Le nuove sfide della ricerca sul cancro

IL PUNTO di AIRC sulla RICERCA

LE NUOVE SFIDE DELLA RICERCA SUL CANCRO

Editoriale Scopo di AIRC è trovare la cura del cancro, di tutti i tipi di cancro, attraverso la ricerca, nella convinzione che la ricerca scientifica sia il passaporto verso un futuro migliore in cui il cancro sarà diventato una malattia sempre più curabile.

Il cancro è un sistema estremamente complesso, ma le prospettive scientifiche evolvono con grande rapidità sia per il progressivo affermarsi di approcci multidisciplinari per affrontare problemi difficili con competenze complementari sia per la esplosiva crescita di nuove tecnologie. Di conseguenza la ricerca oncologica deve innovare senza sosta, essere creativa e utilizzare tecnologie all’avanguardia.

Al momento attuale AIRC finanzia borse di studio per l’Italia e per l’estero e progetti di ricerca sviluppati sia da gruppi di ricerca di piccole dimensioni sia da ampi gruppi collaborativi e punta anche sui giovani talenti che vogliono diventare indipendenti e/o rientrare dall’estero. Comprensibilmente gli schemi di finanziamento che AIRC elabora per realizzare la propria missione evolvono di pari passo con il progresso scientifico.

In questo contesto generale due sono le importanti novità che AIRC ha messo in campo per affrontare al meglio le sfide della lotta contro il cancro. La prima è legata al fatto che il cancro e la ricerca sul cancro sono sfide globali per cui non è possibile affrontare il problema con successo nell’ambito di un singolo Paese. Su queste basi AIRC ha siglato una partnership con Cancer Research UK (CRUK), la charity inglese considerata la più importante charity oncologica al mondo, e con la Fundación Científica de la Asociación Española Contra el Cáncer (FC AECC), la principale charity di ricerca sul cancro in Spagna. La partnership ha permesso di aprire due bandi per progetti collaborativi internazionali volti a sviluppare reti di ricerca traslazionale di altissimo livello nell’ambito delle tre nazioni.

La seconda novità è aver voluto affrontare un problema cruciale, le metastasi, cioè la capacità propria delle cellule maligne di tutti i tipi di tumore di colonizzare e danneggiare organi e tessuti distanti. Le metastasi sono responsabili del 90% circa delle morti per cancro e in ogni caso influiscono negativamente anche sulla qualità di vita dei pazienti.

Per contrastare questo grande irrisolto problema AIRC ha lanciato un nuovo Programma Speciale di ricerca finanziato attraverso i fondi raccolti con il 5 per mille il cui scopo è sviluppare nuovi approcci al trattamento della malattia metastatica basati sulla comprensione dei meccanismi biologici. Affrontando queste sfide AIRC vuole lanciare il messaggio della assoluta centralità del paziente da cui tutto parte e a cui tutto deve ritornare.

Federico Caligaris Cappio Direttore Scientifico AIRC

LE NUOVE SFIDE DELLA RICERCA SUL CANCRO Indice

1775-2020 I principali traguardi della ricerca sul cancro nel mondo

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Le tappe della ricerca

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La ricerca di base

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La ricerca traslazionale

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La ricerca preclinica

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La ricerca clinica

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La ricerca epidemiologica

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Quattro sfide

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Sfida 1: il ruolo del sistema immunitario contro il cancro

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Sfida 2: fermare il cancro prima che si manifesti

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Sfida 3: le relazioni del tumore con il resto dell’organismo

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Sfida 4: la precisione nel raggiungere il bersaglio

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Il grande Atlante del cancro

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1775-2020

I principali traguardi della ricerca sul cancro nel mondo

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1775-2020 I principali traguardi della ricerca sul cancro nel mondo

1775-2020 I principali traguardi della ricerca sul cancro nel mondo

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1928

1882 1775

Il medico britannico Percivall Pott scopre la relazione tra l’esposizione degli spazzacamini alla fuliggine e il carcinoma a cellule squamose dello scroto. È considerata la prima dimostrazione della relazione tra ambiente e cancro.

66

1863

Rudolph Virchow identifica i globuli bianchi (leucociti) nei tessuti cancerosi, mettendo per la prima volta in connessione infiammazione, cancro e attività del sistema immunitario.

1775-2020 I principali traguardi della ricerca sul cancro nel mondo

William Halsted esegue la prima mastectomia radicale per curare un cancro del seno. La procedura chirurgica sarà usata per circa un secolo, fino a quando Umberto Veronesi dimostrerà la possibilità di intervenire, nei casi diagnosticati precocemente, con un intervento più conservativo, chiamato quadrantectomia.

1911

Francis Peyton Rous scopre che un virus (che oggi porta il suo cognome) può provocare il cancro nei polli, dimostrando per la prima volta il ruolo degli agenti infettivi in alcuni tipi di tumori.

Il medico greco George Papanicolau mette a punto il Pap test, un esame che permette di diagnosticare precocemente il tumore della cervice uterina tramite un esame al microscopio delle cellule della cervice stessa.

Il Pap test ha ridotto enormemente la mortalità per questo tipo di tumore.

1949

La Food and Drug Administration (FDA) statunitense approva per l’uso clinico la prima mostarda azotata, un composto appartenente alla classe degli agenti alchilanti in grado di modificare il DNA. Si tratta del primo chemioterapico.

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1997-8 1971 1960

Viene individuato il cromosoma Philadelphia, che è all’origine della leucemia mieloide cronica.

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Il presidente degli Stati Uniti Richard Nixon firma il National Cancer Act che dà il via a un importante investimento economico nella ricerca e nella cura del cancro, sotto la direzione di un centro di coordinamento nazionale.

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1976

Vengono scoperti gli oncogeni, porzioni di DNA che, se non tenuti opportunamente sotto controllo da precisi sistemi cellulari, possono dare origine alla trasformazione tumorale della cellula.

1984 1979

Viene scoperto p53, il più comune gene mutato nel cancro umano. È un gene oncosoppressore: quando funziona correttamente, blocca la proliferazione incontrollata delle cellule.

Si dimostra che il cancro della cervice uterina è provocato nella quasi totalità dei casi da una infezione da virus del Papilloma umano. La scoperta apre la strada allo sviluppo del vaccino antiHPV, la cui prima dose sarà disponibile a partire dal 2006.

Vengono approvati negli USA rituximab e trastuzumab, i primi due anticorpi monoclonali contro il cancro. Nel 2001 compare l’imatinib, la nuova terapia per la leucemia mieloide cronica, una malattia fino ad allora difficilmente curabile. Sono i capostipiti dei farmaci progettati per colpire un preciso bersaglio molecolare.

1775-2020 I principali traguardi della ricerca sul cancro nel mondo

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Le tappe della ricerca

di base, traslazionale, preclinica, clinica, epidemiologica

Parliamo in generale di ricerca oncologica, dato che l’obiettivo è la sconfitta di tutte le malattie che nell’insieme chiamiamo cancro. L’obiettivo da raggiungere è difficile e ambizioso, e per questo la ricerca segue un percorso a tappe. In ogni tappa fare ricerca significa raccogliere informazioni e osservazioni, fare esperimenti e interpretarne i risultati per aumentare le conoscenze su un determinato argomento, seguendo le regole del metodo scientifico. In tutto il mondo i ricercatori lavorano per trovare nuove terapie contro il cancro o addirittura per prevenirlo, ma poiché la strada è lunga e complessa, ciascun ricercatore si specializza in genere in una delle tappe da compiere. Vediamole insieme.

2003

Viene completato il Progetto genoma umano, ovvero la prima lettura di una sequenza completa del DNA della nostra specie. È il punto di partenza per cercare di capire la funzione di ciascun gene e l’effetto di varianti e mutazioni. Due anni più tardi prende il via il Cancer Genome Atlas, un progetto che mira a identificare tutti i geni normali e mutati presenti nei diversi tipi di tumori. L’atlante sarà completato nel 2018 e darà a sua volta origine al Pan Cancer Atlas.

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2010

Viene approvato dalla FDA il primo vaccino per il trattamento del cancro metastatico della prostata. Altri vaccini anticancro sono tutt’ora in studio, nell’ambito dello sviluppo dell’immunoterapia oncologica.

1775-2020 I principali traguardi della ricerca sul cancro nel mondo

2011

Compaiono i primi farmaci che agiscono sui checkpoint immunitari, ovvero su meccanismi chiave del sistema immunitario che possono attivare o inibire la risposta dei sistemi di difesa contro i tumori: un grande passo avanti per l’immunoterapia.

La ricerca di base

Si chiama così la ricerca scienti-

fica che è guidata dal desiderio di conoscere i meccanismi che generano un determinato processo biologico. La ricerca di base nasce principalmente dalla curiosità del ricercatore, mentre l’applicazione della conoscenza a uno specifico problema può essere un passo successivo.

È fondamentale perché permette di scoprire aspetti imprevisti o inaspettati dell’organismo umano, sano e malato, cruciali per tutte le successive scoperte anche cliniche. È portata avanti sui banconi di laboratorio, e per esempio permette di capire come funzionano i geni o come le proteine lavorano all’interno del corpo. Potrebbe sembrare lontana dal paziente e dalla ma-

lattia, ma è una tappa inevitabile di ogni ricerca. Conoscere, per esempio, i meccanismi che regolano l’espressione dei geni e che portano la cellula a produrre metastasi è fondamentale per creare nuovi farmaci mirati a bersagli precisi. Sono molti i laboratori dedicati alla ricerca di base, a cui viene riconosciuto un ruolo fondamentale nel progresso dell’oncologia.

Le tappe della ricerca

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La ricerca traslazionale

La ricerca preclinica

La ricerca traslazionale verifica la possibilità di trasformare le scoperte scientifiche che arrivano dal laboratorio in applicazioni cliniche: costituisce una sorta di ponte tra la scienza e la medicina, per poter applicare nel modo migliore le scoperte dei ricercatori.

Prima di valutare gli effetti di una nuova cura negli esseri umani, i ricercatori devono verificarne l’efficacia e soprattutto la sicurezza in modelli sperimentali che comprendono anche studi con gli animali.

La ricerca biomedica di base è piuttosto veloce e produce risultati a ritmi molto rapidi, mentre i tempi per portare questi risultati al letto del paziente sono più lunghi. Spesso accade che le enormi potenzialità nella diagnosi o nella terapia suggerite dalla scienza non trovino riscontro nei pazienti o non siano applicabili in ambito clinico.

Per questo è importante che nei laboratori di oncologia più avanzati vi siano anche centri specifici di ricerca traslazionale. Qui lavorano persone capaci di camminare in equilibrio tra i due ambiti: si tratta di scienziati che conoscono la ricerca di base, ma che hanno anche un’attenzione particolare per il paziente e una grande capacità di comprendere le necessità di chi si prende cura dei malati ogni giorno nella pratica clinica.

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Le tappe della ricerca

Si tratta di quella che gli esperti chiamano ricerca preclinica, un tipo di ricerca essenziale (e obbligatoria per legge) prima di passare alla sperimentazione negli esseri umani.

Non è possibile fare a meno della ricerca preclinica, poiché sulla base dei risultati di tossicità ed efficacia ottenuti in questi studi vengono progettati gli studi clinici di fase I, cioè la prima fase della sperimentazione umana che sperabilmente porterà, dopo anni di attente osservazioni, all’approvazione di una nuova terapia.

Le tappe della ricerca

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QUATTRO SFIDE

La ricerca clinica

Si chiama così la ricerca che valuta nei pazienti se una nuova molecola o un nuovo trattamento è tollerabile ed efficace. La ricerca clinica è suddivisa a sua volta in quattro fasi.

Le prime tre sono necessarie a ottenere l’approvazione del nuovo trattamento da parte delle autorità regolatorie, alla luce della documentazione su sicurezza ed efficacia.

Nella quarta fase si registrano i più rari effetti collaterali dei nuovi farmaci già approvati ed entrati nella pratica clinica, che non erano emersi durante le fasi precedenti.

La ricerca epidemiologica

Gli studi di tipo epidemiologico esaminano come la salute e le malattie sono distribuite in determinate popolazioni. Inoltre studiano quali fattori di rischio, individuali o legati ad abitudini, comportamenti, esposizioni ambientali e professionali, influenzino lo stato di salute e la comparsa delle malattie.

L’epidemiologia analizza anche l’efficacia degli screening di popolazione per la diagnosi precoce, valutando il rapporto tra costi e benefici.

Negli ultimi anni, in oncologia, hanno assunto sempre maggiore importanza gli studi di epidemiologia molecolare, in cui le analisi epidemiologiche sono messe in relazione con le caratteristiche biologiche degli individui.

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Le tappe della ricerca

Per rendere il cancro sempre più curabile, la ricerca oncologica si sta concentrando su almeno quattro aree cruciali. L’aumento della conoscenza in questi ambiti ha prodotto e produrrà strumenti da usare in attacco, quando la malattia è già comparsa, ma anche in difesa, prima che questa compaia.

Quattro sfide

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Sfida 1: il ruolo del sistema immunitario contro il cancro

Sfida 2: fermare il cancro precocemente o prima che si manifesti

Il nostro sistema di difesa naturale può essere stimolato ad agire in modo specifico contro il cancro. Ogni giorno, nel nostro organismo, alcune cellule subiscono mutazioni potenzialmente cancerogene che vengono eliminate anche grazie all’azione del sistema immunitario. Comprendere quali cellule e quali molecole ci difendono (tra le tanteche fanno parte del sistema immunitario) è essenziale per imparare a potenziarne le capacità e a indurle ad agire quando è davvero utile.

Scoprire che cosa provoca un tumore (o almeno che cosa aumenta il rischio individuale di ammalarsi) permette in alcuni casi di agire per evitare che la malattia si manifesti. Per questo dobbiamo conoscere la storia della malattia fin dai suoi esordi, quando compaiono i primi danni al DNA, il che può avvenire anche anni prima che si presentino i sintomi. Se non è stato possibile prevenirne la comparsa, occorre diagnosticare precocemente il tumore per poterlo curare più efficacemente. La tempestività non sempre basta, serve anche una diagnosi accurata, che identifichi tutte le caratteristiche genetiche e molecolari note per il tipo di tumore. In questo modo si può scegliere una terapia più efficace e mirata.

Ecco alcuni dei filoni di ricerca nell’immunologia dei tumori che hanno già dato risultati tangibili o che hanno aperto nuovi ambiti di studio: • I cosiddetti vaccini anticancro agiscono potenziando il sistema immunitario contro uno specifico tumore.

Risultati promettenti sono stati ottenuti nella cura del melanoma e sperimentazioni sono in corso in altri tumori (per esempio il cancro del seno e del colon).

• Le cellule tumorali si camuffano riducendo i segnali che, dall’esterno, permettono al sistema immunitario di riconoscerle come pericolose.

Inoltre tali cellule, quando vengono identificate, possono bloccare l’arrivo dei sistemi di difesa.

Un filone di ricerca importante cerca di trovare soluzioni per impedire queste evenienze.

• Molti farmaci innovativi e diretti contro precisi bersagli terapeutici

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Quattro sfide

sono anticorpi, ovvero sostanze che sono prodotte dai linfociti, le nostre cellule di difesa, per contrastare le infezioni. La scoperta dei punti deboli delle cellule tumorali permette di progettare anticorpi che possono essere utilizzati come farmaci per combattere la malattia in modo mirato.

• Alcune sostanze naturalmente prodotte dall’organismo, le cosiddette citochine, sono capaci di regolare l’azione del sistema immunitario.

Lo studio delle citochine ha permesso di raggiungere buoni risultati nel potenziamento delle difese immunitarie contro i tumori, in particolare in ematologia, ma ulteriori studi sono necessari per sfruttarne appieno le potenzialità.

Vediamo quali sono i fattori di rischio sui quali possiamo agire e quelli sui quali non abbiamo potere, e gli strumenti che gli scienziati stanno sviluppando per scovare i tumori prima che possano fare danni irreversibili.

• Il fumo è uno dei principali fattori di rischio per lo sviluppo di tumori al polmone e alla vescica, ma influenza anche la comparsa di tanti altri tipi di cancro.

Sugli effetti nocivi e cancerogeni del fumo non ci sono più dubbi.

• L’alimentazione ha un ruolo importante nella formazione dei tumori.

Molti studi epidemiologici mostrano che una dieta varia, equilibrata e di tipo mediterraneo, riduce il rischio di ammalarsi.

La ricerca oncologica dovrà capire meglio quali sono i meccanismi molecolari attraverso i quali il cibo interferisce con le cellule sane e cancerose, perché non tutto è ancora chiaro.

• La mancanza di attività fisica aumenta il rischio di cancro (e

Quattro sfide

17 15

non solo). Ora si tratta di studiare meglio quanto pesa questo fattore rischio rispetto a tutti gli altri e quali misure sono più utili a contrastarne gli effetti.

origine naturale potrebbero prevenire la comparsa dei tumori.

Gli studi in questo settore sono numerosi e promettenti.

• Alcuni geni, se sono in qualche modo alterati fin dalla nascita, possono predisporre alla comparsa di determinati tumori, per esempio quelli al seno. Il numero di tali geni è in crescita, di pari passo con la potenza delle tecnologie che permettono di identificarli.

Quali di questi geni hanno però un ruolo chiave e quali sono invece marginali? L’obiettivo è mettere a punto test attendibili, soltanto sui geni dal ruolo chiave, per la maggior parte dei tumori.

• L’oncologia molecolare lavora anche sulla diagnosi, con l’obiettivo di identificare molecole, dette biomarcatori, prodotte precocemente dai • Anche i test strumentali (dalla tumori e misurabili con un risonanza magnetica ad alcune prelievo di sangue. forme particolari di ecografia I biomarcatori potrebbero o di TC) stanno migliorando le permettere, in futuro, diagnosi possibilità di diagnosi. rapide e poco invasive.

Ora la sfida sta nel combinare I biomarcatori possono servire questi test con le scoperte anche a monitorare l’efficacia dell’oncologia molecolare, della cura e a identificare per anticipare ulteriormente precocemente i pazienti che la diagnosi della malattia e rispondono debolmente alle incidere in modo più efficace sulla terapie: intervenendo in questi mortalità per cancro.

• Alcuni farmaci e sostanze di

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Quattro sfide

casi è a volte possibile evitare che si sviluppi una resistenza ai farmaci.

Nei prossimi anni bisognerà aggiungere altri marcatori alla lista già disponibile, per aiutare il medico nel difficile compito di fornire a ogni paziente una terapia più precisa.

Sfida 3: le relazioni del tumore con il resto dell’organismo Le cellule tumorali non vivono isolate: utilizzano le strutture dell’organismo e dei tessuti circostanti a proprio favore ottenendo nutrimento e velocizzando la crescita. Trovare la chiave per rendere ostile l’ambiente intorno al tumore significa, tra le altre cose, tagliargli i viveri e possibilmente eliminarlo, riducendo nello stesso tempo l’uso dei farmaci chemioterapici.

In questo settore sono già stati raggiunti alcuni risultati utili per i pazienti. Sono in commercio farmaci che agiscono bloccando l’angiogenesi, la capacità dei tumori di creare nuovi vasi necessari al loro nutrimento. Non tutti i fattori che costituiscono il cosiddetto microambiente tumorale sono tuttavia noti: nei prossimi anni bisognerà andare alla loro ricerca, completando il più possibile la mappa dei “complici” del tumore.

Quattro sfide

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Il grande atlante del cancro ca. Quanto siamo vicini a questo traguardo e quali sono gli ostacoli maggiori? Il cancro è un nemico complesso. Di conseguenza la ricerca oncologica deve

è farli arrivare al bersaglio, evitando che colpiscano tecnologie possono contribuire a Ecco alcuni esempi.

Alcuni farmaci vengono già oggi all’interno di speciali involucri che facilitano il loro viaggio verso il bersaglio. È il caso, per esempio, dei farmaci che

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lipidiche

che

trasportano

le

esclusi eventuali problemi di tossicità per l’organismo, i nanoveicoli potrebbero

studieranno nuove forme di dove devono agire.

I nanomateriali, grazie ai quali si possono costruire minuscoli veicoli per trasportare le sembrano essere il futuro della medicina. in ambito oncologico. Una volta

La precisione nel raggiungere selezionare le cellule da colpire e di raggiungere possibilmente anche le rare cellule staminali tumorali.

Queste sembrano essere la riserva del tumore e all’origine di fenomeni come la resistenza alle cure, le metastasi e le ricadute.

alterazioni Pan Cancer Atlas. di atlante globale del cancro, nel quale sono analizzate le similarità genomiche e cellulari nei diversi .

Il programma, lanciato nel 2006 14

molecolari

nora

disponibili o con nuovi farmaci oggi che lesioni

studiando oltre 11.000 casi di tumore.

tumore diversi. Il Pan Cancer Atlas ca di enorme portata le cui ricadute sui

di classi in base alle alterazioni molecolari e a scoprire connessioni inedite tra tumori di diversa origine.

di orientare meglio la terapia nel singolo paziente: per esempio terapie mirate con farmaci già

nire e mappare le speci che alterazioni molecolari un punto importante, cui riferirsi per comprendere a quale terapia risponderà meglio il Il grande Atlante del cancro

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Note

singolo paziente.

Q uesti risultati sono arrivati grazie anche all’impiego nella ricerca oncologica di nuovi super computer con potentissime capacità di calcolo.

Il numero enorme di informazoni contenuto nel Pan Cancer Atlas sono "big data" che possono essere organizzate, gestite, analizzate e utilizzate a favore dei pazienti, grazie a questo tipo di macchine e software.

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Il grande Atlante del cancro

La pubblicazione del Pan Cancer Atlas consente di individuare alcuni aspetti della ricerca particolarmente cari ad AIRC. In particolare quanto sia importante: mettere a disposizione dei ricercatori strumenti sempre migliori e più sofisticati per accelerare il più possibile il trasferimento dei risultati della ricerca di base alla clinica; comprendere che la complessità del cancro rende necessari approcci scientifici multidisciplinari e coordinati,

promuovendo lo scambio di conoscenze tra scienziati che hanno cultura e competenze differenti; unire le forze di diversi gruppi per produrre risultati scientifici migliori e in tempi più rapidi e favorire la crescita della comunità scientifica nazionale.

AIRC è fermamente convinta che le nuove formidabili tecnologie debbano essere al servizio delle idee e che queste a loro volta debbano essere al servizio dei pazienti.

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con Nel cuore della ricerca italiana

FONDAZIONE AIRC PER LA RICERCA SUL CANCRO

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