2017 06 tk spez biomanufacturing

SPEZIAL

Juni 2017

präsentiert von

TRENDS

Neues von der BPI Europe MEDIENENTWICKLUNG

Know-how und Forschung DSP

Kontinuierliches Bioprocessing

Trends im Biomanufacturing

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22.05.2017 15:04:09 Uhr

Passion for Performance

Rentschler – A world-class biopharmaceutical CDMO •��Full-service�provider�from�gene�to�vial�and�from�concept�to�market� •���Contract�development�and�manufacturing�with�quality�excellence •��Experts�in�mammalian�cell�culture •��State-of-the�art�facilities�and�technologies •���Extensive�track�record�with�more�than�40�years�in�biopharma •���We�are�a�biotechnology�pioneer� •���We�are�listening�to�our�clients •��We�fi�nd�solutions�where�others�don’t�even�look

Rentschler Biotechnologie GmbH Erwin-Rentschler-Str.�21�·�88471�Laupheim�·�Germany info@rentschler.de�·�www.rentschler.de

32_tk6_17_Rentschler.indd 1

22.05.2017 15:04:22 Uhr

Spezial

Intro

Neues Paradigma für Manufacturing Die Marktbedingungen für Lohnhersteller könnten nicht besser sein. Der Anteil von Biologika wächst jährlich um 15% und der 20 Jahre alte Trend zum Outsourcing der Produktion hält an. Kontinuierliches Processing und Innovationen in Stamm- und Prozessentwicklung bieten Raum für Expansion.

Mit einem Anteil von rund 40% aller Arzneimittel in den Pipelines der Arzneimittelhersteller wächst der Markt für Biologika und Biosimilars unaufhaltsam, meldet der jüngste Marktreport von Bioplan Associates. Gute Bedingungen für Lohnhersteller und Ausrüster für das Up- und Downstreamprocessing, sollte man meinen. Doch obgleich das Auftragsvolumen global zunimmt, bleibt die Zahl der Fertigungsstätten konstant. Dank zunehmender Produktivität der Prozesse – aktuelle Bioplan-Zahlen weisen eine Durchschnittsausbeute von 3,5 g/l aus – betrug die Auslastung bestehender Produktionsstätten 2016 knapp 75%.

Prozess­o ptimierungen und der kapitalsparende Einsatz von Single-Use-Lösungen haben die Produktion von einem Gramm Prote-

Abb.: extender_01/fotolia.com, gopixa/fotolia.com (Seite 31)

8 |transkript. 6.2017.

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in seit den achtziger Jahren 200-mal billiger gemacht. „Wir erreichen aktuell 50 US-$ pro Gramm“, erklärte Eliana Clark, Head of Global Manufacturing Operations von Biogen Inc., Ende April auf der BPI Europe, dem Stelldichein der Biomanufacturing-Branche (vgl. Abb. S. 34). Auf dem Treffen der mehr als 800 Entscheider und 110 ausstellenden Firmen in Amsterdam stimmte Clark noch das hohe Lied des flexiblen Manufacturings an, das die Massenproduktion in Stahlfermentern und die Herstellung kleinerer Batches (bis 40 kg Produkt/Jahr) mit der flexibler einsetzbaren Single-Use-Ausrüstung kombiniert. Doch sie wies ausdrücklich darauf hin, dass die kontinuierliche Produktion und Aufreinigung, der Einsatz von Alternativen zu CHO-Produktionszelllinien und Verbesserungen der Prozesskontrolle weitere drastische

SYMPOSIUM FOR

INDUSTRIAL CELL TECHNOLOGY SESSION I

SESSION II

SESSION III

In vitro test systems for cosmetics and chemical industry

Technologies for bioproduction and analysis

Extracellular vesicles for therapy and diagnostics

September 7-8, 2017 @ Fraunhofer EMB, Lübeck www.industrielle-zelltechnik.de

33 .

24.05.2017 12:49:59 Uhr

Spezial.

EinzelproduktProduktionsstätten

FDA Guidance für Mulirprodukt-Facilities

Multiprodukt-Facilities

Flexibles Manufacturing

Einführung von Einmalprodukten

Next-GenerationBioprocessing

Einführung v. 20.000 L „6 pack“ -Plants Aufstrebende CDMO-Inddustrie

1976

1980

1985

1990

1995

2000

2005

2010

2015

0.01 g/L

0.5 g/L

5 g/L

10 g/L

<<

$ 10,000/g

$ 1,000/g

$ 300/g

$ 100/g

$ 50/g

Serum-basierte Prozesse

Chemisch definierte Medien, Hochtiterprozesse

Wenig effiziente Aufreinigung

Plattform-Aufreinigung

(20–30% Wiedergewinnung)

(>50% Wiedergewinnung)

Disruption?

Evolution der Biomanufacturing-Technologien seit den achtziger Jahren

Effizienzsteigerungen versprechen. Eine Analyse der Produktionsstämme der Zukunft will ihr Unternehmen im Herbst vorlegen.

Kontinuierlich oder Fed-batch?

Ganz ähnlich wie die konservativen Großpharma-Unternehmen, die das kontinuierliche Manufacturing noch prüfen, zeigten sich die Aussteller in Amsterdam hin- und hergerissen, das bisherige Paradigma des Fed-batch-Processings einerseits zu bedienen, sich andererseits für die Zukunft zu rüsten. Denn alle, inklusive Bioplan-Chef Eric Lander, sehen die große Chance, den Flaschenhals zwischen wachsenden Upstream-Ausbeuten und immer noch mangelnder Aufreinigungseffizienz durch die kontinuierliche Prozessierung zu überwinden.

laren Fertigungsstätten in Wuhan (China) steht bereits, eine zweite entstehe derzeit in Cork, Irland, so Bioprocess EMEA-Marketing Leader Frédérique Touche-Salvadori. Für die kleinskalige Produktion und die Aufreinigung von Biologika werde GE Healthcare Life Sciences auch entsprechende Dienstleistungen anbieten, verriet Touche-Salvadori |transkript.

Umfragen zufolge schrecken die meisten Hersteller derzeit noch vor einem Technologiewechsel – weg von Fed-Batch, hin zu kontinuierlichen Prozessen – zurück, obgleich die FDA grünes Licht für die kontinuierliche Biologika-Fertigung signalisiert hat. „Wenn genügend überzeugende Daten aus kontinuierlich geführten Prozessen vorliegen, wird der konservative Markt das Angebot annehmen“, zeigt sich Carlsen überzeugt, „zuerst in der Prozessentwicklung“. So sieht es auch Lander. „Angesichts der langen Entwicklungszeiten von Biologika brauchen die Anbieter einen langen Atem, aber schon heute interessieren sich die von uns befragten Unternehmen am meisten für Produkte und Dienstleistungen zum kontinierlichen Processing.“ Allerdings sagt er mit Blick auf die 2016 eingerichteten Herstellungsstätten ebenfalls Wachstum für Fed-Batch-Einmalsysteme auf Kosten von Stahlfermentern voraus, die bis auf weiteres für die Großproduktion unentbehrlich blieben.

GE Healthcare Life Sciences präsentierte in Amsterdam dagegen seine modulare, Flexfactory genannte Biomanufacturing-Lösung, die die Betriebskosten für das Fed-batch-Prozessing senkt wie nie zuvor. Eine der modu-

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Auch die Stamm-, Medien- und Prozess­ optimierung (vgl. S. 36, 38) bietet noch viel Luft für Wachstum. Während Lander in Europa und den USA zumindest bei Einzelketten-Antikörpern und ADCs (Antibody Drug Conjugates) einen Trend zu mikrobiellen Expressionssystemen vs. Säugerzellen ausmacht, bereiten Stamm­entwickler wie Oxford Genetics bereits auf die nächste Generation systembiologisch optimierter CHO-Zellen, andere Anbieter sogar genomeditierte Produktionszelllinien vor. Auch der in Europa expandierende Dienstleister Polpharma, der 2019 eine 4 x 2.000 Liter-Produktions- und Fill-and-Finish-Einheit (30.000 Vials und Spritzen) am Standort Duchnice eröffnen wird, arbeitet an alternativen Expressionssystemen. Die dafür notwendigen Instrumente zur automatischen Einzelzelltestung und -selektion – weitgehend scherkraftfreie Drucker sowie Mikrofluidikllösungen – waren auf der BPI Europe in Amsterdam schon zu bestaunen. tg.

Abb.: Biogen Inc.

Prozesse der Zukunft „Es ist keine Frage, ob das kontinuierliche Manufacturing kommt, sondern wann“, erklärte etwa Fleming Carlsen, Verkaufsdirektor Europa & Asien bei der aktuell in Europa expandierenden Lewa Process Technologies, gegenüber |transkript. In Amsterdam stellte er noch vor der offiziellen Marktlancierung eine Plattform für die kontinuierliche Chromatographie vor, die je nach Säule 1 bis 31 kg Protein pro Tag aufzureinigen vermag.

Konkurrent Pall ist mit Produkten schon am Markt (vgl. Bericht. S. 41). Fleming sieht den kommerziellen Einsatz solcher System bereits in „sieben bis acht Jahren“ – der Einsatz in der Prozessentwicklung beginne bereits.

|transkript. 6.2017.

23.05.2017 12:50:40 Uhr

Continuously Improving Bioprocesses Die Single-Use Lösung für das Downstream Processing: Wie das CadenceTM BioSMB-System die Kosten für das Multiproduct Biomanufacturing senkt Sie möchten die Verwendung Ihrer chromatographischen Sorbentien, insbesondere bei hohem Titer, signifikant optimieren? Die Cadence BioSMB-Plattform repräsentiert die erste kontinuierliche Mehrsäulenchromatographie mit Single-Use Flusspfad. Das System, das einzigartig im Bereich der biopharmazeutischen Anwendungen ist, wurde dafür konzipiert Ihre Produktivität erheblich zu steigern und die Verwendung kostspieliger Chromatographiesorbentien zu optimieren. t *EFBM Gà S EJF $ISPNBUPHSBQIJF JN #JOE &MVUF .PEVT t .JOJNJFSUFS #FEBSG BO 1VGGFSUBOLT TFMCTU CFJ LPNQMFYFO &YQSFTTJPOTTZTUFNFO t *OUFHSJFSUFS 4JOHMF 6TF 7FOUJMCMPDL [VS "OTUFVFSVOH WPO CJT [V 4Ã&#x160;VMFO C[X .FNCSBOBETPSCFSO t 4Ã&#x160;VMFOLPOýHVSBUJPO JO "CIÃ&#x160;OHJHLFJU EFT 1SP[FTTWPMVNFOT OJDIU EFS 1SPEVLUNBTTF

%BT #JP4.# 4ZTUFN TUFIU Gà S FJOF þFYJCMF VOE TLBMJFSCBSF 4JOHMF 6TF -Ã&#x161;TVOH Gà S NPEFSOF .FISTÃ&#x160;VMFOBOXFOEVOHFO &T NJOJNJFSU EFO 1MBU[CFEBSG TFOLU EJF 1SP[FTTLPTUFO VOE CJFUFU EBNJU eine konkurrenzlose Produktivität pro Quadratmeter Produktionsfläche.

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© 2016 Pall Corporation. Pall, and Cadence are trademarks of Pall Corporation. ® indicates a trademark registered in the USA. GN16.9920

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22.05.2017 15:04:51 Uhr

advertorial.

Hocheffiziente Zelllinie für die Produktion von EPO-Biosimilars Ein GMP-gerechter, kontinuierlicher Prozess zur Herstellung von rekombinantem a- oder b-Erythropoietin (EPO) liefert im steady state immense Ausbeuten von 40-80 mg/L über 10 bis 14 Tage. Die aus strategischen Gründen auf ORPEGEN Peptide Chemicals übertragenen EPO-Assets stehen jetzt zum Kauf, inklusive der nicht patentierten/publizierten CHO-Linie.

Zelllinie mit Alleinstellungsmerkmal Die auf Basis des ältesten, 2004 abgelaufenen Patentes von Amgen entwickelte CHO-Zelllinie wurde in mehrfacher Hinsicht optimiert.

usbeute: In serumfreier, GMP-gerechter A Perfusionskultur erreicht die proprietäre Zelllinie eine ungewöhnlich hohe Produktivität von 40 bis 80 mg pro Liter [mg/L] im steady state für 10 bis 14 Tage.

Sicherheit: Bei der Subklonierung der CHO-Zelllinie wurden nur solche Zellklone weiterentwickelt, in denen keine 1,3-a-Galaktose detektiert werden konnte. Klinisch dokumentiert ist, dass Patienten mit im schlimmsten Fall tödlicher Anaphylaxe auf Fehlglykosylierungen von EPO mit dem humantoxischen 1,3-aGalaktose-Antigen reagieren können.

Kosteneffizienz: Die in-house ent­ wickelte Produktaufreinigung ermöglicht es, durch unterschiedliches Führen des Downstream-Processings zwei pharmazeutische Produkte mit derselben generischen CHO-Zelllinie in bioäquivalenter

Hintergrund

EMA-zugelassene Epoietine Derzeit sind sieben verschiedene Erythropoietine in der Europäischen Union zur Behandlung der Anämie bei Chemotherapie- und Niereninsuffizienzpatienten sowie bei bestimmten Bluttransfusionen marktzugelassen. Unter den a-EPOs sind dies die Originatoren Aranesp (Darbepoetin alfa) von Amgen und Erypro (Epoetin alfa), das von Janssen-Cilag und Distributoren vermarketet wird. Ein von Lek/Rentschler hergestelltes, EU-zugelassenes a-EPO-Biosimilar wird unter den Markennamen Abseamed (Medice), Epoetin alfa Hexal (Hexal) und Binocrit (Sandoz) vermarktet. Zusätzlich gibt es ein von Norbitec hergestelltes z-EPO, das unter den Handelsnamen Retacrit (Hospira/Pfizer) und Silapo (Stada) vermaktet wird, mit Erypro als Referenzprodukt. Bei den b-EPO-Originatoren hat Roche bisher in Europa eine Monopolstellung mit NeoRecormon und Mircera, einer Methoxy-PEGylierten Produktvariante. Das von Merckle Bio­tec produzierte Original-q-EPO wird unter den Markennamen Biopoin (Teva) und Eporatio (Rationpharm) vertrieben.

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Qualität zu Originalprodukten wie Eprex (Amgen; a-EPO) oder NeoRecormon (Roche; b-EPO) herzustellen.

Kommerzialisierung: Da sämtliche Informationen zu dem rekombinanten Vektor strengstens vertraulich behandelt wurden und dementsprechend nicht publiziert sind, ist dieser patentierbar; die Zelllinie kann akquiriert oder lizenziert werden. Nach Zeichnung einer Vertraulichkeitsvereinbarung (NDA) können detaillierte QC-Daten und weitere Informationen zur Verfügung gestellt werden.

Angebot für Hersteller Gesucht werden Biopharmazeutika-Hersteller mit Interesse, die Zelllinie und das entsprechende Prozess-Know-how zu lizenzieren oder akquirieren. Einzelheiten sind vom Eigner der Zelllinie zu erfahren.

Information: Prof. Dr. Christian Birr Geschäftsführer Orpegen Peptide Chemicals c.birr@orpechem.com

Foto: ORPEGEN, Birr

Im Milliardenmarkt für Erythropoietine zur Behandlung der Niereninsuffizienz- oder Chemotherapie-bedingten Anämie gibt es bislang ein Biosimilar für a-EPO, keines für b-EPO und eines für z-EPO. Eine ursprünglich von der Orpegen Pharma entwickelte, nicht patentierte und nicht publizierte CHO-Zelllinie liefert – je nach Steuerung des proprietären Aufreinigungsprozesses (Downstream-Processing) – entweder hochreines, rekombinantes a-EPO (derzeit zwei Originatoren und ein Biosimilar EU-zugelassen) oder b-EPO (zwei Originatoren: Neo­ Recormon, Mircera, Roche).

|transkript. 6.2017.

23.05.2017 12:51:05 Uhr

Customized solutions for cell cultures.

Experience the Unexpected

Whatever your cell lines need â&#x20AC;Ś

Get access to Xellâ&#x20AC;&#x2122;s high-performance culture media, feeds and supplements for your production cell lines including CHO, HEK and Hybridoma. Applications of our media range from batch, fed-batch and continuous culture to specialized processes such as transfection or virus production. Chemically-defined and free of animal components, our culture media are available as liquid or powder.

For Research or Further Manufacturing Use only. Not for Use in Animal or Human Diagnostic or Therapeutic Applications.

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22.05.2017 15:05:15 Uhr

Spezial.

Xell AG

Die Autorin

Innovationsdruck bei Zellkulturmedien Nicht nur eine optimale Balance der Nährstoffe, Löslichkeit und Reaktivität sind bei der Entwicklung innovativer Nährmedien für die Produktion von Diagnostika, Biopharmazeutika, Vakzinen und für Forschungsanwendungen wichtig. Die Xell AG greift auch auf langjährige Erfahrung und proprietäre Datenbanken zurück.

Director Scientific Innovations & USP, Xell AG, Bielefeld.

Moderne Zellkulturmedien, insbesondere für den Einsatz in der biopharmazeutischen Produktion, sind frei von tierischen Komponenten, chemisch definiert und in Pulverform großtechnisch herstellbar. Unter diesen Voraussetzungen entwickelt und produziert die Xell AG aus Bielefeld seit 2009 erfolgreich Nährmedien.

Neben Universitäten und Forschungsinstituten zählen Unternehmen wie Sanofi und Boehringer Ingelheim zu den Kunden.

Ein innovativer Ansatz zur Entwicklung neuer Medienprodukte Eine Medienentwicklung von Xell ist entweder kundenspezifisch direkt auf eine oder mehrere Kundenzellen zugeschnitten oder basiert für die Standardprodukte auf einer breiten Basis von Zelltypen oder Zellklonen. Aktuell

werden Produkte für die im industriellen Umfeld meistgenutzten Zellen wie CHO, HEK und Hybridoma sowie für spezielle Anwendungen wie Transfektion und Virusproduktion weltweit angeboten. Bei der Entwicklung setzt Xell nicht nur auf die optimale Balance bekannter Medien­komponenten, sondern auch sehr stark auf Innovation und die Erweiterung des bestehenden Know-hows.

In einem vom BMBF geförderten Forschungsprojekt mit der Universität Jena werden zum Beispiel Nanopartikel-verkapselte Nährstoffe untersucht. In einem weiteren Forschungsvorhaben wurde systembiologisch der Einfluss neuartiger Nährstoffkomponenten auf den Zellstoffwechsel und zelluläre Regulationsmechanismen analysiert. Im Rahmen eines europäischen Verbundprojektes identifizierten Experten von Xell Komponenten, die biopharmazeutische Zielproteine, wie Glykoproteinhormone oder Antikörper, vor dem Einfluss von Wirtsproteinen (host cell protein, HCPs) schützen. Weitere Kooperationen adressieren aktuelle Fragestellungen, insbesondere hinsichtlich des Upscales der transienten Protein- oder Virus(partikel)produktion.

Diese und weitere inhaltlich herausfordernde Förder- und Forschungsprojekte sichern dem Unternehmen einen Innovationsvorsprung und Entwicklungsprozesse auf dem neuesten Stand der Technik. Partnerschaften mit renommierten Chemie-Unternehmen gestatten

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Abb.: Xell AG

Dr. Sandra Klausing

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23.05.2017 13:31:57 Uhr

Bioprocess Monitoring with Cedex Analyzers

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Viability Viability

Ethanol Ethanol

Glutamine Glutamine Phosphate Phosphate

Glucose

Lactate Lactate + Na Na+

Iron Iron

Cholesterol Cholesterol

Glucose

Mg2+2+ Mg

2+ Ca Ca2+

Glutamate Glutamate Acetate Acetate Sucrose Sucrose

OD OD

NH3 NH3

Cell count Cell count

Pyruvate Pyruvate

Formate Formate

IgG IgG

LDH LDH

Total protein Total protein + KK +

Galactose Galactose Glycerol Glycerol

CEDEX is a trademark of Roche.

For use in quality control/manufacturing process only.

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wirtschaft.

Spezial

Auf dieser Basis wurden leistungsstarke, proprietäre Plattformtechnologien etabliert. Die aktuellen Nährmedien enthalten nur die absolut notwendigen Inhaltsstoffe und ermöglichen dabei trotzdem höchste Leistungsfähigkeit und bieten eine perfekte Basis mit allen Freiheitsgraden für Weiterentwicklungen. Mit Blick auf die Steigerung der Ausbeuten an Zielmolekül ist die schrittweise Erweiterung einer Formulierung gegenüber der Suche nach bereits enthaltenen unnötigen oder störenden Komponenten die zielführendere Strategie. Ein weiterer wichtiger Baustein bei der Entwicklung sind die analytischen Nachweisverfahren – zum Beispiel für Aminosäuren, Vitamine, Salze oder Spurenelemente. Eine stetige Erweiterung der Analysemethoden zur Quantifizierung neuer Medienkomponenten und/oder Metabolite sichert den Erhalt sowie den kontinuierlichen Ausbau des Know-hows bei diesem verständnisbasierten Medien­design.

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Von Forschung und Entwicklung bis zur Routineproduktion Als junges Unternehmen hat sich die Xell AG zunächst auf den Forschungs- und Entwicklungsbereich fokussiert und damit die Kapazitäten für den Technologieaufbau gebündelt.

Während Nährmedien für F&E-Zwecke eigenständig hergestellt und vertrieben werden, steht für die routinemäßige Lieferung an Pharmaunternehmen ein internationales Netzwerk von qualifizierten Auftragsherstellern bereit.

Dies sichert eine weltweite Verfügbarkeit der Nährmedien und bietet Flexibilität auch im Hinblick auf spezielle Kundeninteressen.

Die Nährmedien der Xell AG werden aktuell in der Herstellung von biopharmazeutischen Wirkstoffen verwendet. Die Kunden sind derzeit vorwiegend in Europa, Nordamerika, aber auch im asiatischen und pazifischen Raum zu finden. Um die Verfügbarkeit in entfernten Regionen weiter zu verbessern, wird aktuell das internationale Netzwerk an Distributoren erweitert.

Seit ihrer Gründung 2009 hat sich die Xell AG somit von einem universitären Spin-off zu einem international etablierten Dienstleister und Lieferanten für leistungsfähige Nährmedien entwickelt. Durch neue Impulse im Jahr 2017 sowie das kontinuierlich steigende Marktpotential von Zellkulturmedien stehen die Zeichen auch künftig auf Wachstum. .

Abb.: Xell AG

daneben den frühen Zugriff auf potentiell neue Einsatzstoffe für die nächste Generation an Nährmedien oder Nährstoffkonzentraten. Der Grundstock der Entwicklungskompetenz ist in einer kontinuierlich gepflegten Wissensdatenbank hinterlegt, die ständig erweitert wird. Sie verbindet aktuellstes Wissen zum Zellmetabolismus mit einer umfassenden Dokumentation des Stoffwechselverhaltens unterschiedlichster Zelllinien bei Variationen einzelner Nähr- oder Zusatzstoffe. Die Kenntnis der metabolischen Zusammenhänge und die jahrelange Erfahrung erlauben es der Xell AG, einen wissensbasierten und rationalen Entwicklungsansatz für Nährstoffformulierungen zu verfolgen.

Die Kombination von weitreichender metabolischer Expertise und des umfassenden Know-hows beim analytischen Nachweis von Nährstoffen befähigt die Xell AG, zeitnah kundenspezifische und marktgerechte Optimierungen, Weiter- oder De-novo-Entwicklungen umzusetzen. Der Entwicklungsprozess der Xell AG erlaubt neben einer besonderes hohen Geschwindigkeit auch eine außergewöhnliche Flexibilität, so dass auch kurzfristige Änderungen bei den Anforderungen geleistet werden können. Ein besonders enger Austausch zwischen dem Kunden und dem wissenschaftlichen Kernteam der Xell AG ist dabei stets ein wesentlicher Bestandteil der Zusammenarbeit. Der frühzeitige Einsatz von geregelten Bioreaktorsystemen im Labormaßstab (zum Beispiel 1L bis 3 L Volumen) sichert zudem einen reibungslosen Transfer zum Kunden und in den späteren Produktionsmaßstab.

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23.05.2017 12:51:43 Uhr

Spezial.

Biologika-Produktion

Effektiv: kontinuierliche Chromatographie Der Autor

Abb.: Pall Life Sciences

Das Verfahren der BioSMB-Mehrsäulen-Chromatographie ermöglicht signifikante Zeit- und Kosteneinsparungen im Downstream Processing.

Die Biologika-Herstellung steht vor einem Paradigmenwechsel, seitdem die Industrie verstärkt auf kleinere Volumina hochpotenter Wirkstoffe setzt, die in multifunktionellen Produktionsanlagen effizient, flexibel und wirtschaftlich hergestellt werden sollen. Die Adaption einer kontinuierlichen Prozessführung ist für das Erreichen dieser Ziele entscheidend.

Im Vergleich zu allen anderen Arbeitsschritten eines kontinuierlichen Prozesses wird die Chromatographie oft als eine der größten Herausforderungen im Bioprocessing angesehen.

Die kontinuierliche Chromatographie hat das Potential, die Betriebskosten zu senken und die Produktivität zu steigern, ohne einen bestehenden Batch-Prozess in größerem Maße umgestalten zu müssen. Die Industrie zeigt daher großes Interesse an einfachen und sicheren

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Lösungen für die kontinuierliche Chromatographie, die wirtschaftlich sinnvoll eingesetzt werden können. Das CadenceTM BioSMB-System für die kontinuierliche Simulated-Moving-Bed (SMB) Chromatographie ist die erste Mehrsäulen-Technologie mit Single-Use-Flusspfad, die in der Biologika-Herstellung von der frühen Prozessentwicklung bis in die GMP-Produktion skalierbar ist (Abb. 1).

Kontinuierliche Mehrsäulen-Chromatographie

Dr. Dirk Sievers Senior Marketing Manager, Pall Life Sciences, Dreieich. dirk_sievers@ europe.pall.com

In einer kontinuierlichen SMB-Chromatographie wird mit mehreren kleinen, seriell und parallel geschalteten Säulen gearbeitet. Die Arbeitsschritte des Beladens, Waschens, Eluierens, Regenerierens und Äquilibrierens, die im Batch-Modus nacheinander auf einer gro-

24.05.2017 12:44:54 Uhr

SPEZIAL.

wird die Sorbenskapazität besser ausgenutzt und die Prozesseffizienz auch für komplexe Feeds mit niedrigen Produkttitern erheblich gesteigert. Das schnelle und wiederholte Cycling der Säulen im Rahmen einer einzelnen Kampagne führt zudem dazu, dass das Sorbens seine volle Lebensdauer bereits während dieser Kampagne erreicht und daher im Sinne einer Einmal (Single-Use)-Anwendung genutzt werden kann. Auf diese Weise wird selbst das kostspieligste Sorbens erschwinglich, da in den deutlich kleineren Säulen schlichtweg weniger davon benötigt wird (Abb. 2).

ßen Säule durchgeführt werden, werden dabei durch gezielte Ventilschaltungen simultan auf den kleinen Säulen ausgeführt. Diese kleinen Säulen übernehmen also die gleichen Prozessschritte, die einen Batch-Prozess ausmachen, durchlaufen den Prozess aber wiederholt.

Anders als im Fall der Batch-Chromatographie, die nur etwa 70% der Bindungskapazität des Chromatographie-Sorbens ausnutzt, wird das Sorbens in der kontinuierlichen Chromatographie bis zur beinahe vollständigen Sättigung beladen. Proteine, die während des Beladens nicht auf der Säule gebunden werden und durchbrechen, werden auf der nachfolgenden Säule, der sogenannten Second-Pass-Säule, zurückgehalten. Dadurch

Abb. 2: Prinzip der Simulated-Moving-Bed (SMB)-Technologie

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Der effizientere Einsatz der Sorbentien geht mit einem geringeren Verbrauch an Puffern einher, was den Bedarf an Tankvolumina für Pufferlösungen sinken lässt. Da es sich beim Cadence BioSMB-System um eine Lösung mit Single-Use-Flusspfad handelt, lassen sich zudem Reinigungs- und Spüllösungen wie WFI (Water for Injection) einsparen.

Darüber hinaus ermöglichen die kleinen Säulenvolumina den Einsatz von vorgepackten (Pre-packed) Säulen, womit große Edelstahlsäulen und kostspielige Packstationen mitsamt der zugehörigen Infrastruktur überflüssig werden. Der Einsatz geringerer Mengen an Verbrauchsmaterialien bietet zudem Vorteile hinsichtlich Lagerhaltung, Lieferkette (Supply Chain) und beim Risikomanagement.

Vom Batch-Prozess zur kontinuierlichen Chromatographie Das System ermöglicht die einfache Umwandlung bestehender Batch-Prozesse. Änderungen der Sorbentien, der Puffersysteme oder der Qualitätsassays sind nicht erforderlich. Der Transfer basiert auf einem einfachen standardisierten Ansatz, der den Anwender befähigt, Breakthrough-Daten aus einem Batch-Prozess schnell in die Parameter für einen kontinuierlichen BioSMB-Prozess umzuwandeln. Typischerweise kann eine solche Prozessübertragung in nur wenigen Tagen abgeschlossen werden. Die SMB-Technologie eignet sich sowohl für sorbentien- als auch für membranbasierte Prozesse und kann für unterschiedlichste Varianten der Chromatographie eingesetzt werden (Protein-AAffinität, Mixed-Mode, HIC, IEX, SEC). Abhängig vom Produkttiter und den Prozessbedingungen sind zwischen drei und acht Säulen für die Prozessführung nötig. Zur

Abb.: Pall Life Sciences

Abb. 1: Cadence BioSMB-PD-System mit Cadence-Inline Concentrator

|transkript. 6.2017.

24.05.2017 12:45:03 Uhr

Anze

Spezial.

Tab.: Vergleich von Prozessdaten (batchweise versus kontinuierlich) für die Protein A CaptureChromatographie am Beispiel eines monoklonalen Antikörpers mit niedrigem Titer Feedkonzentration

Konzentrierungs- Operative Binfaktor dungskapazität

Spezifische Produktivität

Batch-Chromatographie

0,4 mg/ml

1x

26 mg/ml

3,0 g/l/h

BioSMB Chromatographie

0,4 mg/ml

1x

50 mg/ml

8,0 g/l/h

BioSMB Chromatographie (plus ILC)

0,4 mg/ml

5,5x

50 mg/ml

31 g/l/h

Steigerung des volumetrischen Durchsatzes für Feedstreams mit Konzentrationen, die geringer als gewünscht sind, lässt sich ein Cadenc Inline Concentrator einsetzen (siehe unten).

Kontinuierliche Konzentrierung Das Cadence BioSMB-System lässt sich leicht an benachbarte Arbeitsschritte anbinden und fördert auf einfache Weise ein kontinuierliches Prozessdesign über die Chromatographie hinaus. Ein Beispiel ist die vorgeschaltete Inline-Konzentrierung mit einem Cadence Inline Concentrator (ILC) im Sinne einer Single-Pass-Tangentialflussfiltra-

tion (SP-TFF). Diese Konzentrierung verkürzt die Beladungsdauer der Säule, reduziert die Prozesszeit und steigert die spezifische Produktivität (gemessen in Gramm Produkt, das pro Liter Säulenmaterial (Resin) pro Stunde aufgereinigt wird; vergleiche Tabelle). Ein so kombinierter kontinuierlicher Prozess wird sich insbesondere für Prozessflüssigkeiten mit relativ geringem Titer und solche aus Perfusionszellkulturen als wertvoll erweisen.

Skalierbarkeit in die Produktion Das Cadence BioSMB-System ist nicht nur für das Entwicklungslabor, sondern auch den

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22.03.2016 12:45:11 9:39:19 Uhr 24.05.2017

Spezial.

Die Co-Autorin

Britta Badertscher, M.Sc. Scientific Laboratory Services Pall (Schweiz) AG Basel, Schweiz; britta_badertscher@ europe.pall.com

Die Geometrie dieses patentierten SingleUse-Ventilblocks bleibt für beide Maßstäbe erhalten. Das Prozessentwicklungssystem ist für bis zu 16 Säulen ausgelegt und bietet damit viele Möglichkeiten für die Prozessoptimierung. Das GMP-kompatible Prozesssystem kann mit bis zu acht Säulen arbeiten.

Es ist modular aufgebaut und kann – je nach Prozessanforderung – für den Pilotmaßstab (mit Flussraten von 3–80 L/h) oder für den Produktionsmaßstab (mit Flussraten von 80– 350 L/h) eingesetzt werden. Die Technologie lässt sich dadurch sowohl für Fed-BatchKultivierungen als auch für Perfusionskulturen mit deutlich kleineren Flüssen einsetzen.

Die Systemauslegung erfolgt dabei auf Basis des Prozessvolumens, nicht der Produktmasse. Im Falle eines steigenden Titers kann daher dieselbe Systemhardware, allerdings mit einer größeren Anzahl an Säulen, für den jeweiligen chromatographischen Schritt eingesetzt werden.

Industrielle Anwendungen zeigen eine gute Skalierbarkeit zwischen dem Prozess­ entwicklungssystem und dem Prozesssystem und verdeutlichen das Potential der BioSMBTechnologie: In nur drei Wochen konnte ein Batchprozess auf Protein-A-Basis mit dem Prozessentwicklungssystem auf eine kontinu-

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Boost protein yields & quality WKURXJK ȴQH WXQLQJ RI SURWHLQ expression by increasing genetic diversity

ierliche Chromatographie umgestellt und auf das Prozesssystem übertragen werden. Ein 5-Säulen-Prozess auf dem Prozesssystem ermöglichte es, mit insgesamt 3,8 Liter Protein A-Sorbens in 11 Stunden 2,4 Kilogramm Antikörper aufzureinigen.

Kontinuierliches Bioprocessing Pall Life Sciences arbeitet an umfassenden Lösungen für die kontinuierliche Prozessführung in der Entwicklung und Produktion.

Das Cadence BioSMB-System ermöglicht es Herstellern, die Vorteile der kontinuierlichen Anzeige

Simulated-Moving-Bed (SMB)-Chromatographie für ein effizienteres und flexibleres Downstream-Processing mit drastisch reduziertem Footprint und Kosten zu nutzen. Das System kann in einen kontinuierlichen Prozess integriert oder als Standalone-System genutzt werden. Es ist somit nicht Voraussetzung, dass der Anwender bereits über einen kontinuierlichen Prozessfluss verfügt, um die Vorteile dieser neuen Technologie ausnutzen zu können. .

Abb.: Pall Life Sciences

Produktionsmaßstab geeignet. Das Herzstück der BioSMB-Technologie ist eine Acrylkassette mit bis zu 240 Diaphragma-Ventilen, die die simultane Chromatographie mit mehreren Säulen erlaubt.

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24.05.2017 12:45:18 Uhr

HTGF

Seed-Geld für Peptidproduzent Numaferm Die auf die biotechnische Herstellung von adhäsiven, antimikrobiellen und pharmazeutischen Peptiden spezialisierte Neugründung Numaferm GmbH (www.numaferm. com) hat Mitte Mai eine Seedfinanzierung in Millionenhöhe eingefahren. Der High-Tech Gründerfonds (HTGF) sowie die QiagenMitgründer und Business Angels Prof. Dr. Detlev Riesner und Dr. Jürgen Schumacher beteiligen sich an dem Spin-off der Düsseldorfer Heinrich-Heine-Universität. Dazu kommt Geld des Europäischen InvestmentFonds (EIF).

Der von Numaferm entwickelte Prozess, mit dem sich Peptide in hohen Ausbeuten zu geringen Kosten produzieren lassen, ist eine Alternative zu chemischen Synthesen, die teuer – Durchschnittspreis laut HTGF: 1 Mio. Euro pro kg Peptid –, umweltbelas-

tend und langwierig sein können. Angesichts von mehr als 500 peptidbasierten Wirkstoffkandidaten sei der mit der Technologie adressierbare Markt groß, meint der HTGF. Wegen der Kostenreduktion verspricht sich das Unternehmen, auch neue Märkte zu erschließen wie Spezialklebstoffe, Futterzusätze und Oberflächenbeschichtungen.

Basis der Technologie sind die Forschungsarbeiten des Mitgründers Dr. Christian Schwarz im Rahmen seiner Promotion am Institut für Biochemie der Heinrich-Heine-Universität. „Mit der einzigartigen Produktionstechnologie von Numaferm ist es möglich, verschiedenste Peptide mit neuartige Funktionalitäten kommerziell verfügbar zu machen“, sagt Dr. Philipp Rittershaus, Investment Manager beim HTGF. Durch das Investment könne dieses Potential nun gehoben werden. .

Anlagenbau

Bilfinger setzt auf Pharma- und Biopharmaindustrien

Abb.: Bilfinger SE

Im Zuge seiner strategischen Neuausrichtung will der Anlagenbauer Bilfinger SE seine Marktposition in den Sektoren Pharma und Biopharma ausbauen. Das neue 2-4-6-Konzept des Konzerns sieht vor, das Bau- und Wartungsgeschäft im Nahen Osten, Nordamerika sowie im Kernmarkt Europa systematisch zu erweitern. Im Mai meldete Bilfinger, dass die auf die Herstellung vorgefertigter Anlagenmodule für die Biopharmaproduktion und -aufreinigung spezialisierte Bilfinger Industrietechnik Salzburg aufgrund starken Wachstums eine neue Firmenzentrale mit Fertigungs- und Montagehallen (Foto) bezo. gen habe.

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Spezial.

Contract Development and Manufacturing

Thermo schluckt Weltmarktführer Patheon Mit einem 7,2 Mrd.-Deal hat sich die weltweite Nummer 1 in Sachen Ausrüstung für die Biopharmaproduktion und -aufreinigung Thermo Fisher auch an die Spitze des fragmentierten, aber wachsenden 40 Mrd. US-Dollar-Marktes für die Lohnproduktion von Pharmazeutika und Biopharmazeutika gesetzt. Mitte Mai kündigte der US-Konzern die Übernahme des niederländischen CDMO-Weltmarktführers Patheon NV an, der 2016 einen Umsatz von 1,9 Mrd. US-Dollar machte. Thermo zahlt, vorbehaltlich der behördlichen Zustimmung, die Ende des Jahres erwartet wird, 35 US-Dollar pro Patheon-Aktie in bar und geschätzte Netto-Kredite im Gegenwert von rund 2 Mrd. US-Dollar für die Eingliederung in seine Laborprodukt und -dienstleistungssparte. Die Bekanntgabe der Übernahmepläne ließ den Wert der PatheonAktie bereits vorbörslich um 30% nach oben schnellen.

Schnell wachsender Markt Kern des Deals sind Vereinbarungen über den Preis mit JLL Partners und Royal DSM, deren DPx Holdings 2014 die Aktienmehrheit in einem 2,6 Mrd. US-Dollar-Deal von JLL erwor-

ben hatte, und die gemeinsam rund 73% der Patheon-Aktien halten. Dieser wird über einen 5,2 Mrd. US-Dollar-Kredit der Goldman Sachs Bank USA und Goldman Sachs Lending Partners LLC sowie 2 Mrd. US-Dollar Aktienkapital bezahlt. Der Markt für CDMOs expandiert nach Angaben von Patheon durch zunehmende Ausgliederung der Arzneimittelproduktion in Pharma- und Biotech-Unternehmen aktuell mit einer jährlichen Zuwachsrate „im mittleren bis hohen einstelligen Bereich.“ Unter der Ägide von James Mullen, vormals CEO von Biogen, war Patheon von einem kleinen Dienstleister zum umsatzstärksten Unternehmen am CDMO-Markt gewachsen. .

produkte

Greiner Bio-One GmbH

Greiner Bio-One, bietet mit dem CELLdisc ein neues mehrlagiges Zellkulturgefäß an, das bei minimalem Platzbedarf eine Wachstumsfläche bis zu einem Quadratmeter für adhärente Säugetierzellen bietet. Durch die kompakte, robuste und zylindrische Bauweise ist CELLdisc für kleinere Versuchsreihen ebenso geeignet wie für das berechenbare Scale-up von Massenzellkulturen in einer Größenordnung von 1.000 bis 10.000 Quadratzentimetern.

Greiner Bio-One GmbH Maybachstr. 2 72636 Frickenhausen Tel. +49-7022-948-0 marketing@de.gbo.com

Das innovative ergonomische Design der CELLdisc vereinfacht die Kultivierung von Säugetierzellen erheblich. Die Oberflächenbehandlung der Gefäße und ihre Belüftung durch einen zentralen Gaskanal, der wahlweise aktive oder passive Begasung ermöglicht,

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unterstützen das ideale Zellwachstum. Beim CELLdisc-Konzept sind nur wenige Schritte notwendig, um die Zellkultur anzulegen: Die CELLdisc mit Zellsuspension befüllen, den Schraubverschluss zudrehen, um 90 Grad kippen und warten, bis sich die Flüssigkeit über alle Lagen äquilibriert. Dann erneut um 90 Grad drehen, aufrichten und in den Inkubator stellen. Je nach Anwendung, sind die CELLdisc-Gefäße mit 4, 8, 16 oder 40 Lagen und einer TC- oder Advanced-TC-Oberfläche erhältlich.

Weiteres Equipment sowie eine automatisierte Lösung für ein noch einfacheres Handling ist in Kürze verfügbar. . www.gbo.com/bioscience

Abb.: Patheon/NYSE (oben), Greiner BioOne(unten)

Große Wachstumsfläche auf kleinstem Raum

|transkript. 6.2017.

24.05.2017 12:45:56 Uhr

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