59-letni kapitan statku został przyjęty do poradni hematologicznej Z POWODU
WYSOKIEJ LEUKOCYTOZY w okresowym badaniu kontrolnym przed rejsem do Wietnamu
26.02.2018 r.
WYWIAD MEDYCZNY:
• objawy: brak
• powiększone węzły chłonne szyjne i nadobojczykowe do 2 cm, bez powiększenia wątroby i śledziony
• wywiad rodzinny: nieistotny
ŁUKASZ
Pacjent z PBL, leczony schematem VenO, z zespołem lizy guza, kandydozą jamy ustnej i gardła
CHOROBY PRZEWLEKŁE:
• nadciśnienie tętnicze
• cukrzyca typu 2.
• przerost gruczołu krokowego
• stan po złamaniu piszczeli lewej ok. 15 lat temu
STOSOWANE LEKI:
• telmisartan 40 mg: 1×1
• metformina 1000 mg 1-1-1
• rozuwastatyna 10 mg 0-0-1
• tamsulozyna 0,4 mg 0-0-1
MORFOLOGIA
BADANIA: WYNIK: WART. REF.:
WBC 17,45 G/l 3,9-10,2
RBC 4,7 T\l 4,5-5,5
HGB 14,3 g/dl 14-18
HCT 42,5% 40-54
MCV 90,4 fl 80-99
MCH 30,4 pg 27,0-33,5 MCHC 33,6 g/dl 31-37 RDW 14,3% 11,5-14,5 PLT 171 G/l 130-400
MPV 10,1 fl 8,5-12,5
%NEUT 18,9% 36-68
%LYMPH 71,6% 20-44
%MONO 8,3% 3-12
%EOS 1,0% 0,5-5,5
%BASO 0,2% 0-1,75
#NEUT 3,30 G/l 1,5-7,7
#LYMPH 12,49 G/l 1,1-4,5
#MONO 1,45 G/l 0,1-1,0
#EOS 0,18 G/l 0,02-0,55
#BASO 0,03 G/l 0,0-0,2
Dane własne ośrodka: Klinika Hematologii, Szpital Uniwersytecki nr 2 w Bydgoszczy
DIAGNOZA
ROZPOZNANIE: 27.02.2018 r. diagnoza CLL, Rai I
Rozpoczęto obserwację pacjenta w ramach poradni.
Segmenty 8,0% 40-74
Limf. 90,0% 19-48
Monocyty 1,0% 3-9
Eozynofile 1,0% 0-5
Poikilocytoza +
BADANIE: WBC
liczba leukocytów u pacjenta z CLL pomiędzy 2018 a 2022 rokiem
BADANIA: WYNIK:
Leukocytoza w krwi obwodowej [G/l]
Limfocyty wśród leukocytów/kom. jądrzastych [%]
Odsetek klonalnych limf. B wśród leukocytów/kom. jądrzastych [%] 56
Analiza populacji wśród komórek jądrzastych
BADANIA: WYNIK:
Analiza populacji wśród leukocytów
Limfocyty B (CD19+) [%] 81
Limfocyty T (CD3+) [%] 12
CD4+ (wśród Tgd-) [%] 69
CD8+ (wśród Tgd-) [%] 28
CD4/CD8 2,46
CD56+ (wśród Tgd-) [%] 1
Limfocyty NK [%] 6
Analiza komórek B (CD19+)
ROZPOCZĘCIE
18.07.2022 r.
• W związku ze spadkiem HGB <11 g% pacjent spełnił kryteria rozpoczęcia leczenia wg iwCLL 2018
• Wykluczono mutTP53 oraz del(17p)
• Status IGHV: zmutowany
IGHV: zmutowany CIRS: 7 pkt
Pacjenta zakwalifikowano do terapii obinutuzumab + wenetoklaks w programie lekowym B.79.
OBJAWY OGÓLNE:
• nocne poty
WĘZŁY CHŁONNE:
• liczne obwodowe węzły chłonne do 3 cm
BADANIE FIZYKALNE:
• w badaniu fizykalnym stwierdzono powiększenie śledziony do 6 cm poniżej łuku żebrowego
PACJENT PO PIERWSZEJ DAWCE OBINUTUZUMABU ROZWINĄŁ LABORATORYJNY ZESPÓŁ LIZY GUZA
BADANIA: WYNIK: WART. REF.:
K (surowica) 6,04 mmol/l 3,5-5
Kreatynina 1,77 mg/dl 0,67-1,17
eGFR wg CKD-EPI 37 ml/min wart. prawid.
AST 24 U/l <40
ALT 13 U/l <41
Bilirubina całkowita 0,26 mg/dl <1,2
Kwas moczowy 20,5 mg/dl 3-7
LDH 775 U/l <250
Ca 2,15 mmol/l 2,2-2,65
Pi 3,43 mmol/l 0,84-1,45
Grudzień 2022: podczas 6. cyklu terapii pacjent zgłosił wystąpienie kandydozy jamy ustnej i gardła
• Włączono flukonazol 200 mg 1 × 1 p.o. przez 14 dni
1 5 2 6 3 7 4
12.2022 r. KANDYDOZA
JAMY USTNEJ flukonazol 200 mg 1 × 1 p.o. przez 14 dni
18.07.2022 r. rozpoczęcie leczenia
ZESPÓŁ LIZY GUZA po 1 dawce Obi NORMALIZACJA LEUKOCYTOZY po 3 dawkach Obi konieczna redukcja dawki wenetoklaksu do 200 mg
12,5
BADANIE: HGB
Wartości referencyjne MIN Wynik
Wartości referencyjne MAX
Wartości referencyjne MAX Wartości referencyjne MIN Wynik
9 10 11 8 12
20.06.2023 r. pacjent zakończył terapię PBL
Zaobserwowano systematyczny
WZROST STĘŻENIA HEMOGLOBINY
Zaobserwowano NORMALIZACJĘ LEUKOCYTOZY po trzech dawkach obinutuzumabu
KOLEJNE KROKI W OPIECE NAD PACJENTEM – PODSUMOWANIE
PACJENT ZAKOŃCZYŁ TERAPIĘ CLL: 20.06.2023 r. PO 12 CYKLACH VenO
• dotychczas – poza epizodem biochemicznego TLS – u pacjenta nie zaobserwowano żadnego działania niepożądanego leczenia
• pacjent od pierwszego dnia terapii jest aktywny zawodowo
• objawy ogólne choroby całkowicie ustąpiły
• wielkość obwodowych węzłów chłonnych oraz śledziony powróciły do normy
• w lipcu 2023 r. wykonano TK od szyi do miednicy, nie stwierdzono węzłów chłonnych większych niż 1,5 cm (CR do potwierdzenia badaniem szpiku kostnego)
ANALIZA PRZYPADKU
59-letni pacjent zgłosił się w lutym 2018 r. do poradni hematologicznej Szpitala Uniwersyteckiego nr 2 im. Jana Biziela w Bydgoszczy z powodu wysokiej leukocytozy w badaniu morfologii krwi. Odchylenie to zostało stwierdzone podczas okresowych badań pracowniczych przed rejsem do Wietnamu – pacjent wykonuje zawód kapitana statku.
Na podstawie badania podmiotowego w poradni hematologicznej ustalono, że pacjent cierpi na nadciśnienie tętnicze, cukrzycę typu 2. oraz przerost gruczołu krokowego, a ponadto przed piętnastoma laty doszło u niego do złamania piszczeli lewej. Z powodu podawanych chorób przewlekłych pacjent przyjmuje na stałe telmisartan, metfor-
minę, rozuwastatynę oraz tamsulozynę. Wskaźnik chorób przewlekłych CIRS oceniono u niego na 7 punktów.
W chwili rozpoznania pacjent uzyskał:
• w skali CIRS 7 punktów
Choroby towarzyszące:
• wieloletni wywiad cukrzycy typu 2.
• nadciśnienie tętnicze
• przerost gruczołu krokowego
• złamanie piszczeli lewej (15 lat wcześniej)
W momencie przyjęcia chorego na wizytę pierwszorazową do poradni hematologicznej nie zgłaszał on objawów ogólnych typowych dla chorób limfoproliferacyjnych, to jest nocnych potów, stanów podgorączkowych ani utraty masy ciała. W badaniu fizykalnym zaobserwowano jednak powiększenie obwodowych węzłów chłonnych: szyjnych oraz nadobojczykowych do 2 cm średnicy. Wątroba i śledziona nie były powiększone. Wywiad rodzinny był nieobciążony, a pacjent nie zgłaszał nałogów ani występowania alergii.
Jeszcze w trakcie pierwszej wizyty w poradni hematologicznej wykonano u chorego badanie morfologii krwi z aparatu oraz rozmaz mikroskopowy krwi obwodowej. Pierwszym badaniem potwierdzono występowanie leukocytozy z bezwzględną liczbą leukocytów 17,45 G/l (przy normie WBC 3,9-10,2 G/l), przy czym większość (12,49 G/l) z puli leukocytów stanowiły limfocyty. W rozmazie manualnym zwróciła uwagę wysoka limfocytoza (90% przy normie do 48%) oraz wyparcie segmentów do 8% (przy normie od 40%). Stężenie hemoglobiny, liczba płytek krwi oraz bezwzględna wartość neutrocytów pozostawały w normie.
W związku z izolowaną leukocytozą limfocytową oraz powiększonymi węzłami chłonnymi u pacjenta podejrzewano przewlekłą białaczkę limfocytową i zlecono badanie cytometrii przepływowej krwi obwodowej. W badaniu tym opisano obecność monoklonalnych limfocytów B o wartości bezwzględnej 9,77 G/l, przy czym fenotyp komórek był typowy dla CLL (przewlekłej białaczki limfocytowej), tj. CD5+/CD19+/CD23+/lambda+. W badaniu ekspresja CD38 była negatywna. Analiza cytometryczna krwi obwodowej w powiązaniu z badaniami laboratoryjnymi oraz badaniem podmiotowym i przedmiotowym pozwoliły na postawienie u pacjenta diagnozy CLL w stadium Rai I. W związku z tak niskim stadium Rai oraz brakiem objawów ogólnych nie występowały wskazania do inicjacji terapii przeciwnowotworowej i pacjent został skierowany do dalszej obserwacji w ramach poradni hematologicznej.
Diagnoza CLL W STADIUM RAI I, brak wskazania do inicjacji terapii przeciwnowotworowej, dalsza obserwacja w ramach poradni hematologicznej.
Pomiędzy lutym 2018 a lipcem 2022 r. u pacjenta obserwowano stopniowe narastanie limfocytozy do 156 G/l oraz kontynuowany spadek stężenia hemoglobiny, jednak mężczyzna nie prezentował w tym czasie objawów ogólnych choroby. W lipcu 2022 r. stężenie hemoglobiny spadło poniżej 11 g/dl (przy normie u mężczyzn od 14 g/dl), zatem u pacjenta zostało spełnione kryterium rozpoczęcia leczenia zgodnie z wytycznymi iwCLL 2018. Przed rozpoczęciem leczenia u chorego wykonano panel badań genetycznych, w którym wykluczono mutację genu TP53 oraz delecję 17p, wykryto zaś mutację w genie IGHV, potwierdzając tym samym korzystne rokowanie.
W związku z relatywnie młodym wiekiem oraz korzystnym profilem genetycznym pacjenta zakwalifikowano do leczenia schematem wenetoklaks + obinutuzumab w ramach programu lekowego B.792.
W momencie rozpoczęcia leczenia pacjent zgłaszał już objawy ogólne w postaci nocnych potów, a w badaniu fizykalnym stwierdzono dalszą progresję wielkości obwodowych węzłów chłonnych – do 3 cm średnicy, ponadto zaobserwowano zwiększenie długości śledziony do 6 cm poniżej lewego łuku żebrowego.
Na podstawie wartości bezwzględnej limfocytów krwi obwodowej oraz wielkości węzłów chłonnych u chorego oceniono ryzyko wystąpienia zespołu lizy guza (tumor lysis syndrome; TLS) na pośrednie. W związku z tym przed podaniem pierwszej dawki leków zastosowano z dwudniowym wyprzedzeniem codzienne nawadnianie doustne (2 litry płynów) oraz włączono pacjentowi allopurynol w dawce 300 mg dziennie3.
Pierwszy wlew dożylny obinutuzumabu pacjent zniósł bardzo dobrze i nie zaobserwowano reakcji związanej z wlewem (infusion related reaction; IRR).
W wykonanych badaniach biochemicznych zaobserwowano jednak typowe cechy biochemicznego zespołu lizy guza, tj.:
wzrost stężenia potasu do 6,04 mmol/l (norma do 5 mmol/l)
• wzrost stężenia kreatyniny do 1,77 mg/dl (norma do 1,17 mg/dl)
• wzrost stężenia kwasu moczowego do 20,5 mg/dl (norma do 7 mg/dl)
• wzrost stężenia jonów fosforanowych do 3,43 mmol/l (norma do 1,45 mmol/l)
• oraz jednoczesny spadek stężenia jonów wapnia do 2,15 mmol/l (norma od 2,20 mmol/l)
Zespół lizy guza został skutecznie opanowany za pomocą standardowego postępowania, tj. intensywnego nawadniania pacjenta, stosowania rasburykazy oraz podawania chlorku wapnia.
W związku z wystąpieniem biochemicznego zespołu lizy guza nie było konieczne odsunięcie podania drugiej dawki obinutuzumabu w czasie, ponieważ doszło do całkowitej normalizacji parametrów biochemicznych.
Po trzech pełnych dawkach obinutuzumabu u pacjenta doszło do normalizacji leukocytozy. W momencie dołączenia wenetoklaksu w drugim cyklu leczenia ponownie oceniono ryzyko wystąpienia TLS, które było niskie, zatem nie było konieczności hospitalizacji pacjenta w klinice. Chory ukończył pełny cykl stopniowego zwiększania dawki wenetoklaksu do docelowej dawki leku 400 mg bez powikłań i we wrześniu 2022 r. zakończył drugi cykl leczenia Obserwowano dalszy wzrost stężenia hemoglobiny w morfologii krwi obwodowej, bez spadku liczby neutrocytów.
W grudniu 2022 r., podczas szóstego cyklu leczenia schematem VenO u pacjenta doszło do rozwinięcia kandydozy jamy ustnej stopnia II wg CTCAE. Konieczne było włącze -
nie doustnej terapii przeciwgrzybiczej flukonazolem w dawce 200 mg dziennie, po czym nastąpiło całkowite wycofanie objawów infekcji. W związku z inhibicją cytochromu CYP3A przez flukonazol trzeba było zredukować u pacjenta dawkę wenetoklaksu do 200 mg dziennie na czas terapii tym lekiem, zgodnie ze standardem postępowania. Pełną dawkę wenetoklaksu wznowiono po dwóch dniach od zakończenia terapii flukonazolem.
Jednoczesne stosowanie wenetoklaksu z silnymi lub umiarkowanymi inhibitorami CYP3A zwiększa ekspozycję na wenetoklaks i może spowodować wzrost ryzyka wystąpienia TLS (w czasie rozpoczynania leczenia i w fazie miareczkowania dawki) oraz innych działań toksycznych3.
Należy dokładniej monitorować pacjentów pod kątem występowania u nich objawów przedmiotowych toksyczności – może okazać się konieczne dalsze dostosowanie dawki.
Podawanie wenetoklaksu w dawce, jaką stosowano przed rozpoczęciem stosowania inhibitora CYP3A, należy wznowić 2 do 3 dni po zaprzestaniu stosowania inhibitora3
POSTĘPOWANIE W PRZYPADKU MOŻLIWYCH INTERAKCJI WENETOKLAKSU Z INHIBITORAMI CYP3A U PACJENTÓW Z PBL
PRZYKŁADY INHIBITORÓW CYP3A
• Klarytromycyna
• Itrakonazol
• Ketokonazol Rozpoczynanie leczenia oraz faza miareczkowania dawki
Przeciwwskazane
Stała dawka dobowa (po fazie miareczkowania)
Unikać jednoczesnego stosowania (należy rozważyć stosowanie alternatywnych leków) Tydz. 1 Tydz. 2 Tydz. 3 Tydz. 4 Tydz. 5 W przypadku jednoczesnego stosowania zmniejszyć dawkę: o co najmniej 50%
Zmniejszyć dawkę do: Zmniejszyć dawkę:
• Cyprofloksacyna
• Diltiazem
• Erytromycyna
• Pozakonazol
• Rytonawir
• Worykonazol
• Flukonazol
• Werapamil
• Grejpfruty i ich przetwory
• Gorzkie pomarańcze i ich przetwory
• Karambole (oskomian pospolity)
W czerwcu 2023 r. pacjent zakończył pełny schemat leczenia przewlekłej białaczki limfocytowej według schematu wenetoklaks + obinutuzumab. Poza epizodem biochemicznego TLS oraz łagodną kandydozą jamy ustnej nie zaobserwowano u niego działań niepożądanych hematologicznych ani niehematologicznych.
Za pomocą otrzymanego leczenia u pacjenta doszło do całkowitej normalizacji morfologii krwi, wycofania objawów chorobowych, a także normalizacji wielkości węzłów chłonnych oraz długości śledziony w wykonanej po leczeniu tomografii komputerowej.
Zgodnie z kryteriami odpowiedzi na leczenie wg iwCLL 2018 u pacjenta uzyskano remisję częściową (PR), a w celu potwierdzenia prawdopodobnej remisji całkowitej konieczne byłoby wykonanie aspiracji szpiku kostnego, co nie jest obecnie planowane. Pacjent przez cały okres terapii pozostawał aktywny zawodowo.
1. Hus I. i wsp. Acta Haematologica Polonica 2023; 6(54): 342–371; DOI: 10.5603/ahp.97472.
2. Załącznik B.79. LECZENIE CHORYCH NA PRZEWLEKŁĄ BIAŁACZKĘ LIMFOCYTOWĄ (ICD-10: C91.1).
3. CHPL Venclyxto, wrzesień 2024.