한 CAR-T 세포 치료제, ZUMA-5 외 임상(ZUMA1, ZUMA-2, JULIET)을 기반으로 분석된 CAR-T 세포 치 료의 비용효과성 분석에서는 비용효과적일 수 있다는 연 구도 존재한다.

Pharmtivation 218

5. Pricing and reimbursement of CAR-T therapy Reference [1] 건강보험심사평가원. (2023, June 13). 건강보험 https://www.hira.or.kr/dummy.do?pgmid=HIRAA030056020140

본인부담기준

안내.

[2] 보건복지. (2021, August 26). 중증질환 및 희귀·중증난치질환자 산정특례. 기초의료보장. https://www.mohw.go.kr/react/policy/index.jsp?PAR_MENU_ID=06&MENU_ID=06350307&PA GE=7&topTitle [3] 국민건강보험 보도자료. (2023). 2023년도 본인부담상한제, 이렇게 바뀝니다. [4] 약제관리부 신약등재부. (2020, October 13). 2020년 제10차 약제급여평가위원회 심의결과 공개. HIRA 소식 보도자. https://www.hira.or.kr/bbsDummy.do?pgmid=HIRAA020041000100&brdScnBltNo=4&brdBltN o=10169 [5] 건강보험심사평가원 유미영. (2013). 임상적 유용성, 비용효과성 검토 통해 급여적정성 평가. 보건산업 동향 [6] 보건복지부 보도자료. (2022). 2022년 제7차 건강보험정책심의위원회 개최(3.31). http://www.mohw.go.kr/react/al/sal0301vw.jsp?PAR_MENU_ID=04&MENU_ID=0403&page=1 0&CONT_SEQ=370895&SEARCHKEY=TITLE [7] 건강보험심사평가원. (2022). 의약품 및 의료기기 생애주기별 국내외 급여 관리제도 비교. [8] 신약 등 협상대상 약제의 세부평가기준 개정(안). (2022.12.28.). [9] MedicalTimes. (2022, March 31). 킴리아 약가 3억 6천만원 등재...의사행위료 신설. 메디칼타임즈. https://www.medicaltimes.com/Main/News/NewsView.html?ID=1146515 [10] 건강보험심사평가원 보도자료. (2022). 2022년 제1차 약제급여평가위원회 심의결과 공개. [11] MedicalTimes. (2021, July 16). 초고가약 car-T 암질심 미상정 소식에 환자단체 항의. 메디칼타임 즈. https://www.medicaltimes.com/Main/News/NewsView.html?ID=1141785 [12] MedicalTimes. (2021b, August 17). 돼도 고민 안돼도 고민 딜레마 빠진 킴리아 급여 논의. 메디칼 타임즈. https://www.medicaltimes.com/Main/News/NewsView.html?ID=1142320 [13] 인터넷신문위원회. (2022, October 31). “좋은 항암치료는 환자 선정에서부터”...현실은 수가·급여에 묶여. 팜뉴스. https://www.pharmnews.com/news/articleView.html?idxno=212669 [14] MedicalObserver. (2022, April 5). “기적의 항암제” car-T 급여...분주한 병원과 기업. 메디칼업저버 . http://www.monews.co.kr/news/articleView.html?idxno=311572 [15] MedicalTimes. (2022b, May 30). 킴리아 급여기준 혼란 지적에 심평원 급여기준 안내. 메디칼타임 즈. https://www.medicaltimes.com/Main/News/NewsView.html?ID=1147636 [16] 건강보험심사평가원. (2022년 12월 개정) .약제의 요양급여대상여부 등의 평가기준 및 절차 등에 관 한 규정. [17] 건강보험심사평가원. (2022.12.28. 공개). 신약 등 협상대상 약제의 세부평가기준. [18] 장선미, 한은아, 장수현, 김병철, 조혜민, 나언지, 이도익, 오지호. (2019). 외국약가 참조기준 개선방 안 연구. [19] 건강보험심사평가원. (2022년 12월 개정) .약제의 요양급여대상여부 등의 평가기준 및 절차 등에 관 한 규정. 별첨 5.

Pharmtivation 219

5. Pricing and reimbursement of CAR-T therapy Reference [20] 건강보험심사평가원 심사평가연구실 약제정책연구부. (2022). 외국약가 참조기준 개선 관련 국가별 약가구조 검토: 공장도출하가 산출식을 중심으로. [21] 의협신문(Doctors News). (2022.12.08). 미국 되고, 호주는 안된다? 약가 참조국 놓고 제약계 ‘들썩 ’. https://www.doctorsnews.co.kr/news/articleView.html?idxno=147432 [22] 데일리팜. (2023.06.02). 제약 CEO 10명 중 7명 “약가인하 https://www.dailypharm.com/Users/News/NewsView.html?ID=300727

R&D

투자

위협”.

[23] 약제급여평가위원회. (2022.1.13.). 킴리아주 약제 요양급여의 적정성 평가 결과. [24] 쿠키뉴스. (2022.12.06). 환자 오매불망 https://www.kukinews.com/newsView/kuk202212050148

‘신약’

도입,

더

늦어지나.

[25] 캐나다 특허의약품 가격 심의위원회(Patented PMPRB). (2022.09). Annual Reports 2021.

Medicine

Prices

Review

Board,

[26] Chimeric antigen receptor T-cell therapy for B-cell cancers: effectiveness and value : final evidence report (http://resource.nlm.nih.gov/101744954) [27] Lin, J. K., Muffly, L. S., Spinner, M. A., Barnes, J. I., Owens, D. K., & Goldhaber-Fiebert, J. D. (2019). Cost effectiveness of chimeric antigen receptor T-cell therapy in multiply relapsed or refractory adult large B-cell lymphoma. Journal of Clinical Oncology, (24), 2105-2119. [28] Riedell, P. A., Walling, C., Nastoupil, L. J., Pennisi, M., Maziarz, R. T., McGuirk, J. P., ... & Porter, D. L. (2019). A multicenter retrospective analysis of clinical outcomes, toxicities, and patterns of use in institutions utilizing commercial axicabtagene ciloleucel and tisagenlecleucel for relapsed/refractory aggressive B-cell lymphomas. Blood, 134, 1599. [29] Jaglowski, S., Hu, Z. H., Zhang, Y., Kamdar, M., Ghosh, M., Lulla, P., ... & Pasquini, M. C. (2019). Tisagenlecleucel chimeric antigen receptor (CAR) T-cell therapy for adults with diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL): real world experience from the Center for International Blood & Marrow Transplant Research (CIBMTR) Cellular Therapy (CT) Registry. Blood, 134, 766.

Pharmtivation 220

6. Discussion

I. CAR-T 세포 치료제: 혁신과 희망, 미래의 혈액암 치료를 모색하며 2017 년 8 월 , 세 계 최 초 로 CAR-T 세 포 치 료 제 Tisagenlecleucel(KYMRIAHⓇ) 가 허 가 되 었 다 . 그 이 후 , tisagenlecleucel은 적응증을 추가하여 치료 영역을 확장하였으며, 다른 CAR-T 세포 치료제도 등장하여 현재는 tisagenlecleucel,

axicabtagene

ciloleucel(YESCARTAⓇ),

lisocabtagene

maraleucel(BREYANZIⓇ),

idecabtagene

brexucabtagene

autoleucel(TECARTUSⓇ),

vicleucel(ABECMAⓇ),

ciltacabtagene

autoleucel(CARVYKTIⓇ) 총 6개의 CAR-T 세포 치료제가 허가받았다.

기존의 혈액암 치료는 주로 화학요법, 방사선요법, 그리고 조혈모세포 이식 등의 방법을 통해 이루어졌다. 그러나, Vincristine과 같은 화학요법은 정상세포에도 영향을 미쳐 이상 반응이 많이 발생할 수 있다는 단점이 있으며, 또한 재발률도 상당히 높았다. Tisagenlecleucel의 적응증 중 하나인 급성림프구성백혈병(Acute lymphoblastic leukaemia, ALL)의 경우, 유도 기간이 4주 이상이거나 필라델피아 염색체 양성인 경우에는 특히 재발 위험이 높다는 점이 그 근거이다[1]. 성인 ALL 환자의 완치율은 20~35%로, 완치되는 환자 비율이 낮게 나타난다[1]. 또한, 2020년에 한국에서 전체 암 발생의 2.3%를 차지한 비호지킨림프종은 혈액암 중에서 가장 많은 발생자 수를 기록하였다[2]. 이 또한 어떠한 종류의 비호지킨림프종이냐에 따라 달라지지만, 전반적으로 예후가 나쁜 림프종의 약 25~30% 정도가 기존 치료 이후 재발하며, 일부는 초기 치료부터 반응이 나쁘거나 완전한 치료가 어려운 경우가 있다.

이러한 혈액암 환자들, 특히 기존 치료에도 불구하고 재발한 환자들에게 있어서, CAR-T 세포 치료제는 새로운 치료 옵션의 등장과 단 한 번의 투여로 완치를 기대할 수 있는 혁신적인 치료 방법으로 인해 환자들에게 희망의 불빛이 되고 있다. 비교적 초기에 CAR-T 세포 치료제 시장에 출시된 tisagenlecleucel과 axicabtagene ciloleucel을 중심으로 시장의 성장이 이루어졌으며, lisocabtagene maraleucel, idecabtagene vicleucel 등의 새로운 CAR-T 세포 치료제가 개발됨에 따라 시장 규모의 폭발적인 성장이 예상된다[3]. 현재 세계적으로 활발한 개발이 진행되고 있으며, 국내 제약사에서도 큐로셀, 앱클론 등이 활발하게 연구를 진행하고 있다.

Pharmtivation 221

6. Discussion CAR-T 세포 치료제는, 임상 시험과 현장에서의 사용을 통해 치료제의 유효성과 안전성을 지속적으로 확인하여, 항암 치료제 분야에서 중요성을 높여가고 있다. 현재 CAR-T 세포 치료제의 승인 적응증은 거대 B세포림프종(Large B-cell Lymphoma, LBCL), ALL, 소포 림프종(Follicular Lymphoma, FL), 다발성골수종(Multiple Myeloma, MM)이다. 유사한 적응증을 가진 다른 치료제에 비해 유효성이 낮거나, 안전성이 확보되지 못한, 비교적 열등한 치료제의 경우, 적응증을 추가하거나, 치료제 사용 순서를 조정하여 경쟁 우위를 확보하려는 노력이 진행 중이다. 최근에는 BMS가 lisocabtagene maraleucel에 대한 만성 림프구성 백혈병(Chronic Lymphocytic Leukemia, CLL) 또는 소림프구성 림프종(Small Lymphocytic Lymphoma, SLL) 추가 적응증을 신청하였고, 2023년 11월에 FDA가 해당 적응증 신청을 수락한 바 있다. 이에 따라, 해당 적응증에 대한 승인이 2024년 상반기에 이루어질 것으로 예상된다[4].

현재 FDA 허가를 받은 6개의 CAR-T 세포 치료제의 임상 시험 결과에서 보이는 것과 같이 높은 관해율을 보이지만, 사이토카인 방출 증후군(Cytokine Release Syndrome, CRS) 및 신경독성 이상 반응 등의 부작용이 발생하기 때문에, FDA가 승인한 CAR-T 세포 치료제에는 이에 대한 블랙박스 경고(Black box warning)가 포함되어 있다. 따라서, 이러한 부작용의 개선과 새로운 적응증 획득이 CAR-T 세포 치료제 시장의 후발주자들이 공략해야 할 틈새시장으로 보인다.

CAR-T 세포 치료제 시장의 발전과 더불어 국내 제약사의 자체적인 개발 진행은, 세계뿐만 아니라 국내 혈액암 환자들에게도 새로운 치료 희망이 열릴 것으로 기대된다. 이러한 기술적 진보와 연구의 지속적인 노력으로 인해, 유효성과 안전성이 개선된 CAR-T 세포 치료제가 개발될 가능성이 커지고 있다. 이로써 혈액암 환자들은 기존 치료에 응답하지 않는 경우에도 효과적이고 안전한 대안을 찾을 수 있게 되어, 치료에 대한 희망과 기대감이 상승할 것으로 예상된다. 혈액암 치료 분야에서의 지속적인 연구와 발전은 국내 환자들에게 더 나은 품질의 의료 서비스를 제공하며, 그들의 삶의 질을 향상할 기회를 제공할 것이다. II. CAR-T 세포 치료제: 비용과 접근성이라는 과제 CAR-T 세포 치료제는 혁신적인 치료법으로 인정받고 있지만, 기존의 다른 치료법에 비해 고가의 가격으로 인하여 환자 접근성이 제한되고 있다. 이는 해당 기술의 개발 및 생산에 막대한 투자가 필요하며, 환자 개인의 세포를 사용하여 치료제를 제작하기 때문에 생산과정이 매우 복잡하고 비용이 크기 때문이다. 높은 가격은 환자와 의료 시스템에 부담을 주는 요인으로 작용할 수 있다. 따라서, CAR-T 세포 치료제의 가격과 급여 정책은 현재 의료 및 보험 시스템의 중요한 쟁점 중 하나이다.

현재 국내에 허가된 CAR-T 세포 치료제는 tisagenlecleucel과 ciltacabtagene autoleucel 두 가지이며, 현재 급여목록에 등재된 의약품은 tisagenlecleucel뿐이다. 2022년 4월 tisagenlecleucel는 약제급여목록에 등재되었고, 급여 상한선은 약 3억 6천만원이며 , 5세 이하의 소아 및 젊은 성인 환자에서의 이식 후 재발 또는 2차 재발 및 이후의 재발 또는 불응성 BALL 및 두 가지 이상의 전신 치료 후 재발성 또는 불응성 DLBCL 환자에 대해서 급여를 적용하고 있다[5]. 올해 4월에 허가받은 두 가지 이상의 치료 후 재발성 또는 불응성 FL 성인 환자의 경우 아직 급여가 이루어지지 않았다. 약제의 가격 외에도, CAR-T 세포 치료제를 투여하는 의료행위에도 건강보험이 적용되어 1회 비용은 약 200만원 정도이다. 과거, 비급여로 tisagenlecleucel 투약 시, 환자 부담은 4억원에 달하였으나, 건강보험 급여화로 인해 환자 부담은 최대 598만원으로 경감되었다. 하지만, 건강보험심사평가원이 공개한 보험인정 기준 심의 사례 에 따르면, 급여 기준 부적합에 Pharmtivation 222

6. Discussion 의한 청구 기각이 많이 발생하고 있으며, 이를 통해 tisagenlecleucel의 환자 접근성은 급여가 되었음에도 불구하고 제한될 것이라고 보인다[6]. 즉, 고가의 약제인 만큼, 급여 기준에 미치지 못하는 환자들은 해당 혁신적인 치료에 접근하기 어려울 수 있다.

이러한 상황에서 중요한 고려 사항은 CAR-T 세포 치료제의 비용효과성을 평가하는 것이다. 다양한 CAR-T 세포 치료제의 비용효과성을 다룬 보고서와 논문을 분석한 결과, CAR-T 치료제에 대한 비용효과성에 대해 일관된 결론이 도출되지 않았다. 따라서 이에 대한 후속 연구를 통해 명확한 결론을 도출하는 것이 필요할 것으로 보인다.

CAR-T 치료제는 혈액암 치료 분야에서의 혁신적인 발전을 가져왔지만, 그와 동시에 가격 및 급여 정책에 대한 고민이 계속되고 있다. 이러한 이슈들을 극복하고 더 많은 환자에게 이 혁신적인 치료법이 도움이 될 수 있도록 향후 정책과 협의가 이뤄져야 할 것이다

III. CAR-T 세포 치료제의 미래에 대한 고찰 CAR-T 세포 치료제의 현재 주요 적응증은 혈액암에 한정되어 있다. 이에 따라 고형암에 대한 치료법으로의 개발이 중요한 주제 중 하나로 떠오르고 있다. 암 발생률을 살펴보면, 혈액암보다 고형암이 차지하는 비율이 더 높기 때문에, 고형암 치료제로서의 CAR-T 세포 치료제의 개발 혹은 적응증 확대는 기존 치료제의 패러다임을 크게 바꿀 수 있는 게임체인저가 될 것으로 기대된다.

또한, CAR-T 세포 치료제는 그 탁월한 효과와 함께 고가의 치료제로 알려져 있다. 이에 따라 급여 정책은 중요한 고려 요소 중 하나로 떠오른다. 효과적이면서도 접근할 수 있는 가격 정책이 마련되어야 환자들이 이 혁신적인 치료법을 더욱 효과적으로 활용할 수 있을 것으로 예상된다.

본 학회에서는 다루지 않았지만, CAR-T 세포 치료제와 이중 항체 치료제 사이의 경쟁은 현재의 의료 환경에서 주목받고 있는 주제 중 하나이다. 양측의 치료법이 각자의 명확한 장점을 지니고 있으며, 이에 대해 학회지에서 다루지 못하여 아쉬웠다. 두 새로운 치료법에 대해 비교분석을 한다면, 의미 있는 결과를 얻을 수 있을 것으로 생각한다. 또한, 현재, CART 치료제의 경우 암 치료에서 더 나아가 자가면역질환 등 다양한 질환에 대한 응용 가능성이 탐구되고 있어, 이를 통해 치료 범위가 더욱 확대될 것으로 예상된다. 새로운 질환에서의 CAR-T 세포 치료제의 응용에 대해서도 주목하는 것이 필요해 보인다.

종합하면, CAR-T 세포 치료제는 고형암 치료 및 다른 질환에서의 새로운 지평을 열고 있는 동시에 급여 정책과 기술적 경쟁 등 다양한 측면에서 주목받고 있는 혁신적인 치료법이다.

Pharmtivation 223

6. Discussion Reference [1]https://www.cancer.go.kr/lay1/program/S1T211C223/cancer/view.do?cancer_seq=

3533&menu_seq=3552. [2] 보건복지부 중앙암등록본부(2022), 2020년 암등록통계 및 2014-2018 지역별 암발생통계

보도자료 [3] 김지완. (2022). 앱클론, CAR-T 치료제 맞고 줄줄이 암완치… 킴리아와 15조 시장 양분 기대.

PharmDaily. Retrieved July 22, 2023, from https://pharm.edaily.co.kr/news/read?newsId=01633446632492592 [4] https://investors.bms.com/iframes/press-releases/press-release-details/2023/U.S.-Food-andDrug-Administration-Accepts-for-Priority-Review-Bristol-Myers-Squibbs-Application-forBreyanzi-lisocabtagene-maraleucelfor-Relapsed-or-Refractory-Chronic-Lymphocytic-LeukemiaCLL-or-Small-Lymphocytic-Lymphoma-SLL/default.aspx [5] 건강보험심사평가원(2023), 2023.11.01. 현재 약제급여목록및급여상한금액표_11.1.수정 [6] 건강보험심사평가원(2023), 미만성거대B세포림프종(DLBCL)에 투여한 tisagenlecleucel(품명 킴리아주) 인정여부

Pharmtivation 224

Our Motivation

전성재

Team KYMRIAH 팀장

‘신약의 개발과정’, ‘임상 시험’ 등을 좀 더 자세히 알아보고 싶다라는 마음가짐으로 pharmtivation에 들어왔는데, 활동을 하면서 신약개발의 전주기는 물론 차세대 항암제인 CAR-T 세포 치료제, 다양한 나라의 허가/급여제도까지 공부할 수 있었습니다. 또한, CAR-T 세포 치료제의 임상자료와 개발과 관련된 다양한 자료를 찾고 분석하면서 나름대로 임상 결과를 해석해보고, 해당 내용을 바탕으로 유사한 적응증을 가진 서로 다른 CAR-T 세포 치료제를 비교해보는 등 주어진 정보를 바라보는 통찰력 또한 기를 수 있었던 뜻깊은 시간이었습니다.

조채윤 활동을 통해 CAR-T 세포 치료제들의 개발부터 임상, 허가, 급여까지 전주기를 살펴보며 신약 개발의 흐름을 이해할 수 있었습니다. 지금까지 수업에서 배운, 조금은 피상적으로 다가왔던 신약 개발 단계와 제약산업 관련 법규들이 실제로 어떻게 적용되는지 공부할 수 있어 뜻깊은 경험이었습니다. 각 제약사들이 치료제의 적응증을 확장하기 위해 임상시험을 진행하고 근거를 구축해가는 과정을 살펴보고 비판적으로 이해해보며, 임상시험의 중요성을 깨달을 수 있었습니다. 또한, 신속심사제도, 첨단재생바이오법 등 혁신 의약품들을 심사하기 위해 비교적 최근에 제정된 법들이 어떻게 적용되는지 공부할 수 있어 더욱 유익했던 것 같습니다.

홍기웅 CAR-T 세포 치료제라는 하나의 큰 주제를 갖고 신약들을 조사, 비교하면서 신약의 임상 동향 및 허가에 대한 견문을 넓힐 수 있는 기회였습니다. 활동 초반에는 적응하느라 다소 힘들었지만, 갈수록 논문을 읽는 방법과 요약 및 정리하는 방법을 익히면서 활동에 대한 재미 또한 배가 된 것 같습니다. 특히 임상의 경제성 평가 및 유효성 평가에서 사용하는 지표들이 어떤 것들이 있는지를 팀원들과 익히며 더욱 쉽게 이해할 수 있어 다시 한 번 제약 분야에서도 자료해석 능력 뿐 아니라 팀워크의 중요성도 큼을 인지할 수 있었습니다. 여러 방면에서 내면의 성장을 할 수 있게 해준 소중한 경험이었습니다.

인준서 가끔 단순 암기나 시험만을 위한 공부에 몰두하다 보면 지금 무엇을, 왜 공부하고 있는지 잊을 때가 있습니다. 예전엔 그런 상황에서 다시 공부의 목적과 방향성을 명확히 하는 것이 어려웠지만, 올해 팜티베이션 활동과 학교 공부를 병행하며 이 문제에서 훨씬 자유로워질 수 있었습니다. 수업에서 CAR-T 치료제 등 활동 중 다루었던 내용을 마주하거나, 팜티베이션 활동 중 학교에서 배운 이론의 실전적인 활용 사례들을 접할 때면 공부의 목적과 방향성을 상기하고 열정을 유지할 수 있었습니다. CAR-T 치료제 자체와 임상 자료의 해석, 의약품 인허가에 관한 지식을 쌓은 것 자체만으로도 의미 있었지만, 더 나아가 다양한 방면에서 성장할 기회가 주어진 정말 소중한 경험이었습니다.

Our Motivation 박승연

Team YESCARTA 팀장

학회 활동을 통해 CAR-T 세포 치료제의 개발부터 허가 과정까지의 전반적인 과정을 이해할 수 있었습니다. 신약 개발은 연구개발뿐만 아니라, 임상 연구, 허가 및 급여 정책 그리고 의약품 시장까지 포괄하는 복합적인 과정임을 깨닫는 기회가 되었습니다. 여러 논문을 찾아보며, 항암제와 관련한 임상 연구에서 목표로 하는 연구 목적은 무엇인지에 대해 깊이 있게 이해하였습니다. 희귀의약품과 관련한 여러 국가의 정책에 대해서도 공부해보며, 실제 치료제의 개발 및 상용화 과정을 연결 지어 생각해 볼 수 있었습니다. 또한, 학회지 작성을 통해 공부한 내용을 정리하고 다양한 시각에서 볼 수 있는 능력을 향상시킬 수 있는 좋은 기회였습니다.

조수영 이번 학회 활동은 1년 동안 CAR-T라는 한 종류의 치료제를 개발부터 임상 단계별로, 그리고 허가까지 하나의 흐름으로 깊이 있게 다루어보는 기회가 되었습니다. 다양한 논문을 찾아보고, 그 내용에 대해 팀원들과 공유하면서 자료를 해석하는 방법을 터득하는 데에 큰 도움이 된 것 같습니다. 또 팀 간의 발표와 학회지 작성을 통해 CAR-T 치료제의 여러가지 임상을 비교해보면서 임상 전반에 대한 큰 그림까지 접해 볼 수 있는 뜻깊은 경험이었습니다.

최세린 1년간의 뜻깊은 학회 활동을 통해, 학교에서 배웠던 약의 기전이나 질병 정보를 넘어, 약이 승인되기까지의 실제 과정이 어떻게 계획되고 진행되는지를 공부해볼 수 있었습니다. 다양한 논문을 접하고 해석해보는 경험, 임상시험 전주기에 대한 이해, 그리고 팀원들과 토론하고 의견을 나누며 다양한 시야를 접해본 경험이 정말 소중했습니다. CAR-T 치료제를 여러 측면에서 분석해보며, 약물 개발이 정말 총체적인 일임을 체감했고, 누군가 CAR-T 치료제에 대해 질문한다면, 잘 설명해줄 수 있을 것 같은 기분 좋은 자신감도 pharmtivation을 통해 얻어가는 것 같습니다.

김세은 1년이란 짧지 않은 시간 동안 CAR-T 치료제를 공부하면서 약이 어떠한 과정을 통해 개발되고, 임상시험을 거치며, 허가 그리고 급여되는지의 전체 흐름을 CAR-T 라는 하나의 테마 속에서 공부할 수 있다는 점이 제일 인상깊었습니다. 또한, 임상시험의 결과를 분석하는 법이나 경제성 및 비용효과성을 파악하는 법 등은 학교에서 경험하기 쉽지 않은 분야인데 학회 활동을 통해 심도 있게 공부할 수 있다는 점이 좋았습니다. 더 나아가, 팀원들과 협력해 수준 높은 결과물을 도출하는 방법, 영어 논문을 읽는 방법, 전달력 있게 발표하는 방법, 학술적인 글을 쓰는 방법 등 연구자가 아니더라도 약학도로서 필수적으로 갖춰야 할 교양을 쌓을 수 있었습니다.

이경민 CAR-T 세포 치료제의 임상, 허가, 급여를 살펴보며 신약개발과정의 흐름과 임상시험에 대한 이해도를 높일 수 있었습니다. 수업시간에 배웠던 약들이 어떠한 절차를 거쳐 시판되고 있는지 알아볼 수 있었는데,수업에서 이론적으로 다루는 부분은 아니라 흥미롭게 다가왔습니다. CAR-T 세포 치료제의 임상시험을 공부하며 임상시험을 보는 틀이 생겨서 다른 약들의 임상에 대해서도 예리하게 분석할 수 있는 시각을 가지게 된 것 같습니다. 전반적으로 약의 과학적 원리와 탄생, 허가와 급여에 걸친 약의 일주기를 이해하는데 있어서 pharmtivation 이 부족한 부분을 채워준것 같아 의미있는 1년의 활동이었다고 생각합니다.

Our Motivation 오예은

Team BREYANZI 팀장

학회 활동을 통해 CAR-T 치료제의 메커니즘뿐만 아니라, 어떤 임상시험들을 진행하였으며, 어떤 과정을 거치며 허가 및 급여가 결정되는지 등 약물이 최종시판되기까지 신약의 전주기를 주체적으로 다뤄볼 수 있었습니다. 활동 초반에는 주체적으로 자료를 찾고, 분석하는 활동이 익숙치 않아 어려움이 있었지만, 점차 내용에 대한 이해도가 쌓이면서 전공수업을 통해서는 얻을 수 없었던 약학을 바라보는 전반적인 시야를 넓힐 수 있는 경험이었습니다.

이승빈 차세대 항암제로 알려진 CAR-T 세포 치료제에 대한 학습 활동은 매우 의미 있는 경험이었습니다. 현재 미국에서 승인된 6가지 CAR-T 세포 치료제의 전반적인 개발 과정을 탐구하면서, 신약 개발의 흐름을 자세하게 이해하고, 전주기 연결지으며 논리적인 통찰력을 확보할 수 있었습니다. 또한 동일한 적응증을 가진 다른 약물의 임상 시험을 비교분석하고, 각 약물이 가진 임상적 위치와, 이를 보완하기 위한 추가 연구에 대한 이해를 높일 수 있었습니다. 이러한 과정을 통해, CAR-T 치료제가 어떻게 경쟁 우위를 점하고 환자들에게 어떤 혜택을 제공하기 위한 전략을 수립하는지에 대한 통찰력을 얻을 수 있었습니다.

차시연 CAR-T 세포 치료제에 대한 임상부터 허가, 급여까지 신약의 개발 과정에 대해 자세히 공부하고 심도있게 배울 수 있는 뜻깊은 기회였습니다. 혼자가 아닌 팀원들과 함께 의견을 나누면서 문제를 바라보는 시각을 넓히고 비판적인 사고를 기르며 많이 성장할 수 있었습니다. 또한 여러 자료와 논문을 정확히 분석하고 핵심 내용을 정확히 이해 및 요약 정리하는 방법을 배울 수 있었습니다. pharmtivation 학회에서 배우고 경험한 것들이 밑거름이 되어 앞으로 제가 걸어가는 길에 큰 도움이 될 것이라고 확신합니다.

박규림 1년 동안 CAR-T 치료제를 주제로 약의 작용 기전을 비롯해 주요 적응증, 관련 임상 시험, 각국에서의 허가 및 급여 현황까지 전반적으로 살펴보면서 다양한 자료를 접하고 공부할 수 있었습니다. 특히 임상 시험 관련 자료를 많이 보면서 데이터를 분석하는 능력을 기를 수 있었고, 향후 다른 약에 대해서도 심도 있게 이해할 수 있는 기반이 될 것이라 생각합니다. 또한 평소 학부 과정에서 접하기 어려웠던 최신 항암제 개발 동향에 대한 인사이트를 넓힐 수 있는 의미있는 경험이었습니다.

정민지 학회 활동을 통해 CAR-T 치료제의 메커니즘부터 임상, 허가에 이르는 과정을 종합적으로 이해할 수 있었습니다. 처음에는 임상시험 논문을 분석하는 과정이 낯설고 어려웠지만 논문 읽는 방법을 익히고 팀원들과 의견을 교환하며 자료해석 능력을 기르고 논문에서 사용되는 학문적 용어를 익힐 수 있는 기회가 되었습니다. 또한 여러 CAR-T 치료제의 허가/급여 과정을 알아보며 여러나라의 허가/급여제도를 공부할 수 있었습니다. 1년간의 활동을 통해 신약 개발의 흐름을 이해하고, 제약산업의 동향을 파악할 수 있는 유익한 시간이였습니다.

Our Motivation 김재민

Team 저학년 팀장

CAR-T 치료를 중점으로 하는 학술 연구를 진행하면서 임상 시험, 허가 및 급여, 그리고 가속 승인에 대한 비판적 시각을 확보하는 소중한 경험을 쌓았습니다. 이러한 연구를 통해 CAR-T 치료뿐만 아니라 항암 치료 트렌드에 대한 지식을 키웠으며, 잘 설계된 임상 시험, 환자 선정, 모니터링 및 데이터 수집 과정의 중요성을 강조하였습니다. 이러한 과정을 통해 CAR-T 치료의 안전성과 효과를 보장하는 핵심적인 원리를 이해하고, 이를 비판적으로 평가하도록 능력을 향상시킬 수 있었습니다. 뿐만 아니라 허가 및 급여 관련 복잡성을 이해하고, 환자 및 의료 공급자가 직면하는 실제 어려움을 인식할 수 있었습니다.

김세현 혈액암 치료제로서 CAR-T에 관한 학술 자료를 탐구하고, 이외의 치료 방식들과 비교하여 효용성, 경제성, 시장성 등을 파악해보는 시간을 가졌습니다. CAR-T의 임상적 자료를 통해 환자 부작용인 CRS의 이론적 고찰과 메커니즘을 이해하고, 개발 단계에 있어서 부작용을 최소화하는 것이 목표라는 점을 다시 상기할 수 있었습니다. 의료 연구원으로서 환자의 상태를 어떻게 고려하고, 약물의 효과를 극대화할 수 있는 주기성, 투약 상황 및 조건 등을 따져 볼 수 있었습니다. 외국 약가의 참조 기준에 대하여 조사해 시판 약들의 시장성에 영향을 미치는 주요 요인을 확인하고, 신속 허가 제도에 관해 공부하며 특수한 허가 예시들을 접하고 어떤 신약이 경쟁력이 있을지 고민해볼 수 있었습니다.

오정민 한창 개발 및 허가급여가 진행 중인 CAR-T 세포 치료제의 개발 과정을 1년간 실제 자료를 찾고 분석함으로써 구체적으로 파악할 수 있어 정말 뜻깊었습니다. 특히 혈액암의 치료법은 하나의 최고의 치료법이 있는 것이 아니라, 병인, 특징, 임상 결과 등에 따라 적절한 치료법이 다르며 여러 옵션이 존재 가능함이 인상적이었습니다. 약물의 이론적인 메커니즘도 중요하지만, 실제 임상에서 어떤 결과 및 부작용이 나오는지, 급여적정성이 있어 실제 환자에게 사용될 수 있는지, 이러한 현실적인 측면의 중요성을 느꼈습니다. 또한, 임상시험 결과 분석 이전에 모집 기준, 실험 과정, 결과 판단 기준 등을 파악하는 경험을 쌓을 수 있었습니다.

정민재 여러 가지 혈액암 치료제를 조사하면서 이전의 치료제와 CAR-T 치료제의 여러 면에서의 큰 차이를 확인할 수 있었습니다. 신약개발을 하는 단계에서 임상시험 이후 허가, 급여, 평가 단계 또한 임상시험 못지 않게 중요하다는 것을 알게 되었습니다. 개발 단계에서 선정된 수많은 후보군들 중 극히 일부만 최종적으로 신약으로 개발되게 되는데, 그 과정에서 일어나는 여러 가지 선정 과정에 대해 더욱 자세히 알게 되었습니다. 또한 급여 과정의 경우 각 나라의 급여는 각 나라의 기관에서 독립적으로 산출할 것이라 생각했는데, 실제로는 타국의 사례를 아주 많이 참조한다는 것을 알게 되었습니다. 이번에 조사한 혈액암 치료제 이외에도 다른 여러 가지 희귀 질병에 대하여 또 다른 신약이 개발되어 합리적인 가격으로 환자들이 접근 가능하게 되는 것을 기대하게 되었습니다.

맹지영 신약개발에 대해 더 자세히 알고 싶다는 마음으로 Pharmtivation 활동을 시작했습니다. 특히 메인 주제였던 CAR-T 세포 치료제는 독학에 한계를 느껴 전문적인 내용을 꼭 학습하고 싶다는 소망을 가져다 준 항암제였습니다. 저는 이번 활동을 통해 학습에 대한 아쉬움을 해소시킬 수 있었고, 추가로 항암제의 급여와 외국약가 참조 기준 등 신약개발의 전반적인 과정에 대해서도 배울 수 있었습니다. 또한, 논문 분석 및 요약하기, 학회지 작성 등의 모든 과정을 통해 한층 더 성장할 수 있었습니다. 1년간의 활동은 제게 신약개발에 대한 더 구체적인 소망과 원동력을 가져다준 뜻깊은 경험이었습니다.