71-letnia pacjentka zgłosiła się w lipcu 2022 r. do poradni hematologicznej z powodu podejrzenia
PRZEWLEKŁEJ BIAŁACZKI LIMFOCYTOWEJ
WYWIAD MEDYCZNY:
• zlewne nocne poty
• niezamierzona utrata masy ciała –10 kg w ciągu 5 miesięcy
• bladość skóry
• upośledzenie tolerancji wysiłku
dr
n. med. PAWEŁ LESZEK BERNATOWICZ
Klinika
Hematologii, Uniwersytet Medyczny w Białymstoku
Pacjentka z przewlekłą białaczką limfocytową współistniejącą z cytopenią autoimmunologiczną (AIC), leczona VenO.
• cukrzyca typu 2.
• nadciśnienie tętnicze
• jaskra
• obserwacja w kierunku reumatoidalnego zapalenia stawów
• od 2020 r. pod kontrolą hematologiczną z powodu limfocytozy >5 G/l
Kobieta, 71 lat, mieszkająca razem ze swoją wielopokoleniową rodziną w domu w województwie podlaskim. W ramach dnia codziennego opiekowała się wnukami, zajmowała się czynnościami domowymi oraz wspomagała swoich bliskich w prowadzeniu gospodarstwa rolnego.
OBJAWY OGÓLNE:
• obfite poty nocne
• utrata masy ciała – 10 kg w ciągu 5 miesięcy
• bladość skóry
• upośledzenie tolerancji wysiłku
WĘZŁY CHŁONNE:
• TK: bez istotnej limfadenopatii i organomegalii
DIAGNOSTYKA UZUPEŁNIAJĄCA:
• BTA(+)
• na podstawie uzyskanych wyników badań postawiono rozpoznanie przewlekłej białaczki limfocytowej w stadium 3 wg Raia
• w trakcie hospitalizacji wyrównano niedokrwistość oraz –z uwagi na najpewniej przebyty, samoograniczający się epizod hemolizy, prowadzący do głębokiej niedokrwistości w chwili przyjęcia – włączono steroidoterapię. W oczekiwaniu na wyniki badań genetycznych pacjentkę wypisano do domu
6.08.2022 r. rozpoczęcie leczenia
6.08.2022 r. 1. dawka obinutuzumabu
27.08.2022 r. rozpoczęcie miareczkowania wenetoklaksu
25.09.2022 r. zakończenie miareczkowania wenetoklaksu
27.08.2022 r. 1. dawka wenetoklaksu – 20 mg
14.08.2022
MORFOLOGIA KRWI OBWODOWEJ, BIOCHEMIA
BADANIA: WYNIK: WBC 79 g/l
Limfocyty 79%
Prolimfocyty 6,5%
Segmenty 14,5%
Fenotyp CD45+, CD19+, CD5+, CD20+, CD23+
Haptoglobina 0,75 g/l
TBil 1,12 mg/dl
LDH 217 U/l
równolegle kontynuowano leczenie obinutuzumabem wg schematu –w 1. dniu każdego kolejnego 28-dniowego cyklu, łącznie przez 6 cykli
25.09.2022 r. kontynuacja leczenia dawką 400 mg dziennie do końca 12. cyklu
20 DNI PÓŹNIEJ
OBJAWY OGÓLNE:
• znaczne osłabienie
• nietolerancja wysiłku
• duszność spoczynkowa
• bladożółte zabarwienie powłok ciała, zażółcenie twardówek oraz tachykardia 110/min
• BTA(+)
PRZEBIEG LECZENIA obinutuzumab
DATA ROZPOCZĘCIA: 6.08.2022 r.
1. dawka obinutuzumabu
PRZEBIEG LECZENIA wenetoklaks
DATA ROZPOCZĘCIA: 27.08.2022 r.
Dawka początkowa: 20 mg
Począwszy od 22. doby terapii, rozpoczęto miareczkowanie wenetoklaksu od 20 do 400 mg, które przebiegło bez istotnych klinicznie powikłań.
DATA ZAKOŃCZENIA MIARECZKOWANIA: 25.09.2022 r.
Dawka właściwa: 400 mg
MORFOLOGIA KRWI OBWODOWEJ, BIOCHEMIA
BADANIA: WYNIK:
WBC 79 g/l
HGB 3,9 g/dl
PLT 311 g/l
Ret 124 G/l
Haptoglobina <0,08 g/l
TBil 2,47 mg/dl
LDH 506 U/l
Zgodnie z protokołem terapię rozpoczęto od infuzji obinutuzumabu w dobach 1., 8. i 15.
Ponadto równolegle kontynuowano leczenie obinutuzumabem wg typowego schematu – w 1. dniu każdego kolejnego 28-dniowego cyklu, przez łącznie 6 cykli. Co tydzień zmiana dawki (miareczkowanie): 20, 50, 100, 200, 400 mg wenetoklaksu. 9 10 11 8 12
09.2023 r. data zakończenia leczenia zgodnie z ChPL Venclyxto
CYTOPENIĄ AUTOIMMUNOLOGICZNĄ?
Cytopenie autoimmunologiczne (AIC) są zjawiskiem dość częstym u chorych na przewlekłą białaczkę limfocytową (CLL). Szacuje się, że AIC współistnieją u 10-25% chorych na CLL. Do najczęstszych AIC zalicza się niedokrwistość autoimmunohemolityczną (autoimmune hemolytic anemia; AIHA) spotykaną u 5-10% chorych oraz małopłytkowość autoimmunologiczną (immune thrombocytopenia; ITP) u 1-2% chorych. Do rzadkich (<1%) AIC należą wybiórcza aplazja czerwonokrwinkowa (pure red cell aplasia; PRCA) oraz neutropenia autoimmunologiczna2,3,4. Powikłania autoimmunizacyjne u chorych na PBL są wynikiem zaburzeń w układzie odporności, które prowadzą do wytwarzania przeciwciał skierowanych przeciw własnym antygenom, najczęściej zlokalizowanych na komórkach krwi lub ich prekursorach28
Hemolizę autoimmunologiczną, która jest częstym objawem AIC, rozpoznaje się na podstawie badań laboratoryjnych, w których obserwuje się retikulocytozę, podwyższone stężenie bilirubiny pośredniej, wysoką aktywność dehydrogenazy mleczanowej, obniżone stężenie haptoglobiny oraz dodatni bezpośredni test antyglobulinowy (BTA), który potwierdza podłoże autoimmunologiczne procesu. Dodatni BTA jest najsilniejszym czynnikiem ryzyka wystąpienia AIHA, aczkolwiek możliwe jest pojawienie się hemolizy autoimmunologicznej u chorych z pierwotnie negatywnym testem BTA8,9. Uważa się, że niektóre terapie, szeroko stosowane rzeszłości, takie jak analogi puryn, bendamustyna, chlorambucyl, zwiększają ryzyko wystąpienia AIHA10-13
Obecnie jednak jesteśmy świadkami szybkiej zmiany standardu leczenia chorych na CLL. Na skutek wprowadzenia i refundowania nowych, wysoce skutecznych cząsteczek – terapie pierwszego i kolejnych wyborów oparte są na inhibitorze BCL-2 (wenetoklaks) oraz inhibitorach kinazy Brutona (ibrutynib, akalabrutynib, zanubrutynib). W dostępnej literaturze istnieją doniesienia o potencjale także tych leków do wyindukowania AIHA14-20. Podstawą leczenia AIHA są glikokortykosteroidy; najczęściej prednizon lub prednizolon w monoterapii lub w skojarzeniu z rytuksymabem, w dawce 1 mg/kg m.c., zwiększonej do 1,5 mg/kg m.c. w przypadku braku odpowiedzi. Leczenie prednizonem pozostaje skuteczne u większości pacjentów, zaleca się wówczas utrzymanie dawki leczniczej kortykosteroidu przez 2-6 tygodni, a następnie stopniowe odstawienie leku w ciągu 3 miesięcy. Aby uzyskać szybszą odpowiedź na leczenie, można stosować metyloprednizolon w jednorazowej dawce 1,0 g lub immunoglobuliny i.v. w dawce 0,4 g/kg m.c./dobę przez 4-5 dni. Nie ma ogólnie przyjętego standardu leczenia drugiej linii u chorych nieodpowiadających na leczenie prednizonem lub z nawrotem hemolizy przy próbie jego odstawienia28.
Opublikowano wiele prac w postaci opisów przypadków i zbiorczych analiz, z których wynika, że wystąpienie AIHA w trakcie terapii wenetoklaksem jest rzadko spotykane i dotyczy 5-7% chorych14-17. Co ciekawe, wiele z tych epizodów AIHA pojawiło się w trakcie monoterapii wenetoklaksem (w okresie miareczkowania lub po zakończeniu leczenia skojarzonego wenetoklaksu z przeciwciałem anty-CD20).
Tymczasowa przerwa w leczeniu cytoredukcyjnym z równoczesnym wprowadzeniem immunosupresji (glikokortykoidy, rytuksymab lub terapie skojarzone) prowadziły do ustąpienia AIHA. Tylko w niektórych z tych przypadków przy powrocie do terapii wenetoklaksem ponowne wystąpienie AIHA niezbicie potwierdziło wpływ tego leku na indukowanie hemolizy14. Analizę dużej, retrospektywnej grupy pacjentów z AIC związaną z CLL, leczonych ibrutynibem, idelalisibem z rytuksymabem oraz wenetoklaksem z rytuksymabem lub wenetoklaksem w monoterapii, opublikowali Vitale i wsp.21. Autorzy stwierdzili, że częstość występowania AIC w grupie leczonej wenetoklaksem wyniosła 7% i była wyższa niż w grupie z ibrutynibem (1%) i idelalisibem z rytuksymabem (0,9%).
Należy jednak zauważyć, że aktualnie u zdecydowanej większości pacjentów leczenie wenetoklaksem prowadzone jest w skojarzeniu z przeciwciałem monoklonalnym anty-CD20 (obinutuzumab lub rytuksymab). Być może, z uwagi na skuteczność przeciwciał anty-CD20 w leczeniu AIC, stanowi to czynnik zmniejszający ryzyko wystąpienia powikłań autoimmunologicznych.
Z drugiej strony istnieją zalecenia i opisy chorych z oporną, niezwiązaną z leczeniem przeciwbiałaczkowym niedokrwistością autoimmunohemolityczną, która była skutecznie leczona nie tylko rekomendowanymi schematami, takimi jak RCD (rytuksymab, cyklofosfamid, deksametazon) czy R-COP (rytuksymab, cyklofosfamid, winkrystyna, prednizon)22,23, lecz także analogami puryn oraz bendamustyną w skojarzeniu z rytuksymabem24,25
Obecnie pojawia się coraz więcej prac typu case report, opisujących skuteczne leczenie wenetoklaksem u chorych z oporną AIHA w przebiegu CLL22-23. Wspomniana wyżej publikacja Vitale i wsp. również uwzględnia grupę pacjentów z CLL z aktywną AIC w momencie rozpoczęcia leczenia i wskazuje, że większość takich chorych uzyskuje poprawę lub nawet negatywizację wykładników AIC21
W wyniku zastosowanego leczenia od 2. tygodnia terapii zaobserwowano stabilizację stężenia hemoglobiny >9 g/dl oraz dwukrotną redukcję aktywności LDH. Począwszy od 2. miesiąca terapii, uzyskano całkowitą remisję hematologiczną ze stabilnym stężeniem hemoglobiny >13 g/ dl oraz ustąpienie wszystkich cech hemolizy. Zgodnie z obowiązującym programem lekowym terapię skojarzoną wenetoklaks + obinutuzumab prowadzono przez 6 miesięcy oraz przez kolejne 6 miesięcy monoterapię wenetoklaksem w zalecanej dawce 400 mg. Przez cały okres leczenia
oraz w dalszej obserwacji (ostatni kontakt z pacjentką w marcu 2024 r.) nie zanotowano istotnej toksyczności hematologicznej i pozahematologicznej ani też nawrotu niedokrwistości autoimmunohemolitycznej. Pacjentka zaobserwowała zdecydowaną poprawę wydolności fizycznej, ustąpienie objawów choroby zasadniczej, dzięki czemu mogła powrócić do swoich codziennych aktywności.
Cytopenia autoimmunologiczna jest nie tylko powikłaniem przewlekłej białaczki limfocytowej wymagającej terapii cytoredukującej, ale może być również zdarzeniem niepożądanym związanym z samym leczeniem przeciwbiałaczkowym. Wenetoklaks to przykład współczesnej terapii, która ma udokumentowaną skuteczność w leczeniu chorych z opornymi cytopeniami autoimmunologicznymi w przebiegu przewlekłej białaczki limfocytowej. Należy jednak pamiętać, że ten sam lek może być także triggerem autoimmunologicznej cytopenii. Dlatego ważna w tym aspekcie jest dokładna ocena chorego na etapie kwalifikacji do leczenia przeciwnowotworowego, a także skrupulatna obserwacja pod kątem autoimmunizacji w trakcie prowadzenia terapii.
W przedstawionym przypadku pacjentkę zakwalifikowano do terapii wenetoklaks + obinutuzumab już przy stwierdzeniu oporności na glikokortykosteroidy – z uwagi na bardzo dynamiczny, zagrażający życiu przebieg hemolizy. Stabilizację stężenia hemoglobiny i redukcję parametrów hemolizy uzyskano w trakcie leczenia obinutuzumabem, a dalsza terapia skojarzona anty-CD20 + wenetoklaks pogłębiła odpowiedź na leczenie, a jednocześnie nie wyindukowała kolejnego epizodu AIHA. W efekcie chora uzyskała całkowitą remisję hematologiczną.
1. Cancer Stat Facts: NHL – Chronic Lymphocytic Leukemia/Small Lymphocytic Lymphoma (CLL/SLL), https://seer.cancer.gov/statfacts/html/cllsll.html, 23 kwietnia 2021 (dostęp: 8 listopada 2024).
2. Hamblin T.J. Autoimmune complications of chronic lymphocytic leukemia, Semin. Oncol.2006; 33: 230–239.
3. Hamblin T.J., Oscier D.G., Young BJ. Autoimmunity in chronic lymphocytic leukaemia. J Clin Path. 1986; 39(7): 713–716.
4. De Back T.R., Kater A.P., Tonino SH. Autoimmune cytopenias in chronic lymphocytic leukemia: a concise review and treatment recommendations. Expert Rev Hematol. 2018; 11(8): 613–624.
5. Molica S., Polliack A. Autoimmune Hemolytic Anemia (AIHA) associated with chronic lymphocytic leukemia in the current era of targeted therapy. Leuk Res. 2016; 50: 31–36.
6. Moreno C., Hodgson K., Ferrer G. i wsp. Autoimmune cytopenia in chronic lymphocytic leukemia: prevalence, clinical associations, and prognostic significance. Blood. 2010; 116(23): 4771–4776.
7. Barcellini W., Capalbo S., Agostinelli R.M. i wsp., GIMEMA Chronic Lymphocytic Leukemia Group. Relationship between autoimmune phenomena and disease stage and therapy in B-cell chronic lymphocytic leukemia. Haematologica. 2006; 91(12): 1689–1692.
8. Xu W., Li JY., Miao K.R. i wsp. The negative prognostic significance of positive direct antiglobulin test in Chinese patients with chronic lymphocytic leukemia. Leuk Lymphoma. 2009; 50(9):1482–1487.
9. Dearden C., Wade R., Else M. i wsp., UK National Cancer Research Institute (NCRI), Haematological Oncology Clinical Studies Group, NCRI CLL Working Group. The prognostic significance of a positive direct antiglobulin test in chronic lymphocytic leukemia: a beneficial effect of the combination of fludarabine and cyclophosphamide on the incidence of hemolytic anemia. Blood. 2008; 111(4): 1820–1826.
10. Eichhorst B., Fink AM., Bahlo J. i wsp., international group of investigators, German CLL Study Group (GCLLSG). First-line chemoimmunotherapy with bendamustine and rituximab versus fludarabine, cyclophosphamide, and rituximab in patients with advanced chronic lymphocytic leukaemia (CLL10): an international, openlabel, randomised, phase 3, non-inferiority trial. Lancet Oncol. 2016; 17(7): 928–942.
11. Montillo M., Tedeschi A., Leoni P. Recurrence of autoimmune thrombocytopenia after treatment with fludarabine in a patient with chronic lymphocytic leukemia. Leuk Lymphoma. 1994; 15(1–2): 187–188.
12. Weiss R.B., Freiman J., Kweder S.L. i wsp. Hemolytic anemia after fludarabine therapy for chronic lymphocytic leukemia. J Clin Oncol. 1998; 16(5): 1885–1889.
13. Myint H., Copplestone J.A., Orchard J. i wsp. Fludarabine-related autoimmune haemolytic anaemia in patients with chronic lymphocytic leukaemia. Br J Haematol. 1995; 91(2): 341–344.
14. Hadjiaggelidou C., Douganiotis G. i wsp. A rare case of autoimmune hemolytic anemia during venetoclax therapy for relapsed chronic lymphocytic leukemia. Leukemia & Lymphoma. 2021; 1–3.
15. Davids M.S., Hallek M., Wierda W. i wsp. Comprehensive safety analysis of Venetoclax monotherapy for patients with relapsed/refractory chronic lymphocytic leukemia. Clin Cancer Res. 2018; 24(18): 4371–4379.
16. Abdel-Samad N, Sughayar R. Can Treatment with Venetoclax for Chronic Lymphocytic Leukemia (CLL) Result In Autoimmune Hemolytic Anemia? Am J Case Rep. 2021; 22.
17. Seymour J.F., Kipps T.J., Eichhorst B. i wsp. Venetoclax-rituximab in relapsed or refractory chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med. 2018; 378(12): 1107–1120.
18. Rogers K.A., Ruppert A.S., Bingman A. i wsp. Incidence and description of autoimmune cytopenias during treatment with ibrutinib for chronic lymphocytic leukemia. Leukemia. 2016; 30(2): 346–350.
19. Montillo M., O’Brien S., Tedeschi A. i wsp. Ibrutinib in previously treated chronic lymphocytic leukemia patients with autoimmune cytopenias in the RESONATE study. Blood Cancer J. 2017; 7(2): e524.
20. Hampel P.J., Larson M.C., Kabat B. i wsp. Autoimmune cytopenias in patients with chronic lymphocytic leukaemia treated with ibrutinib in routine clinical practice at an academic medical centre. Br J Haematol. 2018; 183(3): 421–427.
21. Vitale C., Salvetti C., Griggio V. i wsp. Preexisting and treatment-emergent autoimmune cytopenias in patients with CLL treated with targeted drugs. Blood. 2021; 137(25): 3507–3517.
22. Bowen D.A., Call T.G., Shanafelt T.D. i wsp. Treatment of autoimmune cytopenia complicating progressive chronic lymphocytic leukemia/small lymphocytic lymphoma with rituximab, cyclophosphamide, vincristine, and prednisone. Leuk Lymphoma. 2010; 51(4): 620–627.
23. Kaufman M., Limaye S.A., Driscoll N. i wsp. A combination of rituximab, cyclophosphamide and dexamethasone effectively treats immune cytopenias of chronic lymphocytic leukemia. Leuk Lymphoma. 2009; 50(6): 892–899.
24. Robak T., Błasińska-Morawiec M., Krykowski E. i wsp.Autoimmune haemolytic anaemia in patients with chronic lymphocytic leukaemia treated with 2-chlorodeoxyadenosine (cladribine). Eur J Haematol. 1997; 58(2): 109–113.
25. Quinquenel A., Willekens C., Dupuis J. i wsp. Bendamustine and rituximab combination in the management of chronic lymphocytic leukemia-associated autoimmune hemolytic anemia: a multicentric retrospective study of the French CLL intergroup (GCFLLC/MW and GOELAMS). Am J Hematol. 2015; 90(3): 204–207.
26. Lacerda de M.P., Guedes N.R., Yamakawa P.E. i wsp. Treatment of refractory autoimmune hemolytic anemia with venetoclax in relapsed chronic lymphocytic leukemia with del(17p). Ann Hematol. 2017; 96(9): 1577–1578.
27. Galindo-Navarro P., Delgado-García A., Rodríguez-Gil M.A., Puerta-Puerta J.M. Venetoclax for treating refractory autoimmune hemolytic anemia in chronic lymphocytic leukemia: report of two cases in Spain. Haematologica. 2023; 108(8): 2261–2264.
28. Acta Haematol Pol. 2023; 54(6): 342–371.