Tafinlar «Novartis» proteinkinasehemmer. ATC-nr.: L01X E23 KAPSLER, harde 50 mg og 75 mg: Hver kapsel inneh.: Dabrafenib (som dabrafenibmesilat) 50 mg, resp. 75 mg, hjelpestoffer. Fargestoff: Rødt og sort jernoksid (E 172), titandioksid (E 171). Indikasjoner: Melanom: Behandling, som monoterapi eller i kombinasjon med trametinib, av voksne med inoperabel eller metastaserende melanom med en BRAF V600-mutasjon. Adjuvant behandling av melanom: Adjuvant behandling, i kombinasjon med trametinib, av voksne med stadium III melanom med BRAF V600-mutasjon, etter fullstendig reseksjon. Ikke-småcellet lungekreft (NSCLC): Behandling, i kombinasjon med trametinib, av voksne med avansert NSCLC med en BRAF V600-mutasjon. Dosering: Behandling bør startes og overvåkes av lege med erfaring med kreftlegemidler. «Novartis» Før behandlingsstart skal BRAF V600-mutasjonsstatus bekreftes med validert test. Voksne: ATC-nr.: Anbefalt L01X dose, E23 som Proteinkinasehemmer. C KAPSLER, monoterapi eller i kombinasjon medmg: trametinib, er 150inneh.: mg (2Dabrafenib kapsler à 75(som mg) 2dabrafenibmesilat) ganger daglig (tilsv. dose75 på mg, 300 mg). Anbefalt harde 50 mg og 75 Hver kapsel 50daglig mg, resp. hjelpestoffer. dose av trametinib, med er 2 mg 1(E gang daglig. Vedvarende behandling inntil nytte/effekt opphører Fargestoff: Rødt ogi kombinasjon sort jernoksid (Edabrafenib, 172), titandioksid 171). Indikasjoner: Melanom: anbefales Behandling, som monoterapi eller uakseptabel utvikles. Ved adjuvant behandling melanom bør melanom behandlingsperioden væreV600-mutasjon. 12 måneder, med mindre ieller kombinasjon medtoksisitet trametinib, av voksne med inoperabel elleravmetastaserende med en BRAF Adjuvant C tilbakefall av eller uakseptabel toksisitet oppstår. Dosejusteringer: Vedavbivirkninger dosereduksjon eller med midlertidig/ behandling av sykdom melanom: Adjuvant behandling, i kombinasjon med trametinib, voksne medkan stadium III melanom BRAF permanent seponering være nødvendig. eller midlertidig avbruddBehandling, anbefales ikke ved bivirkninger som kutant V600-mutasjon, etter fullstendig reseksjon.Dosejustering Ikke-småcellet lungekreft (NSCLC): i kombinasjon med trametinib, av plateepitelkarsinom nytt primært melanom. Behandlingen bør avbrytes ved kroppstemperatur voksne med avansert(cuSCC) NSCLCeller med ved en BRAF V600-mutasjon. Dosering: Behandling bør midlertidig startes og overvåkes av lege med ≥38,5°C. erfaring Pasienten bør undersøkes tegn og symptomer på infeksjon. med kreftlegemidler. Før for behandlingsstart skal BRAF V600-mutasjonsstatus bekreftes med validert test. Voksne: Anbefalt dose, Anbefalte dosereduksjoner: som monoterapi eller i kombinasjon med trametinib, er 150 mg (2 kapsler à 75 mg) 2 ganger daglig (tilsv. daglig dose på 300 mg). Dosenivådose av trametinib, i kombinasjon Dabrafenibdose Anbefalt med dabrafenib, er 2 mg 1Trametinibdose¹ gang daglig. Vedvarende behandling anbefales inntil nytte/ (kun iav kombinasjon medbehandlingsperioden være 12 måneder, (som monoterapi eller i effekt opphører eller uakseptabel toksisitet utvikles. Ved adjuvant behandling melanom bør dabrafenib) kombinasjon med trametinib) med mindre tilbakefall av sykdom eller uakseptabel toksisitet oppstår. Dosejusteringer: Startdose 150 mh 2 ganger daglig 2 mg 1 gang daglig Ved bivirkninger kan dosereduksjon eller midlertidig/permanent seponering være Dosejustering eller midlertidig avbrudd anbefales ikke ved bivirkninger som kutant 1. dosereduksjon 100nødvendig. mg 2 ganger daglig 1,5 mg 1 gang daglig plateepitelkarsinom melanom. Behandlingen avbrytes 2. dosereduksjon (cuSCC) eller ved 75 nytt mg 2primært ganger daglig 1 mg 1bør gang daglig midlertidig ved kroppstemperatur ≥38,5°C. Pasienten bør undersøkes for tegn og symptomer på infeksjon. 3. dosereduksjon 50 mg 2 ganger daglig 1 mg 1 gang daglig Tafinlar Anbefalte dosereduksjoner: ¹ Se preparatomtalen til trametinib for instruksjoner vedrørende monoterapibehandling med trametinib. 1 Dosenivå Dabrafenibdose Trametinibdose1 (som monoterapi eller i (kun i kombinasjon Dabrafenibdoser (enten som monoterapi eller i kombinasjon med trametinib) <50 mg 2 ganger daglig er kombinasjon med trametinib) med dabrafenib) ikke anbefalt. Trametinibdoser (i kombinasjon med dabrafenib) <1 mgmg 1 gang daglig er ikke anbefalt. Startdose 150 2 ganger daglig 2 mg 1 gang daglig Dosejusteringsskjema basert på bivirkningsgrad: 1. dosereduksjon 100 mg 2 ganger daglig 1,5 mg 1 gang daglig (CTC-AE) Anbefalte dosejusteringer for dabrafenib (som monoterapi kombinasjon med trametinib) 2.Grad dosereduksjon 75 mg 2 ganger daglig 1 mg 1 eller gangidaglig 1 eller 2 (tolererbar) Fortsett og overvåk som klinisk indisert.1 mg 1 gang daglig 3.Grad dosereduksjon 50 mg 2 behandling ganger daglig 1 Grad 2 (ikke tolererbar) Avbryt behandling inntil toksisitet grad 0-1. Reduser med 1 dosenivå når behandlingen gjenopptas. eller grad 3 Se preparatomtalen til trametinib for instruksjoner vedrørende monoterapibehandling med trametinib.1 Grad 4 Seponert permanent, eller avbryt behandlingen inntil toksisitet er grad 0-1. Reduser med 1 dosenivå når behandlingen gjenopptas. Dabrafenibdoser (enten som monoterapi eller i kombinasjon med trametinib) <50 mg 2 ganger daglig er ikke anbefalt. Trametinibdoser (i kombinasjon med dabrafenib) <1 mg 1 gang daglig er ikke anbefalt. Ved effektiv kontroll av bivirkninger, kan ny doseopptrapping med tilsvarende doseringstrinn som ved dosenedtrapping vurderes. Bør Dosejusteringsskjema basert på bivirkningsgrad: ikke overskride Veddosejusteringer behandlingsrelatert toksisitet i (som kombinasjon medeller trametinib, bør begge doser reduseres eller Grad (CTC-AE) 150 mg 2 ganger daglig. Anbefalte for dabrafenib monoterapi i kombinasjon med trametinib) seponeres midlertidig/permanent. Dette ikke og dosejusteringer feber, uveitt, ikke-kutane maligniteter ved tilstedeværelse av Grad 1 eller 2 (tolererbar) Fortsettgjelder behandling overvåk somfor klinisk indisert. RAS-mutasjoner, redusert venstreAvbryt ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF), retinal veneokklusjon (RVO), retinal pigmentepitelavløsning Grad 2 (ikke-tolererbar) behandling inntil toksisitet grad 0-1. (RPED) (ILD)/lungebetennelse (primært relatert til trametinib). Se Forsiktighetsregler for ytterligere eller grad og 3 interstitiell lungesykdom Reduser med 1 dosenivå når behandlingen gjenopptas. informasjon. Glemt dose/Oppkast: Glemt dabrafenibdose tas kun hvis >6 timer til neste dose. Glemt trametinibdose (ved bruk i Grad 4 Seponer permanent, eller avbryt behandlingen inntil toksisitet er grad 0-1. kombinasjon) tas kun hvis >12 timer til neste planlagte dose. Ved oppkast etter inntak av dabrafenib, bør ikke ny dose tas før neste Reduser med 1 dosenivå når behandlingen gjenopptas. planlagte dose. Spesielle pasientgrupper: Nedsatt leverfunksjon: Ingen dosejustering nødvendig ved lett nedsatt leverfunksjon. Data mangler ved moderat eller alvorlig nedsatt leverfunksjon, og forsiktighet bør utvises ved monoterapi eller i kombinasjon med trametinib. Ved effektiv kontroll av bivirkninger, kan ny doseopptrapping med tilsvarende doseringstrinn som ved dosenedtrapping vurderes. Bør Nedsatt nyrefunksjon: Dosejustering ikke nødvendig ved lett eller moderat nedsatt nyrefunksjon. Data mangler ved alvorlig nedsatt ikke overskride 150mg 2 gangerdaglig. Ved behandlingsrelatert toksisiteti kombinasjon medtrametinib, bør beggedoser reduseres eller nyrefunksjon, og forsiktighet bør utvises ved monoterapi eller i kombinasjon med trametinib. Barn og ungdom <18 år: Sikkerhet og effekt seponeres midlertidig/permanent. Dette gjelder ikke dosejusteringer for feber, uveitt, ikke-kutane maligniteter ved tilstedeværelse av ukjent. Data mangler. Eldre >65 år: Justering av startdosen ikke nødvendig. Ikke-kaukasiske pasienter: Sikkerhet og effekt ukjent. RAS-mutasjoner, redusert venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF), retinal veneokklusjon (RVO), retinal pigmentepitelavløsning Administrering: Bør tas til samme tid hver dag, med ca. 12 timers mellomrom. Tas minst 1 time før eller 2 timer etter mat. Ved (RPED) og interstitiell lungesykdom (ILD)/lungebetennelse (primært relatert til trametinib). Se Forsiktighetsregler for ytterligere kombinasjon med trametinib, tas trametinib enten med morgeneller kveldsdosen av dabrafenib. Se preparatomtalen til trametinib for informasjon. Glemt dose/Oppkast: Glemt dabrafenibdose tas kun hvis >6 timer til neste dose. Glemt trametinibdose (ved bruk i informasjon ved kombinasjon med dabrafenib. Skal svelges hele med vann. Skal ikke tygges. Skal ikke knuses. Skal ikke blandes med kombinasjon) tas kun hvis >12 timer til neste planlagte dose. Ved oppkast etter inntak av dabrafenib, bør ikke ny dose tas før neste mat eller andre væsker pga. kjemisk instabilitet. Kontraindikasjoner: Overfølsomhet for innholdsstoffene. Forsiktighetsregler: Ved planlagte dose. Spesielle pasientgrupper: Nedsatt leverfunksjon: Ingen dosejustering nødvendig ved lett nedsatt leverfunksjon. Data kombinasjonsbehandling med trametinib, les preparatomtalen til trametinib før behandlingsstart. BRAF V600-testing: Effekt og mangler ved moderat elleralvorlig nedsatt leverfunksjon, ogforsiktighet bør utvises vedmonoterapi eller i kombinasjonmed trametinib. sikkerhet er ukjent ved villtype BRAF-melanom eller villtype BRAF NSCLC, og bruk av dabrafenib skal unngås. I kombinasjon med Nedsatt nyrefunksjon: Dosejustering ikke nødvendig ved lett eller moderat nedsatt nyrefunksjon. Data mangler ved alvorlig nedsatt trametinib ved progresjon på BRAF-hemmer: Begrensede data viser svakere effekt av kombinasjonen hos disse pasientene. nyrefunksjon, og forsiktighet bør utvises ved monoterapi eller i kombinasjon med trametinib. Barn og ungdom <18 år: Sikkerhet og Behandlingsalternativer bør vurderes. Rekkefølgen av behandlinger etter progresjon på BRAF-hemmer er ukjent. Nye maligniteter: Kan effekt ukjent. Data mangler. Eldre >65 år: Justering av startdosen ikke nødvendig. Ikke-kaukasiske pasienter: Sikkerhet og effekt ukjent. forekomme, både kutane og ikke-kutane, ved monoterapi eller i kombinasjon med trametinib. Kutane maligniteter: Kutant Administrering: Bør tas til samme tid hver dag, med ca. 12 timers mellomrom. Tas minst 1 time før eller 2 timer etter mat. Ved plateepitelkarsinom (cuSCC) er sett, inkl. keratoakantom, ved monoterapi og i kombinasjon med trametinib. Hudundersøkelse for cuSCC kombinasjon trametinib, tasog trametinib enten medunder morgeneller kveldsdosen av dabrafenib. Se etter preparatomtalen til trametinib for anbefales førmed behandlingsstart, deretter månedlig behandlingen samt i opptil 6 måneder seponering eller inntil annen informasjon ved behandling kombinasjonstartes. med dabrafenib. Skal svelges med vann. ikke tygges. kirurgi Skal ikke knuses. Skalbehandlingen ikke blandes med antineoplastisk Tilfeller av cuSCC børhele håndteres vedSkal dermatologisk eller fortsette uten mat eller andre væsker pga. kjemisk instabilitet. Kontraindikasjoner: Overfølsomhet for innholdsstoffene. Forsiktighetsregler: Ved dosejustering ved kombinasjon med trametinib. Pasienten tilrådes å umiddelbart informere lege ved utvikling av nye hudlesjoner. Nytt kombinasjonsbehandling med trametinib,eller les metastatisk preparatomtalen til er trametinib BRAF V600-testing: og primært melanom: Tilfeller av inoperabel melanom sett i løpetfør av behandlingsstart. de første 5 måneder med monoterapi. KanEffekt håndteres sikkerhet er ukjent ved villtype eller villtype BRAFavNSCLC, og bruk dabrafenib skal unngås. I kombinasjon med med fjerning, og krever ingen BRAF-melanom behandlingsjustering. Overvåkning hudlesjoner bør av gjøres som beskrevet for cuSCC. Ikke-kutane trametinib ved progresjon på BRAF-hemmer: Begrensede data viser svakere effekt av kombinasjonen hos disse pasientene. maligniteter: Tilstedeværende RAS-mutasjoner kan gi økt risiko for ikke-kutane maligniteter ved dabrafenibeksponering. RAS-assosierte Behandlingsalternativer bør vurderes. Rekkefølgen av behandlinger etter progresjon på BRAF-hemmer Nye maligniteter: Kan maligniteter er sett ved bruk som monoterapi (adenokarsinom i pankreas, adenokarsinom i gallegangen) er ogukjent. i kombinasjon med trametinib forekomme, bådepankreaskreft). kutane og ikke-kutane, ved monoterapi elleravidabrafenib kombinasjon med trametinib. Kutane maligniteter: (kolorektalkreft, Nytte/risiko vurderes nøye før bruk ved tidligere eller nåværende kreft assosiert medKutant RASplateepitelkarsinom (cuSCC)av er sett, inkl. keratoakantom, ved monoterapi og i kombinasjon med trametinib. Hudundersøkelse cuSCC mutasjoner. Dosejustering trametinib er ikke nødvendig ved kombinasjon med dabrafenib. Før behandlingsstart børfor pasienten anbefales førenbehandlingsstart, og deretter månedlig under samtinspeksjon i opptil 6 av måneder etter seponering eller inntil annen gjennomgå hodeog nakkeundersøkelse, som minst bør behandlingen inkludere visuell munnslimhinnen og lymfeknutepalpasjon, antineoplastisk behandlingavstartes. Tilfeller Under av cuSCC bør håndteres ved dermatologisk kirurgi ellerer klinisk fortsettehensiktsmessig, behandlingen f.eks. uten samt en CT-undersøkelse bryst/abdomen. behandlingen bør pasienten overvåkes ut ifra hva som dosejustering ved kombinasjonhver med Pasienten tilrådes å umiddelbarthver informere legeAnalved utvikling av nye hudlesjoner. Nytt hodeog nakkeundersøkelse 3. trametinib. måned og CT-skanning av bryst/abdomen 6. måned. og bekkenundersøkelser anbefales primært melanom: Tilfeller av inoperabel eller metastatisk melanom er sett i løpet av de første 5 måneder med monoterapi. Kan håndteres før og etter behandling, eller når klinisk indisert. Fullstendig blodcelletelling og biokjemisk undersøkelse av blodet bør utføres som klinisk med fjerning, og krever behandlingsjustering. Overvåkning av hudlesjoner bør gjøres som beskrevet fordabrafenibseponering, cuSCC. Ikke-kutane indisert. Oppfølging mht.ingen ikke-kutan sekundær/tilbakevendende malignitet bør fortsette i opptil 6 måneder etter maligniteter: Tilstedeværende RAS-mutasjoner kan giUnormale økt risiko funn for ikke-kutane maligniteter vedpraksis. dabrafenibeksponering. eller inntil annen antineoplastisk behandling startes. skal håndteres iht. klinisk Blødning: Er sett,RAS-assosierte inkl. større og maligniteter er kombinasjon sett ved bruk med som monoterapi(adenokarsinom i pankreas, adenokarsinom i gallegangen) og i kombinasjon med trametinib dødelige, ved trametinib. Se preparatomtalen til trametinib for mer informasjon. Svekket syn: Synsforstyrrelser, inkl. (kolorektalkreft, pankreaskreft). Nytte/risiko vurderes nøye før bruk som av dabrafenib vedtidligere eller nåværende kreft assosiert med RASuveitt, iridosyklitt og iritt, er sett ved behandling med dabrafenib monoterapi og i kombinasjon med trametinib. Dosejustering er mutasjoner. Dosejustering av trametinib er ikke nødvendig ved kombinasjon med dabrafenib. Før behandlingsstart bør pasienten ikke nødvendig hvis uveitten kan kontrolleres ved effektiv lokal behandling. Ved manglende respons på lokal behandling, skal dabrafenib gjennomgå en hode-og nakkeundersøkelse, somminst bør inkluderevisuell inspeksjon avmunnslimhinnen lymfeknutepalpasjon,samt seponeres inntil øyebetennelsen bedres og deretter gjenopptas, redusert med 1 dosenivå. Dosejustering avog trametinib er ikke nødvendig en CT-undersøkelse av dabrafenib. bryst/abdomen. Underbør behandlingen bør pasientenfor overvåkes ut ifraoghva som er klinisk hensiktsmessig, f.eks. ved kombinasjon med Pasienten overvåkes rutinemessig visuelle tegn symptomer (som synsendringer, fotofobi hodeog nakkeundersøkelsehver 3. månedogseCT-skanning avbryst/abdomen 6.måned. Analog bekkenundersøkelseranbefales før og smerter i øynene). Ved synsforstyrrelser, preparatomtalen til trametinib hver for veiledning om dosejusteringer ved bruk i kombinasjon og etter behandling, ellerdosejustering når klinisk indisert. Fullstendig blodcelletelling blodet bør utføres som klinisk med dabrafenib. Ingen av dabrafenib er nødvendig. Feber: og Er biokjemisk sett. Utbruddundersøkelse av alvorlige,avikke-infeksiøse febrile hendelser indisert. Oppfølging mht. ikke-kutan sekundær/tilbakevendende malignitet bør fortsette i opptil 6 måneder etter dabrafenibseponering, (definert som feber ledsaget av kraftig skjelving, dehydrering, hypotensjon og/eller akutt nyresvikt av prerenal opprinnelse hos pasienter eller annen antineoplastisk behandling Unormale skal håndteres iht. klinisk praksis. Blødning: Er sett, større og medinntil normal nyrefunksjon ved baseline) seesstartes. vanligvis i løpet avfunn 1. behandlingsmåned. Disse pasientene responderer godt inkl. på midlertidig dødelige, ved kombinasjon med trametinib. Seogpreparatomtalen til trametinib for informasjon. Svekket Synsforstyrrelser, inkl. behandlingsavbrudd og/eller dosereduksjon standardpleie. Behandlingen børmer avbrytes midlertidig ved syn: kroppstemperatur ≥38,5°C. uveitt, iridosyklitt og iritt, er for sett tegn ved behandling med dabrafenib somBehandling monoterapi kan og i kombinasjon med trametinib. Dosejustering ikke Pasienten bør undersøkes og symptomer på infeksjon. gjenopptas når febertilstanden er løst vha.eregnet nødvendig hvis uveitten kan kontrolleres ved effektiv lokal behandling. Ved Hvis manglende respons på lokalmed behandling, skal dabrafenib profylaktisk behandling (NSAID eller paracetamol, ev. kortikosteroider). feberen er assosiert andre alvorlige tegn og seponeres inntil bedres og deretter gjenopptas, redusertdose med 1når dosenivå. Dosejustering av trametinib er ikkehensiktsmessig. nødvendig ved symptomer, børøyebetennelsen dabrafenibbehandlingen gjenopptas med redusert febertilstanden er over og hvis klinisk kombinasjon med skal dabrafenib. Pasienten bør overvåkes rutinemessig for visuelle tegn og symptomer (som synsendringer, fotofobi og Trametinibdosen opprettholdes. LVEF-reduksjon/venstre ventrikkeldysfunksjon: Hvis absolutt reduksjon av LVEF er >10% smerter i øynene). synsforstyrrelser, se preparatomtalen til enn trametinib for veiledning om dosejusteringer ved bruk i kombinasjon med sammenlignet medVed baseline, og ejeksjonsfraksjonen er lavere institusjonens nedre normalverdi, se preparatomtalen til trametinib for dabrafenib. Ingenved dosejustering avmed dabrafeniber nødvendig. Feber: Er sett.Utbrudd ikke-infeksiøse (definert dosejusteringer kombinasjon dabrafenib. Ingen dosejustering av dabrafenibav eralvorlige, nødvendig. Nyresvikt: Erfebrilehendelser sett hos <1% og generelt som febermed ledsaget av og kraftig skjelving,ogdehydrering, og/elleravbrudd akutt nyresvikt av prerenal opprinnelseGranulomatøs hos pasienternefritt med assosiert pyreksi dehydrering, responderer hypotensjon godt på midlertidig og generelle behandlingstiltak. er sett. nyrefunksjon Under behandlingen bør serumkreatinin rutinemessig. Ved økt kreatinin kanpasientene midlertidigresponderer seponeringgodt av dabrafenib være normal ved baseline) sees vanligvismåles i løpet av 1. behandlingsmåned. Disse på midlertidig nødvendig, hvis klinisk indisert. Data mangler ved nedsattBehandlingen nyrefunksjon bør (kreatinin × ULN), forsiktighet skal≥38,5°C. utvises. behandlingsavbrudd og/eller dosereduksjon og standardpleie. avbrytes>1,5 midlertidig vedogkroppstemperatur Leverbivirkninger: Er sett ved og kombinasjon trametinib, og undersøkelse av leverfunksjonen hver 4.eruke 6 måneder, og deretter Pasienten bør undersøkes for tegn symptomermed på infeksjon. Behandling kan gjenopptas når febertilstanden løsti vha. egnet profylaktisk som klinisk(NSAID indisert,eller anbefales etter behandlingsstart i kombinasjon med trametinib. preparatomtalen til tegn trametinib for ytterligere behandling paracetamol, ev. kortikosteroider). Hvis feberen er assosiertSemed andre alvorlige og symptomer, bør informasjon. Hypertensjon: Er sett ved kombinasjon trametinib er hosover pasienter ellerhensiktsmessig. uten eksisterende hypertensjon.skal Se dabrafenibbehandlingen gjenopptas med redusert dose nårmed febertilstanden og hvismed klinisk Trametinibdosen preparatomtalen til trametinib for ytterligere informasjon. Hvis ILD/lungebetennelse: sett. Ved kombinasjon med med trametinib, se opprettholdes. LVEF-reduksjon/venstre ventrikkeldysfunksjon: absolutt reduksjon Er av LVEF er >10% sammenlignet baseline, preparatomtalen til trametinib for veiledning om dosejustering. Dosejustering ikke nødvendigtilfortrametinib dabrafenib. Er sett hosved ca. og ejeksjonsfraksjonen er lavere enn institusjonens nedre normalverdi, se er preparatomtalen forUtslett: dosejusteringer 24% ved kombinasjon med trametinib. Oftest av av graddabrafenib 1 eller 2, er ognødvendig. krever ikkeNyresvikt: doseavbrudd ellerhos -reduksjon. Se preparatomtalen til kombinasjon med dabrafenib. Ingen dosejustering Er sett <1% og generelt assosiert med trametinib for ytterligere Er avbrudd sett ved kombinasjon med trametinib. SeGranulomatøs preparatomtalen til er trametinib for pyreksi og dehydrering, oginformasjon. responderer Rabdomyolyse: godt på midlertidig og generelle behandlingstiltak. nefritt sett. Under ytterligere informasjon. Pankreatitt: Er sett hos <1% ved inoperabel eller metastatisk melanom, og hos ca. 4% ved NSCLC. Uforklarlige behandlingen bør serumkreatinin måles rutinemessig. Ved økt kreatinin kan midlertidig seponering av dabrafenib være nødvendig, hvis smerterindisert. i abdomen bør undersøkes umiddelbart, inkl.(kreatinin måling av>1,5× serumamylase og -lipase. Pasienten bør følges nøye når behandling klinisk Datamangler ved nedsattnyrefunksjon ULN), ogforsiktighet skal utvises.Leverbivirkninger: Er settved gjenopptas etter tilfelle av pankreatitt. Dyp venetrombose (DVT)/lungeemboli: Er sett iogderetter kombinasjon trametinib. symptomer kombinasjon medettrametinib, og undersøkelse av leverfunksjonenhver 4. uke i 6 måneder, sommed klinisk indisert,Ved anbefales etter som kortpustethet, smerter i brystet hevelseSei armer eller ben, bør medisinsk hjelp oppsøkesinformasjon. umiddelbart.Hypertensjon: Dabrafenib ogEr trametinib behandlingsstart i kombinasjon med eller trametinib. preparatomtalen til trametinib for ytterligere sett ved bør seponeres permanent vedhos livstruende lungeemboli. kutane bivirkninger (SCARs): SCARs, inkl. Stevens-Johnsons kombinasjon med trametinib pasienter med eller utenAlvorlige eksisterende hypertensjon. Se preparatomtalen til trametinib for ytterligere syndrom og ILD/lungebetennelse: legemiddelindusert utslett medVed eosinofili og systemiske symptomer, som kan være livstruende ellerfor fatale, er sett om ved informasjon. Er sett. kombinasjon med trametinib, se preparatomtalen til trametinib veiledning kombinasjon Dosejustering av dabrafenib erikke og trametinib. Pasienten informeres omErsett tegn, hos og bør overvåkes nøye mtp. sliketrametinib. reaksjoner.Oftestav Ved tegn på dosejustering. nødvendig fordabrafenib. Utslett: ca.24% ved kombinasjonmed grad dabrafenib og trametinib seponeres. Se Gastrointestina l sykdom: Kolittforogytterligere gastrointestinal perforasjon, inkl. medErfatalt 1reaksjoner eller 2, og bør krever ikke doseavbrudd eller -reduksjon. preparatomtalen til trametinib informasjon. Rabdomyolyse: sett utfall, er sett i kombinasjon med trametinib. Sarkoidose: Er sett i kombinasjon trametinib. Påvirker hovedsakelig hud, øyne ved kombinasjon medtrametinib. Se preparatomtalentil trametinib forytterligeremed informasjon. Pankreatitt:Er sett hos<1% vedlunger, inoperabel og lymfekjertler. Egnet behandling bør4% vurderes ved fastsatt diagnose.smerter Sarkoidose må ikkebør mistolkes som sykdomsprogresjon. eller metastatisk melanom, og hos ca. ved NSCLC. Uforklarlige i abdomen undersøkes umiddelbart, inkl. måling av Bilkjøring ogog bruk av maskiner: Forsiktighet børnår utvises da fatigue og øyeproblemer kan forekomme. Interaksjoner: For utfyllende serumamylase -lipase. Pasienten bør følges nøye behandling gjenopptas etter et tilfelle av pankreatitt. Dyp venetrombose (DVT)/ informasjon om relevante interaksjoner, bruk interaksjonsanalyse. Effekt av andre legemidler på dabrafenib: Metaboliseres primært av lungeemboli: Er sett ikombinasjon med trametinib. Ved symptomersom kortpustethet, smerter ibrystet eller hevelse iarmer eller ben, bør CYP2C8 og CYP3A4, og samtidig bruk av sterke CYP2C8-/CYP3A4-hemmere eller -induktorer, kan hhv. øke eller redusere medisinsk hjelp oppsøkes umiddelbart. Dabrafenib og trametinib bør seponeres permanent ved livstruende lungeemboli. Alvorligekutane dabrafenibkonsentrasjonen. Alternative legemidler bør vurderes samtidig bruk. Unngå samtidig av potente CYP2C8-/CYP3A4bivirkninger (SCARs): SCARs, inkl. Stevens-Johnsons syndromved og legemiddelindusert utslett med bruk eosinofili og systemiske symptomer, hemmere samt potente CYP2C8-/CYP3A4-induktorer. Effekt dabrafenib andre legemidler: bruk warfarin som kan være livstruende eller fatale, er sett ved kombinasjon avav dabrafenib og på trametinib. Pasienten Samtidig informeres om av tegn, og bør resulterer overvåkesi redusert Dabrafenib en sterk induktor og kan gi reduserte plasmanivåer av mange metaboliserte samt transporterte nøye mtp.warfarineksponering. slike reaksjoner. Ved tegn påerreaksjoner bør dabrafenib og trametinib seponeres. Gastrointestinal sykdom: Kolitt og legemidler, noeperforasjon, som kan føre til med tapt eller Enzymer som kantrametinib. bli indusert inkluderer i lever ogForsiktighet tarm, CYP2B6, gastrointestinal inkl. fataltredusert utfall, ereffekt. sett i kombinasjon med Bilkjøring ogCYP3A4 bruk av maskiner: bør CYP2C8, og UGT enzymer) transportproteinet Interaksjoner med legemidler utvises da CYP2C9, fatigue ogCYP2C19 øyeproblemer kan(glukuronidkonjugerende forekomme. Interaksjoner: For samt utfyllende informasjonP-gp. om relevante interaksjoner, bruk som elimineres ved Effekt metabolisme eller aktiv transport er forventet, og skal unngås elleravbrukes medog forsiktighet den terapeutiske interaksjonsanalyse. av andre legemidler på dabrafenib: Metaboliseres primært CYP2C8 CYP3A4,hvis og samtidig bruk av effektCYP2C8-/CYP3A4-hemmere er av stor betydning for pasienten, og hvis detkan ikkehhv. er enkelt å gjennomføre dosejustering basert på Alternative overvåking legemidler av effekt eller sterke eller -induktorer, øke eller redusere dabrafenibkonsentrasjonen. bør plasmakonsentrasjoner. for leverskade av paracetamol forventes å være høyeresamt ved potente kontinuerlig behandling med vurderes ved samtidig Risikoen bruk. Unngå samtidig etter bruk bruk av potente CYP2C8-/CYP3A4-hemmere CYP2C8-/CYP3A4enzyminduktorer. Antall berørte på legemidler antas å være svært mange ogwarfarin legemiddelgruppene kan inkluderer (men er ikke begrenset til): induktorer. Effekt av dabrafenib andre legemidler: Samtidig bruk av resulterer i redusert warfarineksponering. Dabrafenib antibiotika, antikoagulanter, antiepileptika, kalsiumkanalblokkere, erAnalgetika, en sterk induktor og kankreftlegemidler, gi reduserte plasmanivåer av mange metaboliserteantipsykotika, samt transporterte legemidler, noe som hjerteglykosider, kan føre til tapt kortikosteroider, hiv-antivirale legemidler, hormonelle antikonsepsjonsmidler, hypnotika, immunsuppressiver, statiner som metaboliseres eller redusert effekt. Enzymer som kan bli indusert inkluderer CYP3A4 i lever og tarm, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 og av trametinib eller dabrafenib. Graviditet, amming og fertilitet: Graviditet: Data mangler. Dyrestudier har vist reproduksjonstoksisitet og embryoføtal utviklingstoksisitet, inkl. teratogene effekter. Bruk bør unngås med mindre mulige fordeler for moren oppveier mulig risiko for fosteret. Hvis en pasient blir gravid under behandling skal pasienten informeres om mulig risiko for fosteret. Se preparatomtalen til trametinib ved kombinasjon med dabrafenib. Fertile kvinner skal bruke sikker prevensjon under behandling og i minst 16 uker etter seponering. Pga. mulig påvirkning av oral eller systemisk hormonell prevensjon, bør alternative prevensjonsmetoder brukes. Amming: Overgang i morsmelk er ukjent. Risiko for barn som ammes kan ikke utelukkes. Det må tas en beslutning om amming skal opphøre eller behandling avstås fra, basert på nytte-/risikovurdering. Fertilitet: Dyrestudier indikerer at mannlig og kvinnelig fertilitet kan svekkes av behandling. Mannlige pasienter bør informeres om mulig risiko for svekket spermatogenese, som kan være irreversibel. Se UGT (glukuronidkonjugerende enzymer) samt transportproteinet P-gp. Interaksjoner med legemidler som elimineres ved metabolisme preparatomtalen til trametinib ved samtidig bruk. eller aktiv transport er forventet, og skal unngås eller brukes med forsiktighet hvis den terapeutiske effekt er av stor betydning for Bivirkninger: Bivirkninger sett vedå monoterapi pasienten, og hvis det ikke er enkelt gjennomføre dosejustering basert på overvåking av effekt eller plasmakonsentrasjoner. Risikoen Frekvens Bivirkning for leverskade etter bruk av paracetamol forventes å være høyere ved kontinuerlig behandling med enzyminduktorer. Antall berørte Svært vanlige legemidler antas å være svært mange og legemiddelgruppene kan inkluderer (men er ikke begrenset til): Analgetika, antibiotika, Gastrointestinale Diaré, kvalme, oppkast kreftlegemidler, antikoagulanter, antiepileptika, antipsykotika, kalsiumkanalblokkere, hjerteglykosider, kortikosteroider, hiv-antivirale Generelle hormonelle antikonsepsjonsmidler, Asteni, fatigue, feber, frysninger legemidler, hypnotika, immunsuppressiver, statiner som metaboliseres av CYP3A4. Dabrafenibs Hud på substans-transportørsystemet: Alopesi, hyperkeratose, palmar-plantar effekter Hemmer OATP1B1, OATP1B3 ogerytrodysestesisyndrom, BCRP in vitro. Samtidigutslett bruk av en enkeltdose rosuvastatin Luftveier OATP1B3- og BCRP-substrat) Hoste (OATP1B1-, med gjentatt dose dabrafenib 150 mg 2 ganger daglig hos 16 pasienter, økte Cmax Muskel-skjelettsystemet Artralgi, myalgi, smerte i ekstremitet av rosuvastatin 2,6 ganger, mens AUC bare ble minimalt endret (7% økning). Den økte Cmax av rosuvastatin er sannsynligvis ikke Nevrologiske klinisk relevant. Kombinasjon med Hodepine trametinib: Samtidig bruk gir ingen kliniske relevante endringer i Cmax og AUC av trametinib eller Stoffskifte/ernæring Redusert appetitt dabrafenib. Graviditet, amming og fertilitet: Graviditet: Data mangler. Dyrestudier har vist reproduksjonstoksisitet og embryoføtal Svulster/cyster inkl. teratogenePapillom utviklingstoksisitet, effekter. Bruk bør unngås med mindre mulige fordeler for moren oppveier mulig risiko for fosteret. Vanlige Hvis en pasient blir gravid under behandling skal pasienten informeres om mulig risiko for fosteret. Se preparatomtalen til trametinib Gastrointestinale Forstoppelse ved kombinasjon med dabrafenib. Fertile kvinner skal bruke sikker prevensjon under behandling og i minst 16 uker etter seponering. Generelle sykdom Pga. mulig påvirkning av oral ellerInfluensalignende systemisk hormonell prevensjon, bør alternative prevensjonsmetoder brukes. Amming: Overgang i morsmelk er ukjent. Risiko for barnAktinisk som ammes kan ikke utelukkes. Det må tashudlesjon, en beslutning omtørr amming Hud keratose, erytem, fotosensitivitet, kløre, hud skal opphøre eller behandling avstås fra, basert på nytte-/risikovurdering. Fertilitet: Dyrestudier indikerer at mannlig og kvinnelig fertilitet kan svekkes av behandling. Stoffskifte/ernæring Hyperglykemi, hypofosfatemi Mannlige pasienter bør informeresAkrokordon om mulig risiko for svekket spermatogenese, somplateepitelkarsinom, kan være irreversibel. Se preparatomtalen til Svulster/cyster (hudtagger), basalcellekarsinom, kutant seboreisk keratose trametinib ved samtidig bruk. Mindre vanlige Bivirkninger: Som monoterapi: Pankreatitt Gastrointestinale Frekvens Bivirkning Hud Pannikulitt Svært vanlige Immunsystemet Overfølsomhet Gastrointestinale Diaré, oppkast Nyre/urinveier Akuttkvalme, nyresvikt, nefritt, nyresvikt Generelle Asteni, fatigue,malignt feber, frysninger Svulster/cyster Nytt primært melanom Hud Alopesi, Øye Uveitt hyperkeratose, palmar-plantar erytrodysestesisyndrom, utslett Luftveier Bivirkninger sett i kombinasjonHoste med trametinib: Muskel-skjelettsystemet Artralgi, myalgi, smerte i ekstremitet Frekvens Bivirkning Nevrologiske Hodepine Svært vanlige Stoffskifte/ernæring Nedsatt appetitt Gastrointestinale Abdominalsmerte, diaré, forstoppelse, kvalme, oppkast Svulster/cyster Papillom Generelle Asteni, fatigue, feber, frysninger, influensalignende sykdom, perifert ødem Vanlige Hud Erytem, kløe, tørr hud, utslett Gastrointestinale Forstoppelse Infeksiøse Nasofaryngitt Generelle Influensalignende sykdom Kar Blødning, hypertensjon Hud Aktinisk keratose, erytem, fotosensitivitet, hudlesjon, pruritus, tørr hud Luftveier Hoste Stoffskifte/ernæring Hyperglykemi, hypofosfatemi Muskel-skjelettsystemet Atralgi, muskelkramper, myalgi, smerte i ekstremitet Svulster/cyster Akrokordon (hudtagger), basalcellekarsinom, kutant plateepitelkarsinom, seboreisk keratose Nevrologiske Hodepine, svimmelhet Mindre vanlige Stoffskifte/ernæring Redusert appetitt Gastrointestinale Pankreatitt Undersøkelser Økt ALAT, økt ASAT Hud Pannikulitt Vanlige Immunsystemet Overfølsomhet Blod/lymfe Anemi, leukopeni, nøytropeni, trombocytopeni Nyre/urinveier Akutt nyresvikt, nefritt, nyresvikt Gastrointestinale Munntørrhet, stomatitt Svulster/cyster Nytt primært malignt melanom. Generelle Ansiktødem, mukositt Øye Uveitt I Hjerte kombinasjon med trametinib: Redusert ejeksjonsfraksjon Hud Akneiform dermatitt, aktinisk keratose, alopesi, fotosensitivitetsreaksjon, hudfissurer, hudlesjon, Frekvens Bivirkning hyperkeratose, nattesvette, palmar-plantar erytrodysestesisyndrom, pannikulitt, økt svetteproduksjon Svært vanlige Infeksiøse Cellulitt, follikulitt, neglerotbetennelse, pustuløst utslett, urinveisinfeksjon Gastrointestinale Abdominalsmerte, diaré, forstoppelse, kvalme, oppkast Kar Hypotensjon, lymfødem Generelle Asteni, Luftveier Dyspnéfatigue, feber, frysninger, influensalignende sykdom, perifert ødem Hud Erytem, pruritus, tørr hud, utslett Stoffskifte/ernæring Dehydrering, hyperglykemi, hypofosfatemi, hyponatremi Infeksiøse Nasofaryngitt Svulster/cyster Kutant plateepitelkarsinom, papillom, seboreisk keratose Kar Blødning, hypertensjon Undersøkelser Økt CK, økt alkalisk fosfatase i blod, økt γ-GT Luftveier Hoste Øye Synssvekkelse, tåkesyn, uveitt Muskel-skjelettsystemet Artralgi, muskelkramper, myalgi, smerte i ekstremitet Mindre vanlige Nevrologiske Hodepine, svimmelhet Gastrointestinale Kolitt, pankreatitt Stoffskifte/ernæring Nedsatt appetitt Hjerte Bradykardi Undersøkelser Økt ALAT, økt ASAT Immunsystemet Overfølsomhet (inkl. Overfor legemidler(, sarkoidose Vanlige Luftveier Pneumoni Blod/lymfe Anemi, leukopeni, nøytropeni, trombocytopeni Nyre/urinveier Nefritt, nyresvikt Gastrointestinale Munntørrhet, stomatitt Svulster/cyster Akrokordon, mukositt nytt pimært malignt melanom Generelle Ansiktsødem, Øye Korioretinopati, netthinneløsning, periorbitalt ødem Hjerte Redusert ejeksjonsfraksjon Sjeldne Hud Akneiform dermatitt, aktinisk keratose, alopesi, fotosensitivitetsreaksjon, Gastrointestinale Gastrointestinal perforasjon hudfissurer, hudlesjon, hyperkeratose, nattesvette, palmar-plantar Ukjent frekvens erytrodysestesisyndrom, pannikulitt, økt svetteproduksjon Hjerte Myokarditt Infeksiøse Cellulitt, follikulitt, neglerotbetennelse, pustuløst utslett, urinveisinfeksjon Kar Hypotensjon, lymfødemVed overdosering gis symptomatisk behandling med nødvendig overvåkning. Overdosering/Forgiftning: Ingen spesifikk behandling. Luftveier Dyspné Se Giftinformasjonens anbefalinger L01E på www.felleskatalogen.no. Egenskaper: Virkningsmekanisme: Dabrafenib er en RAF-kinaseStoffskifte/ernæring Dehydrering, hypofosfatemi, hyponatremi hemmer. Onkogene mutasjoner i BRAF fører til hyperglykemi, en konstitutiv aktivering av RAS/RAF/MEK/ERK-kaskaden. Trametinib er en reversibel, Svulster/cyster Kutant plateepitelkarsinom, papillom, seboreisk keratose høyselektiv, allosterisk hemmer av aktiveringen og virkningen av MEK1 og MEK2. MEK-proteiner er komponenter i signalveien til Undersøkelser Økt CK,dermed økt alkalisk fosfatase i blod, økt γ-GTMEK og RAF, og denne kombinasjonen fører dermed til ERK. Trametinib og dabrafenib hemmer 2 kinaser i denne signalveien, Øye Synssvekkelse, tåkesyn, uveitt en samtidig hemming av signalveien. Kombinasjonen av dabrafenib og trametinib har vist anti-tumor aktivitet i BRAF V600Mindre vanlige mutasjonspositive melanomcellelinjer in vitro, og forsinker resistensutvikling in vivo i BRAF V600-mutasjonspositive Gastrointestinale pankreatitt melanomxenografter. Absorpsjon:Kolitt, Median tid til Cmax 2 timer. Inntak med mat reduserer biotilgjengeligheten (Cmax og AUC reduseres Hjerte Bradykardi med hhv. 51% og 31%) samt forsinker absorpsjon sammenlignet med fastende tilstand. Proteinbinding: 99,7% bundet til humane Immunsystemet (inkl. overfor legemidler) plasmaproteiner. Fordeling: VdssOverfølsomhet 46 liter etter bruk av i.v. mikrodose. Halveringstid: Terminal t1/2 2,6 timer etter bruk av i.v. mikrodose. Luftveier PneumoniI.v. plasmaclearance er 12 liter/time. Metabolisme: Hovedsakelig mediert via CYP2C8 og Terminal t1/2 8 timer etter en enkeltdose. Nyre/urinveier Nefritt, nyresvikt CYP3A4, som danner metabolittene hydroksydabrafenib og karboksydabrafenib. Karboksydabrafenib dekarboksyleres videre til Svulster/cyster Akrokordon, nyttpotens primært melanom egenskaper, bidrar både hydroksy- og desmetyldabrafenib desmetyldabrafenib. Basert på eksponering, relativ ogmalignt farmakokinetiske Øye periorbitaltaktivitet ødem, retinaløsning til dabrafenibs kliniske aktivitet, Korioretinopati, mens karboksydabrafenibs ikke antas å være signifikant. Utskillelse: Primært via feces. 71% Sjeldne gjenfinnes uforandret i feces, og 23% som metabolitter i urin. Pakninger og priser: 50 mg: 28 stk.1 (boks) 409732. 120 stk.1 (boks) Gastrointestinale Gastrointestinal 589153. 75 mg: 28 stk.1 (boks) 079519. 120 stk.1perforasjon (boks) 459037. Ukjent frekvens Refusjon: ¹H-resept: L01X E23_1 Dabrafenib Hjerte Myokarditt ANNONSE av CYP3A4. Dabrafenibs effekter på substans-transportørsystemet: Hemmer OATP1B1, OATP1B3 og BCRP in vitro. Samtidig bruk av en enkeltdose rosuvastatin (OATP1B1-, OATP1B3- og BCRP-substrat) med gjentatt dose dabrafenib 150 mg 2 ganger daglig hos 16 pasienter, økte Cmax av rosuvastatin 2,6 ganger, mens AUC bare ble minimalt endret (7% økning). Den økte Cmax av rosuvastatin er sannsynligvis ikke klinisk relevant. Kombinasjon med trametinib: Samtidig bruk gir ingen kliniske relevante endringer i Cmax og AUC Sist endret: 02.03.2021. Basert på SPC godkjent av SLV/EMA: 11.01.2021 Overdosering/Forgiftning: Ingen spesifikk behandling. Ved overdosering gis symptomatisk behandling med nødvendig overvåkning. Se Giftinformasjonens anbefalinger for proteinkinasehemmere L01X E på www.felleskatalogen.no. Egenskaper: Virkningsmekanisme: Dabrafenib er en RAF-kinase-hemmer. Onkogene mutasjoner i BRAF fører til en konstitutiv aktivering av RAS/RAF/MEK/ERKkaskaden. Trametinib er en reversibel, høyselektiv, allosterisk hemmer av aktiveringen og virkningen av MEK1 og MEK2. MEKproteiner er komponenter i signalveien til ERK. Trametinib og dabrafenib hemmer dermed 2 kinaser i denne signalveien, MEK og RAF, og denne kombinasjonen fører dermed til en samtidig hemming av signalveien. Kombinasjonen av dabrafenib og trametinib har vist anti-tumor aktivitet i BRAF V600-mutasjonspositive melanomcellelinjer in vitro, og forsinker resistensutvikling in vivo i BRAF V600-mutasjonspositive melanomxenografter. Absorpsjon: Median tid til Cmax 2 timer. Inntak med mat reduserer biotilgjengeligheten (Cmax og AUC reduseres med hhv. 51% og 31%) samt forsinker absorpsjon sammenlignet med fastende tilstand. Proteinbinding: 99,7% bundet til humane plasmaproteiner. Fordeling: Vdss 46 liter etter bruk av i.v. mikrodose. Halveringstid: Terminal t1/2 2,6 timer etter bruk av i.v. mikrodose. Terminal t1/2 8 timer etter en enkeltdose. I.v. plasmaclearance er 12 liter/time. Metabolisme: Hovedsakelig mediert via CYP2C8 og CYP3A4, som danner metabolittene hydroksydabrafenib og karboksydabrafenib. Karboksydabrafenib dekarboksyleres videre til desmetyldabrafenib. Basert på eksponering, relativ potens og farmakokinetiske egenskaper, bidrar både hydroksy- og desmetyldabrafenib til dabrafenibs kliniske aktivitet, mens karboksydabrafenibs aktivitet ikke antas å være signifikant. Utskillelse: Primært via feces. 71% gjenfinnes uforandret i feces, og 23% som metabolitter i urin.Pakninger og priser: 50 mg: 28 stk. (boks) kr. 11107,40. 120 stk. (boks) kr. 46302,00. 75 mg: 28 stk. (boks) kr. 16596,10. 120 stk. (boks) kr. 69387,90. Refusjon: H-resept: L01X E23_1 Dabrafenib. Refusjonsberettiget bruk: Rekvirering skal gjøres i tråd med nasjonale handlingsprogrammer for kreft og føringer fra RHF/LIS spesialistgruppe. Vilkår: 216 Refusjon ytes kun etter resept fra sykehuslege eller avtalespesialist. NO2108048234 C Sist endret: 19.08.2019. Basert på SPC godkjent av SLV/EMA: 27.05.2019 Novartis Norge AS Postboks 4284 Nydalen • 0401 Oslo Tlf: 23 05 20 00 • www.novartis.no