Hellenic Medical Review Τεύχος 09

TEYXOΣ # 09 | ΙΟΥΛΙΟΣ - ΑΥΓΟΥΣΤΟΣ 2022

Παθήσεις του Ήπατος: Καρκίνος του Ήπατος & Ηπατίτιδα ΣΥΝΕΝΤΕΥΞΗ Σπυρίδων Π. Ντουράκης: Ο ηπατοκυτταρικός καρκίνος αποτελεί σημαντικό πρόβλημα υγείας στην Ελλάδα ΑΝΑΣΚΟΠΗΣΗ Καρκίνος του ήπατος – ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα

TIMH : 1 3€ | I SSN 2 7 32 -8 9 7Χ

ΑΡΘΡΑ Σπήλιος Μανωλακόπουλος Αθηνά Σούρδη Μιχάλης Εφραιμίδης Βασιλική Βοσυνιώτη Eugena Stamuli

CITRIX

Λύσεις για νοσηλευτικά ιδρύματα και παρόχους υπηρεσιών υγείας σε όλο τον κόσμο

ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΑ

6 14

Συνέντευξη Σπυρίδων Π. Ντουράκης: Ο ηπατοκυτταρικός καρκίνος αποτελεί σημαντικό πρόβλημα υγείας στην Ελλάδα

Ανασκόπηση

www.hellenicmedicalreview.gr ΔΙΕΥΘΥΝΤΡΙΑ ΣΥΝΤΑΞΗΣ Νέλλη Καψή E: nkapsi@boussias.com

Καρκίνος του ήπατος – ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα

ΕΠΙΣΤΗΜΟΝΙΚΗ ΕΡΕΥΝΑ-ΣΥΓΓΡΑΦΗ: Κωστής Μπουζαλάς

32

Θεραπευτικές εξελίξεις

ΥΠΕΥΘΥΝΗ ΔΙΑΦΗΜΙΣΗΣ Μάρω Γαϊτάνη E: mgaitani@boussias.com

54

Παθολογία/Γαστρεντερολογία

60 64 66 70 74

Νέες θεραπείες για το ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα

Σπήλιος Μανωλακόπουλος: Χρόνια ηπατίτιδα: Nέα από μια παλιά γνώριμη

Παθολογία/Παιδιατρική Αθηνά Σούρδη: Ηπατίτιδα στα Παιδιά

Καρδιολογία Μιχάλης Ευφραιμίδης: Αντιπηκτική αγωγή σε ασθενείς που υποβάλλονται σε κατάλυση της κολπικής μαρμαρυγής

Παρουσίαση Ασφαλής υβριδική εργασία στους οργανισμούς παροχής Υπηρεσιών Υγείας με τις ευέλικτες λύσεις Citrix

Δερματολογία Βοσυνιώτη Βασιλική: Συγγενής Πομφολυγώδης Επιδερμόλυση: μια σπάνια κληρονομική δερματοπάθεια- βασικοί τύποι και υπότυποι

Οικονομικά της υγείας Eugena Stamuli: Η συμμετοχή των ασθενών στην Αξιολόγηση Τεχνολογιών Υγείας

ΓΡΑΦΙΣΤΙΚΗ ΕΠΙΜΕΛΕΙΑ Νίκος Γαζετάς IMAGE BANK stock.adobe.com ΤΜΗΜΑ ΣΥΝΔΡΟΜΩΝ Παναγιώτης Σκορδάς E: pskordas@boussias.com ΓΡΑΜΜΑΤΕΙΑ Δήµητρα Σπανού ΕΚΤΥΠΩΣΗ-ΒΙΒΛΙΟΔΕΣΙΑ Pressious Arvanitidis ΣΥΣΚΕΥΑΣΙΑ/ΕΝΘΕΣΗ/ΕΠΙΚΟΛΛΗΣΗ Presstime Editable ΛΟΓΙΣΤHΡΙΟ Κωσταντίνος Χασιώτης, Αλέξης Σουλιώτης, Λίνα Γκολοµάζου

B USSIAS Outlined

ΕΚΔΟΤΗΣ Negative Μιχάλης Μπούσιας ΔΙΕΥΘΥΝΤΡΙΑ ΠΕΡΙΟΔΙΚΩΝ ΕΚΔΟΣΕΩΝ Grayscale Κατερίνα Πολυμερίδου ΔΙΕΥΘΥΝΤΡΙΑ ΠΩΛΗΣΕΩΝ Νένα Γιαννακίδου GROUP ΑDVERTISING DIRECTOR Monochromatic Λήδα Πλατή GROUP RETAIL SALES DIRECTOR/ SUBSCRIPTIONS Αμαλία Ψιλούδη Colour Codes

CREATIVE DIRECTOR Γιώργος Τριχιάς Pantone Bright Red C CMYK C0 M95 Y100 K0 RGB R255 G36 B20 Hex FF2400

Black CMYK C0 M0 Y0 K100 RGB R0 G0 B0 Hex 000000

Favicons

ΣΤΟΙΧΕΙΑ ΕΠΙΚΟΙΝΩΝΙΑΣ: Κλεισθένους 338, 153 44 Γέρακας Τ: 210 6617777, F: 210 6617778, www.boussias.com ΣΥΝΔΡΟΜΗ (ΕΤΗΣΙΑ) €78 ISSN: 2732-897Χ Kωδικός ΕΛΤΑ: 210192

Hellenic Medical Review | 3

EDITORIAL

Από τη Σύνταξη

Η συντακτική ομάδα του Hellenic Medical Review

4 | Hellenic Medical Review

Πρωτοβάθμια Φροντίδα Υγείας με καθολική υγειονομική κάλυψη: Το μεγάλο στοίχημα Οι μεταρρυθμίσεις που έγιναν την τελευταία δεκαετία στην Ελλάδα στον τομέα της Πρωτοβάθμιας Φροντίδας Υγείας δεν κατάφεραν να βελτιώσουν ουσιαστικά την Καθολική Κάλυψη Υγείας, παρά τα κάποια θετικά βήματα που έχουν γίνει προς αυτή την κατεύθυνση, με τη σύσταση πολυεπιστημονικών ομάδων υγείας με βάση την κοινότητα. Ωστόσο, η υγειονομική κάλυψη του πληθυσμού, μέσω της προσέγγισης όλων των ανθρώπων, συμπεριλαμβανομένων των περιθωριοποιημένων και μειονεκτούντων πληθυσμών, της αύξησης της πρόσβασης σε ποιοτικές υπηρεσίες, φάρμακα και εμβόλια, και της μείωσης των δαπανών των νοικοκυριών για την υγεία, είναι ένα κρίσιμο ζήτημα για κάθε σύστημα υγείας. Παράλληλα, η αποφυγή της σοβαρής κλιμάκωσης πανδημιών και άλλων κρίσεων υγείας μπορεί να επιτευχθεί μέσω της παροχής φροντίδας που βασίζεται στην κοινότητα, συμπεριλαμβανομένων των προληπτικών υπηρεσιών που μόνο η πρωτοβάθμια περίθαλψη μπορεί να επιτύχει. Προκειμένου να επιτευχθεί Καθολική Κάλυψη Υγείας, απαιτούνται περισσότερες συντονισμένες προσπάθειες για να καταστεί δυνατή η πρόσβαση σε υψηλής ποιότητας, οικονομικά προσιτή και κατάλληλη υγειονομική περίθαλψη. Οι μεταρρυθμίσεις που έγιναν μέχρι σήμερα δεν άνοιξαν το δρόμο για κανένα από τα παραπάνω ζητούμενα. Παραμένει λοιπόν επιτακτική ανάγκη να γίνουν αυτά τα επόμενα βήματα, βασισμένα όμως πλέον σε evidence-based αποφάσεις, και στην πολύτιμη εμπειρία άλλων χωρών. Στόχος, μια σύγχρονη ΠΦΥ που θα εστιάζει στην αντιμετώπιση των καθοριστικών παραγόντων της υγείας και των κοινωνικοοικονομικών παραγόντων μέσω υπηρεσιών που βασίζονται στην κοινότητα, που στις περισσότερες περιπτώσεις είναι ο μόνος τρόπος προσέγγισης περιθωριοποιημένων πληθυσμών και εντοπισμού ευάλωτων ομάδων.

ΕΠΙΣΤΗΜΟΝΙΚΉ

ΕΠΙΤΡΟΠΉ

Επιστημονική Επιτροπή (Με αλφαβητική σειρά)

Παντελής Βασιλείου

Επίκουρος Καθηγητής Χειρουργικής στο Πανεπιστήμιο Αθηνών, Δ΄ Χειρουργική Κλινική, Αττικόν Νοσοκομείο

Νεοκλής Γεωργόπουλος

Καθηγητής Ενδοκρινολογίας Αναπαραγωγής, Πανεπιστήμιο Πατρών

Αντώνιος Δημητρακόπουλος

Ειδικός Παθολόγος, Διευθυντής Γ΄ Παθολογικής Κλινικής Ερρίκος Ντυνάν HC, Τομεάρχης Παθολογικού Τομέα Ερρίκος Ντυνάν HC

Μιχάλης Καραμούζης

Παθολόγος-Ογκολόγος, Καθηγητής Ιατρικής Σχολής ΕΚΠΑ, Πρόεδρος Ινστιτούτου Μοριακής Ιατρικής & Βιοϊατρικής Έρευνας

Έλενα Λινάρδου

PhD, Παθολόγος Ογκολόγος, Διδάκτωρ Imperial College London, Διευθύντρια Δ´ Ογκολογικής Κλινικής & Πρότυπου Κέντρου Κλινικών Μελετών, Νοσοκομείο Metropolitan, Ιδρυτικό Μέλος και Νόμιμη Εκπρόσωπος W4O-Hellas

Χριστόδουλος Στεφανάδης

Καρδιολόγος, Καθηγητής Καρδιολογίας, Διευθυντής Athens Heart Center, Ιατρικό Κέντρο Αθηνών

Γεώργιος Π. Χρούσος

Διευθυντής, Ερευνητικό Πανεπιστημιακό Ινστιτούτο Υγείας Μητέρας-Παιδιού και Ιατρικής Ακριβείας, Καθηγητής Παιδιατρικής και Ενδοκρινολογίας, τ. Διευθυντής, Α΄ Παιδιατρική Πανεπιστημιακή Κλινική και Χωρέμειο Ερευνητικό Εργαστήριο ΕΚΠΑ

Hellenic Medical Review | 5

ΣΥΝΕΝΤΕΥΞΗ

Σπυρίδων Π. Ντουράκης: Ο ηπατοκυτταρικός καρκίνος αποτελεί σημαντικό πρόβλημα υγείας στην Ελλάδα ΣΥΝΈΝΤΕΥΞΗ ΣΤΗ ΝΈΛΛΗ ΚΑΨΉ

6 | Hellenic Medical Review

H

συχνότητα του ηπατοκυτταρικού καρκίνου (ΗΚΚ) αναμένεται να αυξηθεί περισσότερο στις επόμενες δεκαετίες, κυρίως λόγω της επιδημίας της λοίμωξης με τον ιό της ηπατίτιδας C (HCV) στις δεκαετίες του ‘60 και ’70 και στην σύγχρονη πανδημία της μεταβολικής μη-αλκοολικής λιπώδους νόσου του ήπατος σε έδαφος κοιλιακής παχυσαρκίας και σακχαρώδους διαβήτη τυπου 2, επισημαίνει ο Σπυρίδων Π. Ντουράκης, Παθολόγος-Ηπατολόγος, Ομότιμος Καθηγητής Ιατρικής Σχολής ΕΚΠΑ, σε συνέντευξη που παραχώρησε στο Hellenic Medical Review. Και προσθέτει ότι οι συγχρονες αντιικές αγωγές και ο εκτεταμμένος υποχρεωτικός εμβολιασμός έναντι του HBV μειώνουν πολύ σημαντικά την εκδήλωση του ΗΚΚ.

Ο ηπατοκυτταρικός καρκίνος είναι συχνός; Έχει αλλάξει η συχνότητα εμφάνισης τα τελευταία χρόνια διεθνώς και στη χώρα μας; Εμφανίζεται αλλαγή στην κατανομή των φύλων; O ηπατοκυτταρικός καρκίνος (HKK) αποτελεί το συχνότερο πρωτοπαθή καρκίνο του ήπατος. Είναι συχνός καρκίνος διεθνώς και στον τόπο μας και από τις συχνότερες αιτίες θανάτου από νεοπλασματική νόσο. Ο δεύτερος σε συχνότητα πρωτοπαθής καρκίνος του ήπατος, το χολαγγειοκαρκίνωμα, παρότι αυξάνει τα τελευταία χρόνια, είναι πολύ σπανιότερος. Οι νέες περιπτώσεις (επίπτωση) του HKK υπολογίζονται σε 850.000 ασθενείς / έτος με προοπτική να ξεπεράσει το εκατομμύριο το 2030 (1-4/100.000 πληθυσμού στις Δυτικές χώρες και 50-150/100.000 στην Αφρική και Ασία). Στην Ελλάδα και τη Βαλκανική χερσόνησο, η επίπτωση κυμαίνεται μεταξύ 5 και 15 ανά 100.000 πληθυσμού και είναι η μεγαλύτερη της Ευρώπης. H συχνότητα του HKK διεθνώς, αυξήθηκε τα τελευταία 20 χρόνια κυρίως λόγω της επιδημίας της λοίμωξης με τον ιό της ηπατίτιδας C (HCV) στις δεκαετίες του ‘60 και ’70 και αναμένεται να αυξηθεί περισσότερο στις επόμενες δεκαετίες, λόγω της σύγχρονης πανδημίας της μεταβολικής μη-αλκοολικής λιπώδους νόσου του ήπατος (Μ-ΜΑΛΝΗ) σε έδαφος κοιλιακής παχυσαρκίας και σακχαρώδους

διαβήτη τύπου 2. Πρόκειται για τον 5ο συχνότερο καρκίνο στους άνδρες (749.000 νέα περιστατικά ανά έτος) και τον 9Ο στις γυναίκες. Η αναλογία ανδρών / γυναικών κυμαίνεται μεταξύ 8 προς 1 στην Αφρική και 2 προς 1 στις χώρες της Ευρώπης. Η επίπτωσή του αυξάνει προοδευτικά με την πάροδο της ηλικίας έχοντας ως αιχμή τα 70 έτη.

Oι πρόσφατες επιστημονικές εξελίξεις σε σχέση με τα γονίδια ενδέχεται να έχουν ρίξει νέο φως στα αίτια δημιουργίας του καρκίνου του ήπατος; Ποιοι είναι οι παράγοντες κινδύνου σήμερα; Ο ΗΚΚ αναπτύσσεται συνήθως σε έδαφος χρονίας ηπατικής νόσου καθώς το αναγεννώμενο ηπατοκύτταρο μεταλλάσσεται σε περιβάλλον φλεγμονής και εξελισσόμενης ίνωσης. Η μελέτη του γονιδιώματος του νεοπλασματικού κυττάρου (ογκογονίδια, αντι-ογκογονίδια), που λέγεται μοριακή σφραγίδα, επιτρέπει την ταξινόμησή του ΗΚΚ ανάλογα με παθολογοανατομικά, γενετικά, μοριακά και ογκολογικά χαρακτηριστικά. Οι αυξητικοί παράγοντες και οι αντίστοιχοι υποδοχείς τους υπερεκφράζονται ή αποδιοργανώνονται στην καρκινογένεση. Οι σχετικά πρόσφατες γνώσεις για τη βιολογία του όγκου και τα μοριακά μονοπάτια που ενέχονται στην παθογένεια του ΗΚΚ οδήγησαν στην αναγνώριση πολλαπλών δυνητικών στόχων θεραπείας. Η ηπατοκαρκινογένεση σε έδαφος χρονίας ιογενούς ηπατίτιδας φαίνεται να ακολουθεί διαφορετικά μονοπάτια από εκείνη σε έδαφος Μ-ΜΑΛΝΗ. Επιπλέον, μελετώνται εκτενώς οι ενισχυτικοί και ανασταλτικοί παράγοντες της ανοσίας του ανθρώπου απέναντί του. Μελλοντικώς, μπορεί η

Οι ιοί ηπατίτιδας B και C αποτελούν την αιτία του 70% των περιπτώσεων ΗΚΚ. Ο ιός της ηπατίτιδας Β είναι το συχνότερο αίτιο στον τόπο μας και το μεγαλύτερο καρκινογόνο μετά το κάπνισμα Hellenic Medical Review | 7

ΣΥΝΕΝΤΕΥΞΗ

ανάλυση του κυκλοφορούντος καρκινικού DNA στο αίμα (‘’υγρή βιοψία’’) να βοηθήσει στην έγκαιρη διάγνωση και θεραπευτική αντιμετώπιση. Παράγοντες που προδιαθέτουν στην ανάπτυξη του HKK είναι η κίρρωση του ήπατος ανεξαρτήτως αιτιολογίας, η χρόνια λοίμωξη από τους ιούς ηπατίτιδας B, C και δέλτα (HBV, HCV, HDV), η έκθεση σε καρκινογόνα με κυριότερο εκπρόσωπο την αφλατοξίνη B1 (προερχόμενη από τους μύκητες Aspergillus flavus και Α.parasiticus, που περιέχεται σε αλλοιωμένους ξηρούς καρπούς και δημητριακά), το ανδρικό φύλο, το αλκοόλ (καθημερινή κατανάλωση μεγαλύτερη από 40 με 60 gr αλκοόλης), το κάπνισμα, η κεντρική παχυσαρκία μέσω της συσχέτισης με τη Μ-ΜΑΛΝΗ, ο σακχαρώδης διαβήτης τύπου 2, η αιμοχρωμάτωση, η ανεπάρκεια της α1-αντιθρυψίνης, οι ηπατικές πορφυρίες και η γενετική προδιάθεση. Οι ιοί ηπατίτιδας B και C αποτελούν την αιτία στο 70% των περιπτώσεων ΗΚΚ. Ο HBV είναι το συχνότερο αίτιο στον τόπο μας και το μεγαλύτερο καρκινογόνο μετά το κάπνισμα. Οι σύγχρονες αιτιολογικές θεραπείες των χρονίων ηπατικών παθήσεων, οι αντιικές αγωγές και ο εκτεταμένος υποχρεωτικός εμβολιασμός έναντι του HBV μειώνουν πολύ σημαντικά την εκδήλωση του ΗΚΚ. Όμως, η ολοένα αυξανόμενη επίπτωση της Μ-ΜΑΛΝΗ (30-50% του γενικού πληθυσμού) και του σακχαρώδους διαβήτη τύπου 2 (10% του γενικού πληθυσμού), υποδηλώνει ότι μελλοντικά θα αποτελούν τους συχνότερους αιτιολογικούς παράγοντες ανάπτυξης ΗΚΚ. Το 90% των ασθενών με ΗΚΚ παρουσιάζουν κίρρωση ή προχωρημένη ίνωση του ήπατος. Ο ΗΚΚ αποτελεί μια από τις κυριότερες αιτίες θανάτου στους κιρρωτικούς ασθενείς. Ο 5ετής κίνδυνος ανάπτυξης ΗΚΚ σε κιρρωτικούς ασθενείς κυμαίνεται

Οι συγχρονες αντιικές αγωγές και ο εκτεταμμένος υποχρεωτικός εμβολιασμός έναντι του HBV μειώνουν πολύ σημαντικά την εκδήλωση του ΗΚΚ 8 | Hellenic Medical Review

από 5-30% αναλόγως της αιτίας (η συχνότερη στην HCV λοίμωξη) και του σταδίου της κίρρωσης. Μεταξύ των κιρρωτικών ασθενών, ο ΗΚΚ είναι συχνότερος στους μη-αντιρροπούμενους (με ασκίτη, ίκτερο, ηπατική εγκεφαλοπάθεια ή κιρσορραγία). Ο ΗΚΚ μπορεί να αναπτυχθεί και επί εδάφους προκιρρωτικού ήπατος σε πολύ μικρότερο ποσοστό, γεγονός που έχει καταγραφεί σε ασθενείς με χρόνια HBV ή HCV λοίμωξη και με Μ-ΜΑΛΝΗ.

Ποιες είναι οι κλινικές εκδηλώσεις του ΗΚΚ; Ο ασθενής πάσχει από 2 νοσήματα, της κίρρωσης και του ΗΚΚ. Η κλινική εικόνα παρουσιάζει ευρύ φάσμα και εξαρτάται από το μέγεθος του όγκου και τη βαρύτητα της υποκείμενης κίρρωσης. Ο ΗΚΚ δεν παρουσιάζει συνηθέστερα κλινικές εκδηλώσεις στα αρχικά του στάδια, και πολλές φορές κατά τη διάγνωση είναι ήδη σε προχωρημένο στάδιο. Πώς αξιολογείται από τον θεράποντα ιατρό η παρουσία οζιδίων στο ήπαρ, η οποία μπορεί να προκύψει ενδεχομένως και από μια προληπτική απεικονιστική εξέταση; H διάγνωση του HKK βασίζεται στην απεικόνιση, στα υψηλά επίπεδα στον ορό του αίματος του δείκτη α1 εμβρυικής πρωτεΐνης (α1fetoprotein-α1fet) και στην ιστολογική εξέταση τεμαχίου μετά από βιοψία του ήπατος. Χαρακτηριστικώς, ο νεοπλασματικός όζος αιματώνεται μόνο από την ηπατική αρτηρία, σε αντίθεση με τον αναγεννητικό ή δυσπλαστικό όζο που αιματώνεται και από την πυλαία κυκλοφορία. Η απεικονιστική διάγνωση του ΗΚΚ βασίζεται στο υπερηχογράφημα με ή χωρίς την ενδοφλέβια χορήγηση ενισχυτή της ηχογένειας, στην πολυτομική ελικοειδή (spiral) αξονική τομογραφία με ενδοφλέβια χορήγηση σκιαγραφικού και στη μαγνητική τομογραφία με ενδοφλέβια χορήγηση παραμαγνητικής ουσίας. Η ευαισθησία και η ειδικότητά των υπερήχων εξαρτώνται πολύ από την εμπειρία του απεικονιστή. Η ποζιτρονική τομογραφία (PET scan) δεν βοηθά. Η αξονική

τομογραφία 3 φάσεων έχει μεγαλύτερη ευαισθησία από τους υπερήχους, αλλά υποβάλει το άτομο σε μεγάλη ακτινοβολία. Η αξονική τομογραφία 3 φάσεων και η μαγνητική τομογραφία με ενδοφλέβια χορήγηση παραμαγνητικής ουσίας παρουσιάζουν πολύ χαρακτηριστικά στην περιοχή του ΗΚΚ αυξημένη αγγείωση (σε σχέση με το λοιπό ηπατικό παρέγχυμα) στην αρτηριακή φάση και ταχεία κάθαρση του σκιαγραφικού στη φλεβική φάση. Η χαρακτηριστική αυτή απεικονιστική εικόνα είναι απολύτως διαγνωστική της νεοπλασματικής νόσου και δεν απαιτεί ιστολογική επιβεβαίωση, όπως συμβαίνει με άλλα κακοήθη νεοπλάσματα. Οι υπέρηχοι με ενδοφλέβια χορήγηση ενισχυτή της ηχογένειας μπορούν να βοηθήσουν σημαντικά στη μελέτη των ηπατικών όζων και αποτελούν την τρίτη δυναμική μελέτη απεικόνισής τους. Οι δυναμικές αυτές μέθοδοι χρησιμοποιούνται κυρίως για τη μελέτη όζων που έχουν διαπιστωθεί αρχικώς στους υπερήχους. Η απεικονιστική

διάγνωση εξαρτάται από το μέγεθος του ΗΚΚ. Εάν η βλάβη στους υπερήχους είναι διαμέτρου 1-2 εκ, χρειάζεται η διενέργεια 2 δυναμικών μεθόδων, ενώ εάν είναι >2 εκ, η μια μόνο αρκεί. Για εστιακή βλάβη η φύση της οποίας δεν έχει διευκρινιστεί συνιστάται διαδερμική βιοψία. Για βλάβες < 1εκ, συνιστάται στενή παρακολούθηση ανά 2-3 μήνες με υπερήχους. Η ανώτερη φυσιολογική τιμή της α1 fet είναι 20ng/ml. Τιμές > 200 ng/ml διαγιγνώσκουν την παρουσία ΗΚΚ. Όμως, οι μεγάλες αυτές αυξήσεις παρατηρούνται σε προχωρημένα στάδια του ΗΚΚ, ενώ το 30% των HKK έχουν φυσιολογική α1fet μέχρι το τέλος. Η προοδευτική αύξηση της α1fet είναι διαγνωστική του ΗΚΚ, ακόμη και εάν δεν έχει φθάσει στα παραπάνω επίπεδα. Όμως, τιμές της α1fet 20-200 ng/ ml παρατηρούνται και σε φάσεις αναγέννησης του ηπατικού παρεγχύματος (οξείες και χρόνιες ηπατίτιδες). Στο κιρρωτικό ήπαρ, υπάρχει προοδευτική μετάβαση από την δυσπλαστική εστία,

Hellenic Medical Review | 9

ΣΥΝΕΝΤΕΥΞΗ

στο δυσπλαστικό όζο και στον ΗΚΚ, διάρκειας αρκετών ετών. Σε ασθενείς με HKK, συχνά παρατηρείται υποκλινική πορεία 2 ή και περισσοτέρων ετών. Η αναζήτηση του ΗΚΚ σε κιρρωτικούς ασθενείς γίνεται με έλεγχο με υπερήχους ανά 6 μήνες (είναι ο μέσος χρόνος διπλασιασμού του μεγέθους του ΗΚΚ). Ο παραπάνω έλεγχος, αποσκοπεί στην ανάδειξη του νεοπλάσματος σε μικρό μέγεθος (διάμετρος < 3 εκ), που μπορεί να αντιμετωπισθεί με στόχο την ίαση με χειρουργική εκτομή ή καλύτερα μεταμόσχευση ή με περιοχική προσέγγιση (ραδιοσυχνότητες). Κάθε χωροκατακτητική βλάβη σε κιρρωτικό ασθενή θα πρέπει να διερευνάται ως πιθανό ΗΚΚ. Εφόσον διαπιστωθεί ο όζος, ακολουθεί δυναμική μελέτη με αξονική ή/και μαγνητική τομογραφία. Σε βλάβη διαμέτρου 1-2 εκ συνιστάται βιοψία. Εάν η βλάβη είναι διαμέτρου <1 εκ, οι υπέρηχοι πρέπει να επαναλαμβάνονται ανά 3-6 μήνες για 12 μήνες τουλάχιστον. Τα επίπεδα της α1fet δεν παρουσιάζουν ικανοποιητική ευαισθησία και ειδικότητα για την πρώιμη διάγνωση του ΗΚΚ. Η προσθήκη των επιπέδων της α1fet στον ορό στον έλεγχο των κιρρωτικών με υπερηχογράφημα, αυξάνει λίγο τον αριθμό των ΗΚΚ που ανιχνεύονται, αλλά ταυτόχρονα αυξάνει τα ψευδώς θετικά αποτελέσματα και το κόστος.

Ποια είναι η πρόγνωση του ΗΚΚ; Η πρόγνωση των προχωρημένων σταδίων ΗΚΚ είναι κακή (5ετής επιβίωση <18%). Έχει τη χειρότερη 5ετή επιβίωση μετά τον παγκρεατικό καρκίνο. Σε πιο πρώιμα στάδια είναι δυνατόν να αντιμετωπισθεί με στόχο την ίαση ή την παράταση της επιβίωσης. Πώς γίνεται η σταδιοποίηση της νόσου; Επίσης, εφόσον οι περισσότεροι καρκίνοι

Η θεραπευτική αντιμετώπιση του ΗΚΚ γίνεται με συνεργασία πολλών ειδικοτήτων (ηπατολόγοι, ογκολόγοι, χειρουργοί, ακτινολόγοι) 10 | Hellenic Medical Review

του ήπατος αναπτύσσονται σε έδαφος κίρρωσης του ήπατος, χρειάζεται να σταδιοποιηθούν τόσο ο καρκίνος όσο και η υποκείμενη νόσος; Η σταδιοποίηση του ΗΚΚ, είναι σημαντική για τη διαχείριση των θεραπευτικών αποφάσεων. Παγκοσμίως, το σύστημα σταδιοποίησης της Βαρκελώνης (Barcelona Clinic Liver Center - BCLC) είναι το πλέον χρησιμοποιούμενο. Το σύστημα αυτό περιλαμβάνει την κατάταξη των ασθενών και τη συνιστώμενη θεραπευτική προσέγγιση με βάση το μέγεθος του όγκου, το πλήθος των νεοπλασματικών όζων, την αγγειακή διήθηση, τις εξωηπατικές μεταστάσεις και την ηπατική λειτουργία (με την κατάταξη των κιρρωτικών ασθενών κατά Child-Pugh με βάση τη χολερυθρίνη, τη λευκωματινη, την παράταση του χρόνου προθρομβίνης, τον ασκίτη και την εγκεφαλοπάθεια) και τη γενική κατάσταση του ασθενούς ανεξαρτήτως της ηπατικής νόσου (με την κλίμακα της Eastern Cooperative Oncology Group). Το σύστημα διακρίνει τους ασθενείς σε πέντε στάδια (0, Α, Β, C και D): α) με πρώιμο ΗΚΚ (στάδια 0, Α), μπορούν να λάβουν κάποια μορφή αποτελεσματικής θεραπείας (εκτομή ή ‘’κάψιμο’’) με στόχο την ίαση, β) με ενδιάμεσο στάδιο (Β) που θα λάβουν περιοχική θεραπεία (χημειοεμβολισμός) με στόχο την παράταση της ζωής, γ) με προχωρημένη νόσο (C) που θα λάβουν συστηματική θεραπεία για αύξηση της επιβίωσης και δ) με τελικού σταδίου ΗΚΚ ή κίρρωσης (Child-Pugh C), με πολύ μικρό αναμενόμενο χρόνο ζωής, που θα λάβουν μόνο συμπτωματική αγωγή (D). Ποια είναι τα όπλα που διαθέτουμε στη φαρέτρα μας για την καταπολέμηση του ηπατοκυτταρικού καρκίνου; Οι θεραπευτικές προσεγγίσεις του ΗΚΚ στοχεύουν στην ίαση ή στην παράταση της ζωής. Η θεραπευτική αντιμετώπιση του ΗΚΚ γίνεται με συνεργασία πολλών ειδικοτήτων (ηπατολόγοι, ογκολόγοι, χειρουργοί, επεμβατικοί ακτινολόγοι). Ιδανικά, η μεταμόσχευση ήπατος στοχεύει και τις 2 νόσους (κίρρωση και ΗΚΚ). Σε καλά επιλεγμένους ασθενείς, τα αποτελέσματα είναι ανάλογα της μεταμόσχευσης

λόγω μη-νεοπλασματικής ηπατικής νόσου (μέση 5ετής επιβίωση 80%). Στην ίαση του ΗΚΚ στοχεύουν ακόμη η εκτομή του όγκου και η νέκρωσή του με ραδιοσυχνότητες όταν είναι διαμέτρου<3 εκ. Στους μεγαλύτερους όγκους μπορεί να βοηθήσουν με παράταση της επιβίωσης ο χημειοεμβολισμός και η συστηματική θεραπεία.

Με δεδομένη την έλλειψη μοσχευμάτων, ποια είναι τα κριτήρια υποψηφιότητας για μεταμόσχευση ήπατος σε ασθενείς με καρκίνο του ήπατος; Ευνοϊκά αποτελέσματα από πλευράς υποτροπής και επιβίωσης επιτυγχάνονται στους κιρρωτικούς ασθενείς με λιγότερους από 3 όγκους διαμέτρου <3 εκατοστών και συνολικής διαμέτρου < 5 εκατοστών, χωρίς μακροαγγειακή διήθηση και χωρίς λεμφαδενικές ή άλλες μεταστάσεις (κριτήρια του Μιλάνου). Όμως, απαιτεί την ύπαρξη μοσχευμάτων που διεθνώς και ακόμη περισσότερο στον τόπο μας (γίνονται 20-30μεταμοσχευσεις / έτος) είναι πολύ λίγα. Κατά την αναμονή για ανεύρεση μοσχεύματος, πρέπει να εκτιμάται ανά 3μηνο εάν ο ΗΚΚ παραμένει στα επιτρεπτά όρια. Σε πολλά κέντρα εφαρμόζεται, κατά το χρόνο της αναμονής για ανεύρεση μοσχεύματος, περιοχική θεραπεία με ραδιοσυχνότητες ή με εμβολισμό με σκοπό την καθυστέρηση της αύξησης του μεγέθους του ΗΚΚ. Σε κέντρα που η αναμονή για ανεύρεση μοσχεύματος υπερβαίνει τους 6-12 μήνες, η λήψη μοσχεύματος από ζώντα δότη αποτελεί αποδεκτή λύση. Η μέθοδος αυτή, προς το παρόν δεν εφαρμόζεται στα 2 μεταμοσχευτικά κέντρα της Ελλάδος (‘’Λαϊκό’’ Νοσοκομείο Αθηνών, ‘’Ιπποκράτειο’’ Νοσοκομείο Θεσσαλονίκης). Ποιος είναι ο ρόλος της χειρουργικής θεραπείας; Στους μη κιρρωτικούς ασθενείς με ΗΚΚ και σε όσους κιρρωτικούς έχουν καλή ηπατική λειτουργία, η χειρουργική εκτομή παραμένει η θεραπεία εκλογής στοχεύοντας στην ίαση. Oι προϋποθέσεις για χειρουργική εξαίρεση του όγκου είναι η απουσία ικτέρου και σημαντικής πυλαίας υπέρτασης, το μικρό μέγεθος όγκου (ένας

όγκος διαμέτρου 5cm ή μέχρι 3 όγκοι με μέγιστη διάμετρο μέχρι 3cm), η απουσία διήθησης μεγάλων αγγείων ή χοληδόχου πόρου, η απουσία απομακρυσμένων μεταστάσεων και η καλή γενική κατάσταση του ασθενούς. Η επιβίωση μετά τη χειρουργική εξαίρεση εξαρτάται από τα όρια της ηπατεκτομής, την παρουσία ή όχι κίρρωσης, την πιθανή αγγειακή διήθηση, το βαθμό διαφοροποίησης του όγκου, την παρουσία διήθησης της κάψας, τη γενική κατάσταση του ασθενούς και φυσικά την εμπειρία και ικανότητα του χειρουργού. Ασφαλώς, υπάρχει ισχυρή πιθανότητα υποτροπής της νόσου από τον ίδιο (<2 χρόνια) ή άλλο >2 χρόνια) δυσπλαστικό όζο (50-70% στην 5ετία).

Εκτός από τη χειρουργική αντιμετώπιση (εκτομή ή μεταμόσχευση), ποιες άλλες μεθόδους περιοχικής (τοπικής) θεραπείας διαθέτουμε; Η χρήση υψηλής συχνότητας ραδιοκυμάτων (Radiofrequency ablation-RFA) διαδερμικά με ηλεκτρόδιο, έχει ως αποτέλεσμα τη δημιουργία ισχυρών δονήσεων οι οποίες

Hellenic Medical Review | 11

ΣΥΝΕΝΤΕΥΞΗ

προκαλούν ανάπτυξη ικανής θερμότητας (60°C) που οδηγεί στη νέκρωση του νεοπλασματικού ιστού σε ακτίνα 2εκ. Η περιοχική θεραπεία με ραδιοσυχνότητες είναι εξίσου αποτελεσματική και θεραπευτική με τη χειρουργική εκτομή, σε όγκους διαμέτρου <3 εκ. Η μέθοδος έχει αντικαταστήσει τη διαδερμική έγχυση αιθυλικής αλκοόλης. Ο αρτηριακός χημειοεμβολισμός (ΧΕ, Transcatheter arterial chemoembolization) είναι μέθοδος τοπικής (περιοχικής) χορήγησης χημειοθεραπευτικών παραγόντων με σπόγγους ζελατίνης ή άλλο υλικό, μέσω εκλεκτικού καθετηριασμού της ηπατικής αρτηρίας και ιδανικά της τροφοφόρου του ΗΚΚ αρτηρίας. Κριτήρια επιλογής της συγκεκριμένης μεθόδου αποτελούν ο περιορισμός του όγκου στο ήπαρ, ο χαρακτηρισμός του όγκου ως ανεγχείρητου, η βατότητα της πυλαίας φλέβας και το μέγεθος του νεοπλάσματος < 50% του ηπατικού παρεγχύματος. Επιπλοκές της μεθόδου αποτελούν : πυρετός, πόνος, ναυτία, έμετος), χολοκυστίτιδα, παγκρεατίτιδα, δημιουργία γαστρικών ελκών ή διαβρώσεων, αποστηματοποίηση του όγκου, ανάπτυξη καλοήθων στενώσεων των χοληφόρων και επιδείνωση της ηπατικής ανεπάρκειας. Απόλυτες αντενδείξεις είναι η θρόμβωση της πυλαίας, η ηπατική εγκεφαλοπάθεια και η απόφραξη των χοληφόρων. Ο ΧΕ αυξάνει την επιβίωση σε καλώς επιλεγμένους ασθενείς. Η 3ετής επιβίωση φτάνει το 50%. Σε ασθενείς που υποτροπιάζουν ή δεν ανταποκρίνονται στον Χ/Ε, συνιστάται η χορήγηση συστηματικής θεραπείας.

Για την προχωρημένη ή μεταστατική νόσο δεν υπήρχαν μέχρι πρότινος θεραπευτικές επιλογές για την ανακούφιση

Η κατάλληλη θεραπεία εξαρτάται από το μέγεθος και την έκταση του όγκου, τη σοβαρότητα της συνυπάρχουσας ηπατικής ανεπάρκειας και τη γενική κατάσταση του ασθενούς 12 | Hellenic Medical Review

των ασθενών, την αύξηση του προσδόκιμου επιβίωσης και την καλύτερη ποιότητα ζωής. Υπάρχουν εξελίξεις πάνω στο θέμα;. Η ανοσοθεραπεία μπορεί να βοηθήσει στον καρκίνο του ήπατος; Το 40% των ασθενών που διαγιγνώσκονται με ΗΚΚ εμφανίζουν τοπικά προχωρημένη (μακραγγειακή διήθηση) ή μεταστατική νόσο που καθιστά αδύνατη τη χειρουργική εξαίρεση ή την εφαρμογή τοπικών-περιοχικών θεραπευτικών χειρισμών. Επίσης, όσοι διαγιγνώσκονται σε πρώιμα στάδια και αντιμετωπίζονται με τοπικές θεραπείες, παρουσιάζουν υποτροπή στο 70%, εντός 5 ετών. Σε αυτούς συνιστάται η χορήγηση συστηματικής αγωγής. Απαιτείται να έχουν ικανοποιητική ηπατική λειτουργία (Child-Pugh A ή επιλεκτικώς Child- Pugh B). Η χημειοθεραπεία και η ορμονοθεραπεία δε βοηθούν. Υπάρχουν ισχυρές ενδείξεις ότι η φαρμακευτική αναστολή των μοριακών εκφραστών της μετάδοσης του μηνύματος για πολλαπλασιασμό των καρκινικών κυττάρων και για νεοαγγείωση μπορεί να βοηθήσει στην αντιμετώπιση του ΗΚΚ, που είναι νεόπλασμα με αυξημένη αιμάτωση. Η καρκινογένεση στο ήπαρ φαίνεται να σχετίζεται μεταξύ άλλων με την ενεργοποίηση του υποδοχέα του VEGF (vascular endothelial growth factor) και του EGFR (epidermal growth factor receptor) καθώς και με την ενεργοποίηση των MAPK (mitogen-activated protein kinase) και PI3K/AKT/mTOR μονοπατιών. Στην πλειονότητά τους, τα μονοπάτια αυτά αφορούν σε ενεργοποίηση πρωτεϊνικών κινασών. Η στόχευση αυτών των πρωτεϊνών και των υποδοχέων τους θα μπορούσε να αναχαιτίσει την εξέλιξη της νόσου (Στοχεύουσα θεραπεία). Επιπλέον, βοηθά η ανοσοθεραπεία με την ενεργοποίηση της Τ κυτταρικής αντίδρασης έναντι του ΗΚΚ. Έχουν πάρει έγκριση 4 από του στόματος χορηγούμενοι αναστολείς των τυροσινικών κινασών (sorafenib, lenvatinib, regorafenib, cabozantinib), 2 αντι-αγγειογενετικά μονοκλωνικά αντισώματα (bevacizumab, ramucirumab) και 4 αναστολείς των σημείων ανοσιακού ελέγχου (checkpoint inhibitors, στοχεύουν τους υποδοχείς PD-L1 και PD-1 - atezolizumab,

ipilimumab nivolumab and pembrolizumab). Οι τελευταίοι μπορεί χορηγούνται και σε συνδυασμό με αντι-αγγειογενετικά μονοκλωνικά. Ο συνδυασμός atezolizumab με bevacizumab αποτελεί την θεραπεία 1ης επιλογής με διάμεση επιβίωση χωρίς πρόοδο νόσου 6,8 μήνες και ετήσια επιβίωση 67%, έναντι 4,3 μήνες και 54,6% της θεραπείας με sorafenib. Σε ασθενείς με ευαίσθητους όγκους και καλή ηπατική λειτουργία, αναμένεται επιβίωση > 2 ετών. Η ανταπόκριση είναι καλύτερη σε ΗΚΚ σε έδαφος χρονίας ιογενούς ηπατίτιδας. Τα παραπάνω φάρμακα μπορεί να χορηγηθούν διαδοχικά, αναλόγως της ανταπόκρισης και των ανεπιθύμητων ενεργειών. Απόλυτες ή σχετικές αντενδείξεις χρήσης των κινασών και των αντιαγγειογενετικών παραγόντων αποτελεί η σοβαρή πυλαία υπέρταση με κιρσούς οισοφάγου και μερικά σοβαρά αυτοάνοσα νοσήματα. Ανεπιθύμητες ενέργειες των κινασών είναι οι δερματικές εκδηλώσεις παλαμών και πελμάτων, η διάρροια και σπανιότερα η υπέρταση. Για τα αντιαγγειογενετικά μονοκλωνικά αντισώματα, είναι η υπέρταση, η λευκωματουρία, και η αιμορραγία. Για την ανοσοθεραπεία, είναι οι αυτόανοσες εκδηλώσεις (αυτοάνοση ηπατίτιδα, πνευμονίτιδα, κολίτιδα, ενδοκρινοπάθειες-υποθυρεοειδισμός, υποφυσίτιδα). Σε ασθενείς που έχουν αντένδειξη για atezolizumab (πχ μεταμοσχευμένοι, ανοσοκατεσταλμένοι, πάσχοντες από σοβαρά αυτοάνοσα νοσήματα, φλεγμονώδη νόσο του εντέρου), μπορεί να χρησιμοποιηθούν sorafenib ή lenvatinib, χωρίς διαφορά στην ανταπόκριση σε σχέση με την αιτιολογία του ΗΚΚ. Σε ασθενείς που απέτυχε η αγωγή 1ης γραμμής, χορηγείται θεραπεία με Cabozantinib, regorafenib ή ramucirumab (2ης γραμμής).

Η ενημέρωση των ηπατοπαθών, των συγγενών τους, καθώς και του γενικού πληθυσμού, που ενδέχεται να ανήκει σε ομάδα υψηλού κινδύνου χωρίς να το γνωρίζει, θεωρείται σημαντική στην παρούσα φάση στη χώρα μας; H πρωτογενής πρόληψη του HKK στο γενικό πληθυσμό μπορεί να επιτευχθεί με

τον εκτεταμένο εμβολιασμό έναντι του HBV. Το εμβόλιο προφυλάσσει και από τον ιό της ηπατίτιδας Δ. Το εμβόλιο έναντι του HBV ήταν το πρώτο που προφυλάσσει από κακόηθες νεόπλασμα (ακολούθησε το εμβόλιο έναντι των ανθρωπίνων θηλωμάτων -Human papilloma virus). Στη χώρα μας, το εμβόλιο για την ηπατίτιδα Β περιλαμβάνεται στο εθνικό πρόγραμμα εμβολιασμού από το 1996. Σε άτομα που δεν έχουν εμβολιασθεί, συνιστάται ο έλεγχος εάν έχουν εκτεθεί στον ίο, και όταν δεν έχουν, συνιστάται εμβολιασμός στην ενήλικο ζωή. Σε αντίθεση με την ηπατίτιδα Β, για την ηπατίτιδα C δεν υπάρχει εμβόλιο. Η πρόληψη για λοίμωξη από HCV αναφέρεται στους τρόπους μετάδοσης (χρήση ενδοφλέβιων ναρκωτικών, πολλαπλοί σεξουαλικοί σύντροφοι, χρήση συρίγγων και σκαρφιστήρων μίας χρήσης, αυστηρός έλεγχος των αιμοδοτών). Η θεραπεία της χρόνιας ηπατίτιδας C σε προκιρρωτικό στάδιο εξαφανίζει την πιθανότητα ανάπτυξης ΗΚΚ αλλά και περαιτέρω μετάδοσης του ιού. Επισημαίνονται επίσης οι οδηγίες για δίαιτα και άσκηση για πρόληψη ή αντιμετώπιση της κοιλιακής παχυσαρκίας και αποφυγή της κατάχρησης αιθυλικής αλκοόλης που είναι δυνατόν να οδηγήσουν σε ΗΚΚ μέσω στεάτωσης/στεατοηπατίτιδας.

H δευτερογενής πρόληψη του ΗΚΚ μπορεί να επιτευχθεί με τη θεραπεία των ασθενών με χρόνια ιογενή ηπατίτιδα (B C ή D) που μειώνει σημαντικά την επίπτωση του ΗΚΚ αλλά δεν την εξαφανίζει. Σε όλους τους κιρρωτικούς ασθενείς, είναι πολύ σημαντικό να γίνεται έλεγχος με ΗΧΟ άνω κοιλίας κάθε 6 μήνες για την διαπίστωση όζων, που ακολούθως διερευνώνται όπως αναφέρθηκα. Θα έλεγα ότι αυτό συνιστάται και σε ασθενείς με σημαντική ίνωση (‘’προκιρρωτικοί’’), αφού με την ευρεία χρήση της ελαστογραφίας ηπατος, είναι δυνατόν να το γνωρίζουν. Για τους ασθενείς με μεταβολίκη λίπωση ήπατος (πχ διαβητικοί) που δεν είναι κιρρωτικοί δεν υπάρχουν σαφείς οδηγίες, αλλά ίσως θα μπορούσαν να υποβάλλονται σε ΗΧΟ κάθε έτος.

Hellenic Medical Review | 13

ΑΝΑΣΚΟΠΗΣΗ

Καρκίνος του ήπατος – ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα ΑΠΟ ΤΗ ΣΥΝΤΑΚΤΙΚΗ ΟΜΑΔΑ ΤΟΥ HELLENIC MEDICAL REVIEW

Ο

καρκίνος του ήπατος, με κυριότερο εκπρόσωπο το ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα, είναι ο έκτος συχνότερος καρκίνος παγκοσμίως και η τρίτη αιτία θανάτου από καρκίνο, ενώ εμφανίζει αυξητική τάση στη διάρκεια των τελευταίων 20 ετών. Οι άνδρες εμφανίζουν μεγαλύτερη προδιάθεση εμφάνισης της νόσου: ο καρκίνος του ήπατος κατατάσσεται πέμπτος σε συχνότητα εμφάνισης στους άνδρες και ένατος μεταξύ των γυναικών.1 Σύμφωνα με την Ευρωπαϊκή Ογκολογική Εταιρεία (European Society for Medical Oncology – ESMO), στην Ευρώπη υπολογίζεται ότι 1 στους 100 άνδρες και 1 στις 500 γυναίκες θα αναπτύξουν καρκίνο του ήπατος.2 Η γεωγραφική κατανομή εμφάνισης του καρκίνου του ήπατος δεν είναι ομοιόμορφη, αλλά απαντά συχνότερα στη Νοτιο-Ανατολική Ασία και τη Δυτική Αφρική, φαινόμενο που σχετίζεται κυρίως με τα αυξημένα περιστατικά λοίμωξης από τον ιό της ηπατίτιδας Β στις περιοχές αυτές. Η μέση ηλικία εμφάνισης είναι μεταξύ 50 και 60 ετών αλλά στην Ασία και την Αφρική είναι συνήθως μεταξύ 40 και 50 ετών. Σύμφωνα με το Παγκόσμιο Παρατηρητήριο για τον Καρκίνο (Global Cancer Observatory) η επίπτωση της νόσου, με ~900.000 νέες περιπτώσεις παγκοσμίως για το 2020 (~88.000 αντίστοιχα για την Ευρώπη), διαφέρει ελάχιστα από τη θνητότητα, με ~830.000 θανάτους παγκοσμίως για την ίδια περίοδο (~78.000 για την Ευρώπη),

14 | Hellenic Medical Review

καταδεικνύοντας τη δυσμενή πρόγνωση της νόσου και τις περιορισμένες θεραπευτικές δυνατότητες.3 Οι κακοήθεις όγκοι του ήπατος διακρίνονται σε πρωτοπαθείς όταν αναπτύσσονται αρχικά από ηπατικά κύτταρα μέσα στο ήπαρ και δευτεροπαθείς ή μεταστατικοί όταν αναπτύσσονται από μεταστατικά κύτταρα που προέρχονται από εξωηπατικούς πρωτοπαθείς όγκους, κυρίως του πεπτικού συστήματος και των πνευμόνων. Η ανάλυση και περιγραφή του μεταστατικού καρκίνου του ήπατος πραγματοποιείται σε συνάρτηση με τον πρωτοπαθή όγκο, συνεπώς δεν θα γίνει περαιτέρω αναφορά στο παρόν κείμενο και η αναφορά σε καρκίνο του ήπατος θα αφορά τους πρωτοπαθείς όγκους. Ο καρκίνος του ήπατος, ανάλογα με τον τύπο των κυττάρων του ήπατος από τον οποίο προέρχεται, διακρίνεται σε:

⊲ Ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα (ΗΚΚ), τo οποίο αναπτύσσεται από τα κύρια κύτταρα του ήπατος, τα ηπατοκύτταρα. Αποτελεί τη συχνότερη μορφή καρκίνου του ήπατος.4 ⊲ Ινοπεταλιώδες καρκίνωμα, το οποίο είναι εξαιρετικά σπάνιο και αποτελεί ειδικό ιστολογικό τύπο του ΗΚΚ που εμφανίζεται σε νέους ασθενείς με υγιές ήπαρ. Χαρακτηρίζεται από καλύτερη οριοθέτηση σε σχέση με το περισσότερο διηθητικό ΗΚΚ. Η

Γράφημα 1. Εκτιμώμενη επίπτωση του ηπατικού καρκίνου ανά χώρα στην Ευρώπη για το έτος 2020

Πηγή: European Cancer Information System, https://ecis.jrc.ec.europa.eu/

Hellenic Medical Review | 15

ΑΝΑΣΚΟΠΗΣΗ

διάγνωση και αντιμετώπιση πραγματοποιούνται όπως και στο ΗΚΚ. ⊲ Χολαγγειοκαρκίνωμα, το οποίο αναπτύσσεται στους χοληδόχους πόρους του ήπατος. Είναι ο δεύτερος συχνότερος τύπος με συχνότητα εμφάνισης γύρω στο 15% των περιπτώσεων καρκίνου του ήπατος.4 ⊲ Αγγειοσάρκωμα/ αιμαγγειοσάρκωμα, το οποίο εκκινεί από τα αιμοφόρα αγγεία του ήπατος. Αποτελεί σπάνιο τύπο που διαγιγνώσκεται συνήθως σε προχωρημένο στάδιο με συνέπεια να έχει κακή πρόγνωση. ⊲ Ηπατοβλάστωμα, το οποίο αναπτύσσεται σε παιδιά ηλικίας συνήθως κάτω των 4 ετών. Τα κύτταρα του ηπατοβλαστώματος ομοιάζουν με τα εμβρυικά ηπατικά κύτταρα. Σύμφωνα με την Αμερικανική Εταιρεία για τον Καρκίνο, το ηπατοβλάστωμα αντιμετωπίζεται επιτυχώς σε ποσοστό ~70% με συνδυασμό χειρουργικής επέμβασης και χημειοθεραπείας.5 Θα εστιάσουμε την ανασκόπηση στο ΗΚΚ που αποτελεί το 75-85% των καρκίνων

του ήπατος.4 Παρ’ ότι η επίπτωση του ΗΚΚ είναι μεγαλύτερη στις ασιατικές και αφρικανικές χώρες, τα τελευταία χρόνια παρατηρείται μείωση στις χώρες αυτές ενώ σημειώνεται αυξητική τάση στις Ηνωμένες Πολιτείες και την Ευρώπη. To HKK έχει κακή πρόγνωση: ο λόγος της θνητότητας προς τις νέες διαγνώσεις βρίσκεται στο 0,91. Παρ’ όλα αυτά, οι τελευταίες εξελίξεις στις θεραπευτικές προσεγγίσεις έχουν προκαλέσει αισιοδοξία για βελτίωση του προσδόκιμου και της ποιότητας ζωής των ασθενών με ΗΚΚ. Αρκετοί αιτιολογικοί παράγοντες έχουν αναγνωριστεί με κυριότερους την κίρρωση του ήπατος, την ηπατίτιδα B ή C και την κατάχρηση αλκοόλ, ενώ άλλοι όπως η έκθεση στην αφλατοξίνη Β1 ή το κάπνισμα αποτελούν καλά χαρακτηρισμένους συνεργιστικούς παράγοντες. Παρ’ ότι οι παράγοντες που αυξάνουν τον κίνδυνο εμφάνισης ΗΚΚ έχουν αποσαφηνιστεί και έχουν πλέον καθιερωθεί εμβολιαστικά ή αντι-ιικά προγράμματα για τον ιό της ηπατίτιδας Β και C, παρατηρείται αύξηση της επίπτωσης της νόσου, ιδιαίτερα στον Δυτικό κόσμο, εξαιτίας κυρίως της κατάχρησης αλκοόλ και της λιπώδους

Γράφημα 3. Η επίπτωση του ηπατοκυτταρικού καρκινώματος ανά γεωγραφική περιοχή και αιτιολογία για το έτος 2020 Europe

North America Aetiology Alcohol HBV HCV Other (i.e. NASH) ASR (world) per 100,000 ≥8.4 5.8 – 8.4 Andean 4.7– 5.8 Latin America 3.3– 4.7 <3.3 Data not applicable No data

Western Europe

Japan

East Asia

Western Africa North Africa, Middle East South Latin America

Πηγή: Llovet, J.M., et al., Hepatocellular carcinoma. Nat Rev Dis Primers, 2021. 7(1): p. 6.

16 | Hellenic Medical Review

Europe

Southern Africa

Oceania

Southeast Asia

νόσου του ήπατος.4,6,7 Αντίστοιχα στοιχεία υπάρχουν και για την Ελλάδα, με τη μη ιογενή επίπτωση του ΗΚΚ να αυξάνεται κατά τις τελευταίες δύο δεκαετίες.8

Παράγοντες κινδύνου εμφάνισης ΗΚΚ 6,7 Το ΗΚΚ αποτελεί έναν από τους λίγους καρκίνους με γνωστούς και καλά μελετημένους προδιαθεσιακούς παράγοντες. Πάνω από το 90% των περιστατικών ΗΚΚ εμφανίζονται στο πλαίσιο υποκείμενης χρόνιας ηπατικής νόσου, με την κίρρωση – ανεξαρτήτως αιτιολογίας – να αποτελεί τον ισχυρότερο παράγοντα κινδύνου για ανάπτυξη ΗΚΚ. Αξίζει να σημειωθεί ότι το ΗΚΚ αποτελεί την κύρια αιτία θανάτου των ασθενών με κίρρωση του ήπατος, με την ετήσια επίπτωση να κυμαίνεται στο 1-6%. Οι κύριοι παράγοντες κινδύνου για την εμφάνιση ΗΚΚ είναι οι εξής:

⊲ Κίρρωση του ήπατος, η οποία μπορεί να οφείλεται σε: ⊲ Χρόνια λοίμωξη με τον ιό της ηπατίτιδας Β (HBV). Παγκοσμίως η λοίμωξη από HBV είναι υπεύθυνη για το ~60% των περιπτώσεων ΗΚΚ στην Ασία και την Αφρική και για το ~20% των περιπτώσεων στον Δυτικό κόσμο. Ο HBV είναι DNA ιός, ο οποίος δύναται να ενσωματωθεί στο γονιδίωμα του ξενιστή προκαλώντας έτσι παρεμβατική μεταλλαξιγένεση που μπορεί να καταλήξει στην ενεργοποίηση ογκογονιδίων. Αξίζει να σημειωθεί ότι η ανάπτυξη ΗΚΚ από HBV δεν προϋποθέτει την ύπαρξη κιρρωτικού ήπατος. Απουσία κίρρωσης, ο όγκος αναπτύσσεται λόγω του καρκινικού μετασχηματισμού των ηπατοκυττάρων από την ένθεση του ιικού DNA στο γονιδίωμα τους. Παρ’ όλα αυτά, στην πλειοψηφία των ασθενών με HBV, το ΗΚΚ αναπτύσσεται σε κιρρωτικό περιβάλλον. Η παγκόσμια καθιέρωση εμβολιαστικών προγραμμάτων για τον HBV αναμένεται να μειώσει τα περιστατικά ηπατίτιδας και κατά συνέπεια τις περιπτώσεις ΗΚΚ που

οφείλονται στον HBV. Ήδη σε κάποιες περιοχές της Ασίας, ο εμβολιασμός έχει οδηγήσει σε μείωση της ετήσιας επίπτωσης του ΗΚΚ. Χρόνια λοίμωξη με τον ιό της ηπατίτιδας C (HCV). Αποτελεί τη συνηθέστερη υποκείμενη νόσο σε ασθενείς ΗΚΚ στη Βόρεια Αμερική, την Ευρώπη και την Ιαπωνία. Ο HCV είναι RNA ιός, συνεπώς δεν ενσωματώνεται στο γονιδίωμα και κατ’ επέκταση ο κίνδυνος εμφάνισης ΗΚΚ εξαρτάται αποκλειστικά από την ύπαρξη κίρρωσης ή χρόνιας ηπατικής βλάβης. Τα τελευταία χρόνια, η ανάπτυξη αντι-ιικής θεραπείας για τον HCV έχει εφαρμοστεί με επιτυχία σε ασθενείς με ηπατίτιδα C, μειώνοντας τον κίνδυνο εμφάνισης ΗΚΚ κατά 50-80%. Ωστόσο, οι ασθενείς που έχουν ήδη αναπτύξει κιρρωτικό ήπαρ εξακολουθούν να διατρέχουν κίνδυνο εμφάνισης ΗΚΚ (>2% ανά έτος). Λοίμωξη από τον ιό της ηπατίτιδας D (HDV). Ο HDV είναι RNA ιός ο οποίος απαιτεί ταυτόχρονη μόλυνση με τον ιό της ηπατίτιδας Β (HBV) για να ολοκληρώσει τον κύκλο αντιγραφής του και συνεπώς την εκδήλωση λοίμωξης. Υπολογίζεται ότι ο HDV μολύνει 20-40 εκατομμύρια ανθρώπους ετησίως. Η λοίμωξη από τον HDV έχει συσχετισθεί με σοβαρότερη ηπατική νόσο αλλά και με αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης ΗΚΚ σε σχέση με τη λοίμωξη από τον HBV μόνο. Μακροχρόνια κατάχρηση αλκοόλ. Η υπερβολική κατανάλωση

Τα τελευταία χρόνια, η ανάπτυξη αντι-ιικής θεραπείας για τον HCV έχει εφαρμοστεί με επιτυχία σε ασθενείς με ηπατίτιδα C, μειώνοντας τον κίνδυνο εμφάνισης ΗΚΚ κατά 50-80% Hellenic Medical Review | 17

ΑΝΑΣΚΟΠΗΣΗ

αλκοόλ προκαλεί αλκοολική νόσο του ήπατος και τελικά κίρρωση, η οποία ευθύνεται για το 15-30% των περιπτώσεων ΗΚΚ ανάλογα με τη γεωγραφική περιοχή. Μη-αλκοολική λιπώδης νόσος του ήπατος (Non-alcoholic fatty liver disease – NAFLD)/ μη-αλκοολική στεατοηπατίτιδα (Non-alcoholic steatohepatitis, NASH). Και οι δύο νόσοι χαρακτηρίζονται από τη συσσώρευση λίπους στο ήπαρ, αλλά διακρίνονται από την παρουσία (NASH) ή απουσία (NAFLD) φλεγμονής. Αποτελεί πρόδρομο στάδιο ανάπτυξης ΗΚΚ σε άτομα με σοβαρή παχυσαρκία ή σακχαρώδη διαβήτη. Κατά την τελευταία δεκαετία, το ποσοστό του ΗΚΚ που οφείλεται σε NASH έχει αυξηθεί σημαντικά, αποτελώντας το 15-20% των περιπτώσεων στον Δυτικό κόσμο. Σπανιότερες αιτίες κίρρωσης του ήπατος αποτελούν κάποιες

κληρονομικές ασθένειες του ήπατος (αιμοχρωμάτωση, έλλειψη α-1-αντιθρυψίνης), η αυτοάνοση ηπατίτιδα, η φλεγμονή των ενδοηπατικών χοληφόρων και η νόσος Wilson. ⊲ Έκθεση σε τοξικούς παράγοντες όπως τα στεροειδή αναβολικά και η αφλατοξίνη B1. Η αφλατοξίνη Β1 είναι μυκοτοξίνη που παράγεται κατά την πλημμελή συντήρηση ξηρών καρπών, δημητριακών και σιτηρών. Είναι ισχυρό μεταλλαξιγόνο και έχει συσχετισθεί με ηπατοτοξικότητα, καρκινογένεση και τερατογένεση. Η κατανάλωση τροφών με αφλατοξίνη στις περιοχές της υποσαχάριας Αφρικής, της Ασίας και της Κίνας έχει συμβάλλει στην αυξημένη επίπτωση του ΗΚΚ στις περιοχές αυτές. Αξίζει να σημειωθεί ότι η πρόσληψη αφλατοξίνης σε συνδυασμό με υπάρχουσα λοίμωξη από HBV φαίνεται να δρουν συνεργιστικά στην εμφάνιση ΗΚΚ.

Γράφημα 2. Εκτιμώμενη επίπτωση του ηπατικού καρκίνου ανά φύλο στην Ευρώπη για το έτος 2020

Πηγή: European Cancer Information System, https://ecis.jrc.ec.europa.eu/

18 | Hellenic Medical Review

⊲ Φύλο. Οι άνδρες εμφανίζουν 2-3 φορές συχνότερα ΗΚΚ από τις γυναίκες, το οποίο μπορεί να σχετίζεται με τις ορμόνες φύλου αλλά και με τις διαφορετικές συνήθειες που επηρεάζουν την εμφάνιση κίρρωσης. ⊲ Γενετικοί παράγοντες. Οι νέες τεχνολογίες αλληλούχισης υψηλής απόδοσης επέτρεψαν την ανάλυση όγκων ΗΚΚ και τελικά την ταυτοποίηση μεταλλαγών σε ογκογονίδια ή ογκοκατασταλτικά γονίδια. Στο ~80% των όγκων ΗΚΚ, ανευρίσκονται μεταλλαγές που ενεργοποιούν την έκφραση της τελομεράσης, ενθέσεις ιικού γονιδιώματος στο γονιδίωμα του ξενιστή, χρωμοσωμικές μεταθέσεις και γονιδιακές ενισχύσεις. Αν και οι μεταλλαγές συμβαίνουν και συσσωρεύονται με τυχαίο τρόπο, τα δεδομένα από ιστολογικές και μεταγραφικές αναλύσεις δείχνουν ότι μεταλλαγές σε συγκεκριμένα γονίδια μπορούν να χρησιμοποιηθούν για τη διάκριση του ΗΚΚ σε ξεχωριστές μοριακές κατηγορίες, οι οποίες όμως δεν έχουν ενταχθεί ακόμα στην κλινική πράξη. Επιπλέον, στο 30-50% των περιπτώσεων έχει περιγραφεί η ενεργοποίηση του σηματοδοτικού μονοπατιού Wnt–β-κατενίνης

εξαιτίας αδρανοποιητικών μεταλλαγών στα γονίδια CTNNB1 (κωδικοποιεί τη β-κατενίνη), AXIN1 ή APC (αναστολείς του μονοπατιού). Μεταλλαγές συχνά ανευρίσκονται και σε γονίδια που ελέγχουν τον κυτταρικό κύκλο (TP53, RB1, CCNA2, CCNE1, PTEN, ARID1A, ARID2, RPS6KA3 ή NFE2L2), την επιγενετική ρύθμιση, την απόκριση στο οξειδωτικό στρες και τα μονοπάτια AKT–mTOR and MAPK. Επιπλέον, γονιδιακή ενίσχυση έχει παρατηρηθεί επανειλημμένα στα γονίδια CCND1, FGF19, VEGFA, MYC ή MET, τα οποία υπερεκφράζονται και τελικά ενεργοποιούν ογκογενετικά μονοπάτια. Παρ’ ότι οι μεταλλαγές στα γονίδια αυτά βρίσκονται και σε άλλους καρκίνους και δεν είναι ικανές να καθοδηγήσουν από μόνες τους την ανάπτυξη κακοήθειας, φαίνεται ότι παίζουν συνεργιστικό ρόλο με την υποκείμενη ηπατική νόσο. Για παράδειγμα, η συνέργεια της αφλατοξίνης και του HBV ενισχύεται περαιτέρω από την ύπαρξη εκμηδενιστικών μεταλλαγών στο γονίδιο GSTT1. Επιπλέον, πολυμορφισμοί στα γονίδια PNPLA3, TM6SF2 και HSD17B13 σχετίζονται με τη σοβαρότητα της NASH και την πιθανότητα εμφάνισης ΗΚΚ,

Hellenic Medical Review | 19

ΑΝΑΣΚΟΠΗΣΗ

ιδιαίτερα στους ασθενείς που κάνουν μακροχρόνια κατάχρηση οινοπνευματωδών. Αξίζει να σημειωθεί ότι ελάχιστες από αυτές τις πρωτεΐνες είναι αξιοποιήσιμες ως στόχοι φαρμάκων (πχ. FGF19, VEGFA).

Διάγνωση ΗΚΚ 9

Η διάγνωση του ΗΚΚ πραγματοποιείται συνήθως με μη επεμβατικές μεθόδους, ωστόσο στη σύγχρονη κλινική πράξη υπάρχει πλέον αυξανόμενη ανάγκη μοριακού χαρακτηρισμού των όγκων, ο οποίος μπορεί να συμβάλλει στη λήψη βελτιωμένων θεραπευτικών αποφάσεων. Αν και πολλοί ασθενείς διαγιγνώσκονται κατά τον τακτικό έλεγχο των υποκείμενων προδιαθεσιακών νοσημάτων τους (πχ. κίρρωση, HBV), υπάρχει ένα ποσοστό της τάξης του 50% παγκοσμίως (ιδιαιτέρως στις αναπτυσσόμενες χώρες), στους οποίους η διάγνωση πραγματοποιείται τυχαία στα πλαίσια άλλων ελέγχων. Η διάγνωση του HKK πραγματοποιείται με τη συνεκτίμηση των αποτελεσμάτων των ακόλουθων εξετάσεων:

⊲ Λήψη ιστορικού ασθενούς για την αναγνώριση παραγόντων κινδύνου,

20 | Hellenic Medical Review

πχ. κατάχρηση αλκοόλ ή/ και φαρμάκων, μεταβολικό σύνδρομο κλπ. ⊲ Κλινική εξέταση για τον εντοπισμό συμπτωμάτων και ενδείξεων χρόνιας ηπατικής νόσου, πχ. ίκτερος, ασκίτης, σπληνομεγαλία κλπ. ⊲ Εργαστηριακή εξέταση για τον προσδιορισμό: της ηπατικής λειτουργίας, με μέτρηση του χρόνου προθρομβίνης και των επιπέδων αλβουμίνης και χολερυθρίνης της ύπαρξης αιτιολογικών παραγόντων: ιοί HBV/ HCV, επίπεδα σιδήρου, αυτοάνοσο νόσημα του αριθμού των κυττάρων του αίματος, συμπεριλαμβανομένων των αιμοπεταλίων των επιπέδων του καρκινικού δείκτη AFP. Χαρακτηριστικό του ΗΚΚ είναι η ανίχνευση στον ορό των ασθενών της α-φετοπρωτεΐνης (alpha foetoprotein – AFP) η οποία φυσιολογικά παράγεται κατά τη διάρκεια της εμβρυικής ανάπτυξης και της πρώτης βρεφικής περιόδου, ενώ τα επίπεδά της μειώνονται κατά πολύ μετά το πρώτο έτος της ηλικίας. Η

ανίχνευση της AFP χρησιμοποιείται για τη διάγνωση και την παρακολούθηση της νόσου. ⊲ Απεικονιστικός έλεγχος με αξονική τομογραφία (Computed Tomography – CT), μαγνητική τομογραφία (Magnetic Resonance Imaging – MRI) ή σπανιότερα υπερηχογράφημα (ΥΓ) συνήθως σε συνδυασμό με σκιαγραφική ουσία (ιωδιούχα σκιαγραφικά στην CT, παραμαγνητικά σκιαγραφικά στην MRI και μικροφυσαλίδες στο ΥΓ). Γενικά, το υπερηχογράφημα δεν θεωρείται κατάλληλο για τη σταδιοποίηση του όγκου. Η οριστική διάγνωση ΗΚΚ πραγματοποιείται από την αξιολόγηση των αποτελεσμάτων της απεικονιστικής εξέτασης. ⊲ Βιοψία του όγκου είτε με διαδερμική είτε με λαπαροσκοπική λήψη του δείγματος ιστού. Η βιοψία είναι απαραίτητη για την τελική διάγνωση σε περιπτώσεις μη κιρρωτικού ήπατος. Επίσης, η βιοψία χρησιμοποιείται για τις περιπτώσεις όγκων με ατυπικά χαρακτηριστικά κατά την απεικόνιση.

Προσυμπτωματικός έλεγχος- επαγρύπνηση 9 Η ισχυρή συσχέτιση μεταξύ ηπατικής νόσου και εμφάνισης ΗΚΚ καθώς και το γεγονός ότι η πρόγνωση επιβίωσης συνδέεται άμεσα με το στάδιο του όγκου, καθιστά τον προσυμπτωματικό έλεγχο αναγκαίο στις ομάδες υψηλού κινδύνου και ιδιαίτερα σε άτομα που έχουν αναπτύξει κίρρωση του ήπατος. Σύμφωνα με τις οδηγίες της ESMO, o έλεγχος επαγρύπνησης συνίσταται να πραγματοποιείται σε εξαμηνιαία βάση σε ασθενείς με κίρρωση του ήπατος ή με μακροχρόνια λοίμωξη HBV/HCV και περιλαμβάνει:

⊲ Υπερηχογράφημα, για την ανίχνευση οζιδίων ⊲ Εξέταση αίματος για την ανίχνευση της AFP. Η μέτρηση της AFP δεν αποτελεί απόλυτο δείκτη αλλά χρησιμοποιείται συνεπικουρικά.

Συμπτώματα ΗΚΚ 10

Σε ασθενείς που δεν παρακολουθούνται τακτικά για την εμφάνιση ΗΚΚ, η συμπτωματολογία που παρουσιάζεται παρακάτω θα μπορούσε να σχετίζεται με ανάπτυξη ΗΚΚ. Ωστόσο, αυτά τα συμπτώματα δεν αποτελούν αποκλειστικές εκδηλώσεις του ΗΚΚ ενώ η ύπαρξή τους λόγω ΗΚΚ θα μπορούσε να σημαίνει προχωρημένη νόσο. Τα συμπτώματα του ΗΚΚ περιλαμβάνουν:

⊲ Ανεξήγητη απώλεια βάρους ⊲ Κόπωση ⊲ Ανορεξία ή αίσθημα κορεσμού μετά από μικρό γεύμα ⊲ Ναυτία ή εμετός ⊲ Πυρετός ⊲ Διευρυμένο ήπαρ ⊲ Σπληνομεγαλία ⊲ Πόνος στη κοιλιά ή κοντά στη δεξιά ωμοπλάτη ⊲ Οίδημα ή συσσώρευση υγρού στην κοιλιακή χώρα ⊲ Κνησμός ⊲ Ίκτερος ⊲ Διευρυμένες φλέβες στη κοιλιά που γίνονται ορατές στο δέρμα.

Πρόληψη του ΗΚΚ 7

Το ΗΚΚ είναι από τα ελάχιστα κακοήθη νεοπλάσματα που επιδέχεται την εφαρμογή προληπτικών μέτρων με στόχο να μειωθούν τα ποσοστά εμφάνισης της νόσου στον πληθυσμό. Στα μέτρα πρόληψης συγκαταλέγεται η ενημέρωση των πολιτών για τους παράγοντες κινδύνου εμφάνισης ΗΚΚ και η ευαισθητοποίηση τους για την υιοθέτηση ενός τρόπου ζωής με σκοπό την αποφυγή έκθεσης στους παράγοντες αυτούς (πχ. αποφυγή κατάχρησης αλκοόλ, ασφαλείς σεξουαλικές επαφές, έλεγχο σωματικού βάρους και πρόληψη σακχαρώδους διαβήτη). Στα επεμβατικά μέτρα, τα οποία περιλαμβάνουν την πρόληψη ή/ και τη θεραπεία της υποκείμενης ηπατικής νόσου, συγκαταλέγονται:

⊲ Εμβολιασμός για υποκείμενη νόσο. Συνιστά την αποτελεσματικότερη

Hellenic Medical Review | 21

ΑΝΑΣΚΟΠΗΣΗ

προσέγγιση δεδομένου ότι προλαμβάνει την υποκείμενη ηπατική νόσο. Η εισαγωγή εμβολιαστικών προγραμμάτων για τον HBV αναμένεται να μειώσει τη σχετιζόμενη με τον HBV επίπτωση του ΗΚΚ. Χαρακτηριστικό παράδειγμα αποτελεί η Ταϊβάν, η οποία εισήγαγε τον καθολικό εμβολιασμό των νεογέννητων το 1984. Η εφαρμογή αυτού του μέτρου επέφερε μείωση της τάξης του 69% στην εμφάνιση ΗΚΚ στον πληθυσμό που εμβολιάστηκε (σε σχέση με τα ανεμβολίαστα άτομα αντίστοιχης ηλικίας).11 Στην Ελλάδα, από την 1η Γενάρη 1998 καθιερώθηκε καθολικός εμβολιασμός των νεογέννητων μέσα στους 6 πρώτους μήνες της ζωής τους. Επί του παρόντος και παρά τις εντατικές ερευνητικές προσπάθειες, δεν υπάρχουν εμβόλια για τον HCV. ⊲ Θεραπεία της υποκείμενης ηπατικής νόσου. Παρά την καθιέρωση εμβολιαστικών προγραμμάτων για τον HBV, υπολογίζεται ότι αυτή τη στιγμή υπάρχουν περίπου 400 εκατομμύρια ενήλικα άτομα με ηπατίτιδα Β. Η πιθανότητα των ασθενών αυτών να αναπτύξουν ΗΚΚ καθορίζεται από πληθώρα παραγόντων, όπως το ιικό φορτίο του HBV, ο γονότυπος του ατόμου, το φύλο, η ηλικία και η ύπαρξη ενεργής νόσου, με την τελευταία να θεωρείται καθοριστικότερης σημασίας. Η θεραπεία με ιντερφερόνη-α (IFN-α) ή νουκλεοτιδικά ανάλογα, που συνήθως εφαρμόζεται σε περιπτώσεις χρόνιας λοίμωξης, φαίνεται να μειώνει αρκετά τον κίνδυνο εμφάνισης ΗΚΚ αν και δεν τον εξαφανίζει εντελώς. Αντίστοιχα αποτελέσματα έχουν παρατηρηθεί για την ηπατίτιδα C σε μελέτες κοόρτης, στις οποίες φάνηκε ότι η επίτευξη ιολογικού ελέγχου μετά από χορήγηση IFN-α ή ριμπαβιρίνης μείωσε κατά πολύ τον κίνδυνο εμφάνισης ΗΚΚ, σε σύγκριση με τα δεδομένα που υπήρχαν πριν την ανάπτυξη αντι-ιικών θεραπειών. Τα σύγχρονα αντι-ιικά φάρμακα που επιτυγχάνουν βελτιωμένη ιολογική

22 | Hellenic Medical Review

ανταπόκριση αναμένεται να μειώσουν περαιτέρω την επίπτωση της ηπατίτιδας C στο ΗΚΚ, υπό την προϋπόθεση της έγκαιρης διάγνωσης και της ισότιμης πρόσβασης στις διαθέσιμες θεραπείες. ⊲ Χημειοπροστασία. Έχει προταθεί ότι ορισμένοι χημειοπροστατευτικοί παράγοντες, μεταξύ των οποίων η μετφορμίνη και οι στατίνες, μπορούν να μειώσουν τον κίνδυνο εμφάνισης ΗΚΚ στους πληθυσμούς υψηλού κινδύνου. Επί του παρόντος υπάρχουν ενδείξεις ότι η μετφορμίνη μειώνει τον κίνδυνο ΗΚΚ σε ασθενείς με διαβήτη ενώ θεωρείται ασφαλής για μακροχρόνια χρήση σε ασθενείς με διαβήτη και ταυτόχρονη κίρρωση του ήπατος.

Σταδιοποίηση και εκτίμηση κινδύνου του ΗΚΚ 12, 13 Η σταδιοποίηση του ΗΚΚ πραγματοποιείται με τη συνεκτίμηση της έκτασης του όγκου, της ηπατικής λειτουργίας, των επιπέδων AFP, της πίεσης της πυλαίας φλέβας και τη γενική κλινική κατάσταση του ασθενούς, και αποτελεί σημαντικό παράγοντα για τον καθορισμό της βέλτιστης θεραπευτικής προσέγγισης. Η έκταση του όγκου (αριθμός και μέγεθος εστιών, αγγειακή διήθηση, εξωηπατική διασπορά) καθορίζεται με απεικονιστικές μεθόδους. Η ηπατική λειτουργία αξιολογείται σύμφωνα με το σύστημα Child-Pugh, στο οποίο συνεκτιμώνται παράμετροι όπως η χολερυθρίνη, οι πρωτεΐνες ορού, ο χρόνος προθρομβίνης, η ύπαρξη ασκίτη και εγκεφαλοπάθειας, και οι ασθενείς κατατάσσονται σε τρεις κατηγορίες (A, B, C). Τέλος, η γενική κλινική εικόνα του ασθενούς αξιολογείται με τη βαθμολόγηση της λειτουργικής του ικανότητας με βάση το σύστημα ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group), το οποίο δημοσιεύτηκε το 1982 προκειμένου να επιτευχθεί ένας ενιαίος τρόπος αξιολόγησης της ανταπόκρισης ασθενών με καρκίνο κατά τη διάρκεια των κλινικών μελετών. Για τη βαθμολόγηση ECOG συνεκτιμώνται

η ικανότητα του ατόμου να φροντίζει τον εαυτό του, η καθημερινή του δραστηριότητα και η φυσική του ικανότητα. Λαμβάνει τιμές από 0 (πλήρης ικανότητα) έως 5 (θάνατος). Για τη σταδιοποίηση του ΗΚΚ, έχουν προταθεί διάφορα συστήματα, όπως το MELD (Mayo End-Stage Liver Disease) store, το TNM και το σύστημα Okuda, ωστόσο το Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC), το οποίο στηρίχθηκε σε αποτελέσματα τυχαιοποιημένων κλινικών μελετών και μελετών κοόρτης/ πληθυσμιακών ομάδων, χρησιμοποιείται συνηθέστερα. Για τη σταδιοποίηση του ΗΚΚ, στο BDLC συνεκτιμώνται όλοι οι προαναφερθέντες παράγοντες, δηλαδή το μέγεθος του όγκου, τα επίπεδα AFP, η ηπατική λειτουργία (Child-Pugh), η πίεση της πυλαίας φλέβας και η λειτουργική κατάσταση του ασθενούς (ECOG). Επιπλέον, μέσω ενός τεκμηριωμένου αλγορίθμου, το σύστημα

BCLC αντιστοιχεί το στάδιο της νόσου με τις υπάρχουσες θεραπευτικές προσεγγίσεις και καθορίζει την πρόγνωση της επιβίωσης. Διακρίνει τους ασθενείς σε εκείνους με:

⊲ πρώιμο ΗΚΚ (στάδιο 0 και Α), οι οποίοι παρουσιάζουν μονήρες – ανεξαρτήτως μεγέθους – ΗΚΚ ή μέχρι 3 εστίες μικρότερες των 2 cm και καλή ηπατική λειτουργία (Child-Pugh Α και Β). Οι ασθενείς αυτοί συνήθως ακολουθούν χειρουργική ή άλλη τοπική θεραπεία. Η αναμενόμενη διάμεση επιβίωση ξεπερνά τα 5 έτη. ⊲ ενδιάμεσο ΗΚΚ (στάδιο Β), οι οποίοι παρουσιάζουν πολυεστιακό ΗΚΚ, χωρίς διήθηση αγγείων και εξωηπατικές μεταστάσεις και καλή ηπατική λειτουργία (Child-Pugh Α και Β). Η θεραπεία πρώτης γραμμής είναι ο χημειοεμβολισμός και η αναμενόμενη

Hellenic Medical Review | 23

ΑΝΑΣΚΟΠΗΣΗ

διάμεση επιβίωση ξεπερνά τα 2,5 έτη. ⊲ προχωρημένο ΗΚΚ (στάδιο C), οι οποίοι εμφανίζουν πολυεστιακό ΗΚΚ με αγγειακή διήθηση, εξωηπατική διασπορά και συμπτωματολογία εξαιτίας της νόσου, αλλά παρουσιάζουν καλή ηπατική λειτουργία (Child-Pugh Α και Β). Σε αυτές τις περιπτώσεις ακολουθούνται συστηματικές ή/ και πρώιμες μη εγκεκριμένες (παρηγορητικής χρήσης) θεραπείες, με το προσδόκιμο ζωής να είναι >2 έτη. ⊲ τελικού σταδίου (στάδιο D), οι οποίοι παρουσιάζουν μεγάλη επέκταση του όγκου, κακή γενική κλινική εικόνα και η ηπατική λειτουργία έχει διαταραχτεί (Child-Pugh C). Οι ασθενείς αυτοί έχουν πολύ μικρό προσδόκιμο ζωής (<3 μήνες) και συνήθως λαμβάνουν υποστηρικτική φροντίδα.

γενική κατάσταση της υγείας του ασθενούς. Παρ’ όλους τους περιορισμούς, η διαχείριση του ΗΚΚ την τελευταία δεκαετία έχει βελτιωθεί σημαντικά, ιδιαίτερα με την υιοθέτηση του συστήματος BCLC για τη σταδιοποίηση και αντιστοίχιση του με τη βέλτιστη θεραπευτική παρέμβαση. Συνοπτικά, οι ασθενείς με πρώιμο στάδιο ΗΚΚ υποβάλλονται σε χειρουργική αφαίρεση του όγκου, μεταμόσχευση ή θερμική κατάλυση του όγκου, οι ασθενείς με ενδιάμεσο ΗΚΚ συνήθως υποβάλλονται σε ενδοαρτηριακό χημειοεμβολισμό, ενώ οι ασθενείς προχωρημένου σταδίου ακολουθούν συστηματικές θεραπείες.

Συμβατικές θεραπείες ΧΕΙΡΟΥΡΓΙΚΉ ΕΠΈΜΒΑΣΗ

Διαχείριση και θεραπευτικές επιλογές του ΗΚΚ 7,12

Η χειρουργική επέμβαση περιλαμβάνει την εκτομή του όγκου και τη μεταμόσχευση και παρέχει τη μεγαλύτερη πιθανότητα ίασης από το ΗΚΚ με πενταετή επιβίωση γύρω στο 70-80%.

Το ΗΚΚ παρουσιάζει την ιδιαιτερότητα ότι στο 80-90% των περιπτώσεων εμφανίζεται σε ασθενείς με υποκείμενη κίρρωση του ήπατος, συνεπώς οι θεραπευτικές επιλογές μπορεί να περιορίζονται από τη

⊲ Εκτομή (μερική ηπατεκτομή). Κατά την εκτομή αφαιρείται τμήμα του ήπατος που περιλαμβάνει τον όγκο μαζί με ένα περιθώριο υγιούς ιστού, προκειμένου να εμποδιστεί

24 | Hellenic Medical Review

η επανεμφάνισή του. Αποτελεί επιλογή για ασθενείς πρώιμου σταδίου (στάδιο BCLC 0/A) υπό την προϋπόθεση ότι η αφαίρεση του ιστού δεν θα επηρεάσει την καλή λειτουργία του ήπατος μετεγχειρητικά (επαρκές υπολειπόμενο ήπαρ). Επιπλέον, η ύπαρξη κίρρωσης αποτελεί αποτρεπτικό παράγοντα για την επιλογή της εκτομής εκτός εάν συντρέχουν ταυτόχρονα τα ακόλουθα κριτήρια: (α) ύπαρξη μίας εστίας ανεξαρτήτως μεγέθους, (β) καλή ηπατική λειτουργία (Child-Pugh Α) , (γ) απουσία πυλαίας υπέρτασης, και (δ) καλής γενικής κλινικής εικόνας (ECOG 0). Αξίζει να σημειωθεί ότι η εκτομή σε ασθενείς NAFLD με μη κιρρωτικό ήπαρ σχετίζεται με νοσηρότητα σε παρόμοια ποσοστά με ασθενείς με κίρρωση (~20%). Η συμμόρφωση με αυτά τα κριτήρια είχε σαν αποτέλεσμα η 5-ετής επιβίωση των ασθενών να κυμαίνεται στο ~70% και η περιεγχειρητική θνητότητα στο <3%. Ωστόσο, η υποτροπή της νόσου παραμένει σημαντικό πρόβλημα, με ποσοστά που υπερβαίνουν το 70% στα 5 έτη ακόμα και στις περιπτώσεις με μία εστία μικρότερη των 2 cm. Οι υποτροπές που συμβαίνουν μέσα στα 2 πρώτα έτη από την εκτομή συνήθως προέρχονται από μικρομεταστάσεις, ενώ εκείνες που εμφανίζονται μετά τα 2 έτη συνήθως αποτελούν de novo όγκους. Επί του παρόντος, η εφαρμογή άλλης θεραπείας προεγχειρητικά (neoadjuvant) ή επικουρικά (adjuvant) δεν έχει δώσει ικανοποιητικά αποτελέσματα. Αντίθετα, η διαχείριση της υποτροπής με εκτομή, μεταμόσχευση, ακτινοβόληση, διαρτηριακό χημειοεμβολισμό ή συστηματική θεραπεία επιτυγχάνει καλύτερα αποτελέσματα. ⊲ Μεταμόσχευση ήπατος. Η μεταμόσχευση ήπατος αποτελεί την καλύτερη διαθέσιμη θεραπεία ίασης για ασθενείς με ΗΚΚ και κίρρωση χωρίς μεταστάσεις ή μακροσκοπική αγγειακή διήθηση. Η επιλογή ασθενών

πραγματοποιείται με βάση τα κριτήρια του Μιλάνο (Milan criteria): (α) μονήρης όγκος έως 5 cm ή μέχρι και 3 εστίες μέγιστης διαμέτρου ≤3 cm έκαστη, και (β) απουσία ενδείξεων μακροσκοπικής αγγειακής διήθησης ή εξωηπατικής νόσου. Τα αποτελέσματα της επέμβασης είναι άριστα, παρέχοντας ποσοστά 5-ετούς και 10-ετούς συνολικής επιβίωσης της τάξης του 70% και 50%, αντίστοιχα, ενώ τα ποσοστά υποτροπής κυμαίνονται στο 10-15% στην 5-ετία. Η επέκταση των κριτηρίων επιλεξιμότητας για μεταμόσχευση ήπατος αποτελεί ενεργό πεδίο μελέτης. Για παράδειγμα, έχουν προταθεί τα εκτεταμένα κριτήρια του Πανεπιστημίου της Καλιφόρνια, Σαν Φρανσίσκο (UCSF – μονήρης όγκος μεγέθους έως και 6,5 cm ή μέχρι και 3 εστίες μέγιστης διαμέτρου 4,5 cm και μέγιστο συνολικό μέγεθος όγκου τα 8 cm), τα οποία έχουν δώσει συγκρίσιμα αποτελέσματα ως προς τη συνολική επιβίωση και την επιβίωση άνευ υποτροπής.14 Ο κυριότερος περιοριστικός παράγοντας για την επιλογή της μεταμόσχευσης είναι η ελάχιστη διαθεσιμότητα οργάνων και κατά συνέπεια οι μεγάλοι χρόνοι αναμονής που τελικά αυξάνουν τον κίνδυνο εξέλιξης της νόσου.

ΘΕΡΜΙΚΉ ΚΑΤΆΛΥΣΗ ΤΟΥ ΌΓΚΟΥ

Η κατάλυση όγκου αποτελεί σύνολο τεχνικών με σκοπό την in situ καταστροφή των όγκων χωρίς την αφαίρεσή τους. Χρησιμοποιείται είτε ως πρώτη επιλογή σε ασθενείς με μονήρη όγκο <2 cm είτε ως εναλλακτική χειρουργικής μεθόδου σε ασθενείς με μονήρη όγκο έως 4 cm ή 2-3 όγκους ≤3 cm, οι οποίοι όμως δεν είναι χειρουργικά εξαιρέσιμοι. Με την κατάλυση ο όγκος καταστρέφεται με τη διοχέτευση χημικής ουσίας (με τη βοήθεια κατάλληλου καθετήρα), θερμικής ή ηλεκτρικής ενέργειας υπό την καθοδήγηση κάποιας απεικονιστικής μεθόδου, συνήθως ΥΓ ή CT. Η πρώτη μέθοδος κατάλυσης που

Hellenic Medical Review | 25

ΑΝΑΣΚΟΠΗΣΗ

εφαρμόστηκε το 1980, είναι η διαδερμική ένεση αιθανόλης και συνίσταται ακόμα για όγκους <2 cm που γειτνιάζουν με μείζονα αγγεία ή χοληδόχους πόρους. Η θερμική κατάλυση όγκου αποτελεί την πλέον καθιερωμένη μεθοδολογία ενώ αναπτύσσονται συνεχώς νέες μέθοδοι (κρυοκατάλυση [cryoablation], διάμεση θερμοθεραπεία με laser, μη αναστρέψιμη ηλεκτροδιάτρηση [irreversible electroporation]). Στη θερμική κατάλυση χρησιμοποιείται θερμότητα για την καταστροφή του όγκου, η οποία παράγεται είτε από ρεύμα υψηλής συχνότητας (θερμική κατάλυση ραδιοσυχνοτήτων [radiofrequency ablation – RFA]) είτε με τη χρήση μικροκυμάτων (θερμική κατάλυση μικροκυμάτων [microwave ablation – MWA]).

⊲ Η RFA είναι η ευρύτερα χρησιμοποιούμενη τεχνική τοπικής κατάλυσης. Η αποτελεσματικότητά της έχει καταδειχθεί σε πλήθος τυχαιοποιημένων κλινικών μελετών δείχνοντας σαφή υπεροχή σε σχέση με τη διαδερμική έγχυση αιθανόλης αλλά και ισοδυναμία σε σχέση με την εκτομή σε κατάλληλα επιλεγμένους ασθενείς. Ως εκ τούτου, οι κατευθυντήριες οδηγίες τόσο της Ευρωπαϊκής Ένωσης για τη Μελέτη του Ήπατος (European Association for the Study of the Liver – EASL) όσο και της Αμερικανικής Ένωσης για τη μελέτη Ηπατικών Ασθενειών (AASLD) έχουν υιοθετήσει την RFA ως αγωγή πρώτης γραμμής για μονήρεις όγκους <2 cm και ως εναλλακτική της χειρουργικής θεραπείας πρώιμου σταδίου για μονήρεις όγκους 3-4 cm ή 2-3 όγκους <3 cm. Όταν η RFA εφαρμόζεται σε θεραπεία πρώτης γραμμής για πρώιμο ΗΚΚ έχουν αναφερθεί ποσοστά πλήρους απόκρισης της τάξης του 70-90%, με διάμεση συνολική επιβίωση ~60 μηνών και πιθανότητα υποτροπής στην 5-ετία της τάξης του 50-70%. ⊲ Η MWA χρησιμοποιείται επίσης ευρέως στην κλινική πρακτική. Πλεονεκτεί έναντι της RFA διότι επιτρέπει την κατάλυση ευρύτερης περιοχής

26 | Hellenic Medical Review

με την ταυτόχρονη χρήση αρκετών καθετήρων. Παρ’ όλα αυτά, σε πλήθος μελετών που έχουν διενεργηθεί για τη σύγκριση των δύο τεχνικών δεν έχει αποδειχθεί υπεροχή της MWA όσον αφορά την αποτελεσματικότητα.

ΔΙΑΡΤΗΡΙΑΚΉ ΘΕΡΑΠΕΊΑ

Η χαρακτηριστική αρτηριακή αγγείωση του ΗΚΚ – το ΗΚΚ αιματώνεται από την ηπατική αρτηρία – επιτρέπει τη διαρτηριακή έγχυση χημειοθεραπευτικών ουσιών ή μικροσκοπικών ραδιενεργών σωματιδίων. Κριτήρια αποκλεισμού από τις θεραπείες αυτές αποτελούν η μη αντιρροπούμενη κίρρωση, η μειωμένη ροή διά της πυλαίας φλέβας και η νεφρική ανεπάρκεια. Επιπλέον, αντενδείξεις αποτελούν η απόφραξη των χοληφόρων πόρων, η μέτρια ηπατική λειτουργία (Child-Pugh B) και η θρόμβωση της πυλαίας φλέβας. Η ευρύτερα χρησιμοποιούμενη διαρτηριακή θεραπεία είναι ο διαρτηριακός χημειοεμβολισμός (transarterial chemoembolism – TACE). Περιλαμβάνει την έγχυση εν σειρά χημειοθεραπευτικής ουσίας (doxorubicin, cisplatin, mytomicin C ή συνδυασμού τους) και σωματιδιακά εμβολικά υλικά. Προκειμένου η χημειοθεραπευτική ουσία να απελευθερωθεί αργά στον όγκο, γαλακτωματοποιείται με λιπιοδόλη (lipiodol – υδαρές ελαιώδες σκιαγραφικό που κατακρατείται από το αγγειακό δίκτυο του ΗΚΚ) ή προσροφάται σε σωματίδια (drug-eluting beads). Τα σωματιδιακά εμβολικά υλικά (σπόγγοι ζελατίνης, βιοδιασπώμενα μικροσφαιρίδια αμύλου, σωματίδια πολυβινυλικής αλκοόλης κα.) χρησιμοποιούνται για να προκαλέσουν αρτηριακή απόφραξη και επομένως να μειώσουν τη ροή του αίματος. Το αποτέλεσμα του χημειοεμβολισμού είναι η οξεία ισχαιμική νέκρωση και κατ’ επέκταση η παρατεταμένη έκθεση των καρκινικών κυττάρων στη χημειοθεραπεία. Στη συνήθη κλινική πρακτική, ο TACE εφαρμόζεται σε συνεδρίες, οι οποίες απέχουν διάστημα 6-8 εβδομάδων. Στο διάστημα αυτό, ο ασθενής αξιολογείται με CT ή MRI και εφόσον βρεθούν ενεργοί όγκοι, η συνεδρία επαναλαμβάνεται. Ασθενείς

επιλέξιμοι για TACE είναι όσοι διαγιγνώσκονται με ΗΚΚ ενδιάμεσου σταδίου ή πρώιμου σταδίου με μικρούς όγκους που δεν είναι κατάλληλοι για χειρουργική εξαίρεση ή κατάλυση. Επιπλέον, επιβάλλεται να υπάρχει καλή ηπατική λειτουργία και να απουσιάζουν τα συμπτώματα της νόσου, η αγγειακή διήθηση και η εξωηπατική επέκταση. Δύο κλινικές μελέτες και η μετα-ανάλυσή τους έδειξαν ότι οι ασθενείς που εμπίπτουν στα παραπάνω κριτήρια επωφελούνται σημαντικά από την αγωγή με TACE σε σύγκριση με τη λήψη υποστηρικτικής φροντίδας ή λιγότερο αποτελεσματικών θεραπειών (πχ. tamoxifen ή 5-fluorouracil). Εναλλακτική του TACE είναι η εκλεκτική εσωτερική ακτινοθεραπεία (selective internal radiotherapy – SIRT), κατά την οποία ραδιενεργά (Ύττριο 90 – Υ90) μικροσωματίδια εμβολισμού εγχύονται στα αιμοφόρα αγγεία που τροφοδοτούν το ήπαρ. Ο ακτινοεμβολισμός με Υ90 έχει χρησιμοποιηθεί ως παρηγορητική θεραπεία σε ασθενείς οι οποίοι δεν είναι επιλέξιμοι για TACE. Επί του παρόντος, δεν έχει συγκριθεί με την καθιερωμένη κλινική πρακτική στο πλαίσιο τυχαιοποιημένων κλινικών μελετών και κατά συνέπεια χρήζει περαιτέρω διερεύνησης.

ΑΚΤΙΝΟΘΕΡΑΠΕΊΑ

Η ακτινοθεραπεία χρησιμοποιεί ιονίζουσα ακτινοβολία για να προκαλέσει βλάβες στο γονιδίωμα των καρκινικών κυττάρων και τελικά να επιφέρει κυτταρικό θάνατο. Οι τεχνολογικές εξελίξεις στον σχεδιασμό και την εκτέλεση της ακτινοθεραπείας εξωτερικής δέσμης παρέχουν πλέον τη δυνατότητα εστιασμένης χορήγησης ακτινοβολίας υψηλής δόσης σε όγκους ΗΚΚ προφυλάσσοντας τον περιβάλλοντα ηπατικό ιστό. Η στερεοτακτική ακτινοθεραπεία (stereotactic body radiotherapy – SBRT), κατά την οποία η ακτινοβόληση κατευθύνεται στον όγκο από διαφορετικές θέσεις γύρω από το σώμα και οι ακτίνες συναντώνται στον όγκο, επιδεικνύει σημαντικές αποκρίσεις σε όγκους ΗΚΚ διαφόρων μεγεθών και σταδίου καθώς και μείωση των εξωηπατικών μεταστάσεων. Έχουν πραγματοποιηθεί αρκετές μελέτες που δείχνουν την υπεροχή της SBRT σε σύγκριση με άλλες τοπικές θεραπείες, χαρακτηρίζονται όμως από μεροληπτική επιλογή ή ετερογενή πληθυσμό ασθενών και αναδρομική ανάλυση των δεδομένων. Ωστόσο, η τυχαιοποιημένη κλινική μελέτη APROH φάσης ΙΙΙ, που συνέκρινε την SBRT με την RFA σε 144 ασθενείς με μικρούς όγκους ΗΚΚ (μέχρι 2 όγκους <3 cm) και καλή ηπατική

Hellenic Medical Review | 27

ΑΝΑΣΚΟΠΗΣΗ

λειτουργία, κατέδειξε ότι η SBRT είναι μη κατώτερη (non-inferior) συγκριτικά με την RFA, με λόγο κινδύνου 0,52 (95% CI: 0,261,05) για διετή επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου. Οι μελέτες αυτές υποστηρίζουν την αξία της SBRT ιδιαίτερα σε ασθενείς με μικρούς, μη εξαιρέσιμους όγκους, ωστόσο απαιτούνται και άλλες τυχαιοποιημένες μελέτες με μεγαλύτερους χρόνους παρακολούθησης και συγκεντρωτική ανάλυση δεδομένων προκειμένου να επιβεβαιωθεί η ισοδυναμία με την RFA αλλά και να καθοριστεί η βέλτιστη δοσολογία της εφαρμοζόμενης ακτινοβολίας.

ΣΥΣΤΗΜΑΤΙΚΈΣ ΘΕΡΑΠΕΊΕΣ

Οι θεραπευτικές επιλογές της προχωρημένης νόσου είναι περιορισμένες. Η συμβατική κυτταροτοξική συστηματική χημειοθεραπεία με doxorubicin, με το σχήμα PIAF (Platinum, Inter­feron, Doxorubicin και 5-FU) ή με το σχήμα FOLFOX (Folinic acid, 5-FU και Oxaliplatin) δεν έχει επιδείξει θετικά αποτελέσματα ως προς την επιβίωση των ασθενών, ενώ αντίθετα συνοδεύονται συχνά από σοβαρή τοξικότητα. Οι σύγχρονες συστηματικές (ή στοχευμένες) θεραπείες, ωστόσο, αποτελούνται από φάρμακα που χαρακτηρίζονται από μεγαλύτερη εξειδίκευση καθώς στοχεύουν κυτταρικά σηματοδοτικά μονοπάτια για να εμποδίσουν τον πολλαπλασιασμό και την ανάπτυξη των καρκινικών κυττάρων. Συνιστούν αναστολείς των σημείων ελέγχου του ανοσοποιητικού συστήματος (immunecheckpoint inhibitors – ICIs), αναστολείς κινασών τυροσίνης (tyrosine kinase inhibitors – TKIs) και μονοκλωνικά αντισώματα (ανοσοθεραπεία). Η πρώτη σύγχρονη συστηματική θεραπεία για το ΗΚΚ εγκρίθηκε το 2006 και είναι ο παράγοντας sorafenib, ο οποίος αναστέλλει περί τις 40 κινάσες των καρκινικών κυττάρων (πχ.

CRAF, BRAF, V600E BRAF, c-KIT και FLT-3) και της αγγείωσης του όγκου (πχ. CRAF, VEGFR-2, VEGFR-3 και PDGFR-β). Χωρίς να είναι πλήρως κατανοητός ο μηχανισμός δράσης του φαρμάκου, φαίνεται ότι η στόχευση του όγκου καθώς και του μικροπεριβάλλοντός του επιτυγχάνει να θεραπεύσει

28 | Hellenic Medical Review

τη νεοπλασία χωρίς παράλληλα να είναι ηπατοτοξικό ή να αναπτύσσει απειλητικές για τη ζωή επιπλοκές. Πλήθος μελετών έχουν καταδείξει τα πλεονεκτήματα που προσφέρει η αγωγή με sorafenib έναντι των συμβατικών χημειοθεραπευτικών σχημάτων: οι παρενέργειες του φαρμάκου (συνηθέστερα διάρροια και δερματική αντίδραση) είναι διαχειρίσιμες ενώ η απόλυτη διάμεση επιβίωση φθάνει τους 10 μήνες. Το όφελος από το sorafenib έχει καταδειχθεί παγκοσμίως και για όλες τις υποκείμενες αιτιολογίες του ΗΚΚ. Βασικός περιορισμός του φαρμάκου είναι ότι ασθενείς με κακή ηπατική λειτουργία δεν είναι επιλέξιμοι και ότι δεν χρησιμοποιείται ως επικουρική θεραπεία. Τα τελευταία χρόνια έχει παρατηρηθεί σημαντική πρόοδος στην ανάπτυξη συστηματικών θεραπειών για το ΗΚΚ, με 5 νέα φάρμακα να έχουν εγκριθεί στην Ευρωπαϊκή Ένωση από το 2013 και μετά (regorafenib το 2013, lenvatinib το 2015, ramucirumab το 2015, cabozantinib το 2016, atezolizumab το 2017).15 Τα φάρμακα και οι εξελίξεις στις συστηματικές θεραπείες ανατρέξτε στο άρθρο «Νέες θεραπείες για το ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα».

ΑΞΙΟΛΌΓΗΣΗ ΤΗΣ ΑΝΤΑΠΌΚΡΙΣΗΣ ΣΤΗ ΘΕΡΑΠΕΊΑ

Η αντικειμενική αξιολόγηση των ασθενών με ΗΚΚ που ανταποκρίνονται στην τοπική-περιοχική ή συστηματική θεραπεία είναι απαραίτητη για την καθοδήγηση αποφάσεων σχετικά με τη συνέχιση ή την αλλαγή στη θεραπεία. Αυτή η εκτίμηση γίνεται κυρίως με τη χρήση απεικονιστικών μεθόδων (CT/MRI) σε συνδυασμό με κάποιο από τα συστήματα κριτηρίων ανταπόκρισης. Τα κριτήρια αυτά στηρίζονται είτε σε μεταβολές του συνολικού μεγέθους του όγκου (κριτήρια World Health Organization – WHO, σύστημα Response Evaluation Criteria in Solid Tumors – RECIST) είτε στο μέγεθος του βιώσιμου τμήματος του όγκου-στόχου το οποίο ενισχύεται σκιαγραφικά κατά την απεικόνιση (κριτήρια EASL, τροποποιημένα κριτήρια RECIST – mRECIST). Όσον αφορά το ΗΚΚ, για

την αποτίμηση του αποτελέσματος της επεμβατικής θεραπείας, τα κριτήρια ενίσχυσης φαίνονται καταλληλότερα αφού μπορούν να διαγνώσουν νωρίτερα και με μεγαλύτερη ευαισθησία την ανταπόκριση σε σχέση με τα κριτήρια μεγέθους. Ενδεικτικά, το σύστημα mRECIST, που είναι το πλέον διαδεδομένο, εντοπίζει 2-3 φορές περισσότερους ασθενείς που ανταποκρίνονται στη θεραπεία εν συγκρίσει με το RECIST. Επί του παρόντος, δεν έχει καθιερωθεί κάποιο πάνελ καρκινικών δεικτών το οποίο να μπορεί να καθοδηγήσει τη θεραπεία και τη λήψη αποφάσεων στο ΗΚΚ. Ο μόνος καθιερωμένος δείκτης που παρακολουθείται από τον προσυμπτωματικό έλεγχο μέχρι τη διάγνωση και την περίοδο μετά τη θεραπεία, είναι η AFP, η οποία ωστόσο χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με τις απεικονιστικές μεθόδους. Μικρός αριθμός μελετών δείχνουν ότι η παρακολούθηση της AFP μπορεί να παρέχει προγνωστικές δυνατότητες για την εξέλιξη της νόσου και την ανταπόκριση στη θεραπεία. Για παράδειγμα, τα αυξημένα επίπεδα της AFP έχουν συσχετισθεί με κακή πρόγνωση ανεξαρτήτως σταδίου ΗΚΚ. Επιπλέον, σε ασθενείς με υψηλά επίπεδα AFP, η μείωση της κατά τη διάρκεια και μετά τη θεραπεία έχει συσχετισθεί με αυξημένα ποσοστά συνολικής αλλά και άνευ υποτροπής επιβίωσης. Αντίθετα, αύξηση των επιπέδων AFP συνδέεται με εξέλιξη της νόσου. Τέλος, η θεραπεία με το μονοκλωνικό αντίσωμα ramucirumab φαίνεται να εξασφαλίζει όφελος επιβίωσης μόνο σε ασθενείς με επίπεδα AFP ≥400 ng/mL.

Παρ’ ότι η μέτρηση και παρακολούθηση της AFP έχει καθιερωθεί, η αξιοποίηση της ως προγνωστικός δείκτης απαιτεί περισσότερη διερεύνηση.

COVID-19 νόσηση και ΗΚΚ 7, 16 Δεν υπάρχουν επαρκή δεδομένα για την επίδραση της νόσησης από τον κορωνοϊό SARS-CoV-2 στους ασθενείς με ΗΚΚ. Έχει αναφερθεί ότι ασθενείς με COVID-19 εμφάνισαν υψηλότερα επίπεδα τρανσαμινασών, αλλά είναι άγνωστο αν και πώς κάτι τέτοιο θα μπορούσε να επιδράσει μακροπρόθεσμα στους ασθενείς με ΗΚΚ που νόσησαν. Επιπλέον, η εμπλοκή και διαταραχή του ανοσοποιητικού συστήματος στην παθοφυσιολογία της COVID-19, θα μπορούσε να προκαλέσει επιπλοκές στις θεραπείες του ΗΚΚ, ιδιαίτερα στις ανοσοθεραπείες, ωστόσο κάτι τέτοιο δεν έχει ακόμα αποσαφηνιστεί. Επί του παρόντος, οι συνέπειες της COVID-19 που έχουν καταδειχθεί είναι οι έμμεσες. Ο μεγάλος αριθμός ασθενών με COVID-19 που χρειάστηκαν ενδονοσοκομειακή περίθαλψη και η επακόλουθη ανακατανομή πόρων και υποδομών προς τη διαχείριση της πανδημίας, επέδρασε αρνητικά σε πολλές άλλες κατηγορίες ασθενών συμπεριλαμβανομένων και εκείνων με ΗΚΚ. Επιπλέον, παρατηρήθηκε πλημμελής προσυμπτωματικός έλεγχος, αφενός διότι αρκετοί ασθενείς αποθαρρύνθηκαν από την πανδημία αλλά και από τη μείωση του αριθμού των καθ’ ημέρα εξετάσεων στα νοσοκομεία, αφετέρου διότι οι περιορισμοί

Hellenic Medical Review | 29

ΑΝΑΣΚΟΠΗΣΗ

μετακίνησης κατέστησαν σε κάποιες περιπτώσεις δύσκολη τη μετάβαση στα κέντρα παρακολούθησης. Μελέτη που πραγματοποιήθηκε σε 76 νοσοκομειακές δομές διαχείρισης ΗΚΚ, με τη συμμετοχή κέντρων από την Ευρώπη (73,7%), Νότια Αμερική (17,1%), Βόρεια Αμερική (5,3%), Ασία (2,6%) και Αφρική (1,3%) έδειξε ότι κατά την πρώτη περίοδο της πανδημίας (Άνοιξη 2020) το 87% των κέντρων προέβη σε τροποποιήσεις του προγράμματος διαχείρισης του ΗΚΚ: το 40,8% των δομών ανέφεραν ότι τροποποίησαν τις διαγνωστικές διαδικασίες, το 80,9% τον προσυμπτωματικό έλεγχο, το 41,7% τις μεταμοσχεύσεις ήπατος, ενώ στο 50% των περιπτώσεων υπήρξαν ακυρώσεις θεραπευτικών προγραμμάτων.17 Επιπλέον, η μείωση των νέων διαγνώσεων σε πρώιμα στάδια είχε ως αποτέλεσμα την αύξηση των διαγνώσεων σε πιο προχωρημένο στάδιο με αποτέλεσμα να αναμένεται αύξηση της θνητότητας από ΗΚΚ στα επόμενα έτη.

Ποιότητας ζωής και ΗΚΚ 6,7 Οι ασθενείς με ΗΚΚ (αλλά και καρκίνο του ήπατος γενικότερα) εμφανίζουν ποικίλα δυσάρεστα συμπτώματα είτε εξαιτίας του ΗΚΚ ή/ και της υποκείμενης ηπατικής νόσου είτε λόγω των παρενεργειών της χορηγούμενης φαρμακευτικής αγωγής. Τέτοια συμπτώματα μπορεί να περιλαμβάνουν κοιλιακό πόνο, ίκτερο, εξάντληση, ναυτία, ηπατική εγκεφαλοπάθεια κλπ. Αυτά τα συμπτώματα επιδεινώνονται με την εξέλιξη της νόσου ή τις εφαρμοζόμενες θεραπείες, απειλούν την ποιότητα ζωής των ασθενών σε σωματικό, ψυχολογικό και κοινωνικό επίπεδο και δυσχεραίνουν την καθημερινότητα τους. Η εξασφάλιση καλής ποιότητας ζωής για τους ασθενείς με ΗΚΚ αποτελεί πλέον προτεραιότητα στη φροντίδα υγείας αλλά και στην αξιολόγηση των προτεινόμενων θεραπειών. Η μέτρηση της σχετιζόμενης με την υγεία ποιότητας ζωής (health related quality of life – HRQOL) πραγματοποιείται μέσω ερωτηματολογίων. Έχουν αναπτυχθεί εξειδικευμένα εργαλεία

30 | Hellenic Medical Review

προσαρμοσμένα στους ασθενείς με ΗΚΚ: το EORT QLQ- HCC18 (European Organization for Research and Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire) και το FHSI8 (FACT Hepatobiliary Symptom Index). Και τα δύο έχουν αναπτυχθεί με βάση γενικότερα ερωτηματολόγια για την αξιολόγηση της ποιότητας ζωής ασθενών με καρκίνο, συγκεκριμένα τα EORTC QLQ-C30 (European Organization for Research and Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire Core-30) και FACTHep (Functional Assessment of Cancer Therapy-Hepatobiliary). Οι ασθενείς με ΗΚΚ αναφέρουν μειωμένα επίπεδα φυσικής ικανότητας και γενικότερης HRQOL σε σχέση με τον γενικό πληθυσμό, αλλά και σε σύγκριση με ασθενείς με χρόνια ηπατική νόσο ή άλλο καρκίνο. Τα συνηθέστερα συμπτώματα που υποβαθμίζουν την HRQOL είναι η κόπωση, ο πόνος, η αμνησία, η ανορεξία, η απώλεια βάρους και η σεξουαλική δυσλειτουργία. Τα δεδομένα δείχνουν ότι τόσο η ηπατική λειτουργία όσο και η κακοήθεια αποτελούν παράγοντες που συμβάλλουν στην επιδείνωση της HRQOL. Ειδικότερα, η κακή ηπατική λειτουργία, όπως αυτή βαθμολογείται στην κλίμακα Child-Pugh, και η αυξημένη έκταση του όγκου φαίνεται να συνεισφέρουν ως ανεξάρτητες παράμετροι στην διαμόρφωση του σκορ HRQOL. Επιπλέον, νέα δεδομένα δείχνουν ότι η ικανότητα επιτέλεσης λειτουργικών ρόλων (πχ. συμμετοχή στην οικογένεια, στην εργασία) μπορεί να επιδρά ως ανεξάρτητος παράγοντας στην επιβίωση των ασθενών με προχωρημένο ΗΚΚ. Η εκτίμηση της ποιότητας ζωής αποτελεί πλέον αναπόσπαστο κομμάτι της ογκολογικής έρευνας. Οι ασθενείς καλούνται να εκτιμήσουν τα οφέλη στην ποιότητα ζωής και λαμβάνεται υπόψιν τόσο η κλινική τους βελτίωση όσο και η επίπτωση των παρενεργειών από τις εφαρμοζόμενες θεραπείες. Χαρακτηριστικό πρόβλημα των συστηματικών θεραπειών που χρησιμοποιούνται για το προχωρημένο ΗΚΚ αποτελεί ο χαμηλός βαθμός ανεκτικότητας εν μέρει εξαιτίας των ανεπιθύμητων

παρενεργειών. Η εκτίμηση της HRQOL αποτελεί πλέον μέρος των παραμέτρων που αξιολογούνται κατά τη διεξαγωγή κλινικών μελετών και συγκαταλέγεται στα δευτερεύοντα τελικά σημεία. Για παράδειγμα, στην κλινική μελέτη φάσης ΙΙΙ κατά την οποία αξιολογήθηκε το μονοκλωνικό αντίσωμα nivolumab έναντι του sorafenib, η εκτίμηση της HRQOL με το ερωτηματολόγιο FACT-Hep έδειξε σαφή υπεροχή του nivolumab, η οποία διήρκησε για πάνω από 100 εβδομάδες. Επίσης, με βάση τις εκτιμήσεις που προέκυψαν από το εργαλείο EORTC QLQ-C30, κατά την τυχαιοποιημένη μελέτη αξιολόγησης του συνδυασμού των αντισωμάτων atezolizumab + bevacizumab για τη θεραπεία προχωρημένου ΗΚΚ, παρατηρήθηκε σημαντική καθυστέρηση της επιδείνωσης της ποιότητας ζωής, της φυσικής ικανότητας και της επιτέλεσης λειτουργικών ρόλων σε σχέση με το sorafenib. Τα αποτελέσματα αυτά καταδεικνύουν τη χρησιμότητα της μέτρησης της HRQOL για την αξιολόγηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου σε πιθανά νέα φάρμακα.

Πηγές, Βιβλιογραφικές αναφορές 1. World Cancer Research Fund International. Available from: https:χ// w w w.w c r f. o r g / c a n c e r - t r e n d s / worldwide-cancer-data/.

2. European Society for Medical Oncology. Available from: https://www.esmo. org/.

3. Sung, H., et al., Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries. CA Cancer J Clin, 2021. 71(3): p. 209-249.

4. Rumgay, H., et al., Global, regional and national burden of primary liver cancer by subtype. Eur J Cancer, 2022. 161: p.

108-118.

5. American Cancer Society. Available from: https://www.cancer.org/.

6. Llovet, J.M., et al., Hepatocellular carcinoma. Nat Rev Dis Primers, 2016. 2: p.

16018.

7. Llovet, J.M., et al., Hepatocellular carcinoma. Nat Rev Dis Primers, 2021. 7(1): p. 6.

8. George E. Markakis, A.K., Maria Tampaki, Evangelos Cholongitas, Melanie Deutsch, George V. Papatheodoridis, John Koskinas, The changing epidemiology of hepatocellular carcinoma in Greece. Annals of Gastroenterology, 2022. 35: p. 88-94.

9. Vogel, A., et al., Hepatocellular carcinoma: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol, 2018. 29(Suppl 4): p. iv238-iv255.

10. Annemie Michiels, S.J., Ivan Gardini, Hilje Logtenberg-van der Grient , Greet Boland, Ingo van Thiel, Liver Cancer: A guide for patients. 2014, ESMO. 11. Chang, M.H., et al., Decreased incidence of hepatocellular carcinoma in hepatitis B vaccinees: a 20-year follow-up study. J Natl Cancer Inst, 2009.

101(19): p. 1348-55.

12. Reig, M., et al., BCLC strategy for prognosis prediction and treatment recommendation: The 2022 update. J Hepatol, 2022. 76(3): p. 681-693.

13. ECOG-AGRIN Cancer Research Group.

Available from: https://ecog-acrin.org/ resources/ecog-performance-status/.

14. Commander, S.J., et al., A long-term experience with expansion of Milan criteria for liver transplant recipients.

Clin Transplant, 2018. 32(6): p. e13254.

15. European Medicines Agency. Available from: https://www.ema.europa.eu/en.

16. Akbulut, S., et al., Screening, Surveillance, and Management of Hepatocellular Carcinoma During the COVID-19 Pandemic: a Narrative Review. J Gastrointest Cancer, 2022.

17. Munoz-Martinez, S., et al., Assessing the impact of COVID-19 on liver cancer management (CERO-19). JHEP Rep, 2021. 3(3): p. 100260.

18. European Cancer Information System.

Available from: https://ecis.jrc.ec.europa.eu/.

Hellenic Medical Review | 31

ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΕΣ

ΕΞΕΛΙΞΕΙΣ

Νέες θεραπείες για το ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα ΤΟΥ ΚΩΣΤΉ ΜΠΟΥΖΑΛΆ

32 | Hellenic Medical Review

Το

ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα (hepatocellular carcinoma – HCC) αποτελεί τη συχνότερη μορφή πρωτοπαθούς καρκίνου του ήπατος και σχετίζεται με υψηλό ποσοστό θνησιμότητας. Η συχνότητα των νέων κρουσμάτων της νόσου παραμένει υψηλή εξαιτίας διάφορων παραγόντων συμπεριλαμβανομένων του επιμένοντος επιπολασμού της ιογενούς ηπατίτιδας, της αλκοολικής κίρρωσης και της μη αλκοολικής λιπώδους νόσου του ήπατος. Παρά τις διαγνωστικές προσπάθειες για την πρόωρη ανίχνευση της νόσου, η πλειοψηφία των ασθενών παρουσιάζει προχωρημένη νόσο κατά τη διάγνωση, ενώ ο κίνδυνος υποτροπής της νόσου μετά από χειρουργική επέμβαση είναι υψηλός. Ιστορικά, η συστηματική θεραπεία είχε αποτύχει να επιδείξει όφελος επιβίωσης των ασθενών με προχωρημένο HCC μέχρι την έγκριση της σοραφενίμπης (sorafenib) από τον Αμερικανικό Οργανισμό Τροφίμων και Φαρμάκων (Food and Drug Administration – FDA), η οποία ακολουθήθηκε από την έγκριση του φαρμάκου σε παγκόσμιο επίπεδο. Για περισσότερο από μία δεκαετία, η σοραφενίμπη ήταν η μόνη συστηματική θεραπεία με αποδεδειγμένη κλινική αποτελεσματικότητα για τη θεραπεία του προχωρημένου HCC. Έκτοτε, αρκετοί φαρμακευτικοί παράγοντες έχουν επιδείξει δραστικότητα σε κλινικό επίπεδο, με τους αναστολείς τυροσινικής κινάσης (tyrosine kinase inhibitors – TKIs) να σχετίζονται με όφελος επιβίωσης και ανεκτές παρενέργειες. Ωστόσο, η ανάγκη για να βελτιωθεί η φυσική πορεία της νόσου παραμένει πολύ μεγάλη, δεδομένου ότι η συνολική επιβίωση των ασθενών με προχωρημένο HCC που λαμβάνουν θεραπεία με TKIs κυμαίνεται περίπου στους 10 μήνες. Τα τελευταία τρία χρόνια, η ταχεία εξέλιξη των μοριακά στοχευμένων θεραπειών έχει αλλάξει δραματικά το θεραπευτικό τοπίο για το προχωρημένο HCC. Η ανοσοθεραπεία με αναστολείς σημείων ελέγχου του ανοσοποιητικού συστήματος (immune checkpoint inhibitors – ICIs) έχει αρχίσει να ενσωματώνεται στις θεραπείες του HCC και ο συνδυασμός των ICIs με μοριακά

στοχευμένες θεραπείες αναδεικνύεται σταδιακά ως ένα εργαλείο που βελτιώνει την ανοσολογική απόκριση των ασθενών με HCC. Σε αυτό το άρθρο, χρησιμοποιώντας ως κύρια πηγή την πρόσφατη ανασκόπηση των H. Zhang και συνεργατών (et al.), η οποία δημοσιεύτηκε τον Ιανουάριο του 2022, θα προσπαθήσουμε να συνοψίσουμε την ανάπτυξη και πρόοδο των μοριακά στοχευμένων θεραπευτικών παραγόντων και των ανοσοθεραπειών του HCC.

Φαρμακευτικοί παράγοντες εγκεκριμένοι από τον FDA ΜΟΡΙΑΚΆ ΣΤΟΧΕΥΜΈΝΕΣ ΘΕΡΑΠΕΊΕΣ

Μέχρι σήμερα, στο οπλοστάσιο των μοριακά στοχευμένων θεραπειών για το HCC περιλαμβάνονται κυρίως οι TKIs και τα μονοκλωνικά αντισώματα. Στις επόμενες υποενότητες ακολουθεί η συνόψιση αυτών.

ΣΟΡΑΦΕΝΊΜΠΗ Η σοραφενίμπη είναι ένας χορηγούμενος από του στόματος TKI που στοχεύει τα νεοπλασματικά αγγειογενετικά και αναπτυξιακά μονοπάτια μέσω της αναστολής των υποδοχέων 1-3 του αγγειακού ενδοθηλιακού αυξητικού παράγοντα (vascular endothelial growth factor receptor – VEGFR), των μονοπατιών του υποδοχέα β του αυξητικού παράγοντα προερχόμενου από αιμοπετάλια (platelet-derived growth factor receptor – PDGRF) και του σηματοδοτικού μονοπατιού Raf-MEK-ERK (σχήμα 1), οι οποίοι είναι παράγοντες που συμμετέχουν στην παθογένεση του HCC. Η κλινική μελέτη SHARP (Sorafenib Hepatocellular carcinoma Assessment

H ταχεία εξέλιξη των μοριακά στοχευμένων θεραπειών έχει αλλάξει δραματικά το θεραπευτικό τοπίο για το προχωρημένο ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα Hellenic Medical Review | 33

ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΕΣ

ΕΞΕΛΙΞΕΙΣ

Randomized Protocol – NCT00105443, πίνακας 1) ήταν η πρώτη που έδειξε το έτος 2007 την κλινική αποτελεσματικότητα της σοραφενίμπης στη θεραπεία του HCC, με τα κύρια καταληκτικά σημεία της μελέτης να είναι η συνολική επιβίωση (overall survival – OS) και ο χρόνος για τη συμπτωματική εξέλιξη της πάθησης. Σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο (placebo), η ομάδα των ασθενών που έλαβε σοραφενίμπη είχε σημαντικά παρατεταμένο OS (διάμεσο OS [mOS]: 10,7 έναντι [versus – vs] 7,9 μήνες, αναλογία κινδύνου [hazard ratio – HR]=0,69, διάστημα εμπιστοσύνης [confidence interval – CI] 95%: 0,55-0,87, p<0,0001), ενώ ο χρόνος για τη συμπτωματική εξέλιξη δεν ήταν σημαντικά διαφορετικός μεταξύ των δύο ομάδων ασθενών (διάμεσος χρόνος: 4,1 vs 4,9 μήνες, HR=1,08, p=0,77). Στατιστικά σημαντικές διαφορές βρέθηκαν στα δευτερεύοντα σημεία της μελέτης: στην ομάδα ασθενών που έλαβε τη σοραφενίμπη, ο ενδιάμεσος χρόνος για την ακτινολογική εξέλιξη βελτιώθηκε κατά 3 μήνες (5,5 vs 2,8 μήνες, p<0,001) και παρατηρήθηκε υψηλότερο ποσοστό ελέγχου της νόσου (43% vs 32%, p=0,0002). Οι ανεπιθύμητες ενέργειες (ΑΕς) ήταν συχνότερες στην ομάδα ασθενών που έλαβε σοραφενίμπη (διάρροια, απώλεια βάρους, αλωπεκία, δερματικές αντιδράσεις, ανορεξία και αλλαγές στη φωνή [p<0,001]). Βάσει αυτών των αποτελεσμάτων, ο FDA ενέκρινε τη σοραφενίμπη τον Νοέμβριο του 2007 ως τυπική θεραπεία πρώτης γραμμής για το προχωρημένο HCC. Ωστόσο, και παρά το αξιοσημείωτο όφελος επιβίωσης σε ασθενείς με προχωρημένο HCC, το γεγονός ότι κάποιοι ασθενείς παρουσιάζουν ανθεκτικότητα στη σοραφενίμπη, τόσο πρωταρχικά όσο και κατά την πορεία της θεραπείας, περιορίζει σημαντικά το όφελος επιβίωσης που αυτή προσφέρει.

ΛΕΝΒΑΤΙΝΊΜΠΗ Η λενβατινίμπη (lenvatinib) είναι ένας μικρoμοριακός αναστολέας των VEGFR 1-3, των υποδοχέων 1-4 του αυξητικού παράγοντα των ινοβλαστών (fibroblast growth factor receptor – FGFR), του PDGF

34 | Hellenic Medical Review

Rα και των υποδοχέων KIT και RET (πρωτο-ογκογονίδια, σχήμα 1). H στοχοποίηση του σηματοδοτικού μονοπατιού του αυξητικού παράγοντα των ινοβλαστών (fibroblast growth factor – FGF) διαφοροποιεί τη λενβατινίμπη από τη σοραφενίμπη. Κατόπιν περισσότερο από μίας δεκαετίας της κυκλοφορίας της σοραφενίμπης, η λενβατινίμπη ήταν το πρώτο φάρμακο από μία σειρά κλινικά δοκιμασμένων φαρμακευτικών παραγόντων που αποδείχθηκε μέσω της κλινικής μελέτης REFLECT (NCT01761266, πίνακας 1) να είναι μη κατώτερο από τη σοραφενίμπη ως προς το OS (mOS: 13,6 vs 12,3 μήνες, HR=0,92, 95% CI: 0,79-1,06), λαμβάνοντας έγκριση από τον FDA ως πρώτης γραμμής θεραπεία για το προχωρημένο HCC τον Αύγουστο του 2018. Όλα τα δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία αποτελεσματικότητας της μελέτης βελτιώθηκαν στατιστικώς σημαντικά στην ομάδα των ασθενών που έλαβε λενβατινίμπη συγκριτικά με τη σοραφενίμπη: η επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου (progression-free survival – mPFS) ήταν μεγαλύτερη (διάμεσο PFS [mPFS]: 7,3 vs 3,6 μήνες, HR=0,65, p<0,0001), ο χρόνος για εξέλιξη της νόσου (time to progression – TΤP) ήταν μεγαλύτερος (διάμεσο TTP [mTTP]: 7,4 vs 3,7 μήνες, HR=0,61, p<0,0001) και το ποσοστό αντικειμενικής απόκρισης (objective response rate – ORR) βάσει των κριτηρίων RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) ήταν πιο βελτιωμένο (ORR: 18,8% vs 6,5%, p<0,0001).

ΡΕΓΟΡΑΦΕΝΊΜΠΗ Η ρεγοραφενίμπη (regorafenib) είναι ένας χορηγούμενος από του στόματος αναστολέας πολλών αγγειογενετικών και ογκογενετικών κινασών, όπως των VEGFR 1-3, TIE2 (Tyrosine kinase with Immunoglobulin and Epidermal growth factor homology domain 2), PDGFR β, FGFR 1, B-RAF, RET και KIT (σχήμα 1). Η ρεγοραφενίμπη μπορεί να ασκήσει μια πιο εκτεταμένη αντι-αγγειογενετική δράση λόγω του συνδυασμένου αποκλεισμού των μονοπατιών των VEGFR 2 και TIE2. Η ρεγοραφενίμπη έλαβε επέκταση της ένδειξης της από τον FDA τον Απρίλιο του 2017 ως δεύτερης γραμμής θεραπεία για

το προχωρημένο HCC σε ασθενείς που έχουν προηγουμένως λάβει σοραφενίμπη, βάσει των αποτελεσμάτων της κλινικής μελέτης RESORCE (NCT01774344, πίνακας 1), τα οποία και έδειξαν ότι η ομάδα ασθενών που έλαβε ρεγοραφενίμπη σε σύγκριση με το placebo είχε μεγαλύτερο OS (mOS: 10,6 vs 7,8 μήνες, HR=0,63, p<0,0001), παρατεταμένο PFS σύμφωνα με τα τροποποιημένα κριτήρια mRECIST (mPFS: 3,1 vs 1,5 μήνες, HR=0,46, p<0,0001), και παρατεταμένο TTP (mTTP: 3,2 vs 1,5 μήνες, HR=0,44, p<0,0001). Επιπρόσθετα, στην ομάδα ασθενών που έλαβε ρεγοραφενίμπη, το ORR ήταν μεγαλύτερο (11% vs 4%, p=0,0047), όπως ήταν και το ποσοστό ελέγχου της νόσου (disease control rate – DCR, 65% vs 35%, p<0,0001). Αξίζει να αναφερθεί ότι η μελέτη RESORCE έγινε σε ασθενείς που προηγουμένως είχαν λάβει θεραπεία με σοραφενίμπη, συνεπώς η αποτελεσματικότητα της ρεγοραφενίμπης σε ασθενείς μη ανεκτικούς στη σοραφενίμπη δεν έχει ακόμα προσδιοριστεί. Επί του παρόντος, πολλαπλές κλινι­κές μελέτες αξιολογούν την αποτελεσματικότητα της ρεγοραφενίμπης μαζί με ICIs (πίνακας 1).

ΚΑΜΠΟΖΑΝΤΙΝΊΜΠΗ Η καμποζαντινίμπη (cabozantinib) είναι ένας μικρομοριακός αναστολέας των ΜΕΤ, VEGFR 1-3, RET, KIT, AXL και FLT3, όλοι εκ των οποίων σχετίζονται με την παθογένεση των όγκων (σχήμα 1). Η καμποζαντινίμπη έχει αξιοσημείωτη αντικαρκινική δράση έναντι του HCC μέσω της διπλής αναστολής των MET και VEGFR 2. Η έγκριση της καμποζαντινίμπης από τον FDA για τη θεραπεία του HCC τον Ιανουάριο του 2019 βασίστηκε στα αποτελέσματα της κλινικής μελέτης CELESTIAL (NCT01908426, πίνακας 1), στην οποία οι ασθενείς που έλαβαν καμποζαντινίμπη συγκριτικά με το placebo παρουσίασαν σημαντικά βελτιωμένο OS (mOS: 10,2 vs 8,0 μήνες, HR=0,76, p=0,005). Αντίστοιχα, το ίδιο παρατηρήθηκε και στα δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία της μελέτης: το PFS και το ORR σύμφωνα με τα κριτήρια RECIST v1.1 ήταν σημαντικά βελτιωμένα με την καμποζαντινίμπη (mPFS: 5,2 vs 1,9 μήνες, HR=0,44, p<0,0001 – ORR: 4% vs 1%, p=0,009). Αξίζει να σημειωθεί ότι η καμποζαντινίμπη χρησιμοποιήθηκε ως τρίτης γραμμής θεραπεία στο 27% των ασθενών, και παρόλο που σε αυτή την

Hellenic Medical Review | 35

ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΕΣ

ΕΞΕΛΙΞΕΙΣ

υποομάδα ασθενών δεν παρατηρήθηκε σημαντική βελτίωση του OS (mOS: 8,6 vs 8,6 μήνες), η καμποζαντινίμπη βελτίωσε το PFS (mPFS: 3,7 vs 1,9 μήνες, HR=0,58, 95% CI: 0,41-0,83).

ΡΑΜΟΥΣΙΡΟΥΜΆΜΠΗ Η ραμουσιρουμάμπη (ramucirumab) είναι ένα εξανθρωπισμένο μονοκλωνικό αντίσωμα IgG1, το οποίο προσδένεται επιλεκτικά στον VEGFR 2, παρεμποδίζοντας την ενεργοποίηση του μονοπατιού του VEGF (σχήμα 1). Η ραμουσιρουμάμπη εγκρίθηκε από τον FDA τον Μάϊο του 2019 ως δεύτερης γραμμής θεραπεία για ασθενείς με HCC και με επίπεδα α-εμβρυϊκής πρωτεΐνης (α-fetoprotein – AFP) όχι λιγότερο από 400 ng/mL, βάσει των αποτελεσμάτων της κλινικής μελέτης REACH (NCT01140347, πίνακας 1), τα οποία έδειξαν ότι η ραμουσιρουμάμπη παρέτεινε σημαντικά το OS στην υποομάδα των ασθενών με υψηλές βασικές συγκεντρώσεις AFP σε σχέση με το placebo (mOS: 7,8 vs 4,2 μήνες, HR=0,674, p=0,006). Περαιτέρω έρευνα μέσω της κλινικής μελέτης REACH-2 (NCT02435433, πίνακας 1), η οποία συμπεριέλαβε ασθενείς

36 | Hellenic Medical Review

με προχωρημένο HCC και υψηλά επίπεδα AFP (≥400 ng/mL) που είχαν ήδη λάβει θεραπεία με σοραφενίμπη, έδειξε ότι το OS ήταν μεγαλύτερο με τη ραμουσιρουμάμπη (mOS: 8,5 vs 7,3 μήνες, HR=0,71, p=0,0199). Επίσης, η ραμουσιρουμάμπη βελτίωσε το PFS (mPFS: 2,8 vs 1,6 μήνες, HR= 0,452, p<0,0001), το TTP (mTTP: 3,0 vs 1,6 μήνες, HR=0,427, p<0,0001) και το DCR (59,9% vs 38,9%, p=0,0006). Η κλινική μελέτη REACH-2 ήταν η πρ ώτη μελέτη φάσης III κατά την οποία οι υποψήφιοι ασθενείς για θεραπεία/ εισαγωγή στη μελέτη επιλέχθηκαν επιτυχώς χρησιμοποιώντας ως κριτήριο έναν βιοδείκτη.

ΜΟΝΟΘΕΡΑΠΕΊΑ ΜΕ ICIs

Η επιτυχής χρήση των ICIs σε ασθενείς με προχωρημένο μελάνωμα ενέπνευσε ελπίδα στην επιστημονική κοινότητα για την ανοσοθεραπεία και άλλων μορφών καρκίνου. Ειδικά για το HCC, η καρκινογένεση του συνοδεύεται τυπικά από χρόνια φλεγμονή του ήπατος, συνεπώς αυτό μπορεί να είναι ανοσογονικό. Επίσης, στους ασθενείς με HCC, έχει παρατηρηθεί η ανάπτυξη ανοσολογικής ανοχής.

Τα πρώτα στοιχεία που έδειξαν ότι οι ICIs μπορούν να επιφέρουν σημαντική διαφορά στη θεραπεία του HCC προέκυψαν από μία κλινική μελέτη φάσης ΙΙ (NCT01008358, πίνακας 2), στην οποία η παρατηρούμενη ασφάλεια και αντικαρκινική δράση του παράγοντα tremelimumab αποτέλεσαν τη βάση για τη διεξαγωγή περαιτέρω μελετών σε ασθενείς με προχωρημένο HCC που είχαν αναπτύξει κίρρωση εξαιτίας του ιού της ηπατίτιδας C. Επιπρόσθετα, έχουν πραγματοποιηθεί κι άλλες κλινικές μελέτες μονοθεραπείας με ICIs για το HCC (πίνακας 2).

ΝΙΒΟΛΟΥΜΆΜΠΗ Η νιβολουμάμπη (nivolumab), η οποία είναι ένα μονοκλωνικό αντίσωμα που αναστέλλει το σηματοδοτικό μονοπάτι της πρωτεΐνης προγραμματισμένου κυτταρικού θανάτου 1 (programmed cell death protein 1 – PD-1) και αποκαθιστά την ανοσολογική δραστηριότητα έναντι των καρκινικών όγκων, έχει λάβει έγκριση από τον FDA για εφαρμογή σε αρκετούς τύπους καρκίνου (πχ. μελάνωμα, μη μικροκυτταρικό καρκίνο πνεύμονα, καρκίνο νεφρού). Η μελέτη CheckMate 040 (NCT­ 01658878, πίνακας 2) σχεδιάστηκε για να διερευνήσει την ασφάλεια και αποτελεσματικότητα της νιβολουμάμπης σε ασθενείς με προχωρημένο HCC μέσω της κλιμάκωσης και επέκτασης της δόσης του φαρμάκου. Κατά τη διάρκεια της φάσης της κλιμάκωσης της δόσης, η ανεκτικότητα των ασθενών ήταν αποδεκτή, με 25% των ασθενών να παρουσιάζουν ΑΕς βαθμού 3 ή 4 και τη συχνότητα αυτών να φαίνεται να είναι δοσοεξαρτώμενη. Στη φάση της επέκτασης της δόσης, το ORR ήταν 20% (42 εκ των 214 ασθενών, 95% CI: 15-26), με 39 ασθενείς να παρουσιάζουν μερική απόκριση (partial response – PR) και 3 πλήρη απόκριση (complete response – CR), ενώ η μέση διάρκεια της απόκρισης ήταν 9,9 μήνες και το mPFS ήταν 4,0 μήνες (95% CI: 2,9-5,4). Μεταξύ των ασθενών που δεν ήταν μολυσμένοι με τον ιό της ηπατίτιδας B ή C, το ORR ήταν 23% και το γενικό ποσοστό επιβίωσης κατά τη διάρκεια 9 μηνών ήταν 82% – δεδομένα που

στοιχειοθέτησαν την ανάγκη για περαιτέρω μελέτη της νιβολουμάμπης ως πρώτης γραμμής θεραπείας σε ασθενείς με προχωρημένο HCC, και βάσει των οποίων ο FDA προχώρησε τον Σεπτέμβριο του 2017 στην επιτάχυνση των διαδικασιών έγκρισης της νιβολουμάμπης για τη θεραπεία ασθενών με HCC που είχαν ήδη λάβει θεραπεία με σοραφενίμπη. Μια δεύτερη μελέτη, η CheckMate 459 (NCT02576509), διερεύνησε τη χρήση της νιβολουμάμπης έναντι της σοραφενίμπης ως πρώτης γραμμής θεραπεία σε ασθενείς με προχωρημένο HCC. Το πρωταρχικό καταληκτικό σημείο της μελέτης, το OS, δεν ήταν στατιστικά σημαντικό μεταξύ των δύο φαρμάκων (mOS: 16,4 vs 14,7 μήνες, HR=0,85, p=0,0752). Αξιοσημείωτα, οι ασθενείς που έλαβαν νιβολουμάμπη παρουσίασαν υψηλότερο ποσοστό πλήρους απόκρισης (ORR: 15% vs 7%). Παρόλο που αυτά τα αποτελέσματα δεν επηρεάζουν την τρέχουσα τυπική θεραπεία πρώτης γραμμής, κατέδειξαν ότι η ανοσοθεραπεία μπορεί να έχει θέση στην πρώτη γραμμή για τη θεραπεία του προχωρημένου HCC.

ΠΕΜΠΡΟΛΙΖΟΥΜΆΜΠΗ Η πεμπρολιζουμάμπη (pembrolizumab), ένα ακόμα μονοκλωνικό αντίσωμα που αναστέλλει το σηματοδοτικό μονοπάτι PD-1, έχει επιδείξει ισχυρή αντινεοπλασματική δράση και ανεκτή ασφάλεια σε πολλούς τύπους καρκίνου. Συγκεκριμένα, η μελέτη KEYNOTE-224 (NCT02702414, πίνακας 2) έδειξε ότι η λήψη της πεμπρολιζουμάμπης από ασθενείς που προηγουμένως είχαν λάβει σοραφενίμπη και παρουσίασαν είτε ανθεκτικότητα είτε εξέλιξη της νόσου, σχετίστηκε με ORR ίσο με 17% σύμφωνα με τα κριτήρια RECIST

Η επιτυχής χρήση των ICIs σε ασθενείς με προχωρημένο μελάνωμα ενέπνευσε ελπίδα στην επιστημονική κοινότητα για την ανοσοθεραπεία και άλλων μορφών καρκίνου Hellenic Medical Review | 37

ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΕΣ

ΕΞΕΛΙΞΕΙΣ

v1.1 (18 εκ των 104 ασθενών, 95% CI: 11-26 – 1 ασθενής [1%] αποκρίθηκε πλήρως, 17 ασθενείς [16%] αποκρίθηκαν μερικώς). Η διάμεση διάρκεια απόκρισης δεν επετεύχθη, ενώ το mTΤP και το mPFS ήταν 4,9 μήνες, το mOS ήταν 12,9 μήνες (95% CI: 9,7-15,5) και 54% των ασθενών είχαν διάρκεια απόκρισης >12 μηνών. Βάσει αυτών, ο FDA επιτάχυνε τις διαδικασίες έγκρισης της πεμπρολιζουμάμπης τον Νοέμβριο του 2018 ως θεραπεία για ασθενείς με HCC που παρουσίαζαν εξέλιξη της νόσου και είχαν λάβει σοραφενίμπη. Μία πρόσφατη παρουσίαση (2021, συνέδριο ASCO Gastrointestinal Cancer) των αποτελεσμάτων της κοόρτης 2 της μελέτης KEYNOTE-224, η οποία συμπεριέλαβε ασθενείς με HCC χωρίς πρότερη λήψη συστηματικής θεραπείας, ανέφερε τα εξής αποτελέσματα: το ORR ήταν 16% (95% CI: 7-29), το DCR ήταν 57% (0% CR, 16% PR, 41% σταθερή νόσο [stable disease – SD]), το mPFS ήταν 4 μήνες (95% CI: 2-6) και το mOS ήταν 17 μήνες (95% CI: 8-NA [Not Applicable]). Αυτά τα στοιχεία αποτέλεσαν τη βάση για την περαιτέρω διερεύνηση της πεμπρολιζουμάμπης ως πρώτης γραμμής θεραπεία για το προχωρημένο HCC. Η μελέτη KEYNOTE-240 (NCT02702401) πρόσφατα δημοσίευσε (2021, συνέδριο ASCO Gastrointestinal Cancer) αποτελέσματα που επιβεβαιώνουν την κλινική δραστικότητα της πεμπρολιζουμάμπης (πίνακας 2). Δύο άλλες κλινικές μελέτες είναι ήδη σε εξέλιξη (KEYNOTE-394 και KEYNOTE-937, πίνακας 2), ενώ ο συνδυασμός της πεμπρολιζουμάμπης με μοριακά στοχευμένους παράγοντες εξετάζεται σε αρκετές μελέτες φάσης Ι/ΙΙ (πίνακας 3).

ΣΥΝΔΥΑΣΤΙΚΉ ΘΕΡΑΠΕΊΑ

Για την επίτευξη περισσότερο ικανοποιητικών ποσοστών απόκρισης από τη μονοθεραπεία με ICI, θεραπείες βασιζόμενες στη συνδυαστική χρήση των ICIs βρίσκονται υπό ανάπτυξη για την αντιμετώπιση του καρκίνου. Προς αυτή την κατεύθυνση, το 2018, η μελέτη CheckMate067 έδειξε ότι η συνδυαστική χρήση της νιβολουμάμπης και της ιπιλιμουμάμπης (ipilimumab – αναστολέας του υποδοχέα CTLA-4 [Cytotoxic

38 | Hellenic Medical Review

T-lymphocyte-Associated protein 4]) ήταν περισσότερο αποτελεσματική από ότι η μονοθεραπεία σε ασθενείς με προχωρημένο μελάνωμα. Πέρα από τη συνδυαστική χρήση των ICIs, ο συνδυασμός ενός TKI με έναν ICI αποτελεί μία άλλη ενδιαφέρουσα θεραπευτική επιλογή για την αντιμετώπιση του καρκίνου. Σε αυτήν την ενότητα θα συνοψίσουμε τα μέχρι σήμερα κλινικά δεδομένα για τις συνδυαστικές θεραπείες έναντι του HCC.

ΝΙΒΟΛΟΥΜΆΜΠΗ ΚΑΙ ΙΠΙΛΙΜΟΥΜΆΜΠΗ Η ταυτόχρονη αναστολή των PD-1 και CTLA-4 προωθεί την αντινεοπλασματική ανοσολογική απόκριση δια μέσω συμπληρωματικών μηχανισμών που επηρεάζουν διαφορετικά σηματοδοτικά μονοπάτια. Ο συνδυασμός της νιβολομουμάμπης και της ιπιλιμουμάμπης (Ν + Ι) έχει δειχθεί ότι είναι αποτελεσματικός σε πολλούς τύπους καρκίνου (πχ. μελάνωμα, μη μικροκυτταρικό καρκίνο πνεύμονα, νεφρικό καρκίνωμα, μετασταστικό καρκίνο παχέος εντέρου). Στην κοόρτη 4 της μελέτης CheckMate 040 (NCT01658878, πίνακας 3), το θεραπευτικό συνδυαστικό σχήμα 4 δόσεων της νιβολομουμάμπης (1 mg/kg) με ιπιλιμουμάμπη (3 mg/kg) κάθε 3 εβδομάδες ακολουθούμενες από 240 mg νιβολομουμάμπης για κάθε 2 εβδομάδες (σκέλος Α), επέδειξε καλό προφίλ ασφαλείας, υποσχόμενο ORR (32%, σύμφωνα με τα κριτήρια RECIST v1.1) και απόκριση με διάρκεια (διάμεση τιμή: 17,5 μήνες [4,6-30,5+ μήνες]), με 31% των αποκρίσεων να διαρκούν πάνω από 24 μήνες. Βάσει αυτών, η έγκριση του συγκεκριμένου θεραπευτικού σχήματος επιταχύνθηκε τον Μάρτιο του 2020 για τη θεραπεία ασθενών με προχωρημένο HCC που παρουσίασαν εξέλιξη της νόσου υπό θεραπεία με σοραφενίμπη. Πιο πρόσφατα (2021, συνέδριο ASCO Gastrointestinal Cancer), παρουσιάστηκαν τα εξής δεδομένα από τη 44-μηνη παρακολούθηση των ασθενών της μελέτης CheckMate 040: για το σκέλος Α, το mOS ήταν 22,2 μήνες, το 24-μηνο ποσοστό OS βελτιώθηκε σε 46% (95% CI: 32-59) και το 36-μηνο ποσοστό

OS ήταν 42% (95% CI: 28-55), ενώ το ORR παρέμεινε στο 32%, όπως και η διάμεση τιμή της απόκρισης παρέμεινε στους 17,5 μήνες (5-47+ μήνες). Άρα, το συγκεκριμένο σχήμα των Ν + Ι ως δεύτερης γραμμής θεραπεία συνέχισε να δείχνει κλινικές αποκρίσεις και μακροπρόθεσμο όφελος επιβίωσης.

ΑΤΕΖΟΛΙΖΟΥΜΆΜΠΗ ΚΑΙ ΜΠΕΒΑΣΙΖΟΥΜΆΜΠΗ Η ατεζολιζουμάμπη (atezolizumab) είναι ένα μονοκλωνικό αντίσωμα IgG1 που προσδένεται εκλεκτικά στη διαμεμβρανική πρωτεΐνη PD-L1 (Programmed Death-Ligand 1) και παρεμποδίζει την αλληλεπίδραση της με τον υποδοχέα PD-1, τελικώς αναστρέφοντας την καταστολή των Τ κυττάρων. Η μπεβασιζουμάμπη (bevacizumab) είναι ένα εξανθρωπισμένο μονοκλωνικό αντίσωμα που προσδένεται στον VEGF, καταστέλλοντας την αγγειογένεση και νεοπλασματική ανάπτυξη στο HCC, και η θεραπεία με αυτήν έχει συσχετιστεί με ORRs της τάξης του 13% και 14% σε κλινικές μελέτες φάσης ΙΙ. Η μελέτη GO30140 (NCT02715531) έδειξε ότι ο συνδυασμός της ατεζολιζουμάμπης και της μπεβασιζουμάμπης (Α + ΜΠ) είχε ανεκτό προφίλ ασφαλείας και αποτελεσματικότητα στη

θεραπεία μη εγχειρίσιμου HCC (πίνακας 3). Η κλινική μελέτη IMbrave 150 (NCT03434379) συνέκρινε τη θεραπεία των Α + ΜΠ έναντι της σοραφενίμπης, με την ομάδα ασθενών που έλαβε Α + ΜΠ να παρουσιάζει σημαντικά μεγαλύτερο OS και PFS: τα 6-μηνα και 12-μηνα ποσοστά επιβίωσης ήταν 84,8% (95% CI 80,9-88,7) και 67,2% (95% CI: 61,3-73,1), αντίστοιχα, έναντι 72,2% (95% CI: 65,1-79,4) και 54,6% (95% CI: 45,2-64), αντίστοιχα, για τη σοραφενίμπη. Το ORR διέφερε επίσης στατιστικώς σημαντικά μεταξύ των ομάδων ασθενών που έλαβαν A + ΜΠ και σοραφενίμπη, όντας 27,3% (95% CI: 22,5-32,5) έναντι 11,9% (95% CI: 7,4-18,0), αντίστοιχα, σύμφωνα με τα κριτήρια RECIST v1.1, και 33,2% (95% CI: 28,1-38,6) έναντι 13,3% (95% CI: 8,4-19,6), αντίστοιχα, σύμφωνα με τα κριτήρια mRECIST. Οι ΑΕς δεν διέφεραν σημαντικά μεταξύ των δύο ομάδων ασθενών. Οι πιο κοινές (>20%) στην ομάδα που έλαβε Α + ΜΠ ήταν η υπέρταση (29,8%), κόπωση (20,4%) και πρωτεϊνουρία (20,1%). Κατόπιν της δημοσίευσης αυτών των δεδομένων, ακολούθησε η έγκριση του συνδυασμού των Α + ΜΠ από τον FDA τον Μάϊο του 2020 ως πρώτης γραμμής θεραπεία για το HCC. Το κλινικό όφελος του συνδυασμού A + ΜΠ επιβεβαιώθηκε και μετά από 12

Hellenic Medical Review | 39

ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΕΣ

ΕΞΕΛΙΞΕΙΣ

μήνες παρακολούθησης (mOS: 19,2 vs 13,4 μήνες με τη σοραφενίμπη, HR=0,66 [95% CI, 0,52-0,85], p=0,0009).

Νέες θεραπείες υπό κλινική ανάπτυξη ΜΟΡΙΑΚΆ ΣΤΟΧΕΥΜΈΝΕΣ ΘΕΡΑΠΕΊΕΣ ΥΠΌ ΑΝΆΠΤΥΞΗ

Επί του παρόντος, πέντε μοριακά στοχευμένες θεραπείες έχουν εγκριθεί για τη θεραπεία του HCC. Εξ αυτών, οι 4 αφορούν μικρομοριακούς αναστολείς κινασών και μία αφορά μονοκλωνικό αντίσωμα έναντι του VEGFR 2. Επιπρόσθετα αυτών των εγκεκριμένων θεραπειών, ένα εύρος άλλων στοχευμένων θεραπειών βρίσκονται υπό κλινική ανάπτυξη, με τις ακόλουθες υποενότητες να συνοψίζουν τα μέχρι του παρόντος δεδομένα για αυτές τις θεραπείες.

ΦΆΡΜΑΚΑ ΠΟΥ ΣΤΟΧΕΎΟΥΝ ΤΟΝ VEGFR Επιπρόσθετα των παραγόντων που ήδη έχουν λάβει έγκριση από τον FDA (σοραφενίμπη, λενβατινίμπη, ρεγοραφενίμπη,

40 | Hellenic Medical Review

καμποζαντινίμπη και ραμουσιρουμάμπη), υπάρχουν αρκετοί παράγοντες που στοχεύουν επίσης τον VEGFR και των οποίων η κλινική ανάπτυξη βρίσκεται υπό εξέλιξη. Η τιβοζανίμπη (tivozanib) είναι ένας δραστικός TKI των VEGFR 1-3 με σχετικά λιγότερη επίδραση στους KIT και PDGFR β και έχει δοσοεξαρτώμενη δράση έναντι του HCC in vivo. Σύμφωνα με τα στοιχεία της μελέτης NCT01835223 (πίνακας 1), η τιβοζανίμπη παρουσίασε ORR σύμφωνα με τα κριτήρια του RECIST v1.1 ίσο με 21%, mOS ίσο με 9 μήνες (90% CI: 5,4-27,8), mPFS ίσο με 24 εβδομάδες και 1-ετές ποσοστό OS ίσο με 40%. Παρόλο που η μελέτη δεν προχώρησε σε επόμενο κλινικό στάδιο, η τιβοζανίμπη είχε καλύτερη αντινεοπλασματική αποτελεσματικότητα από τη σοραφενίμπη και τη λενβατινίμπη ως πρώτης γραμμής θεραπεία, με ORR ίσο με 21% έναντι 6,5% και 18,8%, αντίστοιχα. Καθώς οι μικρομοριακοί αναστολείς μπορούν τουλάχιστον μερικώς να αντιστρέψουν τη δυσλειτουργία του ανοσοποιητικού συστήματος, ο συνδυασμός της τιβοζανίμπης με τους ICIs είναι μία υποσχόμενη επιλογή για τη θεραπεία του HCC. Προς αυτή την κατεύθυνση, μία

δοκιμή της τιβοζανίμπης με τη δουρβαλουμάμπη (durvalumab) είναι υπό εξέλιξη. Επιπρόσθετα, δύο άλλοι TKIs, σχεδιασμένοι από Κινεζικές εταιρείες, σχετίστηκαν με συναρπαστικά αποτελέσματα σε κλινικές μελέτες φάσης ΙΙΙ: οι παράγοντες donafenib (μελέτη ZGDH3, NCT02645981, πίνακας 1) και apatinib (μελέτη AHELP, NCT02329860, πίνακας 1). Συγκεκριμένα, στη μελέτη ZGDH3, η ομάδα των ασθενών που έλαβε donafenib παρουσίασε μεγαλύτερο OS, λιγότερες ΑΕς σχετιζόμενες με το φάρμακο και λιγότερες διακοπές της θεραπείας εξαιτίας αυτών συγκριτικά με την ομάδα ασθενών που έλαβε σοραφενίμπη. Παρόμοια, το apatinib σχετίστηκε με μεγαλύτερο OS και PFS σε σχέση με το placebo και ανεκτό προφίλ ασφαλείας.

ΠΡΩΤΕΪΝΙΚΉ ΚΙΝΆΣΗ ΤΥΡΟΣΊΝΗΣ MET (c-MET) Η c-Met είναι υποδοχέας-κινάση τυροσίνης για τον αυξητικό παράγοντα των ηπατοκυττάρων (hepatocyte growth factor – HGF) και περίπου το 50% των ασθενών με HCC παρουσιάζουν ανωμαλίες στη c-MET. Η μη φυσιολογική δραστηριότητα της c-MET εμπλέκεται στην εξέλιξη του HCC και μπορεί να οδηγήσει σε ανθεκτικότητα στη σοραφενίμπη. Οι αναστολείς της c-MET διακρίνονται σε επιλεκτικούς και μη επιλεκτικούς. Οι μη επιλεκτικοί αναστολείς της c-MET (πχ. tivantinib και καμποζαντινίμπη) μπορεί να ασκούν αντινεοπλασματική δράση, κυρίως εξαιτίας της αναστολής στόχων πέρα της c-MET, αλλά η επίδραση σε αυτούς τους στόχους πέρα από τη c-MET σχετίζεται με αυξημένη τοξικότητα. Αντίθετα, οι επιλεκτικοί αναστολείς της c-MET (πχ. tepotinib και capmatinib) δοκιμάζονται επί του παρόντος έναντι του HCC και πιστεύεται ότι έχουν μειωμένη τοξικότητα. Τόσο οι επιλεκτικοί όσο και οι μη επιλεκτικοί αναστολείς της c-MET διερευνώνται σε διάφορες κλινικές μελέτες για πιθανή χρήση σε ασθενείς με HCC ως πρώτης ή δεύτερης γραμμής θεραπεία (μελέτες NCT01988493, NCT02115373, NCT01737827, NCT01964235, πίνακας 1), με τους επιλεκτικούς αναστολείς της

c-MET να θεωρούνται πιο υποσχόμενοι ως υποψήφια φάρμακα έναντι του HCC. Παράλληλα, υπό εξέλιξη κλινικές μελέτες αξιολογούν την ασφάλεια των αναστολέων της c-MET και την ανεκτικότητα των ασθενών σε αυτούς σε συνδυασμό με ICIs (μελέτες NCT02795429, NCT02082210, πίνακας 3).

ΑΥΞΗΤΙΚΌΣ ΠΑΡΆΓΟΝΤΑΣ ΜΕΤΑΜΌΡΦΩΣΗΣ β (TRANSFORMING GROWTH FACTOR β – TGFβ) Το μονοπάτι TGFβ έχει διπλή επίδραση στη διαδικασία της νεοπλασίας, τόσο καταπολεμώντας τη όσο και προάγοντας την: στο αρχικό στάδιο της νεοπλασίας, το μονοπάτι TGFβ προωθεί τη διακοπή του κυτταρικού κύκλου και της απόπτωσης, ενώ στο πιο προχωρημένο στάδιο, προωθεί την εξέλιξη της νεοπλασίας και της μετάστασης. Επιπρόσθετα, η σηματοδότηση του TGFβ αποτελεί έναν σημαντικό ρυθμιστή του πολλαπλασιασμού, της διαφοροποίησης, της ανάπτυξης και της επιβίωσης των ανοσοποιητικών κυττάρων, καταστέλλοντας τα CD8+ T κύτταρα, τα φυσικά φονικά κύτταρα και τα δενδριτικά κύτταρα, αυξάνοντας τα CD4+CD25+ ρυθμιστικά Τ κύτταρα και οδηγώντας τελικά σε ανοσοκαταστολή στο HCC. Η αναδιαμόρφωση του μικροπεριβάλλοντος από τον TGFβ δημιουργεί ευεργετικές συνθήκες για την ανάπτυξη του καρκίνου και τη μετάσταση. Τα παραπάνω ευρήματα ενθαρρύνουν το σκεπτικό της αναστολής της σηματοδότησης του TGFβ ως μέρος της στρατηγικής στην αντιμετώπιση του HCC, ειδικά στην ανοσοθεραπεία. Ο παράγοντας

Επί του παρόντος, πέντε μοριακά στοχευμένες θεραπείες έχουν εγκριθεί για τη θεραπεία του HCC. Εξ αυτών, οι 4 αφορούν μικρομοριακούς αναστολείς κινασών και μία αφορά μονοκλωνικό αντίσωμα έναντι του VEGFR 2 Hellenic Medical Review | 41

ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΕΣ

ΕΞΕΛΙΞΕΙΣ

galunisertib (LY2157299) είναι ένας αναστολέας του υποδοχέα 1 του TGFβ και έχει μελετηθεί ως μονοθεραπεία αλλά και σε συνδυασμό με τη σοραφενίμπη σε εκτεταμένες κλινικές δοκιμές φάσης I/ΙΙ σε ασθενείς με HCC.

ΕΝΔΟΓΛΊΝΗ (ENDOGLIN) Η ενδογλίνη, γνωστή επίσης ως CD105, είναι μία διαμεβρανική γλυκοπρωτεΐνη τύπου I, η οποία είναι συνυποδοχέας του προσδέτη TGFβ, και διαδραματίζει σημαντικό ρόλο στην ινογένεση και αγγειογένεση. Η ενδογλίνη βρίσκεται κυρίως στα ανώριμα αγγειακά ενδοθηλιακά κύτταρα των νεοπλασμάτων και συνεισφέρει στην αγγειογένεση αυτών. Βάσει κάποιων επιστημονικών δημοσιεύσεων, η ενδογλίνη μπορεί να αποτελεί έναν προγνωστικό δείκτη για τους ασθενείς με HCC, ωστόσο απαιτείται περαιτέρω έρευνα για να επιβεβαιωθεί αυτός ο ισχυρισμός. Ο παράγοντας TRC105 (carotuximab) είναι ένα αντίσωμα έναντι της ενδογλίνης, ωστόσο δεν επέδειξε αποτελεσματικότητα ως μονοθεραπεία σε μία κλινική μελέτη φάσης ΙΙ (NCT01375569) σε ασθενείς με HCC μετά από θεραπεία με σοραφενίμπη. Ο συνδυασμός του TRC105 με τη σοραφενίμπη (μελέτη NCT01306058) σχετίστηκε με ORR ίσο με 21% σύμφωνα με τα κριτήρια RECISΤ, με mOS ίσο με 15,5 μήνες και με mTTP ίσο με 3,8 μήνες. Το 2019, στο συνέδριο ASCO Gastrointestinal Cancer, οι Raghav et al. δημοσίευσαν ότι η θεραπεία με TRC105 σε συνδυασμό με τη σοραφενίμπη έδειξε ενθαρρυντικά σημάδια δραστικότητας, οδηγώντας σε μερική απόκριση στον 1 εκ των 5 ασθενών στη μελέτη φάσης ΙΙ NCT01806064.

Μία σειρά από μόρια αναστέλλουν τα σημεία ελέγχου του ανοσοποιητικού συστήματος και εμπλέκονται στην ανοσολογική ανοχή του HCC, συμπεριλαμβανομένων των μορίων LAG3 και του υποδοχέα της αδενοσίνης A2α 42 | Hellenic Medical Review

FGF 19/FGFR 4 Μεταξύ της οικογένειας των υποδοχέων-κινασών τυροσίνης, ο FGFR 4 εκφράζεται κυρίως στο ήπαρ. Ο FGF 19, ένας εκ των τριών ενδογενών FGFs, προσδένεται με την υψηλότερη συγγένεια στον FGFR 4, και αναφέρεται συχνά ότι τα επίπεδα έκφρασης του FGF 19 σχετίζονται με την πρόγνωση του HCC. Η ανώμαλη έκφραση των FGF 19/FGFR 4 προωθεί την ανάπτυξη του HCC, καθιστώντας τον άξονα FGF 19/ FGFR 4 έναν υποσχόμενο θεραπευτικό στόχο. Παρά τη σχετικά μικρή εκλεκτικότητα των παν-αναστολέων FGFR έναντι του FGFR 4, μερικοί TKIs που συγκεκριμένα στοχεύουν τoν άξονα FGF 19/FGFR 4 δοκιμάζονται σε κλινικές μελέτες διαφόρων φάσεων (πίνακας 1). Μεταξύ αυτών, ο πιο υποσχόμενος είναι ο παράγοντας fisogatinib (BLU-554). Σε μία μελέτη φάσης Ι (NCT02508467), το fisogatinib οδήγησε σε κλινική απόκριση σε θετικούς στον FGF 19 ασθενείς με προχωρημένο HCC: το ORR σύμφωνα με τα κριτήρια RECIST v1.1 ήταν ίσο με 17% (11 εκ των 66 ασθενών) στην ομάδα των θετικών στον FGF 19 ασθενών και 0% στην ομάδα των αρνητικών στον FGF 19 ασθενών. Η συγκεκριμένη μελέτη επικύρωσε την αποτελεσματικότητα της αναστολής του άξονα FGF 19/FGFR 4 και την πιθανή δυναμική του FGF 19 ως βιοδείκτη διαλογής ασθενών με HCC. Ένας άλλος αναστολέας του FGFR 4, ο παράγοντας FGF401, έχει δοκιμαστεί ως μονοθεραπεία ή σε συνδυασμό με τον παράγοντα PDR001 (μελέτη NCT02325739). ΠΑΡΆΓΟΝΤΑΣ ΔΙΈΓΕΡΣΗΣ ΑΠΟΙΚΊΑΣ 1 (CSF-1)/ΥΠΟΔΟΧΈΑΣ CSF-1 (CSF-1 RECEPTOR – CSF-1R) O CSF-1 είναι μία κυτταροκίνη που παράγεται κυρίως από τα καρκινικά κύτταρα και στρατολογεί μακροφάγα υπό παθολογικές συνθήκες. Όταν ο άξονας CSF-1/ CSF-1R ενεργοποιείται, τα μακροφάγα που σχετίζονται με τον όγκο (tumor-associated macrophages – TAMs) εκκρίνουν αυξητικούς παράγοντες που συνεισφέρουν στην ανάπτυξη του όγκου ή τη μετάσταση του, οδηγώντας σε υψηλότερο

ποσοστό υποτροπής. Oι Ao et al. βρήκαν ότι ο παράγοντας PLX3387 (αναστολέας του CSF-1R, γνωστός επίσης ως pexidartinib) παρουσίασε αντικαρκινική δράση σε μοντέλα ξενομoσχεύματος και αλλομοσχεύματος HCC και η ελάττωση των TAMs μέσω των φαρμάκων ενίσχυσε την αντικαρκινική επίδραση της σοραφενίμπης. Αρκετοί TKIs που στοχεύουν τον άξονα CSF-1/CSF-1R μελετώνται επί του παρόντος για τη θεραπεία προχωρημένων συμπαγών όγκων, συμπεριλαμβανομένου και του HCC, όπως οι παράγοντες pexidartinib (μελέτη NCT02452424), chiauranib (μελέτη NCT03245190), TPX0022 (μελέτη NCT03993873) και BLZ945 (μελέτη NCT02829723).

ΘΕΡΑΠΕΊΕΣ ΜΕ ICIs ΥΠΌ ΑΝΆΠΤΥΞΗ

Επί του παρόντος, δύο ICIs έχουν λάβει έγκριση από τον FDA για τη θεραπεία του HCC, εκ των οποίων και οι δύο είναι μονοκλωνικά αντισώματα έναντι της PD-1 (νιβολουμάμπη και πεμπρολιζουμάμπη). Επιπρόσθετα αυτών, πολυάριθμες κλινικές μελέτες διαφόρων υποσχόμενων ICIs βρίσκονται υπό ανάπτυξη.

ΑΝΑΣΤΟΛΕΊΣ PD-1 ΚΑΙ PD-L1 Διάφορες μελέτες έχουν αναφέρει μία σειρά από μόρια που αναστέλλουν τα σημεία ελέγχου του ανοσοποιητικού συστήματος και εμπλέκονται στην ανοσολογική ανοχή του HCC, συμπεριλαμβανομένων των μορίων LAG-3 (Lymphocyte Activation Gene 3), TIM-3 (Τ cell Immunoglobulin Mucin-3)/GLA-9 (galectin-9), TIGIT (T cell Immunoglobulin and ITIM domain) και του υποδοχέα της αδενοσίνης A2α. Οι Zhou et al. ανακάλυψαν ότι η in vitro χρήση ενός αναστολέα του PD-L1 σε συνδυασμό με έναν αναστολέα εκ των TIM-3, LAG-3, ή CTLA-4 σε δείγματα HCC ληφθέντα από ασθενείς, οδηγεί σε αναζωογόνηση των αποκρίσεων των ογκοδιηθητικών λεμφοκυττάρων (tumor-infiltrating lymphocytes) και περαιτέρω ενισχύει τη δράση του αναστολέα PD-L1 συγκριτικά με τη μονοθεραπεία του. Οι επόμενης γενιάς ICIs που στοχεύουν τους LAG-3, TIM-3 και

TIGHT αναμένονται να προσφέρουν όφελος επιβίωσης σε ασθενείς με HCC.

ΑΓΩΝΙΣΤΈΣ ΣΥΝΔΙΕΓΕΡΤΙΚΏΝ ΜΟΝΟΠΑΤΙΏΝ ΣΗΜΕΊΟΥ ΕΛΈΓΧΟΥ Τα σημεία ελέγχου του ανοσοποιητικού συστήματος περιλαμβάνουν ανασταλτικά μονοπάτια και συνδιεγερτικά μονοπάτια. Αγωνιστές των συνδιεγερτικών μονοπατιών, όπως των μονοπατιών OX40, GITR, ICOS, CD27 και CD28, διερευνώνται για τη δράση τους έναντι των συμπαγών όγκων. Ο παράγοντας PF-04518600 είναι ένας αντίσωμα-αγωνιστής του OX4. Το έτος 2020, δημοσιεύτηκαν τα αποτελέσματα μίας δοκιμής φάσης Ι (NCT02315066) σε ασθενείς με προχωρημένο HCC, η οποία έδειξε ότι ο PF-04518600 ήταν καλά ανεκτός και παρείχε σημαντικό έλεγχο της ασθένειας. Η πρωτεΐνη GITR (Glucocorticoid-Induced Tumor necrosis factor Receptor), η οποία ανήκει στην υπερ-οικογένεια των υποδοχέων των παραγόντων νέκρωσης, πιστεύεται ότι προωθεί τη λειτουργία των τελεστικών Τ κυττάρων και αναστέλλει τη λειτουργία των ρυθμιστικών Τ κυττάρων. Οι Beek et al. ανακάλυψαν ότι η στόχευση της GITR με αγωνιστές ενισχύει τη λειτουργία των ογκοδιηθητικών Τ κυττάρων στο HCC, καταδεικνύοντας ότι θα μπορούσε να είναι ένας υποσχόμενος στόχος για ανοσοθεραπεία. Επί του παρόντος, αρκετά αντισώματα που στοχεύουν την GITR, όπως τα INCAGN01876 (μελέτη NCT03126110), BMS-986156 (μελέτη NCT04021043) και TRX518 (μελέτες NCT02628574 και NCT03861403), μελετώνται για τη δράση τους έναντι σε συμπαγείς όγκους συμπεριλαμβανομένου του HCC.

ΣΥΝΔΥΑΣΤΙΚΈΣ ΘΕΡΑΠΕΊΕΣ ΥΠΌ ΑΝΆΠΤΥΞΗ

H συνδυαστική χρήση της λενβατινίμπης με την πεμπρολιζουμάμπη (Λ + Π) έχει επιδείξει υποσχόμενη αντικαρκινική δράση και διαχειρίσιμη τοξικότητα σε μη εγχειρίσιμο HCC μέσω της KEYNOTE-524, μίας κλινικής μελέτης φάσης Ιβ (NCT03006926, πίνακας 3). Μεταξύ των δεδομένων αποτελεσματικότητας της μελέτης, δείχθηκαν

Hellenic Medical Review | 43

ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΕΣ

ΕΞΕΛΙΞΕΙΣ

τα εξής: το ORR σύμφωνα με τα κριτήρια mRECIST ήταν ίσο με 46% (95% CI: 36-56,3%), το mPFS ήταν ίσο με 9,3 μήνες (95% CI: 5,6-9,7) και το mOS ήταν ίσο με 22 μήνες (95% CI, 20.4-NE [Not Evaluated]). Εξαιτίας του σχεδιασμού της KEYNOTE-524, η οποία είχε μόνο ένα σκέλος θεραπείας, μία μελέτη φάσης ΙΙΙ (μελέτη LEAP-002, NCT03713593, πίνακας 3) αξιολογεί επί του παρόντος την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια του συνδυασμού Λ + Π συγκριτικά με τη λενβατινίμπη + placebo ως πρώτης γραμμής θεραπεία. Δεδομένου ότι η καμποζαντινίμπη επιφέρει ανοσογονικές και επιμέρους ανοσολογικές τροποποιήσεις, πολλαπλές ενεργές κλινικές δοκιμές αξιολογούν την αποτελεσματικότητα της καμποζαντινίμπης σε συνδυασμό με τη νιβολουμάμπη ή την ατεζολιζουμάμπη, συμπεριλαμβανομένης της μελέτης COSMIC-312 (NCT03755791, πίνακας 3). Επίσης, διάφοροι θεραπευτικοί συνδυασμοί της νιβολουμάμπης δοκιμάζονται επί του παρόντος σε κλινικές μελέτες, όπως με τη σοραφενίμπη (μελέτη NCT03439891), τη λενβατινίμπη (μελέτη NCT03418922), το BMS-986253 (αναστολέας της ιντερλευκίνης 8, μελέτη NCT04050462), τη μογκαμουλιζουμάμπη (mogamulizumab – αναστολέας του CCR4 [C-C Chemokine Receptor type 4], μελέτη NCT02705105), το galunisertib (αναστολέας του TGFβ, μελέτη NCT02423343) και το Pexa-Vec (αντικαρκινικό εμβόλιο, μελέτη NCT03071094). Επιπρόσθετα των προαναφερθέντων, ο πίνακας 3 συνοψίζει τις μελέτες άλλων συνδυαστικών θεραπειών.

ΣΥΖΕΎΓΜΑΤΑ ΑΝΤΙΣΩΜΆΤΩΝΦΑΡΜΆΚΩΝ (ANTIBODY-DRUG CONJUGATES [ADCs]) Τα ADCs αποτελούνται από ένα μονοκλωνικό αντίσωμα στοχευμένου εναντίον ενός αντιγόνου που βρίσκεται στην επιφάνεια των καρκινικών κυττάρων (tumor associated antigen – TAA) και από ένα κυτταροτοξικό φάρμακο το οποίο έχει συζευχθεί στο αντίσωμα μέσω ενός χημικού συνδέτη. Αυτή η θεραπευτική στρατηγική συνδυάζει την ακρίβεια της αντιγονικής στόχευσης

44 | Hellenic Medical Review

των αντισωμάτων με την αποτελεσματική κυτταροτοξική δράση του συζευγμένου ‘φορτίου’, οδηγώντας σε μειωμένη συστηματική έκθεση στο αντινεοπλασματικό φάρμακο και συνεπώς σε μειωμένη τοξικότητα. Τα ADCs αποτελούν έναν από τους πιο γοργά αναπτυσσόμενους θεραπευτικούς τομείς στην αντιμετώπιση του καρκίνου: μέχρι σήμερα, πέντε ADCs έχουν λάβει έγκριση για κλινική χρήση από τον FDA (Adcetris, Kadcyla, Besponsa, Mylotarg και Polivy), ενώ πάνω από 100 ADCs δοκιμάζονται σε κλινικές μελέτες. Ειδικότερα, η ανακάλυψη ενός αριθμού TAAs ειδικών για το HCC (GPC3, AFP, EpCAM, TEM1, MAGE-A, NY-ESO-1, CLDN6) στοιχειοθετεί το σκεπτικό της εφαρμογής των ADCs στην αντιμετώπιση του HCC. Πολυάριθμες μελέτες σε κύτταρα και πειραματικά μοντέλα έχουν δείξει την αντικαρκινική δράση των ADCs (πίνακας 4) και αυτές οι ερευνητικές προσπάθειες θέτουν τις βάσεις αυτής της νέας θεραπευτικής στρατηγικής έναντι του HCC. Οι κλινικές δοκιμές των ADCs για τη θεραπεία του HCC αναμένεται να ξεκινήσουν στο όχι και τόσο μακρινό μέλλον.

Τ-ΛΕΜΦΟΚΎΤΤΑΡΑ ΜΕ ΧΙΜΑΙΡΙΚΌ ΥΠΟΔΟΧΈΑ ΑΝΤΙΓΌΝΟΥ (CHIMERIC ANTIGEN RECEPTOR T CELLS – CAR-T) Ο χιμαιρικός υποδοχέας αντιγόνου (chimeric antigen receptor – CAR) είναι μία πρωτεΐνη σύντηξης η οποία αποτελείται από μία περιοχή πρόσδεσης αντιγόνου, τις σηματοδοτικές περιοχές της πρωτεϊνικής αλυσίδας του υποδοχέα των Τ κυττάρων και επιπλέον συνδιεγερτικές περιοχές (πχ.

CD28, OX40, CD137) – συνεπώς, η αναγνώριση του CAR είναι ανεξάρτητη από τον περιορισμό του HLA (Human Leukocyte Antigen). Η απώλεια της σχετιζόμενης με το HLA παρουσίασης του αντιγόνου στα καρκινικά κύτταρα είναι ένας βασικός μηχανισμός της διαφυγής των καρκινικών κυττάρων από τον ανοσολογικό έλεγχο. Μία στρατηγική εστιασμένη σε αυτόν τον μηχανισμό περιλαμβάνει την κατασκευή μέσω γενετικής μηχανικής αυτόλογων Τ

λεμφοκυττάρων με CAR (CAR-T), τον πολλαπλασιασμό αυτών in vitro και την έγχυση τους σε ασθενείς ώστε αυτά να επιτεθούν στα καρκινικά κύτταρα. Το έτος 2017, δύο φάρμακα, οι παράγοντες tisagenlecleucel (KYMRIAH) και axicabtagene ciloleucel (Yescarta) έλαβαν έγκριση από τον FDA ως θεραπεία CAR-T για την αντιμετώπιση της οξείας λεμφοβλαστικής λευχαιμίας και του διάχυτου λεμφώματος μεγάλων Β κυττάρων. Ο παράγοντας breyanzi (lisocabtagene maraleucel) έγινε το τρίτο φάρμακο που έλαβε έγκριση ως θεραπεία CAR-T το 2021 για κάποιους τύπους λεμφώματος μη Χότζκιν. Για το HCC, προκλινικές μελέτες έχουν δείξει ότι γενετικά κατασκευασμένα GPC3 (Glypican 3 [γλυπικάνη 3])- CAR-T κύτταρα μπόρεσαν να εξαλείψουν κύτταρα του HCC θετικά στη GPC3. Επί του παρόντος, 20 κλινικές μελέτες σε εξέλιξη δοκιμάζουν τη θεραπεία CAR-T για το HCC, εκ των οποίων 12 στοχεύουν τη GPC3 (πίνακας 5). Το έτος 2020, οι Shi et al. δημοσίευσαν δύο μελέτες φάσης Ι (NCT02395250 και NCT03146234) οι οποίες έδειξαν ότι η θεραπεία με GPC3CAR-T κύτταρα είχε αρχικά καλό προφίλ ασφαλείας και καλή αντικαρκινική δράση σε ασθενείς με προχωρημένο HCC. Το

6-μηνο, μονοετές και τριετές ποσοστό OS ήταν 50,3%, 42,0% και 10,5%, αντίστοιχα, με το mOS να είναι ίσο με 278 μέρες (95% CI: 48-615 μέρες). Επιπρόσθετα, βρίσκονται υπό κλινική διερεύνηση κι άλλες θεραπείες με CAR-T κύτταρα στοχευμένα έναντι των ακόλουθων αντιγόνων (πίνακας 5): έναντι των c-MET/PD-L1 (μελέτες NCT03672305 και NCT03638206), έναντι του DR5 (μελέτες NCT03941626 και NCT03638206), έναντι του EGFR (μελέτες NCT03941626 και NCT03638206), έναντι του CD147 (μελέτη NCT03993743), έναντι του ET1402 (μελέτη NCT03349255), έναντι του NKG2D (μελέτη NCT04550663), έναντι της mucin1 (μελέτη NCT025876 89) και έναντι του του EpCAM (μελέτη NCT03013712).

ΔΙΕΙΔΙΚΆ ΑΝΤΙΣΏΜΑΤΑ (BISPECIFIC T CELL ENGAGERS [BITEs]) Για τη δημιουργία των BiTEs χρησιμοποιούνται δύο διαφορετικά μεταβλητά θραύσματα μονής πρωτεϊνικής αλυσίδας, συνδεόμενα ομοιοπολικά μέσω ενός μικρού πεπτιδίου, τα οποία προέρχονται από τις αντιγονικές περιοχές πρόσδεσης των αντισωμάτων anti-CD3 και anti-ΤΑΑ. Τα BiTEs θεωρούνται ότι κατέχουν αξιοσημείωτη αποτελεσματικότητα για την ανοσοθεραπεία του καρκίνου χάρη στο

Hellenic Medical Review | 45

ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΕΣ

ΕΞΕΛΙΞΕΙΣ

μικροσκοπικό τους μέγεθος, στη μεγάλη ευελιξία τους και στην υψηλής συγγένειας πρόσδεση τους με τα κύτταρα στόχους. Η μπλινατουμομάμπη (blinatumomab), ένα διειδικό αντίσωμα έναντι των CD19/ CD3, έχει επιδείξει επιτυχία στη θεραπεία αιματολογικών κακοηθειών και εγκρίθηκε από τον FDA για τη θεραπεία της οξείας λεμφοκυτταρικής λευχαιμίας. Αναφορικά με το HCC, οι Zhang et al. ανέφεραν ότι το διειδικό αντίσωμα anti-EpCAM 1H8/ CD3 είχε αποτελεσματική αντικαρκινική δράση έναντι κυττάρων HCC σε in vitro και in vivo πειράματα. Στη μελέτη φάσης Ι των Kebenko et al. (NCT00635596), ο παράγοντας solitomab (anti-EpCAM/CD3) χρησιμοποιήθηκε για την αντιμετώπιση προχωρημένων συμπαγών όγκων, ωστόσο η κλινική δοκιμή απέτυχε εξαιτίας δοσο-περιοριστικών τοξικοτήτων, οι οποίες δεν επέτρεψαν την αύξηση της δοσολογίας σε θεραπευτικά επίπεδα. Μία άλλη κλινική δοκιμή φάσης Ι (NCT02748837) σχεδιασμένη για να αξιολογήσει την ασφάλεια και αποτελεσματικότητα του παράγοντα ERY974 (διειδικό αντίσωμα έναντι των GPC3/CD3) σε ασθενείς με HCC θετικό σε GPC3, δεν έχει δημοσιεύσει ακόμα αποτελέσματα (πίνακας 4). Για να βελτιωθεί η αποτελεσματικότητα των BiTEs και να περιοριστεί η τοξικότητα τους, θα χρειαστεί να ανιχνευθούν μόρια-στόχοι που εκφράζονται σε περίσσεια από τα νεοπλασματικά κύτταρα αλλά όχι από τα φυσιολογικά κύτταρα. Επιπρόσθετα, μία άλλη πρόκληση που αντιμετωπίζει η θεραπεία με BiTEs είναι το σύνθετο νεοπλασματικό περιβάλλον των συμπαγών όγκων και η ανθεκτικότητα στα φάρμακα εξαιτίας της απώλειας της έκφρασης των αντιγόνων-στόχων. Αυτά είναι καίρια ζητήματα που θα χρειαστεί να διευθετηθούν στο μέλλον ώστε να καταστεί επιτυχής η θεραπεία με BiTEs.

Συμπεράσματα

Αναμφίβολα, οι συστηματικές θεραπείες για το προχωρημένo HCC ήρθαν στο προσκήνιο την κατάλληλη στιγμή, κι ενώ ο ηπατικός καρκίνος αποτελεί μία από τις

46 | Hellenic Medical Review

κυριότερες αιτίες θανάτου σχετιζόμενες με τον καρκίνο. Ως πρωτοπόρα θεραπεία και ορόσημο στην αντιμετώπιση του HCC, το σχήμα των ατεζολιζουμάμπη + μπεβασιζουμάμπη είναι ο πρώτος συνδυασμός που αποδείχθηκε να είναι πιο αποτελεσματικός από τη σοραφενίμπη ως πρώτης γραμμής θεραπείας έναντι του προχωρημένου HCC. Ωστόσο, εγείρονται νέα ερωτήματα σε σχέση με την εγκυρότητα των υπάρχουσων θεραπευτικών επιλογών δεύτερης γραμμής και την καταλληλότητα των πρώτης γραμμής TKIs ως πιθανής θεραπευτικής επιλογής δεύτερης γραμμής κατόπιν της ανοσοθεραπείας. Με τον αριθμό των κλινικών μελετών φάσης ΙΙΙ να είναι υψηλός, οι θεραπευτικές επιλογές πρώτης γραμμής πιθανώς να συνεχίσουν να αυξάνονται, καθιστώντας τις κλινικές αποφάσεις ακόμα πιο δύσκολες. Στο μεσοδιάστημα, ολοένα και περισσότερες ανοσοθεραπευτικές προσεγγίσεις αναπτύσσονται για τον καρκίνο, με την ανάπτυξη νέων φαρμάκων για το HCC, ωστόσο, να μην είναι το ίδιο εντυπωσιακή όσο για άλλους τύπους καρκίνου. Σύμφωνα με τα αποτελέσματα πρόσφατων κλινικών δοκιμών, φαίνεται ότι ένα μόνο φάρμακο μπορεί να μην είναι αρκετό για τη θεραπεία του HCC, καθιστώντας τη συνδυαστική θεραπεία ως την κατεύθυνση που πρέπει να λάβουν οι ερευνητικές προσπάθειες για τη συστηματική θεραπεία του HCC. Επιπρόσθετα, είναι σημαντικό να ανακαλυφθούν βιοδείκτες που θα μπορούν να προβλέπουν την απόκριση στη θεραπεία, ώστε να καθοδηγείται η ακολουθούμενη στρατηγική της συστηματικής θεραπείας με γνώμονα τα εξατομικευμένα χαρακτηριστικά του εκάστοτε ασθενούς. Με τη συνεχόμενη ανάπτυξη νέων θεραπευτικών στρατηγικών, τα θεραπευτικά αποτελέσματα για το HCC αναμένεται να βελτιωθούν σημαντικά στο μέλλον. Κύρια πηγή άρθρου: Zhang, H., Zhang, W., Jiang, L. et al. Recent advances in systemic therapy for hepatocellular carcinoma. Biomark Res 10, 3 (2022). https://doi. org/10.1186/s40364-021-00350-4

Πίνακας 1. Κλινικές δοκιμές μοριακά στοχευμένων θεραπειών για το προχωρημένο HCC Φαρμακευτικός παράγοντας

Γραμμή θεραπείας

Όνομα/κωδικός αριθμός δοκιμής

Φάση δοκιμής

Στόχος φαρμακευτικού παράγοντα

Αποτελέσματα

Καθεστώς έγκρισης

Sorafenib

1η

SHARP

III

Πολλαπλές κινάσες

mOS 10,7 vs 7,9 μήνες (HR=0,69, p<0,001)

1ης γραμμής, 2008

NCT00492752

III

mOS 6,5 vs 4,2 μήνες (HR=0,68, p=0,014)

-

Lenvatinib

1η

REFLECT

III

Πολλαπλές κινάσες

mOS 13,6 vs 12,3 μήνες (συγκριτικά με sorafenib, HR=0,92)

1ης γραμμής, 2018

Erlotinib

1η

SEARCH

III

EGFR

mOS 9,5 vs 8,5 μήνες (συγκριτικά με sorafenib)

-

Brivanib

1η

BRISK-FL

III

VEGFR, PDGFR, FGFR

mOS 9,5 vs 9,9 μήνες (συγκριτικά με sorafenib)

-

Sunitinib

1η

NCT00699374

III

VEGFR, PDGFR

mOS 7,9 vs 10,2 μήνες (συγκριτικά με sorafenib)

-

Linifanib

1η

NCT01009593

III

VEGFR, PDGFR

mOS 9,1 vs 9,8 μήνες

-

Everolimus

2

EVOLVE-1

III

mTOR

mOS 7,6 vs 7,3 μήνες

-

Tivantinib

2η

NCT01755767

III

c-MET

mOS 8,4 vs 9,1 μήνες

-

Regorafenib

2η

RESORCE

III

Πολλαπλές κινάσες

mOS 10,6 vs 7,8 μήνες (HR=0,63, p<0,001)

2ης γραμμής, 2017

Cabozantinib

2η

CELESTIAL

III

Πολλαπλές κινάσες

mOS 10,2 vs μήνες (HR=0,76, p=0,005)

2ης γραμμής, 2019

Ramucirumab

2η

REACH-2

III

VEGFR2

mOS 8,5 vs 7,3 μήνες (HR=0,71, p=0,0199)

2ης γραμμής, 2019

Tepotinib

1η

NCT01988493

Iβ/II

c-MET

mTTP 2,9 vs 1,4 μήνες (συγκριτικά με sorafenib, HR=0,42, p=0,0043)

-

2η

NCT02115373

Iβ/II

RP2D 500 mg, PFS 12 εβδομάδων 63,3% (p <0,0001)

-

Capmatinib

1η

NCT01737827

ΙΙ

c-MET

-

-

Fisogatinib (BLU554)

1η/2η

NCT02508467

Ι

FGFR4

-

-

Roblitinib (FGF401)

-

NCT02325739

I/II

FGFR4

-

-

H3B-6527

2η

NCT02834780

Ι

FGFR4

-

-

Tivozanib

1

NCT01835223

I/II

Πολλαπλές κινάσες

ORR 21%, mPFS 6 μήνες, mOS 9 μήνες, δεν προχώρησε στη φάση 2

-

η

η

Hellenic Medical Review | 47

ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΕΣ

ΕΞΕΛΙΞΕΙΣ

Φαρμακευτικός παράγοντας

Γραμμή θεραπείας

Όνομα/κωδικός αριθμός δοκιμής

Φάση δοκιμής

Στόχος φαρμακευτικού παράγοντα

Donafenib

1η

ZGDH3

III

Apatinib

2η

AHELP

III

Αποτελέσματα

Καθεστώς έγκρισης

Πολλαπλές κινάσες

mOS 12,1 vs 10,3 μήνες (συγκριτικά με sorafenib, HR=0,831, p= 0,0363)

-

Πολλαπλές κινάσες

mOS 8,7 vs 6,8 μήνες (HR=0,785, p=0,0476)

-

Συντμήσεις: mOS – διάμεση συνολική επιβίωση, mPFS – διάμεση επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου, mTTP – διάμεσος χρόνος για εξέλιξη της νόσου, ORR – ποσοστό αντικειμενικής απόκρισης, RP2D – συνιστώμενη δόση φάσης 2 (Recommended Phase 2 Dose).

Πίνακας 2. Μονοθεραπεία με αναστολείς σημείων ελέγχου του ανοσοποιητικού συστήματος για το προχωρημένο HCC Φαρμακευτικός παράγοντας

Γραμμή θεραπείας

Όνομα/κωδικός αριθμός δοκιμής

Φάση δοκιμής

Στόχος φαρμακευτικού παράγοντα

Αποτελέσματα

Καθεστώς έγκρισης

Tremelimumab

1η/2η

NCT01008358

II

CTLA-4

-

-

Durvalumab

1η/2η

NCT01693562

I/II

PD-L1

-

-

2η

NCT03847428

III

-

-

Avelumab

2η

NCT03389126

II

PD-L1

ORR 10%, DCR 73,3%, mTTP 4,4 μήνες, mOS 14,2 μήνες

-

Nivolumab

2η

CheckMate-040

I/II

PD-1

ORR 20%, mPFS 4,0 μήνες

Υπό προϋποθέσεις 2ης γραμμής, 2017

1η

CheckMate-459

III

ORR 15%, mPFS 16,4 μήνες

-

1η/2η

KEYNOTE-224

II

ORR 17%, mOS 12,9 μήνες, mPFS 4,9 μήνες, mTTP 4,9 μήνες

Υπό προϋποθέσεις 2ης γραμμής, 2018

Ως 1ης γραμμής: ORR 16%, DCR 57%, mOS 17 μήνες

-

Pembrolizumab

PD-1

2η

KEYNOTE-240

III

ORR 18,3%, DCR 61,9%, mOS 13,9 μήνες, mPFS 3,3 μήνες

-

2η

KEYNOTE-394

III

-

-

2η

KEYNOTE-937

III

-

-

Tislelizumab

1η

RATIONALE-301

III

PD-1

-

-

Camrelizumab

2η

NCT02989922

II

PD-1

ORR 14,7%, 6-μηνο OS 74,4%

-

Συντμήσεις: DCR – ποσοστό ελέγχου της νόσου, mOS – διάμεση συνολική επιβίωση, mPFS – διάμεση επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου, mTTP – διάμεσος χρόνος για εξέλιξη της νόσου, ORR – ποσοστό αντικειμενικής απόκρισης, OS – συνολική επιβίωση.

48 | Hellenic Medical Review

Πίνακας 3. Συνδυαστική θεραπεία με αναστολείς σημείων ελέγχου του ανοσοποιητικού συστήματος για το προχωρημένο HCC Θεραπευτικό σχήμα

Γραμμή θεραπείας

Όνομα/κωδικός αριθμός δοκιμής

Φάση δοκιμής

Αποτελέσματα

Καθεστώς έγκρισης

Αναστολέας σημείων ελέγχου του ανοσοποιητικού συστήματος + αναστολέας πολλαπλών κινασών Nivolumab + ipilimumab

2η

CheckMate-040

Ι/II

ORR 32%, DCR 54%, mOS 22,2 μήνες

Υπό προϋποθέσεις 2ης γραμμής, 2020

1η

CheckMate-9DW

ΙΙΙ

-

-

Nivolumab + sorafenib

1η

NCT03439891

ΙΙ

-

-

Nivolumab + lenvatinib

1η

NCT03418922

Ιβ

-

-

Nivolumab + BMS986253

1η

NCT04050462

ΙΙ

-

-

Nivolumab + mogamulizumab

2η

NCT02705105

Ι/II

-

-

Nivolumab + galunisertib

2η

NCT02423343

Ιβ/ΙΙ

-

-

Nivolumab + relatlimab

2

NCT04567615

ΙΙ

-

-

Nivolumab + cabozantinib

Νεοεπικουρική

CaboNivo/ NCT03299946

Ιβ

-

-

Pembrolizumab + regorafenib

1η

NCT03347292

Ιβ

-

-

Pembrolizumab + lenvatinib

1η

KEYNOTE524/ NCT03006926

Ιβ

ORR 46%, mPFS 9,3 μήνες, mOS 22 μήνες

-

1η

LEAP-002/NCT03713593

ΙΙΙ

-

-

1η

GO30140

Ιβ

ORR 36%, mPFS 5,6 vs 3,4 μήνες (συγκριτικά με μονοθεραπεία με atezolizumab p=0,011)

-

1η

IMbrave150

ΙΙΙ

ORR 29,8%, mOS 19,2 vs 13,4 μήνες (συγκριτικά με sorafenib, HR=0,66, p=0,0009)

Πρώτης γραμμής, 2020

Atezolizumab + cabozantinib

1η

COSMIC-312/ NCT03755791

ΙΙΙ

-

-

Avelumab + axitinib

1η

NCT03289533

Ι

ORR 31,8%, mPFS 3,8 μήνες

-

Avelumab + regorafenib

2η

REGOMUNE/ NCT03475953

Ι/II

-

-

Durvalumab + cabozantinib

2η

NCT03539822 (CAMILLA)

Ιβ

-

-

Durvalumab + ramucirumab

2η

NCT02572687

Ι

-

-

Durvalumab + tivozanib

1η

DEDUCTIVE/ NCT03970616

Ιβ/ΙΙ

Iβ: 2 εκ των 7 ασθενών παρουσίασαν μερική απόκριση

-

Atezolizumab + bevacizumab

η

Hellenic Medical Review | 49

ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΕΣ

ΕΞΕΛΙΞΕΙΣ

Θεραπευτικό σχήμα

Γραμμή θεραπείας

Όνομα/κωδικός αριθμός δοκιμής

Φάση δοκιμής

Αποτελέσματα

Καθεστώς έγκρισης

Camrelizumab + apatinib

1η

NCT02942329

Ι

ORR 50%, mPFS 5,8 μήνες

-

2η

RESCUE/ NCT03463876

ΙΙ

-

-

1η

NCT03764293

ΙΙΙ

-

-

2η

NCT02082210

Ι/II

-

-

IBI310 + sintilimab

1η

NCT04720716

ΙΙΙ

-

-

Durvalumab + tremelimumab

1η/2η

NCT02519348

Ι/II

ORR 24%, mOS 18,7 μήνες

-

1η

HIMALAYA/ NCT03298451

ΙΙΙ

-

-

Emibetuzumab + amucirumab Συνδυασμός αναστολέων σημείων ελέγχου του ανοσοποιητικού συστήματος

Συντμήσεις: mOS – διάμεση συνολική επιβίωση, mPFS – διάμεση επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου, mTTP – διάμεσος χρόνος για εξέλιξη της νόσου, ORR – ποσοστό αντικειμενικής απόκρισης.

Πίνακας 4. Συζεύγματα αντισώματος-φαρμάκου και διειδικά αντισώματα (BiTEs) Συζεύγματα αντισώματος-φαρμάκου Αντίσωμα

Συζευγμένο ‘φορτίο’

Στόχος φαρμακευτικού παράγοντα

Στάδιο μελέτης

Anti-CD147 ILs-DOX

Doxorubicin

CD147

Προκλινικό

G7mAb-DOX

Doxorubicin

CD24

Προκλινικό

MetFab-DOX

Doxorubicin

c-MET

Προκλινικό

IMMU-132

SN-38

Trop-2

Φάση Ι/ΙΙ

hYP7-DC

Duocarmycin SA

GPC3

Προκλινικό

hYP7-PC

Pyrrolobenzodiazepine

CLDN6-DM1

Mertansine

CLDN6

Προκλινικό

Αντίσωμα έναντι CD3

Αντιγόνο του anti-TAA

Υποδοχέας Τ κυττάρου

Στάδιο μελέτης

1H8/CD3

EpCAM

CD3

Προκλινικό

solitomab

EpCAM

CD3

Φάση Ι

ERY974

GPC3

CD3

Φάση Ι

Διειδικά αντισώματα

Συντμήσεις: CLDN6 – Claudin6, EpCAM – epithelial cell adhesion molecule, GPC3 – glypican-3, TAA – tumor associated antigen, Trop-2 – trophoblast cell surface antigen-2.

50 | Hellenic Medical Review

Πίνακας 5. Υπό εξέλιξη κλινικές δοκιμές της θεραπείας με Τ-λεμφοκύτταρα με χιμαιρικό υποδοχέα αντιγόνου (CAR-T) Τίτλος κλινικής δοκιμής

Kωδικός αριθμός δοκιμής

Φάση δοκιμής

Καθεστώς δοκιμής

PC3-targeted CAR-T Cell for Treating GPC3 Positive Advanced HCC

NCT04121273

Ι

Εγγράφει ασθενείς

-

Anti-GPC3 CAR T for Treating Patients with Advanced HCC

NCT02395250

Ι

Ολοκληρωμένη

6-μηνο OS 50,3%, 1-ετές OS 42,0%, 3-ετές OS 10,5%, mOS 278 ημέρες (95% CI: 48-615 ημέρες); 2 ασθενείς με μερική απόκριση, 1 ασθενής με σταθερή νόσο

CAR-GPC3 T Cells in Patients with Refractory Hepatocellular Carcinoma

NCT03146234

-

Ολοκληρωμένη

Glypican 3-specific Chimeric Antigen Receptor Expressing T Cells for Hepatocellular Carcinoma (GLYCAR)

NCT02905188

Ι

Ενεργή, δεν εγγράφει ασθενείς

-

GPC3-CAR-T Cells for the Hepatocellular Carcinoma

NCT04506983

Ι

Αναβλήθηκε

-

Anti-GPC3 CAR-T for Treating GPC3-positive Advanced Hepatocellular Carcinoma (HCC)

NCT03084380

Ι/ΙΙ

Άγνωστο

-

A Study of GPC3 Redirected Autologous T Cells for Advanced HCC

NCT02715362

Ι/ΙΙ

Άγνωστο

-

A Study of GPC3-targeted T Cells by Intratumor Injection for Advanced HCC (GPC3-CART)

NCT03130712

Ι/ΙΙ

Άγνωστο

-

GPC3-CAR-T Cells for Immunotherapy of Cancer with GPC3 Expression

NCT03198546

Ι

Εγγράφει ασθενείς

-

4th Generation Chimeric Antigen Receptor T Cells Targeting Glypican-3

NCT03980288

Ι

Ολοκληρώθηκε

Δεν έχουν δημοσιευτεί αποτελέσματα

Chimeric Antigen Receptor T Cells Targeting Glypican-3

NCT03884751

Ι

Ολοκληρώθηκε

Δεν έχουν δημοσιευτεί αποτελέσματα

Clinical Study of Redirected Autologous T Cells with a Chimeric Antigen Receptor in Patients with Malignant Tumors

NCT03302403

-

Ενεργή, δεν εγγράφει ασθενείς

-

Clinical Study on the Efficacy and Safety of c-Met/PD-L1 CAR-T Cell Injection in the Treatment of HCC

NCT03672305

Ι

Άγνωστο

-

A Study of CD147-targeted CAR-T by Hepatic Artery Infusions for Very Advanced Hepatocellular Carcinoma

NCT03993743

Ι

Άγνωστο

-

Clinical Study of ET1402L1-CAR T Cells in AFP Expressing Hepatocellular Carcinoma

NCT03349255

Ι

Σταμάτησε

Θα μελετήσει νέο κατασκεύασμα Τ-λεμφοκυττάρων για την ίδια ένδειξη

Autologous CAR-T/TCR-T Cell Immunotherapy for Solid Malignancies

NCT03941626

Ι/ΙΙ

Εγγράφει ασθενείς

-

NKG2D CAR-T (KD-025) in the Treatment of Relapsed or Refractory NKG2DL+ Tumors

NCT04550663

Ι

Δεν έχει εγγράψει ασθενείς μέχρι στιγμής

-

Αποτελέσματα/σημειώσεις

Hellenic Medical Review | 51

ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΕΣ

ΕΞΕΛΙΞΕΙΣ

Τίτλος κλινικής δοκιμής

Kωδικός αριθμός δοκιμής

Φάση δοκιμής

Καθεστώς δοκιμής

Αποτελέσματα/σημειώσεις

Phase I/II Study of Anti-Mucin1 (MUC1) CAR T Cells for Patients with MUC1+ Advanced Refractory Solid Tumor

NCT02587689

Ι/ΙΙ

Άγνωστο

-

A Clinical Research of CAR T Cells Targeting EpCAM Positive Cancer

NCT03013712

Ι/ΙΙ

Άγνωστο

-

Autologous CAR-T/TCR-T Cell Immunotherapy for Malignancies

NCT03638206

Ι/ΙΙ

Εγγράφει ασθενείς

-

Σημείωση: Οι κλινικές δοκιμές αναζητήθηκαν με λέξεις-κλειδιά τα «HCC» και «CAR-T» στη βάση δεδομένων ‘ClinicalTrial.gov’. Η επικαιροποίηση των στοιχείων έγινε την 24η Ιουνίου 2022. Οι αποσυρθείσες μελέτες δεν συμπεριλήφθηκαν. Συντμήσεις: mOS – διάμεση συνολική επιβίωση, OS – συνολική επιβίωση.

Σχήμα 1. Σηματοδοτικά μονοπάτια και μοριακά στοχευμένες θεραπείες του HCC.

*Αντιπροσωπεύει μονοθεραπείες εγκεκριμένες από τον FDA. **Αντιπροσωπεύει παράγοντες που είναι συστατικά συνδυαστικών θεραπειών εγκεκριμένων από τον FDA.

52 | Hellenic Medical Review

ADVERTORIAL

C-ITY CONNECT: ΠΡΩΤΟΒΟΥΛΊΑ ΕΝΗΜΈΡΩΣΗΣ ΚΑΙ ΕΥΑΙΣΘΗΤΟΠΟΊΗΣΗΣ ΓΙΑ ΤΗΝ ΈΓΚΑΙΡΗ ΔΙΆΓΝΩΣΗ ΤΗΣ ΗΠΑΤΊΤΙΔΑΣ Στο πλαίσιο της πρωτοβουλίας ενημέρωσης και ευαισθητοποίησης για την ηπατίτιδα – C-ity Connect – πραγματοποιήθηκε τον Ιούνιο οδοιπορικό σε 3 πόλεις της βορείου Ελλάδας.

Μ

ετά την υλοποίηση της δράσης στη Θεσσαλονίκη και στα Ιωάννινα, η Ελληνική Εταιρεία Μελέτης του Ήπατος (ΕΕΜΗ), o Σύλλογος Ασθενών Ήπατος Ελλάδος Προμηθέας και η βιοφαρμακευτική εταιρεία Gilead Sciences χάραξαν αυτή τη φορά διαδρομή για τη βόρεια Ελλάδα. Με κεντρικό μήνυμα «Κάνε την εξέταση για την Ηπατίτιδα C τώρα» κάλεσαν όλους τους πολίτες της Καβάλας, της Κομοτηνής και της Αλεξανδρούπολης που είναι γεννημένοι μεταξύ 1945 και 1980 να κάνουν την εξέταση για την ηπατίτιδα B και C. Συγκεκριμένα, στην κεντρική πλατεία κάθε πόλης σε ειδικά διαμορφωμένα περίπτερα, επίσημοι φορείς και το ευρύτερο κοινό, είχαν την ευκαιρία να ενημερωθούν αναφορικά με τη σιωπηλή νόσο και τους τρόπους πρόληψης και έγκαιρης διάγνωσης. Την δράση συνόδευε κινητή μονάδα πραγματοποίησης προσυμπτωματικών ελέγχων, όπου οι πολίτες είχαν την ευκαιρία να εξεταστούν δωρεάν. Ο κ. Σάββας Χαραλαμπίδης, Γενικός Διευθυντής της Gilead Sciences Ελλάδος & Κύπρου δήλωσε: «Η Gilead Sciences, σε συνεργασία πάντα με σημαντικούς φορείς θέτει σε πρώτο πλάνο την εξάλειψη της χρόνιας ηπατίτιδας C στην Ελλάδα, στηρίζοντας διαρκώς και αμείωτα την έγκαιρη διάγνωση και τη διασύνδεση των ασθενών με την φροντίδα. Στόχος μας είναι να ταξιδέψουμε σε όλη τη χώρα για να ενημερώσουμε και κινητοποιήσουμε όσο το δυνατόν περισσότερο κόσμο να κάνει την εξέταση για την Ηπατίτιδα C. Έτσι μόνο μπορούμε να προσμένουμε ότι θα επιτευχθεί η βελτιστοποίηση της αντιμετώπισης και τελικώς της εκρίζωσης της νόσου μέχρι το 2030, σύμφωνα με το στόχο που έχει θέσει ο Παγκόσμιος Οργανισμός Υγείας». Ο κ. Ιωάννης Ελευσινιώτης, Πρόεδρος της ΕΕΜΗ τόνισε: «Η ενημέρωση και η ευαισθητοποίηση των πολιτών

και των τοπικών κοινωνιών σχετικά με την ηπατίτιδα C, αποτελεί προτεραιότητα για την Ελληνική Εταιρεία Μελέτης Ήπατος, η οποία υλοποιεί στοχευμένες δράσεις και πρωτοβουλίες. Οι ιογενείς ηπατίτιδες και ειδικότερα η ηπατίτιδα C, αποτελούν ένα μεγάλο πρόβλημα Δημόσιας Υγείας με μεγάλες επιπτώσεις τόσο οικονομικές όσο και κοινωνικές. Η σωστή ενημέρωση του πληθυσμού, η έγκαιρη διάγνωση με την εξέταση των αντισωμάτων του ιού στα άτομα που γεννήθηκαν από το 1945-1980, η πρόσβαση όλων των ασθενών στις νεότερες θεραπείες και κυρίως η άμεση συνεργασία όλων των εμπλεκομένων για την αντιμετώπιση της νόσου, είναι απαραίτητη προϋπόθεση για να είναι η Ελλάδα κοντά στο στόχο για την εξάλειψη της ηπατίτιδας C μέχρι το 2030». Ο κ. Γιώργος Καλαμίτσης, Πρόεδρος του Συλλόγου Ασθενών Ήπατος Ελλάδος ανέφερε σχετικά: «Η Ηπατίτιδα C αποτελεί ένα σοβαρότατο πρόβλημα δημόσιας υγείας. Σύμφωνα με τους επιστήμονες, η ηπατίτιδα C, χωρίς κατάλληλη θεραπεία προκαλεί βλάβη στο συκώτι (ίνωση), η οποία επιδεινώνεται και μπορεί να οδηγήσει σε κίρρωση, καρκίνο του ήπατος, ακόμη και σε θάνατο. Πρόκειται για μία συνήθως ασυμπτωματική πάθηση και για αυτό το λόγο πολλοί πάσχοντες δεν γνωρίζουν ότι νοσούν ενώ άλλοι καθυστερούν να μπουν σε θεραπεία θεωρώντας ότι δεν την χρειάζονται. Το C-ity Connect αφορά μια δράση ενημέρωσης και ευαισθητοποίησης του γενικού πληθυσμού και είναι μεγάλη μας χαρά να συμμετέχουμε σ’ αυτή». Την δράση ενημέρωσης και ευαισθητοποίησης τίμησαν με την παρουσία τους ο Αντιπεριφερειάρχης Υγείας Ανατολικής Μακεδονίας & Θράκης κ. Μωυσιάδης, ο Δήμαρχος Αλεξανδρούπολης κ. Ζαμπούκης, ο Αντιδήμαρχος Κομοτηνής κ. Λεχούδης, ο Αντιδήμαρχος Καβάλας κ. Μουμτσάκης κ.ά.

Hellenic Medical Review | 53

ΑΡΘΡΟ

Χρόνια ηπατίτιδα: νέα από μια “παλιά γνώριμη” ΣΠΉΛΙΟΣ ΜΑΝΩΛΑΚΌΠΟΥΛΟΣ Καθηγητής Παθολογίας – Γαστρεντερολογίας Ιατρικής Σχολής ΕΚΠΑ, Ηπατο-Γαστρεντερολογική- Ενδοσκοπική Μονάδα, Β΄Πανεπιστημιακή Παθολογική Κλινική, ΓΝΑ « Ιπποκράτειο»

ΣΟΦΊΑ ΒΑΣΙΛΕΙΆΔΗ Eιδικευομενη ιατρός Παθολογίας, Β΄Πανεπιστημιακή Παθολογική Κλινική, ΓΝΑ “ Ιπποκράτειο”

54 | Hellenic Medical Review

Η

χρόνια ηπατίτιδα αποτελεί σύνδρομο που χαρακτηρίζεται από συνεχή νεκροφλεγμονώδη εξεργασία στο ηπατικό παρέγχυμα με επακόλουθη ανάπτυξη ινώδους συνδετικού ιστού. Η αιτιολογία της χρόνιας ηπατίτιδας ποικίλλει και περιλαμβάνει ιογενείς λοιμώξεις, μεταβολικά και ανοσολογικά νοσήματα. Ο ασθενής με χρόνια ηπατίτιδα είναι κατά κανόνα ασυμπτωματικός ή εμφανίζει μη ειδικά συμπτώματα. Τέλος ένα ποσοστό ασθενών με χρόνια ηπατίτιδα μετά από μερικά έτη μεταπίπτει σε κίρρωση, πυλαία υπέρταση, ηπατική ανεπάρκεια ή ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα (HKK). Από τις συνηθέστερες αιτίες χρόνιας ηπατίτιδας στο Δυτικό ημισφαίριο αλλά και στην χώρα μας είναι οι ιογενείς ηπατίτιδες και η λιπώδης νόσος του ήπατος που θα αναφερθούμε παρακάτω.

ΛΙΠΩΔΕΣ ΗΠΑΡ

Η μη αλκοολική λιπώδης νόσος του ήπατος (Non Alcoholic Fatty Liver Disease-NAFLD) αφορά την εναπόθεση λιπώδους ιστού στο ήπαρ και περιλαμβάνει 3 οντότητες : την απλή στεάτωση, την στεατοηπατίτιδα και την κίρρωση του ήπατος. Για την διάγνωση πρέπει να αποκλεισθεί η λήψη 30 γρ/20γρ αλκοόλ ημερησίως για άνδρες και γυναίκες αντίστοιχα και όλα τα άλλα αίτια που συνοδεύονται από εναπόθεση λίπους στο ήπαρ. Η ΝΑFLD αποτελεί νόσημα του δυτικού σύγχρονου τρόπου ζωής. Η συχνότητα της NAFLD είναι αυξανομένη και αφορά το 30% του γενικού πληθυσμού στις Δυτικές κοινωνίες και το 15% στην Ασία. Στην Ελλάδα σε μελέτη μεταξύ αιμοδοτών η νόσος ανήλθε στο 17%. Η NAFLD είναι άρρηκτα συνδεδεμένη με το μεταβολικό σύνδρομο και αποτελεί την ηπατική εκδήλωσή του. Οι περισσότεροι ασθενείς με NAFLD εμφανίζουν παράγοντες του μεταβολικού συνδρόμου όπως σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 (ΣΔ2) , αρτηριακή υπέρταση(ΑΥ) και παχυσαρκία χωρίς όμως και να αποκλείεται σε άτομο με φυσιολογικό βάρος και απουσία παραγόντων κινδύνου. Η NAFLD ανευρίσκεται στο 90% των ατόμων με BMI>35Kg/m2 και στο 50% και 67% των ατόμων με μεταβολικό

σύνδρομο και υπερτριγλυκεριδαιμία αντίστοιχα. Οι σύγχρονες κατευθυντήριες οδηγίες προτείνουν οι παχύσαρκοι ασθενείς και οι ασθενείς με μεταβολικό σύνδρομο να ελέγχονται για NAFLD με διενέργεια υπερηχογραφήματος και ελέγχου ηπατικής βιοχημείας. Αντιστρόφως οι ασθενείς με NAFLD οφείλουν να ελέγχονται για το μεταβολικό σύνδρομο ανεξαρτήτως των τιμών των ηπατικών ενζύμων. Επιπλέον υπάρχει σύνδεση της NAFLD με την ανάπτυξη ΗΚΚ ακόμα και σε ασθενείς που κατατάσσονται σε προκιρρωτικό στάδιο. Η εκτιμώμενη ετήσια επίπτωση του ΗΚΚ σε μη κιρρωτικούς ασθενείς με NAFLD είναι 0.1 με 1.3 ανά 1000 ανθρωποέτη ενώ η επίπτωση του ΗΚΚ σε ασθενείς με NASH κίρρωση είναι υψηλότερη από 0,5 έως 2,6% . Το γεγονός ότι η νόσος είναι ασυμπτωματική, χωρίς ειδικά κλινικά σημεία και η ανάπτυξη της στεατοηπατίτιδας και ίνωσης σηματοδοτεί αύξηση κινδύνου για ηπατικές επιπλοκές στο μέλλον απαιτεί έγκαιρο καθορισμό του βαθμού της ηπατικής βλάβης - ίνωσης κατά τη διαχείριση των ασθενών με NAFLD. Η βιοψία του ήπατος παραμένει η εξέταση εκλογής για τον προσδιορισμό του βαθμού φλεγμονής, του σταδίου ίνωσης και την πιθανή συνύπαρξη άλλων οντοτήτων. Η ελαστογραφία αποτελεί επίσης μη επεμβατικό τρόπο και βοηθά σημαντικά στην διάγνωση προχωρημένης ίνωσης ενώ οι μη επεμβατικές μέθοδοι με την χρήση ορολογικών δεικτών χρησιμοποιούνται κυρίας για τον αποκλεισμό προχωρημένης ίνωσης. Η θεραπευτική προσέγγιση ενός ασθενούς με NAFLD οφείλει να είναι συνολική και να καλύπτει όλες τις παραμέτρους του μεταβολικού συνδρόμου. Αφορά στην

Σπήλιος Μανωλακόπουλος

Η βιοψία του ήπατος παραμένει η εξέταση εκλογής για τον προσδιορισμό του βαθμού φλεγμονής, του σταδίου ίνωσης και την πιθανή συνύπαρξη άλλων οντοτήτων Hellenic Medical Review | 55

ΑΡΘΡΟ

λήψη υγιεινοδιαιτητικών μέτρων, στην απώλεια βάρους και στην ρύθμιση λοιπών συνυπαρχόντων παραμέτρων όπως ΣΔ2, ΑΥ. Την δεδομένη στιγμή υπάρχουν κλινικές μελέτες φάσης 3, που εξετάζουν την χρήση φαρμάκων σε ασθενείς με NAFLD και την βελτίωση του βαθμού στεάτωσης και της ίνωσης. Περιλαμβάνουν κατά κύριο λόγο αντιδιαβητικά φάρμακα (αναστολείς SGLT2,ανάλογα GLP1,αναστολείς PPAR υποδοχέων) και φάρμακα που δρουν στον μεταβολισμό των λιπιδίων και κατ ‘επέκταση στην εναπόθεση ηπατικού λίπους (αγωνιστής του υποδοχέα FXR). Τέλος στην αντιμετώπιση της NAFLD ανήκει ,βάσει της εκτίμησης του καρδιαγγειακού κινδύνου, η παρακολούθηση του ασθενούς ως προς την καρδιακή λειτουργία, αφού o καρδιαγγειακός κίνδυνος αυξάνεται σημαντικά προιούσης της ίνωσης .

ΗΠΑΤΙΤΙΔΑ Β

H λοίμωξη από τον ιό της ηπατίτιδας Β (HBV) αποτελεί παγκόσμιο πρόβλημα δημόσιας υγείας, με τον παγκόσμιο οργανισμό υγείας να εκτιμά ότι ο αριθμός των σχετιζόμενων με την ηπατίτιδα Β θανάτων από κίρρωση του ήπατος και ΗΚΚ ανέρχεται σε 1.34 εκατομμύρια ετησίως.

H λοίμωξη έχει παγκόσμια κατανομή με τις περιοχές όμως της Ασίας και της Αφρικής να καταγράφουν υψηλότερα ποσοστά. Η συχνότητα της HBV λοίμωξης στην Ελλάδα ανέρχεται στο 1,7% στον γενικό πληθυσμό. Ο ιός μεταδίδεται αιματογενώς και έτσι οι συχνότεροι τρόποι μετάδοσης είναι: η κάθετη μετάδοση (περιγεννητική), η επαφή με μολυσμένο αίμα και η σεξουαλική μετάδοση. Ο ιός της ηπατίτιδας Β είναι ένας DNA ιός που προκαλεί οξεία και χρόνια ηπατίτιδα. Το ποσοστό των ασθενών που μεταπίπτουν σε χρονιότητα μετά τη μόλυνση με τον HBV είναι αντιστρόφως ανάλογο της ηλικίας κατά τη μόλυνση. Συγκεκριμένα το 90% των νεογνών-βρεφών μεταπίπτει σε χρονιότητα και αντίστροφα οι ενήλικες σε ποσοστό 3%-5%. Οι ασθενείς με χρόνια ηπατίτιδα Β είναι κατά κανόνα ασυμπτωματικοί, σπάνια αναφέρουν ιστορικό ικτερικής λοίμωξης και συνήθως παραμένουν

56 | Hellenic Medical Review

έτσι για χρόνια έως την εμφάνιση επιπλοκών όπως η κίρρωση του ήπατος και το ΗΚΚ. Η διάγνωση της χρόνιας ηπατίτιδας Β στα πρώιμα στάδια της νόσου γίνεται συνήθως επ΄ ευκαιρία τυχαίου εργαστηριακού ελέγχου ή στα πλαίσια αιμοδοσίας. Επίσης να τονισθεί ότι η χρόνια λοίμωξη από τον HBV συνιστά προκαρκινωματώδη κατάσταση αφού υπολογίζεται ότι το 50% των ασθενών με ΗΚΚ έχει και HBV λοίμωξη. Στην Ευρώπη και στις Η.Π.Α η επίπτωση του ΗΚΚ κυμαίνεται μεταξύ 0.02 ανά 100 ανθρωποέτη στους ασθενείς με χρόνια φλεγμονή από τον HBV, 0.3 στους ασθενείς με χρόνια ηπατίτιδα Β χωρίς κίρρωση, έως 2.2 στους ασθενείς με κίρρωση από τον HBV. Αντιική θεραπεία συνιστάται στα άτομα με ενεργό ιικό πολλαπλασιαμό και παθολογικές τιμές τρανσαμινασών. Οι ανενεργοί φορείς χρειάζονται δια βίου ιατρική παρακολούθηση και τακτικούς εργαστηριακούς ελέγχους. Είναι σαφές ότι η συστηματική παρακολούθηση των ασθενών με λοίμωξη από τον HBV συμβάλλει στον έγκαιρο εντοπισμό των ασθενών με ΗΚΚ και κατ΄ επέκταση διευρύνει τη θεραπευτική αντιμετώπιση αυτών με επιλογές όπως χειρουργείο ή μεταμόσχευση ήπατος. Επιπλέον η εφαρμογή προγραμμάτων εμβολιασμού παίζει σημαντικό ρόλο στην πρόληψη της μετάδοσης του HBV. Η θεραπεία των ασθενών με HBV στοχεύει στην πρόληψη της μετάδοσης και στην μείωση των επιπλοκών της νόσου. Βασικός πυλώνας της θεραπείας αποτελούν τα νουκλεοσιδικά ανάλογα (NUCS) που αναχαιτίζουν τον ιικό πολλαπλασιαμό και μειώνουν τον κίνδυνο εξέλιξης της νόσου, μειώνουν τις επιπλοκές της χρόνιας ηπατοπάθειας και μειώνουν αλλά δεν εξαλείφουν τον κίνδυνο ανάπτυξης ΗΚΚ. Δοκιμάζονται πολλά νέα φάρμακα με διαφορετικό μηχανισμό δράσης, έτσι ώστε να καταστεί δυνατή στο μέλλον και η πλήρης ίαση της νόσου με εξάλειψη του αντιγόνου επιφανείας από τον ορό. Πρόσφατα έλαβε έγκριση νέος παράγοντας έναντι του ιού ηπατίτιδας D που αναστέλλει την είσοδο και των δύο ιών ( Β και D) στο ηπατοκύτταρο.

HΠΑΤΙΤΙΔΑ C

Η λοίμωξη από τον ιό της ηπατίτιδας C (HCV) αφορά 70 εκατομμύρια άτομα παγκοσμίως. Εκτιμάται ότι στην χώρα μας η επίπτωση της ηπατίτιδας C κυμαίνεται από 1% έως 2%. Οι παράγοντες κινδύνου που σχετίζονται με τη λοίμωξη από HCV περιλαμβάνουν την χορήγηση παραγόντων αίματος, τη χρήση ενδοφλέβιων ουσιών και τη σεξουαλική μετάδοση. To 20-30% των ασθενών με HCV λοίμωξη αναπτύσσουν επιπλοκές όπως κίρρωση του ήπατος και ΗΚΚ σε διάστημα 20 - 30 ετών. Την τελευταία δεκαετία έλαβαν έγκριση νέοι από του στόματος χορηγούμενοι παράγοντες που επιφέρουν εντός 2-3 μηνών πλήρη ίαση σχεδόν σε όλους τους ασθενείς. Τα νέα φάρμακα επιπλέον είναι ασφαλή, χωρίς παρενέργειες και μπορούν να χορηγηθούν σε όλες τις υποομάδες των ασθενών. Χάρη στο ισχυρό οπλοστάσιο φαρμάκων τέθηκε προ 5ετίας σε εφαρμογή ένα παγκόσμιο σχέδιο δράσης το οποίο είναι ενεργό μέχρι σήμερα με στόχο την εκρίζωση του ιού. Στην χώρα μας όλοι οι ασθενείς με HCV λοίμωξη έχουν πρόσβαση στην λήψη θεραπείας, η οποία αποζημιώνεται πλήρως από τα ασφαλιστικά ταμεία.

Προβληματισμός ωστόσο υπάρχει γιατί όπως φαίνεται, μόλις το 20-30% των ασθενών με HCV γνωρίζουν για την ασθένειά τους και από αυτούς λιγότεροι από τους μισούς έχουν λάβει θεραπεία. Η επίτευξη του στόχου της εκρίζωσης καθιστούν αναγκαίες τη διάγνωση της λοίμωξης από HCV και την σύνδεση των ασθενών με τις δομές που προσφέρουν την πρόσβαση στην θεραπεία. Η χώρα μας συμμετέχει ενεργά στην προσπάθεια εκρίζωσης με Εθνικό Σχέδιο Δράσης και με Επιτροπή Υλοποίησης του σχεδίου από το 2017. Στοχευμένες δράσεις σε ευάλωτες ομάδες πληθυσμού που έχουν υψηλό επιπολασμό HCV λοίμωξης οργανώθηκαν με πρωτοβουλία της Ελληνικής Εταιρείας Μελέτης του Ηπατος και του συλλόγου ασθενών “Προμηθέας”. Συμπερασματικά αξίζει να τονισθεί ότι η χρόνια HCV λοίμωξη αποτελεί την πρώτη χρόνια ιογενή λοίμωξη που ιάται και ότι η στενή συνεργασία μεταξύ ιατρικής κοινότητας, συλλόγων ασθενών και πολιτείας μπορεί να περιορίσει δραστικά το φορτίο της νόσου και να ανακουφίσει τους ασθενείς και τις οικογένειές τους από τις σοβαρές επιπτώσεις της.

Hellenic Medical Review | 57

ΑΡΘΡΟ

1. J. Li, B. Zou, Y.H. Yeo, Y. Feng, X. Xie, D.H. Lee, et al. Prevalence, incidence, and outcome of non-alcoholic fatty liver disease in Asia, 1999-2019: a systematic review and meta-analysis.

Lancet Gastroenterol Hepatol, 4 (2019), pp. 389-398 2. EASL-EASD-EASO Clinical Practice Guidelines for the management of nonalcoholic fatty liver disease, J Hepatol 2016 Jun;64(6):1388-402.

3. Daniel Q. Huang, Hashem B. El-Serag & Rohit Loomba, Global epidemiology of NAFLD-related HCC: trends, predictions, risk factors and prevention, Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology volume 18, pages 223–238 (2021) 4. Matthew James Armstrong, Piers Gaunt et al, Liraglutide safety and efficacy in patients with non-alcoholic steatohepatitis (LEAN): a multicentre, double-blind, randomised, placebocontrolled phase 2 study, Lancet. 2016 Feb 13;387(10019):679-690 5. Aimo Kannt, Paulus Wohlfart et al, Activation of thyroid hormone receptor-β improved disease activity and metabolism independent of body weight in a mouse model of nonalcoholic steatohepatitis and fibrosis, Br J Pharmacol, 2021 Jun; 178(12): 2412-2423.

6. Claus Kremoser, FXR agonists for NASH: How are they different and what difference do they make,J Hepatol 2021 Jul;75(1):12-15.

7. Alessandro Mantovani et al, Nonalcoholic fatty liver disease and risk of fatal and non-fatal cardiovascular events: an updated systematic review and meta-analysis ,The Lancet;Sep 2021 8. WHO. World Hepatitis Day 2018. World Health Organization; 2018.

9. Touloumi G, Karakosta A, Sypsa V, et al.

Hprolipsis Study Group. Design and development of a viral hepatitis and HIV infection screening program (Hprolipsis) for the general Greek Roma and migrant populations of Greece:protocol for three cross-sectional health examination surveys. JMIR Res Protoc. 2020;9:e13578.

58 | Hellenic Medical Review

10. Eirini I. Rigopoulou, Nikolaos K. Gatselis et al. The changing epidemiology of hepatitis B in Greece. Ann Gastroenterol. 2021; 34(3): 431–437 11. El-Serag HB (2011) Hepatocellular carcinoma. N Engl J Med; 365(12): 1118–1127 12.Fattovich G, Bortolotti F, Donato F (2008) Natural history of chronic hepatitis B: special emphasis on disease progression and prognostic factors. J Hepatol 48(2):335–352 13. Christos Triantos, Christos Konstantakis et al, Epidemiology of hepatitis C in Greece, World J Gastroenterol,2016 Sep 28; 22(36): 8094–8102.

14. Papatheodoridis G, Sypsa V, Kantzanou M, Nikolakopoulos I, Hatzakis A. Estimating the treatment cascade of chronic hepatitis B and C in Greece using a telephone survey. J Viral Hepat. 2015; 22:409–15. Koustenis KR, Anagnostou O, Kranidioti H, Vasileiadi S, Antonakaki P, Koutli E, Pantsas P, Deutsch M, Manolakopoulos S. Directacting antiviral treatment for chronic hepatitis C in people who use drugs in a real-world setting. Ann Gastroenterol.

2020 Mar-Apr;33(2):195-201 16.Kranidioti H, Chatzievagelinou C, Protopapas A, Papatheodoridi M, Zisimopoulos K, Evangelidou E, Antonakaki P, Vlachogiannakos J, Triantos C, Elefsiniotis I, Goulis J, Mela M, Anagnostou O, Tsoulas C, Deutsch M, Papatheodoridis G, Manolakopoulos S. Clinical and epidemiological characteristics of hepatitis C virusinfected people who inject drugs: a Greek descriptive analysis. Ann Gastroenterol.

2018 Sep-Oct; 31(5): 598-603 17.Manolakopoulos S, Deutsch MJ, Anagnostou O, Karatapanis S, Tiniakou E, Papatheodoridis GV, Georgiou E, Manesis E, Tzourmakliotis D, Archimandritis AJ.Substitution treatment or active intravenous drug use should not be contraindications for antiviral treatment in drug users with chronic hepatitis C. Liver Int. 2010 Nov;30(10):1454-60

ΠΑΘΟΛΟΓΙΑ-ΠΑΙΔΙΑΤΡΙΚΗ

Ηπατίτιδα στα Παιδιά ΑΘΗΝΆ ΣΟΎΡΔΗ MD Λοιμωξιολόγος, Αναπληρώτρια Διευθύντρια Γ’ Παθολογικής Κλινικής Νοσοκομείου «Ερρίκος Ντυνάν»

60 | Hellenic Medical Review

Ε

πιστήμονες από όλο τον κόσμο συνεχίζουν να αναζητούν τα αίτια της επιδημίας ηπατίτιδας στα παιδιά νεαρής ηλικίας. Αυτή τη στιγμή έχουν καταγραφεί ήδη περισσότερα από 700 περιστατικά, σύμφωνα με τον Παγκόσμιο Οργανισμό Υγείας (WHO), με τα περισσότερα από αυτά να εντοπίζονται στην Ευρώπη, τη Βόρεια Αμερική και την Ασία. Στις 27 Μαΐου ο WHO επιβεβαίωσε ότι 9 παιδιά έχουν καταλήξει από τη νόσο, ενώ το 6% του συνόλου των περιστατικών (τουλάχιστον 38 παιδιά) χρειάστηκε μεταμόσχευση ήπατος. Τα πρώτα περιστατικά ηπατίτιδας ανιχνεύτηκαν στη Μεγάλη Βρετανία, ωστόσο αυτή τη στιγμή ανιχνεύονται κρούσματα σε περισσότερες από 30 χώρες παγκοσμίως, μεταξύ των οποίων οι ΗΠΑ, ο Καναδάς και η Ιαπωνία. Τα περιστατικά αφορούν παιδιά ηλικίας από 1 μηνός έως 16 ετών, ωστόσο η πλειοψηφία των παιδιών που νοσούν είναι κάτω των 5 ετών, σύμφωνα με τον WHO. Ιδιαίτερο ενδιαφέρον έχει το γεγονός ότι κανένα παιδί δεν έχει θετικές εξετάσεις για τους ιούς της ηπατίτιδας A, B, C, D ή E, κατά συνέπεια η νόσος έχει άλλα αίτια. Λόγω του μεγάλου αριθμού των περιστατικών, αλλά και τη σοβαρότητα των συμπτωμάτων στα παιδιά, η επιστημονική κοινότητα προσπάθησε από την πρώτη στιγμή να ανακαλύψει τα αίτια του παραπάνω φαινομένου. Όταν αναφέρθηκαν τα πρώτα περιστατικά, οι επιστήμονες προσπάθησαν να ιχνηλατήσουν τις επαφές των παιδιών με σκοπό να διαπιστώσουν αν η ηπατίτιδα έχει ιογενή αιτιολογία. Σύντομα, διαπιστώθηκε ότι η αύξηση αυτή δεν ήταν ένα τοπικό φαινόμενο. Αυτή τη στιγμή υπάρχουν αρκετές ενδείξεις ότι ένας άλλος κοινός ιός, γνωστός ως αδενοϊός 41, ενοχοποιείται πιθανώς για την επιδημία της ηπατίτιδας. Ο ιός αυτός έχει ανιχνευθεί στην πλειοψηφία των περιστατικών, σύμφωνα με τον WHO.

σε ορισμένες πολιτείες της χώρας. Το Νοέμβριο του ίδιου έτους, ένα μεγάλο νοσοκομείο των ΗΠΑ ανέφερε 5 σοβαρά περιστατικά ηπατίτιδας σε παιδιά, εκ των οποίων τα 3 εξελίχθηκαν σε οξεία ηπατική ανεπάρκεια. Το Φεβρουάριο του 2022 καταγράφηκαν 4 ακόμα περιστατικά ηπατίτιδας σε παιδιά. Όλα τα παραπάνω περιστατικά είχαν θετικές εξετάσεις για τον αδενοϊό 41. Στις 5 Απριλίου, η Μεγάλη Βρετανία ενημέρωσε τον WHO για 10 περιστατικά οξείας ηπατίτιδας σε παιδιά στην κεντρική Σκωτία. Λίγες εβδομάδες αργότερα, τα περιστατικά της νόσου είχαν φτάσει τα 74. Αρκετά από τα παιδιά αυτά είχαν θετικές εξετάσεις για τον αδενοϊό 41. Σε όλα τα παιδιά που παρουσίασαν ηπατίτιδα έγιναν εξετάσεις και για τον SARSCoV-2, ωστόσο ελάχιστα από αυτά είχαν μολυνθεί με αυτό τον ιό. Κατά συνέπεια, αυτή τη στιγμή η εμφάνιση της ηπατίτιδας δεν φαίνεται να συνδέεται με αυτή τη λοίμωξη.

Η Επιδημία Εξαπλώνεται

Τι είναι οι Αδενοϊοί;

Τον Απρίλιο του 2021, το CDC των ΗΠΑ έβγαλε μία ανακοίνωση στην οποία προειδοποίησε ότι παρατηρείται αύξηση των περιστατικών ηπατίτιδας σε παιδιά

Αθηνά Σούρδη

Συμπτώματα της Ηπατίτιδας Τα τυπικά συμπτώματα της ηπατίτιδας περιλαμβάνουν πυρετό, αίσθημα κόπωσης, απώλεια της όρεξης, ναυτία, έμετο, κοιλιακό άλγος, σκουρόχρωμα ούρα, αρθραλγίες και ίκτερο. Στην παρούσα επιδημία της ηπατίτιδας στα παιδιά έχουν αναφερθεί, ωστόσο, αρκετά περιστατικά που παρουσίασαν διάρροια και ίκτερο χωρίς πυρετό. Η διάρροια είναι ένα σύμπτωμα που εμφανίζεται συχνά σε παιδιά αυτής της ηλικίας, καθώς μπορεί να αποδίδεται σε αρκετά διαφορετικά αίτια. Ωστόσο, ο ίκτερος είναι σχετικά σπάνιο σύμπτωμα σε μικρά παιδιά, επομένως κάθε παιδί που έρχεται στα επείγοντα με αυτή την κλινική εικόνα θα πρέπει να εξετάζεται για ηπατίτιδα.

Οι αδενοϊοί είναι μία μεγάλη οικογένεια ιών που μπορεί να μολύνουν τόσο τους ανθρώπους όσο και τα ζώα. Οι αδενοϊοί έχουν λάβει το όνομά τους από τον

Hellenic Medical Review | 61

ΠΑΘΟΛΟΓΙΑ-ΠΑΙΔΙΑΤΡΙΚΗ

αδενοϊών χρησιμοποιούν ένα συγκεκριμένο είδος του ιού που δεν μπορεί να πολλαπλασιαστεί.

Αδενοϊός 41

ιστό που απομονώθηκαν για πρώτη φορά και συγκεκριμένα τις αδενοειδείς εκβλαστήσεις των αμυγδαλών. Σήμερα, έχουν απομονωθεί συνολικά 7 διαφορετικά είδη αδενοϊών και κάθε είδος χωρίζεται σε διαφορετικούς οροτύπους, κάτι αντίστοιχο με τις παραλλαγές του SARS-CoV-2 ή άλλων κορονοϊών. Οι αδενοϊοί τυπικά προκαλούν ήπια συμπτώματα στον άνθρωπο. Ορισμένοι από αυτούς μπορεί να προκαλέσουν αναπνευστικά συμπτώματα, άλλοι προκαλούν επιπεφυκίτιδα, ενώ συγκεκριμένοι αδενοϊοί έχουν ενοχοποιηθεί για περιστατικά γαστρεντερίτιδας. Στα περισσότερα παιδιά ή ενήλικες με υγιές ανοσοποιητικό σύστημα, οι αδενοϊοί δεν προκαλούν σοβαρά συμπτώματα και η λοίμωξη υποχωρεί εντός 1-2 εβδομάδων. Η ηπατίτιδα έχει καταγραφεί αυτή τη στιγμή ως σπάνια επιπλοκή της λοίμωξης με τους παραπάνω ιούς. Καθώς ορισμένα από τα εμβόλια της COVID-19 που χορηγήθηκαν είχαν βασιστεί σε αδενοϊούς, αρκετοί αναρωτήθηκαν αν υπάρχει σύνδεση ανάμεσα στα εμβόλια και τα περιστατικά ηπατίτιδας. Ωστόσο, κανένα από τα παιδιά που παρουσίασαν ηπατίτιδα δεν είχε εμβολιαστεί για την COVID-19. Επιπλέον, τα εμβόλια που έχουν βασιστεί στην τεχνολογία των

62 | Hellenic Medical Review

Αν και ο αδενοϊός 41 έχει ανιχνευθεί στην πλειοψηφία των περιστατικών, αυτή τη στιγμή δεν γνωρίζουμε μέσω ποιου μηχανισμού ή γιατί προκαλεί ηπατίτιδα στα παιδιά. Μάλιστα, ο WHO δεν έχει αποφανθεί ακόμα σχετικά με το ρόλο του ιού αυτού στην επιδημία της ηπατίτιδας και οι έρευνες συνεχίζονται με σκοπό να εξερευνηθούν και άλλα πιθανά αίτια. Σήμερα, έχουμε ανακαλύψει περισσότερους από 100 διαφορετικούς αδενοϊούς. Αποτελούν εξαιρετικά κοινά παθογόνα στον άνθρωπο και επηρεάζουν συνήθως τους οφθαλμούς, τους αεραγωγούς και το έντερο, ωστόσο μπορεί να προκαλέσουν συμπτώματα και στο ήπαρ ή το ουροποιητικό σύστημα. Ο αδενοϊός 41 έχει συνδεθεί στο παρελθόν με ορισμένα περιστατικά διάρροιας σε παιδιά μικρής ηλικίας.

Ερωτήματα που θα πρέπει να απαντηθούν Προς το παρόν, ο αδενοϊός 41 δεν έχει συνδεθεί ακόμα με σχέση αιτίας-αποτελέσματος με τα περιστατικά ηπατίτιδας. Δεν γνωρίζουμε επίσης αν τα παιδιά είχαν μολυνθεί παράλληλα και με άλλα παθογόνα τα οποία ενοχοποιούνται επίσης για την εμφάνιση ηπατίτιδας. Θα ήταν συνετό να γίνουν δειγματοληπτικές εξετάσεις στους πληθυσμούς από τους οποίους προέρχονται τα περιστατικά ηπατίτιδας προκειμένου να διαπιστωθεί αν υπάρχει ευρεία εξάπλωση του αδενοϊού 41. Επιπλέον, οι επιστήμονες θα πρέπει να εξετάσουν το γενετικό υλικό του ιού προκειμένου να διαπιστωθεί αν έχει παρουσιάσει μεταλλάξεις. Παράλληλα θα πρέπει να ξεκινήσει μία αναζήτηση για αποτελεσματικά αντιιικά φάρμακα, τα οποία θα αντιμετωπίζουν τον συγκεκριμένο αδενοϊό. Μέχρι να έχουμε περισσότερες απαντήσεις, οι γονείς θα πρέπει να επαγρυπνούν για την εμφάνιση συμπτωμάτων ηπατίτιδας στα παιδιά τους.

To Health Daily και η Boussias υπό την αιγίδα και με τη συνεργασία της Ιατρικής Εταιρείας Αθηνών έχουν προγραμματίσει την κυκλοφορία ειδικής έκδοσης με τίτλο «Η ιστορία των Ιατρικών Επιστημονικών Εταιρειών στην Ελλάδα-Το έργο τους και προσφορά τους στην Υγεία». Στόχος της έκδοσης είναι να καταγράψει την ιστορία των ελληνικών επιστημονικών εταιρειών, με έμφαση στο πλούσιο επιστημονικό τους έργο και στη συμβολή τους στην προαγωγή της επιστήμης, της ιατρικής εκπαίδευσης, καθώς και στην προαγωγή της υγείας. Σημαντική αναφορά θα γίνει σε πρόσωπα που ξεχώρισαν και άφησαν σημαντικό αποτύπωμα της προσφοράς τους στην ιατρική επιστήμη.

Στο πλαίσιο της έκδοσης:

Η Boussias θα στηρίξει επικοινωνιακά την προβολή της εν λόγω έκδοσης, με δημοσιογραφικές παρουσιάσεις και καταχωρήσεις σε επιλεγμένα media του ομίλου, τόσο έντυπα όσο και ηλεκτρονικά.

Η έκδοση θα βασίζεται κυρίως στα αρχεία που διαθέτουν οι επιστημονικές εταιρείες και θα συμπληρωθεί από δημοσιογραφική έρευνα. Την έκθεση πλαισιώνει μια ιστορική αναδρομή της συμβολής της ιατρικής στην ανάπτυξη του σύγχρονου ελληνικού κράτους, ακολουθώντας την ιστορική πορεία και τα σημαντικά γεγονότα των δύο προηγουμένων αιώνων. Στην ιστορική αυτή αναδρομή αναδεικνύεται διαχρονικά η πολύ σημαντική εκπαιδευτική, αλλά και κοινωνική συνεισφορά των ιατρικών επιστημονικών εταιρειών στη χώρα μας. Η έκδοση θα κυκλοφορήσει στους προσεχείς μήνες.

Πληροφορίες: Νέλλη Καψή, Τ: 6977731311, E: nellykapsi@yahoo.com Χορηγίες-∆ιαφήµιση: Χρυσούλα Κορδούλη, T: 210 6617 777 (ext. 204), E: ckordouli@boussias.com

ΑΡΘΡΟ-ΚΑΡΔΙΟΛΟΓΙΑ

Αντιπηκτική αγωγή σε ασθενείς που υποβάλλονται σε κατάλυση της κολπικής μαρμαρυγής ΜΙΧΆΛΗΣ ΕΦΡΑΙΜΊΔΗΣ M.D., Ph.D., Διευθυντής Τμήματος Ηλεκτροφυσιολογίας και Βηματοδότησης, Ωνασείου Καρδιοχειρουργικού Κέντρου

64 | Hellenic Medical Review

Η

κολπική μαρμαρυγή είναι η συχνότερη αρρυθμία παγκοσμίως και συνδέεται με πενταπλάσιο κίνδυνο εμφάνισης αγγειακού θρομβοεμβολικού επεισοδίου σε σχέση με τον γενικό πληθυσμό. Ο κίνδυνος αυτός μειώνεται σημαντικά με την χορήγηση αντιπηκτικής αγωγής η οποία ωστόσο συνοδεύεται από την πιθανότητα εμφάνισης μείζονων αιμορραγικών επιπλοκών. Για τον λόγο αυτό έχουν δημιουργηθεί αρκετά σκορ ανάλυσης θρομβοεμβολικού κινδύνου ώστε να γίνεται σωστή διαλογή των ασθενών οι οποίοι χρήζουν αντιπηκτικής αγωγής. Το πιο ευρέως διαδεδομένο και καθολικά χρησιμοποιούμενο είναι το CHA2DS2-VASc score (Congestive heart failure, Hypertension, Age>75 x2, Diabetes, Stroke x2, Vascular disease, 65<Age<74, Sex). Συγκεκριμένα, και με βάση τις κατευθυντήριες οδηγίες της Ευρωπαϊκής Καρδιολογικής Εταιρείας, ασθενείς με CHA2DS2-VASc score ≥1, για άντρες, και ≥2, για γυναίκες, που έχουν ιστορικό κολπικής μαρμαρυγής οφείλουν να λαμβάνουν αντιπηκτική αγωγή εφόρου ζωής. Υπάρχουν δύο μεγάλες κατηγορίες αντιπηκτικών φαρμάκων, οι ανταγωνιστές της βιταμίνης Κ (Vitamin K Antagonists – VKAs) και τα νεότερα αντιπηκτικά τα οποία δεν ανταγωνίζονται τη βιταμίνη Κ (Non-vitamin K antagonists Oral AntiCoagulants - NOACs). Και οι δύο κατηγορίες έχουν λάβει έγκριση για θρομβοπροφύλαξη σε ασθενείς με κολπική μαρμαρυγή ωστόσο πλέον τα NOACs χρησιμοποιούνται περισσότερο καθώς δεν χρειάζεται ρύθμιση του χρόνου προθρομβίνης (INR) και έτσι είναι μικρότερη η πιθανότητα εμφάνισης μείζονων αιμορραγικών επιπλοκών. Πέραν της θρομβοπροφύλαξης, η θεραπεία της κολπικής μαρμαρυγής συνίσταται είτε σε χορήγηση αντιαρρυθμικών φαρμάκων είτε σε επέμβαση κατάλυσης (ablation). Σύμφωνα με τις τελευταίες μελέτες η κατάλυση είναι η αποτελεσματικότερη θεραπεία καθώς μειώνει (και σε πολλές περιπτώσεις μηδενίζει) το φορτίο της κολπικής μαρμαρυγής και των συμπτωμάτων της αλλά και τον κίνδυνο προαρρυθμίας από την χορήγηση αντιαρρυθμικών φαρμάκων, τα οποία διακόπτονται μετά το πέρας της επέμβασης. Ενώ λοιπόν οι ασθενείς που υποβάλλονται σε κατάλυση κολπικής μαρμαρυγής απαλλάσσονται από την λήψη αντιαρρυθμικών φαρμάκων, δε συμβαίνει το ίδιο και με τα αντιπηκτικά. Συγκεκριμένα, η Ευρωπαϊκή Καρδιολογική Εταιρεία συστήνει όλοι οι ασθενείς που υποβάλλονται σε κατάλυση κολπικής μαρμαρυγής να λάβουν αντιπηκτική αγωγή για δύο μήνες μετά την επέμβαση καθώς θεωρείται ότι σε αυτό το διάστημα ο θρομβοεμβολικός κίνδυνος είναι υψηλός. Από εκεί και πέρα, ασθενείς που, βάσει CHA2DS2-VASc score, δεν έχουν ένδειξη για λήψη αντιπηκτικών το διακόπτουν ενώ οι υπόλοιποι συνεχίζουν την αγωγή εφόρου ζωής.

Ως προς την προεπεμβατική διαχείριση της αντιπηκτικής αγωγής, η Ευρωπαϊκή Καρδιολογική Εταιρεία συστήνει όλοι οι ασθενείς να έχουν λάβει αντιπηκτικό για τουλάχιστον 3 εβδομάδες πριν την διενέργεια της επέμβασης, ή, εναλλακτικά, να έχει αποκλειστεί η υπάρξη θρόμβου μέσω διοισοφάγειου υπερηχογραφήματος. Περιεπεμβατικά, οι οδηγίες της Ευρωπαϊκής Καρδιολογικής Εταιρείας προτείνουν να γίνεται η επέμβαση χωρίς διακοπή των αντιπηκτικών όταν πρόκειται για NOACs ενώ αν πρόκειται για ανταγωνιστές της βιταμίνης Κ πρέπει πρώτα να μετράται ο χρόνος προθρομβίνης καθώς σε μελέτες φάνηκε οι ανταγωνιστές της βιταμίνης Κ να συνδέονται με περισσότερες αιμορραγίες σε σχέση με τα NOACs. Η μεγαλύτερη από τις μελέτες αυτές είναι η RE-CIRCUIT η οποία συνέκρινε τη χορήγηση νταμπιγκατράνης σε σχέση με τη χορήγηση βαρφαρίνης περιεπεμβατικά και ανέδειξε σημαντικά μικρότερο ποσοστό μείζονων αιμορραγιών τόσο κατά τη διάρκεια όσο και έως 8 εβδομάδες μετά την επέμβαση όταν χορηγείται νταμπιγκατράνη (1,6%, ενώ με βαρφαρίνη 6,9%) με ισοδύναμη αποτελεσματικότητα ως προς τη θρομβοπροφύλαξη. Αντίστοιχες μελέτες με παρόμοια αποτελέσματα έγιναν και για τα υπόλοιπα NOACs, η VENTURE-AF για τη ριβαροξαμπάνη, η AXAFA-AF ΝΕΤ 5 για την απιξαμπάνη και η ELIMINATE-AF για την ενοξαμπάνη. Σε δική μας μελέτη, που δημοσιεύθηκε το 2017 στο Clinical Cardiology, έγινε σύγκριση της περιεπεμβατικής χορήγησης NOACs (εκτός της ενοξαμπάνης) με την αντίστοιχη χορήγηση ασενοκουμαρόλης, που είναι ο ευρέως χρησιμοποιούμενος ανταγωνιστής της βιταμίνης Κ στην Ελλάδα. Η μελέτη περιελάμβανε 474 ασθενείς οι οποίοι έλαβαν αντιπηκτική αγωγή για τουλάχιστον 2 μήνες πριν την επέμβαση χωρίς να γίνει περιεπεμβατική διακοπή αυτής. Τα αποτελέσματα ανέδειξαν παρόμοια αποτελεσματικότητα και ασφάλεια ανάμεσα στις δύο κατηγορίες φαρμάκων για την πρόληψη των θρομβοεμβολικών επιπλοκών χωρίς να υπάρχει αύξηση στις αιμορραγίες. Η θεραπεία γέφυρας (bridging) με ηπαρίνη χαμηλού μοριακού βάρους δε συστήνεται καθώς συνδέεται με αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης αιμορραγίας. Η επανέναρξη του αντιπηκτικού γίνεται λίγες ώρες μετά το πέρας της επέμβασης. Συνοψίζοντας, λοιπόν, κατανοούμε ότι η χορήγηση αντιπηκτικής αγωγής σε ασθενείς που υποβάλλονται σε κατάλυση κολπικής μαρμαρυγής είναι υποχρεωτική για όλους στην προ και περιεπεμβατική περίοδο. Μετά την επέμβαση, η λήψη αντιπηκτικού θεωρείται επιβεβλημμένη για τους πρώτους δύο μήνες για όλους τους ασθενείς ενώ από εκεί και πέρα οι κατευθυντήριες οδηγίες της Ευρωπαϊκής Καρδιολογικής Εταιρείας συστήνουν την συνέχιση ή διακοπή της αντιπηκτικής αγωγής αναλόγως του CHA2DS2-VASc score.

Hellenic Medical Review | 65

ADVERTORIAL

Ασφαλής υβριδική εργασία στους οργανισμούς παροχής Υπηρεσιών Υγείας με τις ευέλικτες λύσεις Citrix Οι λύσεις Citrix χρησιμοποιούνται από νοσηλευτικά ιδρύματα και παρόχους υπηρεσιών υγείας σε όλο τον κόσμο. Με την ολοένα αυξανόμενη ανάγκη των ιατρών για απομακρυσμένη εργασία, η Citrix αποτελεί την πλατφόρμα επιλογής για ασφάλεια στα δεδομένα των ασθενών και ταυτόχρονη εξαιρετική εμπειρία των θεραπόντων.

Απάντηση στις προκλήσεις:

εμπιστοσύνης του κοινού προς το νοσηλευτικό ίδρυμα.

ΠΡΟΣΤΑΣΊΑ ΤΩΝ ΔΕΔΟΜΈΝΩΝ & GDPR

MANAGED WORKSTATIONS

Όταν τα ιατρικά δεδομένα των ασθενών βγαίνουν από τις εγκαταστάσεις του νοσηλευτικού ιδρύματος, γίνεται πιο δύσκολο παραμείνουν ασφαλή και να υπάρξει συμμόρφωση με τους κανόνες που αφορούν τα προσωπικά δεδομένα. Οποιαδήποτε απώλεια ιατρικών δεδομένων ασθενών μπορεί να επηρεάσει αρνητικά το αίσθημα

66 | Hellenic Medical Review

Τα κόστη απόκτησης και συντήρησης των σταθμών εργασίας (workstations) μπορεί να γίνουν ιδιαίτερα υψηλά. Οι σταθμοί εργασίας απαιτούν συγκεκριμένα λειτουργικά συστήματα, κάρτες γραφικών και αναβαθμίσεις λογισμικών εγκατεστημένα τοπικά. Είναι απαραίτητο επίσης να διαθέτουν σύνδεση με δίκτυο, έτσι ώστε να μπορεί το ιατρικό προσωπικό να πιστοποιεί

την ταυτότητα και να κατεβάζει τα ιατρικά δεδομένα του ασθενή, ενώ έχουν και επιπλέον απαιτήσεις για back up, ασφάλεια και έλεγχο. Κάθε πρόβλημα ή αστοχία στους σταθμούς εργασίας έχει σαν αποτέλεσμα μία μακρά διαδικασία επαναφοράς που απαιτεί τη φυσική μεταφορά του υπολογιστή. Επιπλέον, είναι αξιοσημείωτο το γεγονός ότι οι σταθμοί εργασίας προορίζονται συνήθως για να επιτελούν μία συγκεκριμένη εργασία, για ένα συγκεκριμένο χρήστη, χωρίς να έχουν την ευελιξία να μπορούν να χρησιμοποιηθούν και για άλλες εργασίες.

του χρήστη (οι εφαρμογές μπορεί να μην αποκρίνονται άμεσα, ειδικά σε περιπτώσεις που ανταλλάσσονται εικόνες ή βίντεο), αλλά και στην ασφάλεια. Πολλές φορές οι ομάδες ΙΤ καλούνται να επιλέξουν ανάμεσα στην απόδοση και την ασφάλεια. Αυτό πλέον δεν είναι απαραίτητο καθώς οι λύσεις Zero Trust της Citrix μπορούν να αντικαταστήσουν το παραδοσιακό VPN προσφέροντας μεγαλύτερη ασφάλεια και ταυτόχρονα μια εξαιρετική εμπειρία χρήστη.

ΟΛΟΚΛΉΡΩΣΗ ΣΥΣΤΗΜΆΤΩΝ ΚΑΙ ΕΠΙΚΟΙΝΩΝΊΑ

Είτε εργάζεσαι από το σπίτι, είτε στο νοσοκομείο, είτε σε κάποιο άλλο σημείο, το πρωτόκολο Citrix HDX (εμπειρία υψηλής ευκρίνειας) βοηθά να διασφαλιστεί μία εμπειρία «σα να βρίσκεται στο γραφείο», επιτρέποντας στον επαγγελματία υγείας να συνδέεται γρήγορα και να είναι παραγωγικός. Αυξημένη παραγωγικότητα, σημαίνει φυσικά ότι οι ασθενείς λαμβάνουν τη διάγνωση τους συντομότερα, με αποτέλεσμα μειωμένους χρόνους αναμονής και μία πιο θετική εμπειρία για τον ασθενή. Παράλληλα, αυτό σημαίνει δυνατότητα διακίνηση υψηλότερου όγκου δεδομένων, λιγότερες αναμονές και καλύτερη φροντίδα του ασθενή.

Η πρόσβαση στα ιατρικά δεδομένα είναι πιο δύσκολη στο χώρο των υπηρεσιών υγείας, καθώς αφορούν εξετάσεις από διάφορα διαγνωστικά κέντρα και νοσοκομεία, με διαφορετικά συστήματα αρχειοθέτησης εικόνων και φακέλου ασθενή. Ο διαμοιρασμός ιατρικών δεδομένων ενέχει μεγάλους κινδύνους ασφάλειας, που μπορούν δραστικά να μειωθούν εφόσον ο οργανισμός χρησιμοποιεί κάποια ολοκληρωμένη λύση δικτύωσης και κυβερνοασφάλειας.

SOFTWARE UPDATES

Τα λογισμικά βελτιώνονται συνέχεια και οι ανανεώσεις τους πρέπει να υλοποιούνται τακτικά. Συχνά, οι ανανεώσεις χρειάζεται να εφαρμόζονται στους σταθμούς εργασίας και στα back-end συστήματα ταυτόχρονα. Ο συντονισμός αυτής της διαδικασίας όταν το λογισμικό είναι εγκατεστημένο σε απομακρυσμένους σταθμούς εργασίας/υπολογιστές, μπορεί να γίνει δύσκολος και χρονοβόρος για τις ομάδες ΙΤ.

ΠΑΡΑΔΟΣΙΑΚΉ ΤΕΧΝΟΛΟΓΊΑ VPN

Για πολλούς παρόχους υπηρεσιών υγείας, το να συνδέσουν απομακρυσμένες συσκευές (τηλέφωνα, υπολογιστές, laptop) στις υποδομές/συστήματα τους σημαίνει να χρησιμοποιούν παραδοσιακή τεχνολογία VPN. Το VPN, όντας μια ξεπερασμένη τεχνολογία έχει επιπτώσεις στην εμπειρία

ΤΑ ΠΛΕΟΝΕΚΤΉΜΑΤΑ ΤΗΣ ΛΎΣΗΣ CITRIX:

⊲ Πιο σύντομες διαγνώσεις: Η σχεδόν άμεση λήψη των ιατρικών απεικονίσεων έχει σαν αποτέλεσμα οι επαγγελματίες υγείας να μπορούν να προχωρήσουν σε διάγνωση και φροντίδα του ασθενή γρήγορα και αποτελεσματικά. ⊲ Ευκολότερη συνεργασία: Η ασφαλής πρόσβαση και το μοίρασμα των πληροφοριών σημαίνει ότι οι γιατροί μπορούν να συνεργάζονται πιο αποτελεσματικά και να αποφασίζουν την καλύτερη θεραπευτική μέθοδο για τον ασθενή. Δεύτερη γνώμη μπορεί εύκολα να ληφθεί χωρίς μετακίνηση του ασθενή. ⊲ Εργασία από οπουδήποτε: Βελτίωση της ισορροπίας μεταξύ

Hellenic Medical Review | 67

ADVERTORIAL

⊲

⊲

⊲

⊲

επαγγελματικής και προσωπικής ζωής των ιατρών δίνοντας τους τη δυνατότητα να έχουν απομακρυσμένη πρόσβαση στα συστήματα και τα φυσικά workstations παρέχοντας την ίδια εμπειρία σαν να δούλευαν μέσα στον οργανισμό. Αύξηση της παραγωγικότητας μέσω virtual συναντήσεων: Μείωση των χρόνων αναμονής μέσα στο νοσοκομείο προσφέροντας δυνατότητα για virtual επαναληπτικές συναντήσεις με γιατρούς που βρίσκονται μακριά. Παροχή ολοήμερης φροντίδας ασθενή: Με την υλοποίηση λύσεων υψηλής διαθεσιμότητας, υπάρχει πρόσβαση 24/7 στο σύστημα Βελτιωμένες υπηρεσίες και φροντίδα του ασθενή: Οι απομακρυσμένες υπηρεσίες φροντίδας υγείας εγγυώνται ότι παρέχεται στους ασθενείς η καλύτερη διάγνωση και φροντίδα ακόμη και όταν ο ειδικός υγείας δεν βρίσκεται στον ίδιο χώρο με εκείνους. Μειωμένο συνολικό κόστος κτήσης: Όταν όλο το λογισμικό βρίσκεται εγκατεστημένο κεντρικά στο cloud, και μοιράζεται στα σημεία που βρίσκεται ο ιατρός, οι αναβαθμίσεις και η συντήρηση γίνονται ευκολότερα. Υπάρχουν λιγότερες διακοπές λειτουργίας που σχετίζονται με προβλήματα των σταθμών εργασίας, άρα και μικρότερα κόστη αποκατάστασης.

Αυτή η εξοικονόμηση μπορεί όχι μόνο να εξισορροπήσει τα κόστη μετάβασης στις νέες cloud υποδομές αλλά και να οδηγήσει με μία συνολική μείωση του κόστους λειτουργίας.

⊲ Η υπάρχουσα υποδομή hardware – είτε είναι ένα workstation σε ένα νοσοκομείο είτε ένας προσωπικός υπολογιστής στο σπίτι ή αλλού – μπορεί να ενταχθεί στο δίκτυο με ασφάλεια και να λειτουργεί σαν μία virtual μηχανή. Αυτό παρέχει τη δυνατότητα για πρόσβαση στους ιατρούς οποιαδήποτε στιγμή/από οπουδήποτε

68 | Hellenic Medical Review

⊲

⊲

⊲

⊲

⊲

⊲

παρέχοντας στις ομάδες που ασχολούνται με το IT security τη σιγουριά ότι οι μη ελεγχόμενες συσκευές δεν θα παραβούν τους κανόνες συμμόρφωσης ή θα εκθέσουν την υποδομή σε ρίσκα ασφαλείας. Οι λύσεις της Citrix μπορεί να διαμορφωθούν ώστε να διασφαλίσουν συμμόρφωση με τις οδηγίες για την αναφορά σε ιατρικές εικόνες, ανάλογα και με τις προτεινόμενες διαγνωστικές πληροφορίες, όπως την ποιότητα της εικόνας, το βάθος χρώματος και την ανάλυση. Λογισμικό το οποίο ανανεώνεται κεντρικά: Το λογισμικό PACS για την αρχειοθέτηση και επεξεργασία ιατρικών εικόνων, ανανεώνεται κεντρικά, διαβεβαιώνοντας ότι οι επαγγελματίες υγείας χρησιμοποιούν πάντοτε τη σωστή, εγκεκριμένη έκδοση. Βέλτιστη εμπειρία ιατρού: Αδιάλειπτη ποιότητα εικόνας με στόχο τα 60 FPS (frames per second); 4K (3840x2160 pixel); Μονή ή πολλαπλή οθόνη. Ασφάλεια πληροφοριών ασθενή: Παρέχει διάδραση με τον ασθενή, χωρίς τον κίνδυνο κοινοποίησης πληροφορίας λόγω απώλειας εξοπλισμού ή κλοπής.

Zero Trust network access: Η λύση της Citrix χρησιμοποιεί τη λογική της μηδενικής εμπιστοσύνης– αυτό σημαίνει πρακτικά ότι συγκεκριμένοι χρήστες μπορούν να λάβουν περιορισμένη πρόσβαση από υπάρχουσες συσκευές χωρίς τους κινδύνους που σχετίζονται με το παραδοσιακό VPN. Απομακρυσμένη πρόσβαση: Η λογική των εικονικών υπολογιστών, Desktopas-a-Service (DaaS) και της απομακρυσμένης πρόσβασης (Remote PC Access), επιτρέπει στους χρήστες να μπορούν να έχουν πρόσβαση στους υπολογιστές και σταθμούς εργασίας απομακρυσμένα και μέσω οποιασδήποτε συσκευής. Περιορισμός της δαπάνης για hardware: Δεν υπάρχει πλέον η ανάγκη για προμήθεια και διαχείριση επιπλέον ακριβών workstations ώστε να επιτευχθεί εσωτερική και

⊲

⊲

⊲

⊲

απομακρυσμένη πρόσβαση, καθώς η Citrix προσφέρει ασφαλή πρόσβαση σε όλους τους διαθέσιμους φυσικούς σταθμούς εργασίας. Απλοποίηση των διαδικασιών IT και περιορισμός του κόστους: Με ελάχιστο hardware και όλα τα λογισμικά updated κεντρικά, η Citrix παρέχει σημαντική μείωση κόστους και χρόνου στη διαχείριση, αναβάθμιση και συντήρηση των συστημάτων. Περιορισμός των διακοπών: Η λειτουργία Citrix single sign-on (SSO) παρέχει ασφαλή πρόσβαση στις εφαρμογές φροντίδας υγείας χωρίς επαναλαμβανόμενη πιστοποίηση χρήστη, μειώνοντας δραματικά το χρόνο εισόδου και εξόδου από πολλαπλά συστήματα και λογισμικά. Περισσότερη ευελιξία: Η υποδομή Citrix δίνει τη δυνατότητα στους παρόχους να επιτρέπουν την πρόσβαση σε οποιοδήποτε αριθμό χρηστών απομακρυσμένα και με ασφάλεια στις εφαρμογές Παροχή υποστήριξης εκτός ωρών εργασίας: Η λύση Citrix δίνει τη δυνατότητα στους παρόχους με τεχνικές δεξιότητες να συνεργάζονται με ειδικούς από άλλους οργανισμούς ώστε να μπορούν να προσφέρουν υποστήριξη 24*7

ΠΩΣ Η ΛΎΣΗ CITRIX ΔΊΝΕΙ ΑΠΆΝΤΗΣΗ ΣΤΙΣ ΕΙΔΙΚΈΣ ΑΝΆΓΚΕΣ ΤΩΝ ΙΑΤΡΏΝ

Για να μπορεί κανείς να δει ιατρικές εικόνες απαιτεί ειδικό εξολισμό-μία οθόνη με ποιότητα ειδική για διάγνωση και τη δυνατότητα υπαγόρευσης σημειώσεων– μπορεί όμως απλά να πάρει ένα σταθμό εργασίας PACS στο σπίτι και να συνδεθεί στο τοπικό του δίκτυο. Οι σταθμοί εργασίας απαιτούν μία IP address για σύνδεση σε PACS servers ενώ δεν μπορεί να λειτουργήσει σε ένα σπίτι χωρίς hardware VPN. Αυτό θα απαιτούσε ειδικό εξοπλισμό στο σπίτι του κάθε επαγγελματία υγείας, όπως ακριβώς θα γινόταν για επιπλέον χώρο υπηρεσιών υγείας και πρακτικά θα σήμαινε επιπλέον κόστη και πολυπλοκότητα.

Η Citrix δίνει τη δυνατότητα ευέλικτης εργασίας για τους ειδικούς της υγείας ώστε να μη χρειάζεται να χάνουν το χρόνο τους στην κίνηση καθημερινά. Μπορούν να επιλέξουν να κάνουν πχ το reporting τους εκείνες τις ώρες της ημέρας που ταιριάζουν στον τρόπο ζωής τους, να φροντίζουν την οικογένεια τους ή απλά να έχουν εκείνοι την επιλογή. Στο Citrix Cloud η υλοποίηση εικονικών σταθμών εργασίας (virtual desktop) είναι μια απλή υπόθεση, ενώ όλη η υποδομή συντηρείται από τη Citrix, ελευθερώνοντας χρόνο για τις ομάδες ΙΤ. Αυτό σημαίνει καλύτερη και γρηγορότερη υπηρεσία προς τους γιατρούς και τους ασθενείς, με το τελικό κόστος μάλιστα να υπολογίζεται στο ένα τρίτο περίπου σε σχέση με τις δαπάνες για λύσεις VPN. Οι λύσεις της Citrix είναι πλήρεις και ολοκληρωμένες για τις μικρές, μεσαίες και μεγάλες εταιρίες, ενώ υποστηρίζονται από ένα ευρύ φάσμα εξειδικευμένων συνεργατών. Με το Citrix Cloud, οι λύσεις για τους παρόχους υπηρεσιών υγείας μπορεί να γίνουν διαθέσιμες άμεσα χωρίς την ανάγκη υποδομών hardware, εγκατάστασης, παραμετροποίησης. Η υλοποίηση της λύσης μπορεί να ξεκινήσει από τις 25 άδειες και να είναι σε πλήρη εφαρμογή μέσα σε 2 εβδομάδες με τη βοήθεια της ομάδας Citrix Consulting ή ενός Citrix certified partner.

Hellenic Medical Review | 69

AΡΘΡΟ

Συγγενής Πομφολυγώδης Επιδερμόλυση: μια σπάνια κληρονομική δερματοπάθειαβασικοί τύποι και υπότυποι ΒΟΣΥΝΙΏΤΗ ΒΑΣΙΛΙΚΉ Δερματολόγος- Αφροδισιολόγος, Διδάκτωρ ΕΚΠΑ, Επιστημονικός Συνεργάτης Α΄ Κλινική Αφροδισίων και Δερματικών Νόσων Ιατρικής Σχολής Ε.Κ.Π.Α., Νοσοκομείο Αφροδισίων & Δερματικών Νόσων «Ανδρέας Συγγρός»

70 | Hellenic Medical Review

Η

πομφολυγώδης επιδερμόλυση (ΠΕ) είναι μια μεγάλη ομάδα σπάνιων κληρονομικών δερματοπαθειών που χαρακτηρίζεται από ευθραυστότητα δέρματος και σχηματισμό φυσαλίδων και πομφολύγων μετά από τραυματισμό. Οφείλεται σε διαταραχή της επιθηλιακής συνοχής του δέρματος λόγω μεταλλάξεων σε δομικές πρωτεΐνες. Οι κλινικές εκδηλώσεις της νόσου μπορεί να είναι ήπιες έως πολύ βαριές/θανατηφόρες. Η ΠΕ ταξινομείται σε 4 τύπους βάσει της εντόπισης της μεταλλαγμένης πρωτεΐνης και του επιπέδου σχηματισμού της πομφόλυγας στο δέρμα:

⊲ ⊲ ⊲ ⊲

Απλή ΠΕ (SimplexΕΒ) Συνδεσμική ΠΕ (Junctional EB) Δυστροφική ΠΕ (Dystrophic EB) Μικτή ΠΕ–(KindlerΕΒ)

Σε κάθε τύπο διακρίνονται πολλοί υπότυποι ανάλογα με τον τρόπο κληρονομικότητας, την κλινική εικόνα, τις υπάρχουσες μοριακές και γενετικές διαταραχές.

ΑΠΛΗ ΠΕ

Συχνότητα 10-30 περιπτώσεις σε 1 εκατομμύριο γεννήσεις ζώντων βρεφών. Συνδέεται με μεταλλάξεις γονιδίων που κωδικοποιούν τις πρωτεΐνες κερατίνη 5, κερατίνη 14, πλεκτίνη, ιντεγκρίνη, πλακοφυλλίνη και δεσμοπλακίνη, αποτέλεσμα των οποίων είναι η διαταραχή στο σχηματισμό της βασικής στιβάδας της επιδερμίδας. Μεταβιβάζεται κυρίως με αυτοσωματικό επικρατούντα χαρακτήρα αλλά και αυτοσωματικό υπολειπόμενο. Ο τραυματισμός οδηγεί σε ενδοεπιδερμιδική σχάση/διάσπαση των κυττάρων και σχηματισμό φυσαλίδων/πομφολύγων. Λόγω της επιφανειακής θέσης της βλάβης, δεν δημιουργείται ουλή. Συχνότεροι υπότυποι είναι η εντοπισμένη, η ενδιάμεση και η σοβαρή.Υπάρχουν πολλοί άλλοι κλινικοί υπότυποι, όπως αυτοί που συνδυάζονται με καρδιομυοπάθεια (μετάλλαξη γονιδίου που κωδικοποεί την KELCH -likemember 24 πρωτεΐνη) και ο υπότυπος με μυϊκή δυστροφία (μετάλλαξη

γονιδίου που κωδικοποιεί την πρωτεΐνη πλεκτίνη). Η απλή ΠΕ βελτιώνεται με την ηλικία καθώς μειώνονται και οι τραυματισμοί. Στην εντοπισμένη απλή ΠΕ παρατηρούνται μη ουλοποιημένες πομφόλυγες στα άκρα με ή χωρίς άλγος και επιμολύνσεις, υπεριδρωσία. Υπάρχει επιδείνωση το καλοκαίρι. Στην ενδιάμεση απλή ΠΕ παρατηρούνται εκτεταμένες μη ουλοποιημένες πομφόλυγες στα χέρια. Υπάρχουν ήπιες εντοπίσεις στο στοματικό βλεννογόνο. Στη σοβαρή απλή ΠΕ παρατηρούνται διάσπαρτες κατά ομάδες πομφόλυγες, μεταφλεγμονώδης μελάγχρωση, ονυχοδυστροφία, κέγχρια, υπερκερατώσεις παλαμών-πελμάτων. Υπάρχουν εντοπίσεις στο βλεννογόνο του στόματος και στον οισοφάγο.

Βοσυνιώτη Βασιλική

Συνδεσμική ΠΕ

Συχνότητα 2-3 γεννήσεις ανά 1 εκατομμύριο ζώντων βρεφών. Συνδέεται με μεταλλάξεις γονιδίων που κωδικοποιούν τις πρωτεΐνες του δερμο-επιδερμιδικού συνδέσμου -λαμινίνη 5,COL 17, ιντεγκρίνη. Μεταβιβάζεται με αυτοσωματικό υπολειπόμενο χαρακτήρα και είναι ουλωτική. Οφείλεται σε διαταραχή των δεσμοσωματίων, που οδηγεί σε ευθραυστότητα του διαυγούς πετάλου. Βασικοί υπότυποι της νόσου είναι η σοβαρή, η ενδιάμεση και η συνδεσμική με πυλωρική ατρησία. Στη συνδεσμική σοβαρή ΠΕ παρατηρούνται γενικευμένες πομφόλυγες, ανάπτυξη κοκκιωματώδους ιστού. Υπάρχει προσβολή βλεννογόνου στοματικής κοιλότητας, λάρυγγα, οισοφάγου, ουρητήρα κ.ά. Καθυστέρηση ανάπτυξης, λόγω κακής θρέψης, αναιμία. Υψηλή θνησιμότητα. Στη συνδεσμική ενδιάμεση ΠΕ παρατηρούνται λιγότερες πομφόλυγες, με ή χωρίς νεφρική, ουρηθρική ή οισοφαγική συμμετοχή. Στη συνδεσμική με πυλωρική ατρησία παρατηρούνται εκτεταμένες πομφόλυγες και πυλωρική ατρησία. Υπάρχει αυξημένη θνησιμότητα.

Hellenic Medical Review | 71

AΡΘΡΟ

Δυστροφική ΠΕ

Συχνότητα 8-10 γεννήσεις σε 1 εκατομμύριο ζώντων βρεφών. Είναι ουλωτική νόσος. Συνδέεται με μεταλλάξεις του γονιδίου COL7Α1, υπεύθυνο για το σχηματισμό του κολλαγόνου 7, που είναι η κύρια δομική πρωτεΐνη στα ινίδια πρόσφυσης, με αποτέλεσμα βλάβη στη δερμο-επιδερμιδική σύνδεση. Μεταβιβάζεται είτε κατά τον επικρατούντα αυτοσωματικό χαρακτήρα, είτε κατά τον υπολειπόμενο αυτοσωματικό χαρακτήρα. Κύριοι υπότυποι της νόσου είναι η επικρατούσα ενδιάμεση, επικρατούσα εντοπισμέμη, η υπολειπόμενη σοβαρή και η υπολειπόμενη ενδιάμεση. Κλινικά παρατηρούνται πομφόλυγες άκρων, επούλωση με ουλή, δυστροφία - απώλεια ονύχων και οδόντων. Επίσης παρατηρείται δυστροφία άκρων δακτύλων και αρθρώσεων, ψευδο-συνδακτυλία. Προσβολή βλεννογόνων, στενώσεις λάρυγγα, οισοφάγου, ορθού, ουροποιογεννητικού και οφθαλμικές βλάβες. Ανάπτυξη ιδιαίτερα επιθετικού ακανθοκυτταρικού καρκίνου σε νεαρή ηλικία.

Kindler ΠΕ

Αποτελεί σπάνιο τύπο.Συνδέεται με μεταλλάξεις στο γονίδιο FERMT 1 που κωδικοποιεί το ομόλογο της πρωτεΐνης της

72 | Hellenic Medical Review

οικογένειας φερμιτίνη, ένα συστατικό των εστιακών συνδέσμων σύνδεσης στη δερμο-επιδερμιδική σύνδεση, το οποίο εμπλέκεται στην επιθηλιακή -μεσεγχυματική σηματοδότηση μέσω της b1 ιντεγγρίνης. Μεταβιβάζεται με αυτοσωματικό υπολειπόμενο χαρακτήρα. Οι εκδηλώσεις της νόσου μπορεί να είναι πολύ ήπιες έως πολύ σοβαρές. Παρατηρούνται πομφόλυγες οι οποίες προοδευτικά γίνονται λιγότερο εμφανείς. Υπάρχει φωτοευαισθησία, ποικιλοδερμία, ευθραυστότητα, ατροφία και ουλοποίηση δέρματος. Υπερκεράτωση παλαμών και πελμάτων, ονυχοδυστροφία, υποϊδρωσία ή και ανιδρωσία. Από τους οφθαλμούς μπορεί να υπάρχει εκτρόπιο, κερατοεπιπεφυκίτιδα και ουλές επιπεφυκότα. Εκ της στοματικής κοιλότητας παρατηρούνται ουλίτιδα, υπερπλασία ούλων και περιοδοντίτιδα. Σοβαρή κολίτιδα, οισοφαγίτιδα και στενώσεις οισοφάγου και ουρήθρας. Επίσης παρατηρούνται ακτινικές υπερκερατώσεις σε νεαρή ηλικία.

ΔΙΑΓΝΩΣΗ

Η κύρια διαγνωστική μέθοδος είναι ο ανοσοϊστοχημικός έλεγχος με ανοσοφθορισμό. Ο γενετικός έλεγχος με ανάλυση DNA χρησιμοποιείται κυρίως για προγεννητικό έλεγχο.

ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΗ ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ

Στόχος της θεραπευτικής προσέγγισης είναι η συμπτωματική αντιμετώπιση της νόσου, των επιπλοκών της και η πρόληψη των υποτροπών. Βασικό είναι να υπάρχει διεπιστημονική αντιμετώπιση από διάφορες ιατρικές ειδικότητες. Κύρια σημεία είναι:

2.

⊲

3.

⊲

⊲ ⊲ ⊲ ⊲

Αντιμετώπιση-πρόληψη επιμο­­λύνσεων. Αποφυγή τραυματισμών (επικάλυψη δέρματος-ειδικά παπούτσια, άνετο ρουχισμό). Αντηλιακή προστασία. Αποφυγή ζέστης-υψηλών θερμοκρασιών. Καθημερινό λουτρό με ήπια καθαριστικά. Σε σοβαρές μορφές, χειρουργικές επεμβάσεις, νοσηλεία. Η ψυχολογική υποστήριξη των ασθενών και των οικογενειών τους.

Πολλές πειραματικές προσεγγίσεις βρίσκονται σε εξέλιξη με σκοπό την αντικατάσταση του ελαττωματικού γονιδίου, την εμφύτευση μοσχευμάτων με γενετικά επιδιορθωμένα κερατινοκύτταρα και ινοβλάστες ή βλαστοκύτταρα.Τα τελευταία χρόνια σημειώνεται μεγάλη πρόοδος, πραγματοποιείται έρευνα και διεξάγονται πολλές κλινικές μελέτες. Πολύ πρόσφατα έχει λάβει έγκριση από την Ευρωπαϊκή Επιτροπή η τοπική θεραπεία με gelOleogel S10 για τη δυστροφική και τη συνδεσμική ΠΕ σε ασθενείς > 6 μηνών. Η τοπική αυτή θεραπευτική προσέγγιση, αποτελεί την πρώτη και μοναδική θεραπεία επί του παρόντος στην Ευρώπη για ασθενείς με δυστροφική και συνδεσμική ΠΕ.

2.

5.

6.

7.

8.

9.

10.

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

1. C. Has,J.W. Bauer,C. Bodemeret al.

Consensus reclassification of inherited epidermolysis bullosa and other disorders with skin fragilityBr J Dermatol.

2020 Oct;183(4):614-627. Review.

2. Prodinger C, Reichelt J, Bauer JW, et al.Epidermollysis Bullosa : Advances in

11.

research and treatment. Exp Dermatol.

2019 Oct;28(10):1176-1189. Review.

Fine JD, Bruckner-Tuderman L, Eady RA, et al. Inherited epidermolysis bullosa: updated recommendations ondiagnosis and classification. J Am Acad Dermatol.

2014 Jun;70(6):1103-26. Review.

Laimer M, Prodinger C, Bauer JW. Hereditary epidermolysis bullosa. J Dtsch Dermatol Ges. 2015 Nov; 13 (11): 1125-33. Review. Α.Κατσαρού-Κάτσαρη, Β.Βοσυνιώτη, Ι. Βερροίου Κληρονομικές Δερματοπάθειες στο βιβλίο Παιδο-δερματολογία Αλεξάνδρας Κατσαρού-Κάτσαρη, Ανδρέα Κατσάμπα, 2η έκδοση Επιστημονικές Εκδόσεις Παρισιάνου, 2016. Αlmeida HL Jr, Goetze FM, Fong K et al. Is adermatoglyphia an additional feature of Kindler Syndrome? et al.An Bras Dermatol. 2015;90(4):592-3, Youssefian L, Vahidnezhad H, Uitto J. GeneReviews®. In: Adam MP, Ardinger HH, Pagon RA, Wallace SE, BeanLJH, Stephens K, Amemiya A (eds). Kindler Syndrome. Seattle: University of Washington, 1993-2018:p 1-41.2016 Mar 3 Oliveira ZN, Perigo AM, Fukumori LM, et al. Immunological mapping in hereditary epidermolysis bullosa. AnBras Dermatol 2010;85:856-61.

Fine JD, Mellerio JE. Extracutaneous manifestations and complications of inherited epidermolysis bullosa: partI. Epithelial associated tissues. J Am Acad Dermatol. 2009;61(3):367–384.

Fine JD, Mellerio JE. Extracutaneous manifestations and complications of inherited epidermolysis bullosa: partII. Other organs. J Am Acad Dermatol.

2009;61(3):387–402.

Schwieger-BrielΑ, Ott Kiritsi D et al. Mechanism of Oleogel-S10: A triterpene preparation for the treatment ofepidermolysis bullosa. Dermatol Ther.

2019 Jul;32(4):e12983.

C. Has D , 1 L. Liu, M.C. Bolling, et al. Clinical practice guidelines for laboratory diagnosis of epidermolysis bullosaBr J Dermatol. 2020 Mar; 182(3):574-592.

Hellenic Medical Review | 73

ΑΡΘΡΟ

Η συμμετοχή των ασθενών στην Αξιολόγηση Τεχνολογιών Υγείας EUGENA STAMULI, MSC Health Economist

74 | Hellenic Medical Review

Ο

π ρ ό σ φ α τ ο ς ν ό μ ο ς ν. 4 9 3 1 (13/5/2022) για τις αλλαγές στον τομέα της υγείας «Γιατρός για όλους, ισότιμη και ποιοτική πρόσβαση στις υπηρεσίες του Εθνικού Οργανισμού Παροχής Υπηρεσιών Υγείας και στην Πρωτοβάθμια Φροντίδα Υγείας και άλλες επείγουσες διατάξεις» κάνει ένα σημαντικό και αξιόλογο πρώτο βήμα αναφορικά με την αναγνώριση των συλλόγων ασθενών ως συνομιλητές της Πολιτείας και τα αρμόδια όργανα λήψης αποφάσεων. Συγκεκριμένα, ο νόμος αναφέρει πως οι ενώσεις ή οι σύλλογοι ασθενών μετέχουν με εκπρόσωπο ή εκπροσώπους τους στα αρμόδια όργανα της Πολιτείας, που είναι αρμόδια να λαμβάνουν αποφάσεις που αφορούν 1) στο σχεδιασμό των πολιτικών υγείας και στην αξιολόγηση των ακολουθούμενων πρακτικών 2) στην οργάνωση των αντίστοιχων φορέων, δημόσιων και ιδιωτικών, και 3) στα δικαιώματα των ασθενών. Η εφαρμογή ενός τέτοιου νόμου στην πράξη είναι μια πολυδιάστατη άσκηση, την οποία οι σύλλογοι και η Πολιτεία καλούνται επιμελώς να σχεδιάσουν και να εκτελέσουν, ώστε να υπάρξουν ουσιαστικά και χειροπιαστά αποτελέσματα της συνεργασίας ασθενών και Πολιτείας, για μια πραγματικά ασθενοκεντρική πολιτική υγείας. Ένας από τους σημαντικότερους μηχανισμούς πολιτικής υγείας, όπου η εφαρμογή του νέου νόμου θα μπορούσε να είναι καρποφόρα, είναι και ο θεσμός της αξιολόγησης τεχνολογιών υγείας (ΑΤΥ). Η συμμετοχή των ασθενών δύναται να παίξει σημαντικό ρόλο στη βελτίωση των διαδικασιών αλλά και το παραχθέν έργο ενός τέτοιου θεσμού, έργο το οποίο να εξυπηρετεί συνάμα τα συμφέροντα της Πολιτείας αλλά και των ασθενών. Σε πολλές χώρες με προηγμένες τακτικές και οργανισμούς ΑΤΥ, η συμμετοχή των ασθενών στη διαδικασία λήψης αποφάσεων θεωρείται σημαντικό κομμάτι της διαδικασίας αξιολόγησης τεχνολογιών υγείας1,2,3,καθώς ενισχύει τη διαφάνεια, τη νομιμότητα και τη δικαιοσύνη στη λήψη αποφάσεων4. Η συμμετοχή των ασθενών ενισχύει, επίσης, την εμπιστοσύνη στη διαδικασία λήψης αποφάσεων και, κυρίως,

την αποδοχή των αποφάσεων που λαμβάνονται5,6,7 καθιστώντας τον ασθενή, τον τελικό αποδέκτη τον αποφάσεων, συν-δημιουργό πολιτικών υγείας και συν-ομιλητή της Πολιτείας. Ένας ρόλος που αρμόζει στους ασθενείς λόγω της διττής τους υπόστασης: του φορολογουμένου πολίτη, αλλά κυρίως του πολίτη σε ανάγκη ιατροφαρμακευτικής περίθαλψης. Επιπλέον, με τη συμμετοχή των ασθενών, ενισχύεται η συμμόρφωσή τους και η ικανοποίηση με τη θεραπεία, και ως επακόλουθο, υπάρχουν και καλύτερα θεραπευτικά αποτελέσματα8. Τα οφέλη μιας τέτοιας διαδικασίας είναι, λοιπόν, πολυεπίπεδα. Η ευρωπαϊκή εμπειρία δεικνύει τρεις τρόπους συμμετοχής των ασθενών στην ΑΤΥ (εικ. 1): συμμετοχή στη διαδικασία αξιολόγησης αυτή καθαυτή, παροχή ποιοτικών δεδομένων (qualitative evidence) και έμμεση συμμετοχή μέσω παροχής ποσοτικών δεδομένων (κλινικών, ποιότητας ζωής, προτιμήσεων) των ασθενών που ζουν με μια συγκεκριμένη ασθένεια ή λαμβάνουν μια συγκεκριμένη θεραπεία. Η πρώτη εφαρμογή συμμετοχής των ασθενών στην ΑΤΥ προαπαιτεί τις κατάλληλες διαδικασίες ενσωματωμένες στον τρόπο λειτουργίας ενός οργανισμού ή επιτροπής ΑΤΥ. Για παράδειγμα, οι σύλλογοι ασθενών δύνανται είτε να κάνουν ολοκληρωμένη κατάθεση (φάκελος κατάθεσης ασθενών), στα πρότυπα κατάθεσης των φαρμακευτικών εταιρειών, είτε να παρευρίσκονται στη διαδικασία αξιολόγησης (συναντήσεις επιτροπή κλπ.), μέσω εκπροσώπησης ώστε να είναι ενεργά συμμέτοχοι στις συζητήσεις και στη λήψη αποφάσεων ΑΤΥ. Η δυνατότητα ένστασης για τις αποφάσεις της οργανισμών ΑΤΥ παρέχεται επίσης στους ασθενείς σε πολλές χώρες της Ευρώπης.

Eugena Stamuli

Σε πολλές χώρες η συμμετοχή των ασθενών στη διαδικασία λήψης αποφάσεων θεωρείται σημαντικό κομμάτι της διαδικασίας αξιολόγησης τεχνολογιών υγείας Hellenic Medical Review | 75

ΑΡΘΡΟ

Επιπλέον, η επιτροπή ΑΤΥ μπορεί να επιδιώξει διαβουλεύσεις με ασθενείς και εθελοντικές οργανώσεις/φιλανθρωπικά ιδρύματα, να καλεί τους ασθενείς ή/και τους φροντιστές είτε στη φάση ανίχνευσης ορίζοντα (horizon scanning) για νέες τεχνολογίες, είτε για προσωπικές μαρτυρίες και ποιοτική περίληψη των απόψεων για την ασθένεια, τις διαθέσιμες θεραπευτικές επιλογές και τις ακάλυπτες ανάγκες των ασθενών. Οι ασθενείς μπορούν να συνεισφέρουν την πολύτιμη γνώση και την εμπειρία που αποκτούν βιώνοντας τη συγκεκριμένη πάθηση, καθώς και τη γνώση των οφελών/κινδύνων διαφορετικών θεραπευτικών επιλογών που έχουν λάβει στη θεραπευτική πορεία τους. Επιπλέον, προσφέρουν ολοκληρωμένη εικόνα του αντίκτυπου της ασθένειας στους ιδίους, στις οικογένειές τους αλλά και ευρύτερα στις υπηρεσίες υγείας και στην αντίστοιχη κατανάλωση υγειονομικών πόρων9. Μια τέτοια συμμετοχή διευκολύνει το έργο της επιτροπής ΑΤΥ καθώς αξιοποιούνται οι ασθενείς ως «πηγή δεδομένων», αλλά και αναβαθμίζεται η αποτελεσματικότητα των αποφάσεων, μιας και γίνονται πιο ασθενοκεντρικές. Ένας άλλος τρόπος συμμετοχής των ασθενών στην ΑΤΥ επιτυγχάνεται έμμεσα μέσω ποσοτικών δεδομένων που αντλούνται από τους ασθενείς στο πλαίσιο κλινικών και φαρμακο-οικονομικών μελετών. Είναι, στην ουσία, δεδομένα που τροφοδοτούν τους φακέλους κατάθεσης για τη διαδικασία ΑΤΥ, με βάση τα οποία γίνεται η εκτίμηση της αξίας (κλινικής και οικονομικής) μιας νέας θεραπείας. Τα πιο γνωστά δεδομένα αφορούν στις εκβάσεις, όπως αξιολογούνται από τους ίδιους τους ασθενείς (patient-reported outcomes PROs). Με τη χρήση κατάλληλων ερωτηματολογίων και δεικτών, είτε εξειδικευμένα ως προς μια συγκεκριμένη ασθένεια (όπως για παράδειγμα το EORTC QLQ-C3010 που έχει αναπτυχθεί για καρκινοπαθείς), είτε δείκτες που καλύπτουν γενικά την ποιότητα ζωής των ασθενών, με κλασσικό παράδειγμα το EQ-5D11. Το τελευταίο χρησιμοποιείται από πολλούς οργανισμούς ΑΤΥ ως εργαλείο αναφοράς για

76 | Hellenic Medical Review

τη συλλογή χρησιμοτήτων (utilities), απαραίτητες για τις αναλύσεις κόστους-χρησιμότητας, όπως απαιτούν και τα κριτήρια αξιολόγησης της Ελληνικής ΕΑΑΦΑΧ. Η πρακτική έως τώρα κυρίως βασίζεται σε δεδομένα που αντλούνται από ασθενείς στις χώρες όπου γίνονται οι αρχικές μελέτες, κλινικές ή φαρμακο-οικονομικές. H άντληση πρωτογενών δεδομένων από Έλληνες ασθενείς ως προς τα PROs και τις χρησιμότητες, θα συνέβαλε στη σωστή απεικόνιση της πραγματικής ποιότητας ζωής, της ακάλυπτης ανάγκης καθώς και του οφέλους των Ελλήνων ασθενών από τις νέες θεραπείες που αξιολογούνται από την ΕΑΑΦΑΧ. Συνεπώς, υπάρχει πραγματικός χώρος και ανάγκη για ουσιαστική συμμετοχή των Ελλήνων ασθενών στην παραγωγή των τεκμηρίων (evidence) εκείνων που είναι δομικοί λίθοι στις καταθέσεις στην ΕΑΑΦΑΧ. Μια άλλη μορφή ποσοτικών δεδομένων αφορά στην άντληση και εφαρμογή των προτιμήσεων των ασθενών για θεραπευτικές επιλογές. Οι ποσοτικές προτιμήσεις δείχνουν τη σχετική επιθυμία ή αποδοχή από τους ασθενείς των κλινικών αποτελεσμάτων ή άλλων χαρακτηριστικών των θεραπευτικών επιλογών, καθώς και τις αντισταθμίσεις (trade-offs) που κάνουν οι ασθενείς μεταξύ οφελών και κινδύνων μιας θεραπείας. Επιπλέον, δύναται να γίνει αποτίμηση των προτιμήσεων για συγκεκριμένα χαρακτηριστικά θεραπείας σε χρηματικό ποσόν (monetary value). Μια από τις πιο καινοτόμες μεθόδους για την άντληση ποσοτικών προτιμήσεων ασθενών, είναι τα πειράματα διακριτών επιλογών (discrete choice experiments). Είναι μελέτες μη παρεμβατικής φύσεως, που τρέχουν ως έρευνα αγοράς, και «χτίζονται» και αναλύονται με αυστηρά οικονομετρικά και στατιστικά κριτήρια. Οι ποσοτικές προτιμήσεις ασθενών έχουν χρησιμοποιηθεί για τη δημιουργία κλινικών κατευθυντήριων γραμμών12,13,14 , στους κανονιστικούς οργανισμούς15,16 είτε σε όλο τον κύκλο ζωής του προϊόντος17. Είναι σημαντικό να αναφερθεί πως η Υπηρεσία Τροφίμων και Φαρμάκων των ΗΠΑ (FDA) εξέδωσε το 2015 κατευθυντήριες

Συμμετοχή ασθενών στην ΑΤΥ

• •

Διαδικαστικά

•

•

Ποιοτικά Δεδομένα

Ποσοτικά δεδομένα

• • • •

Prioritization of the research topics/topic selection/scoping Involvement through public consultations & appraisal committees: patients are approached to gather evidence about their perspectives, experiences, or preferences about technologies Possibility of appeal for patients/patient organizations against the final recommendations of the decision makers

Patient interviews/focus groups/advisory boards on bu r de n /e x p e r i e n ce o f di s e a s e /tr e a tme n t Pa ti ent j our ney Patient perceived benefit-harm trade-off Trial entry/exit interviews Patient forums/social medial listening

• Patient Reported Outcomes (Symptoms, impact on daily life, HRQoL, treatment satisfaction) • P a tie n t P re fe re n c e In fo rm a tio n ( P P I ) : Revealed and Stated Preference studies ( TTO, DCE, WTP, SG, BWS).

.

Adapted from:Hunter A, Facey K, Thomas V, et al. EUPATI Guidance for Patient Involvement in Medicines Research and Development: Health Technology Assessment. Front Med (Lausanne). 2018;5:231. Published 2018 Sep 6. doi:10.3389/fmed.2018.00231

οδηγίες- ορόσημο σχετικά με τη χρήση των ποσοτικών προτιμήσεων των ασθενών στο πλαίσιο αξιολόγησης οφέλους-κινδύνου18 των νέων θεραπειών. Στο ίδιο πλαίσιο κινείται και ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων (EMA), καθώς έχει τρέξει πιλοτικά προγράμματα για την αξιολόγηση οφέλους-κινδύνου19 από την πλευρά των ασθενών. Στο πλαίσιο της ΑΤΥ, οι ποσοτικές προτιμήσεις ασθενών συμβάλλουν στην κατανόηση των προτεραιοτήτων και αναγκών των ασθενών, ώστε οι αποφάσεις ΑΤΥ να γίνονται με γνώμονα τη βέλτιστη εξυπηρέτηση των ασθενών. Χαρακτηριστικό παράδειγμα είναι η βαρύτητα που δίνει μια επιτροπή ΑΤΥ στα κλινικά αποτελέσματα, όπως για παράδειγμα η επιβίωση χωρίς εξέλιξη νόσου, σε σχέση με τη σχετιζόμενη με την υγεία ποιότητα ζωής των ασθενών (health related quality of life HRQoL). Μελέτη προτιμήσεων ασθενών με καρκίνο μαστού σε πέντε ευρωπαϊκές χώρες (Γαλλία, Ιρλανδία, Πολωνία, Ισπανία) έδειξε πως οι ασθενείς είναι πρόθυμοι να έχουν μικρότερη επιβίωση ελευθέρας νόσου (progression-free

survival) ως αντιστάθμιση για καλύτερη ποιότητα ζωής20. Συγκεκριμένα, οι ασθενείς είναι πρόθυμοι να πληρώσουν €6,896 για έναν χρόνο ελευθέρας εξέλιξης νόσου, εν αντιθέσει με €17,288 που είναι πρόθυμοι να πληρώσουν για ένα χρόνο τέλειας λειτουργικής ευεξίας (functional well-being) και €15,138 για ένα χρόνο χωρίς πόνο. Μια τέτοια μελέτη δείχνει πως οι προτιμήσεις ασθενών πρέπει να ληφθούν υπόψιν από τους κανονιστικούς και τους οργανισμούς ΑΤΥ, καθώς η οπτική των ασθενών μπορεί να διαφέρει από το τι θεωρείται «σωστό» από τους λήπτες αποφάσεων. Ο νέος νόμος δίνει την κατάλληλη ευκαιρία στους ασθενείς να είναι συν-ομιλητές της Πολιτείας και συν-δημιουργοί αποφάσεων σε θέματα πολιτικών υγείας. Η ΑΤΥ αποτελεί το κατάλληλο όχημα για την πρώτη εφαρμογή της πραγματικής συμμετοχής ασθενών στις αποφάσεις για μια ασθενοκεντρική προσέγγιση και η ευρωπαϊκή εμπειρία δείχνει πως υπάρχουν πολλοί τρόποι συμμετοχής ασθενών, οι οποίοι μπορούν να εφαρμοστούν για πραγματική πρόοδο στην πολιτική υγείας στην Ελλάδα.

Hellenic Medical Review | 77

ΑΡΘΡΟ

1

2

3

4

5

6

7

8

9

Berglas, S., et al., Patients’ perspectives can be integrated in health technology assessments: an exploratory analysis of CADTH Common Drug Review. Research involvement and engagement, 2016. 2(1): p. 21 Dipankui, M.T., et al., Evaluation of patient involvement in a health technology assessment. International journal of technology assessment in health care, 2015.

31(3): p. 166-170.

Wortley, S., et al., Moving beyond the rhetoric of patient input in health technology assessment deliberations. Australian Health Review, 2017. 41(2): p. 170-172 Wale J, Scott AM, Hofmann B, Garner S, Low E, Sansom L. Why patients should be involved in health technology assessment.

International Journal of Technology Assessment in Health Care.

2017;33(1):1-4.

Bouvy JC, Cowie L, Lovett R, Morrison D, Livingstone H, Crabb N. Use of Patient Preference Studies in HTA Decision Making: A NICE Perspective. The Patient-Patient-Centered Outcomes Research. 2020 Apr;13(2):145-9.

Hailey D. Involvement of patients in health technology assessment: further perspectives for informing decision-makers. Hospital Practices and Research. 2017 Aug 26;2(3):58-62.

Ostermann J, Brown DS, de Bekker-Grob EW, Mühlbacher AC, Reed SD. Preferences for health interventions: improving uptake, adherence, and efficiency. Patient.

2017;10(4):511–514.

Brazier JE, Dixon S, Ratcliffe J. The role of patient preferences in cost-effectiveness analysis.

Pharmacoeconomics. 2009 Sep 1;27(9):705-12.

Health Technology Assessment International. Patient and Citizen

78 | Hellenic Medical Review

10 11 12

13

14

15

16

17

18

Involvement Group. Patient and Citizen Involvement. Available from: http://www.htai.org/interest-groups/patient-and-citizeninvolvement.html Accessed December 2020 https://qol.eortc.org/questionnaire/ eortc-qlq-c30/ https://euroqol.org/ Whitty JA, Fraenkel L, Saigal CS, Groothuis-Oudshoorn CGM, Regier DA, Marshall DA. Assessment of individual patient preferences to inform clinical practice.

Patient. 2017;10(4):519–521.

Montori VM, Brito JP, Murad MH. The optimal practice of evidence-based medicine: incorporating patient preferences in practice guidelines. JAMA. 2013;310(23):2503–2504.

Health Improvement Scotland/ SIGN Evidence-based clinical guidelines https://www.sign. ac.uk/media/1050/sign50_2019. pdf Accessed December 2020 Johnson FR, Beusterien K, Özdemir S, Wilson L. Giving patients a meaningful voice in United States regulatory decision making: the role for health preference research. Patient.

2017;10(4):523–526.

Levitan B, Hauber AB, Damiano MG, Jaffe R, Christopher S. The ball is in your court: agenda for research to advance the science of patient preferences in the regulatory review of medical devices in the United States. Patient.

2017;10(5):531–536.

Van Overbeeke E, Janssens R, Whichello C, Bywall KS, Sharpe J, Nikolenko N, Phillips BS, Guiddi P, Pravettoni G, Vergani L, Marton G. Design, Conduct and Use of Patient Preference Studies in the Medical Product Life Cycle: a Multi-method Study. Frontiers in pharmacology. 2019;10:1395.

Patient Preference

Infor­m ation—Voluntary Submission, Review in Premarket Approval Applications, Humanitarian Device Exemption, Applications, and De Novo Requests, and Inclusion in Decision Summaries and Device Labeling.

August 2016. US Food & Drug Administration. https://www. fda.gov/regulatory-information/ search-fda-guidance-documents/ patient-preferenceinformation-voluntary-submission-review-premarket-approval-applications.

19 European Medicines Agency.

Benefit-risk methodology. 2011. https://www. ema.europa.eu/en/ about-us/support-research/benefit-risk-methodology Accessed December 2020 20 Stamuli E, Corry S, Ross D, Konstantopoulou T. Patient preferences for breast cancer treatments: a discrete choice experiment in France, Ireland, Poland, Spain. Future Oncology 2022. 18:9, 1115-1132

ΚΥΚΛΟΦΟΡΗΣΕ Ο ΝΕΟΣ ΟΔΗΓΟΣ Επικαιροποιημένος και με πολλούς νέους συλλόγους ασθενών Η δημοσιογραφική ομάδα του Health Daily ολοκλήρωσε τη νέα επικαιροποιημένη έκδοση του Οδηγού «Σύλλογοι Ασθενών Ελλάδος: Δράσεις 2021/2022», συμπεριλαμβάνοντας πολλούς νέους συλλόγους και παρουσιάζοντας λεπτομερώς τις τρέχουσες και προσεχείς δράσεις ενημέρωσης, ψυχολογικής υποστήριξης και διεκδίκησης. Ο Οδηγός από την πρώτη του έκδοση αγκαλιάστηκε από τους συλλόγους ασθενών καθώς αποτελεί χρήσιμο εργαλείο για τους επαγγελματίες υγείας, το Υπουργείο Υγείας, τους συλλογικούς φορείς του χώρου και, κυρίως, τους απλούς πολίτες.

Μ Ε Τ Η Ν Ε Υ Γ Ε Ν Ι Κ Η Υ Π Ο Σ Τ Η Ρ Ι Ξ Η Τ Ω Ν Ε ΤΑ Ι Ρ Ε Ι Ω Ν

Χορηγίες: Χρυσούλα Κορδούλη, T: +30 210 661 7777 (εσωτ.204), E: ckordouli@boussias.com Πληροφορίες: Βάσω Κατέρου, T: +30 6938 376 393, E: vasokaterou@gmail.com

HealthDaily

Για καθημερινή έγκυρη ενημέρωση Αν ζητάτε:

• έγκυρη καθημερινή ενημέρωση για όλα τα

θέματα που αφορούν τον κλάδο της υγείας • πλήρη κάλυψη καθημερινών θεμάτων • αποκλειστικές ειδήσεις • διεθνή επικαιρότητα για θέματα υγείας • επιχειρηματικά νέα • ενημέρωση για συνέδρια και ημερίδες • επιστημονικά θέματα • ειδικά αφιερώματα • συνεντεύξεις με κορυφαίους επιστήμονες, ερευνητές και στελέχη του κλάδου υγείας

Γίνετε σήμερα συνδρομητές μας, και το Health Daily θα βρίσκεται καθημερινά στις οθόνες σας!

ΑΡΧΙΣΥΝΤΑΚΤΡΙΑ: Νέλλη Καψή, T: 210 6617777 (εσωτ. 204), F: 210 6617 778, E: nellykapsi@yahoo.com ΔΙΑΦΗΜΙΣΗ: Χρυσούλα Κορδούλη, T: 210 6617777 (εσωτ. 204), F: 210 6617 778, E: ckordouli@boussias.com ΣΥΝΔΡΟΜΕΣ: Αμαλία Ψιλούδη, T: 210 6617777 (εσωτ. 231), F: 210 6617 778, E: apsiloudi@boussias.com Θανάσης Μουτζίκος, T: 210 6617777 (εσωτ. 263), F: 210 6617 778, E: amoutzikos@boussias.com