|transkript 2.2020 – Schlaglicht: Biomanufacturing

Mai 2020

SPEZIAL

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Biomanufacturing

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BIOMANUFAcTuRING.

Boom bei Vektoren und Antikörpern

20 YEARS

Die weltweite COVID-19-Pandemie hält einiges an Potential für Antikörperspezialisten, Virusvektorhersteller und sogar ZelltherapieEntwickler bereit. Viele experimentelle SARS-CoV-2-Vakzine basieren auf Virusvektoren. Neben Virusantigenen, RNA und DNA wird zunehmend an der passiven Antikörper-Immunisierung gearbeitet.

Platform herstelle, stehen gut im Geschäft. Denn diverse Konsortien nutzen adenovirale Vektoren zur Produktion protektiver Vakzinekadidaten, so auch die bereits in Phase II-Studien steckende chinesische CanSino Biologics, die das Feld der Impfstoffentwicklung anführt.

Mit Zellen gegen ARDS Ende April dann meldete das australische Unternehmen Mesoblast Ltd. Aufsehenerregendes: In einer kleinen Machbarkeitsstudie mit zwölf Patienten mit SARSCoV-2-induziertem, mittelschwerem bis schwerem akuten Atemnotsyndrom (ARDS) überlebten 83% (Kontrollgruppe 12%) der mit dem allogenen mesenchymalen Stammzellkandidaten Ryoncil (Remestemcel-L) des Unternehmens behandelten COVID-19 -Patienten. Neun von zwölf Patienten waren binnen zehn Tagen nach zweimaliger Infusion von einigen Millionen Stammzellen nicht mehr abhängig von künstlicher Beatmung. In der Vergleichsgruppe von 445 künstlich beatmeten Patienten, die die intensivmedizinische Standardversorgung erhielten, konnten nur 9% nauf die künstliche Beatmung verzichten.

Angesichts dieser beeindruckenden Ergebnisse startete Mesoblast Anfang Mai eine Phase II/III-Zulassungsstudie mit 300 beatmeten COVID-19-Patienten

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Dass auch Zelltherapien sich als probates Mittel gegen die vom neuen Coronavirus SARS-CoV2 hervorgerufenen schweren Krankheitsverläufe erweisen könnten, ging in den Zeiten von Großaufträgen von Pharma- und Vakzineherstellern für Lohnhersteller (CDMOs) und Forschungsdienstleister (CROs) eher unter. Statt dessen nutzte etwa der weltgrößte Antikörperhersteller Boehringer Ingelheim die PhageDisplay-Expertise des Braunschweiger Antikörperentwicklers Yumab (vgl. S. 34), um drei Antikörperkandidaten gegen das virale S-Protein zu finden, die schwere Verläufe von COVID-19 mildern helfen sollen. Oder Vakzineentwickler wie Johnson & Johnson sicherten sich bei großen CDMOs wie Catalent und Emergent BioSolutions zusätzliche Produktionskapazitäten, um – bei Erfolg der im September startenden klinischen Studien – ihren Vakzine-Leitkandidaten zum Schutz gegen SARS-CoV-2 bis 2021 in Massenfertigung von mehr als 1 Mrd. Dosen herstellen zu können.

Laut Sanofi-Pasteur-Impfstoffchef David Lowe eine Herkulesaufgabe, lag doch die Produktionskapazität aller Vakzinegiganten zusammen bisher in dieser Größenordnung. Auch CDMOs wie zum Beispiel Cevec Pharmaceuticals, die laut Geschäftsführerin Nicole Faust seit Jahren adenovirale Vektoren mit ihrer CAP-

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BIOMANUFAcTuRING. schlaglicht I 51

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Mesoblasts allogene mesenchymale Stammzellen

Innovation läuft weiter Zugleich waren Zulieferer und Hersteller darauf bedacht, Kapazitätsengpässe bei der Produktion wichtiger Biologika zu vermeiden. Viele Lohnhersteller hielten es wie ein mittelgroßes Unternehmen, dass Vorratskäufe einräumte:

„Wir haben erst einmal Rohmaterialien gehortet und sehen uns jetzt gut gerüstet, die Produktion weiterzufahren wie bisher“, hieß es gegenüber |transkript.

Gerade die Herstellung von Antikörpern sowie von Plasmiden, Transposons und viralen Vektoren für das Wachstumsfeld Zell- und Gentherapie berührt die für den biopharmazeutischen Sektor wichtigen Felder Krebs und seltene Erkrankungen, die dauerhaft wirtschaftliches Potential versprechen. Überschattet von der COVID-19Berichterstattung lancierte die Cevec Pharmaceuticals etwa eine neue skalierbare Plattform, mit der die Produktion der dringend für die Gentherapie benötigten Adeno-assoziierten Viren (AAV)

aus einer einzigen Zelllinie gelingt. Die Elecsys genannte neue Plattform liefert laut CEO Faust die rund zehnfache Menge an AAV wie bisherige Plattformen.

Bereits seit Ausrufen der COVID-19 -Pandemie im März durch die Weltgesundheitsorganisation WHO betreiben das Deutsche Krebsforschungszentrum (DKFZ), die Deutsche Krebshilfe und die Deutsche Krebsgesellschaft ein gemeinsames Frühwarnsystem, um Veränderungen in der onkologischen Versorgung während der COVID-19-Pandemie zu beobachten. Engpässe in der Früherkennung könnten der Task Force zufolge „eine Bugwelle zu spät diagnostizierter Krebsfälle“ mit schlechterer Prognose TG nach sich ziehen.

Bildnachweis:Mesoblast Ltd

in den USA mit Remestemcel-L, das bislang bei Transplantatpatienten gegen Akutabstoßung (GvhD) eingesetzt wurde, weil die Stammzellen die Produktion entzündungsfördernder Immunbotenstoffe bremsen. Senkt die allogene Zelltherapie die Mortalität ähnlich signifikant wie in der Machbarkeitsstudie, werden die Zellen in Großmaßstab gefertigt werden müssen.

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Onkolytische Viren Onkolytische Viren (OV), virale Vektoren für die Gentherapie und Vektorimpfstoffe sind neue erfolgreiche Ansätze zur Behandlung schwerster Erkrankungen. Die Herstellung dieser Viren verlangt viel Erfahrung und besonders ausgestaltete GMP-Reinräume. Beides bietet Vibalogics. von Kai S. Lipinski, CSO, und Stefan Beyer, CEO, Vibalogics GmbH

Checkpoint-Inhibitoren verstärkt die Anti-Tumor-Wirkung immens.

Spätestens mit der Zulassung von Amgens Talimogene laherparepvec (Imlygic) 2015 haben sich mehr als 100 Firmen weltweit der Entwicklung von onkolytischen Viren zugewandt. Pharmariesen wie AbbVie, Bristol Meyers Squibb, Johnson & Johnson, Boehringer Ingelheim und andere sind mit den Entwicklern Lizenz- und Entwicklungspartnerschaften eingegangen oder haben diese gleich übernommen.

Zurzeit laufen deutlich mehr als 150 klinische Studien, wobei sich davon ca. 80% aller Kandidaten in der frühen Entwicklung befinden.

Onkolytische Viren leiten sich von den unterschiedlichsten Typen wie Herpesund Adenoviren, Vaccinia-, Parvo-, Are-

na- und anderen Viren ab. So vielfältig die Viren, so unterschiedlich sind auch die Produktionssysteme: Adhärent oder in Suspension wachsende Vero-, HEK293-, HeLa S3-, A549-Zellen und Hühnerfibroblasten kommen zum Einsatz. Ziel ist es, nach Upstream und Downstream die Infektiösität der Viren erhalten zu haben, denn hochkonzentrierte und aktive Viruslösungen werden für die klinische Prüfung benötigt.

Herausforderung Herstellung Vibalogics zählt zu den stark wachsenden Dienstleistern im Bereich der Lebendvirusherstellung. Sowohl auf den Herstellplattformen „Bioreaktor Suspension“ sowie „Festbett“, „Stapel- und Rollflaschen“ als auch „eibasiert“ werden Prozesse und Analysemethoden entwickelt, die nach Hochskalierung und ggf. Validierung in BSL-2-klassifizierten Reinräumen zu klinischem Prüfmaterial führen. Es wird nicht nur Bulkware, sondern auch unter aseptischen Bedingungen abgefüllte Fertigware von bis zu 30.000 Fläschchen geliefert, im Jahr 2020 auch SARS-CoV-2-Prüfmuster. Die Option zur Lyophilisierung bis 3.000 Fläschchen gehört ebenso zum Serviceangebot. Am Standort Cuxhaven werden die Kapazitäten mit einer 500LLinie nochmals erweitert. Eine weitere Anlage für die späte Entwicklungs- und kommerzielle Phase wird in den USA geplant. .

Bildnachweis: Vibalogics GmbH

Onkolytische Viren haben sich als sehr wirkungsvolle Waffen im Kampf gegen Krebszellen erwiesen. Sie infizieren und replizieren sich in Tumorzellen.

Primär lysieren sie infizierte Krebszellen, weisen in der Regel aber auch immunmodulierende und -adjuvante Eigenschaften auf, da sie dem Immunsystem tumorspezifische Antigene präsentieren oder immunmodulierende Zytokine exprimieren. Onkolytische Viren bieten somit eine ganze Reihe an Vorteilen gegenüber anderen Krebstherapien: Sie wirken zielgerichtet, transformieren unsichtbare „kalte“ Tumore in für das Immunsystem angreifbare „heiße“ Tumore und aktivieren das Immungedächtnis zur Unterdrückung von Metastasen und Rückfällen. Ein Kombinationseinsatz mit Immun-

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54 I Schlaglicht biomanufacturing.

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Zusammenstehen als Chance Kooperationen gegen COVID-19 erweisen sich aus der Sicht des Auftragsentwicklungs- und Produktionsunternehmens Rentschler Biopharma als Chance in der Krise. von Dr. Cora Kaiser, Wolfram Schulze, Rentschler Biopharma SE, Laupheim

Mit Kunden gegen das Virus Mehrere Projekte zur Bekämpfung der Pandemie sind aktuell in intensiver Diskussion mit Kunden, um gemeinsam zu evaluieren, wie Rentschler Biopharma hier ad hoc einen Beitrag leisten kann. Ein Medikament zur Behandlung sekundär durch COVID-19 ausgelöster Erkrankungen ist im fortgeschrittenen Stadium der GMP-Prozessentwicklung. Innerhalb weniger Wochen hat das Unternehmen dieses Projekt aufgesetzt, um einen Wirkstoff für die Versorgung von COVID-19Patienten zu produzieren. Es wurden in diesem Fall kurzfristig Kapazitäten in der Prozessentwicklung und Produktion von Rentschler Biopharma geschaffen.

Dafür ist eine vorausschauende Planung und besonnenes Vorgehen in Sachen Business Continuity und Mitarbeitersicherheit essentiell. Um diese

Dr. Cora Kaiser, Leiterin Unternehmenskommunikation, mit Wolfram Schulze, VP IT & Organisation sowie Leiter Infection Prevention Task Force

Herausforderungen dauerhaft zu meistern und zugleich Rentschler Biopharmas Produktion lebenswichtiger Medikamente aufrechtzuerhalten, koordiniert eine Task Force in Abstimmung mit den Behörden die Arbeitsabläufe im Unternehmen. Ein striktes Sourcing-Management und durch langfristige Zusammenarbeit bewährte Großlieferanten sorgen dafür, dass die Produktion auf Monate gesichert ist und wichtige Rohstoffe verlässlich zur Verfügung stehen.

Mit Hilfe digitaler Kommunikationstools wird die Zusammenarbeit, auch unter den neuen, ungewohnten Umständen nicht nur fortgeführt, sondern kontinuierlich weiterentwickelt.

Dank des guten Zusammenspiels von Technologie, Aus- und Weiterbildungsmaßnahmen für Mitarbeiter im Rahmen der digitalen Transformation und digitalisierten Geschäftsprozessen konnten alle Teams die für den reibungslosen

Geschäftsbetrieb relevanten Abläufe erfolgreich aufrechterhalten.

Neben dem „Smart Workplace” bietet die Einführung einer digitalen „Personin-Plant“-Lösung die Möglichkeit, Rentschler Biopharmas Kunden und Auditoren weiterhin nah an derzeit laufende Projekte zu führen. Die wichtige Transparenz während der Entwicklung eines biopharmazeutischen Prozesses und der darauffolgenden Produktion wird dadurch gewährleistet. Durch Nutzung so genannter „Remote Assistance“-Funktionen von Augmented-Reality-Brillen können neue Mitarbeiter darüber hinaus effektiv in alle relevanten Tätigkeiten eingeführt werden, obwohl der jeweilige Trainer oder die Führungskraft die Schulung von einem entfernten Arbeitsplatz aus durchführt und dank der Brille im wahrsten Sinne des Wortes „durch die Augen des Mitarbeiters” sehen kann. So werden im Rahmen der Digitalen Agenda 2025 auch Innovationsthemen trotz Corona-Krise weiter vorangetrieben.

Krise als Chance Am Ende der Liefer- und Produktionsketten steht die Gesundheit von Menschen und es kann keine Kompromisse bei der Qualität der hergestellten Präparate geben. Rentschler Biopharma begreift die durch die COVID-19-Pandemie angestoßene und sicher dauerhafte Veränderung als Chance zur Weiterentwicklung und Optimierung der bisherigen Prozesse – gemeinsam mit den Kunden und zum Wohle der Patienten. .

Bildnachweis: Rentschler Biopharma

Seit dem Ausbruch der COVID-19 Pandemie befinden sich biopharmazeutische Entwickler und Dienstleister Seite an Seite, um ernste Verläufe zu mildern, die Mortalität zu senken und Vakzine zu finden, die hinreichend wirken und gut verträglich sind. Als ausgewiesener Experte für die Produktion hochkomplexer Biopharmazeutika, darunter auch Antikörper, ist Rentschler Biopharma in dieser Krise besonders gefordert, für seine Kunden und deren Patienten eine zuverlässige Versorgung mit wichtigen Therapien zu gewährleisten – zur Behandlung von COVID-19-Patienten und darüber hinaus.

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CONTRACT DEVELOPMENT AND MANUFACTURING OF BIOPHARMACEUTICALS Richter-Helm is a Germany-based GMP manufacturer specialized in products derived from bacteria and yeasts, with a proven 30-year track record. ;gmfl gf mk lg Ʈ ]paZdq hjgna\] Y [gehj]`]f% sive range of services and customized solutions. ;da]flk ogjd\oa\] `Yn] Ydj]Y\q Z]f]ƭ l]\ from our commitment to good manufacturing practice and total transparency. Our work focuses on recombinant proteins, plasmid DNA, antibody fragments, and vaccines.

Richter-Helm consistently works to the highest standards of pharmaceutical quality.

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BIO 2020, SAN DIEGO Panel: Product Hopping, Evergreening, Patent Thickets – A story of Sharply Diverging Views → June 8th, 2:30 PM | Moderated by Ute Kilger

SCIENTIST & LAWYER