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STATINE E RISCHIO DI DIABETE INCIDENTE

Mirene Anna Luciani 02.10.2012


STATINE E RISCHIO DI DIABETE INCIDENTE

Un progetto di studio retrospettivo osservazionale Mirene Anna Luciani, MD – Trainee in General Practice – Pisa – FORMAS Regione Toscana – Italy Interdisciplinary Medical Society PROMED Galileo mirealuciani@gmail.com


BACKGROUND (1)

• Il ruolo delle statine nella prevenzione primaria e secondaria delle malattie cardiovascolari e nella riduzione della mortalità è ben conosciuto. • Negli ultimi anni si assiste ad un crescente interesse riguardo la possibile associazione tra assunzione di statine ed insorgenza di diabete mellito. Mirene Anna Luciani, MD – Trainee in General Practice – Pisa – FORMAS Regione Toscana – Italy Interdisciplinary Medical Society PROMED Galileo mirealuciani@gmail.com


BACKGROUND (2) •

West of Scotland Coronary Prevention Study (WOSCOPS)* Pravastatin at the dose of 40mg/die was associated with reduced risk for incident diabetes of 30% (95% CI upper limit of 0.99), but it has been observed an increase in fasting glucose level ≥ 36mg/dl above the baseline for the diagnosis of incident diabetes.

Justification for the Use of statins in Prevention, an Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin (JUPITER)** Slightly higher rate in diagnosis of diabetes in the statin – treated group (RR 1.25, 95% CI 1.05 to 1.49)

* Freeman DJ, Norrie J, Sattar N, et al. Pravastatin and the development of diabetes mellitus: evidence for a protective treatment effect in the West of Scotland Coronary Prevention Study. Circulation 2001;103: 357 – 362. **Ridker PM, Danielson E, Fonseca FA, Genest J, Gotto AM Jr, Kastelein JJ, Koenig W, Libby P, Lorenzatti AJ, Macfadyen JG, Nordestgaard BG, Shepherd J, Willerson JT, Glynn RJ; JUPITER TrialStudy Group. Reduction in C-reactive protein and LDL cholesterol andcardiovascular event rates after initiation of rosuvastatin:a prospective study of the JUPITERtrial. Lancet. 2009 Apr 4;373(9670):1175-82.Epub 2009 Mar 28.

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BACKGROUND (3)

• Rajpathak et al meta-analysis * Six studies (WOSCOPS, HPS, LIPID, ASCOT, CORONA, JUPITER). No statistical significance and significant heterogeneity in the results (Q 11.8 [5 df], P = 0.03, I2 = 57.7%)

• Sattar et al meta-analysis **,*** (13 RTCs pub.and unpub. evaluating 91,140 participants) Increase of 9% of incident diabetes in statins treated subjects (OR 1.09, 1.02 to 1.17). NNH 255 (95% CI 150-852) * Rajpathak SN et al. Statin therapy and risk of developing type 2 diabetes: a meta-analysis. Diabetes Care. 2009 Oct;32:1924-9. ** Sattar N, Preiss D, Murray HM, et al. Statins and risk of incident diabetes: a collaborative meta-analysis of randomised statin trials. Lancet. 2010 Feb 375:735-742. *** http://www.pillole.org/public/aspnuke/news.asp?id=4980

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BACKGROUND (4) •

Preiss et al meta-analysis*,** 5 RTC, 32752 patients. High doses of statins during a median follow up of 4,9 years are associated with 2 additional cases of diabetes per 1,000 years – patients and 6,5 fewer CV events. Increased risk of diabetes by 12% (NNH = 498), compared with a reduction of CV events by 16% (NNT = 155)

Sampson, Linton and Fazio review*** The findings of recent meta-analysis “create a paradox whereby needed statin therapy may be withheld to avoid excess risk of diabetes while representing the strongest cardiovascular risk reduction tool in diabetics. We simply recommend regular glucose monitoring in patients taking statins.”

Culver et al original investigation**** 153,840 women without DM and no missing data at the baseline. 7,04% of them reported taking statin medication. 10,242 incident cases of DM over 1,004,466 person-yrs of follow up. Increased risk of DM (HR 1.71; 95% CI 1.61-1.83)

* Preiss D et al. Risk of Incident Diabetes With Intensive-Dose Compared With Moderate-Dose Statin Therapy: A Meta-analysis. JAMA 2011;305:2556-2564. ** http://www.pillole.org/public/aspnuke/news.asp?id=4336 *** Sampson UK, Linton MF, Fazio S. Are statins diabetogenic?Curr Opin Cardiol. 2011 Jul;26(4):342-7. Review. ****Culver AL, Ockene IS, Balasubramanian R et al. Statin Use and Risk of Diabetes Mellitus in Postmenopausal Women in the Women’s Health Initiative. Arch Intern Med 2012 Jan 23;172(2):144-52. Epub 2012 Jan 9.

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BACKGROUND (5)

Rautio N, Jokelainen J, Oksa H, et al. Primo studio prospettico di follow up teso a valutare l’aumento di incidenza di DM nei pz in terapia con statine ed i cambiamenti nel metabolismo glucidico nei pz ad alto rischio partecipanti ad un progetto di modifica dello stile di vita nel setting delle cure primarie. Su 10149 partecipanti allo studio, 484 (17%) hanno assunto statine, e di essi 31 (7,5%) hanno sviluppato DM II (vs 6,5% dei controlli, OR 1.17, 95% CI 0.78 to 1.76, p=0.442) Durante il trattamento con statine, la glicemia a digiuno è aumentata di 0,08 mmol/L , mentre resta immodificata nei pz non trattati. Rautio N, Jokelainen J, Oksa H, et al. Do statins interfere with lifestyle intervention in the prevention of diabetes in primary healthcare? Oneyear follow-up of the FIN-D2D project. BMJ 2012; DOI:10.1136/bmjopen-2012-001472. Mirene Anna Luciani, MD – Trainee in General Practice – Pisa – FORMAS Regione Toscana – Italy Interdisciplinary Medical Society PROMED Galileo mirealuciani@gmail.com


DOMANDE DI RICERCA

La terapia con statine aumenta il rischio di diabete mellito? Questa possibile associazione può esser valutata in Medicina Generale? Mirene Anna Luciani, MD – Trainee in General Practice – Pisa – FORMAS Regione Toscana – Italy Interdisciplinary Medical Society PROMED Galileo mirealuciani@gmail.com


Preliminary Definitions • Diabetes Mellitus: fasting glucose ≥ 7,0 mmol/l (126mg/dl), or glucose ≥ 11,1 mmol/l (200mg/dl) during OGTT. * • Statin used:** Molecule

DDD

ATC class

Atorvastatin

20mg

C10AA05

Fluvastatin

60mg

C10AA04

Lovastatin

45mg

C10AA02

Pravastatin

30mg

C10AA03

Rosuvastatin

10mg

C10AA07

Simvastatin

30mg

C10AA01

Simvastatin + Ezetimibe

C10BA02

*http://www.who.int/diabetes/publications/Definition%20and%20diagnosis%20of%20diabetes_new.pdf Mirene Anna Luciani, MD – Trainee in General Practice – Pisa – FORMAS Regione Toscana – Italy **http//www.whocc.no/atcddd/ Interdisciplinary Medical Society PROMED Galileo mirealuciani@gmail.com


LA ‘VECCHIA’ NOTA 13 AIFA “La prescrizione di fibrati, statine, omega 3 è a carico del SSN solo in caso di dislipidemia familiare, infarto miocardico (omega 3), ipercolesterolemia familiare (fallimento della terapia dietetica): - In prevenzione primaria (rischio di eventi CV maggiori ≥ 20% in 10anni – Carte del rischio Progetto Cuore) - In prevenzione secondaria (pz con coronaropatia o eventi CV documentati, o arteriopatia obliterante degli arti inferiori, o diabete mellito) - In ipercolesterolemia indotta da farmaci o in caso di Insufficienza Renale Cronica http://www.agenziafarmaco.gov.it/it/content/nota-13 Mirene Anna Luciani, MD – Trainee in General Practice – Pisa – FORMAS Regione Toscana – Italy Interdisciplinary Medical Society PROMED Galileo mirealuciani@gmail.com


LA “NUOVA” NOTA 13 La prescrizione di statine a carico del SSN è molto più complessa, introducendo il concetto di statine di primo e secondo livello, e ben quattro tipi diversi di pazienti (a rischio moderato, a rischio elevato, a rischio molto elevato, pazienti con intolleranza ai dosaggi ottimali di statine). Queste modifiche nella nota prescrittiva possono introdurre differenze sostanziali nella popolazione trattata con statine e nelle modalità di prescrizione di tali farmaci, modificando la classificazione dei vari livelli di rischio. Mirene Anna Luciani, MD – Trainee in General Practice – Pisa – FORMAS Regione Toscana – Italy Interdisciplinary Medical Society PROMED Galileo mirealuciani@gmail.com


Population selection Database of Azienda Sanitaria Locale ASL 5 Pisa (326857) inhabitants)

Citizens with a prescription of statins

Citizens with prescription of statin for less than 1 year

Citizens with a prescription of statins for at least 1 yr of therapy

Patients assuming statins in secondary prevention

Citizens assuming statins in primary prevention

Patients with prior diagnosis of DM

Citizens assuming statins in primary prevention without diagnosis of DM.

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OUT


• Periodo di osservazione Cinque anni (dal 05/06/2006 al 05/06/2011)

• Dati raccolti Dai databases delle ASL • Prescrizione individuale di statine, con data, n.di confezioni, codici ATC ed AIC del farmaco, eventuali switch di molecole. • Prescrizione di altri farmaci (insulina – cod.ATC A10A; antidiabetici orali – ATC A10B), ecc. Dai databases dei MMG • Dati sulle comorbidità, esami ematochimici di pazienti selezionati. Mirene Anna Luciani, MD – Trainee in General Practice – Pisa – FORMAS Regione Toscana – Italy Interdisciplinary Medical Society PROMED Galileo mirealuciani@gmail.com


OUTCOME

Nuovi casi di diabete mellito in soggetti trattati con statine in prevenzione primaria per almeno un anno.

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ANALISI STATISTICA •

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Popolazione Regione Toscana = 3.638.211 • Prevalenza DM in Toscana  5,5% *

Campione necessario: 90600 pz, 45300 casi e 45300 controlli (potenza 80% CI of 95%) . COX proportional hazard models utilizzati per stimare l’HR del DM in pz in terapia con inibitori HMG CoA reductase. Vengono proposti tre modelli Cox PH per esaminare l’associazione tra uso di statine e sviluppo di diabete mellito: 1 – HRs non corrette 2 – HR corrette per età, sesso ed etnia 3 – HR corrette per tutte le possibili variabili confondenti alla baseline Il cut off di significatività statistica viene definito a 0.05. Le analisi statistiche verranno effettuate utilizzando le funzioni specifiche di MS Office Excel 2007™, Epi Info ™ e GraphPad Prism® *http://www.epicentro.iss.it/igea/PrimoPiano/prevalenza.asp Mirene Anna Luciani, MD – Trainee in General Practice – Pisa – FORMAS Regione Toscana – Italy Interdisciplinary Medical Society PROMED Galileo mirealuciani@gmail.com


ANALISI STATISTICA (2)

*http://www.epicentro.iss.it/igea/PrimoPiano/prevalenza.asp

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RISULTATI ATTESI E POTENZIALE IMPATTO DELLA RICERCA NELLA MG •

Può esistere una relazione tra l’assunzione di statine e l’incidenza di diabete mellito.

• •

Questo studio può essere esteso a livello nazionale. Ferma restando l’importanza fondamentale delle statine nella prevenzione primaria e secondaria delle malattie CV e nella riduzione della mortalità, questo studio può essere utilizzato in Medicina Generale per una valutazione responsabile dell’impiego degli inibitori della HMG-CoA reduttasi, rivalutando il rapporto costo – beneficio delle statine soprattutto in prevenzione primaria Questo studio, inoltre, si propone di

selezionare i pazienti da seguire in futuro per valutare se il diabete incidente durante trattamento con statine può indurre complicanze o se si tratta solo di un aumento ‘cosmetico’ della glicemia e di fungere da sprone per l’utilizzo dei dati amministrativi non solo per fini di controllo ma anche per fini di ricerca Mirene Anna Luciani, MD – Trainee in General Practice – Pisa – FORMAS Regione Toscana – Italy Interdisciplinary Medical Society PROMED Galileo mirealuciani@gmail.com


RINGRAZIAMENTI Dr Luca Puccetti – MD, GP in Cascina (Pi) - Rheumatologist, Chairman of SMIPG. Dr Ferdinando Petrazzuoli – MD, GP in Ruviano (CE) – EGPRN Executive Board and Italian National Representative Dr Stefano Alice – MD, GP in Genova - former Director VT GP – Liguria Region, Italy Dr. Giuseppe Figlini – MD , GP in Cascina (PI) – President Medical Board of Pisa, Italy Dr. Emanuele Messina – MD , GP in Firenze - Director VT GP – Tuscany Region, Italy Dr. Marco Cambielli – MD, GP in Tradate (VA), Italy Dr. Pierlorenzo Franceschi – MD, GP in Massarosa (Lu), Italy Movimento Giotto and Vasco da Gama Movement FIMMG e FIMMG Formazione Mirene Anna Luciani, MD – Trainee in General Practice – Pisa – FORMAS Regione Toscana – Italy Interdisciplinary Medical Society PROMED Galileo mirealuciani@gmail.com


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progetto studio retrospettivo