73-letnia pacjentka zgłosiła się w czerwcu 2022 r. do poradni hematologicznej z powodu podejrzenia
PRZEWLEKŁEJ BIAŁACZKI LIMFOCYTOWEJ
WYWIAD MEDYCZNY:
• objawy ogólne (obfite poty nocne)
• utrata masy ciała (12 kg w ciągu 6 miesięcy)
• postępujące osłabienie
dr n. med. ELŻBIETA
Oddział
Pacjentka z del (17p), przewlekłą niewydolnością nerek, obciążeniami kardiologicznymi i ryzykiem reaktywacji WZW, leczona schematem VenO
• cukrzyca typu 2.
• pierwotne nadciśnienie tętnicze, przewlekła niewydolność serca, utrwalone migotanie przedsionków
• przewlekła niewydolność nerek w stadium G3a wg KDIGO
STOSOWANE LEKI:
• acenokumarol – lek przeciwzakrzepowy, antagonista witaminy K
• insulina
• ramipryl
• torasemid
• bisoprolol
OBJAWY OGÓLNE:
• obfite poty nocne
• utrata masy ciała – 12 kg w ciągu 6 miesięcy
WĘZŁY CHŁONNE:
• limfadenopatia szyjna i pachowa do 3 cm
USG JAMY BRZUSZNEJ:
• wątroba: niepowiększona
• śledziona: niepowiększona, węzeł chłonny – 20 mm we wnęce śledziony
DIAGNOSTYKA UZUPEŁNIAJĄCA: (zlecone w dalszej kolejności w celu postawienia/ potwierdzenia rozpoznania):
• immunofenotyp: typowy dla PBL
• FISH: delecja 17p
• TP53, IGHV
• badania wirusologiczne: „+” p-ciała antyHBc HBV DNA – negatywny
• ß2-mikroglobulina: 5,59 mg/l
• badania obrazowe: RTG klatki piersiowej – bez istotnych odchyleń
MORFOLOGIA KRWI OBWODOWEJ, BIOCHEMIA
BADANIA: WYNIK: WBC 280,19 × 103/µl
Limfocyty 259,020 × 103/µl
Neutrocyty 4,13 × 103/µl (1,5%)
Płytki krwi 192 × 103/µl
Hemoglobina 9,0 g/dl
Sód 135 mmol/l
Potas 4,6 mmol/l
Mocznik 43,3 mg/dl
Kreatynina 1,60 mg/dl
GFR wg MDRD 34 ml/min/1,73 m2
Kwas moczowy 6,4 mg/dl
ALT i AST 35 i 47
LDH 242 U/l
ROZPOZNANIE:
25.06.2022 r. przewlekła białaczka limfocytowa
OCENA STADIUM ZAAWANSOWANIA KLINICZNEGO:
• st. III (wysoki) wg klasyfikacji Raia
• st. C wg klasyfikacji Bineta
• ryzyko bardzo wysokie wg indeksu prognostycznego IPI-CLL
ECOG/WHO: 1 CIRS: 14 pkt
PRZEBIEG LECZENIA obinutuzumab
DATA ROZPOCZĘCIA:
10.07.2022 r. 1 dawka obinutuzumabu
• Ocena ryzyka TLS: umiarkowane ryzyko zespołu lizy guza, przewlekła choroba nerek, hiperurykemia
• Premedykacja: intensywne nawadnianie plus rasburykaza przed rozpoczęciem terapii
DZIAŁANIA NIEPOŻĄDANE:
• zespół lizy guza z zaostrzeniem przewlekłej choroby nerek
• zapalenie płuc potwierdzone radiologicznie
• 11-18.07.2022 r. – leczenie TLS + szerokowidmowa antybiotykoterapia
18.07.2022 r., 25.07.2022 r. II i III dawka obinutuzumabu – bez powikłań
OCENA ODPOWIEDZI NA TERAPIĘ: spadek leukocytozy do 54 G/l, zmniejszenie się obwodowych węzłów chłonnych
KRYTERIA ROZPOCZĘCIA LECZENIA:
• decyzja o rodzaju terapii: wenetoklaks + obinutuzumab
• konsultacja ze spec. chorób zakaźnych – włączenie leczenia entekawirem
PRZEBIEG LECZENIA wenetoklaks
DATA ROZPOCZĘCIA MIARECZKOWANIA: 1.08.2022 r.
• Przebieg miareczkowania wenetoklaksu bez powikłań, w tym bez cech zespołu lizy guza
PO ZAKOŃCZENIU MIARECZKOWANIA:
• ustąpienie objawów ogólnych: wzrost masy ciała o 3 kg, całkowite ustąpienie potów nocnych
• niewyczuwalne obwodowe węzły chłonne
• WBC 3,4 G/l
• ANC 1,33 G/l
• Hgb 11,2 g/dl
• PLT 188 G/l
• bez cech zespołu lizy guza
• stabilne eGFR 9 10 11 8 12
10.2023 r. data zakończenia leczenia
KOLEJNE KROKI W OPIECE NAD PACJENTEM – PODSUMOWANIE
ZAKOŃCZENIE LECZENIA: 10.2023 r. PO 12 CYKLACH VenO
• odpowiedź – CR
• pacjentka czuje się dobrze, bez dolegliwości
W BADANIU PRZEDMIOTOWYM:
• węzły chłonne (-)
• śledziona (-)
• wątroba (-)
WIZYTA W PORADNI 28.10.2022 r PO 4 CYKLACH VenO
BADANIA: WYNIK:
WBC 3,95 × 103/µl
Limfocyty 1,43 × 103/µl
Neutrocyty 2,14 × 103/µl
Płytki krwi 169 × 103/µl
Hemoglobina 12,5 g/dl
Mocznik 35,7 mg/dl
Kreatynina 1,00 mg/dl
GFR wg MDRD 58 ml/min/1,73 m2
ALT 14 U/l
ASP 20 U/l
Czas wolny od terapii
ANALIZA PRZYPADKU
WYBÓR TERAPII VenO U PACJENTKI
Z PRZEWLEKŁĄ CHOROBĄ NEREK
Schemat VenO został zarejestrowany dn. 15.05.2019 r. przez amerykańską Agencję Żywności i Leków (Food and Drug Administration; FDA) do leczenia I linii w przewlekłej białaczce limfocytowej (PBL) na podstawie wyników badania klinicznego CLL141. W badaniu tym porównywano skuteczność schematu VenO z terapią z obinutuzumabem i chlorambucylem u pacjentów z tzw. grupy unfit, czyli
chorych uzyskujących w skali CIRS więcej niż 6 punktów lub z klirensem kreatyniny w zakresie <70 ml/min i >30 ml/ min. W prezentowanej na konferencji EHA 2023 aktualizacji wyników badania CLL14 z 6-letnią obserwacją potwierdzono skuteczność i bezpieczeństwo schematu VenO w tej obciążonej internistycznie, i tym samym trudniejszej do leczenia, grupie chorych5.
W chwili rozpoznania pacjentka:
• uzyskała w skali CIRS 14 punktów
• miała obniżony klirens kreatyniny (eGFR 34 ml/min)
Choroby towarzyszące:
• wieloletni wywiad cukrzycy typu 2.
• wywiad pierwotnego nadciśnienia tętniczego (eGFR 34 ml/min).
Rozpoznano wstępnie PRZEWLEKŁĄ CHOROBĘ NEREK w st. 3a wg KDiGO.
KRWAWIEŃ
Liczne obciążenia internistyczne, w tym przewlekła choroba nerek, nie stanowiły przeciwwskazania do zastosowania leczenia wg schematu VenO. Na podstawie wyników badań CLL14 uznano, że po odpowiednim przygotowaniu pacjentki schemat VenO może być bezpieczną i skuteczną opcją terapeutyczną.
ORAZ INTERAKCJE LEKOWE – istotne czynniki warunkujące decyzję o wyborze terapii w PBL
W chwili rozpoznania PBL pacjentka miała w wywiadzie liczne obciążenia kardiologiczne w postaci pierwotnego nadciśnienia tętniczego, przewlekłej niewydolności serca oraz utrwalonego migotania przedsionków (atrial fibrillation; AF). W ramach profilaktyki powikłań zakrzepowo-zatorowych w przebiegu AF chora przyjmowała acenokumarol. Wybór leku podyktowany był głównie względami ekonomicznymi (leki z grupy DOAC są istotnie droższe i nieobjęte w Polsce refundacją na dzień włączenia do leczenia).
Choroby kardiologiczne NIE STANOWIĄ PRZECIWWSKAZANIA do leczenia schematem VenO.
W badaniu CLL14 w ramieniu VenO nie obserwowano istotnych powikłań kardiologicznych lub nasilenia już istniejących. W tej sytuacji klinicznej schemat VenO wydaje się bezpieczniejszą opcją niż inhibitory BTK (BTKi), w których profilu bezpieczeństwa szczególną uwagę zwraca występowanie lub nasilenie już rozpoznanego nadciśnienia
Terapie stosowane w PBL, w tym przeciwciała anty-CD20 oraz inhibitory BTKi, mogą przyczynić się do reaktywacji HBV4
Zgodnie z wytycznymi National Comprehensive Cancer Network (NCCN) wersja 1.2025, dotyczącymi PBL, u każdego pacjenta kwalifikowanego do leczenia należy oznaczyć antygen Hbs oraz obecność przeciwciał antyHbc. W zaprezentowanym przypadku w chwili rozpoznania pacjentka uzyskała w skali CIRS 14 punktów oraz miała obniżony klirens kreatyniny (eGFR 34 ml/min). Nie dysponowano aktualną dokumentacją medyczną dotyczącą przyczyny i przebiegu obserwowanej niewydolności nerek. Z uwagi na choroby towarzyszące (wieloletni wywiad cukrzycy typu 2. i pierwotnego nadciśnienia tętniczego) rozpoznano wstępnie przewlekłą chorobę nerek w st. 3a wg KDiGO.
tętniczego czy migotania przedsionków. Ponadto, z uwagi na istotne ryzyko powikłań krwotocznych w trakcie terapii BTKi, leki z grupy antagonistów witaminy K (VKA) są przeciwwskazane, a w przypadku stosowania leków z grupy DOAC (apiksaban, rywaroksaban, dabigatran) należy zachować szczególną ostrożność (wysoki poziom interakcji z BTKi – https://www.drugs.com/).
W badaniu CLL14 nie obserwowano powikłań krwotocznych w trakcie terapii VenO, a ryzyko interakcji wenetoklaksu z lekami przeciwkrzepliwymi jest umiarkowane. W związku z tym przy wyborze terapii VenO każdy lek przeciwkrzepliwy może być kontynuowany.
Pacjentka w trakcie 12 miesięcy leczenia wg schematu VenO przyjmowała acenokumarol, utrzymując terapeutyczny INR. Nie obserwowano żadnych powikłań krwotocznych.
U pacjentów z obecnością antygenu Hbs bez cech aktywnej choroby (ujemny wynik HBV DNA) zaleca się stosowanie w trakcie terapii przeciwnowotworowej profilaktyki reaktywacji HBV4
Takie samo postępowanie jest rekomendowane w przypadku obecności przeciwciał antyHbc. Lekiem preferowanym w leczeniu profilaktycznym jest entekawir.
Według opinii ekspertów zaleca się kontynuację profilaktyki do 12 miesięcy od zakończenia terapii przeciwbiałaczkowej (wytyczne NCCN wersja 1.2025).
W Polsce entekawir jest dostępny w ramach programu lekowego Ministerstwa Zdrowia (B.106) dla pacjentów z obecnością antygenu Hbs i/lub przeciwciał antyHbc, zakwalifikowanych do leczenia, z wysokim lub średnim ryzykiem reaktywacji HBV (w tym przeciwciał anty-CD20 oraz
inhibitorów kinaz tyrozynowych). Z tego powodu przed rozpoczęciem leczenia PBL pacjent z obecnością przeciwciał antyHbc i/lub obecnością antygenu Hbs powinien zostać skierowany do poradni chorób zakaźnych w celu kwalifikacji do profilaktyki entekawirem. W ramach programu lekowego prowadzona jest także dalsza opieka w poradni chorób zakaźnych z regularną kontrolą wiremii HBV i stężenia ALT (co 3 miesiące) w trakcie stosowanej terapii oraz do 18 miesięcy po jej zakończeniu.
Omówione postępowanie wdrożono w prezentowanym przypadku klinicznym. Przez cały okres leczenia VenO oraz po jego zakończeniu pacjentka przyjmowała entekawir. Nie obserwowano reaktywacji HBV.
W ramach przygotowania do terapii wg schematu VenO niezwykle ważnym aspektem jest ocena ryzyka wystąpienia zespołu lizy guza. W tym celu należy wykonać morfologię oraz badania obrazowe. W zależności od poziomu limfocytozy oraz wielkości największych węzłów chłonnych pacjent jest kwalifikowany odpowiednio do małego, pośredniego lub dużego ryzyka.
Warto także zwrócić uwagę na dodatkowe czynniki ryzyka wystąpienia TLS, takie jak duża splenomegalia, nacieki skórne czy przewlekła choroba nerek z klirensem kreatyniny <80 ml/min. W tej sytuacji powinno się rozważyć kwalifikację pacjenta do grupy ryzyka wyższej o jeden stopień2.
W zależności od stopnia ryzyka wystąpienia TLS rekomendowane jest odpowiednie postępowanie profilaktyczne obejmujące nawodnienie, zapobieganie hiperurykemii oraz wykonywanie kontroli biochemicznych wykładników TLS. W schemacie VenO największe ryzyko wystąpienia TLS obserwowane jest w trakcie podawania pierwszych dawek obinutuzumabu. Zgodnie z charakterystyką produktu leczniczego Gazyvaro pacjenci z dużą masą guza i/lub dużą liczbą krążących limfocytów (>25 × 109/l) i/lub zaburzeniami czynności nerek (CrCl <70 ml/min) powinni otrzymać profilaktykę TLS (odpowiednie nawodnienie i podanie allopurinolu lub rasburykazy) na 12–24 godziny przed rozpoczęciem wlewu obinutuzumabu3.
Ponadto pacjenci powinni otrzymywać profilaktykę przed każdym kolejnym wlewem, jeśli zostanie to uznane za właściwe.
W celu bezpiecznego prowadzenia terapii u pacjentów wysokiego ryzyka wystąpienia TLS zaleca się rozpoczęcie schematu VenO w ramach hospitalizacji, aby umożliwić prowadzenie nawadniania dożylnego oraz odpowiednio częstych kontroli badań laboratoryjnych2
W sytuacji wystąpienia TLS należy wdrożyć odpowiednie postępowanie w zależności od parametrów biochemicznych. Brak poprawy po zastosowaniu leczenia farmakologicznego lub stwierdzenie zaburzeń elektrolitowych zagrażających życiu pacjenta są wskazaniem do wykonania hemodializy.
W prezentowanym przypadku pacjentka została zakwalifikowana do wysokiego ryzyka wystąpienia TLS (ryzyko średnie wynikające z limfocytozy i wielkości węzłów chłonnych z towarzyszącą przewlekłą chorobą nerek). Z tego powodu przyjęto ją na oddział.
W ciągu doby przed podaniem pierwszej dawki obinutuzumabu pacjentka otrzymała odpowiednie nawodnienie doustne i dożylne.
Z uwagi na łagodną hiperurykemię przed podaniem obinutuzumabu oraz wysokie ryzyko TLS zdecydowano o podaniu rasburykazy.
Pomimo zastosowanej profilaktyki w 2. dobie leczenia obserwowano kliniczny TLS z pogorszeniem parametrów nerkowych. Zastosowano forsowaną diurezę (intensywne nawadnianie dożylne z diuretykiem pętlowym) oraz podano kolejną dawkę rasburykazy3 W kolejnych dniach obserwowano stopniową normalizację wykładników laboratoryjnych TLS oraz poprawę wydolności nerek. Podanie
1. Fischer K. i wsp. N Engl J Med 2019; 380: 2225–2236 (z suplementem).
2. CHPL Venclyxto, wrzesień 2024.
kolejnych dawek obinutuzumabu oraz miareczkowanie wenetoklaksu odbyło się bez powikłań.
W przedstawionym przypadku niezwykle interesującym aspektem jest istotna dalsza poprawa parametrów nerkowych w trakcie leczenia VenO względem wyników uzyskanych przed rozpoczęciem terapii (wzrost ClCr z 34 ml/min do 58 ml/min). Istnieje prawdopodobieństwo, że obserwowane w momencie rozpoznania PBL parametry nerkowe wynikały z nakładającego się ostrego uszkodzenia nerek na przewlekłą chorobę nerek o mniejszym nasileniu.
3. CHPL Gazyvaro, https://www.ema.europa.eu/pl/documents/product-information/gazyvaro-epar-product-information_pl.pdf (dostęp: 8 listopada 2024).
4. NCCN wersja 1.2025.
5. Al-Sawaf O i wsp. EHA 2023. Abstrakt S145 (prezentacja ustna).