Novas substâncias psicoativas by Editora Blucher

José Luiz da

Costa

Mauricio Yonamine organizadores

NOVAS SUBSTÂNCIAS

PSICOATIVAS

NOVAS SUBSTÂNCIAS

PSICOATIVAS

Organizadores

José Luiz da Costa

Mauricio Yonamine

Novas substâncias psicoativas

Editora Edgard Blücher Ltda.

Publisher Edgard Blücher

Editor Eduardo Blücher

Coordenação editorial Rafael Fulanetti

Coordenação de produção Ana Cristina Garcia

Produção editorial Andressa Lira

Preparação de texto Cristine Akemi

Diagramação Lira Editorial

Revisão de texto Regiane da Silva Miyashiro

Capa Tiago Dela Rosa

Imagens da capa A_Y_N/Adobe Stock; chekman/Adobe Stock

Rua Pedroso Alvarenga, 1245, 4o andar 04531-934 – São Paulo – SP – Brasil Tel.: 55 11 3078-5366 contato@blucher.com.br www.blucher.com.br

Segundo o Novo Acordo Ortográfico, conforme 6. ed. do Vocabulário Ortográfico da Língua Portuguesa, Academia Brasileira de Letras, julho de 2021.

É proibida a reprodução total ou parcial por quaisquer meios sem autorização escrita da editora.

Dados Internacionais de Catalogação na Publicação (CIP) Heytor Diniz Teixeira, CRB-8/10570

Novas substâncias psicoativas / organizadores José Luiz da Costa, Mauricio Yonamine. – São Paulo : Blucher, 2026.

368 p. : il.

Bibliografia

ISBN 978-85-212-3108-0 (Impresso)

ISBN 978-85-212-3106-6 (Eletrônico – Epub)

ISBN 978-85-212-3104-2 (Eletrônico – PDF)

1. Toxicologia. 2. Substâncias psicoativas. 3. Políticas sobre drogas. 4. Políticas públicas de combate às drogas. 5. Saúde pública. 6. Segurança pública. 7. Políticas de redução de danos. 8. Farmacologia. 9. Bioquímica. I. Título. II. Costa, José Luiz da. III. Yonamine, Mauricio.

CDU 615

Índice para catálogo sistemático: 1. Toxicologia CDU 615

Conteúdo

1. Contexto histórico do surgimento das novas substâncias psicoativas no mundo 17

Beatriz Aparecida Passos Bismara Paranhos, Gabriela de Paula Meirelles e Mauricio Yonamine

2. Agonistas sintéticos de receptores canabinoides 57

Julio de Carvalho Ponce, Ingrid Lopes Barbosa, Luiz Ferreira Neves Júnior e Henrique Silva Bombana

3. Feniletilaminas

Ingrid Lopes Barbosa, José Luiz da Costa, Kelly Francisco da Cunha e Daniel Takeshi Ito

4. Catinonas sintéticas 131

Daniel Takeshi Ito, Sara Helwani, Ricardo Leal Cunha e Eduardo Geraldo de Campos

5. Piperazinas 159

Daniel Takeshi Ito e Karen Rafaela Gonçalves de Araújo

6. Aminoindanos

Emanuele de Souza Vieira, André Luis Fabris e Mauricio Yonamine

7. Triptaminas

Daniel Takeshi Ito, Karen Rafaela Gonçalves de Araújo

Luiz Ferreira Neves Júnior, Kamila Vanini Leitão e Raquel Freitas Beserra

8. Derivados da fenciclidina e da cetamina

André Luis Fabris e Mauricio Yonamine

9. Novos opioides sintéticos

Eduardo Geraldo de Campos, Lilian de Melo Barbosa

Ana Miguel Fonseca Pego e Helena M. Teixeira

10. Novos benzodiazepínicos e pró-drogas 333

Julio de Carvalho Ponce e Henrique Silva Bombana

11. Novas substâncias psicoativas de origem natural

Lilian de Melo Barbosa e Taís Betoni Rodrigues

Prefácio

Em 2023, a Polícia Federal (PF) brasileira identificou 335 novas substâncias psicoativas – contra 248 (2022) e 144 (2021), conforme dados disponibilizados no Observatório Brasileiro de Informações sobre Drogas (Obid), da Secretaria Nacional de Políticas sobre Drogas e Gestão de Ativos do Ministério da Justiça e Segurança Pública (Senad/MJSP). Destas, cem foram classificadas como canabinoides sintéticos – um número quatro vezes maior do que o contabilizado no ano anterior. Essa variação não significa necessariamente uma expansão da circulação dessas drogas, mas possivelmente um aumento da capacidade de identificação dessas substâncias, fruto de um esforço de investimento em pesquisa, capacitação e recursos tecnológicos.

Ainda assim, não há dúvidas sobre a possibilidade de subnotificação desses casos, cuja origem não é somente das drogas apreendidas pelas polícias, mas também são contabilizados por meio das ocorrências de intoxicação em hospitais e Centros de Informação e Assistência Toxicológica, entre diversas outras ocasiões possíveis.

Ciente do desafio global de restringir a comercialização ilegal de drogas e, sobretudo, reduzir os danos e efeitos prejudiciais à saúde do consumo dessas substâncias, evitando, por exemplo, um cenário tal qual o observado nos EUA com a epidemia de fentanil, a Senad lançou, no início de 2025, duas ações estruturantes que vão integrar e monitorar dados sobre a circulação de drogas e novas substâncias psicoativas no Brasil: o Programa Nacional de Integração de Dados Periciais sobre Drogas (PNIDD) e o Sistema de Alerta Rápido sobre Drogas (SAR).

O PNIDD, uma parceria com a PF, a Secretaria Nacional de Segurança Pública (Senasp) e com as polícias científicas estaduais, tem entre seus objetivos criar um sistema único e integrado com os registros de todas as drogas apreendidas e periciadas no Brasil. Para tal, estão previstas inúmeras ações que visam aprimorar a gestão de qualidade no funcionamento de laboratórios de toxicologia.

Já o SAR é uma rede interinstitucional e multidisciplinar responsável por monitorar a emergência e a circulação de novas substâncias psicoativas, bem como as adulterações e as alterações nas formas de apresentação de substâncias psicoativas, que representem ameaças à saúde e à segurança pública para gerar alertas rápidos, informes e outros documentos científicos sobre o tema, estruturando e centralizando a notificação de novos eventos.

Ambos, PNIDD e SAR, desempenham papel estratégico ao qualificar as informações sobre drogas no país, pois visam gerar um fluxo de informações que fortalece a capacidade de resposta do Estado, permitindo a formulação de políticas públicas de segurança e saúde com base em evidências e alinhadas às dinâmicas do cenário nacional e internacional de drogas.

Além disso, em parceria com a Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (Capes), a Senad lançou o edital do Programa de Cooperação Acadêmica – Segurança Pública e Democracia (Procad-SPD), com um eixo específico sobre novas substâncias psicoativas (NSP), voltado para investigações dedicadas à compreensão do fenômeno da produção e da distribuição de NSP que contemplem dinâmicas de oferta e demanda, além da identificação de seus padrões de uso, riscos associados e formas de atenção e cuidado sob a perspectiva das ciências da saúde e da assistência.

Nesse contexto, a Senad parabeniza a iniciativa deste livro, que se destina ao registro e à documentação do conhecimento adquirido, para que políticas públicas sejam construídas a partir de evidências e não de achismos ou especulações baseadas em eventos esporádicos sem validação científica. A atividade de pesquisa realizada em rede e fomentada pelo Estado, com o intuito de construir conhecimento científico, é tema de importância singular para a Senad, que vem investindo para aprimorar a capacidade de identificação dessas drogas para que o Estado, as universidades e a sociedade, em conjunto, possam aplicar políticas e ações de redução de danos e riscos à saúde.

Bárbara Caballero

Diretora de Pesquisa, Avaliação e Gestão de Informações Secretaria Nacional de Políticas sobre Drogas e Gestão de Ativos

Ministério de Justiça e Segurança Pública

1. Contexto histórico do surgimento das novas substâncias psicoativas

no mundo

Beatriz

Aparecida Passos Bismara Paranhos

Gabriela de Paula Meirelles

Mauricio Yonamine

Definições de novas substâncias psicoativas (NSP) e seu surgimento

Há milhares de anos, a humanidade faz uso de substâncias psicoativas. Ao longo da história, essas substâncias foram usadas para fins espirituais e medicinais, para aumentar a criatividade e o desempenho, assim como para relaxamento, curiosidade e prazer. Inicialmente, a maior parte dessas substâncias provinha de plantas, como a papoula (ópio), a coca, da Erythroxylum coca, e a canabis, da Cannabis sativa. Durante os séculos XIX e XX, com o desenvolvimento da química orgânica, os cientistas passaram a isolar as substâncias ativas dessas plantas, com o objetivo de desenvolver medicamentos novos e melhores. No entanto, o emprego dessas substâncias espalhou-se para além do uso medicinal, atingindo o mercado ilícito de drogas – que era sustentado tanto por medicamentos desviados como por laboratórios ilícitos [1].

Diante desse cenário de descoberta de formulações de novos medicamentos, surgiram grupos de drogas sintéticas, denominadas novas substâncias psicoativas (NSP) ou legal highs. Essas drogas são originárias de produtos químicos, vegetais, fungos ou de seus extratos [2]. Esses produtos imitam os efeitos eufóricos de outras drogas ilícitas bem conhecidas (drogas clássicas), são anunciados como drogas “legais” e são vendidos na internet, em raves, boates e em lojas, sendo frequentemente utilizados recreativamente pelos jovens. As NSP tornaram-se cada vez mais

crescentes no mercado e aumentaram a sua popularidade nos últimos anos [3, 4].

Até a década de 1960, a maioria das substâncias que apareciam no mercado ilícito era de medicamentos [1]. Desde o final da década de 1970, laboratórios ilícitos têm sido utilizados para desenvolver essas drogas sintéticas. Esses laboratórios clandestinos estão localizados principalmente em países do Extremo Oriente, como a China e a Indonésia, além de nações como Israel e Holanda. Grandes quantidades de drogas e produtos químicos intermediários necessários para a fabricação de NSP são fornecidas principalmente pelos laboratórios chineses e, em segundo lugar, pelos da Índia; e são comumente destinadas para países da União Europeia e do continente americano [5].

As NSP surgiram em meados dos anos 2000. Elas são popularmente conhecidas no mercado como designer drugs, herbal highs, research chemicals, legal highs e bath salts [6, 7]. Como um dos próprios nomes diz, legal highs, ou seja, drogas legais, as NSP são projetadas para burlar as legislações vigentes sobre as drogas já conhecidas e, assim, serem facilmente comercializadas como alternativas legais às substâncias controladas. Portanto, esses produtos são comercializados nas formas mais diversificadas, como sais de banho, incensos exóticos, produtos químicos para pesquisas, fertilizantes, ervas, misturas para fumar, entre outras formas que não chamam a atenção dos órgãos fiscalizadores [8]. Vale destacar que o termo “novas” não quer dizer que se trata de inovações, mas, sim, que tais substâncias foram recentemente incorporadas ao mercado ilícito, pela sua fácil obtenção [1, 9].

De acordo com o Escritório das Nações Unidas sobre Drogas e Crime (UNODC – United Nations Office on Drugs and Crime), as NSP “são substâncias de abuso, seja na forma pura ou como parte de uma mistura, que não são controladas internacionalmente pela Convenção Única de Entorpecentes (1961), nem pela Convenção de Substâncias Psicotrópicas (1971), mas que podem representar uma ameaça à saúde pública” [10]. A Agência da União Europeia sobre Drogas (EUDA – European Union Drugs Agency, antigo EMCDDA – European Monitoring Centre for Drugs and Drug Addiction) utiliza uma definição semelhante e inclui as ameaças por elas causadas, definindo-as como “um novo estupefaciente ou droga psicotrópica, em estado puro ou em preparação, que não é controlado pelas convenções das Nações Unidas sobre Drogas, mas que pode constituir uma

2. Agonistas sintéticos de receptores canabinoides

Julio de Carvalho Ponce

Ingrid Lopes Barbosa

Luiz Ferreira Neves Júnior

Henrique Silva Bombana

Introdução

Os subtipos de receptores canabinoides endógenos 1 e 2, conhecidos como CB1 e CB2, respectivamente, foram identificados há mais de duas décadas, e vários ligantes capazes de ativá-los estão sendo criados desde então [1]. De acordo com a Agência da União Europeia sobre Drogas (EUDA – European Union Drugs , agonistas sintéticos de receptores canabinoides (SCRA – synthetic canabinoids receptor agonists), mais conhecidos como canabinoides sintéticos, são definidos como novas substâncias psicoativas (NSP) capazes de interagir com esses receptores canabinoides, CB1 e CB2, sendo o primeiro associado a efeitos psicoativos; e o segundo, a efeitos de imunomodulação [2]. Os primeiros canabinoides sintéticos foram desenvolvidos na década de 1960 para estudo do sistema endocanabinoide. Já nos anos 1990, John W. Huffman sintetizou o JWH-018, primeiro canabinoide sintético a ser identificado no mercado ilícito no final de 2008. Essa substância estava presente em pacotes de diferentes materiais vegetais inertes vendidos em lojas de conveniência como incenso (Spice) [1, 3]. Os usuários recreacionais estavam fumando esses incensos como um substituto da Cannabis [1] e, segundo relatos, as substâncias ali presentes geravam efeitos similares [4].

Atualmente, os canabinoides sintéticos são um dos maiores grupos de NSP monitorados pela EUDA [5]. Em contexto mundial, representaram, em 2022, 22% de

todas as NSP notificadas ao Escritório das Nações Unidas sobre Drogas e Crime (UNODC – United Nations Office on Drugs and Crime) [6]. Desde 2013, foram relatadas, por 85 países, 360 substâncias (enquadradas como canabinoides sintéticos) ao sistema de alerta rápido sobre drogas do UNODC (EWA – Early Warning Advisory) [7].

Formas de apresentação mais comuns

Os canabinoides sintéticos são descritos como pós brancos ou amarelados, inodoros e cristalinos – quando em sua forma pura. Possuem característica lipofílica, apresentando solubilidade em álcoois alifáticos e solventes orgânicos não polares (como metanol, etanol, acetonitrila, acetato de etila e acetona) [2].

A matriz vegetal ainda é comumente associada aos canabinoides sintéticos. Essas substâncias são frequentemente aspergidas e depositadas na superfície de matrizes inertes de material vegetal seco, conhecidos popularmente como Spice [4], drogas K (K2, K4, K9) ou fake weed [1]. No Brasil, essas substâncias também são comumente aplicadas em folhas de papel de diferentes gramaturas (Figura 2.1). Para dimensionar a prevalência dessas matrizes, entre o início de janeiro de 2021 e meados de junho de 2022, foram apresentadas, no principal laboratório da Polícia Técnico-Científica do Estado de São Paulo, cerca de 4.076 amostras contendo drogas sintéticas. Dessas, 1.806 apresentavam ao menos um canabinoide sintético em sua composição. Do total, 849 amostras encontravam-se depositadas em material vegetal seco, enquanto 955 estavam em fragmentos de papel de diferentes gramaturas, e duas amostras encontravam-se na forma de material particulado.

Ainda segundo dados do Núcleo de Exames de Entorpecentes da Polícia Técnico-Científica do Estado de São Paulo, os canabinoides representaram 45,4% de todas as detecções de NSP de julho de 2022 a dezembro de 2023. O canabinoide MDMB-4EN-PINACA foi o mais identificado, com 1.579 apreensões, seguido do 5F-ADB (291 apreensões) e do ADB-BINACA (217 apreensões) [8].

3. Feniletilaminas

Ingrid Lopes Barbosa

José Luiz da Costa

Kelly Francisco da Cunha

Daniel Takeshi Ito

Histórico

As feniletilaminas substituídas, ou somente feniletilaminas, compõem uma classe de compostos orgânicos cujo esqueleto básico possui um anel aromático (grupo fenil) (1) e um grupo amino (3), separados por dois carbonos (grupo etil) (2) (Figura 3.1).

Figura 3.1 Esqueleto básico das feniletilaminas.

Fonte: Elaborada em ChemDraw.

As feniletilaminas detêm posição significativa no mercado de drogas de abuso, nacional e internacional, fazendo parte historicamente dos primórdios das novas substâncias psicoativas (NSP) [1]. Segundo o Relatório Europeu sobre Drogas, de 2022 [2], o sistema de alerta rápido da União Europeia identificou e monitorou 106 substâncias pertencentes ao grupo das feniletilaminas apenas no ano de 2021.

As feniletilaminas têm uma estrutura base comum a diversas moléculas – como catecolaminas, anfetaminas e catinonas. Quimicamente, os anfetamínicos pertencem à classe das feniletilaminas substituídas, consideradas drogas sintéticas clássicas. São estimulantes do sistema nervoso central e têm como exemplos a anfetamina ou a benzedrina e a metanfetamina (popularmente conhecida como crystal meth). Uma substituição no anel aromático da anfetamina pode lhe conferir propriedades alucinógenas, como o DOB ((±)-4-bromo-2,5-dimetoxi-alfa-metilfenetilamina) e a DOM (2,5-dimetoxi-4-metilanfetamina), também conhecido como STP (serenity, tranquility and peace); e efeitos empatogênicos, como a MDMA (3,4-metilenodioximetanfetamina), popularmente conhecido como ecstasy, e a MDA (3,4-(metilenodioxi)fenetilamina) ou tenanfetamina [3] (Figura 3.2). Na década de 1980, a MDMA foi incluída na lista I da Convenção sobre Substâncias Psicotrópicas de 1971 [3] pelas Nações Unidas. Isso, aliado com a publicação do livro PiHKAL (Phenetylamines I Have Known and Loved) [4], de Alexander Shulgin, em 1991, estimulou o interesse crescente por feniletilaminas como designer drugs. Como resultado, houve aumento na sua produção clandestina em laboratórios nos Estados Unidos da América (EUA) e na Europa, que eram, então, comercializadas em diferentes formas, como comprimidos, cápsulas ou pós [3, 5].

Famílias da feniletilamina

As feniletilaminas são organizadas em famílias pelas características estruturais que compartilham entre si. Essas similaridades podem influenciar suas propriedades físico-químicas e, consequentemente, seus efeitos biológicos. Seu esqueleto básico permite uma extensa variedade de substituições, tanto no anel aromático, como na cadeia carbônica ou no grupamento amina, resultando em uma grande variedade de moléculas (Figura 3.3).

4. Catinonas sintéticas

Daniel Takeshi Ito

Sara Helwani

Ricardo Leal Cunha

Eduardo Geraldo de Campos

Introdução

As novas substâncias psicoativas (NSP), como as catinonas sintéticas (CS), representam uma séria ameaça à saúde pública, à segurança e ao bem-estar. Frequentemente vendidas como sais de banho ou fertilizantes para plantas para escapar da fiscalização, essas substâncias não têm aplicação real na higiene pessoal ou na agricultura. Apesar do aviso em seus rótulos – não destinado ao consumo humano – são amplamente disseminadas e vendidas como drogas legais [1-4].

A catinona é um alcaloide natural encontrado nas folhas do khat (Catha edulis), um arbusto nativo da África Oriental e da Península Arábica. O uso dessa planta remonta a muitos séculos, sendo comum em países como Somália, Iêmen, Quênia e Etiópia, pelos seus efeitos estimulantes. Suas folhas contêm compostos psicoativos como norpseudoefedrina, catinona e catina [5, 6].

A estrutura química da catinona é considerada a base a partir da qual uma série de derivados foi desenvolvida. Ela possui quatro pontos nos quais substituintes são adicionados, gerando uma ampla gama de derivados: o anel aromático (R1), a cadeia lateral alquila (R2) e os grupos amino (R3 e R4) [7, 8]. Com base em suas modificações estruturais, as CS são classificadas em quatro subclasses principais:

(1) catinonas N-alquil; (2) catinonas N-pirrolidina; (3) catinonas 3,4-metilenodioxi-N-pirrolidina; e (4) catinonas 3,4-metilenodioxi-N-alquil. Entre as mais comuns estão a mefedrona (catinona N-alquil), a 3,4-metilenodioxipirovalerona (MDPV) (catinonas 3,4-metilenodioxi-N-pirrolidina) e a metilona (catinona 3,4-metilenodioxi-N-alquil) (Figura 4.1) [9, 10].

Adição β cetona

Substituições metila

Substituições do anel pirrolidino

Substituições cadeia α-alquílica

Figura 4.1 Estrutura da catinona e as posições de substituições que originam seus derivados.

Fonte: Adaptada de [9, 10].

Assim como as anfetaminas, as CS são derivadas das feniletilaminas. A principal diferença entre elas está na presença de uma cetona no carbono β da catinona, enquanto a anfetamina possui um hidrogênio nessa posição (Figura 4.2) [11]. Por causa dessa semelhança estrutural e das propriedades estimulantes, a khat já foi descrita como uma anfetamina natural. Frequentemente, um derivado de catinona possui seu análogo anfetamínico correspondente. Por exemplo, a substituição de um hidrogênio por uma cetona converte anfetamina em catinona, metanfetamina em metcatinona (efedrona) e 3,4-metilenodioximetanfetamina (MDMA) em metilona. No entanto, não existe um análogo comum de anfetamina para a mefedrona. Essa modificação estrutural é um dos fatores que contribui para o uso recreativo das CS [9, 12].

Catinona

5. Piperazinas

Daniel Takeshi Ito

Karen Rafaela Gonçalves de Araújo

Histórico

O uso abusivo de drogas em ambientes sociais, como festas e clubes noturnos, é uma questão global, especialmente entre os jovens, principais usuários de drogas sintéticas. Entre essas substâncias estão as chamadas designer drugs – moléculas psicoativas modificadas quimicamente para mimetizar os efeitos de drogas ilícitas. Um exemplo é a 3,4-metilenodioximetanfetamina (MDMA), derivada da feniletilamina. No entanto, por causa da proibição dessas drogas, novos derivados surgem no mercado para contornar a legislação, incluindo os compostos derivados da piperazina [1].

A piperazina é uma molécula cíclica, com dois nitrogênios em posições opostas e quatro carbonos entre eles [1]. Seus derivados continuam a surgir como potenciais drogas de abuso [2, 3]. Esses derivados são divididos em dois grupos principais: as benzilpiperazinas – que incluem a N-benzilpiperazina (BZP) e a 1-(3,4-metilenodioxibenzil)piperazina (MDBP) – e as fenilpiperazinas – que incluem a 1-(3-clorofenil) piperazina (mCPP), a 1-(4-metoxifenil)piperazina (MeOPP) e a 1-(3-trifluorometilfenil)piperazina (TFMPP). Os nomes comerciais comuns de preparações contendo derivados de piperazina incluem: Frenzy, Legal X, Legal E, Bliss, A2, Rapture, Charge, Herbal Ecstasy, Benny Bear, Flying Angel, Twisted, Jax, Nemesis e Red Eye Frog [4, 5].

A BZP pode ser produzida por meio da reação do monoidrocloreto de piperazina com cloreto de benzila. Outros métodos de síntese incluem a mistura de

hexaidrato de piperazina, di-hidrocloreto de piperazina monoidratado e cloreto de benzila, resultando no produto predominante 1-BZP di-hidrocloreto, e a mistura equimolar de hexaidrato de piperazina e cloreto de benzila [1].

Os compostos de piperazina foram inicialmente utilizados como agentes anti-helmínticos na década de 1950; como a BZP, que foi originalmente sintetizada pela Burroughs, Wellcome & Co. como vermífugo para gado. Embora ainda sejam empregados dessa forma em animais, o uso humano foi descartado [6]. Na década de 1970, o fumarato de N-benzil-piperazina-picolinila, cujo metabólito ativo é a 1-benzilpiperazina, foi estudado como um potencial antidepressivo, por sua capacidade de se ligar aos receptores de serotonina. Apesar dos ensaios clínicos realizados, esse uso foi descartado por causa de seus efeitos reforçadores similares aos da dexanfetamina. Pesquisas em animais, na época, demonstraram efeitos colaterais significativos, como movimentos involuntários da cabeça, hiperatividade e diminuição do tempo de reação. A constatação desses fatos levou à hipótese de que as piperazinas possuem algumas características estruturais semelhantes às anfetaminas e poderiam compartilhar efeitos farmacológicos similares. Estudos adicionais de farmacodinâmica em humanos confirmaram essas semelhanças na função autonômica e comportamental; também revelaram que usuários de anfetaminas não distinguiam os efeitos das piperazinas dos da dextroanfetamina. Diante disso, não se deu continuidade ao desenvolvimento das piperazinas como antidepressivos [2, 4, 7].

A BZP ganhou popularidade como estimulante recreativo na década de 1990. Pesquisas demostraram que a BZP e a TFMPP liberam dopamina (DA) e serotonina a partir de mecanismos específicos. O aumento simultâneo desses neurotransmissores mimetiza o mecanismo de ação da MDMA, induzindo efeitos psicoativos e alucinógenos, além de percepções e experiências sensoriais incomuns [4]. No final dos anos 1990, o abuso de piperazinas começou a se destacar nos Estados Unidos da América (EUA) e na Escandinávia, onde ganharam reputação como drogas de rave ou em casas noturnas, sendo conhecidas como legal ecstasy ou party pills. Durante esse período, a BZP era o composto ativo mais popular e comum [8-10].

Na Nova Zelândia, a BZP foi legalmente comercializada a partir de 1999, como um medicamento para auxiliar os usuários de metanfetamina a superarem sua

6. Aminoindanos

Emanuele de Souza Vieira

André Luis Fabris

Mauricio Yonamine

Introdução

As substâncias classificadas quimicamente como aminoindanos compõem uma pequena parcela do mercado de novas substâncias psicoativas (NSP), com apenas seis representantes reportados à Agência da União Europeia sobre Drogas (EUDA –European Union Drugs Agency) entre 2005 e 2021 [1, 2]. Inicialmente sintetizadas para fins terapêuticos, observou-se que algumas dessas substâncias apresentam propriedades entactogênicas (intensificam a percepção das emoções), assim como o ecstasy. Dessa forma, passaram a ser comercializadas como uma alternativa “legal” a essa droga, notadamente após o controle da mefedrona no Reino Unido, em 2010 [3-6].

Com poucos representantes dessa classe identificados no mercado de drogas ilícitas até o momento, esse grupo é constituído pelo composto 2-aminoindano (2-AI) e seus derivados: N-metil-2-aminoindano (NM-2-AI), 5,6-metilenodioxi-2-aminoindano (MDAI), 5,6-metilenodioxi-N-metil-2-aminoindano (MDMAI), 5-iodo-2-aminoindano (5-IAI), 5-metoxi-6-metil-2-aminoindano (MMAI) e 5-metoxi-2-aminoindano (MEAI) [3, 7, 8] (Figura 6.1). O MDAI é conhecido nas ruas como sparkle, woof woof, mystic, sheet, stardust e mindy, e em geral a embalagem denomina a substância como research chemical , expressão comumente empregada para NSP [4, 5]. Além dela, o 2-AI, por exemplo, é referido como pink champagne Os aminoindanos podem ser encontrados na forma de pós, cristais e cápsulas, em doses que variam de 70 a 300 mg, comumente administrados por insuflação nasal e por via oral ou retal [5, 9].

Figura 6.1 Estrutura da anfetamina, do 2-AI e de alguns de seus derivados. A ligação entre o carbono-α e o anel aromático que diferencia a estrutura dos aminoindanos da anfetamina está indicada pela seta na molécula do 2-AI, que é o protótipo dessa classe. Fonte: Elaborada em ChemDraw.

História do MDAI

O MDAI foi descoberto acidentalmente, nos Estados Unidos da América (EUA), pelo Dr. David Nichols, durante uma pesquisa acerca da relação estrutura-atividade da 3,4-metilenodioximetanfetamina (MDMA), nos anos 1990. Posteriormente, estudos realizados por Oberlender e Nichols, em 1991, demonstraram semelhança química e farmacológica entre o MDAI e a MDMA [2]. No entanto, apenas em meados de 2010 o uso do MDAI como substância psicoativa se difundiu nos países da União Europeia (UE), sendo que o primeiro caso foi reportado ao EMCDDA pela Suécia em dezembro de 2009 [4, 5].

7. Triptaminas

Daniel Takeshi Ito

Karen Rafaela Gonçalves de Araújo

Luiz Ferreira Neves Júnior

Kamila Vanini Leitão

Raquel Freitas Beserra

Introdução

Nas últimas décadas, o mercado de drogas recreativas transformou-se significativamente com o surgimento das novas substâncias psicoativas (NSP), desenvolvidas para alterar os sentidos, a consciência e o pensamento. As NSP contornam a legislação sobre drogas de abuso, aproveitando brechas legais por meio de constantes

modificações de moléculas psicoativas existentes ou pela descoberta de novas estruturas químicas para escapar das proibições legais [1, 2].

As NSP, derivadas de produtos sintéticos ou fontes naturais, são comercializadas como alternativas legais às drogas tradicionais, disponíveis para compra pela internet ou em lojas especializadas [3, 4]. Embora rotuladas como não destinadas ao consumo humano, elas são vendidas em diversas formas, incluindo pílulas, pós, líquidos, comprimidos, cápsulas e preparações herbais [5-7].

Desde o início do século XXI, mais de trezentas NSP foram identificadas, abrangendo triptaminas, fenetilaminas, derivados de catinona, canabinoides sintéticos e piperazinas. A popularidade das triptaminas aumentou por causa de suas propriedades alucinógenas [8]. Diversos relatos destacam o uso de alucinógenos na formação de características filosóficas, religiosas e culturais de várias sociedades. Um exemplo cultural significativo é o chá de ayahuasca utilizado em rituais sagrados. Essa decocção é preparada a partir de plantas nativas da Amazônia, combinando

dois tipos de compostos farmacologicamente ativos, sendo um deles uma triptamina [9].

Segundo dados levantados pela Agência da União Europeia sobre Drogas (EUDA – European Union Drugs Agency), entre 2015 e 2021, foram identificadas 24 novas indolalquilaminas (triptaminas), com 231 apreensões dessas substâncias registradas na Europa apenas em 2020 [10]. O Escritório das Nações Unidas sobre Drogas e Crime (UNODC – United Nations Office on Drugs and Crime) detectou 17 novas triptaminas em 2023 [11]. A informação farmacológica e toxicológica disponível sobre essas NSP é limitada, pois raramente foram submetidas a estudos com animais ou humanos. A composição real desses produtos, seus efeitos agudos e de longo prazo, possíveis interações com outras substâncias, riscos toxicológicos e potencial viciante permanecem desconhecidos [3, 12-15]. Além disso, essas substâncias não são incluídas em exames toxicológicos de rotina e sua contribuição para overdoses pode estar subestimada. O crescente mercado de venda de NSP pela internet tornou-se uma fonte significativa de tráfico de drogas [16-19].

Considerando o panorama brasileiro de NSP, especialmente as novas triptaminas, o relatório “Novas Substâncias Psicoativas em São Paulo” aponta que essa classe tem menor destaque em comparação com os canabinoides sintéticos e estimulantes. As triptaminas representaram apenas 7,7% das 2.892 apreensões realizadas na cidade de São Paulo. Dentro dessa porcentagem, estão incluídas substâncias como a dimetiltriptamina (DMT) [20].

Definição, classificação e aspectos químicos

As triptaminas são um grupo de alcaloides monoaminas que podem ser sintetizados pela descarboxilação do triptofano, recebendo esse nome pela semelhança com esse aminoácido. Elas podem ser encontradas na natureza – em plantas, fungos, animais e microrganismos – ou sintetizadas com modificações em seus substituintes [21]. Exemplos naturais incluem a psilocina e a psilocibina, oriundas de cogumelos do gênero Psilocybe; a bufotenina, presente em cogumelos da espécie Amanita e no veneno de sapos do gênero Bufo; e a dimetiltriptamina (DMT), presente em folhas da árvore yopo e em mais de cinquenta outras plantas, como Banisteriopsis muricata,

8. Derivados da fenciclidina e da cetamina

André Luis Fabris

Mauricio Yonamine

Introdução

A fenciclidina (PCP) é uma arilcicloexilamina e foi usada por um breve período como anestésico dissociativo na segunda metade do século passado. Entretanto, sua produção e seu comércio foram descontinuados em decorrência de efeitos adversos preocupantes. Em sequência, a cetamina, análoga da PCP e com propriedades farmacológicas semelhantes, foi sintetizada e é utilizada como anestésico na clínica até os dias atuais, diferentemente da PCP. Contudo, ambos os compostos têm sido utilizados de maneira abusiva recreativamente por causa de seus efeitos psicoativos, como anestesia, analgesia, alucinações, alterações sensoriais, entre outros. Juntamente com o fenômeno das novas substâncias psicoativas (NSP), novos derivados desses compostos foram descobertos no mercado de drogas ilícitas e serão discutidos no presente capítulo.

História da PCP, da cetamina e dos novos derivados

A PCP foi descoberta em 1956 e patenteada pela farmacêutica Parke-Davis como anestésico para uso operatório sob o nome Sernyl® (que faz referência à palavra serenity – serenidade, em inglês). Os efeitos farmacológicos produzidos pela PCP são complexos e altamente dose-dependentes, sendo que em concentrações baixas são produzidos sintomas de intoxicação semelhantes aos do etanol, além de euforia,

alucinações, desrealização, entre outros. Por outro lado, doses mais altas causam completa dissociação do meio, anestesia e catalepsia. Além disso, esse composto chamou a atenção de farmacologistas por afetar minimamente a pressão sanguínea e a respiração. Entretanto, embora tivesse características farmacológicas interessantes para um anestésico destinado ao uso cirúrgico, foi observado que a PCP causava agitação, agressividade, delírios, alucinações e prejuízo cognitivo pós-operatório grave, principalmente nas doses mais altas, o que resultou na sua descontinuação e na sua retirada do mercado em 1967 [1, 2].

Apesar de uma vida de mercado relativamente curta, vários estudos sobre a PCP foram realizados com o objetivo de encontrar análogos a ela e elucidar suas características farmacológicas e toxicológicas. Essas buscas foram responsáveis por descobrir a cetamina, em 1962, e aproximadamente outros 14 análogos entre as décadas de 1960 e 1990. Diversas experimentações em animais de laboratório e humanos foram conduzidas pela Parke-Davis a fim de compreender as características farmacológicas da cetamina, o que resultou na sua aprovação pela Food and Drug Administration (FDA), nos Estados Unidos da América (EUA), em 1970. Sob o nome de Ketalar® a cetamina foi adotada como anestésico geral e usada internacionalmente; no momento, está na lista de medicamentos essenciais da Organização Mundial da Saúde. Por outro lado, outros análogos da PCP descobertos foram usados com fins ilícitos, como a eticiclidina, a roliciclidina e a tenociclidina. Não obstante, embora a cetamina tenha se tornado um medicamento importante para a prática clínica e com potencial promissor para o tratamento de distúrbios como depressão, esquizofrenia, entre outros, ela também passou a ser consumida de modo abusivo, assim como a PCP e seus derivados, na segunda metade do século XX. Esses compostos também são conhecidos como derivados de primeira geração, justamente pela data em que foram sintetizados ou descobertos – diferentemente dos que surgiram no início do século XXI [1-4].

No início dos anos 2000, várias classes de drogas passaram a ser exploradas como NSP, e a PCP e a cetamina não foram exceção. Derivados desses compostos foram encontrados no mercado de drogas ilícitas e, com o desenvolvimento da tecnologia e a popularização da internet, a divulgação e o comércio de novas

9. Novos opioides sintéticos

Eduardo Geraldo de Campos

Lilian de Melo Barbosa

Ana Miguel Fonseca Pego

Helena M. Teixeira

Introdução

Os opioides são substâncias que interagem com os receptores opioides (agonistas ou antagonistas) encontrados no organismo, para produzir efeitos semelhantes aos da morfina, podendo ser distinguidos quanto à sua origem em opioides naturais, semissintéticos e sintéticos. Os opiáceos naturais dizem respeito a alcaloides extraídos do ópio, incluindo os alcaloides naturais contidos no látex da papoula Papaver somniferum L. (por exemplo, morfina, codeína e tebaína). Os opioides semissintéticos são produzidos a partir de alcaloides opioides naturais e são estruturalmente semelhantes à morfina (por exemplo, oxicodona, hidrocodona, oximorfona e heroína). Os opioides sintéticos (OS) apresentam estrutura química diferente da morfina, sendo produzidos legalmente por empresas farmacêuticas para aliviar a dor e ilegalmente em laboratórios clandestinos [1].

Os OS referem-se a uma classe de substâncias destinadas a aliviar a dor, mimetizando os opiáceos naturais extraídos da papoula, representados principalmente pela morfina e codeína, em que se incluem compostos estruturalmente relacionados (oxicodona, buprenorfina) e moléculas não relacionadas, como metadona, tramadol ou fentanil. Essas substâncias apresentam diversas diferenças farmacocinéticas quanto à via de administração (buprenorfina/sublingual, tramadol/oral, fentanil/ transdérmico), duração do efeito (tramadol 6 h, fentanil 72 h) e metabolismo (o

tramadol é metabolizado pelo CYP2D6 por O-desalquilação, enquanto a buprenorfina e o fentanil são metabolizados pelo CYP3A4 a partir da N-desalquilação). Também apresentam especificidades farmacológicas quanto a afinidade, potência e atividade do receptor opioide µ: a buprenorfina é um agonista parcial µ; a metadona, o fentanil e o tramadol são agonistas totais. Essas características levam ao posicionamento dessas moléculas no controle da dor e da adição e explicam os riscos de intoxicação encontrados com esses análogos, principalmente por causa dos efeitos depressores nos sistemas nervoso central e respiratório [1].

A principal classe de OS são os derivados da piperidina, em que se incluem o fentanil, um potente analgésico narcótico, desenvolvido pela Janssen Farmacêutica para uso humano no tratamento de dores intensas e em anestesia. Há também muitos análogos não farmacêuticos do fentanil não aprovados para uso humano, incluindo o carfentanil, indicado na medicina veterinária como tranquilizante para animais de grande porte, como elefantes. Em 2010, surgiu no mercado farmacêutico uma nova geração de OS, estruturalmente diferente do fentanil. Suas estruturas químicas pertencem a benzamida (U-47700, U-48800 ou AH-7921), acetamida (U-50488, U-51754) e piperazina (MT-45). A potência dos OS é frequentemente comparada à morfina ou ao fentanil, mas raramente à heroína. Por exemplo, o carfentanil, análogo mais potente do mercado, é 10 mil vezes mais potente que a morfina [1].

Recentemente, análogos sintéticos potentes de opioides surgiram no mercado de drogas ilícitas, levando aos chamados novos opioides sintéticos (NOS). Os NOS têm características próprias quanto a farmacodinâmica e farmacocinética, com vários análogos opioides muito potentes. A exposição a esses compostos pela população em geral apresenta um sério problema de saúde pública. Os NOS são consumidos voluntariamente como substitutos de opioides, ou involuntariamente, quando usados como adulterantes de heroína.

Enquadramento legal e epidemiologia

Nas décadas de 2000 e 2010, uma tremenda mudança no mercado de drogas ilícitas tornou-se evidente com o surgimento de uma nova geração de substâncias psicoativas.

10. Novos benzodiazepínicos e pró-drogas

Julio de Carvalho Ponce

Henrique Silva Bombana

Benzodiazepínicos

Benzodiazepínicos são princípios ativos cujas utilizações farmacológicas terapêuticas principais são em tratamentos de quadros de ansiedade e insônia, no relaxamento muscular e em situações de necessidade de indução e manutenção de anestesia geral. Eles foram introduzidos na conduta médica no início dos anos 1960 e, por seu melhor perfil de segurança, rapidamente substituíram o uso dos barbitúricos [1].

Sua ação se dá a partir da interação com receptores do neurotransmissor ácido gama-aminobutírico (Gaba), especificamente os da subcategoria A. Esses receptores são constituídos de cinco subunidades glicoproteicas, sendo duas subunidades α, duas subunidades β e uma γ. O sítio de ligação dos benzodiazepínicos encontra-se em uma intersecção das subunidades α e γ (Figura 10.1) [2].

Em situações fisiológicas, quando há a ligação de Gaba no receptor, há um influxo de íons cloreto para o interior da célula, causando o efeito global de redução de atividade do sistema nervoso central (SNC). Quando há a ligação de um benzodiazepínico, há uma modificação conformacional do receptor que hiperpolariza a célula e leva ao aumento no efeito de inibição do SNC, resultando nos efeitos terapêuticos buscados [2].

Sítio de ligação de barbitúricos

Sítio de ligação de anestésicos gerais

Sítio de ligação GABA

Sítio de ligação de benzodiazepínicos

Figura 10.1 Esquema dos receptores Gaba-A evidenciando os sítios de ligação dos benzodiazepínicos.

Fonte: Adaptada de [2].

Devido às isoformas da subunidade α, os receptores Gaba-A podem ser subclassificados em BZ1, que contêm a isoforma α1 e são mais concentrados no córtex, no tálamo e no cerebelo, sendo responsável pelos efeitos sedativos. Os do subtipo BZ2, que contêm a isoforma α2, afetam mais os efeitos ansiolíticos (Quadro 10.1) [2].

Quadro 10.1 Detalhes dos receptores Gaba-A quanto a isoforma, localização e principais efeitos gerados com a ativação

Subtipo Isoforma Localização

Efeitos principais

BZ1 α1 Córtex, tálamo e cerebelo Efeitos sedativos, amnésia anterógrada e efeitos anticonvulsivantes do diazepam

BZ2 α2 Sistema límbico e neurônios motores Efeitos ansiolíticos e miorrelaxantes

Fonte: Adaptado de [2].

Por causa da prevalência de 60% da isoforma α1 nos receptores Gaba-A, a amnésia é um efeito adverso bastante comum no uso de benzodiazepínicos; esse efeito também é exacerbado quando o princípio ativo é mais lipossolúvel, por conta de maiores taxas de absorção [2]. Em virtude do potencial amnésico dos

11. Novas substâncias psicoativas de origem natural

Lilian de Melo Barbosa

Taís Betoni Rodrigues

Introdução

As novas substâncias psicoativas (NSP) não sintéticas ou com princípios ativos de origem natural consistem, principalmente, dos alcaloides presentes em plantas, provenientes predominantemente da Ásia e da América do Sul [1-3]. Antes de serem classificadas como NSP, diversas substâncias já eram tradicionalmente consumidas em regiões específicas: Catha edulis (khat), na África Oriental; Mitragyna speciosa (kratom), no Sudeste Asiático; e Salvia divinorum, na América Central [4]. Essa classe de NSP pode desencadear diferentes efeitos, a depender de seus constituintes químicos, como a Mitragyna speciosa (M. speciosa), que causa efeitos relaxantes e/ou sedativos, e a Catha edulis (C. edulis), com efeitos estimulantes [2].

Por serem de origem natural, essas substâncias psicoativas são erroneamente consideradas seguras pelo público; além disso, estão facilmente disponíveis na internet. Porém, a literatura já tem demonstrado casos de intoxicação pelo consumo dessas substâncias [5].

O consumo de bebidas, principalmente chás, contendo esses alcaloides é muitas vezes motivado por crenças religiosas ou de natureza cultural; sendo assim, a estimativa mundial do consumo dessas substâncias está defasada [2]. Atualmente, somente o consumo de três NSP de origem natural vem sendo monitorado pelo Escritório das Nações Unidas sobre Drogas e Crime (UNODC): Catha edulis (C.

edulis, khat), Mitragyna speciosa (M. speciosa, kratom) e Salvia divinorum (S. divinorum). Ainda que não esteja presente no monitoramento do UNODC, este capítulo também irá retratar a substância LSA, tanto por estar relatada na literatura como uma NSP de origem vegetal relevante, quanto por estar presente nas apreensões de substâncias entorpecentes dos laboratórios forenses brasileiros.

Em 2019, a S. divinorum era a NSP à base de plantas mais comumente identificada e, em 2012, passou a ser a terceira, sendo ultrapassada por khat e kratom, as plantas mais apreendidas até 2017 [1-3]. As apreensões de kratom ocorreram principalmente em países do Sudeste Asiático, porém existe uma preocupação global quanto a essa NSP por causa do número crescente de visitas hospitalares e mortes entre adultos jovens [6, 7]. Quanto à khat, em 2018, estimou-se que só na Etiópia havia cerca de 50 mil hectares plantados de Catha edulis, número superior ao de cultivos de Erythroxylum coca em todo o mundo, com apreensões em 52 países de diversas regiões. Apesar da prevalência do cultivo e do uso da khat, esses dados mostram um crescente plantio e consumo de kratom nos últimos anos no mercado global ilegal [1].

Khat: Catha edulis (C. edulis)

A Catha edulis, conhecida como khat, é uma planta pertencente à família das Celestraceae, nativa da Etiópia, da África Oriental e da Península Arábica. Ela é muito utilizada por indivíduos de ambos os sexos e diferentes faixas etárias. O primeiro alcaloide identificado dessa planta foi denominado katin, em 1887, seguido por catina, em 1930, e por catinona, em 1975 [1-3].

A khat é composta de uma ampla diversidade de substâncias químicas, como alcaloides, taninos e glicosídeos. Desses constituintes, o grupo de maior importância para a atividade biológica são as fenilalquilaminas, pois possuem semelhança estrutural com a dopamina e a noradrenalina. Como citado, os princípios ativos mais importantes extraídos das folhas da Catha edulis são a S-(-)-catinona e a S,S-(+)-norpseudoefedrina (catina), além da fenilpropanolamina. Esta última se degrada facilmente à temperatura ambiente em catina e (-)-norefedrina (composto semelhante à anfetamina) [1-3]. Esses compostos também são os principais produtos de

As últimas décadas testemunharam uma transformação acelerada no cenário global das drogas ilícitas. Além das substâncias clássicas, um fluxo constante de novas entidades químicas com potencial psicoativo tem surgido, especialmente a partir de 2010. Essa mudança desafia as estruturas legais, os sistemas de saúde pública e nossa própria compreensão sobre o uso de drogas. É nesse contexto dinâmico e multifacetado que a obra Novas substâncias psicoativas se torna uma contribuição oportuna e uma referência para profissionais da saúde, segurança pública e qualquer pessoa que busque compreender as nuances desse cenário contemporâneo, complexo e desafiador.