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Spezial

Intro Horizon 2020 – Die Zeit für die Schweiz läuft ab Bis Ende 2016 ist die Schweiz teilassoziiertes Mitglied im Horizon 2020-Forschungsprogramm der Europäischen Union. Wie es danach weitergeht, ist noch unklar. Das lässt die Nervosität unter Schweizer Wissenschaftlern steigen. In den kommenden Monaten fällt die Entscheidung. Ein Ausscheiden hätte auch für die biotechnologische Forschung harte Konsequenzen.

Den Keim für die nun um sich greifende Unsicherheit legte die eidgenössische Volksinitiative „Gegen Masseneinwanderung“ vom Februar 2014, wegen der die bilateral mit der EU vereinbarte Personenfreizügigkeit neu zu verhandeln ist. Kollateralschaden bei der Auseinandersatzung: Statt wie in der Vergangenheit als vollassoziiertes Mitglied kann die Schweiz nur befristet und nur in Teilbereichen als assoziiertes Mitglied mitarbeiten, gilt in anderen Bereichen als Drittstaat ohne direkten Zugang zu den EU-Fördertöpfen.

Abb.: sezer66/fotolia.com

Vollassoziierung, Teilassoziierung oder Drittstaat?

Die Frage, ob die Schweiz ab 2017 vollassoziiert oder aber in allen Programmbereichen in den Drittstaatstatus zurückfällt, hängt von der Weiterführung der Personenfreizügigkeit in der Schweiz und deren Ausweitung auf Kroatien ab. Stichtag ist der 9. Februar 2017. „In der Biomedizin verfügt die Schweiz über den höchsten wissenschaftlichen Output pro Kopf bezüglich wissenschaftlicher Publikationen und erteilter Patente. Auch bei

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den Nobelpreisträgern ist die Schweiz Spitzenreiter“, betonte Adriano Aguzzi, Professor für Neuropathologie und Direktor des Instituts für Neuropathologie am Universitätsspital Zürich, in der NeueN Zürcher ZeituNg. Trotzdem sei belegt, dass die Unsicherheit bezüglich der Zusammenarbeit mit der EU bereits jetzt Auswirkungen hat. So ist die Schweizer Beteiligung an europäischen Forschungsprogrammen inzwischen rückläufig. „Seit dem Ja zur Masseneinwanderungsinitiative werden Schweizer Forschende nicht mehr gleichbehandelt wie Forschende aus der EU“, so der Befund in der NZZ. Es könnte noch schlimmer kommen: Zwar dürfen sich die Forscher dank der Teilassoziierung auch in diesem Jahr auf die prestigeträchtigen ERC Grants bewerben. Aber: Fällt die Schweiz auf Drittland-Niveau, würden sie bei der Fördermittelvergabe selbst bei positiver Evaluierung leer ausgehen. Zwar läuft die Bewerbungsfrist für diese Fördermittel – je nach Programm – noch in diesem Jahr ab, die finalen Grant Agreements mit der Europäischen Komission sollen sogar erst im kommenden Jahr unterschriftsreif sein – viel zu spät für die Schweiz. Und Ausnahmen sind keine vorgesehen. Denn die Kommission betont, dass nur wenn die Verträge „vor dem 31. Dezember 2016 unterzeichnet“ werden, auf „jeden Fall eine Finanzierung“ durch die EU gesichert sei. „Die Forschenden sollen trotz der unsicheren Lage an ihren Bewerbungen festhalten“, fordert Mauro Dell‘Ambrogio, Staatssekretär für Bildung, Forschung und Innovation.

„Grundsätzlich wird vom Bund direkt bezahlt, was die EU nicht mehr zahlen wird.“ Dazu werde derzeit eine Grundlage per Verordnung vorbereitet.

Forschungskommissar wohlwollend Möglicherweise kommt es aber auch nicht so weit, denn in der Europäischen Komission scheint die Eidgenossenschaft durchaus auch Verbündete zu haben. Erst unlängst betonte Forschungskommissar Carlos Moedas: „Wir brauchen die Schweiz, und die Schweiz braucht Europa.“ Er arbeite hart an einer Lösung, sagte der EU-Kommissar. Zwar haben Ständerat und Nationalrat dem Kroatienprotokoll inzwischen zugestimmt – aber nur unter der Bedingung, dass der Bundesrat mit der EU eine Regelung zur Steuerung der Zuwanderung findet, die mit der Schweizer Rechtsordnung vereinbar ist. Wie die aussehen könnte, ist indes noch immer offen.

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Spezial

Vitellogeninbestimmung im epidermalen Fischmucus Ökotoxikologie Erstmals gibt es ein einfaches und schnelles Verfahren zum Nachweis östrogenwirksamer Chemikalien im Labor und in natürlichen Gewässern.

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Vitellogeninkonzentration im Serum [μg/ml]

Vitellogenin bei Exposition mit 17β-Östradiol an Flußbarschen (Tag 6) und die induzierten, im epidermalen Mucus gewonnenen Vitellogenin-Peptide, stimmen mit denen der Leber überein. Die im Schleim gemessenen Konzentrationen sind etwa um den Faktor 1.000 niedriger als im Blut beziehungsweise in Homogenaten.

Für die sensitive Bestimmung von Vitellogenin im epidermalen Schleim sind daher besondere Testsysteme notwendig. Mit dem vom Schweizer Unternehmen Tecomedical entwickelten Vitellogenin-Testsystem steht erstmals ein einfaches und schnelles Verfahren zum Nachweis östrogenwirksamer Substanzen im Labor und in natürlichen Gewässern zur Verfügung. Es beinhaltet ein Mucus Collection Set und speziell entwickelte Vitellogenin-Elisas für verschiedene Fischarten.

Nicht-destruktives Testsystem auch für Feldforschung geeignet Mit einem validierten Tupfer werden die Proben in einem einfachen, standardisierten Verfahren nicht invasiv/nicht destruktiv gewonnen. Die Proben werden direkt tiefgekühlt, so dass die Probenahme auch im Feld einfach möglich ist. Im Labor werden die Proben mit einem speziell entwickelten Reagenz gelöst und mittels sensitiver Elisa-Tests analysiert.

Ein eigens entwickelter ultrasensitiver Vitello-

genin-Elisa erlaubt darüber hinaus die Untersuchung von sehr kleinen Fischen.

Verschiedene Validierungsstudien zeigen, dass die Vitellogeninverläufe im epidermalen Schleim mit denen anderer Probenmaterialien vergleichbar sind. Beispielhaft zeigt sich dies in dem erwarteten Vitellogeninanstieg nach Östradiol-Exposition (siehe Abb.1).

Die Entnahme von epidermalem Schleim erlaubt erstmals eine einfache, nicht-invasive und über einen längeren Zeitraum wiederholbare Beprobung der Fische im Labor und in natürlichen Gewässern. Hierdurch ergibt sich für die Abschätzung von Umwelteffekten durch endokrine Disruptoren eine Vielzahl neuer Möglichkeiten. Wiederholte Vitellogeninmessungen am individuellen Fisch liefern auch Hinweise auf die physiologische Dynamik endokriner Disruptoren und können unter anderem helfen, Expositionsversuche effizienter und tierschutzrechtlich weniger brisant zu gestalten.

In laufenden Projekten werden die Vitellogeningehalte im Schleim von Fischen unter anderem zur Effizienzbeurteilung von Kläranlagen herangezogen. Zudem ermöglicht die Darstellung von Vitellogeninverläufen auch im niedrigen Konzentrationsbereich ein besseres Verständnis der chemisch-physiologischen Vorgänge.

Abb.: Tecomedical

Chemikalien, Pharmazeutika, kosmetische Produkte und eine Reihe weiterer Stoffe gelangen in den Wasserkreislauf und können in Mensch und Tier Einfluss auf den Hormonhaushalt entfalten. Dadurch können Krankheiten und eine verminderte Fruchtbarkeit entstehen.

Vitellogenin wird unter dem Einfluss von Östrogenen vornehmlich in der Fischleber gebildet und in der reifenden Eizelle in verschiedene Dotterproteine gespalten.

Aufgrund der östrogenabhängigen Vitellogenin-Synthese und der Bedeutung zur Ernährung des Nachwuchses wird Vitellogenin als ein typisch weibliches Eiweiß angesehen.

Männliche und unreife Fische produzieren selbst kaum Östrogene und haben daher von Natur aus sehr niedrige VitellogeninSpiegel. Kommt es bei diesen Tieren dennoch zu einem nicht-physiologischen Anstieg der Vitellogeninwerte, geht man von einer östrogenabhängigen endokrinen Störung, einer endokrinen Disruption aus. Die Bestimmung der Vitellogeninwerte wurde daher in verschiedenen OECD-Richtlinien zur Prüfung östrogenwirksamer Chemikalien festgeschrieben.

Bislang wird Vitellogenin im Blut und in Gewebehomogenaten bestimmt – die hierzu notwendige Probeentnahme ist invasiv beziehungsweise destruktiv. Gerade bei kleinen Fischen ist die Blutentnahme schwierig, besonders dann, wenn der Fisch den Vorgang in Feldbeprobungen unbeschadet überleben soll. Vitellogenin ist ein sehr instabiles Protein und erfordert eine unmittelbare Aufbereitung und Kühlung der gewonnenen Proben. Das Zentrifugieren und Tiefkühlen von Blutproben im Labor ist zwar kein Problem, stellt aber im Feld und somit bei ökotoxikologischen Studien eine Herausforderung dar.

Neue Forschungsergebnisse zeigen, dass Vitellogenin auch im epidermalen Schleim vom Fisch bestimmt werden kann. In den epidermalen Zellen werden sowohl Östrogenals auch Vitellogenin-Rezeptorgene exprimiert

Vitellogeninkonzentration im Mucus [ng/ml]

von Reinhard Möller, TECOmedical AG, Sissach, Schweiz

Itranskript I Nr. 9 I 22. Jahrgang 2016

24.08.2016 14:28:33 Uhr

Spezial

Marktlage Biotech-Branche trotzt widrigen Umständen Fast könnte man meinen, die Unternehmer in der Schweizer Pharma- und Biotech-Branche seien die Gallier unter den Eidgenossen. Egal, ob der Höhenflug des Franken, die makroökonomischen Turbulenzen in der Europäischen Union, der sich hinziehende Streit um die kantonale Vermögensbesteuerung von Hightech-Start-ups oder die drohende Hängepartie bei Horizon 2020 – statt angesichts der zunehmenden Zahl von Herausforderungen und Problemen den Kopf in den Sand zu stecken, meldet die Biotech-Branche trotzig Widerstand.

Swiss Biotech Report: Fast alle Indikatoren im Plus Das lässt sich auch am Zahlenwerk des jüngsten Swiss Biotech Reports ablesen: Die Zahl der Mitarbeiter in der Schweizer Biotech-Branche wuchs von 14.492 auf 14.890 (+2,7%), der Umsatz legte von 4,89 Mrd. CHF auf 5,13 Mrd. CHF (+5,1%) zu. Beim Gewinn mussten die Schweizer Biotech-Unternehmen

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zwar einen deutlichen Rückgang hinnehmen – statt wie 427 Mio. CHF im Vorjahr blieben 2015 nur noch 365 Mio. CHF übrig (-14,5%).

Dem Optimismus für die Zukunft scheint dies indes keinen Abbruch getan zu haben. Die Firmen investierten kräftig und steigerten die Forschungsausgaben von 1,45 Mrd. CHF auf 1,59 Mrd. CHF (+9,2%) – und auch die Anleger scheinen der Schweizer Biotech- und Pharmabranche noch einiges zuzustrauen.

Die Investitionen stiegen von 719 Mio. CHF auf ein neues Allzeithoch von 907 Mio. CHF (+26,1%).

Vor allem einige der großen Pharmafirmen haben ihre Liebe zum Hochlohnstandort Schweiz neu entdeckt. Roche etwa will in den kommenden Jahren Milliarden Schweizer Franken am Stammsitz in Basel und am Standort Kaiseraugst investieren. Und das, obwohl das Unternehmen im Vergleich zu Novartis ohnehin schon einen vergleichsweise hohen Kostenblock in der Schweiz hat und dort rund 18% der globalen Kosten verbucht, wie die BADISCHE ZEITUNG berichtet.

Auch eine Reihe ausländischer Firmen baut Konzernfunktionen in der Schweiz aus. So hat die deutsche Bayer AG im Zuge der Abschaffung ihrer Holdingstruktur den Sitz der Division Consumer Health im Januar 2016 nach Basel verlegt. Der US-Biotech-Riese Biogen investiert 1 Mrd. CHF in ein neues Werk in Lutersbach im Kanton Solothurn. In der gleichnamigen Hauptstadt des Kantons baut das Schweizer Familienunternehmen Ypsomed seine Fertigung für Pen-Injektionssysteme aus.

Es sind auch Schweizer Biotech-Unternehmen, die neue Impulse setzen. Allen voran natürlich Santhera in Liestal: Nach der Zulassung der Biotech-Arznei Raxone zur Behandlung der Leberschen Optikusatrophie (LHON) schrieb das Unternehmen 2015 erstmals schwarze Zahlen. Mit einer Indikationserweiterung auf Duchenne-Muskeldystrophie soll der Erfolg dauerhaft gesichert werden – auch wenn es hier zuletzt Rückschläge gab. Das auf industrielle Biotechnologie spezialisierte Unternehmen Evolva konnte zuletzt mit seinem Lebensmittelinhaltsstoff Resveratol und seinem Forschungsprogramm zu Nootkatone reüssieren. Für den Schweizer Standort bleibt zu hoffen, dass die starke Performance der Akteure auch 2016 anhält.

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Spezial

Zellabtrennung – effizient und single-use Bioprocessing Im Midstream, der Verbindung zwischen Up- und Downstream, können Zellen und Zellbruchstücke mit dem Mikrofiltersystem Filtrodisc Bio SD effizient abgetrennt werden. von Ralph Daumke und Corinne Lüchinger, Filtrox AG, St. Gallen, Schweiz Herstellung von Therapeutika und Diagnostika. Hierbei werden überwiegend Säugetierzellen, aber auch Bakterien, Hefen und Insektenzellen eingesetzt. In die Entscheidung für das richtige Aufreinigungssystem involviert sind Fragen nach Prozesseffizienz und -robustheit, Wirtschaftlichkeit sowie bestehenden rechtlichen Aspekten. Herausforderungen bezüglich Prozesseffizienz sind immer höhere Zelltiter, Zellbruchstückgehalt, Skalierbarkeit, Robustheit und Flexibilität in Bezug auf Prozessänderungen und zukünftige Prozesse etc. Gefragt sind wirtschaftlichere und effizientere Methoden.

Midstream: Verbindung zwischen Upstream und Downstream

Anschwemmfiltration (Alluvial Filtration) ist eine längst etablierte und wirtschaftliche Methode in der pharmazeutischen Industrie (zum Beispiel Plasmafraktionierung). Sie ist eine Art der Tiefenfiltration. Statt nur eines rein statischen Tiefenfiltermediums wird zusätzlich Filterhilfsmittel, wie etwa Kieselgur, hinzuge-

Midstream, die Aufreinigung von Fermentationsbrühen, ist einer der wichtigsten Schritte in biotechnologischen Prozessen. Zellkulturen sind mittlerweile die wichtigsten Systeme zur

Anschwemmfiltration zur Effizienzsteigerung

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Volumen [l/m2]

Filterhilfsmittel erhöhen die Kapazität für hohe Partikelbelastungen.

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geben. Während der Filtration wird somit kontinuierlich ein Filterkuchen aufgebaut, welcher durch seinen Widerstand als eigentliches Filtermedium fungiert. Dadurch wird die Kapazität für hohe Partikelbelastungen generiert und das Filtrationsvolumen pro Filterfläche um bis zu 80% erhöht (siehe Abb.).

Das erste Single-Use-Mikrofiltrationssystem, welches die Vorteile der Tiefen- und der Anschwemmfiltration für eine effiziente Zellabtrennung im Midstream kombiniert, ist Filtrodisc Bio SD. Daraus ergeben sich völlig neue Möglichkeiten im Midstream und Downstream. Anstatt eines zweistufigen Systems aus Zentrifuge und Tiefenfilter ist ein einziger Prozessschritt ausreichend, um Zellen, Mikroorganismen und Zellbruchstücke aus der Fermentationsbrühe wirksam zu entfernen. Die Zentrifugation kann somit vollständig eliminiert werden.

Scale-up, Optimierung und Effizienz Filtrodisc Bio SD bietet Lösungen vom Laborbis zum Produktionsmaßstab mit einem einfachen linearen Scale-up. Daher sind Filtrationsoptimierungen und Scale-up sehr simpel durchführbar. Eine Änderung des pH-Werts oder Zugabe von Flockungsmittel ist nicht nötig. Durch die hohe Effizienz des Verfahrens können neben Zell- und Zellbruchstückentfernung auch HCP und DNA im selben Schritt reduziert werden, was zu einer Kostenreduzierung bei den folgenden Chromatographieschritten führt.

Die Kompaktheit des Systems – sowohl als eigenständiges Gerät wie auch als Skidlösung (inklusive Pumpe und Steuerung) – erlaubt auch den Einsatz in kleinen Produktionsstätten. Als besonderen Service bietet die Filtrox AG die Vermietung des Systems an. Dies ermöglicht auch kleinen Produktionsbetrieben, immer die neueste Technologie einzusetzen und Kosten zu reduzieren.

Abb.: Filtrox AG

Die Abtrennung von Zellen- und Zellbruchstücken aus Fermentationsbrühen findet zwischen Fermentation (Upstream) und Produktaufarbeitung (Downstream) statt, was als Midstream bezeichnet wird. Kontinuierliche Prozessoptimierung ist ein Schlüsselfaktor in der wachsenden biotechnologischen Industrie. Die im Folgenden beschriebene Methode der Single-Use-Aufreinigung von Zellbrühen mit Hilfe von Anschwemmfiltration führt zu einer maximalen Produktausbeute bei höchster wirtschaftlicher Effizienz. Dies bei immer größeren Partikelbelastungen (>10 8 Zellen/ml), wo bisherige Standardtechnologien – wie beispielsweise Zentrifugation, Separatoren, Membran- und Tiefenfiltration – an ihre Grenzen stoßen.

Itranskript I Nr. 9 I 22. Jahrgang 2016

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