Przypadek pacjenta z PBL w przebiegu leczenia VenO
70-letni pacjent przyjęty do szpitala w 2017 r. z rozpoznaniem PRZEWLEKŁEJ BIAŁACZKI LIMFOCYTOWEJ i chorobami współistniejącymi
Pacjent z przewlekłą białaczką limfocytową, z niedoborem odporności, neutropenią i zakażeniem SARS-CoV-2 w przebiegu leczenia VenO
WYWIAD MEDYCZNY:
• bez istotnych objawów klinicznych choroby zasadniczej
• śledziona granicznych wymiarów
lek. med. KAROL WÓJCIK
CHOROBY WSPÓŁISTNIEJĄCE:
• nadciśnienie tętnicze
• cukrzyca typu 2.
• nikotynizm
Oddział Hematologii i Chorób Wewnętrznych, Szpital im. Ludwika Rydygiera w Krakowie
Zdjęcie przedstawia hipotetycznego pacjenta, ukazanego w konkretnym celu ilustracyjnym.
CHARAKTERYSTYKA PRZYPADKU
KLINICZNEGO
OBJAWY OGÓLNE:
• bez istotnych objawów klinicznych choroby zasadniczej
WĘZŁY CHŁONNE:
• fizykalnie pojedyncze węzły chłonne pachowe i pachwinowe do 2 cm
USG JAMY BRZUSZNEJ:
• śledziona granicznych wymiarów
DIAGNOSTYKA UZUPEŁNIAJĄCA:
• IgG* 5,59 g/l (norma 7-16 g/l)
• w cytometrii przepływowej: 85,7% monoklonalne limfocyty B CD19+/CD5+med/CD23+dim/ CD20+med/lambda+
• w cytogenetyce ujawniono utratę jednej kopii genu ATM i delecję chromosomu 13. pary – ujawnione aberracje stanowią niekorzystny czynnik rokowniczy
• IgHV nie wykonano
• choroby współistniejące: cukrzyca typu 2. (w leczeniu pochodna sulfonylomocznika i biguanid), nadciśnienie tętnicze (w leczeniu ACEi)
2021 r. – progresja choroby
OBJAWY OGÓLNE:
• od kilku miesięcy narastające osłabienie
• zakażenie SARS-CoV-2
MORFOLOGIA KRWI
BADANIA: WYNIK:
WBC 30 × 103/μl
ALC 118 × 103/μl
Hb 13,5 g/dl
PLT 170 × 103/μl
ROZPOZNANIE:
WBC 105 × 103/μl 2017 r.
WĘZŁY CHŁONNE:
• fizykalnie stabilna limfadenopatia
USG JAMY BRZUSZNEJ:
• śledziona 170 mm
DIAGNOSTYKA UZUPEŁNIAJĄCA:
• IgG w surowicy poniżej normy (3,2 g/l)
• WBC bez niedokrwistości, bez małopłytkowości
• stan po podaniu 2 dawek szczepionki mRNA przeciw COVID-19 – nie stwierdzono przeciwciał po szczepieniu
B-CLL, RAI II, BINET B brak wskazań do leczenia
MORFOLOGIA KRWI
BADANIA: WYNIK:
DIAGNOZA DIAGNOZA
ROZPOZNANIE:
na tym etapie wskazania do leczenia wątpliwe, z uwagi na ryzyko powikłań infekcyjnych w pandemii COVID-19 leczenie odroczono
2022 r.
WĘZŁY CHŁONNE:
• progresja węzłów chłonnych: pachowe do 8 cm, szyjne do 3 cm
USG JAMY BRZUSZNEJ:
• wątroba w linii środkowo-obojczykowej 160 mm, we wnęce wątroby węzły chłonne układające się w pakiety do 33 × 37 mm, śledziona jednorodna, o wymiarach 190 × 72 mm
RTG KLATKI PIERSIOWEJ:
• bez limfadenopatii śródpiersia
DIAGNOSTYKA UZUPEŁNIAJĄCA:
• IgG 4,1 g/l
• w badaniach serologicznych: aHCV niereaktywny, HBsAg niereaktywny, aHBc niereaktywny
DIAGNOZA
Pacjent zakwalifikowany do leczenia VenO w ramach Programu Lekowego NFZ – dostępnego od 11.2021 r.3
Ryzyko TLS wysokie PRZEBIEG
CYKL 1.:
• dzień 1.: 100 mg, dzień 2.: 900 mg, dzień 8.: 1000 mg, dzień 15.: 1000 mg
Kontynuowano leczenie obinutuzumabem wg schematu – w 1. dniu każdego kolejnego 28-dniowego cyklu, łącznie przez 6 cykli.
POWIKŁANIA:
• D1-2 odczyn skórny łagodny
• D8 niepowikłany
• D15 niepowikłany – leczenie w ramach pododdziału dziennego
MORFOLOGIA KRWI, BIOCHEMIA
BADANIA: WYNIK:
× 103/μl
× 103/μl
g/dl
PLT 94 × 103/μl LDH 244 U/l
Fosforany 0,97 mM
Kwas moczowy 335 uM
Potas 4,11 mM
Sód 136 mM
Bilirubina całkowita 9,4 uM AspAT 29 U/L AlAT 19 (U/L)
Kreatynina 79 uM eGFR 80 ml/min
CRP <0,2 mg/L
PRZEBIEG LECZENIA wenetoklaks
ROZPOCZĘCIE MIARECZKOWANIA: OD 22. DNIA 1. CYKLU
• 1. tydzień: 20 mg/d
• 2. tydzień: 50 mg/d
• 3. tydzień: 100 mg/d
• 4. tydzień: 200 mg/d
• 5. tydzień: 400 mg/d
PRZED PODANIEM WENETOKLAKSU:
• WBC 3 × 103/μl
• ALC 0,5 × 103/μl
• Hb 12 g/dl
• PLT 61 × 103/μl
• nie obserwowano klinicznych ani biochemicznych wykładników TLS (stosowano allopurinol 300 mg/d, płynoterapię doustną)
• nie obserwowano powikłań infekcyjnych (profilaktyki nie stosowano)
2023 r.
CHARAKTERYSTYKA PRZYPADKU
KLINICZNEGO
W 10. miesiącu leczenia wenetoklaksem pacjent wymagał hospitalizacji.
Wówczas leczenie wenetoklaksem czasowo wstrzymano z powodu neutropenii oraz objawów bólowych brzucha – obserwacja pod kątem „ostrego brzucha” negatywna. W badaniach bez wykładników uszkodzenia trzustki, bez wykładników cholestazy, w badaniach endoskopowych (gastroskopia i kolonoskopia) – bez patologii.
Po zastosowaniu G-CSF uzyskano wzrost WBC do 3,5 tys./ul, leczenie wenetoklaksem wznowiono w dawce 200 mg/d.
W marcu 2023 r. terapię zakończono.
MORFOLOGIA KRWI
BADANIA: WYNIK:
WBC 1,25 x 103/μl
0,03 x 103/μl
DIAGNOSTYKA:
• w badaniach bez wykładników uszkodzenia trzustki, bez wykładników cholestazy
• w wykonanych w oddziale badaniach endoskopowych (gastroskopia i kolonoskopia) – bez patologii
od terapii
ŚCIEŻKA PACJENTA
październik 2023 r. – ponowne zakażenie SARS-CoV-2
OBJAWY OGÓLNE:
• objawy osłabienia, poty i gorączki
RTG KLATKI PIERSIOWEJ:
• bez zapalenia płuc
DIAGNOSTYKA UZUPEŁNIAJĄCA:
• IgG 4,66 g/l
• stwierdzono immunodeficyt, podano IVIG 0,4 g/kg masy ciała
• kontrolne badanie w kierunku SARS-CoV-2: wynik ujemny
• morfologia w poprawie, WBC, Hb i PLT w normie, G-CSF nie stosowano
9 10 11 8 12
neutropenia oraz objawy bólowe brzucha –obserwacja pod kątem „ostrego brzucha”, wstrzymanie podawania wenetoklaksu, zastosowanie G-CSF
MORFOLOGIA KRWI, BIOCHEMIA
BADANIA: WYNIK:
WBC 3,16 × 103/μl
ANC 2,44 × 103/μl
Hb 13 g/dl
PLT 85 × 103/μl
CRP <0,2 mg/L
03.2023 r. zakończenie zgodnie z Programem Lekowym
CHARAKTERYSTYKA PRZYPADKU
KLINICZNEGO
ANALIZA PRZYPADKU
IMMUNODEFICYT HUMORALNY (WTÓRNY W PRZEBIEGU CLL)
Hipogammaglobulinemia często występuje u pacjentów z nowotworami hematologicznymi przed i/lub po leczeniu. Jest najczęstszym rozpoznawanym zaburzeniem odporności w przebiegu przewlekłej białaczki limfocytowej (dotyczy ok. 25% pacjentów w chwili rozpoznania, a w trakcie choroby i leczenia wzrasta nawet do 85% przypadków w zależności od zastosowanej terapii).
W obrazie klinicznym przewlekłej białaczki limfocytowej u 50% chorych (niezależnie od stopnia zaawansowania) dominują nawracające zakażenia, często o ciężkim przebiegu, a zgon u ponad 1/3 chorych jest związany z infekcją2
Zakażenia u chorych na przewlekłą białaczkę limfocytową wynikają nie tylko z zaburzeń odporności związanych z samą białaczką, ale również z podeszłego wieku, obecności chorób współistniejących (np. cukrzyca, niewydolność krążenia) oraz – u osób poddanych terapii – z immunosupresji wywołanej leczeniem przeciwnowotworowym2
Wydaje się, że neutropenia odgrywa wiodącą rolę jako czynnik ryzyka infekcji, ale hipogammaglobulinemia z pewnością przyczynia się do ciężkiego przebiegu zakażeń1 Wśród czynników patogenetycznych odpowiedzialnych za zakażenia w przewlekłej białaczce limfocytowej dominują bakterie (67%), w mniejszym stopniu wirusy (25%) i najrzadziej grzyby (7%)2.
SYSTEM PUNKTACJI PRZEWIDUJĄCY TTFI
Ponieważ infekcje stanowią główną przyczynę zgonów, konieczna wydaje się optymalizacja profilaktyki i leczenia powikłań infekcyjnych.
Infekcje wiążą się ze zmniejszonym stężeniem immunoglobulin. Niedobór IgG, IgA, IgM wiąże się z krótszym czasem do wystąpienia pierwszej poważnej infekcji u pacjentów z PBL. Jeśli niedobór dotyczy wszystkich 3 klas immunoglobulin, to ryzyko pojawienia się infekcji występuje na bardzo wczesnym etapie choroby4
Każdy pacjent z nowo rozpoznaną PBL powinien mieć kontrolowane poziomy Immunoglobulin, najlepiej ponownie po kolejnych 6 miesiącach od rozpoznania. Pozwala to wychwycić pacjentów z wysokim ryzykiem rozwoju infekcji.
Pacjent z wysokim ryzykiem infekcji to pacjent z poziomem IgG poniżej 4 g/L, pacjent z infekcjami bakteryjnymi wymagającymi antybiotykoterapii, zwłaszcza dożylnej, po wielu liniach leczenia, po terapii przeciwciałem anty-CD20, a także z suboptymalną odpowiedzią poszczepienną.
Pacjent z 5 punktami to pacjent z wysokim ryzykiem poważnej infekcji – wcześniej rozważamy substytucję ludzkich immunoglobulin. Czas do wystąpienia pierwszej poważnej infekcji u takich pacjentów jest bardzo krótki i oni skorzystają z substytucji immunoglobulin najbardziej4.
(time to first infection – czas do pojawienia się pierwszej infekcji)
PUNKTY RYZYKA Punkty Kategorie ryzyka Mediana TTFI (95% CI) Liczba infekcji/liczba pacjentów Wiek >65 2
IgA <0,7 g/l 1
IgG <7,0 g/l 1 0-2 niskie ryzyko nie osiągnięto 19/111
Binet C 3 ≥ 5 wysokie ryzyko 5,11 lat (4,98-6,85) 33/49 niezmutowany IGHV 3
Nawracające lub ciężkie zakażenia, zwłaszcza bakteriami otoczkowymi, mimo profilaktycznej antybiotykoterapii p.o. u pacjentów ze stężeniem IgG w surowicy poniżej 5 g/l, są wskazaniem do substytucji immunoglobulin (procedura refundowana przez Narodowy Fundusz Zdrowia [NFZ]) i.v. lub podskórnie (s.c., subcutaneous). Preparaty immunoglobuliny ludzkiej mogą być podawane i.v., co 3-4 tygodnie, w dawce początkowej 0,4 g/kg m.c. lub też co 2 tygodnie metodą infuzji s.c. Preparaty do infuzji s.c. są
lepiej tolerowane i bardzo rzadko wywołują objawy niepożądane, takie jak gorączka, dreszcze, objawy anafilaksji zdarzające się w przypadku stosowania preparatów i.v. Docelowo postępowanie takie powinno doprowadzić do osiągnięcia stężenia IgG ponad 6-8 g/l po 4 miesiącach leczenia. Dawka immunoglobuliny powinna być dostosowana do odpowiedzi klinicznej i osiągniętego miana przeciwciał.
ZAKAŻENIE SARS-COV-2 I SZCZEPIENIA PRZECIW SARS-COV-2 U CHORYCH NA PRZEWLEKŁĄ BIAŁACZKĘ LIMFOCYTOWĄ
W dobie pandemii COVID-19 pacjenci z chorobami limfoproliferacyjnymi mieli zwykle cięższy przebieg choroby związanej z SARS-CoV-2, a w okresie przed wprowadzeniem szczepionki śmiertelność sięgała 37%. Status szczepienia miał wpływ na śmiertelność, wahającą się od 39% u nieszczepionych pacjentów do 20% u osób otrzymujących dawkę przypominającą. Poprawę w zakresie zmniejszenia śmiertelności wykazano także w grupie pacjentów z niedoborami odporności1.
Hipogammaglobulinemia nie wpływa istotnie na przebieg kliniczny choroby COVID-19, chociaż u chorych z niskim stężeniem IgG w surowicy krwi częściej dochodziło do rozwoju wtórnych zakażeń bakteryjnych, które mogą być przyczyną posocznicy i zgonu2
Wiele pytań odnośnie do szczepień przeciw SARS-CoV-2 u chorych na przewlekłą białaczkę limfocytową pozostaje jeszcze bez odpowiedzi, ponieważ chorych na nowotwory nie włączano do badań klinicznych. Biorąc pod uwagę słabszą odpowiedź na szczepienia przeciwko pneumokokom i wirusowi grypy w grupie pacjentów z przewlekłą
REFERENCJE
białaczką limfocytową niż u osób zdrowych, można przypuszczać, że reakcja immunizacyjna na szczepienie przeciwko SARS-CoV-2 również będzie słabsza. Zwłaszcza u pacjentów w trakcie immunochemioterapii z przeciwciałami anty-CD20, leczonych inhibitorami BTK czy glikokortykosteroidami w dużych dawkach uzyskanie ochronnego działania szczepienia może być problemem. Biorąc jednak pod uwagę ryzyko ciężkich powikłań w przebiegu COVID-19 u chorych na nowotwory oraz dobry profil bezpieczeństwa szczepionek, szczepienie przeciw SARS-CoV-2 jest zalecane u chorych na przewlekłą białaczkę limfocytową. Leczenie przeciwnowotworowe nie stanowi przeciwwskazania do podania szczepionek. Dotyczy to również chorych po kilku latach od zakończenia leczenia onkologicznego2
Chorzy powinni być zaszczepieni jak najszybciej, ponieważ są bardziej narażeni niż osoby z populacji ogólnej na hospitalizację lub zgon z powodu ciężkiego przebiegu COVID-19. Dotyczy to również chorych po kilku latach od zakończenia leczenia onkologicznego2.
1. Noto A., Cassin R., Mattiello V. i wsp. Should treatment of hypogammaglobulinemia with immunoglobulin replacement therapy (IgRT) become standard of care in patients with chronic lymphocytic leukemia? Front. Immunol. 2023; 14: 1062376, DOI: 10.3389/fimmu.2023.1062376
2. Hus I., Giannopoulos K., Jamroziak K. i wsp. Rekomendacje diagnostyczne i terapeutyczne dla przewlekłej białaczki limfocytowej w 2023 roku — Raport Grupy Roboczej Polskiego Towarzystwa Hematologów i Transfuzjologów oraz PALG-CLL.
4. Murru R., Galitzia A., Barabino L. i wsp. Prediction of severe infections in chronic lymphocytic leukemia: a simple risk score to stratify patients at diagnosis; Annals of Hematology. 2024; 103: 1655–1664, https://doi.org/10.1007/s00277-024-05625-y (dostęp: 8 listopada 2024).
