83-letni pacjent zgłosił się w czerwcu 2020 r. do poradni hematologicznej z powodu podejrzenia
PRZEWLEKŁEJ BIAŁACZKI LIMFOCYTOWEJ
WYWIAD MEDYCZNY:
• bez hepatosplenomegalii
• bez powiększonych węzłów chłonnych
• bez objawów B
• immunofenotyp krwi obwodowej: 37,7%
– komórki z linii limfocytów B, w tym 37,5%
CD19+/CD5+med/CD23+/-d/m(75,8%)/ CD20+med/kappa+
Pacjent po przebytym zawale serca z nadciśnieniem i wyjściową neutropenią, leczony VenO w trybie ambulatoryjnym
• choroba niedokrwienna serca –stan po zawale mięśnia sercowego (1997 r.)
• nadciśnienie tętnicze
• torbiele nerek
• stan po operacji przepukliny pachwinowej prawostronnej
• przerost prostaty
CZERWIEC 2020 r.
OBJAWY OGÓLNE:
• bez objawów ogólnych
WĘZŁY CHŁONNE:
• bez powiększonych węzłów chłonnych
BADANIE FIZYKALNE:
• bez hepatosplenomegalii
MORFOLOGIA KRWI
OBWODOWEJ, BIOCHEMIA
BADANIA: WYNIK: WART. REF.:
WBC 11,75 × 103/µl [4,50-11,00]
Limfocyty 7,77 × 103/µl [1,00-5,00]
Erytrocyty 5,00 × 106/µl [4,50-5,90]
Hemoglobina 14,9 g/dl [13,5-18,0]
Płytki 108 × 103/µl [150-440]
• immunofenotyp krwi obwodowej: 37,7% – komórki z linii limfocytów B, w tym 37,5% CD19+/CD5+med/CD23+/-d/m (75,8%)/CD20+med/kappa+
SIERPIEŃ 2022 r. progresja choroby
OBJAWY OGÓLNE:
• progresja choroby (Rai IV, Binet C), CIRS 16
• objawy: bez objawów ogólnych
WĘZŁY CHŁONNE:
• hepato- i splenomegalia ok. 5 cm poniżej łuków żebrowych, odpowiednio prawego i lewego
• BTA screening I dodatni (na surowicy IgG, +1)
MORFOLOGIA KRWI OBWODOWEJ, BIOCHEMIA
BADANIA: WYNIK:
40,16 × 103/µl
Neutrocyty 0,26 × 103/µl
Płytki krwi 70 × 103/µl
Hemoglobina 10,4 g/dL
ß2-mikroglobulina 7,77 mg/L
Kreatynina 114 µmol/L
LDH 176 U/L
1 5 2 6 3 7 4
DIAGNOSTYKA UZUPEŁNIAJĄCA:
• anty-HBc total: dodatni
• HBV-DNA: ujemny
TK SZYI:
• w obrębie szyi widoczne są liczne węzły chłonne: gr. I, II, III o wlk. do 9 mm w osi krótkiej, gr. V o wlk. do 7 mm w osi krótkiej
TK JAMY BRZUSZNEJ I MIEDNICY:
• w obrębie jamy brzusznej i miednicy widoczne liczne powiększone węzły chłonne
• śledziona powiększona (o wym.146 × 121 × 79 mm) bez widocznych zmian ogniskowych
• w segmencie 6. wątroby zmiany ogniskowe o wymiarach 16 × 15 mm i 10 × 8 mm, potencjalnie związane z chorobą podstawową
• w obu płatach wątroby liczne, drobne torbielowate zmiany o maksymalnym wymiarze 5 mm
LEKI:
• do leczenia włączono profilaktycznie Entekavir 0,5 g
PRZEBIEG LECZENIA obinutuzumab
DATA ROZPOCZĘCIA:
16.08.2022 r. – C1D1
• obinutuzumab 100 mg, podanie warunkach szpitalnych
17.08.2022 r. – C1D2
• obinutuzumab 900 mg
26.08.2022 r. – C1D8
• obinutuzumab 1000 mg, podanie w ramach dziennego ośrodka
• Accofil 48 mU/d s.c. 1 × d w dniach 27-29.09.2022
3.09.2022 r. – C1D15
• obinutuzumab 1000 mg, podanie w ramach dziennego ośrodka
9 10 11 8 12
6.09.2023 r. wizyta kontrolna w poradni, zakończenie leczenia schematem VenO zgodnie z Programem Lekowym
PRZEBIEG LECZENIA
10.09.2022 r. – C1D22
• rozpoczęcie miareczkowania wenetoklaksu: 20 mg, podanie w ramach poradni hematologicznej
18.09.2022 r. – C2D1
• obinutuzumab 1000 mg i.v.
• wenetoklaks 50 mg p.o.
• podanie w ramach dziennego ośrodka
25.09.2022 r. – C2D8
• wenetoklaks 50 mg p.o.
• Accofil 48 mU/d s.c. 1 × d w dniach 26, 28, 30.10.22
30.09.2022 r. – C2D15
• wenetoklaks 100 mg p.o.
8.10.2022 r. – C2D22
• wenetoklaks 200 mg p.o.
MORFOLOGIA KRWI OBWODOWEJ, BIOCHEMIA
TK SZYI:
• brak powiększonych węzłów chłonnych
TK JAMY BRZUSZNEJ I MIEDNICY:
• regresja limfadenopatii w porównaniu z poprzednim badaniem
PRZEBIEG LECZENIA VenO
23.10.2022 r. – C3D1
• obinutuzumab 1000 mg i.v.
• wenetoklaks 400 mg p.o.
• podanie w ramach dziennego ośrodka
21.11.2022 r. – C4D1
• obinutuzumab 1000 mg i.v.
• wenetoklaks 400 mg p.o.
27.12.2022 r. – C5D1
• obinutuzumab 1000 mg i.v.
• wenetoklaks 400 mg p.o.
23.01.2023 r. – C6D1
• obinutuzumab 1000 mg i.v.
• wenetoklaks 400 mg p.o.
węzły chłonne śródpiersia, wnęk i dołów pachowych niepowiększone
PRZEBIEG LECZENIA wenetoklaks
15.05.2023 r. – C10
• kontynuacja wenetoklaks 400 mg
20.06.2023 r. – C11
• kontynuacja wenetoklaks 400 mg
17.07.2023 r. – C12
• kontynuacja wenetoklaks 400 mg
Limfocyty 103/µl 0,33 Neutrocyty 103/µl 3,37 3,12
Płytki krwi 103/µl 95 97
Hemoglobina g/dL 14,5 15,9
Erytrocyty 106/µl 5,15
Kreatynina μmol/l 114
LDH U/L 176
KOLEJNE KROKI W OPIECE NAD PACJENTEM – PODSUMOWANIE
WIZYTA KONTROLNA W PORADNI:
6.09.2023 r. PO 12 CYKLACH VenO
• aktualnie chory w stanie ogólnym dobrym, bez dolegliwości, zgłasza się na kontrolne wizyty zgodnie z harmonogramem
ANALIZA PRZYPADKU
WIZYTA PIERWSZORAZOWA W PORADNI HEMATOLOGICZNEJ
83-letni mężczyzna, mieszkaniec podkrakowskiej miejscowości, z zawodu ślusarz, w czerwcu 2020 r. zgłosił się do poradni hematologicznej z powodu podwyższonej leukocytozy limfocytarnej (WBC 11 750/µl limfocyty 7770/µl i nieznacznej małopłytkowości (108 000/μl). W badaniu fizykalnym bez hepatosplenomegalii oraz bez powiększonych węzłów chłonnych, pacjent nie zgłaszał również objawów ogólnych.
Rozpoznanie przewlekłej białaczki limfocytowej zostało postawione na podstawie badania immunofenotypowego krwi obwodowej: 37,7% – komórki z linii limfocytów B, w tym 37,5%-CD19+/CD5+med/CD23+d/m(75,8%)/CD20+med/ kappa+. W całości w momencie diagnozy oceniono stadium zaawansowania jako Rai i Binet A. Pacjent pozostawał pod obserwacją poradni hematologicznej przez 2 lata.
OBCIĄŻONEGO POWAŻNYMI CHOROBAMI KARDIOLOGICZNYMI
W sierpniu 2022 r. stwierdzono progresję choroby ocenioną na stopień: Rai IV i Binet C. Pacjent nadal nie prezentował objawów ogólnych, w badaniu fizykalnym były badalne węzły chłonne szyjne do 2 cm, splenomegalia – 5 cm poniżej LŁŻ.
W badaniach obrazowych TK – liczne powiększone węzły chłonne tworzące pakiety okołoaortalne o wielkości do 53 × 35 mm, głowa trzustki – o wymiarach 40 × 37 mm, śledziona powiększona (o wymiarach 155 × 160 × 80 mm). W morfologii progresja limfocytozy do 40160/µl z agranulocytozą oraz małopłytkowość z liczbą płytek krwi – 70 000/ µl. Nieznacznie upośledzona funkcja nerek ze stężeniem kreatyniny 114 µmol/L, bardzo wysokie stężenie ß2-mikroglobuliny – 7,77 mg/l. Ponadto dodatnie przeciwciała anty-Hbc total – świadczące o przebytym WZW typu B.
Oceniono czynniki rokownicze, stwierdzając utratę jednej kopii genu ATM, del (13) (q14) oraz zmutowany region IGHV.
W skali oceniającej obciążenie pacjenta chorobami współistniejącymi (Cumulative Illness Rating Scale, CIRS) Pacjent otrzymał 16 pkt z powodu choroby niedokrwiennej serca oraz przebytego zawału serca w 1997 r., nadciśnienia tętniczego, łagodnego przerostu prostaty, przebytej operacji przepukliny pachwinowej oraz torbieli nerek. Pacjent został zakwalifikowany do leczenia
I linii wg schematu VenO w ramach Programu Lekowego10
W badaniu CLL14 populacja pacjentów obciążona chorobami współistniejącymi z medianą CIRS powyżej 6 stanowiła 86,1%, dla porównania: w badaniach Illuminate – 32%, w Elevate – ok. 12%. Badanie CLL14 udowodniło wysoką skuteczność schematu VenO w grupie pacjentów obciążonych chorobami współistniejącymi1.
Przy rozpoznaniu CLL ok. 89% pacjentów ma min. 1 chorobę współistniejącą, a 46% – min. 1 poważną chorobę współistniejącą (układ sercowo-naczyniowy, oddechowy, cukrzyca, wtórne nowotwory).
Zaburzenia krwotoczne, zaburzenia rytmu serca, nadciśnienie są zagrożeniem w trakcie ciągłej terapii BTKi, zwłaszcza u pacjenta obciążonego kardiologicznie2.
Roczna terapia pozwala na czas wolny od leczenia –zmniejszenie częstości działań niepożądanych, mniejsze ryzyko interakcji lekowych oraz konieczności częstych wizyt w poradni3
ZESPÓŁ LIZY GUZA – OCENA
PROFILAKTYKA ORAZ LECZENIE
Przed pierwszym podaniem obinutuzumabu u pacjentów z dużą liczbą limfocytów (> 25 × 109/l), w celu zmniejszenia ryzyka zespołu rozpadu guza, zalecana jest profilaktyka, polegająca na odpowiednim nawodnieniu i podawaniu leków hamujących wytwarzanie kwasu moczowego (np. allopurinol) na 12–24 godziny przed rozpoczęciem terapii5 – takie postępowanie zostało wdrożone u naszego pacjenta.
Obinutuzumab podawany w 1., 8. i 15. dniu powoduje zmniejszenie liczby limfocytów oraz zmniejszenie ryzyka TLS podczas miareczkowania wenetoklaksu. 71% pacjentów po podaniu obinutuzumabu redukuje kategorię ryzyka TLS o ≥14
W 22. dniu cyklu pierwszego oceniono ryzyko TLS jako niskie – redukcja limfocytozy do 2270/ul, regresja w badaniu fizykalnym węzłów chłonnych oraz śledziony.
KWALIFIKACJA DO LECZENIA SCHEMATEM VenO
PACJENTA Z NEUTROPENIĄ
Neutropenia u pacjentów z CLL zazwyczaj jest efektem naciekania szpiku kostnego przez komórki nowotworowe oraz mielotoksycznego działania stosowanych terapii.
Efekty „on-target” wenetoklaksu mogą mieć wpływ na przeżycie komórek prekursorowych neutrofilów. Selektywna inhibicja BCL-2 działa supresyjnie na granulopoezę in vitro oraz in vivo, co potencjalnie odpowiada za efekt klasy inhibitorów BCL-2 na neutropenię6.
Pacjent został włączony do leczenia z poziomem neutrofilów ANC: 0,26 × 103/µl. W 8. dniu pierwszego cyklu, w związku z nadal utrzymującą się agranulocytozą, otrzymał 3 dawki czynnika wzrostu granulocytów (G-CSF). W kolejnych kontrolnych morfologiach nastąpiła poprawa liczby neutrofilów ANC do 1,58 × 103/μl.
Pacjent rozpoczął miareczkowanie wenetoklaksu w ramach poradni hematologicznej.
W 8. dniu drugiego cyklu, w związku z ponowną neutropenią ANC: 0,87 × 103/μl, nie eskalowano dawki wenetoklaksu, a pacjent ponownie otrzymał 3 dawki czynnika wzrostu – G-CSF. Przez cały dalszy okres leczenia nie obserwowano nawrotu neutropenii i pacjent nie wymagał już czynników wzrostu. Wszystkie cykle zostały podane bez przesunięć, w pełnych dawkach, z dobrą tolerancją.
v. 5.09
Stopień Liczba neutrofilów
1 <ULN–1500/mm3
2 <1500–1000/mm3
3 <1000–500/mm3
4 <500/mm3
Neutropenia, będąca jednym z najczęstszych powikłań terapii z użyciem wenetoklaksu, stanowi istotny problem kliniczny.
Zastosowanie G-CSF może zapobiegać wystąpieniu neutropenii, zmniejszyć jej nasilenie lub skrócić okres jej trwania, a także obniżyć ryzyko wystąpienia gorączki neutropenicznej i jej powikłań. Ponadto podaż G-CSF zwiększa prawdopodobieństwo utrzymania właściwego dawkowania wenetoklaksu, co korzystnie wpływa na skuteczność terapii.
W profilaktyce neutropenii można stosować czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów (granulocyte-colony stimulating factor; G-CSF). Pobudza on namnażanie i różnicowanie komórek prekursorowych neutrofilów. Leki z tej grupy skracają okres neutropenii, wydłużają przeżycie komórek i poprawiają właściwości fagocytarne neutrofilów.
W praktyce klinicznej podawanie
G-CSF prowadzi do:
• zmniejszenia częstości występowania gorączki neutropenicznej
• skrócenia okresu neutropenii 4. stopnia
• zmniejszenia liczby hospitalizacji z powodu zakażeń
• ograniczenia konieczności zmniejszenia dawki leku u chorych na nowotwór7
Częstość stosowania G-CSF u pacjentów w badaniach klinicznych wenetoklaksu była następująca3:
• wenetoklaks w monoterapii: 41%
• badanie CLL14 – ramię z VenO: 43,5%
• badanie Murano – ramię z VenR: 47,9%
Zdaniem ekspertów celem podawania G-CSF powinno być zarówno zapobieganie wystąpieniu gorączki neutropenicznej, jak i zmniejszenie nasilenia neutropenii. Takie postępowanie ma kluczowe znaczenie dla utrzymania odpowiedniego dawkowania wenetoklaksu, szczególnie w początkowym okresie leczenia. Podawanie chorym zmniejszonej dawki wenetoklaksu ogranicza skuteczność leczenia i zwiększa ryzyko niepowodzenia terapii7
Przestrzeganie zaleceń związanych ze stosowaniem G-CSF pozwoliło przeprowadzić pacjenta przez leczenie schematem VenO w trybie ambulatoryjnym, mimo podeszłego wieku, bez konieczności modyfikowania dawki oraz bez objawów infekcji.
Obecnie pacjent pozostaje w remisji. Wyniki badania CLL14 pozwalają przewidzieć, że pozostanie bez kolejnego leczenia przeciwbiałaczkowego przez kolejne lata, ponieważ mediana TTNT u pacjentów ze zmutowanym IGHV nie została osiągnięta po 5 latach od zakończenia leczenia schematem VenO8.
KOLONII GRANULOCYTÓW (granulocyte-colony stimulating factor; G-CSF)
W LECZENIU PRZEWLEKŁEJ BIAŁACZKI LIMFOCYTOWEJ WENETOKLAKSEM7
1
WYJŚCIOWA LICZBA
NEUTROCYTÓW <500-1000/MM3, zwłaszcza przy współistnieniu czynników wysokiego ryzyka wystąpienia gorączki neutropenicznej i jej powikłań:
• wiek >65 lat
• zaawansowane stadium choroby
• przebyta chemiolub radioterapia
• zajęcie szpiku kostnego
• otwarta rana lub niedawna operacja
• zły stan ogólny lub zły stan odżywienia
• zaburzenie czynności nerek lub wątroby
• choroby układu krążenia
• liczne choroby współistniejące
• zakażenie HIV
Należy rozważyć zastosowanie G-CSF na początku leczenia wenetoklaksem do czasu zmniejszenia nasilenia toksyczności do stopnia 1.
Rozwój bezobjawowej neutropenii 3. stopnia podczas zwiększania dawki wenetoklaksu
3
Ciężka neutropenia (4. stopnia) w zaawansowanym stadium leczenia ze znaczną remisją hematologiczną
Należy rozważyć kontynuację zwiększania dawki wenetoklaksu z użyciem G-CSF do czasu zmniejszenia nasilenia toksyczności do stopnia 1.
Należy zrezygnować z podawania wenetoklaksu do czasu zmniejszenia nasilenia toksyczności do stopnia 1. lub poziomu wyjściowego. Podawanie G-CSF nie jest konieczne
1. Clin Lymphoma Myeloma Leuk 2021; 21(4): 216–223.
2. Thurmes P. i wsp. Leuk Lymphoma 2008; 49(1): 49–56.
3. CHPL Venclyxto, wrzesień 2024.
4. Fürstenau M. i wsp. ASH 2021. Abstrakt 2639 (plakat).
5. CHPL Gazyvaro, https://www.ema.europa.eu/pl/documents/product-information/gazyvaro-epar-product-information_pl.pdf (dostęp: 8 listopada 2024).
6. Leverson J.D. i wsp. Sci Transl Med 2015; 7:279ra40 (z załącznikiem).
7. Iskierka-Jażdżewska E. i wsp. Hematologia 2021; tom 1, DOI: 10.5603/HCP.2021.0008, https://journals.viamedica.pl/hematologia_edukacja (dostęp: 8 listopada 2024).
8. Al-Sawaf O. i wsp. EHA 2023. Abstrakt S145 (prezentacja ustna).
9. https://evs.nci.nih.gov/ftp1/CTCAE/About.html (dostęp: 8 listopada 2024).
10. Załącznik B.79. LECZENIE CHORYCH NA PRZEWLEKŁĄ BIAŁACZKĘ LIMFOCYTOWĄ (ICD-10: C91.1); Obwieszczenie Ministra Zdrowia z dnia 18 marca 2024 r. w sprawie wykazu refundowanych leków, środków spożywczych specjalnego przeznaczenia żywieniowego oraz wyrobów medycznych na 1 kwietnia 2024 r.