Janus 3 2020

Populair-wetenschappelijk tijdschrift

#3 2020

20 jaar onderzoek naar alzheimer Slaap resetten bij ADHD Uniek: opereren in de MRI-scanner Werken aan een coronavaccin

Colofon Janus is het populair-wetenschappelijke kwartaalblad van Amsterdam UMC. Genoemd naar een Romeinse god met twee gezichten, een gericht naar de toekomst en een naar het verleden. Zo gaat het ook in de wetenschap: we doen onderzoek met de blik naar voren, gebaseerd op kennis die in het verleden is opgedaan.

Janus verschijnt 4 maal per jaar.

Oplage: 20.000 exemplaren

Op de cover ‘Maar nu is het mis. Iedere dag verdwijnt er wel iets, iedere dag wel iets. Overal lekt het’, schrijft Bernlef in zijn bekende roman over dementie.

Eind dit jaar is het twintig jaar geleden dat het Alzheimer Centrum Amsterdam is opgericht door neuroloog Philip Scheltens. In die jaren is veel vooruitgang geboekt. Zo is de ziekte tegenwoordig vast te stellen met hersenscans, als de patiënt nog in leven is. Liefst willen de onderzoekers alzheimer heel vroeg ontdekken, zodat artsen op tijd kunnen ingrijpen. Daarom wordt hard gewerkt aan bloedtesten en andere diagnostische middelen, zoals het analyseren van hersenvocht. Als dat succes heeft, kunnen we zelfs voorzichtig gaan denken aan een therapie. Of aan preventie.

Foto: Bas Losekoot

Doelgroepen: huisartsen, specialisten en gezondheidszorginstellingen in de regio Amsterdam, het Gooi en Almere en medewerkers van Amsterdam UMC. Verder ontvangen alle Nederlandse ziekenhuizen en de landelijke advies- en beleidsorganen op het terrein van de gezondheidszorg het magazine, evenals media, rijksoverheid en relaties in het bedrijfsleven.

Hoofdredacteur: Frank van den Bosch Eindredactie: Irene van Elzakker Redactie: Ellen van den Boomgaard, Marc van den Broek, Nicole de Haan, Loes Magnin, Edith van Rijs, Jan Spee Fotografie: Mark Horn en Marieke de Lorijn Redactie-adres Amsterdam UMC, afdeling Interne en Externe Communicatie Postbus 22660, 1100 DD Amsterdam 020 566 2421, janus@amsterdamumc.nl Ontwerp Van Lennep, Amsterdam Opmaak en druk Verloop drukkerij, Alblasserdam Copyright © Janus ISSN 2666-4631 Niets uit deze uitgave mag worden gereproduceerd zonder voorafgaande toestemming van de uitgever. Van werken van beeldende kunstenaars aangesloten bij een CISAC-organisatie zijn de publicatierechten geregeld met Pictoright te Amsterdam. © 2020 c/o Pictoright Amsterdam

inhoud

populair-wetenschappelijk tijdschrift Amsterdam UMC

INHOUD 4 Twistappel: over social distancing en communicatiefouten 8 Slaap resetten bij ADHD 10 20 jaar onderzoek naar alzheimer 16 Uniek: opereren in de MRI-scanner 24 Dossier: waar zouden we zijn zonder ons microbioom?

32 Werken aan een coronavaccin: het is pionieren 40 Galerij: kunst als zingeving 42 5 vragen aan: Marit van Gils over de gevonden corona-antistoffen

en verder: 7 & 38 Kort 19 Gezichtspunt: de emotie achter de getallen 20 Langer leven: sleutelen aan de celstofwisseling 22 In the picture: microscoop onthult binnenkant cel 30 Met rekenmodellen corona voorspellen 36 Geen smaak meer na kankerbehandeling 39 Nader bekeken: hypnose werkt, ook op cd 44 Hoogvlieger: een neuroloog die van puzzels houdt

4

twistappel

ANDERHALVE METER TOT HET VACCIN? Op de dag dat in Nederland de laatste belangrijke covid-19-maatregelen zijn versoepeld, 1 juli, keken twee hoog­ geleerde virologen terug én vooruit. Waar emeritushoogleraar Jaap Goudsmit de anderhalve-metersamenleving het liefst beëindigt, ziet zijn voormalig promovendus, hoogleraar Menno de Jong, nog steeds geen reden om die allerlaatste belangrijke maatregel overboord te zetten.

Tekst: Rob Buiter Foto's: Mark Horn

O

ver één ding zijn virologen Menno de Jong en Jaap Goudsmit het roerend eens: we hebben deze covid-19-pandemie in eerste instantie vreselijk onderschat. “En dan bedoel ik ‘we’ als wereldbevolking”, verduidelijkt De Jong. “We waren aanvankelijk met zijn allen gefocust op het topje van een ijsberg: de mensen die ernstig ziek werden van dit nieuwe coronavirus. Met de geschiedenis van onder meer SARS uit 2003 nog relatief vers in het geheugen, werden we op het verkeerde been gezet. Als we de ernstige gevallen nou maar goed in kaart zouden brengen, met alle contacten die daarbij horen, dan zouden we het virus wel in de hand kunnen houden. Dachten we.”

“In januari kreeg ik voor het eerst door dat er toch wel meer aan de hand was. Ik gaf toen een college vaccinleer op Harvard”, herinnert Jaap Goudsmit zich. “Eén van de vele Chinese studenten in de collegezaal vertelde mij dat haar zieke moeder met

populair-wetenschappelijk tijdschrift Amsterdam UMC

twistappel

populair-wetenschappelijk tijdschrift Amsterdam UMC

5

kanker geen behandeling meer kreeg omdat haar behandelend arts, net als veertigduizend andere artsen uit het hele land, naar Wuhan was gestuurd.

Blijkbaar was daar toch wel wat meer aan de hand dan zomaar het volgende virus dat van dier op mens was overgesprongen!”

De Jong: “Het dramatisch nieuwe van SARSCoV-2 bleek niet zozeer de ernst van de infectie.

De sterftecijfers vallen wel beschouwd nog mee.

Het is de verspreiding van het virus door mensen met milde, of zelfs helemaal geen ziektesymptomen die het zo lastig heeft gemaakt. Dat werd mij voor het eerst duidelijk door een Duits cluster van zeven besmette werknemers die door één asymptomatische Chinese vrouw besmet bleken. In Nederland stonden we toen nog in de containment-modus: we dachten dat het wel in de hand te houden zou zijn. Kort daarop moesten we dat idee verlaten. Containment, of beheersing, werd toen mitigation. We realiseerden ons dat we niets meer konden doen dan de gevolgen proberen te verzachten.”

Outbreak Management Team

Op verschillende momenten tijdens de discussie met zijn voormalig promotor Goudsmit, moet De Jong op zijn tong bijten. Hij maakt immers ook

“Als we overhaast een onveilig of onwerkzaam vaccin op de markt brengen, is dat koren op de molen van de anti-vaxxers.”

Jaap Goudsmit

Jaap Goudsmit (links) en Menno de Jong

deel uit van het Outbreak Management Team, het OMT dat onder leiding van Jaap van Dissel van het RIVM de Nederlandse overheid adviseert.

“Natuurlijk is er geregeld discussie binnen dat OMT en dat is ook logisch gezien alle onzekerheden”, erkent hij. “Maar we hebben afgesproken dat die discussie niet naar buiten komt. Er is maar één manier waarop het OMT naar buiten treedt, en dat is via de officiële kanalen. Tijdens een crisis als deze is het van het grootste belang dat je als overheid rust uitstraalt. In die zin was het ook bepaald ongelukkig dat de Federatie van Medisch Specialisten met een eigen advies naar buiten kwam om de scholen te sluiten, terwijl het OMT had geadviseerd om dat niet te doen. Als de federatie met de voorzitter van het OMT had gebeld, hadden ze die discussie veel beter onderling kunnen voeren.”

Iets van de interne discussies schemert toch door wanneer De Jong openlijk benadrukt trots te zijn op de aanpak van de crisis door Amsterdam UMC. “We hebben ons in een vroeg stadium gerealiseerd dat we

6

twistappel

niet moesten blijven focussen op mensen die koorts hadden of andere duidelijke ziektesymptomen.

Daar hebben we al snel de lokale maatregelen op aangepast. Mensen met de geringste symptomen werden vanaf dat moment getest. De tweede ‘officiële’ patiënt in Nederland was dan ook een werknemer van ons ziekenhuis die milde symptomen had en niet aan de nationale definitie voldeed.”

Groepsimmuniteit

Goudsmit: “Een cruciale vraag is: wie geven we de regie bij zo’n pandemie? Aan het begin van de pandemie leek Mark Rutte bijvoorbeeld te suggereren dat groepsimmuniteit één van de doelen was.

Dat verzint hij toch niet zelf? Dat was toch geen verspreking? Vervolgens is er veel energie gaan zitten in het rechtzetten van dat beeld. SARSCoV-2 is niet het virus gebleken waar je zonder enorme hoeveelheden slachtoffers kunt gaan zitten wachten op voldoende groepsimmuniteit.”

“Die vermeende focus op groepsimmuniteit was inderdaad een communicatiefout”, stelt ook De Jong. “Maar niet de laatste”, vindt Goudsmit. “In het begin was het de groepsimmuniteit, nu is het de anderhalve-metersamenleving. Nu de aantallen infecties en de aantallen doden enorm zijn teruggebracht, pikken de mensen het niet langer om steeds op anderhalve meter van elkaar te moeten blijven. We zullen er alles aan moeten doen om een systeem op te zetten van certificering van ventilatie en inspectie van binnenruimtes om de kans op besmettingen te verkleinen.”

“De kans dat er binnen afzienbare tijd een veilig en werkzaam vaccin is voor iedereen in ons land acht ik vrijwel nul – daar moeten we niet op rekenen. Dat red je niet binnen één jaar, en zelfs niet binnen twee jaar. Zoiets is vragen om rampen à la Salk-Cutter”, zegt Goudsmit, refererend aan het drama met een onveilig poliovaccin uit 1955. “Als we overhaast een onveilig of onwerkzaam vaccin op de markt brengen, is dat koren op de molen van de anti-vaxxers. Dan lopen straks ook veel waardevolle kindervaccinaties gevaar.”

Verwachtingsmanagement

“Uiteindelijk”, stelt De Jong, “draait het in deze crisis om verwachtingsmanagement. Misschien is massapsychologie hier wel net zo belangrijk als virologie. Dat de besmettingen in de zomer enorm sterk zijn teruggedrongen, hebben we misschien deels aan het mooie weer en het buitenleven te danken. Maar het komt ongetwijfeld ook omdat we ons met z’n allen zo goed aan de maatregelen hebben gehouden de afgelopen maanden. Dat is een boodschap die we met voldoende rust en gezag naar buiten moeten blijven brengen.”

De Jong blijft dan ook hameren op anderhalve meter afstand. “Critici komen niet over de brug met enig bewijs waaruit zou blijken dat dit allemaal onzin is, terwijl het wel duidelijk is dat social distancing wereldwijd effectief is gebleken. Ik zie op dit moment dus geen goede reden om die maatregel overboord te zetten. Daarbij heb ik mijn hoop niet

populair-wetenschappelijk tijdschrift Amsterdam UMC

“Uiteindelijk draait het in deze crisis om verwachtingsmanagement.

Misschien is massapsychologie hier wel net zo belangrijk als virologie.”

Menno de Jong

Jaap Goudsmit Geboren: Amsterdam 1951 Studie: geneeskunde aan de Universiteit van Amsterdam (1978) Loopbaan: Hoogleraar Retrovirologie AMC (1996 - 2002) Hoofd vaccinonderzoek Crucell, Leiden (2003 2012) Menno de Jong Geboren: Johannesburg 1963 Studie: geneeskunde aan de Universiteit van Amsterdam (1990) Loopbaan: Hoogleraar Klinische virologie AMC (2007 heden) Hoofd van de afdeling Medische microbiologie AMC (2008 - 2020), VUmc (2018 - 2019) en Amsterdam UMC (2020 heden)

zozeer gevestigd op een vaccin op korte termijn, maar wel op andere technologische oplossingen.

Er zijn bijvoorbeeld razendsnelle testen in ontwikkeling die, terwijl je wacht, betrouwbaar kunnen vertellen of je virusdeeltjes in je neus of keelholte hebt. Met behulp van dergelijke testen kunnen de nadelige effecten van social distancing gedeeltelijk opgelost worden. Denk aan bezoekers in het verpleeghuis die hun dierbaren weer kunnen knuffelen in plaats van op anderhalve meter toezwaaien. En er kan dan misschien meer publiek in concertzalen en theaters zitten dan nu is toegestaan. Tot die tijd zullen we moeten uitleggen dat we, ook al lijkt het in de zomer allemaal mee te vallen, die anderhalve meter hard nodig hebben om de besmettingen in de hand te houden. Zeker als de R weer in de maand komt en het risico op verspreiding wellicht toeneemt.”

kort

populair-wetenschappelijk tijdschrift Amsterdam UMC

7

NIEUWS UIT AMSTERDAM UMC

Getal

2 minuten Zo snel kun je tegenwoordig een MRIscan maken van de hersenen. Door handig gebruik van Artificial Intelligence (AI) zijn onderzoekers erin geslaagd om binnen 2 minuten een beeld van hoge kwaliteit te verkrijgen. Met deze methode won Amsterdam UMC samen met het Nederlands Kanker Instituut (NKI) en Radboud UMC in juli de eerste prijs in een internationale competitie. De beschikbare MRI-tijd kan daardoor efficiënter worden gebruikt, zonder dat de kwaliteit van de MRI-beelden er op achteruit gaat. Dat scheelt in kosten, en de patiënt kan sneller de MRI uit.

Quote

“Hartpatiënten zijn massaal weggebleven tijdens de coronapandemie. Dat is zorgelijk, want zij stelden hun bezoek uit terwijl ze toch klachten hadden.”

Het blad OPZIJ vroeg voor het juni/julinummer interventiecardioloog Yolande Appelman naar de impact van corona op de zorg die zij levert. Zij vertelde dat patiënten soms pas kwamen nadat ze een infarct hadden doorgemaakt. Daardoor was er al schade aan het hart ontstaan, en kon zij weinig meer doen. Belangrijkste aandachtsgebied van Appelman is hart- en vaatziekten bij vrouwen.

Foto: Shutterstock

Proefschrift

Werkt vitamine C bij een gebroken pols?

Nadat hun gebroken pols genezen is, hebben sommige patiënten nog last van pijn en stijve vingers. Onderzoeken suggereren dat vitamine C die klachten kan voorkomen. Promovendus Sezai Özkan wilde daar het fijne van weten. Conclusie: laat die vitamine C maar zitten.

Een van de meest voorkomende fracturen bij volwassenen is een gebroken pols. Als die eenmaal genezen is, klagen behoorlijk wat mensen nog over pijn en vingerstijfheid. In internationale richtlijnen staat dat vitamine C daarbij kan helpen, maar het wetenschappelijke bewijs is niet overtuigend, stelt Özkan. Wereldwijd zijn er grote verschillen in het voorschrijven van vitamine C na een polsbreuk.

In een grote Amerikaanse studie aan het Massachusetts General Hospital (Harvard Medical School) onderzocht de promovendus onder meer of het gebruik van vitamine C na een polsfractuur leidt tot minder pijn en stijfheid. Hij verdeelde

134 patiënten in twee groepen. De ene groep kreeg zes weken lang vitamine C, de andere een placebo. In beide groepen werd even veel geklaagd over pijn en vingerstijfheid, ook na een half jaar. De factor die wel gunstig beïnvloed leek te worden, was pijn-interferentie: een psychologische factor die aangeeft in hoeverre de pijn het functioneren beperkt.

Artsen zouden er beter aan doen om het beloop van pijn en vingerstijfheid na een polsbreuk goed aan de patiënt uit te leggen, dan om vitamine C voor te schrijven, stelt Özkan, die 30 juni promoveerde.

Correctie

Geboortecijfer In het vorige nummer van Janus is een fout geslopen in het interview met Ank de Jonge, hoogleraar Verloskundige wetenschap. In Nederland worden jaarlijks geen 600.000 kinderen geboren zoals wij per abuis meldden, maar 170.000.

Meer kort nieuws op pagina 38

8

ADHD bij volwassenen

populair-wetenschappelijk tijdschrift Amsterdam UMC

SLEUTELEN AAN SLAAPPROBLEMEN Van alle volwassenen met ADHD heeft tachtig procent een slaapstoornis. Sterker nog: ze hebben vaak hetzelfde slaap­ probleem. Veroorzaakt ADHD de slaapstoornis, of andersom?

Of is er een gemeenschappelijke bron? Psychiater Sandra Kooij wil de kluwen ontwarren. Zij is sinds 1 juni hoogleraar ADHD bij volwassenen en hoofd Kenniscentrum ADHD bij volwassenen en ouderen (PsyQ).

Tekst: Edith van Rijs Foto: Mark Horn

ADHD bij volwassenen

populair-wetenschappelijk tijdschrift Amsterdam UMC

Wat voor slaapproblemen hebben volwassenen met ADHD?

“Volwassenen met ADHD zijn echte avondmensen. Ze worden laat moe, hebben veel moeite met inslapen en kampen daardoor met een structureel slaaptekort, want de wekker gaat ’s ochtends onverbiddelijk. In de gewone bevolking heeft zo’n drie procent deze slaapproblemen, tegenover tachtig procent bij mensen met ADHD. Dit grote verschil heeft te maken met de erfelijke aanleg voor de timing van het slaapritme, en daarmee met de timing van het slaaphormoon melatonine.

De aanmaak van melatonine hangt ook samen met de blootstelling aan daglicht.

Als het daglicht afneemt, gaat de melatonineproductie omhoog en word je slaperig. Wij hebben metingen gedaan in speeksel van volwassenen met ADHD. Daaruit bleek dat zij anderhalf uur later melatonine aanmaken dan mensen zonder ADHD. Ze worden dus later moe.

Bovendien lijken ze minder gevoelig voor melatonine. Maar dat is niet het enige slaapprobleem: mensen met ADHD hebben ook meer kans op insomnie (niet slapen door piekeren), restless legs (rusteloze benen) en slaapapneu (korte ademstops tijdens de slaap).”

Hoe erg is het als je zo slecht slaapt?

“Dat is nadelig voor je lichamelijke en geestelijke gezondheid. Op korte termijn vergroot slaapgebrek de kans op slechtere concentratie en geheugen, prikkelbaarheid, depressie en vreetbuien; problemen die we ook bij ADHD zien. Dus op z’n minst versterkt slaaptekort de symptomen van ADHD. Op de lange termijn verhoogt slaaptekort de kans op obesitas, diabetes, hart- en vaatziekten en kanker. Dit is bekend uit onderzoek bij nachtwerkers.

Bij een verstoorde nachtrust raken de hormonen die de eetlust en verzadiging reguleren, van slag. Veel mensen herkennen dat: na een korte nacht heb je de dag erna vreetkicks, zin in koolhydraten of chocola. En ’s ochtends heb je geen trek in ontbijt, je maag slaapt als het ware nog.

De vreetbuien later op de dag zijn niet-­ getimed, ongezond en leiden tot overgewicht. Meta-analyses laten zien dat volwassenen met ADHD vaker te dik zijn dan volwassenen zonder ADHD. Er is voor mensen met ADHD dus al veel gezondheidswinst te behalen door het verbeteren van het slaap-waakritme.”

Kan het zijn dat de slaapstoornis ADHD veroorzaakt?

“Dat zijn we aan het uitzoeken. Kan de slaapstoornis ADHD uitlokken, of andersom? Of zijn het beide uitingen van een andere gemeenschappelijke factor?

Ik denk dat, naast erfelijkheid, een verstoorde biologische klok een belangrijke rol speelt. Allerlei fysiologische processen hebben een eigen ritme: de bloeddruk, hoe laat je ’s ochtends naar de wc moet, lichaamstemperatuur, eetlust. Die processen worden gereguleerd door de klok, afgestemd op het dag-nacht-ritme van de wereld om ons heen. De systemen raken ontregeld als de biologische klok van slag is. Je kent het gevoel van jetlag wel: ’s nachts krijg je honger en overdag moet je transpireren en geeuwen van de slaap. Dat komt door die ontregelde klok van fysieke processen.”

Waarom is het nuttig om uit te zoeken hoe slapen en ADHD zich tot elkaar verhouden?

“Slapen is een mogelijk nieuw haakje in

“Slapen is een mogelijk nieuw haakje in de behandeling van ADHD”

9

de behandeling van ADHD. De slaap is de uiting en regulator van onze biologische klok. Dus als je aan slapen sleutelt, sleutel je aan de biologische klok en via die ingang aan lichamelijke processen. Via slapen proberen wij de biologische klok bij volwassenen met ADHD als het ware te resetten, in fase te laten lopen met de buitenwereld.”

Hoe gaat dat: de biologische klok resetten?

“Dat doen we met een gerichte slaapbehandeling. Op hoofdlijnen is het een combinatie van goede slaaphygiëne zoals op tijd alle beeldschermen uitdoen en slapen in een pikdonkere kamer, het innemen van melatonine en jezelf blootstellen aan dag- of kunstlicht in de ochtend. Dat klinkt eenvoudig, maar slaap resetten is moeilijk. Je gaat in tegen iemands natuurlijke neiging. Daarbij komt het heel nauw hoeveel en hoe laat je melatonine slikt. De dosis moet individueel zijn afgestemd en het innemen gebeurt volgens een schema, iedere dag op dezelfde manier. Juist voor mensen met ADHD is deze regelmaat en nauwgezetheid moeilijk.”

Hoe ver zijn jullie met deze studies? Zijn er al resultaten?

“We hebben vrij recent een studie afgerond waaruit blijkt dat behandeling met een lage dosis melatonine aan het begin van de avond de ernst van ADHD doet afnemen. Het werkt niet zo goed als de reguliere medicatie voor ADHD, maar het helpt wel. In een nieuw onderzoek vergelijken we drie groepen volwassenen met ADHD en slaapproblemen. Groep één krijgt een reguliere ADHD-behandeling met medicatie en cognitieve gedragstherapie, groep twee krijgt een gerichte individuele slaapbehandeling, en groep drie krijgt de combinatie. Zo kunnen we toetsen of betere slaap leidt tot afname van ADHD-symptomen en in welke mate.

We willen de samenhang van beide problemen verder onderzoeken en de behandeling verbeteren.”

10

meer weten: de ziekte van Alzheimer

WERKEN AAN GEZONDE HERSENEN

populair-wetenschappelijk tijdschrift Amsterdam UMC

populair-wetenschappelijk tijdschrift Amsterdam UMC

meer weten: de ziekte van Alzheimer

Minstens een op de vijf Nederlanders krijgt op termijn alzheimer. En daar is geen kruid tegen gewassen.

Om de aard van de ziekte te onderzoeken en om te werken aan een remedie, richtte neuroloog Philip Scheltens twintig jaar geleden Alzheimercentrum Amsterdam op. Waar staan we nu?

Tekst: Mieke Zijlmans Foto: Bas Losekoot

11

12

meer weten: de ziekte van Alzheimer

populair-wetenschappelijk tijdschrift Amsterdam UMC

PET-scan die de aanwezigheid van tau-eiwit laat zien.

Hoe ‘heter’ de kleuren, hoe meer tau.

De ziekte van Alzheimer hangt als een zwaard van Damocles boven ieders hoofd. Om aandacht te vragen voor deze hersenaandoening is op 21 september de jaarlijkse Wereld Alzheimer Dag. In Amsterdam gaat daar de Alzheimer 10-Daagse aan vooraf, georganiseerd door Alzheimercentrum Amsterdam, waar wetenschappelijk onderzoek wordt gedaan naar het ontstaan, de behandeling en preventie van de ziekte.

Hoogleraar Neurologie en directeur Philip Scheltens richtte het alzheimercentrum in december 2000 op. Nu, bij het twintigjarig bestaan, werken er meer dan honderd mensen. Die doen niet alleen onderzoek, er is ook een geheugenpoli waar patienten worden onderzocht en begeleid. Scheltens: “Sinds een jaar of drie is alzheimer doodsoorzaak nummer één. Die cijfers komen van het CBS. 270.000 Nederlanders hebben het. Over 25 jaar zijn dat er een half miljoen. Die verdubbeling zie je wereldwijd, onder andere doordat de mensen steeds ouder worden.”

In juli werd het jaarlijkse Wereld Alzheimercongres gehouden, met zo’n 7.000 deelnemers. Online, wel te verstaan: covid-19 dwarsboomde het plan om onderzoekers uit de hele wereld naar Amsterdam te laten komen. Jammer, want persoonlijke ontmoetingen leveren meer inspiratie op; maar het is niet anders, concludeert Scheltens.

Jonge leeftijd

Philip Scheltens

10% Van de mensen met alzheimer is jonger dan 65 jaar

Het onderzoek van Alzheimercentrum Amsterdam richt zich vooral op dementie op jonge leeftijd, ongeveer vanaf vijftig jaar. Scheltens: “Er zijn méér jonge patiënten dan je zou verwachten: tien procent is nog geen 65. De symptomen bij deze patiënten zijn anders dan bij ouderen, en bij zulke jonge mensen wordt het ziektebeeld niet verstoord door andere ongemakken die de ouderdom met zich meebrengt. De ziekte heeft bij hen dus een meer ‘zuivere’ vorm. De kennis daarover is nuttig om het probleem ook bij de oudere groep beter te begrijpen.”

Wanneer alzheimer zich manifesteert, hebben patiënten de ziekte al lang in hun systeem zitten.

Naar schatting zo’n twintig jaar. Idealiter zou je het ziekteproces in de hersenen al heel vroeg willen onderkennen. Vroeger kon de aandoening pas ná de dood van de patiënt worden vastgesteld, door diens hersenen te bekijken. In de jaren negentig kwam daar verandering in. Scheltens promoveerde in 1993 op een methode om alzheimer in de hersenen van levende mensen op te sporen: een MRI-scan. Op de MRI-beelden was de verschrompeling van de hippocampus zichtbaar, een belangrijk aanknopingspunt voor de aanwezigheid van alzheimer. Schade aan de hippocampus kan leiden tot desoriëntatie en verslechtering van het kortetermijngeheugen. De door Scheltens bedachte methode om deze verschrompeling aan te tonen werd wereldwijd gemeengoed.

populair-wetenschappelijk tijdschrift Amsterdam UMC

TWEELINGEN GEVEN HET ANTWOORD Zit alzheimer in de genen of is de ziekte een gevolg van leefstijl? Neurowetenschapper Anouk den Braber legt uit.

Of een ziekte een sterke erfelijke component heeft, laat zich het beste onderzoeken door eeneiige tweelingen te volgen. Hun genoom komt honderd procent overeen. Wanneer de een wel ziek wordt en de ander niet, moet de oorzaak voor die ziekte worden gezocht in verschillen in hun omgevingsfactoren of leefstijl.

Anouk den Braber werkt aan het langdurige tweelingonderzoek naar alzheimer dat sinds 2014 loopt. Daarin zijn 99 – cognitief gezonde – oudere tweelingparen opgenomen. Den Braber: “Bij de start kregen ze vragenlijsten over hun leefstijl, en we namen bloed en hersenvocht af. Ook maakten we een MRI- en een PET-scan. In 2017 hebben we ze teruggevraagd: is er in die tussentijd iets veranderd?” Inmiddels is het onderzoek aan zijn derde ronde toe: zo wordt het mogelijk de eventuele invloed van de omgeving te volgen op de ontwikkeling van alzheimer.

Den Braber: “Hoewel de tweelingen genetisch identiek zijn, zagen we wel verschillen in de hoeveelheid stapeling van het ‘alzheimer-eiwit’ amyloïd in de hersenen. Bij achttien paren had de één deze stapeling wel en de ander niet. De grote vraag is: heeft degene die de stapeling wél heeft iets speciaals meegemaakt, en wat dan? Of heeft degene die het níét heeft een beschermingsfactor in zijn systeem? En waardoor is die persoon dan beschermd? Misschien krijgt iemand geneesmiddelen tegen hart- en vaatziekten om de bloeddruk te beheersen? Of doet hij aan sport? Of misschien zijn er verschillen in het tempo van stapeling: krijgt de ander het op termijn ook?”

“De groep is te klein om te zeggen welke omgevingsfactoren precies verantwoordelijk zijn voor het verschil”, stelt Den Braber. “Maar ons onderzoek wijst wel uit dat omgeving een belangrijke rol speelt bij het begin van de ziekte.”

meer weten: de ziekte van Alzheimer

13

“Waarom ontwikkelt de ziekte zich bij de ene persoon snel en agressief en is het beloop bij een ander relatief mild?”

Rik Ossenkoppele

Data van 7.000 mensen

In 2004 introduceerden Amerikaans/Zweedse onderzoekers de amyloïd-PET-scan. Op deze scans zijn tussen de hersencellen klonteringen te zien van het ‘alzheimereiwit’ amyloïd. Deze methode werd in VUmc (tegenwoordig Amsterdam UMC) verder ontwikkeld. Inmiddels wordt gewerkt aan meerdere diagnostische middelen, zoals onderzoek van bloed en hersenvocht van de patiënt. Het is cruciaal om de ziekte op deze manier te kunnen diagnosticeren: daarin ligt niet alleen de sleutel voor de kennis over alzheimer besloten, maar mogelijk ook die voor preventie (zie kader), behandeling en hopelijk zelfs voor genezing.

Het stellen van een diagnose verloopt bij iedereen die binnenkomt bij de geheugenpoli via dezelfde route, vertelt hoofd klinisch onderzoek Wiesje van der Flier: “Patiënten worden gezien door een neuroloog en een gespecialiseerd verpleegkundige.

Dan door een neuropsycholoog; die onderzoekt hun geheugen, ruimtelijk inzicht en taalvermogen.

Er wordt bloed en hersenvocht afgenomen. En er wordt een MRI-scan gemaakt van de hersenen.

“In bloed en hersenvocht zoeken we biomarkers, meetbare indicatoren, voor alzheimer. Hersenvocht is de vloeistof waarin het brein liggen. Met behulp van een ruggenprik kun je daarvan iets afnemen. De stoffen die in dat hersenvocht ronddwarrelen,

14

meer weten: de ziekte van Alzheimer

vormen een afspiegeling van wat er in de hersenen gebeurt.”

Zo wil het alzheimercentrum niet alleen patiënten helpen, het vergaart meteen informatie en kennis.

Scheltens: “Met toestemming van de patiënten slaan we de verzamelde gegevens op in een databank: het Amsterdam Dementia Cohort. Na 20 jaar zitten daarin de gegevens van 7.000 mensen. Het is een van grootste dementie-dataverzamelingen ter wereld.”

Schade in hersenen afbeelden

Een andere biomarker voor alzheimer is het tau-­ eiwit. Neurowetenschapper Rik Ossenkoppele werkt aan een methode om stapelingen van dat tau-eiwit aan te tonen: “Amyloïd-stapelingen zitten tússen de hersencellen, maar tau zit ín de hersencellen. Die cellen hebben een moeilijk doordringbare beschermlaag. Daarom visualiseren we het tau-­eiwit met behulp van PET-scans. Een PETscan meet de functie van de hersenen door het injecteren van een licht radioactief stofje, dat via de bloedbanen naar de hersenen gaat. Dat stofje kan door die beschermende laag rond de hersencel heen, en bindt zich daar aan de tau-eiwitten. Zo kun je de aanwezigheid ervan aantonen.”

“Mensen bij wie wij een milde cognitieve stoornis constateren, krijgen nu te horen dat ze vijftig procent kans hebben op deze hersenziekte. Ik vind dat een rot-uitspraak: wat moet je daar als patiënt nou mee?”

Wiesje van der Flier

populair-wetenschappelijk tijdschrift Amsterdam UMC

AANPAKKEN DIE LEEFSTIJL! Kunnen we hersengezondheid verbeteren met behulp van leefstijlinterventies? Neuropsycholoog Sietske Sikkes geeft toelichting.

“Het krijgen van alzheimer is een kwestie van enorme pech hebben”, zegt Sietske Sikkes, neuropsycholoog en epidemioloog. Maar wat zou het fijn zijn als het lukte die pech de pas af te snijden. Sikkes en haar team onderzoeken bij het alzheimercentrum onder andere de mogelijkheid alzheimer te voorkómen, en het verband tussen de ziekte en leefstijl. “Er zijn rekenmodellen die schatten dat een derde van het vóórkomen van alzheimer is terug te voeren op leefstijl. Risicofactoren zijn bijvoorbeeld weinig beweging, lage opleiding, roken, depressie, diabetes, hoge bloeddruk, obesitas. Wanneer we deze risico’s verkleinen, zou dat grote maatschappelijke impact kunnen hebben.”

Wat verstaan we onder een leefstijl die goed is voor de hersengezondheid? We kijken hiervoor naar plaatsen op de wereld waar relatief veel mensen gezond ouder worden dan negentig. Zoals de eilanden Okinawa in Japan en Sardinië in Italië. Deze negentigplussers onderscheiden zich door een voedingspatroon met veel groenten, fruit en vis; veel beweging door groenten zelf te verbouwen; en een intensief sociaal leven door met iedereen een praatje te maken.

In die richting moeten we denken als we in Nederland streven naar een leefstijl die de kans op alzheimer zou kunnen verkleinen. Uit onderzoek van Sikkes’ promovendus Linda Wesselman blijkt dat mensen met lichte geheugenklachten grote behoefte hebben aan wetenschappelijk onderbouwde informatie over leefstijl en hersengezondheid. Daarom hebben Sikkes en Wesselman aan de site Alzheimercentrum. nl een handzame tool toegevoegd met praktische tips zoals: kom in beweging; blijf sociaal actief; daag uw hersenen uit; verminder stress; denk positief. En eet gezond, natuurlijk.

Toekomstig onderzoek richt zich op het verder uitwerken van een gepersonaliseerde leefstijl-tool om zo de kans op alzheimer te verkleinen.

De tips voor een leefstijl die de hersenen een oppepper geven, zijn te vinden op: https://www.alzheimercentrum.nl/patienten/hallohersenen/#oppeppers

meer weten: de ziekte van Alzheimer

populair-wetenschappelijk tijdschrift Amsterdam UMC

Een PET-scan levert een doorsnee van de hersenen op waarop je kunt zien waar en hoeveel tau-eiwit aanwezig is, legt Ossenkoppele uit. “Als je deze onderzoeken periodiek herhaalt, zie je die eiwitten in de loop der tijd vermeerderen. Het tau-eiwit verspreidt zich van cel tot cel. Het unieke aan een PET-scan is dat je de alzheimerschade in de hersenen af kunt beelden. We weten inmiddels dat tau sterk samenhangt met de ernst van de klachten van de patiënt. Er zijn echter grote verschillen tussen patiënten. Waarom ontwikkelt de ziekte zich bij de ene persoon snel en agressief en is het beloop bij een ander relatief mild?

“In de toekomst wordt dit een diagnostisch middel waarvoor je patiënten selecteert: bij twijfel over de juiste diagnose krijgen ze een PET-scan. Je wéét dat er een ziekte is, maar je wilt meer zekerheid of het alzheimer is of een andere vorm van dementie.”

De tau-PET-scan kan vooralsnog niet in de praktijk ingezet worden voor diagnostiek bij alzheimerpatiënten. “Hij is pas in 2013 voor het eerst beschreven. Totdat er toestemming komt van de European Medicines Agency voor klinisch gebruik, wordt deze techniek vooral ingezet voor wetenschappelijk onderzoek, om de ontwikkeling van de ziekte beter te begrijpen.”

Kans op dementie berekenen

Wiesje van der Flier kreeg in 2019 een bijzondere onderscheiding – een Parel – van ZonMw, de organisatie voor gezondheidsonderzoek en zorg­ innovatie. Zij ontving de onderscheiding voor de innovatieve rekenmodellen die zij ontwikkelde samen met haar team (ABIDE-studie). Daarin combineert ze persoonlijke kenmerken van de patiënt en biomarkergegevens. Uit de berekeningen rolt een voorspelling over het individuele risico op dementie.

Van der Flier: “Mensen bij wie wij een milde cognitieve stoornis constateren, hebben een kans binnen drie jaar een vorm van dementie te ontwikkelen. Die krijgen nu te horen dat ze vijftig procent kans hebben op deze hersenziekte. Ik vind dat een rot-uitspraak: wat moet je daar als patiënt nou mee? Vijftig procent is veel, maar je hebt dus ook vijftig procent kans het níet te krijgen.”

“ABIDE wil verder gaan”, vertelt Van der Flier. “Wij willen het risico op het ontwikkelen van dementie preciezer uitrekenen: is dat hoog of laag? Het kan zomaar zijn dat je hooguit twintig procent kans hebt: dat is een hele geruststelling.”

“Naast het rekenmodel hebben we een zogeheten gespreksstarter ontwikkeld om dokters te helpen het gesprek aan te gaan over uitslagen van diagnostische tests: wilt u de uitslag wel of niet weten?

Dat moet je vooraf bespreken met de patiënt. Wat

15

zijn de mogelijkheden? Wat zijn de voordelen? Wat zijn de nadelen?”

Vaccin Wiesje van der Flier

Rik Ossenkoppele

Zowel Scheltens als Van der Flier hameren erop dat er veel meer onderzoek nodig is naar de ziekte die zo velen zal treffen. Daarvoor is geld nodig, en meer deelnemers voor de onderzoeken. Van der Flier doet een oproep: “Via hersenonderzoek.nl kunnen mensen zichzelf opgeven, of familieleden bij wie een vermoeden is van alzheimer. Het is belangrijk dat er voor specifieke onderzoeken proefpersonen bij komen.”

Alzheimer is weliswaar nog niet te genezen, maar wel te behandelen, benadrukken de onderzoekers.

Eén pil tegen alzheimer komt er nooit, zegt Scheltens, er wordt gezocht naar een combinatie van middelen. “Een ‘cocktail’ van medicijnen. Daarin

“Eén pil tegen alzheimer komt er nooit, er wordt gezocht naar een combinatie van middelen.”

Philip Scheltens

zitten middelen tegen amyloïd- en tau-eiwitten.

En een ontstekingsremmer. En iets om de prikkel­ overdracht in de hersenen te optimaliseren.”

Daarnaast wordt wereldwijd gewerkt aan een vaccin. Scheltens: “Bij alzheimer vormen twee eiwitten abnormale stapelingen in de hersenen.

Met een vaccin probeer je de stapeling te remmen of te voorkomen, doordat mensen zelf antistoffen ontwikkelen tegen die schadelijke eiwitten.”

“Het uiteindelijke doel van elke behandeling waarnaar wij helpen zoeken, is dat je de ziekte zo vroeg mogelijk detecteert en hem dan probeert te stoppen.”

Anouk den Braber

Sietske Sikkes

16

Hartritmestoornissen

Voor het eerst is een patiënt met een hartritmestoornis geopereerd in een MRI-scanner. Dat levert veel scherpere beelden op dan het röntgentoestel waar de patiënt gewoonlijk onder ligt.

Daardoor stijgt de slaagkans van de operatie. Het was een huzarenstukje: “We moesten de hele procedure opnieuw uitvinden.”

Tekst: Marc Laan Foto’s: Marieke de Lorijn

populair-wetenschappelijk tijdschrift Amsterdam UMC

OPERATIE IN DE MRI-SCANNER

Hartritmestoornissen

populair-wetenschappelijk tijdschrift Amsterdam UMC

17

“Als de patiënt niet terug hoeft te komen, kan de wachtlijst met ongeveer een derde afnemen.”

J

aarlijks wachten duizenden mensen met een hartritmestoornis op een behandeling.

De gemiddelde wachttijd bedraagt zeven tot elf maanden. Belangrijke oorzaak van deze patiënten-file: niet iedere operatie slaagt in één keer. Soms moet de patiënt meerdere malen terugkomen. Als artsen het aantal herhaaloperaties terug weten te dringen, slinkt de wachtlijst.

Cardiologen van Amsterdam UMC zijn er dit voorjaar in geslaagd de succeskans van de ingreep sterk te verbeteren. Ze behandelden een patiënt met hartritmestoornissen in een MRI-scanner. De razendscherpe beelden die deze scanner levert, stellen de artsen in staat veel nauwkeuriger te werken.

Normaal ligt een patiënt voor deze behandeling onder een röntgenapparaat. “De beelden in een MRI-scanner zijn gedetailleerder”, vertelt cardioloog Marco Götte. “Je ziet de samenstelling van het hartweefsel veel beter. Dat stelt de artsen in staat preciezer hun weg te vinden in het lichaam van de patiënt. Je bereikt met je instrumenten makkelijker de juiste plek in het hart, waar de ingreep moet plaatsvinden. Het gebruik van de scherpere MRI-beelden zorgt voor minder onnauwkeurigheden en uiteindelijk minder herhalingsoperaties, verwachten wij.”

voorbereidingen voor deze aanpak. “De MRI-scanner werkt met zeer sterke magnetische velden. Je kan daar dus geen instrumenten gebruiken met metaal erin. Die zouden door de krachtige magneten zo uit je handen weggerukt worden. De fabrikanten van medische instrumenten moesten daarom eerst materialen uitvinden die geen last hebben van magneetvelden. Al in 2012 was er een prototype van de speciale katheter van geweven nylon. Maar pas begin dit jaar kreeg het instrument een Europees keurmerk en mochten wij ermee gaan opereren. Dat was een lange, taaie weg. Nu hebben wij een compleet nieuw arsenaal aan medische instrumenten beschikbaar. De katheter heeft een tip van goud, die niet gevoelig is voor magnetische krachten.”

Weefsel wegbranden

Bij elke hartslag trekt het hart zich als een pomp samen door een elektrische prikkel. Bij sommige mensen ontstaan echter wilde stroomprikkels.

Hierdoor raakt het hart letterlijk van slag: het kan te snel, te langzaam of onregelmatig kloppen.

Tijdens de operatie schakelt de cardioloog de bron van die ongewenste stroompjes uit, door het weefsel eromheen weg te branden. De ingreep heet een ablatie. Götte laat de katheter zien, het instrument waarmee de cardioloog de behandeling uitvoert.

Het is een lange, dunne slang van bijna een meter, met aan het eind een tip die verhit kan worden.

“Via de lies schuift de cardioloog de katheter door de bloedvaten omhoog richting het hart. Al kijkend naar de MRI-beelden navigeert hij het instrument naar de verdachte stroombron. Met behulp van de hete tip branden wij een soort ring rond de stroombron, om deze uit te schakelen. Je maakt een isolerend litteken in het hartweefsel, waarna de hartritmestoornissen verdwijnen.”

Lange, taaie weg

Met de ingreep in de MRI-scanner marcheert Amsterdam UMC mee in de medische voorhoede van Europa, vertelt Götte. Zeven jaar duurden de

7

jaar duurden de voorbereidingen voordat er in de MRI-scanner geopereerd kon worden

De tip levert ter plaatse in het hart een temperatuur van ongeveer 38 graden Celsius, precies heet genoeg om de cellen rond een verdachte stroombron in één minuut dicht te branden.

De operatie in de MRI-scanner was niet alleen om medische redenen een huzarenstukje. “Wij moesten ook de hele operatieprocedure opnieuw uitvinden.

Het teamspel hebben we ontelbare keren geoefend.

Er staan bij deze ingreep tien man rond de patiënt, variërend van een anesthesist, verpleegkundigen, mensen die de beeldtechniek verzorgen tot de cardioloog. Al die verschillende rollen dragen elk een andere kleur hesje. Dat heb ik afgekeken van vliegdekschepen, waar het personeel tijdens het lanceren van vliegtuigen ook herkenbaar is aan de hesjeskleur. Op de vloer van de operatiekamer staan gekleurde kruizen, die aangeven waar elke teamspeler staat en waar de apparatuur moet staan.”

“Deze ingreep is zo nieuw, dat we een extra functie in het leven hebben geroepen, die van veiligheidsofficier. Die houdt de grote lijnen van de operatie in de gaten en waarschuwt als er iets mis dreigt te gaan.”

Flink wat aanpassingen

Normaal gebruiken artsen een MRI-scanner voor het maken van een inwendige foto van het lichaam van een patiënt. Voor het eerst is nu iemand in zo’n scanner geopereerd. Het team van Götte en zijn collega Cor Allaart maakte gebruik van een MRI-scanner van de afdeling Radiologie. “Die is helemaal niet ontworpen om operaties in uit te voeren. Dus er waren flink wat aanpassingen nodig, zoals speciale monitors en apparatuur die geschikt is om de patiënt goed te kunnen bewaken.”

18

hartritmestoornissen

populair-wetenschappelijk tijdschrift Amsterdam UMC

“Deze ingreep is zo nieuw, dat we een extra functie in het leven hebben geroepen, die van veiligheidsofficier.”

Jaarlijks ondergaan duizenden patiënten in Nederland een hartritmecorrectie. De ingreep duurt meestal een paar uur. Götte verwacht dat het met behulp van de MRI-scanner misschien iets korter kan. “Maar het grootste voordeel van de MRI is dat de cardioloog veel preciezer kan opereren. Dat vergroot de slaagkans van een ablatie enorm. Als de patiënt niet terug hoeft te komen, kan de wachtlijst met ongeveer een derde afnemen, schatten wij. Voor de patiënt betekent dit dat hij sneller verlost wordt van het slikken van bijvoorbeeld bloedverdunners. En hij hoeft niet langer zijn hele leven onder controle te blijven.”

Nadelen heeft de MRI-operatie ook, vertelt de cardioloog. Niet alleen zijn de katheter en andere instrumenten flink duurder. Ook het medisch personeel moet helemaal opnieuw getraind worden. “Voor iedereen in ons team was het

uitvoeren van een ingreep aan het hart in een MRI-scanner een nieuwe ervaring.”

De traditionele röntgenapparatuur zal nooit helemaal verdwijnen bij operaties voor hartritmestoornissen, verwacht Götte. “Sommige patiënten hebben metalen implantaten in hun lichaam, die mogen niet in een magnetische MRI.” Het opereren in een MRI-scanner maakt in de toekomst meer medische procedures mogelijk, weet Götte nu al. “Je kunt bijvoorbeeld een hartbiopt, het wegnemen van een hapje weefsel voor microscopisch onderzoek, een stuk preciezer uitvoeren als je met een MRI in het lichaam kan kijken. Het vervangen van hartkleppen behoort straks wellicht ook tot de mogelijkheden. Verder is een operatie in de MRI voor kinderen met een aangeboren hartafwijking veel veiliger dan het werken met schadelijke röntgenstralen.”

populair-wetenschappelijk tijdschrift Amsterdam UMC

gezichtspunt

19

GETALLEN Berber Kapitein is kinderarts-intensivist en medisch bioloog bij Amsterdam UMC Foto: Mark Horn

E

n dan ineens zit je weer tegenover ze. Mensen die een dierbaar iemand hebben verloren aan covid-19. Het gaat over de emoties, de verwerking, de immense rauwheid van hun rouw. Dat staat niet in de getallen die dagelijks gepresenteerd worden in het nieuws. Die getallen staan voor het aantal besmettingen (van de hoeveel testen?), het aantal covid-patiënten in de ziekenhuizen en op de intensive care, het aantal overlijdens.

Op de dag dat we hoorden dat er voor het eerst niemand in Nederland was gestorven aan de gevolgen van het virus, bleek wel degelijk een patiënt te zijn overleden. Nou lopen die statistieken altijd een beetje achter. Maar het is wel wrang voor de nabestaanden.

Hoe de situatie is als dit tijdschrift uitkomt, weet ik niet – ik schrijf deze column hartje zomer. Wel zien we overal dat de maatregelen steeds minder zichtbaar worden, en er in bepaalde landen weer meer besmettingen optreden met het coronavirus. De anderhalve-metersamenleving blijkt een ingewikkeld spel van regels en afplaktape, wie knuffel je wel en wie niet, en waar gaan we naartoe op vakantie? De nieuwsberichten blijven op zijn minst verwarrend. Vandaag werd de effectiviteit

van mondkapjes in twijfel getrokken, leek een besmetting ook op acht meter afstand te kunnen plaatsvinden en over de aerosolen (een woord dat de gemiddelde burger inmiddels ook kent en gebruikt) is het laatste woord nog niet gezegd.

Ik snap dat er weerstand ontstaat tegen de maatregelen, dat mensen verlangen naar het vroegere normaal in plaats van het nieuwe normaal. Maar dan terug naar die getallen. Die heel abstracte getallen. Want wat daarachter schuilt, achter zoveel deuren van Nederlandse (en buitenlandse) huishoudens, daar horen we te weinig over. Misschien geeft dat wel meer inzicht dan bijvoorbeeld het bericht vandaag dat T-lymfocyten wel degelijk een rol spelen, en dat dexamethason toch lijkt te helpen.

Wij wetenschappers kunnen verder met deze abstracte termen, maar ik denk dat iedereen die niet weet wat een T-lymfocyt is, veel meer heeft aan de wetenschap hoe het is om een dierbare te hebben met covid-19. Het zijn onzekere tijden waarbij onderzoek naar een vaccin of medicijn een wedstrijd lijkt te zijn en we niet weten of er een tweede uitbraak komt. Maar de zekerheid over wat er achter alle getallen en moeilijke woorden schuilgaat, daar valt voor iedereen zoveel van te leren.

20

Fundamenteel onderzoek

populair-wetenschappelijk tijdschrift Amsterdam UMC

LEVEN EN LANGER LATEN LEVEN De onderzoeksgroep van Riekelt Houtkooper sleutelt aan de stofwisseling in cellen om organismen langer te laten leven. Onlangs stuitte de groep niet alleen op een onbekende communicatieroute in de cel, maar zagen ze ook dat zelfs de vorm van de mitochondriĂŤn invloed heeft op de levensduur.

Tekst: Pieter Lomans Foto: Mark Horn

Marte Molenaars en Riekelt Houtkooper

populair-wetenschappelijk tijdschrift Amsterdam UMC

D

e levensduur van een worm of muis met de helft verlengen, kan dat? Jazeker. In 2013 lieten Riekelt Houtkooper en zijn collega’s van het laboratorium Genetische Metabole Ziekten zien dat het mogelijk was. En nog wel op een relatief simpele manier. Ze remden de activiteit van slechts één gen, MRPS5, waardoor de mitochondriën – de energiecentrales van de cel – minder hard gingen werken. Door deze verandering van de stofwisseling (het metabolisme) in de mitochondriën, kregen wormen er maar liefst de helft van hun normale levensduur bij. Ook in muizen vonden ze een verband tussen de hoeveelheid MRPS5 en de lengte van hun leven.

Houtkooper is altijd al geïnteresseerd geweest in het celmetabolisme. Aanvankelijk richtte hij zich op foutjes in genen (mutaties) die het metabolisme in de cel stevig in de war schoppen waardoor ernstige genetische ziekten ontstaan.

“Dit zijn de meest duidelijke en ernstige uitingsvormen van stofwisselingsziekten”, zegt Houtkooper, die in april 2019 werd benoemd tot hoogleraar Translationeel metabolisme. “Bij minder ernstige metabole aandoeningen zijn de foutjes subtieler en de effecten minder uitgesproken. Hetzelfde geldt voor de veranderingen in het metabolisme bij het ouder worden. Door de vondst in 2013 is veroudering eigenlijk het centrale onderwerp geworden van mijn onderzoeksgroep. We onderzoeken hoe de cel­­stof­­wisseling verandert bij het ouder worden.

Kunnen we die kennis gebruiken om onderdelen in de celstofwisseling te beïnvloeden waardoor we veroudering kunnen tegengaan?”

Houtkooper voegt er meteen aan toe dat verlenging van de levensduur niet het primaire doel is. Hij wil graag weten of uitstel van veroudering ook leidt tot minder ziekte en een betere kwaliteit van leven. Destijds werd bij muizen en wormen met een neurodegeneratieve aandoening – als model voor de ziekte van Alzheimer – vastgesteld dat ook de symptomen van de aandoening werden uitgesteld. Conclusie: levensduurverlenging leidt tot langer leven zonder ziekte.

Dat is een aanlokkelijk perspectief.

Minder nakomelingen

Onlangs publiceerde de groep van Houtkooper twee artikelen met belangrijke nieuwe onderzoeksresultaten. “In 2013 zagen we dat remming van het MRPS5-gen de levensduur enorm kon verlengen”, zegt Houtkooper, “maar we

Fundamenteel onderzoek

wisten niet precies waardoor dat werd veroorzaakt. Tijdens haar promotieonderzoek heeft Marte Molenaars een belangrijke aanwijzing gevonden, die onlangs is gepubliceerd in Cell Metabolism. “We hebben laten zien”, zegt Molenaars, “dat de mitochondriën communiceren met het cytosol, een belangrijk onderdeel van de cel waar vooral de eiwitten in elkaar worden gezet. Het cytosol krijgt de mededeling om minder nieuwe eiwitten te pro­duceren en in plaats daarvan bestaande eiwitten vaker te hergebruiken. Het resultaat is dat de cel duurzamer en efficiënter gaat produceren, waardoor er minder energie wordt verbruikt zónder dat er gebrek aan energie ontstaat. Het is een interne verandering in de stofwisseling, die voor de cel als geheel niet tot energiegebrek leidt. Ook bij wormen en muizen zien we geen energiegebrek ontstaan.”

Mitochondriën

zijn de energiecentrales van een cel. Hier wordt de energie uit voeding omgezet in een vorm die het lichaam kan gebruiken om te functioneren (zoals bewegen, groeien, denken).

21

Toch zijn er wel enkele ‘bijwerkingen’ te signaleren. Molenaars: “Bij de wormen zien we dat ze minder nakomelingen krijgen, minder eitjes leggen. Een verouderingsbehandeling – die zorgt voor een langere levensduur – remt dus de voortplanting. Dit aspect hebben meerdere onderzoekers al aangetoond. Verder zien we dat de wormen fysiek ietsje kleiner worden. Maar we zien dus géén vermindering van energie.”

Bolvormig

Houtkooper ziet de ontdekte communicatie tussen mitochondriën en cytosol als een belangrijke ontdekking. Voor het eerst sinds 2013 is er inzicht in de totstand­ koming van die langere levensduur via verandering in de celstofwisseling. De remming van het MRPS5-gen in de mitochondriën leidt tot een zuinigere eiwitproductie, waardoor de langere levensduur mogelijk wordt. “Dat hoeft niet noodzakelijk te gebeuren via een ingrijpend middel als genetische modificatie”, zegt Houtkooper. “Stel dat ook bij de mens kan wat we nu in de muis en worm vinden. Dan is een medicijn natuurlijk veel laagdrempeliger dan genetisch ingrijpen. In principe kan dat, want in wormen en muizen remmen we de activiteit van het MRPS5-gen nu ook vaak af met het antibioticum doxycycline.”

Yasmine Liu, een van de andere promotieonderzoekers in de groep, onderzocht een aspect van de verlengde levensduur dat Houtkooper ook in 2013 al had gezien. Toen leek het niet zo betekenisvol en was het niet verder onderzocht. Houtkooper: “We zagen destijds veel kleine, bijna bolvormige mitochondriën bij die veel langer levende wormen. Meestal zijn mitochondriën wat langer, enigszins boonvormig. Mitochondriën kunnen binnen enkele minuten van die bol- naar de boonvorm overgaan. Via fragmentatie worden het kleine bolletjes, via fusie krijg je de grotere boon­­vorm.”

Heeft die vorm ook een doel, een functie, vroeg Liu zich af. Dat blijkt inderdaad het geval. Blokkeer het fusieproces waardoor vooral kleine bolvormige mitochondriën voorkomen, en de wormen leven langer.

Houtkooper: “Opnieuw een opmerkelijke vondst, een onverwachte manier om de levensduur te verlengen. Maar de ontdekkingen van Molenaars en Liu kunnen we tot dusver niet aan elkaar koppelen – we weten niet wat het een met het ander te maken heeft. Voldoende aanleiding voor meer onderzoek naar het celmetabolisme!”

22

in the picture

populair-wetenschappelijk tijdschrift Amsterdam UMC

CEL ONDER DE SUPERMICROSCOOP

populair-wetenschappelijk tijdschrift Amsterdam UMC

in the picture

23

Deze supermicroscoop opent een nieuwe wereld voor onderzoekers die levende cellen bestuderen.

De beelden zijn zo gedetailleerd dat je de componenten van elke cel afzonderlijk kunt bekijken. Denk aan de energiecentrales van een cel (mitochondriĂŤn, groen gekleurd op het microscoopbeeld), of een eiwitfabriek (endoplasmatisch reticulum). Door deze structuren in de loop van de tijd te volgen, krijgen onderzoekers inzicht in hoe het binnenste van een cel precies werkt.

Begin deze eeuw waren zulke details nog niet te zien. Dat komt door de gebruikte uorescentietechniek, waarbij je cellen met een chemische stof labelt en er vervolgens licht op schijnt. Er is een limiet aan de grootte van de structuren die je met behulp van licht kunt ontwaren. Wetenschappers ontwikkelden diverse methoden om die barrière te doorbreken. Zoals gestructureerde verlichtingsmicroscopie (SIM). Met behulp van specifieke lichtpatronen en geavanceerde wiskunde kun je kleine structuren binnen cellen reconstrueren. SIM houdt de cellen onder de microscoop langer in leven en wordt daarom graag gebruikt in de vorig jaar geopende core faciliteit voor microscopie en cytometrie van Amsterdam UMC. Foto: Marieke de Lorijn

24

dossier: microbioom

populair-wetenschappelijk tijdschrift Amsterdam UMC

VRIEND EN VIJAND VAN ONS LICHAAM Een ‘poeptransplantatie’ is een experimentele behandeling waarmee je het microbioom (de darmbacteriën) van een patiënt kan vervangen door dat van een gezonde donor.

Onderzoeker Klaartje de Bruijn wil weten of je daarmee buikpijn kunt tegengaan bij jong volwassenen met het prikkelbare darmsyndroom. Ze gaat verdovende gel inbrengen in de neus van een patiënt. Via de neus wordt een slangetje, een sonde, tot in de darmen geleid.

Wat hebben bacteriën, gisten en schimmels in ons lichaam met onze gezondheid te maken? Een heleboel, weten onderzoekers van het microbioom. Zo worden er allerlei interessante verbanden gevonden tussen ziektes en de aan- of afwezigheid van bepaalde bacteriën. Het Microbiota Center Amsterdam wil met goed opgezet onderzoek de stap naar de kliniek maken.

Tekst: Pieter Lomans Foto's: Marieke de Lorijn

populair-wetenschappelijk tijdschrift Amsterdam UMC

dossier: microbioom

25

Een uitdagend deel van de transplantatie: de sonde door de uitgang van de maag de dunne darm in schuiven. In de sonde zit een voerdraad die elektromagnetische signalen afgeeft. Zo kan de Bruijn op het beeldscherm zien welke route de sonde aflegt. Ze zoekt de poort tussen maag en dunne darm. Deze opent niet op commando, daarom spuit De Bruijn af en toe water door het slangetje en babbelt ze met de patiënt over eten. En dan ineens opent de poort en kan de sonde verder. Het slangetje blijft de rest van de dag zitten.

E

en mens is nooit alleen. Het barst in en op zijn lichaam van de bacteriën, schimmels, gisten en virussen. Al die micro-organismen samen worden het microbioom genoemd.

Iedereen draagt ongeveer evenveel micro-organismen met zich mee als hij lichaamscellen heeft. De verhouding mens-microbioom is een op een. Elk mens is dus eigenlijk met zijn tweeën.

Neutraal is het microbioom niet. Het beschermt tegen ziekteverwekkers, maar kan ook ziek maken.

Zonder het microbioom is een normale menselijke spijsvertering onmogelijk; zonder zouden we niet overleven. Niet zo vreemd dus, dat het soms wordt omschreven als een extra ‘orgaan’.

In Amsterdam UMC wordt het microbioom al jarenlang vanuit allerlei invalshoeken bestudeerd.

Dat onderzoek kreeg zo’n drie jaar geleden een extra impuls met de oprichting van het Microbiota Center Amsterdam, kortweg MiCA. Initiatiefnemers Max Nieuwdorp, Joost Wiersinga en Wouter de Jonge haalden met dit centrum kennis en faciliteiten in huis die tot dan toe extern moesten worden ingehuurd. “Direct resultaat van het MiCA is dat het al snel heeft geleid tot meer focus en onderlinge kennisuitwisseling tussen de bestaande onderzoeksgroepen”, vertelt Floor Hugenholtz, samen met Hilde Herrema vanaf het begin verantwoordelijk voor de opbouw van het centrum. “Veel arts-onderzoekers vinden het prettig om direct met mensen in huis analysemethodes te bespreken. En om met slimme technieken uit de bioinformatica meer en vooral ook zinvolle informatie uit patiëntengegevens te halen. In eigen huis gebruik kunnen maken van alle zaken die je nodig hebt, dat geeft meer inzicht en diepte in het onderzoek.”

Enorm populair

Hugenholtz – voor haar komst naar Amsterdam UMC verbonden aan het lab van Willem de Vos, de Nederlandse ‘goeroe’ van het microbioom-onderzoek in Wageningen – bracht veel praktische kennis en laboratoriumervaring mee naar het MiCA. Vanuit haar positie heeft ze een goed overzicht van de lopende projecten, waarvan ze vaak ook deel uitmaakt. Zo onderzoekt ze met hoogleraar Suzanne Geerlings het microbioom van vrouwen die last hebben van terugkerende urineweginfecties. Is de samenstelling van het microbioom in hun urineweg anders dan bij vrouwen die daar geen last van hebben? “Het zijn vaak nog

Nadat De Bruijn via het slangetje laxeermiddel heeft toegediend aan de patiënt en enkele buisjes bloed bij hem heeft afgenomen, gaat ze met de buisjes naar het lab. De onderzoeker scheidt het plasma van de bloedcellen voor verder onderzoek.

De Bruijn bereidt de poeptransplantatie voor.

Straks krijgt de patiënt ontlasting van een gezonde donor óf van zichzelf. Een onderzoeksassistente heeft de lootjes getrokken en ervoor gezorgd dat De Bruijn niet kan zien welke ontlasting zij straks gaat toedienen. De onderzoeker verdunt de ontlasting met een zoutoplossing. Vervolgens maakt ze een ‘zeef’ door een trechter te bedekken met gaas en het goedje te filteren. De kast waarin dat gebeurt, zuigt lucht af waardoor De Bruijn de ontlasting niet ruikt.

26

dossier: microbioom

verkennende, observerende onderzoeken”, zegt Hugenholtz. “Ook al is het microbioom-onderzoek inmiddels enorm populair, het staat echt nog in de kinderschoenen. In de meeste gevallen vinden we verbanden, zoals: bacterie Y komt vaker voor bij ziekte Z. Maar dat zegt níet dat bacterie Y de ziekte Z ook veroorzaakt. Terwijl je daar eigenlijk wel naar op zoek bent.”

Maar aan het belang van het microbioom twijfelt nauwelijks iemand meer. Neem voeding. “Daarmee houden we onszelf gezond”, zegt Hugenholtz, “maar die voeding gaat ook direct naar de bacteriën in de darmen. Het is inmiddels duidelijk dat een vleesrijk dieet tot een ander microbioom in de darmen leidt dan een vezelrijk dieet met veel groente en fruit. Ben je obees, dan heb je meestal een microbioom dat zich anders gedraagt, dat voeding heel efficiënt omzet in energie voor het lichaam. Dat verklaart voor een deel waarom afvallen zo moeilijk is. Ook als je minder eet en overschakelt op een gezonder dieet, blijft dat microbioom meer energie halen uit een maaltijd.”

In een andere studie kijkt ze naar het microbioom in de longen van astmapatiënten. “Hoe ziet het microbioom eruit in de hogere en lagere luchtwegen? Verschilt het? Zie je bepaalde bacteriën steeds terug bij een bepaald type astmapatiënten? En kunnen we relaties leggen met het ontstaan van longontstekingen?”

Darmen praten met de longen

Ook arts-onderzoeker Bas Haak houdt zich bezig met longontstekingen. Daarvoor kijkt hij naar de rol van darmbacteriën. “Dat klinkt misschien vreemd”, zegt hij, “maar de aanwijzingen dat er een verband is, stapelen zich op. Als we muizen behandelen met antibiotica – wat een duidelijk effect heeft op het microbioom in de darmen – dan

Het bloedplasma van de patiënt wordt in de vriezer bewaard.

Samen met een kleine hoeveelheid ontlasting van de patiënt, dat een doorsnede van zijn darmflora bevat.

Zo kan ze zijn huidige microbioom vergelijken met het mogelijk veranderde microbioom na de transplantatie.

populair-wetenschappelijk tijdschrift Amsterdam UMC

reageren die veel sterker op een infectie met longbacteriën zoals pneumokokken. Ik onderzoek of dat ook bij de mens zo is. Wat blijkt? Mensen die door andere aandoeningen al kwetsbaar zijn én een bepaalde groep anaerobe bacteriën missen – bacteriën die niet tegen zuurstof kunnen – hebben een vijfmaal grotere kans op longontsteking.”

Kennelijk ‘praten’ de darmen met de longen via de ‘darm-long-as’ zoals dat in vakjargon wordt genoemd. Maar het is nog niet duidelijk hoe die communicatie precies verloopt. Haak probeert daar een vinger achter te krijgen. “Die anaerobe bacteriën produceren onder andere korte-ketenvetzuren, zoals boterzuur. We denken dat deze stof witte bloedcellen van het immuunsysteem prikkelt, waardoor het immuunsysteem als geheel wat ‘alerter’ wordt. Prikkeling in de darm leidt zo tot een systemisch effect, een effect dat overal in het lichaam merkbaar is. Oók in de longen.”

Haak denkt niet dat het om één specifieke bacterie gaat, de zo gezochte magic bullet, maar dat vooral de juiste combinatie van veel verschillende bacteriën voor het effect zorgt. Dat maakt het onderzoek ingewikkeld, maar heb je eenmaal het juiste bacterieprofiel gevonden, dan zou je personen met een hoog risico op longontsteking kunnen screenen op hun darmmicrobioom. “Even speculeren”, zegt Haak, “maar dan is het op termijn zelfs denkbaar dat je preventief een combinatie van bacteriën toedient om hen beter tegen longontsteking te beschermen. Weet je welke bacteriële stoffen de afweer prikkelen, dan kun je die ook toedienen. Maar eerst moet dat proces goed in kaart zijn gebracht.”

Spiermassa belangrijk criterium

1,5 kilo, zoveel wegen alle microben die een mens met zich meedraagt. Dat zijn voornamelijk bac­te­ riën. Er leven ongeveer 150 bacteriesoorten in onze darmen.

Het microbioom is mogelijk ook betrokken bij het ontstaan van bepaalde typen kanker en de kans op het aanslaan van chemo- en immuuntherapie. Dit is het onderzoeksveld van internist-in-opleiding Nicolien de Clercq, promovendus van hoogleraar Max Nieuwdorp. “We weten al lang dat een infectie met Helicobacter pylori bijvoorbeeld kan leiden tot maagkanker”, zegt De Clercq. “Recent onderzoek laat zien dat mensen met een bepaald type bacteriën, zoals de Akkermansia, beter reageren op immuuntherapie dan mensen zonder die bacteriën.

Dit onderzoek staat nog in de kinderschoenen. Wij richten ons op het microbioom bij kankercachexie (ernstig verlies van spier- en vetmassa). Cachexie heeft namelijk een slechte invloed op het aanslaan van chemotherapie. We hebben bij vierentwintig patiënten met uitgezaaide slokdarmkanker en cachexie een poeptransplantatie gedaan. De helft kreeg darmbacteriën uit de ontlasting van een gezonde donor met overgewicht, de andere helft een transplantatie van eigen ontlasting. Het doel was om de stofwisseling en eetlust van de patiënten te verbeteren, zodat ook de chemo beter zou aanslaan. De eerste resultaten zijn veelbelovend.”

populair-wetenschappelijk tijdschrift Amsterdam UMC

dossier: microbioom

En dan is het tijd voor de transplantatie. De patiënt krijgt via de sonde de verdunde en gefilterde ontlasting toegediend, verdeeld over vier dikke spuiten. Omdat het rechtstreeks de darmen in gaat, proeft hij daar niks van.

Daarna gaat de sonde eruit en mag de patiënt, die zich ’s ochtends met een nuchtere maag meldde, een hapje eten. Na zes weken keert hij terug voor de tweede en laatste transplantatie.

NIET ZELF SHOPPEN

Tijdens deze studie constateerde de promovendus dat er mogelijk ‘superdonoren’ zijn. Eén donor laat bij alle patiënten namelijk enorm goede resultaten zien. Hij is jong en sportief, waardoor zijn overgewicht meer te wijten is aan spiermassa dan aan vetmassa. En dat heeft ongetwijfeld consequenties voor de samenstelling van zijn microbioom.

“Spiermassa kan een belangrijk criterium worden voor de selectie van toekomstige donoren”, stelt De Clercq.

Schimmels en buikpijn

Het microbioom in de darm heeft niet alleen invloed op afstand. Darmonderzoeker Isabelle van Thiel van het Tytgat Instituut onderzoekt welke rol het speelt bij het prikkelbare darmsyndroom (PDS), waar tien tot twintig procent van de bevolking last van heeft, met hevige buikpijn, problemen met de ontlasting en veel werkverzuim. “Er zijn aanwijzingen dat het microbioom daarbij een rol speelt en in het lab proberen we te ontdekken via welk proces dat verloopt. Meestal kijken we dan naar de bacteriesamenstelling, maar bij dit onderzoek hebben we ook schimmels betrokken. Die worden meestal overgeslagen omdat ze maar 0,1 procent van de micro-organismen in de darm uitmaken, ook bij gezonde personen. Bij het prikkelbare darmsyndroom is activatie van afweercellen in de darm cruciaal voor de pijn. Van schimmels wisten we dat ze daarvoor kunnen zorgen. Daarom doen we daar nu vooral onderzoek naar.”

“De hoeveelheid schimmels lijkt niet af te wijken bij patiënten met

Vrijwel elke onderzoeker in Amsterdam UMC waarschuwt voor te snelle toepassing van ideeën of eerste resultaten in het microbioomonderzoek. ‘Ga niet zelf shoppen.’ ‘Eventuele behandelingen altijd via de arts.’

Niet iedereen kan het geduld opbrengen en sommige ideeën worden soms snel in de praktijk gebracht. Zo is in de VS vaginal seeding erg populair. Het idee is dat baby’s die via een keizersnee ter wereld komen, het (veronderstelde) beschermende effect van het vaginale microbioom mislopen. Met mogelijk negatieve consequenties. Via een vaginale microbioom donatie (vaginal seeding) net na de geboorte wordt dat gemis dan gecompenseerd, zo is het idee.

“In Amsterdam UMC doen we daar geen onderzoek naar en passen we het ook niet toe”, zegt Floor Hugenholtz.

Misschien ontstaat er inderdaad een verschil, maar waarschijnlijk trekt dat snel bij. Wel of geen moedermelk heeft volgens mij meer invloed op het microbioom van de baby.

Zo lang er geen medische noodzaak is, zijn we in Nederland erg terughoudend met interventies, zeker bij baby’s.”

27

28

dossier: microbioom

Het bloed dat bij de patiënt is afgenomen voor onderzoek, gaat de centrifuge in. Tijdens het centrifugeren zakken de bloedcellen naar de bodem. De overblijvende vloeistof is het plasma. Het plasma zal worden onderzocht op de aanwezigheid van ‘signaalmarkers’ die mogelijk verband houden met het prikkelbare darmsyndroom. Daarnaast wordt het plasma ingevroren en opgeslagen voor verder onderzoek.

populair-wetenschappelijk tijdschrift Amsterdam UMC

populair-wetenschappelijk tijdschrift Amsterdam UMC

dossier: microbioom

29

PDS, maar de samenstelling is wél anders. Soms gedragen ze zich wat agressiever. We kweken nu schimmels op uit ontlasting en kijken in het lab of ze reageren op medicatie. Ook gaan we na wat voor reactie ze opwekken bij afweercellen. Zo proberen we de rol van schimmels bij buikpijn verder in kaart te brengen.”

Darmontstekingen

Shafaque Rahman van het Tytgat Instituut probeert op weer een andere manier de causale verbanden op te helderen tussen microbioom en colitis ulcerosa, een chronische, regelmatig terugkerende ontsteking aan de darm. Via orale sondevoeding gaf ze een groep muizen twee weken lang het bèta-glucaan curdlan, een stof die in de celwand van bacteriën zit. Daarna kregen deze muizen en een controlegroep een week lang drinkwater met een stof die colitis opwekt. “De ‘curdlan-muizen’ hadden minder ontstekingen en minder gewichtsverlies dan de muizen in de controlegroep”, vertelt Rahman. Verder werd duidelijk dat de muizen die curdlan hadden gehad, veel meer bifidobacteriën in hun darmen hadden.

Rahman: “Wellicht leidt curdlan tot meer bifidobacteriën, met een beschermend effect tegen colitis. Of dat werkelijk zo is, gaan we zo snel mogelijk onderzoeken wanneer we na de corona­ crisis weer het lab in kunnen.”

“Ook al is het microbioomonderzoek inmiddels enorm populair, het staat echt nog in de kinderschoenen.”

HET DYNAMISCHE MICROBIOOM Het microbioom is een en al dynamiek. Met de tijd verandert het, onder invloed van voedsel, door medicijn- en alcoholgebruik of door roken. Bovendien wisselt de samenstelling ervan per locatie. Het microbioom op de huid is heel anders dan in de darm, oksels of keelholte. Niet alleen de samenstelling is per locatie anders, maar ook de functie van het microbioom.

Nicolien de Clercq onderzocht samen met Hanneke van Laarhoven en Tom van den Ende of de samenstelling van het microbioom op verschillende locaties de werking van immuuntherapie kan voorspellen. Hiervoor hebben ze in een groep van veertig patiënten met operabele slokdarmkanker op drie plekken naar de samenstelling van het microbioom gekeken: in de ontlasting, de twaalfvingerige darm en de tumor. ““We denken dat je de respons op immuuntherapie beter kunt voorspellen als je naar het microbioom kijkt van de tumor of de twaalfvingerige darm. Inmiddels hebben we de resultaten opgeschreven en opgestuurd ter publicatie.”

Floor Hugenholtz

De Clercq: “Veel onderzoeken van de afgelopen jaren hebben uitgewezen dat niet één specifieke bacterie of schimmel invloed heeft op een bepaalde klinische uitkomst. Waarschijnlijk gaat het om een samenspel van meerdere bacteriën, parasieten, schimmels en virussen. Toekomstig onderzoek zal zich moeten richten op de interactie tussen deze microben en hoe zij de mens beïnvloeden.”

Meer lezen over ons onderzoek naar het microbioom? Ga naar: amc.nl/poeptransplantatie bij leukemie en amc.nl/fagocyten

Nicolien de Clercq

30

Coronadashboard

populair-wetenschappelijk tijdschrift Amsterdam UMC

COVID OP DE CRUISE CONTROL De tweede golf van coronabesmettingen: komt-ie of komt-ie niet? Wetenschappers van Amsterdam UMC werkten mee aan een rekenmodel dat voorspelt wanneer het aantal infecties in Nederland zal toenemen. Het vertelt ook wanneer de overheid nog op tijd kan ingrijpen: “Bij twintig nieuwe IC-patiënten moet je op de rem gaan staan.”

Tekst: Irene van Elzakker Foto: Marieke de Lorijn

Coronadashboard

populair-wetenschappelijk tijdschrift Amsterdam UMC

Vol spanning volgt Martijn van der Kuip de dagelijkse coronacijfers: hoeveel nieuwe besmettingen meldt het RIVM in Nederland, hoeveel mensen belanden in het ziekenhuis? Het wiskundig model dat hij samen met TNO (de Nederlandse Organisatie voor toegepast-natuurwetenschappelijk onderzoek) in maart ontwikkelde, volgt tot nu toe aardig de realiteit. Het voorspelt begin september een stijging van het aantal IC-opnames.

Of dat klopt, wisten we tijdens het interview eind juni nog niet, maar als u dit leest is duidelijk of het model het bij het rechte eind heeft.

Een ziekte ‘modelleren’ zoals dat in jargon heet, is niets anders dan een hoop cijfers invoeren in een computer, daar een wiskundig model op loslaten dat met allerlei factoren rekening houdt en de computer vervolgens een voorspelling laten doen. Van der Kuip heeft dat al eerder gedaan. Hij is kinderarts op het gebied van infectieziekten en doet in het dagelijks leven onderzoek naar tuberculose en meningitis (hersenvliesontsteking, een ernstige complicatie van tbc) bij kinderen in Zuid-Afrika. Samen met hoogleraar Marceline Tutu van Furth maakte hij acht jaar geleden een wiskundig model van tbc in de hersenen.

Vanwege die ervaring kwamen de kinderarts en de hoogleraar in contact met seismoloog Jan-Diederik van Wees van TNO, die in zijn vrije tijd zijn ervaring met modelleren op het coronavirus losliet. “Hij had al aan het begin van de pandemie een model ontwikkeld dat aardig goed kon voorspellen”, vertelt Van der Kuip. “Maar hij had input nodig van medici. Wij waren op dat moment de zorg aan het afschalen, zagen geen patiënten meer en hadden dus tijd om mee te denken.”

Steeds verder vooruit

Razendsnel schreven zij een wetenschappelijk artikel over het model voor het Bulletin of the World Health Organization.

Een tweede, uitgebreider, artikel ligt klaar. “Hierin beschrijven we wat er op

de IC’s in Nederland gebeurt als je na de lockdown de maatregelen gaat versoepelen”, zegt Van der Kuip. “Het geeft antwoord op de vraag: hoe ver mag je gaan met versoepelen om het aantal IC-opnames laag te houden?”

Hiervoor moest het model – dat sterk lijkt op het coronadashboard dat de overheid gebruikt – eerst worden gevoed met gegevens die gewoon bekend zijn: het aantal nieuwe besmettingen, het aantal opnames in het ziekenhuis en op de intensive care, en het aantal overleden en herstelde mensen. Van der Kuip: “Vervolgens gebruik je de wetmatigheden tussen die getallen voor het model. Zoals de incubatietijd van covid-19, het aantal dagen dat verstrijkt tussen besmetting en herstel of overlijden, de ligduur in het ziekenhuis. Op basis van deze informatie doe je voorspellingen in de tijd. Dus: over tien of twintig dagen ziet de situatie er zo uit. En zo zijn we steeds verder vooruit gaan kijken.”

"De kracht van het model is, dat het laat zien hoe een overheid het best te werk kan gaan."

31

Kleine stapjes

Toen dat eenmaal goed liep, maakten de onderzoekers een aantal scenario’s die variëren van een situatie waarin de overheid strenge maatregelen heeft genomen – lees: een volledige lockdown – tot een situatie waarin alles weer mag. De scenario’s werden in de computer gestopt en het model rekende voor wat er met het aantal IC-opnames gebeurt. Van der Kuip: “Als de maatregelen tweemaal minder streng worden in mei en juni, zullen we een tweede piek krijgen in september die hoger is dan de eerste.”

Maar wat houdt dat in, tweemaal minder streng? Welke beperkingen hef je dan op? “Dat weten we niet”, zegt de kinderarts, “en dat is meteen de zwakte van ons model. De kracht van het model is, dat het laat zien hoe een overheid het best te werk kan gaan. Als je de restricties in kleine stapjes loslaat, zie je weliswaar een tweede piek, maar die is veel lager dan de eerste. Het aantal coronapatiënten op de IC's schommelt dan rond de zeshonderd.

Dat kunnen we aan.”

Hanteer je een scenario waarin je alle maatregelen laat vieren, om vervolgens bij een stijging van het aantal IC-patiënten op de noodrem te trappen, dan is de piek ook nog te doen. Maar dat scenario raden de onderzoekers niet aan. Zij voelen meer voor een adaptive cruise control om in autotermen te blijven. Die houdt rekening met de verhouding tussen het aantal patiënten dat je aan kunt op de IC en het aantal patiënten dat er op één dag bij komt. “Zo’n model laat precies zien wanneer de overheid moet ingrijpen: als de Nederlandse IC’s er op één dag twintig nieuwe patiënten bij krijgen.”

Het model dat er nu ligt, rekent door tot maart 2021. “Nu maar kijken of de voorspellingen kloppen”, zegt Van der Kuip.

Daarnaast wil hij graag antwoord op de vraag welke maatregelen of versoepelingen het aantal IC-opnames beïnvloeden.

“Dat zullen we pas achteraf weten.”

32

covid-19

EEN VACCIN TEGEN CORONA: GAAT HET LUKKEN?

populair-wetenschappelijk tijdschrift Amsterdam UMC

covid-19

populair-wetenschappelijk tijdschrift Amsterdam UMC

33

Wereldwijd werken onderzoekers aan de ontwikkeling van vaccins tegen corona. Ze kiezen daarbij hun eigen benadering. Maar hoe lang gaat het nog duren? Waar lopen de wetenschappers zoal tegenaan? Onderzoekers van Amsterdam UMC vertellen over hun zoektocht naar een vaccin tegen SARS-CoV-2.

Tekst: John Ekkelboom Foto's: Marieke de Lorijn

N

adat op 11 januari dit jaar Chinese wetenschappers de genetische sequentie van SARS-CoV-2 bekendmaakten, gingen overal in de wereld onderzoekers aan de slag om vaccins te ontwikkelen tegen deze gevreesde vijand. Die strijd wakkerde aan toen bleek dat het om een pandemie ging met ongekende gevolgen. Op dit moment zijn er zo’n 200 groepen bezig met een vaccin, waarvan de meeste in de Verenigde Staten, China, Rusland, Canada, Engeland en Duitsland. Ook wetenschappers van Amsterdam UMC dragen hieraan bij. Eén van hen is Hanneke Schuitemaker. Zij is hoogleraar Virologie en hoofd virale vaccins van Janssen Vaccins in Leiden, een farmaceutische tak van het Amerikaanse bedrijf Johnson & Johnson.

Of het moeilijk is om een goed werkend vaccin tegen het coronavirus te ontwikkelen, kan Schuitemaker nog niet zeggen. Ze omschrijft het als pionieren omdat er zo veel onbekend is over het virus. Er zijn al diverse vaccins die op mensen worden getest, maar of ze effectief zijn, moet nog blijken. De meeste vaccins zijn gericht op de kenmerkende spike-eiwitten, de uitsteeksels op de buitenkant van het virus.

Ook Janssen Vaccins concentreert zich op dit S-eiwit. Het bedrijf maakt gebruik van een platform met een verkoudheidsvirus (adenovirus) als vector – dat moet stukjes virus het lichaam binnenloodsen. Groot voordeel van dit verkoudheidsvirus is dat het mondiaal weinig afweerreacties in mensen heeft gegeven. Dat is belangrijk omdat anders

antistoffen het vaccin meteen na toediening zouden neutraliseren, licht Schuitemaker toe. “We hebben een gen uit dat adenovirus gehaald zodat het zich niet meer kan vermenigvuldigen. Op de open plek kunnen we een stukje genetisch materiaal van een ander virus inbouwen, zoals we hebben gedaan voor hiv, ebola en zika. En nu dus DNA dat codeert voor het S-eiwit. Eenmaal ingespoten, komt dat genetische materiaal tot expressie.

Tegen de eiwitten die dan worden gevormd, maakt het immuunsysteem antistoffen en geheugencellen die bij een echte corona-infectie meteen in actie komen.”

Onbewezen technologie

200 groepen werken momenteel aan een vaccin

In dierproeven lijkt deze aanpak goed te werken.

De eerste tests lopen nu ook bij proefpersonen.

Hetzelfde geldt voor het Oxford-vaccin van AstraZeneca – hierbij wordt als vector een verkoudheidsvirus ingezet dat alleen bij apen voorkomt – en voor het vaccin van Moderna. Dit Amerikaanse bedrijf gebruikt RNA van het S-eiwit dat wordt ingespoten.

Rogier Sanders, die zich als hoogleraar Virologie bezighoudt met de ontwikkeling van vaccins tegen onder andere hiv, hepatitis C en het Lassavirus, is kritisch over al die voorlopers. “In veel gevallen gaat het om onbewezen technologie waarmee ze wel snel vaccins kunnen maken.

Neem dat Oxford-vaccin, waarvan Nederland samen met Frankrijk, Italië en Duitsland al grote hoeveelheden heeft besteld. Bij

34

covid-19

populair-wetenschappelijk tijdschrift Amsterdam UMC

“Het is een uitdaging om ervoor te zorgen dat een vaccin beter werkt dan een natuurlijke infectie.”

Hanneke Schuitemaker

apen bleek de immuunrespons bedroevend slecht.

De geïnfecteerde dieren hadden alsnog enorme hoeveelheden coronavirus in de luchtwegen. Als dit in mensen ook zou gebeuren, kunnen ze het virus makkelijk verspreiden. Uiteraard zullen er goede vaccins bij zitten, maar ik verwacht dat de meeste ervan te lage niveaus van antistoffen opwekken.”

Ook Sanders richt zich nu op het ontwikkelen van een coronavaccin. Daarvoor gebruikt hij, net als bij het hiv-vaccin waaraan hij werkt, de techniek van recombinant eiwit op nanodeeltjes. Hij maakt in het lab op grote schaal stukjes S-eiwit na, om die geproduceerde eiwitten als vaccin toe te dienen.

Het afweersysteem kan daar meteen op reageren, stelt de hoogleraar. “Het is bekend dat bij andere virusinfecties dergelijke recombinant eiwitten een betere antistofreactie opwekken dan RNA, DNA of een virale vector. Ze leveren de hoogste niveaus van antistoffen op. We zijn nu zelfs bezig om recombinant S-eiwitten van SARS1 uit 2003 en de huidige SARS2 samen te voegen, zodat je beschermd bent tegen beide corona-virussen.

Proeven in konijnen en apen laten zien dat dit vaccin hoge niveaus van antistoffen opwekt die beide virussen uitschakelen.” Daarnaast werkt Sanders met collega’s Marit van Gils en Godelieve de Bree aan passieve vaccinatie met antistoffen.

Onlangs rapporteerden zij in het blad Science over de identificatie van zeer krachtige antistoffen die zij uit het bloed van herstelde Amsterdamse covid-19-patiënten hebben gehaald, en die erg

Vectorvaccins Je kunt bestaande virussen aanpassen zodat ze als vaccin werken. Dan zijn het geen virussen meer, maar vectoren.

Deze vectorvirussen gedragen zich niet als een echt virus. Ze kunnen iemand niet meer ziek maken, en hebben een stuk DNA of RNA van een ander virus bij zich, in dit geval corona. Het afweersysteem reageert op de vector én het stukje coronavirus. Zo ontstaat immuniteit.

nuttig kunnen zijn om mensen tijdelijk te beschermen zolang er nog geen actief vaccin is. (zie het verhaal op pagina 42) Conjugaat-vaccin

Een totaal andere benadering komt vanuit de oncologie. Arjan Griffioen, hoogleraar Experimentele oncologie, is met zijn team al vele jaren bezig met de ontwikkeling van een vaccin tegen kanker.

Het probleem is dat tumoren mechanismen hebben om aan het afweersysteem te ontsnappen. Om toch de aandacht van het immuunsysteem te trekken, werkt Griffioen aan zogenaamde conjugaat-vaccins. Daarbij koppelt hij het moeilijk herkenbare antigeen van de tumor aan een stukje bacterieeiwit dat het afweersysteem wél herkent. Dankzij deze combinatie wordt ook het lichaamseigen eiwit van de tumor ineens opgemerkt en aangepakt. Bij proeven met dieren blijkt zo’n conjugaatvaccin goed te werken, zegt Griffioen. “We vroegen ons af waarom de afweerreactie bij het coronavirus zo slecht op gang komt: pas na zes tot acht weken, terwijl een normale immuunrespons binnen tien dagen optreedt. Toen bedachten we dat conjugaatvaccinatie misschien iets zou kunnen betekenen tegen corona.”

De hypothese van Griffioen is dat ons afweersysteem sommige belangrijke stukken van het zogenaamde receptor binding domein (rbd) van het S-eiwit niet of slecht herkent omdat het onzichtbaar is ingeklapt. Met dat rbd bindt het virus zich aan menselijke cellen, waarna het de cellen binnendringt. Het idee ontstond om delen van het rbd-domein te koppelen aan een stukje bacterie-eiwit zodat het wel zichtbaar wordt. Dit concept werd voorgelegd aan Health~Holland, een investeringsorganisatie van het ministerie van Economische Zaken. Het leidde tot een subsidie van 1,3 miljoen euro en de start van het project COVAX. Griffioen heeft inmiddels een team deskundigen uit de hele wereld samengesteld en is bezig met de productie van het vaccin. Hij begint nu met dierproeven en wil eind dit jaar de eerste testen bij mensen doen.

Kortdurende immuniteit

Welke vaccins ons straks uit de corona-pandemie helpen en wanneer die beschikbaar zijn, kunnen de drie Amsterdamse hoogleraren moeilijk voorspellen. Volgens hen zullen enkele geschikte kandidaten overblijven, wat ook nodig is om miljarden mensen te kunnen vaccineren. Ze zien wel verschillende hobbels op de weg. Zo wijst Schuitemaker erop dat de immuniteit tegen coronavirussen niet lang aanhoudt bij mensen die covid-19 hebben doorgemaakt. “Publicaties vanuit

populair-wetenschappelijk tijdschrift Amsterdam UMC

covid-19

35

“Uiteraard zullen er goede vaccins bij zitten, maar ik verwacht dat de meeste te lage niveaus van antistoffen opwekken.”

Rogier Sanders

Amsterdam UMC laten zien dat die vrij snel inzakt.

Waarom dat gebeurt, is onduidelijk. Het is dus een uitdaging om ervoor te zorgen dat een vaccin beter werkt dan een natuurlijke infectie, zodat mensen langer beschermd blijven. Het herhalen van inentingen zal zeker nodig zijn om de afweer een geheugensteuntje te geven.” Sanders vult aan dat de korte immuniteitsduur nog een ander probleem met zich meebrengt. “Het idee van groepsimmuniteit kunnen we wel overboord gooien.”

Ander probleem, zegt Schuitemaker, is het vinden van regio’s waar een uitbraak van het virus in aantocht is om daar een vaccin op grote schaal te kunnen testen op effectiviteit. “Je moet er vroeg bij zijn aangezien zo’n vaccin even moet inwerken om een immuunrespons op te wekken. En bij een lockdown zie je meteen de piek van infecties verdwijnen. Dan is het moeilijk het beschermende effect van een vaccin te meten. Wellicht moeten we wachten op een therapie zodat een lockdown niet nodig is en vaccins veilig getest kunnen worden. We weten het nog niet.”

Wie uiteindelijk als eersten in aanmerking komen voor de beproefde vaccins, daarover zijn de hoogleraren het unaniem eens. In ieder geval zorgpersoneel, oudere mensen en risicogroepen met bijvoorbeeld meerdere ziekten. Sanders merkt op dat de beschermingsgraad van een vaccin misschien wel hoger zal zijn dan de 50 tot 60 procent van griepvaccins, maar wellicht een stuk lager bij de 75-pluspopulatie. “Die loopt dan het meeste risico. Dat is toch wel zorgwekkend.”

SARS-virussen vs griepvirussen De ene virussoort muteert sneller dan de andere. Het griepvirus is zo’n snelle. Vaccinontwikkelaars moeten daarom ieder jaar opnieuw kijken welke risicovolle varianten de komende winter de kop op zullen steken. Iemand die de Wereldgezondheidsorganisatie helpt bij deze voorspelling, is hoogleraar Toegepaste evolutiebiologie Colin Russell. De wetenschapper spit databestanden door over het influenzavirus die wereldwijd in computers van onderzoeksgroepen zijn opgeslagen. “Doordat het virus voortdurend van uiterlijk verandert, herkent ons afweersysteem de nieuwe varianten niet. Ook de bestaande antistoffen tegen het griepvirus in ons lichaam werken dan niet meer. Dit proces volgen we in alle landen van de wereld om het te begrijpen. Zo kunnen we helpen bij de zoektocht naar een goed vaccin.”

Volgens Russell muteert het coronavirus net als andere RNAvirussen (waaronder ook influenzavirussen vallen), maar is er nog geen sprake van betekenisvolle genetische varianten. “Mijn groep houdt zich bezig met hoe virussen zich evolueren om te ontsnappen aan het immuunsysteem en aan de medicijnen die tegen hen zijn gericht. Het is nog niet duidelijk of het coronavirus zich op een dergelijke wijze kan aanpassen, zoals hiv en het griepvirus dat wel doen. Hoe SARS-CoV-2 zich gedraagt, weten we niet.

Fascinerend is wel dat in een paar maanden tijd een gigantische hoeveelheid informatie over dit virus is verzameld doordat onderzoekers zoveel data delen. Dat maakt de zoektocht naar inforColin Russell matie extra spannend, interessant en zinvol.”

Foto: Dirk Gillissen

36

Bijwerkingen kankerbehandeling

populair-wetenschappelijk tijdschrift Amsterdam UMC

EN INEENS PROEF JE NIKS MEER Veel patiënten met kanker ruiken en proeven hun eten niet meer.

Dat heeft te maken met de chemotherapie of bestraling die zij krijgen. Gezondheidswetenschapper en diëtist-specialist oncologie Kelly Silverio Alonso-Duin probeert deze mensen te helpen. Ze ontwikkelde tips om de smaak te ‘sturen’.

Tekst: Nicole de Haan Foto: Marieke de Lorijn

populair-wetenschappelijk tijdschrift Amsterdam UMC

Bijwerkingen kankerbehandeling

H

et was de afgelopen maanden regelmatig in het nieuws: reuk- en smaakverlies zijn symptomen van covid-19. “Als je niks proeft, is eten ineens helemaal niet leuk meer”, zei een coronapatiënt. Veel patiënten met kanker weten daar alles van. En dat is voor deze groep een groot probleem. Bij kankerpatiënten loert het gevaar van ondervoeding. En dan slaat de chemotherapie minder goed aan.

Dat patiënten met kanker onvoldoende voeding binnenkrijgen, heeft overigens meerdere oorzaken, vertelt Silverio Alonso-Duin. Een behandeling zorgt vaak voor pijn en misselijkheid. Die is soms zo allesoverheersend dat patiënten niet meer durven te eten. “Het is mijn taak erachter te komen of de verminderde eetlust wordt veroorzaakt door pijn, misselijkheid, of bijvoorbeeld door een verandering of verlies van smaak. Pijn en misselijkheid zijn vaak op te lossen met medicatie, bij smaakverandering kan een arts echter weinig doen. Dat zorgt voor extra stress bij de patiënt.”

Winnende poster

Silverio Alonso-Duin merkt dat patiënten na de behandeling vooral behoefte hebben aan eenvoudige tips en ‘geen ingewikkeld gedoe’. “De meesten herstellen thuis. Er zijn speciale kookboeken, maar patiënten hebben meestal geen puf om hun weinige energie te besteden aan koken.”

En zo kwam de gezondheidswetenschapper op het idee van een poster met smaaksturende tips. Op het congres Voeding NL 2020 (een initiatief van onder andere Alliantie Voeding in de Zorg en de Nederlandse Vereniging van Diëtisten) won ze hiermee de prijs voor beste informatieve poster op gebied van voeding en gezondheid.

De poster helpt de diëtist bij een gesprek met de patiënt. Aan de hand van een aantal vragen wordt duidelijk welke smaak er mist of is veranderd. “Er zijn geen pasklare oplossingen”, zegt Silverio Alonso-Duin, “het is een kwestie van proberen wat werkt. Maar de poster kan richting geven. Er komt naast de poster een smaakkompas dat de patiënt mee naar huis kan nemen, handig voor degene die thuis het eten bereidt. Met een paar laagdrempelige tips kun je de smaak een beetje sturen en lukt het vaak om eten smaakvoller en gezelliger te maken.”

Karton

Wat we proeven, is eigenlijk een combinatie van de zintuigen reuk en smaak. Als voeding in de mond komt, worden smaken gemengd met geur.

Beiden kunnen door de behandeling van kanker verminderen, veranderen of helemaal verdwijnen.

“Patiënten houden ineens van heel andere of sterkere smaken, maar er kan ook een vervelende metalige smaak als gevolg van de chemo optreden.

Soms smaakt eten zelfs naar karton.”

Hoe het probleem zich manifesteert, is bij iedereen anders, dat maakt het lastig om een werkbare oplossing te vinden. Silverio Alonso-Duin: “Smaak kan van het ene moment op het andere verschillend zijn. Iemand heeft ’s ochtends enorme zin in haring, en tegen de tijd dat de haring is gekocht, walgt hij of zij ervan. Vervelend en frustrerend, voor patiënt én mantelzorger. Eten heeft juist een troostende werking tijdens een moeilijke periode, zoals ziekte. Mensen snakken naar iets dat vertrouwd en lekker is. Dus wat als die overheerlijke chocolade ineens heel vies is? En dat geliefde kopje koffie geen smaak meer heeft?”

Volgens het Handboek Voeding bij Kanker heeft 50 tot 75 procent van de mensen met kanker er last van. Vooral patiënten met tumoren in het hoofdhalsgebied ervaren smaakstoornissen, schrijft Lisa Bulk, geneeskundestudent aan de Vrije Universiteit, in haar recente bachelorthesis. Volgens haar beïnvloedt smaakverandering of -verlies niet alleen de voedingsstatus maar ook de kwaliteit van leven. De behandeling van deze stoornissen is vooralsnog praktijkgericht. Omdat smaakproblemen zo uiteenlopen, en per persoon en zelfs per dag(-deel) verschillen, is meer onderzoek nodig om tot een op wetenschappelijk onderzoek gebaseerde behandeling te komen.

37

Friszuur

50

tot 75 procent van de patiënten met kanker heeft problemen met proeven en ruiken.

Volgens Silverio Alonso-Duin helpt het als eten er aantrekkelijk uitziet. De textuur van voedsel is een volgende tip. De een is dol op een zachte puree, de ander houdt juist van het knapperige van een beschuit. Een warme of juist koude pasta kan in de mond al heel anders voelen. “Eén patiënt zei dat hij alleen nog yoghurt at. Ik vroeg waarom.

Omdat het vloeibaar is en een beetje friszuur, was het antwoord. Vervolgens zoek ik naar producten met eenzelfde smaak. Bijvoorbeeld een beetje yoghurt of crème fraîche toevoegen aan de maaltijd, of een augurk, zilveruitjes, tomatenpuree of atjar tjampoer erbij. Je haalt de friszure smaak zo naar voren. En hopelijk maakt dat de maaltijd aangenamer. Soms heb je meteen succes, soms duurt de zoektocht langer.”

“Ik krijg regelmatig de vraag hoe lang het smaak- of reukverlies gaat duren. Daarop heb ik helaas geen antwoord. Smaakreceptoren worden aangetast maar vernieuwen ook steeds. Een paar weken of maanden na de behandeling komen smaak en reuk meestal weer terug. Soms blijft het weg. Als de zintuigen een jaar na de laatste behandeling niet terug zijn, dan moet je er rekening mee houden dat het blijvend is.”

Meer aandacht voor deze problematiek kan volgens Silverio Alonso-Duin de kwaliteit van leven van mensen met kanker flink verbeteren. “Bij Amsterdam UMC denken we erover patiënten na een behandeling een korte workshop aan te bieden waarin ze samen met een kok hun eten smaakvoller maken.”

38

Rubriek kort

populair-wetenschappelijk tijdschrift Amsterdam UMC

NIEUWS UIT AMSTERDAM UMC

Campagne

De umc’s en de gezondheid van morgen Hoe zorgen we dat de volgende generatie gezonder is? Hoe ziet de gezondheidszorg van de toekomst eruit? Hoe maken we die beter, en hoe houden we hem betaalbaar en toegankelijk? Dit zijn een aantal grote vragen waar de universitair medische centra dag en nacht aan werken. Daar gaan ze een boekje over opendoen.

Hoe vanzelfsprekend het voor de 70.000 medewerkers van de umc’s misschien mag zijn, veel mensen hebben geen weet van de vele activiteiten van een umc. Voor hen zijn het grote ziekenhuizen waar je met een ernstige ziekte naartoe gaat. Dat de umc’s veel meer doen – zorgverleners opleiden, de grootste leverancier zijn van wetenschappelijk onderzoek, werken aan de publieke gezondheid en preventie – is lang niet bij iedereen bekend. Om die reden hebben de umc’s in augustus een landelijke campagne gelanceerd met een eigen website.

Op voorhetlevenvanmorgen.nl kan iedereen ontdekken hoe de umc’s (samen) werken aan een betere gezondheidszorg.

Voor nu en straks. Op de website staan

bijzondere cases en mooie verhalen over hun werk.

De campagne is volgens de thema’s opgezet die in de zomer van 2019 zijn afgesproken met het ministerie van VWS over de maatschappelijke rol van de umc’s. Zo verlangt de overheid dat zij een spilfunctie vervullen in hun regio. Dat zij afspraken maken samen met de collega-ziekenhuizen over acute zorg, over de beste zorg op de beste plaats, onderwijs en opleiding van een nieuwe lichting professionals, over het verspreiden van kennis. Dat ze zich bezighouden met belangrijke maatschappelijke thema’s als de betaalbaarheid van geneesmiddelen, en hoe ze op een zinvolle en veilige manier gegevens uitwisselen met andere ziekenhuizen.

De komende tijd wordt de website aangevuld met nieuwe verhalen die laten zien hoe de umc’s dat doen.

Publicatie

Massamedia kunnen gedrag in korte tijd beïnvloeden Het gebruik van massamedia kan het gedrag van mensen in korte tijd beïnvloeden. Met name vrouwen, hoger opgeleiden en ouderen pikken de informatie snel op. Dat blijkt uit onderzoek onder leiding van cardiologiehoogleraar Leonard Hofstra, in juli gepubliceerd in JAMA Network Open.

Aan het begin van de corona-pandemie ontbrak bij veel mensen kennis over maatregelen die je zelf kunt nemen om besmetting te voorkomen. Met name over het uitgebreid handen wassen, de anderhalve meter afstand en het vermijden van het aanraken van het gezicht waren Nederlanders onvoldoende op de hoogte. Dat zo bleek uit een enquête die Hofstra en zijn collega’s in maart in De Telegraaf plaatsten.

Vervolgens schreef de landelijke krant een stuk over het coronavirus en deze

maatregelen. Vlogger Govert Sweep – een belangrijke influencer – plaatste er een filmpje over op zijn YouTubekanaal.

Een tweede enquête wees uit dat de kennis over de coronamaatregelen aanzienlijk was verbeterd. Mensen wasten hun handen bijvoorbeeld twee keer langer én beter.

“Dit onderzoek laat zien dat je in heel korte tijd gedrag kunt veranderen met massamedia,” aldus Hofstra. De hoogleraar publiceerde eerder al in The Lancet over een studie waaruit bleek dat media en entertainment gedrag op grote schaal positief kunnen beïnvloeden.

Proefschrift

Magnetische hersenstimulatie bij alcoholverslaving Een aanvullende behandeling met magnetische hersenstimulatie heeft geen gunstig effect op alcoholgebruik, hunkering en executieve functies (de ‘doe’-processen in het brein die ervoor zorgen dat we ons gedrag bewust kunnen sturen). Dat blijkt uit onderzoek van Renée Schluter, die 5 juni is gepromoveerd.

Magnetische hersenstimulatie is een methode waarbij een spoel wordt gebruikt waar stroom doorheen loopt. Onder de spoel ontstaat een magneetveld. Als je de spoel op het hoofd plaatst, kan het magneetveld door de schedel heen de activiteit in het hersengebied daaronder beïnvloeden. Zo kun je specifieke delen van de hersenen stimuleren. Deze methode wordt al toegepast bij de behandeling van ernstige depressieve klachten.

Schluter wilde weten of de behandeling ook werkt bij alcoholverslaving. Zij vond echter geen gunstig effect. Omdat het effect van aanvullende magnetische hersenstimulatie nog niet eerder is onderzocht bij alcoholverslaving, adviseert de promovenda om in de toekomst meer van dergelijke onderzoeken op te zetten.

populair-wetenschappelijk tijdschrift Amsterdam UMC

HYPNOSE WERKT WÉL

nader bekeken

39

Hypnotherapie, althans de methode daarachter, slaat langzaam de vleugels uit. Zo hebben kinderen met onverklaarde buikpijn er duidelijk baat bij. Een cd met hypnose-oefeningen is bijna net zo effectief als bezoeken aan een therapeut, zegt hoogleraar Kindergeneeskunde Marc Benninga.

Al vijftien jaar onderzoekt Benninga hypnotherapie.

“In het begin om aan te tonen dat het niet werkt als behandeling voor buikpijn. Maar het werkt wél.

Erg goed zelfs”, zegt de hoogleraar, die vervolgens kritiek over zich heen kreeg ‘van antikwakzalvers die niets konden met dit resultaat van deugdelijk opgezet onderzoek’. “Dat hypnotherapie werkt, is de beste uitkomst die ik ooit heb gezien van wetenschappelijk onderzoek bij kinderen met chronische buikpijnklachten.” En wat mooi is: de patiëntjes hoeven niet zes keer naar een dure hypnotherapeut. Een cd van 29,95 euro is bijna net zo goed.

“Natuurlijk moet het kind eerst langs de dokter, en als die vindt dat het zin heeft, kunnen de ouders de cd bestellen op hypnosebijbuikpijn.nl. Daarop staan de oefeningen die de therapeut ook doet, zoals concentratie-, ontspannings-, ademhalings- en verbeeldingsoefeningen. Die doe je gewoon thuis.”

Benninga gelooft dat er meer toepassingen zijn.

Vooral bij functionele klachten, zonder duidelijke oorzaak. Er loopt een studie naar kinderen die voortdurend misselijk zijn. Bij hen is hypnose vergeleken met medicijnen. “De studie is nog niet klaar, maar het ziet er goed uit voor hypnotherapie. De aanpak zou ook bij volwassenen kunnen werken. Het wordt bij hen al gebruikt, en ik hoor dat ze ook gaan kijken naar hoofdpijn. Wie weet?”

Hoe komt het dat hypnose zo goed werkt?

“Jammer genoeg weten we dat niet. Ik zoek verder in mijn vakgebied om kinderen met buikklachten nog beter te helpen. Aan hypnose tegen buikpijn valt niet veel meer te onderzoeken. Daarom richt ik me op andere methoden, zoals poeptransplantatie of wie weet toch medicijnen.”

Tekst: Marc van den Broek Foto: Marieke de Lorijn

40

Galerij

populair-wetenschappelijk tijdschrift Amsterdam UMC

KUNST EN DE RECONSTRUCTIE VAN JE LEVENSVERHAAL Art-Based Learning heet de methode, kortweg ABL. Over jezelf leren door in alle rust met een kunstwerk ‘in dialoog’ (excusez le mot) te gaan. Scholen en managementtrainers rapporteren gunstige ervaringen, de onderzoeksgroep-Van Laarhoven hoopt er palliatief behandelde patiënten met kanker mee te kunnen helpen. “Maar dan moet het aantoonbaar iets toevoegen.”

Tekst: Simon Knepper Foto: Mark Horn

Galerij

populair-wetenschappelijk tijdschrift Amsterdam UMC

B

etrokken raken bij een ernstig auto-­ ongeluk. De diagnose kanker krijgen. Het zijn allebei gebeurtenissen die schijnbaar uit de lucht komen vallen én je leven totaal op zijn kop zetten. ‘Contingente ervaringen’, in de terminologie van hoogleraar Medische oncologie Hanneke van Laarhoven, die zich er uitvoerig in heeft verdiept. “Wat je steeds weer ziet is dat mensen veel moeite hebben om zo’n gebeurtenis zin te geven, om het in hun levensverhaal in te passen. Dat kan het leven voor patiënten met bijvoorbeeld ongeneeslijke kanker extra moeilijk maken.”

Eerder was Van Laarhoven betrokken bij de ontwikkeling van een gespreksmethode om bij die zingeving te helpen. Bruikbaar instrument, maar succes bleek allerminst gegarandeerd. “Je vraagt iemand feitelijk zijn levensverhaal opnieuw te construeren, dat is best wel een klus.” Toch bestaat er een wereld waarin mensen juist voortdurend daarmee bezig zijn, realiseerde ze zich gaandeweg: die van de kunst. Van films, romans, schilderijen.

Wat haar op de vraag bracht: zouden kunstwerken niet aan dat moeilijke proces kunnen bijdragen?

contact met mijn vader nog herstellen? Zit er wel toekomst in mijn relatie?” Bij stap twee luidt de opdracht: vergeet je vraag en wend je tot een kunstwerk. Maar laat dat uit een onverwachte hoek komen. “Welk schilderij springt er van de muur af, dringt zich op? Naar dat werk ga je vervolgens heel aandachtig en zorgvuldig kijken. Je bestudeert alle details, de lichtval, de diagonalen.”

De derde opdracht is de lastigste en meest uitdagende: betreed in gedachten de wereld van je kunstwerk. Maak het driedimensionaal en dwaal er langdurig in rond, zoals Bomans’ Erik in het schilderij Wollewei en Alice in haar Wonderland.

Lutters: “Zo geef je het onbewuste vrij spel en kun je naar hartenlust associëren. Pas in de vierde en laatste fase koppel je de uitgangsvraag en je beleving aan elkaar. Dat kan tot verrassende inzichten leiden.”

Licht

Vorm van denken

Mede-onderzoeker annex beeldend kunstenaar Silvia Russel zette Van Laarhoven op het spoor van de ‘Art-Based Learning’-methode. Uitgangspunt: kunst is - ook - een vorm van denken. Daarom kan een kwalitatief hoogwaardig schilderij of beeldhouwwerk je helpen persoonlijke vragen verder uit te diepen. Geestelijk vader Jeroen Lutters ontwikkelde daarvoor acht jaar geleden een nauwkeurig omschreven stappenproces, stoelend op een combinatie van slow looking en vrije associatie. Sindsdien is ABL bezig aan een gestage opmars op middelbare scholen en in manage­ment­­trainingen.

Samen met Lutters en Russel hoopt Van Laarhoven uit te vinden of ABL ook de gezondheidszorg verder kan helpen. Hun onderzoek spitst zich toe op de vraag of palliatief behandelde mensen met kanker er baat bij hebben. De resultaten van een recente pilot met vijf patiënten zijn nog volop in analyse. Maar voor wat het waard is: allen beoordeelden de ABL-sessie als waardevol en deelden genereus hun inzichten.

Urgente vraag

Terwijl zo’n sessie, te houden in een museumzaal of tentoonstellingsruimte, geen kleinigheid is. Op de Arnhemse locatie van ArtEZ hogeschool voor de kunsten, waar hij als lector aan verbonden is, beschrijft Lutters de procedure. “Eerste stap is altijd het zoeken van een urgente vraag. Kan ik het

41

ABL Art-Based Learning wortelt in het werk van de Britse psychoanalyticus Christopher Bollas en zijn concept van het ‘unthought known’. Bollas meent dat we veel meer weten dan we beseffen.

Het openen van de ‘creatieve ruimte’ biedt alle onbewuste kennis en ervaringen de kans zich te manifesteren, en (eindelijk) de aandacht te krijgen die ze verdienen.

Alles bijeen een urenlange exercitie. Met het oog op de kwetsbare doelgroep is voor het pilotonderzoek een verkorte variant gebruikt. Daarvoor bezochten proefpersonen om beurten de gelegenheidstentoonstelling ‘Licht’, een keuze uit de Amsterdam UMC-collectie, ingericht in het kunstdepot. Behalve door onderzoeker Russel werden ze er opgevangen door Famke Sinninghe Damsté, gepokt en gemazeld ABL-begeleider, die ze door het proces heen loodste.

Een van de dingen die haar opvielen, zegt Sinninghe Damsté, was de aard van de vragen waarmee de deelnemers kwamen. Anders dan je bij zo’n doelgroep zou verwachten, voerden angst, verdriet en eindigheid lang niet altijd de boventoon. “Er was bijvoorbeeld iemand die zich afvroeg hoe het verder moest met de jonge mensen in de wereld, en een ander die maar niet kon beslissen wanneer hij zijn medische perspectief met zijn familieleden moest bespreken. De zorg om nabestaanden was veel duidelijker een rode draad.”

Kunstkijken

Inmiddels loopt de subsidieaanvraag voor het ‘echte’ onderzoek, waarin niet langer de fine-tuning maar het feitelijke effect van ABL bij patiënten met kanker centraal staat. Helpt ‘kunstkijken’ ze bij de omgang met hun contingente ervaring, en hoe dan? Hoe verhoudt ABL zich tot bijvoorbeeld een lang gesprek met een geestelijk verzorger?

Van Laarhoven: “Het zou geweldig zijn als die prachtige kunstwerken van Amsterdam UMC op deze manier nog een extra functie konden krijgen.

Maar dan loop ik wel heel ver vooruit op de uitkomst.”

42

5 vragen aan

populair-wetenschappelijk tijdschrift Amsterdam UMC

1

Wat hebben jullie precies gevonden?

“We zijn in het bloed van Amsterdamse patiënten met covid-19 op zoek gegaan naar antistoffen. Iedereen die met een virus besmet raakt, maakt antistoffen aan om de binnendringer uit te schakelen. Uit het bloed hebben we tientallen antistoffen (eiwitten) gevist. Twee daarvan bleken het meest krachtig van alle tot dan toe bekende antistoffen tegen het nieuwe coronavirus.

Het idee is om die krachtpatsers op grote schaal te produceren en te geven als medicijn in de vroege fase van de ziekte, of wellicht preventief om mensen tijdelijk te beschermen.

Het idee om dit te doen is niet nieuw. In het bloed van mensen die een besmettelijke ziekte hebben doorgemaakt, zitten stoffen die kunnen helpen om de ziekte bij anderen te bestrijden. Bloedplasma van genezen patiënten als medicijn wordt al decennia toegepast. Maar het is beter om de bestanddelen die daarvoor verantwoordelijk zijn uit het bloed te isoleren en alleen die aan patiënten te geven. Er zijn inmiddels talrijke antistoffen gevonden.

Wij waren een van de eersten die antistoffen uit genezen covid-19-­patiënten wisten te maken. Inmiddels hebben onderzoekers overal in de wereld hetzelfde gedaan.

Onze antistoffen behoren tot de krachtigste die gevonden zijn.”

KRACHTPATSERS TEGEN CORONA Veel mooier kan een onderzoeker het niet krijgen.

Krachtige antistoffen tegen het coronavirus gevonden.

Een publicatie in Science gevolgd door veel media-aandacht. Onderzoeker Marit van Gils vertelt over de speurtocht in het bloed van Amsterdamse patiënten met covid.

Tekst: Marc van den Broek Foto: Mark Horn

populair-wetenschappelijk tijdschrift Amsterdam UMC

2

Uit ander onderzoek blijkt dat bloedplasma van genezen covid-19-patiënten weinig doet bij ernstig zieken en dat de antistoffen na de ziekte snel weg zijn. Wat betekent deze uitkomst?

“Dat bloedplasma niet altijd werkt bij patiënten is niet zo verwonderlijk. Het leert ons wanneer je in het ziekteproces de antistoffen precies moet toedienen. In een latere fase van de ziekte, de patiënt ligt dan op de intensive care, is het probleem niet het virus maar een uit de hand gelopen afweerreactie in het lichaam.

Dan hebben antistoffen geen zin meer. Je verwacht het grootste effect als ze kort na de besmetting worden gegeven. Of als profylaxe om te voorkomen dat kwetsbare groepen de ziekte gaan oplopen. Antistoffen hebben een korte levensduur, ongeveer twee weken. Dat is geen probleem als we ze geven aan recent besmette personen, maar voor bescherming heb je liever dat antistoffen langer aanwezig blijven. Een vaccin dat een afweerreactie in het lichaam oproept, kan dit bewerkstelligen, maar we werken ook aan mogelijkheden om de levensduur van onze antistoffen in het lichaam te verlengen. We verwachten met antistoffen te komen die drie maanden werkzaam kunnen blijven.”

5 vragen aan

43

3

4 5

“We hebben in Amsterdam UMC veel ervaring met antistoffen tegen hiv, het virus dat leidt tot aids. De techniek om antistoffen op te sporen in bloed hebben we daardoor goed in onze vingers. Toen we in januari de genetische code kregen van het nieuwe SARS-CoV-2, zijn we meteen aan de slag gegaan. Met die code kun je de eiwitten maken waarop de afweer moet reageren om het virus te verdrijven, de zogenaamde spike-eiwitten. Die geef je een kleurtje. Je brengt ze in contact met bloed en dan kleuren de SARS-CoV-2 specifieke B-cellen op, die verantwoordelijk zijn voor het maken van antistoffen.

Uit die B-cellen hebben we het genetisch materiaal genomen om zo de antistoffen na te maken. Op deze manier hebben we meer dan tachtig antistoffen verkregen.

Die hebben we in contact gebracht met het virus om te kijken hoe efficiënt ze het de nek omdraaiden. Hoe minder je nodig hebt, hoe beter. En zo kwamen we op het spoor van twee bijzonder krachtige afweerstoffen. Die worden nu bij ons in het laboratorium in grote potten geproduceerd.”

We willen het middel zo snel mogelijk op de markt brengen. Inmiddels zijn de eerste dierproeven gedaan en die pakken goed uit. We zijn nu op zoek naar een bedrijf dat het middel volgens de officiële farmaceutisch regels kan maken. Je wil een constante kwaliteit in voldoende hoeveelheden. Hiervoor worden we ondersteund door de Bill & Melinda Gates foundation.

Zodra er voldoende veilig geproduceerde antistoffen zijn, beginnen de testen in gezonde vrijwilligers. Als die succesvol verlopen, dan gaan we het middel in patiënten testen: worden ze sneller beter of minder ziek in vergelijking met patiënten die het niet krijgen? Je begrijpt, dit alles kost tijd.

Het maken van antistoffen is niet ingewikkeld, maar moet goed en veilig gebeuren.

Daarom is het van belang een krachtige antistof te gebruiken. Dan heb je kleinere hoeveelheden nodig en wordt het medicijn, dat wordt toegediend als injectie of infuus, goedkoper. Een pilletje is helaas geen optie, de antistoffen overleven de maag niet.”

Hoe vind je de juiste antistoffen in bloed waar het krioelt van cellen en eiwitten?

We zijn nu ruim twee maanden na de publicatie in Science. Hoe vordert het onderzoek?

Het coronavirus kan muteren. Beïnvloedt een verandering van het virus de werking van de door jou gevonden antistoffen?

Mutaties horen bij virussen. Bij hiv is het een probleem een vaccin te vinden doordat het zo snel verandert. Dit coronavirus muteert ook, maar gelukkig een stuk minder snel dan hiv. Er circuleren nu – om het simpel te stellen – twee stammen. Een nieuwe stam verdringt een oude. Langzamerhand wordt de nieuwe stam dominant. Wij hebben onze antistoffen getest op de twee heersende stammen en ze doen het in beide gevallen even goed. Mutaties zijn altijd een probleem. Daarom geef je patiënten het liefst niet één antistof, maar een cocktail van twee of drie verschillende antistoffen.”

“We verwachten met antistoffen te komen die drie maanden werkzaam kunnen blijven.”

HOOGVLIEGER

VOORAAN BIJ DE REVOLUTIE Tekst: Irene van Elzakker Foto: Mark Horn “Een patiënt die met allerlei uitvalsverschijnselen binnenkomt, is een diagnostische puzzel. Waar in de hersenen zit het probleem? Had je vroeger de puzzel eenmaal gelegd, dan was er geen oplossing. Dát is de laatste jaren veranderd in de neurologie. Het maakt wetenschappelijk onderzoek leuk,

want je zit aan het front van de verandering.”

Jonathan Coutinho is neuroloog – arts én onderzoeker. Hij richt zich op mensen met neurovasculaire problemen, zoals een herseninfarct (waarbij een stolsel een bloedvat blokkeert). Toen Coutinho aan de geneeskundestudie begon, had hij al een studie biomedische wetenschappen achter de kiezen. Hij wilde zich verder specialiseren tot internist, maar tijdens de co-schappen wist hij het zeker: het moest neurologie worden. “Er zit een exactheid in het vak die me erg aanspreekt.”

“In vergelijking met vijf jaar geleden heeft de neurovasculaire zorg een revolutie

doorgemaakt. Een voorbeeld: een patiënt met een eenzijdige verlamming door een herseninfarct nam je vroeger wel op, maar je wist dat er weinig verbetering in zat en dat hij waarschijnlijk in een verpleeghuis zou belanden. Heel schrijnend; van het ene op het andere moment heeft hij een verwoest leven waarin hij sterk afhankelijk is van anderen. Nu kunnen we het stolsel weghalen en soms zie je diezelfde patiënt de volgende dag de krant lezen. Sommigen zijn na twee dagen weer thuis! We kunnen voor de helft van dat soort patiënten tegenwoordig wat doen nadat de puzzel gelegd is. De basis voor die verbeterde zorg is mede hier gelegd, op onze afdeling.”