Dyskrazje plazmocytowe
RANKL Osteoklasty
Komórki szpiczaka
Osteoblast IL7
IL6
DKK1
MIP1α
VEGF GFGF HGF TNF TGFβ
IL6 IGF1 SDF1α VEGF BAFF/APRIL
RANK
RANKL
Komórki podścieliska szpiku
Rycina 2. Interakcja między cytokinami i czynnikami wzrostu wydzielanymi przez komórki szpiczakowe i mikrośrodowisko szpiku. VEGF – czynnik wzrostu śródbłonka; GFGF – zasadowy czynnik wzrostu; HGF – hepatocytowy czynnik wzrostu; TNF – czynnik martwicy nowotworów; IGF – insulinopodobny czynnik wzrostu; SDF1α – czynnik pochodzący z komórek podścieliska szpiku; BAFF – czynnik aktywujący limfocyty B z rodziny TNF; APRIL – cząsteczka należąca do rodziny ligandów TNF zaangażowana w limfoproliferację; DKK1 – białko hamujące drogę sygnału Wnt 1; RANK – receptor aktywujący czynnik jądrowy κB; RANKL – ligand receptora aktywujący czynnik jądrowy κβ
○○Inne białka błonowe
Komórka szpiczakowa ma na powierzchni liczne receptory, których ligandy są obecne w mikrośrodowisku szpiku. Do najważniejszych cząsteczek należą: receptory IL6, IL15, IGF oraz cząsteczki CD38 i CD40. Ważną rolę odgrywają także β1-integryny: VLA4 i VLA5 (very late antigens). ○○Aktywacja receptorów
Aktywacja wymienionych receptorów przez ich ligandy powoduje aktywację czterech głównych szlaków przewodzenia sygnałów: JAK2/STAT3, RAS/RAF, PI3K/AKT i NFκB (ryc. 3): ▪▪ szlak JAK2/STAT3 aktywowany jest przez IL6 i IL15, co prowadzi do zwiększonej ekspresji antyapoptycznych białek BCLX1 i MCL1; STAT3 zwiększa również transkrypcję onkogenu c-MYC ▪▪ droga sygnałowa RAS/RAF aktywowana jest przez IGF i IL6 i aktywuje również szlak NFκB ▪▪ droga PI3K/AKT jest także aktywowana przez IL6 i IGF i prowadzi do inaktywacji proapoptotycznego białka BAD, pozwalając na ochronę plazmocytów przed apoptozą ▪▪ droga NFκB jest czwartą drogą sygnałową aktywowaną przez związanie antygenów CD38 i CD40 ze swoimi ligandami. Istnieją liczne wzajemne powiązania między tymi szlakami, co powoduje, że zablokowanie jednej drogi nie hamuje wzrostu nowotworu. OBRAZ KLINICZNY
Symptomatologia szpiczaka plazmocytowego jest nieswoista i może obejmować takie objawy, jak: ▪▪ postępujące osłabienie ▪▪ nawracające infekcje ▪▪ bóle kostne ▪▪ objawy skazy krwotocznej. Dysfunkcja narządowa o angielskim akronimie CRAB (C – hiperkalcemia, R – niewydolność nerek, A – niedokwistość, B – uszkodzenia kości) rozwija się w pełni choroby (tab. 6).
●●Niedokrwistość
Jednym z najczęstszych objawów klinicznych jest niedokrwistość, którą w momencie rozpoznania stwierdza się u 4075% chorych. Jest następstwem infiltracji szpiku przez nowotworowe plazmocyty, ale i skutkiem przyspieszonej apoptozy erytroblastów indukowanej cytokinami uwalnianymi przez komórki szpiczakowe i podścielisko szpiku, takimi jak czynnik martwicy nowotworów (TNF) i interleukina 1 (IL1). ●●Bóle kostne
Równie często jak niedokrwistość występują bóle kostne. W momencie rozpoznania bóle kostne zgłasza ok. 70% chorych. Najczęściej dotyczą kości płaskich i kręgosłupa, ale mogą być też zlokalizowane w obrębie kości długich. Destrukcja kości w szpiczaku jest wynikiem zwiększonej liczby i aktywacji komórek kościogubnych (osteoklastów) i zahamowania tworzenia kości przez osteoblasty. W proces ten zaangażowanych jest wiele cytokin wytwarzanych zarówno przez komórki podścieliska szpiku, jak i komórki szpiczakowe, wśród których główną rolę odgrywa RANKL – łącząc się ze swoim receptorem RANK na prekursorach osteoklastów stymuluje osteoklastogenezę. Zdjęcia na kolejnych stronach przedstawiają zmiany destrukcyjne w kościach widoczne w badaniu RTG i MR. Bóle kostne są jedną z głównych przyczyn zgłoszenia się do lekarza, najczęściej reumatologa lub ortopedy, a dopiero później pacjent trafia do hematologa. Bóle w okolicy lędźwiowej sprawiają, że chory szuka porady neurologa z powodu tzw. bólów korzonkowych. ●●Patologia układu moczowego
W przypadku przewlekłej choroby nerek czy objawów nawracających infekcji dróg moczowych to zwykle nefrolog jest lekarzem, który kieruje chorego do hematologa. U części chorych już w momencie rozpoznania stwierdza się objawy przewlekłej choroby nerek. Są one niezależnym niekorzystnym czynnikiem prognostycznym. Zaburzenia funkcji nerek wywołane są akumulacją i precypitacją łańcuchów lekkich immunoglobulin, które tworząc wałeczki w kanaliku dystalnym, upośledzają jego drożność, są również toksyczne dla kanalika proksymalnego. 535