Note da Tabella 2

a La prevalenza dell’urolitiasi da cistina è diminuita nel periodo. b OR = odds ratio. L’odds ratio è stato calcolato mediante analisi di regressione logistica confrontando la distribuzione delle razze nei cani con urolitiasi da cisteina con la distribuzione delle razze di 2 gruppi (cani con altri tipi di uroliti e cani esaminati presso il Veterinary Medical Teaching Hospital dell’Università della California nello stesso periodo dello studio). c OR = odds ratio. L’odds ratio è stato calcolato mediante analisi di regressione logistica confrontando la distribuzione delle razze nei cani con un singolo tipo di urolita e nei cani di razza mista con lo stesso tipo di minerale. d Microanalisi a raggi X, spettroscopia a infrarossi, microscopia elettronica a scansione. e Diminuzione significativa della prevalenza di uroliti di cistina durante il periodo di studio. f Aumento significativo della prevalenza di uroliti di cistina durante il periodo di studio. g Gli uroliti sono stati analizzati presso il Minnesota Urolith Centre. h OR = odds ratio. Sono stati eseguiti test del chi-quadro per valutare se determinate razze fossero sovrarappresentate tra i cani che formavano uroliti di cistina rispetto al database della compagnia assicurativa nazionale. i La prevalenza di cistina è gradualmente diminuita dal 27% tra gli anni 1979-1985 al 5,5% nel periodo dal 2000 al 2007. j In 26 casi, il sesso non è stato riportato. k Il sesso è stato riportato solo in 45 casi. l In 12 casi, il sesso non è stato fornito. m OR = odds ratio. L’odds ratio è stato calcolato mediante analisi di regressione logistica confrontando i cani con uroliti cistinici con la popolazione generale di cani in Ungheria secondo il registro ungherese dei microchip. n È stato osservato un aumento graduale degli uroliti cistinici (dal 12% nel 2010 al 30% nel 2018). o In 6 casi il sesso non è stato riportato.

Secondo i rapporti più recenti, la prevalenza in Nord America (Stati Uniti e Canada) è di circa l’1-3%. La prevalenza nei Paesi europei è molto più alta e varia dal 3% al 26% nei rapporti più vecchi o fino al 14% negli studi più recenti. Considerando i risultati dei recenti studi condotti in Nord America e in Europa, la prevalenza calcolata dell’urolitiasi da cistina è dello 0,8% in Nord America e dell’8,5% nei Paesi europei. Se si valutano le tendenze della prevalenza dell’urolitiasi da cistina, si può osservare un graduale aumento nell’ultimo decennio, sia in Nord America che in Europa. L’ultimo rapporto pubblicato dal Minnesota Urolith Center parla di una prevalenza di uroliti cistinici pari al 7% (su un totale di 61.160 pazienti). Tuttavia, questo numero elevato è almeno in parte influenzato dalle segnalazioni provenienti dall’Europa, dove si riscontra la più alta percentuale di uroliti cistinici rispetto ad altre aree.

In tutti i rapporti sulla cistinuria canina, i maschi sono colpiti significativamente più spesso delle femmine (98,8% e 1,2%, rispettivamente; questi numeri sono stati calcolati considerando i dati disponibili dei rapporti scientifici). La dipendenza dagli androgeni nella cistinuria di tipo III può spiegare l’osservazione epidemiologica secondo cui l’urolitiasi da cistina è storicamente più comune nei cani provenienti dai Paesi europei che dagli Stati Uniti, dove la sterilizzazione dei cani è più diffusa. Negli Stati Uniti, la maggior parte (68%) dei cani giovani adulti (1-4 anni) viene castrata e la percentuale di cani castrati aumenta gradualmente con l’età fino all’81% nei cani adulti (4-10 anni) e all’86% nei cani di età superiore ai 10 anni. In Germania, il 43,1% della popolazione canina di età superiore a un anno è castrato (39% dei maschi e 48% delle femmine). Numeri simili sono riportati dall’Inghilterra, dove il 44,73% dei cani maschi è sterilizzato. L’urolitiasi da cistina si verifica tipicamente nei cani giovani adulti e di mezza età, con medie riportate da 4 a 6 anni.

Diverse razze sono associate alla cistinuria. Le più citate sono Bulldog inglese, Terranova, Bassotto, Chihuahua, Staffordshire Bull Terrier, Rottweiler, Bulldog francese e Pinscher in miniatura. Tuttavia, le razze riportate variano in base alla posizione geografica e al periodo dello studio e questi risultati possono essere influenzati dalla popolarità della razza. Lulich e Ulrich riportano più di 170 razze canine in cui è stata diagnosticata l’urolitiasi da cistina (senza specificazioni). L’elenco delle razze particolarmente citate nelle relazioni scientifiche è riportato nella Tabella 3.

Tabella 3

The list of canine breeds where cystinuria was reported

Canine Breeds

Afghan French Bulldog Pug

Akita Inu German Braque Puli

Alaskan Malamute Golden Retriever Rat Terrier

American Staffordshire Terrier Great Dane Rottweiler

Australian Cattle Dog Husky Rough Collie

Australian Shepherd Dog Chihuahua Saluki

Australian Terrier Irish Terrier Samoyed

Basenji Jack Russel Terrier Scottish Deerhound

Basset Hound Kromfohrländer Scottish Terrier

Bichon Frise Labrador Retriever Setter

Border Collie Landseer Shetland Collie

Borzoi Lhasa Apso Shetland Sheepdog

Boxer Maltese Shih Tzu

Brussels Griffon Mastiff Schnauzer

Bull Mastiff Miniature Pinscher Silky Terrier

Cairn Terrier Miniature Poodle Staffordshire Bull Terrier

Cavalier King Charles Spaniel Miniature Schnauzer Staffordshire Terrier

Cocker Spaniel Munsterlander Swedish Lapphund

Dachshund Newfoundland Tibetian Spaniel

Dalmatian Old English Sheepdog Welsh Corgi

Dobermann Pekingese West Highland White Terrier

Drever Pitbull Terrier Whippet

English Bulldog Pointer Yorkshire Terrier

Fox Terrier Poodle

Gli uroliti di cistina sono segnalati raramente (3%) dal tratto urinario superiore. La localizzazione più comune degli uroliti di cistina è la vescica urinaria e l’uretra. Possono causare un’ostruzione uretrale con manifestazioni cliniche tipiche. Ciò è coerente con i risultati ottenuti nei topi o nei furetti, ma in contrasto con la medicina umana, dove i nefroliti di cistina sono più comuni. Occasionalmente, gli uroliti di cistina possono essere associati a infezioni del tratto urinario. Ling et al. (1986) hanno riportato la presenza di UTI in quasi un terzo dei casi.

4. Diagnosi

4.1. Diagnosi di urolitiasi da cistina

I metodi di imaging sono lo strumento diagnostico più definitivo per il rilevamento dell’urolitiasi in generale. Vengono utilizzate per verificare la presenza di uroliti e la loro localizzazione, numero, dimensione, forma e densità. La radiodensità dei calcoli di cistina rispetto ai tessuti molli è simile a quella della struvite, inferiore a quella dell’ossalato di calcio e del fosfato di calcio e superiore a quella dell’urato. Le radiografie di sondaggio possono essere poco sensibili per il rilevamento di piccoli uroliti di cistina (meno di 1-3 mm). Può essere necessaria una cistografia a doppio contrasto e/o un’ecografia. Tuttavia, l’ecografia comporta difficoltà nell’individuare gli uroliti negli ureteri e nell’uretra. Pertanto, può essere necessaria la combinazione di diversi metodi.

Gli uroliti di cistina canini sono solitamente di forma rotonda o ovoidale con superficie liscia. Il colore può variare, ad esempio marrone giallastro, marrone medio-chiaro e una gamma che va dal giallo chiaro al marrone rossastro (Figura 2). Sono comunemente multiple, ad esempio Méric et al. hanno riportato sette pietre come numero mediano. Le dimensioni variano da meno di un millimetro a diversi centimetri di diametro. La maggior parte degli uroliti di cistina canina sono puri e pochi contengono altri minerali, in particolare urato di ammonio e ossalato di calcio o struvite. Al contrario, Escolar et al. hanno riportato la presenza di piccole quantità di apatite di calcio in almeno il 55% degli uroliti di cistina canini.

Se il vostro Irish Terrier maschio solleva una zampa per urinare e non espelle l’urina, recatevi immediatamente dal veterinario; anche un’attesa di 24 ore può compromettere le condizioni dell’uretra.

Per ricerca quantitativa si intende la raccolta e l’analisi di dati numerici per descrivere caratteristiche, trovare correlazioni o verificare ipotesi. (Scribbr)

I metodi di raccolta dei dati qualitativi più comunemente utilizzati nella ricerca sanitaria sono lo studio dei documenti, le osservazioni, le interviste semi-strutturate... (BMC Neurological research and practice)

Una stima della composizione degli uroliti può essere fatta sulla base del loro aspetto macroscopico, ma ciò può essere associato a notevoli errori. I metodi quantitativi (cristallografia ottica e spettroscopia infrarossa) sono attualmente i metodi di scelta. L’analisi qualitativa ha mostrato un accordo inferiore al 50% nel caso di calcoli di cistina.

Dibasico - Si riferisce a un composto che contiene due gruppi o atomi monovalenti basici.

4.2. Diagnosi di cistinuria

4.2.1.

Analisi delle urine

I cristalli di cistina sono placche esagonali incolori. I sei lati possono essere uguali o meno e i cristalli tendono ad aggregarsi e ad apparire stratificati (Figura 3). Il loro rilevamento nelle urine fornisce un forte supporto per la cistinuria, poiché questi cristalli non si verificano negli animali sani. È da notare che i cristalli di cistina non sono costantemente presenti nei cani cistinurici.

4.2.2. Valutazione dell’aminoaciduria

È possibile eseguire un test colorato al cianuro-nitroprussiato. Il cianuro di sodio riduce la cistina a cisteina e i gruppi sulfidrilici liberi reagiscono successivamente con il nitroprussiato per formare un caratteristico colore viola [85]. Tuttavia, il test richiede sostanze pericolose. Pertanto, non è adatto come test interno nonostante sia facile da eseguire e solo alcuni laboratori selezionati offrono questo test.La misurazione diretta della concentrazione di cistina nelle urine è il metodo più preciso che consente la quantificazione. Le tecniche più utilizzate sono la cromatografia liquida ad alta pressione e gli analizzatori automatici di aminoacidi. Non tutti i cani cistinurici mostrano lo stesso schema di perdita di aminoacidi nelle urine. Alcuni cani perdono solo cistina, mentre altri dimostrano un’aumentata escrezione di cistina, oltre che di ornitina, lisina e arginina. La differenza (cistinuria isolata vs. escrezione urinaria di altri aminoacidi) può essere causata dal background genetico della malattia, cioè dalla mutazione specifica in un particolare gene e dall’omozigosi o eterozigosi. Le varianti genetiche possono influenzare la compromissione del trasportatore transmembrana e quindi l’entità dell’aminoaciduria. A causa dell’alterato riassorbimento tubulare degli aminoacidi dibasici associato alla cistinuria, la concentrazione di ornitina, lisina e arginina deve essere valutata insieme alla cistina. I risultati della COLA degli aminoacidi possono anche supportare la diagnosi nel caso della cistinuria, perché la cistina può precipitare e quindi causare concentrazioni inferiori a quelle originariamente presenti nelle urine. La concentrazione di aminoacidi nelle urine è espressa in micromoli per grammo di creatinina. I cani con livelli di cistina >200 μmol/g di creatinina o valori di COLA >700 μmol/g di creatinina sono considerati cistinurici. Nei cani cistinurici, l’escrezione urinaria di citina sembra essere influenzata dall’età. I cani anziani di età superiore ai cinque anni sono risultati avere livelli di cistina significativamente più bassi rispetto ai cani più giovani (cinque anni o meno).

4.2.3. Test genetici

In alcune razze sono disponibili test genetici per la cistinuria (http://research.vet.upenn.edu/WSAVA-LabSearch, visitato il 1° maggio 2021). Questi test offrono un metodo per diagnosticare gli animali cistinurici prima che presentino segni clinici di urolitiasi da cistina e possono identificare non solo i pazienti clinicamente affetti, ma anche i portatori asintomatici. I risultati possono avere un impatto sui programmi di allevamento.

5. Trattamento e prevenzione

La cistinuria di per sé, in quanto errore innato del metabolismo, non può essere trattata con successo. La gestione della cistinuria è finalizzata alla rimozione o alla dissoluzione dell’urolito in caso di urolitiasi e/o alla prevenzione della formazione di uroliti. Dopo la rimozione chirurgica, gli uroliti di cistina si ripresentano comunemente entro 6-12 mesi. A causa dell’elevato tasso di recidiva, è necessaria la prevenzione. In assenza di tale strategia, molti proprietari potrebbero ricorrere all’eutanasia anziché a ulteriori interventi chirurgici.

Nel corso degli anni sono stati descritti diversi approcci terapeutici, come la modifica della dieta, la riduzione della concentrazione di cistina nelle urine mediante diuresi indotta, l’aumento della solubilità della cistina mediante alcalinizzazione delle urine e la conversione della cistina in un composto più solubile con la D-penicillamina o la tiopronina Secondo le attuali raccomandazioni sul trattamento e la prevenzione degli uroliti, prima di procedere alla rimozione si dovrebbe prendere in considerazione la dissoluzione medica. Nei casi in cui non è possibile ottenere la dissoluzione (i farmaci o gli alimenti per la dissoluzione non possono essere somministrati o tollerati o l’urolita non può essere adeguatamente immerso nell’urina modificata), si devono preferire tecniche minimamente invasive per la rimozione dell’urolito.

5.1. Trattamento dietetico

Il trattamento dietetico svolge un ruolo cruciale nella gestione della formazione di calcoli di cistina. La dissoluzione può essere ottenuta diminuendo la concentrazione di composti cristallogeni e aumentando la solubil- ità della cistina.

Attualmente non disponiamo di un test specifico per il Terrier irlandese. L’identificazione del marcatore genetico ci permetterebbe di sradicare questa condizione nella nostra razza, come è stato fatto con l’ipercheratosi.

La diluizione dell’urina è una fase essenziale per la prevenzione e/o la dissoluzione degli uroliti, indipendentemente dal loro tipo di minerale. L’aumento della diuresi diminuisce la concentrazione dei precursori dei cristalli e stimola una minzione più frequente, riducendo il tempo di aggregazione dei cristalli. L’aumento dell’umidità nella dieta riduce significativamente il peso specifico urinario ed è un modo efficace per aumentare la diuresi.

5.1.1. Proteine

Gli alimenti ad alto contenuto proteico devono essere evitati nei cani a rischio di urolitiasi da cistina. Il consumo di alimenti veterinari umidi a basso contenuto proteico ha portato a una riduzione del 20-25% dell’escrezione di cistina nelle urine delle 24 ore nei cani cistinurici rispetto agli alimenti umidi di mantenimento per cani adulti. L’escrezione di cistina nelle urine può essere modulata dall’assunzione di proteine con la dieta, in particolare dalla metionina (precursore della cisteina) e dalla cisteina. Si raccomanda pertanto di somministrare una dieta che contenga quantità di questi aminoacidi essenziali vicine al loro minimo. La maggior parte delle fonti proteiche vegetali presenta quantità minori di aminoacidi solforati rispetto alle proteine animali. I livelli di proteine negli alimenti per cani cistinurici dovrebbero essere compresi tra il 10% e il 18% di sostanza secca. A causa della possibile carenza di taurina e carnitina, i cani cistinurici devono essere monitorati o la loro dieta deve essere integrata con carnitina e taurina.

5.1.2. Sodio

La restrizione dietetica del sodio sembra essere una componente importante della strategia terapeutica nei cistinurici, perché il sodio alimentare può aumentare la cistinuria. Il sodio alimentare nelle diete terapeutiche per cani dovrebbe essere limitato a meno dello 0,3% di sostanza secca.

5.1.3. pH urinario

Come già detto, la solubilità della cistina nelle urine dipende dal pH. È stato riportato un effetto benefico nell’alimentazione con alimenti alcalinizzanti. Pertanto, per i cani affetti da urolitiasi da cistina si raccomanda un’alimentazione che produca un intervallo di pH urinario di 7,1-7,7. I valori di pH urinario superiori a 7,7 devono essere evitati fino a quando non sarà stabilito se rappresentano un fattore di rischio significativo per la formazione di uroliti di fosfato di calcio. Quando la sola dieta terapeutica non è in grado di fornire urine alcaline, si raccomanda la somministrazione di agenti alcalinizzanti. A causa della segnalazione che il sodio alimentare può aumentare la cistinuria, il citrato di potassio dovrebbe essere preferito al bicarbonato di sodio. Gli obiettivi desiderati della gestione dietetica sono valori di pH delle urine superiori a 7,5 e un peso specifico delle urine inferiore a 1,020.

5.2. Trattamento medico

5.2.1. D-Penicillamina

5.2.2. 2-Merkaptopropionil-glicina (Tiopronina)

5.2.3. Captopril

5.2.4. Bucillamina

5.3. Castrazione

La castrazione chirurgica o medica può risolvere la cistinuria nel sottogruppo di cani maschi con cistinuria androgeno-dipendente. La castrazione sembra abbassare le concentrazioni urinarie di cistina e COLA e prevenire la formazione di calcoli di cistina. L’effetto della castrazione nelle razze con tipo di cistinuria sembra essere maggiore rispetto alle modifiche della dieta. Per determinare se la castrazione riduce la cistinuria, si raccomanda di misurare la concentrazione di cistina nelle urine prima e tre mesi dopo la castrazione. Se la cistina urinaria rimane elevata a tre mesi, è necessario eseguire un’altra valutazione a sei mesi. Risultati persistentemente positivi indicano che il cane ha una forma non androgeno-dipendente della malattia. Nei cani con cistinuria androgeno-dipendente, ci si può chiedere se la castrazione da sola comporti la dissoluzione dell’urolita. Nei cani con altri tipi di cistinuria, dovrebbe essere raccomandata anche la castrazione per prevenire ulteriori riproduzioni (volute o accidentali) e quindi la trasmissione di questa condizione alle generazioni future.

5.4.1. L-Cistina dimetil estere e L-Cistina metil estere (L-CDME e L-CME)