amcmjuni2009

juni 2009

|

nummer 6

Erfelijke borstkanker

Vijf kandidaten voor een cocktail

Blindedarmontsteking: zonder radiologie veel onterechte operaties Milde mutant prikkelt vaccin-onderzoek ‘Dokter ik ben zo moe’

4 Blindedarmontsteking

zonder radiologie veel onterechte operaties

20 Aneurysma in het brein

tweede klap door te weinig zuurstof

22

6

Fascinaties

psychoanalyse zonder sofa

Meningitis

milde mutant prikkelt vaccin-onderzoek

8 Erfelijke borstkanker

vijf k andidaten voor een cocktail

26

11

Embryologie

meekijken in de regiek amer van hartfalen

Wetenschapskalender

12 Hersentumoren

ontregeld door huis-tuin-en-keuken gen

28 AMC Collectie

kimono voor medicijnmannen

15 Huisartsgeneeskunde

‘Dokter ik ben zo moe’

30 De Stelling

speculeren is in de spiegel kijken

16 Kindergeneeskunde

alternatief de spreekk amer in

31 Colofon/Berichten Foto omslag: Elleringmann/laif/Hollandse Hoogte

inhoud

AMC magazine

bl inde d a r m o n t s t e k in g

Als je geen beeldvormende diagnostiek toepast, worden er van elke honderd mensen die vanwege een vermoedelijke blindedarmontsteking in het ziekenhuis belanden, vijfendertig ten onrechte geopereerd. Dat blijkt uit het promotieonderzoek van radioloog Lodewijk Cobben. Hij rekende uit dat het loont om niet alleen de twijfelgevallen, maar iedere patiënt vóór het verwijderen van de blindedarm te onderwerpen aan een echo, CT-scan of MRI.

Zonder radioloog niet opereren Cobben is radioloog in het Medisch Centrum Haaglanden en promoveert bij het AMC op het in beeld brengen van blindedarmontsteking (appendicitis) via Magnetic Resonance Imaging (MRI). Maar eigenlijk gaat zijn proefschrift over veel meer dan dat. Het belangrijkste resultaat van zijn onderzoek: zonder voorafgaande beeldvormende diagnostiek worden er van elke honderd mensen die geopereerd worden vanwege een blindedarmontsteking, vijfendertig ten onrechte geopereerd. ‘Dat moet je wel in historisch perspectief zien’, zegt Cobben. ‘Vroeger kon je eraan doodgaan. Dat was een verschrikkelijke lijdensweg, dagenlang sterven onder gruwelijke pijnen met een buik die bol stond van de pus. Als dokter stond je machteloos. En toen ze eenmaal konden opereren, was dat een gigantisch succes. Die ervaring wordt onder chirurgen van generatie op generatie doorverteld, omdat je in de opleiding zo’n meester-gezel relatie hebt. Met als moraal: liever voor niks geopereerd dan te laat ingegrepen. Vijftien procent van de mensen onterecht opereren vinden we acceptabel, als dat een gebarsten blindedarm voorkomt.’ In zijn eigen ziekenhuis is dat percentage maar twee procent. Want daar wordt niemand aan een appendicitis geopereerd zonder dat er eerst een echo, een CT-scan of soms een MRI-scan van de buik gemaakt is om te checken of de appendix werkelijk ontstoken is. Die check vooraf is lang niet overal gebruikelijk. Cobben hield een schriftelijke enquête onder 105 Nederlandse ziekenhuizen. Van de 98 ziekenhuizen die de enquête invulden en terugstuurden, deed meer dan de helft bij de meeste blindedarmpatiënten géén voorafgaand beeldvormend

4

AMC Maga zine juni 2009

onderzoek. De belangrijkste redenen: men vond dat aanvullende beeldvormende diagnostiek geen meerwaarde had ten opzichte van de klinische diagnose door de arts, en men durfde niet goed op de uitslag van de echo te vertrouwen. Daar zit wat in. Op een echo kun je niet altijd zien wat er aan de hand is, bijvoorbeeld doordat de patiënt te dik is, doordat de appendix niet goed in beeld te krijgen is, doordat er iets voor ligt, of doordat de radioloog niet zo bedreven is in echografisch onderzoek van de buik. Een CT-scan is vaak duidelijker, maar daarbij krijgt de patiënt een dosis röntgenstraling die potentieel kankerverwekkend is. Bij kinderen, jongeren of zwangere vrouwen is dat risico nog iets groter. Afwachten dan maar hoe de toestand van de patiënt zich ontwikkelt? Dat is riskant. Hoe langer je wacht, hoe groter de kans dat de ontstoken blindedarm barst, met het risico op een buikvliesontsteking die dodelijk kan aflopen. goedkoper

‘Ik zou liever een zwangere vrouw opereren, met een kans dat er een normale appendix verwijderd wordt, dan haar en de ongeboren baby een CT-scan te laten ondergaan’, zegt Cobben. Maar gelukkig hoeft hij die keus niet te maken. Er is namelijk ook nog MRI. MRI-scans zijn de laatste jaren steeds preciezer en sneller geworden. In principe zijn ze nu te gebruiken bij de diagnose van acute appendicitis, maar dat gebeurt nog weinig. Ten eerste is de MRI-scanner vaak volgeboekt en kan er niet even een acute patiënt tussendoor. Ten tweede werkt het personeel dat de MRI-scanner bedient

vaak alleen tijdens kantooruren. Ten derde weten de meeste radiologen niet hoe een acute blindedarmontsteking eruit ziet op een MRI-beeld van de buik. En tot slot was nog niet goed uitgezocht hoe je de MRI-scanner moest instellen om überhaupt een mooi beeld van de appendix te krijgen. Aan die laatste twee bezwaren maakt Cobben een eind. Wie weten wil hoe je mooie plaatjes van de buik krijgt en wat daarop precies te zien valt,vindt in zijn proefschrift alle antwoorden. Voor het geld hoeft een ziekenhuis het ook niet te laten, stelt Cobben. ‘Een MRI kost 250 euro, een operatie kan oplopen tot wel vierduizend euro. Het wordt er alleen maar goedkoper van.’ prestatie-indicator

Maar er is meer nodig dan goede argumenten om een bestaande behandelpraktijk te veranderen. Veel chirurgen overschatten hoe vaak iemand echt een blindedarmontsteking heeft in plaats van iets anders. Het is nog maar de vraag of ze achteraf hun diagnose checken en bijhouden hoe vaak ze een normale appendix eruit halen. Cobben: ‘Dat is soms ook lastig in de praktijk. Stel, je maakt iemand open. De blindedarm ziet er inderdaad een beetje geïrriteerd uit. Je haalt hem eruit. Jij blij, patiënt blij. Je stuurt de appendix naar het lab, daar kijken ze of het inderdaad een blindedarmontsteking was. Maar die labuitslagen zijn niet altijd helemaal duidelijk. Dus dan heb je de neiging om dat te interpreteren als een bevestiging van je appendicitis-diagnose.’ Daarom is Cobben voorstander van duidelijke criteria

en van wat meer druk van buitenaf. ‘Ik ben voor de invoering van een prestatie-indicator voor appendicitis. Ziekenhuizen zouden standaard aan de Inspectie moeten melden hoe groot het percentage normale blindedarmen is dat ze verwijderen. Dan móeten ze wel kijken of ze het echt wel zo goed doen. En ook de vertraging tussen de eerste melding en de operatie is belangrijk. Als iemand twee dagen voor de operatie al met buikpijn op de EHBO komt, kun je je afvragen waarom er toen geen echo is gemaakt.’ Ook de patiënt zelf kan om meer onderzoek vragen. ‘Die kan zeggen: ik wil niet onder het mes zonder eerst een echo en als die niet duidelijk is een CT-scan. Of een MRI als je jong bent of zwanger. Ook als de chirurg zegt dat hij zeker weet dat je een blindedarmontsteking hebt, moet je voet bij stuk houden’, adviseert Cobben. ‘Maar dan moeten de radiologen bijgeschoold worden in het herkennen van een ontstoken of normale blindedarm. De chirurg moet wel kunnen vertrouwen op de uitslag.’ Dit alles zal er ongetwijfeld toe gaan leiden dat er bij mensen met een mogelijk ontstoken blindedarm meer echo’s, meer CT-scans en meer MRI’s gemaakt gaan worden. Niet alleen bij de twijfelgevallen, zoals nu, maar ook bij de mensen bij wie de chirurg ervan overtuigd is dat erin gesneden moet worden. Cobben: ‘Nogmaals, van die niet-twijfelgevallen heeft tot wel eenderde geen blindedarmontsteking maar iets anders. En meestal gaat dat vanzelf over.’

AMC Maga zine juni 2009

5

L ie sbeth Jongkind

me nin gi t i s

Slimme genengoochelaar ontdekt Vijf tot tien procent van de meningokokken bestaat uit mutanten die een tamelijk milde variant van meningitis veroorzaken. Dat blijkt uit multidisciplinair onderzoek van het AMC en het Nederlands Vaccin Instituut. De meningokokmutant lijkt een slimme genengoochelaar, die zich snel aanpast aan nieuwe situaties.

Vaccinatiecampagne tegen meningitis. Foto: Patrick Post/Hollandse Hoogte

De meningokok (Neisseria meningitidis) kan zonder mens niet goed leven. Vrijwel onopgemerkt en zonder problemen houdt de bacterie zich op in de keel van meer dan anderhalf miljoen Nederlanders. Een enkele keer komt de bacterie echter terecht in bloed of hersenvocht. Dat gaat gepaard met een sterke ontstekingsreactie die leidt tot bloedvergiftiging (sepsis), hersenvliesontsteking (meningitis) of een gecombineerd ziektebeeld dat ergens in het spectrum sepsismeningitis ligt. ‘Jaarlijks worden ongeveer 150 Nederlanders met zo’n ziektebeeld opgenomen’, zegt neuroloog Diederik van de Beek. ‘Het gaat om een klein aantal, maar zo’n meningokokinfectie kan snel en ernstig verlopen en heeft niet zelden een dodelijke afloop. De sterke ontstekingsreactie ontstaat vooral door het lipopolysaccharide op de membraan van de bacterie. Dit lipopolysaccharide bestaat uit een vetstructuur (lipide) waar zes afzonderlijke vetzuren aan vastzitten. De ontstekingsreactie kan vlekjes onder de huid (kleine bloedstollingen), lage

6

AMC Maga zine juni 2009

bloeddruk, verminderd bewustzijn, hoofdpijn en een stijve nek veroorzaken.’ over het hoofd gezien

Met biochemicus Arie van der Ende van het Referentielaboratorium voor Bacteriële Meningitis in het AMC, vaccinexpert Peter van der Ley en aio Floris Fransen van het Nederlands Vaccin Instituut (NVI) en enkele andere collega’s publiceerde Van de Beek onlangs een opmerkelijk artikel over de meningokok in PloS Pathogens. De medische wereld blijkt namelijk al decennialang - en waarschijnlijk véél langer - een mutant over het hoofd te hebben gezien. En niet onbelangrijk: de mutant, die bij vijf tot tien procent van de dragers voorkomt, geeft bij een infectie aanzienlijk mildere symptomen dan de ‘standaard’ meningokok. Aanleiding voor de vruchtbare samenwerking tussen NVI en AMC was een publicatie van een Deense onderzoeksgroep. De Denen vonden bij een patiënt een gemuteerde meningokok die slechts een milde ontsteking veroorzaakte. Dat trok onmiddellijk de aandacht van NVI’er Van der Ley. Hij heeft namelijk veel onderzoek gedaan aan lipopolysaccharide (LPS). De gevonden mutant deed hem sterk denken aan een kunstmatige variant die hij in het verleden zelf in het laboratorium had gemaakt. Bij deze variant had het LPS maar vijf in plaats van de gebruikelijke zes vetzuren. Dat gaf een veel mildere ontstekingsreactie. Nader onderzoek door Van der Ley bracht aan het licht dat de Deense mutant inderdaad vergelijkbaar was met de variant die hij eerder had gemaakt. Genoeg reden om op dat moment contact op te nemen met Van der Ende van het Referentielab. ‘Hier worden sinds 1960 de meningokokkenstammen van alle geïnfecteerde Nederlanders opgeslagen’, vertelt Van der Ende. ‘Van der Ley wilde weten of die Deense variant in onze stammencollectie was terug te vinden. Dat was inderdaad het geval. Vijf tot tien procent van de opgeslagen stammen bleken mutantmeningokokken. Sinds 1960 - en waarschijnlijk al veel langer - is die mutant al onder ons en al die tijd heeft iedereen hem over het hoofd gezien.’ bijzonder

Nu bekend was dat de mutant op grote schaal voorkomt, werd de vraag actueel of infecties met deze mutant ook inderdaad een milder ziektebeeld veroorzaken. Van der Ende: ‘Tot dan toe was dat eigenlijk alleen in kweekschaaltjes en cellijnen onderzocht. Maar je wilt deze

vraag toetsen aan de praktijk.’ Daarmee komt Diederik van de Beek in beeld. Van de Beek: ‘In samenwerking met het Referentielab verzamelen wij al een aantal jaren de klinische gegevens van alle volwassen patiënten met meningitis in Nederland. Komt er een melding, dan nemen we contact op met de behandelend arts om te vragen of we met toestemming van de patiënt - de klinische gegevens kunnen krijgen. Allerlei informatie wordt dan online ingevuld, zoals de toestand van de patiënt, het verloop van de ziekte en de uiteindelijke uitkomst. Ook krijgen we DNA van alle patiënten.’ Daardoor wordt het mogelijk de ziektesymptomen van elke patiënt te koppelen aan de ziekteverwekker. En daardoor kwam er al gauw een antwoord op de onderzoeksvraag. Van de Beek: ‘We zagen inderdaad dat de ontsteking minder heftig verliep bij patiënten die door de mutant waren geïnfecteerd. Ze hebben minder vlekjes onder de huid, minder koorts en ontwikkelen ook minder vaak een lage bloeddruk tijdens opname. Daarmee is voor het eerst een relatie aangetoond tussen een mutatie in deze bacterie en een ander beloop van de ziekte bij de patiënt. Dat is heel bijzonder.’

de bacterie echter in bloed of hersenvocht terecht, dan is dat vervelend. Daar kan de bacterie zich niet meer verspreiden. Bovendien zijn de leefomstandigheden er ook totaal anders. Van der Ende: ‘We zien dat de mutant een gen heeft (lpxL1) dat zichzelf in een volgende generatie kan aanof uitzetten. Dat noemen we fasevariabiliteit. Daarmee kan de bacterie inspelen op veranderingen in zijn omgeving.’ In de keel- en neusholte kan de mutant bijvoorbeeld LPS maken met zes vetzuren. Dat is erg nuttig, omdat het een goede bescherming geeft tegen de vele antimicrobiële eiwitten die daar zitten. Maar komt de mutant in het bloed terecht – waar veel minder van deze eiwitten aanwezig zijn – dan is het juist slim om een mildere ontstekingsreactie op te roepen. Dat doet de mutant door voortaan LPS te maken met maar vijf vetzuren! Af hankelijk van zijn verblijfplaats switcht de mutant tussen vijf of zes vetzuren. Van der Ende: ‘Zo veroorzaakt deze genengoochelaar niet alleen verschillende klinische symptomen bij de mens, maar biedt hij ook veel aanknopingspunten voor fascinerend vervolgonderzoek.’

vaccinont wikkeling

Of door het mildere verloop van de ontsteking ook minder mensen aan meningitis overlijden is nog niet duidelijk. Dat moet in grotere patiëntengroepen worden onderzocht. Noch voor de prognose, noch voor de behandeling heeft de ontdekking van de mutant op dit moment grote consequenties. Van der Ende: ‘Maar wetenschappelijk gezien zijn we nu op een bijzonder interessant onderzoeksspoor terechtgekomen. Met de verschillende partners hebben we al enkele vervolgonderzoeken opgezet.’ De mutant kan bijvoorbeeld interessante informatie opleveren voor de vaccinontwikkeling. Van der Ende: ‘Het gaat om een mutatie die ervoor zorgt dat LPS vijf in plaats van zes vetzurenpootjes heeft. Dat verschil zorgt voor een mildere ontstekingsreactie. Voor een effectief vaccin heb je LPS nodig, maar je wilt natuurlijk niet dat dit LPS mensen ziek maakt. Dus zoek je het optimum tussen effectiviteit en veiligheid. Mogelijk biedt de mutant hier interessante aanknopingspunten.’ Van de Beek wijst ook op de fasevariabiliteit bij de meningokok. ‘De keel- en neusholte vormt zijn natuurlijke leefomgeving. Daar voelt hij zich prettig en kan hij zich ook verder verspreiden, door hoest bijvoorbeeld. Zijn genenpakket is op die situatie afgestemd.’ Komt

AMC Maga zine juni 2009

7

Pieter L omans

e r f e l i jk e b o r s t k a nk e r

Als de monteur van huis is Erfelijke borstkanker ontstaat doordat genen die voor reparatie van DNA-schade zorgen, kapot zijn. Met medicijnen die het DNA aantasten, kun je daar handig op inspelen en zo borsttumoren een gevoelige klap toebrengen. Promovendus Bastiaan Evers screende duizenden bestaande medicamenten en onbekende stoffen en vond vijf potentieel bruikbare middelen die allemaal op deze manier blijken te werken.

Schade opwekken in cellen die al moeite hebben met de reparatie daarvan, het blijft een delicate kwestie. Toch is dit de beste aanpak die oncologen momenteel in handen hebben tegen erfelijke borstkanker, denkt Bastiaan Evers, onderzoeker in opleiding in het Nederlands Kanker Instituut. Op 3 juli hoopt hij te promoveren bij het AMC, op onderzoek naar een betere behandeling van erfelijke borstkanker. Jaarlijks krijgen in Nederland zo’n elfduizend mensen te horen dat ze borstkanker hebben, en sterven er ruim 3.500 vrouwen aan deze ziekte. Daarmee is het de meest voorkomende soort kanker in ons land: één op de negen vrouwen zal er ooit mee te maken krijgen in haar leven. Bij een klein deel van de borstkankerpatiënten – ongeveer vijf procent – is sprake van een erfelijke vorm. In deze groep werden halverwege de jaren negentig twee borstkankergenen gevonden: BRCA1 en BRCA2. Vrouwen bij wie één van deze genen defect is, hebben een hoog tot zeer hoog risico op borst- en eierstokkanker. Wanneer op tijd ingegrepen wordt, is een deel van de tumoren weliswaar te behandelen, maar de kans ze terugkomen, of dat er zich nieuwe ontwikkelen, blijft voor deze vrouwen groot. Velen – of ze al kanker hebben of niet – komen voor een ingrijpend dilemma te staan: moeten ze hun borsten of eierstokken, of beide, preventief laten verwijderen? Die situatie schreeuwt om een betere behandeling van erfelijke borstkanker. Nu meer bekend is over de functie van BRCA1 en 2, beginnen onderzoekers daar steeds duidelijker ideeën over te krijgen. ‘Kanker ontstaat door beschadigingen in het DNA. Nu treden die regelmatig op, maar het lichaam beschikt over allerlei

8

AMC Maga zine juni 2009

mechanismen om ze te herstellen. Eén van die mechanismen is de dubbelstrengsbreuk-reparatie, en die wordt uitgevoerd door BRCA1 en 2’, legt Evers uit. Een dubbelstrengsbreuk ontstaat wanneer op een bepaald punt in het DNA beide strengen – die de bekende dubbele helixstructuur vormen waarop alle genen liggen – volledig gekliefd worden. Reparatie van zo’n breuk is noodzakelijk omdat anders genetische informatie verloren gaat. Op de BRCA1 en 2 genen ligt de informatie voor eiwitten die de schade op een betrouwbare manier kunnen herstellen. Evers: ‘Verliest iemand door een mutatie de mogelijkheid om zo’n eiwit aan te maken, dan wordt er niet of op een onbetrouwbare manier gerepareerd. Daardoor hopen de fouten in het DNA zich op, en kan er uiteindelijk een tumor ontstaan.’ cellijnen

Hoe kan het BRCA-defect bij vrouwen met erfelijke borstkankerpatiënten nu gebruikt worden voor de ontwikkeling van medicijnen? Evers legt uit: ’Iedere lichaamscel heeft twee setjes van dezelfde genen: de een komt van de vader en de andere van de moeder. Als één van de ouders een gemuteerd BRCA-gen doorgeeft, is er altijd nog een gezonde kopie waarvan de cel gebruik kan maken om reparaties uit te voeren. Tumorcellen van patiënten met erfelijke borstkanker hebben echter de goed werkende kopie niet meer. Tijdens de celdeling is het gezonde gen verloren gegaan, of is de mutatie van het defecte gen naar het gezonde gen gekopieerd. Alle overige cellen van een patiënt met een BRCA-tumor hebben overigens nog wel één exemplaar van het goed functionerende gen.’

Foto: Science Photo Library/ANP

AMC Maga zine juni 2009

9

s chil dk l ie r o nde r zo e k

klinische trials getest worden. De interesse vanuit de kliniek is in ieder geval gewekt. Op dit moment worden er plannen gemaakt voor klinische trials die hier meer duidelijkheid over kunnen verschaffen.’ PARP-remmers

Een radioloog bestudeert een mammogram. Foto: Pete Saloutos/Corbis

Irene v an El z akker

Met deze wetenschap in het achterhoofd hopen onderzoekers een middel te vinden dat alleen de tumorcellen (zonder een goed werkend BRCA1- of BRCA2-gen) doodt en de rest van de cellen met rust laat. Tot voor kort werden deze studies bemoeilijkt omdat men er maar niet in slaagde om cellijnen te ontwikkelen waarop je potentiële medicijnen kunt uitproberen. ‘Deze cellen zijn erg moeilijk te kweken. Waarschijnlijk omdat ze zo slecht zijn in het repareren van DNAschade. In het laboratorium worden ze blootgesteld aan twintig procent zuurstof, wat veel meer is dan in het menselijk lichaam. En zuurstof richt schade aan.’ Evers en zijn collega’s bij het NKI slaagden erin om dit probleem te omzeilen. Ze beschikken nu over twee soorten tumorcellijnen: één zonder functioneel BRCA2 en één waarin het BRCA2-gen weer is teruggezet. Op beide cellijnen liet Evers eerst 1258 bestaande geneesmiddelen los, variërend van medicijnen tegen allerlei vormen van kanker tot antidepressiva. Drie kandidaten – die allemaal gebruikt worden voor de behandeling van kanker, maar niet voor borstkanker – sprongen eruit. Zij werden nader bestudeerd op hun werking, en wat bleek? Ze veroorzaken alledrie DNA-schade in de vorm van dubbelstrengsbreuken. ‘Eigenlijk is het logisch dat ze voornamelijk de tumorcellen doden’, zegt Evers. ‘Deze cellen hebben immers een belabberd reparatiemechanisme en kunnen helemaal niet tegen nog meer schade.’ De promovendus vergeleek in muizen het effect van de drie kandidaten met het effect van platinum bevattende middelen die ook schade toebrengen aan het DNA, en waarmee momenteel klinische trials worden gedaan bij patiënten met erfelijke borstkanker. De drie anti-kankermedicijnen bleken minstens net zo goed te werken als de medicamenten met platinum. Evers: ‘Wellicht vormen zij aantrekkelijke alternatieven voor de huidige medicijnencocktails, maar ook voor de medicijnen die nu in

10

AMC Maga zine juni 2009

Nadat Evers bestaande medicijnen op de cellijnen had uitgetest, was het de beurt aan onbekende chemische verbindingen. ‘Het NKI beschikt over een bibliotheek van bijna 23.000 stoffen die de kwaliteit in zich dragen om relatief gemakkelijk tot medicijn ontwikkeld te worden. Die heb ik allemaal op beide cellijnen getest. Twee stoffen waren bijzonder toxisch voor de tumorcellen zonder goed werkend BRCA2.’ De middelen blijken eveneens betrokken te zijn bij het ontstaan van dubbelstrengsbreuken, maar lijken dit op een andere manier te bewerkstelligen. Hoe ze precies werken, wordt momenteel uitgezocht. Schade berokkenen aan cellen die zonder monteur zitten, lijkt dus een succesvolle strategie. Evers: ‘Toch krijgen patiënten met erfelijke borstkanker dezelfde medicijnencocktail als andere borstkankerpatiënten. In die cocktail zitten ook middelen die het DNA aantasten, maar het zou goed kunnen dat de rest van de medicijnen in deze mix relatief weinig doet bij vrouwen met erfelijke borstkanker. Misschien is het daarom beter om je te focussen op middelen die DNA-schade induceren’, oppert Evers. Hij begrijpt tegelijkertijd ook de bezwaren die er leven tegen dergelijke stoffen. ‘Het risico bestaat altijd dat ze ook het DNA van gezonde cellen onherstelbaar aantasten, waarmee je juist weer kanker uitlokt. Gelukkig zijn er naast de vele manieren om genetisch materiaal te beschadigen, net zoveel manieren om dat te herstellen. Het zou dus goed kunnen dat bepaalde stoffen slechts milde schade opwekken in gezonde cellen, die vervolgens keurig gemaakt kan worden door de nog aanwezige reparatie-eiwitten.’ Een veelbelovende groep medicijnen die op dit principe gebaseerd is, zijn de PARP-remmers waarover een jaar of vier geleden de eerste juichende publicaties verschenen. Deze beschadigen het DNA op een indirecte manier: ze blokkeren de werking van het PARPenzym, dat meehelpt met het repareren van fouten in het genetisch materiaal. De remmers deden wat ze moesten doen in gekweekte celweefsels: cellen met een defect BRCA1- of BRCA2-gen stierven, terwijl gezonde exemplaren intact bleven. Inmiddels lopen er klinische trials waaruit al zou blijken dat de PARP-remmers goed presteren. De vijf potentiële anti-borstkankermiddelen die Evers opspoorde, werken in ieder geval op een andere manier dan de PARP-remmers. Wellicht dat ze juist daarom aantrekkelijke alternatieven kunnen vormen, of in combinatie-therapieën toegepast kunnen gaan worden. ‘Voordat het zover is, moeten we ze uiteraard uitgebreid testen in diermodellen en klinische trials’, aldus Evers.

w e t e n s c h a p s k a l e n de r j u n i e n j u l i

4 juni Promotie

Marijn Vlaming: ‘ABC transporter compound knockout mice: physiological and pharmacological characterization’. Promotor is prof.dr. P. Borst, hoogleraar Biochemie. Co-promotor is dr. A.H. Schinkel (NKI/AvL). ABC-transporters zijn eiwitten die giftige stoffen het lichaam uitpompen, waaronder ook medicijnen. Daardoor hebben ze een grote invloed op de effectiviteit en toxiciteit van geneesmiddelen, met name in de oncologie, waar vaak hoge doses gegeven worden. Vlaming ontwikkelde knock-outmuizen die verschillende combinaties van de ABC-transporters missen. Hij gebruikte deze modellen om de relatieve effecten van de verschillende transporters op medicijnen tegen kanker te bestuderen. De transporters blijken overlappende functies te hebben en elkaars afwezigheid in grote mate te kunnen compenseren. Het precieze effect hangt sterk af van het type geneesmiddel. Met behulp van de nieuwe muismodellen kan in de toekomst beter worden voorspeld hoe een patiënt op een medicijn reageert. Dit kan leiden tot een betere behandeling met minder schadelijke bijwerkingen. Tijd: 10.00 uur

4 Symposium

1e Pediatrische Psychologie Symposium, georganiseerd door de werkgroep Pediatrische Psychologie-Netwerk Nederland. In de ochtend zijn er overzichtspresentaties over centrale thema’s en nieuwe ontwikkelingen binnen de pediatrische psychologie; ’s middags sessies waarin onderzoekers lopende studies presenteren. Plaats: AMC, Collegezaal 5 Tijd: 10.00 – 17.30 uur Inlichtingen: Secretariaat Psychosociale Afdeling AMC, mw. M. Gras, 020 566 5674, secretariaatpsa@amc.nl

5 Promotie

Astrid Plomp: ‘Clinical and genetic aspects of pseudoxanthoma elasticum’. Promotores zijn prof. dr. P.T.V.M. de Jong, hoogleraar Epidemiologie van oogziekten (Erasmus MC), en prof.dr. A.A.B. Bergen, hoogleraar Moleculaire genetica van multifactoriële oogaandoeningen. De erfelijke bindweefselafwijking PXE is autosomaal recessief, dat wil zeggen dat zij alleen tot uiting komt als beide ouders een gen met de afwijking doorgeven. Dominante overerving - waarbij één afwijkend gen voldoende is – bestaat hoogstwaarschijnlijk niet, stelt Plomp, al werd dit voorheen wel gedacht. Er zijn meer dan 200 verschillende mutaties in het ABCC6 gen die kunnen leiden tot de ziekte, waarbij elastische vezels in de huid, in het netvlies en in bloedvaten verkalken en klonteren. De afwijkingen kunnen sterk variëren tussen patiënten, ook wanneer zij dezelfde mutatie hebben. Omdat PXE soms moeilijk vast te stellen is,

doet Plomp een voorstel voor een vernieuwd classificatiesysteem. Tijd: 14.00 uur

9 Promotie

Paola Meregalli: ‘Brugada Syndrome. Clinical and pathophysiological aspects’. Promotor is prof.dr. A.A.M. Wilde, hoogleraar Cardiologie. Co-promotor is dr. H.L. Tan. Meregalli beschrijft verschillende aspecten van het Brugada Syndroom, waarbij de elektrische activiteit van het hart is verstoord. Het SCN5A-gen speelt daarbij een belangrijke rol, maar recentelijk zijn ook mutaties gevonden in andere genen. Meregalli keek onder andere naar de veiligheid van provocatietests om het typische ECG-patroon dat bij de ziekte hoort uit te lokken, naar het mechanisme dat hartritmestoornissen zou veroorzaken bij Brugada en naar belangrijke karakteristieken van het syndroom in verschillende patiëntgroepen. Tijd: 14.00 uur

10 Promotie

Lodewijk Cobben: ‘Magnetic Resonance Imaging in acute appendicitis’. Promotores zijn prof.dr. J.S. Lameris, hoogleraar Radiologie en prof.dr. J. Stoker, hoogleraar Radiologie, in het bijzonder de abdominale beeldvormende diagnostiek. Co-promotor is dr. J.B.C.M. Puijlaert (Medisch Centrum Haaglanden). Tijd: 14.00 uur Zie ook artikel elders in dit nummer

11 Promotie

Thomas Horsthuis: ‘Regulation of the diversification of the nodal and chamber myocardium’. Promotor is prof.dr. A.F.M. Moorman, hoogleraar Embryologie & moleculaire biologie van hart- en vaatziekten. Copromotor is dr. V.M. Christoffels. Tijd: 12.00 uur Zie ook artikel elders in dit nummer

11 & 12 Symposium

10 Promotie

Iris van der Ploeg: ‘In search of the sentinel node. Validation and sophistication of lymphatic mapping and sentinel node biopsy in breast cancer and melanoma’. Promotor is prof.dr. B.B.R. Kroon, hoogleraar Chirurgische Oncologie. Co-promotores zijn dr. O.E. Nieweg (NKI-AvL) en dr. R.A. Valdés Olmos (NKI-AvL). Een biopsie van de schildwachtklier (sentinel node) is een goede diagnostische procedure met therapeutische consequenties bij borstkanker. Er zijn weinig foutnegatieve uitslagen en op lange termijn is het lymfeklierrecidiefpercentage zeer laag, laat Van der Ploeg zien. Bij het melanoom – een vorm van huidkanker – toonde zij de relatie aan tussen de mate van uitzaaiing in de sentinel node en de noodzaak van een lymfeklierdissectie. Met een recent geïntroduceerde aanvullende beeldvormingstechniek om preoperatief de lymfeklieren die tumorcellen kunnen bevatten in beeld te brengen, de SPECT-CT, is het mogelijk de schildwachtklier preciezer te lokaliseren. Tijd: 12.00 uur

10 Prijsuitreiking

De AMC Graduate School reikt jaarlijks prijzen uit voor het beste proefschrift en de beste publicaties die met promotie-onderzoek te maken hebben. Drie prijswinnaars geven een korte toelichting op hun onderzoek, de jury bepaalt vervolgens wie de eerste prijs krijgt. Plaats: AMC, Collegezaal 1 Tijd: 16.00 – 18.00 uur Inlichtingen: mw. R. Friedländer, 020 566 3108, r.friedlander@amc.nl of graduateschool@amc.nl

EUS 2009, twaalfde editie van ‘Endosonography Live’, georganiseerd door de European Post-Graduate Surgical School (EPGS). Plaats: AMC, Collegezaal 5 Tijd: 9.00 - 17.30 uur Inlichtingen: EPGS, mw. J. Goedkoop, 020 566 3926/6468, epgs@amc.nl

12 Cursus

Nascholing Jeugdgezondheidszorg. Jeugdarts en TNO-onderzoeker dr. M. Kamphuis en senior medewerker onderzoeksimplementatie TNO dr. M.A.H. Fleueren houden de lezing ‘Stand van zaken JGZ-richtlijnen vanuit TNO (ontwikkeling en invoering): kindermishandeling, zindelijkheid, astma, update visus en meer?’ Jeugdarts M.P. ‘l Hoir, eveneens werkzaam bij TNO, belicht daarnaast ‘Primaire preventie van overgewicht bij 0 – 4-jarigen: een cluster gerandomiseerde trial binnen de Jeugdgezondheidszorg’. Plaats: AMC, Collegezaal 4 Tijd: 19.30 – 22.00 uur Inlichtingen: de Congresorganisatie van het AMC, 020 566 8585

12 Na scholing

In het nascholingsprogramma ‘Reizigersgeneeskunde en advisering’ spreekt tropenarts dr. J. Wetsteyn over ‘Malaria, ziet de toekomst er eindelijk anders uit?’ Plaats: AMC, Collegezaal 5 Tijd: 12.30 – 16.00 uur Inlichtingen: de Congresorganisatie van het AMC, mw. J. Mulders, 020 566 8585, reizigers@amc.nl Zie verder pagina 14

AMC Maga zine juni 2009

11

he r s e n t um o r e n

Een mutatie in een gen dat een rol speelt in de energiehuishouding van cellen, lijkt tumoren in het brein te veroorzaken. Maar dragers van die mutatie zijn vreemd genoeg beter af, dan mensen met een hersentumor zónder de mutatie. ‘Dit zegt potentieel iets over de oorzaken van een grote groep hersentumoren en de oplossingen daarvoor’, stelt promovenda Fonnet Bleeker.

Vechten tegen een manke vijand

De patholoog prepareert het weefsel van een verwijderde hersentumor, zodat het onder de microscoop bekeken kan worden. Foto: Roger Ressmeyer/Corbis

Oké, het is slechts statistiek, maar dan wel van een overtuigende soort zoals je die zelden ziet in de oncologie. Liefst vijftien procent van de mensen met een primair glioblastoom, een zeer kwaadaardige vorm van hersenkanker, blijkt een mutatie te hebben in het gen IDH1. Kijk je ook naar de patiënten die een glioblastoom ontwikkelen vanuit een andere, laaggradiger vorm van hersentumoren - de zogenoemde secundaire glioblastomen - dan is dat percentage nog aanzienlijk hoger. ‘De mutatie is zeer nadrukkelijk aanwezig in een aantal soorten laaggradige gliomen, maar we hebben haar niet gevonden bij patiënten met andere vormen van kanker. Zo’n sterke correlatie zie je niet vaak in de oncologie’, zegt Fonnet Bleeker, promoverend neurochirurg in opleiding. Hoogleraar Celbiologie Ron van Noorden – naast hoogleraar Neurochirurgie Peter Vandertop een van de promotoren van Bleeker – deelt het enthousiasme van zijn pupil. ‘Dit is zo’n sterk verband, daar moet op zijn minst een aanwijzing voor een oorzaak in zitten. Bedenk wel: IDH1 codeert voor isocitraat dehydrogenase 1, een huis-tuin-en-keuken gen dus, dat niet staat voor een essentiële stap in de celdeling, maar voor een heel basale stap in het energiemetabolisme. In alle jaren dat ik nu met dit vak bezig ben, had ik nooit kunnen bedenken dat je op dit niveau naar kankergenen moest zoeken.’ Het enthousiasme over IDH1 is zelfs internationaal, want niet alleen Bleeker is op het gen gedoken. Sinds de eerste publicatie van een Amerikaanse onderzoeksgroep in Science, in het najaar van 2008, zijn diverse researchers met het gen aan de slag gegaan. ‘Niet zo vreemd’, vindt de onderzoekster. ‘Gliomen zijn misschien niet de meest voorkomende tumoren. Maar het

12

AMC Maga zine juni 2009

gaat hier wel om een heel aggressieve vorm van kanker, met relatief weinig mogelijkheden voor behandeling. In Nederland zien we ongeveer achthonderd nieuwe patiënten per jaar met hersentumoren in de gliacellen. Het grootste deel daarvan zijn glioblastomen. Gemiddeld overlijden deze mensen vijftien maanden na de diagnose. Vergeleken bij andere tumoren staat de medische wetenschap hier met relatief lege handen.’ dubbele boodschap

In eerste instantie was Bleeker helemaal niet geïnteresseerd in IDH1. Haar zoektocht naar een achilleshiel begon bij de kinases. Werk dat zij verrichtte bij haar Italiaanse co-promotor Alberto Bardelli van het Institute for Cancer Research and Treatment te Turijn. ‘De laatste jaren zie je een duidelijke verschuiving van medicijnen die zich in het algemeen richten op de overactieve celdeling van tumoren, naar targeted medicijnen, die specifiek een bepaalde eigenschap van de tumorcellen proberen aan te pakken. Bij longtumoren, en ook bij bepaalde vormen van leukemie zijn al goede resultaten bereikt met medicijnen die mutaties in kinases aanpakken. Kinases vormen een grote groep enzymen die een centrale rol spelen in de activatie van verschillende eiwitten. Maar in het tumorweefsel van ruim honderd mensen die in het AMC aan een glioom zijn geopereerd, hebben we nog geen overtuigende nieuwe mutatie gevonden in die kinases. Ondertussen ontdekten collega’s in Baltimore, in de VS er dus wel een in IDH1. Omdat wij toch al met mutatie-analyses bezig waren, hebben wij die van de Amerikaanse collega’s ook meegenomen. Hij bleek bij ons heel specifiek voor glioblastomen en niet voor andere tumoren.’ Bleeker kon vervolgens iets opvallends aan dit inter-

nationaal ‘hete’ onderzoek toevoegen. ‘Mensen met glioblastomen die deze mutatie blijken te hebben, leven gemiddeld langer dan mensen zonder deze mutatie. De mediane verbetering van de levensverwachting is tien maanden, en dat is veel op een gemiddelde overleving van vijftien maanden. Dat cijfer blijft ook zo hoog na correctie voor de andere factoren die hierop van invloed kunnen zijn. We denken dus dat de mutatie een aanwijzing bevat voor de oorzaak van de tumoren, maar ook voor mogelijkheden om de levensverwachting van mensen zonder die mutatie te verlengen.’ ‘Het is wat je noemt een dubbele boodschap’, erkent professor Van Noorden. ‘Alsof je in een veldslag een nieuwe vijand hebt geïdentificeerd, maar tegelijk ontdek je dat die vijand mank loopt, omdat hij – ik noem maar wat – een spijker in zijn voet heeft zitten. Je weet nu dus niet alleen welke nieuwe vijand je moet

gaan bestrijden, maar je weet ook dat je tegen al die andere vijanden, die je ook nog hebt, spijkers kunt gaan strooien om ze wat minder effectief te maken.’ Maar hoe willen de onderzoekers die nieuw gevonden tegenstander dan gaan tackelen? En wat voor figuurlijke spijkers gaan ze strooien tegen al die andere vijanden? ‘Dat is inderdaad nog een probleem’, geeft Van Noorden toe. ‘we weten nu dat er “iets” is met IDH1. In het weefsel met de betreffende mutatie vinden we minder actief isocitraat dehydrogenase. Maar wat nou precies het causale verband is, dat weten we nog niet. Laat staan dat we weten wat voor spijkers we tegen die andere oorzaken kunnen strooien.’ Om daar breed lachend aan toe te voegen: ‘Maar we gaan ze vinden!’

AMC Maga zine juni 2009

13

Rob Buiter

w e t e n s c h a p s k a l e n de r j u n i e n j u l i

16 Promotie

Mervyn Vergouwen: ’Delayed cerebral ischemia after aneurysmal subarachnoid hemorrhage. The role of coagulation and fibrinolysis’. Promotores zijn prof. dr. M. Vermeulen, hoogleraar Neurologie, in het bijzonder klinisch wetenschappelijk onderzoek, en prof. dr. R.J. de Haan, hoogleraar Klinische Epidemiologie. Co-promotor is dr. Y.B.W.M. Roos. Tijd: 12.00 uur Zie ook artikel elders in dit nummer

17 Promotie

Malika Chegary: ‘Pathofysiology of mitochondrial fatty acid oxidation’. Promotores zijn prof.dr. F.A. Wijburg, hoogleraar Klinische metabole ziekten, en prof.dr. R.J.A. Wanders, hoogleraar Klinische enzymologie van stofwisselingsziekten. Co-promotor is dr. S.M. van Houten. De verbranding van vetzuren is de belangrijkste energiebron van onder andere hartspiercellen. Maar patiënten met een defect in de β-oxidatie van lange ketenvetzuren kunnen de vetzuren niet goed verwerken. Vasten kan voor hen ernstige gevolgen hebben. Sinds 2007 worden baby’s via de hielprik onder andere gescreend op deze FAO-defecten. Sommige patiëntjes ontwikkelen ondanks alle voorzorgsmaatregelen toch een hartafwijking. Het is niet duidelijk of dat komt door een chronisch energietekort in de hartspiercellen of door de stapeling van vetzuren. Chegary onderzocht die eerste hypothese in een muismodel. In situaties van stress lijkt er inderdaad sprake van chronisch energietekort. Tijd: 14.00 uur

18 & 19 Symposium

Ter gelegenheid van het 50-jarig bestaan van het Coronel Instituut voor Arbeid en Gezondheid worden twee bijeenkomsten georganiseerd rond het thema ‘Worker at Risk’. In het eerste symposium staat centraal hoe de bedrijfsgezondheidszorg, de eerste lijn en de kliniek omgaan met gezondheidsrisico’s die mensen met een aandoening lopen door hun deelname aan het arbeidsproces. Onderwerp van het tweede symposium (tevens Heijermanslezing) zijn gezondheidsrisico’s en knelpunten in belastende beroepen en verhoogde individuele gevoeligheid. Plaats: AMC, Collegezaal 1 Inlichtingen: secretariaat Coronelinstituut, a.m.tendole@amc.nl, 020 566 5325 Tijd: 13.00 – 17.00 uur

18 Promotie

Masja Leendertse: ‘Enterococcus faecium infections: where bacterial virulence meets innate immunity’. Promotores zijn prof.dr. T. van der Poll, hoogleraar Inwendige geneeskunde, in het bijzonder de afweer tegen

infectieziekten, en prof.dr. M.J.M. Bonten, hoogleraar Moleculaire epidemiologie van infectieziekten (UMC Utrecht). Co-promotor is dr. R.J.L. Willems (UMCU). Enterokokken zijn normale darmbacteriën, maar vormen een risico voor patiënten met een verzwakt afweersysteem. Vooral Enterococcus faecium is berucht. Leendertse keek naar virulentiefactoren (eigenschappen die ervoor zorgen dat micro-organismen ziekteverwekkend worden) en afweermechanismen van de gastheer tijdens infecties met enterokokken. Ze ging na hoe normale en immuungecompromitteerde gastheren reageren. Ook onderzocht zij de rol van E. faecium bij buikholteontsteking (peritonitis). De bacterie blijkt eerst de darmen van ziekenhuispatiënten te koloniseren en van daaruit infecties te veroorzaken. Tenslotte nam Leendertse het Esp-eiwit onder de loep, waarschijnlijk een virulentiefactor. Dit eiwit zorgt ervoor dat E. faecium beter aan bijvoorbeeld katheters blijft plakken en hierop verder kan uitgroeien. Tijd: 10.00 uur

18 en 19 Foot and Ankle Course.

Plaats: AMC, G4-123 Inlichtingen: het Congresbureau van het AMC, mw. Y. Weijenhoven of mw. I. de Ridder, 020 566 8585, afac@amc.nl en www.ankleplatform.com

19 Symposium

Bijeenkomst ter gelegenheid van het 25-jarig ambtsjubileum van KNO-arts Linda Schot getiteld ‘Als je afweer geen goed verweer heeft’. Een praktisch verhaal over HIV, M. Wegener, M. Sjögren en de KNO’. Plaats: AMC, Collegezaal 4 Tijd: 14.00 – 16.45 uur Inlichtingen: mw. M. van Huiden, 020 566 8586, m.b.vanhuiden@amc.nl

19 Promotie

Arine Vlieger: ‘Complementary therapies in paediatric gastroenterology. Prevalence, safety and efficacy studies’. Promotor is prof.dr. H.S.A. Heymans, hoogleraar Algemene Kindergeneeskunde. Co-promotor is dr. M.A. Benninga. Tijd: 10.00 uur Zie ook artikel elders in dit nummer

19 Promotie

Fonnet Bleeker: ‘Mutational profiling in glioblastoma’. Promotores zijn prof.dr. W.P. Vandertop, hoogleraar Neurochirurgie, en prof.dr. C.J.E. van Noorden, hoogleraar Celbiologie en Histologie. Co-promotores zijn dr. A. Bardelli (Universiteit van Turijn) en prof.dr. S. Leenstra (Erasmus MC Rotterdam). Tijd: 14.00 uur Zie ook artikel elders in dit nummer

14

AMC Maga zine juni 2009

22 Promotie

Sandra Kik: ‘Tuberculosis transmission in the Netherlands: the role of immigration and travel’. Promotor is prof.dr. M.W. Borgdorff, hoogleraar Internationale Gezondheidszorg in het bijzonder tuberculose. Copromotor is dr. S. Verver (KNCV Tuberculosefonds). De kans op een uitbraak van tuberculose in Nederland is hoger als de eerste twee patiënten die besmet zijn, jonger zijn dan 35 jaar, uit een grote stad komen en allebei afkomstig zijn uit Afrikaanse landen die ten zuiden van de Sahara liggen. Patiënten die geen tuberculosebacteriën in hun speeksel hebben, veroorzaken toch nog een kwart van de transmissie. Onderzoek onder mensen waarmee deze patiënten contact hebben gehad, is dus wel degelijk van belang. In Nederland gebeurt dat al, maar ook andere landen zouden daar verstandig aan doen, meent Kik. Zij onderzocht daarnaast het nut van twee nieuwe bloedtesten om tbc te diagnosticeren. De traditionele huidtest (Mantouxtest) is het meest kosteneffectief om een latent aanwezige tbc-infectie op te sporen. Tijd: 14.00 uur

23 Promotie

Zahir Bhuiyan: ‘Clinical and genetic spectrum of hereditory cardiac arrhythmia syndromes’. Hoogleraar is prof.dr. A.A.M. Wilde, hoogleraar Cardiologie. Copromotor is dr. M.M.A.M. Mannens. Bhuiyan verrichtte klinisch en moleculair pathofysiologisch onderzoek naar diverse erfelijke hartritmestoornissen. Het eerste deel van zijn onderzoek concentreerde zich op CPVT (Catecholaminerge Polymorphic Ventricular Tachycardia). Dat blijkt geassocieerd met een deletie in het RYR2-gen. Bhuiyan beschrijft ook een nieuwe variant van de aandoening. Het tweede deel van zijn proefschrift gaat over het Lange QT Syndroom. Herhaalde miskramen in een Arabische familie kunnen waarschijnlijk worden toegeschreven aan een mutatie in het HERG-gen. Het KNCNQ1-gen speelt wellicht een rol bij een erfelijke vorm van plotse hartdood in Saudi-Arabië. Tijd: 10.00 uur

23 Promotie

Maarten Rits: ‘Cellular factors involved in HIV-1 replication’. Promotor is prof.dr. H. Schuitemaker, hoogleraar Virologie, in het bijzonder de viro-pathogenese van aids. Genetische mutaties in cellulaire factoren die betrokken zijn bij de vermenigvuldiging van HIV kunnen invloed hebben op het klinische beloop van een besmetting. In deelnemers aan de Amsterdamse Cohort Studies – een grote groep Amsterdammers met een HIV-infectie – toont Rits aan dat dragers van Zie verder pagina 19

hui s a r t s ge ne e s k unde

Bij moeheid vier weken wachten ‘Dokter, ik ben zo moe’. Die klacht zal de gemiddelde huisarts bekend in de oren klinken. Maar wat is de oorzaak? Vaak wordt ook na anamnese en lichamelijk onderzoek geen verklaring gevonden. De moeheid is, zoals dat heet, onbegrepen. Meteen bloedonderzoek aanvragen, zoals veel huisartsen doen, is echter weinig zinvol. Vier weken wachten is veilig en werkt in de praktijk beter, blijkt uit onderzoek.

Een aanzienlijk deel van de consulten in de huisartsenpraktijk (tussen de drie en de veertig procent) draait om onbegrepen klachten. Moeheid scoort hoog, naast bijvoorbeeld buikpijn en spier- en gewrichtsklachten, weet AMC-onderzoeker Hèlen Koch, wetenschappelijk medewerker bij het Nederlands Huisartsen Genootschap (NHG) en onder andere betrokken bij richtlijnontwikkeling voor onbegrepen klachten. Bij de dokter kan dat leiden tot onzekerheid over de diagnose. In een poging die te bestrijden, vraagt hij niet zelden meteen bloedonderzoek aan. Vaak een strategische keuze, aldus Koch. ‘Huisartsen testen soms in plaats van te verwijzen naar een specialist – een soort ruilmiddel. En ze kopen er tijd mee. De moeheid krijgt als het ware de kans om vanzelf over te gaan zonder dat de patiënt het gevoel heeft dat hij met een kluitje in het riet is gestuurd.’ Maar heeft zo’n bloedonderzoek ook medisch nut? Die vraag stond centraal in het VAMPIRE-onderzoek (VAgue Medical Problems In Research), uitgevoerd door de afdelingen Huisartsgeneeskunde van het AMC en de Universiteit Maastricht. De resultaten daarvan stonden in april in het British Journal of General Practice. Koch: ‘Vroeger hadden we een richtlijn, de standaard Bloedonderzoek, waarin onder meer werd geadviseerd om in dit soort situaties te wachten. En om, als je dan tóch bloedonderzoek aanvraagt, het aantal tests te beperken. Aanbevelingen gebaseerd op consensus, niet op de resultaten van onderzoek. VAMPIRE moest ons van wetenschappelijk bewijs voorzien. Belangrijkste vraag van de studie: is uitstel van bloedonderzoek bij onbegrepen moeheid veilig en zinvol?’ Het antwoord is ja, weten we ondertussen. ‘Wachten kan vrijwel nooit kwaad. Natuurlijk, soms wordt er iets

gevonden. De patiënt heeft bijvoorbeeld bloedarmoede, suikerziekte of een schildklierstoornis. Aandoeningen die we ook zien bij mensen die direct getest zijn. Maar een week of vier extra wachten op die diagnose heeft meestal geen nadelige gevolgen voor de patiënt.’ Sterker nog: het heeft voordelen. Vooral als de arts, zoals de oude standaard al adviseerde, het aantal tests beperkt. ‘Veel tests betekent veel kans op vals-positieve uitslagen. Die zaaien onnodige onrust terwijl ze weinig toevoegen.’ Feit blijft immers, zoals Koch toch nog maar eens benadrukt, dat bloedonderzoek - of dat nu meteen of na vier weken gebeurt - meestal geen oorzaak van de moeheid aan het licht brengt. Dus er is eigenlijk niks mis met deze mensen? Nou nee. Koch: ‘Meer dan veertig procent van de ruim driehonderd patiënten uit ons onderzoek had na een jaar nog steeds of opnieuw last van dezelfde klachten. Hun kwaliteit van leven was doorgaans slecht. Slechter dan die van de gemiddelde patiënt in de wachtkamer, en vaak zelfs slechter dan die van mensen met een actieve depressie. Met andere woorden: de impact van onbegrepen klachten is groot.’ Aan de hernieuwde, en nu wetenschappelijk onderbouwde aanbeveling om te wachten met bloedonderzoek, koppelt Koch daarom nóg een advies: zorg als huisarts voor een vervolgafspraak, een tweede consult binnen vier weken. ‘Tijdens het eerste bezoek van de patiënt kun je niet alleen uitleggen waarom je het bloedonderzoek uitstelt, maar ook aankondigen dat je de patiënt hoe dan ook opnieuw wilt zien. De patiënt voelt zich serieus genomen, de dokter houdt de vinger aan de pols.’

AMC Maga zine juni 2009

15

Foto: Zorginbeeld/ Frank Muller

A ndrea Hijmans

k inde r ge ne e s k unde

Alternatieve therapie uit de kinderschoenen?

16

AMC Maga zine juni 2009

Veel meer kinderen dan gedacht bezoeken naast de kinderarts ook het alternatieve circuit. Complicerende factor: meer dan de helft van de ouders meldt dat niet aan de reguliere arts, zo blijkt uit onderzoek waarop Arine Vlieger deze maand promoveert. Daarom pleit de kinderarts voor meer openheid in de spreekkamer. Bovendien vindt Vlieger het de hoogste tijd om kaf en koren binnen de alternatieve behandelingen van elkaar te scheiden.

Acupunctuur, homeopathie, hypnose, kruidenmengsels, manuele therapie, therapeutic touch... een kleine greep uit het grote scala behandelingen dat buiten de reguliere geneeskunde om een voet aan de grond heeft gekregen. Een stevige voet zelfs. Volgens de meest recente CBS-cijfers zocht vorig jaar 7,2 procent van alle Nederlanders contact met een alternatieve genezer. Daarbij gaat het om alle therapieën die mensen gebruiken ter aanvulling of vervanging van wat de reguliere geneeskunde te bieden heeft. Het betreft dus geen evidence based medicine maar zogeheten complementary and alternative medicine – kortweg CAM, zoals het officieel heet in de wetenschappelijke literatuur. In de VS zijn deze behandelingen nog veel meer gemeengoed dan bij ons. Ongeveer één op de drie Amerikanen maakt er gebruik van. Onder Amerikaanse kinderen ligt dat rond de twintig procent, met een uitschieter naar zeventig procent bij patiëntjes met chronische of levensbedreigende aandoeningen. ‘Vreemd genoeg ontbraken tot voor kort dergelijke cijfers over Nederlandse kinderen’, vertelt kinderarts Arine Vlieger van het Sint Antonius Ziekenhuis in Nieuwegein. ‘Het CBS becijferde in 2004 dat jaarlijks ongeveer vijf procent van alle minderjarigen contact heeft met een alternatieve genezer. Gedetailleerdere gegevens waren er niet. Wij veronderstelden destijds dat het percentage hoger zou liggen bij kinderen die een specialist bezoeken, maar dat wilden we beter in kaart brengen.’

ondervroeg ze de ouders van bijna 750 patiëntjes met een maag-, darm- of leverziekte. ‘In deze groep bleek het gebruik van CAM zelfs nog hoger: bijna veertig procent van hen gebruikte een alternatieve therapie’, aldus de kinderarts. Volgens Vlieger valt die uitslag goed te verklaren. ‘Ouders hebben altijd het beste voor met een ziek kind. Stel dat ze bij een reguliere dokter op een dood spoor belanden, dan zoeken ze hun heil op een gegeven moment ook op een ander vlak. Niet zozeer voor acute klachten, maar wel als het om chronische problemen gaat. Bij huilbaby’s bijvoorbeeld. Of bij kinderen met chronische buikpijn of de ziekte van Crohn, zoals in onze onderzoeksgroep.’ De enquêtes brachten ook andere cijfers naar boven. Liefst zestig procent van de ouders had de alternatieve behandeling van hun kind niet besproken met de reguliere kinderarts. ‘Een hoog percentage, maar het komt overeen met de resultaten van eerdere studies’, aldus Vlieger. ‘Omgekeerd spreken reguliere artsen zélf vaak ook niet expliciet over alternatieve behandelingen. Ik denk dat zij meer kennis van zaken nodig hebben om er open over te kunnen praten en daarom pleit ik voor extra scholing over CAM tijdens de reguliere geneeskundeopleiding. Goede communicatie over dit onderwerp is belangrijk in de spreekkamer. Als arts krijg je dan veel beter inzicht in de manier waarop een gezin omgaat met ziekte en gezondheid. Maar dat niet alleen: je kunt ook de veiligheid en effectiviteit van CAM beter in de gaten houden.’

verr a ssend

Als onderdeel van haar promotie-onderzoek nam Vlieger de proef op de som bij de poliklinieken Algemene Kindergeneeskunde van het Sint Antonius Ziekenhuis en het Wilhelmina Kinderziekenhuis van het UMC Utrecht. Daar deelde ze meer dan zeshonderd vragenlijsten uit aan ouders van patiëntjes. ‘Het CAM-gebruik bleek verrassend hoog’, aldus de promovenda. ‘Bijna twintig procent van de kinderen had een alternatieve therapeut bezocht en dertig procent gebruikte alternatieve behandelmethoden. Vooral homeopathische middelen en kruidenmengsels bleken populair.’ Vlieger hield vervolgens een tweede enquête op de poliklinieken Kindergastro-enterologie van negen Nederlandse ziekenhuizen, waaronder het AMC. In totaal

misvatting

In haar proefschrift gaat Vlieger daar verder op in. ‘Veel mensen veronderstellen dat alternatieve therapieën per definitie veilig zijn omdat het om “natuurlijke” behandelingen gaat. Dat is een misvatting, want in sommige gevallen kunnen ze wel degelijk schade veroorzaken. Bekend is de giftigheid van bepaalde voedingssupplementen en de verontreiniging van Chinese kruidenpreparaten door zware metalen. Of de ongewenste interacties met reguliere geneesmiddelen – zo vermindert Sint Janskruid de werkzaamheid van verschillende medicijnen tegen kanker. Net als bij reguliere behandelingen is een kritische evaluatie van de effectiviteit en veiligheid dus cruciaal. Misschien gaat het om kleine

AMC Maga zine juni 2009

17

Foto: Jan Boeve/Hollandse Hoogte

k inde r ge ne e s k unde

behandelingen, zoals het missen van een juiste diagnose en het af breken of onderbreken van een reguliere therapie. Om het goed aan te pakken zou je bij zo’n signaleringsstudie ook de reguliere behandeling tegen het licht moeten houden.’ hindernissen

Foto: Koen Suyk/ANP

A r thur v an Zu y len

getallen, maar omdat jonge kinderen extra kwetsbaar zijn, blijft het belangrijk om dit soort problemen te achterhalen.’ Helaas is er volgens Vlieger tot nu toe slechts mondjesmaat onderzoek gedaan naar dergelijke risico’s. ‘Er bestaan slechts een paar goede overzichtsartikelen op dit terrein, bijvoorbeeld over acupunctuur en over geneesmiddeleninteracties. Meer studies bij kinderen zijn dus noodzakelijk. Maar daarvoor is wel een multidisciplinaire samenwerking nodig tussen reguliere artsen en CAM-therapeuten. Bovendien moeten er grote surveillance-studies plaatsvinden om beter zicht te krijgen op de indirecte nadelen van alternatieve

18

AMC Maga zine juni 2009

Het onderzoek naar de effectiviteit vormt een verhaal apart. Uit de enquêtes van Vlieger blijkt dat meer dan negentig procent van de ondervraagde ouders graag ziet dat artsen méér wetenschappelijk onderzoek doen naar alternatieve geneeswijzen. De helft van alle ouders zou bovendien willen meewerken aan dergelijke studies. ‘Ook dat was een verrassend hoge uitslag. Al zullen nog heel wat hindernissen genomen moeten worden voordat het zover is’, signaleert de kinderarts. ‘Een belangrijk struikelblok blijft de studie-opzet. De reguliere geneeskunde stoelt immers op dubbelblinde gerandomiseerde placebo-gecontroleerde trials, maar volgens CAM-therapeuten is die aanpak niet ideaal om het effect van hun behandelingen te onderzoeken. Een pasklare oplossing lijkt helaas nog niet voorhanden. Hopelijk komen de partijen dichter bij elkaar en worden deze methodologische problemen overwonnen.’ Ook de financiering blijkt een hindernis. Vlieger: ‘Ik zou graag zien dat gedegen research naar alternatieve geneeswijzen wordt ingebed in de UMC’s, zoals dat in de VS al gebeurt bij gerenommeerde instellingen als Harvard en Yale. Maar in Nederland zijn de budgetten voor CAM-onderzoek nog klein. Misschien is hierbij een rol weggelegd voor de zorgverzekeraars, die klinische trials zouden kunnen ondersteunen. De meeste verzekeraars vergoeden nu bepaalde alternatieve geneeswijzen, ongeacht de effectiviteit of veiligheid. Zij hebben dus een financieel belang bij goede trials, want dan zouden ze in de toekomst alleen nog CAMbehandelingen kunnen vergoeden waarvan het effect bewezen is.’ Overigens lijkt onderzoeksgeld niet alle problemen op te lossen. ZonMW, het subsidieloket van het ministerie van VWS, stelde in 2004 bijvoorbeeld ruim 200.000 euro beschikbaar voor drie pilotstudies naar de effectiviteit van alternatieve behandelingen. Uiteindelijk kwamen deze projecten onvoldoende van de grond, zo meldde een evaluatiecommissie dit voorjaar. Dat lag zowel aan de studie-opzet als aan praktische problemen, zoals de deelname van voldoende patiënten. Volgens de commissie is extra onderzoek naar de effectiviteit van CAMtherapieën wenselijk. Vlieger onderschrijft die conclusie van harte. ‘Zelf ben ik een voorstander van integrative pediatrics, waarbij bewezen CAM-behandelingen worden geïntegreerd in de reguliere kindergeneeskunde. Daarbij moet wel het kaf van het koren worden gescheiden, zodat patiënten beschermd worden tegen onwerkzame en onveilige behandelingen.’

w e t e n s c h a p s k a l e n de r j u n i e n j u l i een bepaalde mutatie in het gen voor Trim5α eerder aids ontwikkelen. Ook vond hij een mutatie in CypA die geassocieerd is met een verminderde gevoeligheid voor HIV-1 infectie. Tijd: 12.00 uur

23 Promotie

Sander van Leuven: ‘Inflammation and its echo in atherosclerosis’. Promotor is prof.dr. J.J.P. Kastelein, hoogleraar Inwendige Geneeskunde, in het bijzonder de genetische aspecten van vasculaire aandoeningen. Co-promotor is dr. E.S.G. Stroes. Van Leuven onderzocht de rol van ontstekingen in de pathofysiologie van atherogenese (het ontstaan van atherosclerose ofwel aderverkalking). Allereerst keek Van Leuven naar het effect van verschillende ontstekingsbevorderende mediatoren als endotoxine en CRP (Creactive protein). In deel twee van zijn proefschrift staat de relatie centraal tussen aderverkalking en chronische ontstekingsziekten als de Ziekte van Crohn. Daarnaast richt hij zich op de anti-atherosclerotische effecten van behandelingen die aangrijpen op het immuunsysteem, waaronder het verhogen van het HDL-niveau. Tijd: 14.00 uur

24 Promotie

Robin van Houdt: ‘Molecular epidemiology of hepatitis B in the Netherlands’. Promotor is prof.dr. R.A. Coutinho, hoogleraar Epidemiologie en preventie van infectieziekten. Co-promotor is dr. S.M. Bruisten (GGD Amsterdam). Het hepatitis B virus (HBV) in Nederland wordt vooral overgedragen via seksuele contacten, en dan vooral tussen homoseksuelen. Dit in tegenstelling tot injecterend druggebruik dat nauwelijks nog een rol speelt bij de transmissie van HBV. Onder homoseksuelen circuleert al jaren een identiek genotype A stam. Dat concludeert Van Houdt na onderzoek van de verspreiding van verschillende stammen van het virus en de bijbehorende epidemiologische data van de patiënten. Het bereik van de landelijke vaccinatiecampagne gericht tegen risicogroepen is vijf jaar na invoering nog steeds erg laag. Daarom pleit de promovendus voor universele vaccinatie. Tijd: 12.00 uur

25 Promotie

Christiaan Boerma: ‘Distributive failure in the microcirculation of septic patients’. Promotor is prof.dr. C. Ince, hoogleraar Klinische Fysiologie. Co-promotores zijn dr. P.H.J. van der Voort (OLVG Amsterdam) en dr. M.A. Kuiper (Medisch Centrum Leeuwarden). Shock bij sepsis, ernstige bloedvergiftiging, ontstaat door veranderingen in de verdeling van de bloeddoorstroming van weefsels, en meestal niet door een te laag hartminuutvolume zoals bij shock door verbloe-

ding of hartfalen. Boerma bestudeerde de microcirculatie met behulp van een kleine camera - orthogonal polarization spectral (OPS) imaging - en ontwikkelde een rekenmethode om afwijkingen in de microcirculatie in maat en getal uit te drukken. Zo toonde hij aan dat er een verschil mogelijk is in de bloeddoorstroming binnen en tussen twee verschillende organen, die ook in de tijd kan veranderen. Ook laat hij zien dat er bij een septische shock geen relatie is tussen de temperatuur van de grote teen, als maat voor globale doorbloeding, en de ernst van de shock. Tijd: 10.00 uur

25 Symposium

Bijeenkomst over ‘Het Parelsnoer Initiatief: een publieke zaak’. Het Parelsnoer Initiatief is een gezamenlijk wetenschappelijk project van de acht universitair medische centra in Nederland. De umc’s streven ernaar alle gegevens van hun chronisch zieke patiënten aan elkaar te koppelen. Met een paar drukken op de knop moet iedere onderzoeker straks deze informatie tevoorschijn kunnen halen. Dat moet in de toekomst een bijzonder en uniek cohort opleveren met mogelijkheden voor op maat gemaakte behandelingen. Maar hoe denkt de patiënt over dergelijk grootschalig onderzoek, wat is zijn rol en hoe kan hij optimaal worden voorgelicht? Plaats: Figi Hotel, Zeist Tijd: 13.00 – 17.30 uur Inlichtingen: mw. N. Klein, 020 566 8260, klein@parelsnoer.org of www.parelsnoer.org

26 Promotie

Madelon Bronner: ‘TraumatIC – the psychological impact of pediatric intensive care treatment’. Promotores zijn prof.dr. H.S.A. Heymans, hoogleraar Algemene Kindergeneeskunde en prof.dr. B.F. Last, hoogleraar Psychosociale aspecten van ziekte op de kinderleeftijd (VUmc). Co-promotores zijn dr. M.A. Grootenhuis en dr. A.P. Bos. Eén op de tien kinderen die 24 uur of langer met een levensbedreigende aandoening opgenomen zijn geweest op de Intensive Care, ontwikkelt binnen een jaar een posttraumatische stressstoornis (PTSS). Ook tien procent van de ouders krijgt PTSS als hun kind daar terecht is gekomen. Bronner ondervroeg kinderen en hun ouders drie en negen maanden na de onverwachte opname. Een voorgeschiedenis van psychische klachten en eerdere traumatische gebeurtenissen, verhogen de kans op het ontstaan van PTSS. Ook de stressreactie tijdens de opname lijkt van belang voor het ontwikkelen van de stoornis. Tijd: 10.00 uur

26

ology and immunology’. Promotor is prof.dr. R.A. Coutinho, hoogleraar Epidemiologie en preventie van infectieziekten. Co-promotores zijn dr. M. Prins (GGD Amsterdam) en dr. D. van Baarle (UMCU). Het aantal nieuwe infecties met het hepatitis C virus (HCV) is de laatste jaren sterk afgenomen onder druggebruikers in de Amsterdamse Cohortstudie (ACS). Deze daling is vergelijkbaar met de daling van het aantal nieuwe HIV-infecties onder druggebruikers en hangt waarschijnlijk samen met de Amsterdamse methadon- en spuitomruilprogramma’s, concludeert Van den Berg. Uit onderzoek naar het natuurlijk beloop bleek dat vrouwen HCV beter klaren dan mannen na HCV-seroconversie. Daarnaast bestudeerde Van den Berg de rol van de HCV-specifieke T-celrespons bij acute en chronische HCV-infectie in druggebruikers uit de ACS, ziekenhuispatiënten en mannen die sex hebben met mannen. Daaruit bleek onder meer dat een T-celrespons die gericht is tegen niet-structurele eiwitten van HCV geassocieerd is met het spontaan klaren van het virus. Tijd: 12.00 uur

26 Promotie

Mirte Bakker: ‘The startle reflex in children with neuropsychiatric disorders’. Bakker onderzocht de schrikreflex in kinderen met neurologische of psychiatrische aandoeningen. Op basis van electromyografische studies keek zij naar de waarde van de schrikreflex als onderzoeksmethode en mogelijk diagnostisch instrument voor dergelijke aandoeningen. Zij vergeleek de methode met die van een andere veelgebruikte psychophysiologische test, de knipperreflex. Tijd: 14.00 uur

29 Promotie

Ronald Walhout: ‘Advances in the management and surveillance of patients with aortic coarctation’. Promotor is prof.dr. B.J.M. Mulder, hoogleraar Cardiologie, in het bijzonder congenitale cardiologie bij volwassenen. Zowel bij kinderen als bij volwassenen kan een vernauwing van de aorta veilig en effectief worden behandeld met ballondilatatie, een minder invasieve techniek dan een chirurgische ingreep. Het succespercentage en de noodzaak tot een tweede ingreep vanwege een hernieuwde vernauwing, zijn bij beide groepen even groot, blijkt uit Walhouts onderzoek. Hij volgde patiënten tot gemiddeld vijf jaar na de ingreep. Wel bestaat er, na zowel chirurgie als ballondilatatie, een kans op het ontwikkelen van een aneurysma en zijn er cardiovasculaire risico’s. Dat rechtvaardigt volgens de promovendus intensief en levenslang toezicht op deze patiënten, zelfs als de ingreep succesvol is verlopen. Tijd: 14.00 uur

Promotie

Charlotte van den Berg: ‘Hepatitis C virus. Epidemi-

AMC Maga zine juni 2009

19

Zie verder pagina 27

a n e u r y s ma i n h e t b r e i n

Overlevers met zuurstoftekort Patiënten die een hersenbloeding als gevolg van een gebarsten aneurysma overleven, hebben vooral in de eerste twee weken een grote kans op complicaties. Ongeveer dertig procent van hen krijgt cerebrale ischemie: een zuurstoftekort dat kan leiden tot neurologische uitvalsverschijnselen. Het is onduidelijk waarom dat gebeurt. Lange tijd is uitsluitend gedacht aan vaatspasmen. Uit onderzoek in het AMC blijkt nu dat ook microtrombose een belangrijke rol speelt. Een plotselinge, zeer heftige en ondraaglijke hoofdpijn. Zo omschrijven patiënten het moment waarop bij hen een aneurysma in de hersenen knapte. Een aneurysma is een uitstulping, meestal paddestoelvormig, op een slagader die zwakker is dan de rest van het bloedvat. Ongeveer de helft van de circa duizend patiënten die jaarlijks in Nederland zo’n hersenbloeding krijgen, overlijdt of raakt ernstig gehandicapt. Om herhaling van de bloeding te voorkomen, is het van belang het aneurysma te sluiten. Dit kan operatief via een opening in de schedel of, eleganter, van binnenuit. Bij deze laatste optie worden coils via een bloedvat in de lies naar de plek in de hersenen opgevoerd om daarmee de uitstulping op te vullen. Het bloed kan vervolgens gewoon door de slagader blijven stromen. Door de behandeling van het aneurysma neemt de kans op een nieuwe bloeding fors af. Toch is daarmee niet voor alle patiënten het gevaar definitief geweken. Ongeveer dertig procent van hen krijgt vier dagen tot twee weken na de bloeding een zuurstoftekort in de hersenen, wat kan leiden tot bijvoorbeeld taalstoornissen en/of een halfzijdige verlamming. Wat de oorzaak is van die cerebrale ischemie, is onduidelijk. Mervyn Vergouwen, neuroloog in het AMC, heeft de afgelopen jaren geprobeerd dat raadsel op te lossen. Dinsdag 16 juni hoopt hij op dat onderzoek te promoveren. Volgens Vergouwen bestaat er al sinds 1951 een gebrekkige verklaring voor het zuurstoftekort. De gangbare uitleg is dat na het knappen van het aneurysma bloedvaten gaan verkrampen. De doorbloeding en daarmee de zuurstofvoorziening van het getroffen hersengebied neemt zo af. Vergouwen: ‘De afgelopen decennia is

20

AMC Maga zine juni 2009

alle onderzoek gericht op die vaatspasmen. Als we die kunnen verminderen, dan zal de kans op ischemie ook wel kleiner zijn, was voortdurend de gedachte. Maar de resultaten waren altijd zeer teleurstellend en het bewijs voor die hypothese is ook flinterdun.’ wankelen

De Amsterdamse neuroloog verdiepte zich in de wetenschappelijke literatuur om te achterhalen wat dan wel de oorzaak zou kunnen zijn. Tijdens die zoektocht nam de twijfel over vaatspasmen als enige verklaring verder toe. Zo verscheen er in 1998 een systematisch overzichtsartikel. Dat weerlegde de gedachte dat de calcium-antagonist nimodipine, het enige medicijn dat enigszins een gunstige invloed heeft op cerebrale ischemie, iets doet tegen vaatspasmen. Twee andere studies in het AMC in de jaren tachtig en negentig van de neurologen Rien Vermeulen en Yvo Roos, respectievelijk promotor en co-promotor van Vergouwen, hadden de vaatspasme-hypothese ook al aan het wankelen gebracht. Vermeulen wilde weten of tranexaminezuur, een middel dat het oplossen van bloedstolsels tegengaat, nieuwe bloedingen na het knappen van een aneurysma kan voorkomen. Dat bleek inderdaad te lukken, maar tegelijkertijd nam het risico van ischemie toe. Roos vond later tijdens een landelijke multicenterstudie, waarbij patiënten naast nimodipine tranexaminezuur of een placebo kregen, dat beide groepen even vaak ischemie hadden maar de groep met het antifibrinolyticum in veel ernstigere mate. ‘Dit bewijst dat het fibrinolytisch systeem, dat bloedstolsels afbreekt, een belangrijke rol speelt in het optreden van ischemie’, concludeert Vergouwen. ‘Roos zag ook dat nimodipine de fibrinolyse stimuleert. Ons idee is dat het gunstige effect van dit middel op cerebrale ischemie vooral daaraan te danken is.’ Tot slot kreeg Vergouwen de resultaten van een zeer recente fase II-studie van een farmaceutisch bedrijf onder ogen, dat onderzoek doet naar het medicijn clazosentan, een endotheline-receptorantagonist die vaatspasmen tegengaat. Hoewel patiënten na een aneurysmatische hersenbloeding bij de hoogste dosering van dit middel een forse afname lieten zien van vaatspasmen, had het geen enkel klinisch effect. statines

Aan de hand van al deze studies komt Vergouwen tot de conclusie dat stolling en fibrinolyse een belangrijke rol spelen bij het ontstaan van cerebrale ischemie. Zijn

veronderstelling is dat na de hersenbloeding de stolling wordt geactiveerd en de fibrinolyse geremd, waardoor er in het getroffen hersengebied microtrombose ontstaat in de bloedvaten. ‘Ik kan niet zeggen dat spasmen helemaal geen rol spelen, maar je kunt spasmen krijgen zonder ischemie en er zijn patiënten met ischemie zonder spasmen. We hebben ook patiënten met en zonder ischemie met elkaar vergeleken. Alleen bij die eerste groep zie je dan inderdaad dat de bloedstolling is geactiveerd.’ Met de aangepaste hypothese in het achterhoofd, raakte Vergouwen enthousiast over de resultaten van twee studies uit 2005. Hierbij was het effect van statines onderzocht bij patiënten die een aneurysmatische hersenbloeding doormaakten. Deze middelen werken niet alleen cholesterolverlagend, maar het vermoeden bestaat dat ze ook iets doen met de stolling, de fibrinolyse, de binnenbekleding van de bloedvaten en ontstekingsfactoren. Beide fase II-studies lieten zeer gunstige resultaten zien. Veel centra, met name in de Verenigde Staten, geven daarom sinds die tijd statines aan patiënten met een hersenbloeding door een gebarsten aneurysma.

groepen patiënten. De fase III-studie, die nog loopt, zal pas echt bewijzen of de therapie effectief is. De neuroloog is niet optimistisch. Hij baseert zijn scepsis onder andere op eigen onderzoek naar de behandeling van 32 patiënten met statines. Er bleek geen enkel effect op de stolling, fibrinolyse, endotheel en inflammatie, ofwel er was geen enkele ondersteuning voor het veronderstelde werkingsmechanisme. De eerdere fase II-studies waren volgens Vergouwen overigens ook niet opgezet om een klinisch effect van statines aan te tonen. Sinds 2005 zijn nog enkele studies verschenen die het effect van statines bij deze groep patiënten onderzochten. Daarbij werd in de meeste gevallen geen klinisch effect aangetoond. Een systematisch overzichtsartikel, waaraan klinisch epidemioloog en Vergouwens andere promotor Rob de Haan meewerkte, laat eveneens teleurstellende resultaten zien. Vergouwen: ‘Het is belangrijk dat we eerst het onderliggende ziekteproces verder bestuderen. Het ziet er naar uit dat meerdere factoren leiden tot microtrombose en dat wellicht ook vaatspasmen een rol spelen. Het mooiste is natuurlijk dat we in de toekomst een middel vinden dat al die verschillende aspecten aanpakt. Maar misschien zijn er meerdere medicijnen nodig om alle cascades te beïnvloeden.’

John Ekkelboom

scepsis

Vergouwen vindt zo’n behandeling nogal voorbarig omdat het om fase II-studies gaat en dus om kleine

Een aneurysma in de hersenen: linksonder is de ballonvormige uitstulping zichtbaar. Foto: Science Photo Library/ANP

AMC Maga zine juni 2009

21

fa s cin at ie s

In een reeks van vijftien autobiografische essays kijkt Jaap van Heerden terug op de kwesties die hem de afgelopen decennia hebben beziggehouden. Bij eerste inventarisatie waren het eerder spontane en aangename fascinaties, te vergelijken met verliefdheden, dan beroepsmatige verplichtingen. Maar waar dienden ze toe en wat heeft het opgeleverd? Door welke toevalligheden werd de voorkeur bepaald en is er een lijn te ontdekken in wat zich voordoet als een grillige verzameling obsessies? Aflevering drie: psychoanalyse op afstand.

Voetballen tegen je penetrerende vader Het supportersgeweld bij voetbalwedstrijden vindt zijn oorsprong in Engeland. Het ontstaan ervan viel samen met de afschaffing van de dienstplicht en het instellen van een beroepsleger. Daaruit wordt het ook wel verklaard en ik kan mij bij die verklaring iets voorstellen. Een verklaring die naar mijn gevoel nergens op slaat is de marxistische uitleg dat wij hier te maken hebben met een periodieke uitbarsting van de klassenstrijd. Ik heb nog nooit meegemaakt dat de F-side oprukt naar de eretribune of de skyboxes, waar de plutocraten zitten. Ook ken ik daar geen reportages van. Als het supporterslegioen voorgesteld moet worden als de onderdrukte klasse, is het opmerkelijk dat haar strijd vooral het supporterslegioen van de tegenpartij betreft, zodat in een ideologisch misverstand de ene onderdrukte klasse de andere onderdrukte klasse naar het leven staat. Welke uitleg men ook kiest, het is niet gek dat men naar een verklaring zoekt, want het verschijnsel wordt algemeen als zorgelijk beschouwd. Het lijkt wel of

22

AMC Maga zine juni 2009

vooral mannen de vrijheid voor zich opeisen zich eens per week van alle beschaving te ontdoen om in een ritueel van primitief gebrul en geweld een verzoening met het leven te vinden. Deze mannen hebben er plezier in een paar uur collectief ontremd te zijn. Dat zou iedereen wel eens willen, maar niet iedereen durft het. Ook dit is geen sluitende verklaring. Waarom is het wangedrag zo massaal en waarop berust de obsessie met het maken en voorkomen van doelpunten? Daarop geeft deze uitleg geen antwoord. onverwerk te resten

Er bestaat ook een psychoanalytische verklaring, of beter gezegd: er bestaan twee rivaliserende psychoanalytische verklaringen. Het is mij niet bekend of de psychoanalyse daar ooit tussen heeft gekozen. Ik heb in de loop der jaren bij gelegenheid die twee verklaringen met een zekere gretigheid doorverteld, omdat ze zowel illustreren wat de psychoanalyse vermag als waarin haar beperking ligt.

Foto: Marca Media/Cover/Hollandse Hoogte

De eerste verklaring zoekt het in een gebrekkig verwerkt Oedipuscomplex. Het zit als volgt in elkaar. De meeste mannen hebben de oedipale fase niet definitief achter zich gelaten. Er zijn nog onverwerkte resten. Hun verlangen met hun moeder naar bed te gaan en hun vader uit de weg te ruimen, is in sluimerende toestand nog aanwezig. Ook beseffen zij dat op deze wensen als straf castratie staat. Een aanlokkelijke manier om met die gevoelens om te gaan, is een onschuldige periodieke herbeleving in het stadion dat vol zit met mannen die al evenzeer hun oedipale fase niet volledig overwonnen hebben. De beide doelen zijn vagina’s. Het doel van je favoriete club is de vagina van je moeder die tegen penetratie door je vader, die bij deze gelegenheid de clubkleuren van de tegenpartij heeft aangenomen, moet worden beschermd. De doelpunten die aan de andere kant vallen, symboliseren de veroveringen van vrouwelijk schoon die jou in dit leven nog deelachtig zullen zijn.

Problematisch aan deze verklaring is dat je met je rug naar de vagina van je moeder staat, terwijl je je volgens de psychoanalyse daar juist toe aangetrokken voelt. Dit manco schept ruimte voor een andere verklaring, waarin het eigen doel eerder de anus is. Algemeen geldt dat mannen nooit helemaal zeker zijn van hun mannelijkheid. Zij moeten zich tegenover andere mannen op dit punt voortdurend bewijzen. Dat kan door die andere mannen te vernederen door hen te dwingen tot passieve homoseksualiteit. Daartoe moet hun anus doorboord worden terwijl tegelijkertijd voorkomen moet worden dat de eigen anus dat lot treft. Deze strijd wordt in het voetbalspel tot uitdrukking gebracht. Het gaat steeds om de vraag wiens lid in wiens anus terecht komt. Een simpele observatie leert dat het meest voorkomende scheldwoord op de tribunes hondenlul is, hetgeen deze interpretatie lijkt te ondersteunen. Een manco van deze verklaring is dat de doelmond eigenlijk honderdtachtig graden gedraaid moet worden

AMC Maga zine juni 2009

23

Foto: Marca Media/Cover/ Hollandse Hoogte

fa s cin at ie s

om anatomisch correct van achteren te kunnen worden gepenetreerd. Hoe men hier ook over denkt, een zekere vindingrijkheid kan de psychoanalyse niet ontzegd worden. Een krachtig ontwikkeld gevoel voor symbolisering is haar sterke punt. Een zwak punt is de noodzaak om de hele psychoanalytische leer te aanvaarden als men deze verklaringen in overweging wil nemen: het bestaan van een oedipaal conflict, de doorwerking daarvan over vele decennia, de dominantie van erotische wensen die in symbolische expressie blijven voortbestaan, de behoeftige maar onbewuste verdringing van elk inzicht in een persoonlijk belang. openhartig

Ik heb deze interpretatie van onze nationale sport wel eens voorgelegd aan psychoanalytici met wie ik in discussie trad. Hun antwoord is steeds gelijkluidend: dat heeft toch helemaal niets met de psychoanalyse te maken. De psychoanalyse is een openhartig gesprek tussen de analyticus en zijn patiënt over particuliere onvolkomenheden, die als hinderlijk ervaren worden. Het gaat altijd om de ervaringen van een individu die meebeslist over de uitkomst van het gesprek. De voorgestelde interpretatie van zijn lot is af hankelijk van zijn instemming, zij het veelal na aanvankelijke weerstand. Een analyse is een vertrouwelijk overleg in beslotenheid. Ik geloof het graag, maar dat brengt weer andere problemen met zich mee. Wat moet ik denken van al die publieke analyses van individuele persoonlijkheden, die een rol hebben gespeeld in het culturele leven? Hier verlaat de analyticus toch nadrukkelijk de beslotenheid die kenmerkend geacht wordt voor zijn bemoeienis. Wat is trouwens het oordeel van een analyticus waard wanneer het niet zijn oorsprong vindt in een analyse waarvoor de betrokkene zich daadwerkelijk heeft aangemeld? Een voorbeeld kan dit verduidelijken. Volgens de Duitse filosoof Edmund Husserl moeten wij ons in ons oordeel over objecten in de werkelijkheid toeleggen op een zuivere, scherpe aanschouwing, ontdaan van alle irrelevante parafernalia. Of dat kan en tot iets leidt, is natuurlijk uitgebreid besproken in de traditie van de kenleer. Er zijn voor- en tegenstanders die de discussie doorgaans op een hoog intellectueel niveau houden. Wat brengt de psychoanalyse als argument in? Edmund Husserl heeft eens over zichzelf verteld, dat hij als jongen een bot zakmes net zo lang bleef slijpen tot er van het lemmet bijna niets meer over was. De psychoanalyse zegt hierover dat de beoogde scherpte van het mes zich herhaalt in de beoogde scherpte van de aanschouwing, en in beide gevallen is de behoefte tot aanscherpen dubieus. Daarin komt immers onbewust

24

AMC Maga zine juni 2009

de angst voor potentieverlies bij excessieve masturbatie tot uitdrukking. latent homoseksueel

Dit is niet zomaar een argument, voor de aardigheid gedebiteerd toen toevallig leven en werk van Edmund Husserl ter sprake kwamen. Het is een schakel in een omstandig en serieus betoog dat alle bemoeienis met abstracte zaken en getheoretiseer over de kwaliteit van de menselijke kennis of de kunst in wezen levensvijandig zijn en duiden op een getroebleerd gemoedsleven. De teneur van dat betoog kan ondersteund worden door tientallen pathografische analyses. Behalve bij Edmund Husserl heeft de psychoanalyse de ziekelijke oorsprong opgespoord in het werk van Heraklitus, Immanuel Kant, Arthur Schopenhauer, George Berkeley, Søren Kierkegaard, René Descartes, Bertrand Russell, Henri Bergson, Johann Wilhelm von Goethe, Multatuli, Lewis Carroll, Ludwig Wittgenstein, John Cowper Powys, Leonardo da Vinci, Spinoza, Dostojewski, Ludwig van Beethoven en vele anderen. Als zij al niet latent homoseksueel waren, of problemen hadden met hun stoelgang, leden zij onder angst voor de sensualiteit, almachtswaan of sadisme. Dat alles onbewust natuurlijk, maar hun intellectuele werk draagt er duidelijk de sporen van. Zij verraden zich door hun ideeën. Heraklitus heeft ons de gedachte nagelaten dat niets beklijft, want alles stroomt. Zijn uitspraak panta rhei lijkt echter verdacht veel op diarrhee en derhalve is de veronderstelling gewettigd dat de oorsprong van deze dwaze gedachte lag in zijn onvrede met de kwaliteit van zijn faeces. Ik verzin dit niet. Immanuel Kant heeft beweerd dat de verschijningsvorm van de wereld door het menselijk brein wordt gedicteerd. Dat is de constituerende inbreng van onze zintuigen. Het Ding an sich valt buiten het bereik van onze ervaring. Hoe de werkelijkheid echt is, zullen wij nooit weten. Duidt deze gedachte eigenlijk niet op een onwil de psychische realiteit van het leven te ondergaan? Boezemen de zintuiglijke prikkels hem niet eerder angst in door de mogelijkheid van onbeheersbare opwinding? Kant had een emotioneel onvolgroeide relatie met zijn moeder. Hij kon loyaal aan haar blijven door een depreciatie van de zintuiglijke en zinnelijke informatie. Een kleinigheid kan daarin zeer informatief zijn. Als Kant de slaap niet kon vatten, had hij baat bij het mummelen van de naam Cicero, als een manier van betekenisloze afleiding. Mensen hebben dat soort strategische vondsten om in slaap te vallen. Maar uitgesproken in het Duits bevat de naam Cicero het woord Zitze, borst en meer pregnant moederborst. Voor Immanuel Kant

de veiligste thuishaven. Dat is illustratief voor zijn kentheoretisch standpunt. Van Schopenhauer vermoedt de psychoanalyse dat hij waarschijnlijk zijn ouders de geslachtsdaad heeft zien voltrekken. Dat verklaart zijn merkwaardige stelling dat de menselijke wil aan gene zijde vrij is, maar niet hier en nu. thuishaven

Ludwig Wittgenstein heeft zich incidenteel wel eens beziggehouden met de psychoanalyse. Hij liet er zo nu en dan zijn gedachten over gaan. Hij had ook wel enige kritiek, met name op de droomuitleg. Men kan volgens Freud de betekenis van de droom achterhalen door vrij te associëren bij elementen uit die droom. Wittgenstein merkt op dat Freud nooit zegt wanneer je daarmee moet stoppen, wanneer het zeker is dat je de juiste laatste associatie hebt bereikt. Bovendien is het waarschijnlijk dat alle associatiereeksen vroeg of laat eindigen bij die paar zaken die ons leven onverbiddelijk domineren, zoals honger, seks en de dood. Dus dat komt er altijd wel uit. Geen onwelwillende kritiek. Wittgenstein betwijfelt ook of je zo onbekommerd van een droomtaal kunt spreken, die in de gewone taal kan worden omgezet. Want als dat zo is, zou je ook gemakkelijk de dingen die je in de omgangstaal zegt in de droomtaal moeten kunnen vertalen. Maar dat gebeurt nooit. Toch ook geen blijk van onwelwillend commentaar op een psychoanalytisch idee. Wittgenstein noemt nog een ander probleem. Hij zegt: als ik enig droomverslag van Freud neem van zijn eigen dromen en ik volg daarna mijn eigen associaties, dan kom ik gek genoeg bij hetzelfde resultaat uit als hij, terwijl het niet mijn droom was. Wordt er nu wel of niet een zorg onthuld die in eerste instantie de mijne niet is? Ook dit is geen gezochte kritiek. Het is ook ten aanzien van versprekingen al aangetoond dat je zelf geen verspreking hoeft te maken, maar op basis van andermans verspreking al associërend tot een nieuw inzicht kan komen.

moet opgemerkt worden, dat de psychoanalyse met haar ideeënhistorische inbreng een van haar eigen stelligheden geweld aan doet, namelijk dat de analyticus pas in de persoonlijke omgang met de patiënt een indruk kan krijgen van zijn moeilijkheden. Analyse op afstand bestaat niet. Bovendien is de uiteindelijke instemming van de patiënt onontbeerlijk wil de analyse geslaagd heten. In de tweede plaats is het een verworvenheid binnen onze cultuur dat de kwaliteit van een idee bepaald wordt zonder rekening te houden met degene die dat idee oppert. Ideeën zijn in dat opzicht autonoom. Een idee wordt niet slechter als men hoort dat de auteur nog kampt met een restant van het Oedipuscomplex en wordt ook niet beter als men hoort dat diezelfde auteur daar thans geheel vrij van is. De psychoanalyse heeft met haar inbreng het argument ad hominem gelegitimeerd, dat algemeen als ongewenst beschouwd wordt. Het is voor de kwaliteit van een idee zelfs irrelevant dat het de bedenker eventueel enig psychisch gewin oplevert. De psychoanalytici zijn er overigens in al die jaren niet in geslaagd enig detail in welk levensbericht dan ook te vinden, dat hun analyse weerspreekt.

wens tot plagiaat

Maar Wittgenstein had dit natuurlijk nooit mogen zeggen. Door te vertellen dat hij tot hetzelfde resultaat komt als Freud, verraadt hij dat hij eigenlijk Freud had willen zijn en dat hij zich zijn ontdekkingen wenst toe te eigenen. Als Wittgenstein zijn taalkritiek van therapeutische waarde acht binnen de filosofie, geeft hij daarmee onbewust te kennen hoezeer de wens tot plagiaat zijn leven domineert. Toch geen verheffende vertoning van psychoanalytici om zo verbitterd terug te slaan na enige kritiek. Wat moet men hier nu van vinden? In de eerste plaats

Jaap van Heerden. Illustratie: Siegfried Woldhek

AMC Maga zine juni 2009

25

e mbr y o l o gie

Harten in stress Wat hebben een embryonaal hart in ontwikkeling en een volwassen hart onder stress met elkaar gemeen? Het eiwit ANF, de atrial natriuretic factor. Dit eiwit wordt in de kliniek gebruikt om hartfalen vast te stellen. Promovendus Thomas Horsthuis achterhaalde welke stukjes regulerend DNA ervoor zorgen dat ANF actief wordt. Zo hoopt hij biomarkers te vinden die beginnend hartfalen nog eerder aan het licht brengen.

26

AMC Maga zine juni 2009

Het eerste orgaan dat in een embryo functioneert, is het hart. Althans een buis die het bloed langzaam voortpompt. In de loop van de embryonale ontwikkeling verandert de buis in de bekende vorm met zijn twee boezems en twee kamers. Dat geschiedt door een ingenieus regelsysteem dat genen aan- en uitschakelt. Een van de genen die specifiek in de boezems en kamers in spe wordt aangeschakeld, is Nppa dat verantwoordelijk is voor de aanmaak van het ANF-eiwit, de atrial natriuretic factor. Een eiwit dat niet alleen vrijkomt bij de embryonale ontwikkeling van het hart, maar ook bij hartproblemen op latere leeftijd. Thomas Horsthuis, arts en promovendus, werd door de Nederlandse Hartstichting betaald om hier in het kader van het Moleculair Cardiologie Programma - dat er op gericht is moleculaire technieken in de kliniek te introduceren - verder onderzoek naar te doen. Hij promoveert op 11 juni onder begeleiding van professor Antoon Moorman en co-promotor Vincent Christoffels van de

Transgene muizenharten gezien door een fluorescentie-microscoop.

afdeling Anatomie en Embryologie. Horsthuis richtte zich op overeenkomsten tussen het embryonale hart in ontwikkeling en het volwassen hart onder stress. Tijdens de vorming van de boezems en de kamers van het embryonale hart veranderen de eigenschappen van de betrokken embryonale hartcellen. In eerste instantie hebben de cellen in de embryonale hartbuis een lage contractiliteit (ze trekken zich langzaam samen) en ze hebben een lage prikkelgeleidingssnelheid (ze geven prikkels van buurcellen slechts langzaam door). Horsthuis: ‘De cardiale buis heeft een trage peristaltiek en gedraagt zich een beetje als een slang die langzaam zijn voedsel naar binnenwerkt. Dat is anders dan het ontwikkelde hart. Daarvan trekken boezems en kamers snel en krachtig samen. Ze hebben juist een hoge contractiliteit en een hoge prikkelgeleidingssnelheid.’ Die veranderingen zetten al vroeg in de ontwikkeling in: als het menselijke embryo drie weken oud is. Horsthuis: ‘In een deel van het embryonale hart gaat een specifiek genetisch “kamerprogramma” van start. Wat zijn de moleculaire netwerken die deze ontwikkeling bepalen? Wij hebben gezien dat ANF als eerste detecteerbaar is in een hartbuiscel die zich ontwikkelt tot een hartkamercel. Als we begrijpen hoe ANF wordt aangeschakeld, krijgen we inzicht in de mechanismen die de kamervorming activeren en onderdrukken, en daarmee wellicht in de oorzaken van aangeboren hartafwijkingen. Op termijn kunnen we dan misschien ook embryonale hartcellen stimuleren om zich op een bepaalde manier te ontwikkelen.’ vroege markers voor hartfalen

Horsthuis dook dieper in het moleculaire mechanisme achter het aanschakelen van ANF. Daar blijkt onder meer een complex van transcriptiefactoren aan ten grondslag te liggen. Deze zogeheten T-box genen zijn ook betrokken bij allerlei andere ontwikkelingen in het embryo. Sommige hebben een remmende functie, andere juist een stimulerende taak. Het eindresultaat van de interactie van al die regulerende eiwitten is dat zich op bepaalde plekken in de hartbuis van het embryo boezem- en kamercellen ontwikkelen - en dat er dus ANF wordt gemaakt - en op andere plekken niet. Rond de geboorte wordt het ANF-gen weer uitgeschakeld in de kamers, maar niet in de boezems. Blijkbaar is het op latere leeftijd niet meer nodig. ‘Dat is niet helemaal waar’, zegt Horsthuis. ‘We zien dat ANF in de kamers weer kan worden aangezet bij mensen die problemen met hun hart hebben. Bijvoorbeeld wanneer hun hartspier zich verdikt als gevolg van hoge bloeddruk of als, in een verder gevorderd stadium van hun ziekte, de hartspier juist in volume afneemt en niet meer in staat is het bloed goed rond te pompen. Bij hartfalen dus.’ Het fenomeen is specifiek voor hartziekten en het eiwit ANF en zijn genetische broertje BNP worden in de kliniek dan ook gebruikt als hulpmiddel, als biologische marker, bij het diagnosticeren van

hartfalen. Horsthuis: ‘Als we weten welke eiwitten ANF aanschakelen, zal dat ongetwijfeld leiden tot nieuwe biologische markers voor beginnend hartfalen. Daardoor kunnen we de diagnose wellicht vroeger stellen en eerder met behandeling beginnen, die vooralsnog voor het grootste deel bestaat uit het aanpakken van de hoge bloeddruk.’

Bij de muizen is een regulerend stuk DNA ingebracht waarin het gen voor Groen Fluorescerend Proteïne geplaatst is op de plek waar normaal het gen voor ANF ligt. Het is, net als lichaamseigen ANF, in een gezond hart alleen actief in de boezems (links) en wordt bij hartfalen gereac-

groene hartcellen

tiveerd in de kamers (rechts).

Bij een hogere bloeddruk moet het hart harder werken. De cellen van de hartspier reageren daarop door ANF aan te maken. ANF stimuleert de nieren om meer water en zout uit te scheiden en zo de bloeddruk te verlagen. ‘Het hart past zich ook aan de hoge bloeddruk aan door onder andere meer contractiele elementen te vormen’, zegt Horsthuis. ‘Er worden geen nieuwe hartcellen gemaakt, maar de spiercellen worden groter en dikker. Daardoor wordt de hartwand aanvankelijk krachtiger, wat positief is voor de hartfunctie, maar ook stijver. Door een toenemende stijf heid kan het hart zich niet goed meer vullen en pompt het bij elke slag slechts een gering volume rond.’ ‘Uiteindelijk kan het orgaan het werk niet meer aan. Het gaat decompenseren: de wand verdunt en er heeft verbindweefseling plaats. Daardoor verslechtert de hartfunctie, wat uiteindelijk leidt tot hartfalen. Wij willen graag weten wat de prikkels zijn die leiden tot die verdikking van het hart en hartfalen. Hoe wordt dat mechanisme aangeschakeld en hoe zouden we dat kunnen beïnvloeden? Als we begrijpen hoe de stressrespons van het hart tot stand komt, kunnen we daar op ingrijpen en dus ook op de remodeling van het hart. Zo komen we tot nieuwe therapieën die primair het hart behandelen.’ Daarvoor maakten Horsthuis en eerdere promovendi verschillende transgene muizen. Zoals muizen met verschillende stukjes regulerend DNA en met een gen dat cellen groen kleurt als ze ANF produceren. Door de verschillende muizen met elkaar te vergelijken, hebben de onderzoekers kunnen vaststellen welke stukjes erfelijk materiaal in de cel verantwoordelijk zijn voor het aan- en uitschakelen van het gen voor ANF. Dit konden ze bepalen door onder de microscoop te kijken waar in het hart cellen zitten die groen oplichten. Ze bestudeerden dat zowel tijdens de embryonale ontwikkeling als bij volwassen muizen met hartfalen. Uit deze experimenten concludeert Horsthuis dat de normale aanschakeling van ANF tijdens de embryonale ontwikkeling in de hartbuis via een ander stuk regulerend DNA tot stand komt dan de re-activering van ANF in het volwassen hart bij bijvoorbeeld hoge bloeddruk. ‘De regel-netwerken die actief zijn bij de embryonale ontwikkeling zijn dus anders dan die bij hartfalen. Een volgende stap is om uit te zoeken welke eiwitten aan de regulerende stukjes binden bij hartfalen. Dat zijn de potentiële nieuwe biomarkers.’

AMC Maga zine juni mei 2009

27

Foto: Thomas Horsthuis

Maar ten Evenblij

amc c o l l e c t i e

Kledingstukken met een verhaal

Janneke We s seling

‘Een ode aan kostbare kennis die verloren dreigt te gaan’, zo omschrijft Mieke de Waal (Pretoria, 12 mei 1956) de reuzenkimono die bij Psychiatrie in de hal hangt. Het kunstwerk ‘De laatste medicijnman’ - dat door professor Berthold Gersons, oud-voorzitter van de divisie Psychiatrie, als afscheidscadeau aan het AMC geschonken is - refereert aan sjamanisme in het tropisch regenwoud. De Waal citeert de etnobioloog Mark Plotkin in zijn boek ‘In de leer bij de sjamanen’: ‘Elke keer als er een sjamaan sterft, is het alsof er een enorme bibliotheek met kennis over medicinale planten is afgebrand. We hebben nog maar weinig tijd.’ De sjamanen of medicijnmannen, bezitters van een van oorsprong geheime medicinale kennis, dreigen uit te sterven omdat ze meestal geen opvolgers hebben. Aan de Universiteit van Wageningen houdt een onderzoeksgroep zich bezig met de werking en de medische toepassing van planten die de medicijnmannen gebruiken. Via een van de onderzoekers ontdekte De Waal dat in het regenwoud lokale bewegingen op gang zijn gekomen om de eigen kennis van geneeskrachtige planten door middel van patenten te beschermen. Dit als reactie op westerse farmaceutische bedrijven die op dit gebied een monopolie trachten te verwerven. De Waal besloot om de afzonderlijke planten, met bloemen, zaden en wortelstokken, op klein formaat te schilderen. Zo ontstond gaandeweg een grote verzameling van kleine beschilderde doeken. Een Indiaans scheppingsverhaal, dat zij las in het boek van Plotkin, bleek het verbindend element te zijn dat zij zocht om met de schilderingen een groter werk te maken. Het verhaal beeldde zij af op de rug van de reuzenkimono, die verder is samengesteld uit de geschilderde af beeldingen van de weelderige tropische planten. Volgens het scheppingsverhaal kregen de eerste mensen, die door de goden vanuit de sterrenhemel naar het oerwoud werden gestuurd, drie planten mee om te overleven: een hallucinogene plantensoort waarmee ze in contact zouden blijven met de goden, cocabladeren voor onuitputtelijke energie, en de cassave voor een goed gevulde maag. De Waal, die haar opleiding volgde aan de kunstacademie en de Nieuwe Academie in Utrecht, maakt ruimtelijke objecten van textiel die zijn samengesteld uit uiteenlopende materialen. Enkele daarvan zijn nog tot 30 juni te zien in de Brummelkampgalerie in het AMC.

28

Deze kledingstukken, die vaak of heel groot of juist nogal klein (ca. 1 meter hoog) zijn, hebben een verhalend karakter. Vaak zit het verhaal al in de materialen zelf. Zo is de Zondagse Jurk gemaakt van borduursels die De Waal vond op rommelmarkten. Zij verzamelde de borduursels, meestal ingelijst en achter glas, als een soort reddingsactie van handwerk dat met zoveel liefde en toewijding gemaakt was, maar nu werd afgedankt. De rok van de jurk bestaat aan de voorkant uit een tafereel van vogels op bloeiende takken, aan de achterkant uit bloeiende bollenvelden met een windmolen. Het bovenstukje is gemaakt van het Melkmeisje van Vermeer. De Zondagse Jurk is tegelijkertijd typisch Hollands en exotisch in zijn kleurrijke overdaad. De Waal volgde niet alleen een kunstopleiding, maar is ook antropoloog. Zij is geïnteresseerd in de variatie aan culturen binnen één land en promoveerde op de belevingswereld van tienermeisjes. Deze antropologische interesse is duidelijk herkenbaar in haar beeldende werk. Zo zijn de jurken Hansje Brinker en Hollands Welvaren bijvoorbeeld geïnspireerd op oude verhalen en Delfts Blauw. Folkloristische elementen zijn ook duidelijk aanwezig in Olanda’s Baljurk. De transparante feestjurk is versierd met klederdrachtpoppetjes van verschillende etnische herkomst. Het lichte kant-achtige horrengaas is gedrapeerd om een frame van kippengaas. Wat er in eerste instantie uitziet als onschuldig en sprookjesachtig blijkt bij nader inzien een harnas te zijn om vreemde elementen buiten de deur te houden. Dezelfde mengeling van verhalende elementen en van verschillende stijlen is herkenbaar in de collage-achtige tekeningen van De Waal. ‘Een eerste schooldag in Little Rock’ is gebaseerd op een historische foto van zwarte kinderen die onder militaire begeleiding naar een van de eerste gemengde Amerikaanse scholen worden gebracht. De tekening herinnert aan het zwarte meisje dat in Little Rock door witte ouders met stenen werd bekogeld. Het meisje wandelt als zwart silhouet en met opgeheven hoofd, de boekentas aan de arm, onder een diepblauwe sterrenlucht en een rode baldakijn. Als beeldend kunstenaar en als antropoloog is De Waal een beschouwer van de menselijke samenleving. Zij lijkt die als buitenstaander te observeren, maar op een subtiele manier getuigt haar werk van een grote maatschappelijke betrokkenheid.

Tot 30 juni is er een tentoonstelling van Mieke de Waal te zien in de Brummelkampgalerie.

AMC Maga zine juni 2009

Mieke de Waal De laatste medicijnman, 2003 200 x 225 x 70 cm, gemengde techniek, lokatie: hal Psychiatrie

AMC Maga zine juni 2009

29

telling de stelling de stelling de stelling de sli

Kruisiging op de beursvloer ‘De meest effectieve manier om in contact te komen met je psyche is daytrading on margin.’ Negende stelling bij het proefschrift van AMC’er Michal Heger over het optimaliseren van de laserbehandeling bij wijnvlekken. De lezer begrijpt het al. We bevinden ons op de effectenbeurs, de wereld van gierende winsten en achteloze verliezen, van emissies, rendementen en dividenden. Heger beproefde er zijn geluk toen hij na zijn afstuderen in de VS even wat krap zat. ‘Ik had vier boeken aangeschaft over de technische analyse van financiële markten’, vertelt hij. ‘Daaruit heb ik zes indicatoren gedestilleerd om koersbewegingen te kunnen voorspellen. En toen ben ik aan de slag gegaan.’ Vanachter pc en laptop legde de promovendus zich toe op daytrading on margin. Vrij vertaald: de koop en verkoop van effecten op één handelsdag, met grote hoeveelheden geleend geld. In de neerwaartse markt van 2005 ging zijn speciale belangstelling uit naar bedrijven die na een explosieve koersstijging hun saturatiepunt hadden bereikt – als voorbode van een snelle, zij het tijdelijke daling. Via zijn online makelaarshuis verkocht hij op een gunstig moment de aandelen van zulke ondernemingen, om ze na de koerscorrectie voor een aanzienlijk billijker prijs terug te kopen. Tussen november 2005 en maart 2006 speculeerde Heger zich zo tienduizenden dollars rijker. Mooi meegenomen. Maar de werkelijke waarde van het avontuur lag elders, belijdt hij. ‘Ik heb mezelf psychisch grondig op de proef gesteld, de emotionele extremen zijn vastgelegd.’ Want zo’n beurs is niet meer of minder dan een strijdperk. Heger: ‘Daar lopen grote, briljante jongens rond, hoor. Als jij die met je privéstrategietje weet te verslaan… Ooit heb ik in een tijdsbestek van tien minuten zevenduizend dollar winst gemaakt. Dan lig je ‘s nachts in bed nog urenlang te stuiteren. Maar ik ben ook wel eens dertigduizend dollar misgelopen, toen de koers van de aandelen die ik net had verkocht de volgende dag 150 procent hoger opende. Als iemand daar een leuke opmerking over had gemaakt - ik had hem ter plekke aan een kruis genageld. Zoveel euforie en zoveel verslagenheid, dat heb ik sindsdien nooit meer meegemaakt.’ [SK]

30

AMC Maga zine juni 2009

be r ich t e n

Re g i s t r at i e z e l d z a me ziek ten Het Topinstituut Pharma startte begin april een nieuw consortium dat informatie over zeldzame ziekten gaat verzamelen, met name over aangeboren stofwisselingsafwijkingen. Dit zogenoemde registratiekader moet leiden tot een betere patiëntenzorg en de ontwikkeling van nieuwe geneesmiddelen. Het project is een samenwerking tussen het AMC, het Erasmus MC, het UMCU, het College voor Zorgverzekeringen, Genzyme, Shire en de patiëntenverenigingen Volwassenen en Kinderen met een Stofwisselingsziekte (VKS), de Vereniging Spierziekten Nederland en de Gaucher Vereniging Nederland.

Nieuw tijdschrift o ve r k i n de r e n e n me dicijnen Het voorschrijven van geneesmiddelen aan kinderen blijft een delicate kwestie. Er is namelijk weinig onderzoek gedaan naar de juiste dosering, bijwerkingen en indicaties voor bepaalde groepen. Daarom startte dit voorjaar het tijdschrift ‘Farmacotherapie bij kinderen’ met praktisch toepasbare informatie

Naar schatting zijn er tussen vijf- en achtduizend zeldzame ziekten, waaraan alleen al in de Europese Unie zo’n 29 miljoen mensen lijden. Voor de meeste van deze aandoeningen is geen behandeling ontwikkeld vanwege een gebrek aan publieke bekendheid met de ziekte en lacunes in de beschikbare kennis. Door de expertise van de diverse partners van het consortium te combineren in een registratiesysteem moet in ieder geval de kennis die er is gebundeld worden. Sonja van Weely, onderzoekscoördinator van het project, laat in een persbericht weten: ‘Diepgaande kennis van zeldzame ziekten is essentieel voor de ontwikkeling van nieuwe therapeutische geneesmiddelen. Dit project creëert een web-based registratiekader waarin essentiële

informatie, zoals de incidentie van de ziekte en behandelresultaten, wordt samengebracht.’ TI Pharma heeft 1,5 miljoen euro uitgetrokken voor het project.

voor kinderartsen, apothekers en huisartsen.

prof.dr. Martin Offringa van het Emma Kinderziekenhuis AMC en dr. Matthijs de Hoog van het Erasmus MC-Sophia, beiden ook directeur van het Nederlands Kenniscentrum voor Farmacotherapie bij Kinderen (NKFK). En daar wil het blad op inspringen door het vertalen van recente wetenschappelijke inzichten naar de dagelijkse praktijk. Zo is er in het eerste nummer aandacht voor de herkenning en behandeling van allergische

‘Veel voorschrijvers voelen zich niet helemaal zeker bij het verstrekken van medicijnen aan kinderen’, stellen de makers van het nieuwe tijdschrift. ‘Voor vijftig tot negentig procent van de dagelijkse voorschriften aan zieke kinderen zijn op kinderen gerichte toedieningsvormen, veiligheid en effectieve doseringsschema’s niet onderzocht’, schrijven hoofdredacteuren

Colofon AMC Magazine is een uitgave van het Academisch Medisch Centrum. Het verschijnt 10 maal per jaar. Oplage: 18.000 exemplaren. AMC Magazine wordt toegezonden aan huisartsen, specialisten, gezondheidszorginstellingen in de regio Amsterdam, Het Gooi en Almere en aan (oud) medewerkers van het Academisch Medisch Centrum en de in het AMC gevestigde onderzoeksinstituten, alsmede aan studenten van de Faculteit Geneeskunde. Verder ontvangen alle Nederlandse ziekenhuizen en de landelijke advies- en beleidsorganen op het terrein van de gezondheidszorg het magazine, evenals de persmedia, de rijksoverheid en AMC-relaties in het bedrijfsleven. Redactie Frank van den Bosch, Connie Engelberts, Edith Gerritsma, Simon J. Knepper, Andrea Hijmans, Johan Kortenray (hoofdredactie) en Irene van Elzakker (eindredactie). Mede werkers Rob Buiter, John Ekkelboom, Olivia Ettema (illustraties rubriek), Maarten Evenblij, Tom Haartsen (fotografie werken AMC Collectie),

personalia Dhr. dr. J.M. Prins (1959) is op 15 december 2008 benoemd tot hoogleraar Inwendige Geneeskunde, in het bijzonder de behandeling van infectieziekten. Prins was al verbonden aan het AMC als hoofd van de HIVpolikliniek, opleider Infectieziekten en chef de policlinique Inwendige Geneeskunde.

Ge s p i e g e l d In het meinummer van AMC Magazine is de foto van het werk van kunstenares Monali Meher, besproken in de rubriek AMC Collectie op pag. 28/29, per abuis in spiegelbeeld afgedrukt.

rhinitis, het bereiden van medicinale dranken en voor geneesmiddelen via de voedingssonde. Er is een rubriek ‘Bijwerkingen’ waarin het nationaal bijwerkingencentrum LAREB informatie geeft over nieuwe of veel voorkomende bijwerkingen bij kinderen. Daarnaast zijn er de rubrieken ‘Interacties’, ‘Nieuwe middelen’, ‘Werkingsmechanismen’, ‘Toedieningsvormen’ en twee rubrieken gericht op huisartsen en apothekers. Zo gaat ‘Huisartspraktijk’ dit keer

Liesbeth Jongkind, Pieter Lomans, Hans van Maanen, Annet Muijen, Len Munnik (illustratie De Stelling), Xander Remkes (fotografie), Tineke Reijnders, Angela Rijnen, Henk van Ruitenbeek (illustraties), Janneke Wesseling, Arthur van Zuylen NFU Het AMC maakt deel uit van de Nederlandse Federatie van Universitair Medische Centra (NFU). De NFU is een samenwerkingsverband van de acht universitair medische centra (UMC’s) in Nederland en heeft als algemene doelstelling het behartigen van de gezamenlijke belangen van de UMC’s. Andere UMC’s die deel uitmaken van de NFU zijn het AZM, Erasmus MC, LUMC, UMCG, UMC St Radboud, UMC Utrecht en VU medisch centrum. In totaal zijn 60.000 medewerkers verbonden aan de acht UMC’s. Redactie-adres AMC afdeling Voorlichting C0-229, Postbus 22660, 1100 DD Amsterdam. +31 (20) 566 24 21 fax +31 (20) 696 78 99 E-mail: magazine@amc.uva.nl

over het doseren van medicijnen tegen epilepsie bij kinderen met overgewicht. Het onafhankelijke en ongesponsorde tijdschrift verschijnt vier keer per jaar en wordt samengesteld door artsen, apothekers en wetenschappers. Naast het door het NKFK uitgegeven Kinderformularium zal nu ook dit blad een volgende stap zetten naar een veilige en effectieve inzet van geneesmiddelen bij kinderen.

Abonnementen Abonnementen-adm inistratie: zie redactie-adres. Jaarabonnement € 22,00. Advertentie - e xploitatie Van Vliet, Bureau voor Media-Advies, t 023 571 47 45 Ont werp Grob|enzo, www.grobenzo.nl Druk Drukkerij Mart. Spruijt bv Copyright © AMC Magazine. ISSN: 1571-411x Niets uit deze uitgave mag worden gereproduceerd zonder voorafgaande toestemming van de uitgever. Van werken van beeldende kunstenaars aangesloten bij een CISAC-organisatie zijn de publicatierechten geregeld met Pictoright te Amsterdam. © 2009 c/o Pictoright Amsterdam.

w e t e n s c h a p s k a l e n de r j u n i e n j u l i

30 Promotie

Dino Muslimovic: ‘Cognitive sequelae of Parkinson’s disease. Nature, course, risk factors and functional impact’. Promotor is prof.dr. B.A. Schmand, hoogleraar Klinische Neuropsychologie. Co-promotor is dr. J.D. Speelman. Muslimovic onderzocht het beloop van en risicofactoren voor cognitieve achteruitgang bij patiënten met de Ziekte van Parkinson. Ook keek hij naar de invloed van specifieke cognitieve veranderingen in het dagelijks functioneren op het welzijn van Parkinsonpatiënten. Dit deed hij bij twee cohorten, samengesteld uit patiënten bij wie de diagnose net was gesteld en patiënten die al langer ziek waren. Deze werden drie jaar lang vergeleken met een gezonde controlegroep. In de nieuw-gediagnosticeerde groep leed bijna een kwart van de patiënten al aan lichte cognitieve stoornissen. Stoornissen op het gebied van geheugen, aandacht en executieve functies vormden de kernsymptomen van cognitieve achteruitgang. Hoge leeftijd bij het begin van de ziekte blijkt, net als houdings- en balansstoornissen, een belangrijke voorspeller van cognitieve achteruitgang. Tijd: 14.00 uur

1 juli Promotie

Bart Post: ’Clinimetrics, clinical profile and prognosis in early Parkinson’s disease’. Promotores zijn prof. dr. M. Vermeulen, hoogleraar Neurologie, in het bijzonder klinisch wetenschappelijk onderzoek, en prof. dr. R.J. de Haan, hoogleraar Klinische Epidemiologie. Co-promotores zijn dr. J.D. Speelman en prof.dr. J. Dekker (VUmc). Op basis van prospectief cohortonderzoek van mensen met de Ziekte van Parkinson beschrijft Post het klinisch profiel en de prognose van patiënten. Hoge leeftijd bij het begin van de ziekte en houdings- en balansstoornissen waren de belangrijkste voorspellers van slechter functioneren in de toekomst. Een hogere leeftijd blijkt eveneens een voorspeller voor cognitief disfunctioneren. Tijd: 12.00 uur

1 Promotie

Marieke van Zoelen: ‘RAGE and the innate immune response in infection and inflammation’. Promotor is prof.dr. T. van der Poll, hoogleraar Inwendige Geneeskunde, in het bijzonder de afweer tegen infectieziekten. De receptor RAGE (receptor for advanced glycation end products) is betrokken bij de immuunrespons, bijvoorbeeld door de migratie van ontstekingscellen naar de plek van de ontsteking te

Alle promoties van de faculteit Geneeskunde van de Universiteit van Amsterdam vinden plaats in de Agnietenkapel Oudezijds Voorburgwal 231 Amsterdam.

bevorderen of pro-inflammatoire processen te stimuleren. Het proefschrift richt zich op RAGE als mogelijk therapeutisch aangrijpingspunt. Tijd: 14.00 uur

1 Symposium en afscheidsrede

Bijeenkomst ter gelegenheid van het afscheid van prof.dr.ir. Martin van Gemert, hoogleraar Medische toepassingen van de laserfysica, met voordrachten over onder andere ‘Lasers en wijnvlekken’, ‘Tweelingplacenta’s’ en ‘Hemodynamica van dialyseshunts’. Tevens houdt prof. van Gemert zijn afscheidsrede getiteld: ‘Als een beer bij de waterval’. Plaats: AMC, Collegezaal 1 Tijd: 9.30 – 17.15 uur. Aanvang afscheidsrede: 16.00 uur Inlichtingen: mw. J. Goedkoop, 020 566 3926, j.goedkoop@amc.nl

2 Promotie

Michal Heger: ’Lasers and liposomes: a potentially efficacious combination for the non-invasive removal of pathological cutaneous vasculature’. Promotor is prof.dr. J.A.E. Spaan, hoogleraar Medische Fysica. Copromotor is dr. J.F. Beek. Een wijnvlek is een rode plek op de huid, meestal in het gezicht of in de hals, die ontstaat door sterk uitgezette bloedvaten. Behandeling gebeurt met behulp van een laser, maar ongeveer de helft van de patiënten reageert daar niet, of onvoldoende op. Heger onderzocht interacties tussen laserlicht en de behandelde bloedvaten die ten grondslag liggen aan deze relatief slechte respons. Op basis daarvan ontwikkelde hij een methode om medicijnen selectief af te leveren op de plaats van de vaatschade. In combinatie met laserpulsen zouden die de effectiviteit van de behandeling moeten verhogen. Belangrijk onderdeel zijn warmtegevoelige liposomen (kunstmatige, door een membraan omgeven deeltjes) die middelen bevatten die van invloed zijn op de bloedstolling. Zij zorgen ervoor dat uitgezette vaten dichtslibben. Dit resulteert in een ontstekingsreactie die verwijdering van de bloedvaten mogelijk maakt. Tijd: 10.00 uur

2

gebonden eiwitten) een open of gesloten structuur te geven. Dicht opeengepakt chromatine is moeilijk toegankelijk voor transcriptiefactoren die moeten zorgen voor activatie van genen. Chromatine met een meer open structuur wordt juist in verband gebracht met actieve genen. De expressie van genen die betrokken zijn bij de embryonale ontwikkeling wordt mede op deze manier geregeld. Het Polycomb-eiwit Ring1b blijkt een cruciale rol te spelen bij differentiatie, het proces waarbij cellen uitgroeien tot organen tijdens de embryonale ontwikkeling. Met een knock-outmuis toonde Boutsma aan dat de aanleg van structuren in de kleine hersenen zonder Ring1b slecht verloopt, en dat stamcellen zonder Ring1b niet in staat zijn ongedifferentieerd te blijven en uiteindelijk doodgaan. Tijd: 14.00 uur

3 Promotie

Mirjam Langeveld: ‘Studies on the role of glycosphingolipids in metabolism’. Promotores zijn prof. dr. J.M.F.G. Aerts, hoogleraar Medische Biochemie, en prof.dr. C.E.M. Hollak, hoogleraar Metabole Ziekten, in het bijzonder de erfelijke stofwisselingsziekten. De ziekte van Gaucher type I is een erfelijke stofwisselingsziekte waarbij vetachtige stoffen, glycosphingolipiden, stapelen in verschillende lichaamscellen. Langeveld toont aan dat dit verschillende metabole veranderingen tot gevolg heeft, zoals een verminderde gevoeligheid voor insuline en een veranderde cholesterolhuishouding. Behandeling met enzymtherapie leidt bij veel patiënten tot overgewicht en mogelijk tot een verhoogd risico op het ontwikkelen van diabetes type II. Gaucherpatiënten hebben ondanks een lagere concentratie van het ‘goede’ HDL-cholesterol in hun bloed geen last van het versneld ontstaan van aderverkalking. Tijd: 10.00 uur

3 Promotie

Bastiaan Evers: ’Novel treatment strategies for hereditary breast cancer’. Promotor is prof.dr. A.J.M. Berns, hoogleraar Experimentele genetica van erfelijke aandoeningen. Co-promotor is dr.Ir. J.M.M. Jonkers (NKI). Tijd: 12.00 uur Zie ook artikel elders in dit nummer

Promotie

Erwin Boutsma: ‘Ring1b: Translational control and knockout phenotypes of a PcG Core Protein’. Promotor is prof.dr. M.M.S. van Lohuizen, hoogleraar Biologie en epigenetische regulatie van normale en kankerstamcellen. Polycomb-eiwitten (PcG) beïnvloeden de activiteit van genen door chromatine (DNA en de daaraan

Bij grote belangstelling in de aula van de universiteit Lutherse Kerk Singel 411 Amsterdam. Oraties vinden ook plaats in deze aula.

Voor informatie op het gebied van medisch wetenschappelijk nieuws: AMC-wetenschapsvoorlichters Edith Gerritsma, Andrea Hijmans en Connie Engelberts, 020 566 29 29. Voor inlichtingen over congressen, symposia en cursussen: De congresorganisatie van het AMC, secretariaat 020 566 85 85.