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J u n i 2 0 15

Biomanufacturing

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20.05.2015 17:35:20 Uhr

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PRODUCTS 20.05.2015 17:35:52 Uhr

Biomanufacturing Kunststoff schlägt Edelstahl – aber nicht immer Die Umstellung der Biopharma-Produktion von stahlbasierten Mehrwegfermentern auf Single-Use-Systeme ist in vollem Gange.

Gerade bei der Produktion im kleinen und mittleren Maßstab haben sich Einwegsysteme bewährt. „Wir erwarten, dass Single-Use mit einer wesentlich höheren Rate wachsen wird als vergleichbare Edelstahl-BiopharmaAnsätze für dieselbe Anwendung“, stellte Pall-Firmenchef Larry Kingsley bei der Bilanzvorlage im vergangenen Jahr fest, wenngleich er auch betonte, dass Wachstum im Edelstahl-Bereich würde noch „für eine Reihe von Jahren sehr gesund bleiben“.

Studie legt Unterschiede offen Gerade im Biomanufacturing, welches eher durch Schritt- als Sprunginnovationen gekennzeichnet ist, dürfte es noch einige Zeit dauern, bis sich eine stabile Marktaufteilung zwischen Ein- und Mehrweg herausbildet. Kürzlich hat der US-Konzern Baxter in einer Vergleichsstudie zwei unterschiedliche Anlagentypen miteinander verglichen: 2x2.500 Liter Edelstahlfermenter mit 2x2.000 Liter Single-UseBioreaktoren. Das Ergebnis stellte Geoffrey Pot, der Leiter Technical Operations Plasma bei Baxter, Anfang April auf dem BioProcess International Summit in Düsseldorf vor. Obwohl die Kapazität bei dem Stahlsystem 20% größer war, betrug der Vorteil bei der Leistung am Ende nur noch 10%. Dies sei vor allem auf geringere Personalkosten, zum Beispiel durch Wegfall der Reiningung und Sterilisation (Cleaning-in-Place, CIP) sowie niedrigere Investitionskosten zurückzuführen.

Nicht zuletzt wegen des zunehmenden Kostendrucks und immer weitergehenden

Flexibilitätsanforderungen setzen daher immer mehr Anbieter auf auf Einwegsysteme.

Zum Beispiel auch Boehringer Ingelheim, einerseits selbst Pharmahersteller, andererseits aber auch Lohnproduzent für Dritte. Nach dem Aufbau von Single-Use-Fertigungslinien in den Werken Biberach und Freemont, USA, baut das rheinhessische Unternehmen derzeit auch die Kapazitäten in Asien aus: In Zusammenarbeit mit dem lokalen Partner, der Zhangjiang Biotech & Pharmaceutical Base Development Company, entsteht in Shanghai derzeit für 35 Mio. Euro eine vollständig auf die Nutzung von Single-Use-Ausrüstung ausgerichtete Produktionsanlage. „Künftig könnten Systeme entwickelt werden, die sich schnell in Schwellenländern aufbauen lassen, damit auch dort kleine abgegrenzte Patientengruppen im Rahmen der personalisierten Medizin behandelt werden können“, berichtet Jens Vogel, Global Head of CMC Strategy bei Boehringer Ingelheim, in Düsseldorf.

Doch trotz aller Vorteile: Vollständig verdrängen werden die Einwegsysteme die Stahlfermenter auf absehbare Zukunft nicht. „Es ist eine Frage des benötigten Volumens und der gewünschten Zahl der Chargen“, so Vogel. Gerade bei großvolumigen Produkten seien Einwegsysteme keine Konkurrenz zu bestehenden, bereits abgeschriebenen und gut funktionierenden Edelstahl-Anlagen mit eingespielten Bedienmannschaften. Daher verwundert es nicht, dass auch Lohnhersteller, die unter besonderem Kostendruck stehen, noch immer in den Mehrweg-Bereich investieren. Erst im März hatte Rentschler einen neuen Stahlfermenter mit einem Volumen von 2.000 Litern in Betrieb genommen.

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Abb.: Sartorius

MeOH-induced and MeOH-free processes Tailor-made glycoproteins – VTU Pichia boosting Pichia GlycoSwitch® Stahlfermenter werden zunehmend von Einweg-Systemen verdrängt.

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Itranskript I Nr. 6 I 21. Jahrgang 2015

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20.05.2015 17:36:05 Uhr

Spezial

Problemlöser sind gefragt Biomanufacturing Das Geschäft mit der Auftragsfertigung von Biopharmazeutika wächst rasant. Lohnhersteller wollen nun mit zusätzlichen Services punkten.

27%

12%

344 Mrd. US-$

10 Mrd. US-$

1.274

83

Mrd. US-$

Mrd. US-$

73%

88%

930 Mrd. US-$

73 Mrd. US-$

niedermolekulare Wirkstoffe Biopharmazeutika

Eigenleistungen ausgelagerte Arbeiten

Der wachsende Pharmamarkt beflügelt den Trend zur Auslagerung bestimmter Arbeiten. Eine Marktdurchdringung von 12% lässt genügend Raum für Wachstum.

In den vergangenen Jahren hat sich die Lohnherstellung von Biopharmazeutika als echter Wachstumsmarkt entpuppt. Marktforscher schätzen das Weltmarktvolumen für biotechnisch hergestellte Arzneien auf rund 200 Mrd. US-Dollar, rund ein Fünftel des gesamten Pharmamarktes. Der Datenanbieter JZ Med hat für das Marktsegment eine jährliche Wachstumsrate von etwa 14% für den Zeitraum von 2007 bis 2013 ermittelt. Auch in den kommenden Jahren werden zweistellige Umsatzzuwächse prognostiziert. Bei einer jährlichen Wachstumrate von rund 12% könnte der Biopharma-Markt 2018 ein Volumen von 344 Mrd. US-Dollar erreichen und 27% des gesamten Pharmamarktes ausmachen.

Getrieben wird die Entwicklung vor allem durch die zunehmende Bedeutung von Arzneien auf Antikörperbasis; allein dieses Segment soll bis 2018 Umsätze von 120 Mrd. US-Dollar erreichen, so JZ Med. Das schnelle Wachstum des BiopharmaMarktes hat auch die Nachfrage nach ausgelagerten Dienstleistungen für die Produktion der entsprechenden Biomoleküle in den vergangenen Jahren deutlich beflügelt. Gefragt sind sowohl spezialisierte Angebote rund um einzelne Arbeitspakete, wie die Entwicklung I 30

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von Zelllinien, Bioanalytik, Produktcharakterisierung oder Biosicherheitstests, als auch breit angelegte Produktionsabkommen, bei denen der Dienstleister zusätzliche beratende Funktionen übernimmt und zum Beispiel bei der Zulassung und dem Skalieren unterstützt.

Outsourcing-Markt wird weiter wachsen Steigender Kostendruck zwingt viele Pharmaund Biotech-Unternehmen dazu, die eigenen Strukturen auf den Prüfstand zu stellen. Viele von ihnen dürften künftig der Auftragsfertigung den Vorzug vor Investitionen in den Ausbau der eigenen Produktionskapazitäten geben, prognostizieren die Analysten von JZ Med. Verstärkt wird dieser Effekt noch durch den zunehmenden Anteil von biopharmazeutischen Forschungsprojekten in den Entwicklungspipelines der Pharma- und Biotechfirmen.

Der Outsourcing-Markt dürfte daher in den kommenden Jahren weiter wachsen. Bei einer Rate von durchschnittlich 14,5% jährlich ergebe sich ein Marktvolumen von 10 Mrd. US-Dollar bis 2018. Die Marktdurchdringung

Lohnhersteller punkten vor allem bei kleinen Biotech-Firmen Ein gemischtes Bild ergibt sich hingegen bei der Produktion biologischer Wirkstoffkandidaten, die noch in der klinischen Entwicklung stecken. Während einige große Pharma- und Biotech-Unternehmen bereit seien, einen Teil dieser Arbeiten an profesionelle Dienstleister auszulagern, würden andere dies noch aus grundsätzlichen Erwägungen ablehnen, berichten die Roots-Analysten. Von kleineren Biotech-Firmen mit beschränkten Forschungskapazitäten würden solche Angebote aber häufig nachgefragt. Da gerade diese Firmen in der Vergangenheit beim Einwerben zusätzlichen Kapitals recht erfolgreich gewesen seien, gehen sie von einer weiter steigenden Nachfrage aus.

Als aussichtsreich wird auch die Herstellung von bereits zugelassenen Biomolekülen für die Marktversorgung angesehen. So übernimmt die Schweizer Lonza-Gruppe beispielsweise seit 2014 die Lohnherstellung für alle Portfoliounternehmen des USamerikanischen Wagniskapitalfonds Index Ventures. Noch sei die Nachfrage in diesem Bereich jedoch schwach, warnen die RootsAnalysten. Vor allem große Pharmakonzerne hätten in den vergangenen Jahren viel Geld in den Ausbau der eigenen Produktionskapazitäten investiert. Sie würden derzeit allenfalls die Fertigung relativ simpler Biomoleküle, etwa Insulin oder Wachstumshormone, auslagern. b.kaltwasser@biocom.de

Abb.: Quelle: JZ Med; Grafik: BIOCOM

Outsourcingmarkt 2018

Abb.: BIOCOM AG

Pharmamarkt 2018

von Outsourcing-Angeboten beträgt dann rund 12%, so die Prognose.

Derzeit verfüge die Mehrheit der biopharmazeutischen Unternehmen nicht über ausreichende interne Kapazitäten in der Zelllinienentwicklung, befinden die Analysten des Branchendienstleisters Roots Analysis in ihrem Report „Biopharmaceutical Contract Manufacturing Market 2015–2025“. In vielen Fällen werden die entsprechenden Arbeiten daher an spezialisierte Anbieter wie Auftragsforscher ausgelagert, oder es werden geeignete Zelllinien für die weitere Entwicklung im eigenen Unternehmen einlizenziert.

Itranskript I Nr. 6 I 21. Jahrgang 2015

22.05.2015 12:49:12 Uhr

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20.05.2015 17:37:01 Uhr

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Effizienz und Einfachheit in der Herstellung viraler Impfstoffe Höhere Kapazitäten mit Single-Use Fixed-Bed Bioreaktoren Mit dem Anstieg der globalen Bevölkerung und des globalen Lebensstandards wächst die Nachfrage nach Human- und Veterinärimpfstoffen. Dieser Trend sorgt für Kapazitätsprobleme in der Herstellung. Wie lassen sich die konventionellen Ansätze der Prozessgestaltung vereinfachen, um den steigenden Anforderungen an Effizienz, Kapazität und Wirtschaftlichkeit besser gerecht zu werden?

Ein Impfstoff basiert typischerweise auf einem Agens, das einem krankheitserregenden Mikroorganismus ähnelt, beispielsweise eine abgeschwächte („attenuated life viral vaccines“) oder eine abgetötete Form („killed viral vaccines“), ein toxischer Inhaltsstoff oder ein spezifisches Oberflächenprotein des Erregers. Die Mehrzahl der lizenzierten Impfstoffe wird aus abgeschwächten oder abgetöteten Viren hergestellt. Ihre Produktion erfolgt in erster Linie mit adhärenten Säugerzellen, darunter CEF-Zellen (Hühnerembryonal-Fibroblasten), MDCK-Zellen (Nierenepithelzellen von Hunden), MRC-5-Zellen (Humane Lungen-Fibroblasten) und Vero-Zellen (Nierenzellen der Grünen Meerkatze). Der Impfstoff hat die Aufgabe, eine Immunreaktion hervorzurufen, die als erste Verteidigungslinie gegen die Ausbreitung der Krankheitserreger fungiert. Der Artikel gibt einen Überblick über die Herstellung viraler Impfstoffe mittels Säugerzellkulturen.

Das Verständnis der Herstellung viraler Impfstoffe erfordert einen Rückblick auf die beiden letzten Jahrhunderte. Die Erfor-

schung von Viren erfolgte anfänglich in PetriGlasschalen oder Roux-Glasflaschen. Als der Bedarf an Viren wuchs, wurde die Zahl der Schalen beziehungsweise Flaschen erhöht, ehe innovative Weiterentwicklungen der PetriSchalen zu T-Flaschen (Tissue Culture Flasks) und Zellfabriken beziehungsweise Zellstapeln (Cell Factories beziehungsweise Cell Stacks) sowie der Roux-Flaschen zu Rollerflaschen (Roller Bottles) führten.

Herkömmliche 2D-Systeme Seither basieren herkömmliche Strategien zur Kultivierung adhärenter Zellen, deren Wachstum die Anheftung an einen festen Untergrund erfordert, auf zweidimensionalen (2D) Systemen, die sich mit begrenzter Expertise einfach und schnell aufsetzen lassen. Alle genannten Hilfsmittel werden gegenwärtig aus Kunststoff, in erster Linie Polystyrol (PS) und Polyethylenterephthalat (PET), gefertigt.

Ihre Verwendung ist vergleichsweise einfach, so dass eine aufwendige Prozessentwicklung in der Regel nicht erforderlich ist.

Die Aufskalierung dieser 2D-Systeme, die einer Erhöhung der Anzahl dieser Systeme entspricht, erfolgt streng linear. Sie bedingt größeren Arbeitsaufwand und Platzbedarf sowie ein erhöhtes Kontaminationsrisiko aufgrund der vielen „offenen“ Arbeitsschritte. Dieser Ansatz war lange handhabbar und

Abb. 1: iCELLis 500 Single-Use FixedBed Bioreaktor mit vergleichsweise geringem Platzbedarf (inkl. Kontrolleinheit und Perfusionstanks) zur Produktion viraler Impfstoffe, viraler Vektoren und rekombinanter Proteine daher für die Herstellung größerer Impfstoffmengen erfolgreich. In den 1970er Jahren stieg jedoch der Bedarf an Impfstoffen, darunter der Human-Impfstoff gegen Polio und der Veterinär-Impfstoff gegen Maul- und Klauenseuche (MKS), stark an, so dass viele Hersteller an ihre Kapazitätsgrenzen stießen. Im Zusammenspiel mit neuen regulatorischen Anforderungen und dem steigenden Kostendruck öffneten sich die Türen für innovative Technologien, die Vorteile im Hinblick auf Prozesssicherheit und -robustheit bieten.

Innovative 3D-Systeme 3.000 Rollerflaschen

iCELLis 500 Bioreaktor

Abb. 2: Aufskalierung in der Impfstoffherstellung – Vergleich innovativer Prozesse mit herkömmlichen Ansätzen. Der iCELLis 500 Single-Use Fixed-Bed Bioreaktor (500 m²) ist äquivalent zu 3.000 Rollerflaschen à 1.700 cm².

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Die Entwicklung alternativer Ansätze basierte zunächst auf großen Rührkesselbioreaktoren, die bereits erfolgreich für bakterielle Fermentationen und Suspensionszellkulturen im Einsatz waren. Die Idee bestand darin, diese Itranskript I Nr. 6 I 21. Jahrgang 2015

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Advertorial

Bioreaktoren in Verbindung mit Microcarriern zu nutzen, die als großflächiges Substrat für adhärente Zellen fungieren können. Aufgrund des sehr hohen Verhältnisses zwischen Oberfläche (der Microcarrier) und Volumen (des Bioreaktors) minimieren diese dreidimensionalen (3D) Systeme die Zahl manueller Arbeitsschritte, senken den Platzbedarf und verringern das Kontaminationsrisiko.

Mittlerweile sind solche Kulturen eine für den Prozessmaßstab attraktive Lösung. Sie werden in vielen großtechnischen Verfahren eingesetzt, beispielsweise mit gammasterilisierbaren Pall SoloHill® Microcarriern. Anwender, die eine eher begrenzte Erfahrung im Umgang mit Microcarriern haben, kritisieren allerdings einen vergleichsweise hohen Aufwand für die Prozessentwicklung.

Die Microcarrier müssen dauerhaft in Suspension gehalten werden, damit eine homogene Verteilung der verfügbaren Oberfläche innerhalb des Bioreaktors gewährleistet ist. Darüber hinaus sollten die Microcarrier und die Zellen ausreichend lange aufeinander treffen, um die Anheftung in gewünschter Weise erfolgen zu lassen.

Andererseits sind Microcarrier, die die mechanischen Eigenschaften eines Hydrogels aufweisen, fragil und scherempfindlich, so dass die Mischgeschwindigkeit ein sensibler Parameter ist, der in der Prozessentwicklung sorgfältig optimiert werden muss. Welche alternativen Lösungsansätze sind denkbar, die der steigenden Nachfrage nach Impfstoffen gerecht werden?

Single-Use Fixed-Bed Bioreaktoren Eine effiziente und kostenschonende Erweiterung der Kapazitäten in der Impfstoffherstellung mit adhärenten Zellkulturen, die Arbeitsaufwand, Expertise und Platzbedarf in Grenzen hält, ist alternativ über geeignete Festbettbioreaktoren möglich. Der skalierbare iCELLis® Single-Use Fixed-Bed Bioreaktor nutzt eine solche innovative Festbetttechno-

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Abb. 3: Prozessvereinfachung durch Inokulation des iCELLis Single-Use Fixed-Bed Bioreaktors mit sehr geringer Zelldichte (ohne vorgeschalteten Bioreaktor im kleinen Maßstab) logie mit immobilisierten Macrocarriern zur Produktion viraler Impfstoffe, viraler Vektoren und rekombinanter Proteine (Abb. 1).

Das System ist in zwei skalierbaren Größen verfügbar, dem iCELLis nano Bioreaktor für den Entwicklungsmaßstab und dem iCELLis 500 Bioreaktor für den Prozessmaßstab (s.

Tabelle). Diese Bioreaktoren, die sich von anderen kommerziell verfügbaren Plattformen deutlich unterscheiden, bieten eine Wachstumsoberfläche von bis zu 500 Quadratmeter in nur 25 Liter Festbettvolumen. Dies entspricht den Leistungsdaten von knapp 3.000 Rollerflaschen à 1.700 cm2 (Abb. 2).

Die Funktionsweise der iCELLis Bioreaktoren unterscheidet sich signifikant von herkömmlichen Plattformen für adhärente Zellkulturprozesse, darunter die beschriebenen 2D- und 3DTechnologien. Das Zellkulturmedium strömt auf der Innenseite eines Polyesterfaser-Festbetts, auf dem hydrophilisierte Polyethylenterephthalat (PET) Macrocarrier immobilisiert wurden, nach oben und fällt anschließend auf der Außenseite des Festbetts nach unten. Das „Falling Film System“ gewährleistet eine effektive O2-Anreicherung (Oxygenierung) und CO2Abreicherung (Stripping) und ermöglicht auf diese Weise hohe kLa-Werte.

Die Biomasse lässt sich in nur einem Schritt um einen Faktor von bis zu 500 vervielfältigen, so dass der Bioreaktor bereits mit einer sehr geringen Zelldichte angeimpft werden kann (Abb. 3). Ein vorgeschalteter Bioreaktor

iCELLis Single-Use Fixed-Bed Bioreaktoren für den Entwicklungs- und Prozessmaßstab.

Bioreaktor

iCELLis nano

iCELLis 500

Festbett

Durchmesser [mm]

Höhe [mm]

Volumen [l]

Low Compaction [m2]

High Compaction [m2]

1

110

20

0,04

0,53

0,8

1

110

40

0,08

1,06

1,6

1

110

100

0,2

2,6

4

70 70

860 860

20 40

5 10

66 133

100 200

70

860

100

25

333

500

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Zusammenfassung Der weltweit steigende Bedarf an Impfstoffen erfordert innovative Prozessdesigns für deren Herstellung. Der iCELLis Single-Use Fixed-Bed Bioreaktor wird den steigenden Kapazitätsanforderungen gerecht und senkt die laufenden Produktionskosten. Er optimiert das Wachstum adhärenter Zellen im Produktionsmaßstab und bietet eine kontrollierte, kostengünstige und schnelle Alternative zu herkömmlichen zweidimensionalen (2D) Prozessen. Die kompakte Gestaltung des Systems ermöglicht Kapazitätserweiterungen ohne massiven Ausbau der bestehenden Infrastruktur. Der geringe Aufwand für Bedienung, Training und Wartung bietet ein erhebliches Potential für Kostensenkungen.

Autoren: Pascal Lefebvre Global Product Manager iCELLis Bioreaktoren pascal_lefebvre@europe.pall.com

Oberfläche

Volumen [l]

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kleineren Maßstabs ist nicht erforderlich. Der Prozess kann darüber hinaus im Gegensatz zu herkömmlichen Systemen mit Rollerflaschen vollständig überwacht werden. Die Bedienung des Festbettbioreaktors erfolgt problemlos durch eine oder zwei Personen.

Die Zellernte kann im Anschluss direkt über eine Seitz® V100P Tiefenfilterschicht als maßgeschneiderte Lösung für die biopharmazeutische Herstellung von Viren erfolgen. Diese Tiefenfilterschicht wurde speziell für eine effiziente, robuste und wirtschaftliche Abtrennung von Zellen und Zelltrümmern entwickelt und verbindet eine hohe Schmutzaufnahmekapazität mit einer hohen Virusausbeute.

Die Aufskalierung vom iCELLis nano Bioreaktor auf das iCELLis 500 System erfolgt gemäß den aus der Prozesschromatographie bekannten Prinzipien. Der Festbettdurchmesser wird vergrößert, die lineare Geschwindigkeit des fließenden Zellkulturmediums und die Höhe des Festbetts bleiben unverändert.

Dr. Dirk Sievers Technical Marketing Manager dirk_sievers@europe.pall.com Pall Life Sciences BioPharmaceuticals Philipp-Reis-Straße 6 63303 Dreieich www.pall.com 33 I

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Spezial

Gleichmäßig niedriger Fucosegehalt sichert Qualität GMP-Produktion Bei der Produktion komplexer Glykoproteine ist die Fucosylierung unerwünscht. › Von Prof. Dr. Hans Henning von Horsten, Hochschule für Technik und Wirtschaft Berlin

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Tumorzellen um ein Vielfaches aktiver als solche, deren N-Glykane Fucose enthalten.

Fucose-freie Antikörper rekrutieren sehr viel effektiver natürliche Killerzellen an den Ort des Tumors. Solche Antikörper weisen eine verbesserte ADCC-Effektorfunktion auf.

Fucosylierung vermeiden Fucose hat eine weitere Schattenseite: Sie kann sich nicht nur am Stamm verzweigter Glykane befinden, sondern auch an deren „Ästen“, den sogenannten Antennen. Befindet sich Fucose auf den Antennen, kann sich die Verteilung des Antikörpers im Körper des Patienten verändern, da Glykane mit antennärer Fucose stark an Selektine binden. Sind Protein-Wirkstoffe antennär fucosyliert, so werden sie ähnlich wie Leukozyten an das BlutEndothel gebunden und auf diese Weise an Entzündungsherden akkumuliert. Daher sollte die antennäre Fucosylierung bei der Antikörperproduktion unbedingt vermieden werden.

In CHO-Produktionszelllinien sind antennäre Fucosyltransferasen zwar genetisch vorhanden, aber inaktiv. Allerdings kann es zu einer

spontanen Reaktivierung dieser „dormanten“ Fucosyltransferasen kommen, was ein latentes Risiko für die Prozessrobustheit darstellt. Das Anhängen von Fucose an Glykane durch die Zelle ist daher grundsätzlich unerwünscht.

Viele der heutigen Verfahren beschränken sich auf die Vermeidung der eigentlichen Kopplung von Fucose an den Glykan-Stamm.

Das derzeit einzige großindustriell angewendete Verfahren zur Erzeugung nahezu Fucose-freier Biopharmazeutika ist ProBioGens GlymaxX®-Technologie. Ihr Funktionsprinzip ist denkbar einfach: Für das Anhängen von Fucose an Glykane benötigen die Fucosyltransferasen das Zuckernukleotid GDP-L-Fucose, welches aus GDP-D-Mannose synthetisiert wird.

Das bakterielle Enzym RMD verstoffwechselt ein Zwischenprodukt dieses Fucose-Synthesewegs zu GDP-D-Rhamnose. Dieses Zuckernukleotid wirkt anschließend rückkoppelnd als sogenanntes Selbstmord-Substrat auf das Schlüsselenzym GMD, welches GDP-DMannose zu GDP-L-Fucose verstoffwechselt.

Diese Blockade ist so stark, dass kaum noch GDP-L-Fucose für einen Einbau in Glykane verfügbar bleibt.

Im industriellen Maßstab wird derzeit nur ProBioGens GlymaxX®-Technologie genutzt, um sowohl Core- als auch antennäre Fucose zu vermeiden.

Abb.: ProBioGen

Die GMP-Produktion von Biopharmazeutika ist mit vielen Herausforderungen verbunden.

In immer kürzeren Zeitabschnitten müssen immer höhere Produktausbeuten erreicht werden. Zudem müssen die hergestellten Protein-Wirkstoffe wachsenden Qualitätsanforderungen entsprechen. Komplexe Glykoproteine zeichnen sich durch eine Variabilität ihrer posttranslationalen Modifikationen aus, die ihre Ursache in den genetischen Anlagen der Produktionszelllinie haben oder durch den Produktionsprozess bewirkt werden. Diese können direkte Auswirkung auf die Pharmakokinetik und Pharmakodynamik eines Wirkstoffes haben. Daher fordern die Zulassungsbehörden von Herstellern einen dokumentierten Nachweis, dass Wirkstoffchargen innerhalb vorab definierter Akzeptanzgrenzen weitgehend homogene strukturelle Eigenschaften aufweisen. Eine besondere Herausforderung dabei ist die übliche Zellkultur-Produktion im Fed-Batch-Verfahren. Jeder Prozess unterliegt sowohl der biologischen Variabilität der Zellen als auch der Chargenvariabilität von Zellkulturmedien und Zusätzen. Daher kommt Technologien, die eine hohe Prozessrobustheit und damit eine gleichbleibende Wirkstoffqualität gewährleisten, eine herausragende Bedeutung zu. Als Beispiel hat die Berliner ProBioGen AG eine Technologie – GlymaxX® – zur dauerhaften und reproduzierbaren Reduktion des Fucosegehaltes in Antikörpern entwickelt.

Im Idealfall führt die GlymaxX®-Modifikation zu einer Erhöhung der therapeutischen Wirkung des Antikörpers.

Die komplexeste aller posttranslationalen Modifikationen ist die Bildung verzweigter Zuckerketten (N- und O-Glykane). Am Aufbau der N-Glykane sind eine Reihe verschiedener Zucker beteiligt, wobei die Fucose der bei weitem problematischste ist.

Für therapeutische Antikörper gibt es eine Vielzahl onkologischer Indikationen. Antikörper, denen Fucose am Stamm des verzweigten Glykans fehlt, sind bei der Abtötung von

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Spezial

Plasmid-DNA als Rohbeziehungsweise Hilfsstoff Plasmid-DNA Für die Herstellung von RNA und viralen Vektoren für klinische Gentherapiestudien wird häufig auf kleine ringförmige Erbgut-Moleküle zurückgegriffen, die Plasmid-DNA. › Von Marco Schmeer, PlasmidFactory GmbH & Co. KG, Bielefeld hergestellte High Quality Grade Plasmid DNA als Roh- oder Hilfsstoff zur Produktion von RNA und viralen Vektoren für klinische Studien.

An die Produktion von RNA oder viralen Vektoren, die im Rahmen von klinischen Studien am Menschen eingesetzt werden sollen, werden seitens der Aufsichtsbehörden besonders strenge Anforderungen gestellt. Dies betrifft zum Beispiel auch die Reinheit, Sicherheit und Verträglichkeit der einzelnen Inhaltsstoffe.

Eine Möglichkeit die Vorgaben zu erfüllen, bieten Verfahren zur Herstellung von sogenannter High Quality Grade PlasmidDNA analog der EMEA-Richtlinie CHMP/ BWP/2458/03. Ein solches Verfahren hat die PlasmidFactory GmbH & Co. KG, Bielefeld, entwickelt. Dabei handelt es sich um PlasmidDNA, in deren gesamtem Herstellungsprozess aus Gründen der Produktsicherheit auf die Verwendung von Substanzen tierischen Ursprungs verzichtet wird. Im Rahmen der Produktaufarbeitung werden Verunreinigungen, beispielsweise durch bakterielle chromosomale DNA oder beschädigte Plasmidformen, weitestgehend entfernt. Anfang 2011 wurde I 36

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von PlasmidFactory ein eigener dedizierter Produktionsbereich mit neuen Laboren für die Herstellung hochreiner Plasmid-DNA in Betrieb genommen.

Um Kreuzkontaminationen zu vermeiden, wird dort immer nur ein Plasmid hergestellt.

Parallele Plasmidproduktionen in den selben Räumen finden nicht statt. „Die hier hergestellte High Quality Grade Plasmid-DNA wird auf Basis einer bei PlasmidFactory erstellten Zellbank (RCB) und der besonders wirksamen, patentierten ccc-Grade-Technologie produziert“, erläutert Martin Schleef, der Geschäftsführer von PlasmidFactory. Sowohl für die Zellbank als auch für das Plasmid-DNA-Produkt bietet PlasmidFactory eine Vielzahl von Qualitätskontrollen an, so dass schließlich ein auf die jeweilige Anwendung beziehungsweise die entsprechenden behördlichen Vorgaben maßgeschneidertes Produkt entsteht.

Forschungsinstitute und Firmen in Europa und den USA verwenden die in Bielefeld

Seit der Gründung im Jahr 2000 beliefert PlasmidFactory Wissenschaftler aus industrieller und akademischer Forschung mit hochwertiger Plasmid- und Minicircle-DNA (zirkuläre Genkonstrukte ohne bakteriellen Backbone) zur Verwendung in der Forschung im Labor bis hin zu klinischen Anwendungen.

Als Partner im europäischen Exzellenznetzwerk Clinigene konnten wertvolle Kompetenzen aus akademischer und industrieller Forschung hinsichtlich klinischer Anwendungen von Plasmid-DNA gebündelt werden. So wurde beispielsweise in Zusammenarbeit mit Fatima Bosch, Universitat Autónoma de Barcelona, immunstimulatorische Effekte von in die Zellen eingebrachten Genen mittels spezieller Microarrays untersucht. Zusammen mit der Universität Lausanne und dem Centre National de la Recherche Scientifique in Paris wurden die Einflüsse sogenannter S/MARElemente auf die Genexpression erforscht.

Gemeinsam mit der Technischen Universität München wurden Experimente zur Entwicklung eines potentiellen Minicircle-basierten Impfstoffs gegen das Fibrosarkom bei Katzen durchgeführt. Die Firma Genosafe, Evry, ermittelte die Biodistribution von Plasmid und Minicircle-DNA. In enger Kooperation mit dem MDC Berlin wurden „Sleeping Beauty Minicircles“ hergestellt und in verschiedenen Anwendungen getestet.

Das Unternehmen forscht und arbeitet darüber hinaus in enger Kooperation mit vielen weiteren Institutionen wie dem Deutschen Krebsforschungszentrum in Heidelberg, der Charité Berlin, dem Institut Pasteur in Paris und der Universität Bielefeld, um nur einige zu nennen.

Abb.: PlasmidFactory GmbH & Co. KG

Seit 15 Jahren erfolgreich am Markt

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Spezial

Aromen, Düfte und Terpene Mikrobielle Zellfabriken Neuartige Synthesewege nach dem Vorbild der Natur erlauben die biotechnische Herstellung natürlicher Aromen, Riechstoffe und anderer terpenoider Wirkstoffe.

Der Autor: Prof. Dr. Jens Schrader leitet am DECHEMA-Forschungsinstitut in Frankfurt/Main die Arbeitsgruppe Bioverfahrenstechnik und ist dort auch Vorstandsmitglied.

Kombination von Biologie und Technik

technischen Seite fokussiert das DFI deshalb auf die Entwicklung integrierter Bioprozesse mit In-situ-Produktentfernung. Damit werden toxische Produkte kontinuierlich vom Mikroorganismus entfernt und DownstreamProcessing-Schritte eingespart. Es kommen adsorptive und extraktive Methoden ebenso zum Einsatz wie auch Membran- und Strippingverfahren.

In der Arbeitsgruppe Bioverfahrenstechnik wird dabei ganz bewusst auf die Zusammenarbeit von Biotechnologen, Biologen und Ingenieuren in einem Team Wert gelegt. So werden von Anfang an molekularbiologische und bioprozesstechnische Maßnahmen kombiniert, um wertvolle Synergien zu nutzen und Entwicklungszeiten entscheidend zu verkürzen. Gerade Zielsubstanzen wie Riechstoffe und Terpene wirken häufig toxisch auf die Produktionsorganismen, was die Umsetzung technischer Prozesse erschwert. Die wichtigste biologische Fragestellung neben der Etablierung des gewünschten Stoffwechselwegs im Mikroorganismus ist daher, wie der Produktionsstamm toleranter gegenüber dem Produkt oder der umzuwandelnden Vorstufe gemacht werden kann. Auf der verfahrens-

Von Veilchenduft bis Fungizid Das DFI hat inzwischen diverse Bioprozesse für Aroma- und Riechstoffe sowie Terpene im Rahmen öffentlich geförderter Vorhaben und direkter Industriekooperationen entwickelt. So hat die Arbeitsgruppe Bioverfahrenstechnik schon an der Entwicklung von Duftstoffen mitgewirkt, die die Frische ins Waschmittel bringen; dafür wurden Fettsäuren mit Hilfe verschiedener Oxidoreduktasen

Zuluft

1,8-Cineol α-Pinen

2β-Hydroxy-1,8-Cineol Verbenon In situ Produkt Entfernung

Perillasäure

Limonen

Glycerin

Abluft

Geraniumsäure

Fed batch

Das lösungsmitteltolerante Bakterium Pseudomonas putida als mikrobielle Zellfabrik für die Konversion und de novo-Synthese von Monoterpenen im integrierten Bioprozess, ausgehend von unterschiedlichen nachwachsenden Rohstoffen.

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in geruchsaktive Aldehyde transformiert.

Carotinoide aus verschiedenen biologischen Reststoffen spalten die Aromaforscher mit pflanzlichen Dixoxygenasen, und schon duftet es im Labor nach Veilchen. Während hier Escherichia coli oder Bäckerhefe als Wirtsorganismen eingesetzt werden, braucht es dagegen andere Mikroben, um Monoterpene wie (+)-Limonen verarbeiten zu können.

Dieser Kohlenwasserstoff findet sich in großen Mengen in Orangenschalen und ist ein günstiges Abfallprodukt der Zitrusindustrie. Nur wenige Mikroorganismen sind in Gegenwart von Limonen überlebensfähig; einer davon ist das lösungsmitteltolerante Bakterium Pseudomonas putida. Ein Stamm wandelt dabei Limonen zu (+)-Perillasäure um, einem seltenen Naturstoff, der als Konservierungsstoff für Kosmetika interessant ist. Pseudomonas putida wird am DFI durch Einbringen spezifischer Enzyme beziehungsweise ganzer Terpen-Biosynthesewege zu einer universellen Plattform für die Monoterpen-Produktion weiterentwickelt. Auf diese Weise können – ausgehend von weiteren natürlichen Rohstoffen wie 1,8-Cineol aus Eukalyptusöl, α-Pinen aus Terpentinöl oder Glyzerin aus der Biodieselproduktion (Rapsöl) – Substanzen für diverse Anwendungen synthetisiert werden, wie chirale Synthone, Riechstoffe oder natürliche Fungizide.

Methanol als Rohstoff der Zukunft Schließlich wollen die Wissenschaftler am DFI auch die Möglichkeiten einer Methanol-basierten Biotechnologie aufzeigen. Anders als die klassische Zucker-basierte Biotechnologie gibt es hier keine Konkurrenz zu Nahrungsmittelrohstoffen. Methanol ist ein universeller Grundstoff der chemischen Industrie und kann technisch auch aus Biomasse wie Holz erzeugt werden. Durch Optimierung der Terpenbiosynthese wird Methylobacterium extorquens zu einem effizienten SesquiterpenProduzenten umfunktioniert. Dies konnten die DFI-Wissenschaftler kürzlich am Beispiel der Synthese des Naturstoffes α-Humulen im g/L Maßstab im Zweiphasen-Bioprozess aufzeigen. Die Arbeiten zielen auch hier auf das Prinzip einer mikrobiellen Zellfabrik.

Abb.: DECHEMA-Forschungsinstitut

Der Konsument wünscht sich natürliche Inhaltsstoffe, die Industrie wünscht sich nachhaltige Produktionswege. Beides wird durch die industrielle Biotechnologie ermöglicht, die auch einen Schwerpunkt des DECHEMAForschungsinstituts (DFI) in Frankfurt am Main darstellt. Hier entwickeln die Wissenschaftler – inspiriert von den Synthesewegen in der Natur – neuartige Bioprozesse für die Produktion natürlicher Aroma- und Riechstoffe und ganz allgemein von Terpenen.

Itranskript I Nr. 6 I 21. Jahrgang 2015

22.05.2015 12:10:51 Uhr

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20.05.201511.05.15 17:39:5411:35 Uhr

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Axel Schroeder ist Fachbereichsleiter Mikrobiologie und Biotechnologie bei Concept Heidelberg. Seine Arbeitsschwerpunkte bilden unter anderem die Themen GMP-Fertigung, Hygiene und Qualitätskontrolle. Der Biologe studierte an der Ruprecht-Karls-Universität Heidelberg.

|transkript Herr Schroeder, auf dem PharmaLab-Kongress in Neuss werden auch diesmal die biopharmazeutische Herstellung und Qualitätskontrolle thematisiert. Ist das denn ein Thema für die Zukunft? Viele Produkte aus diesem Bereich sind doch in den vergangenen Jahren in den klinischen Phasen gescheitert …

Schroeder Trotz dieser Rückschläge stehen die Chancen im Bereich der Biopharmazeutika für die Zukunft sehr gut. Das zeigt die Zulassung des ersten kombinierten Arzneimittels für neuartige Therapien (ATMP) durch die europäischen Behörden im April 2013. Und das lässt sich auch mit Zahlen belegen. Heute sind rund 60% der meistverkauften Arzneimittel biopharmazeutische Produkte und die Zahl der Biosimilars steigt.

Deshalb spielen die aktuellen regulatorischen Änderungen und die Entwicklungen bei den zugehörigen Labormethoden bei PharmaLab eine wichtige Rolle. |transkript Welche Änderungen spielen denn auf regulatorischer Seite eine Rolle?

Schroeder Zum einen lassen sich bestimmte etablierte Testmethoden zur Prüfung der mikrobiologischen Qualität, die sich im Bereich der klassischen chemischen Arzneimittel bewährt und etabliert haben, nicht immer 1:1 auf Arzneimittel oder Wirk-

stoffe biologischen Ursprungs übertragen.

Dazu zwei Beispiele: Bestimmte Produkte haben sehr kurze Haltbarkeiten, so dass zum Beispiel eine Prüfung auf Sterilität deutlich schneller erfolgen muss als bei herkömmlichen Produkten. Die Entwicklung und Implementierung von Schnellmethoden ist deshalb von großer Bedeutung. In diesem Zusammenhang ist die Überarbeitung des Kapitels 5.1.6 des Europäischen Arzneibuchs zu Modernen mikrobiologischen Methoden wichtig. Mit der Revision ergeben sich für die Hersteller eine neue, aktualisierte Grundlage für die Nutzung mikrobiologischer Schnellmethoden und mehr Sicherheit bezüglich der Einreichung bei der zuständigen Behörde. Ein anderer Bereich betrifft die Prüfung biologischer Produkte auf Endotoxine und Pyrogene. Auch hier erfordert die Struktur der zu prüfenden Produkte neue Prüfmethoden, wie zum Beispiel der MAT oder eine Optimierung bestehender Tests wie dem LAL, etwa mit Blick auf die Problematik der Endotoxin-Maskierung.

Das zeigt sich auch in der Revision der entsprechenden Kapitel der europäischen Pharmakopoiea, etwa 2.6.30 oder 2.6.8. |transkript Gibt es weitere wichtige Entwicklungen mit Bezug zum Biomanufacturing?

Schroeder Ein Thema weit weg von mikrobiologischen Fragestellungen und eher in der klassischen Analytik verankert ist die Frage nach Leachables und Extractables. Etwa Untersuchungen speziell für Single-UseDisposables und die Frage, welche Methoden zur Erfassung und Untersuchung solcher moderner Prozessmaterialien geeignet sind. |transkript Gibt es weitere aktuelle Themen, die Sie im Rahmen des PharmaLab-Kongresses aufgreifen werden?

Schroeder Speziell biopharmazeutisch orientiert sind die Veranstaltungen zu Bioassays, Bioanalytik und zur Stabilitätsprüfung sowie zur Validierung entsprechender Methoden. Die Prüfungen sind zur Charakterisierung der Produkte und Erfassung ihres Wirksamkeitspotentials von maßgeblicher Bedeutung. Aber auch Themen wie die Optimierung von Laboren, die aktuellen Updates im Feld von Laborinformatik und vieles mehr werden dort behandelt.

Abb.: Concept Heidelberg

I

WIR FORSCHEN AUCH IN IHREM AUFTRAG

Itranskript I Nr. 6 I 21. Jahrgang 2015

21.05.2015 13:54:28 Uhr

Maximierung der Produktausbeute Aufbauend auf dem natürlichen Potential der Pichia-Zellen hat das Unternehmen eine Plattform etabliert, die sich vor allem durch das weitreichende Spektrum an Expressionswerkzeugen und unterschiedlichen Produktionsstrategien auszeichnet. Dazu gehören die hauseigene Promotorenbibliothek und unterschiedliche Plattformstämme. Sie

Produktion von Glykoproteinen mit Pichia pastoris maßschneidern

Abb.: VTU

Im Zuge einer Vereinbarung mit dem US-Unternehmen RCT hat VTU seine Plattform um die Technologie Pichia Glycoswitch erweitert, eine Plattform zur gezielten Herstellung von Glykoproteinen mit einheitlichen Man5- oder höheren, human-ähnlichen Glykoformen. Neben der Eliminierung potentiell immunogener Effekte, hervorgerufen durch Pichia-spezifische Glykane, können – ohne Einbußen in der Proteinausbeute – maßgeschneiderte Glykoproteine mit homogenem Glykosylierungsmuster produziert werden.

Dr. Thomas Purkarthofer VTU Technology GmbH Itranskript I Nr. 6 I 21. Jahrgang 2015

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liefern die genetische Diversität, die für eine auf das Zielprotein abgestimmte Proteinproduktion erforderlich ist. Durch die zeitlich abgestimmte Koexpression unterschiedlicher Helferproteine lässt sich die Proteinproduktion maximieren. Auf Basis dieser genetischen Vielfalt werden bei VTU Hochleistungsstämme generiert, die mittels speziell entwickelter Hochdurchsatzmethoden in kürzester Zeit identifiziert werden können.

Pichia-Produktionsstämme von VTU erreichen hohe Raum-Zeit-Ausbeuten, nicht zuletzt durch kurze Prozesszeiten und typische Produktkonzentrationen von 10 bis 20 g/l bei Reinheiten von 80 bis 90% vor dem eigentlichen Reinigungsschritt. Weitere Steigerungen erscheinen möglich. Ein kürzlich abgeschlossenes Projekt, bei dem ein Prozess mit einem Produkttiter von 35 g/L entwickelt wurde, zeigt, dass das biologische Limit von P. pastoris zur Proteinproduktion noch nicht erreicht ist. Zusätzlich gelang es dem VTUTeam, auch jene Promotorvarianten zu optimieren, die methanol-frei – das heißt auf Basis von Glucose oder Glycerin als einziger Kohlenstoffquelle – Ausbeuten von bis zu 20 g/L liefern. Neben geringeren Anforderungen an die Ausstattung der Produktionsanlagen, zeichnen sich methanol-freie Pichia-Prozesse durch eine ökonomische Prozessführung aus. Reduzierte metabolische Sauerstoffverbrauchsraten resultieren in einer geringeren Wärmeentwicklung und damit einhergehend reduziertem Energiebedarf zur Kühlung des Bioreaktors. Zusätzlich gewährleisten optimierte Fermentations- und Feedingstrategien eine signifikante Verkürzung der Prozesszeit und damit verbunden eine deutliche Erhöhung der volumetrischen Produktivität.

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Hält das Wachstumstempo des Biopharmazeutika-Marktes wird sich der aktuelle Umsatz von 190 Mrd. US-Dollar bis 2020 verdoppeln.

Angesichts der hohen Kosten von Biopharmazeutika steht für die Hersteller die Steigerung der Produktionseffizienz im Vordergrund.

Für sie sind deutliche Kostenreduktionen in der Upstream- und Downstream-Entwicklung unabdingbar.

Um eine kostengünstige und zeitlich kompetitive Herstellung von Biopharmazeutika und anderen rekombinanten Proteinen zu ermöglichen, setzt das österreichische Unternehmen VTU Technology auf die unternehmenseigene Pichia-pastoris-Technologie als Produktionsplattform. Ein wichtiges Differenzierungsmerkmal zu etablierten Expressionssystemen wie Escherichia coli oder tierischen Zellen liegt per se an der Fähigkeit von P. pastoris in chemisch definierten Medien unter geringen Kultivierungsansprüchen schnell zu wachsen. Die Hefe kann dabei auch komplexe Proteine in hohen Ausbeuten und hohen Reinheiten korrekt gefaltet in das Medium sekretieren. Damit können Prozesskosten signifikant reduziert werden.

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„Werden uns als Premiumanbieter neu positionieren“ Interview Der Auftragsproduzent Celonic AG in Basel stellt sich neu auf. Firmenchef Konstantin Matentzoglu erläutert die Pläne des Unternehmens gegenüber |transkript. |transkript Herr Matentzoglu, Sie haben angekündigt, die Celonic AG umzubauen. Worum geht es?

Konstantin Matentzoglu ist Vorstand der Celonic AG. Der Biochemiker investierte noch während einer Promotion an der Universität Konstanz 2008 in die ebenfalls dort ansässige Trenzyme GmbH. Er war für das Unternehmen anschließend als einer der Geschäftsführer vor allem im Bereich Business Development tätig. Seit 2011 arbeitete Matentzoglu zudem als Unternehmensberater und Interimsmanager in den Bereichen Biotechnologie und Engineering.

Matentzoglu Wir sind gerade dabei, alle unsere Geschäftsprozesse zu hinterfragen.

Außerdem richten wir unsere Philosophie darauf aus, die Qualität der Dienstleistung und die Kundenbegeisterung in den Vordergrund zu stellen. Das Stichwort hier ist „Business Excellence“. Wir werden uns als Premiumanbieter mit hoher Qualität neu positionieren. |transkript Das hört sich zunächst eher luftig an. Was ist konkret geplant?

|transkript Welche Auswirkungen hat das auf Ihr Geschäftsmodell?

Matentzoglu Wir sind im Moment in einer Phase, in der wir die frühen klinischen Studien bedienen. Wir sind also im Hochrisiko-Entwicklungsbereich unserer Kunden involviert. Das ist natürlich einerseits spannend, gibt aber andererseits nur wenig Planungssicherheit. Unsere Ziele sind zum einen, uns strukturell besser aufzustellen, um für unsere Kunden das Risiko in der Prozessentwicklung zu minimieren und zum anderen, bald auch die klinische Phase III und die Marktversorgung zu gewährleisten. |transkript Reichen organisatorische Veränderungen dafür aus?

Matentzoglu Es wäre schön, wenn es so einfach wäre. Als ich vor rund einem Jahr die Geschäftsführung bei Celonic übernahm, habe ich eine wissenschaftlich exzellente I 42

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Organisation mit tollen Köpfen vorgefunden.

Supportstrukturen wie ein firmenweites Qualitätsmanagement-System, Marketing, Sales und viele andere waren jedoch nicht vorhanden. Dies ändern wir. Wir konnten beispielsweise bereits die ersten Schritte Richtung firmenübergreifendes Qualitätsmanagement gehen, haben unsere Kapazitäten im Projektmanagement um 50% angehoben und Marketing und Sales etabliert.

sorgung abbilden. Daneben sind wir dabei, einen ersten Marktversorgungsdeal für ein Biosimilar mit einem Kunden abzuschließen.

Dafür planen wir den Neubau einer modularen Produktionsanlage mit zunächst drei Linien. Damit können wir zwei Produkte parallel für den Markt herstellen. Durch die Modularität ist ein Ausbau jederzeit möglich.

|transkript

Matentzoglu Celonic ist frei von Wagniskapital. Für größere Investitionen wie die neue Produktionsanlage können wir uns als Teil der Rettenmaier-Unternehmensgruppe auf die Unterstützung unserer Besitzer verlassen.

Zudem können wir so bei ausgewählten Kundenprojekten mit ins Risiko gehen. In solchen Fällen bieten wir unsere Dienstleistungen beispielsweise zum Selbstkostenpreis an und erhalten im Gegenzug einen Anteil am zukünftigen kommerziellen Erfolg des Produktes.

Sie stellen also Personal ein?

Matentzoglu Wir hatten im Februar 2014 42 Mitarbeiter, gegen Jahresende werden wir 50 sein. Da passiert gerade eine ganze Menge. Wenn Sie sich anschauen, in welchen Funktionsbereichen wir einstellen, betrifft dies vor allem die Qualitätskontrolle und -sicherung sowie das Projektmanagement – das, was viele „Overhead“ nennen. Ich mag dieses Wort eigentlich nicht. Es suggeriert, dass diese Mitarbeiter überflüssig sind. Im GMPCMO-Umfeld ist aber das Gegenteil der Fall! |transkript Um den Markt zu versorgen, sind ganz andere Produktmengen als für klinische Studien nötig …

Matentzoglu Das ist richtig und wir können mit den vorhandenen Ressourcen schon heute für kleinskalige Produkte die Marktver-

|transkript

Wie finanzieren Sie das alles?

|transkript Die Vielfalt der zu produzierenden Moleküle steigt. Zu klassischen Antikörpern gesellen sich AntikörperWirkstoff-Konjugate (ADCs) oder strukturoptimierte Biobetters. Welche Rolle spielen diese Nischen für Lohnhersteller?

Matentzoglu ADCs sind sicher spannend – auch wenn ich skeptisch bin, was

Abb.: Celonic AG

Matentzoglu In den kommenden zwei Jahren werden wir uns in allen Bereichen ausschließlich prozessorientiert aufstellen. In der GMP-Produktion haben wir dies bereits erreicht. In anderen Bereichen nutzen wir aber noch kein flächendeckendes Qualitätsmanagement-System. Da wollen wir hinkommen.

Itranskript I Nr. 6 I 21. Jahrgang 2015

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Spezial

die Innovationskraft der ersten Generation dieser Moleküle angeht: Da werden alte, bekannte Antikörper mit noch älteren Wirkstoffen beladen. Inzwischen gibt es jedoch auch hier hochinnovative Ansätze. Für uns ist der Trend zu ADCs positiv: Unsere Aufgabe ist, die Antikörper zu liefern. Weil die dafür benötigten Mengen recht gering sind, passt der Marktbedarf gut zu unserem Produktionsmaßstab. Außerdem haben wir innerhalb der Konzernstruktur Unternehmen, die sich vor allem auf die Formulierung von hochpotenten ADCs spezialisiert haben. |transkript Bei einigen Auftraggebern scheint allein der Preis ausschlaggebend zu sein. Ist das für Sie nachvollziehbar?

Matentzoglu Ich finde diese Einstellung seltsam und nehme sie im Markt auch nicht flächendeckend wahr. Bitte bedenke Sie, dass zwar die Dienstleistung eines CMO in den frühen Phasen zunächst wie eine substanzielle Investition erscheint, aber im Gesamtkontext der Pharmaentwicklung eher zu vernachlässigen ist. Wird bei der CMO-Wahl allein auf den Preis geachtet,

werden Entwicklungsrisiken in Kauf genommen, die einen hundert- oder tausendfach größeren Einfluss auf die Gesamtkosten der Arzneientwicklung haben können, als die Preisdifferenz zwischen dem billigsten und dem teuersten Anbieter. Wir wollen sicherstellen, dass unsere Prozesse effizient und robust sind und treten daher mit Low-CostProvidern bewusst nicht in den Wettbewerb. |transkript Wen wollen Sie mit ihrem Angebot dann erreichen?

Matentzoglu Mit unserer neuen Ausrichtung gehen wir auf Kunden zu, die an einer langfristigen, vertrauensvollen Zusammenarbeit interessiert sind. Wir wollen uns in der Geschäftsanbahnung nicht über den Preis differenzieren, sondern darüber, was wir gut machen und wie wir Kunden unterstützen können. Gerade in neueren Märkten besteht dafür eine hohe Nachfrage. Ein schönes Beispiel dafür ist die Türkei. Dort zeigen eine Reihe von Generikaherstellern großes Interesse an Biosimilars. Viele von ihnen haben aber noch wenig Erfahrung damit und sind daher auf einen kompetenten

Partner angewiesen. Als Gründungsmitglied von „The Biosimilar Group“ sind wir dafür gut aufgestellt und können den ganzen Lebenszyklus eines Biosimilars begleiten. |transkript Wie sieht die globale Wettbewerbssituation in diesem Bereich aus?

Matentzoglu Die Bioreaktor-Kapazität, die 2014 in China in Betrieb genommen wurde, entspricht etwa der kombinierten Produktionskapazität der kleinen und mittleren CMOs in Europa und den USA. Trotzdem mache ich mir darum offen gestanden im Moment wenig Sorgen. Denn einen Bioreaktor installieren, heißt noch nicht, einen robusten und effizienten Prozess entwickeln zu können. Trotzdem muss man sich darauf einstellen, dass die Lernkurve vor allem in China sehr steil ist.

In 10, 15 Jahren könnte die Produktion von Biomolekülen für die frühe klinische Phase vor allem dort stattfinden. Heute aber stehen wir eher mit anderen europäischen und US-amerikanischen Anbietern in Konkurrenz.

Dort teilt sich das Feld zunehmend in die Bereiche „Quick & Dirty“ und „Total Quality“. b.kaltwasser@biocom.de

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21.05.2015 13:55:19 Uhr

Spezial

| Im Zuge von Anhörungen vor dem US-Senat hat Janet Woodcock, die Leiterin des zur USAufsichtsbehörde FDA gehörenden Center for Drug Evaluation and Research, klar Stellung bezogen: Sie zieht kontinuierliche Produktionsprozesse den üblichen Fed-Batch-Verfahren vor und fordert von den BiopharmaHerstellern größere Anstrengungen bei der Umstellung der Produktionsverfahren. „Diese Verfahren sind die Zukunft“, soll Woodcock dem Branchendienst outsourcing-pharma. com zufolge gesagt haben. Vor allem die hohen Anfangsinvestitionen und die Notwendigkeit einer FDA-Evaluierung der neuen Anlagen würden jedoch viele abschrecken.

Zelltherapie Lonza geht exklusive Partnerschaft mit Nikon ein Der Schweizer Lohnhersteller Lonza und der japanische Mischkonzern Nikon haben eine exklusive Zusammenarbeit im Bereich Zell- und Gentherapie vereinbart. Ziel ist der Aufbau eines vollständig im Besitz von Nikon befindlichen Auftragsgeschäftes für den japanischen Markt, hieß es Anfang Mai aus der Lonza-Unternehmenszentrale. Nikon erhält im Rahmen des Vertrages Zugriff auf die gesamte Infrastruktur und Dienstleistungspalet-

Vakzine EU fördert Entwicklung kühlunabhängiger Impfstoffe

| Ein europäisches Konsortium unter Führung der Schweizer Mymetics erhält 8,4 Mio. Euro Fördergelder für die Entwicklung eines neuen HIV-Impfstoffes. Koordiniert wird das Maciviva (Manufacturing process for Cold-chain Independent Virosome-based Vaccines) genannte Projekt von der niederländischen Tochter Mymetics‘. Zu den weiteren Partnern gehören die Chimera Biotec GmbH (Deutschland), Bachem AG (Schweiz) sowie Catalent (Großbritannien).

Von den Fördergeldern in Höhe von 8,4 Mio. Euro stammen rund 62% (5,3 Mio. Euro) aus dem Horizont-2020-Programm der Europäischen Union. Die restlichen 3,1 Mio. Euro steuert das Staatssekretariat für Bildung, Forschung und Innovation (SBFI) für die Schweizer Konsortialpartner bei.

Durch das Projekt soll in den kommenden dreieinhalb Jahren eine industrielle Produktion von Virosom-basierten Impfstoffen entstehen, die nicht gekühlt gelagert und transportiert werden müssen. Beispielhaft soll die Entwicklung an Mymetics’ eigenem HIV-Impfstoffkandidaten MYM-V101 gezeigt werden, der bereits in Phase I erprobt wurde. „Mehr als 90% der vorhandenen Impfstoffe sind auf eine funktionierende Kühlkette angewiesen.

Durch die damit verbundenen negativen Auswirkungen auf die Verfügbarkeit, Wirksamkeit und Kosten dieser Impfstoffe in Entwicklungsländern gibt es eine unbestreitbare Notwendigkeit zur Produktion von Impfstoffen, die stabil und temperaturunabhängig sind“, sagte Ronald Kempers, CEO von Mymetics.

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Lonza-Zentrale in Basel

te des Baseler Unternehmens. Dabei geht es vor allem um das technische Know-how, zur Produktion und Differenzierung von Zellen einschließlich somatischer Stammzellen sowie die Bewertung von Qualität und Sicherheit der hergestellten Produkte. „Diese Zusammenarbeit wird wesentlich zum Wachstum des Weltmarktes für Zell- und Gentherapie beitragen“, sagte Andreas Weiler, Leiter Emerging Technologies, Lonza Pharma & Biotech. Aufgrund der Arbeiten an induzierten pluripotenten Stammzellen sei Nikon der ideale Partner für die Zusammenarbeit auf dem Gebiet der regenerativen Medizin.

Erst im November 2014 trat in Japan eine neue gesetzliche Regelung in Kraft, die eine vorläufige Zulassung von Zell- oder Gentherapien ermöglicht. Voraussetzung ist, dass die Sicherheit und Verträglichkeit sowie die klinische Wirksamkeit ausreichend belegt sind. Mit der Neuregelung ist die Hoffnung verbunden, dass Japan sich so zu einem vielversprechenden Standort für die beschleunigte klinische Anwendung der entsprechenden Produkte entwickelt.

Die neu gebildete Tochtergesellschaft Nikon Cell Innovation Co., Ltd soll sich dabei nach dem Willen der Konzernmutter zu einem Vorreiter auf dem Gebiet entwickeln. Für den Bau einer ersten Produktionsanlage favorisiert das Unternehmen derzeit offenbar den Raum Tokio/Yokohama. Das Unternehmen will auch in die Produktion von Geräten und Einwegmaterialien für die Zellkultur einsteigen.

Übernahme Sartorius kauft schottische Firma Bio Outsource Mit dem Zukauf von Bio Outsource Ltd. in Glasgow erweitert die zur Göttinger Sartorius AG gehörende Sartorius Stedim Biotech die eigene Angebotspalette um die Auftragstestung für Biopharmakunden. Zur Höhe des Kaufpreises machte Sartorius keine Angaben. Bio Outsource erzielte 2014 mit etwa 85 Mitarbeitern einen Umsatz von rund 9 Mio. Euro. Die Glasgower Firma testet im Auftrag von Pharmakunden biotechnisch hergestellte Medikamente und Impfstoffe auf ihre Sicherheit und Qualität und hat sich dabei vor allem auf den stark wachsenden Biosimilars-Markt konzentriert. Diese Tests werden sowohl in der Entwicklung von Wirkstoffen

eingesetzt – zum Beispiel bei der Charakterisierung und beim Abgleich zwischen Referenz- und Nachahmerprodukt – als auch in den späteren Produktionsprozessen wie bei der Freigabe von Medikamenten-Chargen. „Indem wir unser Angebot durch Auftragstestungen erweitern, können wir unsere Biopharmakunden noch besser dabei unterstützen, ihre Wirkstoffkandidaten zügig durch die Entwicklung und klinischen Testphasen zu bringen und die Freigabeprozesse in der nachfolgenden Produktion zu vereinfachen“, sagte Reinhard Vogt, bei Sartorius Stedim Biotech zuständig für Marketing und Vertrieb.

Abb.: Lonza

FDA Behörde favorisiert rasche Umstellung auf kontinuierliche Prozesse

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Flexibilität ist Trumpf Achema Biopharmahersteller setzen auf rasch anpassbare Produktionslinien. Darauf müssen sich auch Anlagenbauer und Anbieter von Verpackungslösungen einstellen.

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Immer häufiger werden Arzneien nur in kleinen Chargen produziert.

Konzepts des Quality by Design steigen die Anforderungen, so Treitel.

Feld wird immer internationaler Welche Lösungen die Hersteller von Pharmaund Verpackungstechnik anbieten, um den gestiegenen Anforderungen gerechtzuwerden, zeigt sich ab dem 13. Juni in Frankfurt. „Für diese Branche ist die Achema die weltweite Leitmesse. Alle führenden internationalen Hersteller sind auf der Messe vertreten“, sagte Richard Clemens, Geschäftsführer des Fach-

verbands Nahrungsmittelmaschinen und Verpackungsmaschinen im VDMA. Gewachsen ist auch die Mess-, Regel- und Prozessleittechnik – eine Entwicklung, die angesichts des Trends zur Automation nicht überrascht.

Gerade Anlagenbauer müssen sich hingegen einer starken internationalen Konkurrenz stellen. „Chinesische Ingenieur-Dienstleister werden zunehmend auch außerhalb ihres Heimatlandes aktiv“, berichtet Jürgen Nowicki, Geschäftsführer der Linde Engineering Division. Sie könnten dank staatlicher Unterstützung oft ein „Rundum-Sorglos-Paket“ bestehend aus niedrigen Preisen und der passenden Finanzierung für den Auftraggeber anbieten. Für europäische Firmen sei es häufig schwierig, unter diesen Voraussetzungen attraktive Angebote schnüren zu können „Wir wünschen uns faire Wettbewerbsbedingungen“, so Nowicki.

Den Trend zur Internationalisierung spiegelt auch die Achema wider: Nach derzeitigem Anmeldestand läge der Anteil ausländischer Aussteller bei mehr als 50%, berichtet Thomas Scheuring, Geschäftsführer der Dechema Ausstellungs-GmbH. Verantwortlich dafür seien vor allem chinesische Anmelder, die mit Teilnehmern aus Italien um die zweithöchste Ausstellerzahl konkurrieren. Es folgen die USA, Großbritannien, Indien und die Schweiz. Insgesamt beteiligen sich Aussteller aus 55 Ländern am Weltforum der Prozessindustrie. b.kaltwasser@biocom.de

Abb.: Bosch Packaging

Egal, ob es um die Produktion eigener Wirkstoffe oder die Arbeit als Lohnhersteller geht – allerorten versuchen die Produzenten von biopharmazeutischen Wirkstoffen, dem steigenden Kostendruck durch eine höhere Flexibilisierung entgegenzuwirken. Die sich verändernden Ansprüche bringen auch Bioreaktorenbauer und Anbieter von Verpackungslösungen in Zugzwang. Dies wurde Mitte Mai auf dem Achema-Fachpressetag in Frankfurt am Main deutlich.

Was unter dem Stichwort „Industrie 4.0“ in anderen Branchen diskutiert wird, lässt sich auf die Prozessindustrie größtenteils übertragen. Hier sind es weniger die Produktkomponenten, die miteinander kommunizieren, als die Bestandteile der Anlage. Damit einhergehend werden Abläufe immer flexibler – und das vom Labor bis zur Verpackungstechnik, die einerseits eine Entwicklung hin zu „alles aus einer Hand“ erlebt, andererseits Lösungen bereitstellt, die quasi auf Knopfdruck von der Formulierung über die Primär- bis zur Sekundärverpackung auf neue Produkte eingestellt werden können. „Immer mehr hochpreisige Arzneimittel werden nur in kleinen Mengen hergestellt“, berichtet Christian Treitel, als Director Business Development & Product Management bei der Robert Bosch GmbH für Verpackungstechnologien in der Pharmabranche zuständig. Auch im Rahmen des von den Regulierungsbehörden forcierten

Itranskript I Nr. 6 I 21. Jahrgang 2015

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Life Sciences

2015

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2015 t, Kapital s e c n ie c S e if L Re c h t, M a r k

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Peptidsynthese Prämierte Technik

FlexiBulk-Spitzen sind als RNase-, DNaseund endotoxinfrei zertifiziert. Für erfolgskritische Anwendungen des Benutzers ist eine zertifizierte Reinheit unabdingbar, bei denen alle sekundären Kontaminationsquellen ausgeschlossen werden müssen. Da die Spitzen unter Reinraumbedingungen nach ISO-Klasse 8 hergestellt und abgepackt werden und der Herstellungsprozess vollautomatisch abläuft, wird eine Kontamination wirkungsvoll unterbunden.

Sartorius AG | Tel.: + 49 (551) 308 0 info@sartorius.com | www.sartorius.de

Proteine beziehungsweise Peptide spielen für die physiologische und biochemische Funktion lebender Organismen eine herausragende Rolle. Seit langem werden diese Wirkstoffe auf ihre pharmakologische Wirksamkeit untersucht. Deshalb ist es wichtig, unterschiedliche Peptide synthetisch in Forschungslaboratorien herzustellen.

Mit dem automatisierten Peptid-Synthesizer Liberty Blue lassen sich reine Peptide und schwierige Sequenzen in nur wenigen Stunden synthetisieren. Erst vor kurzem erhielt CEM den R&D 100 Award des Jahres 2014 für den Liberty Blue-Peptid-Synthesizer. Diese Auszeichnung wird einmal im Jahr von den Herausgebern des R&D-Magazins für die 100 „technologisch bedeutendsten innovativen Produkte und Prozesse des Jahres” verliehen.

Folgende Kriterien bestimmten die Entscheidung der Jury: 4-Minuten-Kupplungszyklen ermöglichen die Peptidsynthese in Stunden statt in Tagen.

Bis zu 90% Einsparung an Lösungsmitteln Von Kleinstmengen für die PNA-Synthese bis zum Scale-up von 5 mmol 27 Positionen für Reagenzien, Umbenennen von Reagenzien Intuitive Software erleichtert das Programmieren von Sequenzen, und die einfache Technik mit wenigen Ventilen und wenigen Sensoren vereinfacht den Service.

Die einzelnen Peptide können nach der Entnahme schnell aufgereinigt werden, während die nächste Synthese läuft.

CEM GmbH | Tel.: + 49 (2842) 9644 0 info@cem.com | www.cem.de

Abb.: Sartorius, CEM

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Itranskript I Nr. 6 I 21. Jahrgang 2015

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